JP2015500214A - オーファン核内受容体RARに関連するオーファン受容体−ガンマ(RORγ、NR1F3)活性の調整剤としての、慢性の炎症性疾患および自己免疫性疾患を治療するためのピロロカルボキサミド - Google Patents
オーファン核内受容体RARに関連するオーファン受容体−ガンマ(RORγ、NR1F3)活性の調整剤としての、慢性の炎症性疾患および自己免疫性疾患を治療するためのピロロカルボキサミド Download PDFInfo
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Abstract
Description
コレステロールおよびその硫酸化誘導体が、RORαリガンドとして機能し、特に、硫酸コレステロールは、コレステロール欠乏細胞でのRORαの転写活性を回復させることができることが報告された(Kallenら、Structure 2002、10:1697)。以前、メラトニン(Missbachら、J.Biol.Chem.1998、271:13515)およびチアゾリジンジオンは、RORαと結合することが示唆された(Wiesenbergら、Nucleic Acid Res.1995、23:327)。しかし、これらは、いずれもRORαの機能性リガンドであることも、任意の他のRORの機能性リガンドであることも示されていない。オールトランス型レチノイン酸を含む特定のレチノイドは、RORβに結合し、RORβに対して部分的なアンタゴニストとして機能するが、RORαに対しては機能しないことを示した(Stehlin−Gaonら、Nat.Struct.Biol.2003、10:820)。
R1は、Hまたは低級アルキルであり;
R2は、C1−8−アルキル、(CH2)0または1−シクロ(cyclol)アルキルまたは5員環または6員環の飽和ヘテロ環または5員環または6員環のヘテロ芳香族環に接続した(CH2)0または1に限定され、対応する環は、必要に応じて置換されていてもよい。注目すべきことに、C1−8−アルキルは、必要に応じて置換されている場合はなく;R3は、必要に応じて置換されていてもよいシクロアルキルまたは必要に応じて置換されていてもよいフェニルに限定され;R4は、必要に応じて置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたは5員環または6員環のヘテロ芳香族環に限定される。R4の可能な置換基は、OH、C1−8−アルキル、O−C1−8−アルキル、ハロゲン、NO2、C1−8−ハロゲン化アルキル、O−C1−8−ハロゲン化アルキル、CN、SO2−C1−8−アルキルおよび必要に応じてアルキル化されたアミンである。注目すべきことに、R4は、例えば、C0−8−アルキレン−CONR2、C0−8−アルキレン−SO2NR2、C0−8−アルキレン−NRCORまたはC0−8−アルキレン−NRSO2Rで置換されている場合はない。
R1は、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−(5員環単環ヘテロアリール)、SO2−C1−10−アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、CN、OR11、O−C2−6−アルキレン−OR11、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R11、CONR11R12、COR11、SOyR11、SO3H、SO2NR11R12、NR11COR11、NR11SO2R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、O−C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびNR11R12から独立して選択される1〜7個の置換基で置換され;
R3は、ピリジノン、6〜10員環の単環または二環のアリール、N、OおよびSからなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員環の単環または二環のヘテロアリール、またはN、OおよびSからなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む6〜12員環の部分的に飽和なスピロヘテロ環であり、
ピリジノンおよびスピロヘテロ環は、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、オキソ、=N−OR32、N(R32)、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−(5員環または6員環の単環ヘテロアリール)、C1−6−アルキレン−O−R31、C0−6−アルキレン−CN、O−C3−10−シクロアルキル、O−C1−6−アルキレン−O−R32、O−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−COOR31、C0−6−アルキレン−C(O)R31、C0−6−アルキレン−C(O)N(R31)2、C0−6−アルキレン−N(R31)C(O)R31、C0−6−アルキレン−SO−R31、C0−6−アルキレン−SO2−R31、C0−6−アルキレン−SO2−N(R31)2、C0−6−アルキレン−N(R31)SO2−R31、C0−6−アルキレン−SO2−C3−10−ヘテロシクロアルキルおよびC0−6−アルキレン−SO2−C3−10−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換されていてもよく、
アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、CN、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、オキソ、O−C1−3−アルキルおよびO−ハロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換されていてもよく;
アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび5員環または6員環の単環ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、オキソ、=N−OR32、O−C1−3−アルキルおよびO−ハロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、CN、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキルおよびO−ハロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されていてもよいか;
または、
R1は、
N、OおよびSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む4員環のヘテロシクロアルキル基、または
ハロゲン、CN、OR11、SOyR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、CO2R11、CONR11R12、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、NR11R12、およびN、OおよびSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む4員環のヘテロシクロアルキル基から選択される基で置換されたC1−10−アルキル、または
ハロゲン、CN、SOyR11、NR11SO2R11、SO2NR11R12、CO2R11、CONR11R12、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12およびNR11R12から選択される基で置換されたC0−1−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、または
C2−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C2−10−アルキレン−O−C3−10−シクロアルキル、C2−10−アルキレン−C5−10−ヘテロシクロアルキル、C2−10−アルキレン−O−C5−10−ヘテロシクロアルキルおよびSO2−C1−10−アルキル
から選択され、
アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、OH、オキソ、CN、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R11、CONR11R12、COR11、SO2R11、SO2NR11R12、NR11COR11、NR11SO2R11、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、O−C3−6−ヘテロシクロアルキル、O−C2−6−アルキレン−OR11およびNR11R12からなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
ピリジノン、アリールおよびヘテロアリールおよびスピロヘテロ環は、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、オキソ、=N−OR32、N(R32)、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−(5員環または6員環の単環ヘテロアリール)、C1−6−アルキレン−O−R31、C0−6−アルキレン−CN、O−C3−10−シクロアルキル、O−C1−6−アルキレン−O−R32、O−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−COOR31、C0−6−アルキレン−C(O)R31、C0−6−アルキレン−C(O)N(R31)2、C0−6−アルキレン−N(R31)C(O)R31、C0−6−アルキレン−SO−R31、C0−6−アルキレン−SO2−R31、C0−6−アルキレン−SO2−N(R31)2およびC0−6−アルキレン−N(R31)SO2−R31から独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換されていてもよく、2個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、必要に応じて、O、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、オキソ、=N−OR32、OH、O−C1−6−アルキルおよびO−ハロ−C1−6−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換されており、
アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび5員環または6員環の単環ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、オキソ、=N−OR32、O−C1−3−アルキルおよびO−ハロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
R2は、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびヒドロキシ−C1−6−アルキルからなる群から選択されるか、
または、R1およびR2は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR11、SOyR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、C0−6−アルキレン−CO2R11、CONR11R12、COR11、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、NR11R12、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−6−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換されていてもよく、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキルおよびオキソから独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
R4は、SO2−(CR8R8)yR7、SO2−NR12R7、(CR8R8)x−R10またはC3−6−シクロアルキルであり、C3−10−シクロアルキルと縮合したスピロ環であり;
R6は、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルまたはハロゲンから選択され;
R7は、C3−10−シクロアルキルおよびC3−10−ヘテロシクロアルキルから選択され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R8は、独立して、H、F、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキルまたはOHから選択され;
R10は、C3−10−シクロアルキルであり、シクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換され、必要に応じて、2個の隣接する置換基が共に6員環のアリール環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−2−アルキル、ハロ−C1−2−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R11は、独立して、H、C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−6−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−6−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、アルキレン、シクロ(cyclol)アルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキルおよびSO2−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換され;
R12は、独立して、H、C1−6−アルキルおよびハロ−C1−6−アルキルから選択され;
R31は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−6−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−6−ヘテロシクロアルキル、5員環または6員環のヘテロアリールおよび6員環のアリールから選択され、アルキル、アルキレン、シクロ(cyclol)アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキルおよびSO2−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換され;
必要に応じて、2個のR31は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルから独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
R32は、独立して、H、C1−6−アルキルおよびハロ−C1−6−アルキルから選択され;
R52は、独立して、H、C1−3−アルキルおよびハロ−C1−3−アルキルから選択され;
xは、独立して、1および2から選択され;
yは、独立して、0、1および2から選択され;
R1は、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−(5員環単環ヘテロアリール)、SO2−C1−10−アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、CN、OR11、O−C2−6−アルキレン−OR11、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R11、CONR11R12、COR11、SOyR11、SO3H、SO2NR11R12、NR11COR11、NR11SO2R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、O−C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびNR11R12から独立して選択される1〜7個の置換基で置換され;
R3は、ピリジノン、6〜10員環の単環または二環のアリール、N、OおよびSからなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員環の単環または二環のヘテロアリール、またはN、OおよびSからなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む6〜12員環の部分的に飽和なスピロヘテロ環であり、
ピリジノンおよびスピロヘテロ環は、C3−10−シクロアルキル、C4−ヘテロシクロアルキル、C1−4−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C1−4−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−(5員環単環ヘテロアリール)、C1−4−アルキレン−O−R31、C1−4−アルキレン−CN、O−C3−10−シクロアルキル、O−C1−6−アルキレン−O−R32、O−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−COOR31、C0−6−アルキレン−C(O)R31、C0−6−アルキレン−C(O)N(R31)2、C0−6−アルキレン−N(R31)C(O)R31、C0−6−アルキレン−SO2−N(R31)2、C0−6−アルキレン−N(R31)SO2−R31、C0−6−アルキレン−SO2−C3−10−ヘテロシクロアルキルおよびC0−6−アルキレン−SO−R31から選択される基で必要に応じて置換されていてもよく、
ピリジノン、アリール、ヘテロアリール、スピロヘテロ環、アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、OH、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、O−C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−ヘテロシクロアルキル、オキソ、N(R32)2、COOH、CON(R32)2、CNおよびNR32−COR32からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されていてもよいか;
または、
R1は、
N、OおよびSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む4員環のヘテロシクロアルキル基、または
ハロゲン、CN、OR11、SOyR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、CO2R11、CONR11R12、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、NR11R12、およびN、OおよびSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む4員環のヘテロシクロアルキル基から選択される基で置換されたC1−10−アルキル、または
ハロゲン、CN、SOyR11、NR11SO2R11、SO2NR11R12、CO2R11、CONR11R12、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12およびNR11R12から選択される基で置換されたC0−1−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、または
C2−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C2−10−アルキレン−O−C3−10−シクロアルキル、C2−10−アルキレン−C5−10−ヘテロシクロアルキル、C2−10−アルキレン−O−C5−10−ヘテロシクロアルキルおよびSO2−C1−10−アルキル
から選択され、
アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、OH、オキソ、CN、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R11、CONR11R12、COR11、SO2R11、SO2NR11R12、NR11COR11、NR11SO2R11、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、O−C3−6−ヘテロシクロアルキル、O−C2−6−アルキレン−OR11およびNR11R12からなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
ピリジノン、アリール、ヘテロアリールおよびスピロヘテロ環は、置換されていないか、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−(5員環単環ヘテロアリール)、C0−6−アルキレン−(6員環の単環ヘテロアリール)、C0−6−アルキレン−O−R31、O−C1−6−アルキレン−O−R32、C0−6−アルキレン−COOR31、C0−6−アルキレン−C(O)R31、C0−6−アルキレン−C(O)N(R31)2、C0−6−アルキレン−N(R31)C(O)R31、C0−6−アルキレン−SO2−N(R31)2、C0−6−アルキレン−N(R31)SO2−R31、C0−6−アルキレン−SO2−R31、C0−6−アルキレン−SO−R31およびC0−6−アルキレン−N(R31)2から独立して選択される1〜5個の基で置換されており、
アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、またはハロゲン、CN、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、OH、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、O−C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−ヘテロシクロアルキル、オキソ、N(R32)2、COOH、CON(R32)2、CNおよびNR32−COR32からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、
必要に応じて、2個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、必要に応じて、O、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、オキソ、OH、O−C1−6−アルキルおよびO−ハロ−C1−6−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換されており;
R2は、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびヒドロキシ−C1−6−アルキルからなる群から選択されるか、
または、R1およびR2は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR11、SOyR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、CO2R11、CONR11R12、COR11、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、NR11R12、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−6−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
R4は、SO2−(CR8R8)yR7、SO2−NR12R7または(CR8R8)x−R10であり;
R5は、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、CHOまたはハロゲンから選択され、アルキルは、置換されていないか、または、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキルおよびOHからなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されており;
R7は、C3−10−シクロアルキルおよびC3−10−ヘテロシクロアルキルから選択され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されており;
R8は、独立して、H、F、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキルまたはOHから選択され;
R10は、C3−10−シクロアルキルであり、シクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換され、必要に応じて、2個の隣接する置換基が共に6員環のアリール環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−2−アルキル、ハロ−C1−2−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R11は、独立して、H、C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−6−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−6−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、アルキレン、シクロ(cyclol)アルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキルおよびSO2−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換され;
R12は、独立して、H、C1−6−アルキルおよびハロ−C1−6−アルキルから選択され;
R31は、独立して、H、C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−6−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−6−ヘテロシクロアルキル、6員環のアリールから選択され、アルキル、アルキレン、シクロ(cyclol)アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキルおよびSO2−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換され;
R32は、独立して、H、C1−6−アルキルおよびハロ−C1−6−アルキルから選択され;
xは、独立して1および2から選択され;
yは、独立して、0、1および2から選択され;
R1は、H、C1−10−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−(5員環単環ヘテロアリール)から選択され、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、CN、OR11、O−C2−6−アルキレン−OR11、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R11、CONR11R12、COR11、SOyR11、SO3H、SO2NR11R12、NR11COR11、NR11SO2R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、O−C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびNR11R12から独立して選択される1〜7個の置換基で置換され;
R2は、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびヒドロキシ−C1−6−アルキルからなる群から選択されるか、
または、R1およびR2は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR11、SOyR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、C0−6−アルキレン−CO2R11、CONR11R12、COR11、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、NR11R12、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−6−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜4個の基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキルおよびオキソから独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
アリールおよびヘテロアリールは、C3−6−シクロアルキル、C4−ヘテロシクロアルキル、C1−4−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、炭素原子に結合した5員環または6員環の単環ヘテロアリール、C1−4−アルキレン−O−R31、O−C3−10−シクロアルキル、C(O)R31、C0−6−アルキレン−C(O)N(R31)2、SO2−N(R31)2、N(R31)SO2−R31、SO2−C3−10−ヘテロシクロアルキル、SO−R31から選択される少なくとも1個の基で置換されており、2個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、必要に応じて、O、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、オキソ、=N−OR32、OH、O−C1−6−アルキルおよびO−ハロ−C1−6−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換されており、
アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび炭素原子に結合した5員環または6員環の単環ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、オキソ、=N−OR32、O−C1−3−アルキルおよびO−ハロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、CN、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキルおよびO−ハロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
R4は、SO2−(CR8R8)yR7、SO2−NR12R7、(CR8R8)x−R10またはC3−6−シクロアルキルであり、C3−10−シクロアルキルと縮合したスピロ環であり;
R6は、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルまたはハロゲンから選択され;
R7は、C3−10−シクロアルキルおよびC3−10−ヘテロシクロアルキルから選択され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R8は、独立して、H、F、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキルまたはOHから選択され;
R10は、C3−10−シクロアルキルであり、シクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換され、必要に応じて、2個の隣接する置換基が共に6員環のアリール環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−2−アルキル、ハロ−C1−2−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R11は、独立して、H、C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−6−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−6−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、アルキレン、シクロ(cyclol)アルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキルおよびSO2−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換され;
R12は、独立して、H、C1−6−アルキルおよびハロ−C1−6−アルキルから選択され;
R31は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−6−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−6−ヘテロシクロアルキル、5員環または6員環のヘテロアリールおよび6員環のアリールから選択され、アルキル、アルキレン、シクロ(cyclol)アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキルおよびSO2−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換され;
必要に応じて、2個のR31は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルから独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
R32は、独立して、H、C1−6−アルキルおよびハロ−C1−6−アルキルから選択され;
R52は、独立して、H、C1−3−アルキルおよびハロ−C1−3−アルキルから選択され;
xは、独立して、1および2から選択され;
yは、独立して、0、1および2から選択される。
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル(chinolinyl)、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および炭素原子に結合した5員環または6員環の単環ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキルおよびO−ハロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
R2は、H、C1−6−アルキルおよびハロ−C1−6−アルキルからなる群から選択されるか、
または、R1およびR2は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR11、SOyR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、C0−6−アルキレン−CO2R11、CONR11R12、COR11、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、NR11R12、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−6−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜4個の基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキルおよびオキソから独立して選択される1〜4個の基で置換されている。
R2は、H、C1−6−アルキルおよびハロ−C1−6−アルキルからなる群から選択され、さらに好ましくは、R2は水素であるか;
または、R1およびR2は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜6員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR11、SOyR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、CMe2CO2H、CONR11R12、COR11、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、NR11R12、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−6−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜4個の基で置換されており、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキルおよびオキソから独立して選択される1〜4個の基で置換されている。
を含み、さらに好ましくは、R1は、カルボン酸部分を含み、さらになお好ましくは、R1は、二級または三級のカルボン酸部分を含む。
から選択される。
から選択される。
R33は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、O−C1−6−アルキル、O−フルオロ−C1−6−アルキル、NH−C1−6−アルキル、NH−フルオロ−C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C(O)N(R37)2から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基で置換されており、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R34は、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C(O)N(R37)2、SO2N(R37)2から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基で置換されており、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R35は、C1−6−アルキルおよびフルオロ−C1−6−アルキルから選択され;
R36は、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C(O)N(R37)2、SO2N(R37)2から選択され;
R37は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C0−4−アルキレン−C3−6−シクロアルキル、C0−4−アルキレン−C3−6−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキルおよびアルキレンは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、O−C1−3−アルキル、CNから選択される置換基で置換され;シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、F、CN、OH、オキソ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか;
または、2個のR37は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルから独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
R38は、H、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択され;
R39は、H、F、OH、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキルから選択され;
シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、メチルまたはCF3から選択される1〜2個の置換基で置換されており、さらに好ましい実施形態では、Wは、縮環したアリールであり、置換されていないか、または、フルオロ、メチルおよびCF3から選択される1〜2個の置換基で置換されており
;
Xは、以下
Zは、1〜2個の窒素原子を含むヘテロアリールを形成する縮環した6員環の環であり、ヘテロアリールは、置換されていないか、またはフルオロ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
nは、独立して、1〜4から選択される。
式中、
R33は、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、O−C1−6−アルキル、O−フルオロ−C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C(O)N(R37)2から選択され、アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、さらに好ましくは、R33は、フルオロ、クロロ、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、メチル、tブチルおよびCMe2OH、1−メチルシクロプロピルから選択され;
R34は、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C(O)N(R37)2、S(O2)N(R37)2から選択され、アルキレンは、置換されていないか、またはFから選択される1〜3個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R36は、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C(O)N(R37)2、S(O2)N(R37)2から選択され;
R37は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−シクロアルキルから選択され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか、
または、2個のR37は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルから独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
R38は、H、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択され;
R39は、H、FまたはOHから選択され;
からなる群から選択される縮環した飽和ヘテロ環であり;
Yは、縮環した5員環または6員環の炭素環、縮環した6員環のアリール、または1〜2個の窒素原子を含む縮環した6員環のヘテロアリールであり、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、またはフルオロ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
Zは、1〜2個の窒素原子を含むヘテロアリールを形成する縮環した6員環の環であり、ヘテロアリールは、置換されていないか、またはフルオロ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
nは、1〜4から選択される。
R33は、独立して、H、ハロゲン、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、O−C1−6−アルキル、O−フルオロ−C1−6−アルキルおよびC3−10−シクロアルキルから選択され、さらに好ましくは、R33は、独立して、フルオロ、クロロ、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、メチル、tブチルおよびCMe2OH、1−メチルシクロプロピルから選択され;
片方のR37は、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルから選択され、他のR37は、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C0−4−アルキレン−C3−6−シクロアルキル、C0−4−アルキレン−C3−6−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキルおよびアルキレンは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、O−C1−3−アルキル、CNから選択される置換基で置換され;シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、F、CN、OH、オキソ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか;
または、2個のR37は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成してもよく、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルから独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
Wは、縮環したC5−8−シクロアルキル、縮環した6員環のアリールまたは縮環した5〜6員環のヘテロアリールから選択され、
シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、メチルまたはCF3から選択される1〜2個の置換基で置換されており;
さらに好ましくは、Wは、置換されていないか、または、フルオロ、メチルおよびCF3から選択される1〜2個の置換基で置換された縮環したアリールである。
から選択され、
式中、
R33は、フルオロ、クロロ、CHMe2、CMe3、シクロプロピル、1−メチルシクロプロピル、CF3、CHF2、CMe2OH、CMe2OMe、O−CH2CMe3、O−CH2CHMe3、OCF3およびOCHF2から選択され;
R34は、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C(O)N(R37)2、SO2N(R37)2から選択され、アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基で置換されており、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、メチルおよびCF3から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R37は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルから選択される。
R1は、
N、OおよびSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む4員環のヘテロシクロアルキル基、または
ハロゲン、CN、OR11、SOyR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、CO2R11、CONR11R12、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、NR11R12、およびN、OおよびSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む4員環のヘテロシクロアルキル基から選択される基で置換されたC1−10−アルキル、または
ハロゲン、CN、SOyR11、NR11SO2R11、SO2NR11R12、CO2R11、CONR11R12、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12およびNR11R12から選択される基で置換されたC0−1−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、または
C2−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C2−10−アルキレン−O−C3−10−シクロアルキル、C2−10−アルキレン−C5−10−ヘテロシクロアルキルおよびC2−10−アルキレン−O−C5−10−ヘテロシクロアルキル
から選択され、
アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、OH、オキソ、CN、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R11、CONR11R12、SO2R11、SO2NR11R12、NR11COR11、NR11SO2R11、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、O−C3−6−ヘテロシクロアルキル、O−C2−6−アルキレン−OR11およびNR11R12からなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
R2は、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびヒドロキシ−C1−6−アルキルからなる群から選択されるか;
または、R1およびR2は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR11、SOyR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、C0−6−アルキレン−CO2R11、CONR11R12、COR11、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、NR11R12、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−6−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜4個の基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキルおよびオキソから独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−O−R31、C0−6−アルキレン−COOR31、C0−6−アルキレン−C(O)R31、C0−6−アルキレン−C(O)N(R31)2、C0−6−アルキレン−N(R31)C(O)R31、C0−6−アルキレン−SO2−N(R31)2、C0−6−アルキレン−N(R31)SO2−R31、C0−6−アルキレン−SO2−R31、C0−6−アルキレン−SO−R31およびC0−6−アルキレン−N(R31)2から独立して選択される1〜5個の基で置換されており、
アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、OH、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、O−C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−ヘテロシクロアルキル、オキソ、N(R32)2、COOH、CON(R32)2、CNおよびNR32−COR32からなる群から独立して選択される1〜4個の基で置換されており、
必要に応じて、2個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、必要に応じて、O、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、オキソ、OH、O−C1−6−アルキルおよびO−ハロ−C1−6−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換されており;
R4は、SO2−(CR8R8)yR7、SO2−NR12R7、(CR8R8)x−R10またはC3−6−シクロアルキルであり、C3−10−シクロアルキルと縮合したスピロ環であり;
R5は、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、CHO、CON(R52)2またはハロゲンから選択され、アルキルは、置換されていないか、またはO−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキルおよびOHからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R6は、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルまたはハロゲンから選択され;
R7は、C3−10−シクロアルキルおよびC3−10−ヘテロシクロアルキルから選択され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R8は、独立して、H、F、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキルまたはOHから選択され;
R11は、独立して、H、C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−6−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−6−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、アルキレン、シクロ(cyclol)アルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキルおよびSO2−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換され;
R12は、独立して、H、C1−6−アルキルおよびハロ−C1−6−アルキルから選択され;
R31は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−6−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−6−ヘテロシクロアルキル、5員環または6員環のヘテロアリールおよび6員環のアリールから選択され、アルキル、アルキレン、シクロ(cyclol)アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキルおよびSO2−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換され;
必要に応じて、2個のR31は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルから独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
R32は、独立して、H、C1−6−アルキルおよびハロ−C1−6−アルキルから選択され;
R52は、独立して、H、C1−3−アルキルおよびハロ−C1−3−アルキルから選択され;
xは、独立して、1および2から選択され;
yは、独立して、0、1および2から選択される。
から選択される。
であり、式中、
R33は、独立して、C1−6−アルキルおよびフルオロ−C1−6−アルキルから選択され;
R34は、独立して、ハロゲン、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、O−C1−6−アルキル、O−フルオロ−C1−6−アルキル、NH−C1−6−アルキルおよびNH−フルオロ−C1−6−アルキルから選択され;
R39は、H、FおよびOHから選択される。
R7は、独立して、C3−10−シクロアルキルおよびC3−10−ヘテロシクロアルキルから選択され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、フルオロ、OH、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R8は、H、F、C1−3−アルキルまたはハロ−C1−3−アルキルであり;
R10は、C3−10−シクロアルキルであり、シクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびシクロアルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換される。
Ac アセチル
ACN アセトニトリル
aq. 水性
B2Pin2 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン
CC シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
COD シクロオクタジエン
Cy シクロヘキシル
dba ジベンジリデンアセトン
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
dppp 1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン
dtbpy 4,4’−ジ−tert−ブチル−2,2’−ビピリジン
EA 酢酸エチル
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
MOM メトキシメチル
MTBE tert−ブチルメチルエーテル
NBS N−ブロモスクシンイミド
NCS N−クロロスクシンイミド
Pin ピナコラト(OCMe2CMe2O)
PE 石油エーテル
prep. 分取
rt 室温
TBAB テトラブチルアンモニウムブロミド
Tf トリフルオロメタンスルホニル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
調製例
以下の調製例の合成は、WO2012/139775号に記載されている。
2−(tert−ブチル)フェノール(30.0g、200mmol)のCHCl3(600mL)溶液にテトラ−n−ブチルアンモニウムトリブロミド(121g、250mmol)を加え、この溶液をrtで2時間攪拌し、濃縮し、未精製生成物をEt2Oと水とに分配した。有機層を1M HClで2回、および塩水で2回、順次洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、CC(PE/EA=7/1)によって精製し、化合物P7a(39.9g、89%)を無色固体として得た。
化合物P7a(22.8g、100mol)の乾燥DMF(300mL)溶液に、氷で冷却しながらNaH(4.40g、110mmol)およびMOMCl(9.60g、120mmol)を徐々に加え、この混合物を0℃で一晩攪拌し、氷水に注ぎ、EAで抽出した(3回)。合わせた有機相を水(3回)および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、CC(PE/EA=100/1)によって精製し、化合物P7b(24.9g、92%)を淡黄色油状物として得た。
化合物P7b(24.2g、89.0mmol)、B2Pin2(24.1g、95.0mmol)、KOAc(9.31g、95.0mmol)およびPd(dppf)Cl2(4.00g)の乾燥DMF(500mL)溶液を、N2下、90℃で一晩加熱し、濃縮し、残渣を水とEAとに分配した。水層をEAで抽出し、合わせた有機層を水で2回、塩水で連続して洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=5/1)によって精製し、化合物P7(15.4g、54%)を無色固体として得た。
6−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン(38g、168mmol)およびaq.NH4OH(150mL、30%)の乾燥トルエン(200mL)中の混合物を環流状態で1時間加熱し、濃縮し、CC(PE/EA=5/1)によって精製し、化合物P8a(22.5g、80%)を無色固体として得た。
化合物P8a(9.7g、60mmol)のDMF(100mL)溶液にPOBr3(17.2g、60mmol)を加え、混合物を90℃で2時間加熱し、濃縮し、水で希釈し、EAで抽出した。有機層を塩水で洗浄し(3回)、濃縮し、CC(PE/EA=5/1)によって精製し、化合物P8b(22.5g、80%)を黄色固体として得た。
N2下、化合物P8b(2.0g、8.66mmol)の乾燥DMF(20mL)溶液にNaH(0.62g、26.0mmol)を加え、混合物をrtで1時間攪拌した。次いで、1−ブロモ−2,2−ジメチルプロパン(2.37g、15.7mmol)を加え、得られた混合物を80℃で一晩加熱し、水(10mL)でクエンチし、EAで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し(3回)、濃縮し、CC(PE/EA=50/1)によって精製し、化合物P8c(0.5g、20%)を油状物として得た。
化合物P8c(2.2g、7.72mmol)、B2Pin2(2.94g、11.6mmol)、KOAc(1.13g、11.6mmol)およびPd(dppf)Cl2(200mg)の乾燥DMF(20mL)中の混合物をN2下、90℃で一晩加熱し、水でクエンチし、EAで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し(3回)、濃縮し、CC(PE/EA=50/1)によって精製し、化合物P8(2.5g、97%)を油状物として得た。
N2下、[(COD)Ir(μ−OMe)]2(104mg、0.312mmol Ir)、dtbpy(84mg、0.312mmol)およびB2Pin2(2.64g、10.4mmol)をバイアルに秤量した後、脱気したMEBEを容量によって添加し、25mL溶液を作成することによって、触媒ストック溶液を調製し、振り混ぜると深赤色を発色した。この溶液をバイアルに移し、ゴムセプタムで密閉した。N2下、バイアルに2,6−ジ−tert−ブチルピリジン(1.91g、10.0mmol)を入れ、次いで、触媒ストック溶液25mLを入れた。反応物を80℃で2時間加熱し、濃縮し、CC(PE/EA=8/1)によって精製し、化合物P9(1.89g、60%)を無色固体として得た。
1−(シクロヘキシルメチル)−2−エチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート(実施例1dに従って調製、2.12g、8.51mmol)のTHF(20mL)溶液に、[(COD)Ir(μ−OMe)]2(167mg、0.25mmol)、dtbpy(137mg、0.51mmol)およびB2Pin2(2.38g、9.37mmol)を加え、N2下、溶液を100℃で一晩攪拌し、濃縮し、CC(PE/EA=50/1)によって精製し、化合物P18a(2.24g、70%)を無色固体として得た。
P18a(1.50g、4.00mmol)をアセトン(15mL)と水(15mL)の混合物に溶かした溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(2.55g、12.0mmol)および酢酸アンモニウム(1.00g、13mmol)をrtで加え、溶液を環流状態で2日間攪拌し、濃縮し、EAで抽出した。有機層を0.1M HClおよび塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、中間体P18(1.17g、定量的)を無色固体として得た。
4−クロロフェノール(50g、0.39mol)およびt−BuOH(57.6g、0.78mol)の混合物に、濃H2SO4(40mL)を加え、この溶液をrtで48時間攪拌し、氷水に注ぎ、EAで2回抽出した。合わせた有機層を水(3回)および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=40/1)によって精製し、化合物P19a(48.5g、68%)を無色固体として得た。
化合物P19a(32.0g、174mmol)およびピリジン(22.5mL、278mmol)の乾燥DCM(500mL)溶液に、氷で冷却しつつ、Tf2O(35.5mL、209mmol)の乾燥DCM(150mL)溶液を加え、この溶液をrtで4時間攪拌し、1M HClに注ぎ、DCMで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=10/1)によって精製し、化合物P19b(40.0g、82%)を淡黄色固体として得た。
化合物P19b(40.0g、142mmol)、dppp(5.0g、12mmol)、Pd(OAc)2(2.7g、12mmol)およびNEt3(150mL、1.1mol)を、MeOH(300mL)とDMSO(400mL)の混合物に溶かした溶液を、CO雰囲気下、55℃で一晩攪拌した。水およびEAを加え、有機層を分離し、水で2回洗浄し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=8/1)によって精製し、化合物P19c(27.1g、84%)を無色固体として得た。
化合物P19c(542mg、2.40mmol)を、DMSO(6mL)とH2O(2滴)の混合物に溶かした溶液を攪拌し、これにt−BuOK(538mg、4.8mmol)を加え、この混合物を85℃で4時間攪拌し、1N HClでpH=2〜3に調節し、次いで、EAで抽出した(3回)。合わせた有機層を水(3回)および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=2/1)によって精製し、化合物P19d(404mg、80%)を黄色固体として得た。
化合物P19d(404mg、1.91mmol)、ピペリジン(244mg、2.87mmol)、HATU(870mg、2.29mmol)およびDIPEA(616mg、4.78mmol)のDMF(5mL)溶液をrtで20分間攪拌し、水でクエンチし、EAで2回抽出した。合わせた有機層を水(3回)および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、prep.TLC(PE/EA=1/1)によって精製し、化合物P19e(550mg、97%)を黄色固体として得た。
PCy3(100mg、0.35mmol)およびPd(dba)2(200mg、0.35mmol)の攪拌した1,4−ジオキサン(20mL)溶液をrtで30分間攪拌し、次いで、化合物P19e(550mg、1.97mmol)、P2Bin2(767mg、2.17mmol)およびKOAc(546mg、1.90mmol)を加え、溶液を90℃で3時間加熱し、水で希釈し、EAで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物P19(159mg、22%)を無色固体として得た。
オーブンで乾燥させた100mLの3ッ口フラスコに、N2下、1,3−ジブロモ−5−(tert−ブチル)ベンゼン(500mg、1.72mmol)を含む乾燥THF(30mL)を加え、混合物を−78℃まで冷却した。n−BuLi(2.5M、1mL)を加え、混合物を−78℃で1時間攪拌した。次いで、シクロブタノン(181mg、2.58mmol)を加えた。反応が終了した後(LC−MSによって監視)、混合物をaq.NH4Clを用いてクエンチし、EAで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、化合物P23a(243mg、50%)を黄色固体として得た。
化合物P23a(243mg、0.86mmol)のDCM(20mL)中の混合物に、TFA(3mL)を加え、混合物をrtで攪拌した。トリエチルシラン(200mg、1.72mmol)を加え、混合物を一晩攪拌し、水(20mL)で希釈し、EAで抽出した(20mL×3回)。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、化合物P23b(150mg、66%)を無色固体として得た。
化合物P23b(133mg、0.50mmol)、B2Pin2(152mg、0.60mmol)およびKOAc(98mg、1.00mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中の混合物に、Ar下、Pd(dppf)Cl2(0.03eq)を加え、混合物を80℃で一晩加熱し、水(20mL)で希釈し、EAで抽出した(20mL×3回)。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、CC(ヘキサン/EA=20/1)によって精製し、化合物P23(110mg、70%)を無色固体として得た。
2−(3−ブロモ−5−(tert−ブチル)フェニル)プロパン−2−オール[WO2012/139775号に記載される合成](190mg、0.7mmol)のDMF(10mL)中の混合物に、NaH(60%、20mg、1.2mmol)を加え、この混合物をrtで10分間攪拌した。次いで、MeI(423mg、3.0mmol)を加え、混合物を一晩攪拌し、水(50mL)で希釈し、EAで抽出した(50mL×3回)。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、CC(ヘキサン/EA=10/1)によって精製し、化合物P30a(125mg、64%)を無色固体として得た。
化合物P30a(128mg、0.45mmol)、B2Pin2(137mg、0.54mmol)およびKOAc(88mg、0.9mmol)の1,4−ジオキサン(25mL)中の混合物に、Ar下、Pd(dppf)Cl2(0.03eq)を加え、混合物を80℃で一晩加熱し、水(50mL)で希釈し、EAで抽出した(50mL×3回)。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、CC(ヘキサン/EA=5/1)によって精製し、化合物P30(78mg、52%)を無色固体として得た。
1−(3−ブロモ−5−(tert−ブチル)フェニル)エタノン[WO2012/139775号に記載されるように合成](510mg、2.0mmol)およびモルホリン(208mg、2.4mmol)のDCE(30mL)中の混合物を0℃で1時間攪拌した。次いで、NaBH(OAc)3(845mg、4.0mmol)をこの温度で加え、混合物を一晩攪拌し、aq.NH4Cl(50mL)で希釈し、EAで抽出した(50mL×3回)。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、CC(ヘキサン/EA=8/1)によって精製し、化合物P31a(172mg、26%)を無色固体として得た。
化合物P31a(163mg、0.5mmol)、B2Pin2(152mg、0.6mmol)およびKOAc(98mg、1.0mmol)の1,4−ジオキサン(25mL)中の混合物に、Ar下、Pd(dppf)Cl2(0.03eq)を加えた。混合物を80℃で一晩加熱し、水(50mL)で希釈し、EAで抽出した(50mL×3回)。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、CC(ヘキサン/EA=5/1)によって精製し、化合物P31(78mg、42%)を無色固体として得た。
1,3−ジブロモ−5−(tert−ブチル)ベンゼン(876mg、3.0mmol)のTHF(10mL)中の混合物に、−78℃でtert−BuLi(2.5M、2.4mL、6.0mmol)を加え、混合物をこの温度で1時間攪拌した。DMF(222mg、3.0mmol)をこの温度で加え、2時間攪拌し、aq.NH4Cl(50mL)で希釈し、EAで抽出した(50mL×3回)。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、CC(ヘキサン/EA=5/1)によって精製し、化合物P32a(452mg、63%)を無色固体として得た。
化合物P32a(450mg、1.87mmol)およびモルホリン(194mg、2.24mmol)のDCE(30mL)中の混合物を0℃で1時間攪拌した。次いで、NaBH(OAc)3(561mg、2.66mmol)をこの温度で加え、次いで、一晩攪拌し、aq.NH4Cl(50mL)で希釈し、EAで抽出した(50mL×3回)。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、prep.TLCによって精製し、化合物P32b(142mg、28%)を無色固体として得た。
化合物P32b(145mg、0.46mmol)およびB2Pin2(152mg、0.6mmol)およびKOAc(98mg、1.0mmol)の1,4−ジオキサン(25mL)中の混合物に、Ar下、Pd(dppf)Cl2(0.03eq)を加え、この混合物を80℃で一晩加熱し、水(50mL)で希釈し、EAで抽出した(50mL×3回)。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、prep.HPLCによって精製し、P32(80mg、54%)を無色固体として得た。
3−ブロモ−5−ヨード安息香酸メチル(3.40g、10mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)溶液に、N2下、Pd(PPh3)4(300mg、0.26mmol)、プロパ−1−エン−2−イルホウ酸(1.0g、12mmol)、K2CO3(2.8g、20mmol)およびH2O(1mL)を加えた。この混合物を90℃で一晩攪拌し、濃縮し、CC(PE/EA=6/1)によって精製し、化合物P33a(1.9g、71%)を固体として得た。
Et2Zn(1.0Mヘキサン溶液4mL、4.0mmol)の乾燥DCM(4mL)溶液に、0℃で、新しく蒸留したTFA(0.36mL、4.0mmol)のDCM(4mL)溶液を非常にゆっくりと(約30分かけて)加えた。この灰色混合物を0℃で20分攪拌し、この時点で、DCM(4mL)に溶解したCH2I2(0.4mL、4.0mmol)をカニューレ挿入によって導入した。得られたスラリーを20分間攪拌した後、化合物P33a(0.53g、2.0mmol)をDCM(3mL)に溶解した。このスラリーを30分かけてrtまで加温し、飽和aq.NH4Cl(5mL)を加えてクエンチし、層を分離させた。水層をヘキサンで抽出し(2回)、MgSO4で乾燥させた。蒸発させ、CC(PE/EA=7/1)によって精製し、化合物P33b(300mg、46%)を無色油状物として得た。
化合物P33b(270mg、1.0mmol)およびLiOH(50mg、2.0mmol)を、THF(3mL)およびH2O(3mL)の中で混合した。この混合物を10時間攪拌し、次いで、aq.HClを用いてpHをpH3に調節し、EAで抽出した(10mL×3回)。有機層を乾燥させ、濃縮し、未精製生成物P33c(250mg、定量的)を得た。
化合物P33c(250mg、1.0mmol)のDMF(5mL)溶液に、HATU(380mg、1.0mmol)、MeNHtBu(174mg、2.0mmol)およびEt3N(202mg、2.0mmol)を加え、混合物を一晩攪拌した。溶媒を除去した後、未精製生成物をprep.HPLCで精製し、化合物P33d(300mg、95%)を得た。
N2下、化合物P33d(323mg、1.0mmol)、B2Pin2(380mg、1.5mmol)、KOAc(290mg、3.0mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)中の懸濁物に、Pd(dppf)Cl2(20mg)を加えた。混合物を16時間で100℃まで加熱し、濃縮し、CC(PE/EA=4/1)によって精製し、化合物P33(200mg、68%)を無色固体として得た。
N2下、1,3−ジブロモ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(654mg、2.06mmol)のトルエン(6mL)溶液に、トリ−n−ブチル−1−エトキシビニルスズ(969mg、2.68mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(147mg、0.21mmol)を加えた。混合物を95℃で3時間攪拌し、濃縮し、1,4−ジオキサンおよび2M HClに溶解した。混合物を25℃で1時間すばやく攪拌し、次いで、EAで抽出した(20mL×3回)。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、CCによって精製し、化合物P36a(580mg、55%)を得た。
オーブンで乾燥したフラスコに、DCM(5mL)およびTiCl4(763mg、4.06mmol)、Zn(CH3)2(1M、4mL)を加え、この溶液を−30℃まで冷却し、一定温度で0.5時間攪拌した。次いで、化合物P36a(572mg、2.03mmol)のDCM溶液を滴下し、混合物を40分かけて0℃まで加温し、rtで2時間、45℃で45分間、40℃で一晩攪拌し、水(20mL)で希釈し、EAで抽出した(20mL×3回)。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、生成物P36(180mg、30%)を黄色油状物として得た。
2−(tert−ブチル)アニリン(14.9g、100mmol)溶液に、NBS(17.8g、100mmol)のDMF溶液をrtで加えた。この混合物をrtで一晩攪拌し、水(30mL)で希釈し、Et2Oで抽出した(250mL×3回)。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、CCによって精製し、化合物P38a(19g、83%)を得た。
化合物P38a(5.0g、21.9mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(5.48g、78.9mmol)および硫酸ナトリウム(24.9g、175mmol)をH2O(150mL)および2M HCl(7.4mL)に溶かした溶液に、N2下、rtで、抱水クロラール(3.88g、26.3mmol)を加えた。得られた溶液を55℃で18時間攪拌し、rtまで冷却し、水(100mL)で希釈し、EAで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機層を濃縮し、P38b(5g)を粘性の油状物として得た。
化合物P38b(5g、16.7mmol)の濃H2SO4(30mL)溶液を80℃で1時間攪拌し、rtまで冷却し、砕いた氷(200mL)に注ぎ、30分間放置した。沈殿を濾過によって集め、水で洗浄し(3回)、減圧下で乾燥させ、化合物P38c(2g)を黄色固体として得た。
KOH(796mg、14.2mmol)を、化合物P38c(2g、7.1mmol)、エチレングリコール(20mL)およびヒドラジン水和物(0.5g、9.93mmol)の混合物に加えた。混合物を80℃で3時間攪拌し、rtまで冷却し、氷冷した水に注いだ。混合物のpHを12M HClでpH1〜2に調節し、混合物をrtで12時間攪拌し、EAで抽出した。有機相を蒸発させ、化合物P38d(1.5g)を黄色固体として得た。
化合物P38d(1.0g、3.73mmol)のDMF(20mL)溶液に、0℃でCH3I(0.93mL)のDMF溶液を加えた。混合物をrtで一晩攪拌し、水(100mL)で希釈し、Et2Oで抽出した(100mL×3回)。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、CCによって精製し、化合物P38e(500mg、4工程で43%)を淡黄色固体として得た。
化合物P38e(760mg、2.45mmol)溶液を調製例P33の工程5に記載したように処理し、化合物P38(750mg、86%)を無色固体として得た。
4−ブロモ−2−(ジフルオロメトキシ)アニリン(4.50g、18.9mmol)のAcOH(20mL)溶液に、濃HCl(10mL)をrtで加え、この溶液を5℃まで冷却した。次いで、NaNO2(1.45g、21.0mmol)のH2O(15mL)溶液を加え、この溶液を0℃で1時間攪拌した。得られたジアゾニウム塩を、SO2のAcOH(100mL)飽和溶液とCuCl2・2HO(3.61g、21.0mmol)のH2O(50mL)中の混合物にrtで加え、この溶液をrtで30分間攪拌し、水に注ぎ、DCMで2回抽出した。合わせた有機層をCC(PE)によって精製し、化合物P45a(2.1g、35%)を油状物として得た。
化合物P45a(2.10g、6.53mmol)およびピリジン(1.19g、15.1mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、rtでtert−ブチルアミン(511mg、7.00mmol)を加え、混合物を1時間攪拌し、次いで、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=4/1)によって精製し、化合物P45b(2.16g、92%)を無色固体として得た。
化合物P45b(2.16g、6.03mmol)溶液を調製例P33の工程5に記載したように処理し、化合物P45(1.25g、51%)を無色固体として得た。
5−ブロモ−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(1.8g、6.0mmol)(実施例1に記載したのと同様に調製)およびDMF(3mL)の1,2−ジクロロエタン(50mL)溶液に、POCl3(1.38g、9.0mmol)を加え、この溶液を1時間攪拌し、次いで、一晩かけて80℃まで加熱し、水(50mL)で希釈し、2M NaHCO3で塩基性にし、EAで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、CC(EA/PE=1/10)によって精製し、化合物P49a(1.1g、58%)を得た。
P49a(1.1g、3.5mmol)のMeOH(3mL)溶液に、rtでNaBH4(152mg、4mmol)を加え、得られた溶液をこの温度で20分間攪拌し、水(50mL)で希釈し、EAで抽出した(50mL×3回)。合わせた層を濃縮し、化合物P49b(1.03g、89%)を得た。
化合物P49b(200mg、0.61mmol)を鹸化し、次いで、例1(工程7および8)に記載したのと同様に、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンとカップリングさせ、化合物P49(210mg、86%)を無色固体として得た。
化合物P49b(600mg、1.82mmol)のCH2Cl2溶液に、−70℃で、ビス(2−メトキシエチル)アミノ三フッ化硫黄(400mg、1.82mmol)を加え、得られた溶液をこの温度で1時間攪拌し、次いで、さらに1時間かけてrtまで加温し、水(50mL)で希釈し、EAで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機層を濃縮し、CC(EA/PE=1/10)によって精製し、化合物P50a(90mg、15%)を得た。
化合物P50a(90mg、0.61mmol)を鹸化し、次いで、例1(工程7および8)に記載したのと同様に、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンとカップリングさせ、化合物P50(82mg、77%)を無色固体として得た。
5−ブロモ−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(600mg、1.63mmol)(実施例1に記載したのと同様に調製)の乾燥THF(50mL)溶液に、窒素下、rtでNCS(250mg、1.87mmol)を加えた。この反応物を55℃で一晩攪拌し、冷たいNH4Cl水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層をEAで繰り返し抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、CC(EA/PE=1/3)によって精製し、化合物P51(510mg、80%)を得た。
2−(4−ヨード−2−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(2.00g、6.06mmol)のDCM(20mL)溶液に、(COCl)2(1.54g、12.1mmol)およびDMF(1滴)をrtで一度に加え、混合物をrtで1時間攪拌し、濃縮し、化合物P53a(2.00g、95%)を無色油状物として得た。
tert−ブチルアミン(876mg、12.0mmol)のDCM(10mL)溶液に、TEA(2.54g、24.0mmol)を加え、混合物をrtで30分間攪拌し、次いで、化合物P53a(2.00g、5.85mmol)を含むDCM(10mL)を加え、混合物をrtで一晩攪拌し、濃縮し、CC(PE/EA=1/5)によって精製し、化合物P53b(1.20g、52%)を黄色固体として得た。
密閉した管の中で、化合物P53b(500mg、1.30mmol)、化合物P18a(535mg、1.40mmol)、K2CO3(450mg、3.38mmol)、TBAB(10mg)およびPd(PPh3)2Cl2(10mg)を、1,4−ジオキサン(10mL)と水(5mL)の混合物に溶かした溶液に、100℃で100分間マイクロ波を照射し、濃縮し、CC(PE/EA=1/10)によって精製し、化合物P53(100mg、15%)を無色固体として得た。
BnOH(2.16g、20.0mmol)のDCM(20mL)溶液に、TEA(3.54g、35.0mmol)を加え、混合物をrtで30分間攪拌した。次いで、化合物P53a(3.48g、10.0mmol)のDCM(15mL)溶液を加え、混合物をrtで一晩攪拌し、濃縮し、CC(PE/EA=1/15)によって精製し、化合物P54a(2.65g、79%)を黄色油状物として得た。
NaH(880mg、22.1mmol)のTHF(30mL)溶液に、化合物P54a(2.65g、6.30mmol)を加え、混合物をrtで30分間攪拌した。次いで、MeI(3.10g、22.1mmol)を加え、混合物をrtで一晩攪拌し、水でクエンチし、EAで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=1/15)によって精製し、化合物P54b(900mg、32%)を黄色油状物として得た。
密閉した管の中で、化合物P54b(900mg、2.00mmol)、化合物P18a(750mg、2.00mmol)K2CO3(690mg、5.00mmol)、TBAB(10mg)およびPd(PPh3)2Cl2(10mg)を、ジオキサン(10mL)と水(5mL)の混合物に溶かした溶液に、100℃で100分間マイクロ波を照射し、濃縮し、CC(PE/EA=1/8)によって精製し、化合物P54c(400mg、36%)を無色固体として得た。
化合物P54c(400mg、0.75mmol)のEtOH(10mL)溶液に、Pd/C(10%、40mg)をrtで一度に加え、混合物をH2(50psi)下で5時間攪拌し、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=5/1)によって精製し、化合物P54d(300g、90%)を無色固体として得た。
化合物P54d(300mg、0.63mmol)のDCM(10mL)溶液に、(COCl)2(159mg、1.25mmol)およびDMF(1滴)をrtで一度に加え、混合物を1時間攪拌し、濃縮し、化合物P54e(300mg、95%)を無色油状物として得た。
tert−ブチルアミン(91mg、1.25mmol)のDCM(5mL)溶液に、TEA(190mg、1.88mmol)を加え、混合物をrtで30分間攪拌した。次いで、化合物P54e(300mg、0.63mmol)のDCM(5mL)溶液を加え、混合物をrtで一晩攪拌し、濃縮し、CC(PE/EA=1/5)によって精製し、化合物P54(100mg、30%)を黄色固体として得た。
4−ブロモ−N−(tert−ブチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(10.5g、29.2mmol)の乾燥THF(100mL)溶液に、N2下、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、12.0mL、30.0mmol)を−78℃で10分かけて滴下し、次いで、得られた溶液を−78℃で1時間攪拌した。N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(4.63g、45mmol)を加え、さらに10分攪拌した後、冷却浴をはずし、混合物をrtまで加温し、次いで、rtで2時間攪拌し、1M HClでクエンチし、EAで抽出した(60mL×3回)。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=3/1)によって精製し、化合物P55a(3.7g、39%)を無色固体として得た。
化合物P55a(3.7g、11.5mmol)の乾燥THF(100mL)溶液に、PhNMe3Br3(4.32g、11.5mmol)を0℃で滴下し、この溶液をrtで4時間攪拌し、部分的に濃縮し、水で2回、塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=2/1)によって精製し、化合物P55b(2.9g、63%)を黄色油状物として得た。
3,3−ジフルオロシクロブチルメチルアミン(0.40g、2.5mmol)、フェニルメチル 3−オキソブタノエート(1.05g、5.5mmol)、DIEA(0.71g、5.5mmol)のDMF(5mL)溶液を、熱い油浴(150℃)に入れた密閉した管に入れ、次いで、15分間攪拌した。この得られた熱い溶液に、化合物P55b(1.21g、3.0mmol)のDMF(2mL)溶液を100℃で加えた。この溶液をすばやく180℃まで加熱し、180℃でさらに15分間攪拌し、rtまで冷却し、水で希釈し、EAで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=5/1)によって精製し、化合物P55c(140mg、9%)を褐色油状物として得た。
化合物P55c(130mg、0.22mmol)および10%Pd/C(50mg)のMeOH(15mL)懸濁物をH2 1気圧の大気圧、rtで2時間攪拌し、濾過し、濃縮し、CC(DCM/MeOH=15/1)によって精製し、化合物P55(65mg、59%)を無色固体として得た。
4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)アニリン(50g、22mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(5.48g、78.9mmol)および硫酸ナトリウム(24.9g、175mmol)を、H2O(150mL)および2M HCl(7.4mL)に溶かした溶液に、N2下、rtで抱水クロラール(3.88g、26.3mmol)を加え、この溶液を55℃で18時間攪拌し、rtまで冷却し、水(100mL)で希釈し、EAで抽出した(50mL×3回)。合わせた層を濃縮し、化合物P56a(5.0g)を粘性の油状物として得た。
P56a(5.0g、16.7mmol)の濃H2SO4(30mL)溶液を80℃で1時間攪拌し、rtまで冷却し、砕いた氷(200mL)に注ぎ、30分放置した。沈殿を濾過によって集め、水(3回)で洗浄し、乾燥させ、化合物P56b(2.0g)を黄色固体として得た。
P56b(2.0g、7.09mmol)、エチレングリコール(20mL)およびヒドラジン水和物(98%、0.5g、10mmol)の混合物に、KOH(796mg、14.2mmol)を加え、80℃で3時間攪拌し、rtまで冷却し、氷冷した水に注いだ。混合物のpHを12M HClを用いてpH1〜2に調節し、rtで12時間攪拌し、EAで抽出した。有機相を集め、蒸発させ、化合物P56c(1.5g)を黄色固体として得た。
化合物P56c(1.0g、3.7mmol)のDMF(20mL)溶液に、CH3I(0.93mL)のDMF溶液を0℃で加えた。この混合物をrtで一晩攪拌し、水(100mL)で希釈し、Et2Oで抽出した(100mL×3回)。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、CCによって精製し、化合物P56d(500mg、43%)を淡黄色固体として得た。
化合物P56d(760mg、2.45mmol)の溶液を例P33の工程5に記載するように処理し、化合物P56(750mg、86%)を無色固体として得た。
密閉した管の中で、2−フルオロ−4−ヨード−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(100mg、0.34mmol)およびネオペンチルアミン(150mg、1.70mmol)のMeCN(1mL)溶液に130℃で30分間マイクロ波を照射し、冷却し、水で希釈し、EAで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、CC(PE/EA=20/1)によって精製し、化合物P57(100mg、83%)を無色固体として得た。
NaOEtのEtOH溶液(ナトリウム(1.29g、56.1mmol)およびEtOH(40mmol)から調製)に、2−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−チオール(5.0g、28.1mmol)およびネオペンチル 4−メチルベンゼンスルホネート(6.80g、28.1mmol)を加え、N2下、この溶液を環流状態で20時間攪拌し、rtまで冷却し、生成した固体を濾別した。ケーキをEt2Oで洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、水およびエーテルで連続して希釈した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(石油)によって精製し、化合物P58a(4.55g、65%)を無色固体として得た。
化合物P58a(1.0g、4.0mmol)の乾燥DCM(15mL)溶液に、Br2(640mg、4.0mmol)をrtで加え、この溶液を2時間攪拌し、水、飽和チオ硫酸ナトリウムおよび塩水で連続して洗浄し、乾燥させ、濃縮し、化合物P58b(1.27g、97%)を無色固体として得た。
化合物P58b(1.27g、3.9mmol)のDCM(20mL)溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(3.0g、11.7mmol)を−10℃で加え、この溶液をrtで一晩攪拌し、DCMおよび水で希釈し、2層を分離した。有機層を飽和NaHCO3で2回、塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=25/1)によって精製し、化合物P58c(700mg、47%)を無色固体として得た。
化合物P58c(359mg、1.0mmol)を調製例P54の工程3に記載したのと同様に処理し、化合物P58(500mg、95%)を黄色油状物として得た。
ビスベンジルアミン(140g、0.70mol)のTHF(1.0L)溶液に、N2下、n−BuLi(2.5M、280mL、0.7mol)を−30℃で加え、次いで、反応溶液をこの温度で10分間攪拌した。2−フルオロ安息香酸(50g、0.35mol)のTHF(500mL)溶液を−30℃で滴下し、この溶液を0℃で2時間加熱し、水(100mL)でクエンチし、濃縮し、pHが1になるまで濃HClで処理し、DCMで抽出した(500mL×3回)。有機層を濃縮し、Et2Oから再結晶化させ、化合物P59a(40g、36%)を無色固体として得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3) δ:4.16(s,4H)、7.15−7.61(m,13H)、8.15−8.18(m,1H)。
化合物P59a(20g、63mmol)、K2CO3(26g、189mmol)、CH3I(14g、94mmol)およびDMF(200mL)の溶液をrtで2時間攪拌し、Et2O(1L)で希釈し、有機相を水(500×3回)および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物P59b(20g、96%)を無色油状物として得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3) δ:3.89(s,3H)、4.25(s,4H)、6.94−6.99(m,2H)、7.21−7.37(m,11H)、7.69−7.72(m,1H)。
Ti(Oi−Pr)4(99.6g、0.36mol)の乾燥Et2O(1.0L)溶液に、EtMgBr(THF中2M、540mL、1.08mol)をN2下、−68℃で滴下し、この溶液をこの温度で1.5時間攪拌した。この反応溶液に、化合物P59b(60.0g、0.18mol)の乾燥Et2O(0.5L)溶液を−68℃で加え、次いで、この溶液をrtで一晩攪拌し、0℃で、1M HCl(500mL)を用いて注意深くクエンチし、分離した。水層をEt2Oで抽出した(300mL×3回)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=100/1)によって精製し、化合物P59c(9.0g、15%)を無色油状物として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:0.96−0.99(m,2H)、1.11−1.15(m,2H)、4.18(s,4H)、6.98−7.31(m,14H)、7.96(s,1H)。
化合物P59c(5.8g、17.6mmol)、CH3I(3.7g、26.4mmol)の乾燥THF(20mL)溶液に、N2下、0℃でNaH(60%、1.0g、26.4mmol)を何回かに分けて加え、この溶液をrtで一晩攪拌し、水(50mL)でクエンチし、EAで抽出した(150mL×3回)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=100/1)によって精製し、化合物P59d(5.0g、83%)を無色油状物として得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3) δ:0.95−0.99(m,2H)、1.22−1.26(m,2H)、3.24(s,3H)、4.32(s,4H)、6.96−7.45(m,14H)。
化合物P59d(4.0g、11.6mmol)、HCO2NH4(7.3g、116mmol)、Pd/C(0.5g)のMeOH(20mL)溶液を45℃で5時間加熱し、rtまで冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をEA(200mL)に溶解し、水で洗浄した(100mL×3回)。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製生成物P59e(1.5g、75%)を無色油状物として得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3) δ:0.90−0.93(m,2H)、1.09−1.13(m,2H)、3.16(s,3H)、6.66−6.69(m,2H)、7.10−7.14(m,2H)。
化合物P59e(2.0g、12.3mmol)のMeCN(10mL)溶液に、N2下、0℃でNBS(2.18g、12.3mmol)を3回に分けて加え、この溶液をrtで一晩攪拌し、濃縮し、CC(PE/EA=100/1)によって精製し、化合物P59f(2.0g、70%)を黄色油状物として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:0.87−0.90(m,2H)、1.07−1.11(m,2H)、3.14(s,3H)、4.32(br s,2H)、6.55−6.57(d,J=8.0Hz,1H)、7.16−7.20(m,2H)。
化合物P59f(1.0g、4.0mmol)のMeCN(40mL)溶液を0〜5℃まで冷却し、AcOH(4.0mL)および濃HCl(2.0mL)を連続して加え、次いで、NaNO2(304mg、4.4mmol)を含む水(3mL)を0〜5℃で10分かけて加えた。20分間攪拌した後、7℃未満の温度に保ちつつ、SO2を40分かけてバブリングした。CuCl2・2H2O(818mg、2.4mmol)の水(3mL)溶液を加え、この溶液をrtまで加温し、1時間攪拌し、EAで抽出し、aq.NaHCO3(100mL×2回)および水(100mL×2回)で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、生成物P59g(800mg、50%)を黄色固体として得た。
化合物P59g(800mg、2.46mmol)、2−メチルプロパ−2−イルアミン(269mg、3.69mmol)、Et3N(497mg、4.92mmol)およびMeCN(5mL)の溶液をrtで一晩攪拌し、濃縮し、CC(PE/EA=80/1)によって精製し、化合物P59h(400mg、46%)を黄色固体として得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3) δ:1.15−1.23(m,2H)、1.25(s,9H)、1.28−1.33(m,2H)、3.22(s,3H)、5.87(s,1H)、7.59(s,1H)、7.61−7.62(m,2H)、8.01−8.04(d,J=12.0Hz,1H)。
化合物P59h(200mg、0.55mmol)を例P33の工程5に記載するのと同様に処理し、化合物P59(150mg、67%)を無色固体として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:1.18−1.21(m,2H)、1.23(s,9H)、1.26−1.27(m,2H)、1.36(s,12H)、3.19(s,3H)、5.97(s,1H)、7.81(s,1H)、7.86−7.88(d,J=8.0Hz,1H)、8.12−8.14(d,J=8.0Hz,1H)。
4−ブロモ−2−フルオロアニリン(6.0g、31.6mmol)、AcOH(9mL)および濃HCl(5mL)のMeCN(180mL)溶液に、NaNO2(2.6g、37.9mmol)を5℃未満で10分かけて加え、この溶液をこの温度で30分間攪拌した。SO2ガスを30分間バブリングした。次いで、CuCl2・H2O(6.4g、37.9mmol)のH2O(5mL)溶液を加え、この溶液をrtでさらに2時間攪拌し、濃縮し、EAで希釈した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=40/1)によって精製し、化合物P60a(3.7g、43%)を無色油状物として得た。
化合物P60a(3.7g、13.6mmol)およびピリジン(2mL)のDCM(40mL)溶液に、0℃で2−メチルプロパ−2−イルアミン(3.0g、40.7mmol)を加え、この溶液をこの温度で1時間攪拌し、濃縮し、CC(PE/EA=40/1)によって精製し、化合物P60b(2.2g、53%)を無色固体として得た。
2,2−ジメチルプロパン−1−オール(1.14g、12.9mmol)の乾燥DMF(15mL)溶液に、N2下、0℃でNaH(油中60%、413mg、10.3mmol)を加え、この溶液をこの温度で40分間攪拌した。次いで、化合物P60b(800mg、2.58mmol)を加え、この溶液を90℃でさらに2時間攪拌し、水で希釈し、EAで抽出した(3回)。合わせた有機層を水(3回)および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=10/1)によって精製し、化合物P60c(925mg、95%)を無色固体として得た。
化合物P60c(600mg、1.59mmol)の溶液を例33の工程5に記載したように処理し、化合物P60(380mg、60%)を無色固体として得た。
5−(4−(N−(tert−ブチル)スルファモイル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(2.6g、5.06mmol)の乾燥THF(25mL)溶液に、NBS(0.9g、5.06mmol)の乾燥THF(10mL)溶液を−78℃で加え、この溶液を−55℃で2時間攪拌し、水でクエンチし、EAで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=5/1)によって注意深く精製し、化合物P61a(1.08g、36%)を無色固体として得た。
化合物P61a(800mg、1.35mmol)、CuCN(145mg、1.62mmol)およびKI(10mg)のDMF(10mL)溶液をN2下、120℃で一晩攪拌し、rtまで冷却し、27%NH4OH(2mL)で希釈した。得られた溶液を濾過し、濾液をEAで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=3/1)によって精製し、化合物P61b(496mg、68%)を無色固体として得た。
化合物P61b(100mg、0.19mmol)およびt−BuOK(38mg、0.40mmol)の混合物を、DMSOとH2O(10/1、2mL)の混合物中で、90℃で1時間攪拌し、冷却し、水で希釈し、1M HClでpH=6まで酸性化し、EAで抽出した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物P61(67mg、70%)を無色固体として得た。
化合物P61b(257mg、0.48mmol)のDMSO(5mL)溶液を(氷浴で)冷却し、これに30%H2O2(0.07mL)およびK2CO3(197mg、1.43mmol)を加え、この溶液をrtで一晩攪拌し、水でクエンチし、EAで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=1/1)によって精製し、化合物P62a(145mg、54%)を無色固体として得た。
化合物P62a(145mg、0.26mmol)およびt−BuOK(89mg、0.79mmol)の混合物を、DMSOおよびH2O(10/1、2mL)の混合物中、85℃で1時間攪拌し、冷却し、水で希釈し、1M HClを用いてpH=6まで酸性化し、EAで抽出した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製化合物P62(162mg)を無色固体として得た。
4−ブロモ−6−(tert−ブチル)ピリジン−2(1H)−オン(1.15g、5.0mmol)のベンゼン(65mL)混合物に、BnBr(855mg、5.0mmol)およびAg2CO3(689mg、2.5mmol)を連続して加え、この混合物を60℃で一晩攪拌し、rtまで冷却し、固体を濾別した。濾液を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、CC(PE/EA=10/1)によって精製し、化合物P63a(1.39g、86%)を無色油状物として得た。
化合物P63a(320mg、1.0mmol)、B2Pin2(508mg、2.0mmol)、KOAc(294mg、3.0mmol)およびPd(dppf)Cl2(73.2mg、0.10mmol)を、1,4−ジオキサンとDMSOの混合物(50/1、15mL)に溶かした溶液をN2下、80℃で1時間攪拌し、rtまで冷却し、H2O(15mL)で希釈し、EAで抽出した(3回)。合わせた有機層を塩水で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=10/1)によって精製し、不完全精製化合物P63b(380mg、定量的)を無色固体として得た。
化合物P63b(141mg、0.38mmol)、5−ブロモ−1−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(189mg、0.58mmol)、Cs2CO3(375mg、1.15mmol)およびPd(dppf)Cl2(73.2mg、0.1mmol)を、1,4−ジオキサンとH2Oの混合物(4/1、5mL)に溶かした溶液をN2下、100℃で2時間攪拌し、H2O(15mL)で希釈し、EAで抽出した(3回)。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=50/1)によって精製し、化合物P63c(78mg、42%)を無色固体として得た。
化合物P63c(700mg、1.43mmol)の乾燥DCM(30mL)溶液に、5℃で無水FeCl3(1.93g、7.15mmol)を加え、N2下、この混合物をrtで5時間攪拌し、水で希釈し、EAで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=10/1)によって精製し、化合物P63d(470mg、82%)を無色油状物として得た。
化合物P63d(470mg、1.18mmol)およびピリジン(186mg、2.36mmol)のDCM(10mL)溶液に、Tf2O(499mg、1.77mmol)を加え、N2下、この溶液をrtで2時間攪拌し、水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、prep.TLC(PE/EA=50/1)によって精製し、化合物P63e(250mg、41%)を無色油状物として得た。
化合物P63e(250mg、0.48mmol)、2,2−ジメチルプロピルアミン(202mg、2.32mmol)、t−BuONa(178mg、1.86mmol)、Pd(OAc)2(21mg、0.09mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(73mg、0.18mmol)のトルエン(10mL)溶液をN2下、110℃で2時間攪拌し、H2Oで希釈し、EAで抽出した(3回)。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=50/1)によって精製し、化合物P63f(240mg、定量的)を褐色固体として得た。
化合物P63f(240mg)をDMSOとH2Oの混合物(10/1、11mL)に溶かした溶液に、t−BuOK(288mg、2.57mmol)を加え、この溶液を90℃で4時間攪拌し、rtまで冷却し、飽和クエン酸でpH=3まで酸性化し、EAで抽出した。この溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、prep.TLCによって精製し、化合物P63(200mg、89%)を黄色油状物として得た。
ベンゾ[b]チオフェン−7−アミン(4.65g、30mmol)のDCM(100mL)溶液に、Br2(4.99g、0.03mL)のDCM(120mL)溶液を−78℃で加え、この溶液を−78℃で1.5時間攪拌し、水でクエンチし、DCMで抽出した(3回)。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=30/1)によって精製し、化合物P64a(2.38g、34%)を無色固体として得た。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ:6.62(d,J=8.0Hz,1H)、7.30(d,J=8.4Hz,1H)、7.40(d,J=5.2Hz,1H)、7.62(d,J=6.0Hz,1H)。
化合物P64a(2.38g、10.5mmol)のAcOH(8mL)溶液に、rtで濃HCl(24mL)を加え、この溶液を−5℃まで冷却した。次いで、NaNO2(1.08g、15.7mmol)のH2O(8mL)溶液を加え、この溶液を0℃で1時間攪拌した。SO2のAcOH溶液(飽和、30mL)およびCuCl2・H2O(1.34g、7.86mmol)のH2O(20mL)中の混合物をあらかじめ作成しておき、rtで、この得られたジアゾニウム塩を加え、この溶液をrtで2時間攪拌し、水に注ぎ、DCMで2回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、CC(PE/EA=30/1)によって精製し、化合物P64b(3.26g、定量的)を無色油状物として得た。
化合物P64b(3.26g、10.5mmol)、tert−ブチルアミン(2.5mL)およびピリジン(30mL)の乾燥DCM(100mL)溶液をrtで1時間攪拌し、水で2回、塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=10/1)によって精製し、化合物P64(2.6g、71%)を無色固体として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:1.19(s,9H)、7.59(d,J=6.4Hz,1H)、7.67(d,J=6.4Hz,1H)、7.68(d,J=8.0Hz,1H)、7.82(d,J=8.0Hz,1H)。
4−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸エチル(15.0g、58.1mmol)およびNEt3(11.7g、116mmol)の乾燥DCM(300mL)溶液に、Tf2O(24.5g、87.1mmol)のDCM(50mL)溶液を0℃で加え、この溶液をrtで4時間攪拌し、H2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=8/1)によって精製し、化合物P65a(18.0g、89%)を無色固体として得た。
化合物P65a(13.2g、42.4mmol)の乾燥THF(150mL)溶液に、MeMgBr(THF中1M、51mL、51mmol)を0℃で滴下し、この溶液を25℃で1時間攪拌し、飽和NH4Clで希釈し、DCMで2回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=2/1)によって精製し、化合物P65b(16.7g、定量的)を黄色油状物として得た。
化合物P65b(1.6g、4.8mmol)、KOAc(1.5g、14.4mmol)、B2Pin2(1.5g、5.7mmol)およびPd(dppf)Cl2(176mg、0.24mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)懸濁物をN2下、80℃で一晩攪拌し、濃縮し、CC(PE/EA=4/1)によって精製し、化合物P65(1.2g、80%)を無色固体として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:1.42(s,3H)、1.69(s,6H)、1.89(br s,1H)、7.45−7.50(m,2H)、7.82(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、8.02(d,J=2.0Hz,1H)、8.18(d,J=2.0Hz,1H)、8.72(d,J=8.0Hz,1H)。
4−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸(2.0g、10.8mmol)、t−BuNH2(1.5g、20.0mmol)、HATU(4.9g、13.0mmol)およびDIEA(1.4g、10.8mmol)のDMF(10mL)溶液を60℃で1.5時間攪拌し、rtまで冷却し、水で希釈し、EAで抽出した(3回)。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=1/1)によって精製し、化合物P66a(2.1g、81%)を無色固体として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:1.56(s,9H)、7.26(br s,1H)、7.62(d,J=1.6Hz,1H)、7.76−7.85(m,2H)、8.01(d,J=8.4Hz,1H)、8.15(d,J=8.4Hz,1H)、8.28(s,1H)。
化合物P66a(3.80g、15.6mmol)およびTEA(4.73g、46.8mmol)のDCM(20mL)溶液に、Tf2O(6.60g、23.4mmol)を加え、この溶液をrtで2時間攪拌し、DCMで希釈し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=4/1)によって精製し、化合物P66b(5.0g、85%)を無色固体として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:1.55(s,9H)、7.23(br s,1H)、7.58(d,J=1.8Hz,1H)、7.66−7.75(m,2H)、8.00(d,J=8.2Hz,1H)、8.15(d,J=8.2Hz,1H)。
化合物P66b(1.2g、3.2mmol)を例P65の工程3で上に記載するように処理し、化合物P66(0.9g、80%)を無色固体として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:1.42(s,12H)、1.53(s,9H)、1.88(br s,1H)、7.45−7.50(m,2H)、7.82(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H)、8.02(d,J=1.6Hz,1H)、8.18(d,J=1.6Hz,1H)、8.72(d,J=8.4Hz,1H)。
5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−オール(2.0g、8.26mmol)およびLawesson試薬(2.3g、5.79mmol)のトルエン(30mL)中の混合物を一晩環流させ、濃縮し、CC(PE/EA=20/1)によって精製し、化合物P67a(1.5g、70%)を黄色固体として得た。
化合物P67a(0.60g、2.33mmol)およびNCS(1.24g、9.30mmol)のDCM(30mL)中の混合物を15℃で2.5時間攪拌し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。DIEA(0.60g、4.65mmol)およびtert−ブチルアミン(0.20g、2.79mmol)を濾液に加え、この混合物をrtで1時間攪拌し、濃縮し、CC(PE/EA=10/1)によって精製し、化合物P67(0.10g、12%)を淡褐色固体として得た。
4−(tert−ブチル)−2−メチルフェノール(10.6g、64.6mmol)の乾燥CCl4(100mL)溶液に、Br2(10.9g、67.8mmol)をゆっくりと加え、この溶液をrtで2時間攪拌し、飽和Na2S2O3に注ぎ、MTBEで2回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(EA/PE=1/100)によって精製し、化合物P69a(15g、96%)を無色油状物として得た。
化合物P69a(10.0g、41.1mmol)のイソプロパノール(120mL)溶液に、aq.NaOH溶液(20%、120mL)を−78℃で加え、次いで、CHClF2をこの溶液にバブリングし、溶液を40℃で一晩加熱し、rtまで冷却し、水で希釈し、EAで2回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(EA/PE=1/50)によって精製し、化合物P69b(5.1g、42%)を無色油状物として得た。
化合物P69b(4.8g、16.4mmol)を例P65の工程3で上に記載したように処理し、化合物P69(3.2g、57%)を無色固体として得た。
化合物P70を、2−ブロモ−4,6−ジ−tert−ブチルフェノールから出発し、例P69の工程2および3で上に記載したのと同様に調製した。
2−メチルプロパン−2−スルホンアミド(1.00g、7.30mmol)のDMF(10mL)溶液に、NaH(鉱物油中60%(w/t)、350mg、8.80mmol)を0℃で加え、この溶液を30分間攪拌した。次いで、4−ブロモ−1−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.80g、7.30mmol)のDMF(10mL)溶液を加え、この溶液を120℃で一晩攪拌し、冷却し、H2Oで希釈し、EAで抽出した(20mL×3回)。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=8/1)によって精製し、化合物P71(800mg、31%)を無色固体として得た。
2−メチルプロパン−2−スルホンアミド(173mg、1.15mmol)のDMF(10mL)溶液に、NaH(鉱物油中60%、56mg、1.39mmol)を0℃で加え、この溶液を30分間攪拌した。次いで、5−ブロモ−1,2−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(300mg、1.15mmol)のDMF(5mL)溶液を加え、この溶液を120℃で2時間攪拌し、冷却し、H2Oでクエンチし、EAで抽出した(20mL×3回)。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=10/1)によって精製し、化合物P72(130mg、31%)を無色固体として得た。
5−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン(3.54g、17.0mmol)、DMF(4.96g、68mmol)およびPOCl3(20.9g、136mmol)の混合物を90℃で16時間加熱し、蒸発させ、氷水(200mL)に注ぎ、Na2CO3でpH5まで中和し、EAで抽出した(100mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(EA/PE=1/20)によって精製し、化合物P73a(2.77g、72%)を黄色固体として得た。1H−NMR(CDCl3,300MHz) δ:7.74(1H,d,J=8.4Hz)、8.22(1H、d,J=8.4Hz)。
中央に取り付けたスターラー、環流凝集器および滴下漏斗を設置した丸底フラスコに、鉄粉末(2.18g、39mmol)および塩化アンモニウム溶液(65mL、1M、65mmol)を連続して加えた。化合物P73a(2.95g、13mmol)のMeOH(65mL)溶液を、鉄粉末−塩化アンモニウム溶液の攪拌したスラリーにrtで10分間かけて滴下した。混合物を環流状態で2時間攪拌し、熱い状態で濾過した後、熱いメタノールで洗浄し(30mL×2回)、合わせた洗液を濃縮し、この溶液から生成物を析出させた。MeOH/DCMから再結晶化し、化合物P62b(2.0g、79%)を黄色固体として得た。1H−NMR(CDCl3,300MHz) δ:4.27(2H,br s)、7.09(1H,d,J=8.4Hz)、7.25(1H,d,J=8.4Hz)。
工程(a):氷で冷却しつつ、混合物の温度を0〜7℃に維持しつつ、水(250mL)に塩化チオニル(42mL)を60分かけて滴下した。この溶液を18℃まで加温し、3日間攪拌を続けた。この混合物にCuCl(151mg)を加え、得られた黄緑色溶液をアセトン/氷浴を用いて−3℃まで冷却した。工程(b):攪拌しつつ、氷で冷却し、混合物を30℃未満の温度に維持しつつ、塩酸(36%w/w、12.2mL)を化合物P73b(1.65g、8.4mmol)に加えた。混合物を氷/アセトン浴を用いて−5℃まで冷却し、混合物の温度を−5℃〜0℃に維持しつつ、亜硝酸ナトリウム(0.68g、9.8mmol)の水(2.8mL)溶液を30分かけて滴下した。得られたスラリーを−2℃まで冷却し、10分攪拌した。工程(c):工程(b)から得たスラリーを−5℃まで冷却し、混合物の温度を−3℃〜0℃に維持しつつ、工程(a)から得た溶液に95分かけて加えた(工程(b)からのスラリーを、加えている間−5℃に維持した)。反応が進むにつれて、固体が析出し始めた。添加が終了したら、混合物を再び0℃で75分攪拌した。固体を減圧濾過によって集め、氷冷した水で洗浄し(25mL×2回)、減圧下、25℃未満で乾燥させ、化合物P73c(1.53g、66%)を黄色固体として得た。1H−NMR(CDCl3,300MHz) δ:7.81(1H,d,J=8.4Hz)、8.57(1H,d,J=8.4Hz)。
2−メチルプロパ−2−イルアミン(5mL)のDCM(20mL)溶液に、化合物P73c(1.53g、5.5mmol)のDCM(10mL)溶液を0℃で滴下し、この溶液をrtで1時間攪拌し、水(50mL×3回)および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物P73d(1.2g、69%)を黄色固体として得た。1H−NMR(CDCl3,300MHz) δ:1.26(9H,s)、4.87(1H,s)、7.65(1H,d,J=8.4Hz)、8.53(1H,d,J=8.4Hz)。
化合物P73d(317mg、1.0mmol)、B2Pin2(280mg、1.1mmol)、酢酸カリウム(294mg、3.0mol)の1,2−ジメトキシエタン(5mL)溶液に、N2を5分間注入し、次いで、Pd(dppf)Cl2(82mg、0.1mmol)を加えた。この混合物を環流状態で12時間加熱し、EA(20mL)で希釈し、乾燥するまで濃縮した。残渣をEA(30mL)および水(20mL)に取った。有機層を水(30mL)および塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、EA/PE=1/8から再結晶化し、所与の化合物P73(200mg、46%)を黄褐色固体として得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz) δ:1.24(9H,s)、1.40(12H,s)、4.83(1H,s)、8.11(1H,d,J=8.0Hz)、8.54(1H,d,J=8.0Hz)。
NaOMe(5.4g、0.10mol)をTHF(100mL)に懸濁させ、rtで、ギ酸エチル(7.4g、0.10mol)で処理した後、1−(4−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(16.3g、0.08mol)のTHF溶液を滴下した。この混合物をrtで2.5時間攪拌し、H2O(300mL)でクエンチし、Et2O(100mL)で抽出した。抽出物を捨てた。水相を6M H2SO4(18mL)で酸性化し、Et2Oで抽出した(100mL×2回)。この抽出物を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物P74a(12.5g、67%)を黄色固体として得た。
化合物P74a(5.0g、22mmol)および塩酸イソプロピルヒドラジン(3.63g、33mmol)のエタノール(80mL)中の混合物を80℃で2.5時間攪拌し、濃縮し、CC(PE/EA=10/1)によって精製し、化合物P74b(4.8g、81%)を淡青色固体として得た。
P74b(4.0g、14.8mmol)を含むDCM(80mL)に、TEA(3.0g、29.6mmol)およびTf2O(6.26g、22.2mmol)を加えた。この混合物をrtで3.5時間攪拌し、水(30mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、CC(PE/EA=40/1)によって精製し、生成物P74c(4.5g、76%)を淡青色固体として得た。
P74c(2.0g、5.00mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.2g、0.25mmol)、B2Pin2(1.9g、7.50mmol)およびKOAc(1.47g、15.0mmol)の1,4−ジオキサン(200mL)中の混合物をN2下、90℃で3時間攪拌し、水(400mL)で洗浄し、EAで抽出した(100mL×3回)。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、生成物P74(1.8g、95%)を得た。
2−(tert−ブチル)−4−クロロフェノール(30g、0.163mol)およびピリジン(21mL、0.26mol)の乾燥DCM(500mL)溶液に、Tf2O(33ml、0.19mol)の乾燥DCM(150mL)溶液を0℃で加え、この溶液をrtで4時間攪拌し、1M HClに注ぎ、DCMで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=10/1)によって精製し、P75a(39g、87%)を無色液体として得た。
P75a(36g、0.13mol)、dppp(4.5g、11mmol)、Pd(OAc)2(2.4g、11mmol)およびNEt3(135mL、1.0mol)を、MeOH(300mL)とDMSO(400mL)の混合物に溶かした溶液をCO雰囲気下、55℃で一晩攪拌した。水およびEAを加え、有機層を分離し、水で2回、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=8/1)によって精製し、化合物P75b(25.7g、89%)を無色固体として得た。
P75b(4.5g、20mmol)のMeOH(30mL)溶液に3M NaOH(7mL)を加え、この混合物を12時間環流させ、濃縮し、水(50mL)に注ぎ、3M HClを加えることによってpH3に調節し、EAで抽出した(30mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、未精製生成物P75c(4.0g、95%)を得た。
P75c(2.1g、10mmol)、HATU(5.7g、15mmol)およびDIPEA(3.2g、25mmol)のDMF(15mL)溶液をrtで30分間攪拌した。次いで、ピバロヒドラジド(1.7g、15mmol)を加え、混合物をrtで12時間攪拌し、H2O(50mL)に注ぎ、EAで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、prep.HPLCによって精製し、化合物P75d(2.5g、80%)を得た。
化合物P75d(1.2g、3.8mmol)のDCM(15mL)スラリーに、ピリジン(0.6g、7.6mmol)を加えた。この混合物を−10℃まで冷却し、Tf2O(2.2g、7.6mmol)を滴下した。混合物を−10℃で1時間、0℃で1時間攪拌し、次いで、rtまでゆっくりと加温し、2時間攪拌し、H2O(50mL)に注ぎ、EAで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CCによって精製し、化合物P75e(660mg、60%)を得た。
化合物P75eを例P65の工程3で上に記載したように処理し、化合物P75を無色固体として得た。
4−メトキシ−3,3−ジメチル−4−オキソブタン酸(180mg、1.12mmol)のSOCl2(6mL)溶液をrtで2時間攪拌し、濃縮した。別個のフラスコで、CuI(628mg、3.3mmol)およびEt2O(8mL)をMeLi(22mL、3M)で処理し、この溶液を5分攪拌した。次いで、得られた溶液を−78℃まで冷却した。酸塩化物をEt2O(1mL)溶液として加え、この溶液をさらに30分攪拌し、MeOHによってクエンチし、2時間かけてrtまで加温した。aq.NHCl4を加え、混合物をEAで抽出した。有機層を濃縮し、化合物P76a(60mg、33%)を無色油状物として得た。
化合物P76a(100mg、0.63mmol)のDCM(10mL)溶液に、BnNH2(67mg、0.63mmol)、NaBH(AcO)3(186mg、0.88mmol)およびAcOH(0.04mL)を0℃で加えた。この混合物をrtに到達させ、一晩攪拌した。aq.NaOH(1mL、10%)を滴下し、この混合物をDCMで抽出した。有機層を濃縮し、CC(PE/EA=5/1)によって精製し、化合物P76b(40mg、30%)を無色油状物として得た。
Na(0.3g、13mmol)を−78℃でアンモニア(10mL)に加え、暗青色溶液を得た。化合物P76b(60mg、0.27mmol)のTHF(1mL)溶液を加え、この溶液を−40℃で2時間攪拌し、NHCl4でクエンチし、濃縮した。残渣を水(5mL)で希釈し、EAで抽出した。有機層を濃縮し、CC(PE/EA=2/1)によって精製し、化合物P76c(30mg、87%)を無色固体として得た。
密閉した管の中で、化合物P76c(400mg、3.14mmol)の濃HCl(10mL)中の混合物を120℃で48時間攪拌し、濃縮した。得られた残渣(300mg、1.63mmol)をMeOH(10mL)に溶解し、TMSCl(708mg、6.5mmol)を加えた。溶液をrtで24時間攪拌し、濃縮し、化合物P76(350mg、57%)をオフホワイト色固体として得た。
2−メチル−3−(トリフルオロメチル)アニリン(1.95g、11.1mmol)を(Ac)2O(10mL)に溶解し、混合物をrtで一晩攪拌し、DCM(20mL)とaq.NaHCO3(20mL)とに分配し、水相をDCMで再び抽出した(20mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CCによって精製し、化合物P77a(2.08g、86%)を得た。
化合物P77a(2.08g、9.6mmol)のHOAc(20mL)溶液に、水冷しつつ、臭素(1.8mL)のHOAc(10mL)溶液を加えた。この混合物をrtで一晩攪拌し、50℃で2時間攪拌した。水冷しつつ、さらなる臭素(1.5mL)を加え、混合物を攪拌し、4日かけて50℃まで加熱し、rtまで冷却し、氷水に注いだ。EAを加え、その後、K2CO3で中和した。有機層を分離し、aq.Na2S2O3および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、化合物P77b(388mg、16%)を得た。
化合物P77b(338mg、1.33mmol)のEtOH(20mL)溶液に4M KOH(1mL)を加えた。この混合物を加熱して一晩環流させ、rtまで冷却し、濃縮し、4M HClを用いてpH約4に調節し、EAで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、prep.HPLCによって精製し、化合物P77c(186mg、56%)を無色固体として得た。
化合物P77を、化合物P45について記載したのと同様に、P77cから調製した。。
1−tert−ブチル 3−エチル 3−アミノアゼチジン−1,3−ジカルボキシレート(366mg、1.50mmol)のTHF(10mL)溶液にLiBH4(67mg;3mmol)を加え、この溶液を20分間環流させ、H2Oでクエンチし、2M aq.HClで酸性化し、2M aq.Na2CO3で再び中和し、EAで抽出した(3回)。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物P78a(300mg、99%)を黄色油状物として得た。
化合物P78a(400mg、1.98mmol)およびNEt3(404mg、4.00mmol)のDCM(10mL)溶液に、0℃で2−クロロアセチルクロリド(222mg、1.98mmol)を加え、この溶液を2時間環流させ、rtまで冷却し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=5/1)によって精製し、化合物P78b(145mg、30%)を無色油状物として得た。
化合物P78b(145mg、0.60mmol)およびTFA(10mL)の溶液をrtで6時間攪拌し、濃縮し、中間体78(200mg、未精製)をTFA塩として得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6) δ:3.98−3.95(m,1H)、4.12−4.08(m,5H)、4.53(s,2H)、8.54(m,3H)。MS:143[M+1]+。
1−tert−ブチル 3−エチル 3−アミノアゼチジン−1,3−ジカルボキシレート(400mg、1.64mmol)、2−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]酢酸(431mg、2.46mmol)、HOBT(332mg、2.46mmol)、EDCI(707mg、3.69mmol)およびDIEA(1mL)のTHF(20mL)溶液をrtで一晩攪拌し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=2/1)によって精製し、化合物P79a(500mg、76%)を無色固体として得た。
化合物P79a(500mg、1.25mmol)およびHClのMeOH(3M、10mL)溶液をrtで1時間攪拌し、次いで、一晩環流させ、濃縮し、Et2Oで希釈した。生成した固体を濾過によって集め、Et2Oで洗浄し、減圧下で乾燥させ、化合物P79(200mg、84%)を1HCl塩として得た。1H−NMR(300MHz,D2O) δ:4.69−4.65(m,2H)、4.51−4.47(m,2H)、4.19(s,2H)。MS:156[M+1]+。
2,2’−ジクロロエチルエーテル(14.3g、100mmol)、K2CO3(27.6g、200mmol)、KI(1.0g、6.00mmol)のDMF(60mL)懸濁物に、3−オキソブタン酸メチル(13.9g、120mmol)を加え、この溶液を80℃で8時間攪拌し、水で希釈し、EAで抽出した(6回)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸留し(Kp 125〜127℃、1.3kPa)、化合物P80a(8.0g、43%)を淡黄色液体として得た。
化合物P80a(8.0g、43mmol)およびCuBr2(9.63g、43mmol)のEA(100mL)懸濁物を40℃で一晩攪拌し、濾過し、濾液を濃縮し、CC(PE/EA=20/1)によって精製し、化合物P80b(2.0g、18%)を無色固体として得た。
密閉した管の中で、化合物P80b(2.0g、7.5mmol)のMeOH/NH3(10M、100mL)溶液を50℃で一晩攪拌し、rtまで冷却し、濃縮し、CC(PE/EA=8/1)によって精製し、化合物P80c(800mg、63%)を無色固体として得た。
化合物P80c(800mg、4.7mmol)、K2CO3(1.19g、8.6mmol)およびNH2OH・HCl(598mg、8.6mmol)のEtOH(30mL)懸濁物をrtで6時間攪拌し、濃縮した。EtOH(15mL)およびRaney−Ni(1g)を連続して加え、この懸濁物をH2雰囲気下、50psiで、65℃で3時間攪拌し、濾過し、濾液を濃縮し、CC(PE/EA=1/5)によって精製し、中間体P80(200mg、25%)を無色固体として得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6+D2O) δ:3.87−3.81(m,1H)、3.75−3.69(m,1H)、3.59−3.48(m,2H)、3.42−3.36(m,1H)、3.29−3.26(m,1H)、2.86−2.81(m,1H)、1.58−1.43(m,4H)。MS:171[M+1]+。
tert−ブチル(2−シアノ−2−メチルプロピル)カルバメート(915mg、4.62mmol)のDMF(25mL)溶液に、NaN3(450mg、6.93mmol)およびNH4Cl(367mg、6.93mmol)を加えた。反応混合物を110℃で24時間攪拌し、冷却し、EA(20mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、蒸留させ、prep.HPLCによって精製し、化合物P81a(345mg、31%)を無色固体として得た。
化合物P81a(345mg、1.43mmol)のHCl/MeOH(4M、30mL)中の混合物をrtで一晩攪拌し、蒸発させ、化合物P81(241mg、95%)を無色固体として得た。
tert−ブチル(2−シアノ−2−メチルプロピル)カルバメート(1.75g、8.85mmol)、NH2OH・HCl(584mg、17.7mmol)およびEtONa(1.80g、26.6mmol)のEtOH(50mL)中の混合物を60℃で一晩攪拌し、水に注ぎ、EAで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、化合物P82a(1.53g、75%)を黄色油状物として得た。
P82a(1.53g、6.64mmol)、ジメチルカーボネート(1.32g、13.3mmol)、EtONa(903mg、13.3mmol)のEtOH(50mL)中の混合物を60℃で一晩攪拌し、水に注ぎ、EAで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、化合物P82b(700mg、41%)を黄色固体として得た。
化合物P82b(700mg、2.73mmol)のHCl/MeOH(4M、30mL)中の混合物をrtで一晩攪拌し、蒸発させ、化合物P82(420mg、98%)を無色固体として得た。
tert−ブチル(2−シアノエチル)カルバメート(763mg、4.49mmol)、NH2OH・HCl(296mg、8.98mmol)およびEtONa(916mg、13.5mmol)のEtOH(50mL)中の混合物を60℃で一晩攪拌し、水に注ぎ、EAで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、化合物P83a(775mg、85%)を黄色油状物として得た。
化合物P83a(772mg、3.80mmol)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(1.23g、7.61mmol)、EtONa(518mg、7.61mmol)のEtOH(50mL)中の混合物を60℃で一晩攪拌し、水に注ぎ、EAで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、化合物P83b(540mg、62%)を黄色固体として得た。
化合物P83b(540mg、2.36mmol)のHCl/MeOH(4M、30mL)中の混合物をrtで一晩攪拌し、蒸発させ、化合物P83(301mg、99%)を無色固体として得た。
3−ブロモ−5−クロロ安息香酸(2.3g、10mmol)、HATU(3.7g、10mmol)およびDIPEA(2g、15mmol)のDMF(30mL)中の混合物をrtで30分間攪拌した。次いで、2−メチルブタン−2−アミン(1.0g、10mmol)を加え、この混合物をrtで12時間攪拌し、水(100mL)に注ぎ、EAで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、CCによって精製し、化合物P84a(2.3g、80%)を得た。
化合物P84a(2.0g、6.0mmol)、B2Pin2(2.0g、8.5mmol)、KOAc(1.0g、10.5mmol)およびPd(dppf)Cl2(100mg)の1,4−ジオキサン(50mL)中の混合物をN2下、90℃で12時間攪拌し、濃縮し、水(50mL)に注ぎ、EAで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、CCによって精製し、化合物P84(1.1g、53%)を得た。
3−ブロモ−5−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(5.00g、17.5mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン・HCl(4.20g、43.9mmol)、HATU(14.7g、38.7mmol)のDMF(50mL)溶液に、0℃でTEA(9.8mL、70.2mmol)を何回かに分けて加え、この溶液をrtで一晩攪拌し、水で希釈し、EAで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物P86a(5.5g、96%)を黄色油状物として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:3.37(s,3H)、3.56(s,3H)、7.48(s,1H)、7.52(s,1H)、7.80(s,1H)。
化合物P86a(4.5g、13.7mmol)の乾燥THF(50mL)溶液に、CH3MgBr(Et2O中3M、9.2mL、27.6mmol)を−15℃で何回かに分けて加え、この溶液をこの温度で15分間攪拌し、次いで、rtで1時間攪拌し、1M HClで希釈し、EAで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物P86b(3.5g、90%)を黄色油状物として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:2.62(s,3H)、7.60(s,1H)、7.74(s,1H)、8.02(m,1H)。
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(7.60g、21.2mmol)の乾燥THF(150mL)の懸濁物に、NaHMDS(THF中の1M、10.6mL、10.6mmol)を−15℃で加え、この溶液をさらに30分間攪拌した。化合物P86b(3.0g、10.6mmol)のTHF(5mL)溶液を−15℃で加え、この混合物をrtで1時間攪拌し、水で希釈し、EAで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE)によって精製し、化合物P86c(2.4g、81%)を黄色油状物として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:2.11(d,J=1.6Hz,3H)、5.19(s,1H)、5.38(s,1H)、7.22(s,1H)、7.29(s,1H)、7.52(m,1H)。
Pd(OAc)2(1.0g、4.45mmol)および化合物P86c(3.0g、10.7mmol)の懸濁物に、CH2N2のEt2O(1M、20mL、20mmol)溶液を−10℃で加え、この溶液を30分攪拌し、濾過し、濾液を濃縮し、化合物P86d(1.9g、60%)を黄色油状物として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:0.78−0.81(m,2H)、0.84−0.88(m,2H)、1.39(s,3H)、7.00(s,1H)、7.18(s,1H)、7.30(m,1H)。
化合物P86d(1.0g、3.4mmol)、KOAc(1.40g、13.8mmol)およびB2Pin2(1.80g、7.08mmol)の1,4−ジオキサン(40mL)懸濁物に、N2下、Pd(dppf)Cl2(250mg、356μmol)をrtで加え、この溶液を80℃で一晩加熱し、rtまで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、CC(PE/EA=50/1)によって精製し、化合物P86(1.0g、91%)を黄色油状物として得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3) δ:0.73−0.76(m,2H)、0.86−0.90(m,2H)、1.34(s,12H)、1.41(s,3H)、7.17(s,1H)、7.43(s,1H)、7.60(s,1H)。
2−(tert−ブチル)アニリン(1.0g、6.71mmol)、NaI(3.0g、20.1mmol)、K2CO3(2.78g、20.1mmol)および2−クロロ−N−(2−クロロエチル)−N−メチルエタンアミン(1.04g、6.71mmol)のジグリム(150mL)中の混合物を170℃で24時間攪拌し、水に注ぎ、EAで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、CC(DCM/MeOH=19/1)によって精製し、化合物P89a(500mg、32%)を得た。
化合物P89a(200mg、0.86mmol)およびNaOAc(210mg、2.58mmol)をAcOH(5mL)に溶解し、この混合物をrtで攪拌した。臭素(165mg、1.03mmol)を滴下し、この混合物をrtで2時間攪拌し、2M NaOH(150mL)で希釈し、EAで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、prep.HPLCによって精製し、化合物P89b(40mg、15%)を得た。
調製例P86の工程5に記載したのと類似の手順を用い、この化合物を調製した。
1−(3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(0.5g、1.8mmol)のTHF(10mL)中の混合物を0℃まで冷却し、MeMgBr(Et2O中1M、10mmol、10mL)を滴下しつつ処理した。添加し終わったら、得られた懸濁物をrtまで加温し、5時間攪拌し、飽和aq.NH4Cl(10mL)およびEA(10mL)でゆっくりと希釈した。層を分離させ、水層をEAで抽出した(30mL×3回)。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発させ、CCによって精製し、化合物P90a(0.47g、93%)を得た。
調製例P86の工程5に記載したのと類似の手順を用い、化合物P90を調製した。
ピバルイミドアミド(586mg、5.86mmol)および4,4−ジメチル−3−オキソペンタン酸エチル(1.21g、7.03mmol)のMeOH(30mL)中の混合物に、Ar下、NaOMe(623mg、11.7mmol)を加えた。この混合物を75℃で一晩環流させ、水(20mL)で希釈し、EAで抽出した(20mL×3回)。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、化合物P91a(1.04g、85%)を無色固体として得た。
化合物P91a(1.04g、4.99mmol)およびPOBr3(10g)を65℃で1時間攪拌し、氷/水に注ぎ、EAで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物P91(1.20g、89%)を黄色油状物として得た。
NH4Cl(129mg、2.43mmol)をトルエン(10mL)に懸濁し、このスラリーを0℃まで冷却した。AlMe3(トルエン中2M、2.43mmol)を0℃で加え、この混合物をrtまで加温し、気体の発生が止まるまで攪拌した。1−メチルシクロプロパンカルボン酸メチル(114mg、1.62mmol)を加え、混合物を80℃で一晩攪拌し、rtまで冷却し、MeOHで希釈し、rtで1時間攪拌した。この溶液を濾過し、固体をMeOHで洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、化合物P92a(100mg、63%)を得た。
化合物P92a(63mg、0.64mmol)および4,4−ジメチル−3−オキソペンタン酸メチル(121mg、0.77mmol)のMeOH(30mL)中の混合物に、Ar下、NaOMe(86mg、1.61mmol)を加えた。この混合物を75℃で一晩環流させ、水(20mL)で希釈し、EAで抽出した(20mL×3回)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、化合物P92b(112mg、85%)を無色固体として得た。
溶媒のない状態で、化合物P92b(105mg、0.51mmol)およびPOBr3(200mg)を65℃で1時間攪拌し、氷/水に注ぎ、EAで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物P92(121mg、89%)を黄色油状物として得た。
1−(1−メチルシクロプロピル)エタノン(328mg、3.35mmol)のTHF(90mL)溶液に、−78℃でLiHMDS(THF中1M、2.5mL)を加えた。冷却浴をはずし、混合物をrtで30分間攪拌した。炭酸ジメチル(452mg、5.03mmol)を加え、混合物をrtで一晩攪拌し、蒸発させ、水およびEAで希釈し、AcOHで酸性化し、EAで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(EA/PE=1/9)によって精製し、化合物P93a(68mg、13%)を黄色油状物として得た。
化合物P93a(60mg、0.38mmol)およびピバルイミドアミド(46mg、0.46mmol)のMeOH(30mL)中の混合物に、Ar下、NaOMe(51mg、0.95mmol)を加えた。混合物を75℃で一晩環流させ、水(20mL)で希釈し、EAで抽出した(20mL×3回)。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、化合物P93b(63mg、80%)を無色固体として得た。
化合物P93b(57mg、0.28mmol)のDCM(10mL)中の混合物に、Tf2O(118mg、0.42mmol)およびTEA(71mg、0.70mmol)を加え、この混合物をrtで一晩攪拌し、水に注ぎ、DCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物P93(81mg、86%)を黄色油状物として得た。
5−ブロモイソフタル酸ジメチル(5.0g、18.3mmol)を、THF(25mL)とMeOH(25mL)の混合物に溶かした溶液に、NaOH(740mg、18.4mmol)を加え、この混合物をrtで一晩攪拌し、濃縮し、2M HCl(20mL)で希釈し、EAで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製生成物を、PE/EA混合物(10:1、10mL)で洗浄し、化合物P94a(4.2g、88%)を無色固体として得た。
化合物P94a(400mg、1.54mmol)のSOCl2(10mL)溶液を環流状態で2時間加熱し、濃縮し、トルエンとともに2回共沸させた。残渣を乾燥DCM(6mL)に溶解した。TEA(0.2mL)およびtert−ブチルアミン(0.15mL)を加え、溶液をさらに40分攪拌し、濃縮し、CC(PE/EA=10:1)によって精製し、化合物P94b(360mg、76%)を無色油状物として得た。
フラスコに、化合物P94b(360mg、1.15mmol)、B2Pin2(1.57g、5.4mmol)、KOAc(0.72g、7.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(60mg)およびDMF(10mL)を入れ、混合物を90℃で12時間攪拌し、冷却し、濃縮し、CC(PE/EA=10/1)によって精製し、化合物P94(315mg、76%)を無色固体として得た。
化合物P94a(3.8g、14.7mmol)のSOCl2(40mL)溶液を環流状態で2時間加熱し、濃縮し、乾燥DCM(200mL)で希釈した。次いで、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.69g、17.6mmol)およびNEt3(6mL)を乾燥DCM(60mL)に溶かし、攪拌した溶液に、上の溶液を0℃でゆっくりと加え、この溶液をrtで1時間攪拌し、水に注いだ。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製化合物P95a(4.2g、94%)を淡褐色油状物として得た。
化合物P95a(4.2g、14.0mmol)の乾燥THF(120mL)溶液に、MeMgBr(Et2O中3M、5.5mL、16.7mmol)を0℃で滴下し、この溶液をrtで4時間攪拌し、aq.NHCl4でクエンチし、EAで2回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、15%の化合物P95cを含む(LCMSによる)未精製化合物P95b(2.5g)を無色油状物として得た。
未精製化合物P95b(2.5g、9.7mmol)の乾燥THF(50mL)溶液に、MeMgBr(Et2O中3M、3.7mL、11.1mmol)を0℃で滴下し、この溶液をrtで4時間攪拌し、aq.NHCl4でクエンチし、EAで2回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製化合物P95c(2.1g、2工程で79%)を淡黄色油状物として得た。
フラスコに、化合物P95c(900mg、3.3mmol)、B2Pin2(4.5g、17.8mmol)、KOAc(2.3g、23.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(100mg)およびDMF(200mL)を入れ、この溶液を100℃で12時間攪拌し、濃縮し、CC(PE/EA=10/1)によって精製し、化合物P95(650mg、62%)を無色固体として得た。
化合物P95c(1.1g、4.0mmol)の乾燥THF(20mL)溶液に、N2下、NaH(195mg、8.0mmol)を加え、懸濁物をrtで1時間攪拌した。次いで、MeI(1.72g、12.0mmol)を加え、密閉した管の中で、この溶液を70℃で一晩攪拌し、水に注ぎ、Et2Oで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE)によって精製し、化合物P96a(600mg、52%)を無色油状物として得た。
フラスコに、化合物P96a(600mg、2.1mmol)、B2Pin2(1.07g、4.2mmol)、KOAc(1.44g、14.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(60mg)およびDMF(10mL)を入れ、溶液を100℃で12時間攪拌し、冷却し、濃縮し、CC(PE/EA=20/1)によって精製し、化合物P96(400mg、57%)を無色固体として得た。
2−(スピロ[クロマン−4,1’−シクロプロパン]−8−イル)プロパン−2−オール(WO2012/139775号の調製例P39に記載するように調製)(1.0g、4.58mmol)の乾燥THF(10mL)溶液に、NBS(980mg、5.5mmol)を加え、混合物を環流状態で一晩加熱し、冷却し、水に注ぎ、EAで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=100/1)によって精製し、2−(6−ブロモスピロ[クロマン−4,1’−シクロプロパン]−8−イル)プロパン−2−オール(180mg、14%)および化合物P97a(300mg、24%)を無色油状物として得た。
化合物P97a(300mg、1.08mmol)、Pin2B2(386mg、1.52mmol)、Pd(dppf)Cl2(30mg)およびKOAc(150mg、1.52mmol)のDMF(5mL)中の混合物を、N2雰囲気下、95℃で一晩攪拌し、濃縮し、CC(PE/EA=10/1)によって精製し、化合物P97(128mg、36%)を無色固体として得た。
1−シクロヘキシルエタノール(1.28g、10mmol)のDCM(50mL)溶液、塩化メシル(15mmol)、Et3N(30mmol)を0℃未満で加えた。この混合物をさらに2時間攪拌し、氷水でクエンチし、EAで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過した後、濾液を蒸発させ、未精製中間体1aを次の工程で使用した。
N2下、酢酸ビニル(86g、1.0mol)を乾燥CCl4(200mL)に溶解し、10℃未満の氷水浴で激しく攪拌しつつ、臭素(160g、1mol)を含む乾燥CCl4(100mL)を2時間滴下した。混合物をさらに30分攪拌し、溶媒を除去して未精製生成物1bを得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
化合物1b(24.6g、10mmol)および3−オキソブタン酸エチル(13.0g、0.1mol)の乾燥THF溶液を攪拌し、これにNH3(気体)を15分間バブリングした。固体を濾別し、溶媒を除去し、未精製生成物1cを得た。
0℃未満の氷水浴の中で、化合物1c(1.53g、10mmol)の乾燥DMF(10mL)溶液に、NaH(鉱物油中60%、1.2g、0.03mol)を加えた。混合物を30分攪拌し、次いで、この混合物に化合物1a(3.09g、15mmol)を加えた。この混合物をさらに12時間攪拌し、氷水でクエンチし、EAで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過した後、濾液を蒸発させ、CC(EA/PE=1/60)によって精製し、化合物1d(1.63g、62%)を淡黄色油状物として得た。
化合物1d(1.32g、5.0mmol)の乾燥THF(25mL)溶液に、N2下、−78℃でNBS(0.89g、5mmol)を加えた。反応物を5分攪拌し(TLCによって監視)、冷たいaq.NH4Clでクエンチした。有機層を分離し、水相をEAで繰り返し抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過した後、濾液を蒸発させ、CC(EA/PE=1/60)によって精製し、化合物1e(1.57g、92%)を得た。
化合物1e(1.71g、5mmol)、Cs2CO3(3.25g、10mmol)、2−(3,5−ジ−tert−ブチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.37g、7.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(30mg)の1,4−ジオキサン/H2O(10:1、50mL)懸濁物をN2下、90℃で一晩加熱した。冷却した後、混合物を濃縮し、EAで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(EA/PE=1/50)によって精製し、化合物1f(903mg、40%)を得た。
化合物1f(902mg、2mmol)のEtOH(20mL)溶液に5M KOH(10mL)を加えた。この混合物を一晩環流させ、減圧下で溶媒を除去し、4M HClを用い、残渣をpH<2に調節した。混合物をEAで3回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過した後、濾液を蒸発させ、prep.HPLCによって精製し、純粋な生成物1gを無色固体として得た。
化合物1g(85mg、0.2mmol)のDMF(5mL)溶液に、HATU(152mg、0.4mmol)およびDIPEA(129mg、1mmol)を加えた。この混合物を60分攪拌し、次いで、この混合物にオキセタン−3−アミン(110mg、1.5mmol)を加えた。この混合物を一晩攪拌し、氷水でクエンチし、EAで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過した後、濾液を蒸発させ、prep.HPLCによって精製し、化合物1(40mg、42%)を無色固体として得た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ:0.63(m,2H)、1.01(m,4H)、1.13−1.31(m,20H)、1.47(m,6H)、2.57(s,3H)、3.86(m,1H)、4.52(m,2H)、4.70(m,2H)、4.95(m,1H)、6.50(s,1H)、7.09(s,2H)、7.39(s,1H)、8.19(d,1H)。MS:479.4(M+1)。
氷浴中、実施例1/14の化合物(96mg、0.2mmol)のDCM(6mL)溶液をm−クロロペルオキシ安息香酸(99mg、0.4mmol)で1時間処理し、次いで、rtまで加温し、3時間攪拌した。この混合物をaq.Na2SO3でクエンチし、EAで抽出した(30mL×3回)。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過した後、濾液を蒸発させ、prep.HPLCによって精製し、目標化合物2(38mg、40%)を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:8.15(d,J=8.0Hz,1H)、7.36(s,1H)、7.16(d,J=1.6Hz,2H)、6.53(s,1H)、4.40−4.33(m,1H)、4.04−3.99(m,2H)、3.77(d,J=6.8Hz,2H)、3.30−3.27(m,2H)、2.50(s,3H)、1.45−1.38(m,3H)、1.31−1.16(m,21H)、0.97−0.85(m,3H)、0.67−0.57(m,2H)。MS:497.1(M+1)。
実施例2に記載したのと同様に、対応するチオエーテルから以下の実施例を調製した。
化合物2(67mg、0.14mmol)のDCM(2mL)溶液を0℃に冷却し、これにチタンイソプロポキシド(42μL、0.14mmol)を加え、次いで、過酸化水素(58μL、0.56mmol)を加え、この溶液を0℃で15分攪拌した。氷浴をはずし、攪拌をrtで1時間続けた。混合物をDCM(10mL)で希釈し、H2O(10mL)を加えてクエンチした。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過した後、濾液を蒸発させ、prep.HPLCによって精製し、目標化合物3(40mg、56%)を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:8.20(d,J=3.6Hz,1H)、7.37(s,1H)、7.16(d,J=1.6Hz,2H)、6.55(s,1H)、4.53−4.47(m,3H)、4.28−4.23(m,2H)、3.77(d,J=7.2Hz,2H)、2.52(s,3H)、1.45−1.43(m,3H)、1.31−1.20(m,21H)、0.94−0.86(m,3H)、0.66−0.61(m,2H)。MS:513.3(M+1)。
実施例1/15の化合物(400mg、0.71mmol)を、HCl/CH3OH(20mL)を用い、rtで18時間処理した。溶媒を蒸発させ、中間体4a(355mg、100%)を無色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
化合物4a(100mg、0.2mmol)およびDIPEA(78mg、0.6mmol)のDCM(15mL)中の混合物に、0℃で2−メトキシアセチルクロリド(26mg、0.24mmol)を加え、この混合物を2時間攪拌した。次いで、H2O(20mL)でクエンチし、DCMで抽出した(20mL×3回)。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過した後、濾液を蒸発させ、prep.HPLCによって精製し、目標化合物4(56mg、52%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.38(t,J=1.8Hz,1H)、7.17(d,J=1.6Hz,2H)、6.96(br s,1H)、6.50(s,1H)、4.39(br s,2H)、4.04(s,1H)、3.96−3.87(m,2H)、3.73(d,J=7.2Hz,2H)、3.66−3.63(m,1H)、3.48−3.43(m,1H)、3.38(s,3H)、2.58(s,3H)、1.53−1.49(m,3H)、1.37−1.28(m,21H)、0.99−0.95(m,3H)、0.68−0.61(m,2H)。MS:536.2(M+1)。
化合物4a(100mg、0.2mmol)およびDIPEA(78mg、0.6mmol)のDCM(15mL)中の混合物に、0℃で塩化アセチル(19mg、0.24mmol)を加え、この混合物を2時間攪拌した。次いで、H2O(20mL)でクエンチし、DCMで抽出した(20mL×3回)。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過した後、濾液を蒸発させ、prep.HPLCによって精製し、目標化合物5(59mg、54%)を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:7.98(t,J=5.6Hz,1H)、7.36(t,J=1.6Hz,1H)、7.15(d,J=1.6Hz,2H)、6.29(s,1H)、4.27−4.18(m,2H)、3.99−3.96(m,1H)、3.79(d,J=7.2Hz,2H)、3.31−3.27(m,1H)、3.10−3.03(m,1H)、2.53(s,3H)、1.83(s,3H)、1.46−1.43(m,3H)、1.30(s,18H)、1.24−1.15(m,3H)、0.97−0.85(m,3H)、0.68−0.60(m,2H)。MS:506.1(M+1)。
化合物P1(3.0g、9.4mmol)、5−ブロモ−1−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−N−(オキセタン−3−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド(実施例1と同様に調製)(4.3g、10.6mmol)、K2CO3(3.12g、22.6mmol)およびTBAB(180mg、0.54mmol)に、1,4−ジオキサン(10mL)およびH2O(4mL)の混合物に、N2下、Ph(PPh3)2Cl2(180mg、0.24mmol)を加えた。マイクロ波条件下で、溶液を100℃で1.5時間加熱した。水を加え、溶液をEAで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、NaSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=3/1)によって精製し、化合物6a(1.8g、41%)を無色固体として得た。
化合物6a(1.65g、3.54mmol)を、THF(15mL)とH2O(5mL)の混合物に溶かし、攪拌した溶液に、LiOH・H2O(300mg、5.64mmol)を加え、この混合物を60℃で3時間攪拌した。この溶液を1M HClでpH=2〜3に調節した。次いで、この混合物をEAで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、CC(PE/EA=2/1)によって精製し、化合物6b(1.3g、81%)を無色粉末として得た。
化合物6b(150mg、0.33mmol)、tert−ブチルアミン(36mg、0.48mmol)、HATU(207mg、0.54mmol)およびDIPEA(146mg、1.14mmol)のDMF(5mL)中の混合物をrtで20分間攪拌した。混合物を水で洗浄し、EAで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、CC(PE/EA=2/1)によって精製し、化合物6(42mg、30%)を無色粉末として得た。1H−NMR(CDCl3,300MHz) δ:8.19(s,1H)、7.94(s,1H)、7.39(s,1H)、6.45(s,1H)、6.38(d,J=6.9Hz,1H)、5.20(q,J=6.9Hz,1H)、4.97(t,J=6.9Hz,2H)、4.60(t,J=6.9Hz,2H)、3.84(d,J=6.9Hz,2H)、2.60(s,3H)、1.66(m,2H)、1.51(s,9H)、1.40(s,9H)、1.38−1.29(m,3H)、1.03−0.97(m,3H)、0.68−0.61(m,2H)。MS:509(M+1)。
2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(1.0g、6.52mmol)の乾燥DMF(10mL)溶液に、NaH(172mg、7.17mmol)を何回かに分けて加え、得られた混合物をrtで30分攪拌した。ピペリジン−1−スルホニルクロリド(1.32g、7.17mmol)の乾燥DMF(4mL)溶液を加え、得られた混合物をrtで3時間攪拌した。この混合物をaq.NH4Clでクエンチし、EAで希釈した。有機相を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過した後、有機相を濃縮し、CC(PE/EA=10/1)によって精製し、7aを無色固体として得た(1.7g)。
化合物7a(600mg、2mmol)の乾燥DMF(8mL)溶液に、0℃でNBS(409mg、2.3mmol)を何回かに分けて加え、この混合物をrtで3時間攪拌した。この混合物をEAで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、CC(PE/EA=15/1)によって精製し、化合物7b(700mg)を淡黄色固体として得た。
化合物7b(700mg、1.85mmol)、2−(3,5−ジ−tert−ブチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(519mg、2.22mmol)およびPd(PPh3)4(107mg)の混合物を、脱気した1,2−ジメトキシエタン(5mL)および2M Na2CO3(8mL)中、マイクロ波を照射し、30分間で100℃まで加熱した。この混合物を冷却し、EAで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、CC(PE/EA=100/1〜80/1)によって精製し、化合物7cを無色固体(500mg)として得た。
化合物7c(300mg、0.614mmol)、LiOH・H2O(503mg、12.3mmol)およびNaOH(125mg)の混合物を1,4−ジオキサン(5mL)および水(3mL)中で攪拌し、マイクロ波を照射し、25分で120℃まで加熱した。この混合物を冷却し、2M HClによってpH約2まで酸性化し、次いで、EAで抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、CC(PE/EA=10/1〜2/1)によって精製し、化合物7d(250mg)を無色固体として得た。
化合物7d(100mg、217μmol)、オキセタン−3−アミン(18mg、238μmol)およびHATU(124mg、326μmol)の乾燥DMF(2mL)溶液に、0℃でDIPEA(42mg、326μmol)を加え、得られた混合物をrtで一晩攪拌した。この混合物を水で希釈し、EAで抽出し、合わせた抽出物を水および塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、CC(PE/EA=3/1〜2/1)によって精製し、化合物7(80mg、72%)を無色固体として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.41(1H,s)、7.28(2H,s)、6.22(1H,s)、6.19(1H,d,J=7.2Hz)、5.23−5.17(1H,m)、4.99(2H,t,J=6.8Hz)、4.55(2H,t,J=6.4Hz)、2.81(3H,s)、2.74(4H,m)、1.34(23H,m)、0.85(1H,m)。MS:516.4(M+1)+。
実施例7と同様に、以下の実施例を調製した。
1−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(8.0g、32.1mmol、実施例1dに従って調製)および1−メチルビニルアセテート(6.4g、64.2mmol)の1,2−ジクロロエタン(100mL)溶液を攪拌し、N2下、これにp−トルエンスルホン酸一水和物(250mg、1.45mmol)を加え、混合物を攪拌し、加熱して一晩環流させた。rtまで冷却した後、混合物を水で希釈し、DCMで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=30/1)によって精製し、化合物8a(5.7g、61%)を黄色固体として得た。
化合物8a(5.4g、18.5mmol)およびピコリンアルデヒド(4.0g、37.4mmol)のTHF(60mL)溶液に、DBU(3.1g、20.4mmol)を加え、この溶液をrtで3日間攪拌した。溶液をaq.NH4Clでクエンチし、EAで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=20/1)によって精製し、化合物8b(3.8g、54%)を黄色固体として得た。
化合物8b(3.7g、9.7mmol)のMeOH(100mL)溶液にPd/C(370mg)を加え、H2(15psi)下、混合物をrtで一晩攪拌した。この溶液を濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=20/1)によって精製し、化合物8c(3.2g、86%)を無色固体として得た。
化合物8c(3.0g、7.8mmol)の乾燥トルエン(50mL)溶液をDean−Stark管を用いて環流させ、N2下で水を10分間除去し、次いで、(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウム水酸化物分子内塩(Burgess試薬、3.8g、15.9mmol)をこの混合物に加えた。この混合物を加熱してさらに30分間環流させ、rtまで冷却した。この溶液をaq.NH4Clでクエンチし、EAで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=3/1)によって精製し、化合物8d(2.1g)を黄色固体として得た。
化合物8d(700mg、1.4mmol)のACN(20mL)溶液に、1,5−ジブロモペンタン(383mg、1.68mmol)およびK2CO3(483mg、3.5mmol)を加え、混合物を環流状態で一晩攪拌した。得られた溶液をrtまで冷却し、さらにK2CO3(483mg、3.5mmol)を加えた。溶液を環流状態で再び一晩攪拌した。rtまで冷却した後、混合物を水で希釈し、EAで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。CC(PE/EA=10/1)によって、化合物8e(610mg、85%)を油状物として得た。
化合物8e(600mg、1.17mmol)をDMSO(15mL)とH2O(2滴)の混合物に溶かし、攪拌した溶液に、KOtBu(655mg、5.85mmol)を加え、混合物を85℃で4時間攪拌した。rtまで冷却した後、1M HClを用いてpHをpH2〜3に調節し、次いで、混合物をEAで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、CC(PE/EA=2/1)によって精製し、化合物8f(450mg、80%)を黄色固体として得た。
化合物8f(150mg、0.31mmol)、(3−メチルオキセタン−3−イル)メタンアミン(62mg、0.62mmol)、HATU(207mg、0.54mmol)およびDIPEA(146mg、1.14mmol)のDMF(5mL)混合物をrtで20分攪拌した。得られた溶液を水で希釈し、EAで2回抽出した。合わせた有機層を水で3回、塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、prep.TLC(PE/EA=1/1)によって精製し、化合物8(30mg、16%)を淡黄色粉末として得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz) δ:8.05(d,1H,J=9.2Hz)、7.81(d,1H,J=6.8Hz)、7.10−7.05(m,2H)、6.77−6.73(m,1H)、6.47(s,1H)、6.10(t,1H,J=6.0Hz)、4.55(d,2H,J=6.0Hz)、4.42(d,2H,J=6.0Hz)、3.56(d,2H,J=6.0Hz)、3.52(d,2H,J=7.2Hz)、3.00(m,4H)、2.64(s,3H)、1.67−1.62(m,4H)、1.57−1.53(m,5H)、1.37−1.25(m,6H)、0.99−0.95(m,3H)、0.61−0.57(m,2H)。MS:567.1(M+1)+。
実施例8と同様に、以下の実施例を調製した。
1−(シクロヘキシルメチル)−2−エチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート(実施例1dに従って調製、875mg、3.5mmol)のEtOH(50mL)溶液に、5M KOH(10mL)を加えた。この混合物を攪拌し、加熱して一晩環流させた。rtまで冷却した後、この溶媒を濃縮し、残った水性混合物のpHを4M HClで2未満に調節した。この混合物をEAで3回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過した後、濾液を蒸発させ、prep.HPLCによって精製し、純粋な生成物9aを無色固体として得た。
9a(505mg、2.29mmol)のDMF(15mL)溶液に、HATU(1.74mg、4.58mmol)およびDIPEA(1.48mg、11.5mmol)を加えた。この混合物を60分間攪拌し、次いで、オキセタン−3−アミン(185mg、2.52mmol)を加えた。この混合物をさらに18時間攪拌し、氷水でクエンチし、EAで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過した後、濾液を蒸発させ、prep.HPLCによって精製し、9b(398mg、63%)を無色固体として得た。
9b(555mg、2mmol)の乾燥THF(10mL)溶液に、N2下、−78℃でNBS(374mg、2.1mmol)を加えた。この混合物を5分間攪拌し、冷たいNH4Cl水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層をEAで繰り返し抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過した後、濾液を蒸発させ、CC(EA/PE=1/60)によって精製し、化合物9c(630mg、89%)を得た。
化合物9c(86mg、244μmol)、化合物P12(100mg、244μmol)およびCs2CO3(238mg、732μmol)を1,4−ジオキサン/水(10:1、2.2mL)中、rtで攪拌した。Pd(PPh3)4(0.03eq)をN2下で加え、混合物を攪拌し、マイクロ波を照射し、2時間で120℃まで加熱した。混合物をrtまで冷却し、濾過し、prep.HPLCによって精製し、目標物9(81.5mg、60%)を無色固体として得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:8.32−8.30(d,J=6.4Hz,1H)、7.69(m,2H)、7.54−7.53(t,J=1.4Hz,1H)、6.75(s,1H)、4.96(m,1H)、4.74−4.70(t,J=7.0Hz,1H)、4.57−4.53(t,J=6.2Hz,1H)、3.85−3.82(m,1H)、2.97(s,3H)、2.53(s,3H)、1.48−1.45(m,3H)、1.35(s,9H)、1.24−1.20(m,12H)、0.92(m,3H)、0.61(m,2H)。MS:558.3(M+1)+。
上述のように、または上述と同様に調製した対応するホウ酸エステルビルディングブロックを用い、実施例9と同様に、以下の実施例を調製した。
インドリジン−1−カルボン酸エチル(1.3g、6.88mmol、J.Org.Chem.1999、64:7618に従って調製)および10%aq.NaOH(120mL)のTHF(10mL)溶液を一晩で50℃まで加熱した。得られた溶液を濃縮し、濃HClによってpH1に調節した。この溶液をEAで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、中間体10a(0.50g、45%)を無色固体として得た。
中間体10a(500mg、3.11mmol)、HATU(1.42g、3.73mmol)およびDIPEA(1.2g、9.33mmol)のDMF(10mL)溶液をrtで30分間攪拌し、次いで、tert−ブチルアミン(273mg、3.73mmol)を加え、溶液をさらに0.5時間攪拌した。この混合物を水でクエンチし、EAで3回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=5/1)によって精製し、中間体10b(410mg、61%)を無色固体として得た。
中間体10b(100mg、463μmol)およびCuBr2・2H2O(124mg、556μmol)のACN(10mL)をrtで1.5時間攪拌した。この混合物を飽和aq.NH4Clでクエンチし、EAで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=20/1)によって精製し、中間体10c(50mg、37%)を黄色固体として得た。
中間体10c(50mg、169μmol)、P18(59.5mg、203μmol)、K2CO3(58mg、423μmol)およびTBAB(10mg)を、1,4−ジオキサン(1mL)と水(0.5mL)の混合物に溶かした溶液に、N2下、Pd(PPh3)2Cl2(10mg)を加え、この溶液にマイクロ波を照射し(120W)、1時間で85℃まで加熱した。rtまで冷却した後、得られた溶液を水とEAの混合物に注ぎ、水層をEAで2回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=5/1)によって精製し、中間体10d(30mg、38%)を無色固体として得た。
中間体10d(156mg、337μmol)を、DMSO(1.5mL)と水(1滴)の混合物に溶かした溶液に、KOtBu(76mg、674μmol)を加え、この溶液を80℃で一晩攪拌した。この混合物を水でクエンチし、1M HClでpHを5に調節し、DCMで2回抽出した。合わせた有機層を水で3回、塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、中間体10e(143mg、98%)を無色固体として得た。
中間体10e(143mg、329μmol)、HATU(150mg、394μmol)およびDIPEA(127mg、986μmol)の乾燥DMF(2mL)溶液をrtで30分攪拌し、次いで、4−アミノテトラヒドロピラン(40mg、394μmol)を加え、この溶液をさらに0.5時間攪拌した。この混合物を水でクエンチし、EAで2回抽出した。合わせた有機層を水で3回、塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、prep.HPLCによって精製し、10(25mg、15%)を無色固体として得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz) δ:0.54−0.60(2H,m)、0.96−0.98(3H,m)、1.25−1.28(4H,m)、1.44−1.51(13H,m)、1.97−2.01(2H,m)、2.64(3H,s)、3.50−3.55(4H,m)、3.97−3.99(2H,m)、4.15−4.4.19(1H,m)、5.58−5.60(1H,d,J=8.0Hz)、5.67(1H,s)、6.35(1H,s)、6.63−6.67(1H,m)、6.83(1H,s)、6.99−7.03(1H,m)、7.73(1H,d,J=7.6Hz)、8.37(1H,d,J=9.2Hz)。MS:519.2(M+1)。
実施例10と同様に、以下の実施例を調製した。
実施例1/91(106mg、0.2mmol)のDMF(5mL)溶液に、HATU(152mg、0.4mmol)およびDIPEA(129mg、1mmol)を加えた。この混合物を60分間攪拌し、次いで、この混合物にモルホリン(87mg、1mmol)を加えた。この混合物を一晩攪拌し、氷水でクエンチし、EAで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過した後、濾液を蒸発させ、prep.HPLCによって精製し、化合物11(54mg、45%)を無色固体として得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:7.26(t,1H)、6.89(s,1H)、6.48(s,1H)、6.26(s,1H)、4.28(t,2H)、3.65(d,2H)、3.57(s,8H)、3.37(m,2H)、2.47(s,3H)、1.84(t,2H)、1.51(m,3H)、1.26(m,12H)、1.17(s,6H)、0.98(m,5H)、0.71(m,2H)、0.66(m,2H)。MS:604.3(M+1)。
実施例11と同様に、以下の実施例を調製した。
化合物P18a(643mg、1.71mmol)の1,4−ジオキサン/H2O(3mL/0.8mL)溶液に、N2下、1,3−ジブロモ−5−(tert−ブチル)ベンゼン(595mg、2.05mmol)、Cs2CO3(1.11g、3.42mmol)およびPd(PPh3)4(66mg、0.17mmol)を加えた。この混合物をマイクロ波を用い、約110℃で2.5時間攪拌した。溶媒を除去し、prep.TLC(PE/EA=20/1)によって精製し、化合物12a(275mg、35%)を黄色固体として得た。
化合物12a(275mg、0.60mmol)のトルエン/H2O(2mL/0.1mL)溶液に、N2下、シクロプロピルホウ酸(154mg、1.80mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(17mg、0.06mmol)、K3PO4(505mg、2.11mmol)およびPd(OAc)2(7mg、0.03mmol)を加えた。この混合物を100℃で3時間攪拌し、次いで、濃縮し、prep.TLC(PE/EA=20/1)によって精製し、化合物12b(150mg、60%)を無色固体として得た。
10%NaOHの水/MeOH(10mL、1:1)溶液に、化合物12b(150mg、0.36mmol)を加え、この混合物を70℃で3時間攪拌した。次いで、2M HClを加え、pHを4に調節した。この混合物をEAで抽出し、有機溶媒を除去し、未精製化合物12c(100mg、90%)を得た。
N2下、化合物12c(50mg、0.125mmol)のDCM(5mL)溶液に(COCl)2(160mg、1.25mmol)を滴下し、次いで、DMFを1滴加えた。この混合物をrtで1時間攪拌し、次いで、濃縮した。次いで、NH3を含むTHFを加え、この混合物を1分攪拌し、濃縮し、prep.HPLCによって精製し、化合物12(15mg、35%)を無色固体として得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ:0.63−0.66(m,4H)、0.91−1.00(m,5H)、1.34−1.38(m,12H)、1.54(m,3H)、1.93(m,1H)、2.62(s,3H)、3.72(d,2H)、5.44(br s,2H)、6.19(s,1H)、6.75(s,1H)、7.11−7.14(m,2H)。MS(m/z):393(M+1)。
5−ブロモ−1−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−N−(オキセタン−3−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド(1.54g、4.66mmol)、化合物P68(1.50g、4.24mmol)、K2CO3(1.46g、10.6mmol)およびTBAB(60mg、0.18mmol)の1,4−ジオキサン/H2O(10mL/5mL)中の混合物に、N2下、Ph(PPh3)2Cl2(300mg)を加えた。この溶液をマイクロ波条件で、100℃で1.5時間加熱した。水を加え、この溶液をEAで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、NaSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=5/1)によって精製し、化合物13(1.12g、63%)を無色固体として得た。
化合物13(680mg、1.42mmol)を、THF(10mL)とH2O(3mL)の混合物に溶かし、攪拌した溶液に、LiOH・H2O(420mg、10mmol)を加え、この混合物を60℃で3時間攪拌した。この混合物を1M HClを用いてpH=2〜3に調節し、次いで、EAで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、CC(PE/EA=2/1)によって精製し、化合物14(640mg、97%)を無色粉末として得た。
化合物14(160mg、0.34mmol)、tert−ブチルアミン(26mg、0.36mmol)、HATU(94.2mg、0.36mmol)およびDIPEA(97.4mg、0.76mmol)のDMF(5mL)中の混合物をrtで20分間攪拌した。この混合物をEAで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、prep.TLCによって精製し、化合物15(46mg、26%)を無色粉末として得た。1H−NMR(CDCl3,300MHz) δ:7.89(m,2H)、7.69(s,1H)、6.35(s,1H)、6.25(d,1H,J=7.2Hz)、5.99(s,1H)、5.20(m,1H)、4.99(t,2H,J=7.2Hz)、4.58(t,2H,J=7.2Hz)、3.77(d,2H,J=6.9Hz)、2.60(s,3H)、1.61(m,3H)、1.50(s,9H)、1.33−1.38(m,3H)、0.99−1.03(m,3H)、0.63(m,2H)。MS:520(M+1)。
実施例15に記載したのと同様の手順を用い、以下の実施例を調製した。
10℃未満の氷水浴中、1−(シクロヘキシルメチル)−5−(3,5−ジ−tert−ブチルフェニル)−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(410mg、1.0mmol)のDMF(25mL)溶液に、HATU(456mg、1.2mmol)を加えた。この混合物を60分間攪拌し、次いで、この混合物にNH4Cl(81mg、1.5mmol)を加えた。混合物をさらに12時間攪拌し、氷水でクエンチし、EAで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、prep.HPLCによって精製し、化合物16aを無色固体として得た。
化合物16a(82mg、0.2mmol)および1−クロロ−4−メトキシブタン(27mg、0.22mmol)のDMF(5mL)中の混合物に、0℃でNaH(60%、24mg、0.6mmol)を加え、この混合物をAr下、90℃で一晩攪拌し、氷水でクエンチし、EAで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、prep.HPLCによって精製し、化合物16(16mg、16%)を無色固体として得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:7.63−7.60(t,J=5.8Hz,1H)、7.35(s,1H)、7.16−7.15(d,J=1.6Hz,2H)、6.49(s,1H)、3.77−3.75(d,J=6.8Hz,2H)、3.34−3.31(t,J=5.8Hz,2H)、3.22(s,3H)、3.17−3.16(d,J=6.0Hz,3H)、2.52(s,3H)、1.51−1.50(t,J=3.0Hz,4H)、1.46−1.43(d,J=9.2Hz,3H)、1.31(s,18H)、1.27−1.21(t,J=11.2Hz,3H)、0.94−0.89(t,J=10.8Hz,3H)、0.65−0.62(d,J=11.2Hz,2H)。MS:495(M+1)。
上に記載したのと同様に、以下の実施例を調製した。
示した実験番号に従って、WO2012/139775号に記載されるのと同様に、以下の調製例を調製した。
化合物17/97(150mg、0.26mmol)のDCM(5mL)溶液にTFA(5mL)を加え、この溶液を30℃で5時間攪拌し、濃縮し、prep.HPLCによって精製し、化合物19(108mg、82%)を無色固体として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:0.62−0.66(2H,m)、1.00−1.04(3H,m)、1.26−1.57(8H,m)、1.97−2.01(2H,m)、2.63(3H,s)、3.50−3.55(2H,m)、3.81(2H,d,J=7.6Hz)、3.98−4.00(2H,m)、4.14−4.17(2H,m)、5.05−5.07(2H,m)、5.60(1H,d,J=8.0Hz)、6.35(1H,s)、7.64(1H,dd,J=8.4,1.6Hz)、7.82(1H,s)、8.30(1H,d,J=8.0Hz)。MS:528.2[M+1]+。
実施例19に記載したのと同様の手順を用い、以下の化合物を調製した。
化合物17/116(100mg、0.18mmol)のMeCN(30mL)溶液に、N2下、室温でSelectfluor(83mg、234μmol)を加え、得られた溶液を55℃で一晩攪拌し、水(50mL)で希釈し、EAで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機層を濃縮し、prep.HPLCによって精製し、化合物20(45mg、43%)を無色固体として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.19(d,J=8.4Hz,1H)、7.59(d,J=1.2Hz,1H)、7.27(t,1H)、6.51(d,J=5.6Hz,1H)、5.70(br s,1H)、4.48(s,1H)、4.02−3.95(m,1H)、4.00−3.97(d,2H)、3.75(d,2H)、3.54(dd,J=10.0Hz,11.6Hz,2H)、2.02−1.99(m,2H)、1.61−1.38(m,17H)、1.31(s,9H)、1.05(br s,3H)、0.79−0.74(m,2H)。MS:576.3[M+1]+。
実施例20に記載したのと同様の手順を用い、以下の化合物を調製した(必要に応じて、その後鹸化した)。
4−(5−(4−(N−(tert−ブチル)スルファモイル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド)−2,2−ジメチルブタン酸メチル(100mg、0.16mmol)の乾燥THF(2mL)溶液に、NCS(21.6mg、0.16mmol)の乾燥THF(1mL)溶液を−78℃で加え、この溶液を−55℃で8時間攪拌し、水でクエンチし、EAで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=2/1)によって精製し、次いで、prep.TLCによって精製し、化合物21(75mg、72%)を無色固体として得た。
化合物21(70mg、0.10mmol)を、MeOH(4mL)とH2O(0.5mL)の混合物に溶かした溶液にKOH(56mg、1.0mmol)を加え、この溶液を80℃で1時間攪拌し、濃縮し、1M HClでpH=6に調節した。水相をEAで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、prep.TLCによって精製し、化合物22(41mg、60%)を無色固体として得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz) δ:0.60−0.69(m,2H)、0.99−1.04(m,3H)、1.27(s,9H)、1.28−1.34(s,8H)、1.40−1.47(m,1H)、1.56(br s,3H)、1.91(d,J=7.2Hz,2H)、3.47−3.53(m,2H)、3.89(d,J=7.2Hz,2H)、4.75(s,1H)、6.39−6.41(m,1H)、6.76(s,1H)、7.64(d,J=8.4Hz,1H)、7.80(s,1H)、8.33(d,J=8.4Hz,1H)。MS:634.2(M+1)+。
実施例21に記載したのと同様の手順を用い、以下の化合物を調製した(必要に応じて、その後鹸化した)。
化合物21/1(100mg、0.17mmol)のTHF(3mL)溶液に、rtでNCS(46mg、0.34mmol)を加え、この溶液を50℃で一晩攪拌し、水で希釈し、EAで2回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、prep.HPLCによって精製し、化合物23(50mg、48%)を無色固体として得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz) δ:0.55−0.58(m,2H)、0.87−0.92(m,3H)、1.19(s,9H)、1.25(s,3H)、1.47−1.52(m,2H)、1.58−1.62(m,2H)、2.03−2.06(m,2H)、3.34−3.40(m,1H)、3.56(td,J=11.6Hz,2.0Hz,2H)、3.73−3.78(m,1H)、3.97−4.00(m,2H)、4.20−4.35(m,1H)、4.63(s,1H)、6.42(d,J=7.2Hz,1H)、7.53(d,J=7.6Hz,1H)、7.59−7.60(m,2H)、7.70−7.75(m,1H)、8.40(d,J=7.6Hz,1H)、8.69(d,J=8.4Hz,1H)。MS:620.2(M+1)+。
AlCl3(12.0g、90.0mmol)の乾燥DCM(100mL)懸濁物に、1−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(実施例1dに従って調製、10g、40.2mmol)および2−ブロモアセチルブロミド(16.0g、79.3mmol)を加え、この溶液をrtで2時間攪拌し、氷水に注ぎ、DCMで抽出した(3回)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=10:1)によって精製し、中間体24a(7.0g、47%)を黄色油状物として得た。
中間体24a(7.0g、19mmol)の亜リン酸トリエチル(60mL)溶液を1時間環流させ、濃縮し、未精製中間体24b(10.1g)を黄色油状物として得た。
未精製中間体24b(10.1g、18.97mmol)の乾燥THF(70mL)溶液に、0℃でNaH(1.86g、46.5mmol)を加えた。15分攪拌した後、シクロヘキサノン(2.3g、23mmol)を加え、溶液をrtで一晩攪拌し、aq.NH4Clでクエンチし、EAで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=10/1)によって精製し、中間体24c(3.6g、2工程で51%)を黄色粉末として得た。
中間体24c(3.6g、9.7mmol)を、DMSO(20mL)と水(10滴)の混合物に溶かした溶液に、KOtBu(1.86g、19.4mmol)を加え、この溶液を85℃で一晩加熱し、rtまで冷却し、水に注ぎ、1N HClを用いてpH約3に調節し、次いで、EAで抽出した(3回)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=1/1)によって精製し、中間体24d(3.0g、90%)を淡黄色粉末として得た。
中間体24d(1.0g、2.9mmol)のMeOH(15mL)溶液にヒドラジン一水和物(290mg、5.8mmol)を加え、溶液を環流状態で一晩攪拌し、rtまで冷却し、濃縮し、CC(DCM/MeOH=10:1)によって精製し、中間体24e(490mg、48%)を無色油状物として得た。
中間体24e(1.00g、2.8mmol)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(283mg、5.60mmol)、HATU(2.21g、5.60mmol)およびDIPEA(1.44g、11.2mmol)のDMF(15mL)中の混合物をrtで25分攪拌し、H2Oで希釈し、EAで抽出した(3回)。合わせた有機層をH2O(3回)および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(DCM/MeOH=80/1)によって精製し、中間体24f(881mg、71%)を黄色固体として得た。
中間体24f(150mg、0.34mmol)の乾燥DCM(3mL)溶液に、N2下、0℃でtert−ブチルイソシアネート(67mg、0.68mmol)を加え、この溶液をrtで一晩攪拌し、1M HClおよび塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、prep.TLC(PE/EA=1/5)によって精製し、実施例24(54mg、29%)を無色固体として得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz) δ:6.42(s,1H)、5.80(s,1H)、5.57(d,1H,J=7.2Hz)、4.10−4.17(m,3H)、3.99(dd,1H,J=1.6,11.2Hz)、3.53(dt,1H,J=1.6,11.2Hz)、3.07(s,2H)、2.61−2.68(m,2H)、2.59(s,3H)、1.98(dd,1H,J=2.0,12.0Hz)、1.52−1.81(m,13H)、1.39(s,9H)、1.15−1.20(m,3H)、0.98−1.04(m,2H)。MS:540.2(M+1)+。
実施例24に記載したのと同様の手順を用い、以下の化合物を調製した。
未精製化合物32(1.34mmol)およびKHF2(105mg、1.34mmol)の乾燥MeCN(5mL)中の混合物に、0℃で乾燥CF3CO2Hを加え、この懸濁物を5分攪拌した。Me3SiCF3(382mg、2.7mmol)を加え、冷却浴をはずし、混合物をrtで20時間攪拌し、飽和aq.Na2CO3(0.5mL)で希釈し、さらに2分攪拌し、水で希釈し、EAで抽出した(3回)。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=1/1)によって精製し、実施例25(45mg、6%)を無色固体として得た。1H−NMR(CDCl3,300MHz) δ:7.82(d,J=7.5Hz,1H)、7.66(s,1H)、7.57(d,J=7.8Hz,1H)、6.30(s,1H)、5.63(d,J=7.5Hz,1H)、4.83(q,J=6.6Hz,1H)、4.20(m,1H)、3.99(m,2H)、3.78(m,2H)、3.54(m,2H)、2.63(s,3H)、2.00(m,2H)、1.59−1.48(m,5H)、1.34−1.29(m,3H)、1.04(s,9H)、1.00−0.98(m,3H)、0.65−0.61(m,2H)。MS:602.4(M+1)+。
2−(tert−ブチル)フェノール(5g、33mmol)のDCM(200mL)溶液に、テトラブチル−アンモニウムトリブロミド(16.5mg、33mmol)を加え、この混合物をrtで12時間攪拌し、H2O(50mL)で希釈し、DCMで抽出した(150mL)。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、CC(PE/EA=5/1)によって精製し、化合物26a(6.8g、89%)を透明油状物として得た。
Ar下、化合物26a(162mg、0.71mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)溶液にB2Pin2(541mg、2.13mmol)およびKOAc(278mg、2.84mmol)を加え、その後、Pd(dppf)Cl2(52mg、71μmol)を加え、懸濁物を一晩で100℃まで加熱し、冷却し、濃縮し、CC(PE/EA=50/1〜10/1)によって精製し、化合物26b(109mg、56%)を無色固体として得た。
5−ブロモ−1−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド(382mg、1.0mmol、中間体9bについて記載したのと同様に調製)、化合物26b(331mg、1.2mmol)、Cs2CO3(487mg、1.5mmol)およびPd(dppf)Cl2(30μmol)を、1,4−ジオキサンおよび水(10mL;20:1)に溶解した溶液を一晩で90℃まで加熱し、rtまで冷却し、蒸発させ、水で希釈し、DCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、CC(ヘキサン/EA=5/1)によって精製し、化合物26c(253mg、56%)を得た。
化合物26c(100mg、0.22mmol)のDCM(20mL)溶液に、TEA(44mg、0.44mmol)および触媒量のDMAPを加え、次いで、Tf2O(74mg、0.26mmol)を加え、得られた混合物をrtで12時間攪拌し、濃縮し、CC(PE/EA=3/1)によって精製し、化合物26d(56mg、43%)を褐色固体として得た。
20mlのマイクロ波用バイアル中、化合物26d(100mg、0.17mmol)、1−イソプロピル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.2mmol、1.2eq)およびCs2CO3(167mg、0.51mmol)を1,4−ジオキサンおよび水(10mL、20:1)に溶解し、次いで、N2下、Pd(dppf)Cl2(0.03eq)を加えた。この混合物を一晩で90℃まで加熱し、蒸発させ、水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、CC(ヘキサン/EA=5/1)によって精製し、化合物26を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.62(s,1H)、7.45(s,1H)、7.13(m,1H)、7.00(m,1H)、6.24−6.18(m,1H)、5.60(br d,1H,J=6.4Hz)、4.20−4.15(m,1H)、4.01−3.89(m,3H)、3.73(m,2H)、3.46(m,2H)、2.55(s,3H)、1.94−1.91(m,2H)、1.50−1.43(m,8H)、1.39−1.30(m,6H)、1.15(m,9H)、1.05−0.90(m,3H)、0.70−0.57(m,2H)。MS:545.4(M+H)+。
実施例26に記載したのと同様の手順を用い、以下の化合物を調製した。
Ar下、1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)エタノン(152mg、0.71mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)溶液に、B2Pin2(541mg、2.13mmol)およびKOAc(278mg、2.84mmol)を加え、その後、Pd(dppf)Cl2(52mg、71μmol)を加え、得られた懸濁物を一晩で100℃まで加熱し、濃縮し、CC(PE/EA=50/1〜10/1)によって精製し、化合物27a(109mg、59%)を無色固体として得た。
5−ブロモ−1−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(328mg、1.0mmol、化合物1eについて記載したのと同様に調製)、化合物27a(314mg、1.2mmol)、Cs2CO3(487mg、1.5mmol)およびPd(dppf)Cl2(30μmol)を、1,4−ジオキサンおよび水(10mL、20:1)に溶かした溶液を一晩で90℃まで加熱し、rtまで冷却し、蒸発させ、水で希釈し、DCMで希釈した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、CC(ヘキサン/EA=5/1)によって精製し、化合物27b(250mg、65%)を得た。
化合物27b(84mg、0.22mmol)のDCM(20mL)溶液に、TEA(44mg、0.44mmol)およびDMAPを加え、次いで、Tf2O(75mg、0.26mmol)を加え、得られた混合物をrtで12時間攪拌し、乾燥するまで濃縮し、CC(PE/EA=3/1)によって精製し、化合物27c(52mg、46%)を褐色固体として得た。
20mlのマイクロ波用バイアル中、N2下、化合物27c(93mg、0.18mmol)、1−イソプロピル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(47mg、0.20mmol)およびCs2CO3(167mg、0.51mmol)を1,4−ジオキサンおよび水(10mL、20:1)に溶解し、次いで、Pd(dppf)Cl2(0.03eq)を加えた。この混合物を一晩で90℃まで加熱し、濃縮し、水で希釈し、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(ヘキサン/EA=5/1)によって精製し、化合物27d(62mg、73%)を得た。
化合物27d(95mg、0.20mmol)のEtOH溶液に、rtで1M aq.KOH(8mL)を加えた。この混合物をrtで4時間攪拌し、濃縮し、水(30mL)で希釈し、EA(150mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(ヘキサン/EA=1/3)によって精製し、化合物27e(80mg、89%)を得た。
27e(94mg、0.21mmol)のDMF(2mL)溶液に、HATU(167mg、0.44mmol)、DIPEA(224mg、1.74mmol)およびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(48mg、0.48mmol)を加えた。この混合物をrtで一晩攪拌し、次いで、5mLのH2Oおよび10mLのEAをこの反応物に加えた。有機層を分離し、水層をEAで抽出した(3回)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、prep.HPLCによって精製し、生成物27f(70mg、63%)を得た。
27f(70mg、132μmol)のTHF(4mL)溶液を0℃まで冷却し、MeMgBr(Et2O中1M、1mmol)を滴下して処理した。添加が終了したら、得られた懸濁物をrtまで加温し、5時間攪拌した。飽和aq.NH4Cl(20mL)をゆっくり加え、この混合物をEA(20mL)で希釈した。層を分離し、水層をEAで抽出した(25mL×3回)。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、prep.HPLCによって精製し、27(20mg、28%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.61(s,1H)、7.26(s,1H)、7.15−7.09(m,1H)、6.29−6.22(m,2H)、5.65−5.58(m,1H)、4.30−4.11(m,2H)、4.01−3.92(m,2H)、3.84−3.79(m,2H)、3.60−3.59(m,2H)、2.63(s,3H)、2.02−1.95(m,2H)、1.59−1.54(m,8H)、1.53−1.48(m,6H),1.46−1.39(m,3H)、1.06−1.00(m,3H)、0.72−0.67(m,2H)。MS:547.3(M+H)+。
化合物17/255(200mg、0.33mmol)のDCM(10mL)溶液に、ジエチルアミノ三フッ化硫黄(0.13mL、0.65mmol)をrtで一度に加え、この混合物をrtで1時間攪拌し、水に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を濃縮し、prep.HPLCによって精製し、化合物28(25mg、13%)を無色固体として得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3) δ:0.85−1.10(m,2H)、1.25(s,11H)、1.39−1.59(m,8H)、1.99(m,2H)、2.65(s,3H)、3.49−3.56(m,3H)、3.99(m,2H)、4.09−4.24(m,3H)、4.71(s,1H)、5.64(d,J=7.5Hz,1H)、6.40(s,1H)、7.59(d,J=8.1Hz,1H)、7.77(s,1H)、8.31(d,J=8.1Hz,1H)。MS:602.2(M+1)+。
5−(3−(tert−ブチル)−5−(1−メチルシクロプロピル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(368mg、0.85mmol)のACN(20mL)溶液に、NCS(113mg、0.85mmol)を加え、この混合物をrtで一晩攪拌し、濃縮し、prep.TLC(PE/EA=50/1)によって精製し、化合物29a(319mg、80%)を淡黄色油状物として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:0.56−0.70(2H,m)、0.73−0.76(2H,m)、0.86−0.89(2H,m)、0.97−1.03(3H,m)、1.33(12H,br s)、1.38(3H,t,J=6.8Hz)、1.42(3H,s)、1.53−1.55(3H,m)、2.55(3H,s)、3.64(2H,d,J=7.2Hz)、4.33(2H,q,J=6.8Hz)、6.99(1H,t,J=1.6Hz)、7.13(1H,t,J=1.6Hz)、7.29(1H,t,J=1.6Hz)。
化合物29aを鹸化し、アミノ酸メチルエステルとカップリングさせ、次いで、最後に鹸化し、上に記載したのと同様に、目標化合物29を得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3) δ:0.53−0.67(2H,m)、0.74−0.77(2H,m)、0.86−0.90(2H,m)、0.94−1.04(3H,m)、1.26−1.34(13H,m)、1.43(3H,s)、1.54(3H,d,J=6.3Hz)、2.27−2.38(2H,m)、2.60(3H,s)、2.77−2.84(2H,m)、3.06−3.17(1H,m)、3.62(2H,d,J=7.2Hz)、4.75−4.88(1H,m)、6.97(1H,s)、7.02(1H,d,J=7.8Hz)、7.11(1H,s)、7.31(1H,s)。MS:539.3[M+1]+。
実施例29に記載したのと同様の手順を用い、以下の化合物を調製した。
化合物P97(128mg、0.39mmol)、5−ブロモ−1−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド(180mg、471μmol)、K2CO3(135mg、981μmol)およびTBAB(10mg)を、1,4−ジオキサン(3mL)と水(1.5mL)の混合物に溶かした溶液に、N2下、Pd(PPh3)2Cl2(20mg)を加えた。マイクロ波条件(120W)で、この溶液を105℃で1時間加熱し、冷却し、水とEAの混合物に注ぎ、EAで2回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、濃縮し、CC(PE/EA=5/1)によって、次いで、prep.HPLCによって精製し、化合物30(109mg、56%)を無色固体として得た。
化合物30(109mg、0.22mmol)およびOsO4(4mg)の1,4−ジオキサン(5mL)中の混合物を攪拌し、これに、NaIO4(200mg、0.94mmol)の水(2mL)溶液を加えた。この溶液を30℃で2時間攪拌し、水でクエンチし、EAで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、CC(PE/EA=5/1)によって精製し、中間体を無色固体として得た。この中間体の乾燥THF(3mL)溶液を攪拌し、これにCH3MgBr(3M、70μL、0.21mmol)を加え、この混合物をrtで2時間攪拌し、0℃で、aq.NH4Clでクエンチし、EAで抽出した。有機層を濃縮し、CC(PE/EA=3/1)によって精製し、化合物31(61mg、53%)を得た。1H−NMR(CDCl3+D2O,300MHz) δ:0.61−0.63(2H,m)、0.72−0.75(2H,m)、0.88−0.98(5H,m)、1.32−1.35(3H,m)、1.54−1.62(7H,m)、1.94−1.99(3H,m)、1.99−2.00(1H,m)、2.63(3H,s)、3.53(2H,t,J=11.7Hz)、3.65(2H,d,J=7.2Hz)、3.98(2H,d,J=10.8Hz)、4.13−4.21(1H,m)、4.44−4.47(2H,m)、4.86(3H,m)、5.61(1H,d,J=7.5Hz)、6.08(1H,s)、6.50(1H,s)、6.99(1H,s)。MS:521.4(M+1)+。
密閉した管の中で、5−ブロモ−1−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド(2.1g、5.5mmol)、(4−ホルミル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ホウ酸(1.0g、4.6mmol)、K2CO3(1.0g、7.2mmol)、TBAB(50mg)およびPd(PPh3)2Cl2(200mg)を、1,4−ジオキサン(10mL)と水(5mL)の混合物に溶かした溶液に100℃で2時間マイクロ波を照射し、濃縮し、CC(PE/EA=3/2)によって精製し、化合物32(690mg、32%)を黄色固体として得た。
化合物32(200mg、0.42mmol)およびモルホリン(87mg、1.0mmol)のDCM(3mL)溶液に、AcOH(1滴)およびNaBH(OAc)3(212mg、1.0mmol)を加え、この溶液をrtで一晩攪拌し、sat.NaHCO3でクエンチした。有機層を飽和NaHCO3、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、prep.HPLCによって精製し、化合物33(33mg、14%)を無色固体として得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz) δ:7.83(d,J=7.6Hz,1H)、7.59(s,1H)、7.47(d,J=7.6Hz,1H)、6.22(s,1H)、5.60(d,J=8.0Hz,1H)、4.12−4.18(m,1H)、3.97−4.00(m,2H)、3.74−3.77(m,6H)、3.70(s,2H)、3.52(m,2H)、2.62(s,3H)、2.50−2.56(m,4H)、1.96−2.05(m,2H)、1.47−1.51(m,3H)、1.32−1.42(m,4H)、1.24−1.28(m,1H)、0.97−1.02(m,3H)、0.58−0.70(m,2H)。MS:548.3(M+1)+。
実施例33に記載したのと同様の手順を用い、化合物34を調製した。1H−NMR(CDCl3,400MHz) δ:7.97(d,J=8.0Hz,1H)、7.56(s,1H)、7.46(d,J=8.0Hz,1H)、6.21(s,1H)、5.60(d,J=7.6Hz,1H)、4.11−4.18(m,1H)、3.98(d,J=11.2Hz,2H)、3.69−3.77(m,6H)、3.52(m,2H)、3.42(s,2H)、2.62(s,3H)、2.46(m,2H)、1.98(m,2H)、1.47−1.56(m,6H)、1.34−1.43(m,3H)、1.13(s,6H)、0.96−1.05(m,3H)、0.61−0.68(m,2H)。MS:576.4(M+1)+。
上の実施例で記載したような適切なビルディングブロックを使用すると、以下の化合物が得られるだろう。
WO2010/049144号に記載されるように、タンパク質の発現および精製を行った。
この方法は、推定リガンドが、精製した微生物が発現したRORγリガンド結合ドメイン(LBD)と、核内受容体コアクチベータータンパク質から誘導される合成N末端ビオチン化ペプチド(例えば、限定されないが、SRC1(NcoA1)、SRC2(NcoA2、TIF2)、SRC3(NcoA3)、PGC1α、PGC1β、CBP、GRIP1、TRAP220、RIP140)との相互作用を調整する能力を測定する。使用したペプチドを以下の表1に列挙する。
式:S字状の用量応答(変化する傾き)
Y=Bottom+(Top−Bottom)/(1+10^((LogEC50−X)*HillSlope))
Xは濃度の対数である。Yは、その応答である。
Yは、Bottomから始まり、S字形状でTopに動く。
RORγに結合するリガンドを定量するためのリガンドが介在するGal4プロモーターによるトランス活性化について以下のように検討した。3種類の異なるRORγタンパク質フラグメントをコードするDNAをベクターpCMV−BD(Stratagene)内でクローン化した。発現は、CMVプロモーター制御下、酵母タンパク質GAL4のDNA結合ドメインに対する融合として行われた。この3種類のタンパク質のアミノ酸境界およびそれぞれのデータベースエントリーを表3に列挙する。使用する他のベクターは、制御されたリポータープラスミドとしてのpFR−Luc(Stratagene)であった。pFR−Lucは、Photinus pyralis(米国のホタル)ルシフェラーゼ遺伝子の発現を制御する酵母GAL4結合部位の5つの縦列反復配列を含む合成プロモーターを含む。実験の正確性を高めるために、プラスミドpRL−CMVを同時トランスフェクトした。pRL−CMVは、Renilla reniformisルシフェラーゼの発現を制御する構成的CMVプロモーターを含む。
Claims (24)
- 式(1)
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、製剤および医薬的に許容されうる塩。
〔式中、
R1は、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−(5員環単環ヘテロアリール)、SO2−C1−10−アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、CN、OR11、O−C2−6−アルキレン−OR11、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R11、CONR11R12、COR11、SOyR11、SO3H、SO2NR11R12、NR11COR11、NR11SO2R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、O−C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびNR11R12から独立して選択される1〜7個の置換基で置換され;
R3は、ピリジノン、6〜10員環の単環または二環のアリール、N、OおよびSからなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員環の単環または二環のヘテロアリール、またはN、OおよびSからなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む6〜12員環の部分的に飽和なスピロヘテロ環であり、
ピリジノンおよびスピロヘテロ環は、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、オキソ、=N−OR32、N(R32)、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−(5員環または6員環の単環ヘテロアリール)、C1−6−アルキレン−O−R31、C0−6−アルキレン−CN、O−C3−10−シクロアルキル、O−C1−6−アルキレン−O−R32、O−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−COOR31、C0−6−アルキレン−C(O)R31、C0−6−アルキレン−C(O)N(R31)2、C0−6−アルキレン−N(R31)C(O)R31、C0−6−アルキレン−SO−R31、C0−6−アルキレン−SO2−R31、C0−6−アルキレン−SO2−N(R31)2、C0−6−アルキレン−N(R31)SO2−R31、C0−6−アルキレン−SO2−C3−10−ヘテロシクロアルキルおよびC0−6−アルキレン−SO2−C3−10−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換されていてもよく、
アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、CN、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、オキソ、O−C1−3−アルキルおよびO−ハロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換されていてもよく;
アリールおよびヘテロアリールは、C3−10−シクロアルキル、C4−ヘテロシクロアルキル、C1−4−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C1−4−アルキレン−(C3−10−ヘテロシクロアルキル)、炭素原子に結合した5員環または6員環の単環ヘテロアリール、C1−6−アルキレン−(5員環または6員環の単環ヘテロアリール)、C1−4−アルキレン−O−R31、C1−4−アルキレン−CN、O−C3−10−シクロアルキル、O−C1−6−アルキレン−O−R32、O−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−COOR31、C0−6−アルキレン−C(O)R31、C0−6−アルキレン−C(O)N(R31)2、C0−6−アルキレン−N(R31)C(O)R31、C0−6−アルキレン−SO−R31、C1−6−アルキレン−SO2−R31、C0−6−アルキレン−SO2−N(R31)2、C0−6−アルキレン−N(R31)SO2−R31、SO2−C3−10−ヘテロシクロアルキル、SO2−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−SO−R31から選択される少なくとも1個の基で置換されており、2個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、必要に応じて、O、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、オキソ、=N−OR32、OH、O−C1−6−アルキルおよびO−ハロ−C1−6−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換されており、
アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび5員環または6員環の単環ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、オキソ、=N−OR32、O−C1−3−アルキルおよびO−ハロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、CN、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキルおよびO−ハロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されていてもよいか;
または、
R1は、
N、OおよびSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む4員環のヘテロシクロアルキル基、または
ハロゲン、CN、OR11、SOyR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、CO2R11、CONR11R12、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、NR11R12、およびN、OおよびSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む4員環のヘテロシクロアルキル基から選択される基で置換されたC1−10−アルキル、または
ハロゲン、CN、SOyR11、NR11SO2R11、SO2NR11R12、CO2R11、CONR11R12、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12およびNR11R12から選択される基で置換されたC0−1−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、または
C2−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C2−10−アルキレン−O−C3−10−シクロアルキル、C2−10−アルキレン−C5−10−ヘテロシクロアルキル、C2−10−アルキレン−O−C5−10−ヘテロシクロアルキルおよびSO2−C1−10−アルキル
から選択され、
アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、OH、オキソ、CN、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R11、CONR11R12、COR11、SO2R11、SO2NR11R12、NR11COR11、NR11SO2R11、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、O−C3−6−ヘテロシクロアルキル、O−C2−6−アルキレン−OR11およびNR11R12からなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
R3は、ピリジノン、6〜10員環の単環または二環のアリール、N、OおよびSからなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員環の単環または二環のヘテロアリール、またはN、OおよびSからなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む6〜12員環の部分的に飽和なスピロヘテロ環であり、
ピリジノン、アリールおよびヘテロアリールおよびスピロヘテロ環は、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、オキソ、=N−OR32、N(R32)、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−(5員環または6員環の単環ヘテロアリール)、C1−6−アルキレン−O−R31、C0−6−アルキレン−CN、O−C3−10−シクロアルキル、O−C1−6−アルキレン−O−R32、O−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−COOR31、C0−6−アルキレン−C(O)R31、C0−6−アルキレン−C(O)N(R31)2、C0−6−アルキレン−N(R31)C(O)R31、C0−6−アルキレン−SO−R31、C0−6−アルキレン−SO2−R31、C0−6−アルキレン−SO2−N(R31)2およびC0−6−アルキレン−N(R31)SO2−R31から独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換されていてもよく、2個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、必要に応じて、O、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、オキソ、=N−OR32、OH、O−C1−6−アルキルおよびO−ハロ−C1−6−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換されており、
アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび5員環または6員環の単環ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、オキソ、=N−OR32、O−C1−3−アルキルおよびO−ハロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
R2は、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびヒドロキシ−C1−6−アルキルからなる群から選択されるか、
または、R1およびR2は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR11、SOyR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、C0−6−アルキレン−CO2R11、CONR11R12、COR11、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、NR11R12、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−6−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換されていてもよく、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキルおよびオキソから独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
R4は、SO2−(CR8R8)yR7、SO2−NR12R7、(CR8R8)x−R10またはC3−6−シクロアルキルであり、C3−10−シクロアルキルと縮合したスピロ環であり;
R5は、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、CHO、CON(R52)2またはハロゲンから選択され、アルキルは、置換されていないか、またはO−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキルおよびOHからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R6は、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルまたはハロゲンから選択され;
R7は、C3−10−シクロアルキルおよびC3−10−ヘテロシクロアルキルから選択され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R8は、独立して、H、F、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキルまたはOHから選択され;
R10は、C3−10−シクロアルキルであり、シクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換され、必要に応じて、2個の隣接する置換基が共に6員環のアリール環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−2−アルキル、ハロ−C1−2−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R11は、独立して、H、C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−6−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−6−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキルおよびSO2−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換され;
R12は、独立して、H、C1−6−アルキルおよびハロ−C1−6−アルキルから選択され;
R31は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−6−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−6−ヘテロシクロアルキル、5員環または6員環のヘテロアリールおよび6員環のアリールから選択され、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキルおよびSO2−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換され;
必要に応じて、2個のR31は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルから独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
R32は、独立して、H、C1−6−アルキルおよびハロ−C1−6−アルキルから選択され;
R52は、独立して、H、C1−3−アルキルおよびハロ−C1−3−アルキルから選択され;
xは、独立して、1および2から選択され;
yは、独立して、0、1および2から選択され;
但し、R3は、以下:
から選択される非置換および置換の環ではない。〕 - R1は、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−(5員環単環ヘテロアリール)、SO2−C1−10−アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、CN、OR11、O−C2−6−アルキレン−OR11、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R11、CONR11R12、COR11、SOyR11、SO3H、SO2NR11R12、NR11COR11、NR11SO2R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、O−C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびNR11R12から独立して選択される1〜7個の置換基で置換され;
R3は、ピリジノン、6〜10員環の単環または二環のアリール、N、OおよびSからなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員環の単環または二環のヘテロアリール、またはN、OおよびSからなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む6〜12員環の部分的に飽和なスピロヘテロ環であり、
ピリジノンおよびスピロヘテロ環は、C3−10−シクロアルキル、C4−ヘテロシクロアルキル、C1−4−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C1−4−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−(5員環単環ヘテロアリール)、C1−4−アルキレン−O−R31、C1−4−アルキレン−CN、O−C3−10−シクロアルキル、O−C1−6−アルキレン−O−R32、O−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−COOR31、C0−6−アルキレン−C(O)R31、C0−6−アルキレン−C(O)N(R31)2、C0−6−アルキレン−N(R31)C(O)R31、C0−6−アルキレン−SO2−N(R31)2、C0−6−アルキレン−N(R31)SO2−R31、C0−6−アルキレン−SO2−C3−10−ヘテロシクロアルキルおよびC0−6−アルキレン−SO−R31から選択される基で必要に応じて置換されていてもよく、
アリールおよびヘテロアリールは、C3−10−シクロアルキル、C4−ヘテロシクロアルキル、C1−4−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C1−4−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−(5員環単環ヘテロアリール)、C0−6−アルキレン−(6員環の単環ヘテロアリール)、C1−4−アルキレン−O−R31、C1−4−アルキレン−CN、O−C3−10−シクロアルキル、O−C1−6−アルキレン−O−R32、O−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−COOR31、C0−6−アルキレン−C(O)R31、C0−6−アルキレン−C(O)N(R31)2、C0−6−アルキレン−N(R31)C(O)R31、C0−6−アルキレン−SO2−N(R31)2、C0−6−アルキレン−N(R31)SO2−R31、C0−6−アルキレン−SO2−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−SO−R31から選択される少なくとも1個の基で置換されており、2個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、必要に応じて、O、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、オキソ、OH、O−C1−6−アルキルおよびO−ハロ−C1−6−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換されており、
ピリジノン、アリール、ヘテロアリール、スピロヘテロ環、アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、OH、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、O−C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−ヘテロシクロアルキル、オキソ、N(R32)2、COOH、CON(R32)2、CNおよびNR32−COR32からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されていてもよいか;
または、
R1は、
N、OおよびSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む4員環のヘテロシクロアルキル基、または
ハロゲン、CN、OR11、SOyR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、CO2R11、CONR11R12、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、NR11R12、およびN、OおよびSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む4員環のヘテロシクロアルキル基から選択される基で置換されたC1−10−アルキル、または
ハロゲン、CN、SOyR11、NR11SO2R11、SO2NR11R12、CO2R11、CONR11R12、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12およびNR11R12から選択される基で置換されたC0−1−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、または
C2−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C2−10−アルキレン−O−C3−10−シクロアルキル、C2−10−アルキレン−C5−10−ヘテロシクロアルキル、C2−10−アルキレン−O−C5−10−ヘテロシクロアルキルおよびSO2−C1−10−アルキル
から選択され、
アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、OH、オキソ、CN、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R11、CONR11R12、COR11、SO2R11、SO2NR11R12、NR11COR11、NR11SO2R11、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、O−C3−6−ヘテロシクロアルキル、O−C2−6−アルキレン−OR11およびNR11R12からなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
R3は、ピリジノン、6〜10員環の単環または二環のアリール、N、OおよびSからなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員環の単環または二環のヘテロアリール、またはN、OおよびSからなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む6〜12員環の部分的に飽和なスピロヘテロ環であり、
ピリジノン、アリール、ヘテロアリールおよびスピロヘテロ環は、置換されていないか、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−(5員環単環ヘテロアリール)、C0−6−アルキレン−(6員環の単環ヘテロアリール)、C0−6−アルキレン−O−R31、O−C1−6−アルキレン−O−R32、C0−6−アルキレン−COOR31、C0−6−アルキレン−C(O)R31、C0−6−アルキレン−C(O)N(R31)2、C0−6−アルキレン−N(R31)C(O)R31、C0−6−アルキレン−SO2−N(R31)2、C0−6−アルキレン−N(R31)SO2−R31、C0−6−アルキレン−SO2−R31、C0−6−アルキレン−SO−R31およびC0−6−アルキレン−N(R31)2から独立して選択される1〜5個の基で置換されており、
アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、またはハロゲン、CN、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、OH、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、O−C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−ヘテロシクロアルキル、オキソ、N(R32)2、COOH、CON(R32)2、CNおよびNR32−COR32からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、
必要に応じて、2個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、必要に応じて、O、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、オキソ、OH、O−C1−6−アルキルおよびO−ハロ−C1−6−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換されており;
R2は、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびヒドロキシ−C1−6−アルキルからなる群から選択されるか、
または、R1およびR2は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR11、SOyR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、CO2R11、CONR11R12、COR11、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、NR11R12、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−6−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換されていてもよく;
R4は、SO2−(CR8R8)yR7、SO2−NR12R7または(CR8R8)x−R10であり;
R5は、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、CHOまたはハロゲンから選択され、アルキルは、置換されていないか、または、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキルおよびOHから独立して選択される1〜3個の基で置換されており;
R6は、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルまたはハロゲンから選択され;
R7は、C3−10−シクロアルキルおよびC3−10−ヘテロシクロアルキルから選択され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換されていてもよく;
R8は、独立して、H、F、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキルまたはOHから選択され;
R10は、C3−10−シクロアルキルであり、シクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換され、必要に応じて、2個の隣接する置換基が共に6員環のアリール環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−2−アルキル、ハロ−C1−2−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R11は、独立して、H、C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−6−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−6−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキルおよびSO2−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換され;
R12は、独立して、H、C1−6−アルキルおよびハロ−C1−6−アルキルから選択され;
R31は、独立して、H、C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−6−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−6−ヘテロシクロアルキル、6員環のアリールから選択され、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキルおよびSO2−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換され;
R32は、独立して、H、C1−6−アルキルおよびハロ−C1−6−アルキルから選択され;
xは、独立して1および2から選択され;
yは、独立して、0、1および2から選択され;
但し、R3は、以下:
から選択される非置換または置換の環ではない、請求項1に記載の化合物。 - R1は、H、C1−10−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−(5員環単環ヘテロアリール)から選択され、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、CN、OR11、O−C2−6−アルキレン−OR11、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R11、CONR11R12、COR11、SOyR11、SO3H、SO2NR11R12、NR11COR11、NR11SO2R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、O−C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびNR11R12から独立して選択される1〜7個の置換基で置換され;
R2は、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびヒドロキシ−C1−6−アルキルからなる群から選択されるか、
または、R1およびR2は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR11、SOyR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、C0−6−アルキレン−CO2R11、CONR11R12、COR11、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、NR11R12、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−6−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換されていてもよく、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキルおよびオキソから独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換されていてもよく;
R3は、6員環または10員環の単環または二環のアリール、またはN、OおよびSからなる群から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む6〜10員環の単環または二環のヘテロアリールであり、
アリールおよびヘテロアリールは、C3−6−シクロアルキル、C4−ヘテロシクロアルキル、C1−4−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、炭素原子に結合した5員環または6員環の単環ヘテロアリール、C1−4−アルキレン−O−R31、O−C3−10−シクロアルキル、C(O)R31、C0−6−アルキレン−C(O)N(R31)2、SO2−N(R31)2、N(R31)SO2−R31、SO2−C3−10−ヘテロシクロアルキル、SO−R31から選択される少なくとも1個の基で置換されており、2個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、必要に応じて、O、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、オキソ、=N−OR32、OH、O−C1−6−アルキルおよびO−ハロ−C1−6−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換されており、
アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび炭素原子に結合した5員環または6員環の単環ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、オキソ、=N−OR32、O−C1−3−アルキルおよびO−ハロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、CN、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキルおよびO−ハロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい、請求項1または2に記載の化合物。 - R1は、C1−10−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、またはオキソ、CN、OR11、O−C2−6−アルキレン−OR11、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R11、CONR11R12、COR11、SOyR11、SO3H、SO2NR11R12、NR11COR11、NR11SO2R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、O−C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびNR11R12から独立して選択される1〜7個の置換基で置換され;
R2は、H、C1−6−アルキルおよびハロ−C1−6−アルキルからなる群から選択されるか、
または、R1およびR2は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR11、SOyR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、C0−6−アルキレン−CO2R11、CONR11R12、COR11、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、NR11R12、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−6−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜4個の基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキルおよびオキソから独立して選択される1〜4個の基で置換されている、請求項3に記載の化合物。 - NR1R2は、NH2、NHMe、NHEt、NHiPr、NHtBu、NHCH2CONH2、NHCH2CONMe2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH(CF3)OH、NHCH2C(CF3)2OH、NHCH2CH2OMe、NHCH2CH2SO2Me、NHCH2CH2SO2NH2、NH(CH2)3OH、NH(CH2)3OMe、NH(CH2)4OH、NH(CH2)4OMe、NH(CH2)5OH、NH(CH2)2CO2H、NH(CH2)3CO2H、NH(CH2)4CO2H、NH(CH2)5CO2H、NHCH2CMe2OH、NHCH(Me)CMe2OH、NHCH2CMe2OMe、NHCH2CMe2CO2H、NHCH2CMe2CONH2、NHCH2CMe2CONHMe、NHCH2CMe2CONMe2、NHCH2CMe2NHSO2Me、NH(CH2)3SOMe、NH(CH2)5SO2Me、NH(CH2)5SO2NH2、NH(CH2)3NHSO2Me、
から選択される、請求項3または4に記載の化合物。 - R3は、以下:
から選択され、
R33は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、O−C1−6−アルキル、O−フルオロ−C1−6−アルキル、NH−C1−6−アルキル、NH−フルオロ−C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C(O)N(R37)2から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基で置換されており、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R34は、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C(O)N(R37)2、SO2N(R37)2から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基で置換されており、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R35は、C1−6−アルキルまたはフルオロ−C1−6−アルキルであり;
R36は、独立して、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C(O)N(R37)2、SO2N(R37)2から選択され、
R37は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C0−4−アルキレン−C3−6−シクロアルキル、C0−4−アルキレン−C3−6−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキルおよびアルキレンは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、O−C1−3−アルキル、CNから選択される置換基で置換され;シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、F、CN、OH、オキソ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか;
または、2個のR37は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルから独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
R38は、独立して、H、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択され;
R39は、H、F、OH、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキルであり;
Wは、縮環したC5−8−シクロアルキル、縮環した6員環のアリールまたは縮環した5〜6員環のヘテロアリールであり、
シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、メチルまたはCF3から選択される1〜2個の置換基で置換されており;
Xは、以下:
からなる群から選択される縮環した飽和ヘテロ環であり;
Yは、縮環した5員環または6員環の炭素環、縮環した6員環のアリール、または1〜2個の窒素原子を含む縮環した6員環のヘテロアリールであり、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、またはフルオロ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
Zは、1〜2個の窒素原子を含むヘテロアリールを形成する縮環した6員環の環であり、ヘテロアリールは、置換されていないか、またはフルオロ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
nは、1〜4から選択される、請求項3〜5のいずれか一項に記載の化合物。 - R3が、以下:
から選択され、
R33は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、O−C1−6−アルキル、O−フルオロ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキルから選択され;
片方のR37は、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルから選択され、他方のR37は、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C0−4−アルキレン−C3−6−シクロアルキル、C0−4−アルキレン−C3−6−ヘテロシクロアルキルから選択され、
アルキルおよびアルキレンは、置換されていないか、またはハロゲン、OH、O−C1−3−アルキル、CNから選択される置換基で置換されており;
シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、またはF、CN、OH、オキソ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか;
または、2個のR37は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルから独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
Wは、縮環したC5−8−シクロアルキル、縮環した6員環のアリールまたは縮環した5員環〜6員環のヘテロアリールから選択され、
シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、メチルまたはCF3から選択される1〜2個の置換基で置換されている、請求項3〜6のいずれか一項に記載の化合物。 - R5は、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルまたはハロゲンから選択され、アルキルは、置換されていないか、またはO−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキルおよびOHからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R6は、Hまたはハロゲンから選択される、請求項3〜8のいずれか一項に記載の化合物。 - R4は、CR8R8−R10であり;
R8は、独立して、H、F、C1−3−アルキルまたはハロ−C1−3−アルキルから選択され;
R10は、C3−10−シクロアルキルであり、シクロアルキルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびシクロアルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換されている、請求項3〜9のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が、
N、OおよびSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む4員環のヘテロシクロアルキル基、または
ハロゲン、CN、OR11、SOyR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、CO2R11、CONR11R12、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、NR11R12、およびN、OおよびSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む4員環のヘテロシクロアルキル基から選択される基で置換されたC1−10−アルキル、または
ハロゲン、CN、SOyR11、NR11SO2R11、SO2NR11R12、CO2R11、CONR11R12、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12およびNR11R12から選択される基で置換されたC0−1−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、または
C2−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C2−10−アルキレン−O−C3−10−シクロアルキル、C2−10−アルキレン−C5−10−ヘテロシクロアルキルおよびC2−10−アルキレン−O−C5−10−ヘテロシクロアルキル
から選択され、
アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、OH、オキソ、CN、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R11、CONR11R12、SO2R11、SO2NR11R12、NR11COR11、NR11SO2R11、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、O−C3−6−ヘテロシクロアルキル、O−C2−6−アルキレン−OR11およびNR11R12からなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
R2は、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびヒドロキシ−C1−6−アルキルからなる群から選択されるか;
または、R1およびR2は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR11、SOyR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、C0−6−アルキレン−CO2R11、CONR11R12、COR11、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、NR11R12、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−6−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜4個の基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキルおよびオキソから独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
R3は、6員環または10員環の単環または二環のアリール、またはN、OおよびSからなる群から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む6〜10員環の単環または二環のヘテロアリールであり、
アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−O−R31、C0−6−アルキレン−COOR31、C0−6−アルキレン−C(O)R31、C0−6−アルキレン−C(O)N(R31)2、C0−6−アルキレン−N(R31)C(O)R31、C0−6−アルキレン−SO2−N(R31)2、C0−6−アルキレン−N(R31)SO2−R31、C0−6−アルキレン−SO2−R31、C0−6−アルキレン−SO−R31およびC0−6−アルキレン−N(R31)2から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており、
アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、OH、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、O−C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−ヘテロシクロアルキル、オキソ、N(R32)2、COOH、CON(R32)2、CNおよびNR32−COR32からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、
必要に応じて、2個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、必要に応じて、O、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、オキソ、OH、O−C1−6−アルキルおよびO−ハロ−C1−6−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換されている、請求項1および2に記載の化合物。 - NR1R2が、
NHCH2CONH2、NHCH2CONMe2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH(CF3)OH、NHCH2C(CF3)2OH、NHCH2CH2OMe、NHCH2CH2SO2Me、NHCH2CH2SO2NH2、NH(CH2)3OH、NH(CH2)3OMe、NH(CH2)4OH、NH(CH2)4OMe、NH(CH2)5OH、NH(CH2)2CO2H、NH(CH2)3CO2H、NH(CH2)4CO2H、NH(CH2)5CO2H、NHCH2CMe2OH、NHCH(Me)CMe2OH、NHCH2CMe2OMe、NHCH2CMe2CO2H、NHCH2CMe2CONH2、NHCH2CMe2CONHMe、NHCH2CMe2CONMe2、NHCH2CMe2NHSO2Me、NH(CH2)3SOMe、NH(CH2)5SO2Me、NH(CH2)5SO2NH2、NH(CH2)3NHSO2Me、NH(CH2)2O(CH2)2OH、NHCH2CHMeOH、NH(CH2)5SOMe、
から選択される、請求項13に記載の化合物。 - R5は、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルまたはハロゲンから選択され、アルキルは、置換されていないか、またはO−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキルおよびOHからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R6は、Hまたはハロゲンから選択される、請求項13〜16のいずれか一項に記載の化合物。 - R4は、SO2−R7、SO2−NR12R7、CHR8−R10および(CH)2R10であり;
R7は、C3−10−シクロアルキルおよびC3−10−ヘテロシクロアルキルから選択され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、フルオロ、OH、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R8は、独立して、H、F、C1−3−アルキルまたはハロ−C1−3−アルキルから選択され;
R10は、C3−10−シクロアルキルであり、シクロアルキルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびシクロアルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換される、請求項13〜17のいずれか一項に記載の化合物。 - 医薬として使用するための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- RORγが介在する炎症性疾患および自己免疫性疾患の治療で使用するための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- 疾患が、関節リウマチ、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、喘息、粘膜リーシュマニア症、多発性硬化症、全身性硬化症、1型糖尿病、川崎病、橋本甲状腺炎、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、突発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、表皮過形成、糸球体腎炎、慢性閉塞性肺疾患および筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択される、請求項22に記載の使用のための化合物。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
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