JP6225178B2 - オーファン核内受容体ＲＯＲγの調整剤としてのカルボキサミドまたはスルホンアミド置換されたチアゾールおよび関連する誘導体 - Google Patents

オーファン核内受容体ＲＯＲγの調整剤としてのカルボキサミドまたはスルホンアミド置換されたチアゾールおよび関連する誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、オーファン核内受容体ＲＯＲγの調整剤としてのカルボキサミドまたはスルホンアミドを含有する環状化合物、好ましくは、チアゾール、およびこれらの新規ＲＯＲγ調整剤を、これを必要とするヒトまたは哺乳動物に投与することによる、ＲＯＲγが介在する慢性の炎症性疾患および自己免疫性疾患を治療するための方法を提供する。
レチノイド受容体に関連するオーファン受容体は、３種類のファミリーメンバー、つまり、ＲＯＲα（Ｂｅｃｋｅｒａｎｄｒｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９３、１９４：１３７１）、ＲＯＲβ（Ａｎｄｒｅら、Ｇｅｎｅ １９９８、５１６：２７７）およびＲＯＲγ（Ｈｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １９９８、９：７９７）からなり、核内受容体スーパーファミリーのＮＲ１Ｆ（ＲＯＲ／ＲＺＲ）サブグループを構成する（Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆら、Ｃｅｌｌ １９９５、８３：８３５）。
核内受容体スーパーファミリーは、超可変Ｎ末端ドメイン、保存されたＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、ヒンジ領域および保存されたリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）からなる共通のモジュラー構造ドメインを有する。ＤＢＤは、特定のＤＮＡ配列（核ホルモン応答エレメント、すなわちＮＲＥ）に対する受容体を標的とし、ＬＢＤは、内因性および外因性の化学リガンドの認識において機能を発揮する。構成的転写活性化ドメインは、Ｎ末端（ＡＦ１）にあることを発見し、リガンド調節性転写活性化ドメインは、典型的なＮＲのＣ末端ＬＢＤ内に埋め込まれている。核内受容体は、その標的ＮＲＥに結合すると、転写活性化状態または抑制状態で存在することができる。遺伝子活性化の基本的機構は、コリプレッサータンパク質のリガンド依存性の交換を含む（つまり、コアクチベーターおよびコリプレッサー）（ＭｃＫｅｎｎａら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖ．１９９９、２０：３２１）。抑制状態でのＮＲは、そのＤＮＡ認識要素に結合し、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）を導入するコリプレッサータンパク質と関係がある。アゴニスト存在下で、コリプレッサーを、転写因子を導入するコアクチベーターと交換し、クロマチンリモデリング複合体の整列に起因し、ヒストンアセチル化によって、転写抑制を緩和し、転写開始を刺激する。ＬＢＤのＡＦ−２ドメインは、コリプレッサーまたはコアクチベータータンパク質の表面相互作用を付与し、核内受容体スーパーファミリーのメンバーに共通する遺伝子活性化または抑制のための保存された機構を提供するリガンド依存性分子スイッチとして機能する。
核内受容体のＮＲ１Ｆファミリーのメンバー（例えば、ＲＯＲγ）は、既知のリガンド非存在下で、構成的に活性な転写因子であると考えられており、エストロゲン関連受容体αと類似している（Ｖａｎａｃｋｅｒら、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９９、１３：７６４）。ごく最近、７−酸素化オキシステロールは、ＲＯＲαおよびＲＯＲγへの高親和性リガンドであると特定された（Ｗａｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１０、２８５：５０１３）。７−ヒドロキシコレステロールは、コレステロールを胆汁酸に変換する間に鍵となる代謝物であるが、現在、ＲＯＲの真の内因性リガンドであるかどうかは明らかではない。いずれにせよ、ＲＯＲγの逆アゴニストが、ＲＯＲγの転写活性を低下させ、ＲＯＲγによって制御される生体経路に影響を与えるはずだと予想することができる。
ＲＯＲは、異なるスプライシング部位または代替となる転写開始部位から生じるアイソフォームとしてあらわされる。これまでに、アイソフォームは、そのＮ末端ドメイン（Ａ／Ｂ−ドメイン）のみが異なることが記載されている。ヒトでは、４つの異なるＲＯＲαアイソフォームが特定されており（ＲＯＲα１−４）、一方、ＲＯＲβ（１および２）およびＲＯＲγ（１および２）には、２つのアイソフォームのみが知られている（Ａｎｄｒｅら、Ｇｅｎｅ １９９８、２１６：２７７；Ｖｉｌｌｅｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９９、２９：４０７２）。ＲＯＲγは、ＲＯＲγ１および／またはＲＯＲγ２（ＲＯＲγｔとも呼ばれる）の両方を記述する用語として本明細書で用いられる。
ＲＯＲアイソフォームは、異なる組織発現パターンを示し、異なる標的遺伝子および生理学的経路を制御する。例えば、ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋ＣＤ８＋胸腺細胞に非常に限定されており、また、インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）を産生するＴ細胞に非常に限定されているのに対し、他の組織は、ＲＯＲγ１を発現する（Ｅｂｅｒｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４、３０５：２４８、ＺｈｏｕおよびＬｉｔｔｍａｎｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９、２１：１４６）。
ＲＯＲは、核内受容体に典型的な構造的構成を示す。ＲＯＲは、４つの主な機能性ドメインであるアミノ末端（Ａ／Ｂ）ドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、ヒンジドメインおよびリガンド結合ドメインを含む（Ｅｖａｎｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８８、２４０：８８９）。ＤＢＤは、ＲＯＲ応答要素（ＲＯＲＥ）の認識に関与する２つの高度に保存されたジンクフィンガーモチーフからなり、このモチーフは、ＡＴリッチ配列に続くコンセンサスモチーフＡＧＧＴＣＡからなり（Ａｎｄｒｅら、Ｇｅｎｅ １９９８、２１６：２７７）、核内受容体Ｒｅｖ−ＥｒｂＡαおよびＲｅｖ−Ｅｒｂβ（それぞれＮＲ１Ｄ１およびＤ２）の配列と類似している（Ｇｉｇｕｅｒｅら、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ １９９５、２８：５９６）。これらの認識要素は、エストロゲン関連受容体、特にＥＲＲα（ＥＲＲ、ＮＲ３Ｂ１、−２、−３）について特定されたものに対し、高い類似性も示し（Ｖａｎａｃｋｅｒら、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９９、１３：７６４）、ステロイド合成因子１（ＳＦ−１、ＮＲ５Ａ）およびＮＧＦＩ−Ｂ（ＮＲ４Ａ１、−２、−３）について特定されたものに対し、高い類似性も示す（Ｗｉｌｓｏｎら、Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９３、１３：５７９４）。
ＲＯＲαは、異なる脳領域で高度に発現し、小脳および視床で最も高度に発現する。ＲＯＲαノックアウトマウスは、いわゆるｓｔａｇｇｅｒｅｒ変異マウス（ＲＯＲaｓｇ／ｓｇ）で示される症状に高度に類似した強い小脳萎縮を伴う運動失調を示す。このマウスは、ＲＯＲαに変異を有し、ＬＢＤを含まない切断されたＲＯＲαを生じる（Ｈａｍｉｌｔｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ １９９６、３７９：７３６）。
ＲＯＲaｓｇ／ｓｇ ｓｔａｇｇｅｒｅｒマウスの分析は、ＣＮＳ欠陥よりも脂質代謝に強い影響があることがわかり、つまり、血清および肝臓のトリグリセリドを顕著に減らし、血清ＨＤＬコレステロール値を下げ、肥満症を減らすことを明らかにした。ＳＲＥＢＰ１ｃおよびコレステロールトランスポーターＡＢＣＡ１およびＡＢＣＧ１は、ｓｔａｇｇｅｒｅｒマウスの肝臓で減少しており、ＣＨＩＰ分析は、ＲＯＲαがＳＲＥＢＰ１ｃプロモーターに直接導入され、制御することを示唆する。それに加え、ＰＧＣ１α、ＰＧＣ１β、ｌｉｐｉｎ１およびβ２−アドレナリン受容体は、例えば、肝臓または白色脂肪組織および褐色脂肪組織のような組織で増加していることがわかり、ｓｔａｇｇｅｒｅｒマウスでは、食餌性肥満への耐性が観察されることを説明するのに役立つだろう（Ｌａｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００８、２８３：１８４１１）。
ＲＯＲβ発現は、主に脳に限定され、最も頻繁には、網膜でみられる。ＲＯＲβノックアウトマウスは、アヒルのような歩き方、失明に至る網膜変性を示す（Ａｎｄｒｅら、ＥＭＢＯ Ｊ．１９９８、１７：３８６７）。この網膜変性の背後にある分子の機構は、まだあまり理解されていない。
ＲＯＲγ（特に、ＲＯＲγｔ）ヌル変異マウスは、リンパ節およびパイエル板が欠如し（ＥｂｅｒｌおよびＬｉｔｔｍａｎｎ、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２００３、１９５：８１）、リンパ組織誘導（ＬＴｉ）細胞は、脾臓間膜（ｓｐｌｅｅｎ ｍｅｓｅｎｔｅｒｙ）および腸から完全に欠落している。それに加え、胸腺の大きさおよび胸腺細胞の数は、ＲＯＲγヌルマウスでは、ダブルポジティブＣＤ４＋ＣＤ８＋細胞およびシングルポジティブＣＤ４-ＣＤ８＋細胞またはＣＤ４＋ＣＤ８-細胞での減少に起因して、大幅に低下しており（Ｓｕｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０００、２８８：２３６９）、胸腺細胞の成熟におけるＲＯＲγｔの非常に重要な役割を示唆している。
胸腺細胞の成熟は、専ら微小環境で起こる細胞集合での増殖、分化、細胞死および遺伝子組み換えを組み合わせた周期を含む複雑なプログラムに従う。胎児の肝臓または成人の骨髄から胸腺へと移動する多能性リンパ球系前駆細胞は、Ｔ細胞系統に属している。これらの細胞は、ＣＤ４-ＣＤ８-ダブルネガティブ細胞からＣＤ４＋ＣＤ８＋細胞への一連の段階によって成熟し、自己ＭＨＣペプチドに対する低い親和性を有するものは、負の選択によって除去される。これらの細胞は、さらに、ＣＤ４-ＣＤ８＋（キラー）またはＣＤ４＋ＣＤ８-（ヘルパー）Ｔ細胞系統へも成熟する。ＲＯＲγｔは、ダブルネガティブでは発現せず、未熟なシングルネガティブ胸腺細胞ではほとんど発現せず（Ｈｅら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００、１６４：５６６８）、一方、ダブルポジティブ胸腺細胞では大きく上方制御され、シングルポジティブ胸腺細胞では分化中に下方制御される。ＲＯＲγが欠乏すると、ＣＤ４＋ＣＤ８＋細胞のアポトーシスが増加し、末梢血の胸腺細胞の数は、６倍減少する（ＣＤ４＋は１０倍、およびＣＤ８＋胸腺細胞は３倍）。
アレルギー性気道疾患のモデルとしてのマウスにおける卵アルブリン（ＯＶＡ）によって誘発される炎症モデルに関する近年の実験では、ＲＯＲγＫＯマウスでアレルギー表現型の重篤な成長不全を示し、ＯＶＡチャレンジ後、肺ではＣＤ４＋細胞の数が減少し、Ｔｈ２サイトカイン／ケモカインタンパク質およびｍＲＮＡ発現が低下する（Ｔｉｌｌｅｙら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７、１７８：３２０８）。ＩＦＮ−γおよびＩＬ−１０の産生は、野生型脾臓細胞と比較して、ＯＶＡ抗原で再刺激すると脾臓細胞で増加し、Ｔｈ２型応答の低下と引き換えに、Ｔｈ１型免疫応答の方にシフトすることを示唆している。このことは、リガンドを用いたＲＯＲγ転写活性の下方制御によって、Ｔｈ１型応答の方への免疫応答の同様のシフトが起こることを示唆し、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような特定の肺疾患、またはアレルギー性炎症疾患の治療に有益であろう。
Ｔヘルパー細胞は、以前は、Ｔｈ１細胞とＴｈ２細胞とからなると考えられていた。しかし、新しい種類のＴｈ細胞であるＩＬ−１７を産生するＴｈ１７細胞も、炎症誘発性であると考えられる固有のＴ細胞種であると特定された。これらの細胞は、ＩＬ−１７発現が、多くの炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）および同種移植片拒絶と関係があるため、自己免疫性疾患および炎症性疾患で重要な役割があると認識される（Ｔｅｓｍｅｒら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２００８、２２３：８７）。
ＲＯＲγｔは、免疫系細胞で排他的に発現し、Ｔｈ１７細胞分化の主要制御因子であると特定された。ＲＯＲγｔの発現は、ＴＧＦ−βまたはＩＬ−６によって誘発され、ＲＯＲγｔの過剰発現によって、Ｔｈ１７細胞系統およびＩｌ−１７発現の増加を生じる。ＲＯＲγｔ ＫＯマウスは、腸固有層ではＴｈ１７細胞はほとんど示さず、通常は自己免疫性疾患を引き起こすチャレンジに対する応答の低下を示す（Ｉｖａｎｏｖら、Ｃｅｌｌ ２００６、１２６：１１２１）。
Ｔｈ１７細胞成長の阻害によるＩＬ−１７産生の阻害は、ＩＬ−１７が深く関与するアトピー性皮膚炎および乾癬にも有利であると思われる。興味深いことに、近年のエビデンスは、ＩＬ−１０が、マクロファージおよびＴ細胞の両方で分泌するＩＬ−１７の発現を抑制することを示していた。それに加え、Ｔｈ１７転写因子ＲＯＲγｔの発現が抑制された（Ｇｕら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８、３８：１８０７）。さらに、ＩＬ−１０欠損マウスは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の良好なモデルとなり、このモデルでは、Ｔｈ１型炎症応答の方へのシフトが頻繁に観察される。ＩＬ−１０の経口送達は、ＩＢＤの有望な治療選択肢となりうる。
ＩＬ−１７を産生するＴｈ１７細胞の炎症誘発作用は、別のヘルパーＴ細胞（いわゆる制御性Ｔ細胞、つまりＴｒｅｇ）によって阻害される。ナイーブＴ細胞は、ＴＧＦβによって共刺激を受けると、Ｔｒｅｇに分化する。これにより、転写調整剤ＦｏｘＰ３の上方制御が起こり、ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋ Ｔｒｅｇが生じる。ナイーブＴ細胞がＩＬ−６からも刺激を受ける場合には、ＦｏｘＰ３発現が抑制され、ＲＯＲγｔ発現が誘発される。次いで、これらのＣＤ４＋ＦｏｘＰ３-ＲＯＲγｔ＋ ヘルパーＴ細胞は、ＩＬ−１７を産生するＴｈ１７細胞に分化する（ＡｗａｓｔｈｉおよびＫｕｃｈｒｏｏ、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９、２１：４８９およびＺｈｏｕおよびＬｉｔｔｍａｎｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９、２１：１４６に概説されている）。これらのＴｈ１７細胞が、すべての範囲の自己免疫性疾患、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬、クローン病および他の種類の炎症性腸疾患、エリテマトーデスおよび喘息の原因に関与していることが、複数のエビデンスによって示唆されている。疾患の重篤度は、ＩＬ−１７＋ Ｔｈ１７細胞の存在と相関関係があると思われ、低分子逆アゴニストまたはアンタゴニストによってＲＯＲγｔを妨害すると、これらのＩＬ−１７＋ Ｔｈ１７細胞が減少し、最終的には、疾患の症状および転帰が改善すると考えられる（Ｃｒｏｍｅら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０、１５９：１０９）。
Ｔｈ１およびＴｈ１７サブタイプエフェクターＣＤ４＋ Ｔ細胞は、ヒトおよび実験的な半月形糸球体腎炎の病因に重要な役割をはたすと考えられる（Ｐａｕｓｔら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．２０１２、ｄｏｉ：１０．１０３８／ｋｉ．２０１２．１０１）。したがって、ＩＬ−１７調整剤は、急性糸球体腎炎を治療するのに有益であろう（Ｖｅｌｄｅｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１２、ｉｎ ｐｒｅｓｓ；Ｈｏｐｆｅｒら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．２０１２、ｄｏｉ：１０．１０３８／ｋｉ．２０１２．７３）。
ＲＯＲのためのリガンド
コレステロールおよびその硫酸化誘導体が、ＲＯＲαリガンドとして機能し、特に、硫酸コレステロールは、コレステロール欠乏細胞でのＲＯＲαの転写活性を回復させることができることが報告された（Ｋａｌｌｅｎら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ２００２、１０：１６９７）。以前、メラトニン（Ｍｉｓｓｂａｃｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８、２７１：１３５１５）およびチアゾリジンジオンは、ＲＯＲαと結合することが示唆された（Ｗｉｅｓｅｎｂｅｒｇら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．１９９５、２３：３２７）。しかし、これらは、いずれもＲＯＲαの機能性リガンドであることも、任意の他のＲＯＲの機能性リガンドであることも示されていない。オールトランス型レチノイン酸を含む特定のレチノイドは、ＲＯＲβに結合し、ＲＯＲβに対して部分的なアンタゴニストとして機能するが、ＲＯＲαに対しては機能しないことを示した（Ｓｔｅｈｌｉｎ−Ｇａｏｎら、Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２００３、１０：８２０）。
近年、７−酸素化ステロール、例えば、７−ヒドロキシ−コレステロールおよび７−ケト−コレステロールは、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイで、ＲＯＲγ活性の非常に強力な調整剤であると特定された（Ｗａｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１０、２８５：５０１３）。同じグループの研究者は、既知のＬＸＲアゴニストＴ０９０１３１７（［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロ−メチル）エチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド］）が、マイクロモル濃度以下の効能でＲＯＲγ逆アゴニストとして作用することも発見した（Ｋｕｍａｒら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０、７７：２２８）。しかし、いずれの場合でも、これらのＲＯＲγ調整化合物の有益な影響を示すｉｎ ｖｉｖｏデータは得られなかった。７−オキシステロールの場合、身体自体によって、また迅速なターンオーバーおよび多くの細胞タンパク質での生体活性によって天然で作られる代謝物として内因的に存在すると、ＲＯＲγの役割に関する結論を導くことができる重要な動物試験を妨害する。Ｔ０９０１３１７の場合、少なくとも６種類の異なる核内受容体（ＬＸＲα／β、ＦＸＲ、ＰＸＲ、ＲＯＲα／γ）に作用する多様な薬力学的特性は、自己免疫性疾患用途での開発のための薬物候補物質としての有用性を妨害する（Ｈｏｕｃｋら、Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．Ｍｅｔａｂ．２００４、８３：１８４；Ｘｕｅら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７、１５：２１５６）。
ＷＯ２０１１／１０９０５９（ＵＳ２０１１／０２５７１９６）号は、一般的な構造（Ａ）の抗癌活性を有する化合物を記載する。
Figure 0006225178
式中、円Ｂは、大量の環状系から選択することができる。しかし、実施例には、２位にカルボキサミドまたはスルホンアミドを含有するチアゾール、オキサゾール、チオフェンおよびフランは記載されていない。
ＷＯ２０１０／０７５３７６号では、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害するための一般的な構造（Ｂ）の化合物が記載されている。Ａ１は、３〜１４員環のカルボ−またはヘテロ環であると定義され、Ｔは、例えば、ＣＯＮＲ６およびＳＯ２ＮＲ６であってもよく、一方、Ａ２は、炭素環またはヘテロ環であってもよい。しかし、実施例には、チアゾール、オキサゾール、チオフェンおよびフラン（Ａ１をあらわす）は記載されておらず、典型的な実施例は、例えば、Ｂ１である。
Figure 0006225178
ＷＯ２０１０／０８３１４５号およびＷＯ２０１０／０１７０４６号は、微小管親和性調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）を選択的に阻害する一般的な構造（Ｃ）の化合物を記載する。チアゾール（Ｙ＝Ｎ）およびチオフェン（Ｙ＝ＣＨ）のヘテロアリール置換基は、それぞれ、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル（Ｗ＝Ｎ）およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル（Ｗ＝Ｃ）に限定され、一方、Ｘ４は、（ＣＨ２）ｑ＝０〜３−Ｃ３−６−シクロアルキルであってもよい。Ｘ４が−Ｚ−Ｃ３−１０−シクロアルキル（Ｚ＝場合により置換されていてもよい炭素、酸素、窒素または硫黄）に等しいチアゾールまたはチオフェンの例は、提示されていない（最も近い構造では、Ｘ４は、ベンジルに等しい）。
Figure 0006225178
ＷＯ２００９／０３７２４７号では、カリウムチャネル調整剤としての一般的な構造（Ｄ）のピラジン誘導体が記載される。「Ｈｅｔ」は、ヘテロ環基をあらわし、例えば、シクロアルキル−アルキル、アミノ−カルボニルおよびＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニルで場合により置換されていてもよいチアゾリルであってもよい。カルボキサミドで置換されたチアゾールの例は提示されていない。
Figure 0006225178
ＷＯ２００７／０１５５２８（ＥＰ１９２１０７７）号およびＷＯ２００６／１３７５２７（ＥＰ１８９４９３０）号は、睡眠障害を治療および／または予防するための一般的な構造（Ｅ）の化合物を記載する。Ｒ１は、少なくとも１つの酸素原子を有する５員環芳香族ヘテロ環基であると定義され、一方、Ｒ２は、場合により置換された低級アルキル、ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は、例えば、シクロアルキル）またはＣＯＲ６（Ｒ６は、例えば、シクロアルキル）であってもよい。カルボキサミド部分を含む５種類のチアゾールの例、例えば、化合物（Ｅ１）および（Ｅ２）が述べられている。しかし、これらすべての例において、Ｒ１基は、５員環酸素含有環である。
Figure 0006225178
ＷＯ２００５／１０３０２２号では、メラノコルチン受容体調整剤としての一般的な構造（Ｆ）の誘導体が記載されており、ここで、Ｗは、硫黄原子であってもよく、ｍは、例えば、０であり、Ａは、例えば、カルボキサミドまたはスルホンアミドであってもよい。Ｒ６は、Ｌ−Ｄ２−シクロアルキルであってもよく（Ｌは、例えば、結合であり、Ｄ２は、例えば、窒素またはアルキレンであり）、Ｒ７は、Ｌ−Ｄ１−アリールであってもよく（ＬおよびＤ１は、例えば、結合であり）、そのため、本出願の最も広い範囲に入る。大量の例から、直接結合したカルボキサミド部分を有するたった２種類のチアゾールが述べられている（例えば、（Ｆ１））。しかし、これらの化合物は、チアゾール環の４位に置換基を有していない。
Figure 0006225178
ＷＯ２００５／０７４８７５号は、（ａ）染料に適した媒体と、（ｂ）１つ以上の５員環のヘテロ芳香族染料化合物、例えば、多くの他の環状系以外の構造（Ｇ）または（Ｇ’）とを含み、Ｙが硫黄または酸素に等しく、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−シクロアルキルおよびカルボキサミドであってもよい、ケラチン染料組成物を記載する。しかし、カルボキサミドまたはスルホンアミドで置換されたチアゾール、オキサゾール、チオフェンおよびフランの例は提示されていない。
Figure 0006225178
ＵＳ２００５／１１３２８３号は、Ｅｄｇ−４−受容体が介在する生体活性を調整する方法を請求し、ここで、調整剤は、請求項４０に示されているような構造式（Ｈ）の化合物である。
Figure 0006225178
Ｒ１〜Ｒ４は、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２、フェニル、（ＣＨ２）ｍ＝０〜８−Ｒ５（Ｒ５は、例えば、シクロアルキル）その他から選択される。しかし、チアゾールまたはオキサゾールのスルホンアミドまたはカルボキサミドは、例示に示されておらず、単に構造（Ｈ１）を有する逆のアミドが開示されている。
ＵＳ２００５／０６５１８９号では、カンナビノイド受容体調整剤としての構造（Ｊ）のチアゾールが記載されており、ここで、Ｘは、カルボキサミド部分であってもよく、Ｒ１は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＨ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２ＣＦ３、フェニルまたはＣＮで場合により置換されていてもよいフェニル部分またはピリジル部分であってもよく、一方、Ｒは、Ｒ１またはアルキル−シクロアルキルであってもよい。２１種類のチアゾールの例が示されており、最も近い例は、ＣＨ２−フェニル部分がチアゾール環の４位にある構造（Ｊ１）である。
Figure 0006225178
ＷＯ２００５／０１６９２９号およびＷＯ２００３／００２５６７号は、グルタミン酸ラセミ体阻害剤としての一般的な構造（Ｋ）および（Ｋ’）の化合物を記載し、ここで、Ｒ４は、単環または二環の飽和または不飽和の環系であると広く定義され、５〜１２個の環原子を含んでいてもよく、そのうち、０〜４個は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子であり、したがって、チアゾール、オキサゾール、チオフェンまたはフランも含む。しかし、Ｒ４が、カルボキサミド部分またはスルホンアミド部分で置換されたチアゾール、オキサゾール、チオフェンおよびフランである化合物は開示されていなかった。
Figure 0006225178
ＷＯ２００４／０９４３９５号では、ナトリウムチャネル遮断薬としての構造（Ｌ）のビアリールが記載され、ここで、ＨＥＴは、チアゾール部分、イミダゾール部分またはオキサゾール部分であってもよい。ＨＥＴ部分は、スルホンアミドまたはカルボキサミドおよびアルキル−シクロアルキルで置換されていてもよい。しかし、ここに開示されるチアゾール化合物またはオキサゾール化合物は、すべてシクロアルキル部分を含んでいない。
Figure 0006225178
ＷＯ２０００／０２４７３９号は、式（Ｍ）の殺虫剤および殺ダニ剤を記載し、ここで、ＨＥＴは、多様な種類のヘテロ環から選択されてもよいが、チオフェンおよびフランではない。しかし、チアゾールおよびオキサゾールのカルボキサミドの例は提示されていない。
Figure 0006225178
ＷＯ１９９８／０２８２８２号では、式（Ｎ）の因子Ｘａ阻害剤が開示されており、ここで、環Ｍは、Ｊに加え、他の窒素原子を含有していてもよい。しかし、提示されている構造（１０００より多い）から、チアゾール、オキサゾール、チオフェンおよびフランは、まったく例示されていない。
Figure 0006225178
ＷＯ１９９５／０２９９０４号は、抗緑内障剤としての構造（Ｐ）のチアゾールを記載する。Ｒ１は、一級スルホンアミドであってもよく、Ｒ２は、ＯＲ４であってもよく（環式残基としてのＲ４を含む）、Ｒ３は、フェニルであってもよい（低級アルコキシ、ハロゲンまたはＣ１−３アルキルで場合により置換されていてもよい）。本発明の化合物に最も近い例は、化合物（Ｐ１）である。
Figure 0006225178
ＷＯ２０１３／０１４２０５号は、プロテアーゼカテプシンＡの阻害剤としての構造（Ｑ）のチアゾール−２−カルボキサミドを記載する。すべての示されている例は、アミド残基にフェニル部分を有し、Ｒ１は、常に水素である。ＷＯ２０１３／０１４２０４号では、チアゾール部分が、オキサゾールを含む別の５員環ヘテロ環と置き換わっている。ここでも再び、すべての示されているオキサゾールの例は、アミド残基にフェニル部分を有し、Ｒ１は、常に水素である。
Figure 0006225178
ＷＯ２０１０／１１１０５９号は、疼痛を治療するための構造（Ｒ）のＰ２ｘ３受容体アンタゴニストを記載し、ここで、Ｒ２は、Ｈ、（ハロ）アルキルまたはＯＨをあらわし；Ｒ３は、広範囲の場合により置換されていてもよいアルキル置換基をあらわし；Ｂは、オキサゾール環であってもよく、Ｒ７は、例えば、場合により置換されていてもよいアリール部分をあらわし、残りのＷ−Ｚ−Ｒ６について、Ｘ−シクロアルキル残基（Ｘ＝ＣＲ２、ＣＯまたはＳＯ２）が構築されていてもよい。しかし、２位にカルボキサミドを含有するオキサゾールは例に記載されておらず、このような仮説のＸ−シクロアルキル残基を含むオキサゾールも記載されていない。
Figure 0006225178
ＷＯ２００６／０２３４６２号は、構造（Ｓ）のヒスタミンＨ３受容体薬としての１−（ヘテロ）アロイル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジンを記載し、ここで、Ｒ１は、オキサゾールを含む多様な範囲のヘテロ環から選択される。このヘテロ環は、例えば、ＣＯ−シクロアルキル、ＣＯＮＲ７Ｒ８で場合により置換されていてもよい。しかし、Ｒ１がオキサゾールである例は記載されていない。
Figure 0006225178
ＷＯ２００３／０４０１４７号は、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの治療への使用のための式（Ｔ）のＮ−（アザビシクリル）アリールアミドの調製を記載し、ここで、Ｒ１は、水素または場合により置換されていてもよいアルキルであり、Ｘは、酸素または硫黄であり、Ｗは、環状ヘテロ芳香族部分であり、例えば、ＣＯ−シクロアルキルまたはＳＯ２−シクロアルキルで置換されていてもよい。提示されているオキサゾールから、２種類のさらなる置換基を有する化合物は示されておらず、これらのいくつかのみが、置換基として置換アリールを含む。
Figure 0006225178
ＷＯ２０００／０３３８３６号では、式（Ｕ）のセレクチンアンタゴニストが開示されているが、オキサゾールは提示されていない。
Figure 0006225178
ＷＯ１９９６／０３６６１７号では、抗炎症剤としての式（Ｖ）の置換オキサゾールが記載されている。Ｒ５は、アミノカルボニルを含め、広範囲の置換基から選択することができる。Ｒ２は、アミノおよび低級アルキルから選択される。
Figure 0006225178
ＷＯ１９９６／００３３９２号では、炎症を治療するための式（Ｗ）の置換オキサゾールが記載される。Ｒ６は、アミノカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルを含め、広範囲の置換基から選択することができる。Ｒ２は、アミノおよび低級アルキルから選択される。２−カルボキサミド置換オキサゾールは示されていない。
Figure 0006225178
ＷＯ２００８／１５４６０１号は、構造（Ｘ）の抗ウイルス阻害剤としてのチアゾール誘導体を記載し、ここで、Ｌ２−Ｒ２は、置換カルボキサミドであってもよく、Ｒ５は、例えば、場合により置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルから選択され、Ｌ１−Ｒ１は、置換スルホンアミドであってもよい。しかし、Ｌ１−Ｒ１が置換スルホンアミドである化合物は示されていない。
Figure 0006225178
ＷＯ２００７／０８７４２９号では、Ｃａ２＋イオンチャネル阻害剤としての構造（Ｙ）を有するフェニル化合物およびピリジル化合物が記載されており、ここで、Ｌは、ＳＯ２ＮＲ（Ｒ＝Ｈまたはアルキル）を含む種々のリンカー成分から選択され、Ｒ２は、場合により置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリールであってもよい。Ｒ３は、場合により置換されていてもよい５員環のヘテロアリールであってもよいが、２−カルボキサミドで置換されたチアゾール、オキサゾール、チオフェンまたはフランは、例に示されていない。
Figure 0006225178
ＷＯ２００５／００９９５４号およびＷＯ２００５／００９５３９号は、構造（Ｚ）の化合物を記載し、ここで、Ａは、チオフェンおよびフランを含む５員環または６員環の芳香族環を与える広範囲の置換基から選択される。Ｌ−Ｙは、置換カルボキサミドを形成していてもよく、Ｘは、アルキル化スルホンアミドで場合により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであってもよいが、このような例は示されていない。
Figure 0006225178
ＵＳ２００３／２３６２９３号では、三環状ＣＯＸ−２に選択的な構造（ＡＡ）の阻害剤が請求され、ここで、Ａは、部分的に不飽和または不飽和のヘテロシクリルまたは炭素環であってもよい。しかし、Ａが、２−カルボキサミド置換されたチアゾール、オキサゾール、チオフェンまたはフランである例は示されていない。
Figure 0006225178
ＷＯ２０１２／０２７９６５号およびＷＯ２０１２／０２８１００号は、ＲＯＲγ受容体調整剤としての構造（ＡＢ）のチアゾール化合物を記載し、ここで、Ｒａは、場合により置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、ＮＨ２またはＮＨＣ１−３−アルキルをあらわし；ＲｂおよびＲｃは、ＨまたはＣ１−６−アルキルをあらわし；Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、ＲｄおよびＲｅは、任意要素の置換基である。ＷＯ２０１２／１００７３４号では、Ｘが、Ｏ、ＮＨ、場合によりＯＨで置換されていてもよいＮ−Ｃ１−６−アルキルまたはＣ１−３−アルキルである化合物が記載されている。同様に、ＷＯ２０１２／１００７３２号では、チオフェンコアを有する同じ誘導体が記載されている（構造ＡＣ）。
Figure 0006225178
ＷＯ２０１３／０２９３３８号では、構造（ＡＤ）の同様のＲＯＲγ受容体調整剤が記載されており、ここで、環Ａ、ＢおよびＣは、フェニルまたはヘテロアリールとして広く定義されており、Ｒ２は、例えば、Ｃ１−６−アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロアリールから選択されてもよい。例では、環Ｂは、６員環の（ヘテロ）アリールに限定される。
Figure 0006225178
他の構造分類に由来するＲＯＲγ受容体の調整剤は、最近では、ＷＯ２０１１／１０７２４８号、ＷＯ２０１１／１１２２６３号、ＷＯ２０１１／１１２２６４号、ＷＯ２０１１／１１５８９２号、ＷＯ２０１２／０２７９６５号、ＷＯ２０１２／０２８１００号、ＷＯ２０１２／０６４７４４号、ＷＯ２０１２／０７４５４７号、ＷＯ２０１２／１００７３２号、ＷＯ２０１２／１００７３４号、ＷＯ２０１２／１０１２６１号、ＷＯ２０１２／１０１２６３号、ＷＯ２０１２／１０６９９５号、ＷＯ２０１２／１３９７７５号、ＷＯ２０１２／１４５２５４号、ＷＯ２０１２／１４７９１６号、ＷＯ２０１２／１５８７８４号、ＷＯ２０１３／０００８６９号、ＷＯ２０１３／０００８７１号、ＷＯ２０１３／０１８６９５号、ＷＯ２０１３／０１９６２１号、ＷＯ２０１３／０１９６２６号、ＷＯ２０１３／０１９６３５号、ＷＯ２０１３／０１９６５３号、ＷＯ２０１３／０１９６８２号、ＷＯ２０１３／０３６９１２号、ＷＯ２０１３／０４１５１９号、ＷＯ２０１３／０４２７８２号、ＷＯ２０１３／０４５４３１号に開示されている。
従って、本発明の目的は、オーファン核内受容体ＲＯＲγ１および／またはＲＯＲγｔに結合し、したがって、ＲＯＲγの調整と関連する疾患、例えば、自己免疫性疾患、炎症性皮膚疾患または多発性硬化症を治療するための新しい方法を切り開く化合物を提供することである。
この目的は、請求項１〜３８によって解決される。
したがって、本発明は、ＲＯＲγ受容体の不活性化または活性化と関連する疾患または障害を治療または予防するために使用可能なＲＯＲγ調整剤としてのカルボキサミドまたはスルホンアミドを含有する環状化合物を提供する。
本発明は、ＲＯＲγの阻害または活性化と関連する疾患または障害の治療または予防に使用するための環状足場（ｃｙｃｌｉｃ ｓｃａｆｆｏｌｄ）に由来するＲＯＲγ調整剤に関する。
ＲＯＲγ受容体の調整に関連する疾患または障害を治療するとき、この受容体の活性は、好ましくは低下する。
好ましくは、疾患または障害は、自己免疫性疾患からなる群から選択される。自己免疫性疾患は、慢性炎症および身体障害または他の重篤な症状で生じる内因性の標的に対する過剰な免疫応答の同様の病因を有する疾患群を含む。自己免疫性疾患は、例えば、関節リウマチ、強直性脊椎炎、エリテマトーデス（ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、喘息、粘膜リーシュマニア症、多発性硬化症、全身性硬化症、１型糖尿病、川崎病、橋本甲状腺炎、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー（Ｃｅｌｉａｃ Ｓｐｒｕｅ）、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、表皮過形成、糸球体腎炎、慢性閉塞性肺疾患および筋萎縮性側索硬化症を含む。
本発明は、ＲＯＲγ受容体の不活性化または活性化に関連する疾患または障害の治療に使用される新規化合物を提供する。
さらに、本発明は、以下に示すような式（１）、（１’）、（２）、（２’）、（１００）、（１００’）、（２００）または（２００’）の十分な量の化合物を、これを必要とする哺乳動物に投与することを含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、喘息、粘膜リーシュマニア症、多発性硬化症、全身性硬化症、１型糖尿病、川崎病、橋本甲状腺炎、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、表皮過形成、糸球体腎炎、慢性閉塞性肺疾患および筋萎縮性側索硬化症を含む自己免疫性疾患を治療するための方法に関する。
第１の代替例では、本発明は、式（２００）および式（２００’）
Figure 0006225178
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、製剤および医薬的に許容され得る塩を提供し、
式中、Ｒ２０１およびＲ２０２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−（５員環のヘテロアリール）、Ｃ１−１０−アルキレン−（６員環のアリール）、Ｃ１−１０−アルキレン−（６員環のヘテロアリール）、ＳＯ２−Ｃ１−１０−アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、またはオキソ、ＣＮ、ＯＲ２１１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ２１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ２１１、ＣＯＮＲ２１１Ｒ２１２、ＣＯＮＲ２１１ＳＯ２Ｒ２１１、ＣＯＲ２１１、ＳＯｘＲ２１１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ２１１Ｒ２１２、ＮＲ２１１ＣＯＲ２１１、ＮＲ２１１ＳＯ２Ｒ２１１、ＮＲ２１１−ＣＯ−ＮＲ２１１Ｒ２１２、ＮＲ２１１−ＳＯ２−ＮＲ２１１Ｒ２１２、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ２１１Ｒ２１２から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されており；
或いは、Ｒ２０１およびＲ２０２は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ２１１、ＳＯｘＲ２１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ２１１ＳＯ２Ｒ２１１、ＳＯ２ＮＲ２１１Ｒ２１２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ２１１、ＣＯＮＲ２１１Ｒ２１２、ＣＯＮＲ２１１ＳＯ２Ｒ２１１、ＣＯＲ２１１、ＮＲ２１１−ＣＯ−Ｒ２１１、ＮＲ２１１−ＣＯ−ＮＲ２１１Ｒ２１２、ＮＲ２１１−ＳＯ２−ＮＲ２１１Ｒ２１２、ＮＲ２１１Ｒ２１２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＯＯＨおよびオキソから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ２０３は、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−（６〜１０員環のアリール）およびＣ０−６−アルキレン−（５〜１０員環のヘテロアリール）から選択され、
アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、またはオキソ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、ＯＲ２１２、ＣＯ２Ｒ２１２、ＣＯＮＲ２１２Ｒ２１２およびＣＯＲ２１２から独立して選択される１〜６個の置換基で置換され；
場合により、アルキルまたはアルキレン中の１個のＣＨ２単位は、Ｏ、ＳＯｘ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−３−アルキル）によって置き換わっていてもよく；
Ｒ２０４は、
Figure 0006225178
であり、
Ｒ２０５およびＲ２０６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、５員環または６員環のヘテロアリールおよび６員環のアリールから選択され、アルキル、アルキレン、シクロールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＮＲ２１１Ｒ２１２、ＣＯ２Ｒ２１２およびＣＯＮＲ２１１Ｒ２１２から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されており；
場合により、Ｒ２０５およびＲ２０６は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、またはフルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ２０７は、独立して、ＮおよびＣＲ２０８から選択されるか；または
２個の隣接するＲ２０７は、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択されていてもよい１個または２個のヘテロ原子を含む５員環または６員環の不飽和または部分的に不飽和の環を形成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ２０８は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキルから選択され、
アルキレンは、置換されていないか、またはＦから選択される１〜３個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ２０９は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
Ｒ２１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルから選択され、
アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、ＯＨ、オキソ、ＭｅおよびＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルから選択され；
Ｘ２００は、ＮおよびＣＲ２０９から選択され；
Ｙ２００は、ＯおよびＳから選択され；
ｘは、独立して、０、１および２から選択され；
但し、４−フェニル−５−（４−スルファモイルフェニル）オキサゾール−２−カルボキサミドは除く。
第１の代替例の好ましい実施形態では、本発明は、
Ｙ２００がＳであり；Ｘ２００がＮであり；
Ｒ２０３が、（ＣＲ８Ｒ９）Ｒ４０、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４０、Ｃ３−シクロアルキレン−Ｒ４０、ＯＲ４０、ＮＲ４１Ｒ４０およびＳＯｙ−Ｒ７から選択される、式（２００）および式（２００’）の化合物を提供し、
Ｒ７は、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ３−１０−ヘテロシクロアルキルから選択され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
Ｒ４０は、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルおよびハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ３−１０−シクロアルキルであり；
ｙは、０、１および２から選択されるものを除く。
さらに好ましい実施形態では、第１の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２０１は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−（５員環のヘテロアリール）、Ｃ１−１０−アルキレン−（６員環のアリール）、Ｃ１−１０−アルキレン−（６員環のヘテロアリール）およびＳＯ２−Ｃ１−１０−アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、またはオキソ、ＣＮ、ＯＲ２１１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ２１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ２１１、ＣＯＮＲ２１１Ｒ２１２、ＣＯＮＲ２１１ＳＯ２Ｒ２１１、ＣＯＲ２１１、ＳＯｘＲ２１１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ２１１Ｒ２１２、ＮＲ２１１ＣＯＲ２１１、ＮＲ２１１ＳＯ２Ｒ２１１、ＮＲ２１１−ＣＯ−ＮＲ２１１Ｒ２１２、ＮＲ２１１−ＳＯ２−ＮＲ２１１Ｒ２１２、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ２１１Ｒ２１２から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されており；
Ｒ２０２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルから選択され、さらに好ましくは、Ｒ２０２は、水素であるか；
または、Ｒ２０１およびＲ２０２は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ２１１、ＳＯｘＲ２１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ２１１ＳＯ２Ｒ２１１、ＳＯ２ＮＲ２１１Ｒ２１２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ２１１、ＣＯＮＲ２１１Ｒ２１２、ＣＯＮＲ２１１ＳＯ２Ｒ２１１、ＣＯＲ２１１、ＮＲ２１１−ＣＯ−Ｒ２１１、ＮＲ２１１−ＣＯ−ＮＲ２１１Ｒ２１２、ＮＲ２１１−ＳＯ２−ＮＲ２１１Ｒ２１２、ＮＲ２１１Ｒ２１２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＯＯＨおよびオキソから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
さらに好ましくは、Ｒ２０１およびＲ２０２は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により１個のさらなる窒素原子を含んでいてもよい４〜６員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、オキソ、ＯＲ２１１、ＳＯ２Ｒ２１１、ＮＲ２１１ＳＯ２Ｒ２１１、ＳＯ２ＮＲ２１１Ｒ２１２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ２１１Ｒ２１２、ＣＯＲ２１１、ＮＲ２１１Ｒ２１２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルおよびＣ３−８−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＯＯＨおよびオキソから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
好ましい実施形態では、第１の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＮＲ２０１Ｒ２０２は、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨｉＰｒ、ＮＨｔＢｕ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）（ＣＦ３）ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＮＨＣＨ２ＣＦ３、ＮＨＣＨ（Ｍｅ）ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＳＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨＭｅＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯＭｅ、
Figure 0006225178
Figure 0006225178
Figure 0006225178
から選択される。
さらに好ましい実施形態では、第１の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＮＲ２０１Ｒ２０２は、
Figure 0006225178
から選択される。
さらになお好ましい実施形態では、第１の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＮＲ２０１Ｒ２０２は、
Figure 0006225178
から選択される。
別の好ましい実施形態では、第１の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２０４は、
Figure 0006225178
であり、Ｒ２０５およびＲ２０６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、５員環または６員環のヘテロアリールおよび６員環のアリールから選択され、アルキル、アルキレン、シクロールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＮＲ２１１Ｒ２１２、ＣＯ２Ｒ２１２およびＣＯＮＲ２１１Ｒ２１２から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されており；
場合により、Ｒ２０５およびＲ２０６は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、またはフルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ２０７は、独立して、ＮおよびＣＲ２０８から選択されるか；または
２個の隣接するＲ２０７は、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択されていてもよい１個または２個のヘテロ原子を含む５員環または６員環の不飽和または部分的に不飽和の環を形成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ２０８は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−１０−シクロアルキルから選択され、
アルキレンは、置換されていないか、またはＦから選択される１〜３個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
さらに好ましい実施形態では、第１の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２０４は、
Figure 0006225178
であり、すべてのＲ２０７がＣＲ２０８であるか、または１個のＲ２０７がＮであり、３個の他のＲ２０７がＣＲ２０８であるか；または
Figure 0006225178
が、
Figure 0006225178
 から選択され、
さらなる環は、置換されていないか、またはハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
さらになお好ましい実施形態では、第１の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２０４は、
Figure 0006225178
であり、すべてのＲ２０７がＣＲ２０８であるか、または１個のＲ２０７がＮであり、他の３個のＲ２０７がＣＲ２０８であり；
１個のＲ２０８は、独立して、または２個の隣接するＲ２０８は、独立して、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＭｅ２ＯＨ、ＯＣＨＦ２およびＯＣＦ３から選択され、一方、残りのＲ２０８残基が水素であるか；または
Figure 0006225178
は、
Figure 0006225178
から選択され；
両方のＲ２０７がＣＲ２０８であるか、または、１個のＲ２０７がＮであり、その他がＣＲ２０８であり；
Ｒ２０８は、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される。
代替的な好ましい実施形態では、第１の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２０４は、
Figure 0006225178
Figure 0006225178
から選択され、式中、
Ｒ２０５およびＲ２０６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、５員環または６員環のヘテロアリールおよび６員環のアリールから選択され、アルキル、アルキレン、シクロールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＮＲ２１１Ｒ２１２、ＣＯ２Ｒ２１２およびＣＯＮＲ２１１Ｒ２１２から独立して選択される１〜６個の置換基で置換され；
場合により、Ｒ２０５およびＲ２０６は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
さらに好ましくは、第１の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２０４は、
Figure 0006225178
 から選択される。
さらになお好ましくは、第１の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２０４は、
Figure 0006225178
から選択される。
別の好ましい実施形態では、第１の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＮＲ２０５Ｒ２０６は、
Figure 0006225178
から選択される。
さらに好ましい実施形態では、第１の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＮＲ２０５Ｒ２０６は、好ましくは、
Figure 0006225178
から選択される。
別の好ましい実施形態では、第１の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２０４は、
Figure 0006225178
から選択される。
さらに好ましい実施形態では、第１の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２０４は、
Figure 0006225178
から選択される。
別の好ましい実施形態では、第１の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２０３は、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−（６〜１０員環のアリール）、Ｃ０−６−アルキレン−（５〜１０員環のヘテロアリール）から選択され、
アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、ＯＲ２１２、ＣＯ２Ｒ２１２、ＣＯＮＲ２１２Ｒ２１２、ＣＯＲ２１２から独立して選択される１〜６個の置換基で置換され；
場合により、アルキルまたはアルキレン中の１個のＣＨ２単位は、Ｏ、ＳＯｘ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−３−アルキル）によって置き換わっていてもよい。
等しく好ましい実施形態では、第１の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２０３は、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−（５〜１０員環のヘテロアリール）から選択され、
アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、ＯＲ２１２、ＣＯ２Ｒ２１２、ＣＯＮＲ２１２Ｒ２１２、ＣＯＲ２１２から独立して選択される１〜６個の置換基で置換され；
場合により、アルキルまたはアルキレン中の１個のＣＨ２単位は、Ｏ、ＳＯｘ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−３−アルキル）によって置き換わっていてもよい。
さらに好ましい実施形態では、第１の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２０３は、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルから選択され、
アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、ＯＲ２１２、ＣＯ２Ｒ２１２、ＣＯＮＲ２１２Ｒ２１２、ＣＯＲ２１２から独立して選択される１〜６個の置換基で置換され；
場合により、アルキルまたはアルキレン中の１個のＣＨ２単位は、Ｏ、ＳＯｘ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−３−アルキル）によって置き換わっていてもよい。
さらに好ましい実施形態では、第１の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２０３は、Ｃ１−８−アルキル、フルオロ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ０−２−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ０−２−アルキレン−Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−２−アルキレン−（６〜１０員環のアリール）、Ｃ０−２−アルキレン−（５〜１０員環のヘテロアリール）から選択され、
アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、フルオロ、クロロ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＯＣ１−４−アルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換される。
さらに好ましい実施形態では、第１の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２０３は、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、６員環のアリール、６員環のヘテロアリール、ＣＨ２−（６員環のアリール）、ＣＨ２−（６員環のヘテロアリール）、ＣＯ−（６員環のアリール）、ＣＯ−（６員環のヘテロアリール）およびＣＯ−ＮＲａＲｂ（ここで、ＲａＲｂは、４〜８員環の飽和ヘテロシクロアルキルを形成する）から選択され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−３−アルキルおよびＣ３−８−シクロアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されていてもよく；
アリールおよびヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ＣＮ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよい。
さらに好ましい実施形態では、第１の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２０３は、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＭｅ３、ＣＨ２ＯＣＭｅ３、
Figure 0006225178
から選択される。
別の好ましい実施形態では、第１の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、化合物は、
Figure 0006225178
から選択される式によってあらわされ、式中、Ｒ２０９は、Ｈ、フルオロ、クロロおよびメチルから選択される。
さらに好ましい実施形態では、第１の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、化合物は、
Figure 0006225178
から選択される式によってあらわされ、さらになお好ましくは、式
Figure 0006225178
によってあらわされる。
本発明は、さらに、医薬として使用するための本発明の第１の代替例の化合物も提供する。
さらに、ＲＯＲγ受容体の阻害または活性化と関連する疾患または障害の治療または予防に使用するための本発明の第１の代替例の化合物も提供する。
さらに、ＲＯＲγが介在する炎症性疾患および自己免疫性疾患を治療するときの本発明の第１の代替例の化合物も提供する。好ましくは、疾患は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、喘息、粘膜リーシュマニア症、多発性硬化症、全身性硬化症、１型糖尿病、川崎病、橋本甲状腺炎、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、表皮過形成、糸球体腎炎、慢性閉塞性肺疾患および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される。
さらに、本発明の第１の代替例と、医薬的に許容され得る担体とを含む医薬組成物も提供される。
第２の代替例では、本発明は、式（１００）および式（１００’）
Figure 0006225178
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、製剤および医薬的に許容され得る塩を提供し、
式中、
Ｒ１０１およびＲ１０２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−（５員環のヘテロアリール）、Ｃ１−１０−アルキレン−（６員環のアリール）、Ｃ１−１０−アルキレン−（６員環のヘテロアリール）、ＳＯ２−Ｃ１−１０−アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１１、ＣＯＮＲ１１１Ｒ１１２、ＣＯＮＲ１１１ＳＯ２Ｒ１１１、ＣＯＲ１１１、ＳＯｘＲ１１１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ１１１Ｒ１１２、ＮＲ１１１ＣＯＲ１１１、ＮＲ１１１ＳＯ２Ｒ１１１、ＮＲ１１１−ＣＯ−ＮＲ１１１Ｒ１１２、ＮＲ１１１−ＳＯ２−ＮＲ１１１Ｒ１１２、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１１１Ｒ１１２から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されており；
或いは、Ｒ１０１およびＲ１０２は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１１、ＳＯｘＲ１１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１１１ＳＯ２Ｒ１１１、ＳＯ２ＮＲ１１１Ｒ１１２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１１、ＣＯＮＲ１１１Ｒ１１２、ＣＯＮＲ１１１ＳＯ２Ｒ１１１、ＣＯＲ１１１、ＮＲ１１１−ＣＯ−Ｒ１１１、ＮＲ１１１−ＣＯ−ＮＲ１１１Ｒ１１２、ＮＲ１１１−ＳＯ２−ＮＲ１１１Ｒ１１２、ＮＲ１１１Ｒ１１２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＯＯＨおよびオキソから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ１０３は、６〜１０員環の単環または二環のアリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を含む５〜１４員環の単環、二環または三環のヘテロアリールであり、
アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキニル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−（５員環または６員環のヘテロアリール）、Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ１３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＮ、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ１３１）２、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ１３１、Ｏ−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＯＲ１３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ１３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ−Ｒ１３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｒ１３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ１３１）ＳＯ２−Ｒ１３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルおよびＣ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよく、
アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび５員環または６員環のヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ１３２、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいか、
または、２個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員環の不飽和または部分的に不飽和の環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ１３２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択される１〜７個の置換基で置換されており；
Ｒ１０４は、（ＣＲ１０８Ｒ１０９）Ｒ１４０、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４０、ＯＲ１４０、ＳＯｙ−Ｒ１０７およびＲ１４０と縮合したスピロ環であるＣ３−６−シクロアルキルから選択され、
シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、メチルおよびＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ１０７は、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ３−１０−ヘテロシクロアルキルから選択され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１０８は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択され；
Ｒ１０９は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
Ｒ１１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルから選択され、
アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−３−アルキルからなる群からなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、ＯＨ、オキソ、ＭｅおよびＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルから選択され；
Ｒ１３１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、５員環または６員環のヘテロアリールおよび６員環のアリールから選択され、アルキル、アルキレン、シクロールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ１３２、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されており；
場合により、２個のＲ１３１は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ１３２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルから選択され；
Ｒ１４０は、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルおよびＣ３−８−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ３−１０−シクロアルキルであり；
ｘおよびｙは、独立して、０、１および２から選択される。
さらに好ましい実施形態では、第２の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１０１は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−（５員環のヘテロアリール）、Ｃ１−１０−アルキレン−（６員環のアリール）、Ｃ１−１０−アルキレン−（６員環のヘテロアリール）から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１１、ＣＯＮＲ１１１Ｒ１１２、ＣＯＮＲ１１１ＳＯ２Ｒ１１１、ＣＯＲ１１１、ＳＯｘＲ１１１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ１１１Ｒ１１２、ＮＲ１１１ＣＯＲ１１１、ＮＲ１１１ＳＯ２Ｒ１１１、ＮＲ１１１−ＣＯ−ＮＲ１１１Ｒ１１２、ＮＲ１１１−ＳＯ２−ＮＲ１１１Ｒ１１２、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１１１Ｒ１１２から独立して選択される１〜７個の置換基で置換され；
Ｒ１０２は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−３−アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から選択され、さらに好ましくは、Ｒ１０２は水素であるか；
または、Ｒ１０１およびＲ１０２は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１１、ＳＯｘＲ１１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１１１ＳＯ２Ｒ１１１、ＳＯ２ＮＲ１１１Ｒ１１２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１１、ＣＯＮＲ１１１Ｒ１１２、ＣＯＮＲ１１１ＳＯ２Ｒ１１１、ＣＯＲ１１１、ＮＲ１１１−ＣＯ−Ｒ１１１、ＮＲ１１１−ＣＯ−ＮＲ１１１Ｒ１１２、ＮＲ１１１−ＳＯ２−ＮＲ１１１Ｒ１１２、ＮＲ１１１Ｒ１１２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＯＯＨおよびオキソから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。
さらに好ましくは、Ｒ１０１およびＲ１０２は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、オキソ、ＯＲ１１１、ＳＯ２Ｒ１１１、ＮＲ１１１ＳＯ２Ｒ１１１、ＳＯ２ＮＲ１１１Ｒ１１２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ１１１Ｒ１１２、ＣＯＲ１１１、ＮＲ１１１Ｒ１１２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルおよびＣ３−８−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＯＯＨおよびオキソから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。
好ましい実施形態では、第２の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＮＲ１０１Ｒ１０２は、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨｉＰｒ、ＮＨｔＢｕ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）（ＣＦ３）ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＮＨＣＨ２ＣＦ３、ＮＨＣＨ（Ｍｅ）ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＳＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨＭｅＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯＭｅ、
Figure 0006225178
Figure 0006225178
Figure 0006225178
から選択される。
さらに好ましい実施形態では、第２の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＮＲ１０１Ｒ１０２は、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯ２Ｈ、
Figure 0006225178
Figure 0006225178
から選択される。
別の好ましい実施形態では、第２の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１０３は、
Figure 0006225178
から選択され、
Ｒ１３３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキルから選択され、
アルキレンは、置換されていないか、またはＦから選択される１〜３個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ１３４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、５員環のヘテロアリール、６員環のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３７）２およびＳＯ２Ｎ（Ｒ１３７）２から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、フルオロ−Ｏ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１３５は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ１３２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ１３６は、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３７）２から選択され；
Ｒ１３７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキルおよびアルキレンは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、ＣＮから選択される１〜４個の置換基で置換され；シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか；
または、２個のＲ１３７は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ１３８は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
Ｘ’は、以下
Figure 0006225178
からなる群から選択される縮環した飽和ヘテロ環であり；
Ｙ’は、縮環した５員環または６員環の炭素環、縮環した６員環のアリール、または１〜２個の窒素原子を含む縮環した６員環のヘテロアリールであり、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｚ’は、１〜２個の窒素原子を含むヘテロアリールを形成する縮環した６員環の環であり、ヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換され；
ｎは、１〜４から選択される。
さらに好ましい実施形態では、第２の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１０３は、
Figure 0006225178
から選択され、
式中、
Ｒ１３３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３７）２から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、またはＦから選択される１〜３個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ１３４は、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３７）２から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１３７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルから選択され、
アルキルおよびアルキレンは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、ＣＮ、ＣＯＮＨ２から選択される１〜４個の置換基で置換され；
シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか；
または、２個のＲ１３７は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｙ’は、縮環した５員環または６員環の炭素環、縮環した６員環のアリール、または１〜２個の窒素原子を含む縮環した６員環のヘテロアリールであり、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、メチルおよびＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換される。
さらになお好ましい実施形態では、第２の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１０３は、
Figure 0006225178
から選択され、
式中、
Ｒ１３３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され、さらに好ましくは、Ｒ３３は、独立して、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、メチル、ｔブチルおよびＣＭｅ２ＯＨから選択され；
１個のＲ１３７は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され、他のＲ１３７は、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキルおよびアルキレンは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、ＣＮ、ＣＯＮＨ２から選択される置換基で置換されており；シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか、
または、２個のＲ１３７は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を完成していてもよく、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｙ’は、縮環した５員環または６員環の炭素環、縮環した６員環のアリール、または１〜２個の窒素原子を含む縮環した６員環のヘテロアリールであり、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、メチルおよびＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換される。
最も好ましい実施形態では、第２の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１０３は、
Figure 0006225178
 から選択される。
別の好ましい実施形態では、第２の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｎ（Ｒ１３７）２は、
Figure 0006225178
から選択される。
さらに好ましい実施形態では、第２の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｎ（Ｒ１３７）２は、
Figure 0006225178
から選択される。
別の好ましい実施形態では、第２の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１０３は、
Figure 0006225178
Figure 0006225178
から選択される。
代替的な好ましい実施形態では、第２の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１０３は、
Figure 0006225178
Figure 0006225178
 から選択される。
さらに好ましい実施形態では、第２の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１０３は、
Figure 0006225178
から選択される。
別の好ましい実施形態では、第３の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１０３は、
Figure 0006225178
から選択され、
式中、Ｒ１３３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され、さらに好ましくは、Ｒ１３３は、独立して、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、メチル、ｔブチルおよびＣＭｅ２ＯＨから選択され；
Ｒ１３４は、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＣ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルから選択され、
アルキル、アルキレンおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｎ（Ｒ１３１）２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｙ’は、縮環した５員環または６員環の炭素環、縮環した６員環のアリール、または１〜２個の窒素原子を含む縮環した６員環のヘテロアリールから選択され、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、メチルまたはＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換される。
さらに好ましい実施形態では、第３の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１０３は、
Figure 0006225178
から選択され、式中、
Ｒ１３３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され、さらに好ましくは、Ｒ１３３は、独立して、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、メチル、ｔブチルおよびＣＭｅ２ＯＨから選択され；
Ｒ１３４は、
Figure 0006225178
 から選択され；
さらに好ましくは、Ｒ１３４は、
Figure 0006225178
 であり；
Ｙ’は、縮環した５員環または６員環の炭素環、縮環した６員環のアリール、または１〜２個の窒素原子を含む縮環した６員環のヘテロアリールから選択され、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、メチルまたはＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換される。
別の好ましい実施形態では、第２の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１０４は、（ＣＲ１０８Ｒ１０９）Ｒ１４０および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４０から選択され；
Ｒ１０８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
Ｒ１０９は、Ｈ、Ｆおよびメチルから選択され；
Ｒ１４０は、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ３−１０−シクロアルキルである。
さらに好ましい実施形態では、第２の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１０４は、（ＣＲ１０８Ｒ１０９）Ｒ１４０であり；Ｒ１０８は、Ｈ、Ｆ、メチルおよびＯ−メチルから選択され；Ｒ１０９は、Ｈ、Ｆおよびメチルから選択され；Ｒ１４０は、置換されていないか、または、Ｆ、メチルおよびＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ３−８−シクロアルキルである。
さらになお好ましい実施形態では、第２の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１０４は、（ＣＨ２）Ｒ１４０であり、Ｒ１４０は、置換されていないか、または、フルオロ、メチルおよびＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ３−８−シクロアルキルである。
別の好ましい実施形態では、第２の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１０４は、
Figure 0006225178
から選択される。
さらに好ましい実施形態では、第２の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１０４は、
Figure 0006225178
から選択され；
さらになお好ましくは、Ｒ１０４は、
Figure 0006225178
 から選択される。
別の好ましい実施形態では、第２の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、化合物は、式（１００）によってあらわされる。
さらに別の好ましい実施形態では、第２の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、式（１００）の化合物は、
Figure 0006225178
Figure 0006225178
またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物および医薬的に許容され得る塩からなる群から選択される。
本発明は、さらに、医薬として使用するための本発明の第２の代替例の化合物も提供する。
さらに、ＲＯＲγ受容体の阻害または活性化と関連する疾患または障害の治療または予防に使用するための本発明の第２の代替例の化合物も提供する。
さらに、ＲＯＲγが介在する炎症性疾患および自己免疫性疾患を治療するときの本発明の第２の代替例の化合物も提供する。好ましくは、疾患は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、喘息、粘膜リーシュマニア症、多発性硬化症、全身性硬化症、１型糖尿病、川崎病、橋本甲状腺炎、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、表皮過形成、糸球体腎炎、慢性閉塞性肺疾患および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される。
さらに、本発明の第２の代替例の化合物と、医薬的に許容され得る担体とを含む医薬組成物も提供する。
第３の代替例では、本発明は、式（１）または式（１’）
Figure 0006225178
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、製剤および医薬的に許容され得る塩を提供し、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−（５員環のヘテロアリール）、ＳＯ２−Ｃ１−１０−アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されており；
或いは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＯＯＨおよびオキソから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒ３は、６〜１０員環の単環または二環のアリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を含む５〜１４員環の単環、二環または三環のヘテロアリールであり、
アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキニル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−（５員環〜６員環のヘテロアリール）、Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＮ、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＯＲ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）ＳＯ２−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルおよびＣ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよく、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび５員環または６員環のヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｎ（Ｒ３１）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ３１）２、ＮＲ３１−ＣＯＲ３１、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、６〜１０員環の単環または二環のアリールおよび６〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されていてもよく、
または、２個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ３１から選択されていてもよい１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員環の不飽和または部分的に不飽和の環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択される１〜７個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、（ＣＲ８Ｒ９）Ｒ４０、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４０、ＯＲ４０、ＮＲ４１Ｒ４０、ＳＯｙ−Ｒ７、およびＲ４０と縮合したスピロ環であるＣ３−６−シクロアルキルから選択され、
シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、メチルおよびＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒ７は、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ３−１０−ヘテロシクロアルキルから選択され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルから選択され、
アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−３−アルキルからなる群から選択される１〜６個の置換基で置換され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、ＯＨ、オキソ、ＭｅおよびＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルから選択され；
Ｒ３１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、５員環または６員環のヘテロアリールおよび６員環のアリールから選択され、アルキル、アルキレン、シクロールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換され；
場合により、２個のＲ３１は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、置換されていないか、または、フルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ３２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルから選択され；
Ｒ４０は、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルおよびＣ３−８−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ３−１０−シクロアルキルであり；
Ｒ４１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびＣ３−６−ヘテロシクロアルキルから選択され、
アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ｘおよびｙは、独立して、０、１および２から選択され；
Ｗは、ＣまたはＳ＝Ｏから選択され；
但し、Ｒ３の場合、５〜１４員環の単環、二環または三環のヘテロアリールを含有する環は、
Figure 0006225178
および少なくとも１つの酸素原子を含有する５員環芳香族ヘテロ環基ではない。
第３の代替例の代替的な好ましい実施形態では、化合物は、式（１）または式（１’）
Figure 0006225178
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、製剤および医薬的に許容され得る塩によってあらわされ、
式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−１０−アルキレン−（５員環単環のヘテロアリール）、ＳＯ２−Ｃ１−１０−アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＳＯｙＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されており；
或いは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＯｙＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、オキソ、ＯＨ、メチル、ＣＦ３およびフルオロから選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ３は、６〜１０員環の単環または二環のアリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を含む５〜１４員環の単環、二環または三環のヘテロアリールであり、
アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキニル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＯＲ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−（５員環のヘテロアリール）、Ｃ０−６−アルキレン−（６員環のヘテロアリール）から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、Ｎ（Ｒ３１）２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ３１）２、ＣＮ、ＮＲ３１−ＣＯＲ３１、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、６〜１０員環の単環または二環のアリール、６〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか、
または、２個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ３１から選択されていてもよい１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員環の不飽和または部分的に不飽和の環を完成してもよく、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびハロ−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、
Ｒ４は、（ＣＲ８Ｒ９）Ｒ４０、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４０、Ｃ３−シクロアルキレン−Ｒ４０、ＯＲ４０、ＮＲ４１Ｒ４０およびＳＯｙ−Ｒ７から選択され；
Ｒ７は、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ３−１０−ヘテロシクロアルキルから選択され；
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルから選択され、
Ｒ１１およびＲ３１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５−６員環のヘテロアリールから選択され、
アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−１０−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−フルオロアルキル、オキソおよびＣＮからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２およびＣ３−１０−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２およびＣ３−１０−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ１２およびＲ３２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−１０−シクロアルキルから選択され；
Ｒ４０は、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルおよびハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ３−１０−シクロアルキルであり；
Ｒ４１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびＣ３−６−ヘテロシクロアルキルから選択され、
アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換され；
ｙは、独立して、０、１および２から選択され；
Ｗは、ＣまたはＳ＝Ｏから選択され；
但し、Ｒ３の場合、５〜１４員環の単環、二環または三環のヘテロアリールを含有する環は、
Figure 0006225178
または少なくとも１つの酸素原子を含有する５員環芳香族ヘテロ環基ではない。
好ましい実施形態では、第３の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｗは、炭素原子である。
好ましい実施形態では、第３の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ４は、（ＣＲ８Ｒ９）Ｒ４０、（ＣＯ）Ｒ４０およびＯＲ４０から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、メチル、トリフルオロメチルおよびＯ−メチルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｆおよびメチルから選択され；
Ｒ４０は、置換されていないか、または、フルオロ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ３−８−シクロアルキルである。
さらに好ましい実施形態では、第３の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ４は、（ＣＲ８Ｒ９）Ｒ４０およびＯＲ４０から選択され；Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、メチル、ＣＦ３およびＯＭｅから選択され；Ｒ９は、Ｈ、Ｆおよびメチルから選択され；Ｒ４０は、置換されていないか、または、フルオロ、メチルおよびＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ３−８−シクロアルキルである。
さらになお好ましい実施形態では、第３の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ４は、（ＣＲ８Ｒ９）Ｒ４０であり；Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、メチルおよびＯ−メチルから選択され；Ｒ９は、Ｈ、Ｆおよびメチルから選択され；Ｒ４０は、置換されていないか、または、フルオロ、メチルおよびＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ３−８−シクロアルキルである。
最も好ましい実施形態では、第３の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ４は、（ＣＨ２）Ｒ４０であり、Ｒ４０は、置換されていないか、または、フルオロ、メチルおよびＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ３−８−シクロアルキルである。
代替的な好ましい実施形態では、第３の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ４は、
Figure 0006225178
から選択され、
さらに好ましくは、Ｒ４は、
Figure 0006225178
から選択される。
好ましい実施形態では、第３の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−（５員環のヘテロアリール）から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１〜７個の置換基で置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルから選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＯＯＨおよびオキソから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。
代替的な好ましい実施形態では、第３の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、オキソ、ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜７個の置換基で置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびハロ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、オキソ、Ｃ１−６−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。
好ましい実施形態では、第３の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＮＲ１Ｒ２は、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨｉＰｒ、ＮＨｔＢｕ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）（ＣＦ３）ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＮＨＣＨ２ＣＦ３、ＮＨＣＨ（Ｍｅ）ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＳＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨＭｅＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯＭｅ、
Figure 0006225178
Figure 0006225178
Figure 0006225178
Figure 0006225178
から選択される。
代替的な好ましい実施形態では、第３の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＮＲ１Ｒ２は、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨｉＰｒ、ＮＨｔＢｕ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ（Ｍｅ）ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＳＯＭｅ、
Figure 0006225178
Figure 0006225178
Figure 0006225178
から選択される。
さらに好ましい実施形態では、第３の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＮＲ１Ｒ２は、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）（ＣＦ３）ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＮＨＣＨ２ＣＦ３、ＮＨＣ（ＣＨ２ＯＨ）３、
Figure 0006225178
Figure 0006225178
から選択される。
さらになお好ましい実施形態では、第３の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＮＲ１Ｒ２は、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨ、
Figure 0006225178
から選択される。
最も好ましい実施形態では、第３の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＮＲ１Ｒ２は、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯ２Ｈ、
Figure 0006225178
から選択される。
別の好ましい実施形態では、第３の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ３は、６〜１０員環の単環または二環のアリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールであり、
アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＯＲ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−（５員環のヘテロアリール）、Ｃ０−６−アルキレン−（６員環のヘテロアリール）から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、
アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、Ｎ（Ｒ３１）２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ３１）２、ＣＮ、ＮＲ３１−ＣＯＲ３１、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、６〜１０員環の単環または二環のアリール、６〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているか、
または、２個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ３１から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環の不飽和または部分的に不飽和の環を完成してもよく、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびハロ−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。
さらに好ましい実施形態では、第３の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ３は、６員環のアリール、１０員環の二環状アリール、１個または２個の窒素原子を含む６員環のヘテロアリールまたは１０員環の二環状ヘテロアリールであり、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または上のように置換されていてもよい。
別の好ましい実施形態では、第３の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ３は、
Figure 0006225178
から選択され、
式中、
Ｒ３３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキルから選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ３４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、５員環のヘテロアリール、６員環のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７）２およびＳＯ２Ｎ（Ｒ３７）２から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、フルオロ−Ｏ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ３５は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、オキソ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ３６は、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３７）２から選択され；
Ｒ３７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキルおよびアルキレンは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、ＣＮ、ＣＯＮＨ２から選択される１〜４個の置換基で置換され、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか；
または、２個のＲ３７は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
Ｘは、
Figure 0006225178
からなる群から選択される縮環した飽和ヘテロ環であり；
Ｙは、縮環した５員環または６員環の炭素環、縮環した６員環のアリール、または１〜２個の窒素原子を含む縮環した６員環のヘテロアリールであり、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｚは、１〜２個の窒素原子を含むヘテロアリールを形成する縮環した６員環の環であり、ヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換され；
ｎは、１〜４から選択される。
さらに好ましい実施形態では、第３の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ３は、
Figure 0006225178
から選択され、
式中、
Ｒ３３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７）２から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Ｆから選択される１〜３個の置換基から置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ３４は、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３７）２から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Ｆから選択される１〜３個の置換基から置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ３７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルから選択され、
アルキルおよびアルキレンは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、ＣＮ、ＣＯＮＨ２から選択される１〜４個の置換基で置換され；
シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか；
または、２個のＲ３７は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｙは、縮環した５員環または６員環の炭素環、縮環した６員環のアリール、または１〜２個の窒素原子を含む縮環した６員環のヘテロアリールから選択され、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、メチルまたはＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換される。
さらになお好ましい実施形態では、第３の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ３は、
Figure 0006225178
 から選択され、
式中、Ｒ３３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され、さらに好ましくは、Ｒ３３は、独立して、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、メチル、ｔブチルおよびＣＭｅ２ＯＨから選択され；
１個のＲ３７は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され、他のＲ３７は、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキルおよびアルキレンは，置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、ＣＮ、ＣＯＮＨ２から選択される置換基で置換され；シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか、
または、２個のＲ３７は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を完成していてもよく、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｙは、縮環した５員環または６員環の炭素環、縮環した６員環のアリール、または１〜２個の窒素原子を含む縮環した６員環のヘテロアリールから選択され、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、メチルまたはＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換される。
最も好ましい実施形態では、第３の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ３は、
Figure 0006225178
Figure 0006225178
から選択される。
別の好ましい実施形態では、第３の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｎ（Ｒ３７）２は、
Figure 0006225178
から選択される。
さらに好ましい実施形態では、第３の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｎ（Ｒ３７）２は、
Figure 0006225178
から選択される。
別の好ましい実施形態では、第３の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ３は、
Figure 0006225178
から選択される。
別の好ましい実施形態では、第３の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ３は、
Figure 0006225178
から選択され、式中、
Ｒ３３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され、さらに好ましくは、Ｒ３３は、独立して、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、メチル、ｔブチルおよびＣＭｅ２ＯＨから選択され；
Ｒ３４は、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＣ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルから選択され、
アルキル、アルキレンおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｎ（Ｒ３１）２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｙは、縮環した５員環または６員環の炭素環、縮環した６員環のアリール、または１〜２個の窒素原子を含む縮環した６員環のヘテロアリールから選択され、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、メチルまたはＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換される。
さらに好ましい実施形態では、第３の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ３は、
Figure 0006225178
から選択され、式中、Ｒ３３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され、さらに好ましくは、Ｒ３３は、独立して、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、メチル、ｔブチルおよびＣＭｅ２ＯＨから選択され；
Ｒ３４は、
Figure 0006225178
から選択され；さらに好ましくは、Ｒ３４は、
Figure 0006225178
であり、
Ｙは、縮環した５員環または６員環の炭素環、縮環した６員環のアリール、または１〜２個の窒素原子を含む縮環した６員環のヘテロアリールから選択され、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、メチルまたはＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換される。
代替的な好ましい実施形態では、第３の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ３は、
Figure 0006225178
Figure 0006225178
から選択される。
さらに別の代替的な好ましい実施形態では、第３の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ３は、
Figure 0006225178
Figure 0006225178
Figure 0006225178
から選択される。
好ましい実施形態では、第３の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ３は、
Figure 0006225178
から選択される。
別の好ましい実施形態では、第３の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、化合物は、式（１）によってあらわされる。
さらに別の好ましい実施形態では、第３の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、式（１）の化合物は、
Figure 0006225178
Figure 0006225178
Figure 0006225178
およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物および医薬的に許容され得る塩からなる群から選択される。
本発明は、さらに、医薬として使用するための本発明の第３の代替例の化合物も提供する。
さらに、ＲＯＲγ受容体の阻害または活性化と関連する疾患または障害の治療または予防に使用するための本発明の第３の代替例の化合物も提供する。
さらに、ＲＯＲγが介在する炎症性疾患および自己免疫性疾患を治療するときの本発明の第３の代替例の化合物も提供する。好ましくは、疾患は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、喘息、粘膜リーシュマニア症、多発性硬化症、全身性硬化症、１型糖尿病、川崎病、橋本甲状腺炎、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、表皮過形成、糸球体腎炎、慢性閉塞性肺疾患および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される。
さらに、本発明の第３の代替例と、医薬的に許容され得る担体とを含む医薬組成物も提供される。
第４の代替例では、本発明は、ＲＯＲγ受容体の阻害または活性化に関連する疾患または障害の治療または予防に使用するための、式（２）または式（２’）
Figure 0006225178
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、製剤および医薬的に許容され得る塩を提供し、
式中、
Ｑ１は、ＣＯ−ＮＲ５１Ｒ５２、ＣＯ−Ｒ５２、ＣＯ２Ｒ５１、ＳＯ２−ＮＲ５１Ｒ５２、ＳＯ２−Ｒ５２、ＮＲ５２ＣＯ−Ｒ５１およびＮＲ５２ＳＯ２−Ｒ５１から選択され；
Ｑ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＲ５５＝ＣＲ５６−、−Ｎ＝ＣＲ５６−、−ＣＲ５５＝Ｎ−および−Ｎ＝Ｎ−から選択され；
Ｑ３は、ＮおよびＣＲ５５から選択され；
Ｒ５１およびＲ５２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−１０−アルキレン−ヘテロアリール、Ｃ０−１０−アルキレン−アリールから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、ＣＮ、ＯＲ６１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ６１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ６１、ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、ＣＯＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６２、ＣＯＲ６１、ＳＯｘＲ６１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ６１Ｒ６２、ＮＲ６１ＣＯＲ６１、ＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６１、ＮＲ６１−ＣＯ−ＮＲ６１Ｒ６２、ＮＲ６１−ＳＯ２−ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ６１Ｒ６２から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されており；
或いは、Ｒ５１およびＲ５２は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ６１、ＳＯｘＲ６１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６１、ＳＯ２ＮＲ６１Ｒ６２、ＣＯ２Ｒ６１、ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、ＣＯＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６２、ＣＯＲ６１、ＮＲ６１−ＣＯ−Ｒ６１、ＮＲ６１−ＣＯ−ＮＲ６１Ｒ６２、ＮＲ６１−ＳＯ２−ＮＲ６１Ｒ６２、ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ５３は、６〜１０員環の単環または二環のアリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を含む５〜１４員環の単環、二環または三環のヘテロアリールであり、
アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキニル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＯＲ８１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ８１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８１）２、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８１）２、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｒ８１、Ｃ０−６−アルキレン−（６〜１０員環の単環または二環のアリール）、Ｃ０−６−アルキレン−（６〜１０員環の単環または二環のヘテロアリール）から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ８２、Ｎ（Ｒ８１）２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ８１）２、ＣＮ、ＮＲ８１−ＣＯＲ８１、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、６〜１０員環の単環または二環のアリール、６〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか、
または２個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ８１から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環の不飽和または部分的に不飽和の環を完成していてもよく、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ８２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびハロ−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ５４は、Ｃ０−６−アルキレン−Ｒ５７、Ｃ３−シクロアルキル−Ｒ５７、Ｏ−Ｃ０−５−アルキレン−Ｒ５７、ＮＲ９１−Ｃ０−５−アルキレン−Ｒ５７およびＳＯｘ−Ｃ０−５−アルキレン−Ｒ５７から選択され、
アルキレンは、場合により、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ８２、Ｎ（Ｒ８１）２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ８１）２、ＣＮ、ＮＲ８１−ＣＯＲ８１、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびＣ３−６−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５５およびＲ５６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−Ｃ１−６−アルキルから選択され、
アルキルは、場合により、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル；Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５７は、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、６〜１０員環の単環または二環のアリールおよび６〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから選択され、
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ６１およびＲ８１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員環のヘテロアリールから選択され、
アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、オキソおよびＣＮからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２およびＣ３−１０−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２およびＣ３−１０−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ６２およびＲ８２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−１０−シクロアルキルから選択され；
Ｒ９１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびＣ３−６−ヘテロシクロアルキルから選択され、
アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ｘは、ＲＯＲγ受容体の阻害または活性化と関連する疾患または障害の治療または予防に使用するため、独立して、０、１および２から選択されるが、
但し、Ｑ１がＮＨＣＯ−Ｒ５１であり、Ｑ２が硫黄であり、Ｑ３が窒素であり、Ｒ５３およびＲ５７が、場合により置換されていてもよいアリールであり、Ｒ５４がＣＯＲ５７である式（２’）の化合物は、除く。
好ましい実施形態では、第４の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｑ１は、ＣＯ−ＮＲ５１Ｒ５２およびＮＲ５２ＣＯ−Ｒ５１から選択され；Ｑ２は、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；Ｑ３は、Ｎである。
さらに好ましい実施形態では、第４の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ５１は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、オキソ、ＯＲ６１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ６１、ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、ＣＯＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６２、ＣＯＲ６１、ＮＲ６１ＣＯＲ６１、ＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６１、ＮＲ６１−ＣＯ−ＮＲ６１Ｒ６２、ＮＲ６１−ＳＯ２−ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜７個の置換基で置換され；Ｒ５２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびハロ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択されるか；またはＲ５１およびＲ５２は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ６１、ＳＯｘＲ６１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６１、ＳＯ２ＮＲ６１Ｒ６２、ＣＯ２Ｒ６１、ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、ＣＯＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６２、ＣＯＲ６１、ＮＲ６１−ＣＯ−Ｒ６１、ＮＲ６１−ＣＯ−ＮＲ６１Ｒ６２、ＮＲ６１−ＳＯ２−ＮＲ６１Ｒ６２、ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。
別の好ましい実施形態では、第４の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ５３は、
Figure 0006225178
から選択され、
式中、
Ｒ８３は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＮ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８７）２から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ８４は、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８７）２、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ８７）２から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ８６は、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８７）２、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ８７）２から選択され、
Ｒ８７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−３−アルキレン−Ｃ１−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−６−アルキレン−ＣＮから選択され、アルキレンおよびシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
２個のＲ８７は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒ８８は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
Ｒ８９は、Ｈ、ＦまたはＯＨから選択され；
Ｘ’は、以下
Figure 0006225178
からなる群から選択される縮環した飽和ヘテロ環であり；
Ｙ’は、縮環した５員環または６員環の炭素環、縮環した６員環のアリール、または１〜２個の窒素原子を含む縮環した６員環のヘテロアリールであり、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｚ’は、１〜２個の窒素原子を含むヘテロアリールを形成する縮環した６員環の環であり、ヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換され；ｍは、１〜４から選択される。
さらに別の好ましい実施形態では、第４の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ５４は、Ｃ１−６−アルキレン−Ｒ５７、Ｏ−Ｒ５７およびＳＯ２−Ｒ５７から選択され、
アルキレンは、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮおよびＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ５７は、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、６〜１０員環の単環または二環のアリールおよび６〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから選択され、
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換される。
好ましい実施形態では、第４の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＲＯＲγ受容体の阻害または活性化と関連する疾患または障害は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、乾癬、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、多発性硬化症、１型糖尿病、筋萎縮性側索硬化症、Ｔｈ１７が介在する組織炎症からなる群から選択されるか、または、関連する症状の自己免疫病因または皮膚疾患、例えば、疼痛、かゆみまたは剥脱からなる群から選択される。
さらに、本発明の化合物と、医薬的に許容され得る担体または賦形剤とを含む医薬組成物も提供される。
本発明の内容で、「Ｃ１−１０−アルキル」は、直鎖または分枝鎖であってもよい１〜１０個の炭素原子を含む飽和アルキル鎖を意味する。その例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。
「ハロ−Ｃ１−１０−アルキル」という用語は、アルキル鎖の１つ以上の水素原子がハロゲンと置き換わっていることを意味する。その好ましい例は、ＣＦ３である。
「Ｃ２−１０−アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖であってもよい１〜１０個の炭素原子を含むアルキル鎖を意味する。その例としては、エテニル、プロペニル、デセニル、２−メチレンヘキシルおよび（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエニルが挙げられる。
「Ｃ２−１０−アルキニル」は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含む、直鎖または分枝鎖であってもよい１〜１０個の炭素原子を含むアルキル鎖を意味する。その例としては、エチニル、プロピニルおよびデシニルが挙げられる。
「Ｃ０−１０−アルキレン」は、それぞれの基が二価であることを意味し、結合する残基と、分子の残りの部分とを結合する。さらに、本発明の内容で、「Ｃ０−アルキレン」は、結合をあらわすことを意味する。同じことが、二価のＣ３−シクロアルキレンにも適用される。
Ｃ３−１０−シクロアルキル基またはＣ３−１０−炭素環は、３〜１０個の炭素原子を含む飽和または部分的に不飽和の単環、二環または多環の環系を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アダマンチルおよびペンタシクロ［４．２．０．０２，５．０３，８．０４，７］オクチルが挙げられる。
Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル基は、１、２または３個の炭素原子が、１、２または３個のヘテロ原子とそれぞれ置き換わっており、ヘテロ原子が、独立してＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される、飽和または部分的に不飽和の３〜１０員環の炭素単環、二環または多環の環を意味する。その例としては、エポキシジル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、４−キヌクリジニル、１，４−ジヒドロピリジニルおよび３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラニルが挙げられる。Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子または窒素原子によって結合することができる。
４個までのヘテロ原子を含む５〜１４員環の単環、二環または三環のヘテロ芳香族環系（本出願の中では、ヘテロアリールとも呼ばれる）は、単環のヘテロ芳香族環、例えば、ピローリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルを意味する。さらに、橋頭原子（ｂｒｉｄｇｅｈｅａｄ ａｔｏｍ）を含む片方の環または両方の環にヘテロ原子が存在してもよい二環または三環の環系を意味する。その例としては、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、インドリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルおよびジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニルが挙げられる。ヘテロアリール系の窒素原子または硫黄原子も、場合により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。他に言及されていない限り、ヘテロアリール系を、炭素原子または窒素原子によって結合することができる。Ｎで結合したヘテロ環の例は、
Figure 0006225178
である。
６〜１０員環の単環または二環の芳香族環系（本出願の中では、アリールとも呼ばれる）は、芳香族炭素環、例えば、フェニルまたはナフタレニルを意味する。
「Ｎ−オキシド」という用語は、ヘテロ芳香族系（好ましくは、ピリジニル）の窒素が酸化されている化合物を示す。このような化合物は、不活性溶媒中、本発明の化合物（例えば、ピリジニル基において）と、Ｈ２Ｏ２または過酸とを反応させることによって、既知の様式で得ることができる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される。
さらに、本発明の化合物は、部分的に互変異性化する。例えば、環に窒素原子を含有するヘテロ芳香族基が、窒素原子に隣接する炭素原子で、ヒドロキシ基で置換されている場合、以下の互変異性体を生じることができる。
Figure 0006225178
Ｃ３−１０−シクロアルキル基またはＣ３−１０−ヘテロシクロアルキル基は、直接結合していてもよく、スピロ環であってもよい。例えば、シクロヘキサンが、ヘテロシクリル基オキセタンで置換されている場合、以下の構造
Figure 0006225178
が可能である。
代替の置換基のリストが、その価数の要求または他の理由に起因して、特定の基を置換するために使用することができない選択肢を含む場合には、そのリストは、特定の基を置換するのに適したリストの選択肢のみを含むと当業者によって読まれることを意図していることが当業者によって理解されるだろう。
本発明で使用する化合物は、医薬的に許容され得る塩または溶媒和物の形態であってもよい。「医薬的に許容され得る塩」という用語は、無機塩基または無機酸および有機塩基または有機酸を含め、医薬的に許容され得る非毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が１つ以上の酸性基または塩基性基を含む場合、本発明は、その対応する医薬的または毒物学的に許容される塩、特にその医薬的に利用可能な塩も含む。従って、酸性基を含む本発明の化合物を、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として本発明に従って使用することができる。このような塩のさらに正確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはアンモニアまたは有機アミン、例えば、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはアミノ酸との塩が挙げられる。１つ以上の塩基性基（すなわち、プロトン化されていてもよい基）を含む本発明の化合物を、無機酸または有機酸との付加塩の形態で本発明に従って使用することができる。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者が知っている他の酸が挙げられる。本発明の化合物が、同時に酸性基と塩基性基を分子内に含む場合、本発明は、上に述べた塩形態に加え、内部塩またはベタイン（両性イオン）も含む。それぞれの塩は、例えば、溶媒または分散剤中、これらと、有機または無機の酸または塩基と接触させることによって、または他の塩とのアニオン交換またはカチオン交換によって、当業者に既知の通常の方法によって得ることができる。本発明は、さらに、生理学的適合性の低さに起因して、医薬に直接使用するには適していないが、例えば、化学反応の中間体または医薬的に許容され得る塩の調製に使用可能な本発明の化合物のあらゆる塩も含む。
実際の使用では、本発明で用いられる化合物を、従来の医薬混合技術に従って、医薬担体との密な混合物（ｉｎｔｉｍａｔｅｄ ｍｉｘｔｕｒｅ）で、活性成分と合わせてもよい。担体は、投与（例えば、経口または非経口（静脈内を含む）投与）に望ましい調剤薬の形態に依存して、多種多様な形態であってもよく、経口投薬形態のための組成物を調製するとき、通常の任意の医薬媒体を使用してもよい。経口液体調剤薬、例えば、懸濁物、エリキシル剤および溶液の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤など；または、経口固体調剤薬、例えば、粉末、硬質および軟質のカプセルおよび錠剤の場合には、担体、例えば、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、バインダー、崩壊剤などの形態をしていてもよく、固体経口調剤薬は、液体の調剤薬より好ましい。
投与の容易さのために、錠剤およびカプセルは、固体の医薬担体が明らかに使用される最も有利な経口投薬単位形態をあらわす。所望な場合、錠剤を、標準的な水系技術または非水系技術によってコーティングしてもよい。このような組成物および調剤薬は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。これらの組成物中の活性化合物のパーセントは、もちろん変動してもよく、簡便には、単位重量の約２％〜約６０％であってもよい。このような治療に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投薬量が得られるような量である。例えば、液体点鼻薬またはスプレーとして活性化合物を経鼻投与することもできる。
錠剤、丸薬、カプセルなどは、さらに、バインダー、例えば、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム；崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはサッカリンも含んでいてもよい。投薬単位形態がカプセルである場合、上の種類の材料に加え、例えば脂肪油のような液体担体を含んでいてもよい。
種々の他の材料は、コーティングとして存在していてもよく、または、投薬単位の物理的形態を変えるために存在していてもよい。例えば、錠剤を、シェラック、糖またはこれら両方でコーティングしてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性成分に加え、スクロースを甘味剤として、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを防腐剤として、染料および香味剤、例えば、チェリーフレーバーまたはオレンジフレーバーを含んでいてもよい。
本発明で使用される化合物を非経口投与してもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁物を、界面活性剤、例えば、ヒドロキシ−プロピルセルロースと適切に混合した水中で調製することができる。分散物を、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のこれらの混合物の中で調製することもできる。通常の保存条件および使用条件の下で、これらの調剤薬は、微生物の成長を防ぐために防腐剤を含む。
注射用途に適切な医薬形態としては、滅菌の水溶液または分散物、および滅菌の注射用の溶液または分散物をその場で調製するための滅菌粉末が挙げられる。すべての場合に、この形態は、滅菌でなければならず、簡単に注射できる程度の液体でなければならない。製造条件および貯蔵条件で安定でなければならず、微生物、例えば、細菌および真菌の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、適切なこれらの混合物および植物油を含む溶媒または分散媒体であってもよい。
哺乳動物、特に、ヒトに、効果的な投薬量の本発明の化合物を与えるための任意の適切な投与経路を使用してもよい。例えば、経口、直腸、局所、非経口（静脈内を含む）、目、肺、鼻などを使用してもよい。投薬形態としては、錠剤、トローチ剤、分散物、懸濁物、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが挙げられる。好ましくは、本発明の化合物を経口投与する。
使用する活性成分の有効投薬量は、使用する特定の化合物、投与態様、治療される状態および治療される状態の重篤度に依存して変わってもよい。このような投薬量は、当業者によって簡単に解明されるだろう。
ＲＯＲγが介在する条件を治療または予防し、そのために式（１）、（１’）、（２）、（２’）、（１００）、（１００’）、（２００）および（２００’）の化合物が示されるとき、この化合物を、好ましくは、１日に１回の投薬として、または１日に２〜６回に分けた投薬量で、または持続性放出形態で与えられる哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．１ミリグラム〜約１００ミリグラムの１日投薬量で投与する場合に、一般的に満足のいく結果が得られる。ほとんどの大きな哺乳動物の場合、１日の合計投薬量は、約１．０ミリグラム〜約１０００ミリグラム、好ましくは、約１ミリグラム〜約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、１日の合計投薬量は、一般的に、約７ミリグラム〜約３５０ミリグラムであろう。この投薬計画を、最適な治療応答を与えるように調整してもよい。
本発明は、ＲＯＲγ受容体に結合する調整剤（以下でリガンドとも呼ばれる）を記載する。驚くべきことに、式（１）、（１’）、（２）、（２’）、（１００）、（１００’）、（２００）および（２００’）の化合物が、ＲＯＲγ受容体の調整剤として作用することがわかっている。
「ＲＯＲγ受容体の調整剤」という用語は、ＲＯＲγ受容体の阻害または活性化を含み、阻害が好ましい。
ＲＯＲγ受容体は、胸腺細胞の発達に関与すると考えられており、従って、本明細書に記載する調整剤は、炎症性皮膚疾患、例えば、アトピー性湿疹および乾癬の治療に有用であろう。リガンドを用いたＲＯＲγ転写活性の下方修正によって、特定のアレルギー性炎症状態、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患（クローン病）および多発性硬化症の治療に有用であり得るＴｈ２型応答に対する免疫応答を変えることができることをさらに示唆している（Ｔｅｓｍｅｒら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２００８、２２３：９７）。
ＲＯＲγリガンドの結合ドメインと、コアクチベーターから誘導されるペプチド、例えば、ＳＲＣ−１、ＴＲＡＰ ２２０またはＴＩＦ−２との構成的相互作用の用量依存性の調整に関し、式（１）、（１’）、（２）、（２’）、（１００）、（１００’）、（２００）および（２００’）の化合物は、アンタゴニスト活性を示す。
驚くべきことに、ＲＯＲγリガンド結合ドメインと上記ペプチドとの相互作用は、同種ＦＲＥＴに由来するリガンド検知アッセイによって決定することができることがわかっている。さらにもっと驚くべきことは、ＲＯＲγリガンドとしての式（１）、（１’）、（２）、（２’）、（１００）、（１００’）、（２００）および（２００’）の特定であった。
アゴニスト性およびアンタゴニスト性を有するＲＯＲγに対する高親和性リガンドの特定は、低分子ライブラリーから新規のアゴニスト性およびアンタゴニスト性のＲＯＲγリガンドを特定するためのアッセイを確立する分野において、専門家の知識を豊富にすることができる基本である。ＲＯＲγ１およびＲＯＲγ２に結合し、その活性を調整するリガンドの特定は、ＲＯＲγ１またはＲＯＲγ２の活性によって直接的または間接的に制御される疾患の治療のために開発される可能性を有する新規低分子に由来する医薬を開発するための最初の必須の工程である。このような疾患としては、限定されないが、炎症性疾患、喘息、関節リウマチ、自己免疫性疾患、自己免疫要素を伴う疾患、例えば、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患（クローン病）、潰瘍性大腸炎、炎症性皮膚疾患、例えば、アトピー性湿疹または乾癬、多発性硬化症または類似の疾患が挙げられる。
本発明の別の態様は、併用療法を提供する。チアゾールおよび関連する化合物（例えば、式（１）、（１’）、（２）、（２’）、（１００）、（１００’）、（２００）および（２００’）の化合物）またはその医薬的に許容され得る塩を、医学的障害、例えば、適切なＩＬ−１７経路活性に関連する医学的障害を治療するためのさらなる治療薬剤と組み合わせて使用してもよい。例示的なさらなる治療薬剤としては、例えば、（１）ＴＮＦ−α阻害剤；（２）ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２非選択的阻害剤；（３）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブおよびロフェコキシブ；（４）炎症性疾患および自己免疫性疾患を治療するための他の薬剤、例えば、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、金チオリンゴ酸塩、オーラノフィン、非経口用の金、経口用の金、シクロホスファミド、リンフォスタット−Ｂ、ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ阻害剤、ＣＴＬＡ−４−Ｉｇ、またはＣＴＬＡ−４−Ｉｇ模倣物を含む；（５）ロイコトリエン生合成阻害剤、例えば、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト；（６）ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト；（７）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤、例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ）またはロフルミラスト；（８）抗ヒスタミンＨｉ受容体アンタゴニスト；（９）α１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト；（１０）抗コリン剤；（１１）β−アドレナリン受容体アゴニスト；（１２）インスリン様成長因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）模倣物；（１３）グルココルチコイド；（１４）キナーゼ阻害剤、例えば、Ｊａｎｕｓキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３および／またはＴＹＫ２）の阻害剤、ｐ３８ ＭＡＰＫ、ＳｙｋまたはＩＫＫ２；（１５）Ｂ細胞生物学的標的、例えば、リツキシマブ；（１６）選択的な副刺激調整剤、例えば、アバタセプト；（１７）インターロイキン阻害剤またはインターロイキン受容体阻害剤、例えば、ＩＬ−１阻害剤アナキンラ、ＩＬ−６阻害剤トシリズマブおよびＩＬ１２／ＩＬ−２３阻害剤ウステキムマブ；（１８）抗−ＩＬ１７抗体、抗−ＩＬ２１抗体、または抗−ＩＬ２２抗体；（１９）Ｓ１Ｐ１アゴニスト、例えば、フィンゴリモド；（２０）インターフェロン、例えば、インターフェロンβ１；（２１）インテグリン阻害剤、例えば、ナタリズマブ；（２２）ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン、シクロスポリンおよびタクロリムス；（２３）非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロフェン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジック酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン）、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェピラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；（２４）ＮＲＦ２経路アクチベーター、例えば、フマル酸誘導体、ＢＧ−１２；および（２５）ケモカインまたはケモカイン受容体阻害剤、例えば、ＣＣＲ９アンタゴニストが挙げられる。
チアゾールまたは関連する化合物（例えば、式（１）、（１’）、（２）、（２’）、（１００）、１００’）、（２００）および（２００’）の化合物）およびさらなる治療薬剤の量および相対的な投与タイミングは、望ましい組み合わせ治療効果を達成するために選択されてもよい。例えば、このような投与が必要な患者に組み合わせ治療を投与する場合、この組み合わせの治療薬剤、またはこの治療薬剤を含む医薬組成物または組成物を、任意の順序で投与してもよい（例えば、連続して、共に、一緒に、同時になど）。さらに、例えば、チアゾールまたは関連する化合物を、さらなる治療薬剤がその予防効果またが治療効果を発揮している間に投与してもよく、または、その逆に、さらなる治療薬剤を、チアゾールまたは関連する化合物が治療効果を発揮している間に投与してもよい。
本発明の化合物を、以下のスキームＩ〜Ｖに記載する手順を含む当該技術分野で既知の方法の組み合わせによって調製することができる。
スキームＩは、化合物Ａ−ＩＩを得るためのケトンＡ−Ｉ（Ｒ４＝（ＣＲ８Ｒ８）Ｒ４０）またはエステルＡ−Ｉ（Ｒ４＝ＯＲ４０）のα−ブロモ化を示す。ＵＳ２００５／０６５１８９号またはＷＯ２００７／０７９１８６号にすでに記載されているようなその後の環化によって、エチル ２−アミノ−２−チオキソアセテートを用い、チアゾールＡ−ＩＩＩを得て、これを臭素化（例えば、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインを用いる）によって、ブロミドＡ−ＩＶを得てもよい。塩基水溶液（例えば、１Ｎ ＮａＯＨ）を用いた鹸化およびアミンＨＮＲ１Ｒ２のカップリングによって中間体Ａ−Ｖが得られ、その後、適切なホウ酸またはホウ酸エステルを用いたＰｄ触媒による反応（例えば、鈴木カップリング）によって標的化合物Ａ−ＶＩを生じる。チアゾロ異性体は、同様の様式で調製することができる。
Figure 0006225178
スルホンアミド誘導体をスキームＩＩに示すように調製することができる。ここでも、ケトンのα−ブロモ化によって中間体Ｂ−ＩＩを得て、ホルムアミドおよび硫化リンを用い、これを環化してチアゾールＢ−ＩＩＩにすることができる。スルホンアミド部分の組み込みは、臭素化（RＢ−ＩＶ）、Ｂｒ−ＳＨの交換（RＢ−Ｖ）、チオール基をＮＣＳを用いて塩化スルホニル部分にする酸化およびアミンＨＮＲ１Ｒ２を用いて標的化合物Ｂ−ＶＩを得る最終的な反応によって達成することができる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬を用いた代替的な経路は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９、１７：１３０７に記載される。対応するチアゾロ異性体は、同様の様式で調製することができる。
Figure 0006225178
スキームＩＩＩには、Ｒ１０４がオキサゾール環の４位にあり、Ｒ１０３が５位にある本発明のオキサゾールの合成経路が示される。この合成は、（ｐ−トリルスルホニル）メチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）のアルキル化から始まり、中間体Ｃ−Ｉを得る。アルデヒドＲ１０３ＣＨＯを用いたその後の環化縮合により、オキサゾール中間体Ｃ−ＩＩを得る。オキサゾール環の２位へのカルボン酸エステル基の導入は、第１にブロモ化（例えば、ＮＢＳとの反応）、次いで、Ｐｄ触媒によるカルボニル化（好ましくは、溶媒として低級アルコールを用いる）によって達成することができる。このエステルを、当該技術分野で既知の標準的な方法によって、カルボキサミドへとさらに変換することができる。
Figure 0006225178
スキームＩＶには、Ｒ１０３が４位にあり、Ｒ１０４が５位にある本発明のオキサゾールの合成が示される。芳香族アルデヒドＲ１０３ＣＨＯを、ＴＭＳＣｌ存在下でホルムアミドと反応させ、次いで、トシルスルホン酸と反応させ、中間体Ｄ−Ｉを形成し、これを脱水し、置換ＴｏｓＭＩＣ中間体Ｄ−ＩＩを作成する。Ｒ１０４ＣＨＯとの環化縮合の後、オキサゾール環の２位を、スキームＩＩＩに示すように置換することができる。または、オキサゾール環をメタル化反応し、次いで、クロロギ酸エチルと反応させ、エステル官能基を導入し、これを当該技術分野で既知の標準的な方法によってカルボキサミドに変換することができる。
Figure 0006225178
スキームＶ
Ｒ１０３が４位にあり、Ｒ１０４が５位にあるオキサゾールの合成のための代替的な経路をスキームＶに示す。例えば、一連のシアノヒドリン生成、次いで、ニトリル還元によって、アルデヒドＲ１０４ＣＨＯを、アミノヒドロキシ中間体Ｅ−Ｉに変換することができる。エチル ２−クロロ−２−オキソアセテートを用いたＥ−ＩのＮ−アシル化によってＥ−ＩＩが生じ、これを酸化し、環化前駆体Ｅ−ＩＩＩにすることができる。例えば、ＰＯＣｌ３のような脱水試薬を用いたＥ−ＩＩＩの処理によって、ヘテロ環中間体Ｅ−ＩＶを生成する。Ｒ１０３−Ｂｒを用いたＰｄ触媒によるカップリングによって、中間体Ｄ−ＩＶを得る。
Figure 0006225178
チオフェンおよびフラン誘導体について、コアの修飾は、同様の態様で達成することができる。
省略語
Ａｃ アセチル
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
ａｑ． 水溶液
Ｂ２Ｐｉｎ２ ４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン
ｍ−ＣＰＢＡ メタ−クロロ過安息香酸
ＣＣ シリカゲルクロマトグラフィー
Ｃｙ シクロヘキシル
ＤＡＳＴ 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＢＨ １，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＰＰＰ １，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ＤＴＢＰｙ ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン
ＥＡ 酢酸エチル
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＭＴＢＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
ＰＣＣ ピリジニウムクロロクロム酸
Ｐｉｎ ピナコラト（ＯＣＭｅ２ＣＭｅ２Ｏ）
ＰｉｖＯＨ ピバル酸
ＰＥ 石油エーテル
ｐｒｅｐ． 分取
ｓａｔ． 飽和
ＴＥＭＰＯ （２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
実験セクション
調製例Ｐ１
Figure 0006225178
工程１：４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（Ｐ１ａ）
ＮＢＳ（２１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１４９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＣＣ（ヘキサン／ＥＡ＝３／１）によって精製し、化合物Ｐ１ａ（１８０ｍｇ、７９％）を得た。
工程２：４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（Ｐ１ｂ）
４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンＰ１ａ（２０ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（１１．２ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２．２４ｍＬ）の混合物に−１０℃で加えた。この混合物に、ＮａＮＯ２（１．５２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を最小限の水に溶かした溶液を−１０℃で滴下した。−１０℃で４５分間攪拌した後、ジアゾニウム塩溶液を得た。３ツ口フラスコ中、飽和状態になるまで（３０分間）、ＳＯ２気体をＡｃＯＨ（２２．４ｍＬ）にバブリングした。次いで、ＣｕＣｌ（０．４９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物が緑色に変化するまで攪拌を続けた。このフラスコを氷浴に入れ、ジアゾニウム塩溶液を５℃で滴下した。添加を終了した後、混合物を室温で一晩攪拌し、氷水に注いだ。固体を濾過によって集め、化合物Ｐ１ｂ（４５％）を得た。
工程３：４−ブロモ−Ｎ，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（Ｐ１ｃ）
化合物Ｐ１ｂ（１．０ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（２．０ｍｍｏｌ）を、２−メチルプロパン−２−アミン（８８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を還流状態で４時間攪拌し、蒸発させ、水に注ぎ、ＥＡで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、化合物Ｐ１ｃを固体として得た（３３０ｍｇ、８５％）。
工程４：Ｎ，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ１）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０μｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２９４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および化合物Ｐ１ｃ（２７９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を入れたフラスコにＮ２を流し、次いで、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）およびＢ２Ｐｉｎ２（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で適切な時間攪拌した後、生成物をベンゼンで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧でのＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留によって化合物Ｐ１（２００ｍｇ、５０％）を得た。
調製例Ｐ１／１〜Ｐ１／２
調製例ｐ１に記載したのと同様の手順を用い、以下の化合物を調製した。
Figure 0006225178
調製例Ｐ２
Figure 0006225178
工程１：１−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（Ｐ２ａ）
Ｎ２下、１，３−ジブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン（２．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、プロパ−１−エン−２−イルホウ酸（１．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩攪拌し、濃縮し、ＣＣ（ヘキサン）によって精製し、化合物Ｐ２ａ（２．５ｇ、１００％；ＧＣ／ＭＳによって８０％）を液体として得た。
工程２：１−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼン（Ｐ２ｂ）
Ｅｔ２Ｚｎ（１Ｍヘキサン溶液２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、新しく蒸留したＴＦＡ（１．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を約３０分かけて加えた。灰色の混合物を０℃で２０分攪拌し、この時点で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解したＣＨ２Ｉ２（２．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をカニューレ挿入によって、この反応フラスコに加えた。得られたスラリーを２０分攪拌した後に、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した化合物Ｐ２ａ（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを３０分かけて室温まで加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ヘキサンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発およびＣＣ（ヘキサン）による精製によって、化合物Ｐ２ｂ（１．６ｇ、６０％）を無色油状物として得た。
工程３：２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｐ２）
化合物Ｐ２ｂ（１．６ｇ、７０ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．３２ｇ、２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）懸濁物に、Ｎ２下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１６ｇ）を加えた。混合物を１６時間かけて１００℃まで加熱し、蒸発させ、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製し、化合物Ｐ２（１．５ｇ、６８％）を白色固体として得た。
調製例Ｐ３
Figure 0006225178
工程１：１−ブロモ−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｐ３ａ）
１，３−ジブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、プロパ−１−エン−２−イルホウ酸（１．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で一晩攪拌し、濃縮し、ＣＣ（ヘキサン）によって精製し、化合物Ｐ３ａ（１．９ｇ、７１％）を油状物として得た。
工程２：１−ブロモ−３−（１−メチルシクロプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｐ３ｂ）
Ｅｔ２Ｚｎ（１．０Ｍヘキサン溶液４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、０℃で、新しく蒸留したＴＦＡ（０．３６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を非常にゆっくりと（約３０分）加えた。ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＣＨ２Ｉ２（０．４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えつつ、灰色の混合物を０℃で２０分間攪拌し、さらに２０分攪拌した後、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した化合物Ｐ３ａ（０．５３ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを３０分かけて室温まで加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ヘキサンで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、ＣＣ（ヘキサン）によって精製し、Ｐ３ｂ（３００ｍｇ、４６％）を無色油状物として得た。
工程３：４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（１−メチルシクロプロピル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｐ３）
化合物Ｐ３ｂ（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（３８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２９０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）懸濁物に、Ｎ２下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ）を加えた。混合物を１６時間かけて１００℃まで加熱し、蒸発させ、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製し、化合物Ｐ３（２００ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。
調製例Ｐ４
Figure 0006225178
工程１：２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（Ｐ４ａ）
２−アミノベンゾニトリル（１４．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）溶液に、ＮＢＳ（１７．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を室温で加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（２５０ｍＬ×３回）。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＣＣによって精製し、化合物Ｐ４ａ（１９ｇ、８３％）を得た。
工程２：４−ブロモ−２−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリド（Ｐ４ｂ）
化合物Ｐ４ａ（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）を、−１０℃で、濃ＨＣｌ（２８ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５．６ｍＬ）の混合物に加えた。次いで、ＮａＮＯ２（３．８ｇ、５５ｍｍｏｌ）を最小限の水に溶かした溶液を−１０℃で滴下した。−１０℃で４５分攪拌した後、ジアゾニウム塩溶液を得た。飽和状態になるまで（６０分間）、ＳＯ２気体をＡｃＯＨ（５６ｍＬ）にバブリングした。次いで、ＣｕＣｌ２（３ｇ）を加え、混合物が緑色に変化するまで攪拌を続けた。フラスコを氷浴にいれ、このジアゾニウム塩溶液を５℃で滴下した。添加を終了した後、混合物を室温で一晩攪拌し、氷水に注いだ。固体を濾過によって集め、未精製化合物Ｐ４ｂ（９ｇ、７１％）を得た。
工程３：４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−シアノベンゼンスルホンアミド（Ｐ４ｃ）
化合物Ｐ４ｂ（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に２−メチルプロパン−２−アミン（３．３ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物にＮ２をパージし、５０℃で１時間加熱し、冷却し、濃縮した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）によって精製し、化合物Ｐ４ｃ（３．０ｇ、５３％）を黄色固体として得た。
工程４：２−アセチル−４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ４ｄ）
化合物Ｐ４ｃ（２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁物を、ＭｅＭｇＢｒ（６．３ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、１９ｍｍｏｌ）にゆっくりと加え、この混合物を加熱して３時間還流させ、氷浴に入れ、６Ｎ ＨＣｌ（５８ｍＬ）をゆっくりと加えた。次いで、混合物を加熱して還流させ、冷却し、固体Ｎａ２ＣＯ３を加えてアルカリ性にして、ＥＡで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、ＣＣ（ｎ−ヘプタｎ／ＥＡ＝１００／０から６０／４０）によって精製し、化合物Ｐ４ｄ（０．６ｇ、３４％）を得た。
工程５：４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ４ｅ）
化合物Ｐ４ｄ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。ＭｅＭｇＢｒの３Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液（１ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を室温で３時間攪拌し、さらなるＭｅＭｇＢｒのＥｔ２Ｏ溶液（１ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を蒸発させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、ＨＰＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／０から７０／３０）によって精製し、化合物Ｐ４ｅ（１００ｍｇ、３９％；純度４７％）を得た。
工程６：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ４）
化合物Ｐ４ｅ（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（２９０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、２時間かけて１１０℃まで加熱し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物Ｐ４（１００ｍｇ、４３％）を無色固体として得た。
調製例Ｐ５および調製例Ｐ６
Figure 0006225178
工程１：３，５−ジブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｐ５ａ）
３，５−ジブロモ安息香酸（２６ｇ、９３ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（１００ｍＬ）溶液を還流状態で２時間加熱し、濃縮し、乾燥ＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９．７５ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＥｔＮ３（２８ｇ、２７７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液を０℃で攪拌したものにゆっくりと加えた。この溶液を室温で１時間攪拌し、水に注ぎ、有機層を分離した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して未精製化合物Ｐ５ａ（２８ｇ、９３％）を油状物として得た。
工程２：１−（３，５−ジブロモフェニル）エタノン（Ｐ５ｂ）
化合物Ｐ５ａ（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＭｅＭｇＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、１ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、この溶液を室温で４時間攪拌し、次いで、ＮＨＣｌ４水溶液でクエンチし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製化合物Ｐ５ｂ（０．７０ｇ、６６％）を黄色油状物として得た。
工程３：１，３−ジブロモ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（Ｐ５ｃ）
ＰＰｈ３ＣＨ３Ｂｒ（５．１０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を攪拌し、これにｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、５．７６ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴下した。この温度で０．５時間攪拌した後、化合物Ｐ５ｂ（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた溶液を室温まで加温し、１時間攪拌し、ＮＨＣｌ４水溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を濃縮し、ＣＣ（ＰＥ）によって精製し、化合物Ｐ５ｃ（１．６ｇ、８０％）を淡黄色油状物として得た。
工程４：１，３−ジブロモ−５−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼン（Ｐ５ｄ）
化合物Ｐ５ｃ（１．６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３５０ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＣＨ２Ｎ２（４８７ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を室温で１時間攪拌した。懸濁物を濾過し、濾液を濃縮し、ＣＣ（ＰＥ）によって精製して、化合物Ｐ５ｄ（１．４ｇ、８２％）を無色油状物として得た。
工程５：２−（３−ブロモ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）プロパン−２−オール（Ｐ５ｅ）
化合物Ｐ５ｄ（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を攪拌し、これに、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．７４ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。この温度で１時間後、乾燥アセトン（１１８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温まで加温し、一晩攪拌し、次いで、ＮＨＣｌ４水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、化合物Ｐ５ｅ（２５０ｍｇ、５２％）を無色油状物として得た。
工程６：１−ブロモ−３−（２−メトキシプロパン−２−イル）−５−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼン（Ｐ５ｆ）
化合物Ｐ５ｅ（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、ＮａＨ（４５０ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、懸濁物を室温で１時間攪拌した。次いで、ＭｅＩ（２．３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加え、密閉した管中、溶液を７０℃で一晩攪拌し、水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ）によって精製し、化合物Ｐ５ｆ（１．６ｇ、１００％）を無色油状物として得た。
工程７：２−（３−（１−メチルシクロプロピル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（Ｐ５）
化合物Ｐ５を、調製例４の工程６に記載したのと同様に、化合物Ｐ５ｅから調製した。
工程８：２−（３−（２−メトキシプロパン−２−イル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｐ６）
化合物Ｐ６を、調製例４の工程６に記載したのと同様に、化合物Ｐ５ｆから調製した。
調製例Ｐ７
Figure 0006225178
工程１：メチル ３−ブロモ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート（Ｐ７ａ）
メチル ３−ブロモ−５−ヨードベンゾエート（３．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、プロパ−１−エン−２−イルホウ酸（１．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を９０℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）によって精製し、化合物Ｐ７ａ（１．９ｇ、７１％）を固体として得た。
工程２：メチル ３−ブロモ−５−（１−メチルシクロプロピル）ベンゾエート（Ｐ７ｂ）
Ｅｔ２Ｚｎ（１．０Ｍヘキサン溶液４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、０℃で、新しく蒸留したＴＦＡ（０．３６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液をゆっくりと（約３０分）加えた。灰色の混合物を０℃で２０分間攪拌し、この時点で、ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解したジヨードメテン（０．４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をカニューレ挿入によって入れた。得られたスラリーを２０分攪拌した後、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した化合物Ｐ７ａ（０．５３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを室温まで３０分かけて加温した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。終了したと判断されたら、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）水溶液を加えることによって反応をクエンチし、層を分離させた。水層をヘキサンで抽出し（２回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発およびＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝７／１）による精製によって、化合物Ｐ７ｂ（３００ｍｇ、４６％）を透明無色油状物として得た。
工程３：３−ブロモ−５−（１−メチルシクロプロピル）安息香酸（Ｐ７ｃ）
化合物Ｐ７ｂ（２７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中で混合した。混合物を１０時間攪拌し、次いで、ｐＨをＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３に調節し、ＥＡで抽出した（１０ｍＬ×３回）。有機層を乾燥し、濃縮し、未精製生成物Ｐ７ｃ（２５０ｍｇ、１００％）を得た。
工程４：３−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチル−５−（１−メチルシクロプロピル）ベンズアミド（Ｐ７ｄ）
化合物Ｐ７ｃ（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌した。溶媒を除去した後、未精製生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製し、化合物Ｐ７ｄ（３００ｍｇ、９５％）を得た。
工程５：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチル−３−（１−メチルシクロプロピル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（Ｐ７）
化合物Ｐ７ｄ（３２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（３８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）懸濁物に、Ｎ２雰囲気下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ）を加えた。混合物を１６時間で１００℃まで加熱した。混合物をＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製し、化合物Ｐ７（２００ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。
調製例Ｐ７／１〜Ｐ７／２
調製例Ｐ７に記載したのと同様の手順を用い、以下の化合物を調製した。
Figure 0006225178
調製例Ｐ８
Figure 0006225178
工程１：３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアルデヒド（Ｐ８ａ）
１，３−ジブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン（５５ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、８８ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を加え、溶液をこの温度で１時間攪拌した。次いで、ＤＭＦ（２０．８ｇ、２８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、溶液を−７８℃で３時間攪拌し、室温まで加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ）によって精製し、化合物Ｐ８ａ（４０ｇ、８２％）を無色油状物として得た。
工程２：１−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（ジフルオロメチル）ベンゼン（Ｐ８ｂ）
化合物Ｐ８ａ（２５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（１５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、マイクロ波条件（７０℃）で１５分間反応させ、飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。この反応を１０回繰り返し、合わせた残渣をＣＣ（ＰＥ）によって精製し、化合物Ｐ８ｂ（２．２ｇ、８２％）を無色油状物として得た。
工程３：２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（ジフルオロメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｐ８）
化合物Ｐ８を、調製例４の工程６に記載したのと同様に、化合物Ｐ８ｂから調製した。
調製例Ｐ９
Figure 0006225178
工程１：４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロピリミジン（Ｐ９ａ）
２，４，６−トリクロロピリミジン（４６ｍｇ、２５０μｍｏｌ）およびＣｕＩ（３ｍｇ、１２μｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物を−２０℃まで冷却し、Ｎ２を１０分間パージした。次いで、ｔｅｒｔ−ＢｕＭｇＣｌ溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、６４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、反応溶液が０℃を超えない速度で滴下した。添加した後、溶液を室温で２４時間攪拌し、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＭｅで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、次いで、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１）によって精製し、化合物Ｐ９ａ（４５ｍｇ、８０％）を黄色固体として得た。
工程２：エチル ４−（シクロヘキシルメチル）−５−（４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシレート（Ｐ９）
ＤＭＡ（２ｍＬ）溶液中のＰ９ａ（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、メチル ４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｇ、４μｍｏｌ）、ＰＣｙ３・ＨＢＦ４（４ｍｇ、８μｍｏｌ）およびＰｉｖＯＨ（６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液をＡｒ下、１００℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、ＥＡと水とに分配し、分離した。有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１から５／１）によって精製し、化合物Ｐ９（５７ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。
調製例Ｐ９／１〜Ｐ９／２
調製例Ｐ９に記載したのと同様の手順を用い、以下の化合物を調製した。
Figure 0006225178
調製例Ｐ１０
Figure 0006225178
工程１：１−（４−ブロモナフタレン−１−スルホンアミド）シクロプロパンカルボキサミド（Ｐ１０ａ）
４−ブロモ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ナフタレン−１−スルホンアミド（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２Ｎ ＮａＯＨ（０．６ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）および３０％のＨ２Ｏ２水溶液（０．５ｍＬ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を６０℃で３時間加熱し、冷却し、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物Ｐ１０ａ（１８８ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。
工程２：１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド）シクロプロパンカルボキサミド（Ｐ１０）
化合物Ｐ１０ａ（１８８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、（Ｂｐｉｎ）２（１５３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１９６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液をＮ２下、９５℃で１６時間加熱し、冷却し、濾過し、水で希釈し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物Ｐ１０（６０ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。
調製例Ｐ１１
Figure 0006225178
工程１：５−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−２−カルボキサミド（Ｐ１１ａ）
５−ブロモチアゾール−２−カルボン酸（２．７０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．７１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（４．１ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液をＡｒ下、一晩攪拌した。得られた溶液をＥＡと飽和Ｎａ２ＣＯ３とに分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製し、化合物Ｐ１１ａ（３．４２ｇ、１００％）を黄色固体として得た。
工程２：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（メチルチオ）チアゾール−２−カルボキサミド（Ｐ１１ｂ）
化合物Ｐ１１ａ（３．４２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、Ａｒ下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１０．４ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を−７８℃で２時間攪拌した。次いで、Ｍｅ２Ｓ（２．４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、溶液を室温で２時間攪拌し、水でクエンチし、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物Ｐ１１ｂ（２．５０ｇ、９０％）を褐色固体として得た。
工程３：５−（メチルチオ）チアゾール−２−カルボキサミド（Ｐ１１ｃ）
化合物Ｐ１１ｂ（２．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（１５ｍＬ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌し、濃縮し、ＤＣＭで希釈した。溶液を１Ｎ ＮａＯＨで２回洗浄し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物Ｐ１１ｃ（１．７７ｇ、９３％）を黄色固体として得た。
工程４：（５−（メチルチオ）チアゾール−２−イル）メタンアミン（Ｐ１１）
化合物Ｐ１１ｃ（１．７７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、攪拌しつつ、ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ（１Ｍ、２０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）溶液と加え、懸濁物を８℃で３時間さらに攪拌し、０℃まで冷却し、１５％ＮａＯＨ水溶液およびＨ２Ｏを加えることによってゆっくりとクエンチした。すべてのＬｉＡｌＨ４が中和するまで懸濁物を攪拌し、白色沈殿が生成し、濾過し、沈殿をＥｔ２Ｏで洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物Ｐ１１（４１０ｍｇ、２５％）を褐色油状物として得た。
調製例Ｐ１２
Figure 0006225178
工程１：４−ブロモイソキノリン−１−オール（Ｐ１２ａ）
イソキノリン−１−オール（５．０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（６．０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を加え、混合物を４時間攪拌した。生成した固体を濾過によって集め、ＤＣＭで洗浄し、Ｅｔ２Ｏから再結晶化し、化合物Ｐ１２ａ（５．０ｇ、６２％）を黄色固体として得た。
工程２：４−ブロモイソキノリン−１−チオール（Ｐ１２ｂ）
化合物Ｐ１２ａ（１．０ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３ｍＬ）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（３．５ｇ、８．００ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の混合物を還流状態で２時間攪拌し、４０℃まで冷却し、析出した結晶を濾過によって集め、減圧下で乾燥し、化合物Ｐ１２ｂ（６００ｍｇ、５６％）を淡黄色結晶として得た。
工程３：４−ブロモイソキノリン−１−スルホニルクロリド（Ｐ１２ｃ）
化合物Ｐ１２ｂ（３．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に、ＮＣＳ（４．７ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５０℃まで加温し、一晩攪拌した後、塩水とＥＡとに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物Ｐ１２ｃ（１．１ｇ、２９％）を黄色粉末として得た。
工程４：４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキノリン−１−スルホンアミド（Ｐ１２）
ｔ−ＢｕＮＨ２（７３１ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、化合物Ｐ１２ｃ（１．１ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を０℃で加え、溶液を室温で３時間攪拌し、水でクエンチした。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）によって精製し、化合物Ｐ１２（８００ｍｇ、６５％）を黄色固体として得た。
調製例Ｐ１３
Figure 0006225178
工程１：４−ニトロイソキノリン−１−オール（Ｐ１３ａ）
イソキノリン−１−オール（１０．０ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物に溶かした熱い溶液に、硝酸（１３ｍＬ、２０７ｍｍｏｌ）を６５℃で１時間かけて加え（反応温度を６８〜７０℃に維持し）、この溶液を６５℃で３時間攪拌し、室温まで冷却し、水で希釈した。生成した固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥し、化合物Ｐ１３ａ（８．０ｇ、６１％）を黄色固体として得た。
工程２：４−アミノイソキノリン−１−オール（Ｐ１３ｂ）
化合物Ｐ１３ａ（８．０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（５．３５ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、室温でＦｅ粉（４．４８ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁物を７０℃で３時間攪拌し、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、ＥＡで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、化合物Ｐ１３ｂ（６．１ｇ、９０％）を褐色固体として得た。
工程３：１−ブロモイソキノリン−４−アミン（Ｐ１３ｃ）
化合物Ｐ１３ｂ（６．１ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）およびＰＢｒ３（２８．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を１３５℃で一晩攪拌し、室温まで冷却し、水で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（固体）を用いてｐＨ＝８に調節し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製し、化合物Ｐ１３ｃ（４．４ｇ、５２％）を淡黄色固体として得た。
工程４：１−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキノリン−４−スルホンアミド（Ｐ１３）
化合物Ｐ１３ｃ（３．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（５０ｍＬ）、ＨＢｒのＡｃＯＨ溶液（４８％、１０ｍＬ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＮＯ２（１．１２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を加えた。２０分攪拌した後、反応温度を０℃未満に維持しつつ、ＳＯ２気体を２０分バブリングした。ＣｕＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．６７ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加え、この溶液を室温で３時間攪拌し、濃縮し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液にｔｅｒｔ−ＢｕＮＨ２（１．９ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。得られた懸濁物を濾過し、濾液を水で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝８／１）によって精製し、ＬＣＭＳによって１０％の塩化物を含むと決定された未精製化合物Ｐ１３（３００ｍｇ、６．５％）を白色固体として得た。
調製例Ｐ１４
Figure 0006225178
工程１：５−ニトロナフタレン−１−アミン（Ｐ１４ａ）
硫化ナトリウム（３１．７ｇ、３３０ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）の溶液を７０℃まで加熱し、１，５−ジニトロナフタレン（２０ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）懸濁物を還流状態で滴下した。得られた混合物を５分攪拌し、０℃まで冷却し、氷でクエンチし、さらに１０分攪拌し、その後、濃ＨＣｌで酸性化した。得られた混合物を３０分攪拌し、次いで、ＥＡで２回洗浄した。水層をアンモニア水溶液で塩基性にして、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機相を水で２回、塩水で２回、連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物Ｐ１４ａ（１２．０ｇ、７１％）を褐色固体として得た。
工程２：１−フルオロ−５−ニトロナフタレン（Ｐ１４ｂ）
化合物Ｐ１４ａ（１２ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）の水／濃ＨＣｌ混合物（１／１、１００ｍＬ）中の懸濁物に、−５℃でＮａＮＯ２（６．６０ｇ、９５．７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−５℃で１５分攪拌した。次いで、６０％（ｗ／ｗ）のヘキサフルオロリン酸溶液（６０ｍＬ）を加えた。褐色沈殿を濾過し、冷水およびＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで、減圧下で乾燥させた。得られた固体をトルエンに懸濁させ、２時間で１１０℃まで加熱し、室温まで冷却し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ）によって精製し、化合物Ｐ１４ｂ（４．５０ｇ、３７％）を黄色固体として得た。
工程３：５−フルオロナフタレン−１−アミン（Ｐ１４ｃ）
化合物Ｐ１４ｂ（１９．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ、５０ｍＬの１２Ｎ ＨＣｌを含む）溶液を還流するまで加熱し、Ｆｅ粉末（１６．８ｇ、３００ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、２時間加熱を加えた。得られた混合物を室温まで冷却し、１Ｎ ＮａＯＨで中和した。水層をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製し、化合物Ｐ１４ｃ（１１．６ｇ、７２％）を黄色固体として得た。
工程４：４−ブロモ−５−フルオロナフタレン−１−アミン（Ｐ１４ｄ）
化合物Ｐ１４ｃ（７．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃でＮＢＳ（７．７３ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−７８℃で１時間攪拌し、水で希釈し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製し、化合物Ｐ１４ｄ（６．５ｇ、６２％）をオフホワイト色固体として得た。
工程５：４−ブロモ−５−フルオロナフタレン−１−スルホニルクロリド（Ｐ１４ｅ）
化合物Ｐ１４ｄ（７．１ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（５０ｍＬ）、ＨＢｒのＡｃＯＨ溶液（４８％、１００ｍＬ）のＭｅＣＮ（２３０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＮＯ２（２．４５ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を加えた。２０分攪拌した後、反応温度を０℃未満に維持しつつ、ＳＯ２気体を１時間バブリングした。ＣｕＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３．０２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加え、溶液を室温で３時間攪拌し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１）によって精製し、化合物Ｐ１４ｅ（５．４ｇ、５６％）を淡黄色油状物として得た。
工程６：４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロナフタレン−１−スルホンアミド（Ｐ１４）
化合物Ｐ１４ｅ（３．０ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＮＨ２（２．０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で一晩攪拌し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１）によって精製し、化合物Ｐ１４（１．７１ｇ、５１％）を白色固体として得た。
調製例Ｐ１５
Figure 0006225178
（４−メトキシナフタレン−１−イル）ホウ酸（Ｐ１５）
１−ブロモ−４−メトキシナフタレン（２．０ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の混合物をＮ２下、−７０℃まで冷却し、次いで、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（３．３７ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液をＮ２下で２時間攪拌し、次いで、室温まで加温し、トリイソプロピルボレート（１．７４ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下、１６時間攪拌した。次いで、この混合物に２Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、中性になるまで塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をＥＡで洗浄し、化合物Ｐ１５（５００ｍｇ、２９％）を無色固体として得た。
調製例Ｐ１６
Figure 0006225178
工程１：４−ブロモナフタレン−１−オール（Ｐ１６ａ）
ナフタレン−１−オール（３５．０ｇ、２４３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。次いで、ＡＣＮ（５００ｍＬ）中のＮＢＳ（４２．７ｇ、２４３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１時間攪拌し、濃縮し、ＤＣＭに溶解した。溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＰＥで洗浄し、化合物Ｐ１６ａ（３０．０ｇ、５５％）をオフホワイト色固体として得た。
工程２：１−ブロモ−４−（ブロモジフルオロメトキシ）ナフタレン（Ｐ１６ｂ）
７５ｍＬの密閉管中、氷浴で冷却しつつ、ＮａＨ（６０％、１．２６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を、化合物Ｐ１６ａ（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。１０分攪拌した後、この混合物にｔ−ＢｕＯＫ（１．３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびＣＦ２Ｂｒ２（８．８ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この密閉管をすばやく閉じ、一晩かけて７０℃まで加熱した。得られた混合物を水に注ぎ、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機相を水（３回）および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ）によって精製し、化合物Ｐ１６ｂ（１．６ｇ、４３％）を無色油状物として得た。
工程３：１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ナフタレン（Ｐ１６ｃ）
化合物Ｐ１６ｂ（３．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）溶液をＮ２下、−７８℃まで冷却し、次いで、ＡｇＢＦ４（４．３ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液をゆっくりと室温まで加温し、一晩攪拌した。ｐＨが８を超えるまで、この混合物にＮａＨＣＯ３溶液を加えた。次いで、得られた懸濁物を濾過し、濾液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物Ｐ１６ｃ（３．０ｇ、定量的）を褐色油状物として得た。
工程４：４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ナフタレン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｐ１６）
化合物Ｐ１６ｃ（１．０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（１．７５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（１．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２８２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物にＮ２を１０分間バブリングし、Ｎ２下、混合物を８０℃で１６時間攪拌し、室温まで冷却し、ＥＡで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、ＣＣ（ＰＥ）によって精製し、化合物Ｐ１６（０．９０ｇ、７７％）をオフホワイト色固体として得た。
調製例Ｐ１７
Figure 0006225178
工程１：１−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン（Ｐ１７ａ）
４−ブロモナフタレン−１−オール（５．００ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（５．６５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１５ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）混合物を１００℃で１６時間攪拌し、室温まで冷却し、ＥＡで希釈し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、ＣＣ（ＰＥ）によって精製し、化合物Ｐ１７ａ（２．８ｇ、４１％）を無色固体として得た。
工程２：４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｐ１７）
化合物Ｐ１７ａ（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（８３５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４８３ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）混合物にＮ２を１０分バブリングし、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１３４ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２下、混合物を８０℃で１６時間攪拌し、ＥＡで希釈し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／２０）によって精製し、化合物Ｐ１７（１８０ｍｇ、３１％）を無色固体として得た。
調製例Ｐ１８
Figure 0006225178
工程１：２−（４−ブロモナフタレン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｐ１８ａ）
１，４−ジブロモナフタレン（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液に、０℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３．１ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２０分攪拌した。次いで、アセトン（４８８ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温まで加温し、この温度で１時間攪拌し、水でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３回）。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物Ｐ１８ａ（１．２ｇ、６５％）をオフホワイト色固体として得た。
工程２：２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｐ１８）
化合物Ｐ１８ａ（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（６９０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４５０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液をＮ２下、８５℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、濾過し、濾液を水で希釈した。水層をＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、化合物Ｐ１８（６００ｍｇ、８３％）を無色固体として得た。
調製例Ｐ１９
Figure 0006225178
工程１：３−（４−ブロモナフタレン−１−イル）オキセタン−３−オール（Ｐ１９ａ）
１，４−ジブロモナフタレン（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液に、０℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３．１ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２０分攪拌した。次いで、オキセタン−３−オン（６０４ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温まで加温し、この温度で１時間攪拌し、水でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物Ｐ１９ａ（１．２０ｇ、６１％）をオフホワイト色固体として得た。
工程２：３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−１−イル）オキセタン−３−オール（Ｐ１９）
化合物Ｐ１９ａ（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（５５９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３５３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液をＮ２下、８５℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、濾過し、濾液を水で希釈した。水層をＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、化合物Ｐ１９（１１０ｍｇ、１５％）を無色固体として得た。
調製例Ｐ２０
Figure 0006225178
工程１：４−ブロモ−１−ナフトアルデヒド（Ｐ２０ａ）
１，４−ジブロモナフタレン（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液に、０℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３．１ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２０分攪拌した。次いで、ＤＭＦ（１．６２ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温まで加温し、この温度で１時間攪拌し、水でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）によって精製し、化合物Ｐ２０ａ（１．０２ｇ、６２％）をオフホワイト色固体として得た。
工程２：（４−ブロモナフタレン−１−イル）メチルメタンスルホネート（Ｐ２０ｂ）
化合物Ｐ２０ａ（１．０２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（３７８ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、懸濁物を室温で１時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、濃縮し、ＥＡおよび水で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。この残渣に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＮＥｔ３（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌し、水でクエンチし、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製化合物Ｐ２０ｂ（７００ｍｇ、５２％）を無色油状物として得た。
工程３：４−（（４−ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−３，３−ジメチルモルホリン（Ｐ２０ｃ）
化合物Ｐ２０ｂ（７００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチル−モルホリン（５１２ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）懸濁物を一晩還流させ、室温まで冷却し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物Ｐ２０ｃ（４６０ｍｇ、２工程で５４％）を無色固体として得た。
工程４：３，３−ジメチル−４−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−１−イル）メチル）モルホリン（Ｐ２０）
化合物Ｐ２０ｃ（４６０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（９５３ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３６８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液をＮ２下、９０℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、濾過し、濾液を水で希釈した。水層をＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物Ｐ２０（１１０ｍｇ、２１％）を無色固体として得た。
調製例Ｐ２１
Figure 0006225178
工程１：４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−ナフトアミド（Ｐ２１ａ）
４−ブロモ−１−ナフトエ酸（４．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（２０ｍＬ）中の混合物を還流状態で２時間加熱し、室温まで冷却し、濃縮して酸塩化物を得た。未精製中間体を乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、ｔ−ＢｕＮＨ２（２．９２ｇ、４０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２０時間攪拌し、１Ｍ ＨＣｌでクエンチした。有機層を１Ｍ ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝８／１）によって精製し、化合物Ｐ２１ａ（３．８ｇ、７８％）を無色固体として得た。
工程２：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフトアミド（Ｐ２１）
化合物Ｐ２１ａ（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９８０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液をＮ２下、９０℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、濾過し、濾液を水で希釈した。水層をＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物Ｐ２１（１．７ｇ、９６％）を無色固体として得た。
調製例Ｐ２２
Figure 0006225178
工程１：４−（４−ブロモナフタレン−１−イル）モルホリン（Ｐ２２ａ）
４−ブロモナフタレン−１−アミン（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１．４３ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で４８時間加熱し、室温まで冷却し、水で希釈し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製し、化合物Ｐ２２ａ（９００ｍｇ、３４％）を黄色固体として得た。
工程２：４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−１−イル）モルホリン（Ｐ２２）
化合物Ｐ２２ａ（９００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（９４５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６０８ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液をＮ２下、９０℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、濾過し、濾液を水で希釈した。水層をＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製し、化合物Ｐ２２（７７０ｍｇ、７３％）を無色固体として得た。
調製例Ｐ２３
Figure 0006225178
工程１：１−ブロモ−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロパン−２−オン（Ｐ２３ａ）
ＳＯＣｌ２（５０ｍＬ）中の２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）酢酸（４．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を２時間還流させ、濃縮した。褐色油状物をＡＣＮ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ＴＭＳＣＨＮ２（１Ｎ、３４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で２時間攪拌した。再び０℃まで冷却し、ＨＯＡｃ中のＨＢｒ（３ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で一晩攪拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥＡ（１００ｍＬ）を加えた。水相をＥＡで抽出し（８０ｍＬ×２回）、合わせた有機相を塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２５／１）によって精製し、化合物Ｐ２３ａ（２．５１ｇ、４４％）を無色油状物として得た。
工程２：エチル ４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）チアゾール−２−カルボキシレート（Ｐ２３）
化合物Ｐ２３ａ（２．５１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）およびエチル ２−アミノ−２−チオキソアセテート（１．４５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の混合物を９０℃で一晩攪拌した。乾燥するまで濃縮した後、残渣をＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１５：１）によって精製し、化合物Ｐ２３（１．６ｇ、６５％）を褐色固体として得た。
調製例Ｐ２４
Figure 0006225178
工程１：２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン １−オキシド（Ｐ２４ａ）
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（６．００ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）のＥＡ（１００ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１６．５ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を一晩還流させ、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＳ２Ｏ３で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１）によって精製し、化合物Ｐ２４ａ（１８６ｍｇ、３％）を白色固体として得た。
工程２：２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン １−オキシド（Ｐ２４）
化合物Ｐ２４ａ（１１８ｍｇ、５７０μｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＯＭｅ）］２（１３ｍｇ、２０μｍｏｌ）、ＤＴＢＰｙ（１１ｍｇ、４０μｍｏｌ）および（ＢＰｉｎ）２（１７４ｍｇ、６８０μｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を１６時間還流させ、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１）によって精製し、化合物Ｐ２４（９８ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。
調製例Ｐ２５
Figure 0006225178
工程１：２−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（Ｐ２５ａ）
１−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−２−イル）エタノン（３．２０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ中のＣＨ３ＭｇＢｒ（１Ｍ、３．６ｍＬ、３．６ｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で攪拌し、３時間で室温まで加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出し（３回）、次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物Ｐ２５ａ（３．１ｇ、８９％）を油状物として得た。
工程２：２−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（Ｐ２５）
化合物Ｐ２５ａ（１．００ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＯＭｅ）］２（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＴＢＰｙ（８３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および（ＢＰｉｎ）２（１．５８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を８０℃で一晩攪拌し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１から１／１））によって精製し、化合物Ｐ２５（０．９ｇ、５４％）をわずかに黄色の固体として得た。
調製例Ｐ２６
Figure 0006225178
工程１：５−ブロモイソキノリン−８−スルホン酸（Ｐ２６ａ）
５−ブロモイソキノリン（５０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の発煙硫酸（５００ｍＬ）溶液を２００℃まで加熱し、４時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を２５００ｍＬの氷水に注いだ。濾過によって白色固体を得て、水およびアセトンで洗浄し、減圧下で乾燥し、化合物Ｐ２６ａ（５９ｇ、９０％）を白色固体として得た。
工程２：５−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキノリン−８−スルホンアミド（Ｐ２６ｂ）
Ｐ２６ａ（２８ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）のＳＯＣｌ２（３００ｍＬ）溶液を加熱し、５時間還流させた。過剰なＳＯＣｌ２を減圧下で除去した。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（３７ｇ、５００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を、未精製残渣のＤＣＭ １５０ｍＬ溶液に０℃で滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥するまで濃縮し、黄色固体を得て、これをＥｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥し、化合物Ｐ２６ｂ（２２ｇ、６３％）を黄色固体として得た。
工程３：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ホルミルイソキノリン−８−スルホンアミド（Ｐ２６）
ｎ−ブチルリチウム（４６ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液を、Ｐ２６ｂ（１５ｇ、５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ／２００ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下した。次いで、反応物をこの温度で３０分間攪拌した。この反応混合物にＤＭＦ（４ｍＬ）のＴＨＦ溶液を−７８℃でゆっくりと加え、攪拌を３時間続けた。ＮＨ４Ｃｌ溶液を用いて反応をクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／Ｅ＝６／１）によって精製し、化合物Ｐ２６（５．５ｇ、３６％）を黄色固体として得た。
さらなる調製例
さらなる調製例（例えば、ホウ酸エステル）の合成は、ＷＯ２０１２／１３９７７５号およびＰＣＴ／ＥＰ２０１２／００４９７７号に記載される。
実施例１
Figure 0006225178
工程１：３−シクロヘキシル−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパン−１−オン（１ａ）
１，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（４．３６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を、０℃で３−シクロヘキシルプロパノイルクロリド（４．００ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（３．３５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）で順に処理し、溶液を０℃で２時間攪拌した。得られた溶液を０．１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、有機層を分離した。水相をＥＡで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＤＣＭ／ＰＥ＝１／６）によって精製し、化合物１ａ（２．３ｇ、３０％）を淡黄色油状物として得た。
工程２：２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパン−１−オン（１ｂ）
化合物１ａ（２．０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＢｒ２（０．９６ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間攪拌した。得られた溶液を飽和Ｎａ２ＳＯ３に注ぎ、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＤＣＭ／ＰＥ＝１／８）によって精製し、化合物１ｂ（２．２ｇ、８９％）を無色油状物として得た。
工程３：エチル ５−（シクロヘキシルメチル）−４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チアゾール−２−カルボキシレート（１ｃ）
化合物１ｂ（０．４７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびチオオキサム酸エチル（０．２４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）溶液を還流状態で１６時間加熱した。減圧下で濃縮した後、残渣を水とＥＡの混合物に溶解し、有機層を分離した。水層をＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＤＣＭ／ＰＥ＝１／５）によって精製し、化合物１ｃ（０．２ｇ、３８％）を黄色油状物として得た。
工程４：５−（シクロヘキシルメチル）−４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド（１）
化合物１ｃ（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液にＮＨ３をバブリングし、溶液を還流状態で１６時間加熱した。減圧下で濃縮した後、残渣をＣＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／６）によって精製し、化合物１（１００ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ） δ：０．９２−０．９７（２Ｈ，ｍ），１．１４−１．２８（４Ｈ，ｍ），１．３７（１８Ｈ，ｓ），１．５７−１．８０（５Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）。ＭＳ ４１３．４（Ｍ＋１）。
実施例２
Figure 0006225178
工程１：５−（シクロヘキシルメチル）−４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チアゾール（２ａ）
化合物１ｂ（１．７０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、ホルムアミド（０．３７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）および五硫化リン（０．３７ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を還流状態で１６時間加熱した。２Ｎ ＨＣｌを加え、溶液をさらに１時間還流させた。減圧下で濃縮した後、残渣を希２Ｎ ＮａＯＨに溶解し、溶液をＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＤＣＭ／ＰＥ＝１／３）によって精製し、化合物２ａ（０．９ｇ、５９％）を無色粘着性油状物として得た。
工程２：２−ブロモ−５−（シクロヘキシルメチル）−４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チアゾール（２ｂ）
化合物２ａ（０．３０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ溶液（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、０．４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分攪拌した。乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＣＢｒ４（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、溶液を室温で１時間攪拌した。得られた溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＤＣＭ／ＰＥ＝１／４）によって精製し、化合物２ｂ（０．３６ｇ、８６％）を白色固体として得た。
工程３：５−（シクロヘキシルメチル）−４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チアゾール−２−チオール（２ｃ）
化合物２ｂ（０．３５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＳＨ（８７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を還流状態で２４時間加熱した。減圧下で濃縮した後、残渣を水とＥＡの混合物に溶解し、有機層を分離した。水層をＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／４）によって精製し、化合物２ｃ（８０ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。
工程４：５−（シクロヘキシルメチル）−４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チアゾール−２−スルホンアミド（２）
化合物２ｃ（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＮＣＳ（５８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間攪拌した。水を加え、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をアセトン（３ｍＬ）とＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）の混合物で洗浄し、溶液を３０分攪拌した。有機層を減圧下で除去し、水層をＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／４）によって精製し、化合物２（２７ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ） δ：０．８５−０．９６（２Ｈ，ｍ），１．１６−１．２５（４Ｈ，ｍ），１．３５（１８Ｈ，ｓ），１．６０−１．７６（５Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．２９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）。ＭＳ ４４９．４（Ｍ＋１）。
実施例３
Figure 0006225178
Ｎ−（（５−（シクロヘキシルメチル）−４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チアゾール−２−イル）スルホニル）アセトアミド（３）
化合物２（２０ｍｇ、４５μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液にＮＥｔ３（５０μＬ）およびＡｃ２Ｏ（５０μＬ）を加え、溶液を室温で１時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、有機層を分離した。水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）によって精製し、化合物３（１８ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ） δ：０．９４−０．９７（２Ｈ，ｍ），１．１７−１．２８（４Ｈ，ｍ），１．３６（１８Ｈ，ｓ），１．６７−１．７９（５Ｈ，ｍ），１．８６（３Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）。ＭＳ ４９１．４（Ｍ＋１）。
実施例４
Figure 0006225178
工程１：１−アリル−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（４ａ）
窒素雰囲気下、（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホウ酸（１２．０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（３００ｍＬ）溶液に、注入によってＫ２ＣＯ３（２７．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．０ｇ）および３−ブロモプロパ−１−エン（６．２ｇ、５２ｍｍｏｌ）を加え、懸濁物を還流状態で一晩攪拌し、ついで、室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、ＣＣ（ＰＥ）によって精製し、生成物４ａ（７．３ｇ、６２％）を淡黄色油状物として得た。
工程２：２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシラン（４ｂ）
化合物４ａ（７．３ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）溶液に、室温でｍ−ＣＰＢＡ（６．６ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間攪拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、有機層を分離し、水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ）によって化合物４ｂ（６．０ｇ、７６％）を無色油状物として得た。
工程３：１−シクロヘキシル−３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパン−２−オール（４ｃ）
ＣｕＢｒ（１５０ｍｇ）およびシクロヘキシルマグネシウムクロリド（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物４ｂ（６．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−３０℃でゆっくりと加え、溶液を室温で３０分攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＭＴＢＥで抽出した（３回）。合わせた有機層を濃縮して未精製化合物４ｃ（６．５ｇ、８２％）を黄色油状物として得た。
工程４：１−シクロヘキシル−３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパン−２−オン（４ｄ）
Ｈ５ＩＯ６（５．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１００ｍＬ）溶液を室温で１５分間激しく攪拌した。０℃まで冷却した後、化合物４ｃ（６．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＣＡＮ（２０ｍＬ）中のＰＣＣ（１０．３ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で２時間攪拌し、ＭＴＢＥで希釈し、シリカゲルパッドを通した。集めた溶液を濃縮し、未精製化合物４ｄ（６．０ｇ、９１％）を褐色油状物として得た。
工程５：１−ブロモ−３−シクロヘキシル−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパン−２−オン（４ｅ）
化合物４ｄ（６．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１００ｍＬ）溶液に、−１５℃でＢｒ２溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、２．９３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで、飽和Ｎａ２ＳＯ３に注ぎ、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ）によって精製し、化合物４ｅ（６．５ｇ、８７％）を無色油状物として得た。
工程６：４−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チアゾール−２−アミン（４ｆ）
化合物４ｅ（６．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液にチオ尿素（４．９ｇ、６４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃で４時間加熱し、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。生成した固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥し、化合物４ｆ（６．０ｇ、９８％）を淡黄色固体として得た。
工程７：２−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チアゾール（４ｇ）
ＣｕＢｒ２（４．０５ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸（２．１ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（７５ｍＬ）溶液を、気体の発生が止むまで還流状態で加熱した。化合物４ｆ（５．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、気体の発生が止むまで、溶液を再び還流状態で加熱し、次いで、ＥＡで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で繰り返し洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＤＣＭ／ＰＥ＝２／１）によって精製し、化合物４ｇ（４．４ｇ、６７％）を淡黄色固体として得た。
工程８：４−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チアゾール−２−チオール（４ｈ）
化合物４ｇ（４．２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、ＮａＳＨ（２．１ｇ、３８ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（２．９ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を還流状態で２４時間加熱した。濃縮した後、残渣を水で希釈し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／９）によって精製し、化合物４ｈ（１．８ｇ、４８％）を白色固体として得た。
工程９：４−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チアゾール−２−スルホンアミド（４）
化合物４ｈ（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液にＮＣＳ（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をアセトン（１０ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）に入れ、溶液を１５分攪拌し、濃縮し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／４）によって精製し、化合物４（７０ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ） δ：０．８７−０．９６（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．３５（１８Ｈ，ｓ），１．６３−１．７４（５Ｈ，ｍ），１．７８−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．３９（２Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。ＭＳ ４４９．１（Ｍ＋１）。
実施例５
Figure 0006225178
工程１：２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アセトニトリル（５ａ）
１，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルベンゼン（２５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２５０ｍＬ）溶液を還流状態で１２時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、冷蔵庫に一晩置いた。生成した固体を濾過し、減圧下で濾液を濃縮した。残渣をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、ＮａＣＮ（９．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５０℃で１６時間攪拌し、水に注ぎ、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ）によって精製し、化合物５ａ（１６．９ｇ、６０％）を無色油状物として得た。
工程２：２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）酢酸（５ｂ）
化合物５ａ（１６．９ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（８０ｍＬ）の混合物に溶かし、この溶液に、ＫＯＨ水溶液（４０重量％、８０ｍＬ）を加え、溶液を１００℃で６日間激しく攪拌し、室温まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３まで酸性にした。懸濁物をＥＡで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／６）によって精製し、化合物５ｂ（６．４ｇ、３５％）を白色固体として得た。
工程３：２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（５ｃ）
化合物５ｂ（６．４ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（５ｍＬ）溶液を還流状態で１時間加熱し、減圧下で濃縮し、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈した。この溶液を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５２ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９．９ｇ、７７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に０℃で加え、溶液を室温で一晩攪拌し、水でクエンチし、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和Ｎａ２ＣＯ３および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／６）によって精製し、化合物５ｃ（５．１ｇ、６８％）を白色固体として得た。
工程４：１−シクロヘキシル−３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパン−２−オン（５ｄ）
化合物５ｃ（２．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、シクロヘキサニルマグネシウムブロミド溶液（Ｅｔ２Ｏ中０．５７Ｍ、１５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、溶液を室温で３時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＤＣＭ／ＰＥ＝１／６）によって精製し、化合物５ｄ（１８７ｍｇ、７％）を無色粘着性油状物として得た。
工程５：１−ブロモ−３−シクロヘキシル−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパン−２−オン（５ｅ）
化合物５ｄ（６８７ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（３３５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと加え、溶液を室温で３０分攪拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３に注ぎ、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＤＣＭ／ＰＥ＝１／８）によって精製し、化合物５ｅ（０．５０ｇ、５９％）を黄色油状物として得た。
工程６：エチル ４−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チアゾール−２−カルボキシレート（５ｆ）
化合物５ｅ（８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびチオオキサム酸エチル（５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）溶液を還流状態で２時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、水とＥＡの混合物に溶解し、有機層を分離し、水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＤＣＭ／ＰＥ＝１／５）によって精製し、化合物５ｆ（６０ｍｇ、６７％）を淡黄色粘着性油状物として得た。
工程７：４−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド（５）
化合物５ｆ（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＮＨ３をバブリングし、溶液を９０℃で１６時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／６）によって精製し、５（３０ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：０．８７−１．００（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．２５（４Ｈ，ｍ），１．３５（１８Ｈ，ｓ），１．６１−１．７２（５Ｈ，ｍ），１．７９−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。ＭＳ ４１３．２（Ｍ＋１）。
実施例６
Figure 0006225178
工程１：１−ブロモ−３−シクロヘキシルプロパン−２−オン（６ａ）
１−シクロヘキシルプロパン−２−オン（１９．６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液を氷で冷却し、これにＢｒ２（２２．４ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液の赤色が無色に変わるまで、反応温度を１５℃未満に維持した。Ｈ２Ｏを加え、溶液をＥｔ２Ｏで抽出した（３回）。合わせた有機層を合わせ、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製化合物６ａ（２２ｇ）を黄色がかった液体として得た。
工程２：エチル ４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（６ｂ）
化合物６ａ（２０ｇ、９２ｍｍｏｌ）およびチオオキサム酸エチル（１４．６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液を８０℃で６時間加熱し、次いで０℃まで冷却し、水およびＥＡで希釈し、次いで、ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨ＝７まで中和した。水層をＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、化合物６ｂ（１４．５ｇ、２工程で６３％）を黄色油状物として得た。
工程３：エチル ５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（６ｃ）
化合物６ｂ（１４．５ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．２６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）およびＤＢＨ（８．１７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１５時間攪拌した。次いで、ナトリウムハイドロサルファイトの飽和溶液を加えた。２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液を用いて有機相を中和し（ｐＨ＝７）、次いで、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１から５／１）によって精製し、化合物６ｃ（１２．１ｇ、６４％）を白色固体として得た。
工程４：エチル ５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（６ｄ）
化合物６ｃ（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に溶かし、この溶液を７０℃で１５時間加熱した後、室温まで冷却した。得られた溶液をＥＡと水とに分配し、層を分離した。有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１から５／１）によって精製し、化合物６ｄ（１．５ｇ、５７％）を白色固体として得た。
工程５：５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボン酸（６ｅ）
化合物６ｄ（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に溶かし、この溶液に、ＫＯＨ（７６５ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、溶液を９０℃で４時間攪拌し、次いで、濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈した。１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えてｐＨを５に調節し、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物６ｅ（１．２ｇ、８６％）を白色固体として得た。
工程６：メチル ４−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボキサミド）−２，２−ジメチルブタノエート（６）
化合物６ｅ（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４１６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２８３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−２，２−ジメチルブタノエート塩酸塩（１２５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２０分攪拌し、次いで、Ｈ２ＯおよびＥＡを加えた。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物８（３００ｍｇ、７６％）を白色粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．６３（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），１．１４−１．２５（ｍ，３Ｈ），０．８７−０．９６（ｍ，３Ｈ），０．７５−０．７８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ５３９．４（Ｍ＋１）＋。
実施例６／１〜６／６４
以下の実施例を、実施例６と同様に調製した。保存中にある程度脱炭酸することに起因して、上の工程６ｅで反応混合物を中和せず、アミドカップリングのためにカリウム塩を使用することが好ましい。
Figure 0006225178
Figure 0006225178
Figure 0006225178
Figure 0006225178
Figure 0006225178
Figure 0006225178
Figure 0006225178
Figure 0006225178
Figure 0006225178
Figure 0006225178
実施例７
Figure 0006225178
４−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボキサミド）−２，２−ジメチルブタン酸（７）
化合物６（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に溶かし、この溶液に、ＫＯＨ（１２５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５０℃で４時間攪拌し、減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝５に調節した。溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物７（４０ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．４４（ｔ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．５０−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．１３−１．２９（ｍ，３Ｈ），０．８７−０．９３（ｍ，３Ｈ），０．７５−０．７８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ５２５．３（Ｍ＋１）＋。
実施例７／１〜７／２７
以下の実施例を実施例７と同様に調製した。
Figure 0006225178
Figure 0006225178
Figure 0006225178
Figure 0006225178
Figure 0006225178
実施例８
Figure 0006225178
工程１：５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チアゾール−２−カルボキサミド（８ａ）
６ｃ（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１８２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１３０℃で１５時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１から５／１）によって精製し、化合物８ａ（０．２１ｇ、９１％）を白色固体として得た。
工程２：５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チアゾール−２−カルボキサミド（８）
化合物８ａ（２１０ｍｇ、５４０μｍｏｌ）、２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１８０ｍｇ、５６０μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４４ｍｇ、５４μｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）に溶かし、この溶液を７０℃で１５時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物をＥＡ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配し、層を分離した。有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１から５／１）によって精製し、化合物８（１８９ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７２（ｍ，７Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．０１−１．２５（ｍ，３Ｈ），０．８７−０．９５（ｍ，４Ｈ），０．７６−０．７９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ４９５．３（Ｍ＋１）＋。
実施例８／１から８／１２
以下の実施例を実施例８と同様に調製した。
Figure 0006225178
Figure 0006225178
実施例９
Figure 0006225178
工程１：５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボン酸（９ａ）
化合物６ｃ（７２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に４Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発させ、残渣に４Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを２未満に調節し、ＥＡで抽出し（３回）、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を蒸発させ、化合物９ａ（６０ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。
工程２：５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボニルクロリド（９ｂ）
二塩化オキサリル（４８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、０℃で、化合物９ａ（５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に加えた。室温で８０分攪拌した後、混合物を蒸発させ、化合物９ｂ（５５ｍｇ、９１％）を黄色油状物として得た。
工程３：５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チアゾール−２−カルボキサミド（９ｃ）
化合物９ｂ（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（３３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩攪拌し、水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、化合物９ｃ（５１ｍｇ、８５％）を黄色固体として得た。
工程４：５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チアゾール−２−カルボキサミド（９）
化合物９ｃ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（５９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ）のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１、１０ｍＬ）中の懸濁物をＮ２下、９０℃で一晩加熱し、冷却し、濃縮し、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物９（４１ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．９５−７．９８（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７１−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．５２−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），１．０３−１．１６（ｍ，３Ｈ），０．７６−０．８４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ４８８．２（Ｍ＋１）＋。
実施例９／１〜９／１１
以下の実施例を実施例９と同様に調製した。
Figure 0006225178
Figure 0006225178
実施例１０
Figure 0006225178
Ｎ−（４−アミノ−３，３−ジメチル−４−オキソブチル）−５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボキサミド（１０）
化合物９／１（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０分攪拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物１０（１７ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），３．４９−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９３−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．２９（ｍ，１５Ｈ），１．１０−１．２５（ｍ，３Ｈ），０．８８−０．９３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ６１７．３（Ｍ＋１）＋。
実施例１０／１〜１０／４
以下の実施例を実施例１０に記載したのと同様に、アミドカップリングによって対応する酸から調製した。
Figure 0006225178
実施例１１
Figure 0006225178
工程１：シクロヘキシル ２−ブロモアセテート（１１ａ）
ＭｅＯＨ中、酢酸シクロヘキシルをＢｒ２で処理すると、化合物１１ａを得ることができる。
工程２：エチル ４−（シクロヘキシルオキシ）チアゾール−２−カルボキシレート（１１ｂ）
実施例６の工程２に記載したのと同様に、エタノール中、化合物１１ａをエチル ２−アミノ−２−チオキソアセテートで処理すると、化合物１１ｂを得ることができる。
工程３：５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）−４−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チアゾール−２−カルボキサミド（１１）
実施例６の工程３〜６に記載するのと同様に、化合物１１ｂを処理すると、化合物１１を得ることができる。
実施例１２
Figure 0006225178
工程１：４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−アミン（１２ａ）
１−ブロモ−３−シクロヘキシルプロパン−２−オン（２．８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．０７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を４時間還流させ、濃縮し、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製し、化合物１２ａ（１．１ｇ、４４％）を黄色固体として得た。
工程２：５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−アミン（１２ｂ）
化合物１２ａ（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液にＮＢＳ（１．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製化合物１２ｂ（１．１４ｇ、８１％）を淡黄色固体として得た。
工程３：２，５−ジブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール（１２ｃ）
化合物１２ｂ（１．１４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、０℃でＣｕＢｒ２（１．３７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（９００ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を加え、溶液をこの温度で１時間攪拌し、濃縮し、水で希釈した。水相をＥＡで抽出し、有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物１２ｃ（８００ｍｇ、５７％）を赤褐色の油状物として得た。
。
工程４：５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−スルホンアミド（１２ｄ）
化合物１２ｃ（３．１ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）、ＢｎＳＨ（１．７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．５２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を６０℃で２時間攪拌し、室温まで冷却し、水で希釈し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を水で洗浄し（３回）、塩水で連続して２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。この残渣に、ＣＣｌ４（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を加え、溶液を１分間攪拌した。この系にＣｌ２を３０分間バブリングした。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。この残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、２０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、濃縮し、ＥＡで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製し、化合物１２ｄ（１．３ｇ、４２％）を褐色固体として得た。
工程５：ベンジル（５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−イル）スルホニルカルバメート（１２ｅ）
化合物１２ｄ（５５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（４０４ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．０９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃でＣｂｚ−Ｃｌ（５２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３時間攪拌し、水に注ぎ、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製し、化合物１２ｅ（２３０ｍｇ、２８％）を黄色固体として得た。
工程６：ベンジル（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−イル）スルホニルカルバメート（１２）
化合物１２ｅ（４００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、化合物Ｐ２（４５８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（４０ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）、トルエン（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物に溶かし、この溶液を、窒素下、９０℃で一晩攪拌し、濃縮し、水に注ぎ、ＥＡで抽出した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製し、化合物１２（２００ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．７８−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．９０（ｍ，４Ｈ），１．１１−１．１５（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．６１（ｍ，５Ｈ），１．６６−１．７３（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ ５８１．３（Ｍ＋１）＋。
工程６：５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−スルホンアミド（１３）
化合物１２（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０％ウェット、１５ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を、Ｈ２雰囲気下、室温で一晩攪拌し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物１３（２５ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），５．５６（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．７６−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．１３−１．２２（ｍ，３Ｈ），０．７６−０．９６（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ ４４７．１（Ｍ＋１）＋。
実施例１３／１〜１３／３
以下の実施例を実施例１２と同様に調製した。
Figure 0006225178
実施例１４
Figure 0006225178
工程１：ベンジル（ナフタレン−１−イル）スルファン（１４ａ）
ナフタレン−１−チオール（４０ｇ、０．２５ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３８ｇ、１．００ｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）懸濁物に、ＢｎＢｒ（８５．５ｇ、０．５０ｍｏｌ）を加え、懸濁物を４５℃で一晩攪拌し、室温まで冷却し、濾過し、濾液をＥＡで洗浄した。合わせた有機相を濃縮し、ＣＣ（ＰＥ）によって精製し、化合物１４ａ（５９ｇ、９４％）を黄色固体として得た。
工程２：ベンジル（４−ブロモナフタレン−１−イル）スルファン（１４ｂ）
化合物１４ａ（５９ｇ、２３６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（５００ｍＬ）溶液に、−７８℃でＮＢＳ（１６０ｇ、１．００ｍｏｌ）を加え、溶液をこの温度で１時間攪拌し、水でクエンチし、室温で１時間攪拌した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ）によって精製し、未精製化合物１４ｂ（１８ｇ、２３％）を淡赤色固体として得た。
工程３：エチル ５−（４−（ベンジルチオ）ナフタレン−１−イル）−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（１４ｃ）
化合物１４ｂ（２．３４ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）、エチル ４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（１．８０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．３９ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２．０５ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）に溶かし、この溶液を１１０℃で一晩攪拌し、室温まで冷却し、ＥＡおよび水で希釈した。有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物１４ｃ（１．４０ｇ、３９％）を白色固体として得た。
工程４：エチル ５−（４−（クロロスルホニル）ナフタレン−１−イル）−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（１４ｄ）
化合物１４ｃ（１．４０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５ｍＬ）溶液を氷冷し、これに、Ｃｌ２のＡｃＯＨ溶液（約１Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温まで加温し、一晩攪拌し、水でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物１４ｄ（５５０ｍｇ、４１％）を淡黄色油状物として得た。
工程５：エチル ５−（４−（Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（１４ｅ）
化合物１４ｄ（１５０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、０℃で１−アミノシクロプロパンカルボニトリル（３３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、溶液をこの温度で一晩攪拌し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）によって精製し、化合物１４ｅ（１０１ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。
工程６：Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（シクロヘキシルメチル）−２−（７，７−ジオキシド−７−チア−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボニル）チアゾール−５−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド（１４）
化合物１４ｅを鹸化し、次いで、適切なアミン７−チア−２−アザ−スピロ［３．５］ノナン ７，７−ジオキシドとカップリングし、化合物１４（２７％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ） δ：０．６８−０．７４（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｓ，２Ｈ），１．４８−１．５６（ｍ，６Ｈ），２．３４−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，４Ｈ），３．０８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ６５３．２（Ｍ＋１）＋。
実施例１４／１〜１４／７
以下の実施例を実施例１４と同様に調製した。
Figure 0006225178
実施例１５および実施例１６
Figure 0006225178
化合物６／１４（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１０２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３０分攪拌し、Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物１５（３５ｍｇ、１４％）を白色固体として、化合物１６（３３ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。化合物１５について、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ） δ：０．６４−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．９２−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．５３（ｍ，７Ｈ），２．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４０（ｔｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，９．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｔｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７４（ｍ，３Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ５７４．２［Ｍ＋１］＋。化合物１６について、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ） δ：０．６２−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．８８−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），１．４６−１．５２（ｍ，７Ｈ），２．３４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２２−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．７０（ｍ，４Ｈ），４．９１−４．９３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ５９０．２［Ｍ＋１］＋。
実施例１５／１〜１５／９
以下の実施例を実施例１５と同様に調製した。
Figure 0006225178
Figure 0006225178
実施例１７
Figure 0006225178
４−（シクロヘキシルメチル）−５−（２，３−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−カルボキサミド（１７）
化合物６／２９（２６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）溶液を５５℃で２時間攪拌し、濃縮し、ＥＡで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物１７（９０ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：０．７１−０．８３（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．５５−１．８０（ｍ，８Ｈ），２．００（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ５２０．１（Ｍ＋１）＋。
実施例１７／１〜１７／２
以下の実施例を実施例１７と同様に調製した。
Figure 0006225178
実施例１８
Figure 0006225178
４−（シクロヘキシルメチル）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−エチルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−カルボキサミド（１８）
化合物１７（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＨＯ水溶液（０．５ｍＬ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を室温で１０分攪拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３日間攪拌し、ＤＣＭで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物１８（２６ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：０．７４−０．８４（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．２０（ｍ，５Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），１．５６−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ５４８．２（Ｍ＋１）＋。
実施例１９
Figure 0006225178
工程１：２−シクロヘキシル−２−メトキシ酢酸（１９ａ）
ＮａＨ（２１．４ｇ、３５７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３６０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃でシクロヘキサンカルバルデヒド（２０ｇ、１７９ｍｍｏｌ）およびＣＨＣｌ３（４２．６ｇ、５３６ｍｍｏｌ）を加え、溶液をこの温度で３時間攪拌した。次いで、ＮａＯＨ（５０ｇ、１．２５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２１４ｍＬ）溶液を加え、溶液を６５℃で３時間攪拌し、水でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。濃ＨＣｌを用いて水層をｐＨ１に調節し、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製化合物１９ａ（１２．９ｇ、４２％）を褐色油状物として得た。
工程２：２−シクロヘキシル−Ｎ，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１９ｂ）
未精製化合物１９ａ（１２．９ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、ＨＡＴＵ（２８．５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分攪拌した後、ＤＩＥＡ（２９．０ｇ、２２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８．８０ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌し、水でクエンチし、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水（３回）および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣｌ（ＰＥ／ＥＡ＝９／１）によって精製し、化合物１９ｂ（８．４ｇ、５２％）を淡黄色液体として得た。
工程３：１−シクロヘキシル−１−メトキシプロパン−２−オン（１９ｃ）
化合物１９ｂ（８．４０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、氷で冷却しつつ、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、３０ｍＬ、９０ｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で注意深くクエンチした。有機相を分離し、濃縮し、ＥＡで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４０／１）によって精製し、化合物１９ｃ（６．１ｇ、９２％）を淡黄色油状物として得た。
工程４：３−ブロモ−１−シクロヘキシル−１−メトキシプロパン−２−オン（１９ｄ）
化合物１９ｃ（６．１ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液を氷冷し、これにＢｒ２（５．７４ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液の赤色が無色に変化するまで、反応温度を１５℃未満に維持した。Ｈ２Ｏを加え、溶液をＥｔ２Ｏで抽出した（３回）。合わせた有機層を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物１９ｄ（８．５ｇ、９５％）を黄色がかった液体として得た。
工程５：エチル ４−（シクロヘキシル（メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボキシレート（１９ｅ）
化合物１９ｄ（８．５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）およびチオオキサム酸エチル（５．０５ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を８０℃で６時間加熱し、次いで、０℃まで冷却した。得られた溶液を水およびＥＡで希釈し、次いで、ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨ＝７に中和した。水層をＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４０／１）によって精製し、化合物１９ｅ（５．４ｇ、５６％）を淡黄色油状物として得た。
工程６：エチル ５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）−４−（シクロヘキシル（メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボキシレート（１９ｆ）
化合物１９ｅ（２．２ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−Ｎ，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（３．２４ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２００ｍｇ）およびＰＰｈ３（２．２４ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、Ｎ２を５分間バブリングし、次いで、１７０℃で３時間攪拌し、次いで、１３０℃で一晩攪拌し、冷却し、水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１）によって精製し、次いで、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物１９ｆ（２８０ｍｇ、６．５％）を淡黄色固体として得た。
工程７：カリウム ５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）−４−（シクロヘキシル（メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボキシレート（１９ｇ）
化合物１９ｆ（２８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（８４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌し、濃縮し、未精製化合物１９ｇ（３５０ｍｇ）を白色固体として得た。
工程８：ｔｒａｎｓ−メチル ３−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）−４−（シクロヘキシル（メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド）シクロブタンカルボキシレート（１９ｈ）
化合物１９ｇ（２５０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ メチル ３−アミノシクロブタンカルボキシレート塩酸塩（９３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８６７ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌し、水で希釈し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を水（３回）および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）によって精製し、化合物１９ｈ（９１ｍｇ、３９％）を黄色固体として得た。
工程９：ｔｒａｎｓ−３−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）−４−（シクロヘキシル（メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド）シクロブタンカルボン酸（１９）
化合物１９ｈ（９１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水混合物（２ｍＬ／２ｍＬ／１ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間攪拌し、水で希釈し、ＥＡで抽出した。水層を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝２に調節し、次いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物１９（４５ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：０．７５−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．６８（ｍ，１１Ｈ），１．７３−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．７８−４．８４（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ６２０．２［Ｍ＋１］＋。
実施例１９／１〜１９／１４
以下の実施例を実施例１９と同様に調製した。
Figure 0006225178
Figure 0006225178
実施例２０
ｔｒａｎｓ−３−（４−（シクロヘキシルメチル）−５−（４−（Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルブタン−２−イル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−カルボキサミド）シクロブタンカルボン酸（２０）
Figure 0006225178
化合物１４／７（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、０℃でＤＡＳＴ（１６１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩撹拌し、水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製し、化合物２０（１７０ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ） δ：０．５８−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．１３（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．２５（ｍ，６Ｈ），１．４８−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．９１−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２５（ｍ，１Ｈ），４．４５−６．６４（ｍ，２Ｈ），４．８２−４．９０（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．７４（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ６１６．３（Ｍ＋１）＋。
実施例２１
Figure 0006225178
５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−２，３−ジクロロフェニル）−４−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−カルボキサミド（２１）
４−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−カルボキサミド（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、上述と同様の手順を用いて調製）、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１ｍｇ、２μｍｏｌ）、ＰＣｙ３・ＨＢＦ４（２ｍｇ、４μｍｏｌ）およびＰｉｖＯＨ（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２ｍＬ）溶液に溶かし、この溶液をアルゴン下、１００℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、ＥＡと水とに分配し、層を分離した。有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１から５／１）によって精製し、化合物２１を白色固体として得た（３３ｍｇ、６４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０６（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ５４８．２（Ｍ＋１）＋。
実施例２１／１〜２１／２５
以下の実施例を実施例２１と同様に調製した。
Figure 0006225178
Figure 0006225178
Figure 0006225178
実施例２２
Figure 0006225178
工程１：４−（シクロヘキシルメチル）−５−（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−（メトキシカルボニル）−シクロブチル）カルバモイル）チアゾール ３−オキシド（２２ａ）
（ｔｒａｎｓ）−メチル ３−（４−（シクロヘキシルメチル）−５−（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−２−カルボキサミド）シクロブタンカルボキシレート（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＳ２Ｏ３水溶液で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製し、化合物２２ａ（３８ｍｇ、６２％）を淡黄色固体として得た。
工程２：２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−カルボキシシクロブチル）カルバモイル）−４−（シクロヘキシルメチル）−５−（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−４−イル）チアゾール ３−オキシド（２２）
化合物２２ａ（３６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物に溶解し、この溶液を室温で一晩撹拌し、ＨＣｌ水溶液で希釈してｐＨを約５に調節し、ＥＡで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製し、化合物２２（２２ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：０．８３−０．８９（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．０６（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１８Ｈ），１．５２−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．７５−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−３．０１（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），１０．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．３２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ５２８．３（Ｍ＋１）＋。
実施例２２／１〜２２／２
以下の実施例を実施例２２と同様に調製した。
Figure 0006225178
実施例２３
Figure 0006225178
工程１：（ｔｒａｎｓ）−メチル ３−（５−（３−アセチル−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボキサミド）シクロブタンカルボキシレート（２３ａ）
（ｔｒａｎｓ）−メチル ３−（５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボキサミド）シクロブタンカルボキシレート（４１５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノン（３６２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物をＮ２で１０分パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ）を加え、Ｎ２での脱気を１０分間続けた。Ｎ２下、混合物を１００℃で１４時間撹拌し、室温まで冷却し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物２３ａ（４６５ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。
工程２：（ｔｒａｎｓ）−メチル ３−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（シクロヘキシル−メチル）−チアゾール−２−カルボキサミド）シクロブタンカルボキシレート（２３ｂ）
化合物２３ａ（４６５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、０．３０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、溶液を室温で２．５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物２３ｂ（２４０ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。
工程３：（ｔｒａｎｓ）−３−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（シクロヘキシルメチル）−チアゾール−２−カルボキサミド）シクロブタンカルボン酸（２３）
化合物２３ｂ（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物に溶解し、この溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝５〜６にｐＨ調節し、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物２３（２０ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：０．８９−０．９６（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ），１．５６−１．６６（ｍ，５Ｈ），１．８２−１．８８（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．７１（ｍ，６Ｈ），３．０５−３．１１（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．７４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ５１３．３（Ｍ＋１）＋。
実施例２４
Figure 0006225178
工程１：（ｔｒａｎｓ）−メチル ３−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）フェニル）−４−（シクロヘキシルメチル）−チアゾール−２−カルボキサミド）シクロブタンカルボキシレート（２４ａ）
化合物２３ｂ（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃でＤＡＳＴ（１６５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、溶液をこの温度で１５時間撹拌し、水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物２４ａ（９０ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。
工程２：（ｔｒａｎｓ）−３−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）フェニル）−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボキサミド）シクロブタンカルボン酸（２４）
実施例２３に記載するのと同様の手順を適用し、化合物２４（５０ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：０．８９−０．９６（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，８Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．８８（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．７０（ｍ，６Ｈ），３．０４−３．１２（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．７５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ５１５．３（Ｍ＋１）＋。
実施例２５
Figure 0006225178
工程１：２，４−ジブロモチアゾール−５−カルバルデヒド（２５ａ）
ＬＤＡ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１８３ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下、２，４−ジブロモチアゾール（３７ｇ、１５４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を−７８℃で加え、溶液をこの条件下で４０分攪拌した。次いで、ＤＭＦ（１３ｇ、１７８ｍｍｏｌ）をこの温度でゆっくりと加え、溶液をさらに１時間攪拌し、室温まで加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１）によって精製し、化合物２５ａ（１４．５ｇ、３５％）を黄色固体として得た。
工程２：シクロヘキシル（２，４−ジブロモチアゾール−５−イル）メタノール（２５ｂ）
化合物２５ａ（１１．２ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、シクロヘキシルマグネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、４５ｍＬ、４５．０ｍｏｌ）を−７８℃で加え、溶液をこの温度で１時間攪拌し、室温まで加温し、水でクエンチし、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、化合物２５ｂ（５．４ｇ、３７％）を淡黄色固体として得た。
工程３：２，４−ジブロモ−５−（シクロヘキシルメチル）チアゾール（２５ｃ）
化合物２５ｂ（５．４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１７．７ｇ、１５３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（６８４ｍｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌し、水でクエンチした。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１）によって精製し、化合物２５ｃ（２．９１ｇ、５６％）を白色固体として得た。
工程４：エチル ４−ブロモ−５−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（２５ｄ）
化合物２５ｃ（６．５０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ＴＨＦ中２．５Ｍ、８．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、溶液をこの温度で１時間攪拌した。次いで、クロロギ酸エチル（２．３６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−７８℃でさらに１時間攪拌し、水でクエンチし、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１）によって精製し、化合物２５ｄ（２．５４ｇ、４０％）を淡黄色油状物として得た。
工程５：エチル ４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−５−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（２５ｅ）
化合物２５ｄ（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６９０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４７１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５０ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の懸濁物を１００℃で一晩攪拌し、室温まで冷却し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１）によって精製し、化合物２５ｅ（２９９ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。
工程６：カリウム ４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−５−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（２５ｆ）
化合物２５ｅ（２９９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（５０．４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌し、濃縮し、未精製化合物２５ｆ（３０５ｍｇ）を黄色固体として得た。
工程７：ｔｒａｎｓ−３−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−５−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボキサミド）シクロブタンカルボン酸（２５）
化合物２５ｆ（３０５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−３−アミノ−シクロブタンカルボン酸塩酸塩（１０６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２５７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を室温で３０分攪拌し、水で希釈し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を水（３回）および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、次いで、ｐｒｅｐ−ＴＬＣによって精製し、化合物２５（３７ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ） δ：０．７５−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．７１−１．８７（ｍ，６Ｈ），２．５５−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９０（ｍ，４Ｈ），４．４８−４．４９（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ５０９．３（Ｍ＋１）＋。
実施例２５／１〜２５／２
以下の実施例を実施例２５と同様に調製した。
Figure 0006225178
さらなる実施例
以下の化合物を、上述の手順を用いることによって、同じ様式で調製することができる。
Figure 0006225178
Figure 0006225178
Figure 0006225178
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Figure 0006225178
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Figure 0006225178
Figure 0006225178
Figure 0006225178
実施例１００
Figure 0006225178
工程１：（（２−シクロヘキシル−１−イソシアノエチル）スルホニル）ベンゼン（１００ａ）
１−（（イソシアノメチル）スルホニル）−４−メチルベンゼン（８．０ｇ、８０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１８０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１．４ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、ブロモシクロヘキシルメタン（１１．５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（１．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、次いで、４時間で５℃まで加温し、氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物１００ａ（２．２ｇ、１０％）を白色固体として得た。
工程２：４−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサゾール（１００ｂ）
化合物１００ａ（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）および３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド（０．８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して２時間還流させ、室温まで冷却し、水で希釈した。混合物をＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１）によって精製し、化合物１００ｂ（０．６５ｇ、５４％）を白色固体として得た。
工程３：２−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサゾール（１００ｃ）
化合物１００ｂ（０．６５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＮＢＳ（０．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終了するまで室温で攪拌し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、化合物１００ｃ（０．５ｇ、６３％）を白色固体として得た。
工程４：メチル ４−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサゾール−２−カルボキシレート（１００ｄ）
化合物１００ｃ（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．６ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。ＣＯ雰囲気（１．５ＭＰａ）下、反応物を６０℃で一晩攪拌し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、化合物１００ｄ（０．３ｇ、６５％）を黄色固体として得た。
工程５：４−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサゾール−２−カルボン酸（１００ｅ）
化合物１００ｄ（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かし、この溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを５に調節し、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物１００ｅ（２７０ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。
工程６：４−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド（１００）
化合物１００ｅ（２７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦのＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化オキサリル（０．１５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、濃縮した。未精製カルボニルクロリドの乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、ＮＨ３／ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に加え、混合物を室温で１時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製し、化合物１００（７５ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：１．０３−１．０９（２Ｈ，ｍ），１．２１−１．２７（３Ｈ，ｍ），１．３６（１８Ｈ，ｓ），１．６５−１．８２（６Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．５１（２Ｈ，ｓ）。ＭＳ ３９７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１００／１〜１００／２０
以下の実施例を上述と同様に調製した。
Figure 0006225178
Figure 0006225178
Figure 0006225178
Figure 0006225178
Figure 0006225178
実施例１０１
Figure 0006225178
工程１：４−メチルベンゼンスルフィン酸（１０１ａ）
４−メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＴＢＭＥ（３０ｍＬ）混合物に濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で０．５時間攪拌した。次いで、水（４０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、化合物１０１ａ（０．８ｇ、９３％）を白色固体として得た。
工程２：Ｎ−（（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（トシル）メチル）ホルムアミド（１０１ｂ）
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド（８７３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、トルエン（６ｍＬ）およびＭｅＣＮ（６ｍＬ）に溶かし、この溶液に、ホルムアミド（５４０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．５２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で一晩攪拌した。次いで、化合物１０１ａ（６３０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で一晩攪拌し、次いで、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、得られた固体をＴＢＭＥ（４ｍＬ）で洗浄し、化合物１０１ｂ（６５０ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。
工程３：１，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（イソシアノ（トシル）メチル）ベンゼン（１０１ｃ）
化合物１０１ｂ（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（１５１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分攪拌した。次いで、混合物を４℃まで冷却し、２，５−ルチジン（３２１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を３分かけて加え、室温まで加温し、４時間攪拌し、氷とＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の混合物に注ぎ、ＴＢＭＥ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、化合物１０１ｃ（５０ｍｇ、２６％）を油状物として得た。
工程４：５−（シクロヘキシルメチル）−４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサゾール（１０１ｄ）
化合物１０１ｃ（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−シクロヘキシルアセトアルデヒド（６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌し、水に注ぎ、ＥＡで抽出した（２０ｍＬ×２回）。合わせた有機層を濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１）によって精製し、化合物１０１ｄ（８０ｍｇ、４５％）を油状物として得た。
工程５：エチル ５−（シクロヘキシルメチル）−４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサゾール−２−カルボキシレート（１０１ｅ）
化合物１０１ｄ（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、クロロギ酸エチル（１０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温まで加温し、２時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した（２０ｍＬ×２回）。合わせた有機層を濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１）によって精製し、化合物１０１ｅ（６０ｍｇ、２５％）を油状物として得た。
工程６：５−（シクロヘキシルメチル）−４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド（１０１）
化合物１０１ｅ（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ／ＮＨ３（２Ｍ、５ ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉管中、９０℃で１２時間加熱し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物１０１（７０ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ） δ：１．０６−１．３０（５Ｈ，ｍ），１．３９（１８Ｈ，ｓ），１．５９−１．８７（５Ｈ，ｍ），１．８８−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）。ＭＳ ３９７．３（Ｍ＋１）。
実施例１０２
Figure 0006225178
５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−４−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）オキサゾール−２−カルボキサミド（１０２）
化合物１００／１４（９４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＭｅＳＯ２ＮＨ２（４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を３０℃で一晩攪拌し、ＥＡで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物１０２（３１ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：０．７３−０．８１（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．１０（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ），１．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．９４−１．９９（ｍ，６Ｈ），２．１２−２．１７（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．８５−７．９３（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ６９９［Ｍ＋１］＋。
実施例１０２／１
以下の実施例を上の実施例１０２に記載したのと同様に調製した。
Figure 0006225178
実施例１０３
Figure 0006225178
工程１：２−シクロヘキシルアセトアルデヒド（１０３ａ）
２−シクロヘキシルエタノール（２５．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液にＰＣＣ（６４．６ｇ、３００ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３時間攪拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、室温で１時間攪拌し、セライトパッドおよびシリカゲル（１／１）で濾過した。濾液を注意深く濃縮し、未精製化合物１０３ａ（２５．２ｇ）を淡黄色油状物として得た。
工程２：３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシプロパンニトリル（１０３ｂ）
化合物１０３ａ（２５．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８０ｍＬ）溶液を攪拌し、チタンイソプロポキシド（１１．８ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温まで加温した。トリメチルシリルシアニド（３９．７ｇ、４００ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で４時間攪拌し、０℃で、１Ｎ ＨＣｌおよびＴＨＦでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機部分を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物１０３ｂ（２４．１ｇ、２工程で７２％）を無色油状物として得た。
工程３：１−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン−２−オール（１０３ｃ）
化合物１０３ｂ（２４．１ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、攪拌しつつＬｉＡｌＨ４（８．２ｇ、２１６ｍｍｏｌ）を加え、懸濁物を室温で３時間攪拌した。０〜５℃まで冷却した後、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ水溶液（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２４ｍＬ）を加えることによって、過剰のＬｉＡｌＨ４を中和した。すべてのＬｉＡｌＨ４を中和するまで懸濁物を攪拌し、白色沈殿が生成し、濾過し、沈殿をＥｔ２Ｏで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物１０３ｃ（２１．６ｇ、９５％）を無色油状物として得た。
工程４：エチル ２−（（３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−２−オキソアセテート（１０３ｄ）
化合物１０３ｃ（２１．６ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、クロロ（オキソ）酢酸エチル（１８．８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＴＥＡ（２０．８ｇ、２０６．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温までゆっくりと加温した。一晩攪拌した後、混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製し、化合物１０３ｄ（１２．４ｇ、３５％）を無色油状物として得た。
工程５：エチル ２−（（３−シクロヘキシル−２−オキソプロピル）アミノ）−２−オキソアセテート（１０３ｅ）
化合物１０３ｄ（１２．４ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液を攪拌し、これにＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２０．４ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、溶液を室温で３時間攪拌し、０℃で、水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製し、化合物１０３ｅ（１０．１ｇ、８２％）を無色固体として得た。
工程６：エチル ５−（シクロヘキシルメチル）オキサゾール−２−カルボキシレート（１０３ｆ）
化合物１０３ｅ（１０．１ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（６．１ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１００ｍＬ）溶液を還流状態で一晩加熱し、室温まで冷却し、濃縮し、次いで、ＤＣＭと５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液とに分配した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物１０３ｆ（８．７ｇ、９２％）を黄色油状物として得た。
工程７：エチル ４−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−５−（シクロヘキシルメチル）オキサゾール−２−カルボキシレート（１０３ｇ）
化合物１０３ｆ（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ナフタレン−１−スルホンアミド（７９１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６０３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（９５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を１２５℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、ＥＡと水とに分配し、層を分離した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この手順を３回繰り返し、合わせた残渣をＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物１０３ｇ（３５０ｍｇ、８％）を黄色固体として得た。
工程８：カリウム ４−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−５−（シクロヘキシルメチル）オキサゾール−２−カルボキシレート（１０３ｈ）
化合物１０３ｇ（３５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物に溶かし、この溶液に、ＫＯＨ（５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌し、濃縮し、未精製化合物１０３ｈ（３６５ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
工程９：４−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−５−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキサゾール−２−カルボキサミド（１０３）
化合物１０３ｈ（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イルアミン塩酸塩（５６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を一晩攪拌し、Ｈ２ＯおよびＥＡで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物１０３（３１ｍｇ、１８％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：０．７０−０．７４（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．０２（ｍ，１２Ｈ），１．４６−１．５０（ｍ，６Ｈ），２．０８−２．１７（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３７（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．２１（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ６０２．２［Ｍ＋１］＋。
実施例１０３／１〜１０３／３
以下の実施例を上の実施例１０３に記載したのと同様に調製した。
Figure 0006225178
Figure 0006225178
実施例１０４
Figure 0006225178
工程１：エチル ５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−４−（シクロブチルメチル）オキサゾール−２−カルボキシレート（１０４ａ）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−（シクロブチルメチル）オキサゾール−５−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド（１．６ｇ、４．０ｍｍｏｌ、中間体１００ｂと同様に調製）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３．２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、次いで、この温度で３０分攪拌した。クロロギ酸エチル（６．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。溶液を−７８℃で１時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温で１時間攪拌し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６０／１）によって精製し、化合物１０４ａ（６００ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。
工程２および工程３：５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−４−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキサゾール−２−カルボキサミド（１０４）
実施例１０４を、中間体６ｅから実施例６に記載したのと同様に、中間体１０４ａから調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．１０（ｓ、９Ｈ）、１．４０−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、２Ｈ）、３．０１−３．０６（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．２１（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．７１（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ ５７４．３（Ｍ＋１）＋。
実施例２００
Figure 0006225178
工程１：４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−アミン（２００ａ）
１−ブロモ−３−シクロヘキシルプロパン−２−オン（２．８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．０７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を４時間還流させ、濃縮し、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製し、化合物２００ａ（１．１ｇ、４４％）を黄色固体として得た。
工程２：５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−アミン（２００ｂ）
化合物２００ａ（７．６ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（６．９ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の混合物を５０℃で１０時間攪拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ×３回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、化合物２００ｂ（７．５ｇ、７１％）を黄色がかった固体として得た。
工程３：Ｎ−（５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド（２００ｃ）
化合物２００ｂ（５４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（４１２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（２３６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を室温で１２時間攪拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、化合物２００ｃ（２２０ｍｇ、２９％）を黄色がかった固体として得た。
工程４：Ｎ−（５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド（２００）
化合物２００ｃ（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（８１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、２０μｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（１０：１、１０ｍＬ）懸濁物を、Ｎ２下、１００℃で一晩加熱し、濃縮し、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物２００（３０ｍｇ、２５％）を黄色がかった固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ） δ：１２．１０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．８６−７．９４（ｍ、３Ｈ）、２．５７−２．６０（ｍ、４Ｈ）、１．５９−１．７５（ｍ、６Ｈ）、１．０７−１．２３（ｍ、１８Ｈ）、０．８５−０．９１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ ５７６．２（Ｍ＋１）＋。
実施例２００／１
以下の実施例を実施例２００と同様に調製した。
Figure 0006225178
実施例２０１
Figure 0006225178
工程１：Ｎ−（５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−イル）メタンスルホンアミド（２０１ａ）
化合物２００ｂ（５４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４０４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、−１０℃で、ＭｓＣｌ（２６２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を２時間かけて加え、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×３回）。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物２０１ａ（６４０ｍｇ、９１％）を黄色がかった固体として得た。
工程２：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−（シクロヘキシルメチル）−２−（メチルスルホンアミド）チアゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（２０１）
化合物２０１ａ（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１０１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（１０：１、１０ｍＬ）中の懸濁物を、Ｎ２下、１００℃で一晩加熱し、冷却し、濃縮し、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物２０１（３５ｍｇ、２５％）を黄色がかった固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ） δ：１２．７３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．８５−７．９３（ｍ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．５０−２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６２（ｍ、６Ｈ）、１．０６−１．１７（ｍ、１１Ｈ）、０．８０−０．８５１（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ ５５４．１（Ｍ＋１）＋。
実施例２０２
Figure 0006225178
エチル ４−ベンジル−５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−カルボキシレート（２０２）
エチル ４−ベンジル−５−ブロモチアゾール−２−カルボキシレート（１．５０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド（２．１１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．９０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合物に溶かし、この溶液を７０℃で１５時間加熱し、室温まで冷却し、ＥＡと水とに分配し、分離した。有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１から５／１）によって精製し、化合物２０２（１．２４ｇ、５３％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：０．５６−０．６６（ｍ、２Ｈ）、０．９３−１．１４（ｍ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）、１．４５−１．４９（ｍ、５Ｈ）、１．５２−１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．７４−１．７９（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．４３（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．７４（ｍ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９−８．７２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ ５１５．２［Ｍ＋１］＋。
実施例２０３
Figure 0006225178
カリウム ４−ベンジル−５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−カルボキシレート（２０３）
化合物２０２（１．３５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に溶かし、この溶液にＫＯＨ（１４７ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、溶液を５０℃で３０分攪拌した。得られた溶液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥し、化合物２０３（１．３２ｇ、９６％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ：０．５７−０．６５（ｍ、２Ｈ）、０．９４−１．０７（ｍ、３Ｈ）、１．１３（ｓ、９Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、５Ｈ）、１．６３−１．６７（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．５９−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ ４４３．２［Ｍ−Ｋ＋１］＋。
実施例２０４
Figure 0006225178
４−ベンジル−５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（４−（エチルチオ）ベンジル）チアゾール−２−カルボキサミド（２０４）
化合物２０３（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および（４−（エチルチオ）フェニル）メタンアミン（７２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を水（３回）および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物２０４（１１７ｍｇ、４８％）を白色粉末として得た。
実施例２０５
Figure 0006225178
４−ベンジル−５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）チアゾール−２−カルボキサミド（２０５）
化合物２０４（１１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１０２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３０分攪拌し、Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物２０５（６７ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：０．６０−０．６９（ｍ、２Ｈ）、０．８３−１．１１（ｍ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、９Ｈ）、１．２３−１．３２（ｍ、５Ｈ）、１．４８−１．５６（ｍ、３Ｈ）、１．６５−１．６８（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．１３（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．８０（ｍ、６Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ ６６８．２［Ｍ＋１］＋。
実施例２０６
Figure 0006225178
工程１：５−（ブロモメチル）−２，４−ジクロロピリミジン（２０６ａ）
２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（２０．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１００ｍＬ）溶解し、ＮＢＳ（２６．１ｇ、１４７ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１．０１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃まで加熱し、この温度で１６時間攪拌した。溶媒を除去し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝９９／１）によって精製し、化合物２０６ａ（１５ｇ、５０％）を淡黄色シロップ状物として得た。
工程２：２，４−ジクロロ−５−（シクロヘキシリデンメチル）ピリミジン（２０６ｂ）
フラスコ中で、亜リン酸トリイソプロピル（７．２８ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を化合物２０６ａ（５．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）に加え、混合物を２時間で１００℃まで加熱し、０℃まで冷却し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）を加え、次いで、シクロヘキサノン（２．４２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＮａＨ（８２２ｍｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分攪拌し、次いで、室温まで加温し、１５分攪拌した。反応が終了した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５ｍＬ）およびＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２５ｍＬ×２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、ＣＣ（ＰＥ中、１．５％ＥＡ）で精製し、化合物２０６ｂ（１．８ｇ、３６％）をオフホワイト色固体として得た。
工程３：２−クロロ−５−（シクロヘキシリデンメチル）−４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリミジン（２０６ｃ）
密閉したバイアル中、化合物２０６ｂ（２．０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．１３ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．１９ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物にＡｒを１５分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４７７ｇ、４１３μｍｏｌ）を加え、混合物を１４０℃で５時間攪拌し、セライト濾過し、濾液を濃縮した。ＣＣ（ＰＥ中、５％ＥＡ）による精製によって、化合物２０６ｃ（１．１ｇ、３４％）をオフホワイト色固体として得た。
工程４：５−（シクロヘキシリデンメチル）−４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリミジン−２−カルボニトリル（２０６ｄ）
ＮａＣＮ（１４９ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を、化合物２０６ｃ（１．１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の混合物に加えた。次いで、混合物を４０℃まで加熱し、１６時間攪拌し、次いで、水で注意深く希釈し、ＤＣＭで洗浄した（１０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を氷で冷却した水で洗浄した（１０ｍＬ×３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、ＣＣ（ＰＥ中、５％ＥＡ）によって精製し、化合物２０６ｄ（０．５０ｇ、４５％）を淡黄色固体として得た。
工程５：５−（シクロヘキシリデンメチル）−４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリミジン−２−カルボン酸（２０６ｅ）
化合物２０６ｄ（０．８ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解した。次いで、ＮａＯＨ（０．１６５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１６時間攪拌し、蒸発させ、水で希釈し、ＣＨＣｌ３で抽出した（１０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、ＣＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）によって精製し、化合物２０６ｅ（０．３ｇ、３６％）を淡黄色固体として得た。
工程６：５−（シクロヘキシリデンメチル）−４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド（２０６ｆ）
化合物２０６ｅ（１５０ｍｇ、３６９μｍｏｌ）および塩化チオニル（１３３μＬ、１．８５ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流させた。塩化チオニルを蒸発させ、ＮＨ３（ＴＨＦ中で、１ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、蒸発させ、ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）に溶解し、水で洗浄した（２ｍＬ×２回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、ＣＣ（ＰＥ中、３０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、化合物２０６ｆ（０．１５ｇ、定量的）を褐色シロップ状物として得た。
工程７：５−（シクロヘキシルメチル）−４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド（２０６）
化合物２０６ｆ（０．１５ｇ、３７０μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）を加えた。次いで、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下（風船での加圧（Ｂａｌｏｏｎ ｐｒｅｓｓｕｒｅ））に維持し、３０分攪拌し、セライト濾過し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた未精製生成物をＣＨＣｌ３（５ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製し、化合物２０６（７０ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ） δ：０．８３−１．５１（ｍ、１１Ｈ）、１．３７（ｓ、１８Ｈ）、２．６１（ｄ、２Ｈ）、５．６９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ ４０８．６（Ｍ＋１）＋。
実施例２０７
Figure 0006225178
工程１：５−（シクロヘキシリデンメチル）−４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリミジン−２− カルボキサミド（２０７ａ）
化合物２０６ｅ（０．１５ｇ、３６９μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（７４ｍｇ、７７０μｍｏｌ）を加え、次いで、過剰なプロピルホスホン酸無水物およびオキセタン−３−アミン（３２ｍｇ、４４３μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、水で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、未精製化合物２０７ａ（０．１５ｇ、８８％）を得た。
工程２：５−（シクロヘキシルメチル）−４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド（２０７）
化合物２０７ａ（０．１５ｇ、３２５μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）を加えた。次いで、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下（風船での加圧）に維持した。終了した後、混合物をセライト濾過し、セライトをＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた未精製生成物をＣＨＣｌ３（５ｍＬ）に溶解した。有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製し、化合物２０７（６５ｍｇ、５０％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ） δ：０．８０−１．６０（ｍ、１１Ｈ）、１．３５（ｓ、１８Ｈ）、２．５８−２．６０（ｄ、２Ｈ）、４．６４（ｔ、２Ｈ）、５．０１（ｔ、２Ｈ）、５．３４（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、８．５７（ｍ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ ４６４．６（Ｍ＋１）＋。
実施例２０７／１
以下の実施例を、実施例２０７に記載したのと同様に調製した。
Figure 0006225178
実施例２０８
Figure 0006225178
工程１：メチル ３−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（２０８ａ）
ＡＩＢＮ（７１ｍｇ、４４０μｍｏｌ）を、メチル ３−ブロモ−４−メチルベンゾエート（２．０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１．８７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を４８時間還流させ、室温まで冷却し、蒸発させ、ＣＣ（ＰＥ中、５％ ＥＡ）によって精製し、化合物２０８ａ（１．０７ｇ、４０％）を得た。
工程２：３−ブロモ−４−（シクロヘキシリデンメチル）安息香酸（２０８ｂ）
化合物２０８ａ（０．５０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルホスファイト（０．６２ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物を３時間還流させ、０℃まで冷却し、次いで、ＮａＨ（５２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＴＨＦを加えた。混合物を室温で１５分攪拌し、次いで、シクロヘキサノン（０．２６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥＡで希釈した。有機層を分離し、０℃で、水層を２Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、未精製生成物２０８ｂを得た。
工程３：３’，５’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（シクロヘキシリデンメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（２０８ｃ）
化合物２０８ｂ（０．５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．６４ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．５０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサンおよび水中の混合物にＡｒを１５分パージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９７ｍｇ、８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１４時間攪拌し、セライト濾過し、濾液を濃縮し、ＣＣ（ＰＥ中、２５％ ＥＡ）によって精製し、化合物２０８ｃ（３４２ｍｇ、２工程で５０％）を得た。
工程４：３’，５’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（シクロヘキシルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（２０８ｄ）
Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を、化合物２０８ｃ（１００ｍｇ、２４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に加え、６０ｐｓｉの水素圧、室温で１６時間反応を行った。混合物をセライト濾過し、濾液を蒸発させた。得られた未精製生成物を、水と１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭとに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。得られた未精製生成物をＥｔ２Ｏで磨砕し、固体を濾別し、減圧下で乾燥し、化合物２０８ｄ（４５ｍｇ、４５％）を淡黄色固体として得た。
工程５：３’，５’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（シクロヘキシルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（２０８）
ＣＤＩ（７９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、化合物２０８ｄ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、ＮＨ３のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌し、蒸発させ、得られた未精製生成物をＥＡと水とに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。得られた未精製生成物をＡＣＮで磨砕し、減圧下で乾燥し、化合物２０８（６０ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ） δ：０．７０−１．５５（ｍ、１１Ｈ）、１．３０（ｓ、１８Ｈ）、２．４５（ｄ、２Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＭＳ ４０６．５（Ｍ＋１）＋。
実施例２０９
以下の実施例を、実施例２０８に記載したのと同様の手順を用いて調製した。
Figure 0006225178
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ） δ：０．６９−１．５７（ｍ、１１Ｈ）、１．３２（ｓ、１８Ｈ）、２．４５（ｄ、２Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＭＳ ４０６．５（Ｍ＋１）＋。
実施例２１０および実施例２１１
Figure 0006225178
工程１：５−ベンジル−４−フェニルチアゾール−２−アミン（２１０ａ）
（２−アミノ−４−フェニルチアゾール−５−イル）（フェニル）メタノン（ＷＯ２０１２／０２８１００号に記載したのと同様に調製）をＮａＢＨ４で還元し、得られたアルコールをＥｔ３ＳｉＨおよびＴＦＡで処理し、化合物２１０ａを得た。
工程２：Ｎ−（５−ベンジル−４−フェニルチアゾール−２−イル）−２−（４−（エチルチオ）フェニル）アセトアミド（２１０）
ＷＯ２０１２／０２８１００号に記載されるのと同様に、化合物２１０ａを２−（４−（エチルチオ）フェニル）酢酸とカップリングさせ、化合物２１０を得た。
工程３：Ｎ−（５−ベンジル−４−フェニルチアゾール−２−イル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド（２１１）
化合物２１０をメタ−クロロペルオキシ安息香酸で酸化し、化合物２１１を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ） δ：１．２８（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．０８（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１−７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．３８−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝６．０、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、１１．８４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＭＳ ４７７．１（Ｍ＋１）＋。
実施例３００
Figure 0006225178
工程１：１−ブロモ−３−フェニルプロパン−２−オン（３００ａ）
１−フェニルプロパン−２−オン（６．１ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、ＨＢｒのＡｃＯＨ溶液（４８％、１０ｍＬ）およびＢｒ２（５．０ｍＬ、９７．０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を室温で６時間攪拌し、アセトン（１００ｍＬ）で希釈し、さらに１６時間攪拌し、濃縮し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、化合物３００ａ（３．６ｇ、３７％）を褐色油状物として得た。
工程２：エチル ４−ベンジルチアゾール−２−カルボキシレート（３００ｂ）
化合物３００ａ（３．６０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）およびチオオキサム酸エチル（２．３７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を８０℃で６時間加熱し、０℃まで冷却し、水およびＥＡで希釈し、次いで、ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨ＝７に中和し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、化合物３００ｂ（２．５ｇ、６０％）を黄色油状物として得た。
工程３：エチル ４−ベンジル−５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−カルボキシレート（３００ｃ）
化合物３００ｂ（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、化合物Ｐ１／２（４０９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５６ｍｇ）およびＰＰｈ３（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮ２を５分間バブリングし、次いで、１１０℃で一晩攪拌し、室温まで冷却し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１）によって精製し、化合物３００ｃ（２００ｍｇ、３６％）を淡黄色固体として得た。
工程４：カリウム ４−ベンジル−５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−カルボキシレート（３００ｄ）
化合物３００ｃ（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌し、濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、未精製化合物３００ｄ（２１０ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
工程５：４−ベンジル−５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）チアゾール−２−カルボキサミド（３００）
未精製化合物３００ｄ（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イルアミン（１４８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２０６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３０４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌し、水で希釈し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を水（３回）および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物３００（５７ｍｇ、２工程で２４％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．２３（ｓ、９Ｈ）、２．３１−２．４８（ｍ、４Ｈ）、３．１５−３．１６（ｍ、４Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、４．２３−４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）、６．９１−６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．２７−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．７１（ｍ、２Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ ６１２．２［Ｍ＋１］＋。
実施例３００／１〜３００／１８
以下の実施例を、実施例３００に記載したのと同様に調製した。
Figure 0006225178
Figure 0006225178
Figure 0006225178
実施例３０１
Figure 0006225178
工程１：２−（エトキシカルボニル）チアゾール−４−カルボン酸（３０１ａ）
エチル ２−アミノ−２−チオキソアセテート（６．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２−オキソ−プロピオン酸（７．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）溶液を５０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、濃縮し、化合物３０１ａ（１１ｇ、未精製）を褐色固体として得た。
工程２：エチル ４−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキシレート（３０１ｂ）
化合物３０１ａ（１１．０ｇ、５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０．８ｇ、５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２８．２ｇ、２１９ｍｍｏｌ）および４−メチル−ピペリジン（５．４ｇ、５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１０ｍＬ）溶液を４時間攪拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製し、化合物３０１ｂ（４．２ｇ、２工程で２７％）を褐色油状物として得た。
工程３：エチル ５−（２−クロロ−３−メチル−４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）スルファモイル）フェニル）−４−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキシレート（３０１ｃ）
化合物３０１ｂ（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−クロロ−２−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）ベンゼンスルホンアミド（３０１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１３９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２０５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を１２０℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製し、化合物３０１ｃ（１１０ｍｇ、２８％）を黄色固体として得た。
工程４：５−（２−クロロ−３−メチル−４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）スルファモイル）フェニル）−４−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボン酸（３０１ｄ）
化合物３０１ｃ（１．１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）の溶液に溶かし、この溶液に、ＫＯＨ（３３２ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、溶液を室温で４時間攪拌し、濃縮し、水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５に調節し、ＥＡで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物３０１ｄ（０．９ｇ、９０％）を淡黄色固体として得た。
工程５：５−（２−クロロ−３−メチル−４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド（３０１）
化合物３０１ｄ（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１１７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イルアミンＨＣｌ塩（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を一晩攪拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物３０１（４０ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：０．５６−０．６２（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．９０（ｍ，７Ｈ），０．９３−０．９８（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ），１．４９−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５７（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７９（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．５３（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．５５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ６５９．２［Ｍ＋１］＋。
実施例３０１／１〜３０１／４
以下の実施例を、実施例３０１に記載したのと同様に調製した。
Figure 0006225178
実施例３０２
Figure 0006225178
ｔｒａｎｓ−３−（５−（２−クロロ−３−メチル−４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）スルファモイル）フェニル）−４−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド）シクロブタンカルボン酸（３０２）
化合物３０１／４（６０ｍｇ、９４μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物に溶かし、この溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３９ｍｇ、９４０μｍｏｌ）を加え、次いで、溶液を室温で１時間攪拌し、水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５に調節し、ＥＡで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって精製し、化合物３０２（４０ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：０．５６−０．６１（ｍ、１Ｈ）、０．８４−０．９１（ｍ、７Ｈ）、１．２０（ｓ、６Ｈ）、１．４４−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６３（ｍ、３Ｈ）、２．４３−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．８２（ｍ、６Ｈ）、３．１５−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．５３（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．７６−４．８４（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ ６２５．２［Ｍ＋１］＋。
実施例３０３
Figure 0006225178
５−（２−クロロ−３−メチル−４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）スルファモイル）フェニル）−４−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）チアゾール−２−イル）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド（３０３）
化合物３０１／３（１２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を２時間攪拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物３０３（７０ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：０．６６−０．６７（ｍ、１Ｈ）、０．８５−０．９９（ｍ、８Ｈ）、１．２０（ｓ、６Ｈ）、１．４７−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．８３（ｍ、４Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．５１−３．５７（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ ７０２．２［Ｍ＋１］＋。
実施例３０４
Figure 0006225178
工程１：エチル ４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（３０４ａ）
エチル １−ブロモ−３−ヒドロキシプロパン−２−オン（１２９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ乾燥ジオキサン中の混合物を、２−アミノ−２−チオキソアセテート（１１３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を用い、５０℃で１．２時間処理し、次いで、５０℃、減圧下で濃縮し、乾燥した黄色固体を得た。未精製生成物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に溶解し、ＥＡで抽出した（２０ｍＬ×６回）。次いで、水層を濃ＨＣｌを用いてｐＨ＝２まで酸性にし、沈殿が生成した。この沈殿物をＥＡで抽出した。抽出物を保存し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物３０４ａを赤褐色固体として得た（１１５ｍｇ、７３％）。
工程２：Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−カルボキサミド（３０４ｂ）
３０４ａ（１１５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の５．５ｍＬトルエン溶液を攪拌し、この溶液に１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（６６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩攪拌した。水を加え、混合物をＥＡで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１から５／１）によって精製し、化合物３０４ｂ（１０４ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。
工程３：５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−カルボキサミド（３０４ｃ）
３０４ｂ（１０３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−スルホンアミド（１５３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３・ＨＢＦ４（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＰｉｖＯＨ（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ溶液（６ｍＬ）に溶かし、この溶液をアルゴン下、１００℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、ＥＡと水とに分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１から５／１）によって精製し、化合物３０４ｃ（１２８ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。
工程４：５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル）チアゾール−４−カルボン酸（３０４ｄ）
３０４ｃ（１２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、ヨードベンゼンジアセテート（３４１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、濃縮し、ＥＡで抽出した（２０ｍＬ×２回）。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１から１０／１）によって精製し、化合物３０４ｄ（９５ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。
工程５：５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（ピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド（３０４）
３０４ｄ（４７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３．０ｍＬ溶液に、ＨＡＴＵ（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０分攪拌し、次いで、ピペリジン（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌し、水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を蒸発させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物３０４（３４ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：８．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．５２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、８．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．００−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．６５（ｍ、３Ｈ）、３．３２−３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．１６（ｓ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、２Ｈ）、１．１５（ｓ、６Ｈ）、１．０９（ｓ、９Ｈ）、０．８７−０．８６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ ５７３．３（Ｍ＋１）＋。
実施例３０４／１〜３０４／２７
以下の実施例を実施例３０４と同様に調製した。
Figure 0006225178
Figure 0006225178
Figure 0006225178
Figure 0006225178
実施例３０５
Figure 0006225178
工程１：エチル ５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−４−ホルミルチアゾール−２−カルボキシレート（３０５ａ）
エチル ５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液と、ＭｎＯ２（０．４９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、水相をＥＡで抽出した（２０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＣＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）によって精製し、化合物３０５ａ（１．１ｇ、９２％）を褐色固体として得た。
工程２：エチル ５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−４−（ジフルオロメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（３０５ｂ）
化合物３０５ａ（１．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＡＳＴ（０．８１ｇ、５ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。混合物を０℃で０．５時間攪拌し、室温で３時間攪拌し、氷水を注ぎ、ＥＡで抽出した（４０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１）によって精製し、化合物３０５ｂ（６５５ｍｇ、５６％）を無色油状物として得た。
工程３：５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−カルボキサミド（３０５）
化合物３０５ｂ（０．６６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．２１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を一晩かけて９５℃まで加熱し、水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡで抽出した（３０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＴＬＣによって精製し、化合物３０５（０．５ｇ、８２％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７７（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３５（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ５１１．７（Ｍ＋１）＋。
実施例３０５／１
以下の実施例を実施例３０５と同様に調製した。
Figure 0006225178
実施例３０６
Figure 0006225178
工程１：メチル ４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−１−ナフトエート（３０６ａ）
４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ナフタレン−１−スルホンアミド（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（１９．７ｍｇ、８８μｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（５４．４ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（２６６．６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、オートクレーブ中、ＣＯ下（圧力３．０ＭＰａ）８０℃で一晩攪拌し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物３０６ａ（１６０ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。
工程２：４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−１−ナフトエ酸（３０６ｂ）
化合物３０６ａ（２．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：１、５０ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．９４ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）に加え、溶液を室温で一晩攪拌し、濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解した。氷浴で冷却しつつ、ｐＨを２Ｎ ＨＣｌで約５に調節し、次いで、水相をＥＡで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物３０６ｂ（２．２ｇ、９５％）を淡青白色の固体として得た。
工程３：４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−１−ナフトイルクロリド（３０６ｃ）
化合物３０６ｂ（３０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（１８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を室温で３時間攪拌し、濃縮し、未精製化合物３０６ｃを淡黄色油状物として得た。
工程４：エチル ５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）オキサゾール−４−カルボキシレート（３０６ｄ）
エチル ２−イソシアノアセテート（１２４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および化合物３０６ｃ（１．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ３（４００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、溶液を室温で一晩攪拌し、ＥＡで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製し、化合物３０６ｄ（１９０ｍｇ、４７％）を黄色固体として得た。
工程５：５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（３０６ｅ）
化合物３０６ｄ（２２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（６５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌し、濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解した。氷浴で冷却しつつ、２Ｎ ＨＣｌでｐＨを約５に調節し、次いで、水相をＥＡで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物３０６ｅ（１３０ｍｇ、６５％）を淡青白色固体として得た。
工程６：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）オキサゾール−５−イル）ナフタレン−１−スルホン−アミド（３０６ｆ）
化合物３０６ｅ（７５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４−メチルピペリジン（３００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で一晩攪拌し、水に注ぎ、ＥＡで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１から５０／１）によって精製し、化合物３０６ｆ（８２０ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。
工程７：メチル ５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−４−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）オキサゾール−２−カルボキシレート（３０６ｇ）
化合物３０６ｆ（１９９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、アルゴン下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．５３ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−７８℃で２時間攪拌した。クロロギ酸メチル（１２４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）によって精製し、化合物３０６ｇ（６５ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。
工程８：５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−４−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）オキサゾール−２−カルボン酸（３０６ｈ）
化合物３０６ｇ（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／１、５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１５分間攪拌し、氷浴で冷却しつつ２Ｎ ＨＣｌでｐＨ３〜４に調節し、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を乾燥し、濾過し、このＤＣＭ溶液をさらに精製することなく次の反応で使用した。
工程９：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（２−（７，７−ジオキシド−７−チア−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）オキサゾール−５−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド（３０６）
化合物３０６ｈ（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、ｔｈ．）、７−チア−２−アザスピロ［３．５］ノナン−７，７−ジオンヘミオキサレート（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物３０６（２４ｍｇ、２工程で２８％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：０．４６−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．７６−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ），１．３６−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６４（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．１１−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ６５７．３（Ｍ＋１）＋。
実施例３０７
Figure 0006225178
工程１：シクロヘキシル（チオフェン−３−イル）メタノール（３０７ａ）
チオフェン−３−カルバルデヒド（１５．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、シクロヘキシルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、１６０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、混合物を室温で３時間攪拌し、０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物３０７ａ（２２．１ｇ、８４％）を淡黄色油状物として得た。
工程２：シクロヘキシル（チオフェン−３−イル）メチルメタンスルホネート（３０７ｂ）
化合物３０７ａ（１８．８ｇ、９５．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１．６ｇ、１１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、０℃でＭｓＣｌ（１３．１ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で３０分攪拌し、次いで、室温で一晩攪拌し、濃縮し、ＰＥおよびＥＡの混合物（１００ｍＬ／５０ｍＬ）で希釈した。懸濁物を濾過し、塩を除去した。室温で濃縮した後、未精製化合物３０７ｂ（２２．０ｇ）をさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程３：３−（シクロヘキシルメチル）チオフェン（３０７ｃ）
化合物３０７ｂ（２２．０ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）のＥＡ（２５０ｍＬ）溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（４．５ｇ）を加え、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、６０℃で２４時間懸濁物を攪拌し、濾過し、濾液を濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）によって精製し、化合物３０７ｃ（６．８ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
工程４：２−ブロモ−３−（シクロヘキシルメチル）チオフェン（３０７ｄ）
化合物３０７ｃ（６．８０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（７．４０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を３０℃で７時間攪拌し、氷水に注ぎ、ＥＡで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）によって精製し、化合物３０７ｄ（５．００ｇ、５１％）を赤色油状物として得た。
工程５：メチル ５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）チオフェン−２−カルボキシレート（３０７ｅ）
ＬＤＡ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２１．５ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下、化合物３０７ｄ（５．００ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−７８℃で加え、溶液を−７８℃で４５分攪拌した。次いで、クロロギ酸エチル（２．３２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下し、−７８℃で２時間維持し、次いで、−７８℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次いで、室温まで加温した。ＥＡで抽出した後（３回）、合わせた有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物３０７ｅ（４．５０ｇ、７０％）を白色固体として得た。
工程６：メチル ５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−４−（シクロヘキシルメチル）チオフェン−２−カルボキシレート（３０７ｆ）
化合物３０７ｅ（８００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、化合物Ｐ１／２（１．０４ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（７７１ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＥ（４０ｍＬ）中の混合物にＮ２を１０分バブリングし、次いで、Ｎ２下、一晩還流させた。混合物を室温まで冷却し、ＥＡで希釈し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物３０７ｆ（４８０ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。
工程７：５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−４−（シクロヘキシルメチル）チオフェン−２−カルボン酸（３０７ｇ）
化合物３０７ｆ（２２０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨとＨ２Ｏの混合物（１０ｍＬ／１ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨを４〜５に調節し、濃縮し、ＤＣＭに溶解した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製化合物３０７ｇ（２２４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
工程８：ｔｒａｎｓ−３−（５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−４−（シクロヘキシルメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）シクロブタンカルボン酸（３０７）
化合物３０７ｇ（１１４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ ３−アミノシクロブタンカルボン酸塩酸塩（５８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中の混合物を３０℃で一晩攪拌し、水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを５に調節し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物３０７（３０ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＯＤ３） δ：０．４８−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．９８（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），１．１９−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．５０（ｍ，５Ｈ），２．３２−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．００（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．６２（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，３Ｈ），８．２０−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．７０−８．７５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ ５８３．３［Ｍ＋１］＋．
実施例３０７／１
以下の実施例を実施例３０７と同様に調製した。
Figure 0006225178
実施例３０８
Figure 0006225178
工程１：メチル ４，５−ジブロモ−３−クロロチオフェン−２−カルボキシレート（３０８ａ）
メチル ３−クロロチオフェン−２−カルボキシレート（５．０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＮａ（１７．４ｇ、２１２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（８０ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（１３．２ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、混合物を７５℃で３日間攪拌し、室温まで冷却し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ＝８まで塩基性にし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＰＥとＥＡの混合物（２０ｍＬ、２０／１）で洗浄し、化合物３０８ａ（４．０ｇ、４２％）を淡赤色固体として得た。
工程２：メチル ４−ブロモ−３−クロロチオフェン−２−カルボキシレート（３０８ｂ）
化合物３０８ａ（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、１．２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を−１００℃で滴下し、混合物を−１００℃で５分攪拌し、水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１）によって精製し、化合物３０８ｂ（５００ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。
工程３：メチル ３−クロロ−４−（シクロヘキシルメチル）チオフェン−２−カルボキシレート（３０８ｃ）
Ｎ２下、化合物３０８ｂ（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁物に、シクロヘキシルメチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１９．６ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、懸濁物を還流状態で６時間攪拌し、室温まで冷却し、水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１）によって精製し、化合物３０８ｃ（５００ｍｇ、９２％）を無色油状物として得た。
工程４：メチル ５−ブロモ−３−クロロ−４−（シクロヘキシルメチル）チオフェン−２−カルボキシレート（３０８ｄ）
化合物３０８ｃ（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＮａ（４５１ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、室温でＢｒ２（０．２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を７５℃で一晩攪拌し、室温まで冷却し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ＝８に調節し、ＥＡで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物３０８ｄ（４０ｍｇ、１６％）を淡褐色固体として得た。
工程５：ｔｒａｎｓ−３−（５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−３−クロロ−４−（シクロヘキシルメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）シクロブタンカルボン酸（３０８）
実施例３０７の工程６〜８に記載したのと同様に、化合物３０８ｄを処理する場合、化合物３０８が得られるだろう。
実施例３０９
Figure 0006225178
工程１：メチル ４，５−ジブロモ−３−メチルフラン−２−カルボキシレート（３０９ａ）
ＡｌＣｌ３（２．２８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）懸濁物に、メチル ３−メチルフラン−２−カルボキシレート（１．２ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液を０℃で３０分かけてゆっくりと加えた。この溶液に、Ｂｒ２（４．１１ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を同じ条件で１時間かけて加えた。懸濁物を室温で一晩攪拌し、氷水に注ぎ、次いで、ＥＡで希釈した。水層をＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３で２回および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、化合物３０９ａ（１．０ｇ、３９％）を白色固体として得た。
工程２：メチル ４−ブロモ−３−メチルフラン−２−カルボキシレート（３０９ｂ）
化合物３０９ａ（３５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、０．４７ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、溶液をこの温度で１０分攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物３０９ｂ（５０ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。
工程３：メチル ４−（シクロヘキシルメチル）−３−メチルフラン−２−カルボキシレート（３０９ｃ）
化合物３０９ｂ（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルメチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、７．０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液をＮ２下、８５℃で６時間還流させ、蒸発させ、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、化合物３０９ｃ（１４０ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。
工程４：メチル ５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）−３−メチルフラン−２−カルボキシレート（３０９ｄ）
化合物３０９ｃ（１００ｍｇ、０．４２ｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、０℃でＢｒ２（２００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、溶液を室温で一晩攪拌し、ＥＡで希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３でクエンチした。水層をＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１）によって精製し、化合物３０９ｄ（１０５ｍｇ、８０％）を黄色個体として得た。
工程５：メチル ５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−４−（シクロヘキシルメチル）−３−メチルフラン−２−カルボキシレート（３０９ｅ）
化合物３０９ｄ（１０５ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、化合物Ｐ１／２（１３０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁物を１００℃で一晩攪拌し、室温まで冷却し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１）によって精製し、化合物３０９ｅ（８１ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。
工程６：５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−４−（シクロヘキシルメチル）−３−メチルフラン−２−カルボン酸（３０９ｆ）
化合物３０９ｅ（８１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（２０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌し、濃縮し、水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを５に調節し、ＥＡで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物３０９ｆ（６９ｍｇ、８９％）を黄色固体として得た。
工程７：ｔｒａｎｓ−３−（５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−４−（シクロヘキシルメチル）フラン−２−カルボキサミド）シクロブタンカルボン酸（３０９）
実施例３０７の工程８に記載したのと同様に化合物３０９ｆを処理すると、化合物３０９が得られるだろう。
さらなる実施例
上述の手順を用いることによって、同様の様式で以下の化合物を調製することができる。
Figure 0006225178
Figure 0006225178
Figure 0006225178
タンパク質の発現および精製
タンパク質の発現および精製は、ＷＯ２０１０／０４９１４４号に記載されるように行われた。
ＴＲ−ＦＲＥＴ活性アッセイ
この方法は、細菌によって発現された精製ＲＯＲγリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）と、核受容体コアクチベータータンパク質、例えば、限定されないが、ＳＲＣ１（ＮｃｏＡ１）、ＳＲＣ２（ＮｃｏＡ２、ＴＩＦ２）、ＳＲＣ３（ＮｃｏＡ３）、ＰＧＣ１α、ＰＧＣ１β、ＣＢＰ、ＧＲＩＰ１、ＴＲＡＰ２２０、ＲＩＰ１４０から誘導される、合成されたＮ末端がビオチン化されたペプチドとの相互作用を推定リガンドが調節する能力を測定した。使用したペプチドを以下の表１に列挙する。
表１
Figure 0006225178
ＲＯＲγのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）は、ベクターｐＤＥＳＴ１５を含むＢＬ−２１（ＢＬ３）細胞中でＧＳＴとの融合タンパク質として発現した。リゾチーム処理および音波処理によって細胞を溶解し、グルタチオンセファロース（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）で、製造業者の指示に従って、融合タンパク質を精製した。ＲＯＲγ−ペプチド相互作用に対する影響について化合物をスクリーニングするために、ＬＡＮＣＥ技術（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を適用した。この方法は、供与体から、目的の結合体に結合した受容体フルオロフォアへの結合依存性エネルギー移動に依存する。取扱いの容易さおよび化合物の蛍光からのバックグラウンドが小さいために、ＬＡＮＣＥ技術は、一般的なフルオロフォアラベルを利用し、３８４ウェルプレート中、２０〜６０ｎｇ／ウェルのＧＳＴに融合し、組み換え発現したＲＯＲγ−ＬＢＤ、２００〜６００ｎＭのＮ末端をビオチン化したペプチド、２００ｎｇ／ウェルのＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ｘｌＡＰＣ接合体（Ｐｒｏｚｙｍｅ）および６〜１０ｎｇ／ウェルのＥｕ Ｗ１０２４−抗ＧＳＴ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を含むトリスに基づくバッファー系（２０ｍＭ トリス−ＨＣｌ ｐＨ６．８；６０ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ；５ｍＭ ＭｇＣｌ２；３５ｎｇ／μＬ ＢＳＡ）中、最終容積２５μＬで時間分解型検出アッセイを行った。サンプルのＤＭＳＯ含有量を１％に維持した。
トリスバッファーを作成した後、潜在的にＲＯＲγを調整するリガンドを希釈した。この工程の後、タンパク質、ペプチドおよび蛍光受容体および供与溶液を、このトリスバッファー中で混合し、上の化合物の希釈液に加え、「Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｍｉｘ」を加えた後、ＦＩＡ−プレート黒色３８４ウェル（Ｃｏｒｎｉｎｇ）において、アッセイを暗室、室温で１時間平衡状態にした。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎＴＭ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ ＣｏｕｎｔｅｒによってＬＡＮＣＥシグナルを検出した。６６５ｎｍでの放射光と６１５ｎｍでの放射光の比率をプロットすることによって結果を視覚化した。加えられるリガンドが存在しない状態で、ＲＯＲγ−ペプチド生成の基本レベルを観察する。複合体生成を促進するリガンドは、時間分解型蛍光シグナルの濃度依存性の上昇を誘発する。モノマーＲＯＲガンマおよびＲＯＲγ−ペプチド複合体の両方に等しく結合する化合物は、シグナルを変化させないと予想され、一方、このモノマー受容体に優先的に結合するリガンドは、観察されたシグナルの濃度依存性の低下を誘発すると予想されるだろう。
化合物のアンタゴニストとしての可能性を評価するために、上述のような時間分解蛍光技術（ＴＲ−ＦＲＥＴ）に基づくリガンド検知アッセイを用い、ＩＣ５０値を決定した。以下の式：１０００＊６６５ｎｍでの測定値／６１５ｎｍでの測定値を用い、正規化されたＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ値をプログラムＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍに移してグラフを作成し、以下の式を用いて用量応答曲線を作成した。
式：Ｓ字型の用量応答（傾き可変）
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
Ｘは、濃度の対数である。Ｙは応答である。
Ｙは、Ｂｏｔｔｏｍで開始し、Ｔｏｐまで移動し、Ｓ字型を有する。
これは、「４パラメータロジスティック方程式」と同一である。ＩＣ５０値は、この式を用いて計算される。以下に列挙する例は、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイでのシグナルを用量依存的に低下させる。本発明の実施例は、通常は、１００ｎＭ未満から約２０μｍまでの範囲の阻害活性（ＩＣ５０ ＦＲＥＴ）を有する。本発明のＲＯＲγを調整する化合物は、望ましくは、ＴＲ−ＦＲＥＴ活性アッセイにおいて、１００ｎＭ未満から約１μＭまでの範囲の阻害性を有する。表３は、本発明の化合物のｐＩＣ５０値を列挙する。以下に示されるデータは、この試験を行う者によって使用される特定の条件および手順に依存する合理的な変動を有していてもよいことが理解される。
ＲＯＲγ Ｇａｌ４リポーター遺伝子アッセイ
ＲＯＲγに対するリガンドの結合を定量化するために、リガンドが介在するＧａｌ４プロモーターによるトランスアクチベーションの決定を以下のように行った。３種類の異なるＲＯＲγタンパク質フラグメントをコードするＤＮＡを、ベクターｐＣＭＶ−ＢＤ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）内でクローン化した。発現は、酵母タンパク質ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに対する融合として、ＣＭＶプロモーターの制御下にある。３種類のタンパク質およびのアミノ酸境界およびそれぞれのデータベースエントリーを表２に列挙する。使用する他のベクターは、制御されたリポータープラスミドとしてｐＦＲ−Ｌｕｃ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）であった。ｐＦＲ−Ｌｕｃは、酵母ＧＡＬ４結合部位の５つの縦列反復配列を有し、Ｐｈｏｔｉｎｕｓ ｐｙｒａｌｉｓ（アメリカのハエ）ルシフェラーゼ遺伝子の発現を制御する合成プロモーターを含む。実験的な正確性を高めるために、プラスミドｐＲＬ−ＣＭＶを同時導入した。ｐＲＬ−ＣＭＶは、構成的なＣＭＶプロモーターを含み、Ｒｅｎｉｌｌａ ｒｅｎｉｆｏｒｍｉｓルシフェラーゼの発現を制御する。
表２
Figure 0006225178
すべてのＧａｌ４リポーター遺伝子アッセイを、フェノールレッドを含む最小必須培地（ＭＥＭ）内で成長した２９３Ｔ細胞（ＤＳＭＺ（Ｇｅｒｍａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ）、ブラウンシュヴァイク、ドイツ、ＡＣＣ６３５）で行った。この培地には、３７℃、５％ ＣＯ２中、１ｍＬあたり、１０％ウシ胎児血清、０．１ｍＭ 非必須アミノ酸、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、１％ Ｇｌｕｔａｍａｘおよび１００単位のペニシリン／ストレプトアビジンが追加されている。
このアッセイのために、９６ウェルプレート中、ウェルあたり、１００μＬ中に５×１０５細胞を接種し、３７℃、５％ ＣＯ２中で一晩インキュベートした。次の日に、培地を捨て、上述の３種類のプラスミドを含むＯｐｔｉＭＥＭ−ＰＥＩ系トランスフェクション試薬（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、４０８７２７）のウェルあたり２０μＬを用い、細胞を一時的にトランスフェクションした。トランスフェクション溶液を加えてから約４時間後、新しい最小必須培地（ＭＥＭ、細胞を接種するために用いたのと同じ組成であるが、血清を含まない）を加えた。次いで、ＭＥＭ（細胞を接種するために用いたのと同じ組成）であらかじめ希釈した化合物ストックを加えた（最終的なビヒクル濃度は０．１％を超えない）。
細胞をさらに１６時間インキュベートした後、Ｄｕａｌ−Ｌｉｇｈｔ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ−Ａｓｓａｙ系（Ｄｙｅｒら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０００、２８２：１５８）を用い、同じ細胞抽出物で連続して、ホタル（ＦＦ）およびウミシイタケ（ＲＥＮ）のルシフェラーゼ活性を測定した。すべての実験は、少なくとも３回行った。
上述のＧａｌ４リポーター遺伝子アッセイを適応すると、本発明の実施例は、通常は、１０ｎＭ未満から約２０μｍまで、典型的には、約１０ｎＭ〜約１μｍの範囲の阻害活性を有する（それぞれ、ＩＣ５０ ＦＦおよびＩＣ５０ ＲＥＮｎｏｒｍ）。本発明のＲＯＲγを調整する化合物は、望ましくは、Ｇａｌ４リポーター遺伝子アッセイにおいて、１０ｎＭ未満から約１μＭまでの阻害性を有する。表３は、Ｇａｌ４リポーター遺伝子アッセイにおいて、ホタル（ＦＦ）およびウイシイタケの正規化された（ＲＥＮｎｏｒｍ）ルシフェラーゼの測定においてＲＯＲγ活性を有する本発明の典型的な化合物例のｐＩＣ５０値を列挙する（ｎｔ＝測定していない）。以下に示すデータは、この試験を行う者が使用する特定の条件および手順に依存して、合理的な偏差を有していてもよいことが理解される。ＲＯＲγｔ阻害剤Ｔ０９０１３１７（１００％に等しい）と比較して効力を決定し、化合物の効力が、参照物質の５０％未満である場合に、ｐＩＣ５０値に下線を引いている。
表３
Figure 0006225178
Figure 0006225178
Figure 0006225178

Claims (28)

  1. 式（２００）または式（２００’）
    Figure 0006225178
    の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物または医薬的に許容され得る塩。
    〔式中、
    Ｒ２０１およびＲ２０２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−（５員環のヘテロアリール）、Ｃ１−１０−アルキレン−（６員環のアリール）、Ｃ１−１０−アルキレン−（６員環のヘテロアリール）、ＳＯ２−Ｃ１−１０−アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、ＣＮ、ＯＲ２１１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ２１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ２１１、ＣＯＮＲ２１１Ｒ２１２、ＣＯＮＲ２１１ＳＯ２Ｒ２１１、ＣＯＲ２１１、ＳＯｘＲ２１１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ２１１Ｒ２１２、ＮＲ２１１ＣＯＲ２１１、ＮＲ２１１ＳＯ２Ｒ２１１、ＮＲ２１１−ＣＯ−ＮＲ２１１Ｒ２１２、ＮＲ２１１−ＳＯ２−ＮＲ２１１Ｒ２１２、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ２１１Ｒ２１２からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されており；
    或いは、Ｒ２０１およびＲ２０２は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ２１１、ＳＯｘＲ２１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ２１１ＳＯ２Ｒ２１１、ＳＯ２ＮＲ２１１Ｒ２１２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ２１１、ＣＯＮＲ２１１Ｒ２１２、ＣＯＮＲ２１１ＳＯ２Ｒ２１１、ＣＯＲ２１１、ＮＲ２１１−ＣＯ−Ｒ２１１、ＮＲ２１１−ＣＯ−ＮＲ２１１Ｒ２１２、ＮＲ２１１−ＳＯ２−ＮＲ２１１Ｒ２１２、ＮＲ２１１Ｒ２１２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、
    シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＯＯＨおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ２０３は、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−（６〜１０員環のアリール）およびＣ０−６−アルキレン−（５〜１０員環のヘテロアリール）から選択され、
    アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、またはオキソ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、ＯＲ２１２、ＣＯ２Ｒ２１２、ＣＯＮＲ２１２Ｒ２１２およびＣＯＲ２１２からなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換され；
    場合により、アルキルまたはアルキレン中の１個のＣＨ２単位は、Ｏ、ＳＯｘ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−３−アルキル）によって置き換わっていてもよく；
    Ｒ２０４は、
    Figure 0006225178
    であり、
    Ｒ２０５およびＲ２０６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、５員環または６員環のヘテロアリールおよび６員環のアリールから選択され、アルキル、アルキレン、シクロールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＮＲ２１１Ｒ２１２、ＣＯ２Ｒ２１２およびＣＯＮＲ２１１Ｒ２１２からなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されており；
    場合により、Ｒ２０５およびＲ２０６は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、またはフルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ２０７は、独立して、ＮおよびＣＲ２０８から選択されるか；または
    ２個の隣接するＲ２０７は、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択されていてもよい１個または２個のヘテロ原子を含む５員環または６員環の不飽和または部分的に不飽和の環を形成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−４−アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ２０８は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−１０−シクロアルキルから選択され、
    アルキレンは、置換されていないか、またはＦから選択される１〜３個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
    Ｒ２１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルから選択され、
    アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されており、
    シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、ＯＨ、オキソ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｒ２１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルから選択され；
    ｘは、独立して、０、１および２から選択される〕。
  2. Ｒ２０１は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−（５員環のヘテロアリール）、Ｃ１−１０−アルキレン−（６員環のアリール）、Ｃ１−１０−アルキレン−（６員環のヘテロアリール）およびＳＯ２−Ｃ１−１０−アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、またはオキソ、ＣＮ、ＯＲ２１１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ２１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ２１１、ＣＯＮＲ２１１Ｒ２１２、ＣＯＮＲ２１１ＳＯ２Ｒ２１１、ＣＯＲ２１１、ＳＯｘＲ２１１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ２１１Ｒ２１２、ＮＲ２１１ＣＯＲ２１１、ＮＲ２１１ＳＯ２Ｒ２１１、ＮＲ２１１−ＣＯ−ＮＲ２１１Ｒ２１２、ＮＲ２１１−ＳＯ２−ＮＲ２１１Ｒ２１２、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ２１１Ｒ２１２からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されており；
    Ｒ２０２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルから選択されており；
    或いは、Ｒ２０１およびＲ２０２は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ２１１、ＳＯｘＲ２１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ２１１ＳＯ２Ｒ２１１、ＳＯ２ＮＲ２１１Ｒ２１２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ２１１、ＣＯＮＲ２１１Ｒ２１２、ＣＯＮＲ２１１ＳＯ２Ｒ２１１、ＣＯＲ２１１、ＮＲ２１１−ＣＯ−Ｒ２１１、ＮＲ２１１−ＣＯ−ＮＲ２１１Ｒ２１２、ＮＲ２１１−ＳＯ２−ＮＲ２１１Ｒ２１２、ＮＲ２１１Ｒ２１２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、
    シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＯＯＨおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
  3. ＮＲ２０１Ｒ２０２は、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨｉＰｒ、ＮＨｔＢｕ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）（ＣＦ３）ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＮＨＣＨ２ＣＦ３、ＮＨＣＨ（Ｍｅ）ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＳＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨＭｅＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＣ（ＣＨ２ＯＨ）３、
    Figure 0006225178
    Figure 0006225178
    Figure 0006225178
    Figure 0006225178
     から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. ＮＲ２０１Ｒ２０２が、
    Figure 0006225178
    から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ２０４が、
    Figure 0006225178
    から選択され、すべてのＲ２０７がＣＲ２０８であるか、または１個のＲ２０７がＮであり、３個の他のＲ２０７がＣＲ２０８であるか；または
    Figure 0006225178
    が、
    Figure 0006225178
    から選択され、
    さらなる環は、置換されていないか、またはハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−４−アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ２０４が、
    Figure 0006225178
    Figure 0006225178
    から選択され、式中、
    Ｒ２０５およびＲ２０６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、５員環または６員環のヘテロアリールおよび６員環のアリールから選択され、アルキル、アルキレン、シクロールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＮＲ２１１Ｒ２１２、ＣＯ２Ｒ２１２およびＣＯＮＲ２１１Ｒ２１２からなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されており；
    場合により、Ｒ２０５およびＲ２０６は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. ＮＲ２０５Ｒ２０６が、
    Figure 0006225178
    から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ２０３は、Ｃ１−８−アルキル、フルオロ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ０−２−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ０−２−アルキレン−Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−２−アルキレン−（６〜１０員環のアリール）およびＣ０−２−アルキレン−（５〜１０員環のヘテロアリール）から選択され、
    アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、フルオロ、クロロ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＯＣ１−４−アルキルからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ２０３が、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、
    Figure 0006225178
    から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 下記から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、または医薬的に許容され得る塩：
    Figure 0006225178
    Figure 0006225178
    Figure 0006225178
    Figure 0006225178
    。
  11. 式（１）または式（１’）
    Figure 0006225178
    の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物または医薬的に許容され得る塩。
    〔式中、
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−（５員環のヘテロアリール）およびＳＯ２−Ｃ１−１０−アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されており；
    或いは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、
    シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＯＯＨおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ３が、
    Figure 0006225178
    から選択され、式中、
    Ｒ３３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキルから選択され、
    アルキレンは、置換されていないか、または、Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｒ３４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、５員環のヘテロアリール、６員環のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７）２およびＳＯ２Ｎ（Ｒ３７）２から選択され、
    アルキレンは、置換されていないか、または、Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、フルオロ−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｒ３５は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、オキソ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
    Ｒ３６は、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３７）２から選択され；
    Ｒ３７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキルおよびアルキレンは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、ＣＮ、ＣＯＮＨ２から選択される１〜４個の置換基で置換され；シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか；
    または、２個のＲ３７は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
    Ｘは、以下
    Figure 0006225178
    からなる群から選択される縮環した飽和ヘテロ環であり；
    Ｙは、縮環した５員環または６員環の炭素環、縮環した６員環のアリール、または１〜２個の窒素原子を含む縮環した６員環のヘテロアリールであり、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｚは、１〜２個の窒素原子を含むヘテロアリールを形成する縮環した６員環の環であり、ヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換され；
    ｎは、１〜４から選択され；
    Ｒ４は、（ＣＲ８Ｒ９）Ｒ４０、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４０、ＯＲ４０、ＮＲ４１Ｒ４０、ＳＯｙ−Ｒ７およびＲ４０と縮合したスピロ環であるＣ３−６−シクロアルキルから選択され、
    シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ７は、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ３−１０−ヘテロシクロアルキルから選択され、
    シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
    Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルから選択され、
    アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されており、
    シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、ＯＨ、オキソ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルから選択され；
    Ｒ４０は、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルおよびＣ３−８−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ３−１０−シクロアルキルであり；
    Ｒ４１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびＣ３−６−ヘテロシクロアルキルから選択され、
    アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    ｘおよびｙは、独立して、０、１および２から選択され；
    Ｗは、ＣまたはＳ＝Ｏから選択される〕。
  12. ＷがＣである、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ４は、（ＣＲ８Ｒ９）Ｒ４０、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４０およびＯＲ４０から選択され；
    Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３およびＯ−ＣＨ３から選択され；
    Ｒ９は、Ｈ、ＦおよびＣＨ３から選択され；
    Ｒ４０は、置換されていないか、または、フルオロ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ３−８−シクロアルキルである、請求項１１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルおよびＣ１−１０−アルキレン−（５員環のヘテロアリール）から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されており；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルから選択されるか；
    または、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、
    シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＯＯＨおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. ＮＲ１Ｒ２は、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨｉＰｒ、ＮＨｔＢｕ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）（ＣＦ３）ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＮＨＣＨ２ＣＦ３、ＮＨＣＨ（Ｍｅ）ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＳＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨＭｅＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＣ（ＣＨ２ＯＨ）３、
    Figure 0006225178
    Figure 0006225178
    Figure 0006225178
    Figure 0006225178
    から選択される、請求項１１〜１４に記載の化合物。
  16. 以下
    Ｒ３が、
    Figure 0006225178
    Figure 0006225178
    Figure 0006225178
    から選択される、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 式（１）によってあらわされる、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 化合物が、
    Figure 0006225178
    Figure 0006225178
    Figure 0006225178
    から選択されるか、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物もしくは医薬的に許容され得る塩である、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 下記から選択される、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、または医薬的に許容され得る塩：
    Figure 0006225178
    Figure 0006225178
    Figure 0006225178
    Figure 0006225178
    Figure 0006225178
    Figure 0006225178
    Figure 0006225178
    Figure 0006225178
    Figure 0006225178
     。
  20. ＲＯＲγ受容体の阻害または活性化と関連がある疾患または障害の治療または予防に使用するための、式（２）または式（２’）
    Figure 0006225178
    の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物または医薬的に許容され得る塩を含んでなる、医薬組成物であって、
    前記疾患または障害が、関節リウマチ、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患、喘息、粘膜リーシュマニア症、多発性硬化症、全身性硬化症、１型糖尿病、川崎病、橋本甲状腺炎、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、表皮過形成、糸球体腎炎、慢性閉塞性肺疾患および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、医薬組成物。
    〔式中、
    Ｑ１は、ＣＯ−ＮＲ５１Ｒ５２、およびＳＯ２−ＮＲ５１Ｒ５２から選択され；
    Ｑ２は、−Ｓ−であり；
    Ｑ３は、Ｎであり；
    Ｒ５１およびＲ５２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−１０−アルキレン−ヘテロアリールおよびＣ０−１０−アルキレン−アリールから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、ＣＮ、ＯＲ６１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ６１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ６１、ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、ＣＯＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６２、ＣＯＲ６１、ＳＯｘＲ６１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ６１Ｒ６２、ＮＲ６１ＣＯＲ６１、ＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６１、ＮＲ６１−ＣＯ−ＮＲ６１Ｒ６２、ＮＲ６１−ＳＯ２−ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ６１Ｒ６２からなる群から独立して置換される１〜７個の置換基で置換されているか；
    または、Ｒ５１およびＲ５２は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ６１、ＳＯｘＲ６１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６１、ＳＯ２ＮＲ６１Ｒ６２、ＣＯ２Ｒ６１、ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、ＣＯＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６２、ＣＯＲ６１、ＮＲ６１−ＣＯ−Ｒ６１、ＮＲ６１−ＣＯ−ＮＲ６１Ｒ６２、ＮＲ６１−ＳＯ２−ＮＲ６１Ｒ６２、ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ５３は、６〜１０員環の単環または二環のアリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を含む５〜１４員環の単環、二環または三環のヘテロアリールであり、
    アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキニル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＯＲ８１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ８１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８１）２、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８１）２、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｒ８１、Ｃ０−６−アルキレン−（６〜１０員環の単環または二環のアリール）およびＣ０−６−アルキレン−（６〜１０員環の単環または二環のヘテロアリール）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
    アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ８２、Ｎ（Ｒ８１）２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ８１）２、ＣＮ、ＮＲ８１−ＣＯＲ８１、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、６〜１０員環の単環または二環のアリールおよび６〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか、
    または２個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ８１から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環の飽和または部分的に不飽和の環を完成していてもよく、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ８２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ ５４ は、Ｃ １−６ −アルキレン−Ｒ ５７ 、Ｏ−Ｒ ５７ およびＳＯ ２ −Ｒ ５７ から選択され、
    アルキレンは、置換されていないか、またはハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ １−６ −アルキル、ＣＮおよびＣ ３−６ −シクロアルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
    Ｒ５７は、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、および６〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから選択され、
    アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｒ６１およびＲ８１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員環のヘテロアリールから選択され、
    アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、オキソおよびＣＮからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されており、
    シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２およびＣ３−１０−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
    フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２およびＣ３−１０−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｒ６２およびＲ８２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−１０−シクロアルキルから選択され；
    ｘは、独立して、０、１および２から選択される。〕
  21. 式（２）または式（２’）において、
    Ｑ１は、ＣＯ−ＮＲ５１Ｒ５２であり；
    Ｑ２は、−Ｓ−であり；かつ
    Ｑ３はＮである、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 式（２）または式（２’）において、
    Ｒ５１は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、オキソ、ＯＲ６１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ６１、ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、ＣＯＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６２、ＣＯＲ６１、ＮＲ６１ＣＯＲ６１、ＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６１、ＮＲ６１−ＣＯ−ＮＲ６１Ｒ６２、ＮＲ６１−ＳＯ２−ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されており；
    Ｒ５２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびハロ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択されるか；
    または、Ｒ５１およびＲ５２は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ６１、ＳＯｘＲ６１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６１、ＳＯ２ＮＲ６１Ｒ６２、ＣＯ２Ｒ６１、ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、ＣＯＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６２、ＣＯＲ６１、ＮＲ６１−ＣＯ−Ｒ６１、ＮＲ６１−ＣＯ−ＮＲ６１Ｒ６２、ＮＲ６１−ＳＯ２−ＮＲ６１Ｒ６２、ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されていてもよい、請求項２０または２１に記載の医薬組成物。
  23. 式（２）または式（２’）において、
    Ｒ５３が、
    Figure 0006225178
    から選択され、式中、
    Ｒ８３は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＮ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８７）２から選択され、
    アルキレンは、置換されていないか、または、Ｆから選択される１〜３個の置換基から置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキル、シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の基で場合により置換され；
    Ｒ８４は、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８７）２およびＳ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ８７）２から選択され、
    アルキレンは、置換されていないか、または、Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換され、シクロアルキルは、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｒ８６は、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８７）２およびＳ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ８７）２から選択され、
    Ｒ８７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−３−アルキレン−Ｃ１−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＣ１−６−アルキレン−ＣＮから選択され、アルキレンおよびシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
    ２個のＲ８７は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５員環または６員環の不飽和または部分的に不飽和の環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ８８は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
    Ｒ８９は、Ｈ、ＦまたはＯＨから選択され；
    Ｘ’は、
    Figure 0006225178
    からなる群から選択される縮環した飽和ヘテロ環であり；
    Ｙ’は、縮環した５員環または６員環の炭素環、縮環した６員環のアリール、または１〜２個の窒素原子を含む縮環した６員環のヘテロアリールであり、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、またはフルオロ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｚ’は、１〜２個の窒素原子を含むヘテロアリールを形成する縮環した６員環の環であり、ヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換され；
    ｍは、１〜４から選択される、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  24. 請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
  25. ＲＯＲγ受容体の阻害または活性化と関連する疾患または障害の治療または予防に使用するための、請求項２４に記載の医薬組成物であって、
    前記疾患が、関節リウマチ、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患、喘息、粘膜リーシュマニア症、多発性硬化症、全身性硬化症、１型糖尿病、川崎病、橋本甲状腺炎、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー（Celiac Sprue）、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、表皮過形成、糸球体腎炎、慢性閉塞性肺疾患および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、医薬組成物。
  26. 医薬的に許容される担体または賦形剤とをさらに含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 炎症性腸疾患が、クローン病である、請求項２０〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  28. 下記から選択される、請求項１〜９および１１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、または医薬的に許容され得る塩：
    Figure 0006225178
    Figure 0006225178
    Figure 0006225178
     。
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