TWI511960B - 作爲孤兒核受體ＲＯＲγ調節物之經甲醯胺或磺醯胺取代之噻唑及相關衍生物 - Google Patents

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TWI511960B
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heterocycloalkyl
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Christian Gege
Christoph Steeneck
Olaf Kinzel
Gerald Kleymann
Thomas Hoffmann
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Phenex Pharmaceuticals Ag
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Description

作為孤兒核受體RORγ調節物之經甲醯胺或磺醯胺取代之噻唑及相關衍生物
本發明提供作為孤兒核受體RORγ調節物之含有甲醯胺或磺醯胺之環狀化合物(較佳地噻唑)及藉由投與有需要的人類或哺乳動物該等新穎RORγ調節物來治療RORγ介導之慢性炎性及自體免疫疾病之方法。
類視色素受體相關孤兒受體由3個家族成員(即RORα(Beckerandre等人，Biochem.Biophys.Res.Commun .1993,194：1371)、RORβ(Andre等人，Gene 1998,516：277)及RORγ(He等人，Immunity 1998,9：797))組成且構成核受體超家族之NR1F(ROR/RZR)子群(Mangelsdorf等人，Cell 1995,83：835)。
核受體超家族擁有由高變N-端結構域、保守DNA結合結構域(DBD)、鉸鏈區及保守配體結合結構域(LBD)組成之一般模組化構造結構域。DBD使受體靶向特異性DNA序列(核激素反應元件或NRE)，且LBD在內源性或外源性化學配體之識別中發揮作用。組成性轉錄活化結構域位於N -端(AF1)且受配體調控之轉錄活化結構域包埋於典型NR之C -端LBD內。核受體在結合其靶標NRE時可以轉錄活化或阻抑狀態存在。基因活化之基本機制涉及共調控蛋白(即共活化子(co-activator)及共阻抑子(co-repressor))之配體依賴性交換(McKenna等 人，Endocrine Rev .1999,20：321)。處於阻抑狀態之NR結合其DNA識別元件並與招募組蛋白去乙醯酶(HDAC)之共阻抑蛋白締合。在激動劑存在下，共阻抑子與招募轉錄因子之共活化子發生交換，轉錄因子有助於染色質重塑複合物之組裝，染色質重塑複合物經由組蛋白乙醯化減輕轉錄阻抑並刺激轉錄啟動。LBD之AF-2結構域充當配體依賴性分子開關，其對共阻抑蛋白或共活化蛋白展示相互作用表面並對基因活化或阻抑提供核受體超家族成員共有的保守機制。
在不存在已知配體時，NR1F家族核受體成員(例如RORγ)被視為組成性活性轉錄因子，此與雌激素相關受體α類似(Vanacker等人，Mol.Endocrinol .1999,13：764)。最近，7-氧合之氧基固醇經識別為RORα及RORγ之高親和力配體(Wang等人，J.Biol.Chem .2010,285：5013)。7-羥基膽固醇係膽固醇向膽汁酸轉化期間的關鍵代謝物，但迄今尚不清楚其是否為ROR之真正內源性配體。在任一情形下，可預計RORγ反向激動劑會減小RORγ轉錄活性並影響受RORγ控制之生物路徑。
ROR表現為因差別剪接或可變轉錄起始位點而產生之異型體。迄今，已闡述僅N -端結構域(A/B-結構域)不同之異型體。在人類中，已識別四種不同RORα異型體(RORα 1至4)，而對於RORβ(1及2)及RORγ(1及2)二者均僅獲知兩種異型體(Andre等人，Gene 1998,216：277；Villey等人，Eur.J.Immunol .1999,29：4072)。RORγ在本文中用作闡述RORγ1及/或RORγ2(亦稱為RORγt)二者之術語。
ROR異型體顯示不同的組織表現型式且調控不同的靶標基因及生理路徑。舉例而言，RORγt高度侷限於CD4+ CD8+ 胸腺細胞及產生介白素-17(IL-17)之T細胞，而其他組織表現RORγ1(Eberl等人，Science 2004,305：248；Zhou及Littmann,Curr.Opin.Immunol .2009,21：146)。
ROR展示核受體之典型結構架構。ROR含有四個主要功能結構域：胺基端(A/B)結構域、DNA結合結構域、鉸鏈結構域及配體結合結構域(Evans等人，Science 1988,240：889)。DBD由參與ROR反應元件(RORE)識別之兩個高度保守鋅指基序(zinc finger motif)組成，RORE由以富含AT之序列為首的共有基序AGGTCA組成(Andre等人，Gene 1998,216：277)，此與核受體Rev-ErbAα及Rev-Erbβ(分別為NR1D1及D2)類似(Giguere等人，Genomics 1995,28：596)。該等識別元件亦顯示與彼等經雌激素相關受體識別者且具體而言ERRα(ERR、NR3B1、NR3B2、NR3B3)(Vanacker等人，Mol.Endocrinol .1999,13：764)、類固醇生成因子1(SF-1、NR5A)及NGFI-B(NR4A1、NR4A2、NR4A3)(Wilson等人，Mol.Cell.Biol .1993,13：5794)之高相似性。
RORα高度表現於不同腦區域中且在小腦及丘腦中最高。RORα敲除小鼠顯示運動失調伴嚴重小腦萎縮，此與在所謂的蹣跚病突變小鼠(RORαsg/sg )中所展示之症狀高度類似。此小鼠之RORα攜帶突變，進而產生不含LBD之截短RORα(Hamilton等人，Nature 1996,379：736)。
RORαsg/sg 蹣跚病小鼠之分析已揭示除CNS缺陷以外亦對脂質代謝具有強烈影響，即血清及肝臟三酸甘油酯顯著減少、血清HDL膽固醇濃度降低及肥胖減輕。蹣跚病小鼠肝臟中之SREBP1c及膽固醇轉運蛋白ABCA1與ABCG1減少且CHIP分析表明RORα被直接招募至SREBP1c啟動子並對其進行調控。另外，發現諸如肝臟或白色及褐色脂肪組織等組織中之PGC1α、PGC1β、lipin1及β2-腎上腺素受體增加，此可有助於解釋在蹣跚病小鼠中所觀察到之對飲食誘導之肥胖症之抗性(Lau等人，J.Biol.Chem .2008,283：18411)。
RORβ表現主要侷限於腦且最多見於視網膜中。RORβ敲除小鼠展 示鴨子般的步態及導致失明的視網膜變性(Andre等人，EMBO J .1998,17：3867)。對此視網膜變性背後的分子機制仍缺乏瞭解。
RORγ(尤其RORγt)無效突變小鼠缺乏淋巴結及培氏斑(Peyer’s patch)(Eberl及Littmann，Immunol.Rev .2003,195：81)且脾腸繫膜及腸中完全不存在淋巴組織誘導物(LTi)細胞。另外，RORγ無效小鼠之胸腺大小及胸腺細胞數量因雙陽性CD4+ CD8+ 及單陽性CD4- CD8+ 或CD4+ CD8- 細胞減少而極大地減少，此表明RORγt在胸腺細胞發育中發揮極重要作用(Sun等人，Science 2000,288：2369)。
胸腺細胞發育遵循複雜程式，該程式涉及由細胞種群專用微環境之細胞種群中之增殖、分化、細胞死亡及基因重組之協調循環。自胎兒肝臟或成人骨髓遷移至胸腺之多潛能淋巴細胞祖細胞(lymphocyte progenitor)發育成T細胞譜系。其發育歷經自CD4- CD8- 雙陰性細胞至CD4+ CD8+ 細胞之一系列步驟且藉由陰性選擇來消除彼等對自身MHC-肽具有低親和力者。該等細胞進一步發育成CD4- CD8+ (殺手細胞(killer))或CD4+ CD8- (輔助細胞(helper))T細胞譜系。RORγt不表現於雙陰性胸腺細胞中且幾乎不表現於未成熟單陰性胸腺細胞中(He等人，J.Immunol .2000,164：5668)，而在雙陽性胸腺細胞中高度向上調控且在單陽性胸腺細胞分化期間向下調控。RORγ缺失導致CD4+ CD8+ 細胞凋亡增加及末梢血液胸腺細胞之數量減少至1/6(CD4+ 減少至1/10且CD8+ 胸腺細胞減少至1/3)。
在卵白蛋(OVA)誘導之發炎之小鼠模型(作為過敏性呼吸道疾病模型)中之最近實驗證實，在用OVA激發後嚴重損害RORγ KO小鼠過敏性表型之發展並且減少CD4+ 細胞數量並降低肺中Th2細胞介素/趨化因子蛋白及mRNA表現(Tilley等人，J.Immunol .2007,178：3208)。在用OVA抗原重新刺激後，脾細胞中IFN-γ及IL-10產量與wt脾細胞相比有所增加，此表明向Th1型免疫反應轉移係以Th2型反應減少為代 價。此表明利用配體向下調節RORγ轉錄活性可達成免疫反應向Th1型反應之類似轉移，從而可有益於治療某些肺部疾病，如氣喘、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)或過敏性炎性病況。
T-輔助細胞先前被視為由Th1細胞及Th2細胞組成。然而，一種新穎Th細胞種類產生IL-17之Th17細胞亦經識別為獨特T細胞種類，其被視為具有促發炎性。認為該等細胞係自體免疫及炎性疾病之關鍵參與者，因為IL-17表現與諸如類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)及同種異體移植排斥等許多炎性疾病相關(Tesmer等人，Immunol .Rev .2008,223：87)。
RORγt僅表現於免疫系統細胞中且經識別為Th17細胞分化之主要調控物。RORγt之表現由TGF-β或IL-6誘導且RORγt過表現導致Th17細胞譜系及IL-17表現增加。RORγt KO小鼠顯示腸固有層中Th17細胞極少且證實對激發之反應減弱通常會引起自體免疫疾病(Ivanov等人，Cell 2006,126：1121)。
在IL-17深度參與之異位性皮炎及牛皮癬中經由抑制Th17細胞發育來抑制IL-17產生亦可能係有利的。令人感興趣的是，最近的證據展示IL-10抑制由巨噬細胞及T細胞二者分泌之IL-17之表現。另外，其抑制Th17轉錄因子RORγt之表現(Gu等人，Eur.J.Immunol .2008,38：1807)。此外，缺乏IL-10之小鼠為時常觀察到向Th1型炎性反應轉移之炎性腸疾病(IBD)提供良好模型。經口遞送IL-10展示IBD可能之治療選項。
產生IL-17之Th17細胞之促發炎作用被另一T-輔助細胞類型(所謂的調控T細胞或Treg)抵消。天然T細胞在受到TGFβ刺激時分化成Treg。進而向上調控轉錄調節物FoxP3，產生CD4+ FoxP3+ Tregs。倘若IL-6共同刺激天然T細胞，則抑制FoxP3表現並誘導RORγt表現。然後，該等CD4+ FoxP3- RORγt+ T-輔助細胞分化成產生IL-17之Th17細胞 (綜述於Awasthi及Kuchroo，Int.Immunol .2009,21：489以及Zhou and Littmann,Curr.Opin.Immunol .2009,21：146中)。若干證據表明該等Th17細胞負責大量自體免疫疾病(例如多發性硬化症、類風溼性關節炎、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬、克隆氏症(Crohn’s disease)及其他類型炎性腸疾病、紅斑狼瘡及氣喘)之病因學。疾病之嚴重程度似乎與IL-17+ Th17細胞之存在相關且據信藉由小分子反向激動劑或拮抗劑阻止RORγt將減少該等IL-17+ Th17細胞，最終減輕疾病症狀及結果(Crome等人，Clin.Exp.Immunol .2010,159：109)。
人們認為Th1及Th17亞型效應子CD4+ T細胞在人類及實驗新月形腎絲球腎炎之發病機制中發揮重要作用(Paust等人，Kidney Int .2012,doi：10.1038/ki.2012.101)。因此，IL-17調節物可有益於治療急性腎絲球腎炎(Velden等人，Am.J.Physiol.Renal Physiol .2012,in press；Hopfer等人，Kidney Int .2012,doi：10.1038/ki.2012.73)。
ROR配體：
據報導，膽固醇及其硫酸化衍生物可充當RORα配體，且具體而言，膽固醇-硫酸鹽可恢復RORα在缺乏膽固醇之細胞中之轉錄活性(Kallen等人，Structure 2002,10：1697)。先前有人提議用褪黑激素(melatonin)(Missbach等人，J.Biol.Chem .1998,271：13515)及噻唑啶二酮結合RORα(Wiesenberg等人，Nucleic Acid Res .1995,23：327)。然而，已顯示該等物質均非RORα或任一其他ROR之功能配體。已證實某些類視色素(包括全反式視黃酸)結合RORβ並充當RORβ而非RORα之部分拮抗劑(Stehlin-Gaon等人，Nat.Struct.Biol .2003,10：820)。
最近，7-氧合固醇(例如7-羥基-膽固醇及7-酮基-膽固醇)在活體外分析中經識別為RORγ活性之高效調節物(Wang等人，J.Biol.Chem. 2010,285：5013)。同組研究者亦發現，已知LXR激動劑T0901317([N - (2,2,2-三氟乙基)-N -[4-[2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟-甲基)乙基]苯基]-苯磺醯胺])以次微莫耳效價充當RORγ反向激動劑(Kumar等人，Mol.Pharmacol .2010,77：228)。然而，在該兩種情形下均未獲得證實對該等調節RORγ之化合物之有益影響的活體內數據。在7-氧基固醇情形下，其內源性存在作為其身體自然產生之代謝物以及其快速轉變及其對許多細胞蛋白之生物活性阻礙推斷RORγ作用之有意義的動物研究。在T0901317情形下，其作用於至少6種不同的核受體(LXRα/β、FXR、PXR、RORα/γ)之多重藥效性質阻礙其在自體免疫疾病應用中用作研發候選藥物(Houck等人，Mol.Genet.Metab .2004,83：184；Xue等人，Bioorg.Med.Chem .2007,15：2156)。
WO2011/109059(US2011/0257196)闡述具有抗癌活性之一般結構(A )之化合物
其中環B可選自眾多種環狀系統。然而，在該等實例中未闡述2-位含有甲醯胺或磺醯胺之噻唑、噁唑、噻吩或呋喃。
在WO2010/075376中闡述用於抑制複製C型肝炎病毒之一般結構(B )之化合物。A1 定義為3至14員碳環或雜環，T可為(例如)CONR6 及SO2 NR6 ，而A2 可為碳環或雜環。然而，在該等實例中未闡述噻唑、噁唑、噻吩或呋喃(代表A1 )，典型實例係(例如)B1 。
WO2010/083145及WO2010/017046闡述選擇性抑制微管親和力調控激酶(MARK)之一般結構(C )之化合物。噻唑(Y=N)及噻吩(Y=CH) 之雜芳基取代基分別限於咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基(W=N)及咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基(W=C)，而X4 可為(CH2 )q=0至3 -C3-6 -環烷基。未展示X4 等於-Z-C3-10 -環烷基(Z=視情況經取代之碳、氧、氮或硫)之噻唑或噻吩實例(在最接近結構中X4 等於苄基)。
在WO2009/037247中，闡述作為鉀通道調節劑之一般結構(D )之吡嗪衍生物。「Het」代表雜環基且亦可為噻唑基，其視情況經(例如)環烷基-烷基、胺基-羰基及N ,N -二烷基-胺基-羰基取代。未展示經甲醯胺取代之噻唑實例。
WO2007/015528(EP1921077)及WO2006/137527(EP1894930)闡述用於治療及/或預防睡眠障礙之一般結構(E )之化合物。R1 定義為具有至少一個氧原子之5員芳族雜環基，而R2 可為視情況經取代之低碳烷基、NR4 R5 (其中R4 及R5 係(例如)環烷基)或COR6 (R6 係(例如)環烷基)。提及5個具有甲醯胺部分之噻唑實例，例如化合物(E1 )及(E2 )。然而，在所有彼等實例中，R1 基團均係5員含氧環。
在WO2005/103022中闡述作為黑皮質素受體調節物之一般結構(F )之衍生物，其中W可為硫原子，m係(例如)0且A可為(例如)甲醯胺或磺醯胺。R6 可為L-D2 -環烷基(其中L係(例如)鍵且D2 係(例如)氮或伸烷基)且R7 可為L-D1 -芳基(其中L及D1 係(例如)鍵)，因此屬於本申請案 之最廣泛範圍內。在該等大量實例中僅提及兩種直接連接甲醯胺部分之噻唑，例如(F1 )。然而，彼等化合物在噻唑環4位無取代基。
WO2005/074875闡述角蛋白染色組合物，其包含(a)適於染色之介質及(b)一或多種5員雜芳族染色化合物，例如結構(G )或(G’ )以及許多其他環狀系統，其中Y等於硫或氧且R1 、R2 及R4 可為烷基、芳基、雜芳基、O-環烷基及甲醯胺。然而，未展示經甲醯胺或磺醯胺取代之噻唑、噁唑、噻吩或呋喃實例。
US2005/113283主張調節Edg-4-受體介導之生物活性之方法，其中該調節物係申請專利範圍第40項中所展示之結構式(H )之化合物：
R1 至R4 係選自CONHR、CONR2 、苯基、(CH2 )m=0至8 -R5 (R5 係(例如)環烷基)及其他。然而在該等實例中未顯示噻唑或噁唑磺醯胺或甲醯胺，僅揭示結構(H1 )之反式醯胺。
在US2005/065189中闡述作為大麻素受體調節物之結構(J )之噻唑，其中X可為甲醯胺部分且R1 可為苯基或吡啶基部分，其視情況經Me、Et、Pr、OMe、OEt、OH、羥甲基、羥乙基、鹵素、CF3 、OCF3 、SO2 Me、SOMe、SO2 CF3 、苯基或CN取代，而R可為R1 或烷基-環烷基。顯示21個噻唑實例，最接近實例係在噻唑環4位具有CH2 -苯基部分之結構(J1 )。
WO2005/016929及WO2003/002567闡述作為麩胺酸酯外消旋物抑制劑之一般結構(K )及(K’ )之化合物，其中R4 在廣義上定義為單環或二環飽和或不飽和環系統，其可含有5至12個環原子，0至4個該等環原子係獨立地選自N、O或S之雜原子且因此亦包含噻唑、噁唑、噻吩或呋喃。然而其中未揭示R4 係經甲醯胺或磺醯胺部分取代之噻唑、噁唑、噻吩或呋喃之化合物。
在WO2004/094395中闡述作為鈉通道阻斷劑之結構(L )之聯芳，其中HET可為噻唑、咪唑或噁唑部分。HET部分可經磺醯胺或甲醯胺及烷基-環烷基取代。然而，其中所揭示之噻唑或噁唑化合物均不含環烷基部分。
WO2000/024739闡述式(M )之殺蟲劑及殺蟎劑，其中HET可選自眾多種雜環，然而其不為噻吩或呋喃。然而，未展示噻唑或噁唑甲醯胺實例。
在WO1998/028282中揭示式(N )之Xa因子抑制劑，其中環M除J以外亦可含有其他氮原子。然而在所展示結構(>1000個)中完全未例示噻唑、噁唑、噻吩或呋喃。
WO1995/029904闡述作為抗青光眼藥劑之結構(P )之噻唑。R1 可為一級磺醯胺，R2 可為OR4 (其中R4 為脂環族殘基)，R3 可為苯基(視情況經低碳烷基、鹵素或C1-3 烷基取代)。本發明化合物之最接近實例係化合物(P1 )。
WO2013/014205闡述作為蛋白酶細胞自溶酶A抑制劑之結構(Q )之噻唑-2-甲醯胺。所有所顯示實例均在醯胺殘基中具有苯基部分且R1 始終係氫。在WO2013/014204中噻唑部分經另一5員雜環(包括噁唑)替代。此外，所有所顯示噁唑實例均在醯胺殘基中具有苯基部分且R1 始終係氫。
WO2010/111059闡述用於治療疼痛之結構(R )之P2x3受體拮抗劑，其中R2 代表H、(鹵基)烷基或OH；R3 代表眾多種視情況經取代之烷基取代基；B可為噁唑環，R7 代表(例如)視情況經取代之芳基部分且可與餘下部分W-Z-R6 構建X-環烷基殘基(X=CR2 、CO或SO2 )。然而，在該等實例中未闡述2-位含有甲醯胺之噁唑抑或具有假定X-環烷基殘基之噁唑。
WO2006/023462闡述作為組胺H3受體藥劑之結構(S )之1-(雜)芳醯基-2-(吡咯啶-1-基甲基)吡咯啶，其中R1 選自包括噁唑在內之眾多種雜 環。此雜環可視情況經(例如)CO-環烷基、CONR7 R8 取代。然而，未闡述R1 係噁唑之實例。
WO2003/040147闡述作為菸鹼型乙醯膽鹼受體激動劑用於治療用途之式(T )之N -(氮雜二環)芳基醯胺之製備，其中R1 係氫或視情況經取代之烷基，X係氧或硫且W係可經(例如)CO-環烷基或SO2 -環烷基取代之環狀雜芳族部分。在所展示噁唑中未顯示具有兩個額外取代基之化合物，僅一些化合物含有經取代之芳基作為取代基。
在WO2000/033836中揭示式(U )之選擇素拮抗劑，然而，未展示噁唑。
在WO1996/036617中闡述作為消炎藥之式(V )之經取代噁唑。R5 可選自包括胺基羰基在內之眾多種取代基。R2 係選自胺基及低碳烷基。
在WO1996/003392中闡述用於治療發炎之式(W )之經取代噁唑。R6 可選自包括胺基羰基及烷基胺基羰基在內之眾多種取代基。R2 係選自胺基及低碳烷基。未顯示經2-甲醯胺取代之噁唑。
WO2008/154601闡述作為抗病毒抑制劑之結構(X )之噻唑衍生物，其中L2 -R2 可為經取代之甲醯胺，R5 係選自(例如)視情況經取代之烷基或環烷基且L1 -R1 可為經取代之磺醯胺。然而，未顯示L1 -R1 係經取代之磺醯胺之化合物。
在WO2007/087429中闡述作為Ca2+ 離子通道抑制劑之具有結構(Y )之苯基及吡啶基化合物，其中L係選自包括SO2 NR(R=H或烷基)在內之各種連接體成分(linker element)且R2 可為視情況經取代之苯基或雜芳基。R3 可為視情況經取代之5員雜芳基，然而，在該等實例中未顯示經2-甲醯胺取代之噻唑、噁唑、噻吩或呋喃。
WO2005/009954及WO2005/009539闡述結構(Z )之化合物，其中A係選自眾多種產生包括噻吩及呋喃在內之5或6員芳族環之取代基。L-Y可形成經取代之甲醯胺且X可為視情況經烷基化磺醯胺取代之苯基或吡啶基，然而未顯示該等實例。
在US2003/236293中主張結構(AA )之三環COX-2選擇性抑制劑，其中A可為部分不飽和或不飽和雜環基或碳環。然而，未顯示A係經2-甲醯胺取代之噻唑、噁唑、噻吩或呋喃之實例。
WO2012/027965及WO2012/028100闡述作為RORγ受體調節物之結構(AB )之噻唑化合物，其中Ra 代表視情況經取代之C1-6 -烷基、NH2 或NHC1-3 -烷基；Rb 及Rc 代表H或C1-6 -烷基；X係C=O且Rd 及Re 係可選取代基。在WO2012/100734中闡述X代表O、NH、N-C1-6 -烷基或視情 況經OH取代之C1-3 -烷基之化合物。同樣，在WO2012/100732中闡述具有噻吩核心之同種衍生物(結構AC )。
在WO2013/029338中闡述結構(AD )之類似RORγ受體調節物，其中環A、B及C在廣義上定義為苯基或雜芳基且R2 可選自(例如)C1-6 -伸烷基-環烷基、雜環烷基、O-雜芳基。在該等實例中，環B限於6員(雜)芳基。
基於其他結構種類之RORγ受體調節物最近揭示於下列中：WO2011/107248、WO2011/112263、WO2011/112264、WO2011/115892、WO2012/027965、WO2012/028100、WO2012/064744、WO2012/074547、WO2012/100732、WO2012/100734、WO2012/101261、WO2012/101263、WO2012/106995、WO2012/139775、WO2012/145254、WO2012/147916、WO2012/158784、WO2013/000869、WO2013/000871、WO2013/018695、WO2013/019621、WO2013/019626、WO2013/019635、WO2013/019653、WO2013/019682、WO2013/036912、WO2013/041519、WO2013/042782、WO2013/045431。
因此，本發明之目的係提供結合孤兒核受體RORγ1及/或RORγt之化合物，且因此係關於治療與RORγ調節相關之疾病(例如自體免疫疾 病、炎性皮膚病或多發性硬化症)之開放式新方法。
此目的係藉由技術方案1至38來解決。
因此，本發明提供含有甲醯胺或磺醯胺之環狀化合物作為RORγ調節物，其可用於治療或預防與RORγ受體去活化或活化相關之疾病或病症。
本發明係關於基於環狀支架之RORγ調節物，其用於治療或預防與RORγ抑制或活化相關之疾病或病症。
當治療與RORγ受體調節相關之疾病或病症時，較佳減小該受體之活性。
較佳地，該疾病或病症係選自由自體免疫疾病組成之群。自體免疫疾病包含具有過度調整針對內源性靶標之免疫反應、從而導致慢性發炎及行動不便或其他嚴重症狀之類似病因學之疾病群。自體免疫疾病包含(例如)類風溼性關節炎、關節黏連性脊椎炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、異位性皮膚炎、諸如克隆氏症等炎性腸疾病、氣喘、黏膜性利什曼體病(mucosal leishmaniasis)、多發性硬化症、全身性硬化症、1型糖尿病、川崎病(Kawasaki disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、慢性移植物對抗宿主疾病、急性移植物對抗宿主疾病、乳糜瀉(Celiac Sprue)、自發性血小板減少性血栓形成性紫癜、重症肌無力、鳩氏症候群(Sjogren’s syndrome)、硬皮症、潰瘍性結腸炎、上皮增生症、腎絲球腎炎、慢性阻塞性肺部疾病及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症。
本發明提供欲用於治療與RORγ受體去活化或活化相關之疾病或病症之新穎化合物。
此外，本發明係關於治療自體免疫疾病之方法，該等疾病包含類風溼性關節炎、關節黏連性脊椎炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、異位性皮膚炎、諸如克隆氏症等炎性腸疾病、氣喘、黏膜性 利什曼體病、多發性硬化症、全身性硬化症、1型糖尿病、川崎病、橋本氏甲狀腺炎、慢性移植物對抗宿主疾病、急性移植物對抗宿主疾病、乳糜瀉、自發性血小板減少性血栓形成性紫癜、重症肌無力、鳩氏症候群、硬皮症、潰瘍性結腸炎、上皮增生症、腎絲球腎炎、慢性阻塞性肺部疾病及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症，該方法包含投與有需要的哺乳動物足夠量之如下文所顯示之式(1 )、(1’ )、(2 )、(2’ )、(100 )、(100’ )、(200 )或(200’ )之化合物。
在第一備選方案中，本發明提供由式(200 )及式(200’ )代表之化合物
其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、N -氧化物、溶劑合物、調配物及醫藥上可接受之鹽，其中R201 及R202 獨立地選自H、C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、C1-10 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C1-10 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C1-10 -伸烷基-(5員雜芳基)、C1-10 -伸烷基-(6員芳基)、C1-10 -伸烷基-(6員雜芳基)、SO2 -C1-10 -烷基，其中烷基、烯基、炔基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自下列之取代基取代：側氧基、CN、OR211 、O-C2-6 -伸烷基-OR211 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、CO2 R211 、 CONR211 R212 、CONR211 SO2 R211 、COR211 、SOx R211 、SO3 H、SO2 NR211 R212 、NR211 COR211 、NR211 SO2 R211 、NR211 -CO-NR211 R212 、NR211 -SO2 -NR211 R212 、C3-10 -環烷基、O-C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、O-C3-10 -雜環烷基及NR211 R212 ；或R201 及R202 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、側氧基、CN、OR211 、SOx R211 、SO3 H、NR211 SO2 R211 、SO2 NR211 R212 、C0-6 -伸烷基-CO2 R211 、CONR211 R212 、CONR211 SO2 R211 、COR211 、NR211 -CO-R211 、NR211 -CO-NR211 R212 、NR211 -SO2 -NR211 R212 、NR211 R212 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C3-8 -環烷基、O-C3-8 -環烷基、C3-8 -雜環烷基及O-C3-8 -雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、SO2 -C1-3 -烷基、COOH及側氧基；R203 係選自C1-10 -烷基、氟-C1-10 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C0-6 -伸烷基-(6至10員芳基)、C0-6 -伸烷基-(5至10員雜芳基)，其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個獨立地選自下列之取代基取代：側氧基、鹵素、CN、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基、OR212 、CO2 R212 、CONR212 R212 、COR212 ；且其中視情況烷基或伸烷基中之一個CH2 單元可經O、SOx 、NH或N(C1-3 -烷基)替代；R204 係，其中 R205 及R206 獨立地選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-8 -環烷基、C0-6 -伸烷基-C3-8 -雜環烷基、5或6員雜芳基及6員芳基，其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基及SO2 -C1-3 -烷基、NR211 R212 、CO2 R212 及CONR211 R212 ；且視情況其中R205 及R206 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自氟、OH、側氧基、C1-4 -烷基及鹵基-C1-4 -烷基之取代基取代；R207 獨立地選自N及CR208 ；或兩個毗鄰R207 形成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之5或6員不飽和或部分飽和環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自鹵素、OH、側氧基、C1-4 -烷基及氟-C1-4 -烷基之取代基取代；R208 獨立地選自H、鹵素、CN、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-4 -伸烷基-O-氟-C1-3 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-氟-C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基，其中伸烷基未經取代或經1至3個選自F之取代基取代且環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自F、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；R209 係選自H、鹵素、CN、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基；R211 獨立地選自H、C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基及C0-6 -伸 烷基-C3-10 -雜環烷基，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、NH2 、NH(C1-3 -烷基)、N(C1-3 -烷基)2 、C3-6 -雜環烷基、C3-6 -環烷基及SO2 -C1-3 -烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由F、OH、側氧基、Me及CF3 組成之群之取代基取代；R212 獨立地選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基；X200 係選自N及CR209 ；Y200 係選自O及S；x獨立地選自0、1及2；條件係不包括4-苯基-5-(4-胺磺醯基苯基)噁唑-2-甲醯胺。
在第一備選方案之較佳實施例中，本發明提供式(200 )及式(200’ )之化合物，其中不包括如下化合物：Y200 係S；X200 係N；R203 係選自(CR8 R9 )R40 、(C=O)R40 、C3 -環伸烷基-R40 、OR40 、NR41 R40 及SOy -R7 ，其中R7 係選自C3-10 -環烷基及C3-10 -雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、環烷基及雜環烷基；R8 及R9 獨立地選自H、F、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、O-C1-3 -烷基及O-鹵基-C1-3 -烷基；R40 係C3-10 -環烷基，其未經取代或經1至5個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基及鹵基-C1-6 -烷基；且 y係選自0、1及2。
在又一較佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R201 係選自H、C1-10 -烷基、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、C1-10 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C1-10 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C1-10 -伸烷基-(5員雜芳基)、C1-10 -伸烷基-(6員芳基)、C1-10 -伸烷基-(6員雜芳基)、SO2 -C1-10 -烷基，其中烷基、烯基、炔基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自下列之取代基取代：側氧基、CN、OR211 、O-C2-6 -伸烷基-OR211 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、CO2 R211 、CONR211 R212 、CONR211 SO2 R211 、COR211 、SOx R211 、SO3 H、SO2 NR211 R212 、NR211 COR211 、NR211 SO2 R211 、NR211 -CO-NR211 R212 、NR211 -SO2 -NR211 R212 、C3-10 -環烷基、O-C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、O-C3-10 -雜環烷基及NR211 R212 ；R202 係選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基及羥基-C1-6 -烷基，更佳地R202 係氫；或R201 及R202 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、側氧基、CN、OR211 、SOx R211 、SO3 H、NR211 SO2 R211 、SO2 NR211 R212 、C0-6 -伸烷基-CO2 R211 、CONR211 R212 、CONR211 SO2 R211 、COR211 、NR211 -CO-R211 、NR211 -CO-NR211 R212 、NR211 -SO2 -NR211 R212 、NR211 R212 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C3-8 -環烷基、O-C3-8 -環烷基、C3-8 -雜環烷基及O-C3-8 -雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、SO2 -C1-3 -烷基、COOH及側氧基。
更佳地，R201 及R202 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子且視 情況含有一個額外氮原子之4至6員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：氟、側氧基、OR211 、SO2 R211 、NR211 SO2 R211 、SO2 NR211 R212 、C0-6 -伸烷基-CO2 H、CONR211 R212 、COR211 、NR211 R212 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C3-8 -環烷基及C3-8 -雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、SO2 -C1-3 -烷基、COOH及側氧基。
在較佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，NR201 R202 係選自NHMe、NHEt、NHi Pr、NHt Bu、NHCH2 CONH2 、NHCH2 CONMe2 、NHCH2 CH2 OH、NHCH2 CH2 OMe、NHCH2 CH2 SO2 Me、NHCH2 CH2 SO2 NH2 、NH(CH2 )3 OH、NH(CH2 )3 OMe、NH(CH2 )4 OH、NH(CH2 )4 OMe、NH(CH2 )5 OH、NH(CH2 )2 CO2 H、NH(CH2 )3 CO2 H、NH(CH2 )4 CO2 H、NH(CH2 )5 CO2 H、NHCH2 CH(CF3 )OH、NHCH2 C(Me)(CF3 )OH、NHCH2 CMe2 OH、NHCH2 CH2 CMe2 OH、NHCH2 CMe2 NHCH2 CF3 、NHCH(Me)CMe2 OH、NHCH2 CMe2 OMe、NHCH2 CMe2 CO2 H、NHCH2 CMe2 CONHMe、NHCH2 CMe2 CONMe2 、NHCH2 CMe2 NHSO2 Me、NH(CH2 )3 SOMe、NH(CH2 )5 SO2 Me、NH(CH2 )5 SO2 NH2 、NH(CH2 )3 NHSO2 Me、NH(CH2 )2 O(CH2 )2 OH、NHCH2 CHMeOH、NH(CH2 )5 SOMe、NH(CH2 )3 SO2 Me、NHC(CH2 OH)3 、NHCH2 CH(OH)CH2 OH、N(CH2 CH2 OH)2 、
在更佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，NR201 R202 係選自
在甚至更佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，NR201 R202 係選自
在另一較佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R204 係，其中 R205 及R206 獨立地選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-8 -環烷基、C0-6 -伸烷基-C3-8 -雜環烷基、5或6員雜芳基及6員芳基，其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基及SO2 -C1-3 -烷基、NR211 R212 、CO2 R212 及CONR211 R212 ；且視情況其中R205 及R206 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自氟、OH、側氧基、C1-4 -烷基及鹵基-C1-4 -烷基之取代基取代；R207 獨立地選自N及CR208 ；或兩個毗鄰R207 形成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之5或6員不飽和或部分飽和環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自鹵素、OH、側氧基、C1-4 -烷基及氟-C1-4 -烷基之取代基取代；R208 獨立地選自H、鹵素、CN、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-4 -伸烷基-O-氟-C1-3 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-氟-C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基，其中伸烷基未經取代或經1至3個選自F之取代基取代且環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自F、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代。
在更佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R204 係 其中所有R207 均係CR208 ，或一個R207 係N且另三個R207 係CR208 ；或 其中係選自 ，其中該額外環未經取代或經1至4個獨立地選自 鹵素、OH、側氧基、C1-4 -烷基及氟-C1-4 -烷基之取代基取代。
在甚至更佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R204 係 其中所有R207 均係CR208 ，或一個R207 係N且另三個R207 係CR208 ；且其中一個R208 獨立地選自或兩個毗鄰R208 獨立地選自氟、氯、甲基、CHF2 、CF3 、CMe2 OH、OCHF2 及OCF3 ，而其餘R208 殘基係氫；或 其中係選自；且 其中兩個R207 均係CR208 或一個R207 係N且另一者係CR208 ；且R208 獨立地選自H、氟、氯、CH3 及CF3 。
在替代較佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R204 係選自 其中R205 及R206 獨立地選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-8 -環烷基、C0-6 -伸烷基-C3-8 -雜環烷基、5或6員雜芳基及6員芳基，其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基及SO2 -C1-3 -烷基、NR211 R212 、CO2 R212 及CONR211 R212 ；且視情況其中R205 及R206 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自氟、OH、側氧基、C1-4 -烷基及鹵基-C1-4 -烷基之取代基取代。
更佳地，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R204 係選自
甚至更佳地，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R204 係選自
在另一較佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，NR205 R206 係選自
在更佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，NR205 R206 較佳係
在另一較佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R204 係選自
在更佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R204 係選自
在另一較佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R203 係選自C1-10 -烷基、氟-C1-10 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C0-6 -伸烷基-(6至10員芳基)、C0-6 -伸烷基-(5至10員雜芳基)，其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個獨立地選自下列之取代基取代：側氧基、鹵素、CN、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基、OR212 、CO2 R212 、CONR212 R212 、COR212 ；且視情況其中烷基或伸烷基中之一個CH2 單元可經O、SOx 、NH或N(C1-3 -烷基)替代。
在同樣較佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R203 係選自C1-10 -烷基、氟-C1-10 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C0-6 -伸烷基-(5至10員雜芳基)，其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基及雜芳基未經取代或經1至6個獨立地選自下列之取代基取代：側氧基、鹵素、CN、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基、OR212 、CO2 R212 、CONR212 R212 、COR212 ；且視情況其中烷基或伸烷基中之一個CH2 單元可經O、SOx 、NH或N(C1-3 -烷基)替代。
在更佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R203 係選自C1-10 -烷基、氟-C1-10 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基及C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個獨立地選自下列之取代基取代：側氧基、鹵素、CN、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基、OR212 、CO2 R212 、CONR212 R212 、COR212 ；且 視情況其中烷基或伸烷基中之一個CH2 單元可經O、SOx 、NH或N(C1-3 -烷基)替代。
在更佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R203 係選自C1-8 -烷基、氟-C1-8 -烷基、C0-2 -伸烷基-C3-8 -環烷基、C0-2 -伸烷基-C3-8 -雜環烷基、C0-2 -伸烷基-(6至10員芳基)、C0-2 -伸烷基-(5至10員雜芳基)，其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個獨立地選自下列之取代基取代：側氧基、氟、氯、CN、CONH2 、C1-3 -烷基、氟-C1-3 -烷基、C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基及OC1-4 -烷基。
在更佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R203 係選自C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C3-8 -環烷基、C3-8 -雜環烷基、6員芳基、6員雜芳基、CH2 -(6員芳基)、CH2 -(6員雜芳基)、CO-(6員芳基)、CO-(6員雜芳基)及CO-NRa Rb (其中Ra Rb 形成4至8員飽和雜環烷基)，其中環烷基及雜環烷基未經取代或視情況經1至4個獨立地選自側氧基、C1-3 -烷基、氟-C1-3 -烷基及C3-8 -環烷基之取代基取代；且其中芳基及雜芳基視情況經1至3個獨立地選自氟、氯、CN、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代。
在更佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R203 係選自CHF2 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CMe3 、CH2 OCMe3 、
在另一較佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，該化合物由選自下列之式代表： ，其中R209 係選自H、氟、氯及甲 基。
在更佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，該化合物由選自下列之式代表： ；甚至更佳地由代表。
本發明亦提供本發明第一備選方案之化合物用作藥劑。
亦提供本發明第一備選方案之化合物用於治療或預防與RORγ受體抑制或活化相關之疾病或病症。
亦提供本發明第一備選方案之化合物來治療RORγ介導之炎性及自體免疫疾病。較佳地，該疾病係選自由下列組成之群：類風溼性關節炎、關節黏連性脊椎炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、異位性皮膚炎、諸如克隆氏症等炎性腸疾病、氣喘、黏膜性利什曼體病、多發性硬化症、全身性硬化症、1型糖尿病、川崎病、橋本氏甲狀腺炎、慢性移植物對抗宿主疾病、急性移植物對抗宿主疾病、乳糜瀉、自發性血小板減少性血栓形成性紫癜、重症肌無力、鳩氏症候群、硬皮症、潰瘍性結腸炎、上皮增生症、腎絲球腎炎、慢性阻塞性肺部疾病及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症。
亦提供包含本發明第一備選方案之化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。
在第二備選方案中，本發明提供由式(100 )及式(100’ )代表之化合物
其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、N -氧化物、溶劑合物、調配物及醫藥上可接受之鹽，其中R101 及R102 獨立地選自H、C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、C1-10 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C1-10 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C1-10 -伸烷基-(5員雜芳基)、C1-10 -伸烷基-(6員芳基)、C1-10 -伸烷基-(6員雜芳基)、SO2 -C1-10 -烷基，其中烷基、烯基、炔基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自下列之取代基取代：側氧基、CN、OR111 、O-C2-6 -伸烷基-OR111 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、CO2 R111 、 CONR111 R112 、CONR111 SO2 R111 、COR111 、SOx R111 、SO3 H、SO2 NR111 R112 、NR111 COR111 、NR111 SO2 R111 、NR111 -CO-NR111 R112 、NR111 -SO2 -NR111 R112 、C3-10 -環烷基、O-C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、O-C3-10 -雜環烷基及NR111 R112 ；或R101 及R102 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、側氧基、CN、OR111 、SOx R111 、SO3 H、NR111 SO2 R111 、SO2 NR111 R112 、C0-6 -伸烷基-CO2 R111 、CONR111 R112 、CONR111 SO2 R111 、COR111 、NR111 -CO-R111 、NR111 -CO-NR111 R112 、NR111 -SO2 -NR111 R112 、NR111 R112 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C3-8 -環烷基、O-C3-8 -環烷基、C3-8 -雜環烷基及O-C3-8 -雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、SO2 -C1-3 -烷基、COOH及側氧基；R103 係6至10員單環或二環芳基或含有1至5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至14員單環、二環或三環雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經1至5個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、C1-6 -烷基、C1-6 -烯基、C1-6 -炔基、鹵基-C1-6 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C0-6 -伸烷基-(5或6員雜芳基)、C1-6 -伸烷基-O-R131 、C0-6 -伸烷基-CN、C0-6 -伸烷基-N(R131 )2 、O-C3-10 -環烷基、O-C1-6 -伸烷基-O-R131 、O-C3-10 -雜環烷基、C0-6 -伸烷基-COOR131 、C0-6 -伸烷基-C(O)R131 、C0-6 -伸烷基-C(O)N(R131 )2 、C0-6 -伸烷基-N(R131 )C(O)R131 、C0-6 -伸烷基-SO-R131 、C0-6 -伸烷基-SO2 -R131 、C0-6 -伸烷基-SO2 -N(R131 )2 、C0-6 -伸烷基-N(R131 )SO2 -R131 、C0-6 -伸烷基-SO2 - C3-10 -雜環烷基及C0-6 -伸烷基-SO2 -C3-10 -雜環烷基，其中伸烷基、環烷基、雜環烷基及5或6員雜芳基視情況經1至4個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、CN、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、側氧基、=N-OR132 、O-C1-3 -烷基及O-鹵基-C1-3 -烷基，或其中兩個毗鄰取代基形成含有碳原子且視情況含有1至3個選自O、S或N之雜原子之3至8員飽和或部分不飽和環，其中該環未經取代或經1至7個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基、側氧基、=N-OR132 、OH、O-C1-6 -烷基及O-鹵基-C1-6 -烷基；R104 係選自(CR108 R109 )R140 、(C=O)R140 、OR140 、SOy -R107 及C3-6 -環烷基，其與R140 螺環稠合，其中環烷基未經取代或經1至4個獨立地選自由F、甲基及CF3 組成之群之取代基取代；R107 係選自C3-10 -環烷基及C3-10 -雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、環烷基及雜環烷基；R108 獨立地選自H、F、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、O-C1-3 -烷基及O-鹵基-C1-3 -烷基；R109 係選自H、F、C1-3 -烷基及鹵基-C1-3 -烷基；R111 獨立地選自H、C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基及C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、NH2 、NH(C1-3 - 烷基)、N(C1-3 -烷基)2 、C3-6 -雜環烷基、C3-6 -環烷基及SO2 -C1-3 -烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由F、OH、側氧基、Me及CF3 組成之群之取代基取代；R112 獨立地選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基；R131 獨立地選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-8 -環烷基、C0-6 -伸烷基-C3-8 -雜環烷基、5或6員雜芳基及6員芳基，其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、=N-OR132 、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基及SO2 -C1-3 -烷基；且視情況其中兩個R131 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自氟、OH、側氧基、C1-4 -烷基及鹵基-C1-4 -烷基之取代基取代；R132 獨立地選自H、C1-6 -烷基及鹵基-C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基；R140 係C3-10 -環烷基，其未經取代或經1至5個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C3-8 -環烷基及C3-8 -雜環烷基；x及y獨立地選自0、1及2。
在又一較佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R101 係選自H、C1-10 -烷基、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、C1-10 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C1-10 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C1-10 -伸烷基-(5員雜芳基)、C1-10 -伸烷基-(6員芳基)、C1-10 -伸烷基-(6員雜芳基)，其中烷基、烯基、炔基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自下列之取代基取代：側氧基、CN、OR111 、O-C2-6 -伸烷基-OR111 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵 素、CO2 R111 、CONR111 R112 、CONR111 SO2 R111 、COR111 、SOx R111 、SO3 H、SO2 NR111 R112 、NR111 COR111 、NR111 SO2 R111 、NR111 -CO-NR111 R112 、NR111 -SO2 -NR111 R112 、C3-8 -環烷基、O-C3-8 -環烷基、C3-8 -雜環烷基、O-C3-8 -雜環烷基及NR111 R112 ；R102 係選自由H、C1-3 -烷基、氟-C1-3 -烷基及羥基-C1-3 -烷基組成之群，更佳地R102 係氫；或R101 及R102 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、側氧基、CN、OR111 、SOx R111 、SO3 H、NR111 SO2 R111 、SO2 NR111 R112 、C0-6 -伸烷基-CO2 R111 、CONR111 R112 、CONR111 SO2 R111 、COR111 、NR111 -CO-R111 、NR111 -CO-NR111 R112 、NR111 -SO2 -NR111 R112 、NR111 R112 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C3-8 -環烷基、O-C3-8 -環烷基、C3-8 -雜環烷基及O-C3-8 -雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、SO2 -C1-3 -烷基、COOH及側氧基。
更佳地，R101 及R102 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：氟、側氧基、OR111 、SO2 R111 、NR111 SO2 R111 、SO2 NR111 R112 、C0-6 -伸烷基-CO2 H、CONR111 R112 、COR111 、NR111 R112 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C3-8 -環烷基及C3-8 -雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、SO2 -C1-3 -烷基、COOH及側氧基。
在較佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，NR101 R102 係選自NHMe、NHEt、NHi Pr、NHt Bu、NHCH2 CONH2 、NHCH2 CONMe2 、NHCH2 CH2 OH、NHCH2 CH2 OMe、NHCH2 CH2 SO2 Me、NHCH2 CH2 SO2 NH2 、NH(CH2 )3 OH、NH(CH2 )3 OMe、NH(CH2 )4 OH、NH(CH2 )4 OMe、NH(CH2 )5 OH、NH(CH2 )2 CO2 H、NH(CH2 )3 CO2 H、NH(CH2 )4 CO2 H、NH(CH2 )5 CO2 H、NHCH2 CH(CF3 )OH、NHCH2 C(Me)(CF3 )OH、NHCH2 CMe2 OH、NHCH2 CH2 CMe2 OH、NHCH2 CMe2 NHCH2 CF3 、NHCH(Me)CMe2 OH、NHCH2 CMe2 OMe、NHCH2 CMe2 CO2 H、NHCH2 CMe2 CONHMe、NHCH2 CMe2 CONMe2 、NHCH2 CMe2 NHSO2 Me、NH(CH2 )3 SOMe、NH(CH2 )5 SO2 Me、NH(CH2 )5 SO2 NH2 、NH(CH2 )3 NHSO2 Me、NH(CH2 )2 O(CH2 )2 OH、NHCH2 CHMeOH、NH(CH2 )5 SOMe、NH(CH2 )3 SO2 Me、NHC(CH2 OH)3 、NHCH2 CH(OH)CH2 OH、N(CH2 CH2 OH)2 、
在更佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，NR101 R102 係選自NHCH2 CMe2 OH、NHCH2 CMe2 CO2 H、
在另一較佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R103 係選自 其中R133 獨立地選自H、鹵素、CN、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-4 -伸烷基-O-氟-C1-3 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-氟-C1-6 -烷基、NH-C1-6 -烷基、NH-氟-C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基，其中伸烷基未經取代或經1至3個選自F之取代基取代且環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自F、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；R134 獨立地選自H、鹵素、CN、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C1-4 -伸 烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-4 -伸烷基-O-氟-C1-3 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-氟-C1-6 -烷基、NH-C1-6 -烷基、NH-氟-C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、5員雜芳基、6員雜芳基、C(O)N(R137 )2 及SO2 N(R137 )2 ，其中伸烷基未經取代或經1至3個選自F之取代基取代，且環烷基、雜環烷基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自F、C1-3 -烷基、氟-C1-3 -烷基、OH、O-C1-3 -烷基、氟-O-C1-3 -烷基之取代基取代；R135 係選自鹵素、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基、側氧基、=N-OR132 、OH、O-C1-6 -烷基及O-鹵基-C1-6 -烷基；R136 係選自C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C(O)N(R137 )2 、SO2 N(R137 )2 ；R137 獨立地選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C0-4 -伸烷基-C3-6 -環烷基、C0-4 -伸烷基-C3-6 -雜環烷基，其中烷基及伸烷基未經取代或經1至4個選自鹵素、OH、O-C1-3 -烷基、CN之取代基取代；且環烷基或雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自F、CN、OH、側氧基、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；或其中兩個R137 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自氟、OH、側氧基、C1-4 -烷基及鹵基-C1-4 -烷基之取代基取代；R138 係選自H、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基；X’係選自由下列組成之群之增環化飽和雜環： Y’係增環化5或6員碳環、增環化6員芳基或含有1至2個氮原子之增環化6員雜芳基，其中該碳環、芳基或雜芳基未經取代或經1至3個選自氟、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；Z’係形成含有1至2個氮原子之雜芳基之增環化6員環，其中該雜芳基未經取代或經1至3個選自氟、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；n係選自1至4。
在更佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R103 係選自 其中R133 獨立地選自H、鹵素、CN、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-4 -伸烷基-O-氟-C1-3 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-氟-C1-6 -烷基、NH-C1-6 -烷基、NH-氟-C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基、C(O)N(R137 )2 ，其中伸烷基未經取代或經1至3個選自F之取代基取代且環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自F、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代； R134 係選自C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-4 -伸烷基-O-氟-C1-3 -烷基、C3-10 -環烷基、C(O)N(R137 )2 、SO2 N(R137 )2 ，其中伸烷基未經取代或經1至3個選自F之取代基取代且環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自F、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；R137 獨立地選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C0-4 -伸烷基-C3-6 -環烷基、C0-4 -伸烷基-C3-6 -雜環烷基，其中烷基及伸烷基未經取代或經1至4個選自鹵素、OH、O-C1-3 -烷基、CN、CONH2 之取代基取代；且其中環烷基或雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自下列之取代基取代：F、CN、OH、側氧基、O-C1-3 -烷基、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基；或其中兩個R137 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自氟、OH、側氧基、C1-4 -烷基及鹵基-C1-4 -烷基之取代基取代；Y’係增環化5或6員碳環、增環化6員芳基或含有1至2個氮原子之增環化6員雜芳基，其中該碳環、芳基或雜芳基未經取代或經1至3個選自氟、甲基及CF3 之取代基取代。
在甚至更佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R103 係選自 其中R133 獨立地選自H、鹵素、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、O-C1-6 -烷基及O-氟-C1-6 -烷基，更佳地R33 獨立地選自氟、氯、CF3 、CHF2 、OCF3 、OCHF2 、甲基、第三丁基及CMe2 OH；一個R137 係選自H、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基且另一R137 係選自C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C0-4 -伸烷基-C3-6 -環烷基、C0-4 -伸烷基-C3-6 -雜環烷基，其中烷基及伸烷基未經取代或經選自鹵素、OH、O-C1-3 -烷基、CN、CONH2 之取代基取代；且環烷基或雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自下列之取代基取代：F、CN、CONH2 、OH、側氧基、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基，或其中兩個R137 連同其所附接之氮一起可形成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自氟、OH、側氧基、C1-4 -烷基及鹵基-C1-4 -烷基之取代基取代；Y’係增環化5或6員碳環、增環化6員芳基或含有1至2個氮原子之增環化6員雜芳基，其中該碳環、芳基或雜芳基未經取代或經1至3個選自氟、甲基及CF3 之取代基取代。
在最佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R103 係選自
在另一較佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，N(R137 )2 係選自
在更佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，N(R137 )2 係選自
在另一較佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R103 係選自
在替代較佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R103 係選自
在更佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R103 係選自
在另一較佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例 中之任一者，R103 係選自 其中R133 獨立地選自H、鹵素、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、O-C1-6 -烷基及O-氟-C1-6 -烷基，更佳地R133 獨立地選自氟、氯、CF3 、CHF2 、OCF3 、OCHF2 、甲基、第三丁基及CMe2 OH；R134 係選自C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基及C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基，其中烷基、伸烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、OH、側氧基、N(R131 )2 、O-C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基；且Y’係選自增環化5或6員碳環、增環化6員芳基或含有1至2個氮原子之增環化6員雜芳基，其中該碳環、芳基或雜芳基未經取代或經1至3個選自氟、甲基或CF3 之取代基取代。
在更佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R103 係選自 其中R133 獨立地選自H、鹵素、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、O-C1-6 -烷基及O-氟-C1-6 -烷基，更佳地R133 獨立地選自氟、氯、CF3 、CHF2 、OCF3 、OCHF2 、甲基、第三丁基及CMe2 OH； R134 係選自 ；更佳地R134 係Y’係選自增環化5或6員碳環、增環化6員芳基或含有1至2個氮原子之增環化6員雜芳基，其中該碳環、芳基或雜芳基未經取代或經1至3個選自氟、甲基或CF3 之取代基取代。
在另一較佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R104 係選自(CR108 R109 )R140 及(C=O)R140 ；R108 獨立地選自H、F、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、O-C1-3 -烷基及O-鹵基-C1-3 -烷基；R109 係選自H、F及甲基；R140 係C3-10 -環烷基，其未經取代或經1至5個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、環烷基及雜環烷基。
在更佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R104 係(CR108 R109 )R140 ；R108 係選自H、F、甲基及O-甲基；R109 係選自H、F及甲基；且R140 係C3-8 -環烷基，其未經取代或經1至3個獨立地選自由F、甲基及CF3 組成之群之取代基取代。
在甚至更佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R104 係(CH2 )R140 ，其中R140 係C3-8 -環烷基，其未經取代或經1至3個獨立地選自由氟、甲基及CF3 組成之群之取代基取代。
在另一較佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R104 係選自
在更佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R104 係選自 甚至更佳地，R104 係選自
在另一較佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，該化合物由式(100 )代表。
在又一較佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，式(100 )化合物係選自由下列組成之群： 及其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、N -氧化物、溶劑合物及醫藥上可接受之鹽。
本發明亦提供本發明第二備選方案之化合物用作藥劑。
亦提供本發明第二備選方案之化合物用於治療或預防與RORγ受體抑制或活化相關之疾病或病症。
亦提供本發明第二備選方案之化合物來治療RORγ介導之炎性及自體免疫疾病。較佳地，該疾病係選自由下列組成之群：類風溼性關節炎、關節黏連性脊椎炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、異位性皮膚炎、諸如克隆氏症等炎性腸疾病、氣喘、黏膜性利什曼體病、多發性硬化症、全身性硬化症、1型糖尿病、川崎病、橋本氏甲狀腺炎、慢性移植物對抗宿主疾病、急性移植物對抗宿主疾病、乳糜瀉、自發性血小板減少性血栓形成性紫癜、重症肌無力、鳩氏症候群、硬皮症、潰瘍性結腸炎、上皮增生症、腎絲球腎炎、慢性阻塞性肺部疾病及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症。
亦提供包含本發明第二備選方案之化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。
在第三備選方案中，本發明提供由式(1 )或式(1’ )代表之化合物
其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、N -氧化物、溶劑合物、調配物及醫藥上可接受之鹽，R1 及R2 獨立地選自H、C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、C1-10 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C1-10 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C1-10 -伸烷基-(5員雜芳基)、SO2 -C1-10 -烷基，其中烷基、烯基、炔基、伸烷基、環烷基、雜環烷基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自下列之取代基取代：側氧基、CN、OR11 、O-C2-6 -伸烷基-OR11 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、CO2 R11 、 CONR11 R12 、CONR11 SO2 R11 、COR11 、SOx R11 、SO3 H、SO2 NR11 R12 、NR11 COR11 、NR11 SO2 R11 、NR11 -CO-NR11 R12 、NR11 -SO2 -NR11 R12 、C3-10 -環烷基、O-C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、O-C3-10 -雜環烷基及NR11 R12 ；或R1 及R2 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、側氧基、CN、OR11 、SOx R11 、SO3 H、NR11 SO2 R11 、SO2 NR11 R12 、C0-6 -伸烷基-CO2 R11 、CONR11 R12 、CONR11 SO2 R11 、COR11 、NR11 -CO-R11 、NR11 -CO-NR11 R12 、NR11 -SO2 -NR11 R12 、NR11 R12 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C3-8 -環烷基、O-C3-8 -環烷基、C3-8 -雜環烷基及O-C3-8 -雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、SO2 -C1-3 -烷基、COOH及側氧基；R3 係6至10員單環或二環芳基或含有1至5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至14員單環、二環或三環雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經1至5個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、C1-6 -烷基、C1-6 -烯基、C1-6 -炔基、鹵基-C1-6 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C0-6 -伸烷基-(5或6員雜芳基)、C1-6 -伸烷基-O-R31 、C0-6 -伸烷基-CN、C0-6 -伸烷基-N(R31 )2 、O-C3-10 -環烷基、O-C1-6 -伸烷基-O-R31 、O-C3-10 -雜環烷基、C0-6 -伸烷基-COOR31 、C0-6 -伸烷基-C(O)R31 、C0-6 -伸烷基-C(O)N(R31 )2 、C0-6 -伸烷基-N(R31 )C(O)R31 、C0-6 -伸烷基-SO-R31 、C0-6 -伸烷基-SO2 -R31 、C0-6 -伸烷基-SO2 -N(R31 )2 、C0-6 -伸烷基-N(R31 )SO2 -R31 、C0-6 -伸烷基-SO2 -C3-10 -雜環烷基及C0-6 -伸烷 基-SO2 -C3-10 -雜環烷基，其中烷基、烯基、炔基、伸烷基、環烷基、雜環烷基及5或6員雜芳基視情況經1至4個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、CN、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、側氧基、=N-OR32 、O-C1-3 -烷基及O-鹵基-C1-3 -烷基，或其中兩個毗鄰取代基形成含有碳原子且視情況含有1至3個選自O、S或N之雜原子之3至8員飽和或部分不飽和環，其中該環未經取代或經1至7個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基、側氧基、=N-OR32 、OH、O-C1-6 -烷基及O-鹵基-C1-6 -烷基；R4 係選自(CR8 R9 )R40 、(C=O)R40 、OR40 、NR41 R40 、SOy -R7 及C3-6 -環烷基，其與R40 螺環稠合，其中環烷基未經取代或經1至4個獨立地選自由F、甲基及CF3 組成之群之取代基取代；R7 係選自C3-10 -環烷基及C3-10 -雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、環烷基及雜環烷基；R8 及R9 獨立地選自H、F、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、O-C1-3 -烷基及O-鹵基-C1-3 -烷基；R11 獨立地選自H、C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基及C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、NH2 、NH(C1-3 -烷基)、N(C1-3 -烷基)2 、C3-6 -雜環烷基、C3-6 -環烷基及SO2 -C1-3 -烷基， 其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由F、OH、側氧基、Me及CF3 組成之群之取代基取代；R12 獨立地選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基；R31 獨立地選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-8 -環烷基、C0-6 -伸烷基-C3-8 -雜環烷基、5或6員雜芳基及6員芳基，其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、=N-OR32 、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基及SO2 -C1-3 -烷基；且視情況其中兩個R31 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自氟、OH、側氧基、C1-4 -烷基及鹵基-C1-4 -烷基之取代基取代；R32 獨立地選自H、C1-6 -烷基及鹵基-C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基；R40 係C3-10 -環烷基，其未經取代或經1至5個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C3-8 -環烷基及C3-8 -雜環烷基；R41 係選自H、C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基及C3-6 -雜環烷基，其中烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個選自由下列組成之群之取代基取代：OH、側氧基、CN、鹵素、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C3-6 -雜環烷基及C3-6 -環烷基；x及y獨立地選自0、1及2；W係選自C或S=O；條件係對於R3 而言，該含有環之5至14員單環、二環或三環雜芳基不為以下： 或含有至少一個氧原子之5員芳族雜環基。
在第三備選方案之替代較佳實施例中，該化合物由式(1 )或式(1’ )代表
其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、溶劑合物、調配物及醫藥上可接受之鹽，其中R1 及R2 獨立地選自H、C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C0-10 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C0-10 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C0-10 -伸烷基-(5員單環雜芳基)、SO2 -C1-10 -烷基，其中烷基、烯基、炔基、伸烷基、環烷基、雜環烷基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自下列之取代基取代：側氧基、CN、OR11 、O-C2-6 -伸烷基-OR11 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、CO2 R11 、CONR11 R12 、CONR11 SO2 R12 、COR11 、SOy R11 、SO3 H、SO2 NR11 R12 、NR11 COR11 、NR11 SO2 R11 、NR11 -CO-NR11 R12 、NR11 -SO2 -NR11 R12 、C3-6 -環烷基、O-C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基、O-C3-6 -雜環烷基及NR11 R12 ；或R1 及R2 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、側氧基、CN、OR11 、SOy R11 、SO3 H、NR11 SO2 R11 、SO2 NR11 R12 、CO2 R11 、CONR11 R12 、CONR11 SO2 R12 、COR11 、NR11 -CO-R11 、NR11 -CO-NR11 R12 、NR11 - SO2 -NR11 R12 、NR11 R12 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基、O-C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基及O-C3-6 -雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個選自側氧基、OH、甲基、CF3 及氟之取代基取代；R3 係6至10員單環或二環芳基或含有1至5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至14員單環、二環或三環雜芳基，其中芳基及雜芳基未經取代或經1至5個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、CN、C1-6 -烷基、C1-6 -烯基、C1-6 -炔基、鹵基-C1-6 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C0-6 -伸烷基-O-C3-10 -環烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C0-6 -伸烷基-COOR31 、C0-6 -伸烷基-C(O)R31 、C0-6 -伸烷基-C(O)N(R31 )2 、C0-6 -伸烷基-SO2 -N(R31 )2 、C0-6 -伸烷基-SO2 -R31 、C0-6 -伸烷基-(5員雜芳基)、C0-6 -伸烷基-(6員雜芳基)，其中烷基、烯基、炔基、伸烷基、環烷基、雜環烷基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、OH、側氧基、=N-OR32 、N(R31 )2 、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、COOH、CON(R31 )2 、CN、NR31 -COR31 、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、6至10員單環或二環芳基、6至10員單環或二環雜芳基，或其中兩個毗鄰取代基可形成含有碳原子且視情況含有1至3個選自O、S、SO、SO2 或NR31 之成員之3至8員飽和或部分不飽和環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、側氧基、=N-OR32 、OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基及鹵基-C1-6 -烷基；R4 係選自(CR8 R9 )R40 、(C=O)R40 、C3 -環伸烷基-R40 、OR40 、NR41 R40 及SOy -R7 ； R7 係選自C3-10 -環烷基及C3-10 -雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、環烷基及雜環烷基；R8 及R9 獨立地選自H、F、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、O-C1-3 -烷基及O-鹵基-C1-3 -烷基，R11 及R31 獨立地選自H、C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、苯基、含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員雜芳基，其中烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至5個選自由下列組成之群之取代基取代：C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、苯基、雜芳基、鹵素、NH2 、NH(C1-6 -烷基)、N(C1-6 -烷基)2 、C3-10 -雜環烷基及C3-10 -環烷基、COOH、SO2 -C1-3 -烷基、SO2 -C1-3 -氟烷基、側氧基及CN，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、苯基、雜芳基、鹵素、NH2 、NH(C1-6 -烷基)、N(C1-6 -烷基)2 及C3-10 -環烷基，其中苯基及雜芳基未經取代或經1至4個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、NH2 、NH(C1-6 -烷基)、N(C1-6 -烷基)2 及C3-10 -環烷基；R12 及R32 獨立地選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基及C3-10 -環烷基；R40 係C3-10 -環烷基，其未經取代或經1至5個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-6 -烷基、O-鹵基- C1-6 -烷基、C1-6 -烷基及鹵基-C1-6 -烷基；R41 係選自H、C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基及C3-6 -雜環烷基，其中烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個選自由下列組成之群之取代基取代：OH、側氧基、CN、鹵素、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C3-6 -雜環烷基及C3-6 -環烷基；y獨立地選自0、1及2。
W係選自C或S=O；條件係對於R3 而言，該含有環之5至14員單環、二環或三環雜芳基不為以下： 或含有至少一個氧原子之5員芳族雜環基。
在較佳實施例中，結合第三備選方案之以上或以下實施例中之任一者，W係碳原子。
在較佳實施例中，結合第三備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R4 係選自(CR8 R9 )R40 、(CO)R40 及OR40 ；R8 係選自H、F、甲基、三氟甲基及O-甲基；R9 係選自H、F及甲基；R40 係C3-8 -環烷基，其未經取代或經1至3個獨立地選自由氟、甲基及三氟甲基組成之群之取代基取代。
在更佳實施例中，結合第三備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R4 係選自(CR8 R9 )R40 及OR40 ；R8 係選自H、F、甲基、CF3 及OMe；R9 係選自H、F及甲基；且R40 係C3-8 -環烷基，其未經取代或經1至3個獨立地選自由氟、甲基及CF3 組成之群之取代基取代。
在甚至更佳實施例中，結合第三備選方案之以上或以下實施例 中之任一者，R4 係(CR8 R9 )R40 ；R8 係選自H、F、甲基及O-甲基；R9 係選自H、F及甲基；且R40 係C3-8 -環烷基，其未經取代或經1至3個獨立地選自由氟、甲基及CF3 組成之群之取代基取代。
在最佳實施例中，結合第三備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R4 係(CH2 )R40 ，其中R40 係C3-8 -環烷基，其未經取代或經1至3個獨立地選自由氟、甲基及CF3 組成之群之取代基取代。
在替代較佳實施例中，結合第三備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R4 係選自 更佳地，R4 係選自
在較佳實施例中，結合第三備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R1 係選自H、C1-10 -烷基、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、C1-10 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C1-10 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C1-10 -伸烷基-(5員雜芳基)，其中烷基、烯基、炔基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至7個獨立地選自下列之取代基取代：側氧基、CN、OR11 、O-C2-6 -伸烷基-OR11 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、CO2 R11 、CONR11 R12 、CONR11 SO2 R11 、COR11 、SOx R11 、SO3 H、SO2 NR11 R12 、NR11 COR11 、NR11 SO2 R11 、NR11 -CO-NR11 R12 、NR11 -SO2 -NR11 R12 、C3-10 -環烷基、O-C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、O-C3-10 -雜環烷基及NR11 R12 ；R2 係選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基及羥基-C1-6 -烷基； 或R1 及R2 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、側氧基、CN、OR11 、SOx R11 、SO3 H、NR11 SO2 R11 、SO2 NR11 R12 、C0-6 -伸烷基-CO2 R11 、CONR11 R12 、CONR11 SO2 R11 、COR11 、NR11 -CO-R11 、NR11 -CO-NR11 R12 、NR11 -SO2 -NR11 R12 、NR11 R12 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C3-8 -環烷基、O-C3-8 -環烷基、C3-8 -雜環烷基及O-C3-8 -雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、SO2 -C1-3 -烷基、COOH及側氧基。
在替代較佳實施例中，結合第三備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R1 係選自H、C1-10 -烷基、C0-10 -伸烷基-C3-10 -環烷基及C0-10 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至7個獨立地選自下列之取代基取代：側氧基、OR11 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、CO2 R11 、CONR11 R12 、CONR11 SO2 R12 、COR11 、NR11 COR11 、NR11 SO2 R11 、NR11 -CO-NR11 R12 、NR11 -SO2 -NR11 R12 、C3-6 -環烷基、O-C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基及O-C3-6 -雜環烷基；R2 係選自由H、C1-6 烷基及鹵基-C1-6 烷基組成之群；或R1 及R2 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自氟、側氧基、C1-6 -烷基之取代基取代。
在較佳實施例中，結合第三備選方案之以上或以下實施例中之任一者，NR1 R2 係選自NHMe、NHEt、NHi Pr、NHt Bu、NHCH2 CONH2 、NHCH2 CONMe2 、NHCH2 CH2 OH、NHCH2 CH2 OMe、 NHCH2 CH2 SO2 Me、NHCH2 CH2 SO2 NH2 、NH(CH2 )3 OH、NH(CH2 )3 OMe、NH(CH2 )4 OH、NH(CH2 )4 OMe、NH(CH2 )5 OH、NH(CH2 )2 CO2 H、NH(CH2 )3 CO2 H、NH(CH2 )4 CO2 H、NH(CH2 )5 CO2 H、NHCH2 CH(CF3 )OH、NHCH2 C(Me)(CF3 )OH、NHCH2 CMe2 OH、NHCH2 CH2 CMe2 OH、NHCH2 CMe2 NHCH2 CF3 、NHCH(Me)CMe2 OH、NHCH2 CMe2 OMe、NHCH2 CMe2 CO2 H、NHCH2 CMe2 CONHMe、NHCH2 CMe2 CONMe2 、NHCH2 CMe2 NHSO2 Me、NH(CH2 )3 SOMe、NH(CH2 )5 SO2 Me、NH(CH2 )5 SO2 NH2 、NH(CH2 )3 NHSO2 Me、NH(CH2 )2 O(CH2 )2 OH、NHCH2 CHMeOH、NH(CH2 )5 SOMe、NH(CH2 )3 SO2 Me、NHC(CH2 OH)3 、NHCH2 CH(OH)CH2 OH、 N(CH2 CH2 OH)2 、
在替代較佳實施例中，結合第三備選方案之以上或以下實施例中之任一者，NR1 R2 係選自NH2 、NHMe、NHEt、NHi Pr、NHt Bu、NHCH2 CONH2 、NHCH2 CONMe2 、NHCH2 CH2 OH、NHCH2 CH(CF3 )OH、NHCH2 C(CF3 )2 OH、NHCH2 CH2 OMe、 NHCH2 CH2 SO2 Me、NHCH2 CH2 SO2 NH2 、NH(CH2 )3 OH、NH(CH2 )3 OMe、NH(CH2 )4 OH、NH(CH2 )4 OMe、NH(CH2 )5 OH、NH(CH2 )2 CO2 H、NH(CH2 )3 CO2 H、NH(CH2 )4 CO2 H、NH(CH2 )5 CO2 H、NHCH2 CMe2 OH、NHCH(Me)CMe2 OH、NHCH2 CMe2 OMe、NHCH2 CMe2 CO2 H、NHCH2 CMe2 CONHMe、NHCH2 CMe2 CONMe2 、NHCH2 CMe2 NHSO2 Me、NH(CH2 )3 SOMe、NH(CH2 )5 SO2 Me、NH(CH2 )3 NHSO2 Me、NH(CH2 )2 O(CH2 )2 OH、NHCH2 CHMeOH、
在更佳實施例中，結合第三備選方案之以上或以下實施例中之任一者，NR1 R2 係選自NHCH2 CH(CF3 )OH、NHCH2 C(Me)(CF3 )OH、NHCH2 CMe2 OH、NHCH2 CH2 CMe2 OH、NHCH2 CMe2 NHCH2 CF3 、NHC(CH2 OH)3 、NHCH2 CH(OH)CH2 OH、N(CH2 CH2 OH)2 、
在甚至更佳實施例中，結合第三備選方案之以上或以下實施例中之任一者，NR1 R2 係選自NHCH2 CMe2 OH、NHCH2 CMe2 CO2 H、
在最佳實施例中，結合第三備選方案之以上或以下實施例中之任一者，NR1 R2 係選自NHCH2 CMe2 OH、NHCH2 CMe2 CO2 H、
在另一較佳實施例中，結合第三備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R3 係6至10員單環或二環芳基或含有1至4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至10員單環或二環雜芳基，其中芳基及雜芳基未經取代或經1至5個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、CN、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C0-6 -伸烷基-O-C3-10 -環烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C0-6 -伸烷基-COOR31 、C0-6 -伸烷基-C(O)R31 、C0-6 -伸烷基-C(O)N(R31 )2 、C0-6 -伸烷基-SO2 -N(R31 )2 、C0-6 -伸烷基-SO2 -R31 、C0-6 -伸烷基-(5員雜芳基)、C0-6 -伸烷基-(6員雜芳基)，其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、=N-OR32 、N(R31 )2 、O-C1-6 -烷基；COOH、CON(R31 )2 、CN、 NR31 -COR31 、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、6至10員單環或二環芳基、6至10員單環或二環雜芳基，或其中兩個毗鄰取代基可形成含有碳原子且視情況含有1至3個選自O、S、SO、SO2 或NR31 之成員之3至8員飽和或部分不飽和環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、側氧基、=N-OR32 、OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基及鹵基-C1-6 -烷基。
在更佳實施例中，結合第三備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R3 係6員芳基、10員二環芳基、含有1或2個氮原子之6員雜芳基或10員二環雜芳基。
在另一較佳實施例中，結合第三備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R3 係選自 其中R33 獨立地選自H、鹵素、CN、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-4 -伸烷基-O-氟-C1-3 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-氟-C1-6 -烷基、NH-C1-6 -烷基、NH-氟-C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基，其中伸烷基未經取代或經1至3個選自F之取代基取代且環烷基未 經取代或經1至3個獨立地選自F、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；R34 獨立地選自H、鹵素、CN、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-4 -伸烷基-O-氟-C1-3 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-氟-C1-6 -烷基、NH-C1-6 -烷基、NH-氟-C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、5員雜芳基、6員雜芳基、C(O)N(R37 )2 及SO2 N(R37 )2 ，其中伸烷基未經取代或經1至3個選自F之取代基取代，且環烷基、雜環烷基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自F、C1-3 -烷基、氟-C1-3 -烷基、OH、O-C1-3 -烷基、氟-O-C1-3 -烷基之取代基取代；R35 係選自鹵素、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基、側氧基、OH、O-C1-6 -烷基及O-鹵基-C1-6 -烷基；R36 係選自C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C(O)N(R37 )2 、SO2 N(R37 )2 ；R37 獨立地選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C0-4 -伸烷基-C3-6 -環烷基、C0-4 -伸烷基-C3-6 -雜環烷基，其中烷基及伸烷基未經取代或經1至4個選自鹵素、OH、O-C1-3 -烷基、CN、CONH2 之取代基取代；且環烷基或雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自F、CN、OH、側氧基、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；或其中兩個R37 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自氟、OH、側氧基、C1-4 -烷基及鹵基-C1-4 -烷基之取代基取代；R38 係選自H、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基；X係選自由下列組成之群之增環化飽和雜環： Y係增環化5或6員碳環、增環化6員芳基或含有1至2個氮原子之增環化6員雜芳基，其中該碳環、芳基或雜芳基未經取代或經1至3個選自鹵素、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；Z係形成含有1至2個氮原子之雜芳基之增環化6員環，其中該雜芳基未經取代或經1至3個選自氟、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；n係選自1至4。
在更佳實施例中，結合第三備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R3 係選自 其中R33 獨立地選自H、鹵素、CN、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-4 -伸烷基-O-氟-C1-3 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-氟-C1-6 -烷基、NH-C1-6 -烷基、NH-氟-C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基、C(O)N(R37 )2 ，其中伸烷基未經取代或經1至3個選自F之取代基取代且環烷基未 經取代或經1至3個獨立地選自F、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；R34 係選自C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-4 -伸烷基-O-氟-C1-3 -烷基、C3-10 -環烷基、C(O)N(R37 )2 、SO2 N(R37 )2 ，其中伸烷基未經取代或經1至3個選自F之取代基取代且環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自F、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；R37 獨立地選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C0-4 -伸烷基-C3-6 -環烷基、C0-4 -伸烷基-C3-6 -雜環烷基，其中烷基及伸烷基未經取代或經1至4個選自鹵素、OH、O-C1-3 -烷基、CN、CONH2 之取代基取代；且其中環烷基或雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自下列之取代基取代：F、CN、OH、側氧基、O-C1-3 -烷基、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基；或其中兩個R37 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自氟、OH、側氧基、C1-4 -烷基及鹵基-C1-4 -烷基之取代基取代；Y係選自增環化5或6員碳環、增環化6員芳基或含有1至2個氮原子之增環化6員雜芳基，其中該碳環、芳基或雜芳基未經取代或經1至3個選自氟、甲基或CF3 之取代基取代。
在甚至更佳實施例中，結合第三備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R3 係選自 其中R33 獨立地選自H、鹵素、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、O-C1-6 -烷基及O-氟-C1-6 -烷基，更佳地R33 獨立地選自氟、氯、CF3 、CHF2 、OCF3 、OCHF2 、甲基、第三丁基及CMe2 OH；一個R37 係選自H、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基且另一R37 係選自C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C0-4 -伸烷基-C3-6 -環烷基、C0-4 -伸烷基-C3-6 -雜環烷基，其中烷基及伸烷基未經取代或經選自鹵素、OH、O-C1-3 -烷基、CN、CONH2 之取代基取代；且環烷基或雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自下列之取代基取代：F、CN、CONH2 、OH、側氧基、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基，或其中兩個R37 連同其所附接之氮一起可形成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自氟、OH、側氧基、C1-4 -烷基及鹵基-C1-4 -烷基之取代基取代；Y係選自增環化5或6員碳環、增環化6員芳基或含有1至2個氮原子之增環化6員雜芳基，其中該碳環、芳基或雜芳基未經取代或經1至3個選自氟、甲基或CF3 之取代基取代。
在最佳實施例中，結合第三備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R3 係選自
在另一較佳實施例中，結合第三備選方案之以上或以下實施例中之任一者，N(R37 )2 係選自
在更佳實施例中，結合第三備選方案之以上或以下實施例中之任一者，N(R37 )2 係選自
在另一較佳實施例中，結合第三備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R3 係選自
在另一較佳實施例中，結合第三備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R3 係選自 其中R33 獨立地選自H、鹵素、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、O-C1-6 -烷基及O-氟-C1-6 -烷基，更佳地R33 獨立地選自氟、氯、CF3 、CHF2 、OCF3 、OCHF2 、甲基、第三丁基及CMe2 OH；R34 係選自C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基及C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基，其中烷基、伸烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、OH、側氧基、N(R31 )2 、O-C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基；且Y係選自增環化5或6員碳環、增環化6員芳基或含有1至2個氮原子之增環化6員雜芳基，其中該碳環、芳基或雜芳基未經取代或經1至3個選自氟、甲基或CF3 之取代基取代。
在更佳實施例中，結合第三備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R3 係選自 其中R33 獨立地選自H、鹵素、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、O-C1-6 -烷基及O-氟-C1-6 -烷基，更佳地R33 獨立地選自氟、氯、CF3 、CHF2 、OCF3 、OCHF2 、甲基、第三丁基及CMe2 OH； R34 係選自 ；更佳地R34 係Y係選自增環化5或6員碳環、增環化6員芳基或含有1至2個氮原子之增環化6員雜芳基，其中該碳環、芳基或雜芳基未經取代或經1至3個選自氟、甲基或CF3 之取代基取代。
在替代較佳實施例中，結合第三備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R3 係選自
在又一替代較佳實施例中，結合第三備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R3 係選自
在較佳實施例中，結合第三備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R3 係選自
在另一較佳實施例中，結合第三備選方案之以上或以下實施例中之任一者，該化合物由式(1 )代表。
在又一較佳實施例中，結合第三備選方案之以上或以下實施例中之任一者，式(1 )化合物係選自由下列組成之群： 及其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、N -氧化物、溶劑合物及醫藥上可接受之鹽。
本發明亦提供本發明第三備選方案之化合物用作藥劑。
亦提供本發明第三備選方案之化合物用於治療或預防與RORγ受體抑制或活化相關之疾病或病症。
亦提供本發明第三備選方案之化合物來治療RORγ介導之炎性及自體免疫疾病。較佳地，該疾病係選自由下列組成之群：類風溼性關節炎、關節黏連性脊椎炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、異 位性皮膚炎、諸如克隆氏症等炎性腸疾病、氣喘、黏膜性利什曼體病、多發性硬化症、全身性硬化症、1型糖尿病、川崎病、橋本氏甲狀腺炎、慢性移植物對抗宿主疾病、急性移植物對抗宿主疾病、乳糜瀉、自發性血小板減少性血栓形成性紫癜、重症肌無力、鳩氏症候群、硬皮症、潰瘍性結腸炎、上皮增生症、腎絲球腎炎、慢性阻塞性肺部疾病及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症。
亦提供包含本發明第三備選方案之化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。
在第四備選方案中，本發明提供式(2 )或式(2’ )之化合物
其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、溶劑合物、調配物及醫藥上可接受之鹽，其中Q1 係選自CO-NR51 R52 、CO-R52 、CO2 R51 、SO2 -NR51 R52 、SO2 -R52 、NR52 CO-R51 及NR52 SO2 -R51 ；Q2 係選自-O-、-S-、-CR55 =CR56 -、-N=CR56 -、-CR55 =N-及-N=N-；Q3 係選自N及CR55 ；R51 及R52 獨立地選自H、C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C0-10 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C0-10 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C0-10 -伸烷基-雜芳基、C0-10 -伸烷基-芳基，其中烷基、烯基、炔基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自下列之取代基取代：側氧基、CN、OR61 、O-C2-6 -伸烷基-OR61 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、CO2 R61 、CONR61 R62 、CONR61 SO2 R62 、 COR61 、SOx R61 、SO3 H、SO2 NR61 R62 、NR61 COR61 、NR61 SO2 R61 、NR61 -CO-NR61 R62 、NR61 -SO2 -NR61 R62 、C3-6 -環烷基、O-C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基、O-C3-6 -雜環烷基及NR61 R62 ；或R51 及R52 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、側氧基、CN、OR61 、SOx R61 、SO3 H、NR61 SO2 R61 、SO2 NR61 R62 、CO2 R61 、CONR61 R62 、CONR61 SO2 R62 、COR61 、NR61 -CO-R61 、NR61 -CO-NR61 R62 、NR61 -SO2 -NR61 R62 、NR61 R62 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基、O-C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基及O-C3-6 -雜環烷基；R53 係6至10員單環或二環芳基或含有1至5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至14員單環、二環或三環雜芳基，其中芳基及雜芳基未經取代或經1至5個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、CN、C1-6 -烷基、C1-6 -烯基、C1-6 -炔基、鹵基-C1-6 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C0-6 -伸烷基-O-C3-10 -環烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C0-6 -伸烷基-COOR81 、C0-6 -伸烷基-C(O)R81 、C0-6 -伸烷基-C(O)N(R81 )2 、C0-6 -伸烷基-SO2 -N(R81 )2 、C0-6 -伸烷基-SO2 -R81 、C0-6 -伸烷基-(6至10員單環或二環芳基)、C0-6 -伸烷基-(6至10員單環或二環雜芳基)，其中烷基、烯基、炔基、伸烷基、環烷基、雜環烷基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、OH、側氧基、=N-OR82 、N(R81 )2 、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、COOH、CON(R81 )2 、CN、NR81 -COR81 、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、6至10員單環或二環芳基、6至10員單環或二環雜芳基，或其中兩個毗鄰取代基可形成含有碳原子且視情況含有1至3個
選自O、S、SO、SO2 或NR81 之成員之3至8員飽和或部分不飽和環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、側氧基、=N-OR82 、OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基及鹵基-C1-6 -烷基；R54 係選自C0-6 -伸烷基-R57 、C3 -環烷基-R57 、O-C0-5 -伸烷基-R57 、NR91 -C0-5 -伸烷基-R57 及SOx -C0-5 -伸烷基-R57 ，其中伸烷基視情況經1至5個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、=N-OR82 、N(R81 )2 、O-C1-6 -烷基、COOH、CON(R81 )2 、CN、NR81 -COR81 、C3-6 -環烷基及C3-6 -雜環烷基；R55 及R56 獨立地選自H、鹵素、CN、C1-6- 烷基及O-C1-6- 烷基，其中烷基視情況經1至5個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-3 -烷基；O-鹵基-C1-3 -烷基及C3-6 -環烷基；R57 係選自C1-10 -烷基、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、6至10員單環或二環芳基及6至10員單環或二環雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、環烷基及雜環烷基；R61 及R81 獨立地選自H、C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、苯基、含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員雜芳基，其中烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個選自由下列組成之群之取代基取代：C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、苯基、雜芳基、鹵素、NH2 、NH(C1-6 -烷基)、 N(C1-6 -烷基)2 、C3-10 -雜環烷基及C3-10 -環烷基、SO2 -C1-3 -烷基、側氧基、CN，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、苯基、雜芳基、鹵素、NH2 、NH(C1-6 -烷基)、N(C1-6 -烷基)2 及C3-10 -環烷基，其中苯基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、NH2 、NH(C1-6 -烷基)、N(C1-6 -烷基)2 及C3-10 -環烷基；R62 及R82 獨立地選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基及C3-10 -環烷基；R91 係選自H、C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基及C3-6 -雜環烷基，其中烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個選自由下列組成之群之取代基取代：OH、側氧基、CN、鹵素、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C3-6 -雜環烷基及C3-6 -環烷基；x獨立地選自0、1及2；其用於治療或預防與RORγ受體抑制或活化相關之疾病或病症；條件係不包括Q1 係NHCO-R51 、Q2 係硫、Q3 係氮、R53 及R57 係視情況經取代之芳基且R54 係COR57 之式(2’ )化合物。
在較佳實施例中，結合第四備選方案之以上或以下實施例中之任一者，Q1 係選自CO-NR51 R52 及NR52 CO-R51 ；Q2 係選自-O-及-S-；且Q3 係N。
在又一較佳實施例中，結合第四備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R51 係選自H、C1-10 -烷基、C0-10 -伸烷基-C3-10 -環烷基及C0-10 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至7個獨立地選自下列之取代基取代：側氧基、OR61 、 C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、CO2 R61 、CONR61 R62 、CONR61 SO2 R62 、COR61 、NR61 COR61 、NR61 SO2 R61 、NR61 -CO-NR61 R62 、NR61 -SO2 -NR61 R62 、C3-6 -環烷基、O-C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基及O-C3-6 -雜環烷基；R52 係選自由H、C1-6 烷基及鹵基-C1-6 烷基組成之群；或R51 及R52 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、側氧基、CN、OR61 、SOx R61 、SO3 H、NR61 SO2 R61 、SO2 NR61 R62 、CO2 R61 、CONR61 R62 、CONR61 SO2 R62 、COR61 、NR61 -CO-R61 、NR61 -CO-NR61 R62 、NR61 -SO2 -NR61 R62 、NR61 R62 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基、O-C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基及O-C3-6 -雜環烷基。
在另一較佳實施例中，結合第四備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R53 係選自 其中R83 係選自鹵素、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-CN、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-4 -伸烷基-O-氟-C1-3 -烷基、O-C1-6 -烷基、O-氟-C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基、C(O)N(R87 )2 ，其中伸烷基未經取代或經1至3個選自F之取代基取代且環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自F、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代； R84 係選自C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-4 -伸烷基-O-氟-C1-3 -烷基、C3-10 -環烷基、C(O)N(R87 )2 、S(O2 )N(R87 )2 ，其中伸烷基未經取代或經1至3個選自F之取代基取代且環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自F、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；R86 係選自C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C(O)N(R87 )2 、S(O2 )N(R87 )2 ，R87 獨立地選自H、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C0-3 -伸烷基-C1-6 -環烷基、C1-6 -伸烷基-OH、C1-6 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-6 -伸烷基-CN，其中伸烷基及環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自F、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代，且其中兩個R87 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自氟、側氧基、C1-4 -烷基及鹵基-C1-4 -烷基之取代基取代；R88 係選自H、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基；R89 係選自H、F或OH；X’係選自由下列組成之群之增環化飽和雜環： Y’係增環化5或6員碳環、增環化6員芳基或含有1至2個氮原子之增環化6員雜芳基，其中該碳環、芳基或雜芳基未經取代或經1至3個選自氟、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代； Z’係形成含有1至2個氮原子之雜芳基之增環化6員環，其中該雜芳基未經取代或經1至3個選自氟、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；且m係選自1至4。
在又一較佳實施例中，結合第四備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R54 係選自C1-6 -伸烷基-R57 、O-R57 及SO2 -R57 ，其中伸烷基視情況經1至5個獨立地選自由鹵素、OH、側氧基、O-C1-6 -烷基、CN及C3-6 -環烷基組成之群之取代基取代；R57 係選自C1-10 -烷基、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、6至10員單環或二環芳基及6至10員單環或二環雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、環烷基及雜環烷基。
在較佳實施例中，結合第四備選方案之以上或以下實施例中之任一者，與RORγ受體抑制或活化相關之疾病或病症係選自由下列組成之群：類風溼性關節炎、關節黏連性脊椎炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、異位性皮膚炎、炎性腸疾病、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、氣喘、多發性硬化症、1型糖尿病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、Th17介導之組織發炎或自體免疫病因疾病、或伴隨諸如疼痛、搔癢或表皮脫落等症狀之皮膚病。
亦提供包含本發明化合物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組合物。
在本發明之背景下，「C1-10 -烷基」意指可為直鏈或具支鏈之具有1至10個碳原子之飽和烷基鏈。其實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。
術語「鹵基-C1-10 -烷基」意指烷基鏈中之一或多個氫原子經鹵素替代。其較佳實例係CF3 。
「C2-10 -烯基」意指可為直鏈或具支鏈且含有至少一個碳碳雙鍵之具有1至10個碳原子之烷基鏈。其實例包括乙烯基、丙烯基、癸烯基、2-亞甲基己基及(2E ,4E )-己-2,4-二烯基。
「C2-10 -炔基」意指可為直鏈或具支鏈且含有至少一個碳碳三鍵之具有1至10個碳原子之烷基鏈。其實例包括乙炔基、丙炔基及癸炔基。
「C0-10 -伸烷基」意指代表性基團係二價且連接所附接殘基與該分子之其餘部分。此外，在本發明之背景下，「C0 -伸烷基」意欲代表鍵。上述情況亦適用於二價C3 -環伸烷基。
C3-10 -環烷基或C3-10 -碳環意指包含3至10個碳原子之飽和或部分不飽和單環、二環或多環系統。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、二環[2.2.2]辛基、二環[2.2.1]庚基、金剛烷基及五環[4.2.0.02,5 .03,8 .04,7 ]辛基。
C3-10 -雜環烷基意指1個、2個或3個碳原子分別經1個、2個或3個雜原子替代之飽和或部分不飽和3至10員碳單環、二環或多環，其中該等雜原子獨立地選自N、O、S、SO及SO2 。其實例包括環氧基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、四氫吡喃基、1,4-二氧雜環己基、嗎啉基、4-啶基、1,4-二氫吡啶基及3,6-二氫-2H -硫吡喃基。C3-10 -雜環烷基可經由碳或氮原子連接。
含有最多4個雜原子之5至14員單環、二環或三環雜芳族環系統(在本申請案中亦稱為雜芳基)意指單環雜芳族環，例如吡咯基、咪唑基、呋喃基、苯硫基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噁二唑基及噻二唑基。其進一步意指二環或三環系統，其中該(等)雜原子可存於包括橋頭原子在內之一個或兩個環 中。其實例包括喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并二氧雜環己基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、吲哚基、吲嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基及二苯并[b,d]呋喃基。雜芳基系統之氮或硫原子亦可視情況氧化成相應N -氧化物、S -氧化物或S,S -二氧化物。若無另外說明，則雜芳基系統可經由碳或氮原子連接。N -連接之雜環之實例係
6至10員單環或二環芳族環系統(在本申請案中亦稱為芳基)意指芳族碳環，例如苯基或萘基。
術語「N -氧化物」表示雜芳族系統(較佳地吡啶基)中之氮經氧化之化合物。該等化合物可以已知方式藉由在惰性溶劑中使本發明化合物(例如存於吡啶基中)與H2 O2 或過酸反應來獲得。
鹵素係選自氟、氯、溴及碘。
此外，本發明化合物部分地歷經互變異構現象。舉例而言，若環中含有氮原子之雜芳族基團毗鄰該氮原子之碳原子經羥基取代，則會出現以下互變異構現象：
C3-10 -環烷基或C3-10 -雜環烷基可以直鏈或螺環連接，例如當環己烷經雜環烷基環氧丙烷取代時，可能存在以下結構：
技術人員應瞭解，當備選取代基列表包括因化合價要求或其他原因無法用於取代特定基團之成員時，意欲按技術人員之瞭解來參閱 該列表以僅納入彼等適於取代該特定基團之列表成員。
本發明中所用化合物可呈醫藥上可接受之鹽或溶劑合物形式。術語「醫藥上可接受之鹽」係指由醫藥上可接受之無毒鹼或酸(包括無機鹼或酸及有機鹼或酸)製備之鹽。倘若本發明化合物含有一或多個酸性或鹼性基團，則本發明亦包含其相應醫藥上或毒物學上可接受之鹽，具體而言其醫藥上可利用之鹽。因此，根據本發明，含有酸性基團之本發明化合物可以(例如)鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽形式使用。該等鹽之更精確實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或與氨或有機胺(例如，乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸)形成之鹽。根據本發明，含有一或多個鹼性基團(即可質子化之基團)之本發明化合物可以其與無機酸或有機酸之加成鹽形式使用。適合酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、胺基磺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、異菸鹼酸、檸檬酸、己二酸及其他熟習此項技術者已知之酸。若本發明化合物在分子中同時含有酸性及鹼性基團，則本發明除所提及之鹽形式以外亦包括內鹽或甜菜鹼(兩性離子)。代表性鹽可藉由熟習此項技術者已知之習用方法來獲得，如例如，藉由在溶劑或分散劑中使該等物質與有機或無機酸或鹼反應或藉由與其他鹽進行陰離子交換或陽離子交換。本發明亦包括所有因低生理相容性無法直接適用於藥品但可(例如)作為中間體用於化學反應或用於製備醫藥上可接受之鹽的本發明化合物之鹽。
在實際使用中，可按照習用醫藥混合技術將作為活性成份之本發明中所用化合物與醫藥載劑組合成均勻混合物。載劑可採用多種形式，此端視期望投與(例如，口服或非經腸(包括靜脈內))之製劑形式而定。在口服劑型組合物製備中可採用任一常用醫藥介質，在諸如懸 浮液、酏劑以及溶液等口服液體製劑情形下可採用(例如)水、二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑及諸如此類；或在諸如粉末、硬及軟膠囊及錠劑等口服固體製劑情形下可採用諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及諸如此類等載劑，其中固體口服製劑優於液體製劑。
因錠劑及膠囊易於投與，故其代表最有利的口服劑量單元形式，在該情形下，顯然可採用固體醫藥載劑。視需要，錠劑可藉由標準水性或非水性技術來包覆。此等組合物及製劑應含有至少0.1%之活性化合物。當然，該等組合物中活性化合物之百分比可有所變化且可方便地介於單元重量之約2%至約60%之間。活性化合物於該等治療有用組合物中之量應能獲得有效劑量。活性化合物亦可經鼻內(例如，以液滴或噴霧形式)投與。
錠劑、丸劑、膠囊及諸如此類亦可含有黏合劑，例如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，例如磷酸氫鈣；崩解劑，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；及甜味劑，例如蔗糖、乳糖或糖精。當劑量單元形式係膠囊時，其除上述類型材料外亦可含有諸如脂肪油等液體載劑。
各種其他材料可作為包衣或用以改良劑量單元之物理形式而存在。例如，錠劑可用蟲膠、糖或二者包覆。糖漿或酏劑除活性成份外亦可含有蔗糖(作為甜味劑)、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯(作為防腐劑)、染料及矯味劑(例如櫻桃味或橙味)。
本發明中所用化合物亦可非經腸投與。該等活性化合物之溶液或懸浮液可在水中製備，適宜地與諸如羥丙基纖維素等表面活性劑混合。分散液亦可在甘油、液體聚乙二醇及其於油中之混合物中製備。在普通儲存及使用條件下，該等製劑含有防腐劑以防止微生物生長。
適合於注射使用之醫藥形式包括無菌水性溶液或分散液和用於 臨時製備無菌注射溶液或分散液之無菌粉末。在所有情形下，該形式均必須係無菌的且其流動性程度必須使其具有易注射性。其必須在製造及儲存條件下保持穩定且必須針對諸如細菌及真菌等微生物之污染作用進行防腐。載劑可為含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液體聚乙二醇)、其適宜混合物及植物油之溶劑或分散介質。
可採用任一適宜投與途徑向哺乳動物(尤其人類)提供有效劑量之本發明化合物。舉例而言，可採用口服、經直腸、局部、非經腸(包括靜脈內)、經眼睛、經肺、經鼻及諸如此類。劑型包括錠劑、口含錠、分散液、懸浮液、溶液、膠囊、乳霜、軟膏、氣溶膠及諸如此類。較佳地，本發明化合物係經口投與。
所用活性成份之有效劑量可視所用具體化合物、投與模式、所治療病況及該病況之嚴重程度而有所變化。熟習此項技術者可容易地確定該劑量。
當指示式(1 )、(1’ )、(2 )、(2’ )、(100 )、(100’ )、(200 )及(200’ )之化合物用於治療或預防RORγ介導之病況時，當該等化合物係以約0.1毫克/千克哺乳動物體重至約100毫克/千克哺乳動物體重之日劑量投與時通常獲得令人滿意的結果，較佳地以單一日劑量或以分開劑量每日2至6次、或以持續釋放形式給與。對於大多數哺乳動物，總日劑量係約1.0毫克至約1000毫克，較佳係約1毫克至約50毫克。在70kg成人情形下，總日劑量通常應為約7毫克至約350毫克。可調整此劑量方案以提供最佳治療反應。
本發明闡述結合RORγ受體調節物(在下文中亦稱為配體)。令人驚訝的是，已發現式(1 )、(1’ )、(2 )、(2’ )、(100 )、(100’ )、(200 )及(200’ )之化合物充當RORγ受體調節物。
術語「RORγ受體調節物」包括RORγ受體之抑制或活化，其中抑 制較佳。
RORγ受體被視為參與胸腺細胞發育，因此本文所述調節物可用於治療諸如異位性皮膚炎及牛皮癬等炎性皮膚病。此外，有人提出利用配體向下調節RORγ轉錄活性可使免疫反應向Th2型反應轉移，此可能有益於治療某些過敏性炎性病況，例如類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、炎性腸疾病(克隆氏症)及多發性硬化症(Tesmer等人，Immunol.Rev .2008,223：97)。
式(1 )、(1’ )、(2 )、(2’ )、(100 )、(100’ )、(200 )及(200’ )之化合物顯示拮抗活性關於RORγ配體結合結構域與來源於諸如SRC-1、TRAP 220或TIF-2等共活化子之肽之組成性相互作用之劑量依賴性調節。
已令人驚訝地發現，可藉由基於FRET之同源性配體感測分析來測定RORγ配體結合結構域與該等肽之間之相互作用。甚至更令人驚訝的是，式(1 )、(1’ )、(2 )、(2’ )、(100 )、(100’ )、(200 )及(200’ )之化合物經識別為RORγ配體。
識別具有激動及拮抗性質之高親和力RORγ配體係擅長該領域之專家建立自小分子文庫確定新穎激動及拮抗RORγ配體之分析的基礎。識別結合RORγ1及RORγ2並調節其活性之配體係研發新穎基於小分子之藥物之第一個強制步驟，該等藥物具有經研發用於治療由RORγ1或RORγ2活性直接或間接控制之疾病之潛力。該等疾病包括(但不限於)炎性疾病、氣喘、類風溼性關節炎、自體免疫疾病或具有自體免疫成因之疾病，例如全身性紅斑狼瘡、炎性腸疾病(克隆氏症)、潰瘍性結腸炎、炎性皮膚病(例如異位性皮膚炎或牛皮癬)、多發性硬化症或類似疾病。
本發明之另一態樣提供組合療法。噻唑及相關化合物(例如式(1 )、(1’ )、(2 )、(2’ )、(100 )、(100’ )、(200 )及(200’ )之化合物)或其醫藥上可接受之鹽可與額外治療劑組合用於治療醫學病症，例如與不適 當IL-17路徑活性相關之醫學病症。例示性額外治療劑包括(例如)(1)TNF-α抑制劑；(2)非選擇性COX-1/COX-2抑制劑；(3)選擇性COX-2抑制劑，例如塞來昔布(celecoxib)及羅非昔布(rofecoxib)；(4)用於治療炎性疾病及自體免疫疾病之其他藥劑，包括(例如)甲胺喋呤(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、青黴胺(penicillamine)、布西拉明(bucillamine)、阿克他利(actarit)、咪唑立賓(mizoribine)、氯苯紮利(lobenzarit)、羥氯喹(hydroxychloroquine)、右旋青黴胺(d-penicillamine)、金硫代蘋果酸鹽(aurothiomalate)、金諾芬(auranofin)、非經腸金製劑(parenteral gold)、口服金製劑(oral gold)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、Lymphostat-B、BAFF/APRIL抑制劑、CTLA-4-Ig或CTLA-4-Ig模擬物；(5)白三烯生物合成抑制劑，例如5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪加氧酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑；(6)LTD4受體拮抗劑；(7)磷酸二酯酶型IV(PDE-IV)抑制劑，例如西洛司特(cilomilast)(Ariflo)或羅氟司特(roflumilast)；(8)抗組胺Hi受體拮抗劑；(9)α1-及α2-腎上腺素受體激動劑；(10)抗膽鹼藥；(11)β-腎上腺素受體激動劑；(12)I型類胰島素生長因子(IGF-1)模擬物；(13)糖皮質激素；(14)激酶抑制劑，例如詹納斯氏激酶(Janus Kinase)(例如，JAK1及/或JAK2及/或JAK3及/或TYK2)、p38 MAPK、Syk或IKK2之抑制劑；(15)B細胞靶向生物製劑，例如利妥昔單抗(rituximab)；(16)選擇性共刺激調節物，例如巴他西普(abatacept)；(17)介白素抑制劑或介白素受體抑制劑，例如IL-1抑制劑阿那白滯素(anakinra)、IL-6抑制劑托珠單抗(tocilizumab)及IL12/IL-23抑制劑優特克單抗(ustekinumab)；(18)抗-IL17抗體、抗-IL21抗體或抗-IL22抗體；(19)S1P1激動劑，例如芬戈莫德(fingolimod)；(20)干擾素，例如干擾素β1；(21)整聯蛋白(integrin)抑制劑，例如那他珠單抗 (natalizumab)；(22)mTOR抑制劑，例如雷帕黴素(rapamycin)、環孢素(cyclosporin)及他克莫司(tacrolimus)；(23)非類固醇消炎藥(NSAID)，例如丙酸衍生物(胺普芬(alminoprofen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、泰普菲酸(tiaprofenic acid)及硫噁洛芬(tioxaprofen))、乙酸衍生物(吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、呋羅芬酸(furofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、氧平酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美丁(tolmetin)、齊多美辛(zidometacin)及佐美酸(zomepirac))、菲那密酸(fenamic acid)衍生物(氟芬那酸(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、尼氟密酸(niflumic acid)及托芬那酸(tolfenamic acid))、聯苯甲酸衍生物(二氟苯水楊酸(diflunisal)及氟苯沙酸(flufenisal))、昔康類(oxicams)(伊索昔康(isoxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替諾昔康(tenoxican))、水楊酸鹽類(乙醯水楊酸、柳氮磺胺吡啶)及吡唑啉酮類(阿紮丙宗(apazone)、苯匹隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羥布宗(oxyphenbutazone)、保泰松(phenylbutazone))；(24)NRF2路徑活化劑，例如反丁烯二酸衍生物BG-12；及(25)趨化因子或趨化因子受體抑制劑，例如CCR9拮抗劑。
可選擇噻唑或相關化合物(例如式(1 )、(1’ )、(2 )、(2’ )、(100 )、100’ )、(200 )及(200’ )之化合物)及額外治療劑之量及相對投與時序以達成期望組合治療效果。舉例而言，當投與需要該投與之患者組合療法時，組合中之治療劑或包含治療劑之一或多種醫藥組合物可以任一順序投與，例如依次、並行、共同、同時及諸如此類。此外，舉例而言，噻唑或相關化合物可在額外治療劑發揮其預防或治療效果期間投與，或反之亦然。
本發明化合物可藉由業內已知方法之組合(包括下文反應圖I至V中所述程序)來製備。
反應圖I繪示以下：對酮A-I (R4 =(CR8 R8 )R40 )或酯A-I (R4 =OR40 )實施α-溴化，提供化合物A-II 。隨後如先前在US2005/065189或WO2007/079186中所述使用2-胺基-2-硫酮基乙酸乙酯實施環化，提供噻唑A-III ，可將其溴化(例如用1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲)，提供溴化物A-IV 。使用鹼水溶液(例如1N NaOH)實施皂化並與胺HNR1 R2 偶合，提供中間體A-V ，隨後使用適合酸或酸酯藉由Pd催化之反應(例如Suzuki偶合)產生靶標化合物A-VI 。噻唑并異構物可以類似方式製備。
磺醯胺衍生物可如反應圖II中所示製備。此外，對酮實施α-溴化得到中間體B-II ，可利用甲醯胺及硫化磷使其環化為噻唑B-III 。
可經由溴化(→B-IV )、Br-SH-交換(→B-V )並用NCS將硫醇基氧化成磺醯氯部分且最終與胺HNR1 R2 反應來達成磺醯胺部分之納入，得到靶標化合物B-VI 。使用格氏試劑(Grignard reagent)之備選途徑闡述於Bioorg.Med.Chem .2009,17：1307中。相應噻唑并異構物可以類似方式製備。
在反應圖III中繪示R104 位於噁唑環4-位且R103 位於5-位之本發明噁唑之合成途徑。該合成首先對(對-甲苯磺醯基)甲基異腈(TosMIC)實施烷基化，獲得中間體C-I 。隨後與醛R103 CHO進行環縮合，提供噁唑中間體C-II 。可藉由首先實施溴化(例如與NBS反應)且然後較佳以低碳醇作為溶劑實施Pd催化之羰基化來達成噁唑環2-位羧酸酯基之引入。可藉由業內已知標準方法將酯進一步轉化成甲醯胺。
在反應圖IV中繪示R103 位於4-位且R104 位於5-位之本發明噁唑之 合成。在TMSCl存在下使芳族醛R103 CHO與甲醯胺反應且然後與甲苯亞磺酸反應形成中間體D-I ，對其實施脫水以形成經取代之TosMIC中間體D-II 。在與R104 CHO進行環縮合後，噁唑環2-位可如反應圖III中所繪示經取代。或者，可對噁唑環實施金屬化且然後與氯甲酸乙酯反應以引入酯官能基，可藉由業內已知標準方法將其轉化成甲醯胺。
合成R103 位於4-位且R104 位於5-位之噁唑之備選途徑繪示於反應圖V中。可藉由以(例如)氰醇類化合物(cyanohydrine)形成隨後腈還原之順序將醛R104 CHO轉化成胺基羥基中間體E-I 。利用2-氯-2-側氧基乙酸乙酯對E-I 實施N -醯化，得到E-II ，可將其氧化成環化前體E-III 。用脫水試劑(如例如POCl3 )處理E-III ，形成雜環中間體E-IV 。與R103 -Br進行Pd催化之偶合，得到中間體D-IV 。
對於噻吩及呋喃衍生物，可以類似方式達成核心修飾。
縮寫
Ac 乙醯基
ACN 乙腈
AIBN 偶氮二異丁腈
aq. 水性
B2 Pin2 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧硼
m-CPBA 間-氯過氧苯甲酸
CC 矽膠層析
Cy 環己基
DAST 二乙胺基三氟化硫
dba 二亞苄基丙酮
DBH 1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二異丙基乙胺
DMA 二甲基乙醯胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
dppf 1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵
DPPP 1,3-雙(二苯基膦基)丙烷
DTBPy 2,6-二-第三丁基吡啶
EA 乙酸乙酯
HATU 六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓鹽
MTBE第三丁基 甲基醚
NBS N-溴琥珀醯亞胺
NCS N-氯琥珀醯亞胺
PCC 氯鉻酸吡啶鎓鹽
Pin 2,3-二甲基-丁二醯基(OCMe2 CMe2 O)
PivOH 三甲基乙酸
PE 石油醚
prep. 製備型
sat. 飽和
TEMPO (2,2,6,6-四甲基吡啶-1-基)烴氧基
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析
實驗部分 製備實例P1
步驟1：4-溴-2-第三丁基苯胺(P1a)
在室溫下向NBS(218mg,1mmol)於DMF中之溶液中添加2-第三丁基苯胺(149mg,1mmol)於DMF中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌4小時，然後添加水(30mL)並用EA(150mL)萃取混合物。用鹽水洗滌有機層並經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由CC(己烷/EA=3/1)來純化，得到化合物P1a (180mg,79%)。
步驟2：4-溴-2-第三丁基苯-1-磺醯氯(P1b)
在-10℃下將4-溴-2-第三丁基苯胺P1a (20mmol)添加至濃HCl(11.2mL)與AcOH(2.24mL)之混合物中。在-10℃下向此混合物中逐滴添加NaNO2 (1.52g,22mmol)於最小量之水中之溶液。在-10℃下攪拌45分鐘後獲得重氮鹽溶液。將SO2 氣體鼓吹至三頸燒瓶中之AcOH(22.4mL)中直至飽和(30分鐘)。添加然後CuCl(0.49g,0.49mmol)並繼續攪拌直至混合物變綠。將燒瓶放置於冰浴中並在5℃下逐滴添加 重氮鹽溶液。在完成添加後，在室溫下將混合物攪拌過夜並傾倒至冰水中。藉由過濾來收集固體，得到化合物P1b (45%)。
步驟3：4-溴-N ,2-二-第三丁基苯磺醯胺(P1c)
將化合物P1b (1.0mmol)及NEt3 (2.0mmol)添加至2-甲基丙-2-胺(88mg,1.2mmol)於甲苯(20mL)中之溶液中。在回流下將混合物攪拌4小時，蒸發，傾倒至水中並用EA萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發，得到呈固體形式之化合物P1c (330mg,85%)。
步驟4：N ,2-二-第三丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯磺醯胺(P1)
用N2 沖洗裝填有Pd(dppf)Cl2 (30μmol)、KOAc(294mg,3.0mmol)及化合物P1c (279mg,1.0mmol)之燒瓶，然後添加1,4-二噁烷(6mL)及B2 Pin2 (1.2mmol)。在80℃下攪拌適當時間段後，用苯萃取產物，用水洗滌並經MgSO4 乾燥。在真空中實施Kugelrohr蒸餾，得到化合物P1 (200mg,50%)。
製備實例P1/1至P1/2
使用與製備實例P1 中所述程序類似之程序製備以下化合物：
製備實例P2
步驟1：1-溴-3-(第三丁基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯(P2a)
在N2 下向1,3-二溴-5-(第三丁基)苯(2.92g,10mmol)於二噁烷(20 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3 )4 (3.0g,2.6mmol)、丙-1-烯-2-基酸(1.0g,12mmol)、K2 CO3 (2.8g,20mmol)及H2 O(1mL)。在90℃下將所得混合物攪拌過夜，濃縮並藉由CC(己烷)來純化，得到呈液體形式之化合物P2a (2.5g,100%；藉由GC/MS 80%)。
步驟2：1-溴-3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯(P2b)
在0℃下經約30分鐘時間段向Et2 Zn(20mL存於己烷中之1M溶液，20mmol)於無水DCM(20mL)中之溶液中添加剛剛經蒸餾之存於DCM(20mL)中之TFA(1.8mL,20mmol)。在0℃下將灰色混合物攪拌20分鐘，在此期間藉由套管插入法將溶解於DCM(20mL)中之CH2 I2 (2.0mL,20mmol)添加至反應燒瓶中。將所得漿液攪拌20分鐘，隨後添加溶解於DCM(15mL)中之化合物P2a (2.5g,10mmol)。經30分鐘使漿液升溫至室溫，用飽和NH4 Cl(50mL)淬滅並用己烷萃取。經MgSO4 乾燥合併之有機層。蒸發並藉由CC(己烷)來純化，提供呈無色油狀物形式之化合物P2b (1.6g,60%)。
步驟3：2-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 (P2)
在N2 下向化合物P2b (1.6g,70mmol)、B2 Pin2 (3.0g,15mmol)、KOAc(2.32g,24mmol)於二噁烷(40mL)中之懸浮液中添加Pd(dppf)Cl2 (0.16g)。將混合物加熱至100℃，保持16小時，蒸發並藉由CC(PE/EA=4/1)來純化，提供呈白色固體形式之化合物P2 (1.5g,68%)。
製備實例P3
步驟1：1-溴-3-(丙-1-烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯(P3a)
在N2 下向1,3-二溴-5-(三氟甲基)苯(3.03g,10mmol)於二噁烷(20mL)中之溶液中添加Pd(PPh3 )4 (300mg,0.26mmol)、丙-1-烯-2-基酸(1.0g,12mmol)、K2 CO3 (2.8g,20mmol)及水(1mL)。在90℃下將混合物攪拌過夜，濃縮並藉由CC(己烷)來純化，提供呈油狀物形式之化合物P3a (1.9g,71%)。
步驟2：1-溴-3-(1-甲基環丙基)-5-(三氟甲基)苯(P3b)
在0℃下向Et2 Zn(4mL存於己烷中之1.0M溶液，4mmol)於無水DCM(4mL)中之溶液中極慢地添加剛剛經蒸餾之存於DCM(4mL)中之TFA(0.36mL,4mmol)(約30分鐘)。在0℃下將灰色混合物攪拌20分鐘，同時添加存於DCM(4mL)中之CH2 I2 (0.4mL,4mmol)，再攪拌20分鐘，隨後添加溶解於DCM(3mL)中之化合物P3a (0.53g,2mmol)。經30分鐘使漿液升溫至室溫，用飽和NH4 Cl(5mL)淬滅並用己烷萃取。乾燥(MgSO4 )合併之有機層，蒸發並藉由CC(己烷)來純化，提供呈無色油狀物形式之P3b (300mg,46%)。
步驟3：4,4,5,5-四甲基-2-(3-(1-甲基環丙基)-5-(三氟甲基)苯基)-1,3,2-二氧硼 (P3)
在N2 下向化合物P3b (300mg,1.0mmol)、B2 Pin2 (380mg,1.5mmol)、KOAc(290mg,3mmol)於二噁烷(5mL)中之懸浮液中添加Pd(dppf)Cl2 (20mg)。將混合物加熱至100℃，保持16小時，蒸發並藉由CC(PE/EA=4/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物P3 (200mg,68%)。
製備實例P4
步驟1：2-胺基-5-溴苄腈(P4a)
在室溫下向2-胺基苄腈溶液(14.9g,100mmol)中添加NBS(17.8g,100mmol)於DMF中之溶液。在室溫下將混合物攪拌過夜，然後添加水(30mL)並用Et2 O(3×250mL)萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由CC來純化，得到化合物P4a (19g,83%)。
步驟2：4-溴-2-氰基苯-1-磺醯氯(P4b)
在-10℃下將化合物P4a (10g,51mmol)添加至濃HCl(28mL)與AcOH(5.6mL)之混合物中。然後在-10℃下逐滴添加NaNO2 (3.8g,55mmol)於最小量之水中之溶液。在-10℃下攪拌45分鐘後獲得重氮鹽溶液。將SO2 氣體鼓吹至AcOH(56mL)中直至飽和(60分鐘)。然後添加CuCl2 (3g)並繼續攪拌直至混合物變綠。將燒瓶放置於冰浴中並在5℃下逐滴添加重氮鹽溶液。在完成添加後，在室溫下將混合物攪拌過夜並傾倒至冰水中。藉由過濾來收集固體，得到粗製化合物P4b (9g,71%)。
步驟3：4-溴-N -(第三丁基)-2-氰基苯磺醯胺(P4c)
向化合物P4b (5.0g,18mmol)於吡啶(20mL)中之溶液中添加2-甲基丙-2-胺(3.3g,45mmol)並用N2 吹掃反應，在50℃下加熱1小時，冷卻並濃縮。藉由CC(DCM/MeOH=100/1)來純化殘餘物，得到呈黃色固體形式之化合物P4c (3.0g,53%)。
步驟4：2-乙醯基-4-溴-N -(第三丁基)苯磺醯胺(P4d)
將化合物P4c (2g,6.3mmol)於THF(20mL)中之懸浮液緩慢地添加至MeMgBr(6.3mL，3M存於Et2 O中，19mmol)中並將混合物加熱至回流，保持3小時，放置於冰浴中並緩慢地添加6N HCl(58mL)。然後將混合物加熱至回流，冷卻，藉由添加固體Na2 CO3 以呈鹼性並用EA萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機相，蒸發並藉由CC(正庚烷/EA=100/0至60/40)來純化，得到化合物P4d (0.6g,34%)。
步驟5：4-溴-N -(第三丁基)-2-(2-羥基丙-2-基)苯磺醯胺(P4e)
在0℃下將化合物P4d (200mg,0.60mmol)溶解於THF(15mL)中。緩慢地添加MeMgBr於Et2 O中之3M溶液(1mL,3.0mmol)並在室溫下將反應混合物攪拌3小時，然後添加另一份存於Et2 O中之MeMgBr(1mL,3.0mmol)。蒸發混合物，用水(20mL)稀釋並用Et2 O萃取。經MgSO4 乾燥有機層，過濾，蒸發並藉由HPLC(DCM/MeOH=100/0至70/30)來純化，得到化合物P4e (100mg,39%；純度47%)。
步驟6：N -(第三丁基)-2-(2-羥基丙-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯磺醯胺(P4)
在室溫及N2 下向化合物P4e (200mg,0.57mmol)、Pin2 B2 (290mg,1.14mmol)及KOAc(160mg,1.7mmol)於二噁烷(10mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (42mg,0.05mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，然後加熱至110℃，保持2小時，用水(50mL)稀釋並用EA萃取。濃縮合併之有機層並藉由CC(PE/EA=5/1)來純化，得到呈無色固體形式之化合物P4 (100mg,43%)。
製備實例P5及製備實例P6
步驟1：3,5-二溴-N -甲氧基-N -甲基苯甲醯胺(P5a)
在回流下將3,5-二溴苯甲酸(26g,93mmol)於SOCl2 (100mL)中之溶液加熱2小時，濃縮，用無水DCM(300mL)稀釋並在0℃下緩慢地添加至N ,O -二甲基羥基胺鹽酸鹽(9.75g,100mmol)及EtN3 (28g,277mmol)於無水DCM(300mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下將溶液攪拌1小時，傾倒至水中並分離出有機層。用水及鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈油狀物形式之粗製化合物P5a (28g,93%)。
步驟2：1-(3,5-二溴苯基)乙酮(P5b)
在0℃下向化合物P5a (1.0g,3.1mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中逐滴添加MeMgCl(3M存於Et2 O中，1mL,3.0mmol)並在室溫下將溶液攪拌4小時，然後用NHCl4 水溶液淬滅並用第三丁基甲基醚萃取。用水及鹽水連續地洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之粗製化合物P5b (0.70g,66%)。
步驟3：1,3-二溴-5-(丙-1-烯-2-基)苯(P5c)
在-40℃下向PPh3 CH3 Br(5.10g,14.4mmol)於無水THF(50mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加n -BuLi(2.5M存於正己烷中，5.76mL,14.4mmol)。在此溫度下攪拌0.5小時後，逐滴添加化合物P5b (2.0g,7.2mmol)於無水THF(10mL)中之溶液。使所得溶液升溫至室溫並攪拌1小時，用NHCl4 水溶液淬滅並用Et2 O萃取。濃縮有機層並藉由CC(PE)來純化，得到呈淺黃色油狀物形式之化合物P5c (1.6g,80%)。
步驟4：1,3-二溴-5-(1-甲基環丙基)苯(P5d)
在0℃下向化合物P5c (1.6g,5.8mmol)及Pd(OAc)2 (350mg)於THF(20mL)中之溶液中逐滴添加CH2 N2 (487mg,11.6mmol)於Et2 O(20mL)中之溶液並在室溫下將混合物攪拌1小時。過濾懸浮液並濃縮濾液並藉由CC(PE)來純化，得到呈無色油狀物形式之化合物P5d (1.4g,82%)。
步驟5：2-(3-溴-5-(1-甲基環丙基)苯基)丙-2-醇(P5e)
在-78℃下向化合物P5d (0.5g,1.7mmol)於無水THF(5mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加n -BuLi(0.74mL,1.87mmol)。在此溫度下保持1小時後，逐滴添加無水丙酮(118mg,2.04mmol)。使溶液升溫至室溫並攪拌過夜，然後用NHCl4 水溶液淬滅並用EA萃取。濃縮合併之有機層並藉由CC(PE/EA=20/1)來純化，得到呈無色油狀物形式之化合物P5e (250mg,52%)。
步驟6：1-溴-3-(2-甲氧基丙-2-基)-5-(1-甲基環丙基)苯(P5f)
在N2 下向化合物P5e (1.5g,5.6mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中添加NaH(450mg,11.2mmol)並在室溫下將該懸浮液攪拌1小時。然後添加MeI(2.3g,16.8mmol)並在70℃下在密封管中將溶液攪拌過夜，傾倒至水中並用Et2 O萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE)來純化，得到呈無色油狀物形式之化合物P5f (1.6g,100%)。
步驟7：2-(3-(1-甲基環丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基)丙-2-醇(P5)
以與製備實例4步驟6中所述類似之方式自化合物P5e 製備化合物P5 。
步驟8：2-(3-(2-甲氧基丙-2-基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 (P6)
以與製備實例4步驟6中所述類似之方式自化合物P5f 製備化合物P6 。
製備實例P7
步驟1：3-溴-5-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲基酯(P7a)
在N2 氣氛下向3-溴-5-碘苯甲酸甲基酯(3.40g,10mmol)於二噁烷(20mL)中之溶液中添加Pd(PPh3 )4 (300mg,0.26mmol)、丙-1-烯-2-基酸(1.0g,12mmol)、K2 CO3 (2.8g,20mmol)及H2 O(1mL)。在90℃下將混合物攪拌過夜。然後濃縮混合物並藉由CC(PE/EA=6/1)來純化，提供呈固體形式之化合物P7a (1.9g,71%)。
步驟2：3-溴-5-(1-甲基環丙基)苯甲酸甲基酯(P7b)
在0℃下向Et2 Zn(4mL存於己烷中之1.0M溶液，4.0mmol)於無水DCM(4mL)中之溶液中極慢地添加剛剛經蒸餾之存於DCM(4mL)中之TFA(0.36mL,4.0mmol)(約30分鐘)。在0℃下將灰色混合物攪拌20分鐘，在此期間藉由套管插入法引入溶解於DCM(4mL)中之二碘甲烷(0.4mL,4.0mmol)。將所得漿液攪拌20分鐘，隨後添加溶解於DCM(3mL)中之化合物P7a (0.53g,2.0mmol)。經30分鐘使漿液升溫至室溫。藉由TLC來監測反應過程。當視為完成時，藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(5mL)來淬滅反應並將各層分離。用己烷(2×)萃取水層並經MgSO4 乾燥。蒸發並藉由CC(PE/EA=7/1)來純化，提供呈透明無色油狀物形式之化合物P7b (300mg,46%)。
步驟3：3-溴-5-(1-甲基環丙基)苯甲酸(P7c)
將化合物P7b (270mg,1.0mmol)及LiOH(50mg,2.0mmol)混合於THF(3mL)及H2 O(3mL)中。將混合物攪拌10小時，然後用HCl水溶液將pH調整至pH 3並用EA(3×10mL)萃取。乾燥有機層並濃縮，提供粗製產物P7c (250mg,100%)。
步驟4：3-溴-N -(第三丁基)-N -甲基-5-(1-甲基環丙基)苯甲醯胺(P7d)
向化合物P7c (250mg,1.0mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加HATU(380mg,1.0mmol)及Et3 N(202mg,2.0mmol)並將混合物攪拌過夜。在去除溶劑後，利用製備型HPLC來純化粗製產物，提供化合物P7d (300mg,95%)。
步驟5：N -(第三丁基)-N -甲基-3-(1-甲基環丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯甲醯胺(P7)
在N2 氣氛下向化合物P7d (323mg,1.0mmol)、B2 Pin2 (380mg,1.5mmol)、KOAc(290mg,3.0mmol)於二噁烷(5mL)中之懸浮液中添加Pd(dppf)Cl2 (20mg)。將混合物加熱至100℃，保持16小時。藉由CC(PE/EA=4/1)來純化混合物，提供呈白色固體形式之化合物P7 (200mg,68%)。
製備實例P7/1至P7/2
使用與製備實例P7 中所述程序類似之程序製備以下化合物：
製備實例P8
步驟1：3-溴-5-(第三丁基)苯甲醛(P8a)
在-78℃及N2 下向1,3-二溴-5-(第三丁基)苯(55g,190mmol)於無水THF(500mL)中之溶液中添加n -BuLi(2.5M存於己烷中，88mL,220mmol)並在此溫度下將溶液攪拌1小時。然後緩慢地添加DMF(20.8g,285mmol)並在-78℃下將溶液攪拌3小時，升溫至室溫，用飽和NH4 Cl淬滅，用EA萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE)來純化，得到呈無色油狀物形式之化合物P8a (40g,82%)。
步驟2：1-溴-3-(第三丁基)-5-(二氟甲基)苯(P8b)
在微波條件(70℃)下使化合物P8a (256mg,1.0mmol)及DAST(158mg,2.0mmol)於DCM(5mL)中之溶液反應15分鐘，用飽和NaHCO3 、水及鹽水連續地洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。將此反應重複10次並藉由CC(PE)來純化合併之殘餘物，得到呈無色油狀物形式之化合物P8b (2.2g,82%)。
步驟3：2-(3-(第三丁基)-5-(二氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 硼 (P8)
以與製備實例4步驟6中所述類似之方式自化合物P8b 製備化合物P8。
製備實例P9
步驟1：4,6-二-第三丁基-2-氯嘧啶(P9a)
將2,4,6-三氯嘧啶(46mg,250μmol)及CuI(3mg,12μmol)於無水THF(10mL)中之混合物冷卻至-20℃並用N2 吹掃10分鐘。然後以使得反應溶液不超過0℃之速率逐滴添加tert -BuMgCl溶液(2M存於THF中，64mg,0.55mmol)。添加後，在室溫下將溶液攪拌24小時，用tert -BuOMe稀釋並用飽和NH4 Cl溶液洗滌且然後用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，濃縮並藉由CC(PE/EA=100/1)來純化，得到呈黃色固體形式之化合物P9a (45mg,80%)。
步驟2：4-(環己基甲基)-5-(4,6-二-第三丁基嘧啶-2-基)噻唑-2-甲酸乙基酯(P9)
在100℃及Ar下將P9a (45mg,0.2mmol)、4-(環己基甲基)噻唑-2-甲酸甲基酯(50mg,0.2mmol)、K2 CO3 (46mg,0.33mmol)、Pd(OAc)2 (2mg,4μmol)、PCy3 ．HBF4 (4mg,8μmol)及PivOH(6mg,0.06mmol)於DMA溶液(2mL)中之溶液加熱過夜，冷卻至室溫，分配於EA與水之間並分離。用水及鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=10/1至5/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物P9 (57mg,65%)。
製備實例P9/1至P9/2
使用與製備實例P9 中所述程序類似之程序製備以下化合物：
製備實例P10
步驟1：1-(4-溴萘-1-磺醯胺基)環丙烷甲醯胺(P10a)
在60℃下將4-溴-N -(1-氰基環丙基)萘-1-磺醯胺(200mg,0.57mmol)、2N NaOH(0.6mL,1.20mmol)及30% H2 O2 水溶液(0.5mL)於MeOH(3mL)中之溶液加熱3小時，冷卻並用Et2 O萃取兩次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈白色固體形式之化合物P10a (188mg,89%)。
步驟2：1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)萘-1-磺醯胺基)環丙烷甲醯胺(P10)
在95℃及N2 下將化合物P10a (188mg,0.51mmol)、(Bpin)2 (153mg,0.60mmol)、KOAc(196mg,2.0mmol)及Pd(dppf)Cl2 (20mg)於二噁烷(5mL)中之溶液加熱16小時，冷卻，過濾，用水稀釋並用EA萃取兩次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由(PE/EA=10/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物P10 (60mg,28%)。
製備實例P11
步驟1：5-溴-N -(第三丁基)噻唑-2-甲醯胺(P11a)
在Ar下將5-溴噻唑-2-甲酸(2.70g,13.0mmol)、HATU(5.71g, 15.0mmol)及第三丁基胺(4.1mL,39.0mmol)於無水THF(30mL)中之溶液攪拌過夜。將所得溶液分配於EA與飽和Na2 CO3 之間。用1N HCl及鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=4/1)來純化，得到呈黃色固體形式之化合物P11a (3.42g,100%)。
步驟2：N -(第三丁基)-5-(甲硫基)噻唑-2-甲醯胺(P11b)
在-78℃及Ar下向化合物P11a (3.42g,13.0mmol)於無水THF(40mL)中之溶液中添加n -BuLi(2.5M存於己烷中，10.4mL,26.0mmol)並在-78℃下將溶液攪拌2小時。然後在-78℃下添加Me2 S(2.4g,26.0mmol)並在室溫下將溶液攪拌2小時，藉由水淬滅並用EA萃取兩次。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=5/1)來純化，得到呈褐色固體形式之化合物P11b (2.50g,90%)。
步驟3：5-(甲硫基)噻唑-2-甲醯胺(P11c)
在0℃下向化合物P11b (2.50g,10.9mmol)於無水DCM(15mL)中之溶液中添加TFA(15mL)並在室溫下將溶液攪拌過夜，濃縮並用DCM稀釋。用1N NaOH(兩次)及鹽水洗滌溶液，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色固體形式之化合物P11c (1.77g,93%)。
步驟4：(5-(甲硫基)噻唑-2-基)甲胺(P11)
在攪拌下向化合物P11c (1.77g,10.2mmol)於無水THF(20mL)中之溶液中添加LiAlH4 於THF中之溶液(1M,20.0mL,20.0mmol)並在8℃下將懸浮液再攪拌3小時，冷卻至0℃並藉由添加H2 O、15% NaOH水溶液及H2 O緩慢地淬滅。攪拌懸浮液直至中和所有LiAlH4 並形成白色沈澱物，過濾並用Et2 O洗滌沈澱物。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC來純化，得到呈褐色油狀物形式之化合物P11 (410mg,25%)。
製備實例P12
步驟1：4-溴異喹啉-1-醇(P12a)
向異喹啉-1-醇(5.0g,34.5mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加Br2 (6.0g,37.7mmol)於DCM(20mL)中之溶液並將混合物攪拌4小時。藉由過濾來收集所形成固體，用DCM洗滌並自Et2 O重結晶，得到呈黃色固體形式之化合物P12a (5.0g,62%)。
步驟2：4-溴異喹啉-1-硫醇(P12b)
在回流下將化合物P12a (1.0g,4.40mmol)、吡啶(0.3mL)及勞森試劑(Lawesson's reagent)(3.5g,8.00mmol)於甲苯(20mL)中之混合物攪拌2小時，冷卻至40℃並藉由過濾來收集所沈澱晶體並在真空中乾燥，得到呈淺黃色晶體形式之化合物P12b (600mg,56%)。
步驟3：4-溴異喹啉-1-磺醯氯(P12c)
向化合物P12b (3.0g,12.4mmol)於MeCN(30mL)、AcOH(10mL)及水(5mL)之混合物中之溶液中添加NCS(4.7g,36.0mmol)並使溶液升溫至50℃並攪拌過夜，隨後分配於鹽水與EA之間。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=10/1)來純化，得到呈黃色粉末形式之化合物P12c (1.1g,29%)。
步驟4：4-溴-N -(第三丁基)異喹啉-1-磺醯胺(P12)
在0℃下向t -BuNH2 (731mg,10.0mmol)於無水DCM(10mL)中之溶液中添加化合物P12c (1.1g,3.59mmol)於無水DCM(15mL)中之溶液並在室溫下將溶液攪拌3小時並藉由水淬滅。用水及鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=6/1)來純化，得到呈黃色固體形式之化合物P12 (800mg,65%)。
製備實例P13
步驟1：4-硝基異喹啉-1-醇(P13a)
在65℃下經1小時向異喹啉-1-醇(10.0g,69.0mmol)於AcOH(40mL)與水(10mL)之混合物中之熱溶液中添加硝酸(13mL,207mmol)(將反應溫度維持在68℃至70℃之間)並在65℃下將溶液攪拌3小時，冷卻至室溫並用水稀釋。藉由過濾來收集所形成固體並在真空中乾燥，得到呈黃色固體形式之化合物P13a (8.0g,61%)。
步驟2：4-胺基異喹啉-1-醇(P13b)
在室溫下向化合物P13a (8.0g,42.1mmol)及NH4 Cl(5.35g,100mmol)於EtOH(100mL)中之溶液中添加Fe粉(4.48g,80.0mmol)並在70℃下將懸浮液攪拌3小時並藉助矽藻土墊過濾。濃縮濾液，用EA稀釋，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮，得到呈褐色固體形式之化合物P13b (6.1g,90%)。
步驟3：1-溴異喹啉-4-胺(P13c)
在135℃下將化合物P13b (6.1g,38.1mmol)與PBr3 (28.7g,100mmol)之溶液攪拌過夜，冷卻至室溫，用水稀釋，用Na2 CO3 (固體)調整至pH=8並用EA(3×)萃取。用飽和NaHCO3 及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=1/1)來純化，得到呈淺黃色固體形式之化合物P13c (4.4g,52%)。
步驟4：1-溴-N -(第三丁基)異喹啉-4-磺醯胺(P13)
在0℃下向化合物P13c (3.0g,13.5mmol)、HOAc(50mL)及HBr於AcOH中之溶液(48%,10mL)於MeCN(50mL)中之溶液中添加NaNO2 (1.12g,16.2mmol)於水(20mL)中之溶液。在攪拌20分鐘後，經20分鐘鼓入SO2 氣體，保持反應溫度<0℃。添加CuCl2 ．2H2 O(1.67g,8.1mmol)於水(10mL)中之溶液並在室溫下將溶液攪拌3小時，濃縮 並溶解於DCM(15mL)中。向此溶液中添加tert -BuNH2 (1.9g,26mmol)並在室溫下將溶液攪拌過夜。過濾所得懸浮液並用水稀釋濾液。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=8/1)來純化，得到呈白色固體形式之粗製化合物P13 (300mg,6.5%)，經LCMS測定含有10%氯化物。
製備實例P14
步驟1：5-硝基萘-1-胺(P14a)
將硫化鈉(31.7g,330mmol)及碳酸氫鈉於水(70mL)中之溶液加熱至70℃並在回流下逐滴添加1,5-二硝基萘(20g,91.6mmol)於甲醇(300mL)中之懸浮液。將所得混合物攪拌5分鐘，冷卻至0℃，用冰淬滅並再攪拌10分鐘，隨後用濃HCl酸化。將所得混合物攪拌30分鐘，然後用EA洗滌兩次。用氨水溶液鹼化水層並用EA萃取兩次。用水(兩次)及鹽水(兩次)連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈褐色固體形式之化合物P14a (12.0g,71%)。
步驟2：1-氟-5-硝基萘(P14b)
在-5℃下向化合物P14a (12g,63.8mmol)於水/濃HCl之混合物(1/1,100mL)中之懸浮液中逐份添加NaNO2 (6.60g,95.7mmol)並在-5℃下將混合物攪拌15分鐘。然後添加60% w/w六氟磷酸溶液(60mL)。過濾褐色沈澱物並用冷水及Et2 O洗滌且然後在真空中乾燥。將所得固體懸浮於甲苯中並加熱至110℃，保持2小時，冷卻至室溫，濃縮並藉由CC(PE)來純化，得到呈黃色固體形式之化合物P14b (4.50g,37%)。
步驟3：5-氟萘-1-胺(P14c)
將化合物P14b (19.1g,100mmol)於EtOH(500mL，含有50mL 12N HCl)中之溶液加熱至回流並以小份添加Fe粉(16.8g,300mmol)並繼續加熱2小時。將所得混合物冷卻至室溫並用1N NaOH中和。用DCM(3×)萃取水層。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=3/1)來純化，得到呈黃色固體形式之化合物P14c (11.6g,72%)。
步驟4：4-溴-5-氟萘-1-胺(P14d)
在-78℃下向化合物P14c (7.0g,43.4mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加NBS(7.73g,43.4mmol)並在-78℃下將溶液攪拌1小時，用水稀釋並用EA萃取兩次。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=4/1)來純化，得到呈灰白色固體形式之化合物P14d (6.5g,62%)。
步驟5：4-溴-5-氟萘-1-磺醯氯(P14e)
在0℃下向化合物P14d (7.1g,29.6mmol)、HOAc(50mL)及HBr於AcOH中之溶液(48%,100mL)於MeCN(230mL)中之溶液中添加NaNO2 (2.45g,35.5mmol)於水(50mL)中之溶液。在攪拌20分鐘後，經1小時鼓入SO2 氣體，保持反應溫度<0℃。添加CuCl2 ．2H2 O(3.02g,17.8mmol)於水(10mL)中之溶液並在室溫下將溶液攪拌3小時，濃縮並藉由CC(PE/EA=30/1)來純化，得到呈淺黃色油狀物形式之化合物P14e (5.4g,56%)。
步驟6：4-溴-N -(第三丁基)-5-氟萘-1-磺醯胺(P14)
向化合物P14e (3.0g,9.27mmol)於吡啶(15mL)中之溶液中添加tert -BuNH2 (2.0g,27.3mmol)並在室溫下將溶液攪拌過夜，濃縮並藉由CC(PE/EA=30/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物P14 (1.71g,51%)。
製備實例P15
(4-甲氧基萘-1-基) 酸(P15)
在N2 下將1-溴-4-甲氧基萘(2.0g,8.44mmol)於Et2 O(10mL)中之混合物冷卻至-70℃且逐滴添加然後存於己烷中之n -BuLi(3.37mL,8.44mmol)。在N2 下將溶液攪拌2小時，然後升溫至室溫並添加硼酸三異丙酯(1.74g,9.28mmol)。在N2 下將混合物攪拌16小時。然後將2M HCl(10mL)及Et2 O(10mL)添加至混合物中，藉由鹽水洗滌直至其變為中性。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，濃縮並用EA洗滌殘餘物，得到呈無色固體形式之化合物P15 (500mg,29%)。
製備實例P16
步驟1：4-溴萘-1-醇(P16a)
將萘-1-醇(35.0g,243mmol)於ACN(300mL)中之溶液冷卻至0℃。然後逐滴添加存於ACN(500mL)中之NBS(42.7g,243mmol)並將混合物攪拌1小時，濃縮並溶解於DCM中。用鹽水洗滌溶液，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並用PE洗滌，得到呈灰白色固體形式之化合物P16a (30.0g,55%)。
步驟2：1-溴-4-(溴二氟甲氧基)萘(P16b)
在冰浴冷卻下向存於75mL密封管中之化合物P16a (2.0g,10.5mmol)於DMF(20mL)中之溶液中緩慢地添加NaH(60%,1.26g,31.5mmol)。在攪拌10分鐘後，將t -BuOK(1.3g,11.6mmol)及CF2 Br2 (8.8g,42.0mmol)緩慢地添加至混合物中。迅速地封閉密封管並加熱至70℃，過夜。將所得混合物傾倒至水中並用EA萃取兩次。用水(3×)及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由 CC(PE)來純化，得到呈無色油狀物形式之化合物P16b (1.6g,43%)。
步驟3：1-溴-4-(三氟甲氧基)萘(P16c)
在N2 下將化合物P16b (3.5g,10.0mmol)於DCM(70mL)中之溶液冷卻至-78℃，然後添加AgBF4 (4.3g,22.0mmol)並將溶液緩慢地升溫至室溫並攪拌過夜。將NaHCO3 溶液添加至混合物中直至pH>8。然後過濾所得懸浮液並將濾液用DCM萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈褐色油狀物形式之化合物P16c (3.0g，定量)。
步驟4：4,4,5,5-四甲基-2-(4-(三氟甲氧基)萘-1-基)-1,3,2-二氧硼 (P16)
將化合物P16c (1.0g,3.45mmol)、Pin2 B2 (1.75g,6.9mmol)、AcOK(1.0g,10.4mmol)及Pd(dppf)Cl2 ．CH2 Cl2 (282mg,0.35mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之混合物用N2 鼓吹10分鐘並在80℃及N2 下將混合物攪拌16小時，冷卻至室溫並用EA稀釋並過濾。濃縮濾液並藉由CC(PE)來純化，得到呈灰白色固體形式之化合物P16 (0.90g,77%)。
製備實例P17
步驟1：1-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)萘(P17a)
在100℃下將4-溴萘-1-醇(5.00g,22.4mmol)、1,1,1-三氟-2-碘乙烷(5.65g,26.9mmol)及Cs2 CO3 (15g,46.1mmol)於DMF(150mL)中之混合物攪拌16小時，冷卻至室溫，用EA稀釋且然後過濾。濃縮濾液並藉由CC(PE)來純化，得到呈無色固體形式之化合物P17a (2.8g,41%)。
步驟2：4,4,5,5-四甲基-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-1-基)-1,3,2-二氧硼 (P17)
將化合物P17a (500mg,1.64mmol)、B2 Pin2 (835mg,3.29mmol)及KOAc(483mg,4.93mmol)於二噁烷(30mL)中之混合物用N2 鼓吹10分鐘，然後添加Pd(dppf)Cl2 ．CH2 Cl2 (134mg,0.164mmol)並在80℃及N2 下將混合物攪拌16小時，用EA稀釋，過濾，濃縮並藉由CC(EA/PE=1/20)來純化，得到呈無色固體形式之化合物P17 (180mg,31%)。
製備實例P18
步驟1：2-(4-溴萘-1-基)丙-2-醇(P18a)
在0℃下向1,4-二溴萘(2.0g,7.0mmol)於無水Et2 O(50mL)中之溶液中添加n -BuLi(2.5M存於己烷中，3.1mL,7.7mmol)並將溶液攪拌20分鐘。然後添加丙酮(488mg,8.4mmol)並將溶液升溫至室溫並在此溫度下攪拌1小時，用水淬滅並用Et2 O(3×)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=10/1)來純化，得到呈灰白色固體形式之化合物P18a (1.2g,65%)。
步驟2：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)萘-1-基)丙-2-醇(P18)
在85℃及N2 下將化合物P18a (600mg,2.3mmol)、B2 Pin2 (690mg,2.7mmol)、KOAc(450mg,4.6mmol)及Pd(dppf)Cl2 (150mg,0.2mmol)於二噁烷(10mL)中之溶液加熱過夜，冷卻至室溫，過濾並用水稀釋濾液。將水層用EA萃取兩次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=20/1)來純化，得到呈無色固體形式之化合物P18 (600mg,83%)。
製備實例P19
步驟1：3-(4-溴萘-1-基)氧雜環丁烷-3-醇(P19a)
在0℃下向1,4-二溴萘(2.0g,7.0mmol)於無水Et2 O(50mL)中之溶液中添加n -BuLi(2.5M存於己烷中，3.1mL,7.7mmol)並將溶液攪拌20分鐘。然後添加氧雜環丁烷-3-酮(604mg,8.4mmol)並將溶液升溫至室溫並在此溫度下攪拌1小時，用水淬滅並用Et2 O(3×)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=5/1)來純化，得到呈灰白色固體形式之化合物P19a (1.20g,61%)。
步驟2：3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)萘-1-基)氧雜環丁烷-3-醇(P19)
在85℃及N2 下將化合物P19a (500mg,1.8mmol)、B2 Pin2 (559mg,2.2mmol)、KOAc(353mg,3.6mmol)及Pd(dppf)Cl2 (145mg,0.2mmol)於二噁烷(10mL)中之溶液加熱過夜，冷卻至室溫，過濾並用水稀釋濾液。將水層用EA萃取兩次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=20/1)來純化，得到呈無色固體形式之化合物P19 (110mg,15%)。
製備實例P20
步驟1：4-溴-1-萘醛(P20a)
在0℃下向1,4-二溴萘(2.0g,7.0mmol)於無水Et2 O(50mL)中之溶液中添加n -BuLi(2.5M存於己烷中，3.1mL,7.7mmol)並將溶液攪拌20分鐘。然後添加DMF(1.62mL,21mmol)並將溶液升溫至室溫並在此溫度下攪拌1小時，用水淬滅並用Et2 O(3×)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=50/1)來純化，得到呈灰白色固體形式之化合物P20a (1.02g,62%)。
步驟2：甲磺酸(4-溴萘-1-基)甲基酯(P20b)
向化合物P20a (1.02g,4.3mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中緩慢地添加NaBH4 (378mg,10mmol)並在室溫下將懸浮液攪拌1小時，用飽和NH4 Cl淬滅，濃縮並用EA及水稀釋。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。向此殘餘物中添加DCM(10mL)、NEt3 (1.01g,10mmol)及MsCl(1.15g,10mmol)並將混合物攪拌1小時，用水淬滅並經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾並濃縮，得到呈無色油狀物形式之粗製化合物P20b (700mg,52%)。
步驟3：4-((4-溴萘-1-基)甲基)-3,3-二甲基嗎啉(P20c)
將化合物P20b (700mg,2.2mmol)、3,3-二甲基-嗎啉(512mg,4.4mmol)及K2 CO3 (828mg,6.0mmol)於ACN(10mL)中之懸浮液回流過夜，冷卻至室溫，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=5/1)來純化，得到呈無色固體形式之化合物P20c (經兩個步驟，460mg,54%)。
步驟4：3,3-二甲基-4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)萘-1-基)甲基)嗎啉(P20)
在90℃及N2 下將化合物P20c (460mg,1.38mmol)、B2 Pin2 (953mg,3.75mmol)、KOAc(368mg,3.75mmol)及Pd(dppf)Cl2 (51mg,0.06mmol)於二噁烷(10mL)中之溶液加熱過夜，冷卻至室溫，過濾並用水稀釋濾液。將水層用EA萃取兩次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=5/1)來純化，得到呈無色固體形式之化合物P20 (110mg,21%)。
製備實例P21
步驟1：4-溴-N -(第三丁基)-1-萘甲醯胺(P21a)
在回流下將4-溴-1-萘甲酸(4.0g,16mmol)於亞硫醯氯(20mL)中之混合物加熱2小時，冷卻至室溫並濃縮，得到醯氯。將粗製中間體 溶解於無水DCM(40mL)中並用t -BuNH2 (2.92g,40mmol)處理，並在室溫下將混合物攪拌20小時並用1M HCl淬滅。用1M HCl及鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由CC(PE/EA=8/1)來純化，得到呈無色固體形式之化合物P21a (3.8g,78%)。
步驟2：N -(第三丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1-萘甲醯胺(P21)
在90℃及N2 下將化合物P21a (1.5g,5.0mmol)、B2 Pin2 (1.5g,6.0mmol)、KOAc(980mg,10.0mmol)及Pd(dppf)Cl2 (366mg,0.5mmol)於二噁烷(15mL)中之溶液加熱過夜，冷卻至室溫，過濾並用水稀釋濾液。將水層用EA萃取兩次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=10/1)來純化，得到呈無色固體形式之化合物P21 (1.7g,96%)。
製備實例P22
步驟1：4-(4-溴萘-1-基)嗎啉(P22a)
向4-溴萘-1-胺(2.0g,9.0mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.43mL,9.0mmol)及碳酸鉀(2.76g,20mmol)。在100℃下將混合物加熱48小時，冷卻至室溫，用水稀釋並用EA(3×)萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=4/1)來純化，得到呈黃色固體形式之化合物P22a (900mg,34%)。
步驟2：4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)萘-1-基)嗎啉(P22)
在90℃及N2 下將化合物P22a (900mg,3.1mmol)、B2 Pin2 (945mg,3.7mmol)、KOAc(608mg,6.2mmol)及Pd(dppf)Cl2 (220mg,0.3mmol)於二噁烷(10mL)中之溶液加熱過夜，冷卻至室溫，過濾並用水 稀釋濾液。將水層用EA萃取兩次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=4/1)來純化，得到呈無色固體形式之化合物P22 (770mg,73%)。
製備實例P23
步驟1：1-溴-3-(4,4-二氟環己基)丙-2-酮(P23a)
將存於SOCl2 (50mL)中之2-(4,4-二氟環己基)乙酸(4.0g,22.5mmol)回流2小時並濃縮。將褐色油狀物溶解於ACN(50mL)中並冷卻至0℃。逐滴添加TMSCHN2 (1N,34mmol)並在室溫下將混合物攪拌2小時。再次將其冷卻至0℃，並逐滴添加存於HOAc中之HBr(3mL)。在室溫下將混合物攪拌過夜。添加H2 O(100mL)及EA(100mL)。用EA(80mL×2)萃取水相，用鹽水洗滌合併之有機相並濃縮。藉由CC(PE/EA=25/1)來純化殘餘物，提供呈無色油狀物形式之化合物P23a (2.51g,44%)。
步驟2：4-((4,4-二氟環己基)甲基)噻唑-2-甲酸乙基酯(P23)
在90℃下將化合物P23a (2.51g,9.9mmol)及2-胺基-2-硫酮基乙酸乙酯(1.45g,10.9mmol)於乙醇(50mL)中之混合物攪拌過夜。在濃縮至乾燥後，藉由CC(PE/EA=15：1)來純化殘餘物，得到呈褐色固體形式之化合物P23 (1.6g,65%)。
製備實例P24
步驟1：2,6-二-第三丁基吡啶1-氧化物(P24a)
向2,6-二-第三丁基吡啶(6.00g,31.4mmol)於EA(100mL)中之溶液中添加m -CPBA(16.5g,95.6mmol)並將溶液回流過夜，用飽和 NaHCO3 及飽和NaS2 O3 連續地洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=30/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物P24a (186mg,3%)。
步驟2：2,6-二-第三丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶1-氧化物(P24)
將化合物P24a (118mg,570μmol)、[Ir(COD)(OMe)]2 (13mg,20μmol)、DTBPy(11mg,40μmol)及(BPin)2 (174mg,680μmol)於無水THF(5mL)中之溶液回流16小時，濃縮並藉由CC(PE/EA=30/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物P24 (98mg,52%)。
製備實例P25
步驟1：2-(6-(第三丁基)吡啶-2-基)丙-2-醇(P25a)
將1-(6-(第三丁基)吡啶-2-基)乙酮(3.20g,18.1mmol)於THF(20mL)中之溶液冷卻至-78℃並逐滴添加存於THF中之CH3 MgBr(1M,3.6mL,3.6mol)。在-78℃下攪拌混合物並使其升溫至室溫，保持3小時，用飽和NH4 Cl水溶液淬滅，用EA(3×)萃取且然後經Na2 SO4 乾燥合併之有機層。過濾溶劑，濃縮並藉由CC(PE/EA=5/1)來純化，得到呈油狀物形式之化合物P25a (3.1g,89%)。
步驟2：2-(6-(第三丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(P25)
在80℃下將化合物P25a (1.00g,5.18mmol)、[Ir(COD)(OMe)]2 (100mg,0.16mmol)、DTBPy(83mg,0.31mmol)及(BPin)2 (1.58g,6.2mmol)於THF(10mL)中之溶液攪拌過夜，濃縮並藉由CC(PE/EA=10/1至1/1)來純化，得到呈淺黃色固體形式之化合物P25 (0.9g, 54%)。
製備實例P26
步驟1：5-溴異喹啉-8-磺酸(P26a)
將5-溴異喹啉(50g,250mmol)於發煙硫酸(500mL)中之溶液加熱至200℃並攪拌4小時。在冷卻至室溫後，將混合物傾倒至2500mL冰水中。藉由過濾獲得白色固體，用水及丙酮洗滌並在真空中乾燥，得到呈白色固體形式之化合物P26a (59g,90%)。
步驟2：5-溴-N -(第三丁基)異喹啉-8-磺醯胺(P26b)
將P26a (28g,100mmol)及DMF(4mL)於SOCl2 (300mL)中之溶液加熱至回流，保持5小時。在減壓下去除過量SOCl2 。在0℃下將第三丁基胺(37g,500mmol)於DCM(100mL)中之溶液逐滴添加至粗製殘餘物於150mL DCM中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，用水淬滅並用DCM萃取。將有機層濃縮至乾燥，得到黃色固體，將其用Et2 O洗滌並在真空中乾燥，得到呈黃色固體形式之化合物P26b (22g,63%)。
步驟3：N -(第三丁基)-5-甲醯基異喹啉-8-磺醯胺(P26)
在-78℃下將正丁基鋰(46mL,114mmol)於己烷中之溶液逐滴添加至P26b (15g,52mmol)於THF/Et2 O(200mL/200mL)中之溶液中。然後，在此溫度下將反應攪拌30分鐘。在-78℃下將DMF(4mL)於THF中之溶液緩慢地添加至反應混合物中並繼續攪拌3小時。用NH4 Cl溶液淬滅反應並用EA萃取。用鹽水洗滌有機層，用Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由CC(PE/E=6/1)來純化，得到呈黃色固體形式之化合物P26 (5.5g,36%)。
其他製備實例
其他製備實例(例如酸酯)之合成闡述於WO2012/139775及PCT/EP2012/004977中。
實例1
步驟1：3-環己基-1-(3,5-二-第三丁基苯基)丙-1-酮(1a)
在0℃下將1,3-二-第三丁基苯(4.36g,22.9mmol)於無水CH2 Cl2 (20mL)中之溶液依次用3-環己基丙醯氯(4.00g,22.9mmol)及AlCl3 (3.35g,25.2mmol)處理並在0℃下將溶液攪拌2小時。將所得溶液傾倒至0.1N HCl中並分離出有機層。用EA萃取水相。用飽和NaHCO3 及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(DCM/PE=1/6)來純化，得到呈淺黃色油狀物形式之化合物1a (2.3g,30%)。
步驟2：2-溴-3-環己基-1-(3,5-二-第三丁基苯基)丙-1-酮(1b)
在0℃下向化合物1a (2.0g,6.02mmol)於AcOH(20mL)中之溶液中添加Br2 (0.96g,6.02mmol)並在室溫下將溶液攪拌1小時。將所得溶液傾倒至飽和Na2 SO3 中並用EA萃取兩次。用水及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(DCM/PE=1/8)來純化，得到呈無色油狀物形式之化合物1b (2.2g,89%)。
步驟3：5-(環己基甲基)-4-(3,5-二-第三丁基苯基)噻唑-2-甲酸乙基酯(1c)
在回流下將化合物1b (0.47g,1.2mmol)及硫代草醯胺酸乙酯(0.24g,1.8mmol)於n -BuOH(10mL)中之溶液加熱16小時。在減壓下濃縮後，將殘餘物溶解於水與EA之混合物中並分離出有機層。將水層用EA萃取兩次。用水及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(DCM/PE=1/5)來純化，得到呈黃色油狀物形式之化合物1c (0.2g,38%)。
步驟4：5-(環己基甲基)-4-(3,5-二-第三丁基苯基)噻唑-2-甲醯胺(1)
向化合物1c (0.15g,0.34mmol)於甲醇(5mL)中之溶液中鼓吹NH3 並在回流下將溶液加熱16小時。在減壓下濃縮後，藉由CC(EA/PE=1/6)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物1 (100mg,71%)。1 H-NMR(CDCl3 ,300MHz)δ：0.92-0.97(2H,m),1.14-1.28(4H,m),1.37(18H,s),1.57-1.80(5H,m),2.80(2H,d,J=7.2Hz),5.53(1H,br s),7.17(1H,br s),7.37(2H,d,J=2.1Hz),7.46(1H,t,J=1.8Hz)。MS 413.4(M+1)。
實例2
步驟1：5-(環己基甲基)-4-(3,5-二-第三丁基苯基)噻唑(2a)
向化合物1b (1.70g,4.14mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之溶液中添加甲醯胺(0.37g,8.3mmol)及五硫化二磷(0.37g,1.67mmol)並在回流下將溶液加熱16小時。添加2N HCl並再將溶液回流1小時。在減壓下濃縮後，將殘餘物溶解於2N稀NaOH中並將溶液用EA萃取兩次。用水及飽和Na2 CO3 洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(DCM/PE=1/3)來純化，得到呈無色黏稠油狀物形式之化合物2a (0.9g,59%)。
步驟2：2-溴-5-(環己基甲基)-4-(3,5-二-第三丁基苯基)噻唑(2b)
在-78℃下向化合物2a (0.30g,0.90mmol)於無水THF(5mL)中之溶液中添加n -BuLi溶液(2.5M存於正己烷中，0.4mL,1.0mmol)並將溶液攪拌30分鐘。在-78℃下添加存於無水THF(1mL)中之CBr4 (0.33 g,1.0mmol)並在室溫下將溶液攪拌1小時。用飽和NH4 Cl淬滅所得溶液並用EA萃取兩次。用水及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(DCM/PE=1/4)來純化，得到呈白色固體形式之化合物2b (0.36g,86%)。
步驟3：5-(環己基甲基)-4-(3,5-二-第三丁基苯基)噻唑-2-硫醇(2c)
向化合物2b (0.35g,0.78mmol)於EtOH(5mL)中之溶液中添加NaSH(87mg,1.6mmol)並在回流下將溶液加熱24小時。在減壓下濃縮後，將殘餘物溶解於水與EA之混合物中並分離出有機層。將水層用EA萃取兩次。用水及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(EA/PE=1/4)來純化，得到呈白色固體形式之化合物2c (80mg,26%)。
步驟4：5-(環己基甲基)-4-(3,5-二-第三丁基苯基)噻唑-2-磺醯胺(2)
向化合物2c (45mg,0.11mmol)於CH2 Cl2 (5mL)中之溶液中添加NCS(58mg,0.44mmol)並在室溫下將溶液攪拌2小時。添加水並將溶液用CH2 Cl2 萃取兩次。用飽和NaHCO3 及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於丙酮(3mL)與NH4 OH(5mL)之混合物中並將溶液攪拌30分鐘。在減壓下去除有機層並將水層用EA萃取兩次。用水及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(EA/PE=1/4)來純化，得到呈白色固體形式之化合物2 (27mg,55%)。1 H-NMR(CDCl3 ,300MHz)δ：0.85-0.96(2H,m),1.16-1.25(4H,m),1.35(18H,s),1.60-1.76(5H,m),2.80(2H,d,J=6.9Hz),5.29(2H,br s),7.34(2H,d,J=1.8Hz),7.46(1H,t,J=2.1Hz)。MS 449.4(M+1)。
實例3
N -((5-(環己基甲基)-4-(3,5-二-第三丁基苯基)噻唑-2-基)磺醯基)乙醯胺(3)
向化合物2 (20mg,45μmol)於CH2 Cl2 (2mL)中之溶液中添加NEt3 (50μL)及Ac2 O(50μL)並在室溫下將溶液攪拌1小時。添加水以淬滅反應並分離出有機層。將水相用DCM萃取兩次。用水及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(EA/PE=1/3)來純化，得到呈白色固體形式之化合物3 (18mg,81%)。1 H-NMR(CDCl3 ,300MHz)δ：0.94-0.97(2H,m),1.17-1.28(4H,m),1.36(18H,s),1.67-1.79(5H,m),1.86(3H,s),2.76(2H,d,J=6.9Hz),7.30(2H,d,J=1.8Hz),7.50(1H,t,J=1.8Hz)。MS 491.4(M+1)。
實例4
步驟1：1-烯丙基-3,5-二-第三丁基苯(4a)
在氮氣氣氛下藉由注射向(3,5-二-第三丁基苯基)酸(12.0g,52.0mmol)於無水甲苯(300mL)中之溶液中添加K2 CO3 (27.6g,200mmol)、Pd2 (dba)3 (2.0g)及3-溴丙-1-烯(6.2g,52mmol)並在回流下將懸浮液攪拌過夜，然後冷卻至室溫並過濾。濃縮濾液並藉由CC(PE)來純化，得到呈淺黃色油狀物形式之產物4a (7.3g,62%)。
步驟2：2-(3,5-二-第三丁基苄基)環氧乙烷(4b)
在室溫下向化合物4a (7.3g,32mmol)於CH2 Cl2 (70mL)中之溶液 中添加m -CPBA(6.6g,38mmol)並將溶液攪拌2小時，用Na2 S2 O3 水溶液淬滅並分離出有機層，用水及鹽水連續地洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並CC(PE)，得到呈無色油狀物形式之化合物4b (6.0g,76%)。
步驟3：1-環己基-3-(3,5-二-第三丁基苯基)丙-2-醇(4c)
在-30℃下向CuBr(150mg)與環己基氯化鎂(2M存於Et2 O中，15mL,30mmol)之溶液中緩慢地添加化合物4b (6.0g,24.4mmol)於無水THF(10mL)中之溶液並在室溫下將溶液攪拌30分鐘，然後用飽和NH4 Cl淬滅並用MTBE(3×)萃取。濃縮合併之有機層，得到呈黃色油狀物形式之粗製化合物4c (6.5g,82%)。
步驟4：1-環己基-3-(3,5-二-第三丁基苯基)丙-2-酮(4d)
在室溫下將H5 IO6 (5.5g,24mmol)於ACN(100mL)中之溶液劇烈地攪拌15分鐘。在冷卻至0℃後，添加化合物4c (6.5g,20mmol)，隨後添加存於CAN(20mL)中之PCC(10.3g,48mmol)並在0℃下將溶液攪拌2小時，用MTBE稀釋並在矽膠墊上通過。濃縮所收集溶液，得到呈褐色油狀物形式之粗製化合物4d (6.0g,91%)。
步驟5：1-溴-3-環己基-1-(3,5-二-第三丁基苯基)丙-2-酮(4e)
在-15℃下向化合物4d (6.0g,18.3mmol)於CCl4 (100mL)中之溶液中添加Br2 溶液(1M存於CH2 Cl2 中，2.93g,18.3mmol)並在0℃下將溶液攪拌1小時，然後傾倒至飽和Na2 SO3 中並用EA萃取兩次。用水及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE)來純化，得到呈無色油狀物形式之化合物4e (6.5g,87%)。
步驟6：4-(環己基甲基)-5-(3,5-二-第三丁基苯基)噻唑-2-胺(4f)
向化合物4e (6.5g,16mmol)於EtOH(150mL)中之溶液中添加硫脲(4.9g,64mmol)及在80℃下將溶液加熱4小時，冷卻至室溫並添加飽和NaHCO3 溶液。藉由過濾來收集所形成固體並在真空中乾燥，得 到呈淺黃色固體形式之化合物4f (6.0g,98%)。
步驟7：2-溴-4-(環己基甲基)-5-(3,5-二-第三丁基苯基)噻唑(4g)
在回流下加熱CuBr2 (4.05g,18mmol)及亞硝酸第三丁基酯(2.1g,19mmol)於ACN(75mL)中之溶液直至氣體逸出停止。添加化合物4f (5.7g,15mmol)並再次在回流下加熱溶液直至氣體逸出停止，然後用EA稀釋並用飽和Na2 CO3 反覆地洗滌。經有機層MgSO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(DCM/PE=2/1)來純化，得到呈淺黃色固體形式之化合物4g (4.4g,67%)。
步驟8：4-(環己基甲基)-5-(3,5-二-第三丁基苯基)噻唑-2-硫醇(4h)
向化合物4g (4.2g,9.4mmol)於EtOH(150mL)中之溶液中添加NaSH(2.1g,38mmol)及硫脲(2.9g,38mmol)並在回流下將溶液加熱24小時。在濃縮後，用水稀釋殘餘物並用EA萃取兩次。用水及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(EA/PE=1/9)來純化，得到呈白色固體形式之化合物4h (1.8g,48%)。
步驟9：4-(環己基甲基)-5-(3,5-二-第三丁基苯基)噻唑-2-磺醯胺(4)
向化合物4h (150mg,0.38mmol)於CH2 Cl2 (15mL)中之溶液中添加NCS(200mg,1.5mmol)並在室溫下將溶液攪拌1。添加水以淬滅反應並用CH2 Cl2 萃取溶液。用飽和NaHCO3 及鹽水連續地洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物吸收於丙酮(10mL)及NH4 OH(10mL)中並將溶液攪拌15分鐘，濃縮並用EA萃取兩次。用水及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(EA/PE=1/4)來純化，得到呈白色固體形式之化合物4 (70mg,41%)。1 H-NMR(CDCl3 ,300MHz)δ：0.87-0.96(2H,m),1.12-1.25(3H,m),1.35(18H,s),1.63-1.74(5H,m),1.78-1.85(1H,m),2.67(2H,d,J=7.2Hz),5.39(2H,s),7.23(2H,d,J=2.0Hz),7.49(1H,t,J =2.0Hz)。MS 449.1(M+1)。
實例5
步驟1：2-(3,5-二-第三丁基苯基)乙腈(5a)
在回流下將1,3-二-第三丁基-5-甲基苯(25g,12.3mmol)，NBS(24g,13.5mmol)，AIBN(50mg,0.31mmol)於CCl4 (250mL)中之溶液加熱12小時。將所得溶液冷卻至室溫並放置於冰箱中，過夜。過濾所形成固體並在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於DMF(200mL)中並添加NaCN(9.0g,18.4mmol)。在50℃下將溶液攪拌16小時，傾倒至水中並用EA萃取兩次。用水及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE)來純化，得到呈無色油狀物形式之化合物5a (16.9g,60%)。
步驟2：2-(3,5-二-第三丁基苯基)乙酸(5b)
向化合物5a (16.9g,73.8mmol)於THF(130mL)與EtOH(80mL)之混合物中之溶液中添加KOH水溶液(40wt%,80mL)並在100℃下將溶液劇烈地攪拌6 d，冷卻至室溫並用2N HCl水溶液酸化至pH=3。將懸浮液用EA萃取3次。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(EA/PE=1/6)來純化，得到呈白色固體形式之化合物5b (6.4g,35%)。
步驟3：2-(3,5-二-第三丁基苯基)-N -甲氧基-N -甲基乙醯胺(5c)
在回流下將化合物5b (6.4g,25.7mmol)於SOCl2 (5mL)中之溶液加熱1小時，在減壓下濃縮並稀釋於無水CH2 Cl2 (40mL)中。在0℃下將此溶液緩慢地添加至N ,O -二甲基羥基胺鹽酸鹽(2.52g,25.7mmol)及DIEA(9.9g,77mmol)於無水CH2 Cl2 (30mL)中之溶液中並在室溫下 將溶液攪拌過夜，用水淬滅並用EA萃取兩次。用1N HCl水溶液、飽和Na2 CO3 及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(EA/PE=1/6)來純化，得到呈白色固體形式之化合物5c (5.1g,68%)。
步驟4：1-環己基-3-(3,5-二-第三丁基苯基)丙-2-酮(5d)
在0℃下向化合物5c (2.5g,8.6mmol)於無水THF(20mL)中之溶液中添加環己基溴化鎂溶液(0.57M存於Et2 O中，15mL,8.6mmol)並在室溫下將溶液攪拌3小時，用飽和NH4 Cl淬滅並用EA萃取兩次。用水及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(DCM/PE=1/6)來純化，得到呈無色黏稠油狀物形式之化合物5d (187mg,7%)。
步驟5：1-溴-3-環己基-1-(3,5-二-第三丁基苯基)丙-2-酮(5e)
在0℃下向化合物5d (687mg,2.10mmol)於AcOH(5mL)中之溶液中緩慢地添加Br2 (335mg,2.1mmol)於AcOH(1mL)中之溶液並在室溫下將溶液攪拌30分鐘，傾倒至飽和Na2 SO3 中並用EA萃取。用水及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(DCM/PE=1/8)來純化，得到呈黃色油狀物形式之化合物5e (0.50g,59%)。
步驟6：4-(環己基甲基)-5-(3,5-二-第三丁基苯基)噻唑-2-甲酸乙基酯(5f)
在回流下將化合物5e (84mg,0.2mmol)及硫代草醯胺酸乙酯(55mg,0.41mmol)於n -BuOH(5mL)中之溶液加熱2小時且然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水與EA之混合物中並分離出有機層，用水及鹽水連續地洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(DCM/PE=1/5)來純化，得到呈淺黃色濃稠油狀物形式之化合物5f (60mg,67%)。
步驟7：4-(環己基甲基)-5-(3,5-二-第三丁基苯基)噻唑-2-甲醯胺(5)
向化合物5f (60mg,0.14mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中鼓吹NH3 並在90℃下將溶液加熱16小時並在減壓下濃縮。藉由CC(EA/PE=1/6)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之5 (30mg,52%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：0.87-1.00(2H,m),1.15-1.25(4H,m),1.35(18H,s),1.61-1.72(5H,m),1.79-1.84(1H,m),2.66(2H,d,J=6.8Hz),5.61(1H,br s),7.16(1H,br s),7.25(2H,d,J=2.0Hz),7.46(1H,t,J=2.0Hz)。MS 413.2(M+1)。
實例6
步驟1：1-溴-3-環己基丙-2-酮(6a)
向經冰冷卻之1-環己基丙-2-酮(19.6g,140mmol)於MeOH(150mL)中之溶液中一次性添加Br2 (22.4g,140mmol)並保持反應溫度低於15℃直至溶液由紅色變成無色。添加H2 O並用Et2 O(3×)萃取溶液。將有機層合併，用10% K2 CO3 水溶液(3×)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈淺黃色液體形式之粗製化合物6a (22g)。
步驟2：4-(環己基甲基)噻唑-2-甲酸乙基酯(6b)
在80℃下將化合物6a (20g,92mmol)及硫代草醯胺酸乙酯(14.6g,110mmol)於EtOH(300mL)中之溶液加熱6小時，然後冷卻至0℃，用水及EA稀釋且然後使用NH4 OH中和至pH=7。用EA(3×)萃取水層。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=20/1)來純化，得到呈黃色油狀物形式之化合物6b (經兩個步驟，14.5g,63%)。
步驟3：5-溴-4-(環己基甲基)噻唑-2-甲酸乙基酯(6c)
向化合物6b (14.5g,57.3mmol)於CH2 Cl2 (300mL)中之溶液中添加TFA(3.26g,28.6mmol)及DBH(8.17g,28.6mmol)並在室溫下將溶液攪拌15小時。然後添加飽和亞硫酸氫鈉溶液。用2M Na2 CO3 溶液中和(pH=7)有機相且然後用水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=10/1至5/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物6c (12.1g,64%)。
步驟4：5-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-4-(環己基甲基)噻唑-2-甲酸乙基酯(6d)
在70℃下將化合物6c (2.0g,6.0mmol)、2-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(2.3g,7.2mmol)、Na2 CO3 (2.5g,24mmol)及Pd(dppf)Cl2 (438mg,0.6mmol)於甲苯(30mL)、EtOH(15mL)及水(15mL)中之溶液加熱15小時，隨後冷卻至室溫。將所得溶液分配於EA與水之間並將各層分離。用水及鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=10/1至5/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物6d (1.5g,57%)。
步驟5：5-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-4-(環己基甲基)噻唑-2-甲酸(6e)
向化合物6d (1.5g,3.4mmol)於MeOH(50mL)與H2 O(10mL)之溶液中之溶液中添加KOH(765mg,13.6mmol)且然後在90℃下將溶液攪拌4小時，然後濃縮並用H2 O稀釋。添加1N HCl溶液以將pH調整至5，然後用DCM萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈白色固體形式之化合物6e (1.2g,86%)。
步驟6：4-(5-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-4-(環己基甲基)噻唑-2-甲醯胺基)-2,2-二甲基丁酸甲基酯(6)
向化合物6e (300mg,0.73mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加 HATU(416mg,1.09mmol)、DIEA(283mg,2.2mmol)及4-胺基-2,2-二甲基丁酸甲基酯鹽酸鹽(125mg,0.87mmol)並將溶液攪拌20分鐘，然後添加H2 O及EA。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=5/1)來純化，得到呈白色粉末形式之化合物8 (300mg,76%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：7.29(s,1H),7.22(s,1H),7.10(s,1H),3.68(s,3H),3.48(dd,J=4.5Hz,J=11.4Hz,2H),2.60-2.63(m,2H),1.92-1.96(m,2H),1.80-1.84(m,1H),1.62-1.70(m,7H),1.43(s,3H),1.34(s,9H),1.27(s,6H),1.14-1.25(m,3H),0.87-0.96(m,3H),0.75-0.78(m,2H)。MS 539.4(M+1)+ 。
實例6/1至6/64
以下實例係以與實例6 中類似之方式製備。由於在儲存時發生一定程度的脫羧，故在上文步驟6e 中較佳不中和反應混合物而使用鉀鹽進行醯胺偶合。
實例7
4-(5-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-4-(環己基甲基)噻唑-2-甲醯胺基)-2,2-二甲基丁酸(7)
向化合物6 (300mg,0.55mmol)於MeOH(10mL)與H2 O(2mL)之溶液中之溶液中添加KOH(125mg,2.23mmol)並在50℃下將溶液攪拌4小時，在減壓下濃縮，用H2 O稀釋並用1N HCl調整至pH=5。用DCM萃取溶液並用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物7 (40mg, 14%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：7.44(t,1H),7.29(s,1H),7.21(s,1H),7.09(s,1H),3.50-3.56(m,2H),2.63(d,J=5.7Hz,2H),1.95-1.99(m,2H),1.77-1.81(m,1H),1.62-1.68(m,5H),1.43(s,3H),1.33(s,9H),1.31(s,6H),1.13-1.29(m,3H),0.87-0.93(m,3H),0.75-0.78(m,2H)。MS 525.3(M+1)+ 。
實例7/1至7/27
以下實例係以與實例7 中類似之方式製備：
實例8
步驟1：5-溴-4-(環己基甲基)-N -(四氫-2H -吡喃-4-基)噻唑-2-甲醯胺 (8a)
向6c (0.20g,0.60mmol)於甲苯(0.6mL)中之溶液中添加四氫-2H -吡喃-4-胺(182mg,1.8mmol)並在130℃下將所得溶液加熱15小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並藉由CC(PE/EA=10/1至5/1)來純化，提供呈白色固體形式之化合物8a (0.21g,91%)。
步驟2：5-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-4-(環己基甲基)-N -(四氫-2H -吡喃-4-基)噻唑-2-甲醯胺(8)
在70℃下將存於甲苯(3mL)、EtOH(1.5mL)及水(1.5mL)中之化合物8a (210mg,540μmol)、2-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(180mg,560μmol)、Na2 CO3 (180mg,1.69mmol)、Pd(dppf)Cl2 ．CH2 Cl2 (44mg,54μmol)加熱15小時，隨後冷卻至室溫。將混合物分配於EA(10mL)與水(10mL)之間並將各層分離。用水及鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由CC(PE/EA=10/1至5/1)來純化，得到化合物8 (189mg,75%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：7.30(s,1H),7.22(s,1H),7.13(d,J=8.1Hz,1H),7.10(s,1H),4.15-4.21(m,1H),4.02(d,J=8.8Hz,2H),3.52-3.57(m,2H),2.64(d,J=7.1Hz,2H),2.01-2.04(m,2H),1.79-1.83(m,1H),1.63-1.72(m,7H),1.43(s,3H),1.34(s,9H),1.01-1.25(m,3H),0.87-0.95(m,4H),0.76-0.79(m,2H)。MS 495.3(M+1)+ 。
實例8/1至8/12
以下實例係以與實例8 中類似之方式製備：
步驟1：5-溴-4-(環己基甲基)噻唑-2-甲酸(9a)
向化合物6c (72mg,0.23mmol)於EtOH(2mL)中之溶液中添加4NNaOH(1mL)。在室溫下將混合物攪拌過夜，蒸發並用4N HCl調整殘餘物pH<2，用EA(3×)萃取並用鹽水洗滌合併之有機層並經Na2 SO4 乾燥。在過濾後，蒸發濾液，得到呈白色固體形式之化合物9a (60mg,87%)。
步驟2：5-溴-4-(環己基甲基)噻唑-2-羰基氯(9b)
在0℃下將草醯氯(48mg,0.38mmol)添加至化合物9a (57mg,0.19mmol)於DCM(5mL)中之混合物中。在室溫下攪拌80分鐘後，將 混合物蒸發，得到呈黃色油狀物形式之化合物9b (55mg,91%)。
步驟3：5-溴-4-(環己基甲基)-N -(四氫-2H -吡喃-4-基)噻唑-2-甲醯胺(9c)
向化合物9b (50mg,0.16mmol)於DCM(2.5mL)中之溶液中添加TEA(33mg,0.32mmol)及四氫-2H -吡喃-4-胺(20mg,0.19mmol)。將混合物攪拌過夜，用水淬滅並用EA萃取。分離出有機層並用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發，得到呈黃色固體形式之化合物9c (51mg,85%)。
步驟4：5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(環己基甲基)-N -(四氫-2H -吡喃-4-基)噻唑-2-甲醯胺(9)
在90℃及N2 下將化合物9c (46mg,0.12mmol)、Na2 CO3 (32mg,0.32mmol)、N -(第三丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺醯胺(59mg,0.14mmol)、Pd(dppf)Cl2 (30mg)於DMF/H2 O(10：1,10mL)中之懸浮液加熱過夜，冷卻，濃縮並用EA萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥，過濾，蒸發並藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物9 (41mg,59%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ：8.78(d,1H,J=8.4Hz),8.30(d,1H,J=8.4Hz),8.20(dd,1H,J=8.4,J=1.6Hz),7.95-7.98(m,2H),3.99-4.04(m,1H),3.87-3.90(m,2H),3.34-3.41(m,2H),2.68(d,2H,J=6.8Hz),1.71-1.80(m,5H),1.52-1.55(m,5H),1.19(s,9H),1.03-1.16(m,3H),0.76-0.84(m,2H)。MS 488.2(M+1)+ 。
實例9/1至9/11
以下實例係以與實例9 中類似之方式製備：
實例10
N -(4-胺基-3,3-二甲基-4-側氧基丁基)-5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(環己基甲基)噻唑-2-甲醯胺(10)
向化合物9/1 (90mg,0.15mmol)於無水DMF(2mL)中之溶液中添加HATU(86mg,0.23mmol)及DIPEA(48mg,0.38mmol)。將混合物攪拌60分鐘且然後添加NH4 Cl(10mg,0.18mmol)。將反應混合物攪拌過夜，用水淬滅並用EA萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發並藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物10 (17mg,19%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：8.36(d,1H,J= 8.0Hz),7.88(s,1H),7.71(dd,2H,J=8.0,J=1.6Hz),7.46(t,1H,J=5.6Hz),6.10(br s,1H),5.28(br s,1H),4.72(s,1H),3.49-3.55(m,2H),2.63(d,2H,J=6.8Hz),1.93-2.00(m,2H),1.79-1.82(m,1H),1.62-1.65(m,5H),1.29(m,15H),1.10-1.25(m,3H),0.88-0.93(m,2H)。MS 617.3(M+1)+ 。
實例10/1至10/4
以下實例係以與實例10 中所述類似之方式自相應酸經由醯胺偶合製備：
實例11
步驟1：2-溴乙酸環己基酯(11a)
若用存於MeOH中之Br2 處理乙酸環己基酯，則可獲得化合物11a 。
步驟2：4-(環己氧基)噻唑-2-甲酸乙基酯(11b)
若以與實例6步驟2中所述類似之方式用存於乙醇中之2-胺基-2-硫酮基乙酸乙酯處理化合物11a ，則可獲得化合物11b 。
步驟3：5-(3-(第三丁基)-4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)苯基)-4-(環己氧基)-N -(四氫-2H -吡喃-4-基)噻唑-2-甲醯胺(11)
若以與實例6步驟3至6中所述類似之方式處理化合物11b ，則可獲得化合物11 。
實例12
步驟1：4-(環己基甲基)噻唑-2-胺(12a)
將1-溴-3-環己基丙-2-酮(2.8g,12.8mmol)及硫脲(1.07g,14.1mmol)於EtOH(20mL)中之溶液回流4小時，濃縮並分配於DCM與飽和NaHCO3 之間。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=3/1)來純化，得到呈黃色固體形式之化合物12a (1.1g,44%)。
步驟2：5-溴-4-(環己基甲基)噻唑-2-胺(12b)
向化合物12a (1.0g,5.1mmol)於MeCN(10mL)中之溶液中添加NBS(1.1g,6.1mmol)並在室溫下將溶液攪拌過夜，用飽和NaHCO3 稀釋並用EA萃取。用水及鹽水連續地洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈淺黃色固體形式之粗製化合物12b (1.14g,81%)。
步驟3：2,5-二溴-4-(環己基甲基)噻唑(12c)
在0℃下向化合物12b (1.14g,4.1mmol)於MeCN(15mL)中之溶液中添加CuBr2 (1.37g,6.1mmol)及亞硝酸異戊酯(900mg,7.65mmol)並在此溫度下將溶液攪拌1小時，濃縮並用水稀釋。用EA萃取水相並用水及鹽水連續地洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=5/1)來純化，得到呈紅褐色油狀物形式之化合物12c (800mg,57%)。
步驟4：5-溴-4-(環己基甲基)噻唑-2-磺醯胺(12d)
在60℃下將化合物12c (3.1g,9.14mmol)、BnSH(1.7g,13.7 mmol)及K2 CO3 (2.52g,18.3mmol)於DMF(30mL)中之溶液攪拌2小時，冷卻至室溫，用水稀釋並用EA(3×)萃取。將合併之有機層用水(3×)及鹽水連續地洗滌兩次，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。向此殘餘物中添加CCl4 (15mL)及水(1.5mL)並將溶液攪拌1分鐘。藉助系統鼓吹Cl2 30分鐘。分離出有機層，用洗滌水，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。將此殘餘物溶解於THF(10mL)中且然後添加20% NH4 OH水溶液(5mL)。在室溫下將溶液攪拌過夜，濃縮並用EA萃取。分離出有機層，用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=2/1)來純化，得到呈褐色固體形式之化合物12d (1.3g,42%)。
步驟5：(5-溴-4-(環己基甲基)噻唑-2-基)磺醯基胺甲酸苄基酯(12e)
在0℃及氮氣下向化合物12d (550mg,2.0mmol)及NEt3 (404mg,7.0mmol)及DIPEA(3.09g,4.0mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加Cbz-Cl(525mg,3.0mmol)並在室溫下將溶液攪拌3小時，傾倒至水中並用EA萃取兩次。用水及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=3/1)來純化，得到呈黃色固體形式之化合物12e (230mg,28%)。
步驟6：(5-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-4-(環己基甲基)噻唑-2-基)磺醯基胺甲酸苄基酯(12)
在90℃及氮氣下將化合物12e (400mg,0.98mmol)、化合物P2 (458mg,1.46mmol)、K2 CO3 (552mg,4.0mmol)及Pd(PPh3 )Cl2 (40mg)於EtOH(3mL)、甲苯(6mL)及水(3mL)之混合物中之溶液攪拌過夜，濃縮，傾倒至水中並用EA萃取。用水及鹽水連續地洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=1/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物12 (200mg,35%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：0.78-0.80(m,2H),0.84-0.90(m,4H),1.11-1.15(m,3H), 1.24-1.27(m,1H),1.31(s,9H),1.47(s,3H),1.58-1.61(m,5H),1.66-1.73(m,1H),2.59(d,J=6.8Hz,2H),5.00(s,2H),7.06(s,1H),7.23(s,1H),7.28-7.33(m,6H)。MS 581.3(M+1)+ 。
步驟6：5-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-4-(環己基甲基)噻唑-2-磺醯胺(13)
在室溫及H2 氣氛下將化合物12 (130mg,0.22mmol)及10% Pd/C(濕度50%，15mg)於MeOH(5mL)中之溶液攪拌過夜，濃縮並藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物13 (25mg,25%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：7.33(t,1H,J=1.7Hz),7.21(t,1H,J=1.7Hz),7.09(t,1H,J=1.7Hz),5.56(s,2H),2.66(d,2H,J=6.9Hz),1.76-1.81(m,1H),1.63-1.68(m,5H),1.43(s,3H),1.34(s,9H),1.13-1.22(m,3H),0.76-0.96(m,6H)。MS 447.1(M+1)+ 。
實例13/1至13/3
以下實例係以與實例12 中類似之方式製備：
實例14
步驟1：苄基(萘-1-基)硫烷(14a)
向萘-1-硫醇(40g,0.25mol)及K2 CO3 (138g,1.00mol)於DMF(150mL)中之懸浮液中添加BnBr(85.5g,0.50mol)並在45℃下將懸浮液攪拌過夜，冷卻至室溫，過濾並用EA洗滌濾液。濃縮合併之有機相並藉由CC(PE)來純化，得到呈黃色固體形式之化合物14a (59g,94%)。
步驟2：苄基(4-溴萘-1-基)硫烷(14b)
在-78℃下向化合物14a (59g,236mmol)於CCl4 (500mL)中之溶液中添加NBS(160g,1.00mol)並在此溫度下將溶液攪拌1小時，用水 淬滅並在室溫下攪拌1小時。用水及鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE)來純化，得到呈淺紅色固體形式之粗製化合物14b (18g,23%)。
步驟3：5-(4-(苄硫基)萘-1-基)-4-(環己基甲基)噻唑-2-甲酸乙基酯(14c)
在110℃下將化合物14b (2.34g,7.10mmol)、4-(環己基甲基)噻唑-2-甲酸乙基酯(1.80g,7.10mmol)、KOAc(1.39g,14.2mmol)、PPh3 (2.05g,7.80mmol)及Pd(OAc)2 (160mg,0.71mmol)於DMF溶液(30mL)中之溶液加熱過夜，冷卻至室溫，用EA及水稀釋。用水及鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=10/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物14c (1.40g,39%)。
步驟4：5-(4-(氯磺醯基)萘-1-基)-4-(環己基甲基)噻唑-2-甲酸乙基酯(14d)
向化合物14c (1.40g,2.79mmol)於AcOH(15mL)中之冰冷溶液中添加Cl2 於AcOH中之溶液(約1M，10mL,10mmol)並使溶液升溫至室溫並攪拌過夜，用水淬滅並用Et2 O萃取兩次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=10/1)來純化，得到呈淺黃色油狀物形式之化合物14d (550mg,41%)。
步驟5：5-(4-(N -(1-氰基環丙基)胺磺醯基)萘-1-基)-4-(環己基甲基)噻唑-2-甲酸乙基酯(14e)
在0℃下向化合物14d (150mg,0.314mmol)及DIEA(129mg,1.00mmol)於無水DCM(2mL)中之溶液中添加1-胺基環丙烷甲腈(33mg,0.40mmol)並在此溫度下將溶液攪拌過夜，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=6/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物14e (101mg,61%)。
步驟6：N -(1-氰基環丙基)-4-(4-(環己基甲基)-2-(7,7-二氧橋基-7-噻-2- 氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)噻唑-5-基)萘-1-磺醯胺(14)
對化合物14e 實施皂化且然後與適當胺7-噻-2-氮雜-螺[3.5]壬烷7,7-二氧化物偶合，得到呈白色固體形式之化合物14 (27%)。1 H-NMR(CDCl3 ,300MHz)δ：0.68-0.74(m,2H),0.98-1.21(m,3H),1.25(s,2H),1.38(s,2H),1.48-1.56(m,6H),2.34-2.36(m,2H),2.46(s,4H),3.08(br s,4H),4.06(s,2H),4.55(s,2H),5.65(s,1H),7.60(t,J=7.8Hz,2H),7.76(t,J=8.4Hz,2H),8.45(d,J=7.8Hz,1H),8.68(d,J=8.4Hz,1H)。MS 653.2(M+1)+ 。
實例14/1至14/7
以下實例係以與實例14 中類似之方式製備：
實例15及實例16
向化合物6/14 (250mg,0.45mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加m-CPBA(102mg,0.50mmol)並在室溫下將溶液攪拌30分鐘，用Na2 SO3 水溶液淬滅並用EA(3×)萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物15 (35mg,14%)及呈白色固體形式之化合物16 (33mg,12%)。對於化合物15 ：1 H-NMR(CDCl3 ,300MHz)δ：0.64-0.68(m,2H),0.92-1.18(m,2H),1.25(s,9H),1.48-1.53(m,7H),2.36(br s,2H),3.40(td,J=3.0Hz,9.6Hz,2H),4.23(td,J=3.0Hz,7.8Hz,2H),4.64(s,1H),7.51(d,J=7.8Hz,1H),7.57-7.60(m,1H),7.65-7.74(m,3H),8.35(d,J=7.5Hz,1H),8.69(d,J=8.4Hz,1H)。MS 574.2[M+1]+ 。對於化合物16 ：1 H-NMR(CDCl3 ,300MHz)δ：0.62-0.66(m,2H),0.88-1.14(m,2H),1.22(s,9H),1.46-1.52(m,7H),2.34(br s,2H),4.22-4.28(m,2H),4.61-4.70(m,4H),4.91-4.93(m,1H),7.51(d,J=7.5Hz,1H),7.58-7.60(m,1H),7.68-7.74(m,2H),7.83(d,J=6.9Hz,1H),8.36(d,J=7.5Hz,1H),8.69(d,J=8.4Hz,1H)。MS 590.2[M+1]+ 。
實例15/1至15/9
以下實例係以與實例15 中類似之方式製備：
實例17
4-(環己基甲基)-5-(2,3-二氯-4-胺磺醯基苯基)-N -(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲醯胺(17)
在55℃下將化合物6/29 (260mg,0.45mmol)於TFA(2mL)中之溶液攪拌2小時，濃縮，用EA稀釋，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物17 (90mg,39%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：0.71-0.83(m,2H),1.04-1.30(m,3H),1.33(s,6H),1.55-1.80(m,8H),2.00(s,1H),2.41 (d,J=6.9Hz,2H),3.49(d,J=6.9Hz,2H),5.38(s,2H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.65(t,J=6.3Hz,1H),8.11(d,J=8.1Hz,1H)。MS 520.1(M+1)+ 。
實例17/1至17/2
以下實例係以與實例17 中類似之方式製備：
實例18
4-(環己基甲基)-5-(2,3-二氯-4-(N -乙基胺磺醯基)苯基)-N -(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲醯胺(18)
在室溫下將化合物17 (40mg,0.07mmol)及CH3 CHO水溶液(0.5mL)於MeOH(5mL)中之溶液攪拌10分鐘。然後添加NaBH3 CN(50mg,0.7mmol)並在室溫下將溶液攪拌3 d，用DCM稀釋，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固 體形式之化合物18 (26mg,62%)。1 H-NMR(300MHz,CD3 OD)δ：0.74-0.84(m,2H),1.06-1.20(m,5H),1.26(s,6H),1.56-1.60(m,4H),1.77(br s,1H),2.49(d,J=6.9Hz,2H),3.00(q,J=6.9Hz,2H),3.31(s,1H),3.42(s,2H),7.57(t,J=8.1Hz,1H),8.11(d,J=7.8Hz,1H)。MS 548.2(M+1)+ 。
實例19
步驟1：2-環己基-2-甲氧基乙酸(19a)
在0℃及N2 下向NaH(21.4g,357mmol)於無水THF(360mL)中之溶液中添加環己烷甲醛(20g,179mmol)及CHCl3 (42.6g,536mmol)並在此溫度下將溶液攪拌3h。然後添加NaOH(50g,1.25mol)於MeOH(214mL)中之溶液並在65℃下將溶液攪拌3小時，用水淬滅並用Et2 O萃取。用濃HCl調整水層pH至1並用Et2 O萃取兩次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈褐色油狀物形式之粗製化合物19a (12.9g,42%)。
步驟2：2-環己基-N ,2-二甲氧基-N -甲基乙醯胺(19b)
用冰浴冷卻粗製化合物19a (12.9g,75.0mmol)於無水DMF(300mL)中之溶液並添加HATU(28.5g,75.0mmol)。在室溫下攪拌30分鐘後，添加DIEA(29.0g,225mmol)及N ,O -二甲基羥基胺鹽酸鹽(8.80g,90mmol)並在室溫下將混合物攪拌2小時，用水淬滅並用EA萃取兩次。用水(3×)及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CCl(PE/EA=9/1)來純化，得到呈淺黃色液體形式之化合物19b (8.4g,52%)。
步驟3：1-環己基-1-甲氧基丙-2-酮(19c)
在冰冷卻下向化合物19b (8.40g,39.1mmol)於無水THF(100mL)中之溶液中添加MeMgBr(3M存於Et2 O中，30mL,90mol)並在室溫下將溶液攪拌3小時，用飽和NH4 Cl水溶液小心地淬滅。分離出有機相並濃縮，用EA稀釋，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=40/1)來純化，得到呈淺黃色油狀物形式之化合物19c (6.1g,92%)。
步驟4：3-溴-1-環己基-1-甲氧基丙-2-酮(19d)
向化合物19c (6.1g,35.9mmol)於MeOH(60mL)中之經冰冷卻之溶液中一次性添加Br2 (5.74g,35.9mmol)並保持反應溫度低於15℃直至溶液由紅色變成無色。添加H2 O並用Et2 O(3×)萃取溶液。用10% K2 CO3 水溶液(3×)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈淺黃色液體形式之化合物19d (8.5g,95%)。
步驟5：4-(環己基(甲氧基)甲基)噻唑-2-甲酸乙基酯(19e)
在80℃下將化合物19d (8.5g,34.1mmol)及硫代草醯胺酸乙酯(5.05g,38.0mmol)於EtOH(100mL)中之溶液加熱6小時且然後冷卻至0℃。用水及EA稀釋所得溶液且然後使用NH4 OH中和至pH=7。用EA(3×)萃取水層。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=40/1)來純化，得到呈淺黃色油狀物形式之化合物19e (5.4g,56%)。
步驟6：5-(3-(第三丁基)-4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)苯基)-4-(環己基(甲氧基)甲基)噻唑-2-甲酸乙基酯(19f)
將化合物19e (2.2g,7.78mmol)、4-溴-N ,2-二-第三丁基苯磺醯胺(3.24g,9.32mmol)、Pd(OAc)2 (200mg)及PPh3 (2.24g,8.54mmol)於DMF(80mL)中之溶液用N2 鼓吹5分鐘且然後在170℃下攪拌3小時且然後在130℃下攪拌過夜，冷卻，用水稀釋並用EA萃取。用鹽水洗滌 有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=15/1)來純化且然後藉由製備型HPLC來純化，得到呈淺黃色固體形式之化合物19f (280mg,6.5%)。
步驟7：5-(3-(第三丁基)-4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)苯基)-4-(環己基(甲氧基)甲基)噻唑-2-甲酸鉀(19g)
在室溫下將化合物19f (280mg,0.51mmol)及KOH(84mg,1.50mmol)於MeOH(5mL)中之溶液攪拌1小時並濃縮，得到呈白色固體形式之粗製化合物19g (350mg)。
步驟8：反式-3-(5-(3-(第三丁基)-4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)苯基)-4-(環己基(甲氧基)甲基)噻唑-2-甲醯胺基)環丁烷甲酸甲基酯(19h)
在室溫下將化合物19g (250mg,0.364mmol)、反式3-胺基環丁烷甲酸甲基酯鹽酸鹽(93mg,0.56mmol)、DIEA(867mg,6.72mmol)及HATU(213mg,0.56mmol)於DMF(5mL)中之溶液攪拌過夜，用水稀釋並用EA(3×)萃取。用水(3×)及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=6/1)來純化，得到呈黃色固體形式之化合物19h (91mg,39%)。
步驟9：反式-3-(5-(3-(第三丁基)-4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)苯基)-4-(環己基(甲氧基)甲基)噻唑-2-甲醯胺基)環丁烷甲酸(19)
向化合物19h (91mg,0.14mmol)於THF/MeOH/水(2mL/2mL/1mL)之混合物中之溶液中添加LiOH．H2 O(11mg,0.26mmol)並在室溫下將溶液攪拌2小時，用水稀釋並用EA萃取。用1N HCl將水層調整至pH=2且然後用DCM萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物19 (45mg,52%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：0.75-1.02(m,2H),1.10-1.31(m,4H),1.34(s,9H),1.60-1.68(m,11H),1.73-1.78(m,1H),1.92-2.00(m,1H),2.18(d,J=12.8Hz,1H),2.47-2.55 (m,2H),2.77-2.83(m,2H),3.15(s,3H),3.17-3.22(m,1H),3.94(d,J=9.2Hz,1H),4.60(s,1H),4.78-4.84(m,1H),7.35(dd,J=8.0Hz,2.0Hz,1H),7.59(d,J=7.6Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H)。MS 620.2[M+1]+ 。
實例19/1至19/14
以下實例係以與實例19 中類似之方式製備：
實例20 反式-3-(4-(環己基甲基)-5-(4-(N -(4-氟-2-甲基丁-2-基)胺磺醯基)萘-1-基)噻唑-2-甲醯胺基)環丁烷甲酸(20)
在0℃下向化合物14/7 (200mg,0.33mmol)於DCM(6mL)中之溶液中添加DAST(161mg,1.00mmol)並在室溫下將溶液攪拌過夜，用水洗滌並用CH2 Cl2 萃取。用MgSO4 乾燥有機層，過濾，濃縮並藉由CC(DCM/MeOH=10/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物20 (170mg,84%)。1 H-NMR(CDCl3 ,300MHz)δ：0.58-0.69(m,2H),0.95-1.13(m,3H),1.23-1.25(m,6H),1.48-1.72(m,6H),1.91-2.04 (m,2H),2.34(br s,2H),2.50-2.60(m,2H),2.82-2.89(m,2H),3.19-3.25(m,1H),4.45-6.64(m,2H),4.82-4.90(m,1H),5.07(d,J=3.0Hz,1H),7.50-7.60(m,3H),7.70-7.74(m,2H),8.33(d,J=7.8Hz,1H),8.66(d,J=9.3Hz,1H)。MS 616.3(M+1)+ 。
實例21
5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-2,3-二氯苯基)-4-(環丁基甲基)-N -(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲醯胺(21)
在100℃及氬氣下將4-(環丁基甲基)-N -(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲醯胺(27mg,0.1mmol，使用與上文所述類似之程序製備)、4-溴-N -(第三丁基)-2,3-二氯苯磺醯胺(36mg,0.1mmol)、K2 CO3 (21mg,0.15mmol)、Pd(OAc)2 (1mg,2μmol)、PCy3 ．HBF4 (2mg,4μmol)及PivOH(4mg,0.03mmol)於DMA溶液(2mL)中之溶液加熱過夜，冷卻至室溫，分配於EA與水之間，並將各層分離。用水及鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=10/1至5/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物21 (33mg,64%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：8.13(d,1H,J=8.4Hz),7.65(s,1H),7.39(d,1H,J=8.0Hz),5.06(s,1H),3.50(d,2H,J=6.4Hz),2.63(s,3H),1.98-1.94(m,2H),1.81-1.71(m,2H),1.58-1.53(m,2H),1.31(s,6H),1.30(s,9H)。MS 548.2(M+1)+ 。
實例21/1至21/25
以下實例係根據實例21 製備。
實例22
步驟1：4-(環己基甲基)-5-(2,6-二-第三丁基吡啶-4-基)-2-(((反式)-3-(甲氧基羰基)-環丁基)胺甲醯基)噻唑3-氧化物(22a)
向(反式)-3-(4-(環己基甲基)-5-(2,6-二-第三丁基吡啶-4-基)噻唑-2-甲醯胺基)環丁烷甲酸甲基酯(60mg,0.11mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加m -CPBA(35mg,0.17mmol)並在室溫下將溶液攪拌過夜，用飽和NaHCO3 及飽和NaS2 O3 水溶液連續地洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=3/1)來純化，得到呈淺黃色固體形式之化合物22a (38mg,62%)。
步驟2：2-(((反式)-3-羧基環丁基)胺甲醯基)-4-(環己基甲基)-5-(2,6-二-第三丁基-吡啶-4-基)噻唑3-氧化物(22)
在室溫下將化合物22a (36mg,0.066mmol)及LiOH．H2 O(6mg,0.1mmol)於MeOH(2mL)與H2 O(1mL)之混合物中之溶液攪拌過夜，用HCl水溶液稀釋以將pH調節至約5並用EA萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(DCM/MeOH=10/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物22 (22mg,63%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ：0.83-0.89(m,2H),1.04-1.06(m,3H),1.35(s,18H),1.52-1.55(m,5H),1.75-1.78(m,1H),2.40-2.45(m,2H),2.50-2.53(m,2H),2.76(d,J=7.2Hz,2H),2.98-3.01(m,1H),4.59-4.61(m,1H),7.37(s,2H),10.56(d,J=7.6Hz,1H),12.32(s,1H)。MS 528.3(M+1)+ 。
實例22/1至22/2
以下實例係以與實例22 類似之方式製備。
實例23
步驟1：(反式)-3-(5-(3-乙醯基-5-(第三丁基)苯基)-4-(環己基甲基)噻唑-2-甲醯胺基)環丁烷甲酸甲基酯(23a)
將(反式)-3-(5-溴-4-(環己基甲基)噻唑-2-甲醯胺基)環丁烷甲酸甲基酯(415mg,1.00mmol)、1-(3-(第三丁基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)乙酮(362mg,1.20mmol)及K2 CO3 (500mg,3.62 mmol)於無水DMF(10mL)中之混合物用N2 吹掃10分鐘。添加Pd(dppf)Cl2 (50mg)並繼續用N2 脫氣10分鐘。在100℃及N2 下將混合物攪拌14小時，冷卻至室溫，濃縮並藉由CC(PE/EA=5/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物23a (465mg,91%)。
步驟2：(反式)-3-(5-(3-(第三丁基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(環己基-甲基)-噻唑-2-甲醯胺基)環丁烷甲酸甲基酯(23b)
在0℃及N2 下向化合物23a (465mg,0.91mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中添加MeMgBr(3M存於Et2 O中，0.30mL,0.90mmol)並在室溫下將溶液攪拌2.5小時，用飽和NH4 Cl淬滅並用EA萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=5/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物23b (240mg,50%)。
步驟3：(反式)-3-(5-(3-(第三丁基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(環己基甲基)-噻唑-2-甲醯胺基)環丁烷甲酸(23)
向化合物23b (50mg,0.095mmol)於THF(4mL)與水(1mL)之混合物中之溶液中添加LiOH．H2 O(40mg,0.95mmol)，並在室溫下將所得混合物攪拌過夜，用1N HCl將pH調整至pH=5至6並用EA萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物23 (20mg,41%)。1 H-NMR(300MHz,CD3 OD)δ：0.89-0.96(m,2H),1.12-1.32(m,3H),1.37(s,9H),1.51(s,6H),1.56-1.66(m,5H),1.82-1.88(m,1H),2.51-2.71(m,6H),3.05-3.11(m,1H),4.71-4.74(m,1H),7.32(s,1H),7.36(s,1H),7.64(s,1H),8.78(d,J=8.1Hz,1H)。MS 513.3(M+1)+ 。
實例24
步驟1：(反式)-3-(5-(3-(第三丁基)-5-(2-氟丙-2-基)苯基)-4-(環己基甲基)-噻唑-2-甲醯胺基)環丁烷甲酸甲基酯(24a)
在0℃及N2 下向化合物23b (180mg,0.34mmol)於無水DCM(5mL)中之溶液中添加DAST(165mg,1.03mmol)並在此溫度下將溶液攪拌15小時，用水淬滅並用EA萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型TLC(PE/EA=5/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物24a (90mg,50%)。
步驟2：(反式)-3-(5-(3-(第三丁基)-5-(2-氟丙-2-基)苯基)-4-(環己基甲基)噻唑-2-甲醯胺基)環丁烷甲酸(24)
應用與針對23 所述類似之程序，提供呈白色固體形式之化合物24 (50mg,52%)。1 H-NMR(300MHz,CD3 OD)δ：0.89-0.96(m,2H),1.12-1.32(m,3H),1.37(s,9H),1.58-1.70(m,8H),1.72(s,3H),1.81-1.88(m,1H),2.47-2.70(m,6H),3.04-3.12(m,1H),4.70-4.75(m,1H),7.27(t,J=1.5Hz,1H),7.38(t,J=1.5Hz,1H),7.51(t,J=1.5Hz,1H),8.78(d,J=8.1Hz,1H)。MS 515.3(M+1)+ 。
實例25
步驟1：2,4-二溴噻唑-5-甲醛(25a)
在-78℃及N2 下向LDA溶液(1M存於THF中，183mL,183mmol)中添加2,4-二溴噻唑(37g,154mmol)於無水THF(500mL)中之溶液並 在此條件下將溶液攪拌40分鐘。然後在此溫度下緩慢地添加DMF(13g,178mmol)並將溶液再攪拌1小時，升溫至室溫，用飽和NH4 Cl淬滅並用EA萃取兩次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=15/1)來純化，得到呈黃色固體形式之化合物25a (14.5g,35%)。
步驟2：環己基(2,4-二溴噻唑-5-基)甲醇(25b)
在-78℃下向化合物25a (11.2g,41.7mmol)於無水THF(150mL)中之溶液中添加環己基氯化鎂溶液(1M存於THF中，45mL,45.0mol)並在此溫度下將溶液攪拌1小時，升溫至室溫，用水淬滅並用EA萃取兩次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=20/1)來純化，得到呈淺黃色固體形式之化合物25b (5.4g,37%)。
步驟3：2,4-二溴-5-(環己基甲基)噻唑(25c)
向化合物25b (5.4g,15.3mmol)於DCM(50mL)中之溶液中添加Et3 SiH(17.7g,153mmol)及TFA(684mg,30.6mmol)並在室溫下將溶液攪拌過夜並用水淬滅。用水及鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=30/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物25c (2.91g,56%)。
步驟4：4-溴-5-(環己基甲基)噻唑-2-甲酸乙基酯(25d)
在-78℃及N2 下向化合物25c (6.50g,19.1mmol)於無水THF(60mL)中之溶液中添加n -BuLi溶液(2.5M存於THF中，8.0mL,20.0mmol)並在此溫度下將溶液攪拌1小時。然後添加氯甲酸乙酯(2.36g,25.0mmol)並在-78℃下將溶液再攪拌1小時，用水淬滅並用EA萃取兩次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=30/1)來純化，得到呈淺黃色油狀物形式之化合物25d (2.54g,40%)。
步驟5：4-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-5-(環己基甲基)噻唑-2-甲酸乙基酯(25e)
在100℃下將化合物25d (500mg,1.50mmol)、K2 CO3 (690mg,5.00mmol)、2-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(471mg,1.50mmol)及Pd(dppf)Cl2 (150mg)於DMF(10mL)中之懸浮液攪拌過夜，冷卻至室溫，濃縮並藉由CC(PE/EA=15/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物25e (299mg,45%)。
步驟6：4-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-5-(環己基甲基)噻唑-2-甲酸鉀(25f)
向化合物25e (299mg,0.68mmol)於MeOH(3.0mL)中之溶液中添加KOH(50.4mg,0.90mmol)並在室溫下將溶液攪拌過夜並濃縮，得到呈黃色固體形式之粗製化合物25f (305mg)。
步驟7：反式-3-(4-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-5-(環己基甲基)噻唑-2-甲醯胺基)環丁烷甲酸(25)
在室溫下將化合物25f (305mg,0.68mmol)、反式-3-胺基-環丁烷甲酸鹽酸鹽(106mg,0.70mmol)、HATU(285mg,0.75mmol)及DIEA(257mg,2.00mmol)於DMF(5mL)中之溶液攪拌30分鐘，用水稀釋並藉由EA(3×)萃取。藉由水(3×)及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC來純化且然後藉由製備型TLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物25 (37mg,11%)。1 H-NMR(CDCl3 ,300MHz)δ：0.75-0.78(m,2H),0.85-0.87(m,2H),0.97-1.16(m,2H),1.20-1.30(m,4H),1.34(s,9H),1.43(s,3H),1.71-1.87(m,6H),2.55-2.57(m,2H),2.85-2.90(m,4H),4.48-4.49(m,1H),5.83(d,J=9.0Hz,1H),7.24(s,1H),7.33(s,1H),7.41(s,1H)。MS 509.3(M+1)+ 。
實例25/1至25/2
以下實例係以與實例25 類似之方式製備。
其他實例
以下化合物可藉由使用如上文所述程序以相同方式製備：
實例100
步驟1：((2-環己基-1-異氰基乙基)磺醯基)苯(100a)
向1-((異氰基甲基)磺醯基)-4-甲基苯(8.0g,80mmol)於無水DMF(180mL)中之溶液中添加K2 CO3 (11.4g,160mmol)、溴環己基甲烷(11.5g,160mmol)及四丁基碘化銨(1.6g,8.0mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌20小時，然後加熱至5℃，保持4小時，傾倒至冰水中並用DCM(3×)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並 藉由CC(PE/EA=10/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物100a (2.2g,10%)。
步驟2：4-(環己基甲基)-5-(3,5-二-第三丁基苯基)噁唑(100b)
向化合物100a (1.0g,3.4mmol)於無水MeOH(20mL)中之溶液中添加K2 CO3 (1.0g,6.8mmol)及3,5-二-第三丁基苯甲醛(0.8g,3.4mmol)。將混合物加熱至回流，保持2小時，冷卻至室溫並用水稀釋。用EA(3×)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由CC(PE/EA=15/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物100b (0.65g,54%)。
步驟3：2-溴-4-(環己基甲基)-5-(3,5-二-第三丁基苯基)噁唑(100c)
向化合物100b (0.65g,1.9mmol)於無水DCM(10mL)中之溶液中添加NBS(0.5g,3.7mmol)。在室溫下攪拌反應混合物直至完成，用水稀釋並用DCM(3×)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由CC(PE/EA=20/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物100c (0.5g,63%)。
步驟4：4-(環己基甲基)-5-(3,5-二-第三丁基苯基)噁唑-2-甲酸甲基酯(100d)
向化合物100c (0.5g,1.2mmol)於MeOH(30mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (50mg)及Et3 N(0.6g,6mmol)。在60℃及CO氣氛(1.5MPa)下將反應攪拌過夜，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=20/1)來純化，得到呈黃色固體形式之化合物100d (0.3g,65%)。
步驟5：4-(環己基甲基)-5-(3,5-二-第三丁基苯基)噁唑-2-甲酸(100e)
向化合物100d (300mg,0.7mmol)於THF(10mL)及H2 O(2mL)中之溶液中添加LiOH．H2 O(110mg,2.6mmol)且然後在室溫下將混合物攪拌過夜，濃縮，用H2 O稀釋，用1N HCl調整至pH 5並用DCM萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈白色固體形 式之化合物100e (270mg,97%)。
步驟6：4-(環己基甲基)-5-(3,5-二-第三丁基苯基)噁唑-2-甲醯胺(100)
在0℃下向化合物100e (270mg,0.7mmol)及1滴DMF於DCM(10mL)中之溶液中逐滴添加草醯氯(0.15mL,1.5mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌0.5小時並濃縮。將粗製羰基氯於無水THF(5mL)中之溶液添加至NH3 /THF溶液(20mL)中並在室溫下將混合物攪拌1小時，用NaHCO3 水溶液(30mL)淬滅並用EA(3×)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由CC(PE/EA=4/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物100 (75mg,22%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：1.03-1.09(2H,m),1.21-1.27(3H,m),1.36(18H,s),1.65-1.82(6H,m),2.65(2H,d,J=6.4Hz),5.55(1H,br s),6.92(1H,br s),7.45(1H,s),7.51(2H,s)。MS 397.3(M+H+ )。
實例100/1至100/20
以下實例係以與上文所述類似之方式製備：
實例101
步驟1：4-甲基苯亞磺酸(101a)
向4-甲基苯亞磺酸鈉(1.0g,5.0mmol)於TBME(30mL)中之混合物中添加濃HCl(2mL)並在室溫下將混合物攪拌0.5小時。然後添加水(40mL)。將各層分離並經Na2 SO4 乾燥有機層並濃縮，得到呈白色固體形式之化合物101a (0.8g,93%)。
步驟2：N -((3,5-二-第三丁基苯基)(甲苯磺醯基)甲基)甲醯胺(101b)
向3,5-二-第三丁基苯甲醛(873mg,4mmol)於甲苯(6mL)及MeCN(6mL)中之溶液中添加甲醯胺(540mg,12mmol)及TMSCl(0.52mL,4.0mmol)並在50℃下將混合物攪拌過夜。然後添加化合物101a(630mg,4.0mmol)。在50℃下將所得混合物攪拌過夜，然後用水(20mL)淬滅並用EA(20mL)萃取。濃縮有機層並用TBME(4mL)洗滌所得固體，得到呈白色固體形式之化合物101b(650mg,40%)。
步驟3：1,3-二-第三丁基-5-(異氰基(甲苯磺醯基)甲基)苯(101c)
向化合物101b (0.20g,0.49mmol)於THF(1.5mL)中之溶液中添加POCl3 (151mg,1.0mmol)並在室溫下將混合物攪拌10分鐘。然後將混合物冷卻至4℃，經3分鐘添加2,5-二甲吡啶(321mg,3.0mmol)，升溫至室溫，攪拌4小時，傾倒至冰與NaHCO3 水溶液(20mL)之混合物中並用TBME(20mL)萃取。濃縮有機層，得到呈油狀物形式之化合物101c (50mg,26%)。
步驟4：5-(環己基甲基)-4-(3,5-二-第三丁基苯基)噁唑(101d)
在室溫下將化合物101c (0.20g,0.50mmol)、2-環己基乙醛(64mg,0.50mmol)及K2 CO3 (138mg,1.0mmol)於DMF(3mL)中之溶液攪 拌過夜，傾倒至水中並用EA(20mL×2)萃取。濃縮合併之有機層並藉由CC(PE/EA=100/1)來純化，得到呈油狀物形式之化合物101d (80mg,45%)。
步驟5：5-(環己基甲基)-4-(3,5-二-第三丁基苯基)噁唑-2-甲酸乙基酯(101e)
在-78℃下向化合物101d (0.20g,0.56mmol)於無水THF(20mL)中之溶液中逐滴添加LHMDS溶液(1M存於THF中，0.6mL,0.6mmol)並在-78℃下將溶液攪拌1小時。然後添加氯甲酸乙酯(108mg,1.0mmol)於無水THF(1mL)中之溶液。將混合物升溫至室溫，攪拌2小時，用NH4 Cl水溶液淬滅並用EA(20mL×2)萃取。濃縮合併之有機層並藉由CC(PE/EA=100/1)來純化，得到呈油狀物形式之化合物101e (60mg,25%)。
步驟6：5-(環己基甲基)-4-(3,5-二-第三丁基苯基)噁唑-2-甲醯胺(101)
在90℃下將存於密封管中之化合物101e (300mg,0.70mmol)與THF/NH3 (2M，5mL,10mmol)之混合物加熱12小時，濃縮並藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物101 (70mg,25%)。1 H-NMR(CDCl3 ,300MHz)δ：1.06-1.30(5H,m),1.39(18H,s),1.59-1.87(5H,m),1.88-1.90(1H,m),2.80-2.83(2H,d,J=9.9Hz),5.57(1H,s),7.01(1H,s),7.42(1H,t,J=1.8Hz),7.48(2H,d,J=1.8Hz)。MS 397.3(M+1)。
實例102
5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-4-(環己基甲基)-N -(4-((甲基磺 醯基)胺甲醯基)二環[2.2.2]辛-1-基)噁唑-2-甲醯胺(102)
在30℃下將化合物100/14 (94mg,0.15mmol)、EDCI(105mg,0.53mmol)、DMAP(110mg,0.85mmol)及MeSO2 NH2 (45mg,0.44mmol)於DCM(5mL)中之溶液攪拌過夜，用EA稀釋，用H2 O及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物102 (31mg,30%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：0.73-0.81(m,2H),1.05-1.10(m,3H),1.18(s,9H),1.57(br s,2H),1.77(br s,4H),1.94-1.99(m,6H),2.12-2.17(m,6H),2.39(d,J=6.9Hz,2H),3.30(s,3H),4.68(m,1H),6.86(s,1H),7.58-7.74(m,3H),7.85-7.93(m,2H),8.36(d,J=7.8Hz,1H),8.66(d,J=9.9Hz,1H)。MS 699[M+1]+ 。
實例102/1
以下實例係以與上文實例102 中所述類似之方式製備：
實例103
步驟1：2-環己基乙醛(103a)
向2-環己基乙醇(25.6g,200mmol)於DCM(500mL)中之溶液中添加PCC(64.6g,300mmol)，並在室溫下將溶液攪拌3小時，用Et2 O稀釋，在室溫下攪拌1小時並藉助矽藻土/矽膠(1/1)墊過濾。小心地濃縮濾液，得到呈淺黃色油狀物形式之粗製化合物103a (25.2g)。
步驟2：3-環己基-2-羥基丙腈(103b)
在0℃下向化合物103a (25.2g,200mmol)於DCM(180mL)中之經攪拌溶液中添加異丙醇鈦(11.8mL,40.0mmol)並升溫至室溫。添加氰化三甲基矽烷(39.7g,400mmol)並在室溫下將溶液攪拌4小時，在0℃下用1N HCl及THF淬滅並用EA萃取。用水及鹽水洗滌有機部分，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=10/1)來純化，得到呈無色油狀物形式之化合物103b (經兩個步驟，24.1g,72%)。
步驟3：1-胺基-3-環己基丙-2-醇(103c)
在攪拌下向化合物103b (24.1g,144mmol)於無水THF(250mL)中之溶液中添加LiAlH4 (8.2g,216mmol)並在室溫下將懸浮液攪拌3小時。在冷卻至0℃至5℃後，藉由添加H2 O(8mL)、15% NaOH水溶液(8mL)及H2 O(24mL)來中和過量LiAlH4 。攪拌懸浮液直至中和所有LiAlH4 並形成白色沈澱物，過濾並用Et2 O洗滌沈澱物。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並濃縮，得到呈無色油狀物形式之化合物103c (21.6g,95%)。
步驟4：2-((3-環己基-2-羥基丙基)胺基)-2-側氧基乙酸乙基酯(103d)
在0℃下向化合物103c (21.6g,137mmol)於無水DCM(200mL)中之溶液中添加氯(側氧基)乙酸乙酯(18.8g,137mmol)，隨後添加TEA(20.8g,206.1mmol)並將混合物緩慢地升溫至室溫。在攪拌過夜後，濃縮混合物，用NaHCO3 水溶液稀釋並用EA萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=1/1)來純化，得 到呈無色油狀物形式之化合物103d (12.4g,35%)。
步驟5：2-((3-環己基-2-側氧基丙基)胺基)-2-側氧基乙酸乙基酯(103e)
在0℃下向化合物103d (12.4g,48.2mmol)於無水DCM(150mL)中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)(20.4g,48.2mmol)並在室溫下將溶液攪拌3小時，在0℃下用水稀釋並用DCM萃取兩次。用水(兩次)及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=1/1)來純化，得到呈無色固體形式之化合物103e (10.1g,82%)。
步驟6：5-(環己基甲基)噁唑-2-甲酸乙基酯(103f)
在回流下將化合物103e (10.1g,39.6mmol)及POCl3 (6.1g,39.6mmol)於無水甲苯(100mL)中之溶液中加熱過夜，冷卻至室溫，濃縮且然後分配於DCM與5% Na2 CO3 水溶液之間。將各層分離並用DCM萃取水層。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=10/1)來純化，得到呈黃色油狀物形式之化合物103f (8.7g,92%)。
步驟7：4-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-5-(環己基甲基)噁唑-2-甲酸乙基酯(103g)
在125℃下將化合物103f (500mg,2.10mmol)、4-溴-N -(第三丁基)萘-1-磺醯胺(791mg,2.30mmol)、PPh3 (603mg,2.3mmol)及Pd(OAc)2 (95mg,0.40mmol)於DMF(8mL)中之溶液加熱過夜，冷卻至室溫，分配於EA與水之間並將各層分離。用水及鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮。將此程序重複3次並藉由CC(PE/EA=5/1)來純化合併之殘餘物，得到呈黃色固體形式之化合物103g (350mg,8%)。
步驟8：4-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-5-(環己基甲基)噁唑-2-甲酸鉀(103h)
向化合物103g (350mg,0.70mmol)於MeOH(10mL)與H2 O(1 mL)之混合物中之溶液中添加KOH(56mg,1.0mmol)並在室溫下將混合物攪拌5小時並濃縮，得到呈灰白色固體形式之粗製化合物103h (365mg)。
步驟9：4-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-5-(環己基甲基)-N -(1,1-二氧橋基四氫-2H -噻喃-4-基)噁唑-2-甲醯胺(103)
將化合物103h (150mg,0.30mmol)、HATU(136mg,0.36mmol)、DIEA(90mg,0.70mmol)及1,1-二側氧基-六氫噻喃-4-基胺鹽酸鹽(56mg,0.36mmol)於DMF(3mL)中之溶液攪拌過夜並用H2 O及EA稀釋。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC來純化，得到呈無色固體形式之化合物103 (31mg,18%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.70-0.74(m,2H),0.97-1.02(m,12H),1.46-1.50(m,6H),2.08-2.17(m,4H),2.60(d,J=7.2Hz,2H),3.04-3.08(m,2H),3.26-3.37(m,2H),4.17-4.21(m,1H),7.64-7.73(m,3H),7.86(s,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),8.24(d,J=8.1Hz,1H),8.76(d,J=8.4Hz,1H),9.06(d,J=8.4Hz,1H)。MS 602.2[M+1]+ 。
實例103/1至103/3
以下實例係以與上文實例103 中所述類似之方式製備：
實例104
步驟1：5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-4-(環丁基甲基)噁唑-2-甲酸乙基酯(104a)
在-78℃下向N -(第三丁基)-4-(4-(環丁基甲基)噁唑-5-基)萘-1-磺醯胺(1.6g,4.0mmol，以與中間體100b 類似之方式製備)於THF(20mL) 中之溶液中添加正丁基鋰(3.2mL,8.0mmol)且然後在此溫度下攪拌30分鐘。在-78℃下逐滴添加氯甲酸乙酯(6.5g,6.0mmol)。在-78℃下將溶液攪拌1小時，用飽和NH4 Cl水溶液淬滅，在室溫下攪拌1小時並用DCM萃取。用Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，濃縮並藉由CC(DCM/MeOH=60/1)來純化，提供呈白色固體形式之化合物104a (600mg,31%)。
步驟2及步驟3：5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-4-(環丁基甲基)-N -(1,1-二氧橋基四氫-2H-噻喃-4-基)噁唑-2-甲醯胺(104)
實例104 係與針對實例6 所述自中間體6e 類似之方式自中間體104a 製備。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.10(s,9H),1.40-1.45(m,2H),1.56-1.68(m,2H),1.81-1.85(m,2H),2.20-2.25(m,4H),2.56-2.63(m,3H),2.74(s,2H),3.01-3.06(m,2H),4.20-4.21(m,1H),7.60-7.71(m,3H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),8.29(d,J=7.6Hz,1H),8.76(d,J=8.6Hz,1H)。MS 574.3(M+1)+ 。
實例200
步驟1：4-(環己基甲基)噻唑-2-胺(200a)
將1-溴-3-環己基丙-2-酮(2.8g,12.8mmol)及硫脲(1.07g,14.1mmol)於EtOH(20mL)中之溶液回流4小時，濃縮並分配於DCM與飽和NaHCO3 之間。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=3/1)來純化，得到呈黃色固體形式之化合物200a (1.1g,44%)。
步驟2：5-溴-4-(環己基甲基)噻唑-2-胺(200b)
在50℃下將化合物200a (7.6g,38.8mmol)及NBS(6.9g,38.8 mmol)於MeCN(100mL)中之混合物攪拌10小時，用水(30mL)稀釋並用EA(3×100mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥並蒸發，獲得呈淺黃色固體形式之化合物200b (7.5g,71%)。
步驟3：N -(5-溴-4-(環己基甲基)噻唑-2-基)-3-羥基-3-甲基丁醯胺(200c)
在室溫下將化合物200b (548mg,2.0mmol)、DCC(412mg,2.0mmol)及3-羥基-3-甲基丁酸(236mg,2.0mmol)於DMF(20mL)中之混合物攪拌12小時，用水(30mL)稀釋並用EA(3×50mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥並蒸發，獲得呈淺黃色固體形式之化合物200c (220mg,29%)。
步驟4：N -(5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(環己基甲基)噻唑-2-基)-3-羥基-3-甲基丁醯胺(200)
在100℃及N2 下將化合物200c (75mg,0.2mmol)、Cs2 CO3 (130mg,0.4mmol)、N -(第三丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺醯胺(81mg,0.2mmol)、Pd(PPh3 )4 (23mg,20μmol)於甲苯/H2 O(10：1,10mL)中之懸浮液加熱過夜，濃縮並用EA萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥，過濾，蒸發並藉由製備型HPLC來純化，得到呈淺黃色固體形式之化合物200 (30mg,25%)。1 H-NMR(DMSO-d6 ,300MHz)δ：12.10(br s,1H),8.24(d,1H,J=6.3Hz),7.86-7.94(m,3H),2.57-2.60(m,4H),1.59-1.75(m,6H),1.07-1.23(m,18H),0.85-0.91(m,2H)。MS 576.2(M+1)+ 。
實例200/1
以下實例係以與實例200 中類似之方式製備：
實例201
步驟1：N -(5-溴-4-(環己基甲基)噻唑-2-基)甲磺醯胺(201a)
在-10℃下經2小時向化合物200b (548mg,2.0mmol)及TEA(404mg,4.0mmol)於DCM(20mL)中之混合物中添加MsCl(262mg,2.2mmol)，用水(30mL)稀釋並用DCM(3×50mL)萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈淺黃色固體形式之化合物201a (640mg,91%)。
步驟2：N -(第三丁基)-4-(4-(環己基甲基)-2-(甲基磺醯胺基)噻唑-5-基)-2-(三氟甲基)苯磺醯胺(201)
在100℃及N2 下將化合物201a (90mg,0.25mmol)、Cs2 CO3 (162mg,0.5mmol)、N -(第三丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺醯胺(101mg,0.25mmol)、Pd(PPh3 )4 (35mg,0.03mmol)於甲苯/H2 O(10：1,10mL)中之懸浮液加熱過夜，冷卻，濃縮並用EA萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥，過濾，蒸發並藉由製備型HPLC來純化，得到呈淺黃色固體形式之化合物201 (35mg,25%)。1 H-NMR(DMSO-d6 ,300MHz)δ：12.73(br s,1H),8.25(d, 1H,J=6.3Hz),7.85-7.93(m,3H),2.97(s,3H),2.50-2.53(m,2H),1.55-1.62(m,6H),1.06-1.17(m,11H),0.80-0.851(m,3H)。MS 554.1(M+1)+ 。
實例202
4-苄基-5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)噻唑-2-甲酸乙基酯(202)
在70℃下將4-苄基-5-溴噻唑-2-甲酸乙基酯(1.50g,4.53mmol)、N -(第三丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)萘-1-磺醯胺(2.11g,5.43mmol)、Na2 CO3 (1.90g,18.0mmol)及Pd(dppf)Cl2 (331mg,0.45mmol)於甲苯(30mL)、EtOH(15mL)及水(15mL)之混合物中之溶液加熱15小時，冷卻至室溫。分配於EA與水之間並分離。用水及鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=10/1至5/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物202 (1.24g,53%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：0.56-0.66(m,2H),0.93-1.14(m,3H),1.22(s,9H),1.45-1.49(m,5H),1.52-1.58(m,3H),1.74-1.79(m,1H),2.39-2.43(m,2H),4.53(q,J=6.8Hz,2H),4.71(s,1H),7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.57-7.61(m,1H),7.71-7.74(m,1H),8.36(d,J=7.6Hz,1H),8.69-8.72(m,1H)。MS 515.2[M+1]+ 。
實例203
4-苄基-5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)噻唑-2-甲酸鉀(203)
向化合物202 (1.35g,2.63mmol)於MeOH(20mL)及H2 O(5mL) 之溶液中之溶液中添加KOH(147mg,2.63mmol)且然後在50℃下將溶液攪拌30分鐘。濃縮所得溶液，用Et2 O洗滌並在真空中乾燥，得到呈黃色固體形式之化合物203 (1.32g,96%)。1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δ：0.57-0.65(m,2H),0.94-1.07(m,3H),1.13(s,9H),1.48(d,J=10.0Hz,5H),1.63-1.67(m,1H),2.38(br s,2H),7.59-7.63(m,2H),7.72(t,J=7.2Hz,2H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),8.31(d,J=7.6Hz,1H),8.81(d,J=8.4Hz,1H)。MS 443.2[M-K+1]+ 。
實例204
4-苄基-5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-N -(4-(乙硫基)苄基)噻唑-2-甲醯胺(204)
在室溫下將化合物203 (200mg,0.38mmol)、HATU(72mg,0.38mmol)、DIEA(129mg,1.00mmol)及(4-(乙硫基)苯基)甲胺(72mg,0.41mmol)於DMF(2mL)中之溶液攪拌1小時，用H2 O淬滅並用EA(3×)萃取。用水(3×)及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色粉末形式之化合物204 (117mg,48%)。
實例205
4-苄基-5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-N -(4-(乙基磺醯基)苄基)噻唑-2-甲醯胺(205)
向化合物204 (117mg,0.18mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加m -CPBA(102mg,0.50mmol)並在室溫下將溶液攪拌30分鐘，用Na2 SO3 水溶液淬滅並用EA萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物205 (67mg,56%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：0.60-0.69(m,2H),0.83-1.11(m,3H),1.20(s,9H),1.23-1.32(m,5H),1.48-1.56(m,3H),1.65-1.68(m,1H),2.34(br s,2H),3.13(q,J=7.6Hz,2H),4.64(s,1H),4.80(d,J=6.4Hz,2H),7.52(d,J=7.6Hz,1H),7.56-7.80(m,6H),7.93(d,J=8.4Hz,2H),8.36(d,J=7.6Hz,1H),8.69(d,J=8.0Hz,1H)。MS 668.2[M+1]+ 。
實例206
步驟1：5-(溴甲基)-2,4-二氯嘧啶(206a)
將2,4-二氯-5-甲基嘧啶(20.0g,123mmol)溶解於ACN(100mL)及NBS(26.1g,147mmol)中並添加AIBN(1.01g,6.13mmol)。將混合物加熱至90℃並在該溫度下攪拌16小時。去除溶劑並藉由CC(PE/EA=99/1)來純化，提供呈淺黃色漿狀物形式之化合物206a (15g,50%)。
步驟2：2,4-二氯-5-(亞環己基甲基)嘧啶(206b)
將亞磷酸三異丙酯(7.28g,35.0mmol)添加至存於燒瓶中之化合物206a (5.0g,20.6mmol)中並將混合物加熱至100℃，保持2小時，冷卻至0℃並添加THF(25mL)，隨後添加環己酮(2.42g,24.7mmol)。在5分鐘後，添加NaH(822mg,20.6mmol)。在0℃下將混合物攪拌15分鐘，然後升溫至室溫並攪拌15分鐘。在反應完成後，用飽和NH4 Cl 溶液(25mL)及EA(50mL)稀釋混合物。分離出有機層並用DCM(2×25mL)萃取水層。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，蒸發並藉由CC(1.5%存於PE中之EA)來純化，提供呈灰白色固體形式之化合物206b (1.8g,36%)。
步驟3：2-氯-5-(亞環己基甲基)-4-(3,5-二-第三丁基苯基)嘧啶(206c)
在密封小瓶中將化合物206b (2.0g,8.26mmol)、2-(3,5-二-第三丁基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(3.13g,9.91mmol)、K2 CO3 (3.19g,23.1mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之混合物用Ar吹掃15分鐘。添加Pd(PPh3 )4 (0.477g,413μmol)並在140℃下將混合物攪拌5小時，藉助矽藻土過濾並濃縮濾液。藉由CC(5%存於PE中之EA)來純化，提供呈灰白色固體形式之化合物206c (1.1g,34%)。
步驟4：5-(亞環己基甲基)-4-(3,5-二-第三丁基苯基)嘧啶-2-甲腈(206d)
將NaCN(149mg,3.06mmol)添加至化合物206c (1.1g,2.78mmol)及DABCO(31mg,0.28mmol)於DMSO(20mL)中之混合物中。然後，將混合物加熱至40℃並攪拌16小時，然後用水小心地稀釋並用DCM(3×10mL)萃取。用冰冷水(3×10mL)洗滌合併之有機層。經Na2 SO4 乾燥有機層，蒸發並藉由CC(5%存於PE中之EA)來純化，提供呈淺黃色固體形式之化合物206d (0.50g,45%)。
步驟5：5-(亞環己基甲基)-4-(3,5-二-第三丁基苯基)嘧啶-2-甲酸(206e)
將化合物206d (0.8g,2.06mmol)溶解於EtOH(5mL)及水(5mL)中。然後添加NaOH(0.165g,4.13mmol)並在100℃下將混合物攪拌16小時，蒸發，用水稀釋並用CHCl3 (3×10mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，蒸發並藉由CC(EA/PE=1/1)來純化，提供呈淺黃色固體形式之化合物206e (0.3g,36%)。
步驟6：5-(亞環己基甲基)-4-(3,5-二-第三丁基苯基)嘧啶-2-甲醯胺(206f)
將化合物206e (150mg,369μmol)及亞硫醯氯(133μL,1.85mmol)之混合物回流2小時。蒸發掉亞硫醯氯並在0℃下添加NH3 (7N存於THF中，1mL)。在室溫下將混合物攪拌3小時，蒸發並溶解於CHCl3 (2mL)中並用水(2×2mL)洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，蒸發並藉由CC(30%存於PE中之EtOAc)來純化，提供呈褐色漿狀物形式之化合物206f (0.15g，定量)。
步驟7：5-(環己基甲基)-4-(3,5-二-第三丁基苯基)嘧啶-2-甲醯胺(206)
將化合物206f (0.15g,370μmol)溶解於MeOH(5mL)中並添加2NNaOH(0.1mL)。然後添加Pd/C(20mg)並將混合物保持在氫氣氣氛(氣囊壓力)下，攪拌30分鐘，藉助矽藻土過濾並用MeOH(2mL)洗滌。蒸發掉溶劑並將所獲得粗製產物溶解於CHCl3 (5mL)中並用水(5mL)洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，蒸發並藉由CC(PE/EA=1/1)來純化，提供呈白色固體形式之化合物206 (70mg,50%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：0.83-1.51(m,11H),1.37(s,18H),2.61(d,2H),5.69(br s,1H),7.26-7.30(m,2H),7.54-7.55(m,1H),7.84(br s,1H),8.74(s,1H)。MS 408.6(M+1)+ 。
實例207
步驟1：5-(亞環己基甲基)-4-(3,5-二-第三丁基苯基)-N -(氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-2-甲醯胺(207a)
將化合物206e (0.15g,369μmol)溶解於DCM(5mL)中並添加TEA(74mg,770μmol)，隨後添加過量丙基膦酸酐及氧雜環丁烷-3-胺(32mg,443μmol)。在室溫下將混合物攪拌16小時並用水稀釋。分離 出有機層，經Na2 SO4 乾燥並蒸發，提供粗製化合物207a (0.15g,88%)。
步驟2：5-(環己基甲基)-4-(3,5-二-第三丁基苯基)-N -(氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-2-甲醯胺(207)
將化合物207a (0.15g,325μmol)溶解於MeOH(5mL)中並添加2N NaOH(0.1mL)。然後添加Pd/C(20mg)並將混合物保持在氫氣氣氛(氣囊壓力)下。在完成後，藉助矽藻土過濾混合物並用MeOH(2mL)洗滌矽藻土。蒸發掉溶劑並將所獲得粗製產物溶解於CHCl3 (5mL)中。用水(5mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，蒸發並藉由CC(PE/EA=1/1)來純化，提供呈無色固體形式之化合物207 (65mg,50%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：0.80-1.60(m,11H),1.35(s,18H),2.58-2.60(d,2H),4.64(t,2H),5.01(t,2H),5.34(m,1H),7.31(m,2H),7.57(m,1H),8.57(m,1H),8.73(s,1H)。MS 464.6(M+1)+ 。
實例207/1
以下實例係以與實例207 中所述類似之方式製備。
實例208
步驟1：3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲基酯(208a)
將AIBN(71mg,440μmol)添加至3-溴-4-甲基苯甲酸甲基酯(2.0g,8.73mmol)及NBS(1.87g,10.5mmol)於ACN(10mL)中之溶液中。將混合物回流48小時，冷卻至室溫，蒸發並藉由CC(5%存於PE中之EA)來純化，提供化合物208a (1.07g,40%)。
步驟2：3-溴-4-(亞環己基甲基)苯甲酸(208b)
將化合物208a (0.50g,2.18mmol)及亞磷酸三乙酯(0.62g,3.71mmol)於THF(10mL)中之混合物回流3小時，冷卻至0℃且然後添加NaH(52mg,2.18mmol)，隨後添加THF。在室溫下將混合物攪拌15分鐘，隨後在0℃下添加環己酮(0.26g,2.62mmol)。在室溫下將混合物攪拌16小時，用NH4 Cl水溶液及EA稀釋。分離出有機層並在0℃下用2N HCl酸化水層並用DCM(3×10mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層並蒸發，獲得粗製產物208b 。
步驟3：3’,5’-二-第三丁基-6-(亞環己基甲基)-[1,1’-聯苯]-3-甲酸(208c)
將化合物208b (0.5g,1.69mmol)、2-(3,5-二-第三丁基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(0.64g,2.03mmol)、Na2 CO3 (0.50g,4.74mmol)於1,4-二噁烷及水中之混合物用Ar吹掃15分鐘。然後添加Pd(PPh3 )4 (97mg,85mmol)並在90℃下將混合物攪拌14小時，藉助矽藻土過濾並濃縮濾液並藉由CC(25%存於PE中之EA)來純化，提供化合物208c (經兩個步驟，342mg,50%)。
步驟4：3’,5’-二-第三丁基-6-(環己基甲基)-[1,1’-聯苯]-3-甲酸(208d)
將Pd/C(10mg)添加至化合物208c (100mg,247mmol)於MeOH中之溶液中並在室溫及60psi氫氣壓力下實施反應16小時。藉助矽藻土過濾混合物並蒸發掉濾液。將所獲得粗製產物分配於水與10% MeOH/DCM之間。分離出有機層並經Na2 SO4 乾燥並蒸發。用Et2 O研磨所獲得粗製產物並濾出固體並在真空下乾燥，提供呈淺黃色固體形式之化合物208d (45mg,45%)。
步驟5：3’,5’-二-第三丁基-6-(環己基甲基)-[1,1’-聯苯]-3-甲醯胺(208)
將CDI(79mg,0.49mmol)添加至化合物208d (100mg,0.25mmol)於THF(5mL)中之溶液中並在室溫下將混合物攪拌16小時。然後，在0℃下添加NH3 (5mL)於THF中之2M溶液並在室溫下將混合物攪拌1小時，蒸發並將所獲得粗製產物分配於EA與水之間。分離出有機層，經Na2 SO4 乾燥並蒸發。用ACN研磨所獲得粗製產物並在真空下乾燥，提供化合物208 (60mg,60%)。1 H-NMR(DMSO-d6 ,400MHz)δ：0.70-1.55(m,11H),1.30(s,18H),2.45(d,2H),7.08(m,2H),7.24(m,1H),7.33(br s,1H),7.40(m,1H),7.72-7.77(m,2H),7.96(br s,1H)。MS 406.5(M+1)+ 。
實例209
以下實例係使用與實例208 中所述類似之程序製備。
1 H-NMR(DMSO-d6 ,400MHz)δ：0.69-1.57(m,11H),1.32(s,18H),2.45(d,2H),7.08(m,2H),7.26-7.32(m,2H),7.40(m,1H),7.68(m,1H),7.78(m,1H),7.94(br s,1H)。MS 406.5(M+1)+ 。
實例210及實例211
步驟1：5-苄基-4-苯基噻唑-2-胺(210a)
用NaBH4 還原(2-胺基-4-苯基噻唑-5-基)(苯基)甲酮(以與WO2012/028100中所述類似之方式製備)並用Et3 SiH及TFA處理所獲得 醇，提供化合物210a 。
步驟2：N -(5-苄基-4-苯基噻唑-2-基)-2-(4-(乙硫基)苯基)乙醯胺(210)
以與WO2012/028100中所述類似之方式將化合物210a 與2-(4-(乙硫基)苯基)乙酸偶合，提供化合物210 。
步驟3：N -(5-苄基-4-苯基噻唑-2-基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺(211)
用間-氯過氧苯甲酸氧化化合物210 ，提供呈無色固體形式之化合物211 。1 H-NMR(CDCl3 ,300MHz)δ：1.28(q,J=7.8Hz,3H),3.08(q,J=7.8Hz,2H),4.23(s,1H),7.12(d,J=8.1Hz,2H),7.21-7.34(m,5H),7.38-7.48(m,3H),7.64(dd,J=6.0,7.5Hz,2H),7.78(d,J=8.1Hz,2H),11.84(br s,1H)。MS 477.1(M+1)+ 。
實例300
步驟1：1-溴-3-苯基丙-2-酮(300a)
向1-苯基丙-2-酮(6.1g,45.5mmol)於AcOH(15mL)中之溶液中添加HBr於AcOH中之溶液(48%,10mL)及Br2 (5.0mL,97.0mmol)於AcOH(30mL)中之溶液並在室溫下將所得混合物攪拌6小時，用丙酮(100mL)稀釋，再攪拌16小時，濃縮並用DCM萃取。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=20/1)來純化，得到呈褐色油狀物形式之化合物300a (3.6g,37%)。
步驟2：4-苄基噻唑-2-甲酸乙基酯(300b)
在80℃下將化合物300a (3.60g,16.9mmol)及硫代草醯胺酸乙酯(2.37g,18.0mmol)於乙醇(50mL)中之溶液加熱6小時，冷卻至0℃， 用水及EA稀釋，然後使用NH4 OH中和至pH=7並用EA(3×)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=20/1)來純化，得到呈黃色油狀物形式之化合物300b (2.5g,60%)。
步驟3：4-苄基-5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)噻唑-2-甲酸乙基酯(300c)
將化合物300b (250mg,1.1mmol)、化合物P1/2 (409mg,1.2mmol)、Pd(OAc)2 (56mg)及PPh3 (118mg,0.45mmol)於DMF(10mL)中之溶液用N2 鼓吹5分鐘且然後在110℃下攪拌過夜，冷卻至室溫，濃縮並藉由CC(PE/EA=15/1)來純化，得到呈淺黃色固體形式之化合物300c (200mg,36%)。
步驟4：4-苄基-5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)噻唑-2-甲酸鉀(300d)
在室溫下將化合物300c (200mg,0.39mmol)及KOH(28mg,0.5mmol)於MeOH(5mL)中之溶液攪拌4小時，濃縮並用Et2 O洗滌，得到呈灰白色固體形式之粗製化合物300d (210mg)。
步驟5：4-苄基-5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-N -(1,1-二氧橋基四氫-2H -噻喃-4-基)噻唑-2-甲醯胺(300)
在室溫下將粗製化合物300d (200mg,0.39mmol)、1,1-二側氧基-六氫-1-噻喃-4-基胺(148mg,0.80mmol)、DIEA(206mg,1.6mmol)及HATU(304mg,0.80mmol)於DMF(5mL)中之溶液攪拌過夜，用水稀釋並用EA(3×)萃取。用水(3×)及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物300 (經兩個步驟，57mg,24%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.23(s,9H),2.31-2.48(m,4H),3.15-3.16(m,4H),3.86(s,2H),4.23-4.27(m,1H),4.63(s,1H),6.91-6.94(m,2H),7.14-7.17(m,3H),7.27-7.29(m,1H),7.46(d,J=7.5Hz,1H),7.50-7.57 (m,1H),7.68-7.71(m,2H),8.31(d,J=7.5Hz,1H),8.69(d,J=13.2Hz,1H)。MS 612.2[M+1]+ 。
實例300/1至300/18
以下實例係以與實例300 中所述類似之方式製備。
實例301
步驟1：2-(乙氧基羰基)噻唑-4-甲酸(301a)
在50℃下將2-胺基-2-硫酮基乙酸乙酯(6.0g,45mmol)及3-溴-2-側氧基-丙酸(7.5g,45mmol)於二噁烷(200mL)中之溶液加熱3小時，冷卻至室溫並濃縮，得到呈褐色固體形式之化合物301a (11g，粗製物)。
步驟2：4-(4-甲基六氫吡啶-1-羰基)噻唑-2-甲酸乙基酯(301b)
將化合物301a (11.0g,55mmol)、HATU(20.8g,55mmol)、DIEA(28.2g,219mmol)及4-甲基-六氫吡啶(5.4g,55mmol)於DMF(110mL)中之溶液攪拌4小時，用H2 O淬滅並用EA萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=4/1)來純化，得到呈褐色油狀物形式之化合物301b (經兩個步驟，4.2g,27%)。
步驟3：5-(2-氯-3-甲基-4-(N -(第三戊基)胺磺醯基)苯基)-4-(4-甲基六氫吡啶-1-羰基)噻唑-2-甲酸乙基酯(301c)
在120℃下將化合物301b (200mg,0.71mmol)、4-溴-3-氯-2-甲基-N -(第三戊基)苯磺醯胺(301mg,0.85mmol)、KOAc(139mg,1.42mmol)、PPh3 (205mg,0.78mmol)及Pd(OAc)2 (16mg,0.071mmol)於DMF(8mL)中之溶液加熱過夜，冷卻至室溫，用水稀釋並用EA萃取。用水及鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=4/1)來純化，得到呈黃色固體形式之化合物301c (110mg,28%)。
步驟4：5-(2-氯-3-甲基-4-(N -(第三戊基)胺磺醯基)苯基)-4-(4-甲基六氫吡啶-1-羰基)噻唑-2-甲酸(301d)
向化合物301c (1.1g,1.98mmol)於THF(20mL)與H2 O(4mL)之溶液中之溶液中添加KOH(332mg,5.94mmol)且然後在室溫下將溶液攪拌4小時，濃縮，用水稀釋，用1N HCl調整至pH=5並用EA萃取。用水及鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈淺黃色固體形式之化合物301d (0.9g,90%)。
步驟5：5-(2-氯-3-甲基-4-(N -(第三戊基)胺磺醯基)苯基)-N -(1,1-二氧橋基四氫-2H -噻喃-4-基)-4-(4-甲基六氫吡啶-1-羰基)噻唑-2-甲醯胺(301)
將化合物301d (120mg,0.23mmol)、HATU(86mg,0.23 mmol)、DIEA(117mg,0.91mmol)及1,1-二側氧基-六氫噻喃-4-基胺HCl鹽(51mg,0.27mmol)於DCM(5mL)中之溶液攪拌過夜，用H2 O淬滅並用DCM稀釋。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物301 (40mg,27%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：0.56-0.62(m,1H),0.84-0.90(m,7H),0.93-0.98(m,1H),1.20(s,6H),1.49-1.50(m,2H),1.56-1.57(m,2H),2.26-2.33(m,2H),2.40-2.42(m,2H),2.54-2.62(m,1H),2.74-2.79(m,4H),3.14-3.15(m,4H),3.47-3.53(m,1H),4.22-4.26(m,1H),4.50-4.55(m,2H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),8.03(d,J=8.7Hz,1H)。MS 659.2[M+1]+ 。
實例301/1至301/4
以下實例係以與實例301 中所述類似之方式製備。
實例302
反式-3-(5-(2-氯-3-甲基-4-(N -(第三戊基)胺磺醯基)苯基)-4-(4-甲基六氫吡啶-1-羰基)噻唑-2-甲醯胺基)環丁烷甲酸(302)
向化合物301/4 (60mg,94μmol)於THF(5mL)與H2 O(1mL)之混合物中之溶液中添加LiOH．H2 O(39mg,940μmol)，且然後在室溫下將溶液攪拌1小時，用水稀釋，用1N HCl調整至pH=5並用EA萃取。用水及鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備 型TLC(DCM/MeOH=15/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物302 (40mg,68%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：0.56-0.61(m,1H),0.84-0.91(m,7H),1.20(s,6H),1.44-1.48(m,2H),1.55-1.63(m,3H),2.43-2.46(m,2H),2.58-2.63(m,1H),2.71-2.82(m,6H),3.15-3.16(m,1H),3.49-3.53(m,1H),4.50-4.58(m,2H),4.76-4.84(m,1H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),7.53(d,J=7.8Hz,1H),8.02(d,J=8.4Hz,1H)。MS 625.2[M+1]+ 。
實例303
5-(2-氯-3-甲基-4-(N -(第三戊基)胺磺醯基)苯基)-4-(4-甲基六氫吡啶-1-羰基)-N -((5-(甲基磺醯基)噻唑-2-基)甲基)噻唑-2-甲醯胺(303)
將化合物301/3 (125mg,0.19mmol)及m -CPBA(80mg,0.47mmol)於DCM(5mL)中之溶液攪拌2小時，用H2 O淬滅並用DCM稀釋。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物303 (70mg,53%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：0.66-0.67(m,1H),0.85-0.99(m,8H),1.20(s,6H),1.47-1.53(m,2H),1.68-1.80(m,2H),2.54-2.64(m,1H),2.76-2.83(m,4H),3.22(s,3H),3.51-3.57(m,1H),4.50-4.53(m,2H),4.99(d,J=6.3Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),8.04(d,J=8.1Hz,1H),8.24(s,1H)。MS 702.2[M+1]+ 。
實例304
步驟1：4-(羥甲基)噻唑-2-甲酸乙基酯(304a)
在50℃下將乙基1-溴-3-羥基丙-2-酮(129mg,0.85mmol)於10mL無水二噁烷中之混合物用2-胺基-2-硫酮基乙酸酯(113mg,0.85mmol)處理1.2小時且然後在50℃及真空下濃縮，得到乾燥黃色固體。將粗製產物溶解於飽和Na2 CO3 (15mL)及水(15mL)中，並用EA(6 x 20mL)萃取。然後用濃HCl將水層酸化至pH=2以形成沈澱物。用EA萃取此懸浮液。彙集萃取物，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈紅褐色固體形式之化合物304a (115mg,73%)。
步驟2：N -(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(羥甲基)噻唑-2-甲醯胺(304b)
向304a (115mg,0.62mmol)於5.5mL甲苯中之經攪拌溶液中添加1-胺基-2-甲基丙-2-醇(66mg,0.74mmol)。在100℃下將混合物攪拌過夜。添加水並用EA萃取混合物。用水及鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮藉由CC(PE/EA=10/1至5/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物304b (104mg,73%)。
步驟3：5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-N -(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(羥甲基)噻唑-2-甲醯胺(304c)
在100℃及氬氣下將304b (103mg,0.45mmol)、4-溴-N -第三丁基萘-1-磺醯胺(153mg,0.45mmol)、K2 CO3 (124mg,0.9mmol)、Pd(OAc)2 (5mg,0.01mmol)、PCy3 ．HBF4 (10mg,0.02mmol)及PivOH(14mg,0.14mmol)於DMA(6mL)中之溶液中之溶液加熱過夜，冷卻至室溫並分配於EA與水之間。用水及鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=10/1至5/1)來純化，得到呈白色 固體形式之化合物304c (128mg,58%)。
步驟4：5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-2-((2-羥基-2-甲基丙基)胺甲醯基)噻唑-4-甲酸(304d)
向304c (128mg,0.26mmol)於MeCN(30mL)中之溶液中添加碘苯二乙酸酯(341mg,1.06mmol)及TEMPO(40mg,0.26mmol)。將混合物攪拌1小時，濃縮並用EA(20mL×2)萃取。藉由飽和NaHCO3 及鹽水來洗滌有機層，用Na2 SO4 乾燥，蒸發並藉由CC(PE/EA=20/1至10/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物304d (95mg,73%)。
步驟5：5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-N -(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(六氫吡啶-1-羰基)噻唑-2-甲醯胺(304)
向304d (47mg,0.09mmol)於3.0mL DMF中之溶液中添加HATU(13mg,0.13mmol)及DIPEA(35mg,0.27mmol)。將混合物攪拌60分鐘且然後添加六氫吡啶(10mg,0.11mmol)，攪拌過夜，用水淬滅並用EA萃取。分離出有機層，用鹽水洗滌並經Na2 SO4 乾燥。在過濾後，蒸發濾液並藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物304 (34mg,64%)。1 H-NMR(400MHz,d6 -DMSO)δ：8.78(d,1H,J=8.0Hz),8.52(t,1H,J=6.4Hz),8.24(d,1H,J=7.6Hz),8.00-7.97(m,1H),7.79-7.65(m,3H),3.32-3.28(m,4H),3.16(s,2H),1.32(s,2H),1.15(s,6H),1.09(s,9H),0.87-0.86(m,2H)。MS 573.3(M+1)+ 。
實例304/1至304/27
以下實例係以與實例304類似之方式製備。
實例305
步驟1：5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-4-甲醯基噻唑-2-甲酸乙基酯(305a)
向5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-4-(羥甲基)噻唑-2-甲酸乙基酯(1.2g,2.7mmol)於DCM(50mL)中之溶液添加MnO2 (0.49g,5.4mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。添加水(20mL)，用EA(20mL×3)萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由CC(EA/PE=1/2)來純化，得到呈褐色固體形式之化合物305a (1.1g,92%)。
步驟2：5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-4-(二氟甲基)噻唑-2-甲酸乙基酯(305b)
在0℃下經30分鐘向化合物305a (1.1g,2.5mmol)於無水DCM(50mL)中之溶液中逐滴添加DAST(0.81g,5mmol)。在0℃下將混合物攪拌0.5小時並在室溫下攪拌3小時，傾倒至冰水中並用EA(40mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由CC(PE/EA=15/1)來純化，提供呈無色油狀物形式之化合物305b (655mg,56%)。
步驟3：5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-4-(二氟甲基)-N -(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲醯胺(305)
將化合物305b (0.66g,1.2mmol)及1-胺基-2-甲基丙-2-醇(0.21g,2.4mmol)於甲苯(20mL)中之溶液中加熱至95℃，過夜，傾倒至水(40mL)中並用EA(30mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由製備型TLC來純化，提供呈白色固體形式之化合物305 (0.5g,82%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：8.72(d,1H,J=8.8Hz),8.38(d,1H,J=7.6Hz),7.77(m,3H),7.61(m,2H),6.40(m,1H),4.70(s,1H),3.53(d,1H,J=6.4Hz),1.35(s,6H),1.21(s,9H)。MS 511.7(M+1)+ 。
實例305/1
以下實例係以與實例305 類似之方式製備。
實例306
步驟1：4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-1-萘甲酸甲基酯(306a)
在高壓釜中在CO(3.0MPa壓力)下將4-溴-N -(第三丁基)萘-1-磺醯胺(300mg,0.88mmol)、Pd(AcO)2 (19.7mg,88μmol)、DPPP(54.4mg,0.132mmol)及NEt3 (266.6mg,2.64mmol)於CH3 OH(10mL)中之溶液在80℃下攪拌過夜，濃縮並藉由CC(PE/EA=5/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物306a (160mg,57%)。
步驟2：4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-1-萘甲酸(306b)
向化合物306a (2.4g,7.4mmol)於CH3 OH/H2 O(10：1,50mL)中之溶液中添加LiOH．H2 O(0.94g,22.4mmol)並在室溫下將溶液攪拌過夜，濃縮並溶解於H2 O中。在用冰浴冷卻下用2N HCl將pH調整至約5且然後用EA萃取水相。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈灰白色固體形式之化合物306b (2.2g,95%)。
步驟3：4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-1-萘甲醯氯(306c)
向化合物306b (307mg,1.0mmol)於無水DCM(5mL)中之溶液中緩慢地添加草醯氯(189mg,1.5mmol)並在室溫下將混合物攪拌3小時並濃縮，得到呈淺黃色油狀物形式之粗製化合物306c 。
步驟4：5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)噁唑-4-甲酸乙基酯(306d)
向2-異氰基乙酸乙基酯(124mg,1.1mmol)及化合物306c (1.0mmol)於無水THF(5.0mL)中之溶液中緩慢地添加NEt3 (400mg,4.0 mmol)並在室溫下將溶液攪拌過夜，用EA稀釋，用飽和NH4 Cl及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=3/1)來純化，得到呈黃色固體形式之化合物306d (190mg,47%)。
步驟5：5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)噁唑-4-甲酸(306e)
向化合物306d (220mg,0.55mmol)於EtOH(5.0mL)中之溶液中添加NaOH(65mg,1.64mmol)並在室溫下將溶液攪拌過夜，濃縮並溶解於H2 O中。在用冰浴冷卻下用2N HCl將pH調整至約5且然後用EA萃取水相。用水及鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈灰白色固體形式之化合物306e (130mg,65%)。
步驟6：N -(第三丁基)-4-(4-(4-甲基六氫吡啶-1-羰基)噁唑-5-基)萘-1-磺醯胺(306f)
在室溫下將化合物306e (750mg,2.0mmol)、4-甲基六氫吡啶(300mg,3.0mmol)、HATU(1.14g,3.0mmol)及DIPEA(0.77g,6.0mmol)於DMF(10mL)中之混合物攪拌過夜，傾倒至水中並用EA萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC矽膠(DCM/MeOH=100/1至50/1)來純化，提供呈白色固體形式之化合物306f (820mg,90%)。
步驟7：5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-4-(4-甲基六氫吡啶-1-羰基)噁唑-2-甲酸甲基酯(306g)
在-78℃及氬氣下向化合物306f (199mg,0.44mmol)於無水THF(3mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5M存於己烷中，0.53mL,1.32mmol)並在-78℃下將溶液攪拌2小時。然後添加氯甲酸甲酯(124mg,1.32mmol)並將溶液攪拌1小時，用飽和NH4 Cl淬滅，用EA萃取，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(DCM/MeOH=100/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物306g (65mg,29%)。
步驟8：5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-4-(4-甲基六氫吡啶-1- 羰基)噁唑-2-甲酸(306h)
向化合物306g (65mg,0.13mmol)於THF/H2 O(3/1,5mL)中之溶液中添加LiOH．H2 O(11 mg,0.26mmol)並在室溫下將溶液攪拌15分鐘，在用冰浴冷卻下用2N HCl調整至pH 3至4且然後用DCM萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且此DCM溶液未經進一步純化即用於下一反應。
步驟9：N -(第三丁基)-4-(2-(7,7-二氧橋基-7-噻-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-4-(4-甲基-六氫吡啶-1-羰基)噁唑-5-基)萘-1-磺醯胺(306)
在室溫下將化合物306h (65mg,0.13mmol，理論)、7-噻-2-氮雜螺[3.5]壬烷-7,7-二酮半-草酸鹽(35mg,0.13mmol)、HATU(74mg,0.2mmol)及DIPEA(25mg,0.2mmol)於DCM(2mL)中之溶液攪拌過夜，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物306 (經兩個步驟，24mg,28%)。1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δ：0.46-0.53(m,1H),0.76-0.85(m,1H),0.79(d,J=6.4Hz,3H),1.16(s,9H),1.36-1.39(m,1H),1.48-1.55(m,1H),1.60-1.64(m,1H),2.40(t,J=5.6Hz,4H),2.66(t,J=12.0Hz,1H),2.91(t,J=8.0Hz,4H),3.11-3.20(m,4H),3.88(d,J=12.8Hz,1H),4.06(s,2H),4.42(d,J=12.8Hz,1H),4.58(s,2H),7.68-7.72(m,1H),7.76-7.80(m,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),8.36(d,J=7.6Hz,1H),8.84(d,J=8.8Hz,1H)。MS 657.3(M+1)+ 。
實例307
步驟1：環己基(噻吩-3-基)甲醇(307a)
在0℃下向噻吩-3-甲醛(15.0g,134mmol)於Et2 O(200mL)中之溶液中逐滴添加環己基氯化鎂(1M存於THF中，160mL,160mmol)並在室溫下將混合物攪拌3小時，在0℃下用飽和NH4 Cl淬滅並用EA萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=10/1)來純化，得到呈淺黃色油狀物形式之化合物307a (22.1g,84%)。
步驟2：甲磺酸環己基(噻吩-3-基)甲基酯(307b)
在0℃下向化合物307a (18.8g,95.9mmol)及Et3 N(11.6g,115mmol)於DCM(200mL)中之溶液中逐滴添加MsCl(13.1g,115mmol)並在0℃下將混合物攪拌30分鐘，然後在室溫下攪拌過夜，濃縮並用PE與EA(100mL/50mL)之混合物稀釋。過濾懸浮液以去除鹽。在室溫下濃縮後，粗製化合物307b (22.0g)未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟3：3-(環己基甲基)噻吩(307c)
向化合物307b (22.0g,80.3mmol)於EA(250mL)中之溶液中添加10% Pd/C(4.5g)並在60℃及H2 (50psi)下將懸浮液攪拌24小時，過濾並濃縮濾液並藉由CC(PE/EA=50/1)來純化，得到呈無色油狀物形式之化合物307c (6.8g,37.8mmol)。
步驟4：2-溴-3-(環己基甲基)噻吩(307d)
向化合物307c (6.80g,37.8mmol)於AcOH(40mL)中之溶液中逐份添加NBS(7.40g,41.6mmol)並在30℃下將溶液攪拌7小時，傾倒至冰水中並用EA萃取。用水及鹽水洗滌有機層並經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=50/1)來純化，得到呈紅色油狀物形式之化合物307d (5.00g,51%)。
步驟5：5-溴-4-(環己基甲基)噻吩-2-甲酸甲基酯(307e)
在-78℃及N2 下向LDA溶液(1M存於THF中，21.5mL,21.5mmol)中逐滴添加化合物307d (5.00g,19.6mmol)於無水THF(50mL)中之溶液並在-78℃下將溶液攪拌45分鐘。然後在-78℃下逐滴添加氯甲酸乙酯(2.32g,21.5mmol)於無水THF(3mL)中之溶液，在-78℃下保持攪拌2小時，然後在-78℃下用飽和NH4 Cl淬滅且然後升溫至室溫。在用EA(3×)萃取後，用水及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=10/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物307e (4.50g,70%)。
步驟6：5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-4-(環己基甲基)噻吩-2-甲酸甲基酯(307f)
將化合物307e (800mg,2.42mmol)、化合物P1/2 (1.04g,2.67mmol)、Pd(dppf)Cl2 (297mg,0.36mmol)及Na2 CO3 (771mg,7.27mmol)於無水DME(40mL)中之混合物用N2 鼓吹10分鐘且然後在N2 下回流過夜。將混合物冷卻至室溫，用EA稀釋且然後過濾。濃縮濾液並藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物307f (480mg,39%)。
步驟7：5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-4-(環己基甲基)噻吩-2-甲酸(307g)
向化合物307f (220mg,0.428mmol)於MeOH與H2 O(10mL/1mL)之混合物中之溶液中添加LiOH．H2 O(36mg,0.86mmol)並在室溫下將溶液攪拌過夜，用2N HCl調整pH至4至5，濃縮並用DCM溶解。用Na2 SO4 乾燥有機層，過濾並濃縮，得到呈淺黃色固體形式之粗製化合物307g (224mg)。
步驟8：反式-3-(5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-4-(環己基甲基)噻吩-2-甲醯胺基)環丁烷甲酸(307)
在30℃下將化合物307g (114mg,0.24mmol)、反式3-胺基環丁烷 甲酸鹽酸鹽(58mg,0.35mmol)、HATU(134mg,0.35mmol)及DIEA(91mg,0.71mmol)於無水DMF(8mL)中之混合物攪拌過夜，用水稀釋，用1N HCl調整pH至5並用EA萃取兩次。濃縮合併之有機層並藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物307 (30mg,21%)。1 H-NMR(400MHz,CDOD3 )δ：0.48-0.58(m,2H),0.91-0.98(m,3H),1.04(s,9H),1.19-1.23(m,2H),1.30(m,1H),1.37-1.50(m,5H),2.32-2.38(m,2H),2.55-2.58(m,2H),2.98-3.00(m,1H),4.58-4.62(m,1H),7.47-7.53(m,2H),7.62-7.68(m,3H),8.20-8.24(m,1H),8.70-8.75(m,1H)。MS 583.3[M+1]+ 。
實例307/1
以下實例係以與實例307 類似之方式製備。
實例308
步驟1：4,5-二溴-3-氯噻吩-2-甲酸甲基酯(308a)
在室溫下向3-氯噻吩-2-甲酸甲基酯(5.0g,28.3mmol)及AcONa (17.4g,212mmol)於AcOH(80mL)中之溶液中逐滴添加Br2 (13.2mL,255mmol)並在75℃下將混合物攪拌3d，冷卻至室溫，用飽和Na2 S2 O3 淬滅，用飽和NaHCO3 鹼化至pH=8並用Et2 O萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並用PE與EA之混合物(20mL,20/1)洗滌，得到呈淺紅色固體形式之化合物308a (4.0g,42%)。
步驟2：4-溴-3-氯噻吩-2-甲酸甲基酯(308b)
在-100℃下向化合物308a (1.0g,3.0mmol)於THF(30mL)中之溶液中逐滴添加n -BuLi(2.5M存於THF中，1.2mL,3.0mmol)並在-100℃下將混合物攪拌5分鐘，用水淬滅並用EA萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=100/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物308b (500mg,65%)。
步驟3：3-氯-4-(環己基甲基)噻吩-2-甲酸甲基酯(308c)
在室溫及N2 下向化合物308b (500mg,2.0mmol)及Pd(dppf)Cl2 (156mg,0.2mmol)於THF(10mL)中之懸浮液中添加環己基甲基溴化鋅(0.5M存於THF中，19.6mL,9.8mmol)並在回流下將懸浮液攪拌6小時，冷卻至室溫，用水淬滅並用EA萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=100/1)來純化，得到呈無色油狀物形式之化合物308c (500mg,92%)。
步驟4：5-溴-3-氯-4-(環己基甲基)噻吩-2-甲酸甲基酯(308d)
在室溫下向化合物308c (200mg,0.7mmol)及AcONa(451mg,5.5mmol)於AcOH(10mL)中之溶液中逐滴添加Br2 (0.2mL,3.7mmol)並在75℃下將溶液攪拌過夜，冷卻至室溫，用飽和Na2 S2 O3 淬滅，用飽和NaHCO3 調整pH=8並用EA萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC來純化，得到呈淺褐色固體形式之化合物308d (40mg,16%)。
步驟5：反式-3-(5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-3-氯-4-(環己基 甲基)噻吩-2-甲醯胺基)環丁烷甲酸(308)
若以與實例307步驟6至8中所述類似之方式處理化合物308d ，則將獲得化合物308 。
實例309
步驟1：4,5-二溴-3-甲基呋喃-2-甲酸甲基酯(309a)
在0℃下經30分鐘向AlCl3 (2.28g,17.1mmol)於無水DCM(25mL)中之懸浮液中緩慢地添加3-甲基呋喃-2-甲酸甲基酯(1.2g,8.57mmol)於無水DCM(5.0mL)中之溶液。在相同條件下經1小時向此溶液中添加Br2 (4.11g,25.7mmol)。在室溫下將懸浮液攪拌過夜，傾倒至冰水中且然後用EA稀釋。將水層用EA萃取兩次。用飽和Na2 SO3 (兩次)及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=20/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物309a (1.0g,39%)。
步驟2：4-溴-3-甲基呋喃-2-甲酸甲基酯(309b)
在-78℃及N2 下向化合物309a (350mg,1.17mmol)於THF(30mL)中之溶液中逐滴添加n -BuLi(2.5M存於THF中，0.47mL,1.18mmol)並在此溫度下將溶液攪拌10分鐘，用飽和NH4 Cl淬滅並用EA(3×)萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物309b (50mg,19%)。
步驟3：4-(環己基甲基)-3-甲基呋喃-2-甲酸甲基酯(309c)
在85℃及N2 下將化合物309b (150mg,0.69mmol)、環己基甲基 溴化鋅(0.5M存於THF中，7.0mL,3.5mmol)及Pd(dppf)Cl2 (50mg,0.069mmol)於THF(5.0mL)中之溶液回流6小時，蒸發並藉由CC(PE/EA=20/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物309c (140mg,86%)。
步驟4：5-溴-4-(環己基甲基)-3-甲基呋喃-2-甲酸甲基酯(309d)
在0℃下向化合物309c (100mg,0.42mol)於DCM(10.0mL)中之溶液中緩慢地添加Br2 (200mg,1.26mmol)並在室溫下將溶液攪拌過夜，用EA稀釋並用飽和Na2 SO3 淬滅。將水層用EA萃取兩次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=15/1)來純化，得到呈黃色固體形式之化合物309d (105mg,80%)。
步驟5：5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-4-(環己基甲基)-3-甲基呋喃-2-甲酸甲基酯(309e)
在100℃下將化合物309d (105mg,0.333mmol)、K2 CO3 (138mg,1.0mmol)、化合物P1/2 (130mg,0.333mmol)及Pd(dppf)Cl2 (20mg)於DMF(5mL)中之懸浮液攪拌過夜，冷卻至室溫，濃縮並藉由CC(PE/EA=15/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物309e (81mg,49%)。
步驟6：5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-4-(環己基甲基)-3-甲基呋喃-2-甲酸(309f)
向化合物309e (81mg,0.16mmol)於MeOH(2mL)中之溶液中添加NaOH(20mg,5.0mmol)並在室溫下將溶液攪拌過夜，濃縮，用水稀釋，用1N HCl調整pH至5並用EA萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色固體形式之化合物309f (69mg,89%)。
步驟7：反式-3-(5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-4-(環己基甲基) 呋喃-2-甲醯胺基)環丁烷甲酸(309)
若以與實例307步驟8中所述類似之方式處理化合物309f ，則將獲得化合物309 。
其他實例
以下化合物可藉由使用如上文所述程序以相同方式製備：
蛋白表現及純化
蛋白表現及純化係如WO2010/049144中所述實施。
TR-FRET活性分析
此方法衡量推定配體調節經純化細菌表現之RORγ配體結合結構域(LBD)與來源於核受體共活化蛋白(例如(但不限於)SRC1(NcoA1)、SRC2(NcoA2、TIF2)、SRC3(NcoA3)、PGC1α、PGC1β、CBP、GRIP1、TRAP220、RIP140)之合成N -端生物素化肽之間之相互作用的能力。所用肽列示於下文表1中：
使用載體pDEST15將RORγ之配體結合結構域(LBD)與GST以融合蛋白形式表現於BL-21(BL3)細胞中。藉由溶菌酶處理及超音波處理使細胞裂解，並根據製造商說明書在麩胱甘肽瓊脂糖(Pharmacia)上純化融合蛋白。應用LANCE技術(Perkin Elmer)針對化合物對RORγ-肽相 互作用之影響來篩選該等化合物。此方法依賴於自供體螢光體至附接至目標結合配偶體之受體螢光體之結合依賴性能量轉移。為便於處理及減少來自化合物螢光之背景，LANCE技術利用通用螢光團標記並於384孔板中在含有20ng/孔至60ng/孔重組表現之與GST融合之RORγ-LBD、200nM至600nMN-端生物素化肽、200ng/孔抗生蛋白鏈菌素(Streptavidin)-xlAPC偶聯物(Prozyme)及6ng/孔至10ng/孔Eu W1024-抗GST(Perkin Elmer)之基於Tris之緩衝系統(20mM Tris-HCl pH 6.8；60mM KCl；1mM DTT；5mM MgCl2 ；35ng/μL BSA)中以25μL最終體積實施時間解析檢測分析。保持樣品之DMSO含量為1%。
在產生基於Tris之緩衝系統後，稀釋可能調節RORγ之配體。在此步驟後，將蛋白、肽及螢光受體及供體溶液混合於基於Tris之緩衝系統中並添加至化合物稀釋液中，在「檢測混合物」之此添加後，在黑暗中在室溫下於384孔黑色FIA板(Corning)中經1小時使該分析達到平衡。藉由Perkin Elmer EnVisionTM 多標記計數器來檢測LANCE信號。藉由繪製665nm處與615nm處發射光之間之比率使結果直觀化。觀察在不存在所添加配體時RORγ-肽形成之基礎水準。促進複合物形成之配體會引起時間解析螢光信號之濃度依賴性增加。預計同等良好結合單體RORγ及RORγ-肽複合物二者之化合物將不會產生信號變化，而預計優先結合單體受體之配體將引起所觀察信號之濃度依賴性減少。
為評價化合物之拮抗潛力，使用如上文所述基於時間解析螢光能量轉移(TR-FRET)之配體感測分析來測定IC50 值。將使用以下公式：1000 * 665nm量測值/615nm量測值正規化之TR-FRET分析值轉移至GraphPad Prism程式，使用以下公式生成圖表及劑量反應曲線：公式：S形劑量-反應(可變斜率) Y=底部+(頂部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)*希爾斜率(HillSlope)))
X係濃度對數。Y係反應。
Y始於底部且以S形形狀達到頂部。
此等同於「四參數對數方程」。使用此公式來計算IC50 值。下文所列示實例以劑量依賴性方式減小在TR-FRET分析中之信號。本發明實例通常具有介於100nM以下至約20μM之間之抑制活性(IC50 FRET)。本發明調節RORγ之化合物在TR-FRET活性分析中合意地具有介於100nM以下至約1μM之間之抑制。表3列示本發明化合物之pIC50 值。應瞭解，下文所說明數據可視實施該測試之人員所用具體條件及程序具有適當變化。
RORγ Gal4報告基因分析
如下實施配體介導之Gal4啟動子驅動之反式活化之測定以對結合RORγ之配體進行定量：將編碼三種不同RORγ蛋白片段之DNA選殖至載體pCMV-BD(Stratagene)中。表現受控於CMV啟動子且以與酵母蛋白GAL4之DNA結合結構域融合之形式進行。該三種蛋白之胺基酸界限及代表性數據庫條目列示於表2中。所用其他載體係作為受調控報告質粒之pFR-Luc(Stratagene)。pFR-Luc含有合成啟動子，其具有控制北美螢火蟲(Photinus pyralis,American firefly)螢光素酶基因表現之5個串聯重複的酵母GAL4結合位點。為提高實驗精確度，使質粒pRL-CMV共轉染。pRL-CMV含有組成性質粒CMV啟動子，從而會控制海腎(Renilla reniformis)螢光素酶表現。
所有Gal4報告基因分析均係在生長於具有酚紅之最低必需培養基(Minimum Essential Medium,MEM)中之293T細胞(DSMZ(德國國家菌種保藏中心(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures)),Braunschweig,Germany,ACC635)中實施。在37℃下在5% CO2 中對培養基補充10%胎牛血清、0.1mM非必需胺基酸、1mM丙酮酸鈉、1% Glutamax及100單位青黴素(Penicilin)/抗生蛋白鏈菌素/mL。
對於該分析，將96孔板中之每一孔以100μL/孔平鋪5×105 個細胞，在37℃下在5% CO2 中培育過夜。第二天，棄除培養基並使用20μL/孔包括上文所述三種質粒之OptiMEM基於PEI之轉染試劑(Sigma-Aldrich,408727)對細胞實施瞬時轉染。在添加轉染溶液約4小時後，添加新鮮最低必需培養基(MEM，組成與平鋪細胞所用相同，但不含血清)。然後添加預先稀釋於MEM(組成與平鋪細胞所用相同)中之化合物儲備液(最終媒劑濃度不超過0.1%)。
將細胞再培育16小時，隨後使用雙重光螢光素酶分析系統(Dual-Light-Luciferase-Assay system)在同一細胞萃取物中依次量測螢火蟲(FF)及海腎(REN)螢光素酶活性(Dyer等人，Anal.Biochem.2000,282：158)。所有實驗均至少以一式三份實施。
施加如上文所述Gal4報告基因分析，本發明實例通常具有介於10nM以下至約20μM之間且通常約10nM至約1μM之抑制活性(IC50 FF相對於IC50 RENnorm)。本發明調節RORγ之化合物在Gal4報告基因分析中合意地具有介於10nM以下至約1μM之間之抑制。表3列示針對螢光蟲(FF)及海腎正規化(RENnorm)螢光素酶量測值而言在Gal4報告基因分析中具有RORγ活性之本發明化合物之典型實例之pIC50 值(nt= 未測試)。應瞭解，下文所說明數據可視實施該測試之人員所用具體條件及程序具有適當變化。效力係相較於RORγt抑制劑T0901317(等於100%)測定，且當化合物效力低於參考的50%時對pIC50 值加下劃線。

Claims (31)

  1. 一種以式(200 )及式(200’ )代表之化合物， 其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、N -氧化物、調配物及醫藥上可接受之鹽，其中R201 及R202 獨立地選自H、C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、C1-10 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C1-10 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C1-10 -伸烷基-(5員雜芳基)、C1-10 -伸烷基-(6員芳基)、C1-10 -伸烷基-(6員雜芳基)、SO2 -C1-10 -烷基，其中烷基、烯基、炔基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自下列之取代基取代：側氧基、CN、OR211 、O-C2-6 -伸烷基-OR211 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、CO2 R211 、CONR211 R212 、CONR211 SO2 R211 、COR211 、SOx R211 、SO3 H、SO2 NR211 R212 、NR211 COR211 、NR211 SO2 R211 、NR211 -CO-NR211 R212 、NR211 -SO2 -NR211 R212 、C3-10 -環烷基、O-C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、O-C3-10 -雜環烷基及NR211 R212 ；或R201 及R202 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子及視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子的3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、側氧基、 CN、OR211 、SOx R211 、SO3 H、NR211 SO2 R211 、SO2 NR211 R212 、C0-6 -伸烷基-CO2 R211 、CONR211 R212 、CONR211 SO2 R211 、COR211 、NR211 -CO-R211 、NR211 -CO-NR211 R212 、NR211 -SO2 -NR211 R212 、NR211 R212 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C3-8 -環烷基、O-C3-8 -環烷基、C3-8 -雜環烷基及O-C3-8 -雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、SO2 -C1-3 -烷基、COOH及側氧基；R203 係選自C1-10 -烷基、氟-C1-10 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C0-6 -伸烷基-(6至10員芳基)、C0-6 -伸烷基-(5至10員雜芳基)，其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個獨立地選自下列之取代基取代：側氧基、鹵素、CN、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基、OR212 、CO2 R212 、CONR212 R212 、COR212 ；且其中視情況烷基或伸烷基中之一個CH2 單元可經O、SOx 、NH或N(C1-3 -烷基)替代； R204 係，其中R205 及R206 獨立地選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-8 -環烷基、C0-6 -伸烷基-C3-8 -雜環烷基、5或6員雜芳基及6員芳基，其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個獨立地選自下列之取代基取 代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基及SO2 -C1-3 -烷基、NR211 R212 、CO2 R212 及CONR211 R212 ；且視情況其中R205 及R206 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子及視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自氟、OH、側氧基、C1-4 -烷基及鹵基-C1-4 -烷基之取代基取代；R207 獨立地選自N及CR208 ；或兩個毗鄰R207 形成含有碳原子及視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之5或6員不飽和或部分飽和環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自鹵素、OH、側氧基、C1-4 -烷基及氟-C1-4 -烷基之取代基取代；R208 獨立地選自H、鹵素、CN、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-4 -伸烷基-O-氟-C1-3 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-氟-C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基，其中伸烷基未經取代或經1至3個選自F之取代基取代且環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自F、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；R211 獨立地選自H、C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基及C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、NH2 、NH(C1-3 -烷基)、N(C1-3 -烷基)2 、C3-6 -雜環烷基、C3-6 -環烷基及SO2 -C1-3 -烷基， 其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由F、OH、側氧基、CH3 及CF3 組成之群之取代基取代；R212 獨立地選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基；x獨立地選自0、1及2。
  2. 如請求項1之化合物，其中R201 係選自H、C1-10 -烷基、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、C1-10 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C1-10 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C1-10 -伸烷基-(5員雜芳基)、C1-10 -伸烷基-(6員芳基)、C1-10 -伸烷基-(6員雜芳基)、SO2 -C1-10 -烷基，其中烷基、烯基、炔基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自下列之取代基取代：側氧基、CN、OR211 、O-C2-6 -伸烷基-OR211 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、CO2 R211 、CONR211 R212 、CONR211 SO2 R211 、COR211 、SOx R211 、SO3 H、SO2 NR211 R212 、NR211 COR211 、NR211 SO2 R211 、NR211 -CO-NR211 R212 、NR211 -SO2 -NR211 R212 、C3-10 -環烷基、O-C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、O-C3-10 -雜環烷基及NR211 R212 ；R202 係選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基及羥基-C1-6 -烷基；或R201 及R202 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子及視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、側氧基、CN、OR211 、SOx R211 、SO3 H、NR211 SO2 R211 、SO2 NR211 R212 、C0-6 -伸烷基-CO2 R211 、CONR211 R212 、CONR211 SO2 R211 、COR211 、NR211 -CO-R211 、NR211 -CO-NR211 R212 、NR211 -SO2 -NR211 R212 、NR211 R212 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C3-8 -環烷基、O-C3-8 -環烷基、C3-8 -雜環烷基及O-C3-8 -雜環烷基， 其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、SO2 -C1-3 -烷基、COOH及側氧基。
  3. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中NR201 R202 係選自NHMe、NHEt、NHi Pr、NHt Bu、NHCH2 CONH2 、NHCH2 CONMe2 、NHCH2 CH2 OH、NHCH2 CH2 OMe、NHCH2 CH2 SO2 Me、NHCH2 CH2 SO2 NH2 、NH(CH2 )3 OH、NH(CH2 )3 OMe、NH(CH2 )4 OH、NH(CH2 )4 OMe、NH(CH2 )5 OH、NH(CH2 )2 CO2 H、NH(CH2 )3 CO2 H、NH(CH2 )4 CO2 H、NH(CH2 )5 CO2 H、NHCH2 CH(CF3 )OH、NHCH2 C(Me)(CF3 )OH、NHCH2 CMe2 OH、NHCH2 CH2 CMe2 OH、NHCH2 CMe2 NHCH2 CF3 、NHCH(Me)CMe2 OH、NHCH2 CMe2 OMe、NHCH2 CMe2 CO2 H、NHCH2 CMe2 CONHMe、NHCH2 CMe2 CONMe2 、NHCH2 CMe2 NHSO2 Me、NH(CH2 )3 SOMe、NH(CH2 )5 SO2 Me、NH(CH2 )5 SO2 NH2 、NH(CH2 )3 NHSO2 Me、NH(CH2 )2 O(CH2 )2 OH、NHCH2 CHMeOH、NH(CH2 )5 SOMe、NH(CH2 )3 SO2 Me、NHC(CH2 OH)3 、 NHCH2 CH(OH)CH2 OH、N(CH2 CH2 OH)2 、、、
  4. 如請求項1或2之化合物，其中NR201 R202 係選自
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R204 係選自 其中所有R207 均係CR208 ，或一個R207 係N而另三個R207 係CR208 ；或 其中係選自 其中該額外環未經取代或經1至4個獨立地選自鹵素、OH、側氧基、C1-4 -烷基及氟-C1-4 -烷基之取代基取代。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R204 係選自 其中R205 及R206 獨立地選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-8 -環烷基、C0-6 -伸烷基-C3-8 -雜環烷基、5或6員雜芳基及6員芳基，其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基及SO2 -C1-3 -烷基、NR211 R212 、CO2 R212 及CONR211 R212 ；且視情況其中R205 及R206 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子及視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自氟、OH、側氧基、C1-4 -烷基及鹵基-C1-4 -烷基之取代基取代。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中NR205 R206 係選自
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R203 係選自C1-8 -烷基、氟-C1-8 -烷基、C0-2 -伸烷基-C3-8 -環烷基、C0-2 -伸烷基-C3-8 -雜環烷基、C0-2 -伸烷基-(6至10員芳基)、C0-2 -伸烷基-(5至10員雜芳基)，其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個獨立地選自下列之取代基取代：側氧基、氟、氯、CN、CONH2 、C1-3 -烷基、氟-C1-3 -烷基、C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基及OC1 -4 -烷基。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中R203 係選自CHF2 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、C(CH3 )3 、CH2 OC(CH3 )3 、
  10. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物係選自 ，其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、N -氧化物及醫藥上可接受之鹽。
  11. 一種以式(1 )或式(1’ )代表之化合物， 其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、N -氧化物、調配物及醫藥上可接受之鹽，R1 及R2 獨立地選自H、C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、C1-10 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C1-10 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C1-10 -伸烷基-(5員雜芳基)、SO2 -C1-10 -烷基，其中烷基、烯基、炔基、伸烷基、環烷基、雜環烷基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自下列之取代基取代：側氧基、CN、OR11 、O-C2-6 -伸烷基-OR11 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、CO2 R11 、CONR11 R12 、CONR11 SO2 R11 、COR11 、SOx R11 、SO3 H、SO2 NR11 R12 、NR11 COR11 、NR11 SO2 R11 、NR11 - CO-NR11 R12 、NR11 -SO2 -NR11 R12 、C3-10 -環烷基、O-C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、O-C3-10 -雜環烷基及NR11 R12 ；或R1 及R2 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子及視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、側氧基、CN、OR11 、SOx R11 、SO3 H、NR11 SO2 R11 、SO2 NR11 R12 、C0-6 -伸烷基-CO2 R11 、CONR11 R12 、CONR11 SO2 R11 、COR11 、NR11 -CO-R11 、NR11 -CO-NR11 R12 、NR11 -SO2 -NR11 R12 、NR11 R12 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C3-8 -環烷基、O-C3-8 -環烷基、C3-8 -雜環烷基及O-C3-8 -雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、SO2 -C1-3 -烷基、COOH及側氧基；R3 係選自 其中R33 獨立地選自H、鹵素、CN、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-4 -伸烷基-O-氟-C1-3 -烷 基、OH、O-C1-6 -烷基、O-氟-C1-6 -烷基、NH-C1-6 -烷基、NH-氟-C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基，其中伸烷基未經取代或經1至3個選自F之取代基取代，且環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自F、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；R34 獨立地選自H、鹵素、CN、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-4 -伸烷基-O-氟-C1-3 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-氟-C1-6 -烷基、NH-C1-6 -烷基、NH-氟-C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、5員雜芳基、6員雜芳基、C(O)N(R37 )2 及SO2 N(R37 )2 ，其中伸烷基未經取代或經1至3個選自F之取代基取代，且環烷基、雜環烷基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自F、C1-3 -烷基、氟-C1-3 -烷基、OH、O-C1-3 -烷基、氟-O-C1-3 -烷基之取代基取代；R35 係選自鹵素、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基、側氧基、OH、O-C1-6 -烷基及O-鹵基-C1-6 -烷基；R36 係選自C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C(O)N(R37 )2 、SO2 N(R37 )2 ；R37 獨立地選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C0-4 -伸烷基-C3-6 -環烷基、C0-4 -伸烷基-C3-6 -雜環烷基，其中烷基及伸烷基未經取代或經1至4個選自鹵素、OH、O-C1-3 -烷基、CN、CONH2 之取代基取代；且環烷基或雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自F、CN、OH、側氧基、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；或其中兩個R37 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子及視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經 取代或經1至4個獨立地選自氟、OH、側氧基、C1-4 -烷基及鹵基-C1-4 -烷基之取代基取代；R38 係選自H、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基；X係選自由下列組成之群之增環化飽和雜環： Y係增環化5或6員碳環、增環化6員芳基或含有1至2個氮原子之增環化6員雜芳基，其中該碳環、芳基或雜芳基未經取代或經1至3個選自鹵素、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；Z係形成含有1至2個氮原子之雜芳基之增環化6員環，其中該雜芳基未經取代或經1至3個選自氟、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；n係選自1至4；R4 係選自(CR8 R9 )R40 、(C=O)R40 、OR40 、NR41 R40 、SOy -R7 及C3-6 -環烷基，其與R40 螺環稠合，其中環烷基未經取代或經1至4個獨立地選自由F、CH3 及CF3 組成之群之取代基取代；R7 係選自C3-10 -環烷基及C3-10 -雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、環烷基及雜環烷基；R8 及R9 獨立地選自H、F、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、O- C1-3 -烷基及O-鹵基-C1-3 -烷基；R11 獨立地選自H、C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基及C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、NH2 、NH(C1-3 -烷基)、N(C1-3 -烷基)2 、C3-6 -雜環烷基、C3-6 -環烷基及SO2 -C1-3 -烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由F、OH、側氧基、CH3 及CF3 組成之群之取代基取代；R12 獨立地選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基；R31 獨立地選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-8 -環烷基、C0-6 -伸烷基-C3-8 -雜環烷基、5或6員雜芳基及6員芳基，其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、=N-OR32 、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基及SO2 -C1-3 -烷基；且視情況其中兩個R31 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子及視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自氟、OH、側氧基、C1-4 -烷基及鹵基-C1-4 -烷基之取代基取代；R32 獨立地選自H、C1-6 -烷基及鹵基-C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基；R40 係C3-10 -環烷基，其未經取代或經1至5個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C3-8 -環烷基及C3-8 -雜環烷基； R41 係選自H、C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基及C3-6 -雜環烷基，其中烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個選自由下列組成之群之取代基取代：OH、側氧基、CN、鹵素、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C3-6 -雜環烷基及C3-6 -環烷基；x及y獨立地選自0、1及2；W係選自C或S=O。
  12. 如請求項11之化合物，其中W係C。
  13. 如請求項11至12之化合物，其中R4 係選自(CR8 R9 )R40 、(CO)R40 及OR40 ；R8 係選自H、F、甲基、三氟甲基及O-甲基；R9 係選自H、F及甲基；R40 係C3-8 -環烷基，其未經取代或經1至3個獨立地選自由氟、甲基及三氟甲基組成之群之取代基取代。
  14. 如請求項11或12之化合物，其中R1 係選自H、C1-10 -烷基、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、C1-10 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C1-10 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C1-10 -伸烷基-(5員雜芳基)，其中烷基、烯基、炔基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至7個獨立地選自下列之取代基取代：側氧基、CN、OR11 、O-C2-6 -伸烷基-OR11 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、CO2 R11 、CONR11 R12 、CONR11 SO2 R11 、COR11 、SOx R11 、SO3 H、SO2 NR11 R12 、NR11 COR11 、NR11 SO2 R11 、NR11 -CO-NR11 R12 、NR11 -SO2 -NR11 R12 、C3-10 -環烷基、O-C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、O-C3-10 -雜環烷基及NR11 R12 ；R2 係選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基及羥基-C1-6 -烷基；或R1 及R2 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子及視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代 或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、側氧基、CN、OR11 、SOx R11 、SO3 H、NR11 SO2 R11 、SO2 NR11 R12 、C0-6 -伸烷基-CO2 R11 、CONR11 R12 、CONR11 SO2 R11 、COR11 、NR11 -CO-R11 、NR11 -CO-NR11 R12 、NR11 -SO2 -NR11 R12 、NR11 R12 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C3-8 -環烷基、O-C3-8 -環烷基、C3-8 -雜環烷基及O-C3-8 -雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、SO2 -C1-3 -烷基、COOH及側氧基。
  15. 如請求項11或12之化合物，其中NR1 R2 係選自NHMe、NHEt、NHi Pr、NHt Bu、NHCH2 CONH2 、NHCH2 CONMe2 、NHCH2 CH2 OH、NHCH2 CH2 OMe、NHCH2 CH2 SO2 Me、NHCH2 CH2 SO2 NH2 、NH(CH2 )3 OH、NH(CH2 )3 OMe、NH(CH2 )4 OH、NH(CH2 )4 OMe、NH(CH2 )5 OH、NH(CH2 )2 CO2 H、NH(CH2 )3 CO2 H、NH(CH2 )4 CO2 H、NH(CH2 )5 CO2 H、NHCH2 CH(CF3 )OH、NHCH2 C(Me)(CF3 )OH、NHCH2 CMe2 OH、NHCH2 CH2 CMe2 OH、NHCH2 CMe2 NHCH2 CF3 、NHCH(Me)CMe2 OH、NHCH2 CMe2 OMe、NHCH2 CMe2 CO2 H、NHCH2 CMe2 CONHMe、NHCH2 CMe2 CONMe2 、NHCH2 CMe2 NHSO2 Me、NH(CH2 )3 SOMe、NH(CH2 )5 SO2 Me、NH(CH2 )5 SO2 NH2 、NH(CH2 )3NHSO2 Me、NH(CH2 )2 O(CH2 )2 OH、NHCH2 CHMeOH、NH(CH2 )5 SOMe、NH(CH2 )3 SO2 Me、NHC(CH2 OH)3 、NHCH2 CH(OH)CH2 OH、N(CH2 CH2 OH)2 、、、
  16. 如請求項11或12之化合物，其中R3 係選自
  17. 如請求項11或12之化合物，其由式(1 )代表。
  18. 如請求項11或12之化合物，其係選自 及其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、N -氧化物及醫藥上可接受之鹽。
  19. 如請求項11或12之化合物，其係選自 ,，其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、N-氧化物及醫藥上可接受之鹽。
  20. 一種式(2 )或式(2’ )之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、調配物及醫藥上可接受之鹽於製造藥劑之用途， 其中Q1 係選自CO-NR51 R52 及SO2 -NR51 R52 ；Q2 係-S-；Q3 係N； R51 及R52 獨立地選自H、C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C0-10 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C0-10 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C0-10 -伸烷基-雜芳基、C0-10 -伸烷基-芳基，其中烷基、烯基、炔基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自下列之取代基取代：側氧基、CN、OR61 、O-C2-6 -伸烷基-OR61 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、CO2 R61 、CONR61 R62 、CONR61 SO2 R62 、COR61 、SOx R61 、SO3 H、SO2 NR61 R62 、NR61 COR61 、NR61 SO2 R61 、NR61 -CO-NR61 R62 、NR61 -SO2 -NR61 R62 、C3-6 -環烷基、O-C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基、O-C3-6 -雜環烷基及NR61 R62 ；或R51 及R52 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子及視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、側氧基、CN、OR61 、SOx R61 、SO3 H、NR61 SO2 R61 、SO2 NR61 R62 、CO2 R61 、CONR61 R62 、CONR61 SO2 R62 、COR61 、NR61 -CO-R61 、NR61 -CO-NR61 R62 、NR61 -SO2 -NR61 R62 、NR61 R62 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基、O-C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基及O-C3-6 -雜環烷基；R53 係6至10員單環或二環芳基或含有1至5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至14員單環、二環或三環雜芳基，其中芳基及雜芳基未經取代或經1至5個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、CN、C1-6 -烷基、C1-6 -烯基、C1-6 -炔基、鹵基-C1-6 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C0-6 -伸烷基-O-C3-10 -環烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C0-6 -伸烷基-COOR81 、C0-6 -伸烷基-C(O)R81 、C0-6 -伸烷基-C(O)N(R81 )2 、C0-6 -伸烷基-SO2 - N(R81 )2 、C0-6 -伸烷基-SO2 -R81 、C0-6 -伸烷基-(6至10員單環或二環芳基)、C0-6 -伸烷基-(6至10員單環或二環雜芳基)，其中烷基、烯基、炔基、伸烷基、環烷基、雜環烷基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、OH、側氧基、=N-OR82 、N(R81 )2 、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、COOH、CON(R81 )2 、CN、NR81 -COR81 、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、6至10員單環或二環芳基、6至10員單環或二環雜芳基，或其中兩個毗鄰取代基可形成含有碳原子及視情況含有1至3個選自O、S、SO、SO2 或NR81 之成員之3至8員飽和或部分不飽和環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、側氧基、=N-OR82 、OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基及鹵基-C1-6 -烷基；R54 係選自C1-6 -伸烷基-R57 、O-R57 及SO2 -R57 ，其中伸烷基視情況經1至5個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-6 -烷基、CN及C3-6 -環烷基；R57 係選自C1-10 -烷基、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、6至10員單環或二環芳基及6至10員單環或二環雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、環烷基及雜環烷基；R61 及R81 獨立地選自H、C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、苯基、含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員雜 芳基，其中烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個選自由下列組成之群之取代基取代：C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、苯基、雜芳基、鹵素、NH2 、NH(C1-6 -烷基)、N(C1-6 -烷基)2 、C3-10 -雜環烷基及C3-10 -環烷基、SO2 -C1-3 -烷基、側氧基、CN，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、苯基、雜芳基、鹵素、NH2 、NH(C1-6 -烷基)、N(C1-6 -烷基)2 及C3-10 -環烷基，其中苯基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、NH2 、NH(C1-6 -烷基)、N(C1-6 -烷基)2 及C3-10 -環烷基；R62 及R82 獨立地選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基及C3-10 -環烷基；x獨立地選自0、1及2；該藥劑用於治療或預防與RORγ受體抑制或活化相關之疾病或病症。
  21. 如請求項20之用途，其中Q1 係CO-NR51 R52 ；Q2 係-S-；且Q3 係N。
  22. 如請求項20或21之用途，其中R51 係選自H、C1-10 -烷基、C0-10 -伸烷基-C3-10 -環烷基及C0-10 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未 經取代或經1至7個獨立地選自下列之取代基取代：側氧基、OR61 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、CO2 R61 、CONR61 R62 、CONR61 SO2 R62 、COR61 、NR61 COR61 、NR61 SO2 R61 、NR61 -CO-NR61 R62 、NR61 -SO2 -NR61 R62 、C3-6 -環烷基、O-C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基及O-C3-6 -雜環烷基；R52 係選自由H、C1-6 烷基及鹵基-C1-6 烷基組成之群；或R51 及R52 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子及視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、側氧基、CN、OR61 、SOx R61 、SO3 H、NR61 SO2 R61 、SO2 NR61 R62 、CO2 R61 、CONR61 R62 、CONR61 SO2 R62 、COR61 、NR61 -CO-R61 、NR61 -CO-NR61 R62 、NR61 -SO2 -NR61 R62 、NR61 R62 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基、O-C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基及O-C3-6 -雜環烷基。
  23. 如請求項20或21之用途，其中R53 係選自 其中R83 係選自鹵素、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-CN、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-4 -伸烷基-O-氟-C1-3 -烷基、O-C1-6 -烷基、O-氟-C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基、C(O)N(R87 )2 ，其中伸烷基未經取代或經1至3個選自F之取代基取代，且環 烷基未經取代或經1至3個獨立地選自F、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；R84 係選自C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-4 -伸烷基-O-氟-C1-3 -烷基、C3-10 -環烷基、C(O)N(R87 )2 、S(O2 )N(R87 )2 ，其中伸烷基未經取代或經1至3個選自F之取代基取代，且環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自F、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；R86 係選自C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C(O)N(R87 )2 、S(O2 )N(R87 )2 ，R87 獨立地選自H、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C0-3 -伸烷基-C1-6 -環烷基、C1-6 -伸烷基-OH、C1-6 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-6 -伸烷基-CN，其中伸烷基及環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自F、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代，且其中兩個R87 連同其所附接之氮一起形成含有碳原子及視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自氟、側氧基、C1-4 -烷基及鹵基-C1-4 -烷基之取代基取代；R88 係選自H、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基；R89 係選自H、F或OH；X’係選自由下列組成之群之增環化飽和雜環： Y’係增環化5或6員碳環、增環化6員芳基或含有1至2個氮原子之增環化6員雜芳基，其中該碳環、芳基或雜芳基未經取代或經1至3個選自氟、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；Z’係形成含有1至2個氮原子之雜芳基之增環化6員環，其中該雜芳基未經取代或經1至3個選自氟、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；且m係選自1至4。
  24. 如請求項20或21之用途，其中該疾病或病症係選自由下列組成之群：類風溼性關節炎、關節黏連性脊椎炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、異位性皮膚炎、炎性腸疾病、氣喘、黏膜性利什曼體病、多發性硬化症、全身性硬化症、1型糖尿病、川崎病、橋本氏甲狀腺炎、慢性移植物對抗宿主疾病、急性移植物對抗宿主疾病、乳糜瀉、自發性血小板減少性血栓形成性紫癜、重症肌無力、鳩氏症候群、硬皮症、潰瘍性結腸炎、上皮增生症、腎絲球腎炎、慢性阻塞性肺部疾病及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症。
  25. 如請求項24之用途，其中該炎性腸疾病為克隆氏症(Crohn’s disease)。
  26. 一種使用如請求項1至19中任一項之化合物用作藥劑之用途。
  27. 一種如請求項1至19中任一項之化合物在製造藥劑中之用途，該藥劑用於治療或預防與RORγ受體抑制或活化相關之疾病或病症。
  28. 如請求項27之用途，其中該疾病係選自由下列組成之群：類風溼性關節炎、關節黏連性脊椎炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、異位性皮膚炎、炎性腸疾病、氣喘、黏膜性利什曼體病(mucosal leishmaniasis)、多發性硬化症、全身性硬化症、1 型糖尿病、川崎病(Kawasaki disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、慢性移植物對抗宿主疾病、急性移植物對抗宿主疾病、乳糜瀉(Celiac Sprue)、自發性血小板減少性血栓形成性紫癜、重症肌無力、鳩氏症候群(Sjogren’s syndrome)、硬皮症、潰瘍性結腸炎、上皮增生症、腎絲球腎炎、慢性阻塞性肺部疾病及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症。
  29. 如請求項28之用途，其中該炎性腸疾病為克隆氏症。
  30. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至19中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  31. 如請求項1、2、11及12中任一項之化合物，其係選自 ，其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、N-氧化物及醫藥上可接受之鹽。
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