JP5883034B2

JP5883034B2 - 自己免疫性炎症の治療のためのＩＬ１７及びＩＦＮ−γ阻害

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Publication number: JP5883034B2
Application number: JP2013550894A
Authority: JP
Inventors: レバンヨハン; タスラーシュテファン; ザエブバエル; シュブリエカリーヌ
Original assignee: ４エスツェーディスカバリーゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2011-01-28
Filing date: 2012-01-27
Publication date: 2016-03-09
Anticipated expiration: 2032-01-27
Also published as: CN103459385A; US8354436B2; SG192198A1; NZ613656A; EA026361B1; EA201300863A1; CA2825779C; AR085038A1; MX348726B; CA2825779A1; RU2013139662A; WO2012101263A1; TWI533867B; MX2013008722A; US20120196862A1; BR112013019256A2; ES2664219T3; AU2012210491B2; KR101865437B1; CN103459385B

Description

サイトカインのＩＬ−１７ファミリーは自己免疫疾患の病因と関連があり、一般的に自己免疫性炎症の発症症状の原因とされている。ＩＬ−１７の過剰発現は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、多発性硬化症及び乾癬などの自己免疫疾患の顕著な特徴である(Yao Zら, J. Immunol, 155(12), 1995, 5483-6. Chang S Hら, Cytokine, 46, 2009, 7-11 ; Hisakata Yamadaら, Journal of Inflamm. Res., 3, 2010, 33-44))。

ＩＬ−１７サイトカインファミリーは６つのメンバーを含み、そのうち、ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆが最も良好に特徴化されている。ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆはホモ及びヘテロダイマー（ＩＬ−１７ＡＡ、ＩＬ−１７ＡＦ及びＩＬ−１７ＦＦ）として存在する。ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆは明らかに炎症と関連がある(Gaffen S H, Cytokine, 43, 2008, 402-407; Torchinsky M Bら, Cell. Mol. Life Sci., 67, 2010, 1407-1421)。

ＩＬ−１７の分泌は、ＴＨ−１７細胞と呼ばれるヘルパーＴ細胞の特異的サブタイプによって主に引き起こされる。Ｌ−２３、ＴＧＦβ及びＩＬ−６はナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞のＴＨ１７細胞への転化をもたらす重要な要因であることが示された。また、ＴＧＦβ及びＩＬ−６は相乗的なＴＨ１７分化を強力に誘導することが報告された。ＴＨ１７細胞からのＩＬ−１７の分泌のために重要な転写因子はＲＯＲγｔ及びＳＴＡＴ３である（Ivanov,Iら Cell 126, 2006, 1121-1133）。ＩＬ−１７は炎症誘発性サイトカイン（ＩＬ−６、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１ｂ）及びケモカイン（ＣＸＣＬ１、ＧＣＰ−２、ＣＸＣＬ８又はＩＬ−８、ＣＩＮＣ、ＭＣＰ−１）を誘導する。これにより、一酸化窒素、プロスタグランジンＥ２及びマトリックスメタロプロテイナーゼの産生が増加する。これらの事象の結果として、好中球の浸潤、組織の損傷及び慢性炎症が起こる(PECK Aら, Clin Immunol., 132(3), 2009, 295-304)。

自己免疫性炎症におけるＩＬ−１７の重要性が認識される前には、ＴＨ１細胞由来のＩＦＮ−γが自己免疫疾患を引き起こす重要なサイトカインであると信じられていた（Takayanagi Hら Nature, 408, 2000, 600-605、Huang W.ら Arthritis Res. Ther., 5, 2002, R49-R59）。ＩＦＮ−γの分泌はＴＨ１エフェクター細胞系譜の重要な特徴であり、分泌は転写因子Ｔ−ｂｅｔ及びＳＴＡＴ４によって調節されている（Bluestone JAら Nat Rev Immunol, 11, 2009, 811-6）。活性化Ｔ細胞の浸潤及びＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１０及びＴＮＦの亢進はこの概念を支持する(Yamanda Hら Ann. Rheu. Dis., 67, 2008, 1299-1304; Kotake Sら Eur. J. Immunol, 35, 2005, 3353-3363)。

最近では、ＩＬ−１と協同的にＩＬ−２３及びＩＬ−６により誘導されるハイブリッドＴＨ１７／ＴＨ１細胞はＩＬ−１７及びＩＦＮ−γを分泌するという、より複雑な状況が提案されている。これらの細胞は転写因子ＲＯＲγｔ及びＴ−ｂｅｔの制御下にあり、これらがＴＨ１細胞とＴＨ１７細胞との真のハイブリッドであるという概念を確認している。また、これらの二重産生細胞はＩＢＤ及びＥＡＥにおける病原性種であることも実証された(Buonocore Sら Nature, 464, 2010, 1371-5; Ghoreshi K.ら Nature, 467, 2010, 967-971)。

ＩＬ−１７及びＩＦＮ-γの両方を標的としそして抑制する化合物は自己免疫疾患の治療のための素養がある。

自己免疫疾患における治療としてＩＬ−１７シグナル伝達のブロッキングの有効性は、例えば、ＩＬ−１７Ａに対するモノクローナル抗体(AIN457, secukinumab; Ly2439821, ixekizumab; RG4934)及び／又はＩＬ−１７レセプターであるＩＬ−１７ＲＡに対するモノクローナル抗体（AMG827, brodalumab）によって、既に臨床試験で実証されている。実証的な結果は関節リウマチ、乾癬及びブドウ膜炎（Hueber W ら, Sci. Transl. Med., 2, 2010, 52ra72, DOI: 10.1126/scitranslmed.3001107; van den Berg W Bら, Nat. Rev. Rheumatol, 5, 2009, 549-553）、強直性脊椎炎及び脊椎関節炎(Song I-Hら, Curr. Opin. Rheumatol., 23, 2011, 346-351) の治療のために報告されている。Secukinumabは、乾癬性関節炎、ベーチェット病、ブドウ膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、多発性硬化症のための臨床試験で現在調査中である(Kopf Mら, Nat. Rev. Drug Disc, 9, 2010, 703-718; Song I-Hら, Curr. Opin. Rheumatol., 23, 2011, 346-351)。Brodalumab、Ixekizumab及びRG4934は、現在、関節リウマチ、乾癬及び／又は乾癬性関節炎の治療のための臨床試験中である(Kopf Mら, Nat. Rev. Drug Disc, 9, 2010, 703-718; clinicaltrials.gov; Medicines in development for skin diseases, 2011,PhRMAにより出版, www.phrma. com)。

自己免疫疾患における治療としてＩＦＮ−γシグナル伝達のブロッキングに関して、現在、ＩＦＮ−γ特異的なモノクローナル抗体AMG811は全身性エリテマトーデスの治療のための臨床調査中である(Kopf Mら, Nat. Rev. Drug Disc, 9, 2010, 703-718)。

本発明は式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関する。

（上式中、Ｒ¹はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル又はアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ａｒはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｚはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＹはＨ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル又はアルキルエステルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｒ'は独立に、Ｈ、-ＣＯ₂Ｒ"、-ＣＯＮＨＲ”、−ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ”）₂、-ＳＯ₂ＮＨＲ”、−ＮＲ”−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ₂、−ＮＲ”−ＳＯ₂−ハロアルキル、−ＮＲ”−ＳＯ₂−アルキル、−ＳＯ₂−アルキル、−ＮＲ”−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、-ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ヘテロサイクリル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、
Ｒ"は独立に、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルコキシ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）₂、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＲ’Ｏ、−ＣＯ₂Ｒ’、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル又はアミノアルキルであり、それは、場合により、１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい）。

本発明はさらに式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関する。

（上式中、Ｒ¹はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル又はアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ａｒはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｚはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＹはＨ、ハロゲン、ハロアルキル、又はアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｒ'は独立に、Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ”、−ＣＯＮＨＲ”、−ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ”）₂、−ＳＯ₂ＮＨＲ”、−ＮＲ”−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ₂、−ＮＲ”−ＳＯ₂−ハロアルキル、−ＮＲ”−ＳＯ₂−アルキル、−ＳＯ₂−アルキル、−ＮＲ”−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ヘテロサイクリル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、
Ｒ"は独立に、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルコキシ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）₂、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＲ’Ｏ、−ＣＯ₂Ｒ’、アルキル, シクロアルキル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル又はアミノアルキルを表し、それは、場合により、１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい）。

好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）（式中、Ｒ¹はアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関する。

より好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）（式中、Ｒ¹はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関する。

より好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）（式中、Ａｒはアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関する。

より好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）（式中、Ａｒはヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関する。

より好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）（式中、Ｚはアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関する。

より好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）（式中、Ｚはヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関する。

より好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）（式中、Ｚはヘテロシクリルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関する。

より好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）（式中、Ｚはシクロアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関する。

より好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）（式中、Ｙはハロゲンであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関する。

より好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）（式中、Ｙはハロアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関する。

より好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）（式中、Ｙはアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関する。

別の好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関し、ここで、
式中、Ｒ¹はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル又はアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｚはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＹはＨ、ハロゲン、ハロアルキル又はアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｒ'は独立に、Ｈ、-ＣＯ₂Ｒ"、-ＣＯＮＨＲ”、−ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ”）₂、-ＳＯ₂ＮＨＲ”、−ＮＲ”−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ₂、−ＮＲ”−ＳＯ₂−ハロアルキル、−ＮＲ”−ＳＯ₂−アルキル、−ＳＯ₂−アルキル、−ＮＲ”−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ヘテロサイクリル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、
Ｒ"は独立に、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルコキシ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）₂、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＲ’Ｏ、−ＣＯ₂Ｒ’、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル又はアミノアルキルであり、それは、場合により、１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい。

別の好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関し、ここで、
式中、Ｒ¹はアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｚはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＹはＨ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｒ'は独立に、Ｈ、-ＣＯ₂Ｒ"、-ＣＯＮＨＲ”、−ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ”）₂、−ＳＯ₂ＮＨＲ”、−ＮＲ”−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ₂、−ＮＲ”−ＳＯ₂−ハロアルキル、−ＮＲ”−ＳＯ₂−アルキル、−ＳＯ₂−アルキル、−ＮＲ”−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ヘテロサイクリル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、
Ｒ"は独立に、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルコキシ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）₂、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＲ’Ｏ、−ＣＯ₂Ｒ’、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル又はアミノアルキルであり、それは、場合により、１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい。

別の好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関し、ここで、
式中、Ｒ¹はアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｚはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＹはＨ、ハロゲン、ハロアルキル又はアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｒ'は独立に、Ｈ、-ＣＯ₂Ｒ"、-ＣＯＮＨＲ”、−ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ”）₂、−ＳＯ₂ＮＨＲ”、−ＮＲ”−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ₂、−ＮＲ”−ＳＯ₂−ハロアルキル、−ＮＲ”−ＳＯ₂−アルキル、−ＳＯ₂−アルキル、−ＮＲ”−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ヘテロサイクリル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、
Ｒ"は独立に、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルコキシ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）₂、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＲ’Ｏ、−ＣＯ₂Ｒ’、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル又はアミノアルキルを表し、それは、場合により、１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい。

別の好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関し、ここで、
式中、Ｒ¹はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｚはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＹはＨ、ハロゲン、ハロアルキル又はアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｒ'は独立に、Ｈ、-ＣＯ₂Ｒ"、-ＣＯＮＨＲ”、−ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ”）₂、−ＳＯ₂ＮＨＲ”、−ＮＲ”−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ₂、−ＮＲ”−ＳＯ₂−ハロアルキル、−ＮＲ”−ＳＯ₂−アルキル、−ＳＯ₂−アルキル、−ＮＲ”−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ヘテロサイクリル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、
Ｒ"は独立に、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルコキシ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）₂、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＲ’Ｏ、−ＣＯ₂Ｒ’、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル又はアミノアルキルであり、それは、場合により、１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい。

別の好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関し、ここで、
式中、Ｒ¹はアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｚはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＹはＨ、ハロゲン、ハロアルキル又はアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｒ'は独立に、Ｈ、-ＣＯ₂Ｒ"、-ＣＯＮＨＲ”、−ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ”）₂、−ＳＯ₂ＮＨＲ”、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ヘテロサイクリル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、
Ｒ"は独立に、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルコキシ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）₂、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＲ’Ｏ、−ＣＯ₂Ｒ’、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル又はアミノアルキルであり、それは、場合により、１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい。

別の好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関し、ここで、
式中、Ｒ¹はアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｚはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＹはＨ、ハロゲン、ハロアルキル又はアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｒ'は独立に、Ｈ、-ＣＯ₂Ｒ"、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ”）₂、−ＳＯ₂ＮＨＲ”、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、
Ｒ"は独立に、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルコキシ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）₂、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＲ’Ｏ、−ＣＯ₂Ｒ’、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル又はアミノアルキルであり、それは、場合により、１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい。

別の好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関し、ここで、
式中、Ｒ¹はアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｚはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＹはＨ、ハロゲン、ハロアルキル又はアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｒ'は独立に、Ｈ、-ＣＯ₂Ｒ"、−ＣＯＮＨＲ”、−ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ”）₂、−ＳＯ₂ＮＨＲ”、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、ハロアルキル、又はハロアルコキシを表し、
Ｒ"は独立に、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルコキシ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）₂、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＲ’Ｏ、−ＣＯ₂Ｒ’、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル又はアミノアルキルであり、それは、場合により、１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい。

別の好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関し、ここで、
式中、Ｒ¹はアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｚはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＹはＨ、ハロゲン、ハロアルキル、又はアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｒ'は独立に、Ｈ、-ＣＯ₂Ｒ"、−ＣＯ₂Ｒ”、−ＣＯＮＨＲ”、−ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ”）₂、−ＳＯ₂ＮＨＲ”、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、ハロアルキル、又はハロアルコキシを表し、
Ｒ"は独立に、Ｈ、ハロアルキル、又はアルキルであり、それは、場合により、１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい。

別の好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関し、ここで、
式中、Ｒ¹はアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ａｒはアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｚはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＹはＨ、ハロゲン、ハロアルキル又はアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｒ'は独立に、Ｈ、-ＣＯ₂Ｒ"、-ＣＯＮＨＲ”、−ＣＲ”Ｏ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、ハロアルキル又はハロアルコキシを表し、
Ｒ"は独立に、Ｈ、ハロアルキル又はアルキルであり、それは、場合により、１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい。

アリール基は５〜１５個の炭素原子を有する芳香族基を表し、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、そして別の芳香環に縮合していてよく、アリール基は好ましくはフェニル基、−ｏ−Ｃ₆Ｈ₄−Ｒ'、−ｍ−Ｃ₆Ｈ₄−Ｒ'-、−ｐ−Ｃ₆Ｈ₄−Ｒ'、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラセニル又は２−アントラセニルであり、

ヘテロアリール基はＯ、Ｎ、Ｓなどのヘテロ原子を少なくとも１個含む５−員もしくは６−員複素環式基を表す。この複素環式基は別の芳香環に縮合していてよい。例えば、この基はチアジアゾール、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−４−イル、ベンゾオキサゾール−５−イル、ベンゾイソオキサゾール−３−イル、ベンゾイソオキサゾール−４−イル、ベンゾイソオキサゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−４−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、ベンゾイソチアゾール−３−イル、ベンゾイソチアゾール−４−イル、ベンゾイソチアゾール−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、１，２，５−チアジアゾール−４−イル、４−イミダゾリル、ベンゾイミダゾール−４−イル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラニル、３−ピラニル、４−ピラニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリド−５−イル、ピリド−６−イル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−３−イル、テトラゾリル、アクリジル、フェナジニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、インドリジン、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル、１−イソインドリル、３−イソインドリル、４−イソインドリル、５−イソインドリル、６−イソインドリル、７−イソインドリル、２−インドリニル、３−インドリニル、４−インドリニル、５−インドリニル、６−インドリニル、７−インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、ベンゾトリアゾール−１−イル、ベンゾトリアゾール−４−イル、ベンゾトリアゾール−５−イル、ベンゾトリアゾール−６−イル、ベンゾトリアゾール−７−イル、ベンゾトリアジン、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、シンノリン、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル又はテトラヒドロイソキノリニル、プリン、フタラジン、プテリジン、チアテトラアザインデン、チアトリアザインデン、イソチアゾロピラジン、６−ピリミジニル、２，４−ジメトキシ−６−ピリミジニル、ベンズイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、ベンゾイミダゾール−４−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−６−イル、ベンゾイミダゾール−７−イル、テトラゾール、テトラヒドロ-チエノ[3,4-d]イミダゾール−２−オン、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン、イソチアゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリダジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピリジン、イミダゾロトリアジン、トリアゾロトリアジン、トリアゾロピリジン、トリアゾロピラジン、トリアゾロピリミジン又はトリアゾロピリダジン基から選ぶことができる。この複素環式基は１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、ここでＲ'は上記で定義したとおりである。

ヘテロサイクリル基はＯ、Ｎ及びＳから選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む３〜８員複素環式非芳香族基を表し、ヘテロサイクリル基は別の非芳香環に縮合していてよく、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、ここでＲ'は上記で定義したとおりであり、Ｃ₃〜Ｃ₈−ヘテロサイクリル残基はモルホリン−４−イル、ピペラジニル、イソオキサゾリジン−２−イル、１−アルキルピペラジン−４−イル、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラニルからなる群より選ぶことができる。

定義をできるかぎり短くするために、以下のパラグラフにおいて、「アルキル」はアルキル、アルケニル及びアルキニルを包含することが理解されるべきである。

本発明の関係で、アルキル基は、もし特に断らないならば、直鎖もしくは枝分かれＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表し、好ましくは、１〜５個の炭素原子の直鎖もしくは枝分かれ鎖であり、アルケニル基は、もし特に断らないならば、直鎖もしくは枝分かれＣ₂〜Ｃ₆−アルケニルを表し、そして、アルキニル基は、もし特に断らないならば、直鎖もしくは枝分かれＣ₂〜Ｃ₆−アルキニル基を表し、それらは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい。

Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル及びＣ₂〜Ｃ₆−アルキニル残基は−ＣＨ₃、−Ｃ₂Ｈ₅、−ＣＨ＝ＣＨ₂、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ₃Ｈ₇、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂、−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ₂、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₃、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ₄Ｈ₉、−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｃ₂Ｈ₅、−Ｃ（ＣＨ₃）₃、−Ｃ₅Ｈ₁₁、−Ｃ₆Ｈ₁₃、−Ｃ（Ｒ’）₃、−Ｃ₂（Ｒ’)₅、−ＣＨ₂−Ｃ(Ｒ')₃、−Ｃ₃（Ｒ’)₇、−Ｃ₂Ｈ₄−Ｃ（Ｒ’）₃、−Ｃ₂Ｈ₄−ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ₂Ｈ₅、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₃、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ₂、−Ｃ₂Ｈ₄−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ₂Ｈ₅、−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₃、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ−ＣＨ₂、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ₂Ｈ₄−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｃ₃Ｈ₇、−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｃ₂Ｈ₅、−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−Ｃ₂Ｈ₅、−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₃、−Ｃ₃Ｈ₆−ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ₃Ｈ₇、−Ｃ₂Ｈ₄−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ₂Ｈ₅、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₃、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂、−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ₂、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ₃）−ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ₂、−ＣＨ₂−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（ＣＨ₃）＝Ｃ（ＣＨ₃）₂、−Ｃ₃Ｈ₆−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ₃Ｈ₇、−Ｃ₂Ｈ₄−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−Ｃ₂Ｈ₅、−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₃、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₃、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₃、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ₃）−ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ₂、−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ₃）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ₂、−Ｃ₃Ｈ₆−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−Ｃ₂Ｈ₄−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｃ₂Ｈ₅、−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｃ₄Ｈ₉、−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｃ₃Ｈ₇、−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｃ₂Ｈ₅、−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−Ｃ₂Ｈ₅、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−Ｃ₃Ｈ₇、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−Ｃ₂Ｈ₄−Ｃ（ＣＨ₃）₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｃ（ＣＨ₃）₃、−Ｃ₄Ｈ₈−ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ₄Ｈ₉、−Ｃ₃Ｈ₆−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ₃Ｈ₇、−Ｃ₂Ｈ₄−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ₂Ｈ₅、−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）＝Ｃ（ＣＨ₃）₂、−Ｃ₂Ｈ₄−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ₃）₂、−Ｃ₄Ｈ₈−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ₄Ｈ₉、−Ｃ₃Ｈ₆−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−Ｃ₃Ｈ₇及び−Ｃ₂Ｈ₄−Ｃ≡Ｃ−Ｃ₂Ｈ₅からなる群より選ばれることができる。

アリールアルキル基は本明細書中に定義したとおりの少なくとも１個のアリール基により置換された直鎖もしくは枝分かれＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表す。例示のアリールアルキル基としては、ベンジル、フェニルエチル、４−ヒドロキシベンジル、３−フルオロベンジル、２−フルオロフェニルエチルなどが挙げられる。このアリールアルキル基は１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、Ｒ'は上記に定義されるとおりである。

シクロアルキル基は３〜８個の炭素原子を含み、好ましくは４〜８個の炭素原子を含む非芳香族環系を表し、ここで、環中の１個以上の炭素原子は基Ｅにより置換されていてよく、ＥはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｎ又はＮＲ"であり、Ｒ"は上記に定義されるとおりであり、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル残基は−シクロ−Ｃ₃Ｈ₅、−シクロ−Ｃ₄Ｈ₇、−シクロ−Ｃ₅Ｈ₉、−シクロ−Ｃ₆Ｈ₁₁、−シクロ−Ｃ₇Ｈ₁₃、−シクロ-Ｃ₈Ｈ₁₅、モルホリン−４−イル、ピペラジニル及び１−アルキルピペラジン−４−イルからなる群より選ばれることができる。このシクロアルキル基は１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、Ｒ'は上記に定義されるとおりである。

使用されるときに、用語「カルボシクロアルキル」は３〜８個の炭素原子、好ましくは４〜８個の炭素原子、より好ましくは５〜７個の炭素原子を含む非芳香族環系であって、最も好ましくは６個の炭素原子を含む非芳香族環系（すなわち、シクロヘキシル環）を指す。カルボシクロアルキル基は環中にヘテロ原子を含まない。このカルボシクロアルキル基は１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、Ｒ'は上記に定義されるとおりである。使用されるときに、用語「ヘテロシクロアルキル」は環中の１個以上の炭素原子がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｎ又はＮＲ"により置換された上記に定義されるとおりのシクロアルキル基を指し、ここで、Ｒ"は上記に定義されるとおりである。好ましいヘテロシクロアルキル又はヘテロサイクリルはモルホリン−４−イル、ピペラジニル及び１−アルキルピペラジン−４−イルである。

アルコキシ基はＯ−アルキル基を表し、アルキル基は上記に定義されるとおりである。アルコキシ基は、好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ-ブトキシ又はペントキシ基である。

アルキルチオ基はＳ−アルキル基を表し、アルキル基は上記に定義されるとおりである。ハロアルキル基は１個以上のハロゲン原子により置換されており、好ましくは１〜５個のハロゲン原子により置換されている、上記に定義されるとおりのアルキル基を表し、ハロアルキル基は、好ましくは、−Ｃ（Ｒ¹⁰）₃、−ＣＲ¹⁰（Ｒ^10'）₂、−ＣＲ¹⁰（Ｒ^10'）Ｒ^10"、−Ｃ₂（Ｒ¹⁰）₅、−ＣＨ₂−（Ｒ¹⁰）₃、−Ｃ（Ｒ^10'）₂−ＣＨ（Ｒ^10')₂、−ＣＨ₂−ＣＲ¹⁰（Ｒ^10')₂、−ＣＨ₂−ＣＲ¹⁰（Ｒ^10'）Ｒ^10"、−Ｃ₃（Ｒ¹⁰）₇又は−Ｃ₂Ｈ₄−Ｃ（Ｒ¹⁰）₃であり、ここで、Ｒ¹⁰、Ｒ^10'、Ｒ^10"はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表し、好ましくはＦであり、より好ましくは、ハロアルキルはＣＦ₃である。

ハロアリール基は１個以上のハロゲン原子により置換され、好ましくは１〜５個のハロゲン原子により置換された、上記に定義されるとおりのアリール基を表す。

ハロアリールアルキル基は本明細書中に定義されるとおりの少なくとも１個のハロアリール基により置換された直鎖もしくは枝分かれＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表す。

ヒドロキシアルキル基はＨＯ−アルキル基を表し、アルキル基は上記に定義されるとおりである。

ハロアルコキシ基は１個以上のハロゲン原子により置換され、好ましくは１〜５個のハロゲン原子により置換された、上記に定義されるとおりのアルコキシ基を表し、ハロアルコキシ基は、好ましくは、−ＯＣ（Ｒ¹⁰）₃、−ＯＣＲ¹⁰（Ｒ^10'）₂、−ＯＣＲ¹⁰（Ｒ^10'）Ｒ^10"、−ＯＣ₂（Ｒ¹⁰）₅、−ＯＣＨ₂−（Ｒ¹⁰）₃、−ＯＣＨ₂−ＣＲ^10'（Ｒ^10')₂、−ＯＣＨ₂−ＣＲ¹⁰（Ｒ^10'）Ｒ^10"、−ＯＣ₃（Ｒ¹⁰）₇又は−ＯＣ₂Ｈ₄−Ｃ（Ｒ¹⁰）₃であり、ここで、Ｒ¹⁰、Ｒ^10'、Ｒ^10"はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表し、好ましくはＦである。

ヒドロキシアルキルアミノ基は（ＨＯ−アルキル)₂−Ｎ−基又はＨＯ−アルキル−ＮＨ−基を表し、アルキル基は上記に定義されるとおりである。

アルキルアミノ基はＨＮ−アルキル又はＮ−ジアルキル基を表し、、アルキル基は上記に定義されるとおりである。

ハロ又はハロゲン基はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表し、好ましくは塩素又はフッ素である。

例えば、繰り返しＲ'及びＲ"単位などからなる無限鎖を有する化合物は本発明に包含されない。このため、本発明に係る化合物の各側鎖Ｒ¹、Ａｒ、Ｚ及びＹにおいて許容されうる最長の鎖はＲ'及び／又はＲ"の３つの連結置換基であり、例えば、Ｒ'がＲ"により置換され、さらにＲ'により置換されたものなどである。

上記に示したとおりの、より多くの繰り返しＲ'及び／又はＲ"単位を含むオリゴマー又はポリマー側鎖は本発明の範囲に入らないものと理解されるべきである。

本明細書中に記載されるとおりに、場合により置換されてよい構成要素は、特に断りのない限り、化学的に可能ないかなる位置で置換されていてもよい。

本発明の実施形態において、Ａｒは好ましくは以下の化合物でない。

（場合により置換されていてよく、式中、ＸはＮ又はＣであり、ｑ及びｒは独立に０又は１であることができる）。さらに、本発明の実施形態において、Ａｒは好ましくは、場合により置換されていてよいカルボシクロアルキル以外であり、より好ましくは、場合により置換されていてよいシクロブチル以外である。このように、好ましくは、上記の基はＡｒの定義から放棄することにより排除される。

本発明の実施形態において、Ｒ'は好ましくはＣＯＮＨＲ"でなく、及び／又は、Ｒ"は好ましくはヘテロアリールでない。このように、好ましくは、上記の基はＡｒの定義から放棄することにより排除される。

本発明の好ましい実施態様では、Ｚは、アリール及びヘテロアリールを含む群から選ばれ、これは、１又は複数の置換基Ｒ’により置換されていてもよく；
より好ましくはＺは、フェニル又はヘテロアリールであり、これは１又は複数の置換基Ｒ’により置換されていてもよく、
さらにより好ましくは、Ｚは、フェニル、テトラゾリル、チアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、フラニル、及びチオフェニルを含む群から選ばれ、これは１又は複数の置換基Ｒ’により置換されてもよく；
さらにより好ましくは、Ｚは、フェニル、テトラゾリル、チアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、フラニル、及びチオフェニルを含む群から選ばれ、これは１又は複数の置換基Ｒ’により置換されてもよく；
ここで、基Ｚに関する前述の好ましい実施態様では、Ｒ’は、好ましくは、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、水素、ヒドロキシル、Ｃ_1-4アルコキシ、及びＣ_1-4アルコキシカルボニル、より好ましくはメチル、トリフルオロメチル、水素、ヒドロキシル、メトキシ、及びメトキシカルボニル、及びエトキシオキシカルボニルを含む群から選ばれ；
さらにより好ましくは、Ｚは、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、４−ヒドロキシ−チアゾール−２−イル、４−メトキシ−チアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、フラン−３−イル、フラン−２−イル、チオフェン−３−イル、フェニル、４−メトキシカルボニル−チアゾール−２−イル、及び４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イルを含む群から選ばれ；
最も好ましくは、Ｚは、４−メチルチアゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−１−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−１−イル、１，３，４−オキサジアゾール−１−イル、オオキサゾールー５−イル、４−メトキシ−チアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、フラン−３−イル、フラン−２−イル、チオフェン−３−イル、フェニル、及び４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イルを含む群から選ばれる。

本発明の好ましい実施形態において、Ｒ¹は１個以上の置換基Ｒ'により場合により置換されていてよいアリール、１個以上の置換基Ｒ'により場合により置換されていてよいヘテロアリール、１個以上の置換基Ｒ'により場合により置換されていてよいシクロアルキル、及び、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピリジル、ピリジニル、フルオロフェニル及びテトラヒドロフラニルを含む群より選ばれる基により場合により置換されていてよいＣ_1-4アルキルを含む群より選ばれる。

本発明の他の好ましい実施形態において、Ｒ¹は１個以上の置換基Ｒ'により場合により置換されていてよいアリール、１個以上の置換基Ｒ'により場合により置換されていてよいヘテロアリール、１個以上の置換基Ｒ'により場合により置換されていてよいシクロアルキル、及び、トリフルオロメチル、メトキシ、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピリジル及びテトラヒドロフラニルを含む群より選ばれる基により場合により置換されていてよいＣ_1-4アルキルを含む群より選ばれる。

より好ましくは、Ｒ¹は１個以上の置換基Ｒ'により場合により置換されていてよいフェニル、１個以上の置換基Ｒ'により場合により置換されていてよいピリジル、１個以上の置換基Ｒ'により場合により置換されていてよいピリミジル、１個以上の置換基Ｒ'により場合により置換されていてよいチエニル、１個以上の置換基Ｒ'により場合により置換されていてよいチアゾリル、１，１−ジオキソ-テトラヒドロチエニル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、ピリジン−２−イルメチル、２−フルオロフェニルメチル、６−エトキシピリミジン−４−イルメチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルを含む群より選ばれる。

より好ましくは、Ｒ¹は１個以上の置換基Ｒ'により場合により置換されていてよいフェニル、１個以上の置換基Ｒ'により場合により置換されていてよいピリジル、１個以上の置換基Ｒ'により場合により置換されていてよいピリミジル、１個以上の置換基Ｒ'により場合により置換されていてよいチエニル、１，１−ジオキソ-テトラヒドロチエニル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、ピリジン−２−イルメチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルを含む群より選ばれる。

さらにより好ましくは、Ｒ¹は、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ＮＨ₂、−ＣＮ、−ＮＨＣＯ−Ｃ_1-4−アルキル、メトキシ、Ｃ_1-4−アルキル、−ＳＯ₂ＮＨ₂又は−ＳＯ₂ＮＨ−Ｃ_1-4-アルキルから個々に選ばれる１個以上の置換基により場合により置換されていてよいフェニル、フェニルについて上述した１個以上の置換基により場合により置換されていてよいピリジル、フェニルについて上述した１個以上の置換基により場合により置換されていてよいピリミジル、１個の置換基−ＣＯＯ−Ｃ_1-4アルキルにより場合により置換されていてよいチエニル、−ＣＯＯ−Ｃ_1-4アルキル又はフルオロフェニルから選ばれる１個の置換基により場合により置換されていてよいチアゾリル、１，１−ジオキソ-テトラヒドロチエニル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、ピリジン−２−イルメチル、２−フルオロフェニルメチル、６−エトキシピリミジン−４−イルメチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルを含む群より選ばれる。

さらにより好ましくは、Ｒ¹はトリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、ＮＨ₂、−ＣＮ、−ＮＨＣＯ−Ｃ_1-4−アルキル、メトキシ、Ｃ_1-4−アルキル、−ＳＯ₂ＮＨ₂又は−ＳＯ₂ＮＨ−Ｃ_1-4-アルキルから個々に選ばれる１個以上の置換基により場合により置換されていてよいフェニル、フェニルについて上述した１個以上の置換基により場合により置換されていてよいピリジル、フェニルについて上述した１個以上の置換基により場合により置換されていてよいピリミジル、１個の置換基−ＣＯＯ−Ｃ_1-4アルキルにより場合により置換されていてよいチエニル、１，１−ジオキソ-テトラヒドロチエニル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、ピリジン−２−イルメチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルを含む群より選ばれる。

さらにより好ましくは、Ｒ¹はトリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ＮＨ₂、−ＣＮ、−ＮＨＣＯ−Ｃ_1-4−アルキル、メトキシ、Ｃ_1-4−アルキル、−ＳＯ₂ＮＨ₂又は−ＳＯ₂ＮＨ−Ｃ_1-4-アルキルから個々に選ばれる１個以上の置換基により場合により置換されていてよいフェニル、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルから選ばれる１個以上の置換基により場合により置換されていてよいピリミジル、１個の置換基−ＣＯＯ−メチルにより場合により置換されていてよいチエニル、−ＣＯＯ−エチル又は４−フルオロフェニルから選ばれる１個の置換基により場合により置換されていてよいチアゾリル、１，１−ジオキソ-テトラヒドロチエニル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、ピリジン−２−イルメチル、２−フルオロフェニルメチル、６−エトキシピリミジン−４−イルメチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ-テトラヒドロチエニル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、ピリジン−２−イルメチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルを含む群より選ばれる。

さらにより好ましくは、Ｒ¹はフッ素、塩素、臭素、ニトロ、ＮＨ₂、−ＣＮ、−ＮＨＣＯ−Ｃ_1-4−アルキル、メトキシ、ｔ−ブチル、−ＳＯ₂ＮＨ₂又は−ＳＯ₂ＮＨ−イソプロピルから個々に選ばれる１個以上の置換基により場合により置換されていてよいフェニル、ピリジル、メチル又はトリフルオロメチルから選ばれる１個以上の置換基により場合により置換されていてよいピリミジル、１個の置換基−ＣＯＯ−メチルにより場合により置換されていてよいチエニル、１，１−ジオキソ-テトラヒドロチエニル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、ピリジン−２−イルメチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルを含む群より選ばれる。

なおもさらにより好ましくは、Ｒ¹はフェニル、２−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−ヨードフェニル、２−ニトロフェニル、２−シアノフェニル、２−アミノフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−tert-ブチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−シアノフェニル、４−アセトアミド-フェニル、３−アセトアミド-フェニル、２−アセトアミド-フェニル、３−アミノスルホニル-フェニル、３−(イソプロピルアミノ)スルホニル-フェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，５，６−テトラフルオロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−トリフルオロメチル-ピリミド−２−イル、６−エトキシル-ピリミド−４−イル、２，６−ジメチル-ピリミド−４−イル、２−メトキシカルボニル-チエン−３−イル、４−エトキシカルボニル-チアゾール−２−イル、４−（４−フルオロフェニル)チアゾール−２−イル、１，１−ジオキソ-テトラヒドロチエニル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、ピリジン−２−イルメチル、２−フルオロフェニルメチル、６−エトキシピリミジン−４−イルメチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ-テトラヒドロチエニル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、ピリジン−２−イルメチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルを含む群より選ばれる。

なおもさらにより好ましくは、Ｒ¹はフェニル、２−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−ニトロフェニル、２−アミノフェニル、４−フルオロフェニル、４−tert-ブチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−シアノフェニル、３−アセトアミド-フェニル、２−アセトアミド-フェニル、３−アミノスルホニル-フェニル、３−(イソプロピルアミノ)スルホニル-フェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，５，６−テトラフルオロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−トリフルオロメチル-ピリミド−２−イル、２，６−ジメチル-ピリミド−４−イル、２−メトキシカルボニル-チエン−３−イル、１，１−ジオキソ-テトラヒドロチエニル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２−（モルホリン−４−イル）−エチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルを含む群より選ばれる。

なおもさらにより好ましくは、Ｒ¹はフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、２−ニトロフェニル、２−アミノフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−シアノフェニル、３−アセトアミド-フェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−メトキシカルボニル-チエン−３−イル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソブチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルを含む群から選ばれる。

なおもさらにより好ましくは、Ｒ¹はフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、及び４−ピリジルを含む群より選ばれる。

本発明の好ましい実施形態において、Ａｒはフェニル及びピリジルを含む群より選ばれ、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい。

より好ましくは、Ａｒはフェニル及びピリジルを含む群より選ばれ、それはフッ素、メトキシ又は塩素から独立に選ばれる１個以上の置換基により置換されていてよい。

また、より好ましくは、Ａｒはフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−クロロ−６−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジクロロピリジン−４−イル及び３−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イルを含む群より選ばれる。

さらにより好ましくは、Ａｒはフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジクロロピリジン−４−イル及び３−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イルを含む群より選ばれる。

さらにより好ましくは、Ａｒは、２−クロロ−６−フルオロフェニル、及び２−クロロ−６−メトキシフェニルを含む群から選ばれる。

本発明の好ましい実施形態において、ＹはＨ、ハロアルキル及びアルキルエステルを含む群より選ばれ、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
より好ましくは、ＹはＨ及びハロアルキルを含む群より選ばれ、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
より好ましくは、ＹはＨ、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチル及びメトキシカルボニルを含む群より選ばれる。

さらにより好ましくは、ＹはＨ、トリフルオロメチル及びメトキシカルボニルを含む群より選ばれる。

さらにより好ましくは、Ｙはトリフルオロメチルである。

本発明の好ましい実施形態において、Ｒ'は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、tert-ブチル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロへキシル、ピロリジニル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、テトラヒドロピラニル、イソオキサゾリジニル、ニトロ、−ＮＨ₂、アセトアミド、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨｉＰｒ及び−ＣＯＯ−メチルを含む群より独立に選ばれる。

より好ましくは、Ｒ'は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、tert-ブチル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、テトラヒドロピラニル、イソオキサゾリジニル、ニトロ、−ＮＨ₂及び−ＣＯＯ−メチルを含む群より独立に選ばれる。

本発明の好ましい実施形態において、Ｒ"は、Ｈ、トリフルオロメチル、メトキシ、ＮＨ₂及びメチルを含む群より独立に選ばれる。

本発明の特に好ましい化合物は、本発明の下記の実施例の化合物であり、より好ましくは、下記の例４、５、６、７、８、１０、１１、１２、１４、１６、１７、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−２１、Ｂ−２２、Ｂ−２４、Ｂ−２５、Ｂ−２６、Ｂ−２７、及びＢ−３０の化合物、最も好ましくは、以下の例４、５、７、８、１６、１７、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、及びＢ−８の化合物である。

残基Ｘ、Ｙ、Ａｒ、Ｒ¹、Ｒ'及びＲ"に関する上記の好ましい実施形態は組み合わされて、さらにより好ましい実施形態となることが明らかである。このような組み合わせの幾つかの例は、本発明をこれらの特定の組み合わせ限定することなく、以下のとおりである。
Ｒ¹はトリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、ＮＨ₂、−ＣＮ、−ＮＨＣＯ−Ｃ_1-4−アルキル、メトキシ、Ｃ_1-4−アルキル、−ＳＯ₂ＮＨ₂又は−ＳＯ₂ＮＨ−Ｃ_1-4-アルキルから個々に選ばれる１個以上の置換基により場合により置換されていてよいフェニル、フェニルについて上述した１個以上の置換基により場合により置換されていてよいピリジル、フェニルについて上述した１個以上の置換基により場合により置換されていてよいピリミジル、１個の置換基−ＣＯＯ−Ｃ_1-4アルキルにより場合により置換されていてよいチエニル、１，１−ジオキソ-テトラヒドロチエニル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、ピリジン−２−イルメチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルを含む群より選ばれ、
Ａｒはフェニル及びピリジルを含む群より選ばれ、それはフッ素、メトキシ又は塩素から独立に選ばれる１個以上の置換基により置換されていてよく、
ＹはＨ、トリフルオロメチル及びメトキシカルボニルを含む群より選ばれる、本発明に係る化合物。

Ｒ¹はフッ素、塩素、臭素、ニトロ、ＮＨ₂、−ＣＮ、−ＮＨＣＯ−Ｃ_1-4−アルキル、メトキシ、ｔ−ブチル、−ＳＯ₂ＮＨ₂又は−ＳＯ₂ＮＨ−イソプロピルから個々に選ばれる１個以上の置換基により場合により置換されていてよいフェニル；ピリジル；メチル又はトリフルオロメチルから選ばれる１個以上の置換基により場合により置換されていてよいピリミジル；１個の置換基−ＣＯＯ−メチルにより場合により置換されていてよいチエニル；１，１−ジオキソ-テトラヒドロチエニル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、ピリジン−２−イルメチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルを含む群より選ばれ、
Ａｒはフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−クロロ−６−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジクロロピリジン−４−イル及び３，５−ジフルオロピリジン−４−イルを含む群より選ばれ、
Ｚはフェニル、テトラゾリル、チアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、フラニル、及びチオフェニルを含む群から選ばれ、これはメチル、トリフルオロメチル、水素、ヒドロキシ、メトキシ、及びメトキシカルボニル、及びエトキシカルボニルを含む群から選ばれる１又は複数の置換基により置換されてもよく；
ＹはＨ、トリフルオロメチル及びメトキシカルボニルを含む群より選ばれる、本発明に係る化合物。

Ｒ¹はフェニル、２−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−ニトロフェニル、２−アミノフェニル、４−フルオロフェニル、４−tert-ブチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−シアノフェニル、３−アセトアミド-フェニル、２−アセトアミド-フェニル、３−アミノスルホニル-フェニル、３−(イソプロピルアミノ)スルホニル-フェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，５，６−テトラフルオロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−トリフルオロメチル-ピリミド−２−イル、２，６−ジメチル-ピリミド−４−イル、２−メトキシカルボニル-チエン−３−イル、１，１−ジオキソ-テトラヒドロチエニル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２−（モルホリン−４−イル）−エチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルを含む群より選ばれ、
Ａｒはフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジクロロピリジン-４−イル及び３，５−ジフルオロピリジン−４−イルを含む群より選ばれ、
Ｚは１Ｈ−テトラゾール−５−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、４−ヒドロキシ−チアゾール−２−イル、４−メトキシ−チアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、フラン−３−イル、フラン−２−イル、チオフェン−３−イル、フェニル、４−メトキシカルボニル−チアゾール−２−イル、及び４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イルを含む群から選ばれ；
ＹはＨ、トリフルオロメチル及びメトキシカルボニルを含む群より選ばれる、本発明に係る化合物。

専門家の知識によれば、本発明の化合物ならびにその塩は、例えば、結晶形態で分離されたときに、様々な量の溶媒を含むことができる。それゆえ、式（Ｉ）の化合物のすべての溶媒和物、特に、すべての水和物、ならびに、式（Ｉ）の化合物の塩のすべての溶媒和物、特に、すべての水和物は本発明の範囲内に含まれる。

本明細書中で使用するときに、用語「疾患、病状（治療適用症）及び医学的状態」とは相互互換的に使用される。

本発明は、さらに、インターロイキン１７（ＩＬ−１７）及び／又はインターフェロン-γ（ＩＮＦ−γ）の阻害が有益である疾患又は治療適応症、又は、乾癬、乾癬性関節炎、自己免疫性甲状腺炎、グレーブス病、関節リウマチ、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、糖尿病タイプＩ、多発性硬化症、セリアック病、全身性エリテマトーデス、ブドウ膜炎、ベーチェット病、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、シェーグレン症候群、脊椎椎間板ヘルニア、にきび、移植片対宿主反応、宿主対移植片反応及び変形性関節症からなる群より選ばれる疾患又は治療適用症の治療方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。同様に、本発明は、上記のとおりの方法であって、本明細書中に記載されるさらなる実施形態、特に、好ましい化合物を包含する方法、及び、本明細書中に記載されるとおりの医療における使用のための医療用途及び化合物に関する。

本発明は、本発明に係る化合物を含む医薬組成物、キット及びキットオブパーツにさらに関する。

本発明はさらに、本明細書中に記載されるとおりの疾患、障害、疾病及び／又は状態の治療及び／又は予防のために使用される医薬組成物の製造のための本発明に係る化合物の使用に関する。

本発明はさらに、本明細書中に記載されるとおりの医薬組成物を包含する、本明細書中に記載される方法及び医療用途に関する。

本明細書中に記載されるとおりの医薬組成物は１種以上の本発明に係る化合物及び医薬上許容されうるキャリア又は希釈剤を含む。

さらに、本発明は、パッケージ材料及び該パッケージ材料中に含まれる医薬剤を含む、製造物品に関し、該医薬剤は本明細書中に記載されるとおりの医学的状態に対して治療上有効であり、上記パッケージ材料は上記医薬剤が上記医学的状態を予防又は治療するのにに有用であることを示すラベル又はパッケージインサートを含み、上記医薬剤は本発明に係る式（Ｉ）の1種以上の化合物を含む。それ以外は、パッケージ材料、ラベル及びパッケージインサートは、一般的に、関連する用途を持つ医薬品のための標準的なパッケージ材料、ラベル及びパッケージインサートと考えられているものと対等であり又は類似している。

本発明に係る医薬組成物は、本質的に公知でありかつ当業者によく知られている方法によって調製される。医薬組成物として、本発明の化合物（＝活性化合物）は、そのまま、又は、好ましくは、適切な医薬助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、パッチ（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤、ゲル又は溶液の形態で使用され、活性化合物含量は有利には０．１〜９５％であり、助剤及び／又は賦形剤の適切に選択により、活性化合物に正確に適し及び／又は所望の作用の開始に正確に適した医薬の投与に適した形態（例えば、遅延放出形態又は腸溶性形態）とすることができる。

当業者は、その専門知識のために、所望の医薬製剤、調製物又は組成物に適した助剤、ビヒクル、賦形剤、希釈剤、キャリア又はアジュバントに精通している。溶媒、ゲル形成剤、軟膏基剤及び他の活性化合物、賦形剤に加えて、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、防腐剤、可溶化剤、着色剤、錯化剤又は浸透促進剤を使用することができる。

治療又は予防される特定の疾患に応じて、その疾患を治療又は予防するために通常に投与される追加の治療活性剤を、場合により、本発明に係る化合物とともに共投与してもよい。本明細書中で使用する場合、特定の疾患を治療又は予防するために通常に投与される追加の治療剤は治療される疾患に適していることが知られているものである。

本発明のさらなる態様において、本発明に係る化合物又は式（Ｉ）の化合物の塩は本明細書中に記載される医学的状態の治療のために一般に使用される標準的な治療剤と組み合わせてもよい。

当業者は専門的な知識に基づいて、１日あたりの合計投与量及び共投与される追加の治療剤の投与形態を認識している。１日あたりの合計投与量は広い範囲で変えることができる。本発明を実施する際に、上記の使用の詳細、特性又は目的に応じて、本発明に係る化合物は、１種以上の標準的な治療剤、特に、上記のような当該技術分野で知られた化学療法又は標的特異的抗癌剤とともに併用療法において、別途に、順次に、同時に又は時系列的に互い違いに投与してもよい（例えば、混合単位剤形として、別個の単位剤形として、又は、隣接個別単位剤形として、固定もしくは非固定の組み合わせ物、キットオブパーツとして、又は、混合物として）。

従って、本発明のさらなる態様は、本発明に係る化合物又はその塩である第一活性成分、本明細書中に記載されるとおりの医学的状態のための当該技術分野で知られている標準的な治療剤である第二活性成分、及び、場合により、薬理学的に許容されうるキャリア、希釈剤及び／又は賦形剤を含む組み合わせ物又は医薬組成物であって、本明細書中に記載されるとおりの医学的状態の患者を治療し、予防し又は回復させるなどのために、任意の順序での治療において、別途に、順次に、同時に又は時系列的に互い違いに使用するためのものである。

この関係において、本発明はさらに、本発明に係る少なくとも1つの化合物である第一活性成分、及び、本明細書中に記載されるとおりの医学的状態のための少なくとも１つの当該技術分野で知られている標準的な治療剤である第二活性成分を含む組み合わせ物であって、本明細書中に記載されるとおりの疾患の治療などの治療において、別途に、順次に、同時に又は時系列的に互い違いに使用するための組み合わせ物に関する。

本発明に係る用語「組み合わせ物」は、固定組み合わせ物、非固定組み合わせ物又はキットオブパーツとして存在してもよい。「固定組み合わせ物」は第一活性成分及び第二活性成分が一つの単位剤形で、又は、単一の物体中に一緒に存在する組み合わせ物として定義される。「固定組み合わせ物」の１つの例は、上記第一活性成分及び上記第二の活性成分が、例えば製剤中で、同時投与のために混合物中に存在している医薬組成物である。「固定組み合わせ物」の別の例は、上記第一活性成分及び上記第二活性成分が混合されずに１つの単位中に存在する上記前記医薬組み合わせ物である。

「キットオブパーツ」は第一活性成分及び第二活性成分が１つより多くの単位中に存在する組み合わせ物として定義される。「キットオブパーツ」の１つの例は上記第一活性成分及び上記第二活性成分が別々に存在している組み合わせ物である。キットオブパーツの構成成分は、別途に、順次に、同時に又は時系列的に互い違いに投与されうる。

本発明に係る組み合わせ物又はキットオブパーツの第一活性成分及び第二活性成分は、併用治療において、順次に、別途に、同時に又は時系列的に互い違いに使用するように次いで一緒にされる別個の製剤として（即ち、互いに独立して）提供されてよく、又は、併用治療において、同時、順次に、別途に又は時系列に互い違いに使用するように組み合わせパックの別々の構成成分としてパッケージされそして一緒に提示されてもよい。

本発明に係る組み合わせ物又はキットオブパーツの第一活性成分及び第二活性成分の医薬製剤のタイプは同様とすることができ、すなわち、両方の成分は別々の錠剤又はカプセル剤に製剤化され、又は、異なっていてもよく、すなわち、異なる投与形態に適したタイプとすることができ、例えば、一つの活性成分が錠剤又はカプセルとして製剤化され、他方が静脈内投与などのために製剤化される。

本発明に係る組み合わせ物、組成物又はキットの第一活性成分及び第二活性成分の量は、一緒になって、本明細書中に記載されるとおりの医学的状態を治療、予防又は回復するために治療有効な量を含むことができる。

本発明のさらなる態様は、本明細書中に記載されるとおりの医学的状態の治療を必要とする患者において、そのような医学的状態を共治療的に治療するための方法であって、別途に、順次に、同時に、固定又は非固定的に、薬理学的に活性かつ治療上有効かつ許容される量の本発明に係る１種以上の化合物、及び、薬理学的に活性かつ治療上有効かつ許容される量の本明細書中に記載されるとおりの医学的状態のための１種以上の当該技術分野で既知の治療剤を上記の患者に投与することを含む方法である。

医薬組成物の製造のために、本発明の化合物（＝活性化合物）は、好ましくは、適切な医薬助剤と混合し、さらに適切な医薬製剤を与えるように処理される。適切な医薬製剤は、例えば、粉末、乳剤、懸濁液、スプレー、オイル、軟膏、脂肪軟膏、クリーム、ペースト、ゲル又は溶液である。本発明に係る医薬組成物は、本質的に既知の方法によって調製される。

活性化合物の投与は慣用される大きさの量で行われる。局所適用形態（例えば、軟膏）は、従って、例えば、０．１〜９９％の濃度で活性化合物を含む。全身療法の場合の慣用量（p.o.）は、通常、一日あたり０．３〜３０ｍｇ／ｋｇであり、（i.v.）は０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／ｈである。最適な投与計画及び投薬持続時間、特に、各場合において必要な活性化合物の最適投与量及び投与様式の選択は、専門知識に基づいて当業者によって決定されうる。

式（Ｉ）の化合物の合成方法はニトリルオキシドをアセトアセテート、ハロアルケン又はメチルクロトネートと反応させて、メチル−イソオキサゾール誘導体を得る工程を含む (Hanson JCら J Chem Soc 1965, 5976-5979, Lasri Jら J Heterocyclic Chem, 45,2008, 1385-1389)。ニトリルオキシドはオキシムを得るためのヒドロキシルアミン（ＩＩ）の反応によりアルデヒドから得ることができる(Cheng Fら Bioorg Med Chem Lett 2006, 16, 3376）。オキシムはｎ−クロロスクシンイミドと反応して、対応するｎ−クロロオキシム（ＩＩＩ）を得る(Balachandran Sら Bioorg Med Chen Lett. 19, 2009, 4773-4776)。

クロロオキシム（ＩＩＩ）を現場で使用して、ニトリルオキシド（ＩＶ）を生成し、そして適切な親双極性への環状付加により、適切な３−フェニル−５−メチルイソオキサゾール（ＶＩ）を生成する。

イソオキサゾール生成物（ＶＩ）は還流トルエン中でブレデレック試薬（ＶＩＩＩ）により適切なエナミン（ＩＸａ）へと転化されうる(Bredereck Hら Chem Ber 101, 1968, 41 -50)。このエナミン化合物（ＩＸａ）は酸無水物又は適切な活性化酸（Ｘ）により処理されて、重要な中間体フェニル-ジメチルアミノ-トリフルオロ-オキソブテニル-イソオキサゾール（ＸＩａ）とする。この中間体を置換ヒドラジン（ＸＩＩ）とともに加熱し、ピラゾール（ＸＸ）を得る。

エステル（ＸＸ）（メチル又はエチル）の鹸化は、対応する遊離酸（ＸＸＩ）を生成し、当該酸は、溶媒としてＤＭＡ中で、アンモニウムヒドロクロリド、ＨＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）及び塩基（ＤＩＥＰＡ）とカップリング反応することによりアミド（ＸＸＩＩ）へと変換される（Fields C.G. et.al. Peptide Research, Vol. 4, 1991, 95-101)。当該アミドは、溶媒としてジオキサン中に溶解したLawesson's試薬で、チオンアミドに変換される(Thomsen, I.; Clausen, K.; Scheibye, S.; Lawesson, S.-O., Org. Synth., Coll. Vol. 7, 1990, 372)。チオンアミド（XIX)は、（Boedeker, J., Pries, H., Roesch, D., Malewski, G., Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig), Volume 317, Issue 6, 1975, 953-8.にしたがって、１，２−ジクロロ−１−エトキシエタンでチアゾール（化合物５）に変換される。

本発明の化合物群は、免疫調節及び抗炎症医薬の開発のために、又は、より一般的には、インターロイキン１７（ＩＬ−１７）及び／又はインターフェロン-γ（ＩＮＦ−γ）の阻害が有益である疾患の治療のために有用である。

本発明の化合物は、また、乾癬、乾癬性関節炎、自己免疫性甲状腺炎、グレーブス病、関節リウマチ、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、糖尿病タイプＩ、多発性硬化症、セリアック病、全身性エリテマトーデス、ブドウ膜炎、ベーチェット病、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、シェーグレン症候群、脊椎椎間板ヘルニア、にきび、移植片対宿主反応、宿主対移植片反応及び変形性関節症などの炎症性サイトカインに関連する又はそれにより仲介される疾患の治療に有用である。

以下の化合物を購入した:
1. tert-ブトキシ-ビス(ジメチルアミノ)メタン(Apollo Scientific Ltd, UK)
2. メチル３−（２−クロロ-6-フルオロフェニル)−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレート(Apollo Scientific Ltd, UK)
3. ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボニトリル(Fisher Scientific GmbH, UK)
4. メチルアミンヒドロクロリド(Sigma Aldrich Chemie GmbH, Germany)
5. ２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒドオキシム(Fisher Scientific GmbH, UK)
6. Ｎ−クロロシクシンイミド、ＮＣＳ (Acros Organics BVBA, Belgium)
7. エチルアセトアセテート、メチルアセトアセテート(Sigma Aldrich Chemie GmbH, Germany)
8. トリフルオロ酢酸無水物(Sigma Aldrich Chemie GmbH, Germany)
9. ２−（ｌＨ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＨＢＴＵ (Iris Biotech GmbH, Germany)
10. ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＯＢＴ (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Germany)11. メチル３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［２−（ジメチルアミノ）−１-（２−エトキシ−２−オキソアセチル）ビニル］−４−イソオキサゾールカルボキシレート(Key Organics Ltd, UK)
12. １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、ＥＤＣ (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Germany)
13. ヒドラジン(ABCR GmbH & Co. KG, Germany)
14. 溶媒一般(Sigma Aldrich Chemie GmbH, Germany)
15. Ν,Ν-ジイソプロピルエチルアミン、ＤＩＰＥＡ (ACROS Organics, Belgium)
16. 塩化アンモニウムp.a. (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Germany)
17. ２，４−ビス（４−メトキシフェニル)−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド、ローソン試薬(Sigma Aldrich Chemie GmbH, Germany)
18. １，２−ジクロロエチルエチルエーテル(ABCR GmbH & Co. KG, Germany)
19. Natriumazid (ACROS Organics, Belgium)
20. Ν,Ο-ジメチルヒドロキシルアミン(ChemPur GmbH, Germany)
21. 水素化アルミニウムリチウム(Sigma Aldrich Chemie GmbH, Germany)
22. トシルメチルイソシアニド、ＴｏｓＭＩＣ (ACROS Organics, Belgium)

式（Ｉ）の化合物の合成
５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレートの製造の一般的方法を、エチル３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレートについて代表的に示した。

アルデヒドＡ(5 g, 31.5 mmol)、エタノール (10 mL)、氷及び水(30 mL)ならびにヒドロキシルアミンヒドロクロリド(2.8 g, 40.3 mmol)の攪拌されている混合物に、NaOHの水溶液(3.6 g, 90 mmol、5 mLの水中)を添加した。混合物を１時間攪拌し、そして40 mLのエーテルで抽出して不純物を除去した。水性層をＨＣｌにて中和し、そしてエーテルで抽出した(2x50mL)。抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥しそして蒸発させて、5.19 gのオキシムＢを提供した(収率 93%)。

アルドキシムＢ(2 g、11.5mmol)の10 mLのＤＭＦ溶液に、室温にて、0.23 g（1.72mmol)のＮ−クロロスクシンイミド(NCS)を添加した。このＤＭＦ溶液中に反応温度が３５℃まで上がるまで乾燥塩化水素をバブリングした。次に、1.31g（9.8mmol)のＮＣＳを小分けにして添加し、温度を３５℃〜４５℃に維持した。反応混合物を室温に冷却し、そしてそれを30 mLの氷中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、そして蒸発させて、2.5gのヒドロキサモイルクロリドＣを黄色オイルとして提供した。

エチルナトリウムアセトアセテートの溶液 [ナトリウム(0.3 g、１３mmol)、乾燥エタノール(10 mL)及びエチルアセトアセテート (1.7g,13mmol)由来]を、塩化ヒドロキサモイルＣ(2.5 g、１２mmol)の20 mLのエーテル中の攪拌溶液に、０〜３℃でゆっくりと添加した。混合物を室温に一晩温め、そして溶媒を吸引下で蒸発させた。残留物を水及びエーテルに溶解し、エーテル抽出物を蒸発させ、そして生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製し、2.2 gのイソオキサゾール誘導体Ｄを無色オイルとして提供した。

エチル３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレート、油状、収率６７％、

以下の化合物を同様に調製した：
エチル３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレート、油状、収率８２％

メチル３−（４−メトキシフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレート、収率６５％

メチル３−イソプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレート、油状、収率６４％

メチル３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレートの合成

0.1 g (0.3708 mmol)のメチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-メチルイソオキサゾール-4-カルボキシレートの10 mL乾燥トルエン溶液に、0.15 mL (0.7417 mmol)のtert-ブトキシ-ビス(ジメチルアミノ)メタン（Bredereck試薬）を添加した。反応混合物を還流下で６時間加熱した。混合物を吸引下で濃縮し、そして高真空中で乾燥した。石油エーテルを油状残留物に添加し、そして結晶生成物を生じさせた。生成物をろ過により回収し、そして0.070 g (理論収率: 58%)のビニルイソオキサゾール誘導体を得た。

メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ジメチルアミノ)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタ-1-エン-2-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレートの合成

0.5 g (1.5397 mmol)のメチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-[2-(ジメチルアミノ)ビニル]イソオキサゾール-4-カルボキシレートの20 mLの乾燥ジクロロメタン溶液に、氷浴冷却下に、0.32 mL (2.309 mmol)のトリフルオロ酢酸無水物を添加した。反応混合物を室温にて３時間攪拌した。

その後、混合物を真空中で濃縮し、そして高真空中で乾燥した。油状残留物を石油エーテルから晶出させ、そして生成物をろ過により回収し、0.604 g (理論収率: 94%)の5-(1-(ジメチルアミノ)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタ-1-エン-2-イル)イソオキサゾール誘導体を得た。

メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル）-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレートの合成

0.5047 g (1.1994 mmol)のメチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ジメチルアミノ)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブト-1-エン-2-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレートの乾燥エタノール溶液に、0.1790 g (0.9995 mmol)の3-クロロフェニルヒドラジン及び0.17 mL (0.9995 mmol)のΝ,Ν-ジイソプロピルエチルアミン (DIPEA)を添加した。反応混合物を還流下で２時間加熱した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル:ジエチルエーテル80:20）を用いて、生成物を単離し、そして0.305 g (理論収率: 61%)のピラゾリル−イソオキサゾール誘導体を得た。

（Ｅ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）イソオキサゾール−４−カルボニトリルの合成

1.5 g (6,3389 mmol)の3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-メチルイソオキサゾール-4-カルボニトリルの100 mLの乾燥トルエン溶液に、2.10 g (12.6779 mmol)のtert-ブトキシ-ビス(ジメチルアミノ)メタン（Bredereck試薬）を添加した。反応混合物を還流下に12時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、そして高真空中で乾燥した。石油エーテルを組成生成物に加えて、生成物の結晶化を促した。生成物をろ過により回収し、そして1.791 g (理論収率: 95.9%) のビニルイソオキサゾール誘導体を得た。

(Z)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ジメチルアミノ)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタ-1-エン-2-イル)イソオキサゾール-4-カルボニトリルの合成

0.5 g (1.714 mmol)の(E)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(2-(ジメチルアミノ)ビニル)イソオキサゾール-4-カルボニトリルの20 mL乾燥ジクロロメタン中の溶液に、アイスバス冷却下で0.36 mL (2.571 mmol)のトリフルオロ酢酸無水物を滴下して加えた。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。その後、混合物を真空中で濃縮し、そして高真空中で乾燥した。石油エーテルを粗製生成物に添加して、生成物の結晶かを引き起こし、結晶をろ過により回収して、0.625 g (理論収率: 94%)の5-(1-(ジメチルアミノ)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタ-1-エン-2-イル)イソオキサゾール誘導体を得た。

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボニトリルの合成

0.1 g (0.2579 mmol)の(Z)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ジメチルアミノ)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブト-1-エン-2-イル)イソオキサゾール-4-カルボニトリルの乾燥エタノール溶液に、0.0462 g (0.2579 mmol)の3-クロロフェニルヒドラジン及び0.78 mL (0.2579 mmol)の DIPEAを添加した。反応混合物を３時間還流下に加熱した。混合物を真空中で濃縮しそして高真空中で乾燥した。ｐＴＬＣをを用いることにより生成を行い、そして0.0037 g (理論収率: 3.0%)のピラゾリル−イソオキサゾール誘導体を得た。

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-４-（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）イソオキサゾール（実施例３）の合成

0.115 g (0.246 mmol)のシアノ-イソオキサゾールの10 mLの乾燥DMF溶液に、0.080 g (1.231 mmol)のアジ化ナトリウム及び0,065 g (1.231 mmol)の塩化アンモニウムを添加した。混合物を90℃で４時間攪拌した。混合物をろ過し、そして濾過ケーキをアセトニトリルで洗浄した。ろ液を真空中で蒸発させた。茶色の油状残留物をpTLC (石油エーテル:酢酸エチル 80:20 + 5 % 酢酸)により精製し、そして真空中で乾燥し、49 mg (61%)の例3を生成した。

例1及び2を同様に合成した。

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(チアゾール-2-イル)イソオキサゾール (例5)の合成

7.13g (13.86 mmol)のエチルエステルを150 mLのエタノール中に溶解し、そして10 mLのNaOH (2.0 mmol)を添加した。混合物を還流下に１時間加熱した。エタノールを真空中で蒸発させ、塩基性溶液を塩酸 (10%水溶液)によりpH２に調節した。酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物を真空中で乾燥し、6.0 g (89%)の対応するカルボン酸を生じた。

6.0 g (12.34 mmol)のカルボン酸及び1.98 g (37.021 mmol)の塩化アンモニウムの20 mLの乾燥DMA中の溶液に、9.36 g (24.681 mmol)のHBTU及び6.45 mL (37.021 mmol) のDIPEAを添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加し、そして炭酸水素ナトリウム(5%水溶液)及びクエン酸 (5%水溶液)で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下に除去した。油状残留物は真空中での乾燥により固形分となった。固形分を石油エーテルで洗浄し、ろ過しそして真空中で乾燥し、5.37 g (90%)の対応するカルボキサミドを生じた。

5.355 g (11.036 mmol)のカルボキサミドの20 mLの乾燥ジオキサン中の溶液に、4.463 g (11.036 mmol)のローソン試薬を添加した。混合物を還流下に4時間攪拌した。その後、溶媒を真空中で除去した。油状残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル 80:20)により精製し、1.716 g (31%)のそれぞれのカルボチオアミドを生じた。

1.022 g (2.039 mmol)のカルボチオアミドの20 mLの乾燥DMF溶液に、0.5 mL (4.077 mmol)の1,2-ジクロロエチルエチルエーテルを添加した。混合物を90℃で2時間攪拌し、その後、130℃で2時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして油状残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル 80:20)により精製し、180 mg (17%)の例5を生じた。

例29及び30について、代わりの経路が知られており、例示的に29について示した。

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(１-(2-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-１H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボン酸(100 mg, 0.21 mmol)、塩化アンモニウム(10 mg, 0.21 mmol)、HOBt (27.8 mg, 0.21 mmol)及びEDCI (38.3 mg, 0.25 mmol)を2 mLの乾燥DMF中に溶解した。N-メチルモルホリン(104.2 μL, 2.1 mmol)を添加し、そして反応液を室温にて72時間攪拌した。DMFを蒸発により除去した。水性5% クエン酸水溶液を添加した。沈殿物をろ過しそして乾燥した。混合物をpTLC (CH₂Cl₂/MeOH 95/5)により精製し、50 mg (収率 50 %)のそれぞれのカルボキサミドを提供した。

ローソン試薬工程を例5の合成で記載されるとおりに行った。3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボチオアミド(15 mg, 0.03 mmol)の0.5 mLのエタノール中の溶液に、2-クロロアセトアルデヒド(0.046 mL, 0.4 mmol)を添加した。混合物を85℃で48時間攪拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、そして水 (3 x)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られたオイルをpTLC (DCM:MeOH 100:5)により精製し、10.4 mgの例IB-29を黄色オイルとして提供した(収率66%)。

メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート (例4)の合成

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボチオアミド(50.0 mg, 0.100 mmol)及びクロロアセトン(0.04 mL 0.5 mmol)を10 mLの乾燥エタノール中に溶解した。混合物を室温にて４時間攪拌した。生成物の精製をpTLC (石油エーテル：酢酸エチル 80:20)により行った。高真空中の乾燥により、20 mg (37%)の例4を無色オイルとして生じた。

4-ブロモ-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾールの合成

0.32 g (0.70 mmol)のカルボン酸をNaOH水溶液 (20 mLの水+0.115 gのNaOH)中に溶解した。臭素(0.34 g, 2.1 mmol)を、攪拌下及び冷却下（０〜５℃）に、この溶液にゆっくりと滴下して加えた。攪拌を０〜５℃で２時間、そして室温で２日間続けた。沈殿物をろ過し、そして5%NaOH水溶液(10 mL)中に懸濁させた。２時間の攪拌後に、固形分をろ別し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥し、0.15 g (0.30 mmol, 42%)の臭素化イソオキサゾールを白色結晶として提供した。

メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソチアゾール-4-カルボキシレート (例7)の合成

102 mg (0.217 mmol)のカルボン酸の8 mLのSOCl₂溶液を３時間還流した。揮発分を真空中で徹底的に蒸発させた。残留物を8 mLの純粋ジオキサン中に溶解し、そして825 mgのN₂H₄*H₂O及び6 mLの純粋ジオキサンの攪拌混合物に、滴下して加えた。揮発分を蒸発させ、ある量の水を添加して、油状ピンク色固形分を沈殿させた。水を除去し、残留物を水で洗浄し、その後、１０滴のAcOHとともに5 mLの水で処理し、そして水で最終的に洗浄した。生成物を、沸騰ヘプタン(38 mg)により部分的に抽出し、そしてエーテルにより部分的に抽出し、さらにヘプタン(39 mg)によりエーテル系溶液を処理した。ヒドラジドを合計収量77 mg (73%)で得た。ヒドラジド (125 mg, 0.258 mmol)の2.0 mLのメチルオルトエーテル溶液を沸騰温度まで加熱し、そして室温へと急速に冷却した。さらに、追加の2 mLのメチルオルトエーテルを添加し、そして溶液を１．５日間還流した。過剰のオルトエーテルを蒸発させ、残留物を沸騰ヘプタンで処理し、そして蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー (溶離液EtOAc/ヘプタン 1/3〜1/1)によりシリカゲル上で精製し、純粋生成物を有する区分を合わせ、そして蒸発させて、47 mg (37%) の例7を提供した。

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(オキサゾール-5-イル)イソオキサゾール (例8)の合成

10.8 g (22.2 mmol)のカルボン酸、2.17 g (1eq)のΝ,Ο-ジメチルヒドロキシルアミン及び8.42 g (1eq)のHBTUのDMF溶液に、3.68 mLのDIPEAを添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を酢酸エチル中で溶解し、そして炭酸水素ナトリウム (5%水溶液)及びクエン酸 (5%水溶液)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー (6:4 石油エーテル:酢酸エチル)により単離した。得られた生成物であるワインレブアミド (Weinreb amide)を真空下で乾燥し、2.28g (19%)を生じた。

1.0 g (1,8895 mmol)のワインレブアミド (Weinreb amide)の乾燥 THFに溶解した氷冷溶液に、0.95 mL (0.5 eq = 2 eq H)の水素化アルミニウムリチウムを添加した。30分間の攪拌の後に、TLC (4:1 石油エーテル: 酢酸エチル)は析出物を示さない。残りの水酸化アルミニウムリチウムをクエンチするために、氷を混合物に注意深く添加した。さらなる精製のために、溶液を酢酸エチルで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム(5%水溶液)及びクエン酸(5%水溶液)で３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。得られたアルデヒドを真空中で乾燥し、520 mg (58%)を生じた。

0.5 g (1.0634 mmol)のアルデヒドの乾燥メタノール(10 mL)溶液に、5 mLのナトリウムメタノレート (5 mLの乾燥メタノール中の83 mgのナトリウム由来)をアルゴン下に注意深く添加した。室温で５分間攪拌した後に、0.25 g (1.2eq)のTosMICを段階的に添加した。混合物を還流下に2時間攪拌した。例8の生成物を分取HPLC/MSにより精製し、128mg (24%)を生じた。

例28、32及び33について、代わりの経路が見いだされた。例示的にIB-28について示した。

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボン酸 (0.3g, 0.64 mmol)、Ν,Ο-ジメチルヒドロキシルアミン (0.062 g, 0.64 mmol)、HOBt (0.082g, 0.064 mmol)及びEDCI (0.118g, 0.76 mmol)を3 mLの乾燥DMF中に溶解した。N-メチルモルホリン (104 μL, 6.4 mmol)を添加し、そして反応物を室温で一晩攪拌した。DMFを蒸発により除去した。5%クエン酸水溶液を添加した。沈殿物をろ過し、そして乾燥した。生成物をpTLC (PE/EE 7/3)により精製し、ワインレブアミド (Weinreb amide)をオレンジ色固形分として提供した (149 mg, 収率45%)。次の工程を例I-8の合成に関して記載されたとおりに行った。同様の転化率でのこの合成経路の最終工程では、副生成物の生成が幾つかの場合に観測され、このことは芳香族フルオロ置換基をメタノレートにより置換したことから生じ、例31及び34を生じた。

2-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-イル)チアゾール-4-オール (例9)の合成

0.145g (0.03mmol)の上記のチオアミド、0.60g (0.42mmol)のブロモ酢酸及び5mLのトルエンの混合物を還流下に２時間加熱した。その後、反応混合物を真空中で蒸発させた。濃いオイルを水で洗浄し、そしてシリカゲル上で、溶離液として、CCl₄、その後、CHCl₃/CCl₄(1:1, v/v)を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。例9のガラス状物質の収量は0.063g (40%)である。

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-メトキシチアゾール-2-イル)イソオキサゾール (例10)の合成

52 mg (0.1 mmol)のヒドロキシルチアゾール (例9)の5 mlのジオキサン中の攪拌溶液に、交互に、少量の0.140 g (1.0 mmol)のCH₃I及び40 mg (1.0 mmol)のNaOHの1 mLの水溶液を添加した。pHを８〜９、そして温度を40〜50℃に維持しなければならない。その後、反応混合物を40〜50℃で１時間攪拌し、15 mLの水で希釈し、HClでpH 6〜7に中和した。濃いオイルをCCl₄で抽出し、MgS0₄上で乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上で、CCl₄、その後、CHC1₃/CCl₄ (1:1, v/v)を溶離液として用いて精製した。例I-10のガラス状物質の収量は20 mg (37%)である。

2-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-イル)-5-メチル-１,3,4-オキサジアゾール (例11)の合成

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-[1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イソオキサゾール-4-カルボヒドラジド (66 mg, 0.137 mmol) の無水酢酸 (3.5 g)溶液をシールされたチューブ内で140℃に18時間維持した。溶媒を真空中で除去した。残留物をエタノールとともに再蒸発させ、そして沸騰ヘプタンで処理した。ヘプタン抽出物の濃縮及び冷却により、固形分を提供した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー (溶離液EtOH/ヘプタン, 1/1)により、40 mg (58%)の例11の無色の粉末を提供した

別の方法として、反応は例４，１０，１８，１９及び２６について実現されるようにマイクロ波照射下で行うことができ、IB-4に関して例示する。

無水酢酸中のヒドラジドからなる、例11の合成で発生されるものと同様の混合物をマイクロ波照射下に140℃で6時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。生成物をpTLC (EE/PE 1:1)により精製した。

N-(3-(4-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソオキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)アセトアミド(例11)の合成

5-(1-(3-アセトアミドフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)イソオキサゾール-4-カルボン酸(100 mg, 0.196 mmol)、アセトヒドラジド(16.0 mg, 0.216 mmol)及びHATU (97.1 mg, 0.255 mmol)をTHF (2.00 mL)中に溶解した。DIPEA (268 μL, 0.589 mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温で3.5時間攪拌した。追加のアセトヒドラジド(160 mg)及びHATU (100 mg)を添加し、そして攪拌を室温にて19時間続けた。反応混合物をCH₂Cl₂ (40 mL)で希釈し、そして1N水性HCl(1x20 mL)及び水(2 x 20 mL)で洗浄した。合わせた水性層をCH₂Cl₂ (20 mL)で再抽出し、そして合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物をpTLC (EtOAc/MeOH = 9:1)により精製し、34 mgの中間体を褐色オイルとして提供した(収率31 %)。

中間体であるN-(3-(4-(4-(2-アセチルヒドラジンカルボニル)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)イソオキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)アセトアミド(25.0 mg, 0.044 mmol)を酢酸(1.50 mL)中に溶解した。無水酢酸(104 μL, 1.1 mmol)を添加し、そして反応混合物をマイクロ波器内で140℃に８時間加熱した。反応混合物を水(40 mL)で希釈し、そしてCH₂Cl₂ (3 x 20 mL)により抽出した。合わせた有機層を水(10 mL)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物をpTLC (CH₂Cl₂/MeOH = 9:1)により精製し、2.6 mgの例11を黄色固形分として提供した(収率8%)。

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-(5-メチル-1,3,4-チアジゾール-2-イル)-5-(1-(ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール (例22)の合成

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボヒドラジド(0.03 g, 0.06 mmol)の酢酸(0.03 mL)溶液に、無水酢酸(0.01 mL, 0.06 mmol)を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、29 mgの中間体を褐色オイルとして提供した。

N'-アセチル-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボヒドラジド (0.029 mg, 0.01 mmol)のジオキサン(1.5 mL)溶液に、ローソンン試薬(23.1 mg, 0.01 mmol)を添加した。混合物を還流下に30分間攪拌した。その後、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水(3 x)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。生成物をpTLC (CH₂Cl₂:MeOH 100:5)により精製し、7.7 mgの例22をオイルとして提供した(収率26%)。

例２０，２１，２３，２７及び３を例２２と同様に合成した。

N-(3-(4-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソオキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)アセトアミド (例12)の合成

例22に記載される手順に従ってN-(3-(4-(4-(2-アセチルヒドラジンカルボニル)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)イソオキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)アセトアミドをローソン試薬で処理することにより、チアジアゾールが生成したが、同時に、ピラゾール環でのアリール置換基でチオアミドも生成した。アセチルアミノ置換基の再発生のために、N-(3-(4-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソオキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)エタンチオアミド(19.0 mg, 0.032 mmol)をCH₂Cl₂ (2.0 mL)中に溶解した。3-クロロペルオキシ安息香酸(70%, 16.2 mg, 0.065 mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温にて１時間攪拌した。反応混合物を飽和Na₂SO₃ (10 mL)により希釈し、そして激しく10分間攪拌した。その後、飽和NaHCO₃ (10 mL)を添加し、そして混合物をCH₂Cl₂ (3x15 mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO₃ (10 mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥しそして真空中で濃縮した。
残留物をpTLC (CH₂Cl₂/MeOH = 95:5)により精製し、10.2 mgの黄色固形分を提供した (収率37 %)。

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソオキサゾール(例12)の合成

3.44 g (7.3 mmol)の3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボン酸を19 mlのDMF中に溶解した。2.92 g (7.7 mmol)のHBTU及び6.06 ml (36.65 mmol)のDIPEAを室温にて添加した。室温で20分の攪拌後に、1.63 g (22 mmol)のアセトヒドラジンを添加し、そして混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を酢酸エチル (60 ml)で希釈し、そして60 mlの水で洗浄した。水性層をEEで再抽出し、そして合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、ろ過しそして溶媒を減圧下に除去した。残留物をpTLC (CH₂Cl₂/MeOH 95/5)により精製し、1.3 gの中間体をオレンジ色固形分として提供した(収率 34%)。中間体からのチアジアゾール生成は例22について記載した手順に従ってローソン試薬を用いて達成した。

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(l-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル）イソオキサゾール（例8）の合成

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボヒドラジド(85 mg, 0.2 mmol)をギ酸(6.4 μL, 0.2 mmol)で処理した。混合物を室温にて72時間攪拌した。反応混合物に水を添加し、得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥し、61 mgの中間体を無色固形分として提供した。中間体である3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N'-ホルミルイソオキサゾール-4-カルボヒドラジド (20 mg, 0.038 mmol) のジオキサン (2 mL)中の溶液に、ローソンン試薬(0.033 mL, 0.1 mmol)を添加した。混合物を還流下に3時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水 (3 x)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。生成物をpTLC (EE:PE 1:1)により精製し、6 mgの例IB-8を無色固形分として提供した(収率 31 %)。

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-トリフルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(フラン-3-イル)イソオキサゾール (例13)の合成

チューブに、4-ブロモ-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール (30 mg, 0.06 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.010 g)、1.5 mLの1,2-ジメトキシエタンを装填し、そしてアルゴンでパージした。その後、フラン-3-イルボロン酸ボロン酸(0.012 g, 0.1 mmol)及び炭酸セシウムの水溶液 (0.05 g、0.2 mL中)を添加した。反応混合物を2時間マイクロ波照射下に100℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、そして生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル 25:1)により分離し、5 mg (17%)の例13の黄色系固形分を提供した。主な副反応として、水素化脱臭素化を観測した。

例17を例13と同様に調製した。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0)をジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムで置き換えるのみ(例14について)、及び、例6, 7, 9及び24については、さらに、炭酸セシウムの水溶液を炭酸ナトリウムの水溶液で置き換えることにより、同様の手順を例14, 6, 7, 9及び24の合成に応用した。

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H- ピラゾール-4-イル)-4-(チオフェン-3-イル)イソオキサゾール (例16)の合成

マイクロ波チューブに4-ブロモイソオキサゾール (0.03 g, 0.06 mmol)、Pd(PPh₃)Cl₂ (0.003 g)、DME (1.5 mL)を装填し、アルゴンでパージした。その後、3-チエニルボロン酸 (0.014 g, 0.1 mmol)及びCs₂CO₃水溶液(0.05 g、0.2 mL中)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下に100℃に1.5時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして得られた混合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、ヘキサン:EtOAc 50:1、ヘキサン:EtOAc 25:1)により分離し、0.010 gの所望の生成物を提供した(収率33%)

2-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール (例15)の合成

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボヒドラジド (0.076 g, 0.157 mmol)の4 gのトリメチルオルトホルメート溶液を、シールされたチューブ内に125℃で３日間維持した。溶液を乾燥まで蒸発させ、そして残留物をヘプタンから結晶化させ、36 mg (46%)の例15の黄色系固形分を提供した。

この手順の変形を例5, 13, 14, 15, 16, 17及び25の合成に用い、5について例示的に示す。

ヒドラジド及びトリメチルオルトホルメートの上記の混合物(例15の合成を参照) をマイクロ波照射下に125℃に８時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄し(3 x)、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。生成物をpTLC EE/PE 1:1により精製し、6 mgの例5を白色固形分として提供した(収率24%)。

メチル及びエチル2-｛3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-[1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イソオキサゾール-4-イル｝-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(例1及び2)の合成

カルボチオアミド(0.242 g, 0.5 mmol)及びエチルブロモピルベート (0.118 g, 0.6 mmol)の混合物を2 mlの乾燥ジオキサン中で還流下に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして20 mlの水で希釈した。得られたオイルをデカントにより分離し、CCl₄中に溶解し、MgSO₄で乾燥した。化合物をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル及び溶離液としてCCl₄、その後、CHCl₃を用いて精製し、0.17 gの例1をオイルとして提供した(収率59%)。

例１の例2へのトランスエステル化を以下のとおりに行った。
0.118 g (0.2 mmol)のエチルエステルの5 mlのエタノール中の沸騰溶液に、0.08 g (2 mmol)のNaOHの0.5 mlの水中の溶液を添加した。反応混合物を還流下に10分間加熱し、その後、室温に冷却し、pH3〜4に酸性化された水で希釈し、そして1 mlの体積に濃縮した。酸を10 mlのCH₂Cl₂で抽出し、そしてMgSO₄上で乾燥した。溶液に、0.1 ml (1.4 mmol)のSOCl₂を添加し、そして混合物を還流下に1時間加熱した。混合物を真空中で蒸発させた。残留物を2 mlの乾燥メタノール中に吸収させ、そして還流下に20分間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮し、そして10 mlの水で希釈した。生成物を10 mlのCH₂Cl₂で抽出し、そしてMgSO₄上で乾燥した。溶液を真空中で蒸発させ、例2をガラス状固形分として提供した(0.063 g, 56 %)。

2-｛3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-[1-(3-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イソオキサゾール-4-イル｝-5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール (例6)の合成

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-[1-(3-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イソオキサゾール-4-カルボヒドラジド(158 mg, 0.327 mmol)及びトリフルオロ酢酸無水物(342 mg, 1.628 mmol)の9 gの純粋ジオキサン中の溶液を還流下に加熱した。TLCは中間体生成物を示し、それは所望の1,3,4-オキサジアゾールへと徐々に転化した。３日間の加熱後に、混合物を乾燥まで蒸発させた。油状残留物を沸騰ヘプタンで抽出し、ヘプタン抽出物を合わせ、そして乾燥まで蒸発させた。油状残留物をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上で、溶離液EtOAc/ヘプタン, 1/2を用いて精製し、18 mgの純粋な例I-6を粘性オイルとして生じた (収率10%)。

代表的な例の化合物の合成を、以下に記載する：
１．式（Ｉ）の化合物の合成
式（Ｉ）の化合物はスキーム（１）中に記載される合成経路により得た。メチル３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレートはApollo Scientific Ltd, Whitefield Rd, Bredbury, Stockport, Cheshire, SK6 2QRから購入した。ブレデレック試薬(tert-ブトキシ-ビス(ジメチルアミノ)メタン)はApollo Scientific Ltd, Whitefield Rd, Bredbury, Stockport, Cheshire, SK6 2QRから購入した。トリフルオロ酢酸無水物はAcros Organics BVBA, Janssen Pharmaceuticalaan 3a, 2440 Geel, Belgiumから購入した。３−クロロフェニルヒドラジンヒドロクロリドはAlfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, USAから購入した。

ベンズアルドキシム誘導体の合成、例示的に２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒドオキシムについて示す

2-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒド(5 g, 31.5 mmol)、エタノール (10 mL)、氷及び水(30 mL)ならびにヒドロキシルアミンヒドロクロリド(2.8 g, 40.3 mmol)の攪拌混合物に、NaOHの水溶液(3.6 g, 90 mmol、5 mLの水中)を添加した。混合物を１時間攪拌し、そして40 mLのエーテルで抽出して不純物を除去した。水性層をＨＣｌにて中和し、そしてエーテルで抽出した(2x50mL)。抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥しそして蒸発させて、5.19 gのアルドキシムを提供した(収率 93%)。

エチル３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレートの合成

（Ｅ）−２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒドオキシム(2 g)の10 mLジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液に、室温にて、0.23 gのＮ−クロロスクシンイミド(NCS)を添加した。ＤＭＦ溶液中に反応温度が３５℃まで上がるまで乾燥塩化水素をバブリングした。その後、1.21 gのＮ−クロロ-スクシンイミドを小分けにして添加し、温度を３５℃〜４５℃に維持した。反応混合物を室温に冷却し、そしてそれを30 mLの氷中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、そして蒸発させて、2.5 gの2-クロロ-6-フルオロ-N-ヒドロキシベンズイミドイルクロリドを黄色オイルとして提供した。

エチルナトリウムアセトアセテートの溶液 [ナトリウム(0.33 g)、乾燥エタノール(10 mL)及びエチルアセトアセテート (1.75 g)由来]を、塩化ヒドロキサモイル(2.5 g)の20 mLエーテル攪拌溶液に、０〜３℃でゆっくりと添加した。混合物を室温に一晩温め、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を水及びエーテルとともに振とうし、エーテル抽出物を蒸発させ、そして生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製し、2.2 gのエチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-メチルイソオキサゾール-4-カルボキシレートを無色オイルとして提供した。

メチル３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール-4-カルボキシレートの合成

0.1 g (0.4455 mmol)のα-クロロ-2,6-ジクロロベンズアルドキシムの5 mLのメチル3-オキソブタノエート溶液に、0.11 mL (1.5 eq)のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を24時間攪拌し、その後、酢酸エチルを真空中で除去した。残留物を高真空下に乾燥し、そして粗生成物を固形分となるまで水中で研和した。固形分をろ別し、水−メタノール混合物から再結晶させることによりさらに精製した。結晶をろ過し、水で洗浄しそして減圧下に乾燥して、248 mg (87%)のメチル3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソオキサゾール-4-カルボキシレートを提供した。

未置換ベンズアルデヒド、4-クロロベンズアルデヒド、2-フルオロベンズアルデヒド、2-クロロベンズアルデヒド、2,4-ジクロロベンズアルデヒド、4-メトキシベンズアルデヒド、3-フルオロベンズアルデヒド、2,6-ジクロロベンズアルデヒド、2,4-ジクロロベンズアルデヒド、3-フルオロイソニコチンアルデヒド又は3,5-ジクロロイソニコチンアルデヒドのいずれかから出発して、そしてメチルもしくはエチル3-オキソブタノエートを用いて、上記の合成経路を用いることにより、本発明のそれぞれの実施例の調製に要求される、すべて異なって置換されたメチルもしくはエチル5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボキシレート構築ブロックを合成した。例えば:
エチル3-(2,4-ジクロロフェニル)-5-メチルイソオキサゾール-4-カルボキシレート、オイル、収率82%

メチル3-(4-メトキシフェニル)-5-メチルイソオキサゾール-4-カルボキシレート、収率65%

メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(2-(ジメチルアミノ)ビニル)イソオキサゾール-4-カルボキシレートの合成

0.1 g (0.3708 mmol)のメチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-メチルイソオキサゾール-4-カルボキシレートの10 mLの乾燥トルエン溶液に、0.15 mL (0.7417 mmol)のtert-ブトキシ-ビス(ジメチルアミノ)メタンを添加した。反応混合物を還流下に６時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、そして高真空中で乾燥した。石油エーテルを油状残留物に添加し、そして結晶生成物を生じた。生成物をろ過により回収し、そして0.070 g (理論収率: 58%)のきれいな生成物を得た。

0.5 g (1.5397 mmol)のメチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-[2-(ジメチルアミノ)ビニル]イソオキサゾール-4-カルボキシレートの20 mLの乾燥ジクロロメタン溶液に、アイスバス冷却下で、0.32 mL (2.309 mmol)のトリフルオロ酢酸無水物を添加した。反応混合物を室温にて３時間攪拌した。その後、混合物を真空中で濃縮し、そして高真空中で乾燥した。油状残留物を石油エーテルとともに結晶化し、そして生成物をろ過により回収し、0.604 g (理論収率: 94%)のきれいな生成物を得た。

メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル）-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート(例Ｉ−１１）の合成

0.5047 g (1.1994 mmol)のメチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ジメチルアミノ)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブト-1-エン-2-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレートの乾燥エタノール溶液に、0.1790 g (0.9995 mmol)の3-クロロフェニルヒドラジン及び0.17 mL (0.9995 mmol)のΝ,Ν-ジイソプロピルエチルアミン (DIPEA)を添加した。反応混合物を還流下に２時間加熱した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル:ジエチルエーテル80:20）を用いて、生成物を分離し、そして0.305 g (理論収率: 61%)のきれいな生成物(例Ｉ−１１)を得た。

例Ｉ−１、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−７、Ｉ−１２、Ｉ−１４、Ｉ−３３、Ｉ−４６、Ｉ−４７、Ｉ−４８、Ｉ−５０、Ｉ−５１、Ｉ−５２、Ｉ−５３、Ｉ−５４、Ｉ−６１、Ｉ−６７、Ｉ−６８、Ｉ−６９、Ｉ−７０、Ｉ−７３、Ｉ−７４、Ｉ−７９、Ｉ−８０、Ｉ−８１、Ｉ−８２、Ｉ−８４、Ｉ−８５、Ｉ−８６、Ｉ−８７、Ｉ−８８、Ｉ−９２、Ｉ−９５、Ｉ−９６、Ｉ−９７、Ｉ−１０６、Ｉ−１０７、Ｉ−１０９、Ｉ−１１１、Ｉ−１１６、Ｉ−１１９、ＩＢ−２０及びＩＢ−３０のメチルエステル化合物の合成を、適切に置換されたメチル５−（１−（ジメチルアミノ)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタ-1-エン-2-イル)-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボキシレート構築ブロック及び適切に置換されたアリールヒドラジン誘導体を用いて、例Ｉ−１１の化合物の上記合成と同様に行った。

以下の実施例を、イソブチルヒドラジン、(2,2,2-トリフルオロエチル)ヒドラジン、イソプロピルヒドラジン、(2-メトキシエチル)ヒドラジン及び3-ヒドラジニルテトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド及び1-(2-ヒドラジニルエチル)ピペリジンをそれぞれ取り込んで、非アリールヒドラジン:例Ｉ−28,Ｉ−65,Ｉ−66,Ｉ−102,Ｉ−103及びＩ−104、を用いて同様に合成した。

メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-5-(トリフルオロメチル)-１H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート (例８３) の合成

メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-メトキシエチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート(例Ｉ−102) (27 mg, 0.06 mmol)のCH₂Cl₂(1 mL)中の溶液に、三臭化ホウ素（Bortribromide） (0.06 mmol)を添加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を氷水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られたオイルをpTLC (PE:EE 1:1)により精製し、例８３をオイルとして提供した(10 mg, 34%)。

エチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート(例ＩB-33)の合成

反応を例１１の上記反応に類似的に行ったが、それぞれのメチルエステルをエチルエステル構築ブロックにより置き換え、そして3-クロロフェニルヒドラジンを2-クロロフェニルヒドラジンにより置き換えた。

例Ｉ−４２、ＩＢ−３、ＩＢ−４、ＩＢ−５、ＩＢ−６、ＩＢ−７、ＩＢ−８、ＩＢ−９、ＩＢ−１０、ＩＢ−ｌｌ、ＩＢ−１２、ＩＢ−１３、ＩＢ１４、ＩＢ−１５、ＩＢ−１６、ＩＢ−１７、ＩＢ−３２、ＩＢ−３７、ＩＢ−３８、ＩＢ−４０、ＩＢ−４１、ＩＢ−４３、ＩＢ−４４、ＩＢ−４５、ＩＢ−４６、ＩＢ−４７、ＩＢ−７０、ＩＢ−７２、ＩＢ−８４、ＩＢ−９０、ＩＢ−９４、ＩＢ−９５、ＩＢ−９９及びＢ−１０３のエチルエステル化合物の合成を、適切に置換されたエチル５−（１−（ジメチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブト−１−エン−２−イル）−３−フェニルイソオキサゾール-4-カルボキシレート構築ブロック及び適切に置換されたアリールヒドラジン誘導体を用いて、例ＩＢ−３３の化合物の上記合成と同様に行った。

例ＩB-2及びＩB-81を、アリールヒドラジンの代わりに、それぞれ(2-メトキシエチル)ヒドラジン及び((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ヒドラジンを用いて、同様に合成した。

エチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロベンジル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート(例IB-80)の合成

tert-ブチルカルバゼート(ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル) (0.3g、 2.3 mmol)及び2-フルオロベンジルブロミド(0.4g, 2.3 mmol)のジクロロメタン(4 mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.3 mL, 2.3 mmol)を添加した。混合物を７０℃で４時間攪拌した。その後、混合物を酢酸エチル中で希釈し、そして水(3 x)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮し、380mgを白色固形分として提供した(収率 76 %)。

ジクロロメタン(4 mL)中に溶解したtert-ブチル2-(2-フルオロベンジル)ヒドラジンカルボキシレート (0.5g, 2.27 mmol)を、HCl 4M(ジオキサン中）(0.8 mL, 22.7 mmol)により処理した。混合物を室温にて１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。生成物を凍結乾燥し、保護されていないベンジルヒドラジンを白色固形分として提供した(200 mg, 収率 66%)。最後の工程 (N-置換ピラゾール単位の生成)を例I-１１に記載されたとおりに行い、そして489 mgの生成物を淡黄色固形分として提供した(収率 81 %)。

例Ｉ−１０１、ＩＢ−８５、ＩＢ−９６、ＩＢ−９７及びＩＢ−１０４の化合物の合成を、例Ｂ−８０の化合物の上記合成と同様に行った。

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-メトキシ-N-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド (例I-63)の合成

Ν,Ο-ジメチルヒドロキシルアミン(1.780 g, 18.243 mmol)を乾燥THF (100 mL)中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、そしてDIPEA (3.0 ml, 18.2427 mmol)を添加した。3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-メチルイソオキサゾール-4-カルボニルクロリドを、その後、小分けして添加し、そして混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。水を添加し、そしてフラスコを冷蔵庫に２日間入れた。得られた白色固形分をろ過し、NaHCO3の5%水溶液で洗浄し、そして乾燥して、5.2 gのワインレブアミド (Weinreb amide)を白色固形分として提供した (収率 95 %)。

ワインレブアミド(Weinreb amide)である3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-N-メトキシ-N,5-ジメチルイソオキサゾール-4-カルボキサミドを3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ジメチルアミノ)- 4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタ-1-エン-2-イル)-N-メトキシ-N-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミドに転化させ、そして、次いで、例I−６３の最終生成物に転化させることは、例Ｉ−１１の上記合成と同様に行った。

例Ｉ−１３５の化合物の合成を、例Ｉ−６３の化合物の上記合成と同様に行った。

鹸化、エステル化およびアミド化手順
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド (例I-19)の合成

鹸化:
100 mg (0.27 mmol)の例I-１の化合物を、10 mLエタノール／水の1:1の混合物中に溶解し、そして100 mg NaOH (2.5 mmol)の5 mLの水中の溶液を添加した。混合物を30分間還流下で加熱した。エタノールを真空中で蒸発させ、そして水を添加して、体積を10 mLに調節した。混合物をろ過して、不溶性材料を除去し、そして溶液を濃HClにてpH 1に調節した。生じた沈殿物をろ過により回収し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥し、91 mg (93%)の3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボン酸を生じた。

アミド化:
91 mgの3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-lH-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボン酸 (0.197 mmol)の5 mLのSO₂Cl₂中の溶液を還流下で２時間加熱した。溶液を真空中に濃縮し、そして高真空中で乾燥した。残留物3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボニルクロリドを、さらに精製することなく、3 mLの乾燥ジオキサン中に溶解させた。この溶液に、60 mg (0.88 mmol)のメチルアミンヒドロクロリド及び1.96 mLのトリエチルアミンを添加した。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をヘキサンとともに研和した。沈殿物をろ過により回収し、そして30 mg (31%)の例I-19を得た。

例Ｉ−３２、Ｉ−３７、Ｉ−５５、Ｉ−５６、Ｉ−５７、Ｉ−５８、Ｉ−５９、Ｉ−６０、Ｉ−６２、Ｉ−７５、Ｉ−９３、Ｉ−９６、Ｉ−９８、Ｉ−１０５、Ｉ−１１０及び１１３のＮ−メチルカルボキサミドの合成を、例１９の化合物の上記合成と同様に行った。

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボン酸の製造のために上述した鹸化手順を用いて以下の酸化合物を得た：例Ｉ−９１、Ｉ−１０８、Ｉ−１１４、ＩＢ−１８、ＩＢ−１９、ＩＢ−４２及びＩＢ−８６。

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド(例I-121)の合成

例I-11のエステルの鹸化を例I-19の説明に従って達成し、第一の工程で、3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボン酸を89%収率で提供した。6.0 g (12.34 mmol)の3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H- ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボン酸及び1.98 g (37.021 mmol) の塩化アンモニウムの20 mLの乾燥DMA中の溶液に、9.36 g (24.681 mmol)のHBTU及び6.45 mL (37.021 mmol)のDIPEAを添加した。混合物を室温にて3時間攪拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加し、そしてそれを炭酸水素ナトリウム (5%水溶液)及びクエン酸(5%水溶液)で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。油状残留物は真空中での乾燥により固形分になった。固形分を石油エーテルにより洗浄し、ろ過しそして真空中で乾燥し、5.37 g (90%)の例I-121を提供した。

例I-124のカルボキサミドの合成を、例I-121の化合物の上記合成と同様に行った。

さらに、以下の異なってN-置換されたカルボキサミドの合成を、各場合に適切なアミンを用いて例I-121の化合物の上記合成と同様に行った:例I-2、I−16、I−17、I−18、I−20、I−21、I−22、I−23、I−24、I−118、I−127及びI-132。

(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-lH-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-イル)(モルホリノ)メタノン(例IB-35)の合成

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボン酸 (50 mg, 0.0001 mmol)、モルホリン(9 mg, 0.0001 mmol)、HOBt (14 mg, 0.0001 mmol)及びEDCI (19 mg 0.00012 mmol)を1 mLの乾燥DMF中に溶解させた。N-メチルモルホリン(100μL, 0.001 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温にて一晩攪拌した。モルホリン、HOBt、EDCI及びN-メチルモルホリンを上記に比率で再び添加した。混合物を室温にて24時間攪拌した。DMFを蒸発により除去した。5%クエン酸の水溶液を添加した。沈殿物をろ過し、そして乾燥した。生成物(例IB-35)をpTLC (PE/EE 5/5)により精製し、26 mgの黄色オイルを提供した (収率45 %)。

各場合に適切なアミンを用いて化合物IB-35について上述したとおりにさらなるアミド化合物を得た: 例IB-34、IB-49、IB-50、IB-51、IB-52、IB-53、IB-54、IB-55、IB-56、IB-57、IB-58、IB-59、IB-62、IB-63、IB-64、IB-65、IB-66、IB-74、IB-87、IB-88、IB-91、IB-93及びB-100 (後者の場合、アミド生成はN-アリール-ピラゾール部分のアリール単位での置換基に行われた)。

10.8 g (22.2 mmol)の3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボン酸、2.17 g (1 eq)のΝ,Ο-ジメチルヒドロキシルアミン及び8.42 g (1 eq)の HBTUのジメチルヒドロキシルアミン中の溶液に、3.68 mLのDIPEAを添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を酢酸エチル中に再溶解し、そして炭酸水素ナトリウム(5%水溶液)及びクエン酸(5%水溶液)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。TLC (6:4 石油エーテル：酢酸エチル) は残留抽出物を示した。生成物をカラムクロマトグラフィー(6:4 石油エーテル：酢酸エチル)により分離した。生成物 (例 63)を真空下で乾燥し、2.28g (19%)を生じた。

例I-94の化合物を化合物I-63の手順と同様に得た。

エステル化:
エチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-[1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イソオキサゾール-4-カルボキシレート (例I-42)の合成

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボニルクロリド(0.1 g)及びエタノール(0.04 mL)のCH₂Cl₂ (1 mL)中の懸濁液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBT) (50 mg)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC) (45 mg)を添加し、反応混合物を透明な溶液が形成されるまで時折攪拌し、そして一晩放置した。溶液を水で希釈し、そして分離した有機層をカラムクロマトグラフィー（CHCl₃）により精製し、例42のエステル化合物を提供した(収率 75%)。

例I−77、I-78、I-90、I-99、I-100及び112の化合物の合成を、例I-42の化合物の上記合成と同様に行った。

i-プロピル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-[1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イソオキサゾール-4-カルボキシレート (例I-43)の合成

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボン酸(30 mg, 0,064 mmol)、フッ化セシウム(12 mg, 0,077 mmol)及び2-ヨードプロパン(0,008 mL, 0,077 mmol)を、乾燥したアセトニトリル (1 mL)中に溶解し、そして混合物を20時間還流した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過しそして溶媒を減圧下で除去した。生成物をpTLC (PE/EE 9/1)により精製し、26mgの黄色オイルを提供した(収率 79 %)。

例B-31, B-60, B-61, B-73, B-78, B-79及びB-82の化合物の合成を、例43の化合物の上記合成と同様に行った。

5-(1-(3-アセトアミドフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート (例 B-89)の合成

例I-43について上述したのと同一のエステル化手順を2-ヨードプロパンをヨードメタンにより置き換えて行い、例IB-89のメチルエステルを黄色オイルとして提供した(収率15%)。

メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート (例IB-67)の合成

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボン酸(30 mg, 0.1 mmol)のメタノール (1.5 mL)中の混合物に、塩化チオニル (5μL, 0.1 mmol)を添加した。混合物を室温にて60時間攪拌し、還流下で5時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄し(3 x)、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。生成物 (例IB-67)を、pTLC (1:1 EE/PE)により精製し、3 mgの白色固形分を提供した(収率9%)。

例IB-69、IB-71、IB-75、IB-76、IB-77、IB-92の化合物の合成を例B-67の化合物の上記合成と同様に行った。

S-メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボチオエート(例IB-68)の合成

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボン酸(30 mg, 0.066 mmol)を塩化チオニル(1.5 mL)により処理し、そして還流下で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。中間体をベンゼン(3x)で処理し、そしてベンゼンを蒸発させて水を除去した。その後、得られた混合物をベンゼン (l,5mL) 中に溶解し、そしてナトリウムメタンチオレート (32.5 mg, 0.46 mmol)を添加した。反応混合物を還流下で５時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水(3 x)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。生成物(例IB-68)をpTLC (1:1 EE/PE)により精製し、3 mgの白色固形分を提供した(収率9%)。

S-メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボチオエート(例I-126)の合成

カルボン酸である3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボン酸(60 mg, 0.123 mmol)をSOCl₂ (5 mL)中で２時間攪拌し、そして過剰の塩化チオニルを蒸発させた。残留物を乾燥ジオキサン(5 mL)中に溶解し、ナトリウムチオメトキシド (60 mg, 0.86 mmol)を添加し、そして混合物を1日間攪拌した。溶媒の蒸発後に、水(5 mL)を残留物に添加した。混合物を室温にて30分間攪拌し、そして上澄み液を得られた樹脂から注ぎだした。この樹脂から生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル0.040〜0.100 mm, 溶離液-クロロホルム : ヘキサン =1:1)により分離した。例I-126の収量: 45 mg (71%)の若干グレー系樹脂。

例I-128及びI-130の化合物の合成を、例I-126の化合物の上記合成と同様に行った。

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-メチルイソオキサゾール-4-カルボチオアミド(例I-72)の合成

例I-19の化合物 0.37 g, 0.74 mmol、ローソンン試薬 (0.30 g, 0.74 mmol)及び乾燥ジオキサン (10 mL)の混合物を1.5時間還流した。溶媒を真空中で乾燥まで蒸発させ、そして残留物をエタノール(20 mL)から結晶化させた。

例I-76、I122、I123、Ivl25、I129、IB-101及びIB-102の化合物の合成を、例72の化合物の上記合成と同様に行った。LC/MS MH+の結果: 502.3。

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール (例I-25)の合成

エチル1-(4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート:
エチル4,4,4-トリフルオロアセトアセテート (18.5g, 77.34 mmol)及びΝ,Ν-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(9.21g, 77.34 mmol)をベンゼン(10 mL)中に溶解させた。混合物を還流下で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そしてクーゲルロール（Kugelrohr）装置を用いて蒸留し、12 gのエチル2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタノエートを提供した (収率 65 %)。フェニルヒドラジン (2.62g, 20.82 mmol)を無水THF (100 mL)中に溶解しそしてトリエチルアミン(2.9 mL, 20.82 mmol)を添加した。溶液を−１０℃に冷却した。エチル2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタノエート(5 g, 20.82 mmol)の20 mLのTHF中の溶液を１時間で滴下して加えた。その後、混合物を−１０℃にて30分間攪拌し、その後、室温にて16時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。得られたオイルを酢酸エチル中に溶解し、そして炭酸水素ナトリウム及びクエン酸の溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィー(80:20 PE:EE)により精製し、2.8 gのエチル1-(4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートを提供した (収率 44 %)。

1.9243 g (10.2571 mmol)の(E)-1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)エタノンオキシムの30 mLの乾燥THF中の溶液に、8 mL (2 eq.)のn-ブチルリチウムをアルゴン及びアイスバス冷却下で滴下して加えた。1.55 g (0.5 eq.)のエチル1-(4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートを5 mLの乾燥THF中に溶解し、また、5分以内に添加した。溶液を０℃で15分間攪拌した。

この反応混合物に、40 mLの塩酸 (水中の10%溶液)を添加した。混合物を還流下で１時間加熱した。この水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で除去し、TLC (4:1のヘキサン:酢酸エチル)は幾つかの不純物スポットを示した。生成物をシリカゲル上でヘキサン:酢酸エチル 4:1を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして355 mg (理論収率48%)の化合物I-25を得た。

(E)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(2-(ジメチルアミノ)ビニル)イソオキサゾール-4-カルボニトリルの合成

1.5 g (6,3389 mmol)の3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-メチルイソオキサゾール-4-カルボニトリルの100 mLの乾燥トルエン中の溶液に、2.10 g (12.6779 mmol)のtert-ブトキシ-ビス(ジメチルアミノ)メタンを添加した。反応混合物を還流下で12時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、そして高真空中で乾燥した。石油エーテルを結晶化した残留物に添加した。生成物をろ過により回収し、そして1.791 g (理論収率: 95.9%) のきれいな生成物を得た。

(Z)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ジメチルアミノ)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタ−1-エン-2-イル)イソオキサゾール-4-カルボニトリルの合成

0.5 g (1.7140 mmol)の(E)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(2-(ジメチルアミノ)ビニル)イソオキサゾール-4-カルボニトリルの20 mLの乾燥ジクロロメタン中の溶液に、アイスバス冷却下で0.36 mL (2.5710 mmol)のトリフルオロ酢酸無水物を滴下して加えた。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。その後、混合物を真空中で濃縮し、そして高真空中で乾燥し、石油エーテルを結晶化した生成物に添加し、そしてろ過により回収し、0.625 g (理論収率: 94%)のきれいな生成物を得た。

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボニトリル (例I-49)の合成

0.1 g (0.2579 mmol)の(Z)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ジメチルアミノ)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタ−1-エン-2-イル)イソオキサゾール-4-カルボニトリルの乾燥エタノール中の溶液に、0.0462 g (0.2579 mmol)の3-クロロフェニルヒドラジン及び0.78 mL (0.2579 mmol)の DIPEAを添加した。反応混合物を３時間還流下で加熱した。混合物を真空中で濃縮しそして高真空中で乾燥した。分取薄層クロマトグラフィーを用いて上部スポットを分離し、そして0.0037 g (理論収率: 3.0%)のきれいな生成物である化合物I-49を得た。

例I-120の化合物の合成を、例I-49の化合物の上記合成と同様に行った。

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-メチルイソオキサゾール-4-カルボチオアミド(例I-64)の合成

(E)-メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(2-(ジメチルアミノ)ビニル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート (85 mg, 0.26 mmol)の冷却（冷凍）した溶液に、純粋なジオキサン(2.3 g)及びヒューニッヒ塩基 (156 mg, 1.20 mmol)、2,2,3,3-テトラフルオロプロパノイルクロリド(129 mg, 0.76 mmol)の混合物を添加した。反応混合物(溶液)を溶融させ、室温にて1.5時間維持した。EtOAc/C₇H₁₆ 9/1中のTLCは出発材料を示さず、単一の生成物を示した。溶媒を乾燥まで蒸発させ、油状残留物を沸騰ヘキサンにより処理し、それを濃縮して、純粋な(E)-メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ジメチルアミノ)-4,4,5,5-テトラフルオロ-3-オキソペント-1-エン-2-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレートを提供した。残留油状(E)-メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ジメチルアミノ)-4,4,5,5-テトラフルオロ-3-オキソペント-1-エン-2-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレートを追加の精製を行うことなくさらなる反応のために用いた。粗製(E)-メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ジメチルアミノ)-4,4,5,5-テトラフルオロ-3-オキソペント-1-エン-2-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート (116 mg)をエタノール中の3-フルオロフェニルヒドラジンヒドロクロリド(42 mg)により標準手順によって処理し、96 mg (73%)の純粋な化合物I-64を提供した。

メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソチアゾール-4-カルボキシレート (例I-137)の合成

0.32 gの3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボン酸(0.70 mmol)をNaOH水溶液(20 mLの水+0.115 gのNaOH)中に溶解した。臭素(0.34 g, 2.1 mmol)をゆっくりとそして滴下して、攪拌及び冷却下(0〜5℃)に、この溶液に加えた。攪拌を0〜5℃で２時間続け、そして室温で２日間続けた。沈殿物をろ過し、そして5%の NaOH水溶液 (10 mL)中に懸濁させた。２時間の攪拌後に、固形分をろ過し、水で洗浄し、そして空気上で乾燥し、0.15 g (0.30 mmol, 42%)の化合物137を白色結晶として生じた。

例I-137の手順と同様に得たさらなる例は以下のとおりである:I-140、I-144、I-145、B-23、IB-24、IB-25、IB-26、IB-27,IB-28及びIB-83。

メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソチアゾール-4-カルボキシレート(例133)の合成

102 mg (0.217 mmol)の3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボン酸の8 mLのSOCl₂中の溶液を３時間還流した。揮発分を真空中で徹底的に蒸発させた。残留物を8 mLの純粋ジオキサン中に溶解し、そして攪拌下で、825 mgのN₂H₄・H₂O及び6 mL の純粋ジオキサンの混合物に滴下して加えた。反応混合物のTLCはＲf がEtOAc/ヘプタン1/1中で出発酸より低く、そしてEtOAc/Et₃N中でより大きい新たな生成物を示した。揮発分を蒸発させ、水を残留物に添加し、油状ピンク色固形分を沈殿させた。水を除去し、残留物を水で洗浄し、その後、5 mLの水と10滴のAcOHで処理し、そして最終的に水で洗浄した。生成物を沸騰ヘプタン(38 mg)により部分的に抽出し、そしてヘプタン(39 mg)によるエーテル溶液のさらなる処理を行いながらエーテルにより部分的に抽出した。合計収率: 77 mg (73%)の化合物133。

例I-134を例I-133について記載した手順により合成した。

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-アミン(例 117)の合成

化合物Ｉ−133 (0.60 g, 1.24 mmol)を、ジオキサン (20 mL)、H₂O (5 mL)、濃HCl (1 mL)の混合物中に溶解した。水(10 mL)中のNaNO₂ (0.532 g)の溶液を攪拌及び冷却下(0〜５℃）で滴下して加えた。この温度で30分の攪拌の後に、混合物を氷（約50g）上に注いだ。粗アジドの樹脂残留物が形成した。冷蔵庫に一晩置いた後に、上澄み液をデカントした。残留物を、ジオキサン (20 mL)及び水 (6 mL)の混合物中に溶解し、そして30分間還流した。溶媒を真空中で乾燥まで蒸発させた。残留物を最少量のクロロホルム中に溶解し、そして純粋生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル0.040-0.100 mm、溶離液- クロロホルム, Rf≒0.3)により分離した。化合物117の収率: 0.324 g (0.73 mmol, 59%)の黄色系固形分。

例IB-36を例I-117について記載した手順により合成した。

N-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-イル)アセトアミド (例I-139)の合成

化合物Ｉ−117 (0.167 g, 0.38 mmol)及び無水酢酸 (3 mL)の混合物を２時間還流した (TLCにより出発アミンが存在しなくなるまで)。冷却後に、水 (15 mL)を添加し、そして反応混合物を１時間攪拌した。上澄み液を粗生成物の油状沈殿物から除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル0.040-0.100 mm、溶離液- クロロホルム、Rf≒0.25)による精製により、オイルを提供し、それはヘキサンでの処理後に固形化した。化合物I-139の収率: 0.112 g (0.23 mmol, 61%)の黄色系固形分。

例IB-39を例I-139について記載した手順により合成した。

N-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-イル)ホルムアミド (例 IB-48)の合成

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-アミン (例IB-36) (40mg, 0,1 mmol)をギ酸 (3 mL)中に溶解した。混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物に水を添加した。得られた沈殿物を回収し、水で洗浄しそして真空下で乾燥した。生成物をpTLC (EE/PE 2:1)により精製し、32 mgの所望の生成物を提供した (例IB-48) (収率 75%)。

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-[1-(3-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イソオキサゾール-4-イルホルムアミド(例I-141)の合成

130 mg (0.295 mmol)の3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-[1-(3-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イソオキサゾール-4-アミン (例117)の、1847 mg (17.4 mmol)のトリメチルオルトエーテル及び1660 mg (27.7 mmol)の酢酸の混合物中の溶液を室温にて１時間攪拌した。懸濁液をろ過し、そして得られた白色固形分の塩をヘキサンによりフィルター上で洗浄した。ろ液を合わせ、そして乾燥まで蒸発させた。残留物をヘキサンで処理し、そして抽出物をCCによりシリカゲル上で(溶離液 EtOAc/ヘキサン1/1)精製した。純粋生成物(例 141)の得られた一部を蒸発させ、50 mgの薄緑系オイルを提供した (収率 36%)。

N-｛3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2-オキサゾール-4-イル｝-2,2,2-トリフルオロアセトアミド (例IB-22)

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-アミン (例I-117) (70 mg, 0.159 mmol)、ジオキサン (5 ml)及びトリフルオロ酢酸無水物(50 mg)の混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして水 (5 ml)を残留物に添加した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして乾燥して、77 mgの例B-22を提供した (収率 90.2%)。

(Z)-メチルN-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトイミデート (例I-136)の合成

例IB-22 (30 mg, 0.056 mmol)、アセトン (5 ml)、無水K₂CO₃ (100 mg)及びCH₃I (100 mg)の混合物を室温にて一晩攪拌した。無機塩をろ過しそしてアセトンで洗浄した。ろ液及びリンスを合わせ、そして溶媒を真空中で蒸発させ、Z及びE 異性体の混合物として(¹H NMRデータにより)例136を粘性樹脂として提供した (27 mg, 0.049 mmol, 87.5%)。

N'-アセチル-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボヒドラジド (例 I-142)の合成

190 mg (0.393 mmol)の3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボヒドラジド (これは例I-133について記載した手順と同様に合成した)の5.8 mlの純粋ジオキサン中の溶液に、148 mg (1.885 mmol)の塩化アセチルを添加した。転化は数分以内に完了した。揮発分を蒸発させ、残留物をエタノールとともに再度蒸発させた。残留物をEtOAc-ヘプタンから結晶化させ、175 mg (85%)の化合物142を淡黄色粉末として提供した。

5-(1-(2-アミノフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート (例IB-98)の合成

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-ニトロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート (例IB-95) (100 mg, 0.19 mmol)をテトラヒドロフラン(2 mL)中で酢酸 (1.5 mL)の存在下でバイアル中に入れた。溶液を攪拌し、そして濃塩酸(0.03 mL, 0.19 mmol)及び亜鉛 (80.9 mg, 1.24 mmol)を氷冷下で連続して添加した。混合物を室温にて12時間攪拌した。アンモニアの水溶液 (25%)を反応混合物に添加して、アルカリ化した。その後、混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、ろ過しそして溶媒を減圧下で除去した。生成物 (例 B-98)をpTLC (CH₂Cl₂/MeOH 100/5)により精製し、25 mgを褐色／黄色オイルとして提供した (収率 27%)。

5-(1-(2-アセトアミドフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2-クロロ-フルオロフェニル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート (例IB-l)の合成

エチル5-(1-(2-アミノフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート (例IB-98) (21 mg, 0.04 mmol)の酢酸 (1 mL)中の溶液に、無水酢酸(4 μL, 0.04 mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄し(3 x)、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。得られたオイルをTLC (DCM:MeOH 100:5)により精製し、3 mgの例IB-1を黄色系オイルとして提供した(収率 13 %)。

メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-[1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イソオキサゾール-4-イルカルバメート (例I-138)の合成

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-[1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イソオキサゾール-4-カルボン酸 (103 mg, 0.219 mmol)を塩化チオニル (6 mL)中に溶解し、そして３時間還流した。揮発分を真空中で蒸発させ、残留物を純粋なベンゼン(約5 mL)中に溶解し、そしてアジ化ナトリウム (281 mg, 4.322) 及び10滴のトリエチルアミンを溶液に添加した (pH < 7)。懸濁液を3時間攪拌した。揮発分を真空中で蒸発させ、そして残留物を2 x 10 mLのエーテルで処理した。エーテル系抽出物を蒸発させ、粘性褐色オイルを提供した。メタノール(約5 mL)をオイルに添加し、そして溶液を室温に１日間維持した。揮発分を真空中で蒸発させ、そして残留物を2 x 10 mLの沸騰ヘプタンで処理し、次いで、溶媒を蒸発させ、55 mgの粗生成物を提供した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液：EtOAc/ヘプタン, 1/1 v/v)により、純粋なメチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-[1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イソオキサゾール-4-イルカルバメート(例I-138)を提供した(45 mg, 41%)。LC/MS MH+の結果: 498。

メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート (例I-89)
A)メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-2-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート

メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-2-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレートを、メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(2-(ジメチルアミノ)ビニル)イソオキサゾール-4-カルボキシレートから、ビルスメイアー(Vilsmeier)配合物を用いて、Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2339と同様に合成した。

未精製メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-[2-(ジメチルアミノ)-1-ホルミルビニル]イソオキサゾール-4-カルボキシレート (36 mg, 0.102 mmol)のエタノール (460 mg)中の溶液に、2-フルオロフェニルヒドラジンヒドロクロリド(16 mg, 0.100 mmol)を添加した。TLCサンプルが出発エナミンを示さなくなるまで混合物を55〜60℃まで温めた。溶液を真空中で乾燥まで蒸発させ、残留物を3 x 10 mlの沸騰ヘキサンで抽出し、そしてヘキサン抽出物を合わせ、そして濃縮し、そして室温に冷却した。結晶化により、25 mgの所望の生成物 (例I-89) (収率 60%)を提供した。

例I-89の手順と同様に得られたさらなる例は以下のとおりである: I-115及びIB-21。

メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-｛[1-(4-メトキシカルボニル-3-(4-クロロフェニル)イソオキサゾール-5-イル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル]｝-イソオキサゾール-4-カルボキシレート (例I-131)の合成

A) メチル5-クロロ-3-(4-クロロフェニル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート
メチル3-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-4-カルボキシレート (518mg, 2.04mmol; 構築ブロックは市販されている)のPOCl₃ (3mL)中の懸濁液を０〜５℃に冷却し、そして攪拌時にEt₃N (0.3mL)を滴下して加えた。得られた混合物を100〜110℃に加熱し、そしてこの温度で２〜２．５時間攪拌し、室温に冷却し、氷水中に注ぎ、そして水性NaOH (10%)により中和した。生成物をエーテルで抽出して、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 25:2)により精製し、320mgの黄色固形分を提供した。収率57%。

B) メチル3-(4-クロロフェニル)-5-ヒドラジノイソオキサゾール-4-カルボキシレート
ヒドラジン水和物のMeOH中の氷冷された溶液(5mL中0.3mL)に、メチル5-クロロ-3-(4-クロロフェニル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート (0.3g, 1.1mmol)をCH₂Cl₂(2mL)中に溶解したものを滴下して加えた。反応混合物を２時間攪拌し、溶媒の半分を蒸発させた。生成物をろ過し、冷メタノールで洗浄し、そして乾燥して、227mg (77%)の5-ヒドラジノイソオキサゾールを提供した。

C) メチル 3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-｛[1-(4-メトキシカルボニル-3-(4-クロロフェニル)イソオキサゾール-5-イル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル]｝-イソオキサゾール-4-カルボキシレート (例 131)
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ジメチルアミノ)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタ−1-エン-2-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート (157 mg, 0.37 mmol)及びメチル3-(4-クロロフェニル)-5-ヒドラジノイソオキサゾール-4-カルボキシレート (0.1 g, 0.37 mmol)のエタノール (1 mL)中の混合物を60℃で５時間加熱し、溶液を蒸発させ、そして生成物をメタノールから結晶化させ、86mg (37%)の例I-131を提供した。

メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(5-(エトキシカルボニル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート誘導体: 例I-6、I−8、I−9、I−10、I−13、I−15、I−26、I−29、I−34、I−35、I−38、I−39、I−40、I−41及びI-45の合成

メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ジメチルアミノ)-4-エトキシ-3,4-ジオキソブタ−1-エン-2-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート(Bionet Research Intermediatesから市販）から出発して、異なって置換されたアリールヒドラジンを用いて例I-11に記載されるとおりにピラゾール環を構築した。

分析:
略語： min, 分; h, 時; r.t., 室温; Rt, 保持時間; Ψ, 擬; s, 一重項; t, 三重項, quint, 五重項; br., 広い; J, 結合定数; pTLC, 分取薄層クロマトグラフィー; DMAP, 4-ジメチルアミノピリジン。
分析TLC: Merck アルミニウム, シリカゲゲル 60 F₂₅₄
分取TLC: Merck PLCプレート, シリカゲル 60 F₂₅₄, 0.5 mm, 1.0 mm又は2.0 mm。
フラッシュクロマトグラフィー: Acrosシリカゲル 60 A, 0.035-0.070 mm。Flash Master Personal又はFlash Master II, Jones Chromatography, UK. 。
NMRスペクトル: Bruker Avance 300 MHz。¹H NMRスペクトルは300 MHz; 濃度 1〜5 mg/mL; 温度 305 Kで記録した。¹³C NMRスペクトルは75.5 MHz; 濃度5〜20 mg/mL; 温度305 K。残留溶媒ピークを内部標準として用いた(DMSO-d₆: δ_H 2.49, δ_C 39.5; CDCl₃: δ_H 7.24, δ_c 77.0; CD₃OD: δ_H 3.30, δ_c 49.0)。又は、TMSを標準として用いた (TMSを付して示した)。
分析LC/ESI-MS: Waters 2700オートサンプラー。2 x Waters 600 マルチソルベントデリバリーシステム, Waters 600コントローラ。50μLサンプルループ。カラム, クロモリススピード(Chromolith Speed) ROD RP18e (Merck, Darmstadt), 50 x 4.6 mm, 2 μmプレフィルター(Merck)。溶離液A, H₂O+0.1% HCO₂H; 溶離液B, MeCN。勾配, ４分以内に2 % B〜100 % B、その後、0.90分間均一濃度、その後、0.15分以内に2 % Bに戻し、その後、0.50分間均一濃度; 流速, 3 mL/min。Waters LCZ シングル四重極質量分析計（エレクトロスプレイ源付き）。MS法, MS8minPM-80-800-20V; 陽イオン／陰イオンモードスキャニング, m/z 80-800又は80-900、１秒; キャピラリー, 3.5 kV; コーン電圧, 20 V;倍増器電圧, 400 V; プローブ及び脱溶媒和ガス温度, それぞれ120℃及び350℃。 Waters 2487 デュアルλ吸光検出器（Dual λ Absorbance Detector）, 254 nmに設定。ソフトウエア, Waters Masslynx V 4.0。表１及び２に示す [M+H]⁺の値はプロトン化時の特定の化合物に対しての計算精密質量値であり、対応するLC/MSクロマトグラム内に観測された値はすべて+/-0.3の許容マージン内にあった。

分取 HPLC-MS: Waters 2700 オートサンプラー, Waters 600マルチソルベントデリバリーシステム（分取ポンプヘッド付き）, Waters 600 コントローラ, 5000 μL サンプルループ。カラムでの希釈: Waters 600 マルチソルベントデリバリーシステム（分析ポンプヘッド付き）; Waters 600 コントローラ; 溶媒, MeCN - MeOH 80:20 (v/v); 流速, 0.20又は1 mL/min。カラム, Waters X-Terra RP 18, 7 μm, 19 x 150 mm, X-Terra RP 18 ガードカートリッジ7 μm, 19 x 10 mm付き、20 mL/minの流速で使用。溶離液A, 0.1 % (v/v) HCO₂Hを含むH₂O又は0.1 % (v/v) NEt₃を含むH₂O;溶離液B, MeCN。種々の線形勾配, サンプルに個々に適合。注入体積, サンプルに応じて0.5 mL〜5 mL。補充溶媒, MeOH -MeCN - H₂O - HCO₂H 80:15:4.95:0.05 (v/v/v/v)。補充ポンプ, Waters 試薬マネージャー, 流速0.5 mL/min。Waters ZQシングル四重極質量分析計（エレクトロスプレイ源付き）。陽イオン又は陰イオンモードスキャニング, m/z 105-950、１秒; キャピラリー, 4 kV; コーン電圧, 20 V;倍増器電圧, 600 V; プローブ及び脱溶媒和ガス温度, それぞれ120℃及び250℃。Waters フラクションコレクターII（質量感応式（mass triggered）フラクションコレクター付き）。Waters 2487 デュアルλ吸光検出器（Dual λ Absorbance Detector）, 254 nmに設定。ソフトウエア, Waters Masslynx V 4.0。

PHAにより刺激されるヒトPBMCによるサイトカイン産生及びヒトPBMCの増殖の分析
健康なヒトドナーからの末梢血単核球(PBMC)を、Accuspin（商標）System-Histopaque-1077 (Sigma)を用いて製造者により推奨される手順に従って精製した。精製されたPBMCを、その後、リン酸緩衝塩類溶液（PBS)で２回洗浄し、そしてRPMI1640培地に懸濁させ、その培地は10% 透析熱失活ウシ胎児血清、1.5 mMのL-グルタミン、100 U ペニシリン/ml及び100 mgストレプトマイシン/ml(すべてPAN Biotech, Aidenbach, Germanyより)を補充していた。刺激のために、PBMCを1×10⁵ 細胞/ウェルを播種し、2 μg/mlの植物性血球凝集素 (PHA, Sigma)で活性化し、そして試験化合物とともに48時間インキュベートした。IL-17A, IL-17F及びINF-γを、その後、培養上清で、Luminex BioPlex システムを用いて製造者(BioRad, Munich, Germany)の指示に従って測定した。スクリーニングのために、化合物を10、１、0.1及び0.01 μΜで用いた。IC₅₀を決定するために、化合物を片対数的に滴定した。

細胞増殖をRoche (Mannheim, Germany) のBrdU をベースとする細胞増殖ELISAを用いて製造者の指示に従って分析した。

下記の方法を用いて上記の培養上清中でサイトカインを測定した。IL-17AA/AFをLuminex BioPlexシステム (BioRad, Munich, Germany)を用いて、IL-17AAをeBioscience (Frankfurt, Germany)のヒトホモ二量体IL-17A ELISA レディーセットゴーキットを用いて、IL-17FFをHolzel DiagnosticaGmBH (Koln, Germany)のヒトIL-17F ELI-ペアを用いて、そしてIFN-γをBD Bioscience (Heidelberg, Germany)のOptEIAヒトIFN-g ELISAを用いて、すべて製造者の指示に従って測定した。

T細胞増殖アッセイ
健康なヒトドナーからの末梢血単核球(PBMC)を、Ficoll-Hypaque (Sigma-Aldrich, Germany)上で製造者の指示に従って遠心分離により分離した。精製したPBMCをPBSで２回洗浄し、そしてRPMI1640培地中に再懸濁させ、その培地は10% 透析熱失活ウシ胎児血清、1.5 mMのL-グルタミン、100 U ペニシリン/ml及び100 mgストレプトマイシン/ml(すべてPAN Biotech, Aidenbach, Germanyより)を補充していた。刺激のために、PBMCを1×10⁵ 細胞/ウェルを播種し、2 μg/mlの植物性血球凝集素 (PHA, Sigma)で活性化し、そして試験化合物とともにインキュベートした。48時間後に、増殖をマニュアルに従ってRoche (Mannheim, Germany)のBrdUをベースとする細胞増殖ELISAを用いて測定した。

Claims

一般式（Ｉ）:

｛式中、
Ｒ¹はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル又はアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
Ａｒはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
Ｚはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
ＹはＨ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル又はアルキルエステルであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
Ｒ’は独立に、Ｈ、-ＣＯ₂Ｒ”、-ＣＯＮＨＲ”、−ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ”）₂、-ＳＯ₂ＮＨＲ”、−ＮＲ”−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ₂、−ＮＲ”−ＳＯ₂−ハロアルキル、−ＮＲ”−ＳＯ₂−アルキル、−ＳＯ₂−アルキル、−ＮＲ”−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、-ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ヘテロサイクリル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、
Ｒ”は独立に、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルコキシ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）₂、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＲ’Ｏ、−ＣＯ₂Ｒ’、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル又はアミノアルキルを表し、それは、場合により、１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
ここで、Ｒ ¹ 、Ａｒ、Ｚ及びＹの各側鎖において許容される最長の鎖はＲ’及び／又はＲ”の３つの連結置換基である｝
で表される化合物及びその医薬上許容されうる塩又は溶媒和物。
Ａｒがアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
Ｒ¹、Ｚ、Ｙ、Ｒ’及びＲ”は請求項１に定義されるとおりである、請求項１記載の化合物。
Ｒ¹はアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
Ｚ、Ｙ、Ｒ’及びＲ”は請求項１に定義されるとおりである、請求項１記載の化合物。
Ｒ¹はアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
Ｚはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
ＹはH、ハロゲン、ハロアルキル、又はアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
Ｒ’は、独立に、Ｈ、-ＣＯ₂Ｒ”、-ＣＯＮＨＲ”、−ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ”）₂、-ＳＯ₂ＮＨＲ”、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、-ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ヘテロサイクリル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、
Ｒ”は独立に、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルコキシ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）₂、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＲ’Ｏ、−ＣＯ₂Ｒ’、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル又はアミノアルキルを表し、それは、場合により、１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよい、請求項１記載の化合物。
Ｒ¹はアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
Ｚはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
ＹはH、ハロゲン、ハロアルキル、又はアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
Ｒ’は独立に、Ｈ、-ＣＯ₂Ｒ”、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ”）₂、-ＳＯ₂ＮＨＲ”、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、
Ｒ”は独立に、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルコキシ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）₂、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＲ’Ｏ、−ＣＯ₂Ｒ’、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル又はアミノアルキルを表し、それは、場合により、１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよい、請求項１記載の化合物。
Ｒ¹はアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
Ｚはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
Ｙは、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、又はアルキルであり、それは１以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
Ｒ’は独立に、Ｈ、-ＣＯ₂Ｒ”、-ＣＯＮＨＲ”、−ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ”）₂、−ＳＯ₂ＮＨＲ”、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、ハロアルキル又はハロアルコキシを表し、
Ｒ”は独立に、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルコキシ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）₂、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＲ’Ｏ、−ＣＯ₂Ｒ’、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル又はアミノアルキルを表し、それは、場合により、１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよい、請求項１記載の化合物。
Ｒ¹はトリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、ＮＨ₂、−ＣＮ、−ＮＨＣＯ−Ｃ_1-4−アルキル、メトキシ、Ｃ_1-4−アルキル、−ＳＯ₂ＮＨ₂又は−ＳＯ₂ＮＨ−Ｃ_1-4-アルキルから個々に選ばれる１個以上の置換基により場合により置換されていてよいフェニル、フェニルについて上述した１個以上の置換基により場合により置換されていてよいピリジル、フェニルについて上述した１個以上の置換基により場合により置換されていてよいピリミジル、１個の置換基−ＣＯＯ−Ｃ_1-4アルキルにより場合により置換されていてよいチエニル、１，１−ジオキソ-テトラヒドロチエニル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、ピリジン−２−イルメチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルを含む群より選ばれ、
Ａｒは、フッ素、メトキシ又は塩素から独立に選ばれる１以上の置換基により置換されてもよいフェニル及びピリジルを含む群から選ばれ、
Ｚは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４アルコキシカルボニルを含む群から選ばれる１以上の置換基により置換されてもよいフェニル又はヘテロアリールを含む群から選ばれ、
Ｙは、Ｈ、トリフルオロメチル及びメトキシカルボニルを含む群から選ばれる、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ¹は、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、ＮＨ₂、−ＣＮ、−ＮＨＣＯ−Ｃ_1-4−アルキル、メトキシ、ｔ−ブチル、−ＳＯ₂ＮＨ₂又は−ＳＯ₂ＮＨ−イソプロピルから独立に選ばれる１個以上の置換基により場合により置換されていてよいフェニル、ピリジル、メチル又はトリフルオロメチルから選ばれる１個以上の置換基により場合により置換されていてよいピリミジル、１個の置換基−ＣＯＯ−メチルにより場合により置換されていてよいチエニル、１，１−ジオキソ-テトラヒドロチエニル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、ピリジン−２−イルメチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルを含む群より選ばれ、
Ａｒはフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−クロロ−６−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジクロロピリジン−４−イル及び３，５−ジフルオロピリジン−４−いるを含む群から選ばれ；
Ｚが、フェニル、テトラゾリル、チアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、フラニル、及びチオフェニルを含む群から選ばれ、それはメチル、トリフルオロメチル、水素、ヒドロキシル、メトキシ及びメトキシカルボニル及びエトキシオキシカルボニルを含む群から選ばれる１以上の置換基により置換されていてよく、
ＹがＨ、トリフルオロメチル及びメトキシカルボニルを含む群より選ばれる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ¹はフェニル、２−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−ニトロフェニル、２−アミノフェニル、４−フルオロフェニル、４−tert-ブチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−シアノフェニル、３−アセトアミド-フェニル、２−アセトアミド-フェニル、３−アミノスルホニル-フェニル、３−(イソプロピルアミノ)スルホニル-フェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，５，６−テトラフルオロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−トリフルオロメチル-ピリミド−２−イル、２，６−ジメチル-ピリミド−４−イル、２−メトキシカルボニル-チエン−３−イル、１，１−ジオキソ-テトラヒドロチエニル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２−（モルホリン−４−イル）−エチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルを含む群より選ばれ、
Ａｒが、フェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−フルオロピリジン−４−イル、及び３，５−ジフルオロピリジン−４−イルを含む群より選ばれ、
Ｚは、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、４−ヒドロキシ−チアゾール−２−イル、４−メトキシ−チアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、フラン−３−イル、フラン−２−イル、チオフェン−３−イル、フェニル、４−メトキシカルボニル−チアゾール−２−イル、及び４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イルを含む群から選ばれ；
Ｙが、Ｈ、トリフルオロメチル及びメトキシカルボニルを含む群から選ばれる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
本発明の例の化合物：
３-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-５-（１-（３-クロロフェニル）-５-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-４-（４-メチルチアゾール-２-イル）イソオキサゾール、
３-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-５-（１-（３-クロロフェニル）-５-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-４-（チアゾール-２-イル）イソオキサゾール、
２-（３-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-５-（１-（３フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ-ピラゾール−４-イル）イソオキサゾール-４-イル）-５-（トリフルオロメチル）-１，３，４-オキサジアゾール、
２-（３-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-５-（１-（３-フルオロフェニル）-５-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール４-イル）イソオキサゾール-４-イル）-１，３，４-オキサジアゾール，
３-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-５-（１-（３-クロロフェニル）-５-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-４-（オキサゾール-５-イル）イソオキサゾール、
３-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-５-（１-（３-フルオロフェニル）-５-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-４-（４-メトキシチアゾール-２-イル）イソオキサゾール，
２-（３-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-５-（１−（２-フルオロフェニル）-５-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール−４-イル）イソオキサゾール-４-イル）-５-メチル−１，３，４-オキサジアゾール，
３-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-５-（１-（２-フルオロフェニル）-５-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-４-（５-メチル-１，３，４-チアジアゾール-２-イル）イソオキサゾール、
３-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-５-（１-（３-フルオロフェニル）-５-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-４-フェニルイソオキサゾール、
３-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-５-（１-（３-フルオロフェニル）-５-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-４-（チオフェン-３-イル）イソオキサゾール、
３-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-５-（１-（３-フルオロフェニル）-５-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-４-（フラン-２-イル）イソオキサゾール、
メチル２-（３-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-５-（１-（３-フルオロフェニル）-５-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）イソオキサゾール-４-イル）チアゾール-４-カルボキシレート、
３-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-５-（１-（３-クロロフェニル）-５-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-４-（５-メチル-１，３，４-チアジアゾール-２-イル）イソオキサゾール、
２-（３-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-５-（１-（３-クロロフェニル）-５-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール４-イル）イソオキサゾール-４-イル）-５-メチル-１，３，４-オキサジアゾール，
２-（３-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-５-（１−（３-クロロフェニル）-５-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール４-イル）イソオキサゾール-４-イル）-１，３，４-オキサジアゾール、
３-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-５-（１-（３-クロロフェニル）-５-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-４-（フラン-２-イル）イソオキサゾール、
３-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-５-（１-（３-クロロフェニル）-５-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-４-（フラン-３-イル）イソオキサゾール，
３-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-５-（１-（３-クロロフェニル）-５-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-４-（１，３，４-チアジアゾール-２-イル）イソオキサゾール、
３-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-５-（１-（２-フルオロフェニル）-５-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-４-（フラン-３-イル）イソオキサゾール、
ｓ２-（３-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-５-（１-（ピリジン-３-イル）-５-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）イソオキサゾール-４-イル）-５-メチル-１，３，４-オキサジアゾール，
３-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-４-（５-メチル-１，３，４-チアジアゾール-２-イル）-５-（１-（ピリジン-３-イル）-５-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）イソオキサゾール、
３-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-４-（５-メチル-１，３，４-チアジアゾール-２-イル）-５-（１-（ピリジン-４-イル）-５-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）イソオキサゾール，
３-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-４-（フラン-３-イル）-５-（１-（ピリジン-４-イル）-５-（トリフルオロメチル）-１Ｈ−ピラゾール-４-イル）イソオキサゾール，
２-（３-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-５-（１-（ピリジン-２-イル）-５-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）イソオキサゾール−４-イル）-１，３，４-オキサジアゾール，
２-（３-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-５-（１-（ピリジン-２-イル）-５-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）イソオキサゾール-４-イル）-５-メチル-１，３，４-オキサジアゾール，
３-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-４-（５-メチル-１，３，４-チアジアゾール-２-イル）-５-（１-（ピリジン-２-イル）-５-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）イソオキサゾール及び
３-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-５-（１-（２-フルオロフェニル）-５-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-４-（チアゾール-２-イル）イソオキサゾール
を含む群より選ばれる、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物を含む、医薬組成物。
請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物を含む、乾癬、乾癬性関節炎、自己免疫性甲状腺炎、グレーブス病、関節リウマチ、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、糖尿病タイプＩ、多発性硬化症、セリアック病、全身性エリテマトーデス、ブドウ膜炎、ベーチェット病、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、シェーグレン症候群、脊椎椎間板ヘルニア、にきび、移植片対宿主反応、宿主対移植片反応及び変形性関節症からなる群より選ばれる疾患又は適用症の治療用の医薬組成物。
請求項１〜１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、及び、その薬理学的に許容されうる塩を含む、インターロイキン１７（ＩＬ-１７）及び／又はインターフェロン-γ（ＩＮＦ-γ）の阻害が有益である疾患又は治療適用症の治療用の医薬組成物。
前記疾患又は適用症は乾癬、乾癬性関節炎、自己免疫性甲状腺炎、グレーブス病、関節リウマチ、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、糖尿病タイプＩ、多発性硬化症、セリアック病、全身性エリテマトーデス、ブドウ膜炎、ベーチェット病、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、シェーグレン症候群、脊椎椎間板ヘルニア、にきび、移植片対宿主反応、宿主対移植片反応及び変形性関節症からなる群より選ばれる、請求項１３記載の医薬組成物。