CN103459385A - 用于治疗自身免疫性炎症的IL17和IFN-γ抑制 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为抗炎剂和免疫调节剂的通式(I)的化合物及其药物可接受的盐或溶剂化物。

Description

用于治疗自身免疫性炎症的IL17和IFN-γ抑制
细胞因子的IL-17家族与自身免疫疾病的发病机理有关并通常归责于自身免疫炎症的致病症状。IL-17的过表达是诸如类风湿关节炎、全身性红斑狼疮、炎性肠疾病、多发性硬化和银屑病的自身免疫疾病的特征(Yao Z等人，J.Immunol，155(12)，1995，5483-6.Chang S H等人，Cytokine，46，2009，7-11；Hisakata Yamada等人，Journal of Inflamm.Res.，3，2010，33-44)。
IL-17细胞因子家族包括六个成员，其中IL-17A和IL-17F是最佳表征的。IL-17A和IL-17F以同源二聚体和异源二聚体的形式存在(IL-17AA、IL-17AF、IL-17FF)。IL-17A和IL-17F还明确与炎症相关(Gaffen S H，Cytokine，43，2008，402-407；Torchinsky M B等人，Cell.Mol.Life Sci.，67，2010，1407-1421)。
IL-17的分泌主要是由称为TH-17细胞的T辅助细胞的特定亚型导致的。IL-23、TGFβ和IL-6表现为导致稚CD4+T-细胞转化为TH17细胞的重要因子。还报道了TGFβ和IL-6有效诱导协同的TH17分化。IL-17从TH17细胞分泌的主要转录因子是RORγt和STAT3(Ivanov，I等人，Cell126，2006，1121-1133)。IL-17诱导促炎性细胞因子(IL-6、TNF-α和IL-1b)以及趋化因子(CXCL1、GCP-2、CXCL8或IL-8、CINC、MCP-1)。其增加一氧化氮前列腺素E2和基质金属蛋白酶的产生。作为这些事件的结果，出现中性粒细胞浸润、组织损坏和慢性炎症(PECKA等人，Clin Immunol.，132(3)，2009，295-304)。
在认识到IL-17在自身免疫炎症中的重要性之前，源自TH1细胞的IFN-γ被认为是驱动自身免疫病症的重要细胞因子(Takayanagi H等人，Nature，408，2000，600-605.Huang W.等人，Arthritis Res.Ther.，5，2002，R49-R59)。IFN-γ的分泌是TH1效应细胞谱系的关键特征，并且分泌由转录因子T-bet和STAT4调节(Bluestone JA等人，Nat RevImmunol，11，2009，811-6)。激活的T细胞的浸润以及M-CSF、IL-10和TNF的升高支持了这种见解(Yamanda H等人，Ann.Rheu.Dis.，67，2008，1299-1304；Kotake S等人，Eur.J.Immunol，35，2005，3353-3363)。
最近，建议了更复杂的情形，其中由与IL-1相配合的IL-23和IL-6诱导的杂交TH17／TH1细胞分泌IL-17和IFN-γ。这些细胞受转录因子RORγt和T-bet的控制，证实了这些为TH1和TH17细胞的真杂交(truehydrids)的见解。还说明这些双生成细胞是位于IBD和EAE中的致病物种(Buonocore S等人，Nature，464，2010，1371-5；Ghoreshi K.等人，Nature，467，2010，967-971)。
靶向和抑制IL-17和IFN-γ二者的化合物倾向于治疗自身免疫病症。
阻断IL-17信号转导作为自身免疫疾病的治疗处理的有效性已在使用例如针对IL-17A的单克隆抗体(AIN457、secukinumab；Ly2439821，ixekizumab；RG4934)和／或针对IL-17受体IL-17RA的单克隆抗体(AMG827，brodalumab)的临床实验中得到证实。已经报道了治疗类风湿关节炎、银屑病和葡萄膜炎(Hueber W等人，Sci.Transl.Med.，2，2010，52ra72，DOI：10.1126／scitranslmed.3001107；van denBerg W B等人，Nat.Rev.Rheumatol.，5，2009，549-553)、强直性脊柱炎和脊柱关节炎(Song I-H等人，Curr.Opin.Rheumatol.，23，2011，346-351)的积极效果。Secukinumab目前处于对银屑病性关节炎、白塞氏病、葡萄膜炎、炎性肠疾病、克罗恩病、多发性硬化的临床实验的研究之中(Kopf M等人，Nat.Rev.Drug Disc.，9，2010，703-718；SongI-H等人，Curr.Opin.Rheumatol.，23，2011，346-351)。Brodalumab、Ixekizumab和RG4934目前处于对类风湿关节炎、银屑病和／或银屑病性关节炎的临床实验中(Kopf M等人，Nat.Rev.Drug Disc.，9，2010，703-718；clinicaltrials.gov；Medicines in development for skin diseases，2011，公布于PhRMA，www.phrma.com)。
对于阻断IFN-γ信号转导作为自身免疫疾病的治疗处理，IFN-γ-特异性单克隆抗体AMG811目前处于治疗全身性红斑狼疮的临床研究中(KopfM等人，Nat.Rev.Drug Disc.，9，2010，703-718)。
本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，
Figure BDA0000374221080000031
其中
R1为芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或烷基，其可以被一个或多个取代基R’取代，
Ar为芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Z为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Y为H、卤素、卤代烷基、烷基或烷基酯，其可以被一个或多个取代基R’取代；
R’独立地表示H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O、-SO2N(R”)2、-SO2NHR”、-NR”-CO-卤代烷基、-NO2、-NR”-SO2-卤代烷基、-NR”-SO2-烷基、-SO2-烷基、-NR”-CO-烷基、-CN、烷基、环烷基、氨基烷基、烷氨基、烷氧基、-OH、-SH、烷硫基、羟烷基、羟烷基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、杂环基、芳基、卤代芳基、卤代芳烷基、芳烷基或杂芳基；
R”独立地表示H、卤代烷基、羟烷基、氨基、烷氧基、-N=C(R’)2、-NR’-CO-R’、-CR'O、-CO2R’、烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、卤代芳烷基、杂芳基、杂环基、芳烷基或氨基烷基，其任选地被一个或多个取代基R’取代。
本发明还涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，
Figure BDA0000374221080000032
其中
R1为芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或烷基，其可以被一个或多个取代基R’取代，
Ar为芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Z为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Y为H、卤素、卤代烷基或烷基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
R’独立地表示H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O、-SO2N(R”)2、-SO2NHR”、-NR”-CO-卤代烷基、-NO2、-NR”-SO2-卤代烷基、-NR”-SO2-烷基、-SO2-烷基、-NR”-CO-烷基、-CN、烷基、环烷基、氨基烷基、烷氨基、烷氧基、-OH、-SH、烷硫基、羟烷基、羟烷基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、杂环基、芳基、卤代芳基、卤代芳烷基、芳烷基或杂芳基；
R”独立地表示H、卤代烷基、羟烷基、氨基、烷氧基、-N=C(R’)2、-NR’-CO-R’、-CR'O、-CO2R’、烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、卤代芳烷基、杂芳基、杂环基、芳烷基或氨基烷基，其任选地被一个或多个取代基R’取代。
在优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中
R1为芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
在更优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中
R1为杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
在更优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中
Ar为芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
在更优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中
Ar为杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
在更优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中
Z为芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
在更优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中
Z为杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
在更优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中
Z为杂环基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
在更优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中
Z为环烷基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
在更优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中
Y为卤素，其可以被一个或多个取代基R’取代；
在更优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中
Y为卤代烷基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
在更优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中
Y为烷基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
在另一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中
R1为芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或烷基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Ar为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Z为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Y为H、卤素、卤代烷基或烷基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
R’独立地表示H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O、-SO2N(R”)2、-SO2NHR”、-NR”-CO-卤代烷基、-NO2、-NR”-SO2-卤代烷基、-NR”-SO2-烷基、-SO2-烷基、-NR”-CO-烷基、-CN、烷基、环烷基、氨基烷基、烷氨基、烷氧基、-OH、-SH、烷硫基、羟烷基、羟烷基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、杂环基、芳基、卤代芳基、卤代芳烷基、芳烷基或杂芳基；
R”独立地表示H、卤代烷基、羟烷基、氨基、烷氧基、-N=C(R’)2、-NR’-CO-R’、-CR'O、-CO2R’、烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、卤代芳烷基、杂芳基、杂环基、芳烷基或氨基烷基，其任选地被一个或多个取代基R’取代；
在另一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R1为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Ar为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Z为芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Y为H、卤素、卤代烷基、烷基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
R’独立地表示H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O、-SO2N(R”)2、-SO2NHR”、-NR”-CO-卤代烷基、-NO2、-NR”-SO2-卤代烷基、-NR”-SO2-烷基、-SO2-烷基、-NR”-CO-烷基、-CN、烷基、环烷基、氨基烷基、烷氨基、烷氧基、-OH、-SH、烷硫基、羟烷基、羟烷基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、杂环基、芳基、卤代芳基、卤代芳烷基、芳烷基或杂芳基；
R”独立地表示H、卤代烷基、羟烷基、氨基、烷氧基、-N=C(R’)2、-NR’-CO-R’、-CR'O、-CO2R’、烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、卤代芳烷基、杂芳基、杂环基、芳烷基或氨基烷基，其任选地被一个或多个取代基R’取代；
在另一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R1为芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Ar为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Z为芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Y为H、卤素、卤代烷基或烷基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
R’独立地表示H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O、-SO2N(R”)2、-SO2NHR”、-NR”-CO-卤代烷基、-NO2、-NR”-SO2-卤代烷基、-NR”-SO2-烷基、-SO2-烷基、-NR”-CO-烷基、-CN、烷基、环烷基、氨基烷基、烷氨基、烷氧基、-OH、-SH、烷硫基、羟烷基、羟烷基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、杂环基、芳基、卤代芳基、卤代芳烷基、芳烷基或杂芳基；
R”独立地表示H、卤代烷基、羟烷基、氨基、烷氧基、-N=C(R’)2、-NR'-CO-R’、-CR'O、-CO2R’、烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、卤代芳烷基、杂芳基、杂环基、芳烷基或氨基烷基，其任选地被一个或多个取代基R’取代；
在另一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R1为杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Ar为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Z为芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Y为H、卤素、卤代烷基或烷基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
R’独立地表示H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O、-SO2N(R”)2、-SO2NHR”、-NR”-CO-卤代烷基、-NO2、-NR”-SO2-卤代烷基、-NR”-SO2-烷基、-SO2-烷基、-NR”-CO-烷基、-CN、烷基、环烷基、氨基烷基、烷氨基、烷氧基、-OH、-SH、烷硫基、羟烷基、羟烷基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、杂环基、芳基、卤代芳基、卤代芳烷基、芳烷基或杂芳基；
R”独立地表示H、卤代烷基、羟烷基、氨基、烷氧基、-N=C(R’)2、-NR’-CO-R’、-CR'O、-CO2R’、烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、卤代芳烷基、杂芳基、杂环基、芳烷基或氨基烷基，其任选地被一个或多个取代基R’取代；
在另一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R1为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Ar为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Z为芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Y为H、卤素、卤代烷基或烷基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
R’独立地表示H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O、-SO2N(R”)2、-SO2NHR”、-CN、烷基、环烷基、氨基烷基、烷氧基、-OH、羟烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、杂环基、芳基、卤代芳基、卤代芳烷基、芳烷基或杂芳基；
R”独立地表示H、卤代烷基、羟烷基、氨基、烷氧基、-N=C(R’)2、-NR’-CO-R’、-CR’O、-CO2R’、烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、卤代芳烷基、杂芳基、杂环基、芳烷基或氨基烷基，其任选地被一个或多个取代基R’取代；
在另一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中
R1为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Ar为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Z为芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Y为H、卤素、卤代烷基或烷基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
R’独立地表示H、-CO2R”、-SO2N(R”)2、-SO2NHR”、-CN、烷基、烷氧基、-OH、羟烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基、芳基、卤代芳基、卤代芳烷基、芳烷基或杂芳基；
R”独立地表示H、卤代烷基、羟烷基、氨基、烷氧基、-N＝C(R’)2、-NR’-CO-R’、-CR’O、-CO2R’、烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、卤代芳烷基、杂芳基、杂环基、芳烷基或氨基烷基，其任选地被一个或多个取代基R’取代；
在另一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中
R1为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Ar为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Z为芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Y为H、卤素、卤代烷基或烷基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
R’独立地表示H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O、-SO2N(R”)2、-SO2NHR”、-CN、烷基、烷氧基、-OH、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；
R”独立地表示H、卤代烷基、羟烷基、氨基、烷氧基、-N＝C(R’)2、-NR’-CO-R’、-CR’O、-CO2R’、烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、卤代芳烷基、杂芳基、杂环基、芳烷基或氨基烷基，其任选地被一个或多个取代基R’取代；
在另一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中
R1为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Ar为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Z为芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Y为H、卤素、卤代烷基或烷基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
R’独立地表示H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O、-SO2N(R”)2、-SO2NHR”、-CN、烷基、烷氧基、-OH、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；
R”独立地表示H、卤代烷基或烷基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
在另一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中
R1为芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Ar为芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Z为芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Y为H、卤素、卤代烷基或烷基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
R’独立地表示H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O、-CN、烷基、烷氧基、-OH、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；
R”独立地表示H、卤代烷基或烷基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
其中
芳基表示具有5至15个碳原子的芳香基团，其可以被一个或多个取代基R’取代，并可以与另一芳香环稠合；芳基优选为苯基、-邻-C6H4-R’、-间-C6H4-R’、-对-C6H4-R’、1-萘基、2-萘基、1-蒽基或2-蒽基；
杂芳基表示包含至少一个诸如O、N、S的杂原子的5-或6-元杂环基。该杂环基能与另一芳香环稠合。例如，该基团可以选自噻二唑基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、苯并噁唑-2-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并异噁唑-3-基、苯并异噁唑-4-基、苯并异噁唑-5-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、苯并异噻唑-3-基、苯并异噻唑-4-基、苯并异噻唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1-咪唑基、2-咪唑基、1，2，5-噻二唑-4-基、4-咪唑基、苯并咪唑-4-基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基、吡啶-6-基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1H-四唑-2-基、1H-四唑-3-基、四唑基、吖啶基、吩嗪基、咔唑基、吩噁嗪基、吲哚嗪、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、1-异吲哚基、3-异吲哚基、4-异吲哚基、5-异吲哚基、6-异吲哚基、7-异吲哚基、2-吲哚啉基、3-吲哚啉基、4-吲哚啉基、5-吲哚啉基、6-吲哚啉基、7-吲哚啉基、苯并[b]呋喃基、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、苯并三唑-1-基、苯并三唑-4-基、苯并三唑-5-基、苯并三唑-6-基、苯并三唑-7-基、苯并三嗪、苯并[b]苯硫基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹噁唑啉基(quinoxazolinyl)、噌啉、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基或四氢异喹啉基、嘌呤、酞嗪、蝶啶、硫代四氮杂茚(thiatetraazaindene)、硫代三单杂茚(thiatriazaindene)、异噻唑并吡嗪、6-嘧啶基、2，4-二甲氧基-6-嘧啶基、苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基、苯并咪唑-7-基、四唑、四氢噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮、吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪、异噻唑并嘧啶、吡唑并三嗪、吡唑并嘧啶、咪唑并哒嗪、咪唑并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、噻唑并噻嗪、噻唑并吡啶、三唑并吡嗪、三唑并嘧啶或三唑并哒嗪基团。该杂环基团能被一个或多个取代基R’取代，其中R’如上所定义；
杂环基表示包含至少一个选自O、N和S的杂原子的3至8元杂环非芳香基团，其中杂环基可以与另一非芳香环稠合并可以被一个或多个取代基R’取代，其中R’如上所定义；C3-C8-杂环基残基可以选自吗啉-4-基、哌嗪基、异噁唑烷-2-基、1-烷基哌嗪-4-基、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、吡咯烷基(pyrrolidino)、哌啶基(piperidinyl)、哌啶基(piperidino)、哌嗪基、哌嗪子基、吗啉基(morpholinyl)、吗啉基(morpholino)、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫代吗啉基(thiomorpholino)、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基和吡喃基；
为保持定义尽可能的短，在以下段落中，“烷基”应理解为包括烷基、烯基和炔基。
在本发明的上下文中，烷基如果未另外规定，则表示直链或支链C1-C6-烷基、优选为1至5个碳原子的直链或支链；烯基如果未另外规定，则表示直链或支链C2-C6-烯基；以及炔基如果未另外规定，则表示直链或支链C2-C6-炔基，其可以被一个或多个取代基R’取代。
C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基残基可以选自-CH3、-C2H5、-CH＝CH2、-C≡CH、-C3H7、-CH(CH3)2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-C6H13、-C(R’)3、-C2(R’)5、-CH2-C(R’)3、-C3(R’)7、-C2H4-C(R’)3、-C2H4-CH＝CH2、-CH＝CH-C2H5、-CH＝C(CH3)2、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2、-C2H4-C≡CH、-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-CH3、-C≡C-CH＝CH2、-CH＝CH-C≡CH、-C≡C-C≡CH、-C2H4-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-C3H6-CH＝CH2、-CH＝CH-C3H7、-C2H4-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH-C2H5、-CH2-CH＝CH-CH＝CH2、-CH＝CH-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)-CH＝CH2、-CH＝CH-C(CH3)＝CH2、-CH2-CH＝C(CH3)2、C(CH3)＝C(CH3)2、-C3H6-C≡CH、-C≡C-C3H7、-C2H4-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-C≡CH、-CH2-C≡C-C≡CH、-C≡C-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-C≡C-CH3、-C≡C-C≡C-CH3、-C≡C-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH2-C≡CH、-C≡C-CH2-C≡CH、-C(CH3)＝CH-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)-CH＝CH2、-CH＝CH-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH-C≡CH、-CH＝C(CH3)-C≡CH、-C≡C-C(CH3)＝CH2、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-C4H8-CH＝CH2、-CH＝CH-C4H9、-C3H6-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH-C3H7、-C2H4-CH＝CH-C2H5、-CH2-C(CH3)＝C(CH3)2、-C2H4-CH＝C(CH3)2、-C4H8-C≡CH、-C≡C-C4H9、-C3H6-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C3H7和-C2H4-C≡C-C2H5；
芳烷基表示被至少一个如本文所定义的芳基取代的直链或支链C1-C6-烷基。示例性芳烷基包括苄基、苯乙基、4-羟苄基、3-氟苄基、2-氟苯乙基等。这种芳烷基能被一个或多个取代基R’取代，其中R’如上所定义；
环烷基表示包含3至8个碳原子、优选4至8个碳原子的非芳香环体系，其中环中的一个或多个碳原子可以被基团E取代，E为O、S、SO、SO2、N或NR”，R”如上所定义；C3-C8-环烷基残基可以选自-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、-环-C7H13、-环-C8H15、吗啉-4-基、哌嗪基和1-烷基哌嗪-4-基。该环烷基可以被一个或多个取代基R’取代，其中R’如上所定义；
当使用时，术语“碳环烷基”是指包含3至8个碳原子、优选4至8个碳原子、更优选5至7个碳原子且最优选6个碳原子(即，环己基环)的非芳香环体系。碳环烷基包括在环中没有杂原子。该碳环烷基可以被一个或多个取代基R’取代，其中R’如上所定义；当使用时，术语“杂环烷基”是指如上所定义的环烷基，其中环中一个或多个碳原子被O、S、SO、SO2、N或NR”取代，R”如上所定义。优选的杂环烷基或杂环基为吗啉-4-基、哌嗪基和1-烷基哌嗪-4-基。
烷氧基表示O-烷基，烷基如上所定义；烷氧基优选为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或戊氧基；
烷硫基表示S-烷基，烷基如上所定义；
卤代烷基表示被一个或多个卤原子取代的、优选被1至5个卤原子取代的如上所定义的烷基，卤代烷基优选为-C(R10)3、-CR10(R10’)2、-CR10(R10’)R10”、-C2(R10)5、-CH2-C(R10)3、-C(R10’)2-CH(R10’)2、-CH2-CR10(R10’)2、-CH2-CR10(R10’)R10”、-C3(R10)7或-C2H4-C(R10)3，其中R10、R10’、R10”表示F、Cl、Br或I，优选F；更优选地，卤代烷基为CF3。
卤代芳基表示被一个或多个卤原子取代、优选被1至5个卤原子取代的如上所定义的芳基；
卤代芳烷基表示被至少一个如本文所定义的卤代芳基取代的直链或支链C1-C6-烷基；
羟烷基表示HO-烷基，烷基如上所定义；
卤代烷氧基表示被一个或多个卤原子取代的、优选被1至5个卤原子取代的如上所定义的烷氧基，卤代烷氧基优选-OC(R10)3、-OCR10(R10’)2、-OCR10(R10’)R10”、-OC2(R10)5、-OCH2-C(R10)3、-OCH2-CR10(R10’)2、-OCH2-CR10(R10’)R10”、-OC3(R10)7或-OC2H4-C(R10)3，其中R10、R10’、R10”表示F、Cl、Br或I，优选F；
羟烷基氨基表示(HO-烷基)2-N-基团或HO-烷基-NH-基团，烷基如上所定义；
烷氨基表示HN-烷基或N-二烷基，烷基如上所定义；
卤或卤素表示氟、氯、溴或碘；优选为氯或氟；
具有由例如重复的R’和R”单元等组成的极大链的化合物不包括在本发明中。因此，在本发明化合物的每一侧链R1、Ar、Z和Y中允许的最长链为三个偶联的取代基R’和/或R”，例如被由R’进一步取代的R”取代的R’等；
要理解的是，包含更多如上所述的重复R’和/或R”单元的低聚或聚合侧链不包括在本发明的范围内。
除非另有说明，如本文所述被任选取代的成分可以在任何化学上可能的位置被取代。
在本发明的实施方案中，Ar优选不为
Figure BDA0000374221080000151
其可以任选地被取代，并且其中X为N或C，并且其中q和r可以独立地为0或1；此外，在本发明的实施方案中，Ar优选不为任选取代的碳环烷基，更优选不为任选取代的环丁基。因此，优选地，前述基团以放弃的形式从Ar定义中排除。
在本发明的实施方案中，R’优选不为CONHR”和/或R”优选不为杂芳基。因此，优选地，前述基团以放弃的形式从Ar定义中排除。
在本发明的优选实施方案中，Z选自芳基和杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
更优选地，Z为苯基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
甚至更优选地，Z选自苯基、四唑基、噻唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、1，3，4-噻二唑基、呋喃基和噻吩基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
甚至更优选地，Z选自苯基、四唑基、噻唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、1，3，4-噻二唑基、呋喃基和噻吩基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
其中，在前述与基团Z相关的优选实施方案中，R’优选选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氢、羟基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基羰基，更优选选自甲基、三氟甲基、氢、羟基、甲氧基和甲氧基羰基以及乙氧基氧羰基；
甚至还更优选地，Z选自1H-四唑-5-基、4-甲基噻唑-2-基、噻唑-2-基、5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、噁唑-5-基、4-羟基-噻唑-2-基、4-甲氧基-噻唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、噻吩-3-基、苯基、4-甲氧基羰基-噻唑-2-基和4-乙氧基羰基-噻唑-2-基；
最优选地，Z选自4-甲基噻唑-2-基、噻唑-2-基、5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-1-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-1-基、1，3，4-噁二唑-1-基、噁唑-5-基、4-甲氧基-噻唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、噻吩-3-基、苯基和4-甲氧基羰基-噻唑-2-基。
在本发明的优选实施方案中，R1选自任选被一个或多个取代基R’取代的芳基、任选被一个或多个取代基R’取代的杂芳基、任选被一个或多个取代基R’取代的环烷基，以及任选被选自三氟甲基、羟基、甲氧基、四氢吡喃基、吗啉基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、氟苯基和四氢呋喃基的基团取代的C1-4烷基；
在本发明的其它优选实施方案中，R1选自任选被一个或多个取代基R’取代的芳基、任选被一个或多个取代基R’取代的杂芳基、任选被一个或多个取代基R’取代的环烷基，以及任选被选自三氟甲基、甲氧基、四氢吡喃基、吗啉基、吡啶基和四氢呋喃基的基团取代的C1-4烷基；
更优选地，R1选自任选被一个或多个取代基R’取代的苯基、任选被一个或多个取代基R’取代的吡啶基、任选被一个或多个取代基R’取代的嘧啶基、任选被一个或多个取代基R’取代的噻吩基、任选被一个或多个取代基R’取代的噻唑基、1，1-二氧代-四氢噻吩基、2，2，2-三氟乙基、异丙基、异丁基、2-哌啶-4-基乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2-吗啉乙基、吡啶-2-基甲基、2-氟苯基甲基、6-乙氧基嘧啶-4-基甲基和四氢呋喃-2-基甲基；
更优选地，R1选自任选被一个或多个取代基R’取代的苯基、任选被一个或多个取代基R’取代的吡啶基、任选被一个或多个取代基R’取代的嘧啶基、任选被一个或多个取代基R’取代的噻吩基、1，1-二氧代-四氢噻吩基、2,2,2-三氟乙基、异丙基、异丁基、2-甲氧基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2-吗啉乙基、吡啶-2-基甲基和四氢呋喃-2-基甲基；
甚至更优选地，R1选自任选被一个或多个各自选自三氟甲基、氟、氯、溴、碘、硝基、NH2、-CN、-NHCO-C1-4-烷基、甲氧基、C1-4-烷基、-SO2NH2或-SO2NH-C1-4-烷基的取代基取代的苯基；任选被一个或多个前述苯基的取代基取代的吡啶基；任选被一个或多个前述苯基的取代基取代的嘧啶基；任选被一个取代基-COO-C1-4烷基取代的噻吩基；任选被一个选自-COO-C1-4烷基或氟苯基的取代基取代的噻唑基；1，1-二氧代-四氢噻吩基、2,2,2-三氟乙基、异丙基、异丁基、2-哌啶-4-基乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2-吗啉乙基、吡啶-2-基甲基、2-氟苯基甲基、6-乙氧基嘧啶-4-基甲基和四氢呋喃-2-基甲基；
甚至更优选地，R1选自任选被一个或多个各自选自三氟甲基、氟、氯、溴、硝基、NH2、-CN、-NHCO-C1-4-烷基、甲氧基、C1-4-烷基、-SO2NH2或-SO2NH-C1-4-烷基的取代基取代的苯基；任选被一个或多个前述苯基的取代基取代的吡啶基；任选被一个或多个前述苯基的取代基取代的嘧啶基；任选被一个取代基-COO-C1-4烷基取代的噻吩基；1，1-二氧代-四氢噻吩基、2,2,2-三氟乙基、异丙基、异丁基、2-甲氧基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2-吗啉乙基、吡啶-2-基甲基和四氢呋喃-2-基甲基；
甚至还更优选地，R1选自任选被一个或多个各自选自三氟甲基、氟、氯、溴、碘、硝基、NH2、-CN、-NHCO-C1-4-烷基、甲氧基、C1-4-烷基、-SO2NH2或-SO2NH-C1-4-烷基的取代基取代的苯基；任选被一个或多个选自甲基、甲氧基或三氟甲基的取代基取代的嘧啶基；被一个取代基-COO-甲基取代的噻吩基；任选被一个选自-COO-乙基或4-氟苯基、1，1-二氧代-四氢噻吩基、2,2,2-三氟乙基、异丙基、异丁基、2-哌啶-4-基乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2-吗啉乙基、吡啶-2-基甲基、2-氟苯基甲基、6-乙氧基嘧啶-4-基甲基和四氢呋喃-2-基甲基的取代基取代的噻唑基；1，1-二氧代-四氢噻吩基、2,2,2-三氟乙基、异丙基、异丁基、2-甲氧基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2-吗啉乙基、吡啶-2-基甲基和四氢呋喃-2-基甲基；
甚至更优选地，R1选自任选被一个或多个各自选自氟、氯、溴、硝基、NH2、-CN、-NHCO-C1-4-烷基、甲氧基、叔丁基、-SO2NH2或-SO2NH-异丙基的取代基取代的苯基；吡啶基；任选被一个或多个选自甲基或三氟甲基的取代基取代的嘧啶基；任选被一个取代基-COO-甲基取代的噻吩基；1，1-二氧代-四氢噻吩基、2,2,2-三氟乙基、异丙基、异丁基、2-甲氧基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2-吗啉乙基、吡啶-2-基甲基和四氢呋喃-2-基甲基；
甚至还更优选地，R1选自苯基、2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-碘苯基、2-硝基苯基、2-氰基苯基、2-氨基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-甲基磺酰基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-叔丁基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、3-三氟甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-氰基苯基、4-乙酰胺基-苯基、3-乙酰胺基-苯基、2-乙酰胺基-苯基、3-氨基磺酰基-苯基、3-(异丙基氨基)磺酰基-苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2,3-二氯苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二氯苯基、2,3，5，6-四氟苯基、2-吡啶基；3-吡啶基；4-吡啶基；4-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙氧基-嘧啶-4-基、2,6-二甲基-嘧啶-4-基、2-甲氧基羰基-噻吩-3-基、4-乙氧基羰基-噻唑-2-基、4-(4-氟苯基)噻唑-2-基、1，1-二氧代-四氢噻吩基、2,2,2-三氟乙基、异丙基、异丁基、2-哌啶-4-基乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2-吗啉乙基、吡啶-2-基甲基、2-氟苯基甲基、6-乙氧基嘧啶-4-基甲基和四氢呋喃-2-基甲基；1，1-二氧代-四氢噻吩基、2,2,2三氟乙基、异丙基、异丁基、2-甲氧基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2-吗啉乙基、吡啶-2-基甲基和四氢呋喃-2-基甲基；
甚至还更优选地，R1选自苯基、2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-硝基苯基、2-氨基苯基、4-氟苯基、4-叔丁基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-氰基苯基、3-乙酰胺基-苯基、2-乙酰胺基-苯基、3-氨基磺酰基-苯基、3-(异丙基氨基)磺酰基-苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、2,4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二氯苯基、2,3，5，6-四氟苯基、2-吡啶基；3-吡啶基；4-吡啶基；4-三氟甲基-嘧啶-2-基、2,6-二甲基-嘧啶-4-基、2-甲氧基羰基-噻吩-3-基、1，1-二氧代-四氢噻吩基、2,2,2-三氟乙基、异丙基、异丁基、2-甲氧基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2-(吗啉-4-基)-乙基和四氢呋喃-2-基甲基；
甚至还更优选地，R1选自苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2-硝基苯基、2-氨基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-氰基苯基、3-乙酰胺基-苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二氯苯基、2-吡啶基；3-吡啶基；4-吡啶基；2-甲氧基羰基-噻吩-3-基、2,2,2-三氟乙基、异丁基和四氢呋喃-2-基甲基；
甚至还更优选地，R1选自苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2-吡啶基；3-吡啶基和4-吡啶基。
在本发明的优选实施方案中，Ar选自苯基和吡啶基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
更优选地，Ar选自苯基和吡啶基，其可以被一个或多个独立选自氟、甲氧基或氯的取代基取代；
还更优选地，Ar选自苯基、2,6-二-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氯-6-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3-氟吡啶-4-基、3,5-二氯吡啶-4-基和3-氯-5-氟吡啶-4-基；
甚至更优选地，Ar选自苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2,6-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3-氟吡啶-4-基、3，5-二氯吡啶-4-基和3-氯-5-氟吡啶-4-基。
甚至更优选地，Ar选自2-氯-6-氟苯基和2-氯-6-甲氧基苯基。
在本发明的优选实施方案中，Y选自H、卤代烷基和烷基酯，其可以被一个或多个取代基R’取代；
更优选地，Y选自H和卤代烷基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
更优选地，Y选自H、五氟乙基、三氟甲基和甲氧基羰基；
甚至更优选地，Y选自H、三氟甲基和甲氧基羰基；
甚至更优选地，Y为三氟甲基。
在本发明的优选实施方案中，R’独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、吗啉基、哌嗪基、环己基、吡咯烷基、CF3、F、Cl、Br、甲氧基、四氢吡喃基、异噁唑烷基、硝基、-NH2、乙酰胺基、-SO2NH2、-SO2NHiPr和-COO-甲基；
更优选地，R’独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、CF3、F、Cl、甲氧基、四氢吡喃基、异噁唑烷基、硝基、-NH2和-COO-甲基。
在本发明的优选实施方案中，R”独立地选自H、三氟甲基、甲氧基、NH2和甲基。
本发明的特别优选的化合物是本发明以下实施例的化合物，更优选为以下实施例4、5、6、7、8、10、11、12、14、16、17、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-21、B-22、B-24、B-25、B-26、B-27和B-30的化合物，最优选为以下实施例4、5、7、8、16、17、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7和B-8的化合物。
显而易见的是，与残基X、Y、Ar、R1、R’和R”相关的前述优选实施方案可以组合以产生其它更优选的实施方案。这样的组合的一些实例为(但不将本发明局限于)这些特定组合：
本发明的化合物，其中
R1选自任选被一个或多个各自选自三氟甲基、氟、氯、溴、硝基、NH2、-CN、-NHCO-C1-4-烷基、甲氧基、C1-4-烷基、-SO2NH2或-SO2NH-C1-4-烷基的取代基取代的苯基；任选被一个或多个前述苯基的取代基取代的吡啶基；任选被一个或多个前述苯基的取代基取代的嘧啶基；任选被一个取代基-COO-C1-4烷基取代的噻吩基；1，1-二氧代-四氢噻吩基、2,2,2-三氟乙基、异丙基、异丁基、2-甲氧基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2-吗啉乙基、吡啶-2-基甲基和四氢呋喃-2-基甲基；
Ar选自苯基和吡啶基，其可以被一个或多个独立选自氟、甲氧基或氯的取代基取代；
Y选自H、三氟甲基和甲氧基羰基。
本发明的化合物，其中
R1选自任选被一个或多个各自选自氟、氯、溴、硝基、NH2、-CN、-NHCO-C1-4-烷基、甲氧基、叔丁基、-SO2NH2或-SO2NH-异丙基的取代基取代的苯基；吡啶基；任选被一个或多个选自甲基或三氟甲基的取代基取代的嘧啶基；任选被一个取代基-COO-甲基取代的噻吩基，1，1-二氧代-四氢噻吩基、2,2,2-三氟乙基、异丙基、异丁基、2-甲氧基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2-吗啉乙基、吡啶-2-基甲基和四氢呋喃-2-基甲基；
Ar选自苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氯-6-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2,6-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3-氟吡啶-4-基、3，5-二氯吡啶-4-基和3，5-二氟吡啶-4-基；
Z选自苯基、四唑基、噻唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、1，3，4-噻二唑基、呋喃基和噻吩基，其可以被一个或多个选自甲基、三氟甲基、氢、羟基、甲氧基和甲氧基羰基以及乙氧基氧羰基的取代基取代；
Y选自H、三氟甲基和甲氧基羰基。
本发明的化合物，其中
R1选自苯基、2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-硝基苯基、2-氨基苯基、4-氟苯基、4-叔丁基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-氰基苯基、3-乙酰胺基苯基、2-乙酰胺基苯基、3-氨基磺酰基苯基、3-(异丙基氨基)磺酰基苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、2,4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3,5-二氯苯基、2,3，5，6-四氟苯基、2-吡啶基；3-吡啶基；4-吡啶基；4-三氟甲基嘧啶-2-基、2,6-二甲基嘧啶-4-基、2-甲氧基羰基-噻吩-3-基、1，1-二氧代-四氢噻吩基、2,2,2-三氟乙基、异丙基、异丁基、2-甲氧基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2-(吗啉-4-基)-乙基和四氢呋喃-2-基甲基；
Ar选自苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2,6-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3-氟吡啶-4-基、3，5-二氯吡啶-4-基和3，5-二氟吡啶-4-基；
Z选自1H-四唑-5-基、4-甲基噻唑-2-基、噻唑-2-基、5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、噁唑-5-基、4-羟基-噻唑-2-基、4-甲氧基-噻唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、噻吩-3-基、苯基、4-甲氧基羰基-噻唑-2-基和4-乙氧基羰基-噻唑-2-基；
Y选自H、三氟甲基和甲氧基羰基。
根据专业技术人员的知识，本发明的化合物及其盐例如当以结晶形式分离时可以包含不同量的溶剂。因此，本发明的范围包括通式(I)化合物的所有溶剂化物并特别是所有水合物，以及通式(I)化合物的盐的所有溶剂化物并特别是所有水合物。
如本文所用，术语疾病、适应症和医学疾病状态可交换地使用。
本发明还涉及治疗其中抑制白介素-17(IL-17)和／或干扰素-γ(INF-γ)为有益的疾病或治疗适应症的方法，或治疗选自银屑病、银屑病性关节炎、自身免疫甲状腺炎、格雷夫斯病、类风湿关节炎、白癜风、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠疾病、强直性脊柱炎、I型糖尿病、多发性硬化、腹腔疾病、全身性红斑狼疮、葡萄膜炎、白塞氏病、特应性皮炎、扁平苔藓、干燥综合征、椎间盘突出、痤疮、移植物抗宿主反应、宿主抗移植物反应和骨关节炎的疾病或适应症的方法，其中所述方法包括向有需要的个体给予有效量的通式(I)化合物。类似地，本发明还涉及如上所述之一的方法，其包括本文所述的其它实施方案，特别是优选化合物、医学用途以及用于本文所述医学治疗的化合物。
本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物、试剂盒以及成套试剂盒。
本发明还涉及本发明的化合物制备用于治疗和／或预防本文所述的疾病、病症、病和／或疾病状态的药物组合物的用途。
本发明还涉及包括本文所述的药物组合物的本文所述的方法和医学用途。
本文所述的药物组合物包括一种或多种本发明的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
此外，本发明涉及制品，其包括包封材料和包含在所述包封材料内的药剂，其中所述药剂针对本文所述的医学疾病状态是治疗有效的，并且其中所述包封材料包括标签或指示药剂可用于预防或治疗所述医学疾病状态的包装插入物，并且其中所述药剂包含一种或多种本发明通式(I)的化合物。另外，包封材料、标签和包装插入物与通常视为具有相关用途的药物的标准包封材料、标签和包装插入物相似或类似。
通过自身已知并且本领域技术人员熟悉的方法制备本发明的药物组合物。作为药物组合物，本发明的化合物(＝活性化合物)以其自身形式或优选与合适药物助剂和／或赋形剂组合形式而使用，例如片剂、包衣片剂、胶囊、囊片、栓剂、贴剂(例如，TTS)、乳剂、混悬剂、凝胶或溶液形式，活性化合物含量有利地为0.1％至95％，并且当通过适当选择助剂和／或赋形剂时，能实现精确适于活性化合物和／或所需作用起效的药物给药形式(例如，延释形式或肠溶形式)。
本领域技术人员基于他／她的专业知识熟悉适于所需药物配制剂、制剂或组合物的助剂、媒介物、赋形剂、稀释剂、载体或佐剂。除了溶剂、凝胶形成物、软膏基质和其它活性化合物赋形剂之外，还可使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂、着色剂、配位剂或促渗剂。
根据待治疗或预防的特定疾病，其它治疗活性剂(其通常被给药以治疗或预防该疾病)可以任选地与本发明的化合物共同给药。如本文所用，通常被给药以治疗或预防特定疾病的其它治疗剂已知对于正在治疗的疾病而言是合适的。
在本发明的另一方面，本发明的化合物或通式(I)化合物的盐可以与通常用于治疗本文所述的医学疾病状态的标准治疗剂组合。
本领域技术人员基于他／她的专业知识会认识到共同给药的一种或多种其它治疗剂的每日总剂量和给药形式。所述每日总剂量能在广泛范围内变化。在实践本发明中并根据上述其用途的细节、特性和目的，本发明的化合物可以分别、依次、同时或按时间交错地在与一种或多种标准治疗剂、特别是本领域已知的化学疗法或靶向特异性的抗癌剂(例如，上述那些)的组合疗法中给药(例如，以组合单元剂型、以分开的单元剂型或相邻的离散单元剂型、以固定或非固定组合形式、以成套试剂盒形式或以混合物形式)。
因此，本发明的另一方面是包含为本发明化合物或其盐的第一活性成分、为本领域已知的用于本文所述医学疾病状态的标准治疗剂的第二活性成分，以及任选的药学可接受的载体、稀释剂和／或赋形剂的组合或药物组合物，其以任何顺序用于依次、分别、同时或按时间交错地在治疗中使用，例如以治疗、预防或缓解患者中的本文所述的医学疾病状态。
在本文中，本发明还涉及包含为至少一种本发明化合物的第一活性成分和为至少一种本领域已知的用于本文所述的医学疾病状态的标准治疗剂的第二活性成分的组合，其用于分别、依次、同时或按时间交错地在治疗中使用，例如本文所述的那些疾病的治疗中。
本发明的术语“组合”可以呈现为固定组合、非固定组合或成套试剂盒。“固定组合”定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分一起存在于一个单元剂量中或单个实体物中的组合。“固定组合”的一个实例为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于用于同时给药的混合物中(例如在配制剂中)的药物组合物。“固定组合”的另一实例为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个单元中而不在混合物中的药物组合。
“成套试剂盒”定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于多于一个的单元中的组合。“成套试剂盒”的一个实例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分分别存在的组合。成套试剂盒的组分可以分别、依次、同时或按时间交错地给予。
本发明的组合或成套试剂盒的的第一和第二活性成分能以分开的配制剂(即，彼此独立的)形式提供，其随后组合到一起以同时、依次、分别或按时间交错地用于组合治疗；或一起包封和提供以作为用于同时、依次、分别或按时间交错用于组合疗法的组合包装的分开的组分。
本发明的成套试剂盒的组合的第一和第二活性成分的药物配制剂类型可以相似，即，两种成分均配制在分开的片剂或胶囊中，或可以不同，即，适于不同给药形式，例如，一种活性成分被配制为片剂或胶囊，而另一种活性成分则配制为用于例如静脉内注射给药。
本发明的组合、组合物或试剂盒的第一和第二活性成分的量可以共同包含用于治疗、预防或减缓本文所述医学疾病状态的治疗有效量。
本发明的另一方面是用于在需要这样的治疗的患者中共同治疗地治疗本文所述的医学疾病状态的方法，其包括向所述患者分别、依次、同时给予固定或非固定的药学活性的和治疗有效的和耐受量的一种或多种本发明化合物以及药学活性的和治疗有效的和耐受量的一种或多种本领域已知的用于本文所述医学疾病状态的治疗剂。
为了制备药物组合物，本发明的化合物(＝活性化合物)优选与合适的药物助剂混合，并进一步加工以产生合适的药物配制剂。合适的药物配制剂例如为散剂、乳剂、混悬剂、喷雾剂、油、软膏、脂肪软膏、乳膏、糊剂、凝胶或溶液。本发明的药物组合物通过自身已知的方法而制备。
以常用的量级来执行活性化合物的剂量。由此，局部应用形式(例如软膏)包含浓度例如为0.1％至99％的活性化合物。全身治疗(p.o.)的常用剂量通常为0.3-30mg/kg/天，(i.v.)的常用剂量通常为0.3-30mg/kg/h。在每一情况中，所必须的活性化合物的最佳剂量方案和药物持续时间、特别是最佳剂量和给药方式的选择可由本领域技术人员根据他/她的专业知识而确定。
用于合成通式(I)的化合物的方法包括使腈氧化物(nitriloxyde)与乙酰乙酸酯、卤代烯烃或巴豆酸甲酯反应以获得甲基异噁唑衍生物的步骤(Hanson JC等人，J Chem Soc1965，5976-5979，Lasri J等人，JHeterocyclic Chem，45，2008，1385-1389)。通过羟基胺(II)获得肟的反应而由醛获得腈氧化物(Cheng FK等人，Bioorg Med Chem Lett2006，16，3376)。肟与正氯代琥珀酰亚胺反应以获得相应的氯代肟(III)(Balachandran S等人，Bioorg Med Chen Lett.19，2009，4773-4776)。
方案(1)
Figure BDA0000374221080000251
氯代肟(III)原位使用以形成腈氧化物(IV)，并且合适的亲偶极体的环加成反应产生合适的3-苯基-5-甲基异噁唑(VI)。
方案(2)
异噁唑产物(VI)能在回流甲苯中与Bredereck试剂(VIII)一起转化为合适的烯胺(IXa)(Bredereck H等人，Chem Ber101，1968，41-50)。用酸酐或合适的活性酸(X)将该烯胺化合物(IXa)处理成关键中间体苯基-二甲基氨基-三氟-氧代丁烯基-异噁唑(XIa)。该中间体与取代的肼(XII)一起加热以获得吡唑(XX)。
酯(XX)(甲酯或乙酯)的皂化产生相应的游离酸(XXI)，其通过与氢氯化铵(ammoniumhydrochloride)、HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)和碱(DIEPA)的DMA(作为溶剂)溶液的偶合反应而转化为酰胺(XXII)(Fields C.G.等人，Peptide Research，Vol.4，1991，95-101)。酰胺通过Lawesson试剂的二氧己环(作为溶剂)溶液而转化为硫代酰胺(Thomsen，I.；Clausen，K.；Scheibye，S.；Lawesson，S.-O.，Org.Synth.，Coll.Vol.7，1990，372)。根据Boedeker，J.，Pries，H.，Roesch，D.，Malewski，G.，Journal fuer Praktische Chemie(Leipzig)，Volume317，Issue6，1975，953-8，用1，2-二氯-1-乙氧基乙烷将硫代酰胺(XIX)转化为噻唑(化合物5)。
方案(3)
本发明的这类化合物可用于开发免疫调节和抗炎性药物，或更通常地，用于治疗其中抑制白介素-17(IL-17)和/或干扰素-γ(INF-γ)是有益的疾病。
本发明的化合物还可用于治疗与炎性细胞因子相关或由其介导的疾病，例如，银屑病、银屑病性关节炎、自身免疫甲状腺炎、格雷夫斯病、类风湿关节炎、白癜风、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠疾病、强直性脊柱炎、I型糖尿病、多发性硬化、腹腔疾病、全身性红斑狼疮、葡萄膜炎、白塞氏病、特应性皮炎、扁平苔藓、干燥综合征、椎间盘突出、痤疮、移植物抗宿主反应、宿主抗移植物反应和骨关节炎。
实施例
购买下列化合物：
1.叔丁氧基-双(二甲基氨基)甲烷(Apollo Scientific Ltd，UK)
2.3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-羧酸甲酯(Apollo Scientific Ltd，UK)
3.3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲腈(Fisher Scientific GmbH，UK)
4.盐酸甲胺(Sigma Aldrich Chemie GmbH，Germany)
5.2-氯-6-氟苯甲醛肟(Fisher Scientmc GmbH，UK)
6.N-氯代琥珀酰亚胺，NCS(Acros Organics BVBA，Belgium)
7.乙酰乙酸乙酯，乙酰乙酸甲酯(Sigma Aldrich Chemie GmbH，Germany)
8.三氟乙酸酐(Sigma Aldrich Chemie GmbH，Germany)
9.2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯，HBTU(IrisBiotech GmbH，Germany)
10.羟基苯并三唑，HOBT(Sigma Aldrich Chemie GmbH，Germany)
11.3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[2-(二甲基氨基)-1-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)乙烯基]-4-异噁唑羧酸甲酯(Key Organics Ltd，UK)
12.1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，EDC(SigmaAldrich Chemie GmbH，Germany)
13.肼(ABCR GmbH&Co.KG，Germany)
14.常规溶剂(Sigma Aldrich Chemie GmbH，Germany)
15.N，N-二异丙基乙胺，DIPEA(ACROS Organics，Belgium)
16.氯化铵p.a.(Sigma Aldrich Chemie GmbH，Germany)
17.2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫代二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物，Lawesson试剂(Sigma Aldrich Chemie GmbH，Germany)
18.1，2-二氟乙基乙醚(ABCR GmbH&Co.KG，Germany)
19.叠氮化钠(ACROS Organics，Belgium)
20.N，O-二甲基羟基胺(ChemPur GmbH，Germany)
21.氢化铝锂(Sigma Aldrich Chemie GmbH，Germany)
22.甲苯磺酰基甲基异腈，TosMIC(ACROS Organics，Belgium)
通式(I)化合物的合成
用于制备5-甲基异噁唑-4-羧酸酯的一般程序，针对3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-羧酸乙酯示例性示出
Figure BDA0000374221080000291
向醛A(5g，31.5mmol)、乙醇(10mL)、冰水(30mL)和羟基胺盐酸盐(2.8g，40.3mmol)的搅拌混合物添加NaOH水溶液(3.6g，90mmol在5mL水中)。将混合物搅拌1小时并用40mL乙醚萃取以除去杂质。将水层用HCl中和并用乙醚萃取(2×50mL)。萃取物用Na2SO4干燥并蒸发以产生5.19g的肟B(产率93％)。
在室温下，向醛肟B(2g，11.5mmol)的10mL DMF溶液添加0.23g(1.72mmol)N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)。将干燥的氯化氢在DMF溶液中起泡，直至反应温度升至35℃。然后，分批滴加1.31g(9.8mmol)的NCS，将温度保持在35℃至45℃。将反应混合物冷却至室温，并且倾倒在30mL的冰上，并用乙醚萃取。将合并的萃取物干燥并蒸发以产生2.5g的黄色油形式的羟基氯代肟(hydroxamoyl chloride)C。
在0℃至3℃，向羟基氯代肟C(2.5g，12mmol)的20mL乙醚的搅拌溶液缓慢添加乙酰乙酸乙酯钠溶液[来自钠(0.3g，13mmol)、干燥乙醇(10mL)和乙酰乙酸乙酯(1.7g，13mmol)]。使混合物升温至室温过夜，并且将溶剂真空蒸发。将残留物与水和乙醚混合，将醚提取物蒸发并且产物通过柱层析(己烷)而纯化，从而产生2.2g的无色油形式的异噁唑衍生物D。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-羧酸乙酯，油状，产率67％
LC/MS[M+H]+的结果：283.95
1H NMR(DMSO-D6，CCl4)：1.06(3H，t，CH3)，2.78(3H，s，CH3)，4.09(2H，q，CH2)，7.26(1H，t，CH-芳族)，7.39(1H d，CH-芳族)，7.55(1H，m，CH-芳族)。
类似地制备：
3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-羧酸乙酯，油状，产率82％
1H NMR(DMSO-D6，CCl4)：1.10(3H，t，CH3)，2.74(3H，s，CH3)，4.10(2H，q，CH2)，7.42(1H，d，CH-芳族)，7.47(1H dd，CH-芳族)，7.59(1H，d，CH-芳族)。
3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基异噁唑-4-羧酸甲酯，产率65％
1H NMR(DCCl3)：2.71(3H，s，CH3)，3.79(3H，s，OCH3)，3.85(3H，s，OCH3)，6.97(2H，AB-体系，CH-芳族)，7.60(2H AB-体系，CH-芳族)。
3-异丙基-5-甲基异噁唑-4-羧酸甲酯，油状，产率64％
1H NMR(DMSO-D6，CCl4)：1.26(3H，s，CH3)，1.27(3H，s，CH3)，2.62(3H，s，CH3)，3.37(1H，m，CH-i-Pr.)，3.81(1H s，OCH3)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(2-(二甲基氨基)乙烯基)异噁唑-4-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0000374221080000301
向0.1g(0.3708mmol)3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-羧酸甲酯的10mL干燥甲苯溶液添加0.15mL(0.7417mmol)叔丁氧基-双(二甲基氨基)甲烷(Bredereck试剂)。将反应混合物在回流下加热6小时。
将混合物真空浓缩并在高真空中干燥。向油状残留物添加石油醚并且出现结晶产物。产物通过过滤而收集并获得0.070g(理论产率：58％)的乙烯基异噁唑衍生物。
LC/MS[M+H]+的结果：325.0；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：3.02(6H，s，N-CH3)，3.53(3H，s，CH3)，5.54-5.58(1H，d，CH)，7.72-7.76(1H，d，CH)，7.32-7.38(1H，dd，CH-芳族)，7.44-7.47(1H，d，CH-芳族)，7.56-7.58(1H，d，CH-芳族)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(二甲基氨基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁-1-烯-2-基)异噁唑-4-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0000374221080000311
在冰浴冷却下，向0.5g(1.5397mmol)3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[2-(二甲基氨基)乙烯基]异噁唑-4-羧酸甲酯的20mL干燥二氯甲烷的溶液滴加0.32mL(2.309mmol)三氟乙酸酐。将反应混合物在室温下搅拌3小时。
此后，将混合物真空浓缩并在高真空中干燥。将油状残留物从石油醚中结晶，并且产物通过过滤收集，从而产生0.604g(理论产率：94％)的5-(1-(二甲基氨基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁-1-烯-2-基)异噁唑衍生物。LC/MS[M+H]+的结果：420.9；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：2.63(3H，s，N-CH3)，3.40(3H，s，N-CH3)，3，59(3H，s，CH3)，7.40-7.46(1H，dd，CH-芳族)，7.51-7.55(1H，d，CH-芳族)，7.64-7.66(1H，d，CH-芳族)，8.12(1H，s，CH)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0000374221080000312
向0.5047g(1.1994mmol)3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(二甲基氨基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁-1-烯-2-基)异噁唑-4-羧酸甲酯的干燥乙醇溶液添加0.1790g(0.9995mmol)3-氯苯基肼和0.17mL(0.9995mmol)N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。将反应混合物在回流下加热2小时。使用柱层析(石油醚∶二乙醚80∶20)分离产物，并且获得0.305g(理论产率：61％)的吡唑基-异噁唑衍生物。LC/MS[M+H]+的结果：499.9；1HNMR(DMSO-d6；CCl4)：3.66(3H，s，CH3)，7.45-7.50(1H，dd，CH-芳族)，7.55-7.58(1H，d，CH-芳族)，7.65-7.77(1H，d，CH-芳族)，7.65-7.77(1H，dd，CH-芳族，苯基肼)，7.65-7.77(1H，d，CH-芳族，苯基肼)，7.85(1H，s，CH-芳族，苯基肼)，8.56(1H，s，1-吡唑)
(E)-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(2-(二甲基氨基)乙烯基)异噁唑-4-甲腈的合成
Figure BDA0000374221080000321
向1.5g(6.3389mmol)3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲腈的100mL干燥甲苯溶液添加2.10g(12.6779mmol)叔丁氧基-双(二甲基氨基)甲烷(Bredereck试剂)。将反应混合物在回流下加热12小时。将混合物真空浓缩并在高真空中干燥。向粗原料添加石油醚以引发产物的结晶。产物通过过滤而收集并获得1.791g(理论产率：95.9％)的乙烯基异噁唑衍生物。LC/MS MH+的结果：292.0；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：2.93(3H，s，N-CH3)，3.17(3H，s，N-CH3)，5.15-5.20(1H，d，C2H2)，7.74-7.78(1H，d，C2H2)，7.45-7.52(1H，dd，CH-芳族)，7.57-7.59(1H，d，CH-芳族)，7.65-7.71(1H，d，CH-芳族)。
(Z)-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(二甲基氨基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁-1-烯-2-基)异噁唑-4-甲腈的合成
Figure BDA0000374221080000331
在冰浴冷却下，向0.5g(1.7140mmol)(E)-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(2-(二甲基氨基)乙烯基)异噁唑-4-甲腈的20mL干燥二氯甲烷的溶液滴加0.36mL(2.571mmol)三氟乙酸酐。将反应混合物在室温下搅拌2小时。此后，将混合物真空浓缩并在高真空中干燥。向粗原料添加石油醚以引发产物结晶，其通过过滤收集，从而获得0.625g(理论产率：94％)的5-(1-(二甲基氨基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁-1-烯-2-基)异噁唑衍生物。LC／MS MH+的结果：388.0；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：2，75(3H，s，N-CH3)，3.46(3H，s，N-CH3)，7.53—7.59(1H，dd，CH-芳族)，7-64-7.67(1H，d，CH-芳族)，7.73—7.81(1H，d，CH-芳族)，8.23(1H，s，CH)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-甲腈的合成
Figure BDA0000374221080000332
向0.1g(0.2579mmol)(Z)-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(二甲基氨基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁-1-烯-2-基)异噁唑-4-甲腈的干燥乙醇溶液添加0.0462g(0.2579mmol)3-氯苯基肼和0.78mL(0.2579mmol)DIPEA。将反应混合物在回流下加热3小时。将混合物真空浓缩并在高真空中干燥。通过使用pTLC来实现纯化，并且获得0.0037g(理论产率：3.0％)的吡唑基-异噁唑衍生物。LC／MS MH+的结果：466.9；1HNMR(DMSO-d6；CCl4)：7.73—7.97(6H，m，CH-芳族)，8.04(1H，s，CH-芳族)，8.81(1H，s，CH-吡唑)
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1H-四唑-5-基)异噁唑(实施例3)的合成
Figure BDA0000374221080000341
向0.115g(0.246mmol)氰基异噁唑的10mL干燥DMF溶液添加0.080g(1.231mmol)叠氮化钠和0.065g(1.231mmol)氯化铵。将混合物在90℃搅拌4小时。将混合物过滤，并且滤饼用乙腈洗涤。滤液真空蒸发。将棕色油状残留物通过pTLC(石油醚：乙酸乙酯80：20+5％乙酸)纯化，并且真空干燥，从而产生49mg(61％)的实施例3。LC／MSMH+的结果：509.71；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：7.42-7.48(1H，t，CH-芳族)，7.51-7.534(1H，d，CH-芳族)，7.63-7.55(4H，m，CH-芳族)，7.81(1H，s，CH-芳族)，8.58(1H，s CH-吡唑)。
类似地合成实施例1和2。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(噻唑-2-基)异噁唑(实施例5)的合成
Figure BDA0000374221080000342
将7.13g(13.86mmol)的乙酯溶解在150mL乙醇中，并且添加10mL NaOH(2.0mmol)。将混合物在回流下加热1小时。将乙醇真空蒸发，并且通过添加盐酸(10％aq)将碱性溶液调节至pH2。将酸性溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。将溶剂真空除去并且将残留物真空干燥，从而产生6.0g(89％)的相应羧酸。
向6.0g(12.34mmol)羧酸和1.98g(37.021mmol)氯化铵的20mL干燥DMA溶液添加9.36g(24.681mmol)HBTU和6.45mL(37.021mmol)DIPEA。将混合物在室温搅拌3小时。向反应混合物添加乙酸乙酯并且将其用碳酸氢钠(5％，aq)和柠檬酸(5％，aq)洗涤两次。将有机层用无水硫酸镁干燥并且将溶剂减压除去。通过在真空中干燥使油状残留物变成固体。将固体用石油醚洗涤，过滤并且真空干燥，从而产生5.37g(90％)相应甲酰胺。
向5.355g(11.036mmol)甲酰胺的20mL干燥二氧己环溶液添加4.463g(11.036mmol)Lawesson试剂。将混合物在回流下搅拌4小时。然后，真空除去溶剂。将油状残留物通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯80：20)纯化以产生1.716g(31％)各自的硫代甲酰胺。
向1.022g(2.039mmol)的硫代甲酰胺的20mL干燥DMF溶液添加0.5mL(4.077mmol)1，2-二氯乙基乙醚。将混合物在90℃搅拌2小时，然后在130℃搅拌2小时。将溶剂真空除去，并且油状残留物通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯80：20)而纯化，从而产生180mg(17％)的实施例5。LC／MS MH+的结果：524.9；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：δ7.47-7.53(1H，t，CH-芳族)，7.58—7.60(1H，d CH-芳族)，7.65-7.66(1H，d，CH-芳族)7.65—7.67(1H，d，CH-芳族)，7.71-7.73(1H，t，CH-芳族)，7.74—7.75(1H，d CH-芳族)，7.74—7.75(1H，s，CH-噻唑)，7.83(1H，s，CH-芳族)，7.84-7.85(1H，s，CH-噻唑)，7.59(1H，s，CH-吡唑)。
对于实施例29和30实现可替代的途径，针对29示例性示出：
Figure BDA0000374221080000351
将3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-羧酸(100mg，0.21mmol)、氯化铵(10mg，0.21mmol)、HOBt(27.8mg，0.21mmol)和EDCI(38.3mg0.25mmol)溶解在2mL干燥DMF中。添加N-甲基吗啉(104.2μL，2.1mmol)并且将反应在室温下搅拌72小时。通过蒸发除去DMF。添加5％的柠檬酸水溶液。将沉淀物过滤并干燥。混合物通过pTLC(CH2Cl2／MeOH95／5)纯化以产生50mg(产率50％)各自的甲酰胺。
如实施例5的合成中所述的那样进行Lawesson试剂步骤。
向3-(2-氟-6-氟苯基)-5-(1-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-硫代甲酰胺(15mg，0.03mmol)的0.5mL乙醇溶液添加2-氯乙醛(0.046mL，0.4mmol)。将混合物在85℃搅拌48小时。将混合物浓缩，用二氯甲烷稀释并用水(3×)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将所得的油通过pTLC(DCM：MeOH100：5)纯化以产生10.4mg的黄色油形式的实施例29(产率66％)。LC／MS MH+的结果：524.57；1HNMR(CDCl3)：δ7.11(m，1H)，7.28(m，1H)，7.33-7.42(m，6H)，7.52(m，1H)，8.37(s，1H)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2，4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-羧酸甲酯(实施例4)的合成
将3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-硫代甲酰胺(50.0mg，0.100mmol)和氯丙酮(0.04mL0.5mmol)溶解在10mL干燥乙醇中。将混合物在室温下搅拌4小时。通过pTLC(石油醚：乙酸乙酯80：20)实现产物的纯化。在高真空中干燥产生20mg(37％)的无色油形式的实施例4。LC／MS MH+的结果：538.76
1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：2.32(s，1H，CH3)，6.72(s，1H，CH-噻唑)，7.04—7.52(m，7H，芳基)，8.33(s，1H，CH-吡唑)。
4-溴-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑的合成
Figure BDA0000374221080000371
将0.32g(0.70mmol)的羧酸溶解在NaOH水溶液(20mL水+0.115g NaOH)中。在搅拌和冷却下(0℃至5℃)，向该溶液缓慢滴加溴(0.34g，2.1mmol)。在0℃至5℃下持续搅拌2小时，并且在室温下持续搅拌2天。将沉淀物滤除，并且悬浮在5％NaOH水溶液(10mL)中。在搅拌2小时之后，滤除固体，用水洗涤并真空干燥，从而产生0.15g(0.30mmol，42％)的白色晶体形式的溴化异噁唑。LC／MS MH+的结果：505.7；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：7.35-7.48(m，4H)，7.52(d，J=8.28Hz，1H)，7.61—7.74(m，2H)，8.4(s，1H)
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噻唑-4-羧酸甲酯(实施例7)的合成
将102mg(0.217mmol)羧酸的8mL SOCl2的溶液回流3小时。彻底真空蒸发挥发物。将残留物溶解在8mL无水二氧己环中，并且滴加至825mg N2H4*H2O和6mL无水二氧己环的搅拌混合物。蒸发挥发物，添加一些水以沉淀油状粉色固体。除去水，残留物用水洗涤，然后用具有10滴AcOH的5mL水处理，最终用水洗涤。产物由沸腾的庚烷(38mg)部分萃取并且由乙醚部分萃取，并且由庚烷(39mg)进一步处理乙醚溶液。以总产率77mg(73％)获得酰肼。
将酰肼(125mg，0.258mmol)的2.0mL甲基原乙醚(methylorthoether)溶液加热至沸腾温度，并且立即冷却至室温。此外，添加额外的2mL甲基原乙醚，并且将溶液回流1.5天。蒸发过量的原乙醚，将残留物用沸腾的庚烷处理并蒸发。将残留物通过硅胶上的柱层析(洗脱液EtOAc／庚烷1／3至1／1)纯化，将具有纯产物的级分合并且蒸发以产生47mg(37％)的实施例7。LC／MS MH+的结果：494.8；1H NMR(DMSO—d6；CCl4)：7.20(td，J=8.53，0.75Hz，1H)，7.24-7.44(m，5H)，7.47—7.59(m，2H)，8.35(s，1H)，8.40(s，1H)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(噁唑-5-基)异噁唑(实施例8)的合成
Figure BDA0000374221080000381
向10.8g(22.2mmol)的羧酸、2.17g(1eq)N，O-二甲基羟基胺和8.42g(1eq)HBTU的DMF溶液添加3.68mL DIPEA。将混合物在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂。将残留物溶解在乙酸乙酯中并用碳酸氢钠(5％，aq)和柠檬酸(5％，aq)萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥并且将溶剂在真空中除去。将产物通过柱层析(6：4的石油醚：乙酸乙酯)而分离。将产生Weinreb酰胺的产物真空干燥以产生2.28g(19％)。
向1.0g(1.8895mmol)的Weinreb酰胺的干燥THF的冰冷却溶液添加0.95mL(0.5eq=2eq H)的氢化铝锂。在搅拌30分钟之后，TLC(4：1石油醚：乙酸乙酯)显示不再有离析物。为淬灭剩余的氢化铝锂，向混合物小心地添加冰。为进一步纯化，将溶液用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠(5％，aq)和柠檬酸(5％，aq)萃取三次。将有机层用无水硫酸镁干燥并且将溶剂在真空中除去。将所得醛真空干燥以产生520mg(58％)。
在氩气下，向0.5g(1.0634mmol)醛的干燥甲醇(10mL)溶液小心添加5mL甲醇钠(来自在5mL干燥甲醇中的83mg的钠)。在室温下搅拌5分钟之后，逐步添加0.25g(1.2eq)TosMIC。将混合物在回流下搅拌2小时。通过制备HPLC／MS分离实施例8的产物以产生128mg(24％)。LC／MS MH+的结果：508.78
1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：6.92(1H，s，CH-噁唑)，7.49-7.78(6H，m，CH-芳族)，7.87(1H，s，CH-芳族)，8.41(1H，s，CH-噁唑)，8.50(1H，s，CH-吡唑)。
对于实施例28、32和33实现可替代的途径，针对28示例性示出：
Figure BDA0000374221080000391
将3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-羧酸(0.3g，0.64mmol)、N，O-二甲基羟基胺(0.062g，0.64mmol)、HOBt(0.082g，0.064mmol)和EDCI(0.118g，0.76mmol)溶解在3mL干燥DMF中。添加N-甲基吗啉(104μL，6.4mmol)并且将反应在室温搅拌过夜。通过蒸发除去DMF。添加5％的柠檬酸水溶液。将沉淀物过滤并干燥。产物通过pTLC(PE／EE7／3)纯化以产生橙色固体形式的Weinreb酰胺(149mg，产率45％)。如实施例8的合成所述的那样进行后续步骤。
在类似转化的这种合成途径的最终步骤中，在由芳族氟取代基被甲醇盐替代而产生的较少情况中观察到副产物的形成，产生实施例31和34。
2-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-基)噻唑-4-醇(实施例9)的合成
Figure BDA0000374221080000401
将0.145g(0.03mmol)上述硫代酰胺、0.60g(0.42mmol)溴乙酸和5mL甲苯的混合物在回流下加热2小时。然后，将反应混合物真空蒸发。将稠油用水洗涤并且通过使用CCl4、然后使用CHCl3／CCl4(1∶，,v／v)作为洗脱液的硅胶上的柱层析而纯化。实施例9的玻璃状物质的产率为0.063g(40％)。LC／MS MH+的结果：525.01；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：7.60-7.94(7H，m，CH-芳族)，8.62(1H，s，CH-吡唑)，8.84(1H，s，CH-噻唑)，10.81(1H，s，OH)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲氧基噻唑-2-基)异噁唑(实施例10)的合成
Figure BDA0000374221080000402
向52mg(0.1mmol)羟基噻唑(实施例9)的5ml二氧己环的搅拌溶液小批量交替添加0.140g(1.0mmol)CH3I以及40mg(1.0mmol)NaOH的1mL水的溶液。使pH保持为8至9并且温度为40℃至50℃。然后，将反应混合物在40℃至50℃搅拌1小时，用15mL水稀释，用HCl中和至pH6至7。将稠油用CCl4萃取，用MgSO4干燥，并通过使用CCl4、然后使用CHCl3／CCl4(1：1，v／v)作为洗脱液的硅胶上的柱层析而纯化。实施例10的玻璃状物质的产率为20mg(37％)。LC/MSMH+的结果：539.03；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：3.73(3H，s，CH3)，6.59(1H，s，CH-噻唑)，7.52-7.78(7H，m，CH-芳族)，8.62(1H，s，CH-吡唑)。
2-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑(实施例11)的合成
将3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]异噁唑-4-碳酰肼(66mg，0.137mmol)的乙酸酐(3.5g)溶液在140℃的密封管中保持18小时。将溶剂真空除去。残留物用乙醇再蒸发，并且用沸腾的庚烷处理。浓缩并冷却庚烷提取物产生固体。硅胶上的柱层析(洗脱液EtOH/庚烷，1/1)产生40mg(58％)实施例11的无色粉末。LC/MS MH+的结果：508.05
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm2.44(s，3H)，7.28-7.35(m，1H)，7.41-7.49(m，3H)，7.69(s，3H)，8.48(d，J＝0.50Hz，1H)
或者，如实施例4、10、18、19和26所实现的，能在微波辐射下进行反应，针对4示例性示出。
Figure BDA0000374221080000412
将由乙酸酐中的酰肼组成的如实施例11的合成中所产生的类似混合物在140℃的微波辐射下加热6小时。将混合物用二氯甲烷稀释并且用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将产物通过pTLC(EE/PE1：1)纯化。
N-(3-(4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)异噁唑-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺(实施例11)的合成
Figure BDA0000374221080000421
将5-(1-(3-乙酰胺基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)异噁唑-4-羧酸(100mg，0.196mmol)、乙酰肼(16.0mg，0.216mmol)和HATU(97.1mg，0.255mmol)溶解在THF(2.00mL)中。添加DIPEA(268μL，0.589mmol)并将所得混合物在室温下搅拌3.5小时。添加额外的乙酰肼(160mg)和HATU(100mg)并在室温下持续搅拌19小时。将反应混合物用CH2Cl2(40mL)稀释，并用1N HCl水溶液(1×20mL)和水(2×20mL)洗涤。将合并的水层用CH2Cl2(20mL)再萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残留物通过pTLC(EtOAc/MeOH＝9：1)纯化以产生34mg的棕色油形式的中间体(产率31％)。
将中间体N-(3-(4-(4-(2-乙酰肼羰基)-3-(2-氯-6-氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺(25.0mg，0.044mmol)溶解在乙酸(1.50mL)中。添加乙酸酐(104μL，1.1mmol)并将反应混合物在微波中加热至140℃，持续8小时。将反应混合物用水(40mL)稀释并用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。
将残留物通过pTLC(CH2Cl2/MeOH＝9：1)纯化以产生2.6mg的黄色固体形式的实施例11(产率8％)。LC/MS MH+的结果：546.87；1HNMR(MeOD)：δppm：2.05(s，3H)，2.33(s，3H)，7.20(m，2H)，7.33-7.61(m，4H)，7.93(s，1H)，8.39(s，1H)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(1-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑(实施例22)的合成
Figure BDA0000374221080000422
向3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-碳酰肼(0.03g，0.06mmol)的乙酸(0.03mL)溶液添加乙酸酐(0.01mL，0.06mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，从而产生29mg的棕色油形式的中间体。
向N’-乙酰基-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-碳酰肼(0.029mg，0.01mmol)的二氧己环(1.5mL)溶液添加Lawesson试剂(23.1mg，0.01mmol)。将混合物在回流下搅拌30分钟。然后，将混合物用二氯甲烷稀释并用水(3×)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。
将产物通过pTLC(CH2Cl2：MeOH100：5)纯化以产生7.7mg的油形式的实施例22(产率26％)。LC/MS MH+的结果：506.69；1H NMR(CDCl3)：δppm：2.27(s，3H)，7.18(m，1H)，7.30(d，1H)，7.36(m，2H)，7.57(m，1H)，8.00(s，1H)，8.41(d，1H)，8.58(d，1H)
与实施例22类似地合成实施例20、21、23、27和3
N-(3-(4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)异噁唑-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺(实施例12)的合成
Figure BDA0000374221080000431
根据实施例22所述的程序用Lawesson试剂处理N-(3-(4-(4-(2-乙酰肼羰基)-3-(2-氯-6-氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺导致了噻二唑的形成，但同时导致了在吡唑环的芳基取代基上的硫代酰胺的形成。为了再生成乙酰氨基取代基，将N-(3-(4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)异噁唑-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)硫代乙酰胺(19.0mg，0.032mmol)溶解在CH2Cl2(2.0mL)中。添加3-氯过氧苯甲酸(70％，16.2mg，0.065mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用饱和Na2SO3(10mL)稀释，并且剧烈搅拌10分钟。然后，添加饱和NaHCO3(10mL)，并且将混合物用CH2Cl2(3×15mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。
将残留物通过pTLC(CH2Cl2/MeOH＝95：5)纯化以产生10.2mg的黄色固体(产率37％)。LC/MS MH+的结果：562.75；1H NMR(CDCl3)：δppm：2.10(s，3H)，2.62(s，3H)，7.11(t，1H)，7.33(d，1H)，7.35-7.48(m，2H)，7.65(m，3H)，8.21(s，1H)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)异噁唑(实施例12)的合成
Figure BDA0000374221080000441
将3.44g(7.3mmol)3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-羧酸溶解在19mL的DMF中。在室温下，添加2.92g(7.7mmol)HBTU和6.06ml(36.65mmol)DIPEA。在20分钟的室温搅拌之后，添加1.63g(22mmol)的乙酰肼，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(60ml)稀释并且用60ml的水洗涤。将水层用EE再萃取，并且将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残留物通过pTLC(CH2Cl2/MeOH95/5)纯化以产生1.3g的橙色固体形式的中间体(产率34％)。根据实施例22所述的程序，使用Lawesson试剂实现由中间体形成噻二唑。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)异噁唑(实施例8)的合成
Figure BDA0000374221080000442
将3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-碳酰肼(85mg，0.2mmol)用甲酸(6.4μL，0.2mmol)处理。将混合物在室温下搅拌72小时。向反应混合物添加水，收集所得沉淀物，用水洗涤并真空干燥，从而产生61mg的无色固体形式的中间体。向中间体3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N’-甲酰基异噁唑-4-碳酰肼(20mg，0.038mmol)的二氧己环(2mL)溶液添加Lawesson试剂(0.033mL，0.1mmol)。将混合物在回流下搅拌3小时。然后，将混合物用二氯甲烷稀释并用水(3×)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将产物通过pTLC(EE/PE1：1)纯化以产生6mg的无色固体形式的实施例8(产率31％)。LC/MS MH+的结果：525.72；1H NMR(MeOD)：δ7.35(t，1H)，7.49(d，1H)，7.59-7.71(m，5H)，8.37(s，1H)，9.38(s，1H)
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(呋喃-3-基)异噁唑(实施例13)的合成
用4-溴-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑(30mg，0.06mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.010g)、1.5mL1，2-二甲氧基乙烷填充管，并且用氩气净化。然后，添加呋喃-3-基硼酸(0.012g，0.1mmol)以及碳酸铯水溶液(0.05g在0.2mL中)。将反应混合物在微波辐射下加热至100℃，持续2小时。将溶剂蒸发，并且产物通过柱层析(己烷：乙酸乙酯25：1)分离，从而得到5mg(17％)的实施例13的淡黄色固体。作为主要的副反应，观察到氢化脱溴。
LC/MS MH+的结果：492.05；1H NMR(CDCl3；CCl4)：6.18(1H，m，CH-呋喃)，7.12-7.53(9H，m，CH-芳族+CH-呋喃)，7.91(1H，s，CH-吡唑)
与实施例13类似地制备实施例17
将类似的程序施用于实施例14、6、7、9和24的合成，仅用二氯双(三苯基膦)钯替代四(三苯基膦)钯(0)(对于实施例14)，并且对于实施例6、7、9和24，还由碳酸钠水溶液替代碳酸铯水溶液。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(噻吩-3-基)异噁唑(实施例16)的合成
Figure BDA0000374221080000461
用4-溴异噁唑(0.03g，0.06mmol)、Pd(PPh3)Cl2(0.003g)、DME(1.5mL)填充微波管，并且用氩气净化。然后，添加3-噻吩基硼酸(0.014g，0.1mmol)以及Cs2CO3水溶液(0.05g在0.2mL中)。将反应混合物在微波辐射下加热至100℃，持续1.5小时。将溶剂蒸发并且将所得混合物通过柱层析(己烷，己烷：EtOAc50：1，己烷：EtOAc25：1)而分离，从而产生0.010g的所需产物(产率33％)。1H NMR(CDCl3)：6.85(1H，m，CH-噻吩基)，7.04(1H，m，CH-噻吩)，7.11(1H，m，CH-芳族)，7.24-.54(7H，m，CH-芳族+CH-噻吩)，7.80(1H，s，CH-吡唑)
2-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-基)-1，3，4-噁二唑(实施例15)的合成
Figure BDA0000374221080000462
将3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-碳酰肼(0.076g，0.157mmol)的4g原甲酸三甲酯溶液在125℃的密封管中保持3天。将溶液蒸发至干燥，并且使残留物从庚烷中结晶，从而产生36mg(46％)实施例15的淡黄色固体。LC/MS MH+的结果：493.75；1H NMR(甲醇-d4；400MHz)δppm：7.30-7.35(1H，m，CH-芳族)，7.42-7.48(3H，m，CH-芳族)，7.60-7.70(3H，m，CH-芳族)，8.51(1H，s，CH-噁二唑)，8.93(1H，s，CH-吡唑)。
该程序的变体用于合成实施例5、13、14、15、16、17和25，针对5示例性示出：
Figure BDA0000374221080000471
将前述的酰肼和原甲酸三甲酯的混合物(参见实施例15的合成)在微波辐射下加热至125℃，持续8小时。将混合物用二氯甲烷稀释并用水(3×)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将产物通过pTLCEE/PE1：1纯化以产生6mg的白色固体形式的实施例5(产率24％)。
2-{3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]异噁唑-4-基}-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯和2-{3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]异噁唑-4-基}-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(实施例1和2)的合成
Figure BDA0000374221080000472
将硫代甲酰胺(0.242g，0.5mmol)和溴丙酮酸乙酯(0.118g，0.6mmol)的混合物在2ml干燥二氧己环中、在回流下加热3小时。将反应混合物冷却至室温并用20ml水稀释。将所得的油通过倾析而分离，溶解在CCl4中，用MgSO4干燥。将化合物通过使用硅胶和CCl4、然后使用CHCl3作为洗脱液的柱层析而纯化，从而产生0.17g的油形式的实施例1(产率59％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.76(1H，s，H噻唑)，8.50(1H，s，H吡唑)，7.80...7.53(7H，m，H芳族)，4.28(2H，q，J＝7.3Hz，CH2)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz，Me)。
实施例1到实施例2的酯交换作用如下实现：
向0.118g(0.2mmol)乙酯的5ml乙醇的沸腾溶液添加0.08g(2mmol)NaOH的0.5ml水的溶液。将反应混合物加热至回流，持续10分钟，然后冷却至室温，用酸化至pH3-4的水稀释，并浓缩至体积为1ml。用10ml CH2Cl2萃取酸，并用MgSO4干燥。向溶液添加0.1ml(1.4mmol)SOCl2，并将混合物在回流下加热1小时。将混合物真空蒸发。将残留物置于2ml的干燥甲醇中，并且在回流下加热20分钟。然后，将混合物真空浓缩并用10ml水稀释。用10ml CH2Cl2萃取产物，并用MgSO4干燥。将溶液真空蒸发，从而产生玻璃状固体形式的实施例2(0.063g，56％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.72(1H，s，H噻唑)，8.52(1H，s，H吡唑)，7.82-7.53(7H，m，H芳族)，3.82(3H，s，OMe)。
2-{3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[1-(3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]异噁唑-4-基}-5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑(实施例6)的合成
将3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[1-(3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]异噁唑-4-碳酰肼(158mg，0.327mmol)和三氟乙酸酐(342mg，1.628mmol)的9g无水二氧己环的溶液在回流下加热。TLC显示中间体产物逐渐转化为所需的1，3，4-噁二唑。在加热3天之后，将混合物蒸发至干燥。将油状残留物用沸腾的庚烷萃取，合并庚烷萃取物并蒸发至干燥。将油状残留物通过硅胶上的柱层析(洗脱液EtOAc/庚烷，1/2)纯化以产生18mg的粘稠油形式的纯实施例6(产率10％)。1H NMR(CDCl3；CCl4)：δ7.24(t，1H)，7.32(m，2H)，7.41(m2H)，7.55(m，2H)，8.38(s，1H)。
以下描述例示实施例的化合物的合成：
1.通式(I)化合物的合成
通过方案(1)所述合成途径来获得通式(I)的化合物。3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-羧酸甲酯购自Apollo Scientific Ltd，Whitefield Rd，Bredbury，Stockport，Cheshire，SK62QR。Bredereck试剂(叔丁氧基-双(二甲基氨基)甲烷)购自Apollo Scientific Ltd，Whitefield Rd，Bredbury，Stockport，Cheshire，SK62QR。三氟乙酸酐购自Acros Organics BVBA，Janssen Pharmaceuticalaan3a，2440Geel，Belgium。3-氯苯基肼盐酸盐购自Alfa Aesar，26Parkridge Road，Ward Hill，MA01835，USA。
苯甲醛肟衍生物的合成，例示为2-氯-6-氟苯甲醛肟
Figure BDA0000374221080000491
向2-氯-6-氟苯甲醛(5g，31.5mmol)、乙醇(10mL)、冰水(30mL)和羟基胺盐酸盐(2.8g，40.3mmol)的搅拌混合物添加NaOH水溶液(3.6g，90mmol在5mL水中)。将混合物搅拌1小时并用40mL乙醚萃取以除去杂质。将水层用HCl中和并用乙醚萃取(2×50mL)。用Na2SO4干燥萃取物并蒸发以产生5.19g的醛肟(产率93％)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0000374221080000492
在室温下，向(E)-2-氯-6-氟苯甲醛肟(2g)的10mL二甲基甲酰胺(DMF)溶液添加0.23g的N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)。将干燥的氯化氢在DMF溶液中起泡，直至反应温度升至35℃。然后，分批滴加1.21gN-氯-琥珀酰亚胺，将温度保持在35℃至45℃。将反应混合物冷却至室温，并且倾倒在30mL的冰上，并用乙醚萃取。将合并的萃取物干燥并蒸发以产生2.5g的黄色油形式的2-氯-6-氟-N-羟基氯代苯甲醛肟。
在0℃至3℃，向羟基氯代肟(hydroxamoyl chloride)(2.5g)的20mL乙醚的搅拌溶液缓慢添加乙酰乙酸乙酯钠溶液[来自钠(0.33g)、干燥乙醇(10mL)和乙酰乙酸乙酯(1.75g)]。使混合物升温至室温过夜，并且将溶剂真空蒸发。将残留物与水和乙醚一起振动，蒸发醚提取物并且将产物用柱层析(己烷)纯化以产生2.2g的无色油形式的3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-羧酸乙酯。LC／MS[M+H]+的结果：283.95；1HNMR(DMSO-d6；CCl4)：0.98-.1.03(3H，t，CH3)，2.77(3H，s，CH3)，4.05-4.12(2H，q，CH2)，7.39-7.67(3H，m，CH-芳族)。
3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0000374221080000501
向0.1g(0.4455mmol)的α-氯-2，6-二氯苯甲醛肟的5mL的3-氧代丁酸甲酯的溶液添加0.11mL(1.5eq)的二异丙基乙胺。将混合物搅拌24小时，然后真空中除去乙酸乙酯。将残留物在高真空下干燥并且粗产物在水中研磨直至其变成固体。将固体滤除并且进一步通过水-甲醇混合物再结晶而纯化。将晶体滤除，用水洗涤并减压干燥以得到248mg(87％)的3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-羧酸甲酯。LC／MS[M+H]+的结果：286.12；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：2.77(3H，s，CH3-异噁唑)，3.28(3H，s，CH3-甲氧基)，7.54-7.65(3H，m，芳族)。
以未取代的苯甲醛、4-氯苯甲醛、2-氟苯甲醛、2-氯苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、3-氟苯甲醛、2，6-二氯苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛、3-氟异烟醛或3，5-二氯异烟醛开始并使用3-氧代丁酸甲酯或3-氧代丁酸乙酯，将前述合成途径用于合成所有不同取代的5-甲基-3-苯基异噁唑-4-羧酸甲酯或5-甲基-3-苯基异噁唑-4-羧酸乙酯基础材料，其是本发明各个实施例的制备所需要的，例如：
3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-羧酸乙酯，油状，产率82％
1H NMR(DMSO-D6，CCl4)：1.10(3H，t，CH3)，2.74(3H，s，CH3)，4.10(2H，q，CH2)，7.42(1H，d，CH-芳族)，7.47(1H dd，CH-芳族)，7.59(1H，d，CH-芳族)。
3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基异噁唑-4-羧酸甲酯，产率65％
1H NMR(DCCl3)：2.71(3H，s，CH3)，3.79(3H，s，OCH3)，3.85(3H，s，OCH3)，6.97(2H，AB-体系，CH-芳族)，7.60(2H AB-体系，CH-芳族)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(2-(二甲基氨基)乙烯基)异噁唑-4-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0000374221080000511
向0.1g(0.3708mmol)3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-羧酸甲酯的10mL干燥甲苯溶液添加0.15mL(0.7417mmol)叔丁氧基-双(二甲基氨基)甲烷。将反应混合物在回流下加热6小时。
将混合物真空浓缩并在高真空中干燥。向油状残留物添加石油醚并且出现结晶产物。产物通过过滤而收集并获得0.070g(理论产率：58％)的洁净产物。LC／MS[M+H]+的结果：325.0；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：3.02(6H，s，N-CH3)，3.53(3H，s，CH3)，5.54-5.58(1H，d，CH)，7.72-7.76(1H，d，CH)，7.32-7.38(1H，dd，CH-芳族)，7.44-7.47(1H，d，CH-芳族)，7.56-7.58(1H，d，CH-芳族)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(二甲基氨基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁-1-烯-2-基)异噁唑-4-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0000374221080000521
在冰浴冷却下，向0.5g(1.5397mmol)的3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[2-(二甲基氨基)乙烯基]异噁唑-4-羧酸甲酯的20mL的干燥二氯甲烷溶液滴加0.32mL(2.309mmol)三氟乙酸酐。将反应混合物在室温下搅拌3小时。此后，将混合物真空浓缩并在高真空中干燥。将油状残留物用石油醚结晶并且产物通过过滤而收集，从而获得0.604g(理论产率：94％)的洁净产物。LC／MS[M+H]+的结果：420.9；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：2.63(3H，s，N-CH3)，3.40(3H，s，N-CH3)，3.59(3H，s，CH3)，7.40-7.46(1H，dd，CH-芳族)，7.51-7.55(1H，d，CH-芳族)，7.64-7.66(1H，d，CH-芳族)，8.12(1H，s，CH)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-羧酸甲酯(实施例I-11)的合成
Figure BDA0000374221080000522
向0.5047g(1.1994mmol)的3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(二甲基氨基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁-1-烯-2-基)异噁唑-4-羧酸甲酯的干燥乙醇溶液添加0.1790g(0.9995mmol)的3-氯苯基肼和0.17mL(0.9995mmol)的N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。将反应混合物在回流下加热2小时。
使用柱层析(石油醚：二乙醚为80∶20)分离产物并获得0.305g(理论产率：61％)的洁净产物(实施例I-11)。LC／MS[M+H]+的结果：499.8；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：3.66(3H，s，CIH3)，7.45-7.50(1H，dd，CH-芳族)，7.55-7.58(1H，d，CH-芳族)，7.65-7.77(1H，d，CH-芳族)，7.65-7.77(1H，dd，CH-芳族，苯基肼)，7.65-7.77(1H，d，CH-芳族，苯基肼)，7.85(1H，s，CH-芳族，苯基肼)，8.56(1H，s，1-吡唑)。
使用适当取代的5-(1-(二甲基氨基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁-1-烯-2-基)-3-苯基异噁唑-4-羧酸甲酯基础材料以及适当取代的芳基肼衍生物，与实施例I-11化合物的上述合成类似地进行实施例I-1、I-3、I-4、I-5、I-7、I-12、I-14、I-33、I-46、I-47、I-48、I-50、I-51、I-52、I-53、I-54、I-61、I-67、I-68、I-69、I-70、I-73、I-74、I-79、I-80、I-8l、I-82、I-84、I-85、I-86、I-87、I-88、I-92、I-95、I-96、I-97、I-106、I-107、I-109、I-111、I-116、I-119、IB-20和IB-30的甲酯化合物的合成。
类似地合成下列实施例，但使用非芳基肼：实施例I-28、I-65、I-66、I-l02、I-103和I-104，其分别包含异丁基肼、(2，2，2-三氟乙基)肼、异丙基肼、(2-甲氧基乙基)肼和3-肼基四氢噻吩1，1-二氧化物和1-(2-肼基乙基)哌啶。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-羟基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-羧酸甲酯(实施例I-83)的合成
Figure BDA0000374221080000531
向3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-羧酸甲酯(实施例I-102)(27mg，0.06mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液添加三溴化硼(Bortribromide)(0.06mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时。将混合物倾入冰水并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得的油用pTLC(PE∶EE1∶1)纯化以产生油形式的实施例I-83(10mg，34％)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-羧酸乙酯(实施例IB-33)的合成
Figure BDA0000374221080000532
与上述实施例11的反应类似地进行反应，然而，其中由乙酯基础材料替代各个甲酯并且由2-氯苯基肼替代3-氯苯基肼。
使用适当取代的5-(1-(二甲基氨基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁-1-烯-2-基)-3-苯基异噁唑-4-羧酸乙酯基础材料以及适当取代的芳基肼衍生物，与实施例IB-33化合物的上述合成类似地进行实施例I-42、IB-3、IB-4、IB-5、IB-6、IB-7、IB-8、IB-9、IB-10、IB-11、IB-12、IB-13、IB-14、IB-15、IB-16、IB-17、IB-32、IB-37、IB-38、IB-40、IB-41、IB-43、IB-44、IB-45、IB-46、IB-47、IB-70、IB-72、IB-84、IB-90、IB-94、IB-95、IB-99和IB-103的乙酯化合物的合成。
类似地合成实施例IB-2和IB-81，但分别使用(2-甲氧基乙基)肼和((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)肼替代芳基肼。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苄基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-羧酸乙酯(实施例IB-80)的合成
Figure BDA0000374221080000541
向肼基甲酸叔丁酯(肼甲酸叔丁酯)(0.3g2.3mmol)和2-氟苄溴(0.4g，2.3mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液添加三乙胺(0.3mL，2.3mmol)。将混合物在70℃搅拌4小时。然后，将混合物在乙酸乙酯中稀释并用水(3×)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，从而产生380mg的白色固体(产率76％)。1H NMR(CDCl3)：1.45(s，9H)，4.052(s，2H)，7.00-7.40(m，4H)。
将溶解在二氯甲烷(4mL)中的2-(2-氟苄基)肼羧酸叔丁酯(0.5g，2.27mmol)用在二氧己环中的HCl4M(0.8mL，22.7mmol)处理。将混合物在室温搅拌1.5小时。将溶剂减压浓缩。将产物冻干以得到未受保护的白色固体形式的苄基肼(200mg，产率66％)。如实施例I-11所述的那样进行最后步骤(N-取代的吡唑单元的形成)并产生489mg的浅黄色固体形式的产物(产率81％)。LC／MS[M+H]+的结果：512.04；1HNMR(CDCl3)：1.03(t，3H)，4.12(q，2H)，5.61(s，2H)，7.10(m，4H)，7.38-7.48(m，3H)，8.04(s，1H)。
与实施例IB-80化合物的上述合成类似地进行实施例I-101、IB-85、IB-96、IB-97和IB-104的化合物的合成。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲氧基-N-甲基异噁唑-4-甲酰胺(实施例I-63)的合成
Figure BDA0000374221080000551
将N，O-二甲基羟基胺(1.780g，18.243mmol)溶解于干燥THF(l00mL)。将溶液冷却至0℃并添加DIPEA(3.0ml，18.2427mmol)。然后，分批添加3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰氯，并且将混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂。添加水并且将烧瓶放置在冰箱中2天。过滤所获得的白色固体，用5％NaHCO3水溶液洗涤并干燥以产生5.2g白色固体形式的Weinreb酰胺(产率95％)。
Figure BDA0000374221080000552
与前述实施例I-11的合成类似地进行Weinreb酰胺3-(2-氯-6-氟苯基)-N-甲氧基-N，5-二甲基异噁唑-4-甲酰胺到3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(二甲基氨基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁-1-烯-2-基)-N-甲氧基-N-甲基异噁唑-4-甲酰胺的转化以及随后到实施例I-63的最终产物的转化。
与实施例I-63化合物的上述合成类似地进行实施例I-135的化合物的合成。
皂化、酯化和酰胺化程序
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基异噁唑-4-甲酰胺(实施例I-19)的合成
Figure BDA0000374221080000561
皂化：
将100mg(0.27mmol)的实施例I-1化合物溶解在10mL的1∶1的乙醇／水混合物中，并且添加100mg的NaOH(2.5mmol)的5mL的水溶液。将反应混合物在回流下加热30分钟。将乙醇真空蒸发并添加水以将体积调整至10mL。将混合物过滤以除去不可溶材料，并且将混合物用浓HCI调节至pH1。通过过滤收集出现的沉淀物，用水洗涤，并在真空中干燥以产生91mg(93％)的3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-羧酸。
酰胺化：
将91mg的3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-羧酸(0.197mmol)的5mL的SO2Cl2溶液在回流下加热2小时。将溶液真空浓缩并在高真空中干燥。将残留物3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-甲酰氯在不进一步纯化的情况下溶解在3mL干燥二氧己环中。向该溶液添加60mg(0.88mmol)甲胺盐酸盐和1.96mL三乙胺。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩并将残留物用己烷研磨。通过过滤收集沉淀物并获得30mg(31％)的实施例I-19。LC／MS[M+H]+的结果：482.9；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：2.609-2.619(3H，s，CH3)，7.419-7.737(7H，m，芳族)，8.161(1H，s，NH)，8.472(CH-吡唑)。
与实施例19化合物的上述合成类似地进行实施例I-32、I-37、I-55、I-56、I-57、I-58、I-59、I-60、I-62、I-75、I-93、I-96、I-98、I-105、I-110和I-113的N-甲基甲酰胺的合成。
使用用于制备3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-羧酸的上述皂化方案来获得下列酸化合物：实施例I-91、I-108、I-114、IB-18、IB-19、IB-42和IB-86。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-甲酰胺(实施例I-121)的合成
Figure BDA0000374221080000571
按照实施例I-19第一步的描述来完成实施例I-11的酯的皂化，从而以89％的产率产生3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-羧酸。向6.0g(12.34mmol)3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-羧酸和1.98g(37.021mmol)氯化铵的20mL干燥DMA溶液添加9.36g(24.681mmol)的HBTU和6.45mL(37.021mmol)的DIPEA。将混合物在室温搅拌3小时。向反应混合物添加乙酸乙酯并且将其用碳酸氢钠(5％，aq)和柠檬酸(5％，aq)洗涤两次。将有机层用无水硫酸镁干燥并且在真空中除去溶剂。通过真空干燥使油状残留物变成固体。将固体用石油醚洗涤、过滤并真空干燥以产生5.37g(90％)的实施例I-121。LC/MS MH+的结果：484.83；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：7.39-7.78(7H，m，CH-芳族/2H NH2)，8.43(1H，s，CH-吡唑)。
与实施例I-121化合物的上述合成类似地进行实施例I-124的甲酰胺的合成。
此外，在每一情况中使用合适的胺，与实施例I-121化合物的上述合成类似地进行下列不同N-取代的甲酰胺的合成：实施例I-2、I-16、I-17、I-18、I-20、I-21、I-22、I-23、I-24、I-118、I-127和I-132。
(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-基)(吗啉)甲酮(实施例IB-35)的合成
Figure BDA0000374221080000581
将3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-羧酸(50mg，0.0001mmol)、吗啉(9mg，0.0001mmol)、HOBt(14mg，0.0001mmol)和EDCI(19mg0.00012mmol)溶解在1mL干燥DMF中。添加N-甲基吗啉(100μL，0.001mmol)并且将反应混合物在室温搅拌过夜。再次以前述比例添加吗啉、HOBt、EDCI和N-甲基吗啉。将混合物在室温搅拌24小时。通过蒸发除去DMF。添加5％的柠檬酸水溶液。将沉淀物过滤并干燥。产物(实施例IB-35)通过pTLC(PE/EE5/5)纯化以产生26mg的黄色油(产率45％)。LC/MS MH+的结果：554.7；1H NMR(CDCl3)：8.15(1H，s，CH-吡唑)，7.35-7.6(6H，m，CH-芳族)，7.15(1H，t，CH-芳族)，3.6(4H，m，CH2-吗啉)，3.18(4H，m，CH2-吗啉)。
在每一情况中，使用合适的胺，以上述化合物IB-35所述的那样来获得其它酰胺化合物：实施例IB-34、IB-49、IB-50、IB-51、IB-52、IB-53、IB-54、IB-55、IB-56、IB-57、IB-58、IB-59、IB-62、IB-63、IB-64、IB-65、IB-66、IB-74、IB-87、IB-88、IB-91、IB-93和IB-100(在稍后的情况中，将酰胺形成应用于N-芳基-吡唑部分的芳基单元上的取代基)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲氧基-N-甲基异噁唑-4-甲酰胺(实施例I-63)的合成
Figure BDA0000374221080000591
向10.8g(22.2mmol)3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-羧酸、2.17g(1eq)N，O-二甲基羟基胺和8.42g(1eq)HBTU的二甲基羟基胺溶液添加3.68mL DIPEA。将混合物在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂。将残留物溶解在乙酸乙酯中并用碳酸氢钠(5％，aq)和柠檬酸(5％，aq)萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥并且在真空中除去溶剂。TLC(6∶4的石油醚∶乙酸乙酯)显示残留的离析物。将产物通过柱层析(6∶4的石油醚∶乙酸乙酯)而分离。将产物(实施例I-63)真空干燥以产生2.28g(19％)。LC/MS MH+的结果：528.8；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：3.08(3H，s，CH3)，3.36(3H，s，CH3)，7.40-7.81(7H，m，CH-芳族)，8.39(1H，s，CH-吡唑)。
与化合物I-63的方案类似地获得实施例I-94的化合物。
酯化：
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]异噁唑-4-羧酸乙酯(实施例I-42)的合成
Figure BDA0000374221080000592
向3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-甲酰氯(0.1g)和乙醇(0.04mL)的CH2Cl2(1mL)悬浮液添加羟基苯并三唑(HOBT)(50mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)(45mg)，将反应混合物间或搅拌直至形成澄清溶液，并使其静置过夜。将溶液用水稀释，并将分离的有机层通过柱层析(CHCl3)而纯化以产生实施例I-42的酯化合物(产率75％)。LC/MS[M+H]+的结果：497.8；1H NMR(DMSO-d6，CCl4)：1.03(3H，t，CH3)，4.10(2H，q，CH2)，7.32(1H，t，CH-芳族)，7.42-7.71(6H m，CH-芳族)，8，43(1H，s，CH-吡唑)。
与实施例I-42化合物的上述合成类似地进行实施例I-77、I-78、I-90、I-99、I-100和I-112的化合物的合成。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]异噁唑-4-羧酸异丙酯(实施例I-43)的合成
Figure BDA0000374221080000601
将3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-羧酸(30mg，0.064mmol)、氟化铯(12mg，0.077mmol)和2-碘丙烷(0.008mL，0.077mmol)溶解在干燥的乙腈(1mL)中，并将混合物回流20小时。将混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并减压除去溶剂。产物通过pTLC(PE/EE9/1)纯化以产生26mg的黄色油(产率79％)。LC/MS[M+H]+的结果：511.8；1HNMR(CDCl3)：1.02(6H，d，2x CH3)，5，02(1H，m，CH-丙基)，7.18(1H，t，CH-芳族)，7.28-7.61(6H m，CH-芳族)，8.31(1H，s，CH-吡唑)。
与实施例I-43化合物的上述合成类似地进行实施例IB-31、IB-60、IB-61、IB-73、IB-78、IB-79和IB-82的化合物的合成。
5-(1-(3-乙酰胺基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)异噁唑-4-羧酸酯(实施例IB-89)的合成
Figure BDA0000374221080000602
实施与实施例I-43上述相同的酯化程序，用碘甲烷替代2-碘丙烷，从而产生黄色油形式的实施例IB-89的甲酯(产率15％)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-羧酸甲酯(实施例IB-67)的合成
向3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-羧酸(30mg，0.1mmol)的甲醇(1.5mL)混合物添加亚硫酰氯(5μL，0.1mmol)。将混合物在室温搅拌60小时并在回流下搅拌5小时。将混合物用二氯甲烷稀释并用水(3×)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。产物(实施例IB-67)通过pTLC(1/1EE/PE)纯化以产生3mg的白色固体(产率9％)。
LC/MS MH+的结果：466.76；1H NMR(CDCl3)：3.19(s，3H)，7.15(t，1H)，7，33-7.55(m，6H)，8.25(s，1H)。
与实施例IB-67化合物的上述合成类似地进行实施例IB-69、IB-71、IB-75、IB-76、IB-77、IB-92的化合物的合成。
S-甲基3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-硫代甲酸酯(实施例IB-68)的合成
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-羧酸(30mg，0.066mmol)用亚硫酰氯(1.5mL)处理，并且在回流下搅拌2小时。将混合物减压浓缩。将中间体用苯(3×)处理并且蒸发苯以除去水。然后，将所获得的混合物溶解在苯(1.5mL)中，并且添加甲烷硫醇钠(32.5mg，0.46mmol)。将反应混合物在回流下搅拌5小时。将混合物用二氯甲烷稀释并用水(3×)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。产物(实施例IB-68)通过pTLC(1/1EE/PE)纯化以产生3mg的白色固体(产率9％)。LC/MS MH+的结果：482.76；1H NMR(CDCl3)：2.33(t，3H)，7.19(t，1H)，7.33-7.55(m，6H)，8.23(s，1H)。
S-甲基3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-硫代甲酸酯(实施例I-126)的合成
将羧酸3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-羧酸(60mg，0.123mmol)在SOCl2(5mL)中回流2小时，并且蒸发过量的亚硫酰氯。将残留物溶解在干燥二氧己环(5mL)中，添加硫代甲醇钠(60mg，0.86mmol)，并且将混合物搅拌1天。在蒸发溶剂之后，向残留物添加水(5mL)。将混合物在室温搅拌30分钟，并且将上清液倾出所得的树脂。通过柱层析(硅胶0.040-0.100mm，洗脱液-氯仿∶己烷＝1∶1)使产物与该树脂分离。实施例I-126的产率：45mg(71％)的略微浅灰色的树脂。LC/MS MH+的结果：515.9；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：2.30(s，3H)，7.37(t，J＝8.66Hz，1H)，7.49(d，J＝8.03Hz，1H)，7.53-7.61(m，1H)，7.61-7.73(m，4H)，8.36(s，1H)。
与实施例I-126化合物的上述合成类似地进行实施例I-128和I-130的化合物的合成。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基异噁唑-4-硫代甲酰胺(实施例I-72)的合成
Figure BDA0000374221080000622
将实施例I-19的化合物(0.37g，0.74mmol)、Lawesson试剂(0.30g，0.74mmol)和干燥二氧己环(10mL)的混合物回流1.5小时。将溶剂真空蒸发至干燥，并且使残留物从乙醇(20mL)结晶。
化合物I-72的产率：0.28g(73％)，淡黄色晶体。LC/MS MH+的结果：516.3；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：3.03(d，J＝4.52Hz，3H)，7.25(t，J＝8.53Hz，1H)，7.38(d，J＝8.03Hz，1H)，7.48-7.57(m，2H)，7.58-7.67(m，3H)，8.05(s，1H)，10.31(d，J＝4.52Hz，1H)。
与实施例I-72化合物的上述合成类似地进行实施例I-76、I-122、I-123、125、I-129、IB-101和IB-102的化合物的合成。LC/MS MH+的结果：502.3。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑(实施例I-25)的合成
Figure BDA0000374221080000631
1-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯：
将4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(18.5g，77.34mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(9.21g，77.34mmol)溶解在苯(10mL)中。将混合物在回流下加热1小时。将溶剂用Kugelrohr装置蒸发并蒸馏，从而产生12g的2-((二甲基氨基)亚甲基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(产率65％)。
将苯基肼(2.62g，20.82mmol)溶解在无水THF(100mL)中并添加三乙胺(2.9mL，20.82mmol)。将溶液冷却至-10℃。并且在1小时内滴加2-((二甲基氨基)亚甲基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(5g，20.82mmol)的20mL THF溶液。然后，将混合物在-10℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂。将所得的油溶解在乙酸乙酯中并用碳酸氢钠和柠檬酸的溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。产物通过柱层析(80∶20PE∶EE)纯化以产生2.8g的1-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(产率44％)。
Figure BDA0000374221080000632
在氩气和冰浴冷却下，向1.9243g(10.2571mmol)(E)-1-(2-氯-6-氟苯基)乙酮肟的30mL干燥THF溶液滴加8mL(2eq.)的正丁基锂。将1.55g(0.5eq.)1-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯溶解在5mL干燥THF中，并且还将其在5分钟内添加。将溶液在0℃搅拌15分钟。
向该反应混合物添加40mL的盐酸(10％的水溶液)。将混合物在回流下加热1小时。将水溶液用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用无水硫酸镁干燥并且将溶剂真空除去，TLC(4∶1己烷∶乙酸乙酯)显示多个杂质点。
将产物通过使用己烷∶乙酸乙酯为4∶1的硅胶柱上的快速层析而纯化，并且得到355mg(理论产率48％)的化合物I-25。LC/MS MH+：426.0；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：7.17(1H，s，异噁唑)；7.42-7.71(7H，m，芳族)；8.48(1H，s，吡唑)。
(E)-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(2-(二甲基氨基)乙烯基)异噁唑-4-甲腈的合成
Figure BDA0000374221080000641
向1.5g(6.3389mmol)3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲腈的100mL干燥甲苯溶液添加2.10g(12.6779mmol)叔丁氧基-双(二甲基氨基)甲烷。将反应混合物在回流下加热12小时。将混合物真空浓缩并在高真空中干燥。向结晶的残留物添加石油醚。产物通过过滤而收集并获得1.791g(理论产率：95.9％)的洁净产物。LC/MS MH+的结果：292.0；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：2.93(3H，s，N-CH3)，3.17(3H，s，N-CH3)，5.15-5.20(1H，d，C2H2)，7.74-7.78(1H，d，C2H2)，7.45-7.52(1H，dd，CH-芳族)，7.57-7.59(1H，d，CH-芳族)，7.65-7.71(1H，d，CH-芳族)。
(Z)-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(二甲基氨基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁-1-烯-2-基)异噁唑-4-甲腈的合成
Figure BDA0000374221080000651
在冰浴冷却下，向0.5g(1.7140mmol)的(E)-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(2-(二甲基氨基)乙烯基)异噁唑-4-甲腈的20mL干燥二氯甲烷溶液滴加0.36mL(2.5710mmol)三氟乙酸酐。将反应混合物在室温下搅拌2小时。此后，将混合物真空浓缩并在高真空中干燥，向结晶的产物添加石油醚并通过过滤而收集，从而获得0.625g(理论产率：94％)的洁净产物。LC/MS MH+的结果：388.0；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：2.75(3H，s，N-CH3)，3.46(3H，s，N-CH3)，7.53-7.59(1H，dd，CH-芳族)，7.64-7.67(1H，d，CH-芳族)，7.73-7.81(1H，d，CH-芳族)，8.23(1H，s，CH)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-甲腈(实施例I-49)的合成
Figure BDA0000374221080000652
向0.1g(0.2579mmol)(Z)-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(二甲基氨基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁-1-烯-2-基)异噁唑-4-甲腈的干燥乙醇溶液添加0.0462g(0.2579mmol)3-氯苯基肼和0.78mL(0.2579mmol)DIPEA。将反应混合物在回流下加热3小时。将混合物真空浓缩并在高真空中干燥。通过使用制备薄层层析来分离上部的点，并且获得0.0037g(理论产率：3.0％)的洁净产物化合物I-49。LC/MS MH+的结果：466.9；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：7.73-7.97(6H，m，CH-芳族)，8.04(1H，s，CH-芳族)，8.81(1H，s，CH-吡唑)。
与实施例I-49化合物的上述合成类似地进行实施例I-120的化合物的合成。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基异噁唑-4-硫代甲酰胺(实施例I-64)的合成
Figure BDA0000374221080000661
向(E)-甲基3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(2-(二甲基氨基)乙烯基)异噁唑-4-羧酸酯(85mg，0.26mmol)在无水二氧己环(2.3g)和Hünig碱(156mg，1.20mmol)混合物中的冷却(冷冻)溶液添加2，2，3，3-四氟丙酰氯(129mg，0.76mmol)。使反应混合物(溶液)保持溶解并在室温下保持1.5小时。EtOAc/C7H169/1的TLC显示没有起始原料并显示单一产物。将溶液蒸发至干燥，油状残留物用沸腾的己烷处理，其被浓缩，从而产生纯的(E)-甲基3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(二甲基氨基)-4，4，5，5-四氟-3-氧代戊-1-烯-2-基)异噁唑-4-羧酸酯。将残留的油状(E)-甲基3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(二甲基氨基)-4，4，5，5-四氟-3-氧代戊-1-烯-2-基)异噁唑-4-羧酸酯在没有额外纯化的情况下用于进一步的反应。通过标准程序，由3-氟苯基肼盐酸盐(42mg)的乙醇溶液处理未加工的(E)-甲基3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(二甲基氨基)-4，4，5，5-四氟-3-氧代戊-1-烯-2-基)异噁唑-4-羧酸酯(116mg)，产生96mg(73％)的纯化合物I-64。LC/MS MH+的结果：516-8；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8ppm3.55-3.78(m，13H)，6.55-6.95(m，5H)，7.24-7.53(m，20H)，7.55-7.73(m，8H)，8.33(s，4H)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噻唑-4-羧酸甲酯(实施例I-137)的合成
将0.32g的3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-羧酸(0.70mmol)溶解在NaOH水溶液(20mL水+0.115g NaOH)中。在搅拌和冷却下(0℃至5℃)，向该溶液缓慢滴加溴(0.34g，2.1mmol)。在0℃至5℃下持续搅拌2小时，并且在室温下持续搅拌2天。将沉淀物滤除，并且悬浮在5％NaOH水溶液(10mL)中。在搅拌2小时之后，滤除固体，用水洗涤，并风干，从而产生白色晶体形式的0.15g(0.30mmol，42％)化合物I-137。LC/MS MH+的结果：505.7；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：7.35-7.48(m，4H)，7.52(d，J＝8.28Hz，1H)，7.61-7.74(m，2H)，8.4(s，1H)。
与实施例I-137的方案类似地获得的其它实施例为I-140、I-144、I-145、IB-23、IB-24、IB-25、IB-26、IB-27、IB-28和IB-83。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1-吡唑-4-基)异噻唑-4-羧酸甲酯(实施例I-133)的合成
Figure BDA0000374221080000671
将102mg(0.217mmol)的3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-羧酸的8mL的SOCl2溶液回流3小时。彻底真空蒸发挥发物。将残留物溶解在8mL无水二氧己环中，并且在搅拌下滴加至825mg N2H4*H2O和6mL无水二氧己环的混合物。反应混合物的TLC显示新产物的Rf与EtOAc/庚烷(1/1)中起始酸相比更小，并且与EtOAc/Et3N中起始酸相比更大。蒸发挥发物，并且向残留物添加水以沉淀油状粉色固体。除去水，残留物用水洗涤，然后用具有10滴AcOH的5mL水处理，最终用水洗涤。
产物用沸腾的庚烷(38mg)部分萃取并且用乙醚部分萃取，并且用庚烷(39mg)进一步处理乙醚溶液。总产率：77mg(73％)的化合物I-133。LC/MS MH+的结果：484.8；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：4.49(2H，s，NH2)，7.44-7.79(7H，m，CH-芳族)，8.44(1H，s，CH-吡唑)，9.54(1H，s，NH)。
根据实施例I-133所述的方案合成实施例I-134。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-胺(实施例I-117)的合成
Figure BDA0000374221080000681
将化合物I-133(0.60g，1.24mmol)溶解在二氧己环(20mL)、H2O(5mL)、浓HCl(1mL)的混合物中。在搅拌和冷却(0℃至5℃)下，滴加NaNO2(0.532g)的水(10mL)溶液。在该温度下搅拌30分钟之后，将混合物倾倒在冰(约50g)上。形成粗叠氮化物的树脂残留物。在冰箱中静置过夜之后，倾析上清液。将残留物溶解在二氧己环(20mL)和水(6mL)的混合物中，并且回流30分钟。将溶剂在真空中蒸发至干燥。将残留物溶解在少量的氯仿中，并且通过柱层析(硅胶0.040-0.100mm，洗脱液-氯仿，Rf≈0.3)而分离纯产物。化合物I-117的产率：0.324g(0.73mmol，59％)的淡黄色固体。LC/MS MH+的结果：440.94；1HNMR(DMS0-d6；CCl4)：4.56(2H，s，NH2)，7.36-7.68(7H，m，CH-芳族)，8.36(1H，s，CH-吡唑)。
根据实施例I-117所述的方案合成实施例IB-36。
N-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-基)乙酰胺(实施例I-139)的合成
Figure BDA0000374221080000682
将化合物I-117(0.167g，0.38mmol)和乙酸酐(3mL)的混合物回流2小时(直至通过TLC表明不存在起始胺)。在冷却之后，添加水(15mL)并且将反应混合物搅拌1小时。将上清液从粗产物的油状沉淀物中除去。通过柱层析(硅胶0.040-0.100mm，洗脱液-氯仿，Rf≈0.25)的纯化产生油，其在用己烷处理之后固化。化合物I-139的产率：0.112g(0.23mmol，61％)的淡黄色固体。LC/MS MH+的结果：483.8；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：1.90(s，3H)7.28(t，J＝8.66Hz，1H)7.33-7.46(m，4H)7.50-7.59(m，1H)7.59-7.68(m，1H)8.22(s，1H)9.55(s，1H)。
根据实施例I-139所述的方案合成实施例IB-39。
N-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-基)甲酰胺(实施例IB-48)的合成
将3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-胺(实施例IB-36)(40mg，0.1mmol)溶解在甲酸(3mL)中。将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物添加水。收集所得沉淀物，用水洗涤并且真空干燥。产物通过pTLC(EE/PE2：1)纯化以产生32mg的所需产物(实施例IB-48)(产率75％)。LC/MS MH+的结果：484.82；1HNMR(CDCl3)：6.63(t，1H)，7.22(m，lH)，7.38-7.59(m，6H)，8.02(s，1H)，8.22(s，1H)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[1-(3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]异噁唑-4-基甲酰胺(实施例I-141)的合成
Figure BDA0000374221080000692
将130mg(0.295mmol)3-(2-氟-6-氟苯基)-5-[1-(3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]异噁唑-4-胺(实施例I-117)在1847mg(17.4mmol)三甲基原乙醚(trimethylorthoether)和1660mg(27.7mmol)乙酸混合物中的溶液在室温下搅拌1小时。过滤混悬液并且所获得的白色固体盐使用己烷在过滤器上洗涤。合并滤液并且蒸发至干燥。残留物用己烷处理，并且萃取物用硅胶柱上的CC纯化(洗脱液EtOAc/己烷1/1)。将所获得的纯产物(实施例I-141)级分蒸发以产生50mg的亮绿色油(产率36％)。LC/MS MH+的结果：469.04；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.29-7.35(m，1H)7.44(s，3H)7.46-7.50(m，1H)7.57-7.67(m，2H)7.72(s，1H)8.26(s，1H)。
N-{3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-1，2-噁唑-4-基}-2，2，2-三氟乙酰胺(实施例IB-22)
Figure BDA0000374221080000701
将3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-胺(实施例I-117)(70mg，0.159mmol)、二氧己环(5ml)和三氟乙酸酐(50mg)的混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂真空蒸发并且向残留物添加水(5mL)。将沉淀物滤除，用水洗涤并且干燥以产生77mg的实施例IB-22(产率90.2％)。1H NMR(DMSO-D6，CCl4)：7.37(m，4H)，7.57(m2H)，8.26(s，1H)，11.29(s，1H)。
(Z)-甲基N-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-基)-2，2，2-三氟乙酰亚胺酯(实施例I-136)的合成
Figure BDA0000374221080000702
将实施例IB-22(30mg，0.056mmol)、丙酮(5ml)、无水K2CO3(100mg)和CH3I(100mg)的混合物在室温下搅拌过夜。将无机盐滤除并且用丙酮洗涤。将滤液和冲洗液合并，并且将溶剂真空蒸发以产生作为Z和E异构体混合物(根据1H NMR数据)的粘稠树脂形式的实施例I-136(27mg，0.049mmol，87.5％)。1H NMR(DMSO-D6，CCl4)：3.24-3.36(m，3H)，7.31-7.57(m，6H)，7.58-7.75(m2H)，8.23(s，1H)。
N’-乙酰基-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-碳酰肼(实施例I-142)的合成
Figure BDA0000374221080000711
向190mg(0.393mmol)3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-碳酰肼(与实施例I-133所述程序相似地将其合成)的5.8ml无水二氧己环的溶液添加148mg(1.885mmol)乙酰氯。在数分钟内完成转化。将挥发物蒸发，残留物用乙醇再蒸发。将残留物从EtOAc-庚烷中结晶以产生175mg(85％)浅黄色粉末形式的化合物I-142。LC/MS MH+的结果：526.06；1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm：1.98(3H，s，CH3)，7.25-7.32(1H，m，CH-芳族)，7.41-7.48(3H，m，CH-芳族)，7.54-7.61(1H，m，CH-芳族)，7.64-7.74(1H，m，CH-芳族)，8.63(1H，s，CH-吡唑)。
5-(1-(2-氨基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)异噁唑-4-羧酸酯(实施例IB-98)的合成
在乙酸(1.5mL)的四氢呋喃(2mL)溶液的存在下，将3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-硝基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-羧酸酯(实施例IB-95)(100mg，0.19mmol)放入小瓶中。将溶液搅拌，并在冰冷却下依次添加浓盐酸(0.03mL，0.19mmol)和锌(80.9mg，1.24mmol)。使混合物在室温下搅拌12小时。向反应混合物添加氨水溶液(25％)以进行碱化。然后，将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且将溶剂减压除去。
产物(实施例IB-98)通过pTLC(CH2Cl2/MeOH100/5)纯化以产生25mg的棕/黄色油(产率27％)。LC/MS MH+的结果：494.70；1H NMR(CDCl3)：1.05(t，3H)，3.80(s，2H)，4.18(q，2H)，6.85(m，2H)，7.11-7.45(m，5H)，8.23(s，1H)。
5-(1-(2-乙酰胺基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)异噁唑-4-羧酸酯(实施例IB-1)的合成
向5-(1-(2-氨基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)异噁唑-4-羧酸乙酯(实施例IB-98)(21mg，0.04mmol)的乙酸(1mL)溶液添加乙酸酐(4μL，0.04mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释并用水(3×)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将所得的油通过TLC(DCM：MeOH100：5)纯化以产生3mg的淡黄色油形式的实施例IB-1(产率13％)。LC/MS MH+的结果：536.10；1HNMR(CDCl3)：1.05(t，3H)，2.11(s，3H)，4.18(q，2H)，7.11-7.60(m，7H)，8.33(s，1H)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]异噁唑-4-基氨基甲酸甲酯(实施例I-138)的合成
Figure BDA0000374221080000722
将3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]异噁唑-4-羧酸(103mg，0.219mmol)溶解在亚硫酰氯(6mL)中并回流3小时。将挥发物真空蒸发，将残留物溶解在无水苯(约5mL)中，将叠氮化钠(281mg，4.322)和10滴三乙胺添加至溶液(pH＜7)。将混悬液搅拌3小时。将挥发物真空蒸发，并且将残留物用2×10mL乙醚处理。将乙醚提取物蒸发以得到粘稠的棕色油。向该油添加甲醇(约5mL)并且将溶液在室温下保持1天。将挥发物真空蒸发，并且将残留物用2×10mL沸腾的庚烷处理，然后蒸发溶剂，产生55mg的粗产物。硅胶上的柱层析(洗脱液EtOAc/庚烷，1/1v/v)产生纯的3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]异噁唑-4-基氨基甲酸甲酯(实施例I-138)(45mg，41％)。LC/MS MH+的结果：498
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]异噁唑-4-羧酸甲酯(实施例I-89)
A)3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(二甲基氨基)-3-氧代丙-1-烯-2-基)异噁唑-4-羧酸甲酯
Figure BDA0000374221080000731
使用与Tetrahedron Lett.1988，29，2339类似的Vilsmeier配方，由3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(2-(二甲基氨基)乙烯基)异噁唑-4-羧酸甲酯合成3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(二甲基氨基)-3-氧代丙-1-烯-2-基)异噁唑-4-羧酸甲酯。
Figure BDA0000374221080000732
向未加工的3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[2-(二甲基氨基)-1-甲酰基乙烯基]异噁唑-4-羧酸甲酯(36mg，0.102mmol)的乙醇(460mg)溶液添加2-氟苯基肼盐酸盐(16mg，0.100mmol)。将混合物升温至55℃至60℃，直至TLC样品显示没有起始烯胺。将溶液真空蒸发至干燥，将残留物用3×10mL的沸腾己烷萃取，并且将己烷萃取物合并且浓缩并冷却至室温。结晶产生25mg的所需产物(实施例-I89)(产率60％)。LC/MS MH+的结果：416.05；1H NMR(CDCl3)：3.67(s，3H)，7.30(t，1H)，7.45(m，4H)，7.57(m，1H)，7.93(t，1H)，8.50(s，1H)，9.13(s，1H)。
与实施例I-89的方案类似地获得的其它实施例为I-115和IB-21。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-{[1-(4-甲氧基羰基-3-(4-氯苯基)异噁唑-5-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基])-异噁唑-4-羧酸甲酯(实施例I-131)的合成
Figure BDA0000374221080000741
A)5-氯-3-(4-氯苯基)异噁唑-4-羧酸甲酯
将3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢异噁唑-4-羧酸甲酯(518mg，2.04mmol；基础材料为商购的)的POCl3(3mL)的混悬液冷却至0℃至5℃，并且当搅拌时，滴加Et3N(0.3mL)。将所得混合物加热至100℃至110℃，并且在该温度搅拌2小时至2.5小时，冷却至室温，倾入冰水中，并且用NaOH水溶液(10％)中和。将产物用乙醚萃取并且通过柱层析(己烷：EtOAc25：2)而纯化，从而得到320mg的黄色固体。产率57％。1H NMR(DMSO-D6，CC14)：3.79(3H，s，OCH3)，7.50(2H，AB-体系，CH-芳族)，7.65(2H，AB-体系，CH-芳族)。
B)3-(4-氯苯基)-5-肼并异噁唑-4-羧酸甲酯
向肼水合物的MeOH(0.3mL在5mL中)的冰冷却溶液滴加溶解在CH2Cl2(2mL)中的5-氯-3-(4-氯苯基)异噁唑-4-羧酸甲酯(0.3g，1.1mmol)。将反应混合物搅拌2小时，并且将溶剂的一半蒸发。将产物滤除，用冷甲醇洗涤并且干燥，从而产生227mg(77％)的5-肼并异噁唑。1H NMR(DMSO-D6，CC14)：3.1(3H，bs，NH+H2O)，3.64(3H，s，OCH3)，4.65(2H，bs，NH2)，7.43(2H，AB-体系，CH-芳族)，7.60(2H，AB-体系，CH-芳族)。
C)3-(2-氯-6-氟苯基)-5-{[1-(4-甲氧基羰基-3-(4-氯苯基)异噁唑-5-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基])-异噁唑-4-羧酸甲酯(实施例I-131)
将3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(二甲基氨基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁-1-烯-2-基)异噁唑-4-羧酸甲酯(157mg，0.37mmol)和3-(4-氯苯基)-5-肼并异噁唑-4-羧酸甲酯(0.1g，0.37mmol)在乙醇(1mL)中的混合物在60℃加热5小时，将溶液蒸发并且使产物从甲醇中结晶，从而得到86mg(37％)的实施例I-131。1H NMR(DMSO-D6，CC14)：3.69(3H，s，OCH3)，3.71(3H，s，OCH3)，7.35(1H，dd，CH-芳族)，7.47(1H，d，CH-芳族)，7.57(2H，AB-体系，CH-芳族)，7.63(1H，m，CH-芳族)，7.84(2H，AB-体系，CH-芳族)，8.74(1H，s，CH吡唑)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(5-(乙氧基羰基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-羧酸甲酯衍生物的合成：实施例I-6、I-8、I-9、I-10、I-13、I-15、I-26、I-29、I-34、I-35、I-38、I-39、I-40、I-41和I-45
Figure BDA0000374221080000751
以3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(二甲基氨基)-4-乙氧基-3，4-二氧代丁-1-烯-2-基)异噁唑-4-羧酸甲酯(其商购自Bionet Research Intermediates)起始，如实施例I-11所述，使用不同取代的芳基肼构建吡唑环。
分析：
缩写：min，分钟；h，小时；r.t.，室温；Rt，停留时间；Ψ，伪；s，单峰，t，三重峰，quint，五重峰；br.，宽峰；J，耦合常数；pTLC，制备薄层层析；DMAP，4-二甲基氨基吡啶。
分析TLC：Merck铝板，硅胶60F254。
制备TLC：Merck PLC板，硅胶60F254，0.5mm、1.0mm或2.0mm。
快速层析：Acros硅胶60A，0.035-0.070mm。Flash Master Personal或Flash Master I，Jones Chromatography，UK。
NMR谱：Bruker Avance300MHz。在300MHz，浓度为1mg/mL至5mg/mL，温度为305K下记录1H NMR谱。在75.5MHz，浓度为5mg/mL至20ng/mL，温度为305K下记录13C NMR谱。将残留的溶剂峰用作内标(DMSO-d6：δH2.49，δc39.5；CDCl3：δH7.24，δc77.0；CD3OD：δH3.30，δc49.0)。或者，TMS用作标准(用TMS标示)。
分析LC/ESI-MS：Waters2700自动取样机，2×Waters600多溶剂递送系统，Waters600控制器，50μL样品环。柱，Chromolith Speed RODRP18e(Merck，Darmstadt)，50×4.6mm，具有2μm预滤器(Merck)。洗脱液A，H2O+0.1％HCO2H；洗脱液B，MeCN。梯度，在4分钟内2％B至100％B，然后，等度0.90分钟，然后在0.15分钟内返回2％B，然后等度0.50分钟；流动，3mL/min。Waters LCZ单四极质谱具有电喷射源。MS法，MS8minPM-80-800-20V；正/负离子模式扫描，在1s内m/z80-800或80-900；毛细管，3.5kV；锥电压，20V；倍增电压，400V；电极和脱溶气体温度分别为120℃和350℃。Waters2487双λ吸光度探测器，设定至254nm。软件，Waters Masslynx V4.0。计算在表1和表2中给出的[M+H]+的值得到具体化合物当质子化时的准确质量值，在相应的LC/MS色谱图内得到的值均在+/-0.3的容许余量之内。
制备HPLC-MS：Waters2700自动取样机，具有制备泵压头的Waters600多溶剂递送系统，Waters600控制器，5000μL样品环。柱上稀释：具有分析泵压头的Waters600多溶剂递送系统；Waters600控制器；溶剂，MeCN-MeOH80：20(v/v)；流率，0.20mL/min至1mL/min。柱，Waters X-Terra RP18，7μm，19×150mm，具有X-TerraRP18保护管柱7μm，19×10mm，在流率20mL/min下使用。洗脱液A，含0.1％(v/v)HCO2H的H2O或含0.1％(v/v)NEt3的H2O；洗脱液B，MeCN。不同的线性梯度，各自适于样品。注射体积，0.5mL-5mL，取决于样品。补充溶剂，MeOH-MeCN-H2O-HCO2H80：15：4.95：0.05(v/v/v/v)。补充泵，Waters Reagent Manager，流率0.5mL/min。Waters ZQ单四极质谱具有电喷射源。正或负离子模式扫描，在1s内m/z105-950；毛细管，4kV；锥电压，20V；倍增电压，600V；电极和脱溶气体温度分别为120℃和250℃。Waters FractionCollector II具有质量触发级分采集。Waters2487双λ吸光度探测器，设定至254nm。软件，Waters Masslynx V4.0。
通过PHA刺激的人类PBMC导致的细胞因子增殖和细胞因子产生的分析
根据制造商推荐的方案，使用AccuspinTM System-Histopaque-1077(Sigma)纯化来自健康人类捐赠者的外周血单核细胞(PBMC)。然后，将纯化的PBMC用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤两次，并且在RPMI1640培养基中再悬浮，所述培养基补充有10％透析热失活胎牛血清、1.5mM L-谷氨酰胺、100U青霉素/ml和100mg链霉素/ml(所有均来自PAN Biotech，Aidenbach，Germany)。为了刺激，。将PBMC以1×105细胞/孔接种，用2μg/ml植物血凝素(PHA，Sigma)激活，并用受试化合物孵育48小时。然后，按照制造商的指示(BioRad，Munich，Germany)，使用Luminex BioPlex系统在培养上清液中测定IL-17A、IL-17F和INF-γ。为了筛选，以10μM、1μM、0.1μM和0.01μM使用化合物。为了测定IC50，半对数滴定化合物。
根据制造商的指示，使用来自Roche(Mannheim，Germany)的基于BrdU的细胞增殖ELISA来分析细胞增殖。
使用下列方法在前述培养上清液中测定细胞因子：使用LuminexBioPlex系统(BioRad，Munich，Germany)测量IL-17AA/AF；使用来自eBioscience(Frankfurt，Germany)的人类同源二聚体IL-17A ELISAReady Set Go Kit测量IL-17AA；使用来自
Figure BDA0000374221080000783
DiagnosticaGmBH(
Figure BDA0000374221080000784
Germany)的人类IL-17F ELI-Pair测量IL-17FF；以及使用来自BD Bioscience(Heidelberg，Germany)的OptEIA人类IFN-g ELISA测量IFN-γ，所有均按照制造商的指示。
T细胞增殖实验
根据制造商的指示，通过基于Ficoll-Hypaque(Sigma-Aldrich，Germany)的离心分离来分离来自健康人类捐赠者的外周血单核细胞(PBMC)。将纯化的PBMC用PBS洗涤两次，并且在RPMI1640培养基中再悬浮，所述培养基补充有10％透析热失活胎牛血清、1.5mM L-谷氨酰胺、100U青霉素/ml和100mg链霉素/ml(所有均来自PANBiotech，Aidenbach，Germany)。为了刺激，将PBMC以1×105细胞/乙接种，用2μg/ml植物血凝素(PHA，Sigma)激活，并用受试化合物孵育。在48小时之后，根据手册，使用来自Roche(Mannheim，Germany)的基于BrdU的细胞增殖ELISA来测量增殖。
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Figure BDA0000374221080001461
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0000374221110000011
其中
R1为芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或烷基，其可以被一个或多个取代基R’取代，
Ar为芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Z为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Y为H、卤素、卤代烷基、烷基或烷基酯，其可以被一个或多个取代基R’取代；
R’独立地表示H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O、-SO2N(R”)2、-SO2NHR”、-NR”-CO-卤代烷基、-NO2、-NR”-SO2-卤代烷基、-NR”-SO2-烷基、-SO2-烷基、-NR”-CO-烷基、-CN、烷基、环烷基、氨基烷基、烷氨基、烷氧基、-OH、-SH、烷硫基、羟烷基、羟烷基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、杂环基、芳基、卤代芳基、卤代芳烷基、芳烷基或杂芳基；
R”独立地表示H、卤代烷基、羟烷基、氨基、烷氧基、-N＝C(R’)2、-NR’-CO-R’、-CR’O、-CO2R’、烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、卤代芳烷基、杂芳基、杂环基、芳烷基或氨基烷基，其任选地被一个或多个取代基R’取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
Ar为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
R1、Z、Y、R’和R”如权利要求1所定义。
3.如权利要求1所述的化合物，其中
R1为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Ar为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Z、Y、R’和R”如权利要求1所定义。
4.如权利要求1所述的化合物，其中
R1为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Ar为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Z为芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Y为H、卤素、卤代烷基或烷基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
R’独立地表示H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O、-SO2N(R”)2、-SO2NHR”、-CN、烷基、环烷基、氨基烷基、烷氧基、-OH、羟烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、杂环基、芳基、卤代芳基、卤代芳烷基、芳烷基或杂芳基；
R”独立地表示H、卤代烷基、羟烷基、氨基、烷氧基、-N＝C(R’)2、-NR’-CO-R’、-CR’O、-CO2R’、烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、卤代芳烷基、杂芳基、杂环基、芳烷基或氨基烷基，其任选地被一个或多个取代基R’取代。
5.如权利要求1所述的化合物，其中
R1为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Ar为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Z为芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Y为H、卤素、卤代烷基或烷基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
R’独立地表示H、-CO2R”、-SO2N(R”)2、-SO2NHR”、-CN、烷基、烷氧基、-OH、羟烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基、芳基、卤代芳基、卤代芳烷基、芳烷基或杂芳基；
R”独立地表示H、卤代烷基、羟烷基、氨基、烷氧基、-N＝C(R’)2、-NR’-CO-R’、-CR’O、-CO2R’、烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、卤代芳烷基、杂芳基、杂环基、芳烷基或氨基烷基，其任选地被一个或多个取代基R’取代。
6.如权利要求1所述的化合物，其中
R1为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Ar为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Z为芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Y为H、卤素、卤代烷基或烷基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
R’独立地表示H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O、-SO2N(R”)2、-SO2NHR”、-CN、烷基、烷氧基、-OH、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；
R”独立地表示H、卤代烷基、羟烷基、氨基、烷氧基、-N＝C(R’)2、-NR’-CO-R’、-CR’O、-CO2R’、烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、卤代芳烷基、杂芳基、杂环基、芳烷基或氨基烷基，其任选地被一个或多个取代基R’取代。
7.如权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中：
R1选自任选被一个或多个单独选自三氟甲基、氟、氯、溴、硝基、NH2、-CN、-NHCO-C1-4-烷基、甲氧基、C1-4-烷基、-SO2NH2或-SO2NH-C1-4-烷基的取代基取代的苯基；任选被一个或多个前述苯基的取代基取代的吡啶基；任选被一个或多个前述苯基的取代基取代的嘧啶基；任选被一个取代基-COO-C1-4烷基取代的噻吩基；1，1-二氧代-四氢噻吩基、2，2，2-三氟乙基、异丙基、异丁基、2-甲氧基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2-吗啉乙基、吡啶-2-基甲基和四氢呋喃-2-基甲基；
Ar选自苯基和吡啶基，其可以被一个或多个独立选自氟、甲氧基或氯的取代基取代；
Z选自苯基或杂芳基，其可以被选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氢、羟基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基羰基的一个或多个取代基取代；
Y选自H、三氟甲基和甲氧基羰基。
8.如权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中：
R1选自任选被一个或多个单独选自氟、氯、溴、硝基、NH2、-CN、-NHCO-C1-4-烷基、甲氧基、叔丁基、-SO2NH2或-SO2NH-异丙基的取代基取代的苯基；吡啶基；任选被一个或多个选自甲基或三氟甲基的取代基取代的嘧啶基；任选被一个取代基-COO-甲基取代的噻吩基、1，1-二氧代-四氢噻吩基、2，2，2-三氟乙基、异丙基、异丁基、2-甲氧基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2-吗啉乙基、吡啶-2-基甲基和四氢呋喃-2-基甲基；
Ar选自苯基、2，6-二氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氯-6-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2，6-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3-氟吡啶-4-基、3，5-二氯吡啶-4-基和3，5-二氟吡啶-4-基；
Z选自苯基、四唑基、噻唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、1，3，4-噻二唑基、呋喃基和噻吩基，其可以被一个或多个选自甲基、三氟甲基、氢、羟基、甲氧基和甲氧基羰基以及乙氧基氧羰基的取代基取代；
Y选自H、三氟甲基和甲氧基羰基。
9.如权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中：
R1选自苯基、2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-硝基苯基、2-氨基苯基、4-氟苯基、4-叔丁基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-氰基苯基、3-乙酰胺基-苯基、2-乙酰胺基-苯基、3-氨基磺酰基-苯基、3-(异丙基氨基)磺酰基-苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二氯苯基、2，3，5，6-四氟苯基、2-吡啶基；3-吡啶基；4-吡啶基；4-三氟甲基-嘧啶-2-基、2，6-二甲基-嘧啶-4-基、2-甲氧基羰基-噻吩-3-基、1，1-二氧代-四氢噻吩基、2，2，2-三氟乙基、异丙基、异丁基、2-甲氧基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2-(吗啉-4-基)-乙基和四氢呋喃-2-基甲基；
Ar选自苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2，6-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3-氟吡啶-4-基和3，5-二氟吡啶-4-基；
Z选自1H-四唑-5-基、4-甲基噻唑-2-基、噻唑-2-基、5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、噁唑-5-基、4-羟基-噻唑-2-基、4-甲氧基-噻唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、噻吩-3-基、苯基、4-甲氧基羰基-噻唑-2-基和4-乙氧基羰基-噻唑-2-基；
Y选自H、三氟甲基和甲氧基羰基。
10.如权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物选自本发明以下实例的化合物：
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲基噻唑-2-基)异噁唑，
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(噻唑-2-基)异噁唑，
2-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑，
2-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-基)-1，3，4-噁二唑，
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(噁唑-5-基)异噁唑，
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲氧基噻唑-2-基)异噁唑，
2-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑，
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)异噁唑，
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-苯基异噁唑，
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(噻吩-3-基)异噁唑，
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(呋喃-2-基)异噁唑，
2-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-基)噻唑-4-羧酸甲酯，
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)异噁唑，
2-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑，
2-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-基)-1，3，4-噁二唑，
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(呋喃-2-基)异噁唑，
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(呋喃-3-基)异噁唑，
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)异噁唑，
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(呋喃-3-基)异噁唑，
2-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑，
3-(2-氯-6-氟苯基)-4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(1-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑，
3-(2-氯-6-氟苯基)-4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(1-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑，
3-(2-氯-6-氟苯基)-4-(呋喃-3-基)-5-(1-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑，
2-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-基)-1，3，4-噁二唑，
2-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-4-基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑，
3-(2-氯-6-氟苯基)-4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑，以及
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(噻唑-2-基)异噁唑。
11.用作药物的权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物。
12.用于治疗疾病或适应症的权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物，所述疾病或适应症选自银屑病、银屑病性关节炎、自身免疫甲状腺炎、格雷夫斯病、类风湿关节炎、白癜风、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠疾病、强直性脊柱炎、I型糖尿病、多发性硬化、腹腔疾病、全身性红斑狼疮、葡萄膜炎、白塞氏病、特应性皮炎、扁平苔藓、干燥综合征、椎间盘突出、痤疮、移植物抗宿主反应、宿主抗移植物反应和骨关节炎。
13.权利要求1至10中任一权利要求所述的通式(I)化合物及其药理学耐受的盐在制备用于治疗其中抑制白介素-17(IL-17)和/或干扰素-γ(INF-γ)是有益的疾病或治疗适应症的药物的用途。
14.如权利要求12所述的用途，其中所述疾病或适应症选自银屑病、银屑病性关节炎、自身免疫甲状腺炎、格雷夫斯病、类风湿关节炎、白癜风、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠疾病、强直性脊柱炎、I型糖尿病、多发性硬化、腹腔疾病、全身性红斑狼疮、葡萄膜炎、白塞氏病、特应性皮炎、扁平苔藓、干燥综合征、椎间盘突出、痤疮、移植物抗宿主反应、宿主抗移植物反应和骨关节炎。

Claims (14)

1.通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0000374221070000011
其中
R1为芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或烷基，其可以被一个或多个取代基R’取代，
Ar为芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Z为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Y为H、卤素、卤代烷基、烷基或烷基酯，其可以被一个或多个取代基R’取代；
R’独立地表示H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O、-SO2N(R”)2、-SO2NHR”、-NR”-CO-卤代烷基、-NO2、-NR”-SO2-卤代烷基、-NR”-SO2-烷基、-SO2-烷基、-NR”-CO-烷基、-CN、烷基、环烷基、氨基烷基、烷氨基、烷氧基、-OH、-SH、烷硫基、羟烷基、羟烷基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、杂环基、芳基、卤代芳基、卤代芳烷基、芳烷基或杂芳基；
R”独立地表示H、卤代烷基、羟烷基、氨基、烷氧基、-N=C(R’)2、-NR’-CO-R’、-CR’O、-CO2R’、烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、卤代芳烷基、杂芳基、杂环基、芳烷基或氨基烷基，其任选地被一个或多个取代基R’取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
Ar为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
R1、Z、Y、R’和R”如权利要求1所定义。
3.如权利要求1所述的化合物，其中
R1为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Ar为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Z、Y、R’和R”如权利要求1所定义。
4.如权利要求1所述的化合物，其中
R1为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Ar为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Z为芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Y为H、卤素、卤代烷基或烷基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
R’独立地表示H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O、-SO2N(R”)2、-SO2NHR”、-CN、烷基、环烷基、氨基烷基、烷氧基、-OH、羟烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、杂环基、芳基、卤代芳基、卤代芳烷基、芳烷基或杂芳基；
R”独立地表示H、卤代烷基、羟烷基、氨基、烷氧基、-N=C(R’)2、-NR’-CO-R’、-CR’O、-CO2R’、烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、卤代芳烷基、杂芳基、杂环基、芳烷基或氨基烷基，其任选地被一个或多个取代基R’取代。
5.如权利要求1所述的化合物，其中
R1为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Ar为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Z为芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Y为H、卤素、卤代烷基或烷基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
R’独立地表示H、-CO2R”、-SO2N(R”)2、-SO2NHR”、-CN、烷基、烷氧基、-OH、羟烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基、芳基、卤代芳基、卤代芳烷基、芳烷基或杂芳基；
R”独立地表示H、卤代烷基、羟烷基、氨基、烷氧基、-N=C(R’)2、-NR’-CO-R’、-CR’O、-CO2R’、烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、卤代芳烷基、杂芳基、杂环基、芳烷基或氨基烷基，其任选地被一个或多个取代基R’取代。
6.如权利要求1所述的化合物，其中
R1为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Ar为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Z为芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Y为H、卤素、卤代烷基或烷基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
R’独立地表示H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O、-SO2N(R”)2、-SO2NHR”、-CN、烷基、烷氧基、-OH、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；
R”独立地表示H、卤代烷基、羟烷基、氨基、烷氧基、-N=C(R’)2、-NR’-CO-R’、-CR’O、-CO2R’、烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、卤代芳烷基、杂芳基、杂环基、芳烷基或氨基烷基，其任选地被一个或多个取代基R’取代。
7.如权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中：
R1选自任选被一个或多个单独选自三氟甲基、氟、氯、溴、硝基、NH2、-CN、-NHCO-C1-4-烷基、甲氧基、C1-4-烷基、-SO2NH2或-SO2NH-C1-4-烷基的取代基取代的苯基；任选被一个或多个前述苯基的取代基取代的吡啶基；任选被一个或多个前述苯基的取代基取代的嘧啶基；任选被一个取代基-COO-C1-4烷基取代的噻吩基；1，1-二氧代-四氢噻吩基、2，2，2-三氟乙基、异丙基、异丁基、2-甲氧基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2-吗啉乙基、吡啶-2-基甲基和四氢呋喃-2-基甲基；
Ar选自苯基和吡啶基，其可以被一个或多个独立选自氟、甲氧基或氯的取代基取代；
Z选自苯基或杂芳基，其可以被选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氢、羟基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基羰基的一个或多个取代基取代；
Y选自H、三氟甲基和甲氧基羰基。
8.如权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中：
R1选自任选被一个或多个单独选自氟、氯、溴、硝基、NH2、-CN、-NHCO-C1-4-烷基、甲氧基、叔丁基、-SO2NH2或-SO2NH-异丙基的取代基取代的苯基；吡啶基；任选被一个或多个选自甲基或三氟甲基的取代基取代的嘧啶基；任选被一个取代基-COO-甲基取代的噻吩基、1，1-二氧代-四氢噻吩基、2，2，2-三氟乙基、异丙基、异丁基、2-甲氧基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2-吗啉乙基、吡啶-2-基甲基和四氢呋喃-2-基甲基；
Ar选自苯基、2，6-二氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氯-6-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2，6-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3-氟吡啶-4-基、3，5-二氯吡啶-4-基和3，5-二氟吡啶-4-基；
Z选自苯基、四唑基、噻唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、1，3，4-噻二唑基、呋喃基和噻吩基，其可以被一个或多个选自甲基、三氟甲基、氢、羟基、甲氧基和甲氧基羰基以及乙氧基氧羰基的取代基取代；
Y选自H、三氟甲基和甲氧基羰基。
9.如权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中：
R1选自苯基、2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-硝基苯基、2-氨基苯基、4-氟苯基、4-叔丁基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-氰基苯基、3-乙酰胺基-苯基、2-乙酰胺基-苯基、3-氨基磺酰基-苯基、3-(异丙基氨基)磺酰基-苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二氯苯基、2，3，5，6-四氟苯基、2-吡啶基；3-吡啶基；4-吡啶基；4-三氟甲基-嘧啶-2-基、2，6-二甲基-嘧啶-4-基、2-甲氧基羰基-噻吩-3-基、1，1-二氧代-四氢噻吩基、2，2，2-三氟乙基、异丙基、异丁基、2-甲氧基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2-(吗啉-4-基)-乙基和四氢呋喃-2-基甲基；
Ar选自苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2，6-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3-氟吡啶-4-基和3，5-二氟吡啶-4-基；
Z选自1H-四唑-5-基、4-甲基噻唑-2-基、噻唑-2-基、5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、噁唑-5-基、4-羟基-噻唑-2-基、4-甲氧基-噻唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、噻吩-3-基、苯基、4-甲氧基羰基-噻唑-2-基和4-乙氧基羰基-噻唑-2-基；
Y选自H、三氟甲基和甲氧基羰基。
10.如权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物选自本发明实施例4、5、6、7、8、10、11、12、14、16、17、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-21、B-22、B-24、B-25、B-26、B-27和B-30的化合物。
11.用作药物的权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物。
12.用于治疗疾病或适应症的权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物，所述疾病或适应症选自银屑病、银屑病性关节炎、自身免疫甲状腺炎、格雷夫斯病、类风湿关节炎、白癜风、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠疾病、强直性脊柱炎、I型糖尿病、多发性硬化、腹腔疾病、全身性红斑狼疮、葡萄膜炎、白塞氏病、特应性皮炎、扁平苔藓、干燥综合征、椎间盘突出、痤疮、移植物抗宿主反应、宿主抗移植物反应和骨关节炎。
13.权利要求1至10中任一权利要求所述的通式(I)化合物及其药理学耐受的盐在制备用于治疗其中抑制白介素-17(IL-17)和/或干扰素-γ(INF-γ)是有益的疾病或治疗适应症的药物中的用途。
14.如权利要求12所述的用途，其中所述疾病或适应症选自银屑病、银屑病性关节炎、自身免疫甲状腺炎、格雷夫斯病、类风湿关节炎、白癜风、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠疾病、强直性脊柱炎、I型糖尿病、多发性硬化、腹腔疾病、全身性红斑狼疮、葡萄膜炎、白塞氏病、特应性皮炎、扁平苔藓、干燥综合征、椎间盘突出、痤疮、移植物抗宿主反应、宿主抗移植物反应和骨关节炎。
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