ES2925538T3 - Derivados de 1-(4-(isoxazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol y compuestos relacionados como inhibidores de IL-7 e IFN-gamma para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias e inflamación crónica - Google Patents

Derivados de 1-(4-(isoxazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol y compuestos relacionados como inhibidores de IL-7 e IFN-gamma para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias e inflamación crónica Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en los que Ar, Z e Y son como se describen en el presente documento y R1 es un grupo de estructura (fórmula (II)), en la que n es 0 o 1; R2 es H, deuterio o metilo; R3 es metilo, triluorometilo, etilo, o junto con R2 forma un grupo ciclopropilo, o R3 forma un puente de metileno con el átomo de carbono marcado con *, que son adecuados para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamación crónica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 1-(4-(isoxazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol y compuestos relacionados como inhibidores de IL-7 e IFN-gamma para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias e inflamación crónica
Introducción
La familia de citocinas IL-17 se ha asociado con la patogenia de enfermedades autoinmunitarias y generalmente se le atribuyen los síntomas patogénicos de la inflamación autoinmunitaria y crónica. La sobreexpresión de IL-17 es un sello distintivo de enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunitarias como artritis reumatoide, psoriasis y artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, vasculitis y aterosclerosis, lupus eritematoso sistémico, así como trastornos pulmonares, asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, (revisión en Miossec y Kolls, Nature Reviews Drug Discovery, 2012 1).
La familia de citocinas IL-17 comprende seis miembros, de los cuales IL-17A e IL-17F son los mejor caracterizados. IL-17A e IL-17F existen como homodímeros así como heterodímeros (IL-17AA, IL-17AF, IL-17FF). IL-17A e IL-17F están claramente asociadas con la inflamación, mientras que el papel de los otros miembros de la familia IL-17 está menos explorado (resumido en Reynold et al., Cytokine Growth Factor Rev., 20102).
La secreción de IL-17 está provocada principalmente por un subtipo específico de células T colaboradoras denominadas células Thl7. La diferenciación de células T CD4+ vírgenes en células Th17 se induce en presencia de las citocinas IL-1p, TGFp e IL-6 , mientras que IL-23 mantiene la supervivencia de las células TH17. Los factores de transcripción importantes para la transcripción y secreción de IL-17 de las células Th17 son RORyt y STAT3. La propia IL-17 induce la producción de moléculas efectoras en células que expresan IL17R como las células endoteliales, células epiteliales o fibroblastos, macrófagos y células dendríticas, condrocitos y osteoblastos. Esas moléculas efectoras son citocinas proinflamatorias (IL-6 , TNF-a e IL-1 b), quimiocinas (como CXCL1, CXCL2, CXCL5, CCL2, CCL7 y CCL20), factores de crecimiento (G-CSF, GM-CSF) y óxido nítrico, prostaglandina E2 y metaloproteasas de matriz. Iniciado por estas moléculas efectoras, se produce infiltración de neutrófilos, daño tisular e inflamación crónica (resumido en Miossec y Kolls, Nature Reviews Drug Discovery, 2012 1).
Antes del reconocimiento de la importancia de la IL-17 en la inflamación autoinmunitaria, se creía que el IFN-gamma derivado de las células Th1 era la citocina importante que impulsa los trastornos autoinmunitarios. La transcripción y secreción de IFN-gamma de las células efectoras Th1 está regulada por los factores de transcripción T-bet y STAT4. Como una citocina efectora de la inmunidad Th1, IFN-gamma es el regulador clave de la activación de los macrófagos. En paralelo, la señalización de INF-gamma genera otras citocinas y factores inflamatorios para mantener la inflamación, mantener las respuestas Th1 e inhibir la diferenciación de las células T reguladoras, las células Th2 y las células Th17 (resumidas en Pollard et al., Discov. Med., 20143 y Green et al., J. Biol. Chem., 20174).
Recientemente, se describió la existencia de células híbridas Th1/Th17. Estas células pueden inducirse in vitro por IL-23 e IL-6 en conjunto con IL-1 y secretan IL-17 e IFN-gamma. Se demostró que estas células de producción doble albergan propiedades proinflamatorias pronunciadas y están implicadas en la patogénesis de IBD, EAE y Diabetes tipo 1 (Buonocore et al., Nature, 20105; Ghoreschi et al., Nature, 20106; Marwaha et al., Clin Immunol, 20147; Ramesh et al., J.Exp. Med. 20148).
Por lo tanto, los compuestos que se dirigen y suprimen tanto IL-17 como IFN-gamma están predestinados para el tratamiento de trastornos autoinmunitarios.
La del bloqueo de la señalización de IL-17 solo como tratamiento terapéutico en enfermedades autoinmunitarias ya se ha demostrado en ensayos clínicos con, p. ej., anticuerpos monoclonales contra IL-17A (sekukinumab, ixekizumab, ABT-122, CNTO 6785, CJM112, COVA322, ALX-0761, bimekizumab, SCH-900117) y/o el receptor de IL-17 IL-17RA (AMG827, brodalumab). Otros anticuerpos en desarrollo clínico dirigidos a la ruta IL-17-Th 17 al direccionar la subunidad p19 de IL-23 son tildrakizumab, guselkumab, AMG139, BI655066 y LY3074828 (resumidos en Bartlett y Million, Nature Reviews Drug Discovery 2015).9 Se han informado resultados positivos para el tratamiento de artritis reumatoide, psoriasis, artritis psoriásica, uveítis, espondilitis anquilosante y espondiloartritis. Otras enfermedades autoinmunitarias bajo investigación son enfermedad de Crohn, asma y esclerosis múltiple.
Por otro lado, el bloqueo de la señalización de IFN-gamma solo en enfermedades autoinmunitarias con el anticuerpo monoclonal específico de IFN-gamma AMG811 se investigó en ensayos clínicos para el lupus eritematoso sistémico y discoide sin un beneficio clínico significativo hasta el momento (Werth et al., Arthritis 201710).
1. Miossec, P. y Kolls, J. K. Targeting IL-17 and TH17 cells in chronic inflammation. Nat. Rev. Drug Discov. 11, 763­ 776 (2012).
2. Reynolds, J. M., Angkasekwinai, P. y Dong, C. IL-17 family member cytokines: regulation, and function in innate immunity. Cytokine Growth Factor Rev. 21, 413-423 (2010).
3. Pollard, K. M., Cauvi, D. M., Toomey, C., Morris, K. V. y Kono, D. H. Interferon-Y and Systemic Autoimmunity.
Discov. Med. 16, 123-131 (2013).
4. Green, D. S., Young, H. A. y Valencia, J. C. Current prospects of type II interferon gamma signaling and autoimmunity. J. Biol. Chem. jbc.R116.774745 (2017). doi:10.1074/jbc.Rl 16.774745
5. Buonocore, S. et al. Innate lymphoid cells drive IL-23 dependent innate intestinal pathology. Nature 464, 1371­ 1375 (2010).
6. Ghoreschi, K. et al. Generation of Pathogenic Thl7 Cells in the Absence of TGF-p Signaling. Nature 467, 967-971 (2010 ).
7. Marwaha, A. K., Tan, S. y Dutz, J. P. Targeting the IL-17/IFN-y axis as a potential new clinical therapy for type 1 diabetes. Clin. Immunol. Orlando Fla 154, 84-89 (2014).
8. Ramesh, R. et al. Pro-inflammatory human Th17 cells selectively express P-glycoprotein and are refractory to glucocorticoids. J. Exp. Med. 211, 89-104 (2014).
9. Bartlett, H. S. y Million, R. P. Targeting the IL-17-TH17 pathway. Nat. Rev. Drug Discov. 14, 11-12 (2015).
10. Werth, V. P. et al. Brief Report: Pharmacodynamics, Safety, and Clinical Efficacy of AMG 811, a Human Anti-Interferon-y Antibody, in Patients With Discoid Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. Hoboken NJ 69, 1028­ 1034 (2017).
Los documentos WO 2012/101261A1 y WO 2012/101263 A1 describen compuestos que tienen la estructura central de los compuestos de la presente invención, pero diferentes patrones de sustitución, en particular en lo referente al grupo R1.
Descripción detallada de la invención
En determinadas realizaciones la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se describe en los apartados siguientes:
1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables,
Figure imgf000003_0001
Fórmula (I)
en donde
Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes RAr seleccionados de manera independiente;
RAr se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, mono o dialquilamino-alquilo, mono o di-alquilamino-alcoxi, -COOR', -CONHR', -CO-R', -SO2NHR', -NH-CO-R', -NO2, -NH-SO2-R', -SO2-R', benciloxi, -CO-heterociclilo, -CO-cicloalquilo, -CONH-cicloalquilo, -CONH-heterociclilo, -O-alquil-heterociclilo, -O-alquil-cicloalquilo, (2-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-il)-alcoxi C1-4, amino, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo y heteroarilo, en donde cada uno de dichos grupos alcoxi, aralquilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, haloalquilo, halógeno y OH y en donde R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, OH, alquilo y haloalquilo;
Z se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, -CO-RZ, -CH2-O-RZ, -CO-CH2-RZ, -CO-CH2-O-RZ, -COORZ, -NHCO-Rz, -CO-NHRz , -N(Rz )2, -CN, -NHCOORz , -SO2-Rz , -SO2NHRz , -alquil-O-RZ-alquil-O-alquil-O-RZ, amino, alquilo, fenilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo, en donde cada uno de dichos grupos alquilo, fenilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido be uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, -COO-alquilo, OH y cicloalquilo;
RZ se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, -OH, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilo, fenilo y heteroarilo,
Y es H, halógeno, haloalquilo, alquilo o un alquiléster;
R1 es un grupo de estructura
Figure imgf000004_0001
en donde
n es 0 o 1 ;
R2 es H, deuterio o metilo;
R3 es metilo, trifluorometilo, etilo o, tomado junto con R2 forman un grupo ciclopropilo o R3 forma un puente de metileno al átomo de carbono marcado con *.
El compuesto de fórmula (I) según el apartado 1 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde
Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes RAr seleccionados de manera independiente;
RAr se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, mono o dialquilamino-alquilo, mono o di-alquilamino-alcoxi, -COOR', -CONHR', -CO-R', -SO2NHR', -NH-CO-R', -NO2, -NH-SO2-R', -SO2-R', benciloxi, -CO-heterociclilo, -CO-cicloalquilo, -CONH-cicloalquilo, -CONH-heterociclilo, -O-alquil-heterociclilo, -O-alquil-cicloalquilo, (2-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-il)-alcoxi C1-4, amino, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo y heteroarilo, en donde cada uno de dichos grupos alcoxi, aralquilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, haloalquilo, halógeno y OH y en donde R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, OH, alquilo y haloalquilo;
Z se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, -CO-RZ, -CH2-O-RZ, -CO-CH2-RZ, -CO-CH2-O-RZ, -COORZ, -NHCO-RZ, -CO-NHRZ, -N(RZ)2, -CN, -NHCO2RZ -SO2-RZ, -SO2NHRZ -alquil-O-RZ, -alquil-O-alquil-O-RZ, amino, alquilo, fenilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo, en donde cada uno de dichos grupos alquilo, fenilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido be uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, -COO-alquilo, OH y cicloalquilo;
RZ se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, -OH, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilo, fenilo y heteroarilo,
Y es H, halógeno, haloalquilo, alquilo o un alquiléster;
R1 es un grupo de estructura
Figure imgf000004_0002
en donde
n es 0 o 1 ;
R2 es H, deuterio o metilo;
R3 es metilo, trifluorometilo, etilo o, tomado junto con R2 forman un grupo ciclopropilo; o
n es 1, R2 es H, deuterio o metilo y R3 forma un puente de metileno al átomo de carbono marcado con *
El compuesto de fórmula (I) según el apartado 1 o 2 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde
Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes RAr;
RAr se selecciona del grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -NH2, acetamido, -COO-alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y (mono- o di-alquilamino C1-4)-alcoxi C1-4, más en particular halógeno, alcoxi C1-4 y (mono- o di-alquilamino C1-4)-alcoxi C1-4, benciloxi, -CO-N(Rn)2 en donde un RN es H y el otro es alquilo C1-3, cicloalquilo C3-4 o ambos RN tomados junto con el N al que están unidos forman un anillo de azetano, pirrolidina o morfolina, -CONRN en donde un RN es H y el otro es isopropilo o ciclobutilo o ambos RN tomados junto con el N al cual están unidos forman un anillo de pirrolidina, morfolina, 1,1-dioxotiomorfolina, 4-metil-piperazina o 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano;
Z se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, -CO-alquilo C1-4, -CO-CH2-alcoxi C1-4, -CO-CH2-O-cicloalquilo C3-5, -CO-heterociclilo, -CH2-OH, -CH2-O-alquilo C1-4, -CH2-O- C3-5, -NH2, -NH-COO-alquilo C1-4, -CN, -COO-alquilo C1-4, -CONH-alquilo C1-4, -CONH-arilalquilo, -CONH-cicloalquilo, -CON(alquilo C1-4)2, -CON(alquil C1-4)-O-alquilo C1-4, -CO-CH2-cicloalquilo, COO-heterociclilo, -COO-cicloalquilo, cicloalquilmetilo, alquen-1-ona, alquiloxialquilo, -alquil C1-2-O-alquil C1-2-O-alquilo C1-4, cicloalquilmetil-alquen-1-ol, heteroarilo, fenilo o heterociclilo, en donde dicho fenilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que comprende halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, -COO-alquilo, OH y cicloalquilo;
Y se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo y alquiléster;
R1 es un grupo de estructura
Figure imgf000005_0001
en donde
n es 0;
R2 es H, deuterio o metilo;
R3 es metilo, trifluorometilo, etilo o, tomado junto con R2 forman un grupo ciclopropilo;
o
n es 1;
R2 es H, deuterio o metilo;
R3 es metilo o trifluorometilo o forma un puente de metileno al átomo de carbono marcado con *. El compuesto según cualquiera de los apartados 1 a 3 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde
Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo y piridilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes RAr;
RAr se selecciona del grupo que consiste en halógeno, OH, -O-alquilo C1-3, -O-haloalquilo C1-3, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, (mono o dimetilamino)-alquilo C1-3 y (mono o dimetilamino)-alcoxi C1-2;
Z se selecciona del grupo que consiste en H, -COO-alquilo C1-3, -CO-alquilo C1-2,-CO-CH2-alcoxi C1-3, -CO-CH2-O-cicloalquilo C3-4, heteroarilo de 5 o 6 miembros, fenilo, -COO-cicloalquilo C3-6, -COO-heterociclilo C3-6, -CON-cicloalquilo C3-6, -CON-heterociclilo C3-6, -CO-CH2-cicloalquilo C3-6, -CH2-O- C3-6, -CO-alquilo C1-4, -alquil C1-2-O-alquilo C1-2, -CH2-OH, -CH2-O-alquilo C1-3, -CH2-O-ciclobutilo, -alquil C1-2-O-alquil C1-2-O-alquilo C1-2 y -C(OH)(alquil C1-4)(CH2-cicloalquilo C3-6), en donde dicho heteroarilo, fenilo, heterociclilo, cicloalquilo y alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, halógeno, CF3, OMe y OH;
Y se selecciona del grupo que consiste en CF3 y Me;
R1 se selecciona del grupo que consiste en 3-hidroxi-3-metilbutilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 3-hidroxi-3-metil-ciclobutilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxi-ciclobutilo, 2-hidroxi-3,3,3-trifluoropropilo, 2-hidroxi-2-deutero-propilo y 1-hidroxi-ciclopropilmetilo.
. El compuesto según cualquiera de los apartados 1 a 4 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde
Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes RAr;
RAr se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -O-alquilo C1-3, -O-haloalquilo C1-3, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y (dimetilamino)-alcoxi C1-2;
Z se selecciona del grupo que consiste en H, COO-alquilo C1-3, pirimidilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiofenilo, furano, tetrahidrofurano, ciclopropoximetilo, ciclohexoximetilo, ciclopentoximetilo, -COO-ciclopropilo, -COO-ciclobutilo, -COO-ciclopentilo, -COO-ciclohexilo, pent-4-en-1-ona, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo, ciclobutoximetilo, metoxietilo, acetilo, metoxiacetilo, -CO-CH2-ciclobutilo, -CO-CH2-ciclopropilo, -CO-CH2-ciclopentilo, -CO-CH2-ciclohexilo, -COO-oxetano, 1-ciclopropilmetil-pent-4-en-1-ol, -metoxi-etoxi-metilo, -CONH-ciclopropilo, -CONH-ciclobutilo, -CONH-ciclopentilo y -CONH-ciclohexilo, en donde dicho pirimidilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiofenilo, tetrahidrofurano y furano está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, halógeno, CF3, OMe y OH;
Y se selecciona del grupo que consiste en CF3 y Me;
R1 se selecciona del grupo que consiste en 3-hidroxi-3-metilbutilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 3-hidroxi-3-metil-ciclobutilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxi-ciclobutilo, 2-hidroxi-3,3,3-trifluoropropilo, 2-hidroxi-2-deutero-propilo y 1-hidroxi-ciclopropilmetilo.
. El compuesto según cualquiera de los apartados 1 a 5 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde
Ar es fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes RAr;
RAr se selecciona del grupo que consiste en Cl, -OMe, F y 2-(dimetilamino)-etoxi;
Z se selecciona del grupo que consiste en H, -acetilo, -COOMe, -COOEt, -CO-CH2-OMe, pirimidin-2-ilo, pirazin-2-ilo, tiazol-2-ilo, ciclopropoximetilo, -COO-ciclopropilo, -COO-ciclobutilo, pent-4-en-1-ona, pirimidin-4-ilo, 2-tetrahidrofurilo, metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo, ciclobutoximetilo, 3-oxetaniloximetilo, hidroximetilo, pirazin-2-ilo, -CO-CH2-ciclobutilo, -COO-oxetano, 5-metil-isoxazol-2-ilo, 1-ciclopropilmetil-pent-4-en-1-ol, 2-metoxi-etoximetilo, -CONH-ciclopropilo, -CONH-ciclobutilo y -CONH-ciclopentilo;
Y se selecciona del grupo que consiste en CF3 y Me;
R1 se selecciona del grupo que consiste en 3-hidroxi-3-metilbutilo, 3-hidroxi-3-metil-ciclobutilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxi-ciclobutilo, 2-hidroxi-3,3,3-trifluoropropilo, 2-hidroxi-2-deuteropropilo y 1-hidroxi-ciclopropilmetilo.
. El compuesto según cualquiera de los apartados 1 a 6, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los ejemplos según se enumeran en el presente documento en la sección de ejemplos.
. El compuesto según cualquiera de los apartados 1 a 7 para su uso como un medicamento.
. El compuesto según cualquiera de los apartados 1 a 7 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica que se selecciona del grupo que consiste en psoriasis, artritis psoriásica, tiroiditis autoinmunitaria, enfermedad de Grave, artritis reumatoide, vitiligo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, espondilitis anquilosante, diabetes tipo I, esclerosis múltiple, enfermedad celiaca, lupus eritematoso sistémico, uveítis, enfermedad de Behcet, dermatitis atópica, liquen plano, síndrome de Sjogren, hernia discal vertebral, acné, reacción de injerto contra hospedador, reacción de hospedador contra injerto, AIH (hepatitis autoinmunitaria), PBC (colangitis biliar primaria), PSC (colangitis esclerosante primaria), obesidad, nefritis lúpica, trastornos tiroideos autoinmunitarios, que incluyen la enfermedad de Graves y la enfermedad de Hashimoto, uveítis autoinmunitaria, colitis, psoriasis por IMQ, artritis juvenil idiopática, miastenia grave, esclerosis sistémica, diabetes melitus y osteoartritis.
10. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de los apartados 1 a 7 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección médica en la que la inhibición de la interleucina 17 (IL-17) y/o el interferón y (INF-y) es beneficiosa.
11. El uso del apartado 10 en donde la enfermedad o afección médica se selecciona del grupo que consiste en psoriasis, artritis psoriásica, tiroiditis autoinmunitaria, enfermedad de Grave, artritis reumatoide, vitiligo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, espondilitis anquilosante, diabetes tipo I, esclerosis múltiple, enfermedad celiaca, lupus eritematoso sistémico, uveítis, enfermedad de Behcet, dermatitis atópica, liquen plano, síndrome de Sjogren, hernia discal vertebral, acné, reacción de injerto contra hospedador, reacción de hospedador contra injerto, AIH (hepatitis autoinmunitaria), PBC (colangitis biliar primaria), PSC (colangitis esclerosante primaria), obesidad, nefritis lúpica, trastornos tiroideos autoinmunitarios, que incluyen la enfermedad de Graves y la enfermedad de Hashimoto, uveítis autoinmunitaria, colitis, psoriasis por IMQ, artritis juvenil idiopática, miastenia grave, esclerosis sistémica, diabetes melitus y osteoartritis.
En realizaciones particulares, como se emplea en esta memoria, un grupo heteroarilo representa un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de manera independiente entre O, N o S. Este grupo heterocíclico está opcionalmente condensado a otro anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente entre O, N o S. Por ejemplo, este grupo se puede seleccionar entre un grupo tiadiazol, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isooxazol-3-ilo, isooxazol-4-ilo, isooxazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,5-oxadiazol-3-ilo, benzooxazol-2-ilo, benzooxazol-4-ilo, benzooxazol-5-ilo, benzoisooxazol-3-ilo, benzoisooxazol-4-ilo, benzoisooxazol-5-ilo, 1,2,5-oxadiazol-4-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, benzoisotiazol-3-ilo, benzoisotiazol-4-ilo, benzoisotiazol-5-ilo, 1,2,5-tiadiazol-3-ilo, 1 -imidazolilo, 2-imidazolilo, 1,2,5-tiadiazol-4-ilo, 4-imidazolilo, benzoimidazol-4-ilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piranilo, 3-piranilo, 4-piranilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirid-5-ilo, pirid-6-ilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, 1 -pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, 1H-tetrazol-2-ilo, 1H-tetrazol-3-ilo, tetrazolilo, acridilo, fenazinilo, carbazolilo, fenoxazinilo, indolizina, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo, 1-isoindolilo, 3-isoindolilo, 4-isoindolilo, 5-isoindolilo, 6-isoindolilo, 7-isoindolilo, 2-indolinilo, 3-indolinilo, 4-indolinilo, 5-indolinilo, 6-indolinilo, 7-indolinilo, benzo[b]furanilo, benzofurazano, benzotiofurazano, benzotriazol-1-ilo, benzotriazol-4-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzotriazol-6-ilo, benzotriazol-7-ilo, benzotriazina, benzo[b]tiofenilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, cinolina, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo o tetrahidroisoquinolinilo, purina, ftalazina, pteridina, tiatetraazaindeno, tiatriazaindeno, isotiazolopirazina, 6-pirimidinilo, 2,4-dimetoxi-6-pirimidinilo, benzoimidazol-2-ilo, 1H-benzoimidazolilo, benzoimidazol-4-ilo, benzoimidazol-5-ilo, benzoimidazol-6-ilo, benzoimidazol-7-ilo, tetrazol, tetrahidrotieno[3,4-d]imidazol-2-ona, pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazina, isotiazolopirimidina, pirazolotriazina, pirazolopirimidina, imidazopiridazina, imidazopirimidina, imidazopiridina, imidazolotriazina, triazolotriazina, triazolopiridina, triazolopirazina, triazolopirimidina o triazolopiridazina. Son grupos heteroarilo particulares pirimidin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, tiazol-2-ilo, pirazin-2-ilo e isoxazol-2-ilo.
En realizaciones particulares, como se emplea en esta memoria, un grupo heterociclilo representa un grupo no aromático, heterocíclico, de 3 a 8 miembros, más en particular de 3 a 6 miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en O, N y S, en donde el grupo heterociclilo está opcionalmente condensado a otro anillo cicloalquilo o heterociclilo no aromático; el resto heterociclilo se selecciona en particular del grupo que consiste en oxetanilo, morfolin-4-ilo, piperazinilo, isoxazolidin-2-ilo, 1-alquilpiperazin-4-ilo, pirrolidinilo, pirrolidino, piperidinilo, piperidino, piperazinilo, piperazino, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, tetrahidropiranilo y piranilo. Los grupos heterociclilo particulares son tetrahidropirano y oxetano.
Para mantener las definiciones lo más simples posibles, como se emplea en esta memoria "alquilo" y "alq" (como, p. ej., en alcoxi) se entiende que incluye alcanilo, alquenilo y alquinilo lineal y ramificado, más en particular alquilo y alquenilo, incluso más en particular alcanilo. Si no se especifica de otro modo, estos están en las realizaciones particulares alcanilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, más en particular alcanilo C1-C5, alquenilo C2-C5 o alquinilo C2-C5, aún más en particular alcanilo C1-C4, alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4. El grupo alquilo se puede seleccionar, por ejemplo, del grupo que consiste en -CH3, -C2H5, -CH=CH2, -CeCH, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -CEC-CH3, -CH2-CECH, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CHa)a, -C5H11, -C6H13, -C2H4-CH=CH2, -CH=CH-C2H5, -CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C2H4-CECH, -CEC-C2H5, -CH2-CEC-CH3, -CEC-CH=CH2, -CH=CH-CeCH, -CEC-CECH, -C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -C3H6-CH=CH2, -CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, C(CH3)=C(CH3)2, -C3H6-CECH, -CEC-C3H7, -C2H4-CEC-CH3, -CH2-CEC-C2H5, -CH2-CECCH=CH2, -CH2-CH=CH-CeCH, -CH2-CEC-CECH, -CEC-CH=CH-CH3, -c h =c h -CEC-CH3, -CEC-CEC-CH3, -CEC-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-CeCH, -CEC-CH2-CECH, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-CeCH, -CH=C(CH3)-CeCH, -CEC-C(CH3)=CH2, -C3H6CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CHa)-C(CH3)3, -C4Hb-CH=CH2, -CH=CH-C4H9, -C3H6-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C4H8-CECH, -CEC-C4H9, -C3H6-CEC-CH3, -CH2-CEC-C3H7 y -C2H4-CEC-C2H5.
Son grupos alquilo particulares metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, butenilo y pentenilo.
En realizaciones particulares, como se emplea en esta memoria, un grupo arilalquilo indica un alquilo C1-C6 lineal o ramificado sustituido con al menos un grupo arilo como se define en el presente documento. Los grupos arilalquilo a modo de ejemplo incluyen bencilo, feniletilo, 4-hidroxibencilo, 3-fluorobencilo, 2-fluorofeniletilo y similares.
En realizaciones particulares, como se emplea en esta memoria, indica un sistema anular no aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, en particular de cuatro a ocho átomos de carbono, más en particular, de tres a seis átomos de carbono, incluso más en particular de tres a cinco átomos de carbono.
En realizaciones particulares, como se emplea en esta memoria, un grupo alcoxi representa un grupo O-alquilo, siendo el grupo alquilo como se ha definido anteriormente. Más en particular el grupo alcoxi es un grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, f-butoxi o pentoxi, incluso más en particular, metoxi.
En realizaciones particulares, como se emplea en esta memoria, un grupo haloalquilo representa un grupo alquilo en donde uno o más, en particular más de la mitad, más en particular todos, los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno. El grupo haloalquilo es, por ejemplo, -C(R10)3, -CR10(R10')2, -CR10(R10')R10", -C2(R10)5, -CH2-C(R10)3, -C(R10')2-CH(R10')2, -CH2-CR10(R10')2, -CH2-CR10(R10')R10", -C3(R10)7 o -C2H4-C(R10)3, en donde representan en particular, de forma independiente, F, Cl, Br o I, más en particular F. Más en particular, haloalquilo es CF3.
En realizaciones particulares, como se emplea en esta memoria, un grupo haloalcoxi representa un grupo -O-haloalquilo.
En realizaciones particulares, como se emplea en esta memoria, un grupo halo o halógeno representa flúor, cloro, bromo o yodo; en particular cloro o flúor;
A menos que se indique otra cosa, las expresiones "incluido", "que incluye", "incluir" y similares se entiende que significan incluir pero no limitar.
Los constituyentes que están opcionalmente sustituidos como se indica en esta memoria, pueden estar sustituidos, a menos que se indique otra cosa, en cualquier posición químicamente aceptable.
En realizaciones particulares de la presente invención, Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, más en particular piridilo, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes RAr seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -NH2, acetamido, -COO-alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y (mono- o di-alquilamino C1-4)-alcoxi C1-4, más en particular halógeno, alcoxi C1-4, benciloxi, hidroxilo, heterociclilo de 4-6 miembros-carbonilo, alquilaminocarbonilo C1-4, cicloalquilaminocarbonilo C3-4, heterociclilo de 5-6 miembros-alcoxi C1-4, (2-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-il)-alcoxi C1-4 y (mono o di-alquilamino C1-4)-alcoxi C1-4;
en otras realizaciones particulares Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo y piridilo, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes RAr seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-4 y (mono- o di-alquilamino C1-4)-alcoxi C1-4;
en otras realizaciones particulares Ar es fenilo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes RAr seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-4 y (mono o di-alquilamino C1-4)-alcoxi C1-4;
en otras realizaciones particulares Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2-cloro-6-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3-fluoropiridin-4-ilo, 3,5-dicloropiridin-4-ilo, 3-cloro-5-fluoropiridin-4-ilo, 2- metoxifenilo, 2-metoxipiridin-3-ilo, 2-cloro-3-(N-morfolinocarbonil)fenilo, 2-cloro-3-(N-azetanilcarbonil)fenilo, 2-cloro-3-(N-azetanilcarbonil)fenilo, 2-cloro-3-(N-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 2-cloro-3-(etilamino)carbonil-fenilo, 2-cloro-3-(isopropilamino)carbonil-fenilo, 2-cloro-3-(ciclopropilamino)carbonil-fenilo, 2-cloro-3-(ciclbutilamino)carbonil-fenilo, 2-metoxi-3-(etilamino)carbonil-fenilo, 2-metoxi-3-(isopropilamino)carbonil-fenilo, 2-metoxi-3-(ciclopropilamino)carbonilfenilo, 2-metoxi-3-(N-azetanilcarbonil)-fenilo, 3-(ciclobutilamino)carbonil-fenilo, 3-(isopropilamino)carbonil-fenilo, 2-cloro-3-metoxifenilo, 2-cloro-3-hidroxifenilo, 2-cloro-3-benciloxifenilo, 2-cloro-3-(2-(N-morfolinil)etoxi)fenilo, 2-cloro-3-(2-(N-1,1-dioxotiomorfolinil)etoxi)fenilo, 2-cloro-3-(2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-il)etoxi)fenilo, 2-cloro-3-(2-(N-pirrolidinil)etoxi)fenilo, 2-cloro-3-(2-(N-4-metilpiperazinil)etoxi)fenilo, 2-cloro-3-(2-(dietilamino)-etoxi)fenilo y 2-cloro-3-(2-(dimetilamino)-etoxi)-fenilo;
en otras realizaciones particulares Ar se selecciona del grupo que consiste en 2-cloro-6-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-cloro-3-metoxifenilo y 2-cloro-3-(2-(dimetilamino)-etoxi)-fenilo;
en otras realizaciones particulares Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2-cloro-6-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3-fluoropiridin-4-ilo, 3.5- dicloropiridin-4-ilo, 3-cloro-5-fluoropiridin-4-ilo y 2-cloro-3-(2-(dimetilamino)-etoxi)-fenilo;
en otras realizaciones particulares Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2-cloro-6-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3-fluoropiridin-4-ilo, 3.5- dicloropiridin-4-ilo, 3-cloro-5-fluoropiridin-4-ilo y 2-cloro-3-metoxi-fenilo;
en otras realizaciones particulares Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3-fluoropiridin-4-ilo, 3,5-dicloropiridin-4-ilo, 3-cloro-5-fluoropiridin-4-ilo y 2-cloro-3-metoxi-fenilo;
en otras realizaciones particulares Ar se selecciona del grupo que consiste en 2-cloro-6-fluorofenilo, 2-clorofenilo y 2-cloro-3-metoxi-fenilo.
En realizaciones particulares de la presente invención, Z se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, -CO-heterociclilo, -CO-alquilo, -CO-alcoxialquilo, -NH2, -NH-COO-alquilo C1-4, -CN, -COO-alquilo C1-4, -CONH-alquilo C1-4, -CONH-arilalquilo, -CONH-cicloalquilo, -CON(alquilo C1-4)2, -CON(alquil C1-4)-O-alquilo C1-4, -CO-CH2-cicloalquilo, COO-heterociclilo, -COO-cicloalquilo, cicloalquilmetilo, hidroximetilo, -alquil-O-alcoxialquilo, alquen-1-ona, alquiloxialquilo, cicloalquilmetilalquen-1-ol, heteroarilo, fenilo o heterociclilo, en donde dicho fenilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que comprende halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, -COO-alquilo, OH y cicloalquilo;
en otras realizaciones particulares de la presente invención Z se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, bromo, -COMe, -CO-CH2-OMe, etoximetilo, isopropoximetilo, ciclobutoximetilo, 2-metoxi-etoximetilo, hidroximetilo, tetrahidrofurilo, -CONH-ciclopropilo, -CONH-ciclobutilo, -CO-morfolin-4-ilo, -CO-piperidin-4-ilo, -COOH, -CONH2, -CONHNH2, -CONHNH-CO-metilo, -CONH-(2,4,6-trimetoxifenil)metilo, -CONHN=isopropilo, -NH-CO-metilo, -NH-CO-trifluorometilo, -NH-COH, -CO-(N-metil-piperazin-4-ilo), -CO-(4-[clorobencil]-piperazin-1-ilo), -CO-pirrolidinilo, -CO-isoxazolidinilo, -NH2, -NH-COO-metilo, -CN, -COO-alquilo C1-3, -CONH-metilo, -CONH-(bencilo sustituido con trifluorometilo), -CONH-ciclohexilo, -CON(metilo)2, -CON(metil)-O-metilo, -COOMe, -COOEt, ciclopropoximetilo, -COO-ciclopropilo, -COO-ciclobutilo, pent-4-en-1-ona, metoximetilo, -CO-CH2-ciclobutilo, COO-oxetano, 5-metilisoxazol-2-ilo, 1-ciclopropilmetil-pent-4-en-1-ol, -CONH-ciclopentilo, fenilo, tetrazolilo, tiazolilo, pirimidilo, oxadiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, furanilo y tiofenilo, en donde dicho fenilo, tetrazolilo, tiazolilo, pirimidilo, oxadiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, furanilo o tiofenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que comprende halógeno, metilo, OMe, CF3, -COOMe y -COOEt;
en otras realizaciones particulares de la presente invención Z se selecciona del grupo que consiste en H, -COO-alquilo C1-3, -CO-alquilo C1-2, -CO-alcoxi C1-2-alquilo C1-2, heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O, -CH2-O-V, en donde V se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-5 y alcoxi C1-2-alquilo C1-2, -COO-cicloalquilo C3-6, alquen C3-6-1-ona, pirazinilo, -CO-CH2-cicloalquilo C3-5, COO-(heterociclilo de 3 a 5 miembros), metil-isoxazolilo, 1-ciclopropilmetil-alquen C3-6-1-ol, -CONH-heterociclilo C5-6 y -CONH-cicloalquilo C3-6;
en otras realizaciones particulares de la presente invención Z se selecciona del grupo que consiste en H, -COOMe, -COOEt, -COMe, -CO-CH2-OMe, pirimidin-2-ilo, tiazol-2-ilo, ciclopropoximetilo, -COO-ciclopropilo, -COO-ciclobutilo, pent-4-en-1-ona, pirimidin-4-ilo, metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo, ciclobutoximetilo, 2-metoxi-etoximetilo,
hidroximetilo, pirazin-2-ilo, -CO-CH2-ciclobutilo, -COO-oxetano, 5-metil-isoxazol-2-ilo, tetrahidrofurilo, 1-ciclopropilmetil-pent-4-en-1-ol, -CONH-ciclopropilo, -CONH-ciclobutilo y -CONH-ciclopentilo;
en otras realizaciones particulares de la presente invención Z se selecciona del grupo que consiste en -COOMe, -COOEt, pirimidin-2-ilo, tiazol-2-ilo, pirimidin-4-ilo, metoximetilo y 5-metil-isoxazol-2-ilo.
En realizaciones particulares de la presente invención, Y se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo y alquiléster;
en otras realizaciones particulares Y se selecciona del grupo que consiste en H, pentafluoroetilo, trifluorometilo, metilo y metoxicarbonilo;
en otras realizaciones particulares Y se selecciona del grupo que consiste en H, trifluorometilo, metilo y metoxicarbonilo;
en otras realizaciones particulares Y se selecciona del grupo que consiste en trifluorometilo y metilo.
En realizaciones particulares de la presente invención, R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, OH, Me, Et, iPr, iBu y CF3, más particularmente H, OH, Me, Et y CF3.
En realizaciones particulares de la presente invención, R1 es un grupo de estructura
Figure imgf000010_0001
en donde
n es 0 o 1;
R2 es H, deuterio o metilo;
R3 es metilo, trifluorometilo, etilo o, tomado junto con R2 forman un grupo ciclopropilo;
o
n es 1, R2 es H, deuterio o metilo y R3 forma un puente de metileno al átomo de carbono marcado con
en otras realizaciones particulares de la presente invención, R1 es un grupo de estructura
Figure imgf000010_0002
en donde
n es 0;
R2 es H, deuterio o metilo;
R3 es metilo, trifluorometilo, etilo o, tomado junto con R2 forman un grupo ciclopropilo;
o
n es 1;
R2 es H, deuterio o metilo;
R3 es metilo o trifluorometilo o forma un puente de metileno al átomo de carbono marcado con *;
en otras realizaciones particulares de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en 3-hidroxi-3-metilbutilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 3-hidroxi-3-metilciclobutilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxiciclobutilo, 2-hidroxi-3,3,3-trifluoropropilo, 2-hidroxi-2-deutero-propilo y 1-hidroxi-ciclopropilmetilo;
en otras realizaciones particulares de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en 3-hidroxi-3-metilbutilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxi-3-metil-ciclobutilo, 3-hidroxi-ciclobutilo y 1-hidroxiciclopropilmetilo;
en otras realizaciones particulares de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en 3-hidroxi-3-metilbutilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 2-hidroxipropilo y 1-hidroxi-ciclopropilmetilo;
en otras realizaciones particulares de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en 3-hidroxi-3-metilbutilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo y 2-hidroxipropilo;
en otras realizaciones particulares de la presente invención, R1 es 3-hidroxi-3-metil ciclobutilo o 3-hidroxi-ciclobutilo; en otras realizaciones particulares de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en 3-hidroxi-3-metilbutilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo y 3-hidroxi-3-metilciclobutilo;
en otras realizaciones particulares más de la presente invención, R1 es 3-hidroxi-3-metilciclobutilo.
en otras realizaciones particulares más de la presente invención, R1 es 3-hidroxi-3-metilbutilo.
Los compuestos particulares de la presente invención son los compuestos de los ejemplos siguientes de la presente invención, más en particular los compuestos de los ejemplos siguientes 1,2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 64, 65, 66 , 67, 68 , 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 84, 85, 86 , 87, 88 , 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166 y 167, más en particular los compuestos de los ejemplos siguientes 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 22, 23, 24, 25, 27, 29, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37 , 44 , 46, 47, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 66 , 67, 68 , 69, 72, 74, 76, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 92, 93, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 115, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 154, 155, 157, 158, 159, 160 y 162, aún más en particular los compuestos de los ejemplos siguientes 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 22, 23, 25, 27, 31, 32, 33, 49, 50, 51, 53, 55, 56, 58, 59, 61, 62, 66 , 67, 69, 72, 76, 77, 78, 79, 82, 83, 85, 86 , 87, 89, 90, 91, 92, 97, 98, 99, 100, 102, 103, 104, 106, 107, 111, 112, 118, 121, 122, 123, 124, 125, 127, 128, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 138, 139, 141, 143, 148, 150 y 160, incluso aún más en particular los compuestos de los ejemplos siguientes 3, 4, 6 , 7, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 27, 32, 49, 61, 82, 89, 92, 97, 98, 102, 103, 112, 121, 123, 128, 130 y 132.
Es evidente que las realizaciones respectivas, con respecto a los restos Ar, RAr, Z, RZ, Y, R1 y R' descritos en la presente memoria, se pueden combinar con otra para proporcionar más realizaciones particulares diferentes. Algunos ejemplos de dichas combinaciones, sin limitar la invención a las combinaciones particulares, se describen en la presente memoria.
Según el conocimiento de los expertos, los compuestos de la invención, así como sus sales, pueden contener, p. ej., cuando se aíslan en forma cristalina, cantidades variables de disolventes. Por lo tanto, dentro del alcance de la invención están incluidos todos los solvatos y, en particular, todos los hidratos de los compuestos de fórmula (I), así como todos los solvatos y, en particular, todos los hidratos de las sales de los compuestos de fórmula (I).
La presente invención también se refiere a los compuestos para su uso en métodos de tratamientos de las enfermedades o afecciones médicas que se describen en la presente memoria, en particular una enfermedad o afección médica en la que es beneficiosa la inhibición de interleucina-17 (IL-17A), interleucina 17F (IL-17F), interleucina-22 (IL-22) y/o interferón-Y (INF-y), más en particular una enfermedad o afección médica seleccionada del grupo que consiste en psoriasis, artritis psoriásica, tiroiditis autoinmunitaria, enfermedad de Grave, artritis reumatoide, vitiligo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, espondilitis anquilosante, diabetes tipo I, esclerosis múltiple, enfermedad celiaca, lupus eritematoso sistémico, uveítis, enfermedad de Behcet, dermatitis atópica, liquen plano, síndrome de Sjogren, hernia discal vertebral, acné, reacción de injerto contra hospedador, reacción de hospedador contra injerto, AIH (hepatitis autoinmunitaria), PBC (colangitis biliar primaria), PSC (colangitis esclerosante primaria), obesidad, nefritis lúpica, diabetes melitus y osteoartritis, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se describe en la presente memoria. De manera análoga, la presente invención también se refiere a métodos como el que se ha descrito anteriormente, que incluye las realizaciones adicionales descritas en la presente memoria, en particular los usos y los compuestos médicos para su uso en tratamientos médicos como se describe en la presente memoria.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas, kits y partes de kits que comprenden los compuestos según la presente invención.
La presente invención también se refiere al uso de los compuestos según la presente invención para la producción de composiciones farmacéuticas que se emplean para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, trastornos, dolencias y/o afecciones como las mencionadas en la presente memoria.
La presente invención también se refiere a los compuestos para su uso en los métodos y usos médicos descritos en la presente memoria, incluyendo las composiciones farmacéuticas como se describe en la presente memoria.
Las composiciones farmacéuticas como se describe en la presente memoria comprenden uno o más de los compuestos según esta invención y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Además, la invención se refiere a un artículo de fabricación, que comprende material de envasado y un agente farmacéutico contenido dentro de dicho material de envasado, en donde el agente farmacéutico es terapéuticamente eficaz contra las afecciones médicas como se describe en la presente memoria y en donde el material de envasado comprende una etiqueta o prospecto que indica que el agente farmacéutico es útil para prevenir o tratar dichas afecciones médicas y en donde dicho agente farmacéutico comprende uno o más compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención. El material de envasado, la etiqueta y el prospecto por lo demás son paralelos o se asemejan a lo que generalmente se considera material de envasado, etiquetas y prospecto convencional para productos farmacéuticos con utilidades afines.
Las composiciones farmacéuticas según esta invención se preparan por procesos que son conocidos en sí mismos y familiares para el experto en la técnica. En cuanto a las composiciones farmacéuticas, los compuestos de la invención (= compuestos activos) se emplean tal cual o, en particular, en combinación con auxiliares y/o excipientes farmacéuticamente adecuados, p. ej., en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, pastillas, supositorios, parches (p. ej., como TTS), emulsiones, suspensiones, geles o soluciones, estando el contenido del compuesto activo ventajosamente entre el 0,1 y el 95 % y donde, mediante la elección apropiada de los auxiliares y/o excipientes, se puede conseguir una forma de administración farmacéutica (p. ej., una forma de liberación retrasada o una forma entérica) exactamente adecuada al compuesto activo y/o el inicio deseado de la acción.
El experto en la técnica está familiarizado con los auxiliares, vehículos, excipientes, diluyentes, portadores o adyuvantes que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas, preparaciones o composiciones deseadas, según su conocimiento experto. Además de disolventes, formadores de gel, bases de pomadas y otros excipientes de compuestos activos, por ejemplo antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes, colorantes, agentes de formación de complejo o promotores de la permeabilidad, se pueden usar.
Dependiendo de la enfermedad particular a tratar o prevenir, opcionalmente se pueden administrar de manera conjunta con los compuestos según la presente invención otros principios activos terapéuticos, que se administran normalmente para tratar o prevenir esa enfermedad. Como se emplea en esta memoria, se conocen como adecuados para la enfermedad a tratar otros agentes terapéuticos que normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad particular.
En un aspecto más de la presente invención, los compuestos según esta invención o las sales o solvatos de dichos compuestos de fórmula (I) se pueden combinar con agentes terapéuticos convencionales que se usan normalmente para el tratamiento de afecciones médicas como se describe en la presente memoria.
El experto en la técnica conoce, basándose en su conocimiento experto, la dosis diaria total y la forma o formas de administración del otro u otros agentes terapéuticos adicionales coadministrados. Dicha dosis diaria total puede variar dentro de un amplio intervalo. Al poner en práctica la presente invención y dependiendo de los detalles, las características o los propósitos de sus usos, mencionados anteriormente, los compuestos según la presente invención se pueden administrar en terapia de combinación de forma separada, secuencial, simultánea o escalonados cronológicamente (p. ej., como formas farmacéuticas individuales combinadas, como formas farmacéuticas individuales separadas o formas farmacéuticas individuales discretas adyacentes, como combinaciones mezcladas o no mezcladas, como partes de un kit o como mezclas) con uno o más agentes terapéuticos convencionales, en particular agentes quimioterapéuticos o antiangiogénicos específicos de diana conocidos en la técnica, tales como los mencionados anteriormente.
Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es una combinación o una composición farmacéutica que comprende un primer principio activo, que es un compuesto según esta invención o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, un segundo principio activo, que es un agente terapéutico convencional conocido en la técnica para las afecciones médicas como se describe en la presente memoria y, opcionalmente, un vehículo, diluyente y/o excipiente farmacológicamente aceptable, para su uso secuencial, por separado, simultáneo o cronológicamente escalonado, en terapia en cualquier orden, p. ej., para tratar, prevenir o mejorar en un paciente las afecciones médicas como se describe en la presente memoria.
En este contexto, la presente invención también se refiere a una combinación que comprende un primer principio activo, que es al menos un compuesto según esta invención y un segundo principio activos, que es al menos un agente terapéutico convencional conocido en la técnica para las afecciones médicas como se describe en la presente memoria, para su uso por separado, secuencias, simultáneo o escalonado cronológicamente en terapia, tal como, p. ej., en la terapia de las enfermedades mencionadas en la presente memoria.
El término "combinación" según esta invención, puede estar presente como una combinación fija, una combinación no fija o un kit de partes. Una "combinación fija" se define como una combinación en donde dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo están presentes juntos en una forma farmacéutica unitaria o en una entidad individual. Un ejemplo de una "combinación fija" es una composición farmacéutica en donde dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo están presentes en una mezcla para administración simultánea, tal como en una formulación. Otro ejemplo de una "combinación fija" es una combinación farmacéutica en donde dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo están presentes en una unidad sin estar mezclados.
Un "kit de partes" se define como una combinación en donde dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo están presentes en más de una unidad. Un ejemplo de un "kit de partes" es una combinación en donde dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo están presentes por separado. Los componentes del kit de partes se pueden administrar por separado, de forma secuencial, simultánea o escalonados cronológicamente.
El primer y el segundo principios activos de una combinación o un kit de partes de acuerdo con esta invención se pueden proporcionar en formulaciones separadas (es decir independientemente entre sí), que posteriormente se unen para su uso simultáneo, secuencial, por separado o escalonado cronológicamente en terapia de combinación; o se envasan y se presentan juntas como componentes separados de un envase para combinación para su uso simultáneo, secuencial, por separado o escalonado cronológicamente, en terapia de combinación.
El tipo de formulación farmacéutica del primer y el segundo principio activo de una combinación o kit de partes de acuerdo con esta invención puede ser similar, es decir, ambos ingredientes están formulados en comprimidos o cápsulas separadas o pueden ser diferentes, es decir adecuados para formas de administración diferentes, tales como, p. ej., un principio activo está formulado como comprimido o cápsula y el otro está formulado para, p. ej., administración intravenosa.
Las cantidades del primer y el segundo principios activos de las combinaciones, composiciones o kits según esta invención pueden comprender juntos una cantidad terapéuticamente eficaz para el tratamiento, profilaxis o mejora de una afección médica como se describe en la presente memoria.
Un aspecto más de la presente invención es un método para tratar conjuntamente de forma terapéutica las afecciones médicas como se describe en la presente memoria, en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar por separado, de forma secuencial, simultánea, fija o no fija, una cantidad terapéuticamente eficaz y tolerable de uno o más de los compuestos según la presente invención y una cantidad terapéuticamente eficaz y tolerable de uno o más de los agentes terapéuticos conocidos en la técnica para las afecciones médicas como se describe en la presente memoria, a dicho paciente.
Las referencias y reivindicaciones para el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección médica en sus formas generales y específicas se refieren igualmente a los métodos correspondientes para tratar dicha enfermedad o afección médica, comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz y tolerable de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables a un sujeto que lo necesita, comprendiendo las composiciones un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de dicha enfermedad o afección médica, un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de dicha enfermedad o afección médica y viceversa.
Para la producción de las composiciones farmacéuticas, los compuestos de la invención (= compuestos activos) se mezclas en particular con auxiliares farmacéuticamente aceptables y se siguen procesando para proporcionar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas son, por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, pulverizaciones, aceites, pomadas, pomadas grasas, cremas, pastas, geles o soluciones. Las composiciones farmacéuticas según la invención se preparan por procesos conocidos en sí mismos.
La dosificación de los compuestos activos se realiza en el orden de magnitud habitual. Las formas de aplicación tópicas (tales como pomadas) por tanto contienen el compuesto activo en una concentración de, por ejemplo, el 0,1-99 %. La dosis habitual en el caso de terapia sistémica (p.o.) está habitualmente entre 0,3 y 30 mg/kg al día, (i. v.) está habitualmente entre 0,3 y 30 mg/kg/h. La elección del régimen de dosificación y duración de la medicación óptimos, en particular la dosis y la forma de administración óptimas de los compuestos activos necesarios en cada caso se puede determinar por el experto en la técnica sobre la base de su conocimiento experto.
La clase de compuestos de la presente invención es útil para el desarrollo de medicamentos adecuados para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias y de inflamación crónica o, más en general, para el tratamiento de enfermedades donde es beneficiosa la inhibición de interleucina-17 (IL-17) y/o interferón-Y (INF-y).
Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con o mediadas por citocinas, tales como psoriasis, artritis psoriásica, tiroiditis autoinmunitaria, enfermedad de Grave, artritis reumatoide, vitiligo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, espondilitis anquilosante, diabetes tipo I, esclerosis múltiple, enfermedad celiaca, lupus eritematoso sistémico, uveítis, enfermedad de Behcet, dermatitis atópica, liquen plano, síndrome de Sjogren, hernia discal vertebral, acné, reacción de injerto contra hospedador, reacción de hospedador contra injerto, AIH (hepatitis autoinmunitaria), PBC (colangitis biliar primaria), PSC (colangitis esclerosante primaria), obesidad, nefritis lúpica, diabetes melitus y osteoartritis.
De forma inesperada se ha descubierto que los compuestos que tienen los grupos R1 como se detallan en la presente memoria muestran una alta inducción de citocinas mientras tienen una solubilidad acuosa favorable y/o estabilidad microsómica. La sección de ejemplos a continuación muestra más detalles.
Ejemplos
a) Síntesis
Como se emplea en esta memoria, la expresión "temperatura ambiente" o "t.a." normalmente se refiere a aproximadamente 25 °C; "ac." se refiere a acuoso; "prep." se refiere a preparativa; "TLC" se refiere a cromatografía de capa fina; "cuant." se refiere a cuantitativo. Los compuestos con estereocentros donde la estereoquímica no se indica de manera específica se obtuvieron en forma de mezclas de estereoisómeros. En aras de la exhaustividad, los restos "R" indicados en los esquemas de síntesis siguientes se refieren en cada caso a un grupo marcador genérico, incluyendo en particular los grupos específicos según se pueden ver en los ejemplos específicos que siguen a cada esquema y sus análogos y el significado de "R" puede variar entre los distintos esquemas de síntesis y las posiciones dentro de cada esquema.
Dispositivos analíticos usados
LC/ESI-MS analítica: automuestreador Waters 2700. Sistema de suministro de multidisolventes Waters 1525. bucle de muestras de 5 pl. Columna, Phenomenex Onyx Monolythic C18 50x2 mm, con prefiltro de acero inoxidable de 2 pm. Eluyente A, H2O HCOOH al 0,1 %; eluyente B, MeCN. Gradiente, 5 % de B a 100% de B en 3,80 min, después isocrático durante 0,20 min, después regreso al 5 % de B en 0,07 min, después isocrático durante 0,23 min; caudal, 0,6 ml/min o 1,2 ml/min.
Espectrómetro de masas de cuadrupolo simple Waters Micromass ZQ 4000 con fuente de electropulverización. Método de MS, MS4_15 minPM-80-800-35V; modo de escaneo de ion positivo/negativo, m/z 80-800 en 0,5 s; voltaje capilar, 3,50 kV; voltaje de cono, 50 V; voltaje del multiplicador, 650 V; temperatura del bloque de la fuente y del gas de desolvatación, 120 °C y 300 °C, respectivamente. Detector de absorbancia de doble A Waters 2487, ajustado a 254 nm. Programa informático, Waters Masslynx V 4.0.
Espectrómetros de masas de cuadrupolo simple Waters Micromass LCZ Platform 4000 con fuente de electropulverización. Método de MS, MS4_15 minPM-80-800-35V; modo de escaneo de ion positivo/negativo, m/z 80­ 800 en 1 s; voltaje capilar, 4,0 kV; voltaje de cono, 30 V; voltaje del multiplicador, 900 V; temperatura del bloque de la fuente y del gas de desolvatación, 120 °C y 300 °C, respectivamente. Detector de matriz de fotodiodos Waters 996, ajustado a de 200 a 400 nm. Programa informático, Waters Masslynx V4.0.
Los valores para [M+H]+ dados en los ejemplos son aquellos m/z encontrados dentro del cromatograma de LC/MS correspondiente para el compuesto respectivo. Todos estos valores se encontraron dentro de márgenes tolerables de /- 0,3 unidades en comparación con la masa exacta calculada después de la protonación del compuesto.
Cromatografía de capa fina preparativa (TLC preparativa): placas Merck PLC, gel de sílice 60 F254, 0,5 mm, 1,0 mm o 2,0 mm.
Cromatografía en columna: gel de sílice 60 A de Acros, 0,035-0,070 mm.
HPLC-MS preparativa: I) Automuestreador Waters 2767, sistema de suministro de multidisolventes Waters 600 con cabezales de bomba analíticos (100 pl); controlador Waters 600; módulo de gradiente binario Waters 2525 con cabezales de bomba preparativos (500 pl). Dilución en la columna: disolvente 1, MeCN:H2O 70:30 (v/v), disolvente 2, MeCN:MeOH:DMF 80:15:5 (v/v/v); caudal, 5 ml/min. Automuestreador 2767 con jeringa de 10 ml y bucle de muestra de 10 ml. Válvula de columna de 6 posiciones Flom 401 con Waters X-Terra RP18, 5 pm, 19x150 mm con cartucho de guarda X-Terra RP18 de 5 pm, 19x10 mm, usado a un caudal de 20 ml/min; Waters SunFire Prep OBD 5 pm, 30x50 mm con cartucho de guarda SunFire RP18 de 5 pm, 19x10 mm, usado a un caudal de 25 ml/min; Waters Atlantis Prep T3 OBD 5 pm, 30x50 mm con cartucho de guarda Atlantis, usado a un caudal de 50 ml/min; Waters X-Bridge Prep OBD 5 pm, 19x150 mm con cartucho de guarda X-Bridge RP18 de 5 pm, 19x10 mm usado a un caudal de 20 ml/min; Waters Atlantis Prep T3 OBD 5 pm, 19x50 mm con cartucho de guarda Atlantis, usado a un caudal de 25 ml/min e YMC-Actus Hydrosphere C18 5 pm, 20x50 mm con cartucho de guarda Actus, usado a un caudal de 20 ml/min. Eluyente A, H2O que contiene HCO2H al 0,1 % (v/v) o H2O que contiene NEt3 al 0,1 % (v/v); eluyente B, MeCN. Gradientes lineares diferentes, adaptados de forma individual a la muestra. Volumen de inyección de 9 ml, dependiendo de la muestra. Disolvente de reposición, MeOH-MeCN-H2O-HCO2H 80:15:4.95:0.05 (v/v/v/v). Bomba de reposición, Waters Reagent Manager, caudal de 0,5 ml/min. Espectrómetro de masas de cuadrupolo simple Waters ZQ con fuente de electropulverización. Modo de escaneo de ion positivo o negativo, m/z 105-950 en 1 s; capilaridad, 3,6 kV; voltaje de cono, 45 V; voltaje del multiplicador, 700 V; temperatura de la sonda y el gas de desolvatación, 120 °C y 250 °C, respectivamente. Colector de fracciones 2767 de Waters con recogida de fracciones por masa o UV. Detector de absorbancia de doble A Waters 2487, ajustado a 254 nm. Programa informático, Waters Masslynx V 4.0 SP4.
Los espectros de 1H RMN se registraron a temperatura ambiente en un Bruker Supraleitendes Fourier RMN Spektrometer (espectrómetro de RMN superconductor de Fourier), Avance™ de 300 MHz. Los desplazamientos químicos S se indican en ppm. La multiplicidad de una señal determinada (singlete, doblete, triplete, cuadruplete, multiplete) se indica mediante la abreviatura respectiva (s, d, t, c, m respectivamente). "s a" indica un singlete ancho, "me" un multiplete centrado. Las señales del disolvente residual se usaron como patrones internos: S (CDCb) = 7,26, S(d6-DMSO) = 2,50, S(CDaOD) = 3,31, S(d6-acetona) = 2,05.
Procedimiento general para la preparación de 5-met¡l¡soxazol-4-carboxilatos de alquilo
Figure imgf000015_0001
A una mezcla en agitación del aldehido (escala: 60 mmol) A en etanol (0,5 ml/mmol) y agua (0,5 ml/mmol) se le añadió hidroxilamina (1,3 equiv., 50 % en peso en agua) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, tras lo cual todos los volátiles se eliminaron a presión reducida. La oxima en bruto resultante se recogió en DMF (1 ml/mmol) y se trató con NCS (1,0 equiv.) a temperatura ambiente durante 24 h.
Si se requiere, el inicio de la reacción se puede controlar mejor añadiendo solamente NCS 0,15 equiv. seguido de cloruro de hidrógeno seco burbujeado en la solución de DMF hasta que la temperatura de la reacción alcanza los 35 °C; después de eso, se puede añadir el NCS (0.85 equiv.) en porciones.
La mezcla de reacción se repartió entre DCM y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el cloruro de hidroxamoílo B en bruto.
Los cloruros de hidroxamilo B siguientes se sintetizaron también por las conversiones dentro de la sección de "Reacciones de cicloadición", siendo parte de la síntesis de los ejemplos 97 a 129 y los componentes básicos relacionados:
- cloruro de 2-cloro-6-fluoro-W-hidroxibenzoimidoilo; Resultado de la LC/MS [M+H]+: 208,1;
- cloruro de 2-cloro-W-hidroxibenzoimidoilo; Resultado de la LC/MS [M+H]+: 190,1;
- cloruro de 2,6-dicloro-3-metoxi-W-hidroxibenzoimidoilo: este patrón se sustitución aromática se generó a partir de W-[(2-cloro-3-metoxifenil)metilideno]hidroxilamina cuando se trató con NCS 2,0 en lugar de 1,0 equiv. según se usa para generar cloruro de 2-cloro-3-metoxi-W-hidroxibenzoimidoilo); Resultado de la LC/MS [M+H]+: 253,9;
1H RMN (CDCla): ó 3,92 (3H, s, CHa), 6,97 (1H, d, CH), 7,32 (1H, d, CH), 8,39 (1H, s, OH).
- cloruro de 2-cloro-3-metoxi-W-hidroxibenzoimidoilo; Resultado de la LC/MS [M+H]+: 220,0;
- cloruro de 2-metoxi-W-hidroxibenzoimidoilo
- cloruro de 3-(benciloxi)-2-cloro-W-hidroxibenzoimidoilo; Resultado de la LC/MS [M+H]+: 295,9;
- 2-cloro-3-(cloro(hidroxiimino)metil)benzoato de metilo
- 3-(cloro(hidroxiimino)metil)-2-metoxibenzoato de metilo
- 3-(cloro(hidroxiimino)metil)benzoato de metilo
Según este procedimiento, los componentes básicos C siguientes se sintetizaron con una etapa de sintesis más, como se describe a continuación: 3-(pirrolidin-1-il)but-2-enoato de (Z)-etilo: A la pirrolidina (6 mmol) se le añadió lentamente 3-oxobutanoato de etilo (1,0 equiv.), (ATENCIÓN: ¡altamente exotérmico!) para dar una suspensión de color amarillo. Se añadió tolueno (5 ml/mmol) para eliminar el H2O resultante de la reacción de condensación utilizando un colector Dean Stark. La mezcla se calentó a reflujo durante 5 h dando como resultado una solución, que se fraccionó después por destilación (0,8 kPa (8 mbar), 150 °C) para producir el producto en forma de un aceite de color amarillo (4,2 mmol, 70 %).
1H RMN (CDCb ): ó 1,24 (3H, t, CH3), 1,92 (4H, m, CH2), 2,45 (3H, s, CH3), 3,28 (4H, m, CH2), 4,08 (2H, c, CH2), 4,46 (1H, s, CH).
Figure imgf000015_0002
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxilato de etilo
A una solución de cloruro de (Z)-2-cloro-6-fluoro-W-hidroxibenzoimidoílo (65 mmol) en DMF (2 ml/mmol) a 0 °C se le añadió gota a gota una solución de 3-(pirrolidin-1-il)but-2-enoato de (Z)-etilo (1,05 equiv. en EtOH, 0,3 ml/mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió trietilamina (1,1 equiv. en EtOH, 0,1 ml/mmol) gota a gota durante 2 h. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se repartió entre CH2Cl2 y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se destiló a 1 kPa (10 mbar) y 160 °C. El producto se obtuvo en forma de un aceite de color naranja (80 %).
1H RMN (CDCl3): ó 1,07 (3H, t, CH3), 2,79 (3H, s, CH3), 4,14 (2H, c, CH2), 7,09 (1H, td, CH-arom.), 7,29 (1H, d, CH-arom.), 7,39 (1H, m, CH-arom.).
Figure imgf000016_0001
3-(3-benciloxi-2-cloro-fenil)-5-metilisoxazol-4-carboxilato de etilo
A una solución de cloruro de (Z)-3-(benciloxi)-2-cloro-W-hidroxibenzoimidoílo (60 mmol) en DMF (1 ml/mmol) a 0 °C se le añadió gota a gota una solución de 3-(pirrolidin-1-il)but-2-enoato de (Z)-etilo (1,05 equiv. en EtOH, 0,3 ml/mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió trietilamina (1,1 equiv. en EtOH, 0,1 ml/mmol) gota a gota durante 2 h. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Todos los volátiles se eliminaron a presión reducida. El producto en bruto se destiló a 0,2 kPa (2 mbar) y 175-185 °C. El producto se obtuvo en forma de un sólido aceitoso de color amarillo (94 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 372,0;
1H RMN (CDCla): ó 0,98 (3H, t, CH3), 4,06 (2H, c, CH2), 4,57 (3H, s, CH3), 5,07 (2H, s, CH2), 6,80 (1H, d, CH-arom.), 7,30 (7H, m, CH-arom.).
Figure imgf000016_0002
3-(2-cloro-3-metoxi-fenil)-5-metilisoxazol-4-carboxilato de metilo
Se disolvió cloruro de (Z)-2-cloro-N-hidroxi-3-metoxibencen-1-carbonimidoílo (17 mmol) en DMF (2 ml/mmol) y se añadió acetoacetato de metilo (2,0 equiv.), seguido de trietilamina (5,0 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y después se repartió entre CH2Cl2 y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo a éter de petróleo/acetato de etilo 80:20) para producir un sólido de color parduzco claro (75 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 282,00;
1H RMN (CDCla): ó 2,75 (3H, s, CH3), 3,69 (3H, s, OCH3), 3,94 (3H, s, OCH3), 7,01 (1H, dd, CH-arom.), 7,05 (1H, dd, CH-arom.), 7,31 (1H, dd, CH-arom.).
Se adquirió 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxilato de metilo de Apollo Scientific (PC9397). Se adquirieron 3-(2-clorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxilato de metilo y 3-(2-clorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxilato de etilo de ABCR (AB158164 y AB334755, respectivamente).
Figure imgf000016_0003
Preparación de 3-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-met¡l-4-(t¡azol-2-il)¡soxazol
Figure imgf000017_0001
Una solución de 28,4 g (100 mmol) de 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxilato de etilo se disolvió en 40 ml de etanol y se añadieron 40 ml de NaOH ac. (4,0 M). La mezcla se calentó a 60 °C durante 24 h. El etanol se evaporó parcialmente a presión reducida y el resto de la solución se acidificó mediante la adición de HCl ac. (4,0 M). Se formó un precipitado, que se eliminó por filtración, se lavó con H2O y se secó al vacío para producir 25,2 g (99 %) de ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxílico en bruto en forma de un sólido de color blanquecino.
Figure imgf000017_0002
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 255,9;
1H RMN (CDCl3): ó 2,79 (3H, s, CH3), 7,09 (1H, dt, CH-arom.), 7,30 (1H, dd, CH-arom.), 7,47-7,34 (1H, m, CH-arom.).
A una suspensión de color beis claro de 25,2 g (99 mmol) de ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxílico en bruto en CH2Cl2 (300 ml) se le añadió una cantidad catalítica de DMF (aprox. 0,1 ml), seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (5,0 equiv.), dando como resultado una solución de color naranja rojizo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h, tras lo cual todos los volátiles se eliminaron a presión reducida. El material en bruto cloruro de 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carbonilo se recogió directamente en Et2O (250 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió Na2CO3 ac. al 10 % (250 ml) y la mezcla de dos fases resultante se agitó vigorosamente mientras se añadía lentamente solución ac. de amoniaco (50 ml; solución al 35 % en peso de NH3 en agua). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min y después a t.a. durante 3 h. Las dos fases se separaron, la fase orgánica se lavó con H2O y HCl ac. al 5 %, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida para producir 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida en bruto en forma de un sólido de color beis (22,7 g, 90 %).
Figure imgf000017_0003
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 254,9;
1H RMN (CDCla): ó 2,79 (3H, s, CH3), 5,40 (2H, a, NH2), 7,18 (1H, t, CH-arom.), 7,38 (1H, d, CH-arom.), 7,55-7,42 (1H, m, CH-arom.).
A una solución de 12,7 g (50 mmol) de 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida en bruto en 150 ml de dioxano (Sure/Seal), se le añadió reactivo de Lawesson 1,0 equiv. La mezcla se agitó durante 4 h a reflujo. Después de la refrigeración a t.a., un precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo oleoso se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: CH2Cl2 al 100 %) para producir 11,0 g (81 %) de 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carbotioamida en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000017_0004
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 270,9;
1H RMN (CDCl3): ó 2,84 (3H, s, CH3), 6,50 (1H, a, NH), 7,17 (1H, td, CH-arom.), 7,30 (1H, a, NH), 7,36 (1H, dt, CH-arom.), 7,51-7,40 (1H, m, CH-arom.).
A una suspensión de color amarillo de 10,8 g (40 mmol) de 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carbotioamida en etanol se le añadió solución de cloroacetaldehído (10 equiv.; 50 % en peso en H2O) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 24 h. Todos los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó 3 veces con agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2 al 100 %). El compuesto del título, 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metil-4-(tiazol-2-il)isoxazol, se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (8,37 g, 71 %).
Figure imgf000018_0001
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 294,9;
1H RMN (CDCl3): ó 2,89 (3H, s, CH3), 7,15 (1H, td, CH-arom.), 7,19 (1H, d, CH-arom), 7,35 (1H, dt, CH-arom.), 7,52­ 7,42 (1H, m, CH-arom.), 7,80 (1H, d CH-arom.).
Procedimiento general para la preparación de 5-(1-(dimetilamino-4.4.4-trifluoro-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazoles y 5-(1-(dimetilamino)-3-oxobut-1-en-2-M)isoxazoles
Figure imgf000018_0002
Etapa 1: A una solución de 3-aril-5-metilisoxazol (10 mmol) en tolueno seco (Sure/Seal; 2 ml/mmol) se le añadió terc-butoxi-bis(dimetilamino)metano (reactivo de Bredereck; 2,5 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h, después se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se repartió entre CH2Cl2 y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar la enamina intermedia en bruto.
Etapa 2a. Y = CF3: la enamina intermedia en bruto procedente de la etapa 1 (10 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (3 ml/mmol) y se enfrió a 0 °C. Se añadió anhídrido trifluoroacético (2,0 equiv.) gota a gota a esta temperatura, seguido de trietilamina (1,0 equiv.). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 h y a continuación se repartió entre CH2Cl2 y agua. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 ac. saturado y se secaron sobre MgSO4. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2 a CH2Cl2/MeOH 95:5).
Etapa 2b, Y = Me: la enamina intermedia en bruto procedente de la etapa 1 (10 mmol) se disolvió en THF (Sure/Seal; 3 ml/mmol) y se añadieron cloruro de acetilo (2,5 equiv.) y diisopropiletilamina (3,0 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h. La conversión se controló por TLC, se puede necesitar más cloruro de acetilo para completar la conversión. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre CH2Cl2 y agua. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 ac. saturado y se secaron sobre MgSO4. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2 a CH2Ch/MeOH 95:5).
Figure imgf000018_0003
(Z)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo (etapa 1+2a)
Polvo de color blanquecino, 48 % de rendimiento en dos etapas.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 434,8;
1H RMN (DMSO): 50,84 (3H, t, CHa), 2,52 (3H, s, CHa), 3,29 (H, s, CHa), 3,92 (2H, c, CH2), 7,32 (1H, t, CH-arom.), 7,42 (1H, d, CH-arom.), 7,54 (7H, m, CH-arom.), 8,00 (1H, s, CH).
Figure imgf000019_0001
(Z)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo (etapa 1+2a)
Polvo de color amarillo claro, 53 % de rendimiento en dos etapas.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 420,8;
1H RMN (DMSO): 53,63 (3H, s, CH3), 3,40 (3H, s, CH3), 3,57 (3H, s, CH3), 7,44 (1H, t, CH-arom.), 7,53 (1H, d, CH-arom.), 7,65 (7H, m, CH-arom.), 8,12 (1H, s, CH).
Figure imgf000019_0002
(Z)-3-(2-clorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo (etapa 1+2a)
Sólido de color amarillo, 46 % de rendimiento en dos etapas.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 416,7;
1H RMN (CDCl3): 50,38 (3H, t, CH3), 2,75 (6H, s, 2xCH3), 4,12 (2H, c, CH2), 7,45 (5H, t, CH-arom.).
Figure imgf000019_0003
(Z)-3-(2-clorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo (etapa 1+2a) Polvo de color amarillo claro, 42 % de rendimiento en dos etapas.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 403,1;
1H RMN (CDCl3): 53,72 (3H, s, CH3), 3,34 (3H, s, CH3), 3,63 (3H, s, CH3), 7,44 (4H, m, CH-arom.), 7,95 (1H, s, CH).
Figure imgf000019_0004
(Z)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-en-2-il)-3-(2-metoxipiridin-3-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo Comenzando con el componente básico 2-metoxipiridin-3-carboxaldehído (30 mmol), los procedimientos de la reacción general descritos anteriormente seguidos de la etapa 1+2a proporcionaron el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo claro con un 16 % de rendimiento en 5 etapas.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 399,9;
1H RMN (DMSO): 63,64 (3H, s, CH3), 3,41 (3H, s, CH3), 3,59 (3H, s, CH3), 3,82 (3H, s, CH3), 7,15 (1H, dd, CH-arom.), 7,92 (1H, dd, CH-arom.), 8,09 (1H, s, CH), 8,34 (1H, dd, CH-arom.).
Figure imgf000020_0001
(Z)-3-(3-(benciloxi)-2-clorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo (etapa 1+2a)
Aceite de color parduzco, 38 % de rendimiento en dos etapas.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 523,1;
1H RMN (DMSO): 61,02 (3H, t, CH3), 2,73 (3H, d, N-CH3), 3,34 (3H, d, N-CH3), 4,09 (2H, c, CH2), 5,21 (2H, s, CH2), 7,12 (2H, m, CH-arom.) 7,39 (6H, m, CH-arom.), 7,97 (1H, s, CH).
Figure imgf000020_0002
(Z)-3-(3-(ferc-butoxicarbonil)-2-clorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo
Se disolvió ácido 2-cloro-3-formilbenzoico (25 mmol) en THF (75 ml) y se añadieron di-ferc-butildicarbonato (2,0 equiv.) y N,N-dimetilaminopiridina (0,2 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 ac. saturado y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo a éter de petróleo/acetato de etilo 80:20) proporcionó 2-cloro-3-formilbenzoato de ferc-butilo (87 %). Comenzando con su componente básico, los procedimientos de la reacción general descritos anteriormente seguidos de la etapa 1+2a proporcionaron el compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino con un 27 % de rendimiento en 5 etapas.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 523,1;
1H RMN (CDCl3): 61,61 (9H, s, t-Bu), 3,73 (3H, s, CH3), 3,35 (3H, s, CH3), 3,63 (3H, s, CH3), 7,43 (1H, t, CH-arom.), 7,59 (1H, dd, CH-arom.), 7,81 (1H, dd, CH-arom.), 7,96 (1H, s, CH).
Figure imgf000020_0003
(Z)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo (etapa 1+2b) Sólido de color naranja, 52 % de rendimiento en dos etapas.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 367,1;
1H RMN (CDCb): 62,04 (3H, s, CH3), 2,63 (3H, d, N-CH3), 3,21 (3H, d, N-CH3), 3,64 (3H, s, CH3), 7,13 (1H, t, CH-arom.), 7,31 (1H, d, CH-arom.), 7,41 (1H, m, CH-arom.), 7,87 (1H, s, CH).
Figure imgf000021_0001
(Z)-3-(2-cloro-3-metoxifenil)-5-(1-(dimetilamino)-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo (etapa 1+2b) Aceite de color parduzco, 63 % de rendimiento en dos etapas.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 379,0;
1H RMN (CDCla): 62,45 (3H, s, CHa), 2,67 (3H, d, N-CHa), 3,17 (3H, d, N-CHa), 3,63 (3H, s, CHa), 3,94 (3H, s, CHa), 7,09 (2H, m, CH-arom.), 7,35 (1H, t, CH-arom.), 7,41 (1H, m, CH-arom.), 7,85 (1H, s, CH).
Figure imgf000021_0002
(Z)-3-(2-clorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo (etapa 1+2b)
Sólido de color beis parduzco, 40 % de rendimiento en dos etapas.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 349,3;
1H RMN (CDCla): 62,05 (3H, s, CHa), 2,70 (3H, d, N-CHa), 3,17 (3H, d, N-CHa), 3,63 (3H, s, CHa), 7,44 (4H, m, CH-arom.), 7,87 (1H, s, CH).
Figure imgf000021_0003
(Z)-3-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)isoxazol-5-il)-4-(dimetilamino)-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-ona
Una solución de 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxilato de metilo (50 mmol) se disolvió en 20 ml de etanol y se añadieron 20 ml de NaOH ac. (4,0 M). La mezcla se calentó a 60 °C durante 24 h. El etanol se evaporó parcialmente a presión reducida y el resto de la solución se acidificó mediante la adición de HCl ac. (4,0 M). Se formó un precipitado, que se eliminó por filtración, se lavó con H2O y se secó al vacío para producir ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxílico en bruto cuantitativamente en forma de un sólido de color blanquecino. Una solución del ácido carboxílico (10 mmol) en 30 ml de SOCl2 se calentó a reflujo durante 3 h. Los volátiles se evaporaron exhaustivamente al vacío. El residuo se disolvió en dioxano (Sure/Seal; 100 ml) y se añadió gota a gota a una mezcla en agitación de N2H4*H2O (20 equiv.) en 50 ml de dioxano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y a continuación se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4. La evaporación a sequedad proporcionó hidrazida en bruto, que a continuación se calentó en muestras de aproximadamente. 1,85 mmol (aprox. 500 mg) en presencia de 10 ml de anhídrido acético con irradiación con microondas a 140 °C durante 6 h. Las mezclas combinadas de las múltiples reacciones con microondas se diluyeron con diclorometano y se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2 a CH2Cl2/MeOH 98:2) dio 2-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metil-1,2-oxazol-4-il]-5-metil-1,3,4-oxadiazol en forma de un aceite de color amarillento con un 38 % de rendimiento en tres etapas.
Comenzando con su componente básico (3 mmol), las etapas de reacción generales 1+2a descritas anteriormente proporcionaron el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo con un 44 % de rendimiento en 2 etapas. Resultado de la LC/MS [M+H]+: 349,3;
1H RMN (CDCI3): 52,39 (3H, s, CH3), 2,73 (3H, d, N-CH3), 3,36 (3H, d, N-CH3), 7,14 (1H, t, CH-arom.), 7,33 (1H, d, CH-arom.), 7,45 (1H, m, CH-arom.), 8,04 (1H, s, CH).
Figure imgf000022_0001
(Z)-3-(3-(2-doro-6-fluorofenil)-4-(tiazol-2-il)isoxazol-5-il)-4-(dimetilamino)-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-ona (etapa 1+2a)
Polvo de color naranja, 25 % de rendimiento en dos etapas.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 445,7;
1H RMN (CDCla): 52,65 (3H, d, N-CH3), 3,25 (3H, d, N-CH3), 7,06 (1H, t, CH-arom.), 7,15 (1H, d, CH-arom.), 7,25 (1H, d, CH-arom.), 7,38 (1H, m, CH-arom.), 7,60 (1H, d, CH-arom.), 8,01 (1H, s, CH).
Síntesis de 3-hidrazinil-ciclobutanoles
3-hidrazinil-1-metilciclobutan-1-ol
Figure imgf000022_0002
A una solución en agitación de pivalato de vinilo (40,0 g, 0,321 mol) y polvo de Zn (41,2 g, 0,634 mol) en Et2O (300 ml) enfriada a 15 °C se le añadió gota a gota lentamente (durante 2 h) una solución de cloruro de 2,2,2-tricloroacetilo (73,2 g, 0,407 mol) en Et2O (150 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 4 h y después se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se lavó con agua (400 ml) y salmuera (400 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 30:1) para proporcionar el compuesto deseado (59,2 g, rendimiento: 79 %) en forma de un sólido incoloro.
- Pivalato de 3-oxociclobutilo
A una suspensión en agitación de polvo de Zn (80,8 g, 1,24 mol) en AcOH (300 ml) enfriado a 15 °C se le añadió gota a gota lentamente (durante 0,5 h) una solución de pivalato de 2,2-dicloro-3-oxociclobutilo (59,0 g, 0,248 mol) en AcOH (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 1 h y después se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se diluyó con metil ferc-butil éter (1,5 l), se lavó con salmuera (400 ml x 4) y NaHCO3 ac. saturado (400 ml x 4) sucesivamente, hasta que el pH fue de aproximadamente 8, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 25:1) para proporcionar el compuesto deseado (29,0 g, rendimiento: 59 %) en forma de un aceite.
- Pivalato de 3-h¡droxi-3-met¡lc¡clobut¡lo
A una suspensión en agitación de MeMgBr (118 ml, 0,353 mol, 3 M en Et2O) en THF seco (80 ml) enfriado a 0 °C se le añadió gota a gota lentamente (durante 0,5 h) una solución de pivalato de 3-oxociclobutilo (40,0 g, 0,235 mol) en THF (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 1,5 h. La mezcla de reacción se vertió en NH4Cl ac. saturado frío (300 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 2:1) para proporcionar el compuesto deseado (26,0 g, rendimiento: 60 %) en forma de un aceite pegajoso.
- 1-metilciclobutan-1.3-d¡ol
A una solución en agitación de pivalato de 3-hidroxi-3-met¡lc¡clobut¡lo (3.30 g. 0.0177 mol) en MeOH (30 ml) a temperatura ambiente se le añadió una solución de NaOH (3.18 g. 0.0775 mol) en agua (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se concentró a presión reducida para eliminar la mayoría del MeOH. El residuo se ajustó a pH = 4 con HCl ac. 1 M y se lavó con CH2Cl2 (30 ml x 2). La fase acuosa se concentró a presión reducida a 55 °C. El residuo se sometió a destilación azeotrópica con EtOH (20 ml x 2). Se añadieron una solución de CH2Ch/EtOH 10:1 (30 ml) y NaHCO3 sólido (2 g). La mezcla resultante se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado (1.40 g. rendimiento: 77 %) en forma de un aceite de color amarillo claro.
- 3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobutanona
A una solución en agitación de 1-metilciclobutan-1.3-diol (11.6 g. 0.114 mol) en CH2Cl2 (200 ml) y THF (30 ml) a temperatura ambiente se le añadió peryodinano de Dess-Martin (53.0 g. 0.125 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado en bruto (11.4 g) en forma de un aceite de color amarillo claro. Este producto en bruto se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
- 2-(3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)h¡draz¡ncarbox¡lato de tere-butilo
A una solución en agitación de 3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobutanona (11.4 g en bruto. 0.114 mol) en MeOH (200 ml) a temperatura ambiente se le añadió BocNHNH2 (18.1 g. 0.137 mol) y AcOH (0.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se añadió NaBHaCN (14.4 g. 0.228 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se calentó a 80 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (200 ml). se lavó con agua (200 ml) y salmuera (200 ml) sucesivamente. se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH 100:1 a 40:1) para proporcionar el compuesto deseado (12.0 g. rendimiento: 40 %) en forma de un aceite pegajoso.
- Hidrocloruro de 3-h¡draz¡n¡l-1-met¡lc¡clobutanol
Una solución de 2-(3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)h¡draz¡ncarbox¡lato de fere-butilo (350 mg. 1.62 mmol) en HCl/Me-OH (3 M; 4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado (275 mg. rendimiento: 100 %) en forma de un aceite pegajoso.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 116.9;
1H RMN (CDCla): ó 1.23 (3H. d. CHa). 2.09 (4H. m. CH2). 3.68 (1H. m. CH). 3.91 (2H. s. NH2).
3-hidrazinil-1-(metoximetil)ciclobutan-1-ol
Figure imgf000023_0001
Este hidrazinil-ciclobutanol se sintetizó de manera análoga a la del 3-hidrazinil-1 -metilciclobutan-1 -ol. solamente se sustituyó la etapa de reacción que usa MeMgBr por el uso de cloruro de metoximetil magnesio en THF (30 °C. 18 h).
Procedimiento general para la preparación de 3-ar¡l-5-(1.5-d¡sust¡tu¡do-1H-p¡razol-4-¡l)¡soxazoles
Figure imgf000023_0002
A una solución de 2-ac¡l-1-(d¡met¡lam¡no)-et¡leno en etanol seco (4 ml/mmol). se le añadió el derivado de hidrazina respectivo (1.3 equiv.) y WW-diisopropiletilamina (1.3 equiv. si la hidrazina se usó en forma de base libre. 3.0 equiv. si la hidrazina se usó en forma de sal de hidrocloruro). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante de 2 a 18 h. dependiendo de la conversión según se controló por LCMS. En unos pocos casos. fue necesario calentar a 78 °C para completar la conversión. Las mezclas se repartieron entre CH2Cl2 y NH4Cl ac. saturado. la capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. Los productos se aislaron usando TLC preparativa (pTLC) sobre gel de sílice.
Figure imgf000024_0001
Ejemplo 1: 1-(4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(tiazol-2-il)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol El compuesto del título se sintetizó a partir de (Z)-3-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(tiazol-2-il)isoxazol-5-il)-4-(dimetilamino)-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-ona (2,2 mmol) y 1-hidrazinil-2-metilpropan-2-ol en forma de un sólido de color amarillento (53 %; pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 486,8;
1H RMN (CDCl3): 81,26 (6H, s, 2xCH3), 4,26 (1H, s, OH), 4,32 (2H, s, CH2), 7,17 (1H, td, CH-arom.), 7,21 (1H, d, CH-arom.), 7,36 (1H, dt, CH-arom.), 7,54-7,44 (1H, m, CH-arom.), 7,69 (1H, d, CH-arom.), 8,11 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000024_0002
Ejemplo 2: 1-((4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(tiazol-2-il)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)ciclopropanol
El compuesto del título se sintetizó a partir de (Z)-3-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(tiazol-2-il)isoxazol-5-il)-4-(dimetilamino)-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-ona (0,22 mmol) y 1 -(hidrazinilmetil)ciclopropanol en forma de un aceite de color naranja (27 %; pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 484,6;
1H RMN (CDCla): 80,81-0,74 (2H, m, CH2), 1,05-0,97 (2H, m, CH2), 4,21-4,00 (1H, m, OH), 4,42 (2H, s, CH2), 7,16 (1H, td, CH-arom.), 7,22 (1H, d, CH-arom.), 7,35 (1H, dt, CH-arom.), 7,53-7,43 (1H, m, CH-arom.), 7,71 (1H, d CH-arom.), 8,12 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000024_0003
Ejemplo 3: 4-(4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(tiazol-2-il)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol El compuesto del título se sintetizó a partir de (Z)-3-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(tiazol-2-il)isoxazol-5-il)-4-(dimetilamino)-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-ona (0,57 mmol) y 4-hidrazinil-2-metilbutan-2-ol en forma de un aceite de color amarillento (2 %; pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1 y pTLC, eluyente: CH2Ch/MeOH 98:2).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 501,2;
1H RMN (CDCla): 8 1,33 (6H, s, 2xCHa), 2,14 (2H, dt, CH2), 4,54 (2H, dt, CH2), 7,16 (1H, td, CH-arom.), 7,21 (1H, d, CH-arom.), 7,35 (1H, dt, CH-arom.), 7,52-7,43 (1H, m, CH-arom.), 7,71 (1H, d, CH-arom.), 8,03 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000025_0001
Ejemplo 4: (2R)-1-(4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(tiazol-2-il)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol El compuesto del título se sintetizó a partir de (Z)-3-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(tiazol-2-il)isoxazol-5-il)-4-(dimetilamino)-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-ona (0,14 mmol) y (R)-1-hidrazinilpropan-2-ol en forma de un aceite de color amarillento (23 %; pTLC, eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5 y pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1). Resultado de la LC/MS [M+H]+: 472,8;
1H RMN (CDCb): 81,32 (3H, d, CH3), 3,37 (1H, d, OH), 4,25 (1H, dd, CH), 4,48-4,32 (2H, m, 2xCH), 7,16 (1H, td, CH-arom.), 7,22 (1H, d, CH-arom.), 7,36 (1H, d, CH-arom.), 7,54-7,44 (1H, m, CH-arom.), 7,71 (1H, d, CH-arom.), 8,09 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000025_0002
Ejemplo 5: (2S)-1-(4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(tiazol-2-il)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol El compuesto del título se sintetizó a partir de (Z)-3-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(tiazol-2-il)isoxazol-5-il)-4-(dimetilamino)-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-ona (0,14 mmol) y (S)-1-hidrazinilpropan-2-ol en forma de un aceite de color amarillento (33 %; pTLC, eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5 y pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1). Resultado de la LC/MS [M+H]+: 472,8;
1H RMN (CDCla): 81,32 (3H, d, CH3), 3,37 (1H, d, OH), 4,25 (1H, dd, CH), 4,47-4,32 (2H, m, 2xCH), 7,17 (1H, td, CH-arom.), 7,22 (1H, d, CH-arom.), 7,36 (1H, d, CH-arom.), 7,54-7,44 (1H, m, CH-arom.), 7,71 (1H, d, CH-arom.), 8,09 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000025_0003
Ejemplo 6: 1-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(1,3-tiazol-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}butan-2-ol (racémico)
El compuesto del título se sintetizó a partir de (Z)-3-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(tiazol-2-il)isoxazol-5-il)-4-(dimetilamino)-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-ona (0,60 mmol) y 1-hidrazin-2-butanol en forma de un sólido de color amarillo (7 %; pTLC, eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5 y pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 486,8;
1H RMN (CDCla): 81,06 (3H, t, CH3), 1,69-1,55 (2H, m, CH2), 3,32 (1H, a, OH), 4,18-4,07 (1H, m, CH), 4,25 (1H, dd, CH), 4,41 (1H, dd, CH), 7,16 (1H, td, CH-arom.), 7,22 (1H, d, CH-arom.), 7,35 (1H, dt, CH-arom.), 7,54-7,42 (1H, m, CH-arom.), 7,71 (1H, d, CH-arom.), 8,09 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000026_0001
Ejemplo 7: 3-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(1,3-tiazol-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (racémico)
El compuesto del título se sintetizó a partir de (Z)-3-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(tiazol-2-il)isoxazol-5-il)-4-(dimetilamino)-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-ona (0,50 mmol) y 1,1,1 -trifluoro-3-hidrazinilpropan-2-ol (racémico) en forma de un sólido de color amarillo (38 %; pTLC, eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5; mezcla de isómeros estructurales en pirazol 60:40, véase el esquema anterior).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 527,20;
1H RMN (CDCls): 84,15 (1H, a, OH), 4,39 (1H, dd, CH), 4,71-4,49 (2H, m, CH2), 7,17 (1H, t, CH-arom.), 7,23 (1H, d, CH-arom.), 7,36 (1H, d, CH-arom.), 7,55-7,45 (1H, m, CH-arom.), 7,71 (1H, d, CH-arom.), 8,14 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000026_0002
Ejemplo 8: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de (Z)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutl-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo (1,1 mmol) y 1-hidrazinil-2-metilpropan-2-ol en forma de un polvo incoloro (21 %; pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1 y pTLC, eluyente: éter de petróleo/CH2Ch/MeOH 9:4:1). Resultado de la LC/MS [M+H]+: 475,70;
1H RMN (CDCla): 81,00 (3H, t, CH3), 1,26 (6 H, s, 2xCHa), 4,10 (2H, c, CH2), 4,31 (2H, s, CH2), 7,11 (1H, td, CH-arom.), 7,33 (1H, d, CH-arom), 7,43 (1H, m, CH-arom.), 8,04 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000026_0003
Ejemplo 9: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxilato de etilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de (Z)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo (2,3 mmol) y 4-hidrazinil-2-metilbutan-2-ol en forma de un aceite de color amarillo (45 %; pTLC, eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 490,30;
1H RMN (CDCls): 80,99 (3H, t, CH3), 1,33 (3H, s, CH3), 1,64 (1H, a, OH), 2,15 (2H, m, CH2), 4,09 (2H, c, CH2), 4,53 (2H, m, CH2), 7,13 (1H, td, CH-arom.), 7,32 (1H, d, CH-arom), 7,41 (1H, m, CH-arom.), 7,97 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000027_0001
oxazol-4-carboxilato de etilo, configuración syn y anti)
Los compuestos del título se sintetizaron a partir de (Z)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo (0,17 mmol) y 3-hidrazinil-1-metilciclobutan-1-ol (mezcla syn/anti) (pTLC, eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5 y pTLC, eluyente: CH2Ch/MeOH 98:2);
Ejemplo 10: diastereómero syn (3 %)
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 488,20;
1H RMN (CDCta): ó 0,99 (3H, t, CHa), 1,49 (3H, s, CHa), 2,80 (4H, m, CH2), 4,09 (2H, c, CH2), 4,72 (1H, m, CH), 7,13 (1H, td, CH-arom.), 7,33 (1H, d, CH-arom.), 7,42 (1H, m, CH-arom.), 8,00 (1H, s, CH-arom).
Ejemplo 11: diastereómero anti (5 %)
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 488,20;
1H RMN (CDCb): ó 0,99 (3H, t, CH3), 1,49 (3H, s, CH3), 2,65 (2H, m, CH2), 2,83 (2H, m, CH2), 4,09 (2H, c, CH2), 5,26 (1H, m, CH), 7,13 (1H, td, CH-arom.), 7,32 (1H, d, CH-arom.), 7,42 (1H, m, CH-arom.), 7,96 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000027_0002
Ejemplo 12: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroxipropil]-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de etilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de (Z)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo (0,5 mmol) y (R)-1-hidrazinilpropan-2-ol en forma de un aceite de color amarillo (39 %; pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 461,70;
1H RMN (CDCl3): ó 0,99 (3H, t, CH3), 1,31 (3H, d, CH3), 3,33 (1H, a, OH), 4,09 (2H, c, CH2), 4,24 (1H, dd, CH), 4,36 (2H, dd, CH2), 7,13 (1H, td, CH-arom.), 7,32 (1H, d, CH-arom), 7,42 (1H, m, CH-arom.), 8,01 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000027_0003
Ejemplo 13: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-((2S)-2-hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2-oxazol-4-carboxilato de etilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de (Z)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo (0,5 mmol) y (S)-1-hidrazinilpropan-2-ol en forma de un aceite de color amarillo (31 %; pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 461,70;
1H RMN (CDCb ): 61,00 (3H, t, CH3), 1,32 (3H, d, CH3), 3,30 (1H, s, OH), 4,10 (2H, c, CH2), 4,25 (1H, dd, CH), 4,37 (2H, dd, CH2), 7,14 (1H, td, CH-arom.), 7,33 (1H, d, CH-arom), 7,43 (1H, m, CH-arom.), 8,02 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000028_0001
Ejemplo 14: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroxibutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxilato de etilo (racémico)
El compuesto del título se sintetizó a partir de (Z)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo (0,23 mmol) y 1-hidrazin-2-butanol en forma de un aceite de color amarillo (26 %; pTLC, eluyente: CH2Cl2/MeOH 95:5 y otra vez pTLC, eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 475,8;
1H RMN (CDCla): 60,99 (3H, t, CH3), 1,06 (3H, t, CH3), 1,61 (2H, quint., CH2), 3,15 (1H, d, OH), 4,09 (2H, c, CH2), 4,25 (1H, dd, CH2), 4,40 (1H, dd, CH2), 7,13 (1H, td, CH-arom.), 7,32 (1H, d, CH-arom.), 7,42 (1H, m, CH-arom.), 8,01 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000028_0002
Ejemplo 15: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxilato de etilo (racémico)
El compuesto del título se sintetizó a partir de (Z)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo (0,52 mmol) y 1,1,1 -trifluoro-3-hidrazinilpropan-2-ol (racémico) en forma de un aceite incoloro (35 %; pTLC, eluyente: CH2Cl2/MeOH 95:5 y pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:2; mezcla de isómeros estructurales en pirazol 95:5, véase el esquema anterior).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 515,8;
1H RMN (CDCla): 60,99 (3H, t, CH3), 4,08 (3H, m, CH2, CH), 4,62 (2H, m, CH2), 7,13 (1H, td, CH-arom.), 7,33 (1H, d, CH-arom), 7,43 (1H, m, CH-arom.), 8,05 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000028_0003
Ejemplo 16: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de etilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de (Z)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo (0,14 mmol) y (R)-1,1,1-trifluoro-3-hidrazinilpropan-2-ol en forma de un aceite incoloro (15 %; pTLC, eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 516,2;
1H RMN (CDCb): 60,99 (3H, t, CH3), 3,96 (1H, d, OH), 4,09 (2H, c, CH2), 4,62 (3H, m, CH2, CH), 7,13 (1H, td, CH-arom.), 7,33 (1H, d, CH-arom), 7,43 (1H, m, CH-arom.), 8,06 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000029_0001
Ejemplo 17 y 18: 3-(2-dorofenil)-5-(1-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo (configuración anti- y syn)
Los compuestos del título se sintetizaron a partir de (Z)-3-(2-clorofenil)-5-[1-(dimetilamino)-3-oxobut-1-en-2-il]-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo (0,60 mmol) y 3-hidrazinil-1 -metilciclobutan-1 -ol (mezcla syn/anti) en forma de aceites de color naranja (pTLC, eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5);
Ejemplo 17: configuración anti en un sistema de ciclobutanol, 21 % de rendimiento;
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 402,30;
1H RMN (CDCla): 6 1,55 (3H, s, CH3), 2,57 (3H, s, CH3), 2,59 (2H, m, CH2), 2,81 (2H, m, CH2), 3,66 (3H, s, O-CH3), 5,04 (1H, m, CH), 7,35 (4H, m, CH-arom.), 8,31 (1H, s, CH-arom).
Ejemplo 18: configuración syn en un sistema de ciclobutanol, 11 % de rendimiento;
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 402,3;
1H RMN (CDCla): 61,47 (3H, s, CH3), 2,57 (3H, s, CH3), 2,82-2,70 (4H, m, 2xCH2), 2,87 (1H, a, OH), 3,65 (3H, s, CH3), 4,54 (1H, quint, CH), 7,53-7,33 (4H, m, 4xCH-arom.), 8,37 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000029_0002
Ejemplo 19: 3-(2-clorofenil)-5-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo El compuesto del título se sintetizó a partir de (Z)-3-(2-clorofenil)-5-[1-(dimetilamino)-3-oxobut-1-en-2-il]-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo (0,86 mmol) y 4-hidrazinil-2-metilbutan-2-ol en forma de un aceite de color amarillo (31 %; pTLC, eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5 y otra vez pTLC, eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 404,0;
1H RMN (CDCl3): 6 1,30 (6H, s, 2xCH3), 2,05 (2H, s, CH2), 2,62 (3H, s, CH3), 3,65 (3H, s, CH3), 4,32 (2H, m, CH2), 7,34 (4H, m, CH-arom.), 8,30 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000029_0003
Ejemplo 20: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de (Z)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo (0,79 mmol) y 4-hidrazinil-2-metilbutan-2-ol en forma de un aceite de color amarillo (29 %; pTLC, eluyente: CH2Cl2/MeOH 98:2 y pTLC, eluyente: CH2Cl2/MeOH 95:5).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 422,00;
1H RMN (CDCls): 61,31 (6H, s, 2xCHa), 2,05 (2H, t, CH2), 2,64 (3H, s, CH3), 3,65 (3H, s, CH3), 4,32 (2H, m, CH2), 7,12 (1H, td, CH-arom.), 7,32 (1H, d, CH-arom), 7,41 (1H, m, CH-arom.), 8,33 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000030_0001
Ejemplo 21: (R)-5-(1-(2-hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-(2-metoxipiridin-3-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de (Z)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-en-2-il)-3-(2-metoxipiridin-3-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo (0,55 mmol) y (R)-1-hidrazinilpropan-2-ol (30 %; pTLC, eluyente: CH2Cl2/MeOH 95:5).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 426,8;
1H RMN (CDCla): 61,31 (3H, d, CH3), 3,66 (3H, s, CH3), 3,93 (3H, s, CH3), 4,31 (3H, m, CH, CH2), 7,01 (1H, dd, CH-arom.), 7,83 (1H, dd, CH-arom.), 8,01 (1H, s, CH-arom.), 8,30 (1H, dd, CH-arom).
Figure imgf000030_0002
Ejemplo 22: (S)-3-(2-clorofenil)-5-(1-(2-hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo El compuesto del título se sintetizó a partir de (Z)-3-(2-clorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo (1,0 mmol) y (S)-1-hidrazinilpropan-2-ol (49 %; pTLC, eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5). Resultado de la LC/MS [M+H]+: 429,8;
1H RMN (CDCl3): 6 1,32 (3H, d, CH3), 3,64 (3H, s, OCH3), 4,24 (1H, dd, CH), 4,48-4,31 (2H, m, CH2), 7,56-7,34 (4H, m, 4xCH-arom.), 8,00 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000030_0003
Ejemplo 23: (S)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de (Z)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo (0,83 mmol) y (S)-1-hidrazinilpropan-2-ol (27 %; pTLC, eluyente: CH2Cl2/MeOH 95:5 y pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:2).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 448,2;
1H RMN (CDCla): 51,32 (3H, d, CHa), 3,64 (3H, s, OCHa), 4,25 (1H, dd, OCH2), 4,48-4,32 (2H, m, CH2), 7,14 (1H, td, CH-arom.), 7,33 (1H, dt, CH-arom.), 7,48-7,38 (1H, m, CH-arom.), 7,99 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000031_0001
Ejemplo 24: (S)-3-(2-dorofenil)-5-(1-(2-hidroxipropil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo El compuesto del título se sintetizó a partir de (Z)-3-(2-clorofenil)-5-[1-(dimetilamino)-3-oxobut-1-en-2-il]-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo (1,0 mmol) y (S)-1-hidrazinilpropan-2-ol (32 %; pTLC, eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 376,3;
1H RMN (CDCls): 51,30 (3H, d, CH3), 2,61 (3H, s, CH3), 3,65 (3H, s, OCH3), 4,58-3,82 (3H, m, CH y CH2), 7,55-7,33 (4H, m, 4xCH-arom.), 8,38 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000031_0002
Ejemplo 25: 3-(2-cloro-3-metoxifenil)-5-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de (Z)-3-(2-cloro-3-metoxifenil)-5-[1-(dimetilamino)-3-oxobut-1-en-2-il]-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo (1,1 mmol) y 4-hidrazinil-2-metilbutan-2-ol en forma de un aceite de color naranja (33 %; pTLC, eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5 y otra vez pTLC, eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 434,0;
1H RMN (CDCl3): 51,30 (6H, s, 2xCH3), 2,04 (2H, m, CH2), 2,62 (3H, s, CH3), 3,65 (3H, s, CH3), 3,95 (4H, s, OH, CH3), 4,31 (2H, m, CH2), 7,07 (2H, m, CH-arom.), 7,33 (1H, t, CH-arom.), 8,28 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000031_0003
Ejemplos 26 y 27: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo (configuración anti y syn)
Los compuestos del título se sintetizaron a partir de (Z)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-en-2-il]-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo (0,24 mmol) y 3-hidrazinil-1-metilciclobutan-1-ol (mezcla syn/anti) (pTLC, eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5).
Ejemplo 26: configuración anti en un sistema de ciclobutanol, 18 % de rendimiento;
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 473,80;
1H RMN (CDCl3): 5 1,56 (3H, s, CH3), 2,75-2,49 (2H, m, CH2), 2,95-2,75 (2H, m, CH2), 3,63 (3H, s, OCH3), 5,26 (1H, quint, CH), 7,13 (1H, td, CH-arom.), 7,33 (1H, d, CH-arom.), 7,47-7,37 (1H, m, CH-arom.), 7,94 (1H, s, CH-arom.). Ejemplo 27: configuración syn en un sistema de ciclobutanol; 18 % de rendimiento;
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 473,8;
1H RMN (CDCI3): 5 1,50 (3H, s, CH3), 2,95-2,71 (4H, m, 2xCH2), 3,63 (3H, s, OCH3), 4,71 (1H, quint, CH), 7,14 (1H, td, CH-arom.), 7,33 (1H, d, CH-arom.), 7,48-7,38 (1H, m, CH-arom.), 7,99 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000032_0001
Ejemplo 28: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(3-hidroxiciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metiIo
El compuesto del título se sintetizó a partir de (Z)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-en-2-il]-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo (0,24 mmol) y 3-hidrazinilciclobutan-1-ol (mezcla syn/anti) (46 % en forma de mezcla de la configuración syn y anti en un sistema de ciclobutanol; pTLC, eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 459,8;
1H RMN (CDCla): 52,86-2,69 (2H, m, CH2), 3,10-2,93 (2H, m, CH2), 3,63 (3H, s, CH3), 4,26 (1H, quint, CH), 4,62 (1H, quint, CH), 7,13 (1H, td, CH-arom.), 7,33 (1H, d, CH-arom.), 7,47-7,37 (1H, m, CH-arom.), 7,99 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000032_0002
Ejemplo 29: 3-(2-clorofenil)-5-(1-(3-hidroxi-3-(metoximetil)ciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo (configuración syn)
El compuesto del título se sintetizó a partir de (Z)-3-(2-clorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo (0,30 mmol) y 3-hidrazinil-1-(metoximetil)ciclobutan-1-ol (mezcla syn/anti) con un 34 % de rendimiento. Las configuraciones syn y anti en el producto resultante no eran separables en esta etapa, por lo tanto, el grupo hidroxilo se sililó usando triflato de terc-butildimetilsililo, W,W-diisopropiletilamina en CH2Cl2 (véanse los procedimientos generales de sililación descritos a continuación), hasta que se produjo una separación de los isómeros por pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 4:1 y pTLC, eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5. La desililación se consiguió usando HCl en MeOH (temperatura ambiente, 2 h) para dar el compuesto del título con configuración syn con un 50 % de rendimiento a partir de la mezcla de isómeros, junto con un 16 % del isómero anti (el pH se ajustó a aproximadamente 8 añadiendo NaOH ac. (1 M) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:5).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 486,20;
1H RMN (CDCla): 52,09 (1H, a, OH), 2,86 (4H, m, CH2), 3,49 (5H, s, CH2/CH3), 3,63 (3H, s, O-CH3), 4,67 (1H, m, CH), 7,44 (4H, m, CH-arom.), 8,00 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000032_0003
Ejemplo 30: 1-(4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-2 -metilpropan-2 -ol
El compuesto del título se sintetizó a partir de (Z)-3-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)isoxazol-5-il)-4-(dimetilamino)-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-ona (0,18 mmol) y 1-hidrazinil-2-metilpropan-2-ol en forma de un aceite de color amarillo claro (4%; pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 4:1 y pTLC, eluyente: ChhCh/MeOH 95:5).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 485,70;
1H RMN (CDCb): 6 1,27 (6 H, s, 2xCH3), 2,39 (3H, s, CH3), 4,34 (2H, s, CH2), 7,16 (1H, td, CH-arom.), 7,35 (1H, dt, CH-arom), 7,47 (1H, m, CH-arom.), 8,15 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000033_0001
3-(3-(benciloxi)-2-clorofenil)-5-(1-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo
El compuesto del título se sintetizó (mezcla syn/anti) a partir de (Z)-3-(3-(benciloxi)-2-clorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo (3,3 mmol) y 3-hidrazinil-1 -metilciclobutan-1 -ol (mezcla syn/anti) en forma de un aceite de color amarillo (34 %; pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 4:1 y pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1 :1 ).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 576,3;
1H RMN (CDCb ): 6 1,27 (3H, t, CH3), 2,04 (3H, s, CH3), 2,77 (4H, m, 2xCH2), 4,08 (1H, m, CH), 4,13 (2H, c, CH2), 5,23 (2H, s, CH2), 7,10 (2H, d, CH-arom.), 7,35 (4H, m, CH-arom.), 7,47 (2H, d, CH-arom.), 7,98 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000033_0002
3-(3-(benciloxi)-2-clorofenil)-5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de (Z)-3-(3-(benciloxi)-2-clorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo (6,6 mmol) y 4-hidrazinil-2-metilbutan-2-ol en forma de un aceite de color amarillo (84 %; cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyente: CH2Cl2/MeOH 98:2).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 578,3;
1H RMN (CDCb ): 60,99 (3H, t, CH3), 1,33 (6 H, s, 2xCH3), 2,14 (2H, m, CH2), 3,38 (2H, s, CH2), 3,56 (1H, m, CH), 3,65 (1H, m, CH), 4,07 (2H, c, CH2), 7,07 (2H, dd, CH-arom.), 7,40 (6 H, m, CH-arom.), 7,98 (1H, s, CH-arom.).
Síntesis de alcoholes deuterados
Figure imgf000033_0003
Los derivados respectivos del ácido acético se sintetizaron según el procedimiento general descrito anteriormente para la formación del pirazol usando ácido 2-hidrazinilacético. Las mezclas de reacción solamente se repartieron entre CH2Cl2 y NH4Cl ac. saturado, la capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida y los productos se usaron como material en bruto para las etapas siguientes.
- Ácido 2-(4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(tiazol-2-il)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acético a partir de (Z)-3-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(tiazol-2-il)isoxazol-5-il)-4-(dimetilamino)-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-ona;
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 472,7;
1H RMN (CDCl3): 8 3,15 (1H, s, COOH), 5,15 (2H, s, CH2), 7,16 (1H, t, CH-arom.), 7,24 (1H, d, CH-arom.), 7,35 (1H, d, CH-arom.), 7,48 (1H, m, CH-arom.), 7,757,48 (1H, d, CH-arom.), 8,13 (1H, s, CH-arom.).
- Ácido 2-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(etoxicarbonil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}acético a partir de (Z)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo; Resultado de la LC/MS [M+H]+: 461,7;
1H RMN (CDCla): 80,98 (3H, t, CH3), 4,06 (2H, c, CH2), 4,97 (2H, s, CH2), 7,09 (1H, t, CH-arom.), 7,29 (1H, d, CH-arom.), 7,39 (1H, m, CH-arom.), 8,03 (1H, s, CH-arom.).
- Ácido 2-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(metoxicarbonil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}acético a partir de (Z)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo;
Derivado de ácido acético en bruto (1,0 mmol), hidrocloruro de W,0-dimetilhidroxilamina (1,0 equiv.), 1-hidroxibenzotriazol (1,0 equiv.) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI; 1,2 equiv.) se disolvieron en DMF seca (Sure/Seal, 4 ml/mmol). Se añadió N-metilmorfolina (10 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h.
La DMF se eliminó a presión reducida y se añadió una solución ac. al 5 % de ácido cítrico. La mezcla se extrajo con CH2Cl2, la fase orgánica combinada se lavó con agua y se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida: - 2-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(1,3-tiazol-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-W-metoxi-W-metilacetamida; TLC preparativa sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 7:3), aceite de color naranja, 14 % de rendimiento en dos etapas;
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 515,8;
1H RMN (CDCla): 83,26 (3H, s, CH3), 3,81 (3H, s, CH3), 5,34 (2H, s, CH2), 7,14 (1H, m, CH-arom.), 7,23 (1H, dd, CH-arom.), 7,34 (1H, m, CH-arom.), 7,47 (1H, m, CH-arom.), 7,73 (1H, d, CH-arom.), 8,20 (1H, s, CH-arom.). - 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-{[metoxi(metil)carbamoil]metil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2-oxazol-4-carboxilato de etilo; TLC preparativa sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 7:3), aceite de color naranja, 38 % de rendimiento en dos etapas;
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 504,7;
1H RMN (CDCls): 8 1,04 (3H, t, CH3), 3,24 (3H, s, CH3), 3,79 (3H, s, CH3), 4,10 (2H, c, CH2), 5,33 (2H, s, CH2), 7,12 (1H, t, CH-arom.), 7,31 (1H, d, CH-arom.), 7,41 (1H, m, CH-arom.), 8,13 (1H, s, CH-arom.).
- 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-{[metoxi(metil)carbamoil]metil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo; el material en bruto se usó tal cual en la etapa siguiente
La amida de Weinreb respectiva se disolvió en THF (Sure/Seal; 4 ml/mmol) a 0 °C. Se añadió lentamente bromuro de metilmagnesio (5,0 equiv.; 3,2 M en 2-metil-THF) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y después a temperatura ambiente durante otras 5 h. La mezcla se inactivó con agua y se repartió entre CH2Cl2 y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar metil cetona en bruto: - 1-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(1,3-tiazol-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ona, 70 % de rendimiento (en bruto);
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 470,8.
- 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-oxopropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxilato de etilo; TLC preparativa sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:2 y pTLC, eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5), 12 % de rendimiento;
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 459,70;
1H RMN (CDCls): 81,03 (3H, t, CH3), 3,23 (3H, s, CH3), 4,12 (2H, c, CH2), 5,18 (2H, s, CH2), 7,13 (1H, t, CH-arom.), 7,33 (1H, d, CH-arom.), 7,43 (1H, m, CH-arom.), 8,12 (1H, s, CH-arom.).
- 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-oxopropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo; TLC preparativa sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:2), 8 % de rendimiento en tres etapas; Resultado de la LC/MS [M+H]+: 445,7;
1H RMN (CDCb ): 6 1,23 (3H, s, CH3), 3,65 (3H, s, CH3), 5,18 (2H, s, CH2), 7,14 (1H, td, CH-arom.), 7,33 (1H, d, CH-arom.), 7,43 (1H, m, CH-arom.), 8,07 (1H, s, CH-arom.).
La metil cetona respectiva se disolvió en THF (10 ml/mmol) y se enfrió a 0 °C. Se añadió NaBD4 (1,1 equiv.) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h.
La mezcla se inactivó con agua y se repartió entre CH2Cl2 y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Los alcoholes alfa deuterados se purificaron por TLC preparativa sobre gel de sílice (eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5):
Figure imgf000035_0001
Ejemplo 31: se aisló 1-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(1,3-tiazol-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}(2-2H)propan-2 -ol (racémico) con un 28 % de rendimiento.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 473,8;
1H RMN (CDCb ): 6 1,31 (3H, s, CH3), 4,25 (1H, s, CH), 4,38 (1H, d, CH), 7,17 (1H, t, CH-arom.), 7,22 (1H, d, CH-arom.), 7,36 (1H, d, CH-arom.), 7,54-7,44 (1H, m, CH-arom.), 7,71 (1H, d, CH-arom.), 8,09 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000035_0002
Ejemplo 32: se aisló 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[2-hidroxi(2-2H)propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de etilo (racémico) en forma de un aceite de color amarillo claro con un 10 % de rendimiento
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 462,7;
1H RMN (CDCb ): 60,99 (3H, t, CH3), 1,31 (3H, s, CH3), 3,25 (1H, s, OH), 4,09 (2H, c, CH2), 4,30 (2H, dd, CH2), 7,13 (1H, td, CH-arom.), 7,33 (1H, d, CH-arom), 7,43 (1H, m, CH-arom.), 8,01 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000035_0003
Ejemplo 33: se aisló 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[2-hidroxi(2-2H)propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo (racémico) con un 24 % de rendimiento
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 448,80;
1H RMN (CDCb ): 6 1,31 (3H, s, CH3), 3,64 (3H, s, OCH3), 4,31 (2H, c, CH2), 7,14 (1H, td, CH-arom.), 7,33 (1H, dt, CH-arom.), 7,48-7,38 (1H, m, CH-arom.), 7,99 (1H, s, CH-arom.).
Síntesis de 4-acil isoxazoles
Figure imgf000036_0001
Los ásteres del ejemplo 8 o el ejemplo 12 (0,25 mmol) se disolvieron en 2 ml de etanol y se añadieron 2 ml de NaOH ac. (2,0 M). La mezcla se calentó a 60 °C durante 1 h y después se acidificó mediante la adición de HCl ac. (1,0 M). La suspensión resultante se repartió entre CH2Cl2 y agua, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar los ácidos carboxílicos en bruto:
- ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2-oxazol-4-carboxílico en forma de un sólido de color blanquecino, 94 % de rendimiento;
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 447,8;
1H RMN (CDCb): 6 1,22 (6 H, s, 2xCH3), 4,30 (2H, s, CH2), 7,12 (1H, td, CH-arom.), 7,32 (1H, dt, CH-arom.), 7,47­ 7,37 (1H, m, CH-arom.), 8,00 (1H, s, CH-arom.).
- Ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxílico en forma de un sólido de color blanquecino, 75 % de rendimiento;
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 433,9;
1H RMN (CDCb ): 6 1,30 (3H, d, CH3), 4,24 (1H, dd, CH), 4,47-4,28 (2H, m, CH2), 7,12 (1H, td, CH-arom.), 7,32 (1H, dt, CH-arom.), 7,47-7,36 (1H, m, CH-arom.), 7,98 (1H, s, CH-arom.).
Derivado de ácido acético en bruto (1,0 mmol), hidrocloruro de W,0-dimet¡lhidroxilamina (1,2 equiv.), 1-hidroxibenzotriazol (1,1 equiv.) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI; 1,2 equiv.) se disolvieron en DMF seca (Sure/Seal, 4 ml/mmol). Se añadió W-metil morfolina (5 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h.
La mezcla se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida:
- 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-W-metoxi-W-metil-1,2-oxazol-4-carboxamida; pTLC (eluyente: CH2Cb/MeOH 95:5), en forma de un sólido de color amarillo claro, 68 % de rendimiento;
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 491,3;
1H RMN (CDCb ): 6 1,23 (6 H, s, 2xCHa), 3,11 (3H, s, NCH3), 3,38 (3H, s, OCH3), 4,13 (1H, s, OH), 4,29 (2H, s, CH2), 7,12 (1H, td, CH-arom.), 7,32 (1H, dt, CH-arom.), 7,45-7,35 (1H, m, CH-arom.), 7,99 (1H, s, CH-arom.). - 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-W-metoxi-W-metil-1,2-oxazol-4-carboxamida, material en bruto en forma de un aceite de color naranja, 95 % de rendimiento;
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 476,8;
La amida de Weinreb respectiva se disolvió en THF (Sure/Seal; 5 ml/mmol) a 0 °C. Se añadió lentamente bromuro de metilmagnesio (5,0 equiv.; 3,2 M en 2-metil-THF) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1,5 h. Si la LCMS indicó conversión incompleta, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 5 h. Si fue necesario, se añadió más MeMgBr (3 equiv.) a 0 °C otra vez y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante otras 18 h.
La mezcla se inactivó con agua y se repartió entre CH2Cl2 y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida.
Figure imgf000036_0002
Ejemplo 34: 1-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2-oxazol-4-il)etanona
El compuesto del título se aisló por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH 95:5) en forma de un aceite de color amarillo oscuro con un 8 % de rendimiento.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 490,7;
1H RMN (CDCb ): 6 1,25 (6 H, s, CH3), 2,06 (3H, s, CH3), 4,12 (1H, s, OH), 4,32 (2H, s, CH2), 7,18 (1H, td, CH-arom.), 7,37 (1H, d, CH-arom), 7,47 (1H, m, CH-arom.), 7,99 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000037_0001
Ejemplo 35: 1-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-il]etan-1 -ona
El compuesto del título se aisló por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1) en forma de un aceite de color amarillo con un 10 % de rendimiento.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 431,8;
1H RMN (CDCb ): 6 1,32 (3H, d, CH3), 2,06 (3H, s, CH3), 3,22 (1H, s, CH), 4,26 (1H, dd, CH2), 4,37 (3H, dd, OH, CH2), 7,18 (1H, td, CH-arom.), 7,37 (1H, d, CH-arom), 7,47 (1H, m, CH-arom.), 7,98 (1H, s, CH-arom).
Ejemplos 36, 37 y 38:
Preparación del reactivo de Grignard: A una suspensión de magnesio (1,25 equiv.) en Et2O (5 ml) se le añadió bromuro de (bromometil)ciclobutano o ciclopropilmetilo (10 mmol). Después de que la reacción de Grignard se completara, la solución se separó del resto de magnesio y se volvió a usar tal cual (4 ml del reactivo de Grignard respectivo en Et2O). Se disolvió 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-W-metoxi-W-metilisoxazol-4-carboxamida (0,25 mmol) en THF y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. La solución de Grignard (4 ml, como se ha descrito anteriormente) se añadió gota a gota a 0 °C durante un periodo de 5 h. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 1 h a 0 °C (en el caso del ciclobutano-Grignard) o durante 4 h con calentamiento lento a temperatura ambiente (en el caso del ciclopropilmetil-Grignard). La reacción se interrumpió mediante la adición de agua y una solución de HCl acuoso 1 M y se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cb/MeOH 98:2).
Figure imgf000037_0002
Ejemplo 36: 1-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-il]-2-ciclobutiletan-1 -ona
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro (33 % de rendimiento).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 500,3;
1H RMN (CDCb ): 6 1,25 (6 H, s, 2xCH3), 1,42 (2H, m, CH2), 1,80 (2H, m, CH2), 1,98 (2H, m, CH2), 2,39 (2H, d, CH2), 2,58 (1H, m, CH), 4,13 )1H, s, OH), 4,32 (2H, s, CH2), 7,17 (1H, td, CH-arom.), 7,36 (1H, dt, CH-arom), 7,47 (1H, m, CH-arom.), 7,97 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000038_0001
Ejemplo 37: 1-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-il]pent-4-en-1-ona
Se observó un reordenamiento de la unidad ciclopropilmetilo para dar un sustituyente de butenilo. El producto en bruto obtenido se purificó otra vez por HPLC preparativa/MS para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (9 % de rendimiento).
Resultado de la LC/MS [M-H2O+H]+: 468,3;
1H RMN (CDCb): 6 1,25 (6 H, s, 2xCH3), 2,89-2,17 (2H, m, CH2), 2,42-2,33 (2H, m, CH2), 4,11 (1H, s, OH), 4,32 (2H, s, CH2), 4,91-4,77 (2H, m, CH2), 5,70-5,52 (1H, m, CH), 7,18 (1H, td, CH-arom.), 7,37 (1H, d, CH-arom.), 7,54-7,42 (1H, m, CH-arom.), 7,99 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000038_0002
Ejemplo 38: 2-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-il]-1-ciclopropilhex-5-en-2-ol (racémico)
Si la adición del ciclopropilmetil-Grignard se realiza a temperatura ambiente y la agitación de la mezcla continúa a esta temperatura durante 3 h, se observó una segunda adición del reactivo de Grignard a la amida de Weinreb, que no se reordenó de forma similar a la del primer grupo ciclopropilmetilo (véase el ejemplo 37). La purificación del compuesto se consiguió usando HPLC preparativa/MS para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (14 % de rendimiento).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 542,2;
1H RMN (CDCb): 61,09-0,91 (1H, m, CH-diastereotópico), 1,24-1,09 (1H, m, CH-diastereotópico), 1,26 (6 H, s, 2xCHa), l , 45-1,30 (1H, m, CH-diastereotópico), 1,71-1,58 (1H, m, CH-diastereotópico), 1,93-1,80 (2H, m, CH2), 3,11-2,99 (1H, m, CH), 4,11 (1H, s, CH), 4,31 (2H, s, CH2), 4,68 (1H, d, CH), 4,90-4,86 (1H, m, CH), 4,96-4,90 (1H, m, CH), 5,01 (1H, dd, CH), 5,76-5,44 (2H, m, 2xCH), 7,18 (1H, td, CH-arom.), 7,37 (1H, dt, CH-arom.), 7,54-7,42 (1H, m, CH-arom.), 7,97 (1H, s, CH-arom.).
Ejemplos 39 y 40:
A una solución de 1-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-il]etan-1-ona o 1-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-il]etan-1-ona (0,3 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se le añadió NBS (1,02 equiv.) y ácido p-toluenosulfónico (1,0 equiv.) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 18 h. Si la conversión no se completaba, se añadieron más NBS (1,02 equiv.) y ácido p-toluenosulfónico (1,0 equiv.) y la agitación continuó a 50 °C durante 5 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y se añadió NaHCO3 ac. saturado. La mezcla se extrajo con CH2Cl2, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se obtuvieron derivados de bromoacetilo en bruto en forma de un aceite parduzco con aproximadamente un 95 % de rendimiento.
- 2-bromo-1-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-il]etan-1 -ona
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 523,6.
- 2-bromo-1-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-il]etan-1 -ona
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 509,6.
Los derivados de bromoacetilo en bruto se recogieron en metanol (2 ml) y BF3*Et2O (1,1 equiv.) y Ag2CO3 (1,1equiv.) se añadieron. La mezcla se agitó a 50 °C durante 18 h, tras lo cual se repartió entre CH2Cl2 y NH4Cl ac. saturado. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC prep. (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 2:1).
Figure imgf000039_0001
Ejemplo 39: 1-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-il]-2-metoxietan-1 -ona
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillento (10 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 475,8;
1H RMN (CDCb ): 6 1,52 (6 H, s, 2xCH3), 3,15 (3H, s, CH3), 3,89 (2H, s, CH2), 4,10 (1H, s, OH), 4,32 (2H, s, CH2), 7,19 (1H, td, CH-arom.), 7,38 (1H, dt, CH-arom), 7,48 (1H, m, CH-arom.), 8,02 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000039_0002
Ejemplo 40: 1-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-il]-2-metoxietan-1 -ona
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite parduzco (12 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 461,7;
1H RMN (CDCb ): 61,32 (3H, d, CH3), 3,15 (3H, s, CH3), 1,80 (2H, m, CH2), 4,25 (1H, dd, CH2), 4,37 (2H, dd, OH, CH2), 7,18 (1H, td, CH-arom.), 7,37 (1H, dt, CH-arom), 7,47 (1H, m, CH-arom.), 7,99 (1H, s, CH-arom).
Síntesis de isoxazoles-4-carboxamidas
Figure imgf000039_0003
Ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxílico o ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-11-[(2R)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxílico (0,15 mmol), la amina respectiva (1,8 equiv.), 1-hidroxibenzotriazol (1,5 equiv.) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI; 1,7 equiv.) se disolvieron en 1 ml de DMF seca. Se añadió N-metilmorfolina (10. equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se repartió entre solución ac. saturada de NH4Cl y CH2Cl2, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación del producto se consiguió mediante TLC prep. sobre gel de sílice.
Figure imgf000040_0001
Ejemplo 41: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-W-ciclopentil-5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó a partir de ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxílico y ciclopentilamina en forma de un sólido de color amarillento con un 42 % de rendimiento (pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 514,8;
1H RMN (CDCla): ó 1,13 (2H, m, CH2), 1,25 (6 H, s, 2xCHa), 1,37 (2H, m, CH2), 1,50 (2H, m, CH2), 1,82 (2H, m, CH2), 4,18 (2H, m, CH2), 4,30 (2H, s, CH2), 5,24 (1H, s, OH), 7,21 (1H, td, CH-arom.), 7,40 (1H, dt, CH-arom), 7,51 (1H, m, CH-arom.), 8,11 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000040_0002
Ejemplo 42: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-W-ciclopropil-5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó a partir de ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxílico y ciclopropilamina en forma de un aceite de color verduzco con un 23 % de rendimiento (pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:2).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 486,9;
1H RMN (CDCla): ó 0,22 (2H, m, CH2), 0,69 (2H, m, CH2), 1,24 (6 H, s, 2xCHa), 2,64 (1H, m, CH), 4,13 (1H, s, CH), 4,30 (2H, s, CH2), 5,42 (1H, s, OH), 7,19 (1H, td, CH-arom.), 7,38 (1H, d, CH-arom), 7,49 (1H, m, CH-arom.), 8,10 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000040_0003
Ejemplo 43: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-W-ciclobutil-5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó a partir de ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxílico y ciclobutilamina en forma de un sólido de color verduzco con un 13 % de rendimiento (pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:2).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 500,9;
1H RMN (CDCb): 51,24 (6 H, s, 2xCH3), 1,58 (4H, m, 2xCH2), 2,23 (2H, m, CH2), 4,30 (2H, s, CH2), 4,32 (1H, m, CH), 5,41 (1H, s, OH), 7,21 (1H, td, CH-arom.), 7,41 (1H, d, CH-arom), 7,51 (1H, m, CH-arom.), 8,08 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000041_0001
Ejemplo 44: 3-(2-doro-6-fluorofen¡l)-W-ddopent¡l-5-{1-[(2R)-2-h¡drox¡prop¡l]-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l}-1,2-oxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se s¡ntet¡zó a part¡r de ác¡do 3-(2-doro-6-fluorofen¡l)-5-{1-[(2R)-2-h¡drox¡prop¡l]-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l}-1,2-oxazol-4-carboxíl¡co y c¡clopent¡lam¡na en forma de un ace¡te de color naranja con un 12 % de rend¡m¡ento (pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de et¡lo 1:1).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 500,8;
1H RMN (CDCÍb): 5 1,20-1,05 (3H, s, 3x CH-d¡astereotóp¡co), 1,32 (3H, d, CH3), 1,42-1,34 (2H, m, 2x CH-d¡astereotóp¡co), 1,91-1,74 (3H, m, 3x CH-d¡astereotóp¡co), 4,21-4,13 (1H, m, CH), 4,29-4,22 (1H, m, CH), 4,44-4,30 (2H, m, CH2), 5,25 (1H, a, OH), 7,21 (1H, td, CH-arom.), 7,40 (1H, dt, CH-arom.), 7,56-7,46 (1H, m, CH-arom.), 8,08 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000041_0002
Ejemplo 45: 3-(2-doro-6-fluorofen¡l)-W-ddoprop¡l-5-(1-((2R)-2-h¡drox¡prop¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)¡soxazol-4-carboxam¡da
El compuesto del título se s¡ntet¡zó a part¡r de ác¡do 3-(2-doro-6-fluorofen¡l)-5-{1-[(2R)-2-h¡drox¡prop¡l]-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l}-1,2-oxazol-4-carboxíl¡co y c¡cloprop¡lam¡na en forma de un sól¡do de color verduzco con un 27 % de rend¡m¡ento (pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de et¡lo 1:2).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 472,8;
1H RMN (CDCla): 50,24 (2H, m, CH2), 0,68 (2H, m, CH2), 1,31 (3H, d, CH3), 2,63 (1H, m, CH), 3,34 (1H, s, CH), 4,23 (1H, dd, CH), 4,35 (2H, m, CH, OH), 5,46 (1H, s, NH), 7,18 (1H, t, CH-arom.), 7,37 (1H, d, CH-arom), 7,48 (1H, m, CH-arom.), 8,05 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000041_0003
Ejemplo 46: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-W-ciclobutil-5-(1-((2R)-2-hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó a partir de ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxílico y ciclobutilamina en forma de un sólido de color amarillento con un 41 % de rendimiento (pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:2).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 486,9;
1H RMN (CDCl3): 8 1,30 (3H, d, CH3), 1,56 (4H, m, CH2), 2,22 (2H, m, CH2), 3,35 (1H, s, CH), 4,28 (4H, m, CH2, OH), 5,45 (1H, s, NH), 7,20 (1H, t, CH-arom.), 7,39 (1H, d, CH-arom), 7,50 (1H, m, CH-arom.), 8,04 (1H, s, CH-arom). Síntesis de ésteres del ácido ¡soxazol-4-carboxílico
Figure imgf000042_0001
Partiendo de los ésteres de metilo o etilo respectivos (0,3 mmol), se generaron los ácidos carboxílicos correspondientes según el procedimiento general descrito anteriormente en la síntesis de los 4-acil isoxazoles (descritos ahí comenzando con el ejemplo 8 o el ejemplo 12):
- ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxílico, véase anteriormente.
- Ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxílico, véase anteriormente.
- Ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxílico a partir del ejemplo 13 en forma de un sólido de color blanquecino, 81 % de rendimiento;
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 434,2;
1H RMN (CDCla): 8 1,30 (3H, d, CH3), 4,24 (1H, dd, CH), 4,46-4,31 (2H, m, CH2), 7,12 (1H, td, CH-arom.), 7,32 (1H, dt, CH-arom.), 7,48-7,36 (1H, m, CH-arom.), 7,97 (1H, s, CH-arom.).
- Ácido 3-(2-clorofenil)-5-{5-metil-1-[3-hidroxi-3-metilciclobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxílico a partir de los ejemplos 17/18 (mezcla syn/anti no separada en esta etapa) en forma de un aceite de color parduzco, 52 % de rendimiento;
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 388,2;
- ácido 3-(2-clorofenil)-5-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]-5-metil-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxílico a partir del ejemplo 24 en forma de un aceite de color parduzco, 64 % de rendimiento;
- ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{5-metil-1-[3-hidroxi-3-metilciclobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxílico (mezcla syn/anti) en forma de un sólido de color blanquecino, 83 % de rendimiento;
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 406,2;
el éster de 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{5-metil-1-[3-hidroxi-3-metilciclobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo se sintetizó como se ha descrito anteriormente a partir de (Z)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo (0,80 mmol) y 3-hidrazinil-1 -metilciclobutan-1 -ol (mezcla syn/anti) en forma de un sólido de color blanquecino (54 % en bruto) en forma de una mezcla de configuraciones syn/anti en la unidad ciclobutanol.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 420,2;
- ácido 3-(2-clorofenil)-5-[1-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxílico (mezcla syn/anti) en forma de un sólido de color amarillento, 96 % de rendimiento;
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 442,2;
el éster de 3-(2-clorofenil)-5-[1-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxilato de etilo requerido se sintetizó como se ha descrito anteriormente a partir de (Z)-3-(2-clorofenil)-5-(1 (dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo (1,0 mmol) y 3-hidrazinil-1-metilciclobutan-1-ol (mezcla syn/anti) en forma de un aceite de color amarillento (11 %; pTLC, eluyente: CH2Cl2/MeOH 95:5 y pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1) en forma de una mezcla de configuraciones syn/anti en la unidad ciclobutanol.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 470,2;
- ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[1-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxílico (mezcla syn/anti) en forma de un sólido de color naranja, 78 % de rendimiento;
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 460,1;
el éster de 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[1-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxilato de etilo requerido se sintetizó como se ha descrito anteriormente a partir de (Z)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo (0,35 mmol) y 3-hidrazinil-1-metilciclobutan-1-ol (mezcla syn/anti) en forma de un aceite de color parduzco (65 % en bruto) en forma de una mezcla de configuraciones syn/anti en la unidad ciclobutanol.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 488,2;
A una mezcla del ácido carboxílico respectivo (0,05 mmol) y el alcohol respectivo (3,0 equiv.) en CH2Cl2 (4 ml) se le añadió EDCI (1,5 equiv.) y DMAP (0,2 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Todos los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (eluyente: EP/EtOAc 1:1).
Figure imgf000043_0001
Ejemplo 47: 3-(2-clorofenil)-5-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]-5-metil-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de oxetan-3-ilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de ácido 3-(2-clorofenil)-5-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]-5-metil-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxílico y oxetan-3-ol en forma de un sólido de color blanquecino con un 24 % de rendimiento (pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1 :1 ).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 418,2;
1H RMN (CDCta): 6 1,30 (3H, d, CHa), 2,63 (3H, s, CHa), 3,37 (1H, d, CH2), 4,01 (1H, dd, CH), 4,15 (1H, dd, CH2) 4,28­ 4,19 (2H, m, CH2), 4,33 (1H, a, OH), 4,74 (2H, t, CH2), 5,51-5,40 (m, 1H, CH), 7,56-7,35 (4H, m, 4xCH-arom.), 8,41 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000043_0002
Ejemplos 48 y 49: 3-(2-clorofenil)-5-(1-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de ciclopropilo (configuración anti y syn)
Los compuestos del título se sintetizaron a partir de ácido 3-(2-clorofenil)-5-[1-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxílico (mezcla syn/anti) y ciclopropanol en forma de aceites de color amarillo claro; pTLC, eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5 y pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 7:3.
Ejemplo 48: 3-(2-clorofenil)-5-(1-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de ciclopropilo (configuración anti), 39 % de rendimiento;
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 482,2;
1H RMN (CDCI3): 50,34 (2H, m, CH2), 0,58 (2H, m, CH2), 1,56 (3H, s, CH3), 2,64 (2H, m, CH2), 2,84 (2H, m, CH2), 4,11 (1H, m, CH), 5,26 (1H, quint., CH), 7,38 (1H, m, CH-arom.), 7,46 (3H, m, CH-arom), 7,97 (1H, s, CH-arom). Ejemplo 49: 3-(2-clorofenil)-5-(1-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de ciclopropilo (configuración syn), 25 % de rendimiento.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 482,2;
1H RMN (CDCla): 50,34 (2H, m, CH2), 0,58 (2H, m, CH2), 1,49 (3H, s, CH3), 2,80 (4H, m, 2xCH2), 4,12 (1H, m, CH), 4,72 (1H, quint., CH), 5,42 (1H, s, OH), 7,99 (1H, m, CH-arom.), 7,46 (3H, m, CH-arom), 8,01 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000044_0001
Ejemplos 50 y 51: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de ciclopropilo (configuración anti y syn)
Los compuestos del título se sintetizaron a partir de ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[1-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxílico (mezcla syn/anti) y ciclopropanol en forma de aceites de color amarillento; pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 7:3 y otra vez pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 7:3.
Ejemplo 50: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de ciclopropilo (configuración anti), 1 % de rendimiento;
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 500,2;
1H RMN (CDCla): 50,32 (2H, m, CH2), 0,58 (2H, m, CH2), 1,58 (3H, s, CH3), 2,65 (2H, m, CH2), 2,83 (2H, m, CH2), 4,12 (1H, m, CH), 5,26 (1H, quint., CH), 7,12 (1H, t, CH-arom.), 7,31 (1H, d, CH-arom.), 7,42 (1H, m, CH-arom), 7,96 (1H, s, CH-arom).
Ejemplo 51: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[3-hidroxi-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de ciclopropilo (configuración syn), 1 % de rendimiento.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 500,2;
1H RMN (CDCls): 50,32 (2H, m, CH2), 0,59 (2H, m, CH2), 1,56 (3H, s, CH3), 2,82 (4H, m, 2xCH2), 4,13 (1H, m, CH), 4,71 (1H, quint., CH), 7,13 (1H, t, CH-arom.), 7,32 (1H, d, CH-arom.), 7,43 (1H, m, CH-arom), 8,00 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000044_0002
Ejemplo 52: 3-(2-clorofenil)-5-(1-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de oxetan-3-ilo (configuración syn)
El compuesto del título se sintetizó a partir de ácido 3-(2-clorofenil)-5-{5-metil-1-[3-hidroxi-3-metilciclobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxílico (configuración syn, resultante de la saponificación del ejemplo 18) y oxetan-3-ol en forma de un aceite de color amarillo claro con un 7 % de rendimiento (pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1). Resultado de la LC/MS [M+H]+: 444,3;
1H RMN (CDCls): 5 1,47 (3H, s, CH3), 2,59 (3H, s, CH3), 2,79-2,69 (4H, m, CH2), 3,64 (1H, a, OH), 4,24 (2H, t, CH2), 4,55 (1H, quint, CH), 4,74 (2H, t, CH2), 5,45 (1H, quint, CH), 7,55-7,36 (4H, m, 4xCH-arom.), 8,42 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000045_0001
Ejemplos 53 y 54: 3-(2-clorofenil)-5-{5-metil-1-[3-hidroxi-3-metilciclobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de ciclopropilo (configuración syn y anti)
Los compuestos del título se sintetizaron a partir de ácido 3-(2-clorofenil)-5-{5-metil-1-[3-hidroxi-3-metilciclobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxílico (mezcla syn/anti) y ciclopropanol en forma de aceites incoloros; pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 7:3 y otra vez pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 7:3.
Ejemplo 53: 3-(2-clorofenil)-5-{5-metil-1-[3-hidroxi-3-metilciclobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de ciclopropilo (configuración syn), 2 % de rendimiento;
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 428,3;
1H RMN (CDCla): 60,33 (2H, m, CH2), 0,58 (2H, m, CH2), 1,47 (3H, s, CH3), 2,58 (3H, s, CH3), 2,74 (4H, m, 2x CH2), 4,15 (1H, m, CH), 4,55 (1H, quint., CH), 7,41 (4H, m, CH-arom.), 8,43 (1H, s, CH-arom).
Ejemplo 54: 3-(2-clorofenil)-5-{5-metil-1-[3-hidroxi-3-metilciclobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de ciclopropilo (configuración anti), 3 % de rendimiento.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 428,3;
1H RMN (CDCl3): 6 0,33 (2H, m, CH2), 0,58 (2H, m, CH2), 1,55 (3H, s, CH3), 2,58 (5H, m, CH3, CH2), 2,80 (2H, m, CH2), 4,15 (1H, m, CH), 5,04 (1H, quint., CH), 7,41 (4H, m, CH-arom.), 8,38 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000045_0002
Ejemplo 55: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxilato de ciclopropilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxílico y ciclopropanol en forma de un sólido de color amarillo claro con un 33 % de rendimiento (pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 487,8;
1H RMN (CDCl3): 60,33 (2H, m, CH2), 0,60 (2H, m, CH2), 1,25 (6 H, s, 2xCH3), 4,13 (1H, m, CH), 4,18 (1H, s, OH) 4,31 (2H, s, CH2), 7,13 (1H, t, CH-arom.), 7,33 (1H, d, CH-arom.), 7,47 (1H, m, CH-arom), 8,05 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000045_0003
Ejemplo 56: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxilato de ciclobutilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxílico y ciclobutanol en forma de un aceite de color amarillo claro con un 47 % de rendimiento (pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 501,8;
1H RMN (CDCb): 6 1,25 (6 H, s, 2xCH3), 1,55 (2H, m, CH2), 1,69 (2H, m, CH2), 2,19 (2H, m, CH2), 4,21 (1H, s, OH), 4,31 (2H, s, CH2), 4,97 (1H, m, CH), 7,15 (1H, t, CH-arom.), 7,35 (1H, d, CH-arom.), 7,45 (1H, m, CH-arom), 8,06 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000046_0001
Ejemplo 57: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxilato de oxetan-3-ilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxílico y oxetan-3-ol en forma de un sólido incoloro con un 38 % de rendimiento (pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 504,0;
1H RMN (CDCb ): 6 1,26 (6 H, s, 2xCHa), 4,11 (1H, a, OH), 4,29-4,21 (2H, m, CH2), 4,31 (2H, s, CH2), 4,80-4,70 (2H, m, CH2), 5,49-5,38 (1H, m, CH), 7,17 (1H, td, CH-arom.), 7,37 (1H, dt, CH-arom.), 7,52-7,42 (1H, m, CH-arom.), 8,05 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000046_0002
Ejemplo 58: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroxipropil]-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de oxetan-3-ilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxílico y oxetan-3-ol en forma de un sólido incoloro con un 21 % de rendimiento (pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1). Resultado de la LC/MS [M+H]+: 490,2;
1H RMN (CDCb ): 6 1,32 (3H, d, CH3), 3,20 (1H, a, OH), 4,32-4,19 (3H, m, CH y CH2), 4,47-4,32 (2H, m, CH2), 4,75 (2H, t, CH2), 5,49-5,39 (1H, m, CH), 7,17 (1H, td, CH-arom.), 7,37 (1H, td, CH-arom.), 7,52-7,42 (1H, m, CH-arom.), 8,03 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000047_0001
Ejemplo 59: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de ciclopropilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxílico y ciclopropanol en forma de un aceite de color amarillo claro con un 30 % de rendimiento (pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 474,2;
1H RMN (CDCb ): 6 0,32 (2H, m, CH2), 0,59 (2H, m, CH2), 1,32 (3H, d, CH3), 3,26 (1H, s, OH), 4,13 (1H, quint., CH), 4,25 (1H, dd, CH), 4,37 (2H, m, 2xCH), 7,13 (1H, t, CH-arom.), 7,32 (1H, d, CH-arom.), 7,44 (1H, m, CH-arom), 8,03 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000047_0002
Ejemplo 60: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de oxetan-3-ilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxílico y oxetan-3-ol en forma de un sólido de color amarillo claro con un 29 % de rendimiento (pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 490,2;
1H RMN (CDCb ): 6 1,32 (3H, d, CH3), 3,21 (1H, a, OH), 4,31-4,20 (3H, m, CH y CH2), 4,47-4,31 (2H, m, CH2), 4,75 (2H, t, CH2), 5,50-5,38 (1H, m, CH), 7,17 (1H, td, CH-arom.), 7,37 (1H, dt, CH-arom.), 7,52-7,42 (1H, m, CH-arom.), 8,03 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000047_0003
Ejemplos 61 y 62: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{5-metil-1-[3-hidroxi-3-metilciclobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de ciclopropilo (configuración syn- y anti)
Los compuestos del título se sintetizaron a partir de ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{5-metil-1-[3-hidroxi-3-metilciclobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxílico (mezcla syn/anti) y ciclopropanol en forma de aceites de color amarillento; pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 7:3 y otra vez pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 7:3.
Ejemplo 61: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{5-metil-1-[3-hidroxi-3-metilciclobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de ciclopropilo (configuración syn), 7 % de rendimiento;
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 446,3;
1H RMN (CDCb ): 60,29 (2H, m, CH2), 0,58 (2H, m, CH2), 1,53 (3H, s, CH3), 2,58 (4H, m, CH, CH3), 2,77 (3H, m, CH, CH2), 4,16 (1H, m, CH), 5,03 (1H, quint., CH), 7,10 (1H, t, CH-arom.), 7,30 (1H, d, CH-arom.), 7,40 (1H, m, CH-arom), 8,41 (1H, s, CH-arom).
Ejemplo 62: 3-(2-doro-6-fluorofenil)-5-{5-metil-1-[3-hidroxi-3-metilciclobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de ciclopropilo (configuración anti), 14 % de rendimiento.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 446,3;
1H RMN (CDCb ): 60,30 (2H, m, CH2), 0,58 (2H, m, CH2), 1,47 (3H, s, CH3), 2,59 (3H, s, CH3), 2,74 (4H, m, 2xCH2), 3,63 (1H, s, OH), 4,16 (1H, m, CH), 4,55 (1H, quint., CH), 7,12 (1H, t, CH-arom.), 7,31 (1H, d, CH-arom.), 7,39 (1H, m, CH-arom), 8,48 (1H, s, CH-arom).
Síntesis de 4-alcoximetil isoxazoles
Figure imgf000048_0001
Etapa de reducción con LiAlH4
Los metil o etil ésteres de ácido isoxazol-4-carboxílico se disolvieron en THF seco (Sure/Seal; 4 ml/mmol) y la solución se enfrió a 0 °C. Se añadió LiAlH4 (1 M en THF; 1,5 equiv.) lentamente y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1,5 h. Después, la mezcla se inactivó con sal de Rochelle y la mezcla resultante se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el material en bruto, que se usó directamente en las etapas siguientes.
- (2S)-1-(4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(hidroximetil)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol a partir del ejemplo 13 (0,4 mmol) en forma de un sólido de color naranja (80 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 419,7;
- 4-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol a partir del ejemplo 9 (1,0 mmol) en forma de un aceite de color amarillo claro (87 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 448,2;
1H RMN (CDCb ): 6 1,32 (6 H, s, 2xCH3), 2,18-2,08 (2H, m, CH2), 3,79-3,71 (1H, m, OH), 4,08 (1H, dc, OH), 4,40 (2H, s, CH2), 4,58-4,48 (2H, m, CH2), 7,15 (1H, td, CH-arom.), 7,35 (1H, dt, CH-arom.), 7,48-7,39 (1H, m, CH-arom.), 7,92 (1H, s, CH-arom.).
- 3-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il} -1 -metil ciclobutan-1-ol (mezcla syn/anti) a partir de los ejemplos 10/11 (0,6 mmol) en forma de mezcla syn/anti(para esta síntesis, los isómeros syn y anti no se separaron en el nivel éster) (cuant.).
Figure imgf000049_0001
- Ejemplo 63: 1-(4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(hidroximetil)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol a partir del ejemplo 8 (0,3 mmol) en forma de un sólido de color amarillento (pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1; 24 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 433,8;
1H RMN (CDCb): 61,24 (6H, s, 2xCHa), 1,67 (1H, s, OH), 4,16 (1H, s, OH), 4,31 (2H, s, CH2), 4,41 (2H, d, CH2), 7,16 (1H, td, CH-arom.), 7,36 (1H, td, CH-arom.), 7,44 (1H, m, CH-arom), 8,01 (1H, s, CH-arom).
- (2R)-1-(4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(hidroximetil)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol a partir del ejemplo 12 (0,55 mmol) en forma de un sólido de color naranja (75 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 419,7;
- se sintetizó éster de 3-(2-clorofenil)-5-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo como se ha descrito anteriormente a partir de (Z)-3-(2-clorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo (1,2 mmol) y 4-hidrazinil-2-metilbutan-2-ol en forma de un aceite de color amarillo (33 %; pTLC, eluyente: CH2Cb/MeOH 95:5).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 440,3;
1H RMN (CDCla): 61,32 (6H, s, 2xCHa), 2,20-2,10 (2H, m, CH2), 3,63 (3H, s, OCH3), 4,58-4,48 (2H, m, CH2), 7,59­ 7,33 (4H, m, 4xCH-arom.), 7,95 (1H, s, CH-arom.).
A partir de este éster (0,4 mmol), se sintetizó 4-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol cuantitativamente según el procedimiento convencional.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 430,3;
- (2S)-1-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol a partir del ejemplo 22 (1,5 mmol) (90 %).
- 3-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (mezcla syn/anti) a partir de 3-(2-clorofenil)-5-[1-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxilato de etilo (0,8 mmol) (mezcla syn/anti; síntesis descrita anteriormente) (63 %).
Figure imgf000049_0002
- Ejemplo 64: 3-(4-(3-(2-clorofenil)-4-(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilciclobutan-1-ol (configuración syn)
A partir de la mezcla de isómeros syn y anti, el isómero syn syn se separó por TLC prep. (eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 1:1).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 427,9;
1H RMN (CDCb): 6 1,49 (3H, s, CH3), 2,94-2,68 (4H, m, 2xCH2), 3,49 (1H, s, OH), 4,45 (2H, s, CH2), 4,73 (1H, quint, CH), 7,63-7,34 (4H, m, 4xCH-arom), 7,99 (1H, s, CH-arom.).
- 4-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol a partir del ejemplo 19 (0,4 mmol) en forma de un sólido de color amarillo (84 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 376,0;
- 3-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (mezcla syn/anti) a partir de los ejemplos 17/18 (1,1 mmol) en forma de mezcla syn/anti (para esta síntesis, los isómeros syn y anti no se separaron en el nivel éster) (cuant.).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 374,3;
- 4-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol del ejemplo 20 (2,0 mmol) en forma de un sólido de color amarillento (94 %). Resultado de la Lc /MS [M+H]+: 394,1;
1H RMN (CDCls): 6 1,30 (6H, s, 2xCHa), 2,08-2,00 (2H, m, CH2), 2,65 (3H, s, CH3), 4,36-4,28 (2H, m, CH2), 4,45 (2H, d, CH2), 7,16 (1H, td, CH-arom.), 7,36 (1H, dt, CH-arom.), 7,49-7,39 (1H, m, CH-arom.), 7,97 (1H, s, CH-arom.).
- 3-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (mezcla syn/anti) a partir de 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{5-metil-1-[3-hidroxi-3-metilciclobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo (1,1 mmol) (mezcla syn/anti; síntesis descrita anteriormente) en forma de un sólido de color amarillento (89 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 392,2;
- 3-(4-{3-[3-(benciloxi)-2-clorofenil]-4-(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilciclobutan-1-ol (mezcla syn/anti) a partir de 3-(3-(benciloxi)-2-clorofenil)-5-(1-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo (0,9 mmol) (mezcla syn/anti) en forma de un sólido naranja parduzco (cuant.).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 534,3;
1H RMN (CDCla): 61,55 (3H, s, CH3), 2,94-2,55 (4H, m, 2xCH2), 3,83-3,68 (1H, m, CH), 4,44 (2H, s, OCH2), 5,22 (2H, s, OCH2), 7,19-7,09 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,54-7,30 (6H, m, 6xCH-arom.), 7,97 (1H, s, CH-arom.).
- 4-(4-(3-(3-(benciloxi)-2-clorofenil)-4-(hidroximetil)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol a partir de 3-(3-(benciloxi)-2-clorofenil)-5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo en forma de un aceite de color pardo (91 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 536,1;
1H RMN (CDCl3): 6 1,33 (6H, s, 2xCH3), 1,86 (4H, m, 2xCH2), 3,75 (2H, s, CH2), 5,23 (2H, d, CH2), 7,12 (1H, m, CH-arom.), 7,41 (6H, m, CH-arom.), 7,95 (1H, s, CH-arom.).
La conversión de un hidroximetil-isoxazol en un bromometil-isoxazol se consiguió por dos métodos:
A) El hidroximetil-isoxazol respectivo se disolvió en éter dietílico, THF o CH2Cl2 (3 ml/mmol) a 0 °C y se añadió lentamente tribromuro de fósforo (0,5 equiv.) disuelto en éter dietílico (3 ml/mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10-30 min. La mezcla se trató con NaHCO3 (5 %) y se extrajo dos veces con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y el disolvente se eliminó al vacío para dar el material en bruto, que se usó tal cual en las otras etapas.
B) El hidroximetil-isoxazol respectivo y PPh3 (1,5 equiv.) se disolvieron en THF seco (Sure/Seal; 4 ml/mmol) y se enfriaron a 0 °C. Se añadió CBr4 (1,5 equiv.) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min y después a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se inactivó con agua y la mezcla resultante se extrajo dos veces con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y el disolvente se eliminó al vacío para dar el material en bruto. Para eliminar el material a granel de OPPh3, el material sólido se trató con Et2O, se sometió a ultrasonidos, se centrifugó y se decantó; de manera alternativa, el material se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH 95:5).
- 4-{4-[4-(bromometil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol a partir de 4-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol (0,25 mmol) según el método A (Et2O, 10 min) en forma de un sólido de color amarillo (93 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 510,1;
1H RMN (CDCl3): 61,32 (6H, s, 2xCH3), 2,12 (2H, m, CH2), 4,15 (2H, s, CH2), 4,53 (2H, m, CH2), 7,17 (1H, t, CH-arom.), 7,37 (1H, d, CH-arom.), 7,44 (1H, m, CH-arom.), 7,92 (1H, s, CH-arom.).
- 4-{4-[4-(bromometil)-3-(2-clorofenil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol a partir de 4-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol (0,40 mmol) según el método A (CH2Cl2, 30 min) en forma de un aceite de color naranja (60 %; pTLC, eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 492,2;
1H RMN (CDCb ): 61,32 (6H, s, 2xCH3), 2,13 (2H, m, CH2), 4,23 (2H, s, CH2), 4,55 (2H, m, CH2), 7,45 (1H, m, CH-arom.), 7,54 (2H, m, CH-arom.), 7,65 (1H, m, CH-arom.), 7,92 (1H, s, CH-arom.).
- 4-{4-[4-(bromometil)-3-(2-clorofenil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol a partir de 4-{4-[3-(2-dorofenil)-4-(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol (0,25 mmol) según el método A (THF, 20 min) en forma de un sólido de color amarillo (84 %); se observó un intercambio hidroxi-bromuro parcial adicional en la unidad metilbutanol (5-[1-(3-bromo-3-metilbutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-4-(bromometil)-3-(2-clorofenil)-1,2-oxazol).
Resultado de la LC/MS [M-H2O+H]+: 419,9 (compuesto del título);
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 499,8 (M+ (intercambio OH-Br adicional);
- 4-{4-[4-(bromometil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol a partir de 4-{4-[3 -(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol (2,0 mmol) según el método B en forma de un aceite de color amarillento (95 %).
Resultado de la LC/MS [M-H2O H]+: 437,9;
1H RMN (CDCb ): 61,32 (6H, s, 2xCHa), 2,05 (2H, m, CH2), 2,63 (3H, s, CH3), 4,29 (2H, s, CH2), 4,33 (2H, m, CH2), 7,17 (1H, t, CH-arom.), 7,36 (1H, d, CH-arom.), 7,45 (1H, m, CH-arom.), 7,95 (1H, s, CH-arom.).
- 3-{4-[4-(bromometil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (mezcla syn / anti ) a partir de 3-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il1-1-metilciclobutan-1-ol (0,4 mmol; mezcla syn /anti) según el método B en forma de un sólido de color amarillento (89 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 454,1;
- 3-{4-[4-(bromometil)-3-(2-clorofenil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (mezcla syn / anti ) a partir de 3-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (0,15 mmol; mezcla syn/anti ) según el método B (cuant.) Resultado de la LC/MS [M+H]+: 436,2;
- (2R)-1-{4-[4-(bromometil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol a partir de (2R)-1-(4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(hidroximetil)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol (0,3 mmol) según el método B (87 %).
- (2S)-1-{4-[4-(bromometil)-3-(2-clorofenil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol a partir de (2s)-1-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol (0,35 mmol) según el método B (55 %).
- 3-{4-[4-(bromometil)-3-(2-clorofenil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (mezcla syn / anti ) a partir de 3-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (0,3 mmol; mezcla syn / anti ) según el método B (92 %).
- 3-{4-[4-(bromometil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (mezcla syn / anti ) a partir de 3-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il}-1 -metilciclobutan-1 -ol (0,35 mmol; mezcla syn/anti ) según el método B (77 %).
- 3-(4-(3-(3-(benciloxi)-2-clorofenil)-4-(bromometil)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilciclobutan-1-ol (mezcla syn / anti ) a partir de 3-(4-{3-[3-(benciloxi)-2-clorofenil]-4-(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il} -5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il)-1 -metilciclobutan-1 -ol (mezcla syn /anti) (1,0 mmol) según el método A (Et2O, 10 min) en forma de un aceite de color amarillo (cuant.).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 596,2;
1H RMN (CDCb ): 61,51 (3H, s, CH3), 2,78 (4H, m, 2xCH2), 4,24 (2H, s, CH2), 4,73 (1H, m, CH), 5,23 (2H, s, CH2), 7,15 (2H, d, CH-arom.), 7,39 (6H, d, CH-arom.), 7,97 (1H, s, CH-arom.).
- 4-(4-(3-(3-(benciloxi)-2-clorofenil)-4-(bromometil)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol a partir de 4-(4-(3-(3-(benciloxi)-2-clorofenil)-4-(hidroximetil)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol (2,5 mmol) según el método A (CH2Cl2, 15 min) en forma de un sólido de color amarillo (94 %). Resultado de la LC/MS [M+H]+-H2O: 580,0;
1H RMN (CDCb ): 6 1,34 (6H, s, 2xCHa), 1,94 (4H, m, 2xCH2), 3,45 (2H, s, CH2), 5,23 (2H, s, CH2), 7,15 (2H, m, CH-arom.), 7,39 (6H, m, CH-arom.), 7,99 (1H, s, CH-arom.).
Generación final de los 4-alcoximetil isoxazoles; métodos alternativos:
A) A una solución en agitación del 4-hidroximetil isoxazol respectivo en 2-metiltetrahidrofurano (5 ml/mmol) se le añadió hidróxido potásico (polvo, 4,0 equiv.) y la suspensión resultante se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Después se añadió yodometano (4,0 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se repartió entre agua y CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación se logró por TLC preparativa sobre gel de sílice.
B) Se suspendió hidruro sódico (1,1 equiv.) en THF (Sure/Seal; 2 ml/mmol) y se enfrió a 0 °C. El 4-hidroximetil isoxazol respectivo se disolvió en THF (Sure/Seal; 2 ml/mmol), se enfrió a 0 °C y se añadió a la suspensión de NaH. La mezcla se agitó durante 10 min a 0 °C y durante 0,5 h a temperatura ambiente. Se añadió bromuro de alquilo (2,0 equiv.) y la agitación continuó a t.a. durante 18 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua, la mezcla se repartió entre agua y CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación se logró por TLC preparativa sobre gel de sílice.
C) A 0 °C se disolvió NaH (1,5 equiv.) en THF (2 ml/mmol) y se añadió ciclopropanol. La mezcla se agitó a 0 °C durante 20 min. El 4-bromometil isoxazol respectivo se disolvió en DMF (2 ml/mmol) y se añadió a la suspensión de NaH. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, se calentó a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 18 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El producto se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5).
D) A una solución en agitación del 4-bromometil isoxazol respectivo en THF (4 ml/mmol) se le añadió el alcohol respectivo (3,0 equiv.), KOtBu (3,0 equiv.) y éter de 18-corona-6 (1,0 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se repartió entre agua y CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación se logró por TLC preparativa sobre gel de sílice.
Figure imgf000052_0001
Ejemplo 65: 1-(4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(metoximetil)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol
método A , a partir de 1-(4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(hidroximetil)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (0,1 mmol) en forma de un aceite de color amarillento (30 %; pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1 y pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 2:1).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 447,8;
1H RMN (CDCla): ó 1,23 (6H, s, 2xCHa), 3,14 (3H, s, CHa), 4,18 (1H, s, OH), 4,19 (2H, s, CH2), 4,31 (2H, s, CH2), 7,15 (1H, td, CH-arom.), 7,35 (1H, td, CH-arom.), 7,43 (1H, m, CH-arom), 7,94 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000052_0002
Ejemplo 66: (2R)-1-(4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(metoximetil)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol
método A, a partir de (2R)-1-(4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(hidroximetil)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol (0,4 mmol) en forma de un aceite de color amarillento (5 %; pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1 y pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 4:1).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 433,8;
1H RMN (CDCb): ó 1,31 (3H, d, CH3), 3,15 (3H, s, CH3), 3,27 (1H, m, CH), 4,19 (2H, s, CH2), 4,27 (1H, m, CH), 4,37 (2H, m, OH, CH), 7,15 (1H, td, CH-arom.), 7,35 (1H, td, CH-arom.), 7,43 (1H, m, CH-arom), 7,91 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000053_0001
Ejemplo 67: 4-{4-[3-(2-doro-6-fluorofenil)-4-(metoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol
método A, a partir de 4-{4-[3-(2-doro-6-fluorofenil)-4-(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol (1,5 mmol) en forma de un aceite de color amarillo claro (29 %; pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:2 y pTLC, eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 462,3;
1H RMN (CDCla): 6 1,33 (6H, s, 2xCHa), 2,13 (2H, m, CH2), 3,13 (3H, s, CH3), 4,19 (2H, s, CH2), 4,53 (2H, m, CH2), 7,14 (1H, td, CH-arom.), 7,35 (1H, d, CH-arom.), 7,42 (1H, m, CH-arom), 7,85 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000053_0002
Ejemplo 68: (2S)-1-(4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(metoximetil)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol
método A, a partir de (2S)-1-(4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(hidroximetil)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol (0,3 mmol) en forma de un aceite de color amarillento (6 %; pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1 y pTLC, eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 433,8;
1H RMN (CDCla): 61,32 (3H, d, CH3), 3,15 (3H, s, CH3), 3,27 (1H, m, CH), 4,20 (2H, s, CH2), 4,26 (1H, m, CH), 4,37 (2H, m, OH, CH), 7,15 (1H, td, CH-arom.), 7,35 (1H, td, CH-arom.), 7,43 (1H, m, CH-arom), 7,92 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000053_0003
Ejemplo 69: 3-(4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(metoximetil)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilciclobutan-1-ol (configuración syn)
método A, a partir de 3-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il] -5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (mezcla syn/anti) (0,5 mmol) (17 %; pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1 y pTLC, eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5; solamente aislado el diastereómero syn).
1H RMN (CDCl3): 61,50 (3H, s, CH3), 2,95-2,71 (4H, m, 2xCH2), 3,14 (3H, s, OCH3), 4,19 (2H, s, CH2), 4,72 (1H, quint, CH), 7,15 (1H, td, CH-arom.), 7,35 (1H, d, CH-arom.), 7,49-7,38 (1H, m, CH-arom.), 7,91 (1H, s, CH-arom.).
- Ejemplos 70 y 71: 3-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(metoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (configuración syn) y 3-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(metoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1 -il}-1 -metilciclobutan-1 -ol (configuración anti)
método A, a partir de 3-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1metilciclobutan-1-ol (mezcla syn/anti) (0,3 mmol) (pTLC, eluyente: ChhCh/MeOH 95:5 y otra vez pTLC, eluyente: ChteCh/MeOH 95:5);
Figure imgf000054_0001
Ejemplo 70: (configuración syn), 10 % de rendimiento;
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 406,3;
1H RMN (CDCl3): 8 1,52 (3H, s, CH3), 2,59 (3H, s, CH3), 2,64 (4H, m, 2xCH2), 3,17 (3H, s, CH3), 4,20 (2H, s, CH2), 4,95 (1H, m, CH), 7,14 (1H, td, CH-arom.), 7,35 (1H, d, CH-arom.), 7,43 (1H, m, CH-arom), 7,88 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000054_0002
Ejemplo 71: (configuración anti), 18 % de rendimiento;
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 406,3;
1H RMN (CDCla): 81,54 (3H, s, CH3), 2,59 (5H, m, CH2, CH3), 2,76 (2H, m, CH2), 3,20 (3H, s, CH3), 4,24 (2H, s, CH2), 5,03 (1H, m, CH), 7,14 (1H, td, CH-arom.), 7,34 (1H, d, CH-arom.), 7,42 (1H, m, CH-arom), 7,90 (1H, s, CH-arom). - Ejemplos 72 y 73: 3-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(metoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (configuración syn) y 3-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(metoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}1 -1-metilciclobutan-1-ol (configuración anti)
método A, a partir de 3-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (mezcla syn/anti) (0,3 mmol) (pTLC, eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5 y otra vez pTLC, eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5);
Figure imgf000054_0003
Ejemplo 72: (configuración syn), 4 % de rendimiento;
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 388,3;
1H RMN (CDCla): 8 1,48 (3H, s, CH3), 2,59 (3H, s, CH3), 2,72 (4H, m, 2xCH2), 3,25 (3H, s, CH3), 4,24 (2H, s, CH2), 4,53 (1H, quint., CH), 7,45 (4H, m, CH-arom.), 7,92 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000054_0004
Ejemplo 73: (configuración anti), 4 % de rendimiento;
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 388,3;
1H RMN (CDCla): 51,53 (3H, s, CHa), 2,58 (5H, m, CH2CH3), 2,77 (2H, m, CH2), 3,25 (3H, s, CH3), 4,24 (2H, s, CH2), 5,03 (1H, quint., CH), 7,45 (4H, m, CH-arom.), 7,89 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000055_0001
Ejemplo 74: 3-(4-(3 -(2-clorofenil)-4-(metoximetil)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilciclobutan-1-ol (configuración syn)
método A, a partir de 3-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (mezcla syn/anti) 0,5 mmol) (14 %; pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1 y pTLC, eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5; solamente aislado el diastereómero syn).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 441,9;
1H RMN (CDCls): 51,49 (3H, s, CH3), 2,90-2,72 (4H, m, 2xCH2), 3,17 (3H, s, OCH3), 4,20 (2H, s, OCH2), 4,81 (1H, m, CH), 5,04 (1H, a, OH), 7,57-7,35 (4H, m, 4xCH-arom.), 7,90 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000055_0002
Ejemplo 75: (2S)-1-{4-[3-(2-clorofenil)-4-[(2-metoxietoxi)metil]-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol
método B, a partir de (2S)-1-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol (0,2 mmol) y metil éter de 2-bromoetilo (57 %; pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1 y pTLC, eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 459,8;
1H RMN (CDCl3): 5 1,32 (3H, d, CH3), 3,26 (3H, s, OCH3), 3,48-3,32 (5H, m, 2xCH2 y CH), 4,24 (1H, dd, CH), 4,47­ 4,30 (4H, m, 2xCH2), 7,48-7,34 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,57-7,49 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,98 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000055_0003
Ejemplo 76: (2R)-1-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(etoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol
método B, a partir de (2R)-1-(4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(hidroximetil)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol (0,5 mmol) y bromuro de etilo (46 %; pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1 y pTLC, eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 447,8;
1H RMN (CDCl3): 50,99 (3H, t, CH3), 1,32 (3H, d, CH3), 3,28 (2H, c, CH2), 4,31-4,18 (3H, m, CH y CH2), 4,45-4,31 (2H, m, CH2), 7,14 (1H, td, CH-arom.), 7,35 (1H, d, CH-arom.), 7,48-7,38 (1H, m, CH-arom.), 7,93 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000056_0001
Ejemplo 77: 4-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(ciclopropoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol
método C, a partir de 4-{4-[4-(bromometil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol (0,25 mmol) y ciclopropanol en forma de un aceite de color amarillo claro (11 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 488,30;
1H RMN (CDCl3): 80,28 (3H, s, CH3), 1,33 (6H, s, 2xCH3), 2,14 (2H, m, CH2), 3,12 (1H, m, CH), 4,27 (2H, s, CH2), 4,53 (2H, m, CH2), 7,14 (1H, td, CH-arom.), 7,34 (1H, t, CH-arom.), 7,43 (1H, m, CH-arom), 7,85 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000056_0002
Ejemplo 78: 4-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(ciclopropoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol
método C, a partir de 4-{4-[4-(bromometil)-3-(2-clorofenil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol (0,25 mmol) y ciclopropanol en forma de un aceite incoloro (28 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 470,30;
1H RMN (CDCla): 80,30 (4H, m, 2xCH2), 1,33 (6H, s, 2xCHa), 2,13 (2H, m, CH2), 3,12 (1H, m, CH), 4,29 (2H, s, CH2), 4,53 (2H, m, CH2), 7,44 (5H, m, CH-arom.), 7,84 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000056_0003
Ejemplo 79: 4-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(ciclopropoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol método C, a partir de 4-{4-[4-(bromometil)-3-(2-clorofenil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol (0,25 mmol) y ciclopropanol (6 %). Resultado de la LC/MS [M+H]+: 416,0;
1H RMN (CDCla): 80,34 (2H, m, CH2), 0,41 (2H, m, CH2), 1,27 (6H, s, 2xCHa), 2,03 (2H, m, CH2), 2,61 (3H, s, CH3), 3,18 (1H, m, CH), 4,32 (2H, m, CH2), 4,34 (2H, s, CH2), 7,43 (3H, m, CH-arom.), 7,53 (1H, d, CH-arom.), 7,87 (1H, s, CH-arom).
- Ejemplo 80 y 81: 3-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(ciclopropoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol, configuración syn y configuración anti método C, a partir de 3-{4-[4-(bromometil)-3-(2-clorofenil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (mezcla syn/anti) (0,2 mmol) y ciclopropanol;
Figure imgf000057_0001
Ejemplo 80: (configuración syn), 2 % de rendimiento;
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 414,3;
1H RMN (CDCb ): ó 0,33 (2H, m, CH2), 0,40 (2H, m, CH2), 1,47 (3H, s, CH3), 2,57 (3H, s, CH3), 2,63 (2H, m, CH2), 2,75 (2H, m, CH2), 3,16 (1H, m, CH), 3,76 (1H, m, CH), 4,31 (2H, s, CH2), 7,44 (4H, m, CH-arom.), 7,85 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000057_0002
Ejemplo 81: (configuración anti), 4 % de rendimiento.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 414,3;
1H RMN (CDCla): ó 0,34 (2H, m, CH2), 0,42 (2H, m, CH2), 1,57 (3H, s, CH3), 2,58 (5H, m, CH2, CH3), 2,77 (2H, m, CH2), 3,18 (1H, m, CH), 4,33 (2H, s, CH2), 5,03 (1H, m, CH), 7,45 (4H, m, CH-arom.), 7,89 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000057_0003
Ejemplo 82: 4-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(ciclopropoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol
método C, a partir de 4-{4-[4-(bromometil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol (0,3 mmol) y ciclopropanol en forma de un aceite de color amarillento (19 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 434,1;
1H RMN (CDCla): ó 0,41-0,26 (4H, m, 2xCH2), 1,30 (6H, s, 2xCHa), 2,04 (2H, t, CH2), 2,63 (3H, s, CH3), 3,23-3,14 (1H, m, CH), 4,35-4,27 (4H, m, 2xCH2), 7,14 (1H, td, CH-arom.), 7,34 (1H, d, CH-arom.), 7,48-7,38 (1H, m, CH-arom.), 7,89 (1H, s, CH-arom.).
- Ejemplo 83 y 84: 3-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(ciclopropoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol, configuración syn y configuración anti
método C, a partir de 3-{4-[4-(bromometil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (mezcla syn/anti) (0,4 mmol) y ciclopropanol en forma de un aceite incoloro (más pTLC, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1);
Figure imgf000058_0001
Ejemplo 83: (configuración syn), 15 % de rendimiento;
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 432,3;
1H RMN (CDCb ): ó 0,30 (2H, m, CH2), 0,36 (2H, m, CH2), 1,47 (3H, s, CH3), 1,76 (1H, s, OH), 2,58 (3H, s, CH3), 2,72 (2H, m, CH2), 2,74 (2H, m, CH2), 3,18 (1H, m, CH), 4,33 (2H, s, CH2), 4,53 (1H, quint., CH), 7,14 (1H, td, CH-arom.), 7,34 (1H, d, CH-arom.), 7,42 (1H, m, CH-arom), 7,95 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000058_0002
Ejemplo 84: (configuración anti), 16 % de rendimiento;
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 432,3;
1H RMN (CDCb ): ó 0,31 (2H, m, CH2), 0,36 (2H, m, CH2), 1,53 (3H, s, CH3), 1,68 (1H, s, OH), 2,57 (5H, m, CH3, CH2), 2,75 (2H, m, CH2), 3,18 (1H, m, CH), 4,32 (2H, s, CH2), 5,03 (1H, quint., CH), 7,13 (1H, td, CH-arom.), 7,34 (1H, d, CH-arom.), 7,42 (1H, m, CH-arom), 7,91 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000058_0003
Ejemplo 85: (2R)-1-(4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(ciclopropoximetil)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-o1
método C, a partir de (2R)-1-{4-[4-(bromometil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol (0,3 mmol) y ciclopropanol (9 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 459,8;
1H RMN (CDCl3): ó 0,94-0,80 (4H, m, 2xCH2), 1,32 (3H, d, CH3), 3,19-3,07 (1H, m, CH), 4,25 (1H, dd, CH), 4,27 (2H, s, OCH2), 4,45-4,32 (2H, m, CH2), 7,15 (1H, td, CH-arom.), 7,35 (1H, dt, CH-arom.), 7,49-7,39 (1H, m, CH-arom.), 7,92 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000058_0004
Ejemplo 86: 3-(4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(ciclopropoximetil)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilciclobutan-1-ol (configuración syn)
método C, a partir de 3-{4-[4-(bromometil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (mezcla syn/anti) (0,2 mmol) y ciclopropanol (52 %; solamente aislado el diastereómero syn). Resultado de la LC/MS [M+H]+: 486,0;
1H RMN (CDCl3): 80,27 (4H, d, 2xCH2), 1,50 (3H, s, CH3), 2,91-2,71 (4H, m, 2xCH2), 3,16-3,08 (1H, m, CH), 4,26 (2H, s, OCH2), 4,81-4,65 (1H, m, CH), 7,14 (1H, td, CH-arom.), 7,34 (1H, dt, CH-arom.), 7,48-7,38 (1H, m, CH-arom.), 7,91 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000059_0001
Ejemplo 87: 3-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(ciclopropoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (configuración syn)
método C, a partir de 3-{4-[4-(bromometil)-3-(2-clorofenil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (mezcla syn/anti) (0,25 mmol) y ciclopropanol (26 %; solamente aislado el diastereómero syn). Resultado de la LC/MS [M+H]+: 467,9;
1H RMN (CDCla): 80,35-0,25 (4H, m, 2xCH2), 1,50 (3H, s, CH3), 2,91 (4H, a, 2xCH2), 3,17-3,07 (1H, m, CH), 4,29 (2H, s, OCH2), 4,72 (1H, quint, CH), 7,56-7,34 (4H, m, 4xCH-arom.), 7,89 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000059_0002
Ejemplo 88: (S)-1-(4-(3-(2-clorofenil)-4-((oxetan-3-iloxi)metil)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol método C, a partir de (2S)-1-{4-[4-(bromometil)-3-(2-clorofenil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol (0,25 mmol) y oxetan-3-ol (11 %). Resultado de la LC/MS [M+H]+: 458,3;
1H RMN (CDCla): 8 1,32 (3H, d, CH3), 4,21 (2H, s, OCH2), 4,46-4,23 (6H, m, 2xCH2 y 2xCH), 4,59-4,51 (2H, m CH2), 7,58-7,37 (4H, m, 4xCH-arom.), 7,91 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000059_0003
Ejemplo 89: (2R)-1-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-[(propan-2-iloxi)metil]-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol
método D, a partir de (2R)-1-{4-[4-(bromometil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol (0,25 mmol) e isopropanol (21 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 462,1;
1H RMN (CDCb): 60,92 (6H, d, 2xCH3), 1,32 (3H, d, CH3), 3,28 (1H, a, OH), 3,40 (1H, sept, CH), 4,29-4,19 (3H, m, CH y CH2), 4,45-4,31 (2H, m, CH2), 7,14 (1H, td, CH-arom.), 7,34 (1H, d, CH-arom.), 7,47-7,38 (1H, m, CH-arom.), 7,93 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000060_0001
Ejemplo 90: (2R)-1-(4-(3-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(c¡clobutox¡met¡l)¡soxazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-il)propan-2-ol
método C, a part¡r de (2R)-1-{4-[4-(bromomet¡l)-3-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-1,2-oxazol-5-¡l]-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l}propan-2-ol (0,25 mmol) y dclobutanol (17 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 474,1;
1H RMN (CDCla): 61,31 (3H, d, CH3), 1,74-1,55 (4H, m, 2xCH2), 2,02-1,88 (2H, m, CH2), 3,27 (1H, a, OH), 3,75 (1H, qu¡nt, CH), 4,14 (2H, s, CH), 4,25 (1H, d, CH), 4,45-4,31 (2H, m, CH2), 7,15 (1H, td, CH-arom.), 7,35 (1H, d, CH-arom.), 7,49-7,39 (1H, m, CH-arom.), 7,94 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000060_0002
Ejemplo 91: 4-{4-[3-(2-cloro-3-metox¡fen¡l)-4-(c¡clopropox¡met¡l)-1,2-oxazol-5-¡l]-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l-2-met¡lbutan-2-ol
1. ) 4-(4-(3-(3-(benc¡lox¡)-2-clorofen¡l)-4-(c¡clopropox¡met¡l)¡soxazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-2-met¡lbutan-2-ol método C, a part¡r de 4-(4-(3-(3-(benc¡lox¡)-2-clorofen¡l)-4-(bromomet¡l)¡soxazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-2-met¡lbutan-2-ol (1,0 mmol) y dclopropanol en forma de un ace¡te ¡ncoloro (20 %). Resultado de la LC/MS [M+H]+: 576,5; 1H RMN (CDCla): 60,38-0,20 (4H, m, 2xCH2), 1,32 (6H, s, 2xCH3), 2,19 (2H, m, CH2), 3,14-3,06 (1H, m, OH), 4,58-4,47 (2H, m, CH2), 5,22 (2H, s, OCH2), 5,23 (2H, s, OCH2), 7,10 (1H, td, CH-arom.), 7,52-7,28 (6H, m, 6xCH-arom.), 7,84 (1H, s, CH-arom.).
2. ) 2-doro-3-[4-(ddopropox¡met¡l)-5-[1-(3-h¡drox¡-3-met¡lbut¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-1,2-oxazol-3-¡l]fenol 4-(4-(3-(3-(benc¡lox¡)-2-clorofen¡l)-4-(c¡clopropox¡met¡l)¡soxazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-2-met¡lbutan-2-ol (0,2 mmol) se d¡solv¡ó en ¡PrOH/acetato de et¡lo (1:1; 1 ml) y se añad¡ó Pd/C (10 %; 0,3 equ¡v.). La atmósfera se reemplazó con h¡drógeno y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 h. La mezcla se f¡ltró sobre cel¡te, la torta de f¡ltro se lavó con acetato de et¡lo y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar el mater¡al en bruto (ace¡te de color amar¡llo; 90 %), que se usó tal cual en la etapa s¡gu¡ente.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 486,3;
1H RMN (CDCls): 60,38-0,24 (4H, m, 2xCH2), 1,32 (6H, s, 2xCHs), 2,18-2,08 (2H, m, CH2), 3,18-3,06 (1H, m, CH), 4,26 (2H, s, OCH2), 4,58-4,45 (2H, m, CH2), 7,20-6,97 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,84 (1H, s, CH-arom.).
3. ) Se suspend¡ó NaH (1,4 equ¡v.) en THF (Sure/Seal; 2 ml/mmol) y la soluc¡ón se enfr¡ó a 0 °C. Una soluc¡ón de 2-cloro-3-[4-(c¡clopropox¡met¡l)-5-[1-(3-h¡drox¡-3-met¡lbut¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-1,2-oxazol-3-¡l]fenol (0,6 mmol) en THF (Sure/Seal: 4 ml/mmol) se añad¡ó gota a gota a la mezcla. La mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 15 m¡n, después se añad¡ó Mel (3,3 equ¡v.). La mezcla se dejó calentar a temperatura amb¡ente y se ag¡tó a esta temperatura durante 18 h. Se añad¡ó agua y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 y acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El compuesto del título se obtuvo por TLC preparat¡va sobre gel de síl¡ce (eluyente: CH2Ch/MeOH 98:2 y éter de petróleo/acetato de etilo 3:2) en forma de un aceite de color amarillo (16 % de rendimiento).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 500,40
1H RMN (CDCb ): 60,30 (4H, m, 2xCH2), 1,32 (6H, s, 2xCH3), 2,13 (2H, m, CH2), 3,11 (1H, m, CH), 3,96 (3H, s, CH3), 4,29 (2H, s, CH2), 4,53 (2H, m, CH2), 7,07 (2H, m, CH-arom.), 7,34 (1H, t, CH-arom.), 7,84 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000061_0001
Ejemplo 92: 3-(4-(3-(2-cloro-3-(2-morfolinoetoxi)fenil)-4-(ciclopropoximetil)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilciclobutan-1-ol (configuración syn)
1.) 3-(4-(3-(3-(benciloxi)-2-clorofenil)-4-(ciclopropoximetil)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilciclobutan-1-ol (mezcla syn/anti) método C, a partir de 3-(4-(3-(3-(benciloxi)-2-clorofenil)-4-(bromometil)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilciclobutan-1-ol (mezcla syn/anti) (0,30 mmol) y ciclopropanol en forma de un aceite incoloro (28 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 574,3;
1H RMN (CDCb ): 60,58-0,24 (4H, m, 2xCH2), 1,49 (3H, s, CH3), 2,92-2,68 (4H, m, 2xCH2), 3,17-3,05 (1H, m, CH), 4,29 (2H, s, OCH2), 4,80-4,64 (1H, m, CH), 5,24 (2H, s, OCH2), 7,13-7,07 (1H, m, CH-arom.), 7,44-7,28 (5H, m, 5xCH-arom.), 7,52-7,46 (1H, m, CH-arom.), 7,90 (1H, s, CH-arom.).
2. ) 2-cloro-3-(4-(ciclopropoximetil)-5-(1-(3 -hidroxi-3-metilciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-3-il)fenol (mezcla syn/anti) La O-desbencilación se consiguió según el procedimiento descrito para el ejemplo 91, etapa 2; partiendo de 3-(4-(3-(3-(benciloxi)-2-clorofenil)-4-(ciclopropoximetil)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilciclobutan-1-ol (mezcla syn/anti) (0,09 mmol) (tiempo de reacción 1 h). El material en bruto se obtuvo en forma de un aceite incoloro con un 52 % de rendimiento.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 484,3;
3. ) 2-cloro-3-(4-(ciclopropoximetil)-5-(1-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-3-il)fenol (mezcla syn/anti) (0,045 mmol) y K2CO3 (3,0 equiv.) se suspendieron en DMF seca (Sure/Seal; 1 ml). Se añadió hidrocloruro de N-(2-cloroetil)morfolina (1,2 equiv.) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 2,5 h. La mezcla se repartió entre agua y CH2Cl2, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El compuesto del título se aisló por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1) (14 % de rendimiento).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 597,3;
1H RMN (CDCb ): 60,30 (4H, m, 2xCH2), 2,64 (4H, m, 2xCH2), 2,80 (4H, m, 2xCH2), 2,89 (2H, t, CH2), 3,10 (1H, m, CH), 3,73 (4H, m, 2xCH2), 4,24 (2H, t, CH2), 4,27 (2H, s, CH2), 4,72 (1H, m, CH), 7,08 (2H, m, CH-arom.), 7,31 (1H, t, CH-arom.), 7,89 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000061_0002
Ejemplo 93: 5-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-(2-hidroxipiridin-3-il)-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo
5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-(2-metoxipiridin-3-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo (sintetizado de manera análoga a la del ejemplo 21 usando 1-hidrazinil-2-metilpropan-2-ol en lugar de (R)-1-hidrazinilpropan-2-ol; 0,025 mmol) y yoduro sódico (3,0 equiv.) se agitaron juntos en acetonitrilo (0,150 ml). A esta solución se le añadió clorotrimetilsilano (3,0 equiv.) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y NaHCO3 ac. saturado y se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (82 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 433,8;
1H RMN (CDCl3): ó 1,24 (6H, s, 2xCH3), 3,67 (3H, s, CH3), 4,30 (2H, s, CH2), 6,43 (1H, td, CH-arom.), 7,48 (1H, dd, CH-arom.), 7,85 (1H, dd, CH-arom), 8,06 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000062_0001
Ejemplo 94: (2R)-1-(4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol
1. El grupo hidroxilo del resto alcohólico del 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de etilo (Ejemplo 12) se protegió con TBS según el método A, "O-sililación general" descrita a continuación;
2. El grupo oxazol-4-carboxilato de etilo se saponificó según el procedimiento descrito como primera etapa en la "Síntesis de 4-acil isoxazoles" anterior;
3. La descarboxilación del ácido oxazol-4-carboxílico resultante se realizó según Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 790 (Tabla 3, entrada 15) usando óxido de Cu (I) catalítico y TMEDA en NMP a 140 °C, eliminando de manera simultánea el grupo protector de sililo para dar el compuesto del título después de purificación por TLC prep. (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1) con un 15 % de rendimiento.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 389,8;
1H RMN (CDCla): ó 1,31 (3H, d, CH3), 4,24 (1H, dd, CH), 4,44-4,31 (2H, m, CH2), 6,62 (1H, s, CH-arom.), 7,14 (1H, td, CH-arom.), 7,46-7,31 (2H, m, 2xCH-arom.), 8,04 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000062_0002
Ejemplo 95: 1-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(metoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}(2-2H)propan-2-ol (racémico)
A una solución en agitación del ejemplo 66 (0,25 mmol) en CH2Cl2 (1,5 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (3,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de Na2S2O3 ac. y se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 ac. saturado y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) para dar 1-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(metoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifíuorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ona (41 %).
Esta propanona se disolvió en THF (10 ml/mmol) y se enfrió a 0 °C. Se añadió NaBD4 (1,1 equiv.) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla se inactivó con agua y se repartió entre CH2Cl2 y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El compuesto del título se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5) y se aisló con un 65 % de rendimiento.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 435,1;
1H RMN (CDCla): ó 1,31 (3H, s, CH3), 3,14 (3H, s, OCH3), 3,24 (1H, s, OH), 4,19 (2H, s, CH2), 4,31 (2H, c, CH2), 7,15 (1H, td, CH-arom.), 7,35 (1H, d, CH-arom.), 7,49-7,38 (1H, m, CH-arom.), 7,91 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000063_0001
Ejemplo 96: (2S)-1-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(oxolan-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol (en forma de mezcla de diastereómeros)
Figure imgf000063_0002
Partiendo de (2S)-3-(2-clorofenil)-5-(1-(2-hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 22), el grupo alcohol era terc-butildimetilsililo protegido (véase "Procedimientos generales de O-sililación" a continuación, método A), el isoxazol-4-carboxilato de metilo se redujo usando LiAlH4 (véase el procedimiento general como la primera etapa descrita anteriormente en la "Síntesis de 4-alcoximetil isoxazoles") y se oxidó con peryodinano de Dess-Martin para dar el isoxazol-4-aldehído correspondiente (64 %; véase la primera etapa descrita anteriormente para el ejemplo 95). El reactivo de Grignard se preparó a partir de 3-cloropropan-1-ol y MeMgBr (1,0 equiv., 1 M en THF) en THF a 0 °C, seguido de la adición de Mg (2,0 equiv.) y 1,2-dibromoetano (0,1 equiv.) y se agitó a reflujo durante 20 min. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, la solución se separó del resto del magnesio y se añadió directamente a (2S)-5-(1-(2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-(2-clorofenil)isoxazol-4-carbaldehído en THF para dar 1-(5-(1-((2S)-2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-(2-clorofenil)isoxazol-4-il)butan-1,4-diol con un 60 % de rendimiento. La ciclación de la unidad butan-1,4-diol al anillo de tetrahidrofurano respectivo se logró con cloruro de mesilo en THF y trietilamina a reflujo con un 31 % de rendimiento. La desprotección final de O con HCl/MeOH (3,0 M) (descrita a continuación como etapa 2 en la "Reacción de cicloadición") dio el compuesto del título en forma de mezcla de diastereómeros con un 31 % de rendimiento.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 442,3;
1H RMN (CDCla): 81,31 (3H, d, CHa), 1,69-1,39 (4H, m, 2xCH2), 3,66-3,47 (2H, m, CH2), 4,22 (1H, dd, OCH2), 4,44­ 4,29 (2H, m, CH2), 4,65 (1H, t, CH), 7,55-7,32 (4H, m, 4xCH-arom.), 7,83 (1H, s, CH-arom.).
Ruta alternativa para los pirazolil-isoxazoles
Figure imgf000064_0001
Síntesis de 2-(dimetilamino)metilen)-oxobutanoatos
A) 2-((dimetilamino)metilen)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo
Figure imgf000064_0002
A una solución de 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (18,5 g, 77,3 mmol) en tolueno (30,0 ml) a 0 °C se le añadió (dimetoximetil)dimetilamina (9,21 g, 77,3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 h hasta que el 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo se consumió completamente. El tolueno se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2-((dimetilamino)metilen)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (15 g, rendimiento: 81 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 240,0;
1H RMN (CDCl3): 51,30 (3H, t, CH3), 2,90 (3H, a, NCH3), 3,32 (3H, a, NCH3), 4,22 (2H, c, OCH2), 7,68 (1H, s, CH). B) 2-((dimetilamino)metilen)-3-oxobutanoato de metilo o 2-((dimetilamino)metilen)-3-oxobutanoato de etilo
Figure imgf000064_0003
Se disolvió acetoacetato de metilo o etilo (20 mmol) en W,W-dimetilformamida dimetil acetal (3,0 equiv.) y la mezcla se calentó por irradiación con microondas a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el material en bruto (aceite de color pardo) se recogió en un pequeño volumen de acetato de etilo y se cristalizó mediante la adición de éter de petróleo para dar el producto en forma de un sólido de color pardo (53-62 %).
Metil éster:
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 172,0;
1H RMN (CDCl3): 52,32 (3H, s, CH3), 3,04 (6H, a, 2xNCH3), 3,75 (3H, s, CH3), 7,70 (1H, s, CH).
Etil éster:
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 186,0;
1H RMN (CDCl3): 51,32 (3H, t, CH3), 2,32 (3H, s, CH3), 3,03 (6H, a, 2xNCH3), 4,23 (2H, c, OCH2), 7,66 (1H, s, CH).
Formación de componentes básicos de pirazol a partir de 2-(dimetilamino)metilen)-oxobutanoatos
A una solución de 2-((dimetilamino)metilen)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo o 2-((dimetilamino)metilen)-3-oxobutanoato de metilo o etilo (10,0 mmol) en EtOH (5 ml/mmol) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (3,0 equiv.) y el hidrazinil-alcohol respectivo (habitualmente en forma de hidrocloruro; 1,1 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida.
Figure imgf000065_0001
Usando 2-((dimetilamino)metilen)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo e hidrocloruro de (R)-1-hidrazinilpropan-2-ol: El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) para dar (R)-1-(2-hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (82 % de rendimiento);
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 267,0;
1H RMN (CDCla): ó 1,27 (3H, d, CHa), 1,36 (3H, t, CHa), 3,00 (1H, d, OH), 4,31-4,17 (2H, m, CH2), 4,34 (2H, c, CH2), 7,98 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000065_0002
Usando 2-((dimetilamino)metilen)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo y 4-hidrazinil-2-metilbutan-2-ol: se obtuvo 1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo en bruto en forma de un aceite de color naranja (79 %);
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 295,3;
1H RMN (CDCl3): ó 1,29 (6 H, s, 2xCH3), 1,35 (3H, t, CH3), 2,09-1,97 (2H, m, CH2), 4,32 (2H, c, OCH2), 4,55-4,46 (2H, m, CH2), 7,93 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000065_0003
Usando 2-((dimetilamino)metilen)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo y 3-hidrazinil-1-metilciclobutanol (mezcla syn/anti): El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 5:1) para dar 1-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (mezcla syn/anti) en forma de un aceite de color amarillo (9 % de rendimiento);
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 293,3;
1H RMN (CDCb, mezcla de diastereómeros = isómeros 1 y 2): ó 1,34 (6 H, t, CH3 isómero 1+2) 1,46 (3H, s, CH3 isómero 2), 1,50 (3H, s, CH3 Isómero 1), 2,88-2,55 (8H, m, CH2 isómero 1+2), 4,31 (2H, t, CH2 isómero 2), 4,32 (2H, t, CH2 isómero 1 ), 4,75-4,65 (1 H, m, CH Isómero 2), 5,28-5,17 (1H, m, CH Isómero 1), 7,93 (1 H, s, pirazol-H Isómero 2), 7,97 (1 H, s, pirazol-H Isómero 1).
Figure imgf000065_0004
Usando 2-((dimetilamino)metilen)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo y (S)-1-hidrazinilpropan-2-ol: se obtuvo (S)-1-(2-hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo en bruto con un 35 % de rendimiento; Resultado de la LC/MS [M+H]+: 267,0;
Figure imgf000066_0001
Usando 2-((dimetilamino)metilen)-3-oxobutanoato de metilo y 3-hidrazinil-1 -metilciclobutanol (mezcla syn/anti): El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1 :1 ) para dar 1-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (configuración syn) (39 %; una segunda fracción proporcionó el diastereómero anti en una cantidad similar).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 225,1;
1H RMN (CDCla): 6 1,52 (3H, s, CHa), 2,53 (3H, s, CHa), 2,56 (4H, m, 2xCH2), 2,82 (3H, s, CHa), 4,46 (1H, m, CH), 7,91 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000066_0002
Usando 2-((dimetilamino)metilen)-3-oxobutanoato de etilo y 4-hidrazinil-2-metilbutan-2-ol: El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1) para dar 1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo en forma de un aceite de color rojizo (92 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 241,1;
1H RMN (CDCb ): 6 1,27 (6 H, s, 2xCH3), 3,90 (3H, t, CH3), 2,02-1,93 (2H, m, CH2), 2,55 (3H, s, CH3), 4,34-4,17 (4H, m, 2xCH2), 7,84 (1H, s, CH-arom.).
Procedimientos generales de O-sililación:
A) A una solución del 1-(2-hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 4 (2,67 g, 10,0 mmol) (configuración R o S) en CH2Cl2 (20,0 ml) se le añadió imidazol (1,02 g, 15,0 mmol), DMAP (122 mg, 1,0 mmol) y después cloruro de terc-butildimetilsililo (1,95 g, 13,0 mmol en CH2Cl2, 5,0 ml) a 0 °C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. saturado y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl ac. 0,1 M y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. 1.
Figure imgf000066_0003
Partiendo del (R)-alcohol para dar (R)-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (84 %). Resultado de la LC/MS [M+H]+: 381,1;
1H RMN (CDCb ): 6 -0,21 (3H, s, CH3), -0,03 (3H, s, CH3), 0,80 (9H, s, 3xCH3), 1,19 (3H, d, CH3), 1,35 (3H, t, CH3), 4,40-4,25 (4H, m, CH2 y OCH2), 7,94 (1H, s, CH-arom.).
2.
Figure imgf000066_0004
Partiendo del (S)-alcohol para dar (S)-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (55 %).
B) A una mezcla en agitación de 1-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (mezcla syn/anti) o 1-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (configuración syn) (3,0 mmol) y Ñ,W-diisopropiletilamina (3,0 equiv.) en CH2Cl2 (5 ml/mmol) se le añadió terc-butildimetilsililtriflato (1,5 equiv.) lentamente a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se diluyó con agua y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron.
Figure imgf000067_0001
Usando 1-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (configuración syn): El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 50:1 a 20:1) para dar 1-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-metilciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo en forma de un aceite de color pardo; en este nivel se consigue una separación de los diastereómeros syn y anti; rendimiento combinado del 84 %.
1H RMN (CDCla, diastereómero 1): ó - 0,01 (6 H, s, 2xCHa), 0,77 (9H, s, tBu), 1,13 (3H, t, CHa), 1,34 (3H, s, CHa), 2.53 (4H, m, CH2), 4,19 (2H, c, CH2), 5,03 (1H, m, CH), 7,82 (1H, s, CH-arom.)
1H RMN (CDCl3, diastereómero 2): ó - 0,02 (6 H, s, 2xCH3), 0,79 (9H, s, tBu), 1,13 (3H, t, CH3), 1,34 (3H, s, CH3), 2.53 (4H, m, CH2), 4,19 (2H, c, CH2), 5,03 (1H, m, CH), 7,80 (1H, s, CH-arom.)
Figure imgf000067_0002
Usando 1-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (configuración syn): El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 8 :1 ) para dar 1-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-metilciclobutil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (configuración syn) (38 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 339,1;
1H RMN (CDCl3): ó 0,11 (6 H, 2, 2xCH3), 0,89 (9H, s, 3xCH3), 1,46 (3H, s, CH3), 2,50 (3H, s, CH3), 2,59-2,51 (2H, m, CH2), 2,90-2,76 (2H, m, CH2), 3,81 (3H, s, OCH3), 4,33-4,17 (1H, m, CH), 7,86 (1H, s, CH-arom.).
C) 1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo o 1-(3-hidroxi-3-metil-butil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (4 mmol) se recogió en bis(trimetilsilil)amina (10 ml) y se añadió clorotrimetilsilano (1,0 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con agua y NH4Cl ac. saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida.
Figure imgf000067_0003
Usando 1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo: El producto en bruto se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5) y otra vez pTLC (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 4:1) para dar 1-(3-metil-3-((trimetilsilil)oxi)butil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo en forma de un aceite de color naranja (75 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 367,3;
1H RMN (CDCI3): 50,13 (9H, s, 3xCH3), 1,29 (6 H, s, 2xCH3), 1,35 (3H, t, CH3), 2,02-1,92 (2H, m, CH2), 4,32 (2H, c, OCH2), 4,50-4,40 (2H, m, CH2), 7,92 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000068_0001
Usando 1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo: si la reacción no se completa, se puede añadir otro equiv. de clorotrimetilsilano la agitación puede continuar a reflujo. Se obtuvo el material 5-metil-1-(3-metil-3-((trimetilsilil)oxi)butil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo en bruto en forma de un aceite de color rojizo (88 %) y se usó tal cual en la etapa de reacción siguiente.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 313,1;
Figure imgf000068_0002
Usando el ácido 1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico (1,1 mmol; que se obtuvo a partir de 1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo por saponificación usando NaOH ac. 4 N en THF (temperatura ambiente, 18 h), aislado con un 48 % de rendimiento en forma de un aceite de color pardo después de acidificación con HCl ac. 6 N y extracción con CH2Cl2): la mezcla se agitó a 60 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 18 h, tras lo cual se añadió más clorotrimetilsilano, la agitación continuó durante otro día, hasta que se completó la conversión; el producto ácido 1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oxi]butil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico en bruto (84 %) se usó tal cual en la etapa siguiente.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 339,0;
Condensación de los pirazol-4-carboxilatos de alquilo con aniones de heteroaril-metilo
A una solución de 2-metilpirimidina/2-metilpirazina/4-metilpirimidina (1,2 equiv.) en THF (1 ml/mmol) se le añadió LiHMDS (1,0 M en THF; 2,2 equiv.) a -10 °C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min y se añadió el pirazol-4-carboxilato de alquilo respectivo (1,0 equiv. en THF, 1 ml/mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2-18 h (basándose en el control del progreso). La reacción se interrumpió con agua enfriada con hielo y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío.
Figure imgf000068_0003
Usando (R)-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (10 mmol) y 2-metilpirimidina: El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar (R)-1-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-ona (rendimiento: 77 %);
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 429,0.
Figure imgf000069_0001
Usando 1 -(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-metilciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (configuración syn) (0,3 mmol) y 2-metilpirimidina: El residuo se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) para dar 1 -(1-(3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-3-metilciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etanona (configuración syn) en forma de un aceite de color amarillo (46 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 455,1;
1H RMN (CDCls): ó - 0,01 (6 H, s, 2xCHs), 0,80 (9H, s, tBu), 1,35 (3H, s, CH3), 2,53 (4H, m, CH2), 4,38 (2H, s, CH2), 5,02 (1H, m, CH), 6,89 (1H, t, CH-arom.), 7,65 (1H, d, CH-arom.), 7,82 (1H, s, CH-arom.), 8,60 (1H, d, CH-arom.).
Figure imgf000069_0002
Usando 1-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-metilciclobutil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (configuración syn) (1,6 mmol) y 2-metilpirimidina: El residuo se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1 :2 ) para dar 1-(1-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-metilciclobutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-ona (configuración syn) en forma de un sólido incoloro (17 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 401,1.
Figure imgf000069_0003
Usando 1 -(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-metilciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (configuración syn) (0,3 mmol) y 2-metilpirazina: El residuo se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) para dar 1-(1-{3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirazin-2-il)etan-1-ona (configuración syn) (48 %).
Figure imgf000069_0004
Usando 1 -(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-metilciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (configuración syn) (0,3 mmol) y 4-metilpirimidina: El residuo se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) para dar 1 -(1-{3-[(íerc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil}—5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-4-il)etan-1-ona (configuración syn) (63 %).
Figure imgf000069_0005
El diastereómero anti correspondiente se obtuvo por consiguiente, partiendo del componente básico anti respectivo.
Figure imgf000070_0001
Usando 1-(3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-3-metilciclobutil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (configuración syn) (0,3 mmol) y 4-metilpirimidina: El residuo se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) para dar 1-(1-{3-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-4-il)etan-1-ona (configuración syn) (76 %).
Figure imgf000070_0002
Usando 1-(3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-3-metilciclobutil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (configuración syn) (0,3 mmol) y 2-metilpirazina: El residuo se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) para dar 1-(1-{3-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(pirazin-2-il)etan-1-ona (configuración syn) (79 %).
Figure imgf000070_0003
Usando ('R/)-1-(2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (0,3 mmol) y 4-metilpirimidina: El residuo se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) para dar 1-{1-[(2R)-2-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-2-(pirimidin-4-il)etan-1-ona (74 %).
Figure imgf000070_0004
Usando 5-metil-1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oxi]butil}-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (0,9 mmol) y 2-metilpirimidina: El residuo se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1) para dar 1-(5-metil-1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oxi]butil}-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-ona en forma de un aceite de color amarillento (31 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 361,1;
1H RMN (CDCla): 60,11 (9H, s, 3xCHa), 1,26 (6 H, 2, 2xCHa), 1,95-1,80 (2H, m, CH2), 2,55 (3H, s, CH3), 4,24-4,09 (2H, m, CH2), 4,43 (2H, s, CH2), 7,16 (1H, t, CH-arom.), 7,90 (1H, s, CH-arom.), 8,70 (2H, d, 2xCH-arom.).
Figure imgf000070_0005
Usando 1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oxi]butil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (0,33 mmol) y 2-metilpirimidina: El residuo se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1) para dar 1-(1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oxi]butil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-ona en bruto en forma de un aceite de color naranja (cuant.).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 415,4;
1H RMN (CDCl3): 6 0,14 (9H, s, 3xCH3), 1,31 (6 H, s, 2xCH3), 2,09-1,93 (2H, m, CH2), 4,47-4,39 (2H, m, CH2), 4,49 (2H, s, CH2), 7,00 (1H, t, CH-arom.), 7,76 (1H, s, CH-arom.), 8,71 (2H, d, 2xCH-arom.).
Síntesis de 3-(pirazol-4-il)-3-oxopropanoatos
Figure imgf000071_0001
3-(1-{3-[(terc-butildimetilsilil)oxil-3-metilciclobutil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-oxopropanoato de etilo, configuración syn y anti, se sintetizó a partir de 1-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-metilciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (mezcla syn/anti)
1. ) A una solución de 1-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-metilciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (mezcla syn/anti) (1,84 mmol) en THF (3 ml) se le añadió NaOH ac. (1 M, 4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla se vertió en ácido cítrico ac. al 5 %, que se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a sequedad. La separación de los diastereómeros no fue posible en esta etapa, así que el aceite de color pardo ácido 1-{3-[(tercbutildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico en bruto (94 %) se usó para otras conversiones.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 379,1;
2. ) Una solución de ácido 1 -{3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico en bruto (1,73 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (1,5 equiv.; CDI) en THF (Sure/Seal, 7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h para formar un derivado de ácido carboxílico activado. Se añadió 3-etil propanodioato de 1-[(3-etoxi-3-oxopropanoil)oxi]magnesio (1,2 equiv., síntesis descrita a continuación) y la solución se agitó a 55 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a sequedad. La purificación y la separación diastereomérica se realizaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/CH2Ch/acetato de etilo 8:2:1). Los isómeros syn y anti (configuración relativa con la unidad ciclobutanol) del 3-(1-{3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-oxopropanoato de etilo se obtuvieron en forma de aceites de color amarillo (cada uno 29-36 %).
Configuración syn:
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 449,4;
1H RMN (isómero ceto-syn) (CDCb, J [Hz]): ó = 7,92 (s, 1H pirazol-H), 4,62-4,48 (m, 1H, CH), 4,20 (c, 2H, 3J = 7,1, OCH2CH3), 3,80 (s, 2H, CH2), 2,92-2,86 (m, 2H, CH2), 2,61-2,54 (m, 2H, CH2), 1,45 (s, 3H, CH3), 1,26 (t, 3H, 3J = 7,1, OCH2CH3), 0,89 (s, 9H, C(CHa)a), 0,11 (s, 6H, CH3).
configuración anti:
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 449,3;
1H RMN (isómero ceto-anti) (CDCla, J [Hz]): ó = 7,90 (s, 1H pirazol-H), 5,21-5,08 (m, 1H, CH), 4,20 (c, 2H, 3J = 7,1, OCH2CH3), 3,80 (s, 2H, CH2), 2,75-2,56 (m, 4H, CH2), 1,46 (s, 3H, CH3), 1,26 (t, 3H, 3J = 7,1, OCH2CH3), 0,91 (s, 9H, C(CH3)3), 0,12 (s, 6H, CH3).
Figure imgf000072_0001
3-(1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oxi]butil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-oxopropanoato de etilo
Ácido 1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oxi]butil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico en bruto (0,96 mmol; síntesis descrita anteriormente en la sección "Procedimientos generales de O-sililación") se trató con CDI y 3-etil propanodioato de 1 ­ [(3-etoxi-3-oxopropanoil)oxi]magnesio según el procedimiento descrito anteriormente para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (en bruto, cuant.; tuvo lugar una O-desililación parcial).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 409,1.
Figure imgf000072_0002
3-{1-[(2S)-2-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-3-oxopropanoato de metilo
Primero se saponificó (S)-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (0,8 mmol) para dar el ácido, el cual se trató a continuación con CDI y 3-metil propanodioato de 1-[(3-metoxi-3-oxopropanoil)oxi]magnesio según los procedimientos descritos anteriormente para dar el compuesto del título en bruto (cuant.).
Síntesis de 3-etil propanodioato de 1-[(3-etoxi-3-oxopropanoil)oxi]magnesio según J. Am. Soc. Chem. 2011, 133, 326: A una solución de 2,00 g (11,8 mmol) de sal potásica de malonato de etilo en 10 ml de agua se le añadió 1,19 mg (5,88 mmol) MgChx6 H2O y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron 60 ml de iPrOH a cloruro potásico precipitado. La suspensión se agitó durante 1 h a temperatura ambiente seguido de filtración y lavado con iPrOH (2 x 5 ml). El filtrado se evaporó a sequedad para producir 3-etil propanodioato de 1-[(3-etoxi-3-oxopropanoil)oxi]magnesio en forma de un sólido de color blanco (2,00 g). Por consiguiente, se sintetizó 3-metil propanodioato de 1-[(3-metoxi-3-oxopropanoil)oxi]magnesio.
Reacción de cicloadición
Figure imgf000072_0003
Etapa 1: A una solución en agitación de la pirazol-4-il-2-(heteroaril)etan-1-ona respectiva o el 3-(pirazol-4-il)-3-oxopropanoato de etilo (1,0 equiv.) y trietilamina (TEA; 4,0 equiv.) en DMF (Sure/Seal; 5 ml/mmol) se le añadió el cloruro de W-hidroxibenzoimidoílo sustituido de manera apropiada (3,0 equiv.). La mezcla se agitó a la temperatura indicada durante 18 h. La reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. Tras la purificación según se describe de manera específica a continuación para cada producto, se llevó a cabo la O-desililación.
Etapa 2: Una solución del producto protegido con sililo purificado (1,0 equiv.) en HCl/MeOH (3,0 M; 15 ml/mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El pH se ajustó a aproximadamente 8 añadiendo NaOH ac. (1,0 M) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron a presión reducida.
Figure imgf000073_0001
Ejemplo 97: (R)-1-(4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-il)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol
Etapa 1: (R)-1-(1-(2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-ona (4,0 mmol) y cloruro de 2 -cloro-6-fluoro-W-hidroxibenzoimidoílo; la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente; el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 6 :1 ) para dar (R)-5-(1-(2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-il)isoxazol en forma de un aceite de color amarillo (24 %);
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 582,0;
Etapa 2, procedimiento general de cicloadición: la mezcla después de la etapa 2 se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 2:1) para dar el compuesto del título (54 %). Resultado de la LC/MS [M+H]+: 467,7;
1H RMN (CDCb ): 6 1,32 (3H, d, CH3), 4,24 (1H, dd, CH), 4,52-4,32 (2H, m, CH2), 7,05 (1H, t, CH-arom.), 7,10 (1H, td, CH-arom.), 7,29 (1H, t, CH-arom.), 7,44-7,34 (1H, m, CH-arom.), 8,03 (1H, s, CH-arom.), 8,48 (2H, d, 2xCH-arom.).
Figure imgf000073_0002
Ejemplo 98: 3-(4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-il)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilciclobutanol (configuración syn)
Etapa 1: 1-(1-(3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-3-metilciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etanona (configuración syn) (0,11 mmol) y cloruro de 2 -cloro-6-fluoro-W-hidroxibenzoimidoílo; la reacción se llevó a cabo a 50 °C; el residuo se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) para dar 5-(1-(3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-3-metilciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-il)isoxazol (configuración syn) en forma de un aceite de color amarillo (75 %);
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 608;
Etapa 2, procedimiento general de cicloadición: La mezcla después de la etapa 2 se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1 :1 ) para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (12 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 494,2;
1H RMN (CDCb ): 6 1,58 (3H, s, CH3), 2,94-2,68 (4H, m, 2xCH2), 4,78-4,65 (1H, m, CH), 7,04 (1H, t, CH-arom.), 7,10 (1H, td, CH-arom.), 7,31-7,28 (1H, m, CH-arom.), 7,44-7,32 (1H, m, CH-arom.), 7,61 (1H, s, CH-arom.), 8,47 (1H, s, CH-arom.), 8,49 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000074_0001
Ejemplo 99: 3-(4-(3-(2-clorofenil)-4-(pirimidin-2-il)isoxazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-1-metilciclobutan-1-ol (configuración syn)
Etapa 1 alternativa:
A una solución de 1 -(1-(3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-3-metilciclobutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1 -ona (configuración syn) (0,09 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió NaH (5,0 equiv.) a 0 °C. El baño de hielo se eliminó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Después se añadió cloruro de 2-cloro-W-hidroxibenzoimidoílo (3,0 equiv.) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 3 h. La reacción se interrumpió con NH4Cl ac. saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 2:1) para dar 5-(1-(3-((tercbutildimetilsilil)oxi)-3-metilciclobutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(2-clorofenil)-4-(pirimidin-2-il)isoxazol (configuración syn) (41 %);
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 536,5;
1H RMN (CDCb ): ó -0,08 (6 H, s, 2xCHa), 0,88 (9H, s, tBu), 1,45 (3H, s, CHa), 2,52 (2H, m, CH2), 2,56 (3H, s, CHa), 2,78 (2H, m, CH2), 4,25 (1H, m, CH), 7,37 (4H, m, CH-arom.), 7,86 (1H, s, CH-arom.), 8,60 (1H, d, CH-arom.), 8,78 (1H, d, CH-arom.), 8,82 (1H, d, CH-arom.),
Etapa 2, procedimiento general de cicloadición: La mezcla después de la etapa 2 se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:5) para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (32 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 422,3;
1H RMN (CDCb ): ó 1,47 (3H, s, CH3), 2,55 (3H, s, CH3), 2,79-2,66 (4H, m, 2xCH2), 4,55 (1H, quint, CH), 7,11 (1H, t, CH-arom.), 7,43-7,32 (3H, m, 3xCH-arom.), 7,64-7,57 (1H, m, CH-arom.), 8,18 (1H, s, CH-arom.), 8,62 (2H, d, 2xCH).
Figure imgf000074_0002
Ejemplo 100: 3-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(pirazin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1 -ol (configuración syn)
Etapa 1 : 1-(1-{3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirazin-2-il)etan-1-ona (configuración syn) (0,11 mmol) y cloruro de 2 -cloro-6-fluoro-W-hidroxibenzoimidoílo; la reacción se llevó a cabo a 50 °C; el residuo se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) para dar 2-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1 -[3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-il]pirazina (configuración syn) (75 %);
Etapa 2, procedimiento general de cicloadición: La mezcla después de la etapa 2 se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:5) para dar el compuesto del título (49 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 494,3;
1H RM N (C D C b ): ó 1 ,48 (3H , s, C H 3 ), 2 ,94 -2 ,67 (4H , m, 2 xC H 2 ), 4 ,68 (1H , quint, CH), 7 ,12 (1H , td, C H -a rom .), 7 ,30 (1 H, d, C H -a rom .), 7 ,49 -7 ,36 (1H , m, C H -a rom .), 7 ,94 (1H , s, C H -a rom .), 8 ,26 (1H , a, C H -a rom .), 8 ,49 -8 ,34 (2H , m, 2 xC H -a ro m .).
Figure imgf000075_0001
Ejemplo 101: 3-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(pirazin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (configuración syn)
Etapa 1: 1-(1-{3-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirazin-2-il)etan-1-ona (configuración syn) (0,22 mmol) y cloruro de 2-cloro-W-hidroxibenzoimidoílo; la reacción se llevó a cabo a 50 °C; el residuo se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) para dar 2-[3-(2-clorofenil)-5-{1-[3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-il]pirazina (configuración syn) (20 %);
Etapa 2, procedimiento general de cicloadición: La mezcla después de la etapa 2 se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:5) para dar el compuesto del título (15 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 476,2;
1H RMN (CDCla): 6 1,44 (3H, s, CHa), 2,81-2,64 (4H, m, 2xCH2), 4,63 (1H, quint, CH), 7,54-7,45 (1H, m, CH-arom.), 7,66-7,54 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,70 (1H, s, CH-arom.), 7,98 (1H, d, CH-arom.), 8,50 (1H, s, CH-arom.), 9,10 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000075_0002
Ejemplo 102:
3-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il}-1 -metilciclobutan-1 -ol (configuración syn)
Etapa 1: 1-(1-(3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-3-metilciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etanona (configuración syn) (0,33 mmol) y cloruro de 2-cloro-W-hidroxibenzoimidoílo; la reacción se llevó a cabo a 50 °C; el residuo se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) para dar 2-[3-(2-clorofenil)-5-{1-[3-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-il]pirimidina (configuración syn) (27 %);
Etapa 2, procedimiento general de cicloadición: La mezcla después de la etapa 2 se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:5) para dar el compuesto del título (8 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 476,2;
1H RMN (CDCb): 6 1,48 (3H, s, CH3), 2,92-2,70 (4H, m, CH2), 4,70 (1H, quint, CH), 7,08 (1H, t, CH-arom.), 7,45-7,34 (3H, m, 3xCH-arom.), 7,67-7,58 (1H, m, CH-arom.), 8,08 (1H, s, CH-arom.), 8,54 (2H, d, 2xCH-arom.).
Figure imgf000075_0003
Ejemplo 103: 3-{4-[3-(2-cloro-3-metoxifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1 -ol (configuración syn)
Etapa 1: 1-(1-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-metilciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etanona (configuración syn) (0,38 mmol) y cloruro de 2-cloro-3-metoxi-W-hidroxibenzoimidoílo; la reacción se llevó a cabo a 65 °C; el residuo se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 7:3 y otra vez 4:1) para dar 2-[3-(2-cloro-3-metoxifenil)-5-{1-[3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-il]pirimidina (configuración syn) en forma de un aceite de color naranja (14 %);
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 620,1;
1H RMN (CDCla): 60,13 (6 H, s, 2xCHa), 0,91 (9H, s, 3xCHa), 1,27 (3H, s, CHa), 2,69-2,51 (2H, m, CH2), 2,84-2,70 (2H, m, CH2), 3,89 (3H, s, OCH3), 7,42-7,01 (4H, m, 4xCH-arom.), 8,03 (1H, s, CH-arom.), 8,52 (2H, d, 2xCH-arom.).
Etapa 2 alternativa: Una solución del producto protegido con sililo purificado (1,0 equiv., 0,06 mmol) en THF (Sure/Seal, 0,5 ml) se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF; 1,1 equiv.) a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y se obtuvo el producto del título mediante TLC preparativa sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:2 y otra vez 3:2) en forma de un aceite de color amarillo claro (16 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 506,0;
1H RMN (CDCb): 6 1,48 (3H, s, CH3), 2,91-2,70 (4H, m, 2xCH2), 3,91 (3H, s, OCH3), 4,70 (1H, quint, CH), 7,10-7,03 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,26-7,22 (1H, m, CH-arom.), 7,37 (1H, t, CH-arom.), 8,08 (1H, s, CH-arom.), 8,52 (2H, d, 2xCH-arom.).
Figure imgf000076_0001
Ejemplo 104 y 105:
3-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1 -metilciclobutan-1 -ol, configuración syn y configuración anti
Etapa 1: 1-(1-{3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-4-il)etan-1-ona (configuración syn y configuración anti, respectivamente) (0,17 mmol cada uno) y cloruro 2-cloro-6-fluoro-W-hidroxibenzoimidoílo; la reacción se llevó a cabo a 60 °C; 4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-il]pirimidina en bruto (configuración syn y configuración anti, respectivamente) (cuant.) se usaron directamente en la etapa 2 ;
Etapa 2 , procedimiento general de cicloadición: la mezcla después de la etapa 2 se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:5) para dar los compuestos del título:
Ejemplo 104, configuración syn (9 %)
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 493,9;
1H RMN (CDCl3): 6 1,50 (3H, s, CH3), 2,97-2,71 (4H, m, 2xCH2), 4,70 (1H, quint, CH), 6,92 (1H, d, CH-arom.), 7,15 (1H, td, CH-arom.), 7,34 (1H, d, CH-arom.), 7,52-7,41 (1H, m, CH-arom.), 7,98 (1H, s, CH-arom.), 8,56 (1H, a, CH-arom.), 9,04 (1H, s, CH-arom.).
Ejemplo 105, configuración anti (11 %)
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 494,0;
1H R M N (C D C l3 ): 6 1,56 (3H , s, C H 3 ), 2 ,74 -2 ,60 (2H , m, C H 2 ), 2 ,91 -2 ,80 (2H , m, C H 2 ), 5 ,25 (1H , qu in t, CH ), 6 ,98 (1H, d, C H -a rom .), 7 ,16 (1H , t, C H -a rom .), 7 ,34 (1H , d, C H -a rom .), 7 ,53 -7 ,42 (1H , m, C H -a rom .), 7 ,94 (1H , s, C H -a rom .), 8 ,56 (1H , d, C H -a rom .), 9 ,04 (1H , s, C H -a rom .).
Figure imgf000077_0001
Ejemplo 106: 3-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1 -ol (configuración syn)
Etapa 1: 1-(1-{3-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-4-il)etan-1-ona (configuración syn) (0,18 mmol) y cloruro de 2-cloro-W-hidroxibenzoimidoílo; la reacción se llevó a cabo a 50 °C; el residuo se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) para dar 4-[3-(2-clorofenil)-5-{1-[3-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-il]pirimidina (configuración syn) (48 %);
Etapa 2, procedimiento general de cicloadición: La mezcla después de la etapa 2 se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:5) para dar el compuesto del título (20 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 476,2;
1H RMN (CDCla): 6 1,50 (3H, s, CHa), 2,97-2,72 (4H, m, 2xCH2), 4,70 (1H, quint, CH), 6,97-6,81 (1H, m, CH-arom.), 7,56-7,40 (3H, m, 3xCH-arom.), 7,60 (1H, d, CH-arom.), 8,00 (1H, s, CH-arom.), 8,54 (1H, a, CH-arom.), 9,07 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000077_0002
Ejemplo 107: 3-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1 -il}-1 -metilciclobutan-1 -ol (configuración syn)
Etapa 1: 1-(1-{3-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-4-il)etan-1-ona (configuración syn) (0,13 mmol) y cloruro de 2-cloro-W-hidroxibenzoimidoílo; la reacción se llevó a cabo a 50 °C; el residuo se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) para dar 4-[3-(2-clorofenil)-5-{5-metil-1 -[3-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-il]pirimidina (configuración syn) (60 %);
Etapa 2, procedimiento general de cicloadición: La mezcla después de la etapa 2 se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:5) para dar el compuesto del título (25 %). Resultado de la LC/MS [M+H]+: 422,3;
1H RMN (CDCls): 6 1,47 (3H, s, CH3), 2,49 (3H, s, CH3), 2,80-2,65 (4H, m, CH2), 3,51 (1H, a, OH), 4,51 (1H, quint, CH), 6,95 (1H, dd, CH-arom.), 7,49-7,36 (3H, m, 3xCH-arom.), 7,60-7,49 (1H, m, CH-arom.), 7,97 (1H, s, CH-arom.), 8,54 (1H, d, CH-arom.), 9,16 (1H, d, CH-arom.).
Figure imgf000077_0003
Ejemplo 108: 3-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1 -ol (configuración syn)
Etapa 1: 1-(1-{3-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-4-il)etan-1-ona (configuración syn) (0,12 mmol) y cloruro de 2 -cloro-6-fluoro-W-hidroxibenzoimidoílo; la reacción se llevó a cabo a 50 °C; el residuo se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) para dar 4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{5-metil-1-[3-[(íerc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-il]pirimidina (configuración syn) (72 %);
Etapa 2, procedimiento general de cicloadición: La mezcla después de la etapa 2 se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:5) para dar el compuesto del título (13 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 440,3;
1H RMN (CDCla): 6 1,47 (3H, s, CHa), 2,49 (3H, s, CHa), 2,81-2,66 (4H, m, CH2), 3,46 (1H, a, OH), 4,52 (1H, quint, CH), 7,05 (1H, dd, CH-arom.), 7,11 (1H, td, CH-arom.), 7,30 (1H, dt, CH-arom.), 7,47-7,37 (1H, m, CH), 7,93 (1H, s, CH-arom.), 8,57 (1H, d, CH-arom.), 9,12 (1H, d, CH-arom.).
Figure imgf000078_0001
Ejemplo 109: 3-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(pirazin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1 -il)-1 -metilciclobutan-1 -ol (configuración syn)
Etapa 1: 1-(1-{3-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(pirazin-2-il)etan-1-ona (configuración syn) (0,47 mmol) y cloruro de 2-cloro-W-hidroxibenzoimidoílo; la reacción se llevó a cabo a 50 °C; el residuo se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) para dar 2-[3-(2-clorofenil)-5-{5-metil-1 -[3-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-il]pirazina (configuración syn) (25 %);
Etapa 2, procedimiento general de cicloadición: La mezcla después de la etapa 2 se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:5) para dar el compuesto del título (32 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 422,3;
1H RMN (CDCl3): 6 1,46 (3H, s, CH3), 2,49 (3H, s, CH3), 2,81-2,61 (4H, m, CH2), 3,51 (1H, a, OH), 4,50 (1H, quint, CH), 7,45-7,33 (3H, m, 3xCH-arom.), 7,62-7,51 (1H, m, CH-arom.), 7,81 (1H, d, CH-arom.), 8,28 (1H, s, CH-arom.), 8,43 (1H, d, CH-arom.), 8,55 (1H, t, CH-arom.).
Figure imgf000078_0002
Ejemplo 110: 3-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(pirazin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (configuración syn)
Etapa 1: 1-(1-{3-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(pirazin-2-il)etan-1-ona (configuración syn) (0,15 mmol) y cloruro de 2-cloro-6-fluoro-W-hidroxibenzoimidoílo; la reacción se llevó a cabo a 50 °C; el residuo se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) para dar 2-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{5-metil-1-[3-[(íerc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-il]pirazina (configuración syn) (19 %);
Etapa 2, procedimiento general de cicloadición: La mezcla después de la etapa 2 se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:5) para dar el compuesto del título (13 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 440,3;
1H RMN (CDCI3): 5 1,46 (3H, s, CH3), 2,51 (3H, s, CH3), 2,82-2,68 (4H, m, CH2), 4,52 (1H, quint, CH), 7,10 (1H, td, CH-arom.), 7,30-7,27 (1H, m, CH-arom.), 7,45-7,34 (1H, m, CH-arom.), 7,88 (1H, s, CH-arom.), 8,36 (1H, s, CH-arom.), 8,44 (1H, s, CH-arom.), 8,55 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000079_0001
Ejemplo 111: 3-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1 -il}-1 -metilciclobutan-1 -ol (configuración syn)
Etapa 1: 1-(1-(3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-3-metilciclobutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-ona (configuración syn) (0,15 mmol) y cloruro de 2-cloro-6-fluoro-W-hidroxibenzoimidoílo; la reacción se llevó a cabo a 50 °C; el residuo se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) para dar 2-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{5-metil-1-[3-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-il]pirimidina (configuración syn) (36 %);
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 554,2;
Etapa 2, procedimiento general de cicloadición: La mezcla después de la etapa 2 se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:5) para dar el compuesto del título (21 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 440,3;
1H RMN (CDCla): 51,47 (3H, s, CH3), 2,62 (3H, s, CH3), 3,01-2,70 (4H, m, CH2), 4,58 (1H, quint, CH), 7,16-7,04 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,32-7,20 (1H, m, CH-arom.), 7,43-7,32 (1H, m, CH-arom.), 8,47 (1H, a, CH-arom.), 8,59 (2H, d, 2xCH-arom.).
Figure imgf000079_0002
Ejemplo 112:
3-{4-[3-(2-cloro-3-metoxifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (configuración syn)
Etapa 1 alternativa según se describe para el ejemplo 99 (reacción con NaH): 1-(1-(3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-3-metilciclobutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-ona (configuración syn) (0,25 mmol) y cloruro de 2-cloro-3-metoxi-W-hidroxibenzoimidoílo; la 2-[3-(2-cloro-3-metoxifenil)-5-{5-metil-1-[3-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-il]pirimidina (configuración syn) (36 %) se usó en la siguiente etapa como material en bruto sin purificación por cromatografía sobre gel de sílice;
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 566,5.
Etapa 2 alternativa según se describe para el ejemplo 103 (O-desililación usando TBAF): El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Ch/MeOH/NH3 100 :10:1 y otra vez con eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 4:1) para dar el compuesto del título (17 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 452,4;
1H RM N (C D C l3 ): 5 1,45 (3H , s, C H 3 ), 2 ,52 (3H , s, C H 3 ), 2 ,72 (4H , d, 2 xC H 2 ), 3 ,89 (3H , s, O C H 3 ), 4 ,50 (1H , qu in t, CH), 7 ,03 (1 H, dd, C H -a rom .), 7 ,08 (1H , t, C H -a rom .), 7 ,22 (1H , dd, C H -a rom .), 7 ,34 (1H , t, C H -a rom .), 8,11 (1H , s, C H -arom .), 8 ,59 (2H , d, C H -a rom .).
Figure imgf000080_0001
Ejemplo 113:
(2R)-1-{4-[3-(2-metoxifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol
Etapa 1 alternativa según se describe para el ejemplo 99 (reacción con NaH): (R)-1-(1-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)propil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-ona (1,0 mmol) y cloruro de 2-metoxi-W-hidroxi-benzimidoílo; el residuo se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) para dar 2-(5-{1-[(2R)-2-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-3-(2-metoxifenil)-1,2-oxazol-4-il)pirimidina (34 %);
Etapa 2, procedimiento general de cicloadición: La mezcla después de la etapa 2 se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:5) para dar el compuesto del título (86 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 445,9;
1H RMN (CDCls): 6 1,30 (3H, d, CHa), 3,29 (3H, s, OCHa), 4,19 (1H, dd, CH), 4,46-4,26 (2H, m, CH2), 6,81 (1H, d, CH-arom.), 7,15-7,05 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,43 (1H, td, CH-arom.), 7,69 (1H, dd, CH-arom.), 8,05 (1H, s, CH-arom.), 8,60 (2H, d, 2xCH-arom.).
Figure imgf000080_0002
Ejemplo 114: 1-{4-[3-(2-metoxifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilpropan-2-ol
A una solución en agitación del ejemplo 113 (0,25 mmol) en CH2Cl2 (1,5 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (3,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de Na2S2O3ac. y se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 ac. saturado y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) para dar 1-{4-[3-(2-metoxifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ona en forma de un sólido incoloro (61 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 443,8;
1H RMN (CDCls): 62,18 (3H, s, CH3), 3,29 (3H, s, OCH3), 5,11 (2H, s, CH2), 6,81 (1H, d, CH-arom.), 7,14-7,09 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,48-7,39 (1H, m, CH-arom.), 7,69 (1H, dd, CH-arom.), 8,12 (1H, s, CH-arom.), 8,61 (2H, d, 2xCH-arom.).
A una solución de este derivado de propanona (0,15 mmol) en THF (3 ml) se le añadió gota a gota MeMgBr (1 M en THF; 10 equiv.) a 0 °C en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se interrumpió añadiendo NH4Cl ac. saturado y se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 5:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (10 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 459,8;
1H RMN (CDCls): 6 1,23 (6 H, d, 2xCHs), 3,30 (3H, s, OCH3), 4,26 (2H, s, CH2), 6,82 (1H, d, CH-arom.), 7,15-7,05 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,44 (1H, td, CH-arom.), 7,68 (1H, dd, CH-arom.), 8,06 (1H, s, CH-arom.), 8,58 (2H, d, 2xCH-arom.).
Figure imgf000081_0001
Ejemplo 115: (2R)-1-{4-[3-(2-metoxifenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol
Etapa 1 alternativa según se describe para el ejemplo 99 (reacción con NaH): cloruro de (R)-1-(1-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)propil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-4-il)etan-1 -ona (1,6 mmol) y cloruro de 2 -metoxi-W-hidroxibenzoimidoílo; el residuo se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) para dar 4-(5-{1-[(2R)-2-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-3-(2-metoxifenil)-1,2-oxazol-4-il)pirimidina (55 %);
Etapa 2, procedimiento general de cicloadición: La mezcla después de la etapa 2 se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:5) para dar el compuesto del título (88 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 446,0;
1H RMN (CDCl3): ó 1,30 (3H, d, CH3), 3,38 (3H, s, OCH3), 4,21 (1H, dd, CH), 4,45-4,27 (2H, m, CH2), 6,89 (1H, d, CH-arom.), 6,95 (1H, d, CH-arom.), 7,13 (1H, td, CH-arom.), 7,50 (1H, td, CH-arom.), 7,62 (1H, dd, CH-arom.), 7,99 (1H, s, CH-arom.), 8,53 (1H, a, CH-arom.), 9,10 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000081_0002
Ejemplo 116: 1-{4-[3-(2-metoxifenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il} -2-metilpropan-2-ol
El derivado de 2-propanol ejemplo 115 (0,25 mmol) se convirtió en la propanona correspondiente y después en el 2-metil-2-propanol correspondiente según los procedimientos descritos para el ejemplo 114. La oxidación a 1-{4-[3-(2-metoxifenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ona se consiguió con un 83 % de rendimiento;
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 443,8;
1H RMN (CDCla): ó 1,26 (6 H, s, 2*CHa), 2,24 (3H, s, CH3), 2,95 (1H, s, OH), 3,42 (3H, s, CH3), 5,17 (2H, s, CH2), 6,92 (1H, d, CH-arom.), 7,08 (1H, d, CH-arom.), 7,15 (1H, t, CH-arom.), 7,53 (1H, t, CH-arom.), 7,63 (1H, d, CH-arom.), 8,03 (1H, s, CH-arom.), 8,55 (1H, d, CH-arom.), 9,14 (1H, s, CH-arom.);
el tratamiento Grignard proporcionó el compuesto del título con un 10 % de rendimiento.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 459,9;
1H RMN (CDCla): ó 1,24 (6 H, s, 2xCH3), 3,42 (3H, s, OCH3), 4,28 (2H, s, CH2), 6,92 (1H, d, CH-arom.), 7,01 (1H, d, CH-arom.), 7,15 (1H, td, CH-arom.), 7,53 (1H, td, CH-arom.), 7,62 (1H, dd, CH-arom.), 8,01 (1H, s, CH-arom.), 8,55 (1H, d, CH-arom.), 9,08 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000081_0003
Ejemplo 117:
(2R)-1-{4-[3-(2-cloro-3-metoxifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol Etapa 1 alternativa según se describe para el ejemplo 99 (reacción con NaH): (R)-1-(1-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)propil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-ona (3,0 mmol) y cloruro de 2-cloro-3-metoxi-W-hidroxibenzoimidoílo; el residuo se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) para dar 2-(5-{1-[(2R)-2-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-3-(2-cloro-3-metoxifenil)-1,2-oxazol-4-il)pirimidina (83 %);
Etapa 2, procedimiento general de cicloadición: la mezcla después de la etapa 2 se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:5) para dar el compuesto del título (77 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 479,8;
1H RMN (CDCla): 6 1,30 (3H, d, CHa), 3,85 (3H, s, OCHa), 4,21 (1H, dd, CH), 4,44-4,27 (2H, m, CH2), 6,97-6,89 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,09 (1H, t, CH-arom.), 7,57-7,52 (1H, m, CH-arom.), 8,04 (1H, s, CH-arom.), 8,55 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000082_0001
Ejemplo 118:
1-{4-[3 -(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilpropan-2-ol El derivado de 2-propanol ejemplo 97 (1,6 mmol) se convirtió en la propanona correspondiente y después en el 2-metil-2-propanol correspondiente según los procedimientos descritos para el ejemplo 114. La oxidación a 1-(4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-il)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ona se consiguió con un 67 % de rendimiento;
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 465,7;
1H RMN (CDCls): 62,20 (3H, s, CH3), 5,14 (2H, s, CH2), 7,15-7,02 (2H, m, CH-arom.), 7,31-7,27 (1H, m, CH-arom.), 7,45-7,33 (1H, m, CH-arom.), 8,12 (1H, s, CH-arom.), 8,49 (2H, d, 2xCH-arom.).
el tratamiento Grignard proporcionó el compuesto del título con un 50 % de rendimiento.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 481,8;
1H RMN (CDCl3): 61,25 (6 H, s, 2xCH3), 4,30 (2H, s, CH2), 7,09-7,00 (1H, m, CH-arom.), 7,15-7,09 (1H, m, CH-arom.), 7,31-7,24 (1H, m, CH-arom.), 7,44-7,34 (1H, m, CH-arom.), 8,04 (1H, a, CH-arom.), 8,48-8,42 (2H, m, 2xCH-arom.).
Figure imgf000082_0002
Ejemplo 119:
(2R)-1-{4-[3-(2-cloro-3-metoxifenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol Etapa 1: (R)-1-(1-(2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazo1-4-il)-2-(pirimidin-4-il)etan-1-ona (2,0 mmol) y cloruro de 2-cloro-3-metoxi-W-hidroxibenzoimidoílo; se usó THF en lugar de DMF; la reacción se llevó a cabo a 50 °C; se usó 4-(5-{1-[(2R)-2-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-(2-cloro-3-metoxifenil)-1,2-oxazol-4-il)pirimidina en bruto (cuant.) directamente para la O-desililación;
Etapa 2, procedimiento general de cicloadición: La mezcla después de la etapa 2 se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:5) para dar el compuesto del título (83 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 479,8;
1H RMN (CDCb): 6 1,32 (3H, d, CH3), 3,88 (3H, s, OCH3), 4,23 (1H, dd, CH), 4,49-4,29 (2H, m, CH2), 6,86 (1H, d, CH-arom.), 7,04-6,93 (2H, m, CH-arom.), 7,49 (1H, d, CH-arom.), 8,00 (1H, s, CH-arom.), 8,52 (1H, a, CH-arom.), 9,06 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000083_0001
Ejemplo 120:
1-{4-[3-(2-doro-3-metoxifenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilpropan-2-ol El derivado de 2-propanol ejemplo 119 (0,25 mmol) se convirtió en la propanona correspondiente y después en el 2-metil-2-propanol correspondiente según los procedimientos descritos para el ejemplo 114. La oxidación a 1-{4-[3-(2-doro-3-metoxifenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ona se consiguió con un 76 % de rendimiento, el tratamiento Grignard proporcionó el compuesto del título con un 16 % de rendimiento.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 494,2;
1H RMN (CDCls): 6 1,25 (6 H, s, 2xCH3), 3,88 (3H, s, OCH3), 4,29 (2H, s, CH2), 6,85 (1H, d, CH-arom.), 7,03-6,95 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,49 (1H, d, CH-arom.), 8,01 (1H, s, CH-arom.), 8,52 (1H, d, CH-arom.), 9,02 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000083_0002
Ejemplo 121:
4- {4-[3-(2-cloro-3-metoxifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol Etapa 1 alternativa según se describe para el ejemplo 99 (reacción con NaH): 1-(1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oxi]butil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-ona (0,6 mmol) y cloruro de 2-cloro-3-metoxi-Ñ-hidroxibenzoimidoílo; tiempo de reacción: 20 h, las condiciones de la reacción conducen a O-desililación simultánea; el residuo se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (11 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 508,3;
1H RMN (CDCls): 61,31 (6 H, s, 2xCH3), 2,19-2,10 (2H, m, CH2), 3,91 (3H, s, OCH3), 4,56-4,44 (2H, m, CH2), 7,09-7,02 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,37 (1H, t, CH-arom.), 8,02 (1H, s, CH-arom.), 8,52 (2H, d, 2xCH-arom.).
Figure imgf000083_0003
Ejemplo 122:
4-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol
Etapa 1 alternativa según se describe para el ejemplo 99 (reacción con NaH): 1-(1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oxi]butil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-ona (0,41 mmol) y cloruro de 2-cloro-W-hidroxibenzoimidoílo; tiempo de reacción: 20 h, las condiciones de la reacción conducen a O-desililación simultánea; el residuo se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5 y otra vez con eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (9 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 478,4;
1H RMN (CDCl3): ó 1,32 (6 H, s, 2xCH3), 2,18-2,09 (2H, m, CH2), 4,55-4,46 (2H, m, CH2), 7,07 (1H, t, CH-arom.), 7,43­ 7,36 (3H, m, 3xCH-arom.), 7,66-7,59 (1H, m, CH-arom.), 8,01 (1H, s, CH-arom.), 8,52 (2H, d, 2xCH-arom.).
Figure imgf000084_0001
Ejemplo 123:
4- {4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol
Etapa 1 alternativa según se describe para el ejemplo 99 (reacción con NaH): 1-(1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oxi]butil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-ona (0,41 mmol) y cloruro de 2-cloro-6-fluoro-Ñ-hidroxibenzoimidoílo; tiempo de reacción: 18 h, las condiciones de la reacción conducen a O-desililación simultánea; el residuo se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5 y otra vez con eluyente: CH2Cl2/MeOH 95:5) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (27 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 496,0;
1H RMN (CDCb): ó 1,33 (6 H, s, 2xCHa), 2,21-2,11 (2H, m, CH2), 4,57-4,47 (2H, m, CH2), 7,04 (1H, t, CH-arom.), 7,10 (1H, td, CH-arom.), 7,30-7,26 (1H, m, CH-arom.), 7,44-7,33 (1H, m, CH-arom.), 8,00 (1H, s, CH-arom.), 8,48 (2H, d, 2xCH-arom.).
Figure imgf000084_0002
Ejemplo 124:
4-{4-[3-(2-cloro-3-metoxifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol
Etapa 1 alternativa según se describe para el ejemplo 99 (reacción con NaH): 1-(5-metil-1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oxi]butil}-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-ona (0,16 mmol) y cloruro de 2-cloro-3-metoxi-W-hidroxibenzoimidoílo; tiempo de reacción: 3 h, las condiciones de la reacción conducen a O-desililación simultánea; el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento (24 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 454,0;
1H RMN (CDCla): ó 1,28 (6 H, s, 2xCHa), 2,07-1,98 (2H, m, CH2), 2,56 (3H, s, CH3), 3,89 (3H, s, OCH3), 4,34-4,22 (2H, m, CH2), 7,03 (1H, dd, CH-arom.), 7,08 (1H, t, CH-arom.), 7,22 (1H, dd, CH-arom.), 7,34 (1H, t, CH-arom.), 8,08 (1H, s, CH-arom.), 8,59 (2H, d, 2xCH-arom.).
Figure imgf000085_0001
Ejemplo 125:
4-{4-[3-(2,6-dicloro-3-metoxifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol Etapa 1 alternativa según se describe para el ejemplo 99 (reacción con NaH): 1-(5-metil-1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oxi]butil}-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-ona (0,04 mmol) y cloruro de 2,6-dicloro-3-metoxi-N-hidroxibenzoimidoílo; tiempo de reacción: 3 h, las condiciones de la reacción conducen a O-desililación simultánea; el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH 95:5) para dar el compuesto del título en forma de un aceite rojizo (15 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 488,0;
1H RMN (CDCb): 61,30 (6H, s, 2xCHa), 2,08-2,00 (2H, m, CH2), 2,62 (3H, s, CH3), 3,93 (3H, s, OCH3), 4,37-4,24 (2H, m, CH2), 6,96 (1H, d, CH-arom.), 7,04 (1H, t, CH-arom.), 7,33 (1H, d, CH-arom.), 8,25 (1H, s, CH-arom.), 8,55 (2H, d, 2xCH-arom.).
Figure imgf000085_0002
Ejemplo 126:
4-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol
Etapa 1 alternativa según se describe para el ejemplo 99 (reacción con NaH): 1-(5-metil-1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oxi]butil}-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-ona (0,1 mmol) y cloruro de 2-cloro-N-hidroxibenzoimidoílo; tiempo de reacción: 1,5 h, las condiciones de la reacción conducen a O-desililación simultánea; el residuo se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5 y otra vez eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5) para dar el compuesto del título (12 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 424,0;
1H RMN (CDCla): 61,30 (6H, s, 2xCHa), 2,08-2,00 (2H, m, CH2), 2,58 (3H, s, CH3), 4,33-4,26 (2H, m, CH2), 7,10 (1H, t, 2xCH-arom.), 7,42-7,31 (3H, m, 3xCH-arom.), 7,65-7,56 (1H, m, CH-arom.), 8,11 (1H, s, CH-arom.), 8,60 (2H, d, 2xCH-arom.).
Figure imgf000085_0003
Ejemplo 127:
4-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol
Etapa 1 alternativa según se describe para el ejemplo 99 (reacción con NaH): 1-(5-metil-1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oxi]butil}-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-ona (0,1 mmol) y cloruro de 2-cloro-6-fluoro-N-hidroxibenzoimidoílo; tiempo de reacción: 1,5 h, las condiciones de la reacción conducen a O-desililación simultánea; el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (30 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 442,0;
1H RMN (CDCla): 51,30 (6 H, s, 2xCH3), 2,04 (2H, t, CH2), 2,60 (3H, s, CH3), 4,30 (2H, t, CH2), 7,14-7,02 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,25-7,19 (1H, m, CH-arom.), 7,41-7,30 (1H, m, CH-arom.), 8,22 (1H, s, CH-arom.), 8,56 (2H, d, 2xCH-arom.).
Figure imgf000086_0001
Ejemplo 128:
4-(4-{3-[3-(benciloxi)-2-dorofenil]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol Etapa 1 alternativa según se describe para el ejemplo 99 (reacción con NaH): 1-(1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oxi]butil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-ona (2,5 mmol) y cloruro de 3-(benciloxi)-2-cloro-Ñ-hidroxibenzoimidoílo; tiempo de reacción: 3 h, las condiciones de la reacción conducen a O-desililación simultánea; el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (12 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 584,1;
1H RMN (CDCla): 51,25 (6 H, s, 2xCHa), 2,15-2,02 (2H, m, CH2), 4,51-4,38 (2H, m, CH2), 5,11 (2H, s, OCH2), 7,07-6,97 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,42-7,16 (7H, m, 7xCH-arom.), 7,96 (1H, s, CH-arom.), 8,45 (2H, d, 2xCH-arom.).
Figure imgf000086_0002
Ejemplo 129:
2-cloro-3 -{5-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-3-il}fenol
El derivado de benciloxi ejemplo 128 (0,9 mmol) se disolvió en isopropanol/acetato de etilo (1:1; 6 ml) y se añadió Pd/C (10 %; 0,3 equiv.). La atmósfera del matraz se reemplazó con hidrógeno y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. el Pd/C se eliminó por filtración sobre celite, el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida y después al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color parduzco claro (83 %). Resultado de la LC/MS [M+H]+: 494,0;
1H RMN (CDCl3): 51,66 (6 H, s, 2xCH3), 2,54-2,44 (2H, m, CH2), 4,90-4,81 (2H, m, CH2), 7,41 (1H, t, CH-arom.), 7,55­ 7,45 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,64 (1H, c, CH-arom.), 8,40-8,32 (2H, m, CH-arom. y OH), 8,87 (2H, d, 2xCH-arom.).
Figure imgf000086_0003
2-cloro-3-{5-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-3-il}fenol
Etapa 1 alternativa según se describe para el ejemplo 99 (reacción con NaH): 1-(5-metil-1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oxi]butil}-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-ona (0,75 mmol) y cloruro de 3-(benciloxi)-2-cloro-W-hidroxibenzoimidoílo; tiempo de reacción: 1,5 h, las condiciones de la reacción conducen a O-desililación simultánea; el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5) para dar 4-(4-{3-[3-(benciloxi)-2-clorofenil]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il}-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol con un 22 % de rendimiento;
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 530,1;
1H RMN (CDCb): 6 1,46 (6 H, s, 2xCH3), 2,21 (2H, m, CH2), 2,74 (3H, s, CH3), 4,46 (2H, m, CH2), 5,33 (2H, s, CH2), 7,23 (1H, d, CH-arom.), 7,38-7,62 (8H, m, CH-arom.), 8,27 (1H, s, CH-arom.), 8,76 (2H, d, CH-arom.).
El derivado de benciloxi se O-desbenciló siguiendo el protocolo descrito para el ejemplo 129, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento claro (en bruto, 96 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 440,0;
1H RMN (CDCb ): 6 1,29 (6 H, s, 2xCH3), 2,35 (2H, m, CH2), 2,58 (3H, s, CH3), 4,28 (2H, m, CH2), 5,33 (2H, s, CH2), 7,06-7,17 (4H, m, CH-arom.), 8,09 (1H, s, CH-arom.), 8,62 (2H, d, CH-arom.).
Figure imgf000087_0001
(S)-3-(2-cloro-3-hidroxifenil)-5-(1-(2-hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-
1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo
Etapa 1 alternativa según se describe para el ejemplo 99 (reacción con NaH): 3-{1-[(2S)-2-[(tercbutildimetilsilil)oxi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-3-oxopropanoato de metilo (1,5 mmol) y cloruro de 3-(benciloxi)-2-cloro-W-hidroxibenzoimidoílo; tiempo de reacción: 1,5 h; el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5) para dar 3-[3-(benciloxi)-2-clorofenil]-5-{1-[(2S)-2-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]propil]-5-metil-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo con un 27 % de rendimiento.
El derivado de benciloxi se O-desbenciló siguiendo el protocolo descrito para el ejemplo 129, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento claro (en bruto, 96 %).
El compuesto del título se sintetizó por O-desililación final de acuerdo con la etapa alternativa 2 descrita anteriormente en el ejemplo 103 (usando TBAF) (15 %): El residuo se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH 95:5).
Figure imgf000087_0002
Ejemplo 130:
3-(4-(3-(2-cloro-3-metoxifenil)-4-(ciclopropoximetil)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilciclobutan-1-ol (configuración syn)
Etapa 1: 3-(1-{3-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-oxopropanoato de etilo (configuración syn) (0,25 mmol) y cloruro de 2-cloro-3-metoxi-W-hidroxibenzoimidoílo; la reacción se llevó a cabo a 65 °C; el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 9:1) para dar 3-(2-cloro-3-metoxifenil)-5-{1-[3-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de etilo (configuración syn) (72 %);
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 614,2;
1H RMN (CDCb ): 6 0,13 (6 H, s, 2xCH3), 0,91 (9H, s, 3xCHs), 0,99 (3H, t, CH3), 1,26 (3H, s, CH3), 2,68-2,54 (2H, m, CH2), 3,03-2,91 (2H, m, CH2), 3,95 (3H, s, OCH3), 4,08 (2H, c, OCH2), 4,56 (1H, quint, CH), 7,14-7,05 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,34 (1H, t, CH-arom.), 7,96 (1H, s, CH-arom.).
Etapa 2: Se logró la conversión del grupo etil éster en una unidad ciclopropoximetilo según los procedimientos generales para la síntesis de 4-alcoximetil isoxazoles descritos anteriormente:
- reducción con LiAlH4 de 3-(2-cloro-3-metoxifenil)-5-{1 -[3-[(íerc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de etilo (configuración syn) (0,18 mmol) para dar [5-(1-{3-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil}-5-(trfluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-(2-cloro-3-metoxifenil)-1,2-oxazol-4-il]metanol (configuración syn) en forma de un aceite de color amarillo claro (cuant.).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 572,1;
1H RMN (CDCls): ó 0,13 (6 H, s, 2xCHs), 0,92 (9H, s, tBu), 1,48 (3H, s, CH3), 1,72 (1H, s, OH), 1,85 (2H, m, CH2), 3,88 (2H, s, CH2), 3,96 (3H, s, CH3), 4,42 (2H, s, CH2), 4,56 (1H, s, CH), 7,09 (2H, m, CH-arom.), 7,36 (1H, t, CH-arom.), 8,94 (1H, s, CH-arom.).
- Síntesis de bromometil-isoxazol según el método A (Et2O, 20 min) para dar 4-(bromometil)-5-(1-{3-[(fercbutildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3 -(2-cloro-3-metoxifenil)-1,2-oxazol (configuración syn) en forma de un aceite de color amarillo (cuant.)
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 634,0;
- Síntesis de 4-ciclopropoximetil-isoxazol según el método C (usando ciclopropanol) para dar 5-(1-{3-[(fercbutildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-(2-cloro-3-metoxifenil)-4-(ciclopropoximetil)-1,2-oxazol (configuración syn) en forma de un aceite de color amarillo claro (35 %). Resultado de la LC/MS [M+H]+: 612,2;
1H RMN (CDCls): ó 0,13 (6 H, s, 2xCHs), 0,35-0,24 (4H, m, 2xCH2), 0,91 (9H, s, 3xCHs), 1,48 (3H, s, CH3), 2,68­ 2,56 (2H, m, CH2), 3,03-2,88 (2H, m, CH2), 3,16-3,05 (1H, m, CH), 3,97 (3H, s, OCH3), 4,28 (2H, s, OCH2), 4,57 (1H, quint, CH), 7,39-6,82 (3H, m, 3xCH-arom.), 7,86 (1H, s, CH-arom.).
Etapa 3: el compuesto del título se sintetizó mediante O-desililación final según la etapa 2 alternativa descrita anteriormente en el ejemplo 103 (usando TBAF): El residuo se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH 95:5 y otra vez con eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 4:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (12 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 498,0;
1H RMN (CDCls): ó 0,30 (4H, m, 2xCH2), 1,50 (3H, s, CH3), 2,80 (4H, m, 2xCH2), 3,11 (1H, m, CH), 3,97 (3H, s, CH3), 4,27 (2H, s, CH2), 4,72 (1H, quint., CH), 7,08 (2H, d, CH-arom.), 7,34 (1H, t, CH-arom.), 7,89 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000088_0001
Ejemplo 131: 3-(2-cloro-3-metoxifenil)-5-{1-[3-hidroxi-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de etilo (configuración syn)
El producto intermedio después de la etapa 1, ejemplo 130, 3-(2-cloro-3-metoxifenil)-5-{1-[3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de etilo (configuración syn), se O-desililó según la etapa 2 alternativa descrita anteriormente en el ejemplo 103 (usando TBAf ): El residuo se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (72 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 500,0;
1H RMN (CDCls): ó 0,99 (3H, t, CH3), 1,49 (3H, s, CH3), 2,81 (4H, m, 2xCH2), 2,95 (3H, s, CH3), 4,08 (2H, c, CH2), 4,72 (1H, m, CH), 7,09 (2H, m, CH-arom.), 7,35 (1H, t, CH-arom.), 8,00 (1H, s, CH-arom).
Figure imgf000089_0001
Ejemplo 132: 3-(2-cloro-3-metoxifenil)-5-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxilato de etilo
Etapa 1: 3-(1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oxi]butil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-oxopropanoato de etilo (0,80 mmol) y cloruro de 2-cloro-3-metoxi-W-xibenzoimidoílo; la reacción se llevó a cabo a 65 °C; las condiciones de la reacción conducen a O-desililación simultánea; el residuo se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (19 %);
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 502,0;
1H RMN (CDCla): 61,00 (3H, t, CHa), 1,32 (6H, s, 2xCHa), 2,14 (2H, m, CH2), 3,95 (3H, s, CHa), 4,08 (2H, c, CH2), 4,52 (2H, m, CH2), 7,09 (2H, m, CH-arom.), 7,34 (1H, t, CH-arom.), 7,97 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000089_0002
Componente básico para la síntesis de los ejemplos 150 y 151:
2-cloro-3-[4-(metoximetil)-5-{1-[3-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-3-il]fenol (configuración syn)
Etapa 1: 3-(1-{3-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-oxopropanoato de etilo (configuración syn) (0,18 mmol) y cloruro de 3-(benciloxi)-2-cloro-W-hidroxibenzoimidoílo; la reacción se llevó a cabo a 65 °C; el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Ch/MeOH 100:1) para dar 3-[3-(benciloxi)-2-clorofenil]-5-{1 -[3-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de etilo (configuración syn) en forma de un aceite incoloro (64 %);
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 690,4;
1H RMN (CDCl3, J [Hz]): 6 = 7,97 (s, 1H pirazol-H), 7,49-7,29 (m, 6H, bencil-H), 7,11 (d, 2H, 3J = 7,9, bencil-H), 5,22 (s, 2H, CH2), 4,62-4,51 (m, 1H, CH), 4,08 (c, 2H, 3J = 7,1, OCH2CH3), 3,01-2,94 (m, 2H, CH2), 2,64-2,58 (m, 2H, CH2), 1,48 (s, 3H, CH3), 0,98 (t, 3H, 3J = 7,1, OCH2CH3), 0,92 (s, 9H, C(CH3)3), 0,13 (s, 6H, CH3).
Etapa 2: la conversión del grupo etil éster en una unidad metoximetilo se consiguió según los procedimientos generales para la síntesis de los 4-alcoximetil isoxazoles descritos anteriormente:
- reducción con LiAlH4 de 3-[3-(benciloxi)-2-clorofenil]-5-{1-[3-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato (configuración syn) (0,12 mmol) para dar {3-[3-(benciloxi)-2-clorofenil]-5-{1-[3-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}1,2-oxazol-4-il}metanol (configuración syn) en forma de un aceite incoloro (83 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 648,4;
- Síntesis de metoximetil-isoxazol según el método A (Mel) para dar 3-[3-(benciloxi)-2-clorofenil]-4-(metoximetil)-5-{1 -[3-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol (configuración syn) en forma de un aceite incoloro (32 %)
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 662,5;
1H RMN (CDCb, J [Hz]): 6 = 7,88 (s, 1H pirazol-H), 7,50-7,32 (m, 6H, bencil-H), 7,11 (d, 2H, 3J = 8,0, bencil-H), 5,22 (s, 2H, CH2), 4,63-4,52 (m, 1H, CH), 4,21 (s, 2H, CH2), 3,15 (s, 3H, OCH3), 3,00-2,93 (m, 2H, CH2), 2,65­ 2,59 (m, 2H, CH2), 1,49 (s, 3H, CH3), 0,92 (s, 9H, C(CHa)a), 0,14 (s, 6H, CH3).
Etapa 3: el compuesto del título se sintetizó mediante O-desbencilación final según el protocolo siguiente descrito para el ejemplo 129, que proporciona el compuesto del título en forma de un aceite incoloro después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 7:3) (51 %); Resultado de la LC/MS [M+H]+: 572,1.
Figure imgf000090_0001
Componente básico para la síntesis de los ejemplos 152 y 153:
2-cloro-3-[4-(metoximetil)-5-{1-[3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-3-il]fenol (configuración anti)
Etapa 1: 3-(1-{3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-oxopropanoato de etilo (configuración anti) (0,28 mmol) y cloruro de 3-(benciloxi)-2-cloro-W-hidroxibenzoimidoílo; la reacción se llevó a cabo a 60 °C; el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Ch/MeOH 100:1) para dar 3-[3-(benciloxi)-2-clorofenil]-5-{1 -[3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de etilo (configuración anti) en forma de un aceite incoloro (83 %);
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 690,4;
1H RMN (CDCla, J [Hz]): ó = 7,96 (s, 1H pirazol-H), 7,49-7,29 (m, 6H, bencil-H), 7,11 (d, 2H, 3J = 8,2, bencil-H), 5,22­ 5,17 (m, 3H, CH, CH2), 4,08 (c, 2H, 3J = 7,1, OCH2CH3), 2,81-2,74 (m, 2H, CH2), 2,68-2,61 (m, 2H, CH2), 1,52 (s, 3H, CH3), 0,99 (t, 3H, 3J = 7,1, OCH2CH3), 0,93 (s, 9H, C(CH3)a), 0,14 (s, 6H, CH3).
Etapa 2: la conversión del grupo etil éster en una unidad metoximetilo se consiguió según los procedimientos generales para la síntesis de los 4-alcoximetil isoxazoles descritos anteriormente:
- reducción con LiAlH4 de 3-[3-(benciloxi)-2-clorofenil]-5-{1-[3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de etilo (configuración syn) (0,23 mmol) para dar {3-[3-(benciloxi)-2-clorofenil]-5-{1-[3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-il}metanol (configuración anti) en forma de un aceite grisáceo (73 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 648,4;
- Síntesis de metoximetil-isoxazol según el método A (Mel) para dar 3-[3-(benciloxi)-2-clorofenil]-4-(metoximetil)-5-{1 -[3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol (configuración anti) en forma de un aceite incoloro (37 %)
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 662,3;
1H RMN (CDCl3): ó 0,14 (6 H, s, 2xCH3), 0,93 (9H, s, 3xCH3), 1,51 (3H, s, CH3), 2,84-2,53 (4H, m, 2xCH2), 3,15 (3H, s, OCH3), 4,20 (2H, s, OCH2), 5,22 (2H, s, OCH2), 7,18-7,07 (2H, d, 2xCH-arom.), 7,55-7,28 (6H, 6xCH-arom.), 7,87 (1H, s, CH-arom.).
Etapa 3: el compuesto del título se sintetizó mediante O-desbencilación final siguiendo el protocolo descrito para el ejemplo 129, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro después de la purificación por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 7:3) (56 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 572,4.
Figure imgf000091_0001
Componente básico para la síntesis de los ejemplos 154 a 160:
ácido 3-(5-{1-[(2R)-2-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-3-il)-2-clorobenzoico
Etapa 1: 1-{1-[(2R)-2-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-2-(pirimidin-4-il)etan-1-ona (1,0 mmol) y 2-cloro-3-(cloro(hidroxiimino)metil)benzoato de metilo; la reacción se llevó a cabo a 60 °C; el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Ch/MeOH 100:1) para dar 3-(5-{1-[(2R)-2-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-3-il)-2-clorobenzoato de metilo (43 %);
Etapa 2: el grupo éster se saponificó en etanol (8 ml/mmol) y NaOH ac. (2,0 M; 8 ml/mmol) y se calentó a 60 °C durante 1 h. y después se acidificó mediante la adición de HCl ac. (1,0 M). La suspensión resultante se repartió entre CH2Cl2 y agua, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el ácido carboxílico en bruto, que se usó tal cual en otras conversiones.
Figure imgf000091_0002
Componente básico para la síntesis de los ejemplos 161 a 165:
ácido 3-(5-{1-[(2R)-2-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-3-il)-2-metoxibenzoico
Etapa 1: 1-{1-[(2R)-2-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-2-(pirimidin-4-il)etan-1-ona (1,0 mmol) y 3-(cloro(hidroxiimino)metil)-2-metoxibenzoato de metilo; la reacción se llevó a cabo a 60 °C; el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Ch/MeOH 100:1) para dar 3-(5-{1-[(2R)-2-[(íerc-butildimetilsilil)oxi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo (37 %);
Etapa 2: el grupo éster se saponificó en etanol (8 ml/mmol) y NaOH ac. (2,0 M; 8 ml/mmol) y se calentó a 60 °C durante 1 h. y después se acidificó mediante la adición de HCl ac. (1,0 M). La suspensión resultante se repartió entre CH2Cl2 y agua, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el ácido carboxílico en bruto, que se usó tal cual en otras conversiones.
Figure imgf000091_0003
Componente básico para la síntesis de los ejemplos 166 y 167:
ácido 3-(5-{1-[(2R)-2-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-3-il)-benzoico
Etapa 1: 1-{1-[(2R)-2-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il-2-(pirimidin-4-il)etan-1-ona (1,0 mmol) y 3-(cloro(hidroxiimino)metil)benzoato de metilo; la reacción se llevó a cabo a 60 °C; el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Ch/MeOH 100:1) para dar 3-(5-{1-[(2R)-2-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-3-il)-benzoato de metilo (41 %);
Etapa 2: el grupo éster se saponificó en etanol (8 ml/mmol) y NaOH ac. (2,0 M; 8 ml/mmol) y se calentó a 60 °C durante 1 h y después se acidificó mediante la adición de HCl ac. (1,0 M). La suspensión resultante se repartió entre CH2Cl2 y agua, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el ácido carboxílico en bruto, que se usó tal cual en otras conversiones.
Procedimiento general para la aminoalquilación de los grupos fenólicos
Figure imgf000092_0001
A) El derivado de fenol respectivo (1,0 equiv.) se disolvió en DMF (15 ml/mmol) y se añadió K2CO3 (3,5 equiv.), seguido del halogenuro de aminoalquilo respectivo (2,0 equiv.). La mezcla se agitó a la temperatura indicada durante 18 h y después se diluyó con CH2Cl2 y se extrajo con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5).
B) Reacción de Mitsunobu: el derivado de fenol respectivo (1,0 equiv.), PPh3 (1,5 equiv.) y el alcohol respectivo (1,5 equiv.) se disolvieron en THF (15 ml/mmol) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD; 1,5 equiv.) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min a temperatura ambiente durante el tiempo indicado y después se diluyó con CH2Cl2 y se extrajo con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5).
Figure imgf000092_0002
Ejemplo 133: 4-[4-(3-{2-cloro-3-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol
Se usaron 2-cloro-3-{5-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-3-il}fenol (Ejemplo 129) (0,09 mmol) e hidrocloruro de W-(2-cloroetil)morfolina en el método A, temperatura de la reacción 50 °C, para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (14 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 607,5;
1H RMN (CDCl3): 5 1,32 (6H, s, 2xCH3), 2,19-2,09 (2H, m, CH2), 2,68-2,57 (4H, m, 2xCH2), 2,90-2,79 (2H, m, CH2), 3,78-3,65 (4H, m, 2xCH2), 4,24-4,16 (2H, m, CH2), 4,56-4,44 (2H, m, CH2), 7,09-7,03 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,25-7,21 (1H, m, CH-arom.), 7,34 (1H, t, CH-arom.), 8,01 (1H, s, CH-arom.), 8,52 (2H, d, 2xCH-arom.).
Figure imgf000092_0003
Ejemplo 134: 4-[4-(3-{2-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol
Se usaron 2-cloro-3-{5-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-3-il}fenol (Ejemplo 129) (0,09 mmol) y 2-cloro-W,W-dimetiletilamina en el método A , temperatura de la reacción 50 °C, para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color parduzco (8 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 565,5;
1H RMN (CDCla): 6 1,32 (6H, s, 2xCHa), 2,19-2,09 (2H, m, CH2), 2,37 (6H, s, 2xCHa), 2,82 (2H, t, CH2), 4,18 (2H, t, CH2), 4,56-4,45 (2H, m, CH2), 7,09-7,03 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,25-7,21 (1H, m, CH-arom.), 7,34 (1H, t, CH-arom.), 8,01 (1H, s, CH-arom.), 8,52 (2H, d, 2xCH-arom.).
Figure imgf000093_0001
Ejemplo 135: 4-[4-(3-{2-cloro-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il]-2-metilbutan-2-ol
Se usaron 2-cloro-3-{5-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-3-il}fenol (Ejemplo 129) (0,09 mmol) y 1-(2-cloroetil)pirrolidina en el método A, temperatura de la reacción 50 °C, para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color parduzco (5 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 591,5;
1H RMN (CDCla): 6 1,32 (6H, s, 2xCHa), 1,96-1,88 (6H, m, 3xCH2), 2,18-2,10 (2H, m, CH2), 3,01-2,89 (2H, m, CH2), 3,22-3,12 (2H, m, CH2), 4,39-4,29 (2H, m, CH2), 4,54-4,46 (2H, m, CH2), 7,09-7,03 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,25-7,21 (1H, m, CH-arom.), 7,35 (1H, t, CH-arom.), 8,00 (1H, s, CH-arom.), 8,52 (2H, d, 2xCH-arom.).
Figure imgf000093_0002
Ejemplo 136: 4-[4-(3-{2-cloro-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol
Se usaron 2-cloro-3-{5-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-3-il}fenol (Ejemplo 129) (0,09 mmol) y 1-(2-cloroetil)-4-metilpiperazina en el método A, temperatura de la reacción 100 °C, para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color parduzco (6 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 620,5;
1H RMN (CDCb): 6 1,31 (6H, s, 2xCH3), 2,19-2,08 (2H, m, CH2), 2,31 (3H, s, CH3), 2,55-2,45 (4H, m, 2xCH2), 2,70­ 2,64 (4H, m, 2xCH2), 2,85 (2H, t, CH2), 4,18 (2H, t, CH2), 4,55-4,46 (2H, m, CH2), 7,09-7,03 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,25­ 7,21 (1H, m, CH-arom.), 7,33 (1H, t, CH-arom.), 8,01 (1H, s, CH-arom.), 8,51 (2H, d, 2xCH-arom.).
Figure imgf000094_0001
Ejemplo 137: 4-[4-(3-{2-cloro-3-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol
Se usaron 2-cloro-3-{5-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-3-il}fenol (Ejemplo 129) (0,09 mmol) y 2-cloro-N,N-dietiletil amina en el método A,
temperatura de la reacción 50 °C, para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (13 %). Resultado de la LC/MS [M+H]+: 593,5;
1H RMN (CDCla): 6 1,38-1,29 (12H, m, 4xCHa), 2,19-2,08 (2H, m, CH2), 3,20-3,07 (4H, m, 2xCH2), 3,41-3,33 (2H, m, CH2), 4,59-4,46 (4H, m, 2xCH2), 7,11-7,04 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,26-7,21 (1H, m, CH-arom.), 7,36 (1H, t, CH-arom.), 8,00 (1H, s, CH-arom.), 8,53 (2H, d, 2xCH-arom.).
Figure imgf000094_0002
Ejemplo 138: 4-[2-(2-cloro-3-{5-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-3-il)fenoxi)etil]-tiomorfolin-1,1 -diona
Se usaron 2-cloro-3-{5-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-3-il}fenol (Ejemplo 129) (0,06 mmol) y 4-(2-hidroxietil)tiomorfolin-1, 1 -diona en el método B (18 h); otra purificación mediante una segunda TLC prep. (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:7) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite grisáceo (6 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 655,4;
1H RMN (CDCla): 61,32 (6H, s, 2xCHa), 2,19-2,10 (2H, m, CH2), 3,11-2,99 (6H, m, 3xCH2), 3,27-3,15 (4H, m, 2xCH2), 4,23-4,14 (2H, m, CH2), 4,56-4,45 (2H, m, CH2), 7,11-7,00 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,29-7,26 (1H, m, CH-arom.), 7,36 (1H, t, CH-arom.), 8,01 (1H, s, CH-arom.), 8,53 (2H, d, 2xCH-arom.).
Figure imgf000094_0003
Ejemplo 139: 4-(4-{3-[2-cloro-3-(2-{2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il}etoxi)fenil]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol
Se usaron 2-cloro-3-{5-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-3-il}fenol (Ejemplo 129) (0,08 mmol) y 6-(2-cloroetil)-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano en el método A, temperatura de la reacción 70 °C, para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color parduzco (15 %).
R e su lta do de la LC /M S [M+H]+: 619 ,5 ;
1H RMN (CDCla): 5 1,32 (6H, s, 2xCH3), 2,18-2,11 (2H, m, CH2), 2,83 (2H, t, CH2), 3,52 (4H, s, 2xCH2), 4,06 (2H, t, CH2), 4,55-4,47 (2H, m, CH2), 4,71 (4H, s, 2xCH2), 7,00 (1H, dd, CH-arom.), 7,07 (1H, t, CH-arom.), 7,23 (1H, dd, CH-arom.), 7,33 (1H, t, CH-arom.), 8,01 (1H, s, CH-arom.), 8,52 (2H, d, 2xCH-arom.).
Figure imgf000095_0001
Ejemplo 140: 4-[4-(3-{2-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il]-2-metilbutan-2-ol
Se usaron 2-doro-3-{5-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-3-il}fenol (Ejemplo 129) (0,2 mmol) y cloruro de 3-dimetilamino-1-propilo en el método A, temperatura de la reacción 60 °C, para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (49 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 578,9;
1H RMN (CDCla): 5 1,31 (6H, s, 2xCHa), 2,07-1,95 (2H, m, CH2), 2,18-2,08 (2H, m, CH2), 2,27 (6H, s, 2xCHa), 2,51 (2H, t, CH2), 4,11 (2H, t, CH2), 4,56-4,44 (2H, m, CH2), 7,10-7,02 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,22 (1H, dd, CH-arom.), 7,33 (1H, t, CH-arom.), 8,01 (1H, s, CH-arom.), 8,52 (2H, d, 2xCH-arom.).
Figure imgf000095_0002
Ejemplo 141: 4-[3-(2-cloro-3-{5-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-3-il}fenoxi)propil]-tiomorfolin-1, 1 -diona
Se usaron 2-cloro-3-{5-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-3-il}fenol (Ejemplo 129) (0,06 mmol) y 4-(3-hidroxipropil)tiomorfolin-1,1-diona en el método B (2 h); el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (6 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 669,2
1H RMN (CDCls): 51,32 (6H, s, 2xCHs), 2,02-1,94 (2H, m, CH2), 2,18-2,10 (2H, m, CH2), 2,72 (2H, t, CH2), 3,05-2,98 (8H, m, 4xCH2), 4,12 (2H, t, CH2), 4,54-4,47 (2H, m, CH2), 7,10-7,02 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,26-7,21 (1H, m, CH-arom.), 7,35 (1H, t, CH-arom.), 8,01 (1H, s, CH-arom.), 8,52 (2H, d, 2xCH-arom.).
Figure imgf000095_0003
Ejemplo 142: 4-[4-(3-{2-cloro-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol
Se usaron 2-cloro-3-{5-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-3-il}fenol (Ejemplo 129) (0,2 mmol) y 1-(3-cloropropil)pirrolidina en el método A, temperatura de la reacción 60 °C, segunda TLC prep. (eluyente: CHCl3/MeOH/NH3 ac. 80:9:1 para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (9 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 605,1;
1H RMN (CDCb): 6 1,33 (6H, s, 2xCH3), 2,12-2,05 (4H, m, 2xCH2), 2,21-2,12 (2H, m, CH2), 2,47-2,33 (2H, m, CH2), 3,30-3,09 (6H, m, 3xCH2), 4,30-4,11 (2H, m, CH2), 4,58-4,46 (2H, m, CH2), 7,10-6,96 (3H, m, 3xCH-arom.), 7,34 (1H, d, CH-arom.), 8,00 (1H, s, CH-arom.), 8,47 (2H, d, 2xCH-arom.).
Figure imgf000096_0001
Ejemplo 143: 4-[4-(3-{2-doro-3-[3-(dietilamino)propoxi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il]-2-metilbutan-2-ol
Se usaron 2-doro-3-{5-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-3-il}fenol (Ejemplo 129) (0,2 mmol) y 3-dietilamino-1-propanol en el método B (1,5 h); el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (22 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 607,2;
1H RMN (CDCb ): 6 1,09 (6H, t, 2xCHa), 1,31 (6H, s, 2xCHa), 2,09-2,00 (2H, m, CH2), 2,19-2,09 (2H, m, CH2), 2,72­ 2,60 (2H, m, CH2), 2,84-2,72 (2H, m, CH2), 4,12 (2H, t, CH2), 4,56-4,45 (2H, m, CH2), 7,09-7,02 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,23 (1H, dd, CH-arom.), 7,33 (1H, t, CH-arom.), 8,00 (1H, s, CH-arom.), 8,52 (2H, d, 2xCH-arom.).
Figure imgf000096_0002
Ejemplo 144: 4-[4-(3-{2-doro-3-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol
Se usaron 2-doro-3-{5-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-3-il}fenol (0,08 mmol) y 2-cloro-W,W-dietiletilamina en el método A, temperatura de la reacción 50 °C, para dar el compuesto del título con un 21 % de rendimiento.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 539,1;
1H RMN (CDCb ): 6 1,08 (6H, t, 2xCHa), 1,28 (6H, s, 2xCHa), 2,08-1,97 (2H, m, CH2), 2,56 (3H, s, CH3), 2,70 (4H, c, 2xCH2), 2,96 (2H, t, CH2), 4,17 (2H, t, CH2), 4,34-4,24 (2H, m, CH2), 7,03 (1H, dd, CH-arom.), 7,08 (1H, t, CH-arom.), 7,20 (1H, dd, CH-arom.), 7,31 (1H, t, CH-arom.), 8,08 (1H, s, CH-arom.), 8,60 (2H, d, 2xCH-arom.).
Figure imgf000096_0003
Ejemplo 145: 4-[4-(3-{2-doro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol
Se usaron 2-cloro-3-{5-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-3-il}fenol (0,16 mmol) y 2-cloro-W,W-dimetiletilamina en el método A, temperatura de la reacción 50 °C, para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (11 %).
R e su lta do de la LC /M S [M+H]+: 511,1 ;
1H RMN (CDCla): 5 1,29 (6H, s, 2xCH3), 2,08-1,98 (2H, m, CH2), 2,37 (6H, s, 2xCH3), 2,57 (3H, s, CH3), 2,81 (2H, t, CH2), 4,16 (2H, t, CH2), 4,33-4,24 (2H, m, CH2), 7,12-7,00 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,22 (1H, dd, CH-arom.), 7,32 (1H, t, CH-arom.), 8,07 (1H, s, CH-arom.), 8,60 (2H, d, 2xCH-arom.).
Figure imgf000097_0001
Ejemplo 146:
4-[4-(3-{2-doro-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol Se usaron 2-doro-3-{5-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-3-il}fenol (0,16 mmol) y 1-(2-doroetil)pirrolidina en el método A, temperatura de la reacción 50 °C, para dar el compuesto del título después de una segunda TLC prep. (eluyente: CH2Ch/MeOH 9:1) en forma de un aceite de color amarillo claro (8 %). Resultado de la LC/MS [M+H]+: 537,1;
1H RMN (CDCl3): 5 1,29 (6H, s, 2xCH3), 1,86-1,76 (4H, m, 2xCH2), 2,07-1,99 (2H, m, CH2), 2,57 (3H, s, CH3), 2,75­ 2,66 (4H, m, 2xCH2), 2,98 (2H, t, CH2), 4,21 (2H, t, CH2), 4,33-4,25 (2H, m, CH2), 7,04 (1H, dd, CH-arom.), 7,08 (1H, t, CH-arom.), 7,21 (1H, dd, CH-arom.), 7,32 (1H, t, CH-arom.), 8,08 (1H, s, CH-arom.), 8,60 (2H, d, 2xCH-arom.).
Figure imgf000097_0002
Ejemplo 147: 4-[4-(3-{2-cloro-3-[3-(dietilamino)propoxi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol
Se usaron 2-cloro-3-{5-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-3-il}fenol (0,08 mmol) y 3-dietilamino-1-propanol en el método B (1,5 h); el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo claro (22 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 553,2;
1H RMN (CDCl3): 51,13 (6H, t, 2xCH3), 1,29 (6H, s, 2xCH3), 2,07-1,98 (2H, m, CH2), 2,16-2,07 (2H, m, CH2), 2,57 (3H, s, CH3), 2,73 (4H, c, 2xCH2), 2,82 (2H, t, CH2), 4,11 (2H, t, CH2), 4,32-4,23 (2H, m, CH2), 7,02 (1H, dd, 2xCH-arom.), 7,09 (1H, t, CH-arom.), 7,20 (1H, dd, CH-arom.), 7,31 (1H, t, CH-arom.), 8,08 (1H, s, CH-arom.), 8,60 (2H, d, 2xCH-arom.).
Figure imgf000097_0003
Ejemplo 148: 3-{2-cloro-3-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-5-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo
Se usaron (S)-3-(2-cloro-3-hidroxifenil)-5-(1-(2-hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo (0,06 mmol) e hidrocloruro de W-(2-cloroetil)morfolina en el método A, temperatura de la reacción 50 °C, para dar el compuesto del título (24 %).
R e su lta do de la LC /M S [M H ]+: 559,3 ;
1H RMN (CDCI3): 51,32 (3H, d, CH3), 2,69 (4H, a, 2xCH2), 2,93 (2H, t, CH2), 3,63 (3H, s, OCH3), 3,76 (4H, t, 2xCH2), 4,30-4,19 (3H, m, CH y CH2), 4,46-4,30 (2H, m, CH2), 7,14-7,06 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,33 (1H, t, CH-arom.), 7,99 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000098_0001
Ejemplo 149: 3-{2-doro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}-5-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo
Se usaron (S)-3-(2-cloro-3-hidroxifenil)-5-(1-(2-hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo (0,06 mmol) y 2-cloro-W,W-dimetiletilamina en el método A, temperatura de la reacción 50 °C, para dar el compuesto del título (19 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 517,3;
1H RMN (CDCla): 51,32 (3H, d, CH3), 2,92 (6H, s, 2xCHa), 3,48 (2H, t, CH2), 3,63 (3H, s, OCH3), 4,24 (1H, dd, CH), 4,47­ 4,31 (2H, m, CH2), 4,60 (2H, t, CH2), 7,19-7,11 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,38 (1H, t, CH-arom.), 7,99 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000098_0002
Ejemplo 150: 3-[4-(3-{2-cloro-3-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-4-(metoximetil)-1,2-oxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il]-l-metilciclobutan-1 -ol (configuración syn)
Se usaron 2-cloro-3-[4-(metoximetil)-5-{1-[3-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-3-il]fenol (configuración syn) (0,03 mmol) e hidrocloruro de W-(2-cloroetil)morfolina en el método A, temperatura de la reacción 50 °C; después del procesamiento convencional, el material en bruto se recogió en THF (0,5 ml) y se trató con TBAF (1 M en THF; 1,1 equiv.) a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el compuesto del título se aisló mediante TLC prep. (eluyente: CH2Ch(MeOH/NH3 ac. 100:10:1) en forma de un aceite de color amarillo claro (56 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 571,4;
1H RMN (CDCla, J [Hz]): 5 = 7,90 (s, 1H pirazol-H), 7,35-7,29 (m, 1H, bencil-H), 7,11-7,06 (m, 2H, bencil-H), 4,77-4,67 (m, 1H, CH), 4,25-4,19 (m, 4H, CH2, RCH2OCH3), 3,75-3,72 (m, 4H, morfolino-H), 3,15 (s, 3H, RCH2OCH3), 2,91-2,72 (m, 6H, 3 x CH2), 2,66-2,63 (m, 4H, morfolino-H), 1,49 (s, 3H CH3).
Figure imgf000098_0003
Ejemplo 151:
3-[4-(3-{2-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}-4-(metoximetil)-1,2-oxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-metilciclobutan-1-ol (configuración syn)
Se usaron 2-cloro-3-[4-(metoximetil)-5-{1-[3-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-3-il]fenol (configuración syn) (0,03 mmol) y 2-cloro-W,W-dimetiletilamina en el método A, temperatura de la reacción 45 °C; después del procesamiento convencional, el material en bruto se recogió en THF (0,5 ml) y se trató con TBAF (1 M en THF; 1,1 equiv.) a temperatura ambiente durante 3,5 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el compuesto del título se aisló mediante TLC prep. (eluyente: CH2Cl2(MeOH/NH3 ac. 100:10:1) en forma de un aceite incoloro (48 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 529,50;
1H RMN (CDCl3, J [Hz]): ó = 7,91 (s, 1H pirazol-H), 7,35-7,29 (m, 1H, bencil-H), 7,11-7,06 (m, 2H, bencil-H), 4,77-4,67 (m, 1H, CH), 4,22-4,18 (m, 4H, CH2, RCH2OCH3), 3,15 (s, 3H, RCH2OCH3), 2,88-2,72 (m, 6H, 3 x CH2), 2,39 (s, 6H, N(CH3)2), 1,49 (s, 3H CH3).
Figure imgf000099_0001
Ejemplo 152: 3-[4-(3-{2-cloro-3-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-4-(metoximetil)-1,2-oxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-metilciclobutan-1-ol (configuración anti)
Se usaron 2-cloro-3-[4-(metoximetil)-5-{1-[3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-3-il]fenol (configuración anti) (0,02 mmol) e hidrocloruro de W-(2-cloroetil)morfolina en el método A, temperatura de la reacción 50 °C; después del procesamiento convencional, el material en bruto se recogió en THF (0,5 ml) y se trató con TBAF (1 M en THF; 1,1 equiv.) a temperatura ambiente durante 4,5 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el compuesto del título se aisló mediante TLC prep. (eluyente: CH2Ch(MeOH/NH3 ac. 100:10:1) en forma de un aceite de color amarillo claro (60 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 571,3;
1H RMN (CDCl3, J [Hz]): ó = 7,87 (s, 1H pirazol-H), 7,35-7,29 (m, 1H, bencil-H), 7,12-7,06 (m, 2H, bencil-H), 5,32-5,21 (m, 1H, CH), 4,25-4,19 (m, 4H, CH2, RCH2OCH3), 3,75-3,72 (m, 4H, morfolino-H), 3,15 (s, 3H, RCH2OCH3), 2,91-2,80 (m, 4H, 2 x CH2), 2,68-2,61 (m, 6H, CH2, morfolino-H), 1,55 (s, 3H CH3).
Figure imgf000099_0002
Ejemplo 153: 3-[4-(3-{2-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}-4-(metoximetil)-1,2-oxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il]-1 -metMciclobutan-1 -ol (configuración anti)
Se usaron 2-cloro-3-[4-(metoximetil)-5-{1-[3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-3-il]fenol (configuración anti) (0,03 mmol) y 2-cloro-W,W-dimetiletilamina en el método A, temperatura de la reacción 50 °C; después del procesamiento convencional, el material en bruto se recogió en THF (0,5 ml) y se trató con TBAF (1 M en THF; 1,1 equiv.) a temperatura ambiente durante 3,5 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el compuesto del título se aisló mediante TLC prep. (eluyente: CH2CL/MeOH/NH3 ac. 100:10:1) en forma de un aceite de color amarillo claro (87 %).
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 529,30;
1H RMN (CDCl3, J [Hz]): ó = 7,87 (s, 1H pirazol-H), 7,35-7,29 (m, 1H, bencil-H), 7,11-7,06 (m, 2H, bencil-H), 5,31-5,21 (m, 1H, CH), 4,23-4,19 (m, 4H, CH2, RCH2OCH3), 3,15 (s, 3H, RCH2OCH3), 2,87-2,80 (m, 2H, CH2), 2,68-2,60 (m, 2H, CH2), 2,40 (s, 6H, N(CH3)2), 1,55 (s, 3H, CH3).
Procedimiento general para la síntesis de ¡soxazol-3-il-benzamidas
Figure imgf000099_0003
2-clorobenzoico (Ejemplos 154 a 160), ácido 3-(5-{1-[(2R)-2-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il} -4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-3-il)-2-metoxibenzoico (Ejemplos 161 a 165) o ácido 3-(5-{1-[(2R)-2-[(tercbutildimetilsilil)oxi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-3-il)-benzoico (Ejemplos 166 y 167) (0,15 mmol), la amina respectiva (1,8 equiv.), 1-hidroxibenzotriazol (1,5 equiv.) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI; 1,7 equiv.) se disolvieron en 1 ml de DMF seca. Se añadió N-metilmorfolina (10. equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se repartió entre solución ac. saturada de NH4Cl y CH2Cl2, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación del producto se logró por TLC prep. sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1; si se requiere, segunda TLC prep., diluyente: CH2Cl2/MeOH 98:2).
La O-desililación final de las benzamidas se consiguió en THF (0,5 ml) con TBAF (1 M en THF; 1,1 equiv.) a temperatura ambiente durante 3,5 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el compuesto del título se aisló mediante TLC prep. (eluyente: CH2Ch/MeOH 95:5).
Figure imgf000100_0001
Ejemplo 154: (R)-(2-cloro-3-(5-(1-(2-hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-4-il)isoxazol-3-il)fenil)(morfolino)metanona
A partir de ácido 3-(5-{1-[(2R)-2-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-3-il)-2-clorobenzoico y morfolina con un 23 % de rendimiento en dos etapas.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 562,9;
1H RMN (CDCb): 61,32 (3H, d, CHa), 3,19 (2H, t, CH2), 3,58 (2H, t, CH2), 3,91-3,66 (4H, m, 2xCH2), 4,23 (1H, dd, CH), 4,47-4,30 (2H, m, CH2), 6,90 (1H, a, CH-arom.), 7,57-7,45 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,64 (1H, dd, CH-arom.), 7,97 (1H, s, CH-arom.), 8,55 (1H, a, CH-arom.), 9,06 (1H, a, CH-arom.).
Figure imgf000100_0002
Ejemplo 155: (R)-2-cloro-N-ciclobutil-3-(5-(1-(2-hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-4-il)isoxazol-3-il)benzamida
A partir de ácido 3-(5-{1-[(2R)-2-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-3-il)-2-clorobenzoico y ciclobutilamina con un 14 % de rendimiento en dos etapas.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 546,9;
1H RMN (CDCb): 61,32 (3H, d, CH3), 2,60-1,70 (6H, m, 3xCH2), 4,24 (1H, dd, CH), 4,50-4,31 (2H, m, CH2), 4,58 (1H, quint, CH), 6,19 (1H, a, NH), 6,94 (1H, s, CH-arom.), 7,50 (1H, t, CH-arom.), 7,61 (1H, d, CH-arom.), 7,78 (1H, d, CH-arom.), 7,98 (1H, s, CH-arom.), 8,61 (1H, a, CH-arom.), 9,07 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000100_0003
Ejemplo 156: (R)-2-cloro-W-etil-3-(5-(1-(2-hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-4-il)isoxazol-3-il)benzamida
A partir de ácido 3-(5-{1-[(2R)-2-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-3-il)-2-clorobenzoico y etilamina (2 M en THF) con un 8 % de rendimiento en dos etapas.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 520,9;
1H RMN (CDCl3): 81,25 (3H, c, CH3), 1,32 (3H, d, CH3), 3,56-3,42 (2H, m, CH2), 4,24 (1H, dd, CH), 4,48-4,31 (2H, m, CH2), 6,00 (1H, a, N-H), 6,91 (1H, a, CH-arom.), 7,51 (1H, t, CH-arom.), 7,61 (1H, d, CH-arom.), 7,78 (1H, d, CH-arom.), 7,98 (1H, s, CH-arom.), 8,60 (1H, a, CH-arom.), 9,06 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000101_0001
Ejemplo 157: (R)-2-cloro-3-(5-(1-(2-hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-4-il)isoxazol-3-il)-W-isopropilbenzamida
A partir de ácido 3-(5-{1-[(2R)-2-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-3-il)-2-clorobenzoico e isopropilamina con un 12 % de rendimiento en dos etapas.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 534,9;
H RMN (CDCla): 8 1,26 (6H, d, 2xCH3), 1,32 (3H, d, CH3), 4,48-4,18 (4H, m, 2xCH y CH2), 5,84 (1H, d, N-H), 6,96 (1H, s, CH-arom.), 7,50 (1H, t, CH-arom.), 7,60 (1H, d, CH-arom.), 7,76 (1H, d, CH-arom.), 7,98 (1H, s, CH-arom.), 8,62 (1H, a, CH-arom.), 9,07 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000101_0002
Ejemplo 158: (R)-(azetidin-1-il)(2-cloro-3-(5-(1-(2-hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-4-il)isoxazol-3 -il)fenil)metanona
A partir de ácido 3-(5-{1-[(2R)-2-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-3-il)-2-clorobenzoico y azetidina con un 19 % de rendimiento en dos etapas.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 532,9;
1H RMN (CDCls): 81,32 (3H, d, CH3), 2,43-2,24 (2H, m, CH2), 4,00-3,83 (2H, m, CH2), 4,49-4,14 (5H, m, CH y 2xCH2), 7,03 (1H, d, CH-arom.), 7,59-7,47 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,63 (1H, dd, CH-arom.), 7,97 (1H, s, CH-arom.), 8,63 (1H, a, CH-arom.), 9,08 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000101_0003
Ejemplo 159: (R)-2-cloro-W-ciclopropil-3-(5-(1-(2-hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-4-il)isoxazol-3-il)benzamida
A partir de ácido 3-(5-{1-[(2R)-2-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-3-il)-2-clorobenzoico y ciclopropilamina con un 6 % de rendimiento en dos etapas.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 532,9;
1R RMN (CDCb): 60,68 (2H, m, CH2), 0,91-0,85 (2H, m, CH2), 1,32 (3H, d, CH3), 2,98-2,84 (1H, m, CH), 4,46-4,18 (3H, m, CH y CH2), 6,17 (1H, a, NH), 6,91 (1H, a, CH-arom.), 7,56-7,46 (1H, m, CH-arom.), 7,64-7,57 (1H, m, CH-arom.), 7,77 (1H, dd, CH-arom.), 7,97 (1H, s, CH-arom.), 8,60 (1H, a, CH-arom.), 9,06 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000102_0001
Ejemplo 160: (R)-(2-doro-3-(5-(1-(2-hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-4-il)isoxazol-3-il)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona
A partir de ácido 3-(5-{1-[(2R)-2-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-3-il)-2-clorobenzoico y pirrolidina con un 23 % de rendimiento en dos etapas.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 547,0;
1H RMN (CDCb ): 61,31 (3H, d, CH3), 2,02-1,81 (4H, m, 2xCH2), 3,13 (2H, t, CH2), 3,62 (2H, t, CH2), 4,23 (1H, dd, CH), 4,46-4,29 (2H, m, CH2), 6,90 (1H, d, CH-arom.), 7,55-7,44 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,65-7,55 (1H, m, CH-arom.), 7,96 (1H, s, CH-arom.), 8,56 (1H, a, CH-arom.), 9,03 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000102_0002
Ejemplo 161: (R)-W-cidopropil-3-(5-(1-(2-hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-4-il)isoxazol-3-il)-2-metoxibenzamida
A partir de ácido 3-(5-{1-[(2R)-2-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-3-il)-2-metoxibenzoico y ciclopropilamina con un 9 % de rendimiento en dos etapas.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 529,0;
1H RMN (CDCb ): 60,61-0,49 (2H, m, CH2), 0,94-0,80 (2H, m, CH2), 1,33 (3H, d, CH3), 3,06-2,78 (1H, m, CH), 3,53 (3H, s, OCH3), 4,25 (1H, dd, CH), 4,48-4,32 (2H, m, CH2), 7,08 (1H, d, CH-arom.), 7,50-7,36 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,67 (1H, dd, CH-arom.), 7,94 (1H, s, CH-arom.), 8,29 (1H, dd, CH-arom.), 8,66 (1H, d, CH-arom.), 9,14 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000102_0003
Ejemplo 162: (R)-3-(5-(1-(2-hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-4-il)isoxazol-3-il)-W-isopropil-2-metoxibenzamida
A partir de ácido 3-(5-{1-[(2R)-2-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-3-il)-2-metoxibenzoico e isopropilamina con un 18 % de rendimiento en dos etapas.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 531,0;
1H RMN (CDCb ): 6 1,22 (6H, d, 2xCH3), 1,33 (3H, d, CH3), 3,57 (3H, s, OCH3), 4,48-4,17 (4H, m, 2xCH y CH2), 7,08 (1H, a, NH), 7,21-7,11 (1H, m, CH-arom.), 7,42 (1H, t, CH-arom.), 7,64 (1H, dd, CH-arom.), 7,95 (1H, s, CH-arom.), 8,27 (1H, dd, CH-arom.), 8,64 (1H, s, CH-arom.), 9,14 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000103_0001
Ejemplo 163: (R)-(azetidin-1-il)(3-(5-(1-(2-hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-4-il)isoxazol-3-il)-2-metoxifenil)metanona
A partir de ácido 3-(5-{1-[(2R)-2-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-3-il)-2-metoxibenzoico y azetidina con un 15 % de rendimiento en dos etapas.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 529,0;
1H RMN (CDCb ): 6 1,33 (3H, d, CH3), 2,40-2,19 (2H, m, CH2), 3,51 (3H, s, OCH3), 4,18-3,70 (4H, m, 2xCH2), 4,48­ 4,18 (3H, m, CH y CH2), 7,14 (1H, d, CH-arom.), 7,33 (1H, t, CH-arom.), 7,58 (1H, dd, CH-arom.), 7,66 (1H, dd, CH-arom.), 7,95 (1H, s, CH-arom.), 8,63 (1H, a, CH-arom.), 9,13 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000103_0002
Ejemplo 164: (R)-W-ciclobutil-3-(5-(1-(2-hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-4-il)isoxazol-3-il)-2-metoxibenzamida
A partir de ácido 3-(5-1-[(2R)-2-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-3-il)-2-metoxibenzoico y ciclobutilamina con un 11 % de rendimiento en dos etapas.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 543,0;
1H RMN (CDCb ): 61,32 (3H, d, CH3), 1,92-1,68 (4H, m, 2xCH2), 2,47-2,26 (2H, m, CH2), 3,58 (3H, s, OCH3), 4,24 (1H, dd, CH), 4,46-4,30 (2H, m, CH2), 4,64-4,49 (1H, m, CH2), 6,93 (1H, a, NH), 7,38 (1H, t, CH-arom.), 7,51 (1H, d, CH-arom.), 7,62 (1H, dd, CH-arom.), 7,95 (1H, s, CH-arom.), 8,24 (1H, dd, CH-arom.), 8,58 (1H, a, CH-arom.), 9,10 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000103_0003
Ejemplo 165: (R)-W-etil-3-(5-(1-(2-hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-4-il)isoxazol-3-il)-2-metoxibenzamida
A partir de ácido 3-(5-{1-[(2R)-2-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-3-il)-2-metoxibenzoico y etilamina (2 M en THF) con un 4 % de rendimiento en dos etapas.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 517,0;
1H RMN (CDCb ): 61,18 (3H, t, CH3), 1,32 (3H, d, CH3), 3,52-3,38 (2H, m, CH2), 3,55 (3H, s, OCH3), 4,24 (1H, dd, CH), 4,47-4,30 (2H, m, CH2), 6,90 (1H, a, NH), 7,47-7,30 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,64 (1H, dd, CH-arom.), 7,94 (1H, s, CH-arom.), 8,26 (1H, dd, CH-arom.), 8,56 (1H, a, CH-arom.), 9,08 (1H, s, CH-arom.).
Figure imgf000104_0001
Ejemplo 166: (R)-W-ciclobutil-3-(5-(1-(2-hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-4-il)isoxazol-3-il)benzamida
A partir de ácido 3-(5-{1-[(2R)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-3-il)-benzoico y ciclobutilamina con un 16 % de rendimiento en dos etapas.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 513,0;
1H RMN (CDCls): 61,31 (3H, d, CH3), 1,88-1,71 (2H, m, CH2), 2,07-1,88 (2H, m, CH2), 2,54-2,36 (2H, m, CH2), 3,22 (1H, d, CH), 4,22 (1H, dd, CH), 4,47-4,29 (2H, m, CH2), 4,68-4,49 (1H, m, CH), 6,23 (1H, d, N-H), 6,97 (1H, dd, CH-arom.), 7,60-7,43 (2H, m, 2xCH-arom.), 8,02-7,88 (3H, m, 3xCH-arom.), 8,59 (1H, d, CH-arom.), 9,18 (1H, d, CH-arom.).
Figure imgf000104_0002
Ejemplo 167: (R)-3-(5-(1-(2-hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-4-il)isoxazol-3-il)-W-isopropilbenzamida
A partir de ácido 3-(5-{1-[(2R)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-3-il)-benzoico e isopropilamina con un 8 % de rendimiento en dos etapas.
Resultado de la LC/MS [M+H]+: 501,0;
1H RMN (CDCls): 61,27 (6H, d, 2xCHs), 1,31 (3H, d, CH3), 3,22 (1H, a, OH), 4,58-4,07 (4H, m, 2xCH y CH2), 5,91 (1H, d, N-H), 6,97 (1H, dd, CH-arom.), 7,57-7,45 (2H, m, 2xCH-arom.), 7,99-7,88 (3H, m, 3xCH-arom.), 8,59 (1H, d, CH-arom.), 9,18 (1H, d, CH-arom.).
b) Pruebas biológicas
Ensayo de citocina: Análisis de proliferación y producción de citocinas por PBMC humanas estimuladas con PHA
Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de donantes humanos sanos se purificaron usando Accuspin™ System-Histopaque-1077 (Sigma) de acuerdo con el protocolo recomendado por el fabricante. Las PBMC purificadas después se lavaron dos veces con solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se resuspendieron en medio de cultivo RPMI1640 suplementado con suero de ternero fetal inactivado con calor dializado al 10 %, L-glutamina 1,5 mM, 100 U de penicilina/ml y 100 mg de estreptomicina/ml (todos de PAN Biotech, Aidenbach, Alemania). Para la estimulación, se sembraron PBMC a 1 x 105 células/pocillo, se activaron con 2 pg/ml de fitohemaglutinina (PHA, Sigma) y se incubaron con los compuestos de ensayo durante 48 horas. Después se determinaron IL-17A, IL-17F e INF-y en el sobrenadante del cultivo usando un sistema Luminex BioPlex, siguiendo las instrucciones del fabricante (BioRad, Munich, Alemania). Para la detección, los compuestos se usaron a 10, 1, 0,1 y 0,01 pM. Para determinar la CI50, los compuestos se titularon semilogarítmicamente.
La proliferación celular se analizó usando el ELISA de proliferación celular basado en BrdU de Roche (Mannheim, Alemania) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Las citocinas se determinaron en el sobrenadante de cultivo anteriormente mencionado usando los siguientes métodos: La IL-17A se midió utilizando el homodímero humano IL-17A ELISA Ready Set Go Kit de eBioscience (Frankfurt, Alemania); IL-17F usando el par ELI-IL-17F humano de Holzel DiagnosticaGmBH (Koln, Alemania); e IFN-Y usando el ELISA de IFN-g humano OptEIA de BD Bioscience (Heidelberg, Alemania), todo siguiendo las instrucciones del fabricante.
c) Solubilidad acuosa
La solubilidad acuosa se probó en tampón fosfato 50 mM (se probaron pH 4,0, 6,0, 7,4 y 9,0, los valores a continuación se obtuvieron con un pH de 7,4) y se determinaron con un sistema HPLC/DAD usando un programa de gradiente (véase a continuación) y un sistema de fase inversa. Para lograr esto, las muestras (volumen final 500 pl, concentración de compuesto 200 pM) se incubaron durante 24 horas a 23 °C con agitación continua a 1400 rpm (Thermomixer, Eppendorf) en tampones fosfato acuosos (pH 4,0, 6,0, 7,4 y 9,0) con una concentración final de DMSO del 1 %. Para separar el compuesto no disuelto de la solución, las muestras se centrifugaron (30 min 18000 g a 23 °C). Los sobrenadantes se midieron mediante HPLC equipada con un detector UV y las concentraciones se calcularon según las señales de una curva patrón. La curva patrón se preparó diluyendo una solución madre de cada compuesto (c = 0,1 mg/ml; recibido añadiendo 10 pl de compuesto 20 mM en DMSO a 914 pl de MeCN) en una cierta cantidad de MeCN para cubrir un intervalo de 0,1 a 200 pg/ml. Los ejemplos para la dilución se dan en la tabla a continuación.
Figure imgf000105_0001
Se usó el siguiente equipo:
HPLC/PDA: Sistema LC de separación rápida Dionex UltiMate 3000
Bomba HPLC: HPG-3400 n.° 8007268
Muestreador WPS-3000SL n.° 8007769
automático:
Horno de Columna: TCC-3200 n.° 8006790
Detector: PDA-3000 n.° 08011269
Columna: dependiente del compuesto de prueba
Software: Chromeleon 6.80 SP3 Build 2345 (128616) n.° 36452 Excel 2000/2007
Cristalería: pipetas-pasteur
Viales: vial de vidrio (2 ml) con junta (Dionex)
Balance analítico: Sartorius LE225D-0CE (precisión: 0,01 mg)
Misceláneas: Consejos GPS, Pipeta Rainin Lite, Mini batidora
Parámetros de HPLC:
Fase móvil A: dependiente del compuesto de prueba p. ej., agua con ácido fórmico al 0,1 % Fase móvil B: dependiente del compuesto de prueba, p. ej., acetonitrilo
Volumen de inyección: 5 pl
Temperatura de la columna: dependiente del compuesto de prueba, p. ej., 30 °C
Temperatura del inyector temperatura ambiente
automático:
B ucle de m uestra : 25 pl
Longitud de onda de detección dependiente del compuesto de prueba; Tasa de recopilación de datos 5 Hz de PDA:
Crom.-tiempo de parada: dependiente del compuesto de prueba; p. ej., 3,4 minutos
Programa HPLC: dependiente del compuesto de prueba
Como un ejemplo, se usó el siguiente gradiente para la medición de un compuesto específico:
Figure imgf000106_0002
d) Estabilidad microsómica
La estabilidad metabólica de los compuestos de la presente invención se determinó mediante incubación con microsomas de hígado humano y posterior determinación de la cantidad residual del compuesto respectivo ("compuesto parental") mediante HpLC-EM/EM.
Para lograr esto, en un volumen de reacción final de 1000 pl, cada compuesto se incubó a una concentración final de 1 pM con 0,5 mg/ml de microsomas de hígado humano (Hl M Pool 50 Donors, 20 mg/ml, BD Gentest, N.° 452156, Lote N.° 88114) en tampón fosfato potásico 0,1 M a pH 7,4, con un cofactor en forma de sistema regenerador NADPH (Promega, N.° V9510) de acuerdo con las especificaciones del fabricante. La concentración final de DMSO en cada muestra fue del 0,4 %. La incubación se realizó a 37 °C en condiciones de agitación (Thermomixer, 1400 rpm) durante diferentes intervalos de tiempo hasta 60 min. Para detener la reacción, para cada punto de tiempo se extrajeron 200 pl de la reacción y se añadieron 200 pl de acetonitrilo enfriado con hielo. Después, las muestras se centrifugaron (4 °C, 14000 *g durante 15 min). Se analizó el sobrenadante para determinar la concentración del compuesto original residual y se exploraron los metabolitos usando HPLC-EM/EM. Mediante el uso de métodos de EM optimizados para cada compuesto, se determina el área máxima bajo la curva para la señal específica del compuesto. El cambio de las áreas de los máximos durante el tiempo de ensayo de 60 min se parece al compuesto original restante en % de T0. Mediante estos puntos, se estableció una línea de equilibrio. El semi tiempo, así como la eliminación, pueden calcularse después a base de la pendiente.
Equipo: Waters XevoTM TQ MS, Agilent 1200 HPLC, Muestreador automático CTC-PAL (temperatura 8 °C)
Tabla 1 Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención a modo de ejemplo incluyen los siguientes:
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Los valores CI50 para las citocinas se determinan con el ensayo de citocinas como se describe en la presente memoria: ++ : < 50 nM; + : de 50 nM a < 500 nM; : de 500 nM a <5 pM; 0 : > 5 pM.
Los valores para la solubilidad acuosa se determinan con el método descrito en la presente memoria: 0 : <1 pM; : 1­ 2,99 pM, + : 3-9,99 pM, ++ : >10 pM, n.t. : no ensayado
Los valores t i/2 para la estabilidad microsómica se determinan con el método descrito en la presente memoria: 0 : 2­ 9,99 min; : 10-39,99 min, + : 40-100 min, ++ : >100 min, n.t. : no ensayado

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables,
Figure imgf000117_0001
Fórmula (I)
en donde
Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes RAr seleccionados de manera independiente;
RAr
se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, mono o dialquilamino-alquilo, mono o di-alquilamino-alcoxi, -COOR', -CONHR', -CO-R', -SO2NHR', -NH-Co -R', -NO2, -NH-SO2-R', -SO2-R', benciloxi, -CO-heterociclilo, -CO-cicloalquilo, -CONH-cicloalquilo, -CONH-heterociclilo, -O-alquil-heterociclilo, -O-alquil-cicloalquilo, (2-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-il)-alcoxi C1-4, amino, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo y heteroarilo, en donde cada uno de dichos grupos alcoxi, aralquilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, haloalquilo, halógeno y OH y en donde R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, OH, alquilo y haloalquilo;
Z se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, -CO-RZ, -CH2-O-RZ, -CO-CH2-RZ, -CO-CH2-O-RZ, -CO-ORZ, -NHCO-RZ, -CO-NHRZ, -N(RZ)2, -CN, -NHCOORZ, -SO2-RZ, -SO2NHRZ -alquil-O-RZ, -alquil-O-alquil-O-RZ, amino, alquilo, fenilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo, en donde cada uno de dichos grupos alquilo, fenilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido be uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, -COO-alquilo, OH y cicloalquilo;
RZ se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, -OH, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilo, fenilo y heteroarilo,
Y es H, halógeno, haloalquilo, alquilo o un alquiléster;
R1 es un grupo de estructura
Figure imgf000117_0002
en donde
n es 0 o 1; y
R2 es H, deuterio o metilo;
R3 es metilo, trifluorometilo, etilo o, tomado junto con R2 forman un grupo ciclopropilo o R3 forma un puente de metileno al átomo de carbono marcado con *.
2. El compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde
Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes RAr seleccionados de manera independiente;
RAr
se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, mono o dialquilamino-alquilo, mono o di-alquilamino-alcoxi, -COOR', -CONHR', -CO-R', -SO2NHR', -NH-Co -R', -NO2, -NH-SO2-R', -SO2-R', benciloxi, -CO-heterociclilo, -CO-cicloalquilo, -CONH-cicloalquilo, -CONH-heterociclilo, -O-alquil-heterociclilo, -O-alquil-cicloalquilo, (2-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-il)-alcoxi C1-4, amino, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo y heteroarilo, en donde cada uno de dichos grupos alcoxi, aralquilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, haloalquilo, halógeno y OH y en donde R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, OH, alquilo y haloalquilo;
Z se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, -CO-RZ, -CH2-O-RZ, -CO-CH2-RZ, -CO-CH2-O-RZ, -CO-ORZ, -NHCO-RZ, -CO-NHRZ, -N(RZ)2, -CN, -NHCO2RZ -SO2-RZ, -SO2NHRZ, -alquil-O-RZ, -alquil-O-alquil-O-RZ, amino, alquilo, fenilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo, en donde cada uno de dichos grupos alquilo, fenilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido be uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, -COO-alquilo, OH y cicloalquilo;
RZ se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, -OH, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilo, fenilo y heteroarilo,
Y es H, halógeno, haloalquilo, alquilo o un alquiléster;
R1 es un grupo de estructura
Figure imgf000118_0001
en donde
n es 0 o 1;
R2 es H, deuterio o metilo;
R3 es metilo, trifluorometilo, etilo o, tomado junto con R2 forman un grupo ciclopropilo;
o
n es 1, R2 es H, deuterio o metilo y R3 forma un puente de metileno al átomo de carbono marcado con *.
3. El compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o 2 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde
Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes RAr;
RAr se selecciona del grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -NH2, acetamido, -COO-alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y (mono- o di-alquilamino C1-4)-alcoxi C1-4, más en particular halógeno, alcoxi C1-4 y (mono- o di-alquilamino C1-4)-alcoxi C1-4, benciloxi, -CO-N(RN)2 en donde un RN es H y el otro es alquilo C1-3, cicloalquilo C3-4 o ambos RN tomados junto con el N al que están unidos forman un anillo de azetano, pirrolidina o morfolina, -CONRN en donde un RN es H y el otro es isopropilo o ciclobutilo o ambos RN tomados junto con el N al cual están unidos forman un anillo de pirrolidina, morfolina, 1,1-dioxotiomorfolina, 4-metil-piperazina o 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano;
Z se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, -CO-alquilo C1-4, -CO-CH2-alcoxi C1-4, -CO-CH2-O-cicloalquilo C3-5, -CO-heterociclilo, -CH2-OH, -CH2-O-alquilo C1-4, -CH2-O- C3-5, -NH2, -NH-COO-alquilo C1-4, -CN, -COO-alquilo C1-4, -CONH-alquilo C1-4, -CONH-arilalquilo, -CONH-cicloalquilo, -CON(alquilo C1-4)2, -CON(alquil C1-4)-O-alquilo C1-4, -CO-CH2-cicloalquilo, COO-heterociclilo, -COO-cicloalquilo, cicloalquilmetilo, alquen-1-ona, alquiloxialquilo, -alquil C1-2-O-alquil C1-2-O-alquilo C1-4, cicloalquilmetil-alquen-1-ol, heteroarilo, fenilo o heterociclilo, en donde dicho fenilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que comprende halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, -COO-alquilo, OH y cicloalquilo; Y se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo y alquiléster;
R1 es un grupo de estructura
Figure imgf000119_0001
en donde
n es 0;
R2 es H, deuterio o metilo;
R3 es metilo, trifluorometilo, etilo o, tomado junto con R2 forman un grupo ciclopropilo;
o
n es 1;
R2 es H, deuterio o metilo;
R3 es metilo o trifluorometilo o forma un puente de metileno al átomo de carbono marcado con *.
4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde
Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo y piridilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes RAr;
RAr se selecciona del grupo que consiste en halógeno, OH, -O-alquilo C1-3, -O-haloalquilo C1-3, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, (mono o dimetilamino)-alquilo C1-3 y (mono o dimetilamino)-alcoxi C1-2;
Z se selecciona del grupo que consiste en COO-alquilo C1-3, -CO-CH2-O-alquilo C1-2, heteroarilo de 5 o 6 miembros, fenilo, -COO-cicloalquilo C3-6, -COO-heterociclilo C3-6, -CON-cicloalquilo C3-6, -CON-heterociclilo C3-6, -CO-CH2-cicloalquilo C3-6, -CH2-O- C3-6, -CO-alquilo C1-4, -alquil C1-2-O-alquilo C1-2, -alquil C1-2-O-alquil C1-2-O-alquilo C1-2 y -C(OH)(alquil C1-4-)(CH2-cicloalquilo C3-6), en donde dicho heteroarilo, fenilo, heterociclilo, cicloalquilo y alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, halógeno, CF3, OMe y OH;
Y se selecciona del grupo que consiste en CF3 y Me;
R1 se selecciona del grupo que consiste en 3-hidroxi-3-metilbutilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 3-hidroxi-3-metilciclobutilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxi-ciclobutilo, 2-hidroxi-3,3,3-trifluoropropilo, 2-hidroxi-2-deutero-propilo y 1 -hidroxi-ciclopropilmetilo.
5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde
Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes RAr; RAr se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -O-alquilo C1-3, -O-haloalquilo C1-3, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y (dimetilamino)-alcoxi C1-2;
Z se selecciona del grupo que consiste en H, COO-alquilo C1-3, pirimidilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiofenilo, furano, tetrahidrofurano, ciclopropoximetilo, ciclohexoximetilo, ciclopentoximetilo, -COO-ciclopropilo, -COO-ciclobutilo, -COO-ciclopentilo, -COO-ciclohexilo, pent-4-en-1-ona, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo, ciclobutoximetilo, metoxietilo, acetilo, metoxiacetilo, -CO-CH2-ciclobutilo, -CO-CH2-ciclopropilo, -CO-CH2-ciclopentilo, -CO-CH2-ciclohexilo, -COO-oxetano, 1-ciclopropilmetil-pent-4-en-1-ol, -metoxi-etoxi-metilo, -CONH-ciclopropilo, -CONH-ciclobutilo, -CONH-ciclopentilo y -CONH-ciclohexilo, en donde dicho pirimidilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiofenilo, tetrahidrofurano y furano está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, halógeno, CF3, OMe y OH;
Y se selecciona del grupo que consiste en CF3 y Me;
R1 se selecciona del grupo que consiste en 3-h¡drox¡-3-met¡lbutilo, 2-h¡drox¡-2-met¡lpropilo, 3-hidroxi-3-metilciclobutilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxi-ciclobutilo, 2-hidroxi-3,3,3-trifluoropropilo, 2-hidroxi-2-deutero-propilo y 1 -hidroxi-ciclopropilmetilo.
6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde
Ar es fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes RAr;
RAr se selecciona del grupo que consiste en Cl, -OMe, F y 2-(dimetilamino)-etoxi;
Z se selecciona del grupo que consiste en -COOMe, -COOEt, pirimidin-2-ilo, tiazol-2-ilo, ciclopropoximetilo, -COO-ciclopropilo, -COO-ciclobutilo, pent-4-en-1-ona, pirimidin-4-ilo, metoximetilo, pirazin-2-ilo, -CO-CH2-ciclobutilo, COO-oxetano, 5-metil-isoxazol-2-ilo, 1-ciclopropilmetil-pent-4-en-1-ol, -CONH-ciclopentilo;
Y se selecciona del grupo que consiste en CF3 y Me;
R1 se selecciona del grupo que consiste en 3-hidroxi-3-metilbutilo, 3-hidroxi-3-metil-ciclobutilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxi-ciclobutilo, 2-hidroxi-3,3,3-trifluoropropilo, 2-hidroxi-2-deutero-propilo y 1-hidroxiciclopropilmetilo.
7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
1-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(1,3-tiazol-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilpropan-2-ol 1-({4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(1,3-tiazol-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}metil)ciclopropan-1-ol 4-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(1,3-tiazol-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol (2R)-1-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(1,3-tiazol-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol (2S)-1-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(1,3-tiazol-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol 1-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(1,3-tiazol-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}butan-2-ol (rac) 3-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(1,3-tiazol-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il}-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (rac)
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxilato de etilo
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxilato de etilo
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(1R,3S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de etilo (syn)
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(1S,3R)-3-hidroxi-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de etilo (anti)
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de etilo 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de etilo 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroxibutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxilato de etilo (rac) 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxilato de etilo (rac)
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de etilo
3-(2-clorofenil)-5-{5-metil-1-[(1S,3R)-3-hidroxi-3-metilciclobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo (anti)
3-(2-clorofenil)-5-{5-metil-1-[(1R,3S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo (syn)
3-(2-clorofenil)-5-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo
3 -(2 -c lo ro -6 -flu o ro fe n il)-5 -[1 -(3 -h id ro x i-3 -m e tilb u til) -5 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il]-1 ,2 -o x a z o l-4 -c a rb o x ila to de m etilo 5-{1-[(2R)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-3-(2-metoxipiridin-3-il)-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo
3-(2-clorofenil)-5-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo
3-(2-clorofenil)-5-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]-5-metil-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo, 3-(2-cloro-3-metoxifenil)-5-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(1S,3R)-3-hidroxi-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo (anti)
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(1R,3S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo (syn)
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[1-(3-hidroxiciclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo 3-(2-clorofenil)-5-{1-[(1S,3S)-3-hidroxi-3-(metoximetil)ciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo (syn)
1-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilpropan-2-ol
1-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(1,3-tiazol-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}(2-2H)propan-2-ol (rac)
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[2-hidroxi(2-2H)propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de etilo (rac)
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[2-hidroxi(2-2H)propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo (rac)
1-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-il]etan-1-ona 1-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroxipropil]-5-(tritluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-il]etan-1-ona 1-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-il]-2-ciclobutiletan-1-ona
1-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-il]pent-4-en-1- ona
2- [3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-il]-1-ciclopropilhex-5-en-2-ol (rac)
1-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-il]-2-metoxietan-1-ona
1-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-il]-2-metoxietan-1-ona
3- (2-cloro-6-fluorofenil)-W-ciclopentil-5-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxamida
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-W-ciclopropil-5-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxamida
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-W-ciclobutil-5-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxamida
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-W-ciclopentil-5-{1-[(2R)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxamida
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-W-ciclopropil-5-{1-[(2R)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxamida
3 -(2 -c lo ro -6 -flu o ro fe n il)-W -c ic lo b u til-5 -{1 -[(2 R )-2 -h id ro x ip ro p il]-5 -( tr if lu o ro m e til) -1 H -p ira zo l-4 - il} -1 ,2 -o xa zo l-4 -ca rb o xa m id a
3-(2-clorofenil)-5-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]-5-metil-1H-pirazol-4-il-1,2-oxazol-4-carboxilato de oxetan-3-ilo
3-(2-clorofenil)-5-{1-[(1S,3R)-3-hidroxi-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de ciclopropilo (anti)
3-(2-clorofenil)-5-{1-[(1R,3S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de ciclopropilo (syn)
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(1S,3R)-3-hidroxi-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de ciclopropilo (anti)
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(1R,3S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de ciclopropilo (syn)
3-(2-clorofenil)-5-{1-[(1R,3S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil]-5-metil-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de oxetan-3-ilo (syn)
3-(2-clorofenil)-5-{5-metil-1-[(1R,3S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de ciclopropilo (syn)
3-(2-clorofenil)-5-{5-metil-1-[(1S,3R)-3-hidroxi-3-metilciclobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de ciclopropilo (anti)
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxilato de ciclopropilo
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxilato de ciclobutilo
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxilato de oxetan-3-ilo
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de oxetan-3-ilo
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de ciclopropilo
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de oxetan-3-ilo
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{5-metil-1-[(1R,3S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de ciclopropilo (syn)
3- (2-cloro-6-fluorofenil)-5-{5-metil-1-[(1S,3R)-3-hidroxi-3-metilciclobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de ciclopropilo (anti)
1-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilpropan-2-ol (1R,3S)-3-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol(syn)
1-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(metoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilpropan-2-ol (2R)-1-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(metoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol 4- {4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(metoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol (2S)-1-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(metoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol (1R,3S)-3-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(metoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (syn)
(1R,3S)-3-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(metoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (syn)
(1S,3R)-3-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(metoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (anti)
(1R,3S)-3-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(metoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (syn) (1S,3R)-3-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(metoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (anti) (1R,3S)-3-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(metoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol(syn)
(2S)-1-{4-[3-(2-clorofenil)-4-[(2-metoxietoxi)metil]-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol (2R)-1-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(etoximetil)-1,2-oxazol-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol 4-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(ciclopropoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol 4-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(ciclopropoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol 4-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(ciclopropoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol
(1R,3S)-3-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(ciclopropoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (syn)
(1S,3R)-3-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(ciclopropoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (anti)
4-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(ciclopropoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metil-butan-2-ol (1R,3S)-3-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(ciclopropoximetil)-1,2-oxazo1-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (syn)
(1S,3R)-3-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(ciclopropoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (anti)
(2R)-1-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(ciclopropoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol (1R,3S)-3-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(ciclopropoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (syn)
(1R,3S)-3-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(ciclopropoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (syn)
(2S)-1-{4-[3-(2-clorofenil)-4-[(oxetan-3-iloxi)metil]-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol (2R)-1-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-[(propan-2-iloxi)metil]-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol
(2R)-1-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(ciclobutoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol 4- {4-[3-(2-cloro-3-metoxifenil)-4-(ciclopropoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol
(1R,3S)-3-[4-(3-{2-cloro-3-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-4-(ciclopropoximetil)-1,2-oxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il]-1 -metilciclobutan-1-ol (syn)
5-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-(2-hidroxipiridin-3-il)-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo
(2R)-1-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol
1-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(metoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}(2-2H)propan-2-ol (rac) (2S)-1-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(oxolan-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol
(2R)-1-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol (1R,3S)-3-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (syn)
(1R,3S)-3-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (syn) (1R,3S)-3-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(pirazin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1metilciclobutan-1-ol (syn)
(1 R ,3 S )-3 -{4 -[3 -(2 -c lo ro fe n il)-4 -(p ira z in -2 - il) -1 ,2 -o x a z o l-5 - il]-5 -( tr if lu o ro m e til) -1 H -p ira z o l-1 - il} -1 -m e tilc ic lo b u ta n -1 -o l (syn)
(1R,3S)-3-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol(syn)
(1R,3S)-3-{4-[3-(2-cloro-3-metoxifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (syn)
(1R,3S)-3-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (syn)
(1S,3R)-3-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (anti)
(1R,3S)-3-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol(syn)
(1R,3S)-3-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol (syn) (1R,3S)-3-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol(syn)
(1 R,3S)-3-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(pirazin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1 -il}-1 -metilciclobutan-1 -ol (syn) (1R,3S)-3-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(pirazin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il} -1-metilciclobutan-1-ol (syn)
(1 R,3S)-3-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1 -il}-1 -metilciclobutan-1 -ol(syn)
(1R,3S)-3-{4-[3-(2-cloro-3-metoxifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciclobutan-1-ol(syn)
(2R)-1-{4-[3-(2-metoxifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol
1-{4-[3-(2-metoxifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilpropan-2-ol (2R)-1-{4-[3-(2-metoxifenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol
1-{4-[3-(2-metoxifenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilpropan-2-ol (2R)-1-{4-[3-(2-cloro-3-metoxifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol 1-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilpropan-2-ol (2R)-1-{4-[3-(2-cloro-3-metoxifenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol 1- {4-[3-(2-cloro-3-metoxifenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilpropan-2-ol 4-{4-[3-(2-cloro-3-metoxifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol 4-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol
4-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol 4-{4-[3-(2-cloro-3-metoxifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol
4-{4-[3-(2,6-dicloro-3-metoxifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metil-butan-2-ol 4-{4-[3-(2-clorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol
4-{4-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol
4-(4-{3-[3-(benciloxi)-2-clorofenil]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol 2- cloro-3-{5-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-3-il}fenol (1R,3S)-3-{4-[3-(2-cloro-3-metoxifenil)-4-(ciclopropoximetil)-1,2-oxazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1metilciclobutan-1-ol (syn)
3 -(2 -c lo ro -3 -m e to x ife n il)-5 -{1 -[(1 R ,3 S )-3 -h id ro x i-3 -m e tilc ic lo b u til]-5 -( tr iflu o ro m e til) -1 H -p ira z o l-4 - il} -1 ,2 -o x a z o l-4 -ca rb o x ila to de e tilo (syn )
3-(2-cloro-3-metoxifenil)-5-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-carboxilato de etilo
4- [4-(3-{2-cloro-3-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il]-2-metilbutan-2-ol
4-[4-(3-{2-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol
4-[4-(3-{2-cloro-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol
4-[4-(3-{2-cloro-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]-2-metilbutan-2-ol
4-[4-(3-{2-cloro-3-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol
4-[2-(2-cloro-3-{5-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-3-il}fenoxi)etil]-1lambda6-tiomorfolin-1,1-diona
4-(4-{3-[2-cloro-3-(2-{2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il}etoxi)fenil]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol
4-[4-(3-{2-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2- metilbutan-2-ol
4-[3-(2-cloro-3-{5-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5 -(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-3-il}fenoxi)propil]-1lambda6-tiomorfolin-1,1-diona
4-[4-(3-{2-cloro-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol
4-[4-(3-{2-cloro-3-[3-(dietilamino)propoxi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol
4-[4-(3-{2-cloro-3-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol
4-[4-(3-{2-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol
4-[4-(3-{2-cloro-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2- ol
4-[4-(3-{2-cloro-3-[3-(dietilamino)propoxi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oxazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol
3- {2-cloro-3-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-5-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo
3-{2-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}-5-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oxazol-4-carboxilato de metilo
(1R,3S)-3-[4-(3-{2-cloro-3-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-4-(metoximetil)-1,2-oxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il]-1 -metilciclobutan-1 -ol (syn)
(1R,3S)-3-[4-(3-{2-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}-4-(metoximetil)-1,2-oxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il]-1 -metilciclobutan-1 -ol (syn)
(1S,3R)-3-[4-(3-{2-cloro-3-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-4-(metoximetil)-1,2-oxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il]-1 -metilciclobutan-1 -ol (anti)
(1S,3R)-3-[4-(3-{2-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}-4-(metoximetil)-1,2-oxazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il]-1 -metilciclobutan-1 -ol (anti)
(2 R )-1 -(4 -{3 -[2 -c lo ro -3 -(m o rfo lin -4 -c a rb o n il) fe n il]-4 -(p ir im id in -4 - il) -1 ,2 -o x a z o l-5 - il} -5 -( tr if lu o ro m e til) -1 H -p ira z o l-1 -il)p rop an -2 -o l
2-cloro-W-ciclobutil-3-(5-{1-[(2R)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-3-il)benzamida
2-cloro-W-etil-3-(5-{1-[(2R)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-3 -il)benzamida
2-cloro-3-(5-{1-[(2R)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-3-il)-W-(propan-2-il)benzamida
(2R)-1-(4-{3-[3-(azetidin-1-carbonil)-2-clorofenil]-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-5-il}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol
2- cloro-W-ciclopropil-3-(5-{1-[(2R)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-3-il)benzamida
(2R)-1-(4-{3-[2-cloro-3-(pirrolidin-1-carbonil)fenil]-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-5-il}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol
W-ciclopropil-3-(5-{1-[(2R)-2-hidroxipropil]-5-(tritluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-3-il)-2-metoxibenzamida
3- (5-{1-[(2R)-2-hidroxipropil]-5-(tritluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-3-il)-2-metoxi-W-(propan-2- il)benzamida
(2R)-1-(4-{3-[3-(azetidin-1-carbonil)-2-metoxifenil]-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-5-il} -5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol
W-ciclobutil-3-(5-{1-[(2R)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-3-il)-2-metoxibenzamida
W-etil-3-(5-{1-[(2R)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-3-il)-2-metoxibenzamida
W-ciclobutil-3-(5-{1-[(2R)-2-hidroxipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-3-il)benzamida
3- (5-{1-[(2R)-2-hidroxipropil]-5-(tritluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oxazol-3-il)-W-(propan-2-il)benzamida.
8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso como un medicamento.
9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica que se selecciona del grupo que consiste en psoriasis, artritis psoriásica, tiroiditis autoinmunitaria, enfermedad de Grave, artritis reumatoide, vitiligo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, espondilitis anquilosante, diabetes tipo I, esclerosis múltiple, enfermedad celiaca, lupus eritematoso sistémico, uveítis, enfermedad de Behcet, dermatitis atópica, liquen plano, síndrome de Sjogren, hernia discal vertebral, acné, reacción de injerto contra hospedador, reacción de hospedador contra injerto, AIH (hepatitis autoinmunitaria), PBC (colangitis biliar primaria), PSC (colangitis esclerosante primaria), obesidad, nefritis lúpica, trastornos tiroideos autoinmunitarios, que incluyen la enfermedad de Graves y la enfermedad de Hashimoto, uveítis autoinmunitaria, colitis, psoriasis por IMQ, artritis juvenil idiopática, miastenia grave, esclerosis sistémica, diabetes melitus y osteoartritis.
10. Uso de un compuesto de fórmula (I) según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección médica en la que es beneficiosa la inhibición de interleucina -17 (IL-17) y/o interferón-Y (INF-y).
11. El uso de la reivindicación 10 en donde la enfermedad o afección médica se selecciona del grupo que consiste en psoriasis, artritis psoriásica, tiroiditis autoinmunitaria, enfermedad de Grave, artritis reumatoide, vitiligo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, espondilitis anquilosante, diabetes tipo I, esclerosis múltiple, enfermedad celiaca, lupus eritematoso sistémico, uveítis, enfermedad de Behcet, dermatitis atópica, liquen plano, síndrome de Sjogren, hernia discal vertebral, acné, reacción de injerto contra hospedador, reacción de hospedador contra injerto, AIH (hepatitis autoinmunitaria), PBC (colangitis biliar primaria), PSC (colangitis esclerosante primaria), obesidad, nefritis lúpica, trastornos tiroideos autoinmunitarios, que incluyen la enfermedad de Graves y la enfermedad de Hashimoto, uveítis autoinmunitaria, colitis, psoriasis por IMQ, artritis juvenil idiopática, miastenia grave, esclerosis sistémica, diabetes melitus y osteoartritis.
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