BR112013019011B1 - Inibidores de il17 e ifn-gama, e seu uso - Google Patents
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Abstract
inibição de il17 e ifn-gama para o tratamento de inflamação autoimune. a presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral (i) e ao sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo como agentes anti-inflamatórios e imunomodulatórios.
Description
[0001] A família de citocinas IL-17 foi associada à patogênese de doenças auto-imunes e é responsabilizada geralmente pelos sintomas patogênicos de inflamação autoimune. A superexpressão de IL-17 é uma marca registrada para doenças auto-imunes, tais como artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, doença inflamatória do intestino, esclerose múltipla e psoríase (Yao Z et al., J. Immunol, 155(12), 1995, 5483-6; Chang S. H. et al., Cytokine, 46, 2009, 7-11; Hisakata Yamada et al., Journal of Inflamm. Res., 3, 2010, 33-44)).
[0002] A família de citocinas IL-17 compreende seis membros, dos quais IL-17A e IL-17F são os melhores caracterizados. IL-17A e IL-17F existem como homo-, bem como heterodímeros (IL-17AA, IL-17AF, IL- 17FF). IL-17A e IL-17F estão claramente associadas à inflamação (Gaffen S H, Cytokine, 43, 2008, 402-407; Torchinsky M B et al., Cell. Mol. Life Sci., 67, 2010, 1407-1421).
[0003] A secreção de IL-17 é predominantemente causada por um subtipo específico de células T auxiliares denominadas células TH-17. Foi mostrado que IL-23, TGFβ e IL-6 são fatores importantes que levam à conversão de células T CD4+ nativas em células TH17. Também foi reportado que TGFβ e IL-6 induzem potencialmente à sinergia em diferenciação de TH17. Fatores de transcrição importantes para a secreção de IL-17 a partir de células TH17 são RORYt e STAT3 (Ivanov,I et.al. Cell 126, 2006, 1121-1133). IL-17 induz à citocinas pró-inflamatórias (IL-6, TNF-α e IL-1b) e quimiocinas (CXCL1,GCP-2,CXCL8 ou IL- 8,CINC,MCP-1). Ela aumenta a produção de óxido nítrico, prostaglandina E2 e metaloproteinases da matriz. Como uma consequência destes eventos, infiltração de neutrófilos, dano tecidual e inflamação crônica ocorrem (PECK A et.al., Clin Immunol., 132(3), 2009, 295-304).
[0004] Antes do reconhecimento da importância de IL-17 em in- flamação autoimune, acreditava-se que IFN-gama derivado de células TH1 era uma citocina importante que disparava distúrbios autoimunes (Takayanagi H et. al. Nature, 408, 2000, 600-605. Huang W. et. al. Arthritis Res. Ther., 5, 2002, R49-R59). A secreção de IFN-gama é uma característica fundamental da linhagem de células efetuadoras TH1 e a secreção é regulada por fatores de transcrição T-bet e STAT4 (Bluestone JA et. al. Nat Rev Immunol, 11, 2009, 811-6). Infiltração de cé-lulas T ativadas e elevação de M-CSF, IL-10 e TNF apoiar esta ideia (Yamanda H et.al. Ann. Rheu. Dis., 67, 2008, 1299-1304; Kotake S et.al. Eur. J. Immunol, 35, 2005, 3353-3363).
[0005] Recentemente, uma situação mais complexa foi proposto, onde células híbridas TH17/TH1 induzidas por IL-23 e IL-6 em conjunto com IL-1 secretam IL-17 e IFN-gama. Estas células estão sob o controle dos fatores de transcrição RORYt e T-bet, confirmando a ideia de que estas são verdadeiros híbridos de células TH1 e TH17. Também foi demonstrado que estas células produtoras de duplas são as espécies patogênicas em IBD e EAE (Buonocore S et.al. Nature, 464, 2010, 1371-5; Ghoreshi K. et. al. Nature, 467, 2010, 967-971).
[0006] Compostos que têm como alvo e suprimem tanto a IL-17 quanto IFN-gama são favoráveis para o tratamento de distúrbios au- toimunes.
[0007] A eficácia de bloqueio de sinalização à IL-17 como tratamento terapêutico em doenças autoimunes já foi comprovada em ensaios clínicos, por exemplo, anticorpos monoclonais contra IL-17A (AIN457, secu- kinumab; Ly2439821, ixekizumab; RG4934) e/ou o receptor de IL-17, IL- 17RA (AMG827, brodalumab). Resultados positivos foram reportados para o tratamento de artrite reumatoide, psoríase e uveíte (Hueber W et al., Sci. Transl. Med., 2, 2010, 52ra72, DOI: 10.1126/scitranslmed.3001107; van den Berg W B et al., Nat. Rev. Rheumatol., 5, 2009, 549-553), espondilite anquilosante e espondiloartri- tes (Song I-H et al., Curr. Opin. Rheumatol., 23, 2011, 346-351). Secuki- numab está atualmente sob investigação em ensaios clínicos para o tra-tamento de artrite psoriática, doença de Behçet, uveíte, doença inflama-tóriaintestinal, doença de Crohn, esclerose múltipla (Kopf M et al., Nat. Rev. Drug Disc., 9, 2010, 703-718; Song I-H et al., Curr. Opin. Rheumatol., 23, 2011, 346-351). Brodalumab, Ixekizumab e RG4934 estão atualmente em ensaios clínicos para o tratamento de artrite reumatoide, pso- ríase e/ou artrite psoriática (Kopf M et al., Nat. Rev. Drug Disc., 9, 2010, 703-718; clinicaltrials.gov; Medicines in development for skin diseases, 2011, publicado pela PhRMA, www.phrma.com).
[0008] Em relação ao bloqueio de sinalização ao IFN-gama no tra tamentoterapêutico em doenças autoimunes, o anticorpo monoclonal específico para IFN-gama, AMG811, está atualmente sob investigação clínica para o tratamento do lúpus eritematoso sistêmico (Kopf M et al., Nat. Rev. Drug Disc., 9, 2010, 703-718). e o sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1é arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclila ou alquila, as quais podem ser substituídas por um ou mais substituintes R' Ar é arila, cicloalquila, heterociclila ou heteroarila, as quais podem ser substituídas por um ou mais substituintes R'; Z é H, halogênio, -CR''O, -N(R'')2, -CN, -C(S)R'', -N=C(R')2, - CO2R'', -NR'CO2R'', -CONHR'', -CON(R'')2, -COSR'', -CSNHR'', - CSN(R'')2, -SO2-alquila, -SO2-haloalquila, -SO2NHR'', -SO2(NR'')2, amino ou -SO2R''; Y é H, halogênio, haloalquila, alquila ou um alquil éster, os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes R'; R' representa, independentemente, H, -CO2R'', -CONHR'', - CR''O, -SO2N(R'')2, -SO2NHR'', -NR''-CO-haloalquila, -NO2, -NR''-SO2- haloalquila, -NR''-SO2-alquila, -SO2-alquila, -NR''-CO-alquila, -CN, al- quila, cicloalquila, aminoalquila, alquilamino, alcóxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquila, hidroxialquilamino, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, amino, heterociclila, arila, haloarila, haloarilalquila, arilalquila ou hete- roarila; R'' representa, independentemente, H, haloalquila, hidroxi- alquila, amino, alcóxi, -N=C(R')2, -NR'-CO-R', -CR'O, -CO2R', alquila, cicloalquila, arila, haloarila, haloarilalquila, heteroarila, heterociclila, arilalquila ou aminoalquila, os quais são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes R'.
[0009] A presente invenção se refere ainda a um composto de Fórmula (I)
e o sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1é arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclila ou alquila, as quais podem ser substituídas por um ou mais substituintes R' Ar é arila, cicloalquila, heterociclila ou heteroarila, as quais podem ser substituídas por um ou mais substituintes R'; Z é H, halogênio, -CR''O, -N(R'')2, -CN, -C(S)R'', -N=C(R')2, - CO2R'', -NR'CO2R'', -CONHR'', -CON(R'')2, -COSR'', -CSNHR'', - CSN(R'')2, -SO2-alquila, -SO2-haloalquila, -SO2NHR'', -SO2(NR'')2, amino ou -SO2R'', os quais podem ser substituídos por um ou mais substi- tuintes R'; Y é H, halogênio, haloalquila, alquila, os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes R'; R' representa, independentemente, H, -CO2R'', -CONHR'', - CR''O, -SO2N(R'')2, -SO2NHR'', -NR''-CO-haloalquila, -NO2, -NR''-SO2- haloalquila, -NR''-SO2-alquila, -SO2-alquila, -NR''-CO-alquila, -CN, alquila, cicloalquila, aminoalquila, alquilamino, alcóxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquila, hidroxialquilamino, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, amino, heterociclila, arila, haloarila, haloarilalquila, arilalquila ou hete- roarila; R'' representa, independentemente, H, haloalquila, hidroxi- alquila, amino, alcóxi, -N=C(R')2, -NR'-CO-R', -CR'O, -CO2R', alquila, cicloalquila, arila, haloarila, haloarilalquila, heteroarila, heterociclila, arilalquila ou aminoalquila, os quais são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes R'.
[00010] Em uma modalidade preferida, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I) e o sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1é arila, a qual pode ser substituída por um ou mais subs- tituintes R'
[00011] Em uma modalidade mais preferida, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I) e o sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que R1é heteroarila, a qual pode ser substituída por um ou mais substituintes R'
[00012] Em uma modalidade mais preferida, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I) e o sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que Ar é arila, a qual pode ser substituída por um ou mais subs- tituintes R'
[00013] Em uma modalidade mais preferida, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I) e o sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que Ar é heteroarila, a qual pode ser substituída por um ou mais substituintes R'
[00014] Em uma modalidade mais preferida, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I) e o sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que Z é -CR''O, o qual pode ser substituído por um ou mais substituintes R'
[00015] Em uma modalidade mais preferida, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I) e o sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que Z é -CO2R'', o qual pode ser substituído por um ou mais substituintes R'
[00016] Em uma modalidade mais preferida, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I) e o sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que Z é -CON(R'')2, o qual pode ser substituído por um ou mais substituintes R'
[00017] Em uma modalidade mais preferida, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I) e o sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que Y é halogênio, o qual pode ser substituído por um ou mais substituintes R'
[00018] Em uma modalidade mais preferida, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I) e o sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que Y é haloalquila, a qual pode ser substituída por um ou mais substituintes R'
[00019] Em uma modalidade mais preferida, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I) e o sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que Y é alquila, a qual pode ser substituída por um ou mais substituintes R'
[00020] Em outra modalidade preferida, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I) e o sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que R1é arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclila ou alquila, as quais podem ser substituídas por um ou mais substituintes R' Ar é arila ou heteroarila, as quais podem ser substituídas por um ou mais substituintes R'; Z é H, halogênio, -CR''O, -N(R'')2, -CN, -C(S)R'', -N=C(R')2, - CO2R'', -NR'CO2R'', -CONHR'', -CON(R'')2, -COSR'', -CSNHR'', - CSN(R'')2, -SO2-alquila, -SO2-haloalquila, -SO2NHR'', -SO2(NR'')2, amino ou -SO2R'', os quais podem ser substituídos por um ou mais substi- tuintes R'; Y é H, halogênio, haloalquila ou alquila, os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes R'; R' representa, independentemente, H, -CO2R'', -CONHR'', - CR''O, -SO2N(R'')2, -SO2NHR'', -NR''-CO-haloalquila, -NO2, -NR''-SO2- haloalquila, -NR''-SO2-alquila, -SO2-alquila, -NR''-CO-alquila, -CN, alquila, cicloalquila, aminoalquila, alquilamino, alcóxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquila, hidroxialquilamino, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, amino, heterociclila, arila, haloarila, haloarilalquila, arilalquila ou hete- roarila; R'' representa, independentemente, H, haloalquila, hidroxi- alquila, amino, alcóxi, -N=C(R')2, -NR'-CO-R', -CR'O, -CO2R', alquila, cicloalquila, arila, haloarila, haloarilalquila, heteroarila, heterociclila, arilalquila ou aminoalquila, os quais são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes R'.
[00021] Em outra modalidade preferida, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I) e o sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que R1é arila ou heteroarila, as quais podem ser substituídas por um ou mais substituintes R' Ar é arila ou heteroarila, as quais podem ser substituídas por um ou mais substituintes R'; Z é H, halogênio, -CR''O, -N(R'')2, -CN, -C(S)R'', -N=C(R')2, - CO2R'', -NR'CO2R'', -CONHR'', -CON(R'')2, -COSR'', -CSNHR'', - CSN(R'')2, -SO2-alquila, -SO2-haloalquila, -SO2NHR'', -SO2(NR'')2, amino ou -SO2R'', os quais podem ser substituídos por um ou mais substi- tuintes R'; Y é H, halogênio, haloalquila ou alquila, os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes R'; R' representa, independentemente, H, -CO2R'', -CONHR'', - CR''O, -SO2N(R'')2, -SO2NHR'', -NR''-CO-haloalquila, -NO2, -NR''-SO2- haloalquila, -NR''-SO2-alquila, -SO2-alquila, -NR''-CO-alquila, -CN, alquila, cicloalquila, aminoalquila, alquilamino, alcóxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquila, hidroxialquilamino, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, amino, heterociclila, arila, haloarila, haloarilalquila, arilalquila ou hete- roarila; R'' representa, independentemente, H, haloalquila, hidroxi- alquila, amino, alcóxi, -N=C(R')2, -NR'-CO-R', -CR'O, -CO2R', alquila, cicloalquila, arila, haloarila, haloarilalquila, heteroarila, heterociclila, arilalquila ou aminoalquila, os quais são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes R'.
[00022] Em outra modalidade preferida, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I) e o sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que R1é arila ou heteroarila, as quais podem ser substituídas por um ou mais substituintes R' Ar é arila ou heteroarila, as quais podem ser substituídas por um ou mais substituintes R'; Z é H, halogênio, -CR''O, -N(R'')2, -CN, -C(S)R'', -N=C(R')2, - CO2R'', -NR'CO2R'', -CONHR'', -CON(R'')2, -COSR'', -CSNHR'', - CSN(R'')2 ou amino, os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes R'; Y é H, halogênio, haloalquila, ou alquila, os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes R'; R' representa, independentemente, H, -CO2R'', -CONHR'', - CR''O, -SO2N(R'')2, -SO2NHR'', -NR''-CO-haloalquila, -NO2, -NR''-SO2- haloalquila, -NR''-SO2-alquila, -SO2-alquila, -NR''-CO-alquila, -CN, alquila, cicloalquila, aminoalquila, alquilamino, alcóxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquila, hidroxialquilamino, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, amino, heterociclila, arila, haloarila, haloarilalquila, arilalquila ou hete- roarila; R'' representa, independentemente, H, haloalquila, hidroxi- alquila, amino, alcóxi, -N=C(R')2, -NR'-CO-R', -CR'O, -CO2R', alquila, cicloalquila, arila, haloarila, haloarilalquila, heteroarila, heterociclila, arilalquila ou aminoalquila, os quais são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes R'.
[00023] Em outra modalidade preferida, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I) e o sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que R1é arila, a qual pode ser substituída por um ou mais subs- tituintes R' Ar é arila ou heteroarila, as quais podem ser substituídas por um ou mais substituintes R'; Z é H, halogênio, -CR''O, -N(R'')2, -CN, -C(S)R'', -N=C(R')2, - CO2R'', -NR'CO2R'', -CONHR'', -CON(R'')2, -COSR'', -CSNHR'', - CSN(R'')2, amino, os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes R'; Y é H, halogênio, haloalquila, ou alquila, os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes R'; R' representa, independentemente, H, -CO2R'', -CONHR'', - CR''O, -SO2N(R'')2, -SO2NHR'', -NR''-CO-haloalquila, -NO2, -NR''-SO2- haloalquila, -NR''-SO2-alquila, -SO2-alquila, -NR''-CO-alquila, -CN, alquila, cicloalquila, aminoalquila, alquilamino, alcóxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquila, hidroxialquilamino, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, amino, heterociclila, arila, haloarila, haloarilalquila, arilalquila ou hete- roarila; R'' representa, independentemente, H, haloalquila, hidroxi- alquila, amino, alcóxi, -N=C(R')2, -NR'-CO-R', -CR'O, -CO2R', alquila, cicloalquila, arila, haloarila, haloarilalquila, heteroarila, heterociclila, arilalquila ou aminoalquila, os quais são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes R'.
[00024] Em outra modalidade preferida, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I) e o sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que R1é heteroarila, a qual pode ser substituída por um ou mais substituintes R' Ar é arila ou heteroarila, as quais podem ser substituídas por um ou mais substituintes R'; Z é H, halogênio, -CR''O, -N(R'')2, -CN, -C(S)R'', -N=C(R')2, - CO2R'', -NR'CO2R'', -CONHR'', -CON(R'')2, -COSR'', -CSNHR'', - CSN(R'')2, amino, os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes R'; Y é H, halogênio, haloalquila, ou alquila, os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes R'; R' representa, independentemente, H, -CO2R'', -CONHR'', - CR''O, -SO2N(R'')2, -SO2NHR'', -NR''-CO-haloalquila, -NO2, -NR''-SO2- haloalquila, -NR''-SO2-alquila, -SO2-alquila, -NR''-CO-alquila, -CN, alquila, cicloalquila, aminoalquila, alquilamino, alcóxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquila, hidroxialquilamino, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, amino, heterociclila, arila, haloarila, haloarilalquila, arilalquila ou hete- roarila; R'' representa, independentemente, H, haloalquila, hidroxi- alquila, amino, alcóxi, -N=C(R')2, -NR'-CO-R', -CR'O, -CO2R', alquila, cicloalquila, arila, haloarila, haloarilalquila, heteroarila, heterociclila, arilalquila ou aminoalquila, os quais são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes R'.
[00025] Em outra modalidade preferida, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I) e o sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que R1é arila ou heteroarila, as quais podem ser substituídas por um ou mais substituintes R' Ar é arila ou heteroarila, as quais podem ser substituídas por um ou mais substituintes R'; Z é H, halogênio, -CR''O, -N(R'')2, -CN, -C(S)R'', -N=C(R')2, - CO2R'', -NR'CO2R'', -CONHR'', -CON(R'')2, -COSR'', -CSNHR'', - CSN(R'')2, amino, os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes R'; Y é H, halogênio, haloalquila, ou alquila, os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes R'; R' representa, independentemente, H, -CO2R'', -CONHR'', - CR''O, -SO2N(R'')2, -SO2NHR'', -CN, alquila, cicloalquila, aminoalquila, alcóxi, -OH, , hidroxialquila, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, amino, heterociclila, arila, haloarila, haloarilalquila, arilalquila ou heteroarila; R'' representa, independentemente, H, haloalquila, hidroxi- alquila, amino, alcóxi, -N=C(R')2, -NR'-CO-R', -CR'O, -CO2R', alquila, cicloalquila, arila, haloarila, haloarilalquila, heteroarila, heterociclila, arilalquila ou aminoalquila, os quais são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes R'.
[00026] Em outra modalidade preferida, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I) e o sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que R1 é arila ou heteroarila, as quais podem ser substituídas por um ou mais substituintes R'; Ar é arila ou heteroarila, as quais podem ser substituídas por um ou mais substituintes R'; Z é H, halogênio, -CR''O, -N(R'')2, -CN, -C(S)R'', -N=C(R')2, - CO2R'', -NR'CO2R'', -CONHR'', -CON(R'')2, -COSR'', -CSNHR'', - CSN(R'')2, amino, os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes R'; Y é H, halogênio, haloalquila, ou alquila, os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes R'; R' representa, independentemente, H, -CO2R'', -SO2N(R'')2, -SO2NHR'', -CN, alquila, alcóxi, -OH, hidroxialquila, halogênio, haloal- quila, haloalcóxi, heterociclila, arila, haloarila, haloarilalquila, arilalquila ou heteroarila; R'' representa, independentemente, H, haloalquila, hidroxi- alquila, amino, alcóxi, -N=C(R')2, -NR'-CO-R', -CR'O, -CO2R', alquila, cicloalquila, arila, haloarila, haloarilalquila, heteroarila, heterociclila, arilalquila ou aminoalquila, os quais são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes R'.
[00027] Em outra modalidade preferida, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I) e o sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que R1é arila ou heteroarila, as quais podem ser substituídas por um ou mais substituintes R'; Ar é arila ou heteroarila, as quais podem ser substituídas por um ou mais substituintes R'; Z é H, halogênio, -CR''O, -C(S)R', -CO2R'', -NR'CO2R'', - CONHR'', -CON(R'')2, -COSR'', -CSNHR'', -CSN(R'')2, os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes R'; Y é H, halogênio, haloalquila, ou alquila, os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes R'; R' representa, independentemente, H, -CO2R'', -SO2N(R'')2, -SO2NHR'', -CN, alquila, alcóxi, -OH, hidroxialquila, halogênio, haloal- quila, haloalcóxi, heterociclila, arila, haloarila, haloarilalquila, arilalquila ou heteroarila; R'' representa, independentemente, H, haloalquila, hidroxi- alquila, amino, alcóxi, -N=C(R')2, -NR'-CO-R', -CR'O, -CO2R', alquila, cicloalquila, arila, haloarila, haloarilalquila, heteroarila, heterociclila, arilalquila ou aminoalquila, os quais são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes R'.
[00028] Em outra modalidade preferida, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I) e o sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que R1é arila, ou heteroarila, as quais podem ser substituídas por um ou mais substituintes R'; Ar é arila ou heteroarila, as quais podem ser substituídas por um ou mais substituintes R'; Z é H, halogênio, -CR''O, -C(S)R', -CO2R'', -NR'CO2R'', - CONHR'', -CON(R'')2, -COSR'', -CSNHR'', -CSN(R'')2, os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes R'; Y é H, halogênio, haloalquila, ou alquila, os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes R'; R' representa, independentemente, H, -CO2R'', -CONHR'', - CR''O, -SO2N(R'')2, -SO2NHR'', -CN, alquila, alcóxi, -OH, halogênio, haloalquila ou haloalcóxi; R'' representa, independentemente, H, haloalquila, ou alquila, os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes R'.
[00029] Em outra modalidade preferida, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I) e o sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que R1é arila, a qual pode ser substituída por um ou mais subs- tituintes R'; Ar é arila, a qual pode ser substituída por um ou mais subs- tituintes R'; Z é H, haloalquila, arila, heteroarila, CO2R'', -CONHR'', - CR''O, -CON(R'')2, COSR'', os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes R'; Y é H, halogênio, haloalquila, ou alquila, os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes R'; R' representa, independentemente, H, -CO2R'', -CONHR'', - CR''O, -CN, alquila, alcóxi, -OH, halogênio, haloalquila ou haloalcóxi; R'' representa, independentemente, H, haloalquila, ou alquila, os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes R'; em que um grupo arila denota um grupo aromático tendo cinco a quinze átomos de carbono, o qual pode ser substituído por um ou mais substituintes R' e pode ser fundido a outro anel aromático; o grupo ari- la é, de preferência, um grupo fenila, -o-C6H4-R', -m-C6H4-R', -p-C6H4- R', 1-naftila, 2-naftila, 1-antracenila ou 2-antracenila; um grupo heteroarila denota um grupo heterocíclico de 5 ou 6 elementos o qual contém pelo menos um heteroátomo, tal como O, N, S. Este grupo heterocíclico pode ser fundido a outro anel aromático. Por exemplo, este grupo pode ser selecionado de um grupo tiadiazol, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, isotiazol-3-ila, isotiazol-4-ila, isoti- azol-5-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-5-ila, iso-oxazol-3-ila, iso- oxazol-4-ila, iso-oxazol-5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3-ila, 1,2,4-oxadiazol-5- ila, 1,2,5-oxadiazol-3-ila, benzo-oxazol-2-ila, benzo-oxazol-4-ila, ben- zo-oxazol-5-ila, benzoiso-oxazol-3-ila, benzoiso-oxazol-4-ila, benzoiso- oxazol-5-ila, 1,2,5-oxadiazol-4-ila, 1,3,4-oxadiazol-2-ila, 1,2,4-tiadiazol- 3-ila, 1,2,4-tiadiazol-5-ila, 1,3,4-tiadiazol-2-ila, isotiazol-3-ila, isotiazol- 4-ila, isotiazol-5-ila, benzoisotiazol-3-ila, benzoisotiazol-4-ila, benzoiso- tiazol-5-ila, 1,2,5-tiadiazol-3-ila, 1-imidazolila, 2-imidazolila, 1,2,5- tiadiazol-4-ila, 4-imidazolila, benzoimidazol-4-ila, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 2-furanila, 3-furanila, 2-tienila, 3-tienila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-piranila, 3-piranila, 4-piranila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5- pirimidinila, pirid-2-ila, pirid-3-ila, pirid-4-ila, pirid-5-ila, pirid-6-ila, 3- piridazinila, 4-piridazinila, 2-pirazinila, 1-pirazolila, 3-pirazolila, 4- pirazolila, 1,2,3-triazol-4-ila, 1,2,3-triazol-5-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, 1,2,4- triazol-5-ila, 1H-tetrazol-2-ila, 1H-tetrazol-3-ila, tetrazolila, acridila, fe- nazinila, carbazolila, fenoxazinila, indolizina, 2-indolila, 3-indolila, 4- indolila, 5-indolila, 6-indolila, 7-indolila, 1-isoindolila, 3-isoindolila, 4- isoindolila, 5-isoindolila, 6-isoindolila, 7-isoindolila, 2-indolinila, 3- indolinila, 4-indolinila, 5-indolinila, 6-indolinila, 7-indolinila, ben- zo[b]furanila, benzofurazano, benzotiofurazano, benzotriazol-1-ila, benzotriazol-4-ila, benzotriazol-5-ila, benzotriazol-6-ila, benzotriazol-7- ila, benzotriazina, benzo[b]tiofenila, benzimidazolila, benzotiazolila, quinazolinila, quinoxazolinila, cinolina, quinolinila, tetra-hidroquinolinila, isoquinolinila, ou tetra-hidroisoquinolinila, purina, ftalazina, pteridina, tiatetra-azaindeno, tiatriazaindeno, isotiazolopirazina, 6-pirimidinila, 2,4-dimetóxi-6-pirimidinila, benzimidazol-2-ila, 1H-benzimidazolila, benzimidazol-4-ila, benz-imidazol-5-ila, benzimidazol-6-ila, benzimi- dazol-7-ila, tetrazol, tetra-hidro-tieno[3,4-d]imidazol-2-ona, pirazolo[5,1- c][1,2,4]triazina, isotiazolopirimidina, pirazolotriazina, pirazolopirimidi- na, imidazopiridazina, imidazopirimidina, imidazopiridina, imidazolotria- zina, triazolotriazina, triazolopiridina, triazolopirazina, triazolopirimidina ou triazolopiridazina. Este grupo heterocíclico pode ser substituído por um ou mais substituintes R', em que R'é conforme definido acima; um grupo heterociclila denota um grupo não aromático he- terocíclico de 3 a 8 elementos o qual contém pelo menos um heteroá- tomo selecionado de O, N e S, em que o grupo heterociclila pode ser fundido a outro anel não aromático e pode ser substituído por um ou mais substituintes R', em que R'é conforme definido acima; o resíduo C3-C8-heterociclila pode ser selecionado do grupo que consiste em morfolina-4-ila, piperazinila, isoxazolidina-2-ila, 1-alquilpiperazina-4-ila, pirrolidinila, pirrolidino, piperidinila, piperidino, piperazinila, piperazino, morfolinila, morfolino, tiomorfolinila, tiomorfolino, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofuranila, tetra-hidropiranila e piranila; isoxazolidina.
[00030] Para manter as definições tão curtas quanto possível, nos parágrafos a seguir, "alquila"deverá ser entendida como abrangendo alquila, alquenila e alquinila.
[00031] No contexto da presente invenção, um grupo alquila, salvo indicação em contrário, denota um grupo C1-C6-alquila linear ou ramificado, de preferência uma cadeia linear ou ramificada de um a cinco átomos de carbono; um grupo alquenila, salvo indicação em contrário, denota um grupo C2-C6-alquenila linear ou ramificado; e um grupo al- quinila, salvo indicação em contrário, denota um grupo C2-C6-alquinila linear ou ramificado, o qual pode ser substituído por um ou mais subs- tituintes R'.
[00032] O resíduo de C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila e C2-C6- alquinila pode ser selecionado do grupo que consiste em -CH3, -C2H5, - CH=CH2, -CHCH, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, - CH=CH-CH3, -C=C-CH3, -CH2-C=CH, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, - CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -C6H13, -C(R')3, -C2(R')5, -CH2-C(R')3, -C3(R')7, -C2H4-C(R')3, -C2H4-CH=CH2, -CH=CH-C2H5, -CH=C(CH3)2, - CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C2H4-CHCH, -CHC-C2H5, -CH2- C=C-CH3, -CHC-CH=CH2, -CH=CH-C=CH, -C=C-C=CH, -C2H4- CH(CH3)2, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, - C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -C3H6-CH=CH2, -CH=CH-C3H7, -C2H4- CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH- CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, - CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, C(CH3) = C(CH3)2, -C3H6-CHCH, -CHC-C3H7, -C2H4-CHC-CH3, -CH2- CHC-C2H5, -CH2-C=C-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CHCH, -CH2-C=C- C=CH, -C=C-CH=CH-CH3, -CH=CH-CHC-CH3, -C=C-C=C-CH3, -C=C- CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-CHCH, -C=C-CH2-C=CH, -C(CH3)=CH- CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH- CHCH, -CH=C(CH3)-C=CH, -CHC-C(CH3)=CH2, -C3H6-CH(CH3)2, - C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)- CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, - CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -C4H8-CH=CH2, -CH=CH-C4H9, -C3H6-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -C2H4- CH=C(CH3)2, -C4H8-CHCH, -CHC-C4H9, -C3H6-CHC-CH3, -CH2-CHC- C3H7 e -C2H4-CHC-C2H5.
[00033] Um grupo arilalquila denota uma C1-C6-alquila linear ou ra-mificadasubstituída por pelo menos um grupo arila conforme definido aqui. Grupos arilalquila exemplificativos incluem benzila, feniletila, 4- hidroxibenzila, 3-fluorobenzila, 2-flúor-feniletila e similares. O grupo arilalquila pode ser substituído por um ou mais substituintes R', em que R'é conforme definido acima.
[00034] Um grupo cicloalquila denota um sistema de anel não aromático contendo três a oito átomos de carbono, de preferência quatro a oito átomos de carbono, em que um ou mais dos átomos de carbono no anel podem ser substituídos por um grupo E, E sendo O, S, SO, SO2, N ou NR'', R'' sendo conforme definido acima; o resíduo de C3- C8-cicloalquila pode ser selecionado do grupo que consiste em -ciclo- C3H5, -ciclo-C4H7, -ciclo-C5H9, -ciclo-C6H11, -ciclo-C7H13, -ciclo-C8H15, morfolina-4-ila, piperazinila e 1-alquilpiperazina-4-ila. Este grupo ciclo- alquila pode ser substituído por um ou mais substituintes R', em que R'é conforme definido acima.
[00035] Onde usado, o termo "carbocicloalquila" especifica um sistema de anel não aromático compreendendo três a oito átomos de carbono, de preferência quatro a oito átomos de carbono, mais preferivelmente cinco a sete átomos de carbono e, ainda mais preferivelmente, seis átomos de carbono, isto é, um anel ciclo-hexila. O grupo car- bocicloalquila não compreende heteroátomos no anel. Este grupo car- bocicloalquila pode ser substituído por um ou mais substituintes R', em que R'é conforme definido acima; onde usado, o termo "heterocicloal- quila" especifica um grupo cicloalquila conforme definido acima, em que um ou mais dos átomos de carbono no anel são substituídos por O, S, SO, SO2, N ou NR'', R'' sendo conforme definido acima. Hetero- cicloalquila ou heterociclila preferidas são morfolina-4-ila, piperazinila e 1-alquilpiperazina-4-ila.
[00036] Um grupo alcóxi denota um grupo O-alquila, o grupo alquila sendo conforme definido acima; o grupo alcóxi é, de preferência, um grupo metóxi, etóxi, isopropóxi, t-butóxi ou pentóxi.
[00037] Um grupo alquiltio denota um grupo S-alquila, o grupo al quila sendo conforme definido acima.
[00038] Um grupo haloalquila denota um grupo alquila conforme definido acima substituído por um ou mais átomos de halogênio, de preferência substituído por um a cinco átomos de halogênio, o grupo haloalquila é, de preferência, a -C(R10)3, -CR10(R10')2, -CR10(R10')R10'', - C2(R10)5, -CH2-C(R10)3, -C(R10')2-CH(R10')2, -CH2-CR10(R10')2, -CH2- CR10(R10')R10'', -C3(R10)7 ou -C2H4-C(R10)3, em que R10, R10', R10''representam F, Cl, Br ou I, de preferência F; mais preferivelmente, haloal- quila é CF3.
[00039] Um grupo haloarila denota um grupo arila conforme definido acima substituído por um ou mais átomos de halogênio, de preferência substituído por um a cinco átomos de halogênio.
[00040] Um grupo haloarilalquila denota uma C1-C6-alquila linear ou ramificada substituída por pelo menos um grupo haloarila conforme definido aqui.
[00041] Um grupo hidroxialquila denota um grupo HO-alquila, o grupo alquila sendo conforme definido acima.
[00042] Um grupo haloalcóxi group denota um grupo alcóxi conforme definido acima substituído por um ou mais átomos de halogênio, de preferência substituído por um a cinco átomos de halogênio, o grupohaloalcóxi é, de preferência, -OC(R10)3, -OCR10(R10')2, - OCR10(R10')R10'', -OC2(R10)5, -OCH2-C(R10)3, -OCH2-CR10(R10')2, -OCH2- CR10(R10')R10'', -OC3(R10)7 ou -OC2H4-C(R10)3, em que R10, R10', R10''representam F, Cl, Br ou I, de preferência F.
[00043] Um grupo hidroxialquilamino denota um grupo (HO- alquila)2-N- ou um grupo HO-alquil-NH-, o grupo alquila sendo conforme definido acima.
[00044] Um grupo alquilamino denota um grupo HN-alquila ou N- dialquila, o grupo alquila sendo conforme definido acima.
[00045] Um grupo halo ou halogênio denota flúor, cloro, bromo ou iodo; de preferência cloro ou flúor.
[00046] Compostos tendo cadeias infinitas que consistem, por exemplo, em unidades de repetição R' e R'' e similares, não são abrangidos pela presente invenção. Assim, a cadeia mais longa permitida em cada cadeia lateral R1, Ar, Z e Y dos compostos de acordo com a invenção são três substituintes R' e/ou R'' acoplados, por exemplo, R'substituído por R'' ainda substituído por R' ou similar.
[00047] Deve ser entendido que tais cadeias oligoméricas ou poli- méricas compreendendo mais unidades de repetição R' e/ou R''conforme descrito acima não estão dentro do escopo da presente invenção.
[00048] Constituintes os quais são opcionalmente substituídos, conforme afirmado aqui, podem ser substituídos, salvo indicação em contrário, em qualquer posição quimicamente possível.
[00049] Nas modalidades da presente invenção, Ar não é, de prefe-rência
o qual pode ser opcionalmente substituído e em que X é N ou C e em que q e r podem ser, independentemente, 0 ou 1; além disso, nas mo- dalidades da presente invenção Ar é, de preferência, outro que não carbocicloalquila opcionalmente substituída, mais preferivelmente outro que não ciclobutila opcionalmente substituída. Assim, de preferência, os grupos antes mencionados são excluídos da definição de Ar.
[00050] Nas modalidades da presente invenção, R'não é, de preferência, CONHR'' e/ou R''não é, de preferência, heteroarila. Assim, de preferência, os grupos antes mencionados são excluídos da definição de Ar.
[00051] Em modalidades preferidas da presente invenção, Z é selecionado do grupo compreendendo halogênio, -CR''O, -N(R'')2, -CN, - C(S)R'', -N=C(R')2, -CO2R'', -NR'CO2R'', -CONHR'', -CON(R'')2, - COSR'', -CSNHR'', -CSN(R'')2, -SO2-alquila, -SO2-haloalquila, - SO2NHR'', -SO2(NR'')2, amino e -SO2R'';
[00052] mais preferivelmente Z é selecionado do grupo compreen-dendohidrogênio halogênio, -C(O)heterociclila, -C(O)-R'-arilalquila substituída, C(S)heterociclila, -NH2, -NHCO-C1-4alquila, -NHCOH, - NHCO-C1-4haloalquila, -NHCO-NHNH-CO-C1-4alquila, -NHCO- NHN=C1-4alquila, -NH-CO-O-C1-4alquila, CO-OH, CONH2, CONHNH2, - CN, -C(S)NH2, -C(S)NH-C1-4alquila, -C(S)N(C1-4alquil)2, -N=C(-O-C1- 4alquil)-C1-4haloalquila, -N=C(-O-C1-4alquil)-C1-4alquila, -CO2-C1- 4alquila, - -CONH-C1-4alquila, -CONH-arilalquila, -CONH-cicloalquila, - CON(C1-4alquil)2, -CON(C1-4alquil)-O-C1-4alquila e -COS-C1-4alquila;
[00053] mais preferivelmente Z é selecionado do grupo compreen-dendohalogênio, -C(O)heterociclila, C(S)heterociclila, -NH2, -NH-CO- O-C1-4alquila, -CN, -C(S)NH2, -C(S)NH-C1-4alquila, -C(S)N(C1-4alquil)2, -N=C(-O-C1-4alquil)-C1-4haloalquila, -N=C(-O-C1-4alquil)-C1-4alquila, - CO2-C1-4alquila, - -CONH-C1-4alquila, -CONH-arilalquila, -CONH- cicloalquila, -CON(C1-4alquil)2, -CON(C1-4alquil)-O-C1-4alquila e -COS- C1-4alquila;
[00054] ainda mais preferivelmente Z é selecionado do grupo com- preendendo cloro, bromo, -C(O)morfolinila, -C(O)-piperazinila, -C(O)- (N-C1-4alquil-piperazinila), -C(O)-(N-arilalquil-piperazinila), -C(O)- pirrolidinila, -C(O)-isoxazolidinila, -NH2, -NH-CO-O-C1-4alquila, -CN, - C(S)NH2, -C(S)NH-C1-4alquila, -N=C(-O-C1-4alquil)-C1-4haloalquila, - CO2-C1-4alquila, -CONH-C1-4alquila, -CONH-(benzila tri-flúor-metila- substituída), -CONH-C5-7cicloalquila, -CON(C1-4alquil)2, -CON(C1- 4alquil)-O-C1-4alquila e -COS-C1-4alquila;
[00055] ainda mais preferivelmente Z é selecionado do grupo com-preendendohidrogênio, cloro, bromo, - -C(O)morfolinila, - C(S)piperidinila, -C(O)-piperazinila, -C(O)-(N-C1-4alquil-piperazinila), - C(O)-(N-arilalquil-piperazinila), -C(O)-NH2, -C(O)-NHNH2, -CO-OH, - C(O)-pirrolidinila, -C(O)-isoxazolidinila, -NH2, -NH-CO-O-C1-4alquila, - CN, -C(S)NH2, -C(S)NH-C1-4alquila, -N=C(-O-C1-4alquil)-C1-4haloalquila, -CO2-C1-4alquila, -CONH-C1-4alquila, -CONH-R'-benzila substituída, - CONH-(benzila tri-flúor-metila-substituída), -CONH-C5-7cicloalquila, - CON(C1-4alquil)2, -CON(C1-4alquil)-O-C1-4alquila e -COS-C1-4alquila, - NHCO-tri-flúor-metila, -NHCO-metila, -NHCOH, -NHCO-NHNH-CO- metila, -NHCO-NHN=isopropila;
[00056] ainda mais preferivelmente Z é selecionado do grupo compreendendo cloro, bromo, -C(O)morfolinila, -C(O)-piperazinila, -C(O)- (N-C1-4alquil-piperazinila), -C(O)-(N-arilalquil-piperazinila), -C(O)- pirrolidinila, -C(O)-isoxazolidinila, -NH2, -NH-CO-O-C1-4alquila, -CN, - C(S)NH2, -C(S)NH-C1-4alquila, -N=C(-O-C1-4alquil)-C1-4haloalquila, - CO2-C1-4alquila, -CONH-C1-4alquila, -CONH-(benzila tri-flúor-metila- substituída), -CONH-C5-7cicloalquila, -CON(C1-4alquil)2, -CON(C1- 4alquil)-O-C1-4alquila e -COS-C1-4alquila;
[00057] ainda mais preferivelmente Z é selecionado do grupo com-preendendohidrogênio, bromo, -C(O)-morfolin-4-ila, -C(S)-morfolin-4- ila, -C(O)-piperidin-4-ila, -CO-OH, -CONH2, -CONHNH2, -CONHNH- CO-metila, -CONH-(2,4,6-trimetoxifenil)metila, -CONHN=isopropila, - NH-CO-metila, -NH-CO-tri-flúor-metila, -NH-COH, -C(O)-(N-metil- piperazin-4-ila), -C(O)-(4-[clorobenzil]-piperazin-1-ila), -C(O)- pirrolidinila, -C(O)-isoxazolidinila, -NH2, -NH-CO-O-metila, -CN, - C(S)NH2, -C(S)NH-metila, -N=C(-O-metil)-tri-flúor-metila, -CO2-C1- 3alquila, -CONH-metila, -CONH-(benzila tri-flúor-metila-substituída), - CONH-ciclo-hexila, -CON(metil)2, -CON(metil)-O-metila e -COS-metila;
[00058] ainda mais preferivelmente Z é selecionado do grupo compreendendo bromo, -C(O)-morfolin-4-ila, -C(O)-(N-metil-piperazin-4-il), -C(O)-(4-[clorobenzil]-piperazin-1-ila), -C(O)-pirrolidinila, -C(O)- isoxazolidinila, -NH2, -NH-CO-O-metila, -CN, -C(S)NH2, -C(S)NH- metila, -N=C(-O-metil)-tri-flúor-metila, -CO2-C1-3alquila, -CONH-metila, - CONH-(benzila tri-flúor-metila-substituída), -CONH-ciclo-hexila, - CON(metil)2, -CON(metil)-O-metila e -COS-metila;
[00059] ainda mais preferivelmente Z é selecionado do grupo compreendendo bromo, -C(O)-isoxazolidinila, -N=C(-O-metil)-tri-flúor- metila, -CO2-metila, -CO2-etila, -CO2-isopropila, -CONH-metila, - CON(metil)2, -CON(metil)-O-metila e -COS-metila;
[00060] mais preferivelmente, Z é selecionado do grupo compreendendo bromo, -CO2-metila, -CO2-etila, -CO2-isopropila e -COS-metila.
[00061] Em modalidades preferidas da presente invenção, R1é selecionado do grupo compreendendo
[00062] arila a qual é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R', heteroarila a qual é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R', cicloalquila a qual é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R' e C1-4alquila opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo compreendendo tri-flúor- metila, hidroxila, metóxi, tetra-hidropiranila, morfolinila, piridila , piridini- la, flúor-fenila e tetra-hidrofuranila;
[00063] em outras modalidades preferidas da presente invenção, R1 é selecionado do grupo compreendendo arila a qual é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R', heteroarila a qual é opcio-nalmentesubstituída por um ou mais substituintes R', cicloalquila a qual é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R' e C1- 4alquila opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo compreendendo tri-flúor-metila, metóxi, tetra-hidropiranila, morfolinila, piridila e tetra-hidrofuranila;
[00064] mais preferivelmente, R1é selecionado do grupo compreendendo fenila a qual é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R', piridila a qual é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R', pirimidila a qual é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R', tienila a qual é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R', tiazolila a qual é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R', 1,1-dioxo-tetra-hidrotienila, 2,2,2-trifluoroetila, isopropila, isobutila, 2-piperidin-4-iletila, 2- hidroxietila, 2-metoxietila, tetra-hidropiran-4-ilmetila, 2-morfolinoetila, piridin-2-ilmetila, 2-flúor-fenilmetila, 6-etóxipirimidin-4-ilmetila e tetra- hidrofuran-2-ilmetila;
[00065] mais preferivelmente, R1é selecionado do grupo compreendendo fenila a qual é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R', piridila a qual é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R', pirimidila a qual é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R', tienila a qual é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R', 1,1-dioxo-tetra-hidrotienila, 2,2,2- trifluoroetila, isopropila, isobutila, 2-metoxietila, tetra-hidropiran-4- ilmetila, 2-morfolinoetila, piridin-2-ilmetila e tetra-hidrofuran-2-ilmetila;
[00066] ainda mais preferivelmente, R1é selecionado do grupo compreendendo fenila a qual é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes individualmente selecionados de tri-flúor-metila, flúor, cloro, bromo, iodo, nitro, NH2, -CN, -NHCO-C1-4-alquila, metóxi, C1- 4-alquila, -SO2NH2 ou -SO2NH-C1-4-alquila; piridila a qual é opcional- mente substituída por um ou mais dos substituintes antes mencionados para fenila; pirimidila a qual é opcionalmente substituída por um ou mais dos substituintes antes mencionados para fenila; tienila a qual é opcionalmente substituída por um substituinte -CO-O-Ci-4alquila; ti- azolila a qual é opcionalmente substituída por um substituinte selecionados de -CO-O-Ci-4alquila ou flúor-fenila; 1,1-dioxo-tetra-hidrotienila, 2,2,2-trifluoroetila, isopropila, isobutila, 2-piperidin-4-iletila, 2- hidroxietila, 2-metoxietila, tetra-hidropiran-4-ilmetila, 2-morfolinoetila, piridin-2-ilmetila, 2-flúor-fenilmetila, 6-etóxipirimidin-4-ilmetila e tetra- hidrofuran-2-ilmetila;
[00067] ainda mais preferivelmente, R1é selecionado do grupo compreendendo fenila a qual é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes individualmente selecionados de tri-flúor-metila, flúor, cloro, bromo, nitro, NH2, -CN, -NHCO-C1-4-alquila, metóxi, C1-4- alquila, -SO2NH2 ou -SO2NH-C1-4-alquila; piridila a qual é opcionalmente substituída por um ou mais dos substituintes antes mencionados para fenila; pirimidila a qual é opcionalmente substituída por um ou mais dos substituintes antes mencionados para fenila; tienila a qual é opcionalmente substituída por um substituinte -CO-O-Ci-4alquila; 1,1- dioxo-tetra-hidrotienila, 2,2,2-trifluoroetila, isopropila, isobutila, 2- metoxietila, tetra-hidropiran-4-ilmetila, 2-morfolinoetila, piridin-2-ilmetila e tetra-hidrofuran-2-ilmetila;
[00068] ainda mais preferivelmente, R1é selecionado do grupo compreendendo fenila a qual é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes individualmente selecionados de tri-flúor-metila, flúor, cloro, bromo, iodo, nitro, NH2, -CN, -NHCO-C1-4-alquila, metóxi, C1- 4-alquila, -SO2NH2 ou -SO2NH-C1-4-alquila; pirimidila a qual é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de metila, metóxi ou tri-flúor-metila; tienila substituído por um substituinte -CO-O-metila, tiazolila a qual é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado from-CO-O-etila ou 4-flúor-fenila, 1,1-dioxo- tetra-hidrotienila, 2,2,2-trifluoroetila, isopropila, isobutila, 2-piperidin-4- iletila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, tetra-hidropiran-4-ilmetila, 2- morfolinoetila, piridin-2-ilmetila, 2-flúor-fenilmetila, 6-etóxipirimidin-4- ilmetila e tetra-hidrofuran-2-ilmetila; 1,1-dioxo-tetra-hidrotienila, 2,2,2- trifluoroetila, isopropila, isobutila, 2-metoxietila, tetra-hidropiran-4- ilmetila, 2-morfolinoetila, piridin-2-ilmetila e tetra-hidrofuran-2-ilmetila;
[00069] ainda mais preferivelmente, R1é selecionado do grupo compreendendo fenila a qual é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes individualmente selecionados de flúor, cloro, bromo, nitro, NH2, -CN, -NHCO-C1-4-alquila, metóxi, t-butila, -SO2NH2 ou - SO2NH-isopropila; piridila; pirimidila a qual é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de metila ou tri-flúor-metila; tienila a qual é opcionalmente substituída por um substituinte -CO-O- metila, 1,1-dioxo-tetra-hidrotienila, 2,2,2-trifluoroetila, isopropila, isobu- tila, 2-metoxietila, tetra-hidropiran-4-ilmetila, 2-morfolinoetila, piridin-2- ilmetila e tetra-hidrofuran-2-ilmetila;
[00070] ainda mais preferivelmente, R1é selecionado do grupo compreendendo fenila, 2-flúor-fenila, 2-metoxifenila, 2-clorofenila, 2- bromofenila, 2-iodofenila, 2-nitrofenila, 2-cianofenila, 2-aminofenila, 4- trifluorometoxifenila, 4-metil-sulfonilfenila, 4-clorofenila, 4-flúor-fenila, 4-terc-butilfenila, 4-nitrofenila, 4-cianofenila, 3-tri-flúor-metilfenila, 3- flúor-fenila, 3-clorofenila, 3-cianofenila, 4-acetamido-fenila, 3- acetamido-fenila, 2-acetamido-fenila, 3-aminosulfonil-fenila, 3- (isopropilamino)sulfonil-fenila, 3-nitrofenila, 3-aminofenila, 2,4-diflúor- fenila, 2,4-diclorofenila, 2,6-diclorofenila, 2,3-diclorofenila, 3-cloro-5-tri- flúor-metilfenila, 3,5-diflúor-fenila, 3,5-diclorofenila, 2,3,5,6-tetraflúor- fenila, 2-piridila; 3-piridila; 4-piridila; 4-tri-flúor-metil-pirimid-2-ila, 6- etóxil-pirimid-4-ila, 2,6-dimetil-pirimid-4-ila, 2-metoxicarbonil-tien-3-ila, 4-etoxicarbonil-tiazol-2-ila, 4-(4-flúor-fenil)tiazol-2-ila, 1,1-dioxo-tetra- hidrotienila, 2,2,2-trifluoroetila, isopropila, isobutila, 2-piperidin-4-iletila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, tetra-hidropiran-4-ilmetila, 2-morfolinoetila, piridin-2-ilmetila, 2-flúor-fenilmetila, 6-etóxipirimidin-4-ilmetila e tetra- hidrofuran-2-ilmetila; 1,1-dioxo-tetra-hidrotienila, 2,2,2-trifluoroetila, isopropila, isobutila, 2-metoxietila, tetra-hidropiran-4-ilmetila, 2- morfolinoetila, piridin-2-ilmetila e tetra-hidrofuran-2-ilmetila;
[00071] ainda mais preferivelmente, R1é selecionado do grupo compreendendo fenila, 2-flúor-fenila, 2-metoxifenila, 2-clorofenila, 2- bromofenila, 2-nitrofenila, 2-aminofenila, 4-flúor-fenila, 4-terc- butilfenila, 3-flúor-fenila, 3-clorofenila, 3-cianofenila, 3-acetamido- fenila, 2-acetamido-fenila, 3-aminosulfonil-fenila, 3- (isopropilamino)sulfonil-fenila, 3-nitrofenila, 3-aminofenila, 2,4-diflúor- fenila, 3,5-diflúor-fenila, 3,5-diclorofenila, 2,3,5,6-tetraflúor-fenila, 2- piridila; 3-piridila; 4-piridila; 4- tri-flúor-metil-pirimid-2-ila, 2,6-dimetil- pirimid-4-ila, 2-metoxicarbonil-tien-3-ila, 1,1-dioxo-tetra-hidrotienila, 2,2,2-trifluoroetila, isopropila, isobutila, 2-metoxietila, tetra-hidropiran-4- il-metila, 2-(morfolin-4-il)-etila e tetra-hidrofuran-2-il-metila;
[00072] ainda mais preferivelmente, R1é selecionado do grupo compreendendo fenila, 2-flúor-fenila, 2-clorofenila, 2-metoxifenila, 2- nitrofenila, 2-aminofenila, 4-flúor-fenila, 3-flúor-fenila, 3-clorofenila, 3- cianofenila, 3-acetamido-fenila, 3-nitrofenila, 3-aminofenila, 3,5-diflúor- fenila, 3,5-diclorofenila, 2-piridila; 3-piridila; 4-piridila; 2-metoxicarbonil- tien-3-ila, 2,2,2-trifluoroetila, isobutila e tetra-hidrofuran-2-il-metila;
[00073] ainda mais preferivelmente, R1é selecionado do grupo compreendendo fenila, 2-flúor-fenila, 2-metoxifenila, 2-nitrofenila, 2- aminofenila, 4-flúor-fenila, 3-flúor-fenila, 3-clorofenila, 3-cianofenila, 3- acetamido-fenila, 3-nitrofenila, 3-aminofenila, 3,5-diflúor-fenila, 3,5- diclorofenila, 2-piridila; 3-piridila; 4-piridila; 2-metoxicarbonil-tien-3-ila, 2,2,2-trifluoroetila, isobutila e tetra-hidrofuran-2-il-metila.
[00074] Em modalidades preferidas da presente invenção, Ar é se- lecionado do grupo compreendendo fenila e piridila, as quais podem ser substituídas por um ou mais substituintes R';
[00075] mais preferivelmente, Ar é selecionado do grupo compreendendo fenila e piridila, as quais podem ser substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados de flúor, metóxi ou cloro;
[00076] mais preferivelmente, Ar é selecionado do grupo compreendendo fenila e piridila, as quais podem ser substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados de flúor ou cloro;
[00077] também mais preferivelmente, Ar é selecionado do grupo compreendendo fenila, 2,6-diflúor-fenila, 2-cloro-6-flúor-fenila, 2-cloro- 6-metoxifenila, 2-flúor-fenila, 3-flúor-fenila, 2-clorofenila, 4-clorofenila, 4-metoxifenila, 2,6-diclorofenila, 3,4-diclorofenila, 2,4-diclorofenila, 3- fluoropiridin-4-ila, 3,5-dicloropiridin-4-ila e 3-cloro-5-fluoropiridin-4-ila;
[00078] ainda mais preferivelmente, Ar é selecionado do grupo compreendendo fenila, 2,6-diflúor-fenila, 2-cloro-6-flúor-fenila, 2-cloro- 6-metoxifenila, 2-flúor-fenila, 2-clorofenila, 2,6-diclorofenila, 2,4- diclorofenila, 3-fluoropiridin-4-ila, 3,5-dicloropiridin-4-ila e 3-cloro-5- fluoropiridin-4-ila;
[00079] ainda mais preferivelmente, Ar é selecionado do grupo compreendendo fenila, 2-cloro-6-flúor-fenila, 2-flúor-fenila, 2- clorofenila, 2,6-diclorofenila, 2,4-diclorofenila, 3-fluoropiridin-4-ila, 3,5- dicloropiridin-4-ila e 3-cloro-5-fluoropiridin-4-ila.
[00080] Em modalidades preferidas da presente invenção, Y é selecionado do grupo compreendendo
[00081] H, haloalquila e alquil éster, os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes R';
[00082] mais preferivelmente, Y é selecionado do grupo compreendendo H e haloalquila os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes R';
[00083] mais preferivelmente, Y é selecionado do grupo compreendendo H, pentafluoroetila, tri-flúor-metila e metoxicarbonila;
[00084] ainda mais preferivelmente, Y é selecionado do grupo compreendendo H, tri-flúor-metila e metoxicarbonila.
[00085] Em modalidades preferidas da presente invenção, R'é in-dependentemente selecionado do grupo compreendendo H, metila, etila, propila, butila, isopropila, terc-butila, morfolinila, piperazinila, ci- clo-hexila, pirrolidinila, CF3, F, Cl, Br, metóxi, tetra-hidropiranila, isoxa- zolidinila, nitro, -NH2, acetamido, -SO2NH2, -SO2NHiPr e -CO-O-metila;
[00086] mais preferivelmente, R'é independentemente selecionado do grupo compreendendo H, metila, etila, propila, butila, isopropila, terc-butila, CF3, F, Cl, metóxi, tetra-hidropiranila, isoxazolidinila, nitro, - NH2 e -CO-O-metila.
[00087] Em modalidades preferidas da presente invenção, R''é in-dependentemente selecionado do grupo compreendendo H, tri-flúor- metila, metóxi, NH2 e metila.
[00088] Compostos particularmente preferidos da presente invenção são os compostos dos exemplos abaixo da presente invenção, mais preferivelmente os compostos dos Exemplos 1, 3, 5, 10, 11, 12, 14, 21, 28, 32, 42, 43, 48, 50, 62, 63, 65, 68, 84, 89, 90, 95, 109, 110, 112, 118, 126, 128, 130, 132, 136, 137, 140, 145, B-3, B-6, B-9, B-11, B-12, B-13, B-31, B-32, B-37, B-38, B-41, B-45, B-47, B-61, B-62, B- 64, B-67, B-68, B-69, B-70, B-71, B-75, B-76, B-77, B-78, B-82, B-84, B-89, B-90, B-92, B-95, B-96 e B-98 abaixo, ainda mais preferivelmente os compostos dos Exemplos 1, 3, 5, 11, 42, 50, 84, 95, 109, 126, 128, 130, 132, 140, 145, B-6, B-31, B-32, B-37, B-38, B-41, B-45, B- 61, B-68,B-71, B-75 e B-84 abaixo.
[00089] É evidente que as modalidades preferidas mencionadas acima em relação aos resíduos X, Y, Ar, R1, R' e R'' podem ser combinadas para obter outras modalidades mais preferidas. Alguns exem- plos de tais combinações são, sem limitar a invenção a estas combinações particulares:
[00090] Um composto de acordo com a presente invenção, em que R1é selecionado do grupo compreendendo fenila a qual é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes individualmente selecionados de tri-flúor-metila, flúor, cloro, bromo, nitro, NH2, -CN, - NHCO-C1-4-alquila, metóxi, C1-4-alquila, -SO2NH2 ou -SO2NH-C1-4- alquila; piridila a qual é opcionalmente substituída por um ou mais dos substituintes antes mencionados para fenila; pirimidila a qual é opcionalmentesubstituída por um ou mais dos substituintes antes mencionados para fenila; tienila a qual é opcionalmente substituída por um substituinte -CO-O-Ci-4alquila; 1,1-dioxo-tetra-hidrotienila, 2,2,2- trifluoroetila, isopropila, isobutila, 2-metoxietila, tetra-hidropiran-4- ilmetila, 2-morfolinoetila, piridin-2-ilmetila e tetra-hidrofuran-2-ilmetila; Ar é selecionado do grupo compreendendo fenila e piridila, os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados de flúor ou cloro; Z é selecionado do grupo compreendendo halogênio, - C(O)heterociclila, C(S)heterociclila, -NH2, -NH-CO-O-C1-4alquila, -CN, - C(S)NH2, -C(S)NH-C1-4alquila, -C(S)N(C1-4alquil)2, -N=C(-O-C1-4alquil)- C1-4haloalquila, -N=C(-O-C1-4alquil)-C1-4alquila, -CO2-C1-4alquila, - - CONH-C1-4alquila, -CONH-arilalquila, -CONH-cicloalquila, -CON(C1- 4alquil)2, -CON(C1-4alquil)-O-C1-4alquila e -COS-C1-4alquila; Y é selecionado do grupo compreendendo H, tri-flúor-metila e metoxicarbonila.
[00091] Um composto de acordo com a presente invenção, em que R1é selecionado do grupo compreendendo fenila a qual é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes individualmente selecionados de flúor, cloro, bromo, nitro, NH2, -CN, -NHCO-C1-4- alquila, metóxi, t-butila, -SO2NH2 ou -SO2NH-isopropila; piridila; pirimi- dila a qual é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de metila ou tri-flúor-metila; tienila a qual é opcionalmente substituída por um substituinte -CO-O-metila, 1,1-dioxo-tetra- hidrotienila, 2,2,2-trifluoroetila, isopropila, isobutila, 2-metoxietila, tetra- hidropiran-4-ilmetila, 2-morfolinoetila, piridin-2-ilmetila e tetra- hidrofuran-2-ilmetila; Ar é selecionado do grupo compreendendo fenila, 2,6- diflúor-fenila, 2-cloro-6-flúor-fenila, 2-cloro-6-metoxifenila, 2-flúor-fenila, 2-clorofenila, 2,6-diclorofenila, 2,4-diclorofenila, 3-fluoropiridin-4-ila, 3,5-dicloropiridin-4-ila e 3,5-difluoropiridin-4-ila; Z é selecionado do grupo compreendendo cloro, bromo, - C(O)morfolinila, -C(O)-piperazinila, -C(O)-(N-C1-4alquil-piperazinila), - C(O)-(N-arilalquil-piperazinila), -C(O)-pirrolidinila, -C(O)-isoxazolidinila, -NH2, -NH-CO-O-C1-4alquila, -CN, -C(S)NH2, -C(S)NH-C1-4alquila, - N=C(-O-C1-4alquil)-C1-4haloalquila, -CO2-C1-4alquila, -CONH-C1-4alquila, -CONH-(benzila tri-flúor-metila-substituída), -CONH-C5-7cicloalquila, - CON(C1-4alquil)2, -CON(C1-4alquil)-O-C1-4alquila e -COS-C1-4alquila; Y é selecionado do grupo compreendendo H, tri-flúor-metila e metoxicarbonila.
[00092] Um composto de acordo com a presente invenção, em que R1é selecionado do grupo compreendendo fenila, 2-flúor- fenila, 2-metoxifenila, 2-clorofenila, 2-bromofenila, 2-nitrofenila, 2- aminofenila, 4-flúor-fenila, 4-terc-butilfenila, 3-flúor-fenila, 3-clorofenila, 3-cianofenila, 3-acetamido-fenila, 2-acetamido-fenila, 3-aminosulfonil- fenila, 3-(isopropilamino)sulfonil-fenila, 3-nitrofenila, 3-aminofenila, 2,4- diflúor-fenila, 3,5-diflúor-fenila, 3,5-diclorofenila, 2,3,5,6-tetraflúor- fenila, 2-piridila; 3-piridila; 4-piridila; 4- tri-flúor-metil-pirimid-2-ila, 2,6- dimetil-pirimid-4-ila, 2-metoxicarbonil-tien-3-ila, 1,1-dioxo-tetra- hidrotienila, 2,2,2-trifluoroetila, isopropila, isobutila, 2-metoxietila, tetra- hidropiran-4-il-metila, 2-(morfolin-4-il)-etila e tetra-hidrofuran-2-il-metila; Ar é selecionado do grupo compreendendo fenila, 2-cloro-6- flúor-fenila, 2-flúor-fenila, 2-clorofenila, 2,6-diclorofenila, 2,4- diclorofenila, 3-fluoropiridin-4-ila, 3,5-dicloropiridin-4-ila e 3,5- difluoropiridin-4-ila; Z é selecionado do grupo compreendendo bromo, -C(O)- morfolin-4-ila, -C(O)-(N-metil-piperazin-4-il), -C(O)-(4-[clorobenzil]- piperazin-1-il), -C(O)-pirrolidinila, -C(O)-isoxazolidinila, -NH2, -NH-CO- O-metila, -CN, -C(S)NH2, -C(S)NH-metila, -N=C(-O-metil)-tri-flúor- metila, -CO2-C1-3alquila, -CONH-metila, -CONH-(benzila tri-flúor-metila- substituída), -CONH-ciclo-hexila, -CON(metil)2, -CON(metil)-O-metila e -COS-metila; Y é selecionado do grupo compreendendo H, tri-flúor-metila e metoxicarbonila.
[00093] De acordo com o conhecimento do especialista, os compostos da invenção, bem como seus sais, podem conter, por exemplo, quando isolados na forma cristalina, quantidades variáveis de solventes.Incluídos no âmbito da invenção são, portanto, todos os solvatos e,em particular, todos os hidratos dos compostos de Fórmula (I), bem como todos os solvatos e, em particular, todos os hidratos dos sais dos compostos de Fórmula (I).
[00094] Conforme usado aqui, os termos doença, indicação e condição médica são usados alternadamente.
[00095] A presente invenção se refere ainda a um método de tratamento para uma doença ou uma indicação terapêutica na qual inibição de interleucina-17 (IL-17) e/ou interferon-Y (INF-Y)é benéfica ou uma doença ou indicação selecionada do grupo que consiste em psoríase, artrite psoriática, tiroidite autoimune, doença de Grave, artrite reuma- toide, vitiligo, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença inflamatória do intestino, espondilite anquilosante, diabetes tipo I, esclerose múltipla, doença celíaca, lúpus eritematoso sistêmico, uveíte, doença de Behcet, dermatite atópica, líquen planus, síndrome de Sjogren, hérnia de disco espinhal, acne, Reação Enxerto-versus-Hospedeiro, Reação Hospedeiro-versus-Enxerto e osteoartrite, em que o método compreendeadministração, a um indivíduo que precisa, de uma eficaz quantidade de um composto de Fórmula (I). Analogamente, a presente invenção se refere ainda a métodos conforme descrito acima, os quais compreendem as outras modalidade descritas aqui, em particular os compostos preferidos, usos médicos e compostos para uso em tratamentosmédicos, conforme descrito aqui.
[00096] A presente invenção se refere ainda à composições farmacêuticas, kits e kits-de-partes compreendendo os compostos de acordo com a presente invenção.
[00097] A presente invenção se refere ainda ao uso dos compostos de acordo com a presente invenção para a produção de composições farmacêuticas as quais são empregadas para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, distúrbios, enfermidades e/ou condições conforme mencionado aqui.
[00098] A presente invenção se refere ainda aos métodos e usos médicos descritos aqui, abrangendo as composições farmacêuticas conforme descrito aqui.
[00099] As composições farmacêuticas conforme descrito aqui compreende um ou mais dos compostos de acordo com a presente invenção e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[000100] Adicionalmente, a invenção se refere a um artigo de manufatura o qual compreende material de embalagem e um agente farmacêutico contido no referido material de embalagem, em que o agente farmacêutico é terapeuticamente eficaz contra as condições médicas conforme descrito aqui e em que o material de embalagem compreende um rótulo ou uma bula que indica que o agente farmacêutico é útil para prevenir ou tratar a referida condição médica e em que o referido agente farmacêutico compreende um ou mais compostos de Fórmula (I) de acordo com a invenção. O material de embalagem, rótulo e bula se assemelham, de outra forma, àquilo que é geralmente considerado como o material padrão para embalagens, rótulos e bulas para produtosfarmacêuticos tendo utilidades relacionadas.
[000101] As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são preparadas por meio de processos que são conhecidos per se e familiares para aqueles versados na técnica. Como composições farmacêuticas, os compostos de acordo com a invenção (= compostos ativos) são empregados como tal ou, de preferência, em combinação com auxiliares e/ou excipientes farmacêuticos adequados, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, drágeas, supositórios, emplastros (por exemplo, como TTS), emulsões, suspensões, géis ou soluções, o teor de composto ativo estando, vantajosamente, entre 0,1 e 95% e onde, mediante escolha apropriada dos auxiliares e/ou excipientes, uma forma de administração farmacêutica (por exemplo, uma forma com liberação retardada ou uma forma entérica) exatamente adequada ao composto ativo e/ou ao início de ação desejado possa ser obtida.
[000102] Aqueles versados na técnica estão familiarizados com ad-juvantes,veículos, excipientes, diluentes, carreadores ou adjuvantes que são adequados para as formulações farmacêuticas, preparados ou composições desejadas levando em conta seu conhecimento especializado.Além de solventes, formadores de gel, bases para pomadas e outros excipientes para compostos ativos, por exemplo, antioxidan- tes, dispersantes, emulsificantes, conservantes, solubilizantes, corantes, agentes de formação de complexo ou promotores de permeação, podem ser usados.
[000103] Dependendo da doença específica a ser tratada ou prevenida, agentes ativos terapêuticos adicionais, os quais são normalmen- te administrados para tratar ou prevenir doenças, podem ser opcionalmente co-administrados com os compostos de acordo com a presente invenção. Conforme usado aqui, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar ou prevenir uma doença em particular são conhecidos como apropriados para a doença a ser tratada.
[000104] Em um outro aspecto da presente invenção, os compostos de acordo com a presente invenção ou os sais dos referidos compostos de Fórmula (I) podem ser combinados com agentes terapêuticos padrões que são comumente usados para o tratamento de condições médicas, conforme descrito aqui.
[000105] Aqueles versados na técnica estão cientes, com base em seu conhecimento especializado, quanto à dosagem diária total e for- ma(s) de administração do(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(is) co- administrado(s). A referida dosagem diária total pode variar dentro de uma ampla faixa. Na prática da presente invenção e, dependendo dos detalhes, características e propósitos de seus usos mencionados acima, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados em terapia combinada separadamente, sequencialmente, simultaneamente ou cronologicamente escalonada (por exemplo, como formas de dosagem unitária combinadas, formas de unidade de dosagem separadas ou formas de dosagem unitárias adjacentes distintas, tais como combinações fixas ou não fixas, como kit-de-partes ou como adjuvantes) com uma ou mais terapias padrões, em particular agentes quimioterapêuticos ou anti-câncer específicos conhecidos na técnica, tais como aqueles mencionados acima.
[000106] Assim, um aspecto adicional da presente invenção é uma combinação ou uma composição farmacêutica que compreende um primeiro ingrediente ativo, o qual é um composto de acordo com a presente invenção ou um sal do mesmo, um segundo ingrediente ativo, o qual é um produto terapêutico padrão conhecido na técnica para condições médicas conforme descrito aqui e, opcionalmente, um veículo, diluente e/ou excipiente farmacologicamente aceitável para tratamento sequencial, separado, simultâneo ou cronologicamente escalonado em terapia em qualquer ordem, por exemplo, para tratar, prevenir ou melhorar as condições médicas em um paciente, conforme descrito aqui.
[000107] Neste contexto, a presente invenção se refere ainda a uma combinação que compreende um primeiro ingrediente ativo, o qual é pelo menos um composto de acordo com a presente invenção, e um segundo ingrediente ativo, o qual é pelo menos um produto terapêutico padrão conhecido na técnica para as condições médicas conforme descrito aqui, por meio de uso separado, sequencial, simultâneo ou cronologicamente escalonado em terapia tal como, por exemplo, em terapia daquelas doenças mencionadas aqui.
[000108] O termo "combinação", de acordo com a presente invenção, pode estar presente como uma combinação fixa, uma combinação não fixa ou um kit-de-partes. Uma "combinação fixa"é definida como uma combinação em que o referido primeiro ingrediente ativo e o referido segundo ingrediente ativo estão presentes em conjunto em uma unidade de dosagem ou uma entidade única. Um exemplo de uma "combinação fixa"é uma composição farmacêutica em que o referido primeiro ingrediente ativo e o referido segundo ingrediente ativo estão presentes em mistura para administração simultânea, tal como em uma formulação. Outro exemplo de uma "combinação fixa"é uma combinação farmacêutica em que o referido primeiro ingrediente ativo e o referido segundo ingrediente ativo estão presentes em uma unidade sem estarem em mistura.
[000109] Um "kit-de-partes"é definido como uma combinação em que o referido primeiro ingrediente ativo e o referido segundo ingrediente ativo estão presentes em mais de uma unidade. Um exemplo de um "kit-de-partes"é uma combinação em que o referido primeiro ingrediente ativo e o referido segundo ingrediente ativo estão presentes separadamente. Os componentes do kit de partes podem ser administrados separadamente, sequencialmente, simultaneamente ou cronologicamente escalonados.
[000110] Os primeiro e segundo ingredientes ativos de uma combinação ou kit de partes de acordo com esta invenção podem ser fornecidos como Fórmulas distintas (isto é, de forma independente um do outro), os quais são subsequentemente reunidos para uso simultâneo, sequencial, separado ou cronologicamente escalonados em terapia combinada ou embalados e apresentados conjuntamente como componentes distintos em uma embalagem combinada para uso simultâneo, sequencial, separado ou cronologicamente escalonado em terapia combinada.
[000111] O tipo de formulação farmacêutica dos primeiro e segundo ingredientes ativos de uma combinação ou kit de partes de acordo com a presente invenção pode ser similar, ou seja, ambos os ingredientessão formulados em comprimidos ou cápsulas distintos, ou podem ser diferentes, isto é, adequados para diferentes formas de administração tal como, por exemplo, um ingrediente ativo é formulado como um comprimido ou cápsula e o outro é formulado, por exemplo, para administração intravenosa.
[000112] As quantidades dos primeiro e segundo ingredientes ativos das combinações, composições ou kits de acordo com esta invenção podem, em conjunto. compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz para o tratamento, melhora ou profilaxia de uma condição médica, conforme descrito aqui.
[000113] Um outro aspecto da presente invenção é um método para o tratamento co-terapeuticamente de condições médicas conforme descrito aqui em um paciente que precisa de tal tratamento compreen- dendo administração, separadamente, sequencialmente, simultaneamente, de um modo fixo ou não fixo, de uma quantidade farmacologi- camente ativa e terapeuticamente eficaz e tolerável de um ou mais dos compostos de acordo com a presente invenção e uma quantidade far- macologicamente ativa e terapeuticamente eficaz e tolerável de um ou mais agentes terapêuticos conhecidos na técnica para as condições médicas conforme descrito aqui, ao referido paciente.
[000114] Para a produção das composições farmacêuticas, os compostos de acordo com a invenção (= compostos ativos) são, de preferência, misturados com adjuvantes farmacêuticos adequados e processados para proporcionar formulações farmacêuticas adequadas. Formulações farmacêuticas adequadas são, por exemplo, pós, emulsões, suspensões, sprays, óleos, pomadas, pomadas gordurosas, cremes, pastas, géis ou soluções. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são preparadas por processos conhecidos per se.
[000115] A dosagem dos compostos ativos é realizada na ordem de grandeza habitual. Formas de aplicação tópica (tais como pomadas) contêm, assim, os compostos ativos em uma concentração, por exemplo, de 0,1-99%. A dose habitual no caso de terapia sistêmica (po) está, normalmente, entre 0,3 e 30 mg/kg por dia, (iv) é, geralmente entre 0,3 e 30 mg/kg/h. A escolha do regime de dosagem ideal e a duração de medicamentos, em particular a dose ideal e forma de administração dos compostos ativos necessários em cada caso pode ser determinada por aqueles versados na técnica com base em seu conhecimento especializado.
[000116] Um método para a síntese dos compostos de Fórmula (I) compreende a etapa de reação de um óxido de nitrila com um acetoa- cetato, haloalceno ou crotonato de metila para obter um derivado de metil-isooxazol (Hanson JC et.al. J Chem Soc 1965, 5976-5979, Lasri J et. al. J Heterociclic Chem, 45,2008, 1385-1389). Óxidos de nitrila são obtidos a partir de aldeídos por meio de reação de hidroxilamina (II) para obter oximas (Cheng FK et. al. Bio-org Med Chem Lett 2006, 16, 3376). Oximas são reagidas com n-cloro-sucinimida para obter a cloro-oxima correspondente (III) (Balachandran S et. al. Bio-org Med Chen Lett. 19, 2009, 4773-4776). Esquema (1)
[000117] A cloro-oxima (III) é usada in situ para formar o óxido de nitrila (IV) e uma cicloadição à dipolarofila apropriada proporciona a 3- fenil-5-metilisoxazol (VI) apropriada.
[000118] O produto de iso-oxazol (VI) pode ser convertido com reagente de Bredereck (VII) em tolueno em refluxo à enamina (VIII) apropriada (Bredereck H et. al. Chem Ber 101, 1968, 41-50). Este composto de enamina (VIII) é tratado com um anidrido ácido ou um ácido ativado apropriado (IX) ao intermediário chave fenil-dimetilamino-triflúor- oxobutenil-isoxazol (X). Este intermediário é aquecido com uma hidra- zina (XI) substituída para obter a pirazol como produto final (aqui Composto 3).
[000119] Este método leva ao isômero de 4-fenil-5-tri-flúor-metil-1H- pirazolila; isto é descrito no Esquema (3) onde a pirazol com o grupo fenila adjacente ao grupo tri-flúor-metila. Esquema (3)
[000120] A classe de compostos da presente invenção é útil para o desenvolvimento de medicamentos imunomoduladores e anti- inflamatórios ou, mais geralmente, para o tratamento de doenças onde a inibição de interleucina-17 (IL-17) e/ou interferon-Y (INF-Y)é benéfica.
[000121] Os compostos da presente invenção são também úteis para o tratamento de doenças as quais estão relacionadas a ou são mediadas por citocinas inflamatórias, tais como psoríase, artrite psoriatric, tiroidite auto-imune, doença de Grave, artrite reumatoide, vitiligo, doença de Crohn, colite ulcerativa, inflamatória do intestino doença, es- pondilite anquilosante, diabetes tipo I, esclerose múltipla, doença celíaca, lúpus eritematoso sistêmico, uveíte, doença de Behçet, dermatite atópica, líquen plano, síndrome de Sjogren, Hérnia de disco, acne, Reação Enxerto-versus-Hospedeiro, Reação Hospedeiro-versus- Enxerto e osteoartrite.
[000122] Os compostos a seguir foram comprados: 1. terc-Butóxi-bis(dimetilamino)metano (Apollo Scientific Ltda, Reino Unido) 2. 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-metilisoxazol-4-carboxilato de metila (Apollo Scientific Ltda, Reino Unido) 3. 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-metilisoxazol-4-carbonitrila (Fis-her Scientific GmbH, Reino Unido) 4. Cloridrato de metilamina (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Alemanha) 5. 2-cloro-6-fluorobenzaldeído oxima (Fisher Scientific GmbH, UK) 6. N-Cloro-succinimida, NCS (Acros Organics BVBA, Bélgi-ca) 7. Acetoacetato de etila, Acetoacetato de metila (Sigma Al-drich Chemie GmbH, Alemanha) 8. Anidrido trifluoroacético (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Alemanha) 9. Hexafluorofosfato de 2-(1H-Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- Tetrametilurônio, HBTU (Iris Biotech GmbH, Alemanha) 10. Hidroxibenzotriazol, HOBT (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Alemanha) 11. 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-[2-(dimetilamino)-1-(2-etóxi-2- oxoacetil)vinil]-4-isoxazolcarboxilato de metila (Key Organics Ltda, Reino Unido) 12. Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, EDC (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Alemanha) 13. Hidrazinas (ABCR GmbH & Co. KG, Alemanha) 14. Solventes em geral (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Ale-manha) 15. N,N-Diisopropiletilamina, DIPEA (ACROS Organics, Bélgica) 16. Cloreto de amônio p.a. (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Alemanha) 17. 2,4-dissulfureto de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4- ditiadifosfetano, Reagente de Lawesson (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Alemanha) 18. 1,2-Dicloroetil etil éter (ABCR GmbH & Co. KG, Alema-nha) 19. Natriumazid (ACROS Organics, Bélgica) 20. N,O-Dimetil-hidroxilamina (ChemPur GmbH, Alemanha) 21. Hidreto de lítio alumínio (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Alemanha) 22. Isocianeto de tosilmetila, TosMIC (ACROS Organics, Bélgica)
[000123] Os compostos de Fórmula (I) foram obtidos através da via sintética descrita no Esquema (1). 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5- metilisoxazol-4-carboxilato de metila foi comprado da Apollo Scientific Ltda, Whitefield Rd, Bredbury, Stockport, Cheshire, SK6 2QR. Reagente de Bredereck (terc-Butóxi-bis(dimetilamino)metano) foi comprado da Apollo Scientific Ltda, Whitefield Rd, Bredbury, Stockport, Cheshire, SK6 2QR. Anidrido trifluoroacético foi comprado da Acros Organics BVBA, Janssen Pharmaceuticala-an 3a, 2440 Geel, Bélgica. Clo- ridrato de 3-clorofenil-hidrazina foi comprado da Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, EUA. Síntese de derivados de benzaldoxima, exemplificativamente mostrado para oxima de 2-cloro-6-fluorobenzaldeído
[000124] A uma mistura agitada de 2-cloro-6-fluorobenzaldeído (5 g, 31,5 mmol), etanol (10 mL), gelo e água (30 mL) e cloridrato de hidro- xilamina (2,8 g, 40,3 mmol), uma solução aquosa de NaOH (3,6 g, 90 mmol em 5 mL de água) foi adicionada. A mistura foi agitada durante uma hora e extraída com 40 mL de éter para remover impurezas. A camada aquosa foi neutralizada com HCl e extraída com éter (2x50mL). Extratos foram secos sobre Na2SO4 e evaporados para proporcionar 5,19 g da aldoxima (rendimento de 93%). Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-metilisoxazol-4-carboxilato de etila
[000125] A uma solução de oxima de (E)-2-cloro-6-fluorobenzaldeído (2 g) em 10 mL de dimetilformamida (DMF), 0,23 g de N-Cloro- succinimida (NCS) em temperatura ambiente foram adicionados. Cloreto de hidrogênio seco foi borbulhado na solução de DMF até que a temperatura de reação se elevasse para 35°C. Então, 1,21 g de N- cloro-succinimida foram adicionados aos poucos, a temperatura foi mantida a 35 - 45°C. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e entornada em 30 mL de gelo e extraída com éter. Os extratos combinados foram secos e evaporados para proporcionar 2,5 g de cloreto de 2-cloro-6-fluoro-N-hidroxibenzimidoíla como um óleo amarelo.
[000126] Uma solução de etil acetoacetato de sódio a partir de sódio (0,33 g), etanol seco (10 mL) e acetoacetato de etila (1,75 g)] foi adici-onada lentamente a uma solução agitada do cloreto de hidroxamoíla (2,5 g) em 20 mL éter a 0 - 3°C. A mistura foi deixada descansar para a temperatura ambiente durante a noite e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi agitado com água e éter, o extrato de éter foi evaporado e o produto foi purificado por meio de cromatografia em coluna (hexano) para proporcionar 2,2 g de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5- metilisoxazol-4-carboxilato de etila como um óleo incolor. Resultado de LC/MS [M+H]+: 283,95; 1H RMN (DMSO-d6; CCl4): 0,98-.1,03 (3H, t, CH3), 2,77 (3H, s, CH3), 4,05-4,12 (2H, q, CH2), 7,39-7,67 (3H, m, CH- arom.).
[000127] A uma solução de 0,1 g (0,4455 mmol) alfa-Cloro-2,6- diclorobenzaldoxima em 5 mL 3-oxobutanoato de metila, 0,11 mL (1,5 eq) de di-isopropiletilamina foram adicionados. A mistura foi agitada durante 24 h então, acetato de etila foi removido sob vácuo. O resíduo foi seco sob alto vácuo e o produto bruto foi triturado em água até que ele se tornasse sólido. O sólido foi filtrado e ainda purificado por meio de recristalização a partir da mistura de água-metanol. Os cristais foram filtrados, lavados com água e secos sob pressão reduzida para proporcionar 248 mg (87%) de 3-(2,6-diclorofenil)-5-metilisoxazol-4- carboxilato de metila. Resultado de LC/MS [M+H]+: 286,12; 1H RMN (DMSO-d6; CCl4): 2,77 (3H, s, CH3-iso-oxazol), 3,28 (3H, s, CH3- metóxi), 7,54-7,65 (3H, m, aromático).
[000128] Começando a partir de benzaldeído não substituído, 4- clorobenzaldeído, 2-fluorobenzaldeído, 2-clorobenzaldeído, 2,4- diclorobenzaldeído, 4-metoxibenzaldeído, 3-fluorobenzaldeído, 2,6- diclorobenzaldeído, 2,4-diclorobenzaldeído, 3-fluoroisonicotinaldeído ou 3,5-dicloroisonicotinaldeído e usando 3-oxobutanoato de metila ou etila, as vias sintéticas antes mencionadas foram usadas para sintetizar todos os blocos de construção 5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxilato de metila ou etila diferentemente substituídos requeridos para o preparo dos respectivos exemplos da presente invenção, por exemplo: 3-(2,4-diclorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxilato de eti- la, óleo, rendimento de 82%
[000129] 1H RMN (DMSO-D6, CCl4): 1,10 (3H, t, CH3), 2,74 (3H, s, CH3), 4,10 (2H, q, CH2), 7,42 (1H, d, CH-arom.), 7,47 (1H dd, CH- arom.), 7,59 (1H, d, CH- arom.). 3-(4-metoxifenil)-5-metilisoxazol-4-carboxilato de metila, rendimento de 65%
[000130] 1H RMN (DCCl3): 2,71 (3H, s, CH3), 3,79 (3H, s, OCH3), 3,85 (3H, s, OCH3), 6,97 (2H, AB-sist., CH-arom.), 7,60 (2H AB-sist., CH-arom.). Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(2-(dimetilamino) vinil)isoxazol-4- carboxilato de metila
[000131] A uma solução de 0,1 g (0,3708 mmol) de 3-(2-cloro-6-flúor- fenil)-5-metilisoxazol-4-carboxilato de metila em 10 mL de tolueno seco, foram adicionados 0,15 mL (0,7417 mmol) de terc-Butóxi- bis(dimetilamino)metano. A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 6 h.
[000132] A mistura foi concentrada sob vácuo e foi seco em alto vácuo. Éter de petróleo foi adicionado ao resíduo oleoso e produto cristalino se desenvolveu. O produto foi coletado por meio de filtração e 0,070 g (rendimento da teoria: 58%) de produto puro foram obtidos. Resultado de LC/MS [M+H]+: 325,0; 1H RMN (DMSO-d6; CCl4): 3,02 (6H, s, N-CH3), 3,53 (3H, s, CH3), 5,54-5,58 (1H, d, CH), 7,72-7,76 (1H, d, CH), 7,32-7,38 (1H, dd, CH-arom.), 7,44-7,47 (1H, d, CH- arom.), 7,56-7,58 (1H, d, CH-arom.). Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1 -(dimetilamino)-4,4,4-triflúor-3- oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de metila
[000133] A uma solução de 0,5 g (1,5397 mmol) de 3-(2-cloro-6-flúor- fenil)-5-[2-(dimetilamino) vinil]isoxazol-4-carboxilato de metila em 20 mL de diclorometano seco, foram adicionados gota a gota sob resfriamento com um banho de gelo 0,32 mL (2,309 mmol) de anidrido trifluo- roacético. A mistura de reação foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. Após o que, a mistura foi concentrada sob vácuo e foi seca sob alto vácuo. O resíduo oleoso cristalizou com éter de petróleo e o produto foi coletado por meio de filtração para obter 0,604 g (rendimento da teoria: 94%) de produto puro. Resultado de LC/MS [M+H]+: 420,9; 1H RMN (DMSO- d6; CCl4): 2,63 (3H, s, N-CH3), 3,40 (3H, s, N- CH3), 3,59 (3H, s, CH3), 7,40-7,46 (1H, dd, CH-arom.), 7,51-7,55 (1H, d, CH-arom.), 7,64-7,66 (1H, d, CH-arom.), 8,12 (1H, s, CH). Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1 -(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metila (exemplo 11)
[000134] A uma solução de 0,5047 g (1,1994 mmol) de 3-(2-cloro-6- flúor-fenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-triflúor-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol- 4-carboxilato de metila em etanol seco, foram adicionados 0,1790 g (0,9995 mmol) de 3-Clorofenil-hidrazina e 0,17 mL (0,9995 mmol) de N,N-Di-isopropiletilamina (DIPEA). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 2 h.
[000135] O produto foi isolado por meio de usando cromatografia em coluna (Éter de petróleo:Dietil éter a 80:20) e 0,305 g (rendimento da teoria: 61%) de produto puro (exemplo 11) foram obtidos. Resultado de LC/MS [M+H]+: 499,8; 1H RMN (DMSO- d6; CCl4): 3,66 (3H, s, CH3), 7,45-7,50 (1H, dd, CH-arom.), 7,55-7,58 (1H, d, CH-arom.), 7,65-7,77 (1H, d, CH-arom.), 7,65-7,77 (1H, dd, CH-arom. fenil-hidrazina), 7,657,77 (1H, d, CH-arom. fenil-hidrazina), 7,85 (1H, s, CH-arom fenil- hidrazina), 8,56 (1H, s, 1-pirazol).
[000136] A síntese dos compostos de metil éster dos exemplos 1, 3, 4, 5, 7, 12, 14, 33, 46, 47, 48, 50, 51, 52, 53, 54, 61, 67, 68, 69, 70, 73, 74, 79, 80, 81, 82, 84, 85, 86, 87, 88, 92, 95, 96, 97, 106, 107, 109, 111, 116, 119, B-20 e B-30 foi conduzida em analogia à síntese acima do composto do exemplo 11, usando os blocos de construção de 5-(1- (dimetilamino)-4,4,4-triflúor-3-oxobut-1-en-2-il)-3-fenilisoxazol-4- carboxilato de metila apropriadamente substituída e os derivados de aril-hidrazina apropriadamente substituídos.
[000137] Os exemplos a seguir foram sintetizados em analogia, mas sem usar uma aril-hidrazina: exemplos 28, 65, 66, 102, 103 e 104, in-corporando isobutil-hidrazina, (2,2,2-trifluoroetil)hidrazina, isopropil- hidrazina, (2-metoxietil)hidrazina e 1,1-dióxido de 3-hidraziniltetra- hidrotiofeno e 1-(2-hidraziniletil)piperidina, respectivamente. Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1 -(2-hidroxietil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metila (exemplo 83)
[000138] A uma solução de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(2- metoxietil)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metila (exemplo 102) (27 mg, 0,06 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicio-nado tribrometo de boro (0,06 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 1 h. A mistura foi entornada em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O óleo resultante foi purificado por meio de pTLC (PE:EE a 1:1) para proporcionar exemplo 83 co- mo um óleo (10 mg, 34%). Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(2-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de etila (exemplo B-33)
[000139] A reação foi realizada analogamente à reação acima do exemplo 11 em que, contudo, o respectivo metil éster foi substituído por um bloco de construção de etil éster e 3-Clorofenil-hidrazina foi substituída por 2-Clorofenil-hidrazina.
[000140] A síntese dos compostos de etil éster dos exemplos 42, B- 3, B-4, B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10, B-11, B-12, B-13, B-14, B-15, B- 16, B-17, B-32, B-37, B-38, B-40, B-41, B-43, B-44, B-45, B-46, B-47, B-70, B-72, B-84, B-90, B-94, B-95, B-99 e B-103 foi conduzida em analogia à síntese acima do composto do Exemplo B-33, usando blocos de construção de 5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-triflúor-3-oxobut-1-en- 2-il)-3-fenilisoxazol-4-carboxilato de etila apropriadamente substituído e os derivados de aril-hidrazina apropriadamente substituídos.
[000141] Exemplo B-2 e B-81 foram sintetizados em analogia, mas usando (2-metoxietil)hidrazina e ((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)hidrazina, respectivamente, em vez de uma aril-hidrazina. Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1 -(2-fluorobenzil)-5-(tri-flúor- metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de etila (exemplo B-80)
[000142] A uma solução de carbazato de terc-butila (terc-butil éster de ácido hidrazina-carboxílico) (0,3 g 2,3 mmol) e brometo de 2- fluorobenzila (0,4 g, 2,3 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionada trietilamina (0,3 mL, 2,3 mmol). A mistura foi agitada a 70°C durante 4h. A mistura foi, então, diluída em acetato de etila e lavada com água (3 x), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 380 mg como um sólido branco(rendimento de 76 %). 1H RMN (CDCl3): 1,45 (s, 9H), 4,052 (s, 2H), 7,00-7,40 (m, 4H).
[000143] 2-(2-fluorobenzil)hidrazinacarboxilato de terc-butila (0,5g, 2,27 mmol) dissolvido em diclorometano (4 mL) foi tratado com HCl a 4M em dioxano (0,8 mL, 22,7 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O produto foi liofilizado para proporcionar a benzil-hidrazina desprotegida como um sólido branco(200 mg, rendimento de 66%). A última etapa (formação da unidade pirazol N-substituída) foi realizada conforme descrito para o exemplo 11 e proporcionou 489 mg de o produto como um sólido amarelo claro (rendimento de 81 %). Resultado de LC/MS [M+H]+: 512,04; 1H RMN (CDCl3): 1,03 (t, 3H), 4,12 (q, 2H), 5,61 (s, 2H), 7,10 (m, 4H), 7,38-7,48 (m, 3H), 8,04 (s, 1H).
[000144] A síntese dos compostos dos Exemplos 101, B-85, B-96, B- 97 e B-104 foi conduzida em analogia à síntese acima do composto do Exemplo B-80. Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1 -(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)-N-metóxi-N-metilisoxazol-4-carboxamida (exemplo 63)
[000145] N,O-Dimetil-hidroxilamina (1,780 g, 18,243 mmol) foi dissolvido em THF seco (100 mL). A solução foi esfriada para 0°C e DIPEA (3,0 mL, 18,2427 mmol) foi adicionado. Cloreto de 3-(2-Cloro-6-flúor- fenil)-5-metilisoxazol-4-carbonila foi, então, adicionado aos poucos e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado. Água foi adicionada e o frasco foi colocado no refrigerador durante 2 dias. O sólido branco obtido foi filtrado, lavado com solução aquosa a 5% de NaHCO3 e seco para proporcionar 5,2 g da amida de Weinreb como um sólido branco (rendimento de 95 %).
[000146] Conversão da amida de Weinreb 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-N- metóxi-N,5-dimetilisoxazol-4-carboxamida em 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)- 5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-triflúor-3-oxobut-1-en-2-il)-N-metóxi-N- metilisoxazol-4-carboxamida e subsequentemente ao produto final do Exemplo 63 foi realizada analogamente à síntese antes mencionada do Exemplo 11.
[000147] A síntese do composto do Exemplo 135 foi conduzida em analogia à síntese acima do composto do Exemplo 63. Procedimentos de saponificação, esterificação e amidação Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1 -(2-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)-N-metilisoxazol-4-carboxamida (exemplo 19)
Saponificação:
[000148] 100 mg (0,27 mmol) de composto do Exemplo 1 foram dis solvidos em uma mistura de 10 mL etanol/água a 1:1 e uma solução de 100 mg de NaOH (2,5 mmol) em 5 mL de água foi adicionada. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 30 minutes. O etanol foi eva-porado sob vácuo e água foi adicionada para ajustar o volume para 10 mL. A mistura foi filtrada para remover o material insolúvel e a solução ajustada para um pH de 1 com HCl concentrado. O precipitado o qual se desenvolveu foi coletado por meio de filtração, lavado com água e seco sob vácuo para proporcionar 91 mg (93%) de ácido 3-(2-cloro-6- flúor-fenil)-5-(1-(2-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol- 4-carboxílico.
[000149] Uma solução de 91 mg de ácido 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5- (1-(2-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxílico (0,197 mmol) em 5 mL de SO2Cl2 foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. A solução foi concentrada sob vácuo e seca sob alto vácuo. O resíduo de cloreto de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(2-flúor-fenil)-5-(tri- flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carbonila foi, sem outra purificação, dissolvido em 3 mL de dioxano seco. A esta solução, 60 mg (0,88 mmol) de cloridrato de metilamina e 1,96 mL de trietilamina foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo triturado com hexano. O precipitado foi coletado por meio de filtração e 30 mg (31%) do Exemplo 19 foram obtidos. Resultado de LC/MS [M+H]+: 482,9; 1H RMN (DMSO- d6; CCl4): 2,609-2,619 (3H, s, CH3), 7,419-7,737 (7H, m, arom.), 8,161 (1H, s, NH), 8,472 (CH- pirazol).
[000150] A síntese das N-metil carboxamidas dos Exemplos 32, 37, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 62, 75, 93, 96, 98, 105, 110 e 113 foi conduzida em analogia à síntese acima do composto do Exemplo 19.
[000151] Os compostos ácidos a seguir foram obtidos usando o protocolo de saponificação descrito acima para a produção de ácido 3-(2- cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(2-fluorfenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4- il)isoxazol-4-carboxílico: Exemplos 91, 108, 114, B-18, B-19, B-42 e B- 86. Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxamida (exemplo 121)
[000152] Saponificação do éster do Exemplo 11 foi obtida seguindo a descrição para o Exemplo 19, primeira etapa, para proporcionar ácido 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H- pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxílico em um rendimento de 89%. A uma solução de 6,0 g (12,34 mmol) de ácido 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1- (3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxílico e 1,98 g (37,021 mmol) de cloreto de amônio em 20 mL de DMA seco, 9,36 g (24,681 mmol) de HBTU e 6,45 mL (37,021 mmol) de DIPEA foram adicionados. A mistura foi agitada 3 horas em t.a.. Acetato de etila foi adicionado à mistura de reação e foi lavado duas vezes com hidrogen carbonato de sódio (5%, aq) e ácido cítrico (5%, aq). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo oleoso se tornou sólido por meio de secagem sob vácuo. O sólido foi lavado com éter de petróleo, filtrado e seco sob vácuo para proporcionar 5,37 g (90%) do Exemplo 121. Resultado de LC/MS MH+: 484,83; 1H RMN (DMSO- d6; CCl4): 7,39-7,78 (7H, m, CH-arom. / 2H NH2), 8,43 (1H, s, CH- piraz.).
[000153] A síntese da carboxamida do Exemplo 124 foi conduzida em analogia à síntese acima do composto do Exemplo 121.
[000154] Além disso, a síntese das carboxamidas diferentemente N- substituídas a seguir foi conduzida em analogia à síntese acima do composto do Exemplo 121, em cada caso usando a amina apropriada: Exemplos 2, 16, 17, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 118, 127 e 132. Síntese de (3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-il)(morfolino)metanona (exemplo B-35)
[000155] Ácido 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-clorofenil)-5-(tri-flúor- metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxílico (50 mg, 0,0001 mmol), Mor- folina (9 mg, 0,0001 mmol), HOBt (14 mg, 0,0001 mmol) e EDCI (19 mg 0,00012 mmol) foram dissolvidos em 1 mL de DMF seca. N- Metilmorfolina (100 μL, 0,001 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Morfolina, HOBt, EDCI e N-Metilmorfolina foram adicionados novamente nas proporções antes mencionadas. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24h. DMF foi removida por meio de evaporação. Uma solução aquosa de 5% ácido cítrico foi adicionada. O precipitado foi filtrado e seco. O produto (exemplo B-35) foi purificado por meio de pTLC (PE/EE 5/5) para proporcionar 26 mg de um óleo amarelo (rendimento de 45 %). Resultado de LC/MS MH+: 554,7; 1H RMN (CDCl3): 8,15 (1H, s, CH-piraz.), 7,35-7,6 (6H, m, CH-arom), 7,15 (1H, t, CH- arom), 3,6 (4H, m, CH2-morfolina), 3,18 (4H, m, CH2-morfolina).
[000156] Outros compostos de amida foram obtidos conforme descrito acima para o composto B-35, em cada caso usando a amina apropriada: Exemplos B-34, B-49, B-50, B-51, B-52, B-53, B-54, B-55, B-56, B-57, B-58, B-59, B-62, B-63, B-64, B-65, B-66, B-74, B-87, B- 88, B-91, B-93 e B-100 (no último caso, a formação de amida foi aplicada ao substituinte na unidade arila da porção N-aril-pirazol). Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1 -(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)-N-metóxi-N-metilisoxazol-4-carboxamida (exemplo 63)
[000157] A uma solução de 10,8 g (22,2 mmol) de ácido 3-(2-cloro-6- flúor-fenil)-5-(1-(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4- carboxílico, 2,17 g (1eq) de N,O-Dimetil-hidroxilamina e 8,42 g (1eq) de HBTU em dimetil-hidroxilamina, 3,68 mL de DIPEA foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em t.a. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi decomposto em acetato de etila e extraído com hidrogen carbonato de sódio (5%, aq) e ácido cítrico (5%, aq). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob vácuo. TLC (éter de petróleo:acetato de etila a 6:4) mostrou eduto residual. O produto foi isolado por meio de croma- tografia em coluna (éter de petróleo:acetato de etila a (6:4)). O produto (exemplo 63) foi seco sob vácuo para proporcionar 2,28 g (19%). Resultado de LC/MS MH+: 528,8; 1H RMN (DMSO-d6; CCl4): 3,08 (3H, s, CH3), 3,36 (3H, s, CH3), 7,40-7,81 (7H, m, CH-arom.), 8,39 (1H, s, CH- piraz.).
[000158] Composto do Exemplo 94 foi obtido em analogia ao protocolo para o composto 63. Esterificação: Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-[1 -(2-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il]isoxazol-4-carboxilato de Etila (exemplo 42)
[000159] A uma suspensão de cloreto de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5- (1-(2-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carbonila (0,1 g) e etanol (0,04 mL) em CH2Cl2 (1 mL), hidroxibenzotriazol (HOBT) (50 mg) e 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) (45 mg) foram adicionados, a mistura de reação foi agitada ocasional-menteaté que uma solução clara foi fosse formada e deixada descansar durante a noite. A solução foi diluída com água e a camada orgânica separada foi purificada por meio de cromatografia em coluna (CHCl3) para proporcionar o composto de éster do Exemplo 42 (rendimento de 75%). Resultado de LC/MS [M+H]+: 497,8; 1H RMN (DMSO- d6, CCl4): 1,03 (3H, t, CH3), 4,10 (2H, q, CH2), 7,32 (1H, t, CH-arom.), 7,42-7,71 (6H m, CH-arom.), 8,43 (1H, s, CH-piraz.).
[000160] A síntese dos compostos dos Exemplos 77, 78, 90, 99, 100 e 112 foi conduzida em analogia à síntese acima do composto do Exemplo 42. Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-[1 -(2-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il]isoxazol-4-carboxilato de i-Propila (exemplo 43)
[000161] Ácido 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(2-flúor-fenil)-5-(tri-flúor- metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxílico (30 mg, 0,064 mmol), fluo- reto de césio (12 mg, 0,077 mmol) e 2-iodopropano (0,008 mL, 0,077 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila seca (1 mL) e a mistura foi submetida a refluxo durante 20h. A mistura foi diluída com diclorome- tano e lavada com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi purificado por meio de pTLC (PE/EE a 9/1) para proporcionar 26 mg de um óleo amarelo (rendimento de 79 %). Resultado de LC/MS [M+H]+: 511,8; 1H RMN (CDCl3): 1,02 (6H, d, 2 x CH3), 5,02 (1H, m, CH- propila), 7,18 (1H, t, CH-arom.), 7,28-7,61 (6H m, CH-arom.), 8,31 (1H, s, CH-piraz.).
[000162] A síntese dos compostos dos Exemplos B-31, B-60, B-61, B-73, B-78, B-79 e B-82 foi conduzida em analogia à síntese acima do composto do Exemplo 43. Síntese de 5-(1-(3-acetamidofenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)-3- (2-cloro-6-flúor-fenil)isoxazol-4-carboxilato de etila (exemplo B-89)
[000163] O mesmo procedimento de esterificação conforme descrito acima para o Exemplo 43 foi aplicado, substituindo 2-iodopropano por iodometano para proporcionar o metil éster do Exemplo B-89 como um óleo amarelo (rendimento de 15%). Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(piridin-3-il)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metila (exemplo B-67)
[000164] A uma mistura de ácido 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(piridin- 3-il)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxílico (30 mg, 0,1 mmol) em metanol (1,5 mL) foi adicionado cloreto de tionila (5 μL, 0,1 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 60h e durante 5h em refluxo. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com água (3 x), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto (exemplo B-67) foi purificado por meio de pTLC (EE/PE a 1:1) para proporcionar 3 mg de um sólido branco (rendimento de 9%). Resultado de LC/MS MH+: 466,76; 1H RMN (CDCl3): 3,19 (s, 3 H), 7,15 (t, 1H), 7,33-7,55 (m, 6H), 8,25 (s, 1H).
[000165] A síntese dos compostos dos Exemplos B-69, B-71, B-75, B-76, B-77, B-92 foi conduzida em analogia à síntese acima do composto do Exemplo B-67. Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(piridin-3-il)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carbotioato de S-metila (exemplo B-68)
[000166] Ácido 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(piridin-3-il)-5-(tri-flúor- metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxílico (30 mg, 0,066 mmol) foi tratado com cloreto de tionila (1,5 mL) e agitado em refluxo durante 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O intermediário foi tratado com benzeno (3x) e o benzeno foi evaporado para remover água. Então, a mistura obtida foi dissolvida em benzeno (1,5mL) e me- tanotiolato de sódio (32,5 mg, 0,46 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em refluxo durante 5h. A mistura foi diluída com di- clorometano e lavada com água (3 x), seca sobre sulfato de sódio, fil-trada e concentrada sob pressão reduzida. O produto (exemplo B-68) foi purificado por meio de pTLC (EE/PE a 1:1) para proporcionar 3 mg de um sólido branco (rendimento de 9 %). Resultado de LC/MS MH+: 482,76; 1H RMN (CDCl3): 2,33 (t, 3 H), 7,19 (t, 1H), 7,33-7,55 (m, 6H), 8,23 (s, 1H). Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1 -(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carbotioato de S-metila (exemplo 126)
[000167] Ácido carboxílico do ácido 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3- clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxílico (60 mg, 0,123 mmol) foi submetido a refluxo em SOCl2 (5 mL) durante 2 horas e um excesso de cloreto de tionila foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em dioxano seco (5 mL), tiometóxido de sódio (60 mg, 0,86 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1 dia. Após evaporação do solvente, água (5 mL) foi adicionada ao resíduo. A mistura foi agitada durante 30 min em t.a. e o sobrenadante foi separado da resina resultante. O produto foi isolado desta resina por meio de cro- matografia em coluna (sílica-gel 0,040-0,100 mm, eluente - clorofórmio : hexano = 1: 1). Rendimento do Exemplo 126: 45 mg (71%) de uma resina ligeiramente acinzentada. Resultado de LC/MS MH+: 515,9; 1H RMN (DMSO-d6; CCl4): 2,30 (s, 3 H) 7,37 (t, J=8,66 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=8,03 Hz, 1 H) 7,53 - 7,61 (m, 1 H) 7,61 - 7,73 (m, 4 H) 8,36 (s, 1 H).
[000168] A síntese dos compostos dos Exemplos 128 e 130 foi conduzida em analogia à síntese acima do composto do Exemplo 126. Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)-N-metilisoxazol-4-carbotioamida (exemplo 72)
[000169] Uma mistura de composto do Exemplo 19 0,37 g, 0,74 mmol, reagente de Lawesson (0,30 g, 0,74 mmol) e dioxano seco (10 mL) foi submetida a refluxo durante 1,5 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo até secagem e o resíduo cristalizou a partir de etanol (20 mL). Rendimento do composto 72: 0,28 g (73%), cristais amarelados. Resultado de LC/MS MH+: 516,3; 1H RMN (DMSO-d6; CCl4): 3,03 (d, J=4,52 Hz, 3 H) 7,25 (t, J=8,53 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=8,03 Hz, 1 H) 7,48 - 7,57 (m, 2 H) 7,58 - 7,67 (m, 3 H) 8,05 (s, 1 H) 10,31 (d, J=4,52 Hz, 1 H)
[000170] A síntese dos compostos dos Exemplos 76, 122, 123, v125, 129, B-101 e B-102 foi conduzida em analogia à síntese acima do composto do Exemplo 72. Resultado de LC/MS MH+: 502,3. Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1 -(4-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol (exemplo 25)
1-(4-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila:
[000171] 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etila (18,5g, 77,34 mmol) e N,N-Dimetilformamida dimetil acetal (9,21g ,77,34 mmol) foram dissol-vidos em benzeno (10 mL). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 h. O solvente foi evaporado e destilado com um aparelho de Kugel- rohr para proporcionar 12 g de 2-((dimetilamino)metilene)-4,4,4-triflúor- 3-oxobutanoato de etila (rendimento de 65 %).
[000172] Fenil-hidrazina (2,62g, 20,82 mmol) foi dissolvida em THF anidro (100 mL) e trietilamina (2,9 mL, 20,82 mmol) foi adicionada. A solução foi esfriada para -10°C. Uma solução de 2- ((dimetilamino)metileno)-4,4,4-triflúor-3-oxobutanoato de etila (5 g, 20,82 mmol) em 20 mL de THF foi adicionada gota a gota em 1h. A mistura foi, então, agitada 30 min a -10°C e então, 16 h em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O óleo obtido foi dissolvido em acetato de etila e lavado com uma solução de hidrogen carbonato de sódio e ácido cítrico. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O produto foi purificado por meio de croma- tografia em coluna (PE:EE a 80:20) para proporcionar 2,8 g de 1-(4- flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (rendimento de 44 %).
[000173] A uma solução de 1,9243 g (10,2571 mmol) de (E)-1-(2- cloro-6-flúor-fenil)etanona oxima em 30 mL de THF seco, 8 mL (2 eq.) de n-Butil lítio foram adicionados gota a gota sob argônio e resfriamento com um banho de gelo. 1,55 g (0,5 eq.) de 1-(4-flúor-fenil)-5-(tri- flúor-metil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila foram dissolvidos em 5 mL de THF seco e também adicionados dentro de 5 minutos. A solução foi agitada durante 15 minutos a 0°C. A está mistura de reação, 40 mL de ácido clorídrico (solução a 10% em água) foram adicionados. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 h. A solução aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob vácuo, TLC (hexano:acetato de etila a 4:1) mostrou vários pontos de impurezas. O produto foi purificado por meio de cromatografia rápida sobre sílica-gel com hexano:acetato de etila a 4:1 e 355 mg (rendimento da teoria 48%) de composto 25 foram obtidos. LC/MS MH+: 426,0; 1H RMN (DMSO- d6; CCl4): 7,17 (1H, s, iso-oxazol); 7,42-7,71 (7H, m, arom.); 8,48 (1H, s, pirazol). Síntese de (E)-3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(2-(dimetilamino)vinil)isoxazol- 4-carbonitrila
[000174] A uma solução de 1,5 g (6,3389 mmol) de 3-(2-cloro-6-flúor- fenil)-5-metilisoxazol-4-carbonitrila em 100 mL de tolueno seco foram adicionados 2,10 g (12,6779 mmol) de terc-Butóxi- bis(dimetilamino)metano. A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 12 h. A mistura foi concentrada sob vácuo e foi seca sob alto vácuo. Éter de petróleo foi adicionado ao resíduo cristalizado. O produto foi coletado por meio de filtração e 1,791 g (rendimento da teoria: 95,9%) de produto puro foram obtidos. Resultado de LC/MS MH+: 292,0; 1H RMN (DMSO- d6; CCl4): 2,93 (3H, s, N-CH3), 3,17 (3H, s, N- CH3), 5,15-5,20 (1H, d, C2H2), 7,74-7,78 (1H, d , C2H2), 7,45-7,52 (1H, dd, CH-arom.), 7,57-7,59 (1H, d, CH-arom.), 7,65-7,71 (1H, d, CH- arom.). Síntese de (Z)-3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-triflúor- 3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carbonitrila
[000175] A uma solução de 0,5 g (1,7140 mmol) de (E)-3-(2-cloro-6- flúor-fenil)-5-(2-(dimetilamino)vinil)isoxazol-4-carbonitrila em 20 mL de diclorometano seco foi adicionado, gota a gota sob resfriamento com um banho de gelo, 0,36 mL (2,5710 mmol) de anidrido trifluoroacético. A mistura de reação foi agitada durante 2 h em t.a.. Após o que, a mistura foi concentrada sob vácuo e foi seca sob alto vácuo, Éter de petróleo foi adicionado ao produto cristalizado e foi coletado por meio de filtração para obter 0,625 g (rendimento da teoria: 94%) de produto puro. Resultado de LC/MS MH+: 388,0; 1H RMN (DMSO-d6; CCl4): 2,75 (3H, s, N-CH3), 3,46 (3H, s, N-CH3), 7,53-7,59 (1H, dd, CH-arom.), 764-7,67 (1H, d, CH-arom.), 7,73-7,81 (1H, d, CH-arom.), 8,23 (1H, s, CH). Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1 -(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carbonitrila (exemplo 49)
[000176] A uma solução de 0,1 g (0,2579 mmol) de (Z)-3-(2-cloro-6- flúor-fenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-triflúor-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol- 4-carbonitrila em etanol seco foi adicionado 0,0462 g (0,2579 mmol) de 3-Clorofenil-hidrazina e 0,78 mL (0,2579 mmol) de DIPEA. A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 3 h. A mistura foi concentrada sob vácuo e foi seca sob alto vácuo. O ponto superior foi isolado usando cromatografia em camada fina preparativa e 0,0037 g (rendi-mento da teoria: 3,0%) de composto 49 puro foram obtidos. Resultado de LC/MS MH+: 466,9; 1H RMN (DMSO- d6; CCl4): 7,73-7,97 (6H, m, CH-arom.), 8,04 (1H, s, CH-arom.), 8,81 (1H, s, CH-piraz.).
[000177] A síntese do composto do Exemplo 120 foi conduzida em analogia à síntese acima do composto do Exemplo 49. Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)-N-metilisoxazol-4-carbotioamida (exemplo 64)
[000178] A uma solução gelada (congelada) de 3-(2-cloro-6-flúor- fenil)-5-(2-(dimetilamino)vinil)isoxazol-4-carboxilato de (E)-metila (85 mg, 0,26 mmol), uma mistura de dioxano absoluto (2,3 g) e base de Hunig (156 mg, 1,20 mmol), cloreto de 2,2,3,3-tetrafluoropropanoíla (129 mg, 0,76 mmol) foi adicionada. A mistura de reação (solução) foi deixada fundir e mantida durante 1,5 h em t.a. TLC em EtOAc/C7H16 9/1 não mostrou material de iniciação a um único produto. A solução foi evaporada até secagem, o resíduo oleoso foi tratado com hexano fervendo, o qual foi concentrado para proporcionar 3-(2-cloro-6-flúor- fenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,5,5-tetraflúor-3-oxopent-1-en-2-il)isoxa- zol-4-carboxilato de (E)-metila puro. O resíduo oleoso de 3-(2-cloro-6- flúor-fenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,5,5-tetraflúor-3-oxopent-1-en-2-il)iso- xazol-4-carboxilato de (E)-metila foi usado para outras reações sem purificação adicional. Tratamento do 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1- (dimetilamino)-4,4,5,5-tetraflúor-3-oxopent-1-en-2-il)isoxazol-4-carbo- xilato de (E)-metila bruto (116 mg) com cloridrato de 3-flúor-fenil hidra- zina (42 mg) em etanol por meio de um procedimento padrão proporcionou 96 mg (73%) de composto 64 puro. Resultado de LC/MS MH+: 516,8; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δppm 3,55 - 3,78 (m, 13 H) 6,55 - 6,95 (m, 5 H) 7,24 - 7,53 (m, 20 H) 7,55 - 7,73 (m, 8 H) 8,33 (s, 4 H). Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isotiazol-4-carboxilato de metila (exemplo 137)
[000179] 0,32 g de ácido 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-flúor-fenil)-5- (tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxílico (0,70 mmol) foram dissolvidos em solução aquosa de NaOH (20 mL de água + 0,115 g de NaOH). Bromo (0,34 g, 2,1 mmol) foi adicionado lentamente gota a gota a esta solução com agitação e resfriamento (0 - 5°C). Agitação foi continuada durante 2 horas a 0 - 5°C e durante 2 dias em t.a. O precipitado foi filtrado e suspenso em solução aquosa de NaOH a 5% (10 mL). Após 2 horas de agitação, os sólidos foram filtrados, lavados com água e secos em ar para proporcionar 0,15 g (0,30 mmol, 42%) de composto 137 como cristais brancos. Resultado de LC/MS MH+: 505,7; 1H RMN (DMSO-d6; CCl4): 7,35 - 7,48 (m, 4 H) 7,52 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 7,61 - 7,74 (m, 2 H) 8,4 (s, 1 H).
[000180] Outros exemplos os quais foram obtidos em analogia ao protocolo do Exemplo 137 são: 140, 144, 145, B-23, B-24, B-25, B-26, B-27, B-28 e B-83. Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1 -(3-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isotiazol-4-carboxilato de metila (exemplo 133)
[000181] Solução de 102 mg (0,217 mmol) de ácido 3-(2-cloro-6- flúor-fenil)-5-(1-(3-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol- 4-carboxílico em 8 mL de SOCl2 foi submetida a refluxo durante 3 h. Os voláteis foram evaporados completamente sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 8 mL de dioxano absoluto e adicionado, com agitação gota a gota, a uma mistura de 825 mg de N2H4*H2O e 6 mL de dioxano absoluto. TLC da mistura de reação mostrou novo produto com Rf menor do que o ácido de iniciação em EtOAc/heptano, 1/1 e maior - em EtOAc/Et3N. Os voláteis foram evaporados, água foi adicionada ao re-síduo para precipitar um sólido rosa oleoso. A água foi removida, o re-síduo foi lavado com água, então, tratado com 5 mL de água, com 10 gotas de AcOH e, finalmente, lavado com água. O produto foi parcial-mente extraído com heptano fervendo (38 mg) e parcialmente extraído com éter com tratamento adicional da solução de éter por heptano (39 mg). Rendimento total: 77 mg (73%) de composto 133. Resultado de LC/MS MH+: 484,8; 1H RMN (DMSO-d6; CCl4): 4,49 (2H, s, NH2), 7,44-7,79 (7H, m, CH-arom.), 8,44 (1H, s, CH-piraz.), 9,54 (1H, s, NH).
[000182] O Exemplo 134 foi sintetizado de acordo com o protocolo descrito para o Exemplo 133. Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1 -(3-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-amina (exemplo 117)
[000183] Composto 133 (0,60 g, 1,24 mmol) foi dissolvido em uma mistura de dioxano (20 mL), H2O (5 mL), HCl conc. (1 mL). Uma solução de NaNO2 (0,532 g) em água (10 mL) foi adicionada gota a gota com agitação e resfriamento (0-5°C). Após 30 min de agitação nesta temperatura, a mistura foi entornada sobre gelo (aprox. 50 g). Um re-síduo resinoso da azida bruta se formou. Após descansar durante a noite em um refrigerador, o sobrenadante foi decantado. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de dioxano (20 mL) e água (6 mL) e sub-metido a refluxo durante 30 min. O solvente foi evaporado até secagem sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma quantidade mínima de clorofórmio e produto puro foi isolado por meio de cromatografia em coluna (sílica-gel 0,040-0,100 mm, eluente - clorofórmio, Rf ® 0,3). Rendimento do composto 117: 0,324 g (0,73 mmol, 59%) de um sólido amarelado. Resultado de LC/MS MH+: 440,94; 1H RMN (DMSO-d6; CCl4): 4,56 (2H, s, NH2), 7,36-7,68 (7H, m, CH-arom.), 8,36 (1H, s, CH-piraz.).
[000184] O Exemplo B-36 foi sintetizado de acordo com o protocolo descrito para o Exemplo 117. Síntese de N-(3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-flúor-fenil)-5-(tri-flúor- metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-il)acetamida (exemplo 139)
[000185] Uma mistura de composto 117 (0,167 g, 0,38 mmol) e ani- drido acético (3 mL) foi submetida a refluxo durante 2 horas (até ausência da amina de iniciação por TLC). Após resfriamento, água (15 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora. O sobrenadante foi removido do precipitado oleoso do produto bruto. Pu-rificação por meio de cromatografia em coluna (sílica-gel 0,040-0,100 mm, eluente - clorofórmio, Rf ® 0,25) proporcionou um óleo, o qual so-lidificou após tratamento com hexano. Rendimento do composto 139: 0,112 g (0,23 mmol, 61%) de um sólido amarelado. Resultado de LC/MS MH+: 483,8; 1H RMN (DMSO-d6; CCl4): 1,90 (s, 3 H) 7,28 (t, J=8,66 Hz, 1 H) 7,33 - 7,46 (m, 4 H) 7,50 - 7,59 (m, 1 H) 7,59 - 7,68 (m, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 9,55 (s, 1 H).
[000186] O Exemplo B-39 foi sintetizado de acordo com o protocolo descrito para o Exemplo 139. Síntese de N-(3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1 -(3-clorofenil)-5-(tri-flúor- metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-il)formamida (exemplo B-48)
[000187] 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-amina (exemplo B-36) (40 mg, 0,1 mmol) foi dissolvida em ácido fórmico (3 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionada água. O precipitado resultante foi coletado, lavado com água e seco sob vácuo. O produto foi purificado por meio de pTLC (EE/PE a 2:1) para proporcionar 32 mg do produto desejado (exemplo B-48) (rendimento de 75%). Resultado de LC/MS MH+: 484,82; 1H RMN (CDCl3): 6,63 (t, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,38-7,59 (m, 6H), 8,02 (s, 1H) 8,22 (s, 1H). Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-[1 -(3-flúor-fenil)-3-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il]isoxazol-4-ilformamida (exemplo 141)
[000188] Uma solução de 130 mg (0,295 mmol) de 3-(2-cloro-6-flúor- fenil)-5-[1-(3-flúor-fenil)-3-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il]isoxazol-4- amina (exemplo 117) em uma mistura de 1847 mg (17,4 mmol) de tri- metilortoéter e 1660 mg (27,7 mmol) de ácido acético foi agitada em t.a. durante 1 h. A suspensão foi filtrada e o sólido branco obtido foi lavado sobre o filtro com hexano. Os filtrados foram combinados e evaporados até secagem. O resíduo foi tratado com hexano e o extrato foi purificado por meio de CC sobre sílica-gel, (eluente EtO- Ac/hexano a 1/1). A fração obtida do produto puro (exemplo 141) foi evaporada para proporcionar 50 mg de um óleo esverdeado claro (rendimento de 36%). Resultado de LC/MS MH+: 469,04; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): 7,29-7,35 (m, 1 H) 7,44 (s, 3 H) 7,46-7,50 (m, 1 H) 7,57-7,67 (m, 2 H) 7,72 (s, 1 H) 8,26 (s, 1 H). N-{3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-[1-(3-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H- pirazol-4-il]-1,2-oxazol-4-il}-2,2,2-trifluoroacetamida (exemplo B-22)
[000189] Uma mistura de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-3-flúor-fenil)-5- (tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-amina (exemplo 117) (70 mg, 0,159 mmol), dioxano (5 mL) e anidrido trifluoroacético (50 mg) foi agitada em t.a. durante a noite. O solvente foi evaporado sob vácuo e água (5 mL) foi adicionada ao resíduo. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco para proporcionar 77 mg do Exemplo B-22 (rendimento de 90,2%). 1H RMN (DMSO-D6, CCl4): 7,37 (m, 4H), 7,57 (m 2H), 8,26 (s, 1H), 11,29 (s, 1H). Síntese de N-(3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1 -(3-flúor-fenil)-5-(tri-flúor- metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroacetimidato de (Z)- metila (exemplo 136)
[000190] Uma mistura do Exemplo B-22 (30 mg, 0,056 mmol), acetona (5 mL), K2CO3 anidro (100 mg) e CH3I (100 mg) foi agitada em t.a. durante a noite. Sais inorgânicos foram filtrados e lavados com acetona. O filtrado e enxague foram combinados e o solvente foi evaporado sob vácuo para proporcionar o Exemplo 136 como uma resina viscosa (27 mg, 0,049 mmol, 87,5%) como uma mistura de isômeros Z e E (de acordo com dados de 1H RMN). 1H RMN (DMSO-D6, CCl4): 3,24-3,36 (m, 3H), 7,31-7,57 (m, 6H), 7,58-7,75 (m 2H), 8,23 (s, 1H). Síntese de N'-acetil-3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(2-flúor-fenil)-5-(tri- flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carbo-hidrazida (exemplo 142)
[000191] A uma solução de 190 mg (0,393 mmol) de 3-(2-cloro-6- flúor-fenil)-5-(1-(2-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol- 4-carbo-hidrazida (a qual foi sintetizada em analogia ao procedimento descrito para o Exemplo 133) em 5,8 mL dioxano absoluto, 148 mg (1,885 mmol) de cloreto de acetila foram adicionados. A conversão está completa dentro de minutos. Os voláteis foram evaporados, o resíduo foi re-evaporado com etanol. O resíduo cristalizou a partir de EtO- Ac - heptano para proporcionar 175 mg (85%) de composto 142 como um pó amarelo claro. Resultado de LC/MS MH+: 526,06; 1H-RMN (400MHz, metanol-d4) δ ppm: 1,98 (3H, s, CH3), 7,25-7,32 (1H, m, CH- arom.), 7,41-7,48 (3H, m, CH-arom.), 7,54-7,61 (1H, m, CH-arom), 7,64-7,74 (1H, m, CH-arom.), 8,63 (1H, s, CH-piraz.). Síntese de 5-(1 -(2-aminofenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)-3-(2- cloro-6-flúor-fenil)isoxazol-4-carboxilato de metila (exemplo B-98)
[000192] 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(2-nitrofenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metila (Exemplo B-95) (100 mg, 0,19 mmol) foi colocado em um frasco na presença de ácido acético (1,5 mL) em tetra-hidrofurano (2 mL). A solução foi agitada e ácido clorídrico concentrado (0,03 mL, 0,19 mmol) e zinco (80,9 mg, 1,24 mmol) foram adicionados sucessivamente sob resfriamento com gelo. A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 12h. Uma solução aquosa de amônia (25%) foi adicionada à mistura de re- ação para alcalificar. A mistura foi, então, extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
[000193] O produto (exemplo B-98) foi purificado por meio de pTLC (CH2Cl2/MeOH a 100/5) para proporcionar 25 mg como um óleo mar- rom/amarelo (rendimento de 27%). Resultado de LC/MS MH+: 494,70; 1H RMN (CDCl3): 1,05 (t, 3 H), 3,80 (s, 2H), 4,18 (q, 2H), 6,85 (m, 2H), 7,11-7,45 (m, 5H), 8,23 (s, 1H). Síntese de 5-(1-(2-acetamidofenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)-3- (2-cloro-6-flúor-fenil)isoxazol-4-carboxilato de etila (exemplo B-1)
[000194] A uma solução de 5-(1-(2-aminofenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H- pirazol-4-il)-3-(2-cloro-6-flúor-fenil)isoxazol-4-carboxilato de etila (Exemplo B-98) (21 mg, 0,04 mmol) em ácido acético (1 mL) foi adici-onado anidrido acético (4 μL, 0,04 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com diclorome- tano e lavada com água (3 x), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O óleo resultante foi purificado por meio de TLC (DCM : MeOH a 100:5) para proporcionar 3 mg do Exemplo B-1 como um óleo amarelado (rendimento de 13 %). Resultado de LC/MS MH+: 536,10; 1H RMN (CDCl3): 1,05 (t, 3 H), 2,11 (s, 3H), 4,18 (q, 2H), 7,11-7,60 (m, 7H), 8,33 (s, 1H). Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-[1 -(3-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il]isoxazol-4-ilcarbamato de metila (exemplo 138)
[000195] Ácido 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-[1-(3-flúor-fenil)-5-(tri-flúor- metil)-1H-pirazol-4-il]isoxazol-4-carboxílico (103 mg, 0,219 mmol) foi dissolvido em cloreto de tionila (6 mL) e submetido a refluxo durante 3h. Os voláteis foram evaporados sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em benzeno absoluto (~5 mL) e azida de sódio (281 mg, 4,322) e 10 gotas de trietilamina foram adicionadas à solução (pH < 7). A suspensão foi agitada durante 3h. Os voláteis foram evaporados sob vácuo e o resíduo foi tratado com 2 x 10 mL de éter. Extratos de éter foram evaporados para proporcionar um óleo marrom viscoso. Metanol (~5 mL) foi adicionado ao óleo e a solução foi mantida a t.a. durante 1 dia. Os voláteis foram evaporados sob vácuo e o resíduo foi tratado com 2 x 10 mL de heptano fervendo, seguido por evaporação do solvente, proporcionando 55 mg de produto bruto. Cromatografia em coluna so-bresílica-gel (eluente EtOAc/heptano, 1/1 v/v) proporcionou 3-(2-cloro- 6-flúor-fenil)-5-[1-(3-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il]isoxazol- 4-ilcarbamato de metila puro (Exemplo 138) (45 mg, 41%). Resultado de LC/MS MH+: 498. 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-[1-(2-flúor-fenil)-1H-pirazol-4-il]isoxazol-4- carboxilato de metila (exemplo 89) A)3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1 -(dimetilamino)-3-oxoprop-1-en-2- il)isoxazol-4-carboxilato de metila
3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(dimetilamino)-3-oxoprop-1-en-2- il)isoxazol-4-carboxilato de metila foi sintetizado a partir de 3-(2-cloro- 6-flúor-fenil)-5-(2-(dimetilamino)vinil)isoxazol-4-carboxilato de metila usando uma formulação de Vilsmeier em analogia a Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2339.
[000196] A uma solução de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-[2- (dimetilamino)-1-formilvinil]isoxazol-4-carboxilato de metila bruto (36 mg, 0,102 mmol) em etanol (460 mg), cloridrato de 2-flúor-fenil hidrazi- na (16 mg, 0,100 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida para 5560°C até que a amostra de TLC não mostrasse enamina de iniciação. A solução foi evaporada até secagem sob vácuo, o resíduo foi extraído com 3 x 10 mL de hexano fervendo e os extratos de hexano foram combinados e concentrados e esfriados para a temperatura ambiente. Cristalização proporcionou 25 mg de produto desejado (Exemplo 89) (rendimento de 60%). Resultado de LC/MS MH+: 416,05; 1H RMN (CDCl3): 3,67 (s, 3 H), 7,30 (t, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,57 (m, 1H), 7,93 (t, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,13 (s, 1H).
[000197] Outros exemplos os quais foram obtidos em analogia ao protocolo do Exemplo 89 são: 115 e B-21. Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-{[1 -(4-metoxicarbonil-3-(4- clorofenil)isoxazol-5-il)-5-tri-flúor-metil-1H-pirazol-4-il]}-isoxazol-4- carboxilato de metila (exemplo 131)
[000198] Uma suspensão de 3-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5- dihidroisoxazol-4-carboxilato de metila (518 mg, 2,04 mmol; bloco de construção está comercialmente disponível) em POCl3 (3 mL) foi esfriada para 0-5oC e, quando de agitação, Et3N (0,3 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi aquecida para 100-110oC e agitada nesta temperatura durante 2-2,5 h, esfriada para a temperatura ambiente, entornada em água gelada e neutralizada com NaOH aquoso (10%). O produto foi extraído com éter e purificado por meio de cromatografia em coluna (hexano:EtOAc a 25:2) para proporcionar 320 mg de um sólido amarelo. Rendimento de 57%. 1H RMN (DMSO-d6, CCl4): 3,79 (3H, s, OCH3), 7,50 (2H, AB-sist., CH-arom.), 7,65 (2H, AB- sist., CH-arom.).
[000199] A uma solução gelada de hidrato de hidrazina em MeOH (0,3 mL em 5 mL), 5-cloro-3-(4-clorofenil)isoxazol-4-carboxilato de me- tila (0,3 g, 1,1 mmol) dissolvido em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 2h e metade do solvente foi evaporado. O produto foi filtrado, lavado com metanol gelado e seco para proporcionar 227 mg (77%) de 5-hidrazinoisoxazol. 1H RMN (DMSO-d6, CCl4): 3,1 (3H, bs, NH+H2O), 3,64 (3H, s, OCH3), 4,65 (2H, bs, NH2), 7,43 (2H, AB-sist., CH-arom.), 7,60 (2H, AB-sist., CH-arom.).
[000200] A mistura de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(dimetilamino)- 4,4,4-triflúor-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de metila (157 mg, 0,37 mmol) e 3-(4-clorofenil)-5-hidrazinoisoxazol-4-carboxilato de metila (0,1 g, 0,37 mmol) em etanol (1 mL) foi aquecida a 60oC durante 5 h, a solução foi evaporada e o produto foi cristalizado a partir de metanol para proporcionar 86 mg (37%) do Exemplo 131. 1H RMN (DMSO-d6, CCl4): 3,69 (3H, s, OCH3), 3,71 (3H, s, OCH3), 7,35 (1H, dd, CH-arom.), 7,47 (1H, d, CH-arom.), 7,57 (2H, AB-sist., CH-arom.), 7,63 (1H, m, CH-arom.), 7,84 (2H, AB-sist., CH-arom.), 8,74 (1H, s, CH pirazol.). Síntese de derivados de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(5-(etoxicarbonil)-1- fenil-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metila: exemplos 6, 8, 9, 10, 13, 15, 26, 29, 34, 35, 38, 39, 40, 41 e 45
[000201] Começando a partir de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1- (dimetilamino)-4-etóxi-3,4-dioxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de metila, o qual está comercialmente disponível da Bionet Research In-termediates, o anel de pirazol foi construído usando aril-hidrazinas di-ferentemente substituídas, conforme descrito para o Exemplo 11. Síntese de compostos dos exemplos ilustrativos é descrita a seguir: Procedimento geral para o preparo de 5-metilisoxazol-4-carboxilato de metila, exemplificativamente mostrado para 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5- metilisoxazol-4-carboxilato de etila
[000202] A uma mistura agitada de aldeído A (5 g, 31,5 mmol), eta- nol (10 mL), gelo e água (30 mL) e cloridrato de hidroxilamina (2,8 g, 40,3 mmol), uma solução aquosa de NaOH (3,6 g, 90 mmol em 5 mL de água) foi adicionada. A mistura foi agitada durante uma hora e ex-traída com 40 mL de éter para remover impurezas. A camada aquosa foi neutralizada com HCl e extraída com éter (2x50 mL). Extratos foram secos sobre Na2SO4 e evaporados para proporcionar 5,19 g de oxima B (rendimento de 93%).
[000203] A uma solução de aldoxima B (2 g, 11,5 mmol) em 10 mL de DMF, 0,23 g (1,72 mmol) de N-cloro-succinimida (NCS) foram adi-cionados em temperatura ambiente. Cloreto de hidrogênio seco foi borbulhado na solução de DMF até que a temperatura de reação se elevasse para 35°C. Então, 1,31 g (9,8 mmol) de NCS foi adicionado aos poucos, a temperatura foi mantida a 35-45°C. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e entornada sobre 30 mL de gelo e extraída com éter. Os extratos combinados foram secos e evaporados para proporcionar 2,5 g de cloreto de hidroxamoíla C como um óleo amarelo.
[000204] Uma solução de etil acetoacetato de sódio [a partir de sódio (0,3 g, 13 mmol), etanol seco (10 mL) e acetoacetato de etila (1,7 g, 13 mmol)] foi adicionada lentamente a uma solução agitada do cloreto de hidroxamoíla C (2,5 g, 12 mmol) em 20 mL de éter a 0-3°C. A mistura foi deixada descansar para a temperatura ambiente durante a noite e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi captado com água e éter, o extrato de éter foi evaporado e o produto foi purificado por meio de cromatografia em coluna (hexano) para proporcionar 2,2 g do derivado de isoxazol D como um óleo incolor. 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5- metilisoxazol-4-carboxilato de etila, óleo, rendimento de 67%. Re-sultado de LC/MS [M+H]+: 283,95. 1H RMN (DMSO-D6, CCl4): 1,06 (3H, t, CH3), 2,78 (3H, s, CH3), 4,09 (2H, q, CH2), 7,26 (1H, t, CH- arom.), 7,39 (1H d, CH-arom.), 7,55 (1H, m, CH- arom.). Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(2-(dimetilamino)vinil)isoxazol-4- carboxilato de metila
[000205] A uma solução de 0,1 g (0,3708 mmol) de 3-(2-cloro-6-flúor- fenil)-5-metilisoxazol-4-carboxilato de metila em 10 mL de tolueno seco, 0,15 mL (0,7417 mmol) de terc-Butóxi-bis(dimetilamino)metano (reagente de Bredereck) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 6 h. A mistura foi concentrada sob vácuo e foi seca em alto vácuo. Éter de petróleo foi adicionado ao resíduo oleoso e um produto cristalino se desenvolveu. O produto foi coletado por meio de filtração e 0,070 g (rendimento da teoria: 58%) do derivado de vinil isoxazol foram obtidos. Resultado de LC/MS [M+H]+: 325,0; 1H RMN (DMSO-d6; CCl4): 3,02 (6H, s, N-CH3), 3,53 (3H, s, CH3), 5,545,58 (1H, d, CH), 7,72-7,76 (1H, d, CH), 7,32-7,38 (1H, dd, CH-arom.), 7,44-7,47 (1H, d, CH-arom.), 7,56-7,58 (1H, d, CH-arom.). Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1 -(dimetilamino)-4,4,4-triflúor-3- oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de metila
[000206] A uma solução de 0,5 g (1,5397 mmol) de 3-(2-cloro-6-flúor- fenil)-5-[2-(dimetilamino) vinil]isoxazol-4-carboxilato de metila em 20 mL de diclorometano seco, 0,32 mL (2,309 mmol) de anidrido trifluoro- acético foi adicionado gota a gota sob resfriamento com um banho de gelo. A mistura de reação foi agitada durante 3 h em temperatura am-biente. Após o que, a mistura foi concentrada sob vácuo e foi seca em alto vácuo. O resíduo oleoso cristalizou a partir de éter de petróleo e o produto foi coletado por meio de filtração para proporcionar 0,604 g (rendimento da teoria: 94%) do derivado de 5-(1-(dimetilamino)-4,4,4- triflúor-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol. Resultado de LC/MS [M+H]+: 420,9; 1H RMN (DMSO- d6; CCl4): 2,63 (3H, s, N-CH3), 3,40 (3H, s, N-CH3), 3,59 (3H, s, CH3), 7,40-7,46 (1H, dd, CH-arom.), 7,51-7,55 (1H, d, CH- arom.), 7,64-7,66 (1H, d, CH-arom.), 8,12 (1H, s, CH). Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metila
[000207] A uma solução de 0,5047 g (1,1994 mmol) de 3-(2-cloro-6- flúor-fenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-triflúor-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol- 4-carboxilato de metila em etanol seco, 0,1790 g (0,9995 mmol) de 3- Clorofenil-hidrazina e 0,17 mL (0,9995 mmol) de N,N-Di- isopropiletilamina (DIPEA) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 2 h. O produto foi isolado por meio de usando cromatografia em coluna (Éter de petróleo:Dietil éter a 80:20) e 0,305 g (rendimento da teoria: 61%) do derivado de pirazolil-isoxazol foram obtidos. Resultado de LC/MS [M+H]+: 499,9; 1H RMN (DMSO- d6; CCl4): 3,66 (3H, s, CH3), 7,45-7,50 (1H, dd, CH-arom.), 7,55-7,58 (1H, d, CH-arom.), 7,65-7,77 (1H, d, CH-arom.), 7,65-7,77 (1H, dd, CH-arom. fenil-hidrazina), 7,65-7,77 (1H, d, CH-arom. fenil-hidrazina), 7,85 (1H, s, CH-arom fenil-hidrazina), 8,56 (1H, s, 1-pirazol). Síntese de (E)-3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(2-(dimetilamino)vinil)isoxazol- 4-carbonitrila
[000208] A uma solução de 1,5 g (6,3389 mmol) de 3-(2-cloro-6-flúor- fenil)-5-metilisoxazol-4-carbonitrila em 100 mL de tolueno seco, 2,10 g (12,6779 mmol) de terc-Butóxi-bis(dimetilamino)metano (reagente de Bredereck) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 12 h. A mistura foi concentrada sob vácuo e foi seca em alto vácuo. Éter de petróleo foi adicionado ao material bruto para disparar a cristalização do produto. O produto foi coletado por meio de filtração e 1,791 g (rendimento da teoria: 95,9%) do derivado de vinil isoxazol foram obtidos. Resultado de LC/MS MH+: 292,0; 1H RMN (DMSO- d6; CCl4): 2,93 (3H, s, N-CH3), 3,17 (3H, s, N-CH3), 5,15-5,20 (1H, d, C2H2), 7,74-7,78 (1H, d , C2H2), 7,45-7,52 (1H, dd, CH-arom.), 7,57-7,59 (1H, d, CH-arom.), 7,65-7,71 (1H, d, CH-arom.). Síntese de (Z)-3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-triflúor- 3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carbonitrila
[000209] A uma solução de 0,5 g (1,714 mmol) de (E)-3-(2-cloro-6- flúor-fenil)-5-(2-(dimetilamino)vinil)isoxazol-4-carbonitrila em 20 mL de diclorometano seco, 0,36 mL (2,571 mmol) de anidrido trifluoroacético foi adicionado gota a gota sob resfriamento com um banho de gelo. A mistura de reação foi agitada durante 2 h em t.a.. Após o que, a mistura foi concentrada sob vácuo e foi seca em alto vácuo. Éter de petróleo foi adicionado ao material bruto para disparar a cristalização do produto, o qual foi coletado por meio de filtração para obter 0,625 g (rendimento da teoria: 94%) do derivado de 5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-triflúor- 3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol. Resultado de LC/MS MH+: 388,0; 1H RMN (DMSO-d6; CCl4): 2,75 (3H, s, N-CH3), 3,46 (3H, s, N-CH3), 7,53-7,59 (1H, dd, CH-arom.), 7-64-7,67 (1H, d, CH-arom.), 7,73-7,81 (1H, d, CH-arom.), 8,23 (1H, s, CH). Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1 -(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carbonitrila
[000210] A uma solução de 0,1 g (0,2579 mmol) de (Z)-3-(2-cloro-6- flúor-fenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-triflúor-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol- 4-carbonitrila em etanol seco, 0,0462 g (0,2579 mmol) de 3-Clorofenil- hidrazina e 0,78 mL (0,2579 mmol) de DIPEA foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 3 h. A mistura foi concentrada sob vácuo e foi seca em alto vácuo. Purificação foi obtida usando pTLC e 0,0037 g (rendimento da teoria: 3,0%) do derivado de pirazolil-isoxazol foram obtidos. Resultado de LC/MS MH+: 466,9; 1H RMN (DMSO- d6; CCl4): 7,73-7,97 (6H, m, CH-arom.), 8,04 (1H, s, CH- arom.), 8,81 (1H, s, CH-piraz.). Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1 -(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)-4-(1H-tetrazol-5-il)isoxazol (exemplo I-3)
[000211] A uma solução de 0,115 g (0,246 mmol) de ciano-isoxazol em 10 mL de DMF seca, 0,080 g (1,231 mmol) de azida de sódio e 0,065 g (1,231 mmol) de cloreto de amônio foram adicionados. A mistura foi agitada 4 horas a 90°C. A mistura foi filtrada e o bolo no filtro foi lavado com acetonitrilo. O filtrado foi evaporado sob vácuo. O resíduo oleoso marrom foi purificado por meio de pTLC (éter de petró- leo:acetato de etila a 80:20 + ácido acético a 5 %) e seco sob vácuo para proporcionar 49 mg (61%) do Exemplo I-3. Resultado de LC/MS MH+: 509,71; 1H RMN (DMSO-d6; CCl4): 7,42-7,48 (1H, t, CH-arom.), 7,51-7,534 (1H, d, CH-arom.), 7,63-7,55 (4H, m, CH-arom), 7,81 (1H, s, CH-arom.), 8,58 (1H, s CH-piraz.). Exemplos I-1 e I-2 foram sintetizados em analogia. Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)-4-(tiazol-2-il)isoxazol (exemplo I-5)
[000212] 7,13g (13,86 mmol) do etil éster foram dissolvidos em 150 mL de etanol e 10 mL de NaOH (2,0 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. O etanol foi evaporado sob vácuo e a solução básica foi ajustada para um pH de 2 mediante a adição de ácido clorídrico (10% aq). A solução ácida foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi seco sob vácuo para proporcionar 6,0 g (89%) do ácido carboxílico correspondente.
[000213] A uma solução de 6,0 g (12,34 mmol) do ácido carboxílico e 1,98 g (37,021 mmol) de cloreto de amônio em 20 mL de DMA seco, 9,36 g (24,681 mmol) de HBTU e 6,45 mL (37,021 mmol) de DIPEA foram adicionados. A mistura foi agitada 3 horas em t.a.. Acetato de etila foi adicionado à mistura de reação e foi lavado duas vezes com hidrogen carbonato de sódio (5%, aq) e ácido cítrico (5%, aq). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo oleoso se tornou sólido por meio de secagem sob vácuo. O sólido foi lavado com éter de petróleo, filtrado e seco sob vácuo para proporcionar 5,37 g (90%) da carboxamida correspondente.
[000214] A uma solução de 5,355 g (11,036 mmol) da carboxamida em 20 mL de dioxano seco, 4,463 g (11,036 mmol) de Reagente de Lawesson foram adicionados. A mistura foi agitada durante 4 horas sob refluxo. Então, o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo oleoso foi purificado por meio de cromatografia em coluna (éter de petró- leo:acetato de etila a 80:20) para proporcionar 1,716 g (31%) da res-pectiva carbotioamida.
[000215] A uma solução de 1,022 g (2,039 mmol) da carbotioamida em 20 mL de DMF seca, 0,5 mL (4,077 mmol) de 1,2-Dicloroetil etil éter foram adicionados. A mistura foi agitada 2 horas a 90°C e então, 2 horas a 130°C. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo oleoso foi purificado por meio de cromatografia em coluna (éter de petró- leo:acetato de etila a 80:20) para proporcionar 180 mg. (17%) do Exemplo I-5. Resultado de LC/MS MH+: 524,9; 1H RMN (DMSO-d6; CCl4): δ 7,47-7,53 (1H, t, CH-arom.), 7,58-7,60 (1H, d CH-arom.),7,65- 7,66 (1H, d, CH-arom,) 7,65-7,67 (1H, d, CH-arom.), 7,71-7,73 (1H, t, CH-arom.), 7,74-7,75 (1H, d CH-arom.), 7,74-7,75 (1H, s, CH-tiaz.), 7,83 (1H, s, CH-arom), 7,84-7,85 (1H, s,CH-tiaz.), 7,59 (1H, s, CH- piraz.).
[000216] Uma via alternativa foi realizada para os Exemplos IB-29 e IB-30, exemplificativamente mostrado para IB-29:
[000217] Ácido 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(2-clorofenil)-5-(tri-flúor- metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxílico (100 mg, 0,21 mmol), cloreto de amônio (10 mg, 0,21 mmol), HOBt ( 27,8 mg, 0,21 mmol) e EDCI (38,3 mg, 0,25 mmol) foram dissolvidos em 2 mL de DMF seca. N- Metilmorfolina (104,2 μL, 2,1 mmol) foi adicionada e a reação foi agita- da em temperatura ambiente durante 72 h. DMF foi removida por meio de evaporação. Uma solução aquosa de ácido cítrico a 5% foi adicionada. O precipitado foi filtrado e seco. A mistura foi purificada por meio de pTLC (CH2Cl2/MeOH a 95/5) para proporcionar 50 mg (rendimento de 50 %) da respectiva carboxamida.
[000218] A etapa com Reagente de Lawesson foi realizada conforme descrito para a síntese do Exemplo I-5.
[000219] A uma solução de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(2-clorofenil)- 5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carbotioamida (15 mg, 0,03 mmol) em 0,5 mL de etanol foi adicionado 2-cloroacetaldeído (0,046 mL, 0,4 mmol). A mistura foi agitada durante 48 h a 85°C. A mistura foi concentrada, diluída com diclorometano e lavada com água (3 x), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O óleo resultante foi purificado por meio de pTLC (DCM : MeOH a 100:5) para proporcionar 10,4 mg do Exemplo IB-29 como um óleo amarelo (rendimento de 66%). Resultado de LC/MS MH+: 524,57; 1H RMN (CDCl3): δ 7,11 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,33-7,42 (m, 6H), 7,52 (m , 1H), 8,37 (s, 1H). Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(2,4-diflúor-fenil)-5-(tri-flúor- metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metila (exemplo I-4)
[000220] 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carbotioamida (50,0 mg, 0,100 mmol) e clo- roacetona (0,04 mL 0,5 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de etanol seco. A mistura foi agitada em t.a. durante 4 h. Purificação do produto foi obtida por meio de pTLC (éter de petróleo:acetato de etila a 80:20). Secagem em alto vácuo proporcionou 20 mg (37%) do Exemplo I-4 como um óleo incolor. Resultado de LC/MS MH+: 538,76. 1H RMN (DMSO-d6; CCl4): 2,32 (s, 1H, CH3), 6,72 (s, 1H, CH-tiaz.), 7,04-7,52 (m,7H, arom.), 8,33 (s, 1H, CH-piraz.). Síntese de 4-bromo-3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-flúor-fenil)-5-(tri- flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol
[000221] 0,32 g (0,70 mmol) do ácido carboxílico foram dissolvidos em solução aq. de NaOH (20 mL de água + 0,115 g de NaOH). Bromo (0,34 g, 2,1 mmol) foi adicionado lentamente e gota a gota a esta solução com agitação e resfriamento (0-5°C). A agitação foi continuada durante 2 horas a 0-5°C e durante 2 dias em t.a. O precipitado foi filtrado e suspenso em solução aq. de NaOH a 5% (10 mL). Após 2 horas de agitação, os sólidos foram filtrados, lavados com água e secos sob vácuo para proporcionar 0,15 g (0,30 mmol, 42%) da isoxazol bromada como cristais brancos. Resultado de LC/MS MH+: 505,7; 1H RMN (DMSO-d6; CCl4): 7,35 - 7,48 (m, 4 H) 7,52 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 7,61 - 7,74 (m, 2 H) 8,4 (s, 1 H). Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1 -(3-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isotiazol-4-carboxilato de metila (exemplo I-7)
[000222] Uma solução de 102 mg (0,217 mmol) do ácido carboxílico em 8 mL de SOCl2 foi submetida a refluxo durante 3 h. Os voláteis foram evaporados completamente sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 8 mL de dioxano absoluto e adicionada gota a gota a uma mistura agitada de 825 mg de N2H4*H2O e 6 mL de dioxano absoluto. Os voláteis foram evaporados, alguma água foi adicionada para precipitar um sólido rosa oleoso. Água foi removida, o resíduo foi lavado com água, então, tratado com 5 mL de água com 10 gotas de AcOH e, finalmente, lavado com água. O produto foi parcialmente extraído com heptano fervendo (38 mg) e parcialmente extraído com éter com tratamento adicional da solução de éter com heptano (39 mg). A hidrazida foi obtida em um rendimento total de 77 mg (73%).
[000223] Uma solução da hidrazida (125 mg, 0,258 mmol) em 2,0 mL de metil ortoéter foi aquecida para a temperatura de ebulição e imedia-tamente esfriada para t.a. Mais 2 mL de metil ortoéter foram adicionados e a solução foi submetida a refluxo durante 1,5 dias. Ortoéter em excesso foi evaporado, o resíduo foi tratado com heptano fervendo e evaporado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente EtOAc/heptano a 1/3 a 1/1), a fração com produto puro foi combinada e evaporada para proporcionar 47 mg (37%) do Exemplo I-7. Resultado de LC/MS MH+: 494,8; 1H RMN (DMSO-d6; CCl4): 7,20 (td, J=8,53, 0,75 Hz, 1 H) 7,24 - 7,44 (m, 5 H) 7,47 - 7,59 (m, 2 H) 8,35 (s, 1 H) 8,40 (s, 1 H). Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1 -(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)-4-(oxazol-5-il)isoxazol (exemplo I-8)
[000224] A uma solução de 10,8 g (22,2 mmol) do ácido carboxílico, 2,17 g (1eq) de N,O-Dimetil-hidroxilamina e 8,42 g (1eq) de HBTU em DMF, 3,68 mL de DIPEA foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em t.a. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e extraído com hidrogen carbonato de sódio (5%, aq) e ácido cítrico (5%, aq). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob vácuo. O produto foi isolado por meio de cromatografia em coluna (éter de petróleo:acetato de etila a 6:4). O produto resultante, amida de Wein- reb, foi seco sob vácuo para proporcionar 2,28 g (19%).
[000225] A uma solução gelada de 1,0 g (1,8895 mmol) da amida de Weinreb em THF seco 0,95 mL (0,5 eq = 2 eq H) de hidreto de lítio alumínio foram adicionados. Após agitação durante 30 min, TLC (éter de petróleo:acetato de etila a 4:1) não mostra mais eduto. Para dissipar o hidreto de lítio alumínio restante, gelo foi adicionado cuidadosamenteà mistura. Para purificação adicional, a solução foi diluída com acetato de etila e extraída três vezes com hidrogen carbonato de sódio (5%, aq) e ácido cítrico (5%, aq). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob vácuo. O al-deídoresultante foi seco sob vácuo para proporcionar 520 mg (58%).
[000226] A uma solução de 0,5 g (1,0634 mmol) do aldeído em metanol seco (10 mL), 5 mL de metanolato de sódio (a partir de 83 mg de sódio em 5 mL de metanol seco) foram adicionados cuidadosamente sob argônio. Após agitação durante 5 min em t.a., 0,25 g (1,2 eq) de TosMIC foram adicionados aos poucos. A mistura foi agitada sob refluxo durante 2 horas. O produto do Exemplo I-8 foi isolado por meio de HPLC/MS preparativa para proporcionar 128 mg (24%). Resultado de LC/MS MH+: 508,78. 1H RMN (DMSO-d6; CCl4): 6,92 (1H, s, CH- oxazol), 7,49-7,78 (6H, m, CH-arom.), 7,87 (1H, s, CH-arom.), 8,41 (1H, s, CH-oxazol.), 8,50 (1H, s, CH-piraz.).
[000227] Uma via alternativa foi realizada para os Exemplos IB-28, IB-32 e IB-33, exemplificativamente mostrado para IB-28:
[000228] Ácido 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(2-flúor-fenil)-5-(tri-flúor- metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxílico (0,3g, 0,64 mmol), N,O- Dimetil-hidroxilamina (0,062 g, 0,64 mmol), HOBt (0,082g, 0,064 mmol) e EDCI (0,118g, 0,76 mmol) foram dissolvidos em 3 mL de DMF seca. N-Metilmorfolina (104 μL, 6,4 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. DMF foi removida por meio de evaporação. Uma solução aquosa de ácido cítrico a 5% foi adicionada. O precipitado foi filtrado e seco. O produto foi purificado por meio de pTLC (PE/EE a 7/3) para proporcionar a amida de Wein- reb como um sólido laranja (149 mg, rendimento de 45%). As etapas subsequentes foram realizadas conforme descrito para a síntese do Exemplo I-8.
[000229] Dentro da etapa final desta via sintética em conversões si-milares,formação de subproduto foi observada em uns poucos casos resultante de substituição do substituinte fluoro aromático por metano- lato, dando origem aos Exemplos IB-31 e IB-34. Síntese de 2-(3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1 -(3-fiuorofenil)-5-(tri-flúor- metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-il)tiazol-4-ol (Exemplo I-9)
[000230] Uma mistura de 0,145 g (0,03 mmol) da tioamida acima, 0,60 g (0,42 mmol) de ácido bromoacético e 5 mL de tolueno foi aquecida sob refluxo durante 2h. Então, a mistura de reação foi evaporada sob vácuo. O óleo espesso foi lavado com água e purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica-gel, usando CCl4, então, CHCl3/CCl4 (1:1, v/v) como eluentes. Rendimento da substância vítrea do Exemplo I-9 é 0,063 g (40%). Resultado de LC/MS MH+: 525,01; 1H RMN (DMSO-d6; CCl4): 7,60-7,94 (7H, m, CH-arom.), 8,62 (1H, s, CH- piraz.), 8,84 (1H, s, CH-tiazol), 10,81 (1H, s, OH). Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)-4-(4-metoxitiazol-2-il)isoxazol (Exemplo I-10)
[000231] A uma solução agitada de 52 mg (0,1 mmol) de hidroxil ti- azol (exemplo 1-9) em 5 mL dioxano foram adicionados, alternadamente em pequenas porções, 0,140 g (1,0 mmol) de CH3I e uma solução de 40 mg (1,0 mmol) de NaOH em 1 mL de água. O pH teve de ser mantido a 8-9 e a temperatura a 40-50°C. Então, a mistura de reação foi agitada durante 1 hora a 40-50°C, diluída com 15 mL de água, neutralizada com HCl para um pH de 6-7. O óleo espesso foi extraído com CCl4, seco com MgSO4 e purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica-gel, usando CCl4, então, CHCl3 / CCl4 (1:1, v/v) como eluentes. Rendimento de substância vítrea do Exemplo I-10 é 20 mg (37%). Resultado de LC/MS MH+: 539,03; 1H RMN (DMSO-d6; CCl4): 3,73 (3H, s, CH3), 6,59 (1H, s, CH-tiazol), 7,52-7,78 (7H, m, CH- arom.), 8,62 (1H, s, CH-piraz.). Síntese de 2-(3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1 -(2-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol (Exemplo I-11)
[000232] Uma solução de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-[1-(2-flúor-fenil)- 5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il]isoxazol-4-carbo-hidrazida (66 mg, 0,137 mmol) em anidrido acético (3,5 g) foi mantida em um tubo selado a 140°C durante 18 horas. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi re-evaporado com etanol e tratado com heptano fervendo. A concentração e resfriamento do extrato de heptano proporcionaram um sólido. Cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente EtOH/heptano, 1/1) proporcionou 40 mg (58%) de pó incolor do ExemploI-11. Resultado de LC/MS MH+: 508,05; 1H RMN (400 MHz, ME- TANOL-d4) δ ppm 2,44 (s, 3 H) 7,28 - 7,35 (m, 1 H) 7,41- 7,49 (m, 3 H) 7,69 (s, 3 H) 8,48 (d, J = 0,50 Hz, 1 H).
[000233] Alternativamente, a reação pode ser realizada sob irradiação de micro-ondas conforme feito para os Exemplos IB-4, IB-10, IB- 18, IB-19 e IB-26, exemplificativamente mostrada para IB-4.
[000234] Uma mistura similar conforme gerado na síntese do ExemploI-11, que consiste em hidrazida em anidrido acético, foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 140°C durante 6 h. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por meio de pTLC (EE/PE a 1:1). Síntese de N-(3-(4-(3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol- 2-il)isoxazol-5-il)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-1-il)fenil)acetamida (Exemplo IB-11)
[000235] Ácido 5-(1-(3-acetamidofenil)-5-(trifiuorometil)-1H-pirazol-4-il)- 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)isoxazol-4-carboxílico (100 mg, 0,196 mmol), ace- tidrazida (16,0 mg, 0,216 mmol) e HATU (97,1 mg, 0,255 mmol) foram dissolvidos em THF (2,00 mL). DIPEA (268 μL, 0,589 mmol) foi adiciona-do e a mistura resultante foi agitada em t.a. durante 3,5 h. Mais acetidra- zida (160 mg) e HATU (100 mg) foram adicionados e a agitação foi conti-nuada em t.a. durante 19 h. A mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 (40 mL) e lavada com HCl aq. (1 x 20 mL) e água (2 x 20 mL). As cama-das aquosas combinadas foram re-extraídas com CH2Cl2 (20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentra-das sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de pTLC (EtOAc/MeOH = 9: 1) para proporcionar 34 mg do intermediário como um óleo marrom (rendimento de 31 %). O intermediário, N-(3-(4-(4-(2-acetil- hidrazinacarbonil)-3-(2-cloro-6-flúor-fenil)isoxazol-5-il)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-1-il)fenil)acetamida (25,0 mg, 0,044 mmol), foi dissolvido em ácido acético (1,50 mL). Anidrido acético (104 μL, 1,1 mmol) foi adiciona-do e a mistura de reação foi aquecida no micro-ondas para 140 °C duran-te 8 h. A mistura de reação foi diluída com água (40 mL) e extraída com CH2Cl2 (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL), secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de pTLC (CH2Cl2/MeOH = 9:1) para pro-porcionar 2,6 mg de Exemplo IB-11 como um sólido amarelo (rendimento de 8%). Resultado de LC/MS MH+: 546,87; 1H RMN (MeOD): δ ppm: 2,05 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,33-7,61 (m, 4H), 7,93 (s, 1H), 8,39 (s, 1H). Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1- (piridin-4-il)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol (Exemplo IB-22)
[000236] A uma solução de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(piridin-4-il)- 5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carbo-hidrazida (0,03 g, 0,06 mmol) em ácido acético (0,03 mL) foi adicionado anidrido acético (0,01 mL, 0,06 mmol). A mistura foi agitada em t.a. durante 2 h. A mis-tura foi diluída com diclorometano e lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 29 mg do intermediário como um óleo marrom. A uma solução de N'-acetil-3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(piridin-4-il)-5-(tri-flúor- metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carbo-hidrazida (0,029 mg, 0,01 mmol) em dioxano (1,5 mL) foi adicionado reagente de Lawesson (23,1 mg, 0,01 mmol). A mistura foi agitada em refluxo durante 30 min. A mistura foi, então, diluída com diclorometano e lavada com água (3 x), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por meio de pTLC (CH2Cl2:MeOH a 100:5) para proporcionar 7,7 mg de Exemplo IB-22 como um óleo (rendimento de 26%). Resultado de LC/MS MH+: 506,69; 1H RMN (CDCI3): δ ppm: 2,27 (s, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,58 (d, 1H).
[000237] Exemplos IB-20, IB-21, IB-23, IB-27 e IB-3 foram sintetizados em analogia ao Exemplo IB-22. Síntese de N-(3-(4-(3-(2-cIoro-6-fIúor-feniI)-4-(5-metiI-1,3,4-tiadiazoI-2- iI)isoxazoI-5-iI)-5-(tri-fIúor-metiI)-1H-pirazoI-1-iI)feniI)acetamida (Exem-plo IB-12)
[000238] Tratamento de N-(3-(4-(4-(2-acetil-hidrazinacarbonil)-3-(2- cloro-6-flúor-fenil)isoxazol-5-il)-5-(trifiuorometil)-1H-pirazol-1- il)fenil)acetamida com Reagente de Lawesson de acordo com o proce-dimento descrito para o Exemplo IB-22 resultou na formação da tiadi- azol, mas simultaneamente na formação de uma tioamida no substi- tuinte arila no anel de pirazol. Para uma re-geração do substituinte acetilamino, N-(3-(4-(3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol- 2-il)isoxazol-5-il)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-1-il)fenil)etanotioamida (19,0 mg, 0,032 mmol) foi dissolvida em CH2Cl2 (2,0 mL), ácido 3- cloroperóxi-benzoico (70%, 16,2 mg, 0,065 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em t.a. durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com Na2SO3 sat. (10 mL) e agitada vigorosamente durante 10 min. NaHCO3 sat. (10 mL) foi, então, adicionado e a mistura foi extraída com CH2Cl2 (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 sat. (10 mL), secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de pTLC (CH2Cl2/MeOH = 95:5) para proporcionar 10,2 mg de um sólido amarelo (rendimento de 37 %). Resultado de LC/MS H+: 562,75; 1H RMN (CDCl3): δ ppm: 2,10 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 7,11 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,35-7,48 (m, 2H), 7,65 (m, 3H), 8,21 (s, 1H). Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1 -(2-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)-4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)isoxazol (Exemplo I-12)
[000239] 3,44 g (7,3 mmol) de ácido 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(2- flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxílico foram dissolvidos em 19 mL de DMF. 2,92 g (7,7 mmol) de HBTU e 6,06 mL (36,65 mmol) de DIPEA foram adicionados em t.a.. Após 20 min. de agitação em t.a, 1,63 g (22 mmol) de acetidrazina foram adicionados e a mistura foi agitada em t.a. durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (60 mL) e lavada com 60 mL de água. A camada aquosa foi re-extraída com EE e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado via pTLC (CH2Cl2/MeOH a 95/5) para proporcionar 1,3 g do intermediário como um sólido (rendimento de 34%). A formação de tiadiazol a partir do intermediário foi obtida usando Reagente de Lawesson de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo IB-22. Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)-4-(1,3,4-tiadiazol-2-il)isoxazol (Exemplo IB-8)
[000240] 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carbo-hidrazida (85 mg, 0,2 mmol) foi tratada com ácido fórmico (6,4 μL, 0,2 mmol). A mistura foi agitada em t.a. durante 72 h. À mistura de reação foi adicionada água, o precipitado resultante foi coletado, lavado com água e seco sob vácuo para proporcionar 1 mg do intermediário como um sólido incolor. A uma solução do intermediário, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-clorofenil)-5-(tri-flúor- metil)-1H-pirazol-4-il)-N'-formilisoxazol-4-carbo-hidrazida (20 mg, 0,038 mmol) em dioxano (2 mL), foi adicionado reagente de Lawesson (0,033 mL, 0,1 mmol). A mistura foi agitada em refluxo durante 3 h. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com água (3 x), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por meio de pTLC (EE/PE A 1:1) para proporcionar 6 mg de Exemplo IB-8 como um sólido incolor (rendimento de 31 %). Resultado de LC/MS MH+: 525,72; 1H RMN (MeOD): δ 7,35 (t, 1H), 7,49 (d, 1 H), 7,59-7,71 (m, 5H), 8,37 (s, 1H), 9,38 (s, 1H). Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)-4-(furan-3-il)isoxazol (Exemplo I-13)
[000241] O tubo foi carregado com 4-bromo-3-(2-cloro-6-flúor-fenil)- 5-(1-(3-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol (30 mg, 0,06 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,010 g), 1,5 mL de 1,2- Dimetóxietano e foi purgado com argônio. Então, ácido furan-3- ilborônico (0,012 g, 0,1 mmol) e uma solução aquosa de carbonato de césio (0,05 g em 0,2 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida sob irradiação de micro-ondas para 100°C durante 2 h. O solvente foi evaporado e o produto foi isolado por meio de cromatogra- fia em coluna (hexano : acetato de etila a 25 : 1) para obter 5 mg (17%) de um sólido amarelado do Exemplo I-13. Como uma principal reação colateral, hidrodesbrominação foi observada. Resultado de LC/MS MH+: 492,05; 1H RMN (CDCI3; CCI4): δ 6,18 (1H, m, CH-furila), 7,12- 7,53 (9H, m, CH-arom.+ CH-furila), 7,91 (1H, s, CH-piraz.).
[000242] Um procedimento similar foi aplicado à síntese dos exemplosI-14, IB-6, IB-7, IB-9 e IB-24, apenas substituindo tetra- kis(trifenilfosfina)paládio(0) por diclorobis(trifenilfosfina)paládio (para o Exemplo I-14) e para os Exemplos IB-6, IB-7, IB-9 e IB-24 substituindo também uma solução aquosa de carbonato de césio por uma solução aquosa de carbonato de sódio. Síntese de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1 -(3-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)-4-(tiofen-3-il)isoxazol (Exemplo I-16)
[000243] Um tubo para micro-ondas foi carregado com 4- bromoisoxazol (0,03 g, 0,06 mmol), Pd(PPh3)Cl2 (0,003 g), DME (1,5 mL) e purgado com argônio. Então, ácido 3-tienilborônico (0,014 g, 0,1 mmol) e uma solução aquosa de Cs2CO3 (0,05 g em 0,2 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida sob irradiação de micro-ondas para 100°C durante 1,5 h. O solvente foi evaporado e a mistura resultante foi separada por meio de cromatografia em coluna (hexano, hexano:EtOAc a 50:1, hexano: EtOAc a 25:1) para proporcionar 0,010 g do produto desejado (rendimento de 33%); 1H RMN (CDCh): δ 6,85 (1H, m, CH-tienila), 7,04 (1H, m, CH-tienila), 7,11 (1H, m, CH-arom.), 7,24-,54 (7H, m, CH-arom.+CH-tienila), 7,80 (1H, s, CH-piraz). Síntese de 2-(3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(2-flúor-fenil)-5-(tri-flúor- metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-il)-1,3,4-oxadiazol (Exemplo I-15)
[000244] Uma solução de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(2-flúor-fenil)- 5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carbo-hidrazida (0,076 g, 0,157 mmol) em 4 g ortoformiato de trimetila foi mantida em um tubo selado a 125°C durante 3 dias. A solução foi evaporada até secagem e o resíduo foi cristalizado a partir de heptano para proporcionar 36 mg (46%) de um sólido amarelado do Exemplo I-15. Resultado de LC/MS MH+: 493,75; 1H RMN (metanol-d4; 400 MHz) δ ppm: 7,30-7,35 (1H, m, CH-arom.), 7,42-7,48 (3H, m, CH-arom.), 7,60-7,70 (3H, m, CH-arom.), 8,51 (1H, s, CH-oxadiazol), 8,93 (1H, s, CH-piraz.).
[000245] Uma variante deste procedimento foi usada para a síntese dos Exemplos IB-5, IB-13, IB-14, IB-15, IB-16, IB-17 e IB-25, exempli- ficativamente mostrada para IB-5:
[000246] A mistura antes mencionada de hidrazida e ortoformiato de trimetila (cf. síntese do Exemplo I-15) foi aquecida sob irradiação de micro-ondas to 125°C durante 8 h. A mistura foi diluída com diclorome- tano e lavada com água (3 x), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por meio de pTLC EE/PE a 1:1 para proporcionar 6 mg de Exemplo IB-5 como um sólido branco (rendimento de 24 %). Síntese de 2-{3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-[1 -(3-flúor-fenil)-5-(tri-flúor- metil)-1H-pirazol-4-il]isoxazol-4-il}-1,3-tiazol-4-carboxilato de metila e etila (Exemplos IB-1 e IB-2)
[000247] Uma mistura da carbotioamida (0,242 g, 0,5 mmol) e bro- mopiruvato de etila (0,1 18 g, 0,6 mmol) foi aquecida sob refluxo durante 3 h em 2 mL de dioxano seco. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e diluída com 20 mL de água. O óleo resultante foi separado por meio de decantação, dissolvido em CCl4, seco com MgSO4, O composto foi purificado por meio de cromatografia em coluna usando sílica-gel e CCl4, então, CHCl3 como eluentes para proporcionar 0,17 g de Exemplo IB-1 como um óleo (rendimento de 59%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,76 (1H, s, Htiazoi), 8,50 (1H, s, Hpirazol), 7,80, 7,53 (7H, m, Harom), 4,28 (2H, q, J = 7,3 Hz, CH2), 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz, Me).
[000248] Transesterificação do Exemplo IB-1 ao Exemplo IB-2 foi obtida como segue:
[000249] A uma solução fervendo de 0,118 g (0,2 mmol) do etil éster em 5 mL de etanol foi adicionada uma solução de 0,08 g (2 mmol) de NaOH em 0,5 mL de água. A mistura de reação foi aquecida para refluxo durante 10 min, então, esfriada para a temperatura ambiente, diluída com água acidificada para um pH de 3-4 e concentrada para a volume de 1 mL. O ácido foi extraído com 10 mL de CH2Cl2 e seco sobre MgSO4, À solução foi adicionado 0,1 mL (1,4 mmol) de SOCl2 e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 h. A mistura foi evaporada sob vácuo. O resíduo foi captado em 2 mL de metanol seco e foi aquecido sob refluxo durante 20 min. Então, a mistura foi concentrada sob vácuo e diluída com 10 mL de água. O produto foi extraído com 10 mL de CH2Cl2 e seco sobre MgSO4, A solução foi evaporada sob vácuo para proporcionar o Exemplo IB-2 como um sólido vítreo (0,063 g, 56 %). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,72 (1H, s, Htiazol), 8,52 (1H, s, Hpirazol), 7,82-7,53 (7H, m, Harom), 3,82 (3H, s, OMe). Síntese de 2-{3-(2-Cloro-6-flúor-fenil)-5-[1 -(3-flúor-fenil)-3-(tri-flúor- metil)-1H-pirazol-4-il]isoxazol-4-il}-5-(tri-flúor-metil)-1,3,4-oxadiazol (Exemplo I-6)
[000250] Uma solução de 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-[1-(3-flúor-fenil)- 3-(triiluorometil)-1H-pirazol-4-il]isoxazol-4-carbo-hidrazida (158 mg, 0,327 mmol) e anidrido de ácido trifluoroacético (342 mg, 1,628 mmol) em 9 g de dioxano absoluto foi aquecida sob refluxo. TLC mostrou produto intermediário, o qual converteu gradualmente na 1,3,4- oxadiazol desejada. Após aquecimento durante 3 dias, a mistura foi evaporada até secagem. O resíduo oleoso foi extraído com heptano fervendo, os extratos de heptano foram combinados e evaporados até secagem. O resíduo oleoso foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica-gel, eluente EtOAc/heptano a 1/2 para proporcionar 18 mg do Exemplo I-6 puro como um óleo viscoso (rendimento de 10%). 1H RMN (CDCh; CCI4): δ 7,24 (t, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,41 (m 2H), 7,55 ( m, 2H), 8,38 (s, 1H).
[000251] Abreviaturas: min, minuto(s); h, hora(s); ta, temperatura ambiente; Rt, tempo de retenção; Φ, pseudo; s, singleto; t, tripleto; quint, quinteto; br, largo; J, constante de acoplamento; pTLC, cromato- grafia preparativa em camada fina; DMAP, 4-dimetilaminopiridina.
[000252] TLC Analítica: placas de alumínio da Merck, sílica-gel 60 F254.
[000253] TLCPreparativa: placas PLC da Merck, sílica-gel 60 F254, 0,5 mm, 1,0 mm ou 2,0 mm.
[000254] Cromatografia Rápida: sílica-gel Acros 60 A, 0,035-0,070 mm. Flash Master Personal ou Flash Master II, Jones Chromatography, Reino Unido.
[000255] Espectros de RMN: Bruker Advance 300 MHz. Os espectros de 1H RMN foram registrados a 300 MHz; concentração, 1 a 5 mg/mL; temperatura, 305 K. Os espectros de 13C RMN a 75,5 MHz; concentração, 5 a 20 mg/mL; temperatura, 305 K. Os picos de solvente residual foram usados como os padrões internos (DMSO-d6: δH 2,49, δC 39,5; CDCl3: δH 7,24, δc 77,0; CD3OD: δH 3,30, δc 49,0). Alternativamente, TMS foi usado como padrão (indicado com TMS).
[000256] LC/ESI-MS Analítica: Waters 2700 Autosampler. 2 x Waters 600 Multisolvent Delivery System, Waters 600 Controller. Circuito de 50 amostras. Coluna, Chromolith Speed ROD RP18e (Merck, Darmstadt), 50 x 4,6 mm, com pré-filtro de 2 μm (Merck). Eluente A, H2O + HCO2H a 0,1%; eluente B, MeCN. Gradiente, 2 % B a 100 % B dentro de 4 min, então, isocrático durante 0,90 min, então, de volta para 2 % B dentro de 0,15 min, então, isocrático durante 0,50 min; fluxo, 3 mL/min. Espectrômetro de massa com quadrupolo único Waters LCZ com fonte de eletropulverização. Método de MS, MSSminPM-80-800- 20V; varredura em modo de íons positivos/negativos, m/z 80 - 800 ou 80 - 900 em 1 s; capilar, 3,5 kV; tensão de cone, 20 V; tensão do Multiplier, 400 V; temperatura de gás de dessolvatação e sonda, 120° C e 350° C, respectivamente. Waters 2487 Dual À Absorbance Detector, ajustado para 254 nm. Software, Waters Masslynx V 4.0. Valores para [M+H]+fornecidos nas Tabelas 1 e 2 são valores de massa exata cal-culados para o composto específico quando de protonação, valores encontrados dentro do cromatograma de LC/MS correspondente estavam todos dentro das margens toleráveis de +/- 0,3.
[000257] HPLC-MS Preparativa: Waters 2700 Autosampler, Waters 600 Multisolvent Delivery System com cabeças de bomba preparativa, Waters 600 Controller, 5000 μl_. Circuito de amostra. Diluição na coluna: Waters 600 Multisolvent Delivery System com cabeças de bomba analítica; Waters 600 Controller; solvente, MeCN - MeOH a 80 : 20 (v/v); taxa de fluxo, 0,20 ou 1 mL/min. Coluna, Waters X-Ten-a RP 18, 7 μM, 19 x 150 mm com cartucho de proteção X-Ten-a RP 18 7 μM, 19 x 10 mm, usado em uma taxa de fluxo de 20 mL/min. Eluente A, H2O contendo HCO2H a 0,1 % (v/v) ou H2O contendo NEt3 a 0,1 % (v/v); eluente B, MeCN. Diferentes gradientes lineares, individualmente adaptados à amostra. Volume de injeção, 0,5 mL - 5 mL, dependendo da amostra. Solvente de composição, MeOH -MeCN - H2O - HCO2H a 80 : 15: 4,95 : 0,05 (v/v/v/v). Bomba de composição, Waters Reagent Manager, taxa de fluxo de 0,5 mL/min. Espectrômetro de massa com quadrupolo único Waters ZQ com fonte de eletropulverização. Método de MS, MSSminPM-80-800-20V; varredura em modo de íons positi- vos/negativos, m/z 105 - 950 em 1 s; capilar, 4 kV; tensão de cone, 20 V; tensão do Multiplier, 600 V; temperatura de gás de dessolvatação e sonda, 120°C e 250°C, respectivamente. Waters Fraction Collector II com coleta de fração disparada pela massa. Waters 2487 Dual À Ab-sorbance Detector, ajustado para 254 nm. Software, Waters Masslynx V 4.0.
[000258] Células mononucleares de sangue periférico (Peripheral Blood Mononuclear Cells - PBMC) de doadores humanos saudáveis foram purificadas usando Accuspin™ System-Histopaque-1077 (Sigma), de acordo com o protocolo recomendado pelo fabricante. PBMCs purificadas foram, então, lavadas duas vezes com solução salina tam- ponada com fosfato (Phosphate Buffered Saline - PBS) e novamente suspensas em meio de cultura RPMI 1640 suplementado com soro de vitelo fetal a 10% termicamente inativado submetido à diálise, L- glutamina a 1,5 mM, 100 U de penicilina/mL e 100 mg de estreptomici- na/mL ( todos da PAN Biotech, Aidenbach, Alemanha). Para estimulação,PBMCs foram cultivadas a 1 x 105células/cavidade, ativadas com 2 μg/mL de fito-hemaglutinina (PhytoHaemAgglutinin - PHA, Sigma) e incubadas com os compostos de teste durante 48 horas. IL-17A, IL- 17F e INF-Yforam, então, determinados no sobrenadante de cultura usando um sistema Luminex BioPlex, seguindo as instruções do fabricante (BioRad, Munique, Alemanha). Para rastreio, os compostos foram usados a 10, 1, 0,1 e 0,01 μM. Para determinar a IC50 , os compostos foram titulados semi-logaritmicamente.
[000259] A proliferação de células foi analisada usando o ELISA de proliferação celular baseado em BrdU da Roche (Mannheim, Alema- nha) segundo as instruções do fabricante.
[000260] As citocinas foram determinadas no sobrenadante de cultura mencionado acima usando os seguintes métodos: IL-17AA/AF foi medida usando o sistema Luminex BioPlex (BioRad, Munique, Alemanha); IL-17AA usando o ELISA de homodímero de IL-17A humano Ready Set Go Kit da eBioscience (Frankfurt, Alemanha); IL-17FF usando o ELI-Pair de IL-17F humana da Holzel DiagnosticaGmBH (Koln, Alemanha); e IFN-Y usando o ELISA de IFN-y humana OptEIA da BD Bioscience (Heidelberg, Alemanha), todos seguindo as instruções do fabricante.
[000261] Células mononucleares de sangue periférico (Peripheral Blood Mononuclear Cells - PBMC) de doadores humanos saudáveis foram isoladas por meio de centrifugação sobre Ficoll-Hypaque (Sigma-Aldrich, Alemanha) segundo as instruções do fabricante. PBMCs purificadas foram lavadas duas vezes com PBS e ressuspensas em meio de cultura RPMI1640 suplementado com soro de vitelo fetal a 10% termicamente inativado submetido à diálise, L-glutamina a 1,5 mM, 100 U de penicilina/mL e 100 mg de estreptomicina/mL (todos da PAN Biotech, Aidenbach, Alemanha). Para estimulação, PBMCs foram cultivadas a 1 x 105 células/cavidade, ativadas com 2 μg/mL de fito- hemaglutinina (PhytoHaemAgglutinin - PHA, Sigma) e incubadas com os compostos de teste. Após 48 horas, a proliferação foi medida usando o ELISA de proliferação celular baseado BrdU da Roche (Mannheim, Alemanha) de acordo com o manual. Tabela 1: Compostos exemplificativos de Fórmula (I) da presente invenção incluem, porém sem limitações, os seguintes:
[000262] Especificidade nas colunas A, B, C e D: A: IC50 (IL-17AA) [ μM] - valores marcados com * foram determi-nados por meio do ensaio Luminex sobre IL17AA/AF; B: IC50 (IL-17FF) [μM]; C: IC50 (IFNy) [μM]; D: IC50 (proliferação de células T) [μM]; Atividades: 1 : >1 μM a 10 μM; 2: >100 nM a 1 μM; 3: >10 nM a 100 nM; 4: <10 nM Tabela 2: Outros exemplos ilustrativos, os quais esclarecem adicionalmente padrões de substituição adequados sobre a estrutura central de Fórmula (I) são enumerados como Exemplos I - 1 a I - 17 e IB - 1 a IB-34 a seguir:
[000263] Especificidade nas colunas A, B, C e D: A: IC50 (IL-17AA) [ μM] - valores marcados com * foram de-terminados por meio do ensaio Luminex sobre IL17AA/AF; B: IC50 (IL-17FF) [μM]; C: IC50 (IFNy) [μM]; D: IC50 (proliferação de células T) [μM]; Atividades: 1 : >1 μM a 10 μM; 2: >100 nM a 1 μM; 3: >10 nM a 100 nM; 4: <10 nM
Claims (14)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula Geral (I),
e sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, na qual R1é C5-15 arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclila ou alquila, a qual pode ser substituída por um ou mais substituintes R'; Ar é C5-15 arila, cicloalquila, heterociclila ou heteroarila, a qual pode ser substituída por um ou mais substituintes R'; Z é H, halogênio, -CR"O, -N(R")2, -CN, -C(S)R", -N=C(R')2, - CO2R", -NR'CO2R", -CONHR", -CON(R")2, -COSR", -CSNHR", - CSN(R")2, -SO2-alquila, -SO2-haloalquila, -SO2NHR", -SO2(NR")2, amino ou -SO2R"; Y é H, halogênio, haloalquila, alquila ou um alquil éster, o qual pode ser substituído por um ou mais substituintes R'; R' representa, independentemente, H, -CO2R", -CONHR", - CR"O, -SO2N(R")2, -SO2NHR", -NR"-CO-haloalquila, -NO2, -NR"-SO2- haloalquila, -NR"-SO2-alquila, -SO2-alquila, -NR" -CO-alquila, -CN, al-quila, cicloalquila, aminoalquila, alquilamino, alcóxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquila, hidroxialquilamino, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, amino, heterociclila, C5-15 arila, C5-15 haloarila, halo C5-15 aril C1-6 alquila, C5-15 aril C1-6 alquila ou heteroarila; R" representa, independentemente, H, haloalquila, hidroxi- alquila, amino, alcóxi, -N=C(R')2, -NR'-CO-R', -CR'O, -CO2R', alquila, cicloalquila, C5-15 arila, C5-15 haloarila, halo C5-15 aril C1-6 alquila, hete- roarila, heterociclila, C5-15 aril C1-6 alquila ou aminoalquila, os quais são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes R'; sendo que a dita “alquila” por si só ou uma parte de outro substituto abrange alquila, alquenila e alquinila, sendo que um grupo alquila significa uma C1-C6-alquila, li-near ou ramificada, de preferência, uma cadeia linear ou ramificada de um a cinco átomos de carbono; um grupo alquenila significa uma C2- C6-alquenila, linear ou ramificada; e um grupo alquinila significa um grupo C2-C6-alquinila, linear ou ramificado, que pode ser substituído por um ou mais substituintes R’, sendo que o resíduo de C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila e C2- C6-alquinila pode ser selecionado do grupo consistindo em -CH3, -C2H5, -CH=CH2, -CHCH, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, - CH=CH-CH3, -C=C-CH3, -CH2-C=CH, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -C6H13, -C(R’)3, -C2(R’)5, -CH2-C(R’)3, -C3(R’)7, -C2H4-C(R’)3, -C2H4-CH=CH2, -CH=CH-C2H5, -CH=C(CH3)2, - CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C2H4-CHCH, -CHC-C2H5, -CH2- C=C-CH3, -CHC-CH=CH2, -CH=CH-C=CH, -C=C-C=CH, -C2H4- CH(CH3)2, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, - C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -C3H6-CH=CH2, -CH=CH-C3H7, -C2H4- CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH- CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, - CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, C(CH3) = C(CH3)2, -C3H6-CHCH, -CHC-C3H7, -C2H4-CHC-CH3, -CH2- CHC-C2H5, -CH2-C=C-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CHCH, -CH2-C=C- C=CH, -C=C-CH=CH-CH3, -CH=CH-CHC-CH3, -C=C-C=C-CH3, -C=C- CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-CHCH, -C=C-CH2-C=CH, -C(CH3)=CH- CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH- CHCH, -CH=C(CH3)-C=CH, -CHC-C(CH3)=CH2, -C3H6-CH(CH3)2, - C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)- CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, - CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -C4H8-CH=CH2, -CH=CH-C4H9, -C3H6-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -C2H4- CH=C(CH3)2, -C4H8-CHCH, -CHC-C4H9, -C3H6-CHC-CH3, -CH2-CHC- C3H7, and -C2H4-CHC-C2H5; sendo que heteroarila é um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros, que contém pelo menos uma heteroátomo selecionada dentre O, N ou S , sendo que o heterocíclico é um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 8 membros, que contém pelo menos uma heteroá- tomo selecionada dentre O, N, ou S , sendo que um grupo cicloalquila representa um sistema de anel não aromático contendo 3 a 8 átomos de carbono, sendo que um ou mais átomos de carbono no anel podem ser substituídos por um grupo E, E sendo O, S, SO, SO2, N, ou NR'', R'' sendo como definido acima, com a condição de que os seguintes compostos estejam excluídos: 1H-1,2,4-Triazol, 3-ciclopropil-5-[5-(1,5-dimetil-1H-pirazol- 4-il)-3-isoxazolil]-1-fenila, Piridina, 2-[5-[5-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-isoxazolil]-3- (1-metiletil)-1H-1, 2, 4-triazol-1-il]-6-metila, Pirazol [1,5-a]pirimidin-7-ol, 3-etil-2-metil-5-[5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3-isoxazolil], Isoxazol, 4-cloro-3,5-bis(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il).
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: Ar é C5-15 arila ou heteroarila, a qual pode ser substituída por um ou mais substituintes R'; R1, Z, Y, R' e R"são como definidos na reivindicação 1.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, carafteriza- do pelo fato que: R1é C5-15 arila ou heteroarila, qual pode ser substituída por um ou mais substituintes R' Ar é C5-15 arila ou heteroarila, a qual pode ser substituída por um ou mais substituintes R'; Z, Y, R' e R"são como definidos na reivindicação 1.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1é C5-15 arila, a qual pode ser substituída por um ou mais substituintes R'; Ar é C5-15 arila ou heteroarila, a qual pode ser substituída por um ou mais substituintes R'; Z é H, halogênio, -CR"O, -N(R")2, -CN, -C(S)R", -N= (R')2, - CO2R", - NR'CO2R", -CONHR", -CON(R")2, -COSR", -CSNHR", - CSN(R")2, amino, o qual pode ser substituído por um ou mais substi- tuintes R'; Y, R' e R"são como definidos na reivindicação 1.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1é C5-15 arila ou heteroarila, a qual pode ser substituída por um ou mais substituintes R'; Ar é C5-15 arila ou heteroarila, a qual pode ser substituída por um ou mais substituintes R'; Z é H, halogênio, -CR"O, -N(R")2, -CN, -C(S)R", -N=C(R')2, - CO2R", - NR'CO2R", -CONHR", -CON(R")2, -COSR", -CSNHR", - CSN(R")2, amino, o qual pode ser substituído por um ou mais substi- tuintes R'; R' representa, independentemente, H, -CO2R", -SO2N(R")2, -SO2NHR", -CN, alquila, alcóxi, -OH, hidroxialquila, halogênio, haloal- quila, haloalcóxi, heterociclila, C5-15 arila, C5-15 haloarila, halo C5-15 aril C1-6 alquila, C5-15 aril C1-6 alquila ou heteroarila; Y e R"são como definidos na reivindicação 1.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1é C5-15 arila ou heteroarila, a qual pode ser substituída por um ou mais substituintes R'; Ar é C5-15 arila ou heteroarila, a qual pode ser substituída por um ou mais substituintes R'; Z é H, halogênio, -CR"O, -C(S)R', -CO2R", -NR'CO2R", - CONHR", -CON(R")2, -COSR", -CSNHR", -CSN(R")2, a qual pode ser substituída por um ou mais substituintes R'; Y é H, halogênio, haloalquila ou alquila, os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes R'; R' representa, independentemente, H, -CO2R", -CONHR", - CR"O, -SO2N(R")2, -SO2NHR", -CN, alquila, alcóxi, -OH, halogênio, haloalquila ou haloalcóxi; R" representa, independentemente, H, haloalquila ou alquila, a qual pode ser substituída por um ou mais substituintes R';
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1é C5-15 arila, a qual pode ser substituída por um ou mais substituintes R'; Ar é C5-15 arila, a qual pode ser substituída por um ou mais substituintes R'; Z é H, haloalquila, C5-15 arila, heteroarila, -CO2R", - CONHR", -CR"O, -CON(R")2, COSR", os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes R'; Y é H, halogênio, haloalquila ou alquila, os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes R'; R' representa, independentemente, H, -CO2R", -CONHR", - CR'O, -CN, alquila, alcóxi, -OH, halogênio, haloalquila ou haloalcóxi; R" representa, independentemente, H, haloalquila ou alquila, a qual pode ser substituída por um ou mais substituintes R';
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizado pelo fato de que: R1é selecionado do grupo compreendendo fenila a qual é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes individualmente selecionados de tri-flúor-metila, flúor, cloro, bromo, nitro, NH2, -CN, - NHCO-C1-4alquila, metóxi, C1-4alquila, -SO2NH2 ou -SO2NH-C1-4alquila; piridila a qual é opcionalmente substituída por um ou mais dos substi- tuintes antes mencionados para fenila; pirimidila a qual é opcionalmen-tesubstituída por um ou mais dos substituintes antes mencionados para fenila; tienila a qual é opcionalmente substituída por um substi- tuinte -COO-C1-4alquila; 1,1-dioxo-tetra-hidrotienila, 2,2,2-trifluoroetila, isopropila, isobutila, 2-metoxietila, tetra-hidropiran-4-ilmetila, 2- morfolinoetila, piridin-2-ilmetila e tetra-hidrofuran-2-ilmetila; Ar é selecionado do grupo compreendendo fenila e piridila, as quais podem ser substituídas por um ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados de flúor metóxi ou cloro; Z é selecionado do grupo compreendendo halogênio, - C(O)heterociclila, C(S)heterociclila, -NH2, -NH-COO-C1-4alquila, -CN, - C(S)NH2, -C(S)NH-C1-4alquila, -C(S)N(C1-4alquila)2, -N=C(-O-C1- 4alquil)-C1-4haloalquila, -N=C(-O-C1-4alquil)-C1-4alquila, -CO2-C1- 4alquila, -CONH-C1-4alquila, -CONH-arilalquila, -CONH-cicloalquila, - CON(C1-4alquila)2, -CON(C1-4alquil)-O-C1-4alquila e - COS-C1-4alquila; Y é selecionado do grupo compreendendo H, tri-flúor-metila e metoxicarbonila.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que: R1é selecionado do grupo compreendendo fenila a qual é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes individualmente selecionados de flúor, cloro, bromo, nitro, NH2, -CN, -NHCO-C1-4- alquila, metóxi, t-butila, -SO2NH2 ou -SO2NH-isopropila; piridila; pirimi- dila, a qual é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de metila ou tri-flúor-metila; tienila, a qual é opcionalmen-tesubstituída por um substituinte -COO-metila, 1,1-dioxo-tetra- hidrotienila, 2,2,2-trifluoroetila, isopropila, isobutila, 2-metoxietila, tetra- hidropiran-4-ilmetila, 2-morfolinoetila, piridin-2-ilmetila e tetra- hidrofuran-2-ilmetila; Ar é selecionado do grupo compreendendo fenila, 2,6- diflúor-fenila, 2-cloro-6-flúor-fenila, 2-cloro-6-metoxifenila, 2-flúor-fenila, 2-clorofenila, 2,6-diclorofenila, 2,4-diclorofenila, 3-fluoropiridin-4-ila, 3,5-dicloropiridin-4-ila e 3,5-difluoropiridin-4-ila; Z é selecionado do grupo compreendendo cloro, bromo, - C(O)morfolinila, -C(O)-piperazinila, -C(O)-(N-C1-4alquil-piperazinila), - C(O)-(N- C5-15 aril C1-6 alquil-piperazinila), -C(O)-pirrolidinila, -C(O)- isoxazolidinila, -NH2, -NH-COO-C1-4alquila, -CN, -C(S)NH2, -C(S)NH- C1-4alquila, -N=C(-O-C1-4alquil)-C1-4haloalquila, -CO2-C1-4alquila, - CONH-C1-4alquila, -CONH-(benzila tri-flúor-metila-substituída), -CONH- C5-7cicloalquila, -CON(C1-4alquila)2, -CON-C1-4alquil-O-C1-4alquila e - COS-C1-4alquila; Y é selecionado do grupo compreendendo H, tri-flúor-metila metoxicarbonila.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ca-racterizado pelo fato de que: R1é selecionado do grupo compreendendo fenila, 2-flúor- fenila, 2-metoxifenila, 2-clorofenila, 2-bromofenila, 2-nitrofenila, 2- ami- nofenila, 4-flúor-fenila, 4-terc-butilfenila, 3-flúor-fenila, 3-clorofenila, 3- cianofenila, 3-acetamido-fenila, 2-acetamido-fenila, 3-aminosulfonil- fenila, 3-(isopropilamino)sulfonil-fenila, 3-nitrofenila, 3-aminofenila, 2,4- diflúor-fenila, 3,5-diflúor-fenila, 3,5-diclorofenila, 2,3,5,6-tetraflúor- fenila, 2-piridila; 3-piridila; 4-piridila; 4-tri-flúor-metil-pirimid-2-ila, 2,6- dimetil-pirimid-4-ila, 2-metoxicarbonil-tien-3-ila, 1,1-dioxo-tetra- hidrotienila, 2,2,2-trifluoroetila, isopropila, isobutila, 2-metoxietila, tetra- hidropiran-4-il-metila, 2-(morfolin-4-il)-etila e tetra-hidrofuran-2-il-metila; Ar é selecionado do grupo compreendendo fenila, 2-cloro-6- flúor-fenila, 2-flúor-fenila, 2-clorofenila, 2,6-diclorofenila, 2,4- diclorofenila, 3 fluoropiridin-4-ila e 3,5-difluoropiridin-4-ila; Z é selecionado do grupo compreendendo bromo, -C(O)- morfolin-4-ila, -C(O)-(N-metil-piperazin-4-ila), -C(O)-(4-[clorobenzil]- piperazin-1-ila), -C(O)-pirrolidinila, -C(O)-isoxazolidinila, -NH2, -NH- COO-metila, -CN, -C(S)NH2, - C(S)NH-metila, -N=C(-O-metil)-tri-flúor- metila, -CO2-C1-3alquila, -CONH-metila, -CONH-(benzila tri-flúor-metila- substituída), -CONH-ciclo-hexila, -CON(metila)2, -CON(metil)-O-metila e -COS-metila; Y é selecionado do grupo compreendendo H, tri-flúor-metila e metoxicarbonila .
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo compreendendo os compostos dos exemplos: 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(2-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metila, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(4-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metila, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metila, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-clorofenil)-5-(etoxicarbonil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metila, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metila, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-cianofenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metila, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(2-(metoxicarbonil)tiofen-3-il)-5- (tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metila, (3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(2-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-il)(piperidin-1-il)metanona, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-isobutil-5-(tri-flúor-metil)-1H- pirazol-4-carboxilato de metila, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)-N-metilisoxazol-4-carboxamida, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(2-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de etila, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(2-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de isopropila, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-fenil-5-(trifluometil)-1H-pirazol- 4-il)isoxazol-4-carboxilato de metila, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3,5-diflúor-fenil)-5-(tri-flúor- metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metila, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)-N-metilisoxazol-4-carboxamida, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)-N-metóxi-N-metilisoxazol-4-carboxamida, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(tri-flúor- metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metila, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3,5-diclorofenil)-5-(tri-flúor- metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metila, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(piridin-2-il)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metila, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(2-flúor-fenil)-1H-pirazol-4- il)isoxazol-4-carboxilato de metila, 3-(2-flúor-fenil)-5-(1-(3-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H- pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de etila, 3-(2-clorofenil)-5-(1-(3-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H- pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metila, 3-(2,6-diclorofenil)-5-(1-(3-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H- pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metila, 3-(2,6-diclorofenil)-5-(1-(3-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H- pirazol-4-il)-N-metilisoxazol-4-carboxamida, 3-(2,4-diclorofenil)-5-(1-(3-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H- pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de etila, (3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-il)(isoxazolidin-2-il)metanona, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carbotioato 5-metila, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carbotioato de 5-metila, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(2-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carbotioato de 5-metila, (3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-il)(isoxazolidin-2-il)metanona, N-(3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-flúor-fenil)-5-(tri-flúor- metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroacetimidato de (Z)- metila, 4-bromo-3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-flúor-fenil)-5-(tri- flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol, 4-bromo-3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-clorofenil)-5-(tri- flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol, 4-bromo-3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-fenil-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol, 3-(3-fluoropiridin-4-il)-5-(1-(piridin-4-il)-5-(tri-flúor-metil)-1H- pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de etila, 5-(1-(3-acetamidofenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)-3- (3-fluoropiridin-4-il)isoxazol-4-carboxilato de etila, 3-(3,5-dicloropiridin-4-il)-5-(1-(2-flúor-fenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de etila, 5-(1-(3-acetamidofenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)-3- (3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-carboxilato de etila, 3-(3,5-dicloropiridin-4-il)-5-(1-(piridin-3-il)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de etila, 5-(1-(2-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)-3-(3- fluoropiridin-4-il)isoxazol-4-carboxilato de etila, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de isopropila, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-cianofenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de etila, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(piridin-3-il)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)-isoxazol-4-carboxilato de etila, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(piridin-4-il)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)-isoxazol-4-carboxilato de etila, 3-(2-clorofenil)-5-(1-(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H- pirazol-4-il)-isoxazol-4-carboxilato de etila, 5-(1-(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)-3-(2,6- diclorofenil)-isoxazol-4-carboxilato de etila, 5-(1-(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)-3-(2- flúor-fenil)isoxazol-4-carboxilato de etila, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(piridin-3-il)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de isopropila, (3-(2-clorofenil)-5-(1-(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H- pirazol-4-il)isoxazol-4-il)(isoxazolidin-2-il)metanona, 3-(2-clorofenil)-5-(1-(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H- pirazol-4-il)-N-metóxi-N-metilisoxazol-4-carboxamida, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(piridin-3-il)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metila, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(piridin-3-il)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carbotioato de 5-metila, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(piridin-4-il)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metila, 5-(1-(3-acetamidofenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)-3- (2-cloro-6- flúor-fenil)isoxazol-4-carboxilato de etila, 3-(2-clorofenil)-5-(1-(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H- pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metila, 5-(1-(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-carboxilato de metila, 5-(1-(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)-3-(2,4- diclorofenil)isoxazol-4-carboxilato de metila, 5-(1-(3-clorofenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)-3-(2- flú- or-fenil)isoxazol-4-carboxilato de metila, 5-(1-(3-acetamidofenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)-3- (2-cloro- 6-flúor-fenil)isoxazol-4-carboxilato de isopropila, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(piridin-4-il)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de isopropila, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(piridin-2-il)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de etila, 5-(1-(3-acetamidofenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)-3- (2-cloro-6- flúor-fenil)isoxazol-4-carboxilato de metila, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(3-nitrofenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de etila, 5-(1-(3-aminofenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)-3-(2- cloro-6- flúor-fenil)isoxazol-4-carboxilato de metila, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-(2-nitrofenil)-5-(tri-flúor-metil)- 1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de etila, 3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-5-(1-((tetra-hidrofuran-2-il)metil)-5- (tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de etila, e 5-(1-(2-aminofenil)-5-(tri-flúor-metil)-1H-pirazol-4-il)-3-(2- cloro-6- flúor-fenil)isoxazol-4-carboxilato de etila, da presente invenção.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medi-camento.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença ou indicação selecionada do grupo que consiste em psoríase, artrite psoriática, tiroidite autoimune, doença de Grave, artrite reumatoide, vitiligo, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença infla-matóriado intestino, espondilite anquilosante, diabetes tipo I, esclerose múltipla, doença celíaca, lúpus eritematoso sistêmico, uveíte, doença de Behcet, dermatite atópica, Lichen planus, síndrome de Sjogren, hérnia de disco espinhal, acne, Reação Enxerto-versus-Hospedeiro, Reação Hospedeiro-versus-Enxerto e osteoartrite.
14. Uso dos compostos da Fórmula (I), como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e de seus sais farmacologi- camente toleráveis, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratamento de uma doença ou uma indicação terapêutica, na qual a inibição de interleucina-17 (IL-17) e/ou Interfe- ron-Y (INF-Y)é benéfica, sendo que a doença ou indicação é selecionada do grupo que consiste em psoríase, artrite psoriática, tiroidite au- toimune, doença de Grave, artrite reumatoide, vitiligo, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença inflamatória do intestino, espondilite anquilosante, diabetes tipo I, esclerose múltipla, doença celíaca, lúpus eritematoso sistêmico, uveíte, doença de Behcet, dermatite atópica, Lichen planus, síndrome de Sjogren, hérnia de disco espinhal, acne, Reação Enxerto-versus-Hospedeiro, Reação Hospedeiro-versus- Enxerto e osteoartrite.
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