TWI520955B - 用於治療自體免疫發炎之ＩＬ１７及ＩＦＮ－γ抑制作用 - Google Patents

用於治療自體免疫發炎之ＩＬ１７及ＩＦＮ－γ抑制作用 Download PDF

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Description

用於治療自體免疫發炎之IL17及IFN-γ抑制作用
細胞因子之IL-17家族與自體免疫疾病之發病有關且通常會引起自體免疫發炎之病原症狀。IL-17之過度表現係諸如類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、發炎性腸病、多發性硬化及牛皮癬等自體免疫疾病之標誌(Yao Z等人，J.Immunol,155(12),1995,5483-6。Chang S H，等人，Cytokine,46,2009,7-11；Hisakata Yamada等人，Journal of Inflamm.Res.,3,2010,33-44)。
IL-17細胞因子家族包括6個成員，其中主要對IL-17A及IL-17F進行描述。IL-17A及IL-17F以同型二聚體以及異型二聚體形式(IL-17AA、IL-17AF、IL-17FF)存在。顯而易見，IL-17A及IL-17F與發炎有關(Gaffen S H,Cytokine,43,2008,402-407；Torchinsky M B等人，Cell.Mol.Life Sci.,67,2010,1407-1421)。
IL-17之分泌主要係由稱為TH-17之T輔助細胞之特定亞型引起。IL-23、TGFβ及IL-6顯示為導致幼稚CD4+ T細胞轉化成TH17細胞之重要因子。亦報導，TGFβ及IL-6有效地協同誘導TH17分化。自TH17細胞分泌IL-17之重要轉錄因子係RORγt及STAT3(Ivanov,I等人，Cell 126,2006,1121-1133)。IL-17誘導促發炎細胞因子(IL-6、TNF-α及IL-1b)及趨化因子(CXCL1、GCP-2、CXCL8或IL-8、CINC、MCP-1)。其增加一氧化氮、前列腺素E2及基質金屬蛋白酶之產生。由於該等事件，會發生嗜中性粒細胞浸 潤、組織損傷及慢性發炎(PECK A等人，Clin Immunol.,132(3),2009,295-304)。
在認識到IL-17在自體免疫發炎中之重要性之前，認為自TH1細胞產生之IFN-γ係促進自體免疫病症之重要細胞因子(Takayanagi H等人，Nature,408,2000,600-605。Huang W.等人，Arthritis Res.Ther.,5,2002,R49-R59)。IFN-γ之分泌係TH1效應子細胞譜系之主要特徵且藉由轉錄因子T-bet及STAT4來調節分泌(Bluestone JA等人，Nat Rev Immunol,11,2009,811-6)。活化T細胞之浸潤及M-CSF、IL-10及TNF之增加可支持此觀點(Yamanda H等人，Ann.Rheu.Dis.,67,2008,1299-1304；Kotake S等人，Eur.J.Immunol,35,2005,3353-3363)。
最近，提出更為複雜之情形，其中藉由IL-23及IL-6以及IL-1誘導之雜合TH17/TH1細胞分泌IL-17及IFN-γ。該等細胞係於轉錄因子RORγt及T-bet之控制下，此證實了該等細胞係TH1及TH17細胞之真正雜合體。亦顯示該等成雙產生之細胞(double producing cell)係IBD及EAE中之病原性物種(Buonocore S等人，Nature,464,2010,1371-5；Ghoreshi K.等人，Nature,467,2010,967-971)。
靶向並阻抑IL-17及IFN-γ二者之化合物適於治療自體免疫病症。
在臨床試驗中使用(例如)抵抗IL-17A(AIN457，西庫努單抗(secukinumab)；Ly2439821，衣克族單抗(ixekizumab)；RG4934)及/或IL-17受體IL-17RA(AMG827，巴達魯單抗 (brodalumab))之單株抗體來證實阻斷IL-17信號傳導(作為治療性治療)在自體免疫疾病中之有效性。已報導關於治療類風濕性關節炎、牛皮癬及葡萄膜炎(Hueber W等人，Sci.Transl.Med.,2,2010,52ra72,DOI：10.1126/scitranslmed.3001107；van den Berg W B等人，Nat.Rev.Rheumatol.,5,2009,549-553)、強直性脊柱炎及脊椎關節炎(Song I-H等人，Curr.Opin.Rheumatol.,23,2011,346-351)之陽性結果。西庫努單抗當前在臨床試驗中用於研究牛皮癬性關節炎、貝切特氏病(Behcet disease)、葡萄膜炎、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、多發性硬化(Kopf M等人，Nat.Rev.Drug Disc.,9,2010,703-718；Song I-H等人，Curr.Opin.Rheumatol.,23,2011,346-351)。巴達魯單抗、衣克族單抗及RG4934當前在臨床試驗中用於治療類風濕性關節炎、牛皮癬及/或牛皮癬性關節炎(Kopf M等人，Nat.Rev.Drug Disc.,9,2010,703-718；clinicaltrials.gov；Medicines in development for skin diseases,2011，由PhRMA公開，www.phrma.com)。
對於在自體免疫疾病中阻斷IFN-γ信號傳導作為治療性治療而言，IFN-γ特異性單株抗體AMG811當前在臨床研究中用於治療全身性紅斑狼瘡(Kopf M等人，Nat.Rev. Drug Disc.,9,2010,703-718)。
本發明係關於式(I)化合物 及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係芳基、雜芳基、環烷基、雜環基或烷基，其可經一或多個取代基R'取代Ar係芳基、環烷基、雜環基或雜芳基，其可經一或多個取代基R'取代；Z係H、鹵素、-CR"O、-N(R")2、-CN、-C(S)R"、-N=C(R')2、-CO2R"、-NR'CO2R"、-CONHR"、-CON(R")2、-COSR"、-CSNHR"、-CSN(R")2、-SO2-烷基、-SO2-鹵代烷基、-SO2NHR"、-SO2(NR")2、胺基或-SO2R"；Y係H、鹵素、鹵代烷基、烷基或烷基酯，其可經一或多個取代基R'取代；R'獨立地代表H、-CO2R"、-CONHR"、-CR"O、-SO2N(R")2、-SO2NHR"、-NR"-CO-鹵代烷基、-NO2、-NR"-SO2-鹵代烷基、-NR"-SO2-烷基、-SO2-烷基、-NR"-CO-烷基、-CN、烷基、環烷基、胺基烷基、烷基胺基、烷氧基、-OH、-SH、烷硫基、羥基烷基、羥基烷基胺基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、胺基、雜環基、芳基、鹵代芳基、鹵代芳烷基、芳烷基或雜芳基； R"獨立地代表H、鹵代烷基、羥基烷基、胺基、烷氧基、-N=C(R')2、-NR'-CO-R'、-CR'O、-CO2R'、烷基、環烷基、芳基、鹵代芳基、鹵代芳烷基、雜芳基、雜環基、芳烷基或胺基烷基，其視需要經一或多個取代基R'取代。
本發明進一步係關於式(I)化合物 及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係芳基、雜芳基、環烷基、雜環基或烷基，其可經一或多個取代基R'取代Ar係芳基、環烷基、雜環基或雜芳基，其可經一或多個取代基R'取代；Z係H、鹵素、-CR"O、-N(R")2、-CN、-C(S)R"、-N=C(R')2、-CO2R"、-NR'CO2R"、-CONHR"、-CON(R")2、-COSR"、-CSNHR"、-CSN(R")2、-SO2-烷基、-SO2-鹵代烷基、-SO2NHR"、-SO2(NR")2、胺基或-SO2R"，其可經一或多個取代基R'取代；Y係H、鹵素、鹵代烷基、烷基，其可經一或多個取代基R'取代； R'獨立地代表H、-CO2R"、-CONHR"、-CR"O、-SO2N(R")2、-SO2NHR"、-NR"-CO-鹵代烷基、-NO2、-NR"-SO2-鹵代烷基、-NR"-SO2-烷基、-SO2-烷基、-NR"-CO-烷基、-CN、烷基、環烷基、胺基烷基、烷基胺基、烷氧基、-OH、-SH、烷硫基、羥基烷基、羥基烷基胺基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、胺基、雜環基、芳基、鹵代芳基、鹵代芳烷基、芳烷基或雜芳基；R"獨立地代表H、鹵代烷基、羥基烷基、胺基、烷氧基、-N=C(R')2、-NR'-CO-R'、-CR'O、-CO2R'、烷基、環烷基、芳基、鹵代芳基、鹵代芳烷基、雜芳基、雜環基、芳烷基或胺基烷基，其視需要經一或多個取代基R'取代。
在一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係芳基，其可經一或多個取代基R'取代在一更佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係雜芳基，其可經一或多個取代基R'取代在一更佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物， 其中Ar係芳基，其可經一或多個取代基R'取代在一更佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中Ar係雜芳基，其可經一或多個取代基R'取代在一更佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z係-CR"O，其可經一或多個取代基R'取代在一更佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z係-CO2R"，其可經一或多個取代基R'取代在一更佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z係-CON(R")2，其可經一或多個取代基R'取代在一更佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y係鹵素，其可經一或多個取代基R'取代在一更佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物， 其中Y係鹵代烷基，其可經一或多個取代基R'取代在一更佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y係烷基，其可經一或多個取代基R'取代在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係芳基、雜芳基、環烷基、雜環基或烷基，其可經一或多個取代基R'取代Ar係芳基或雜芳基，其可經一或多個取代基R'取代；Z係H、鹵素、-CR"O、-N(R")2、-CN、-C(S)R"、-N=C(R')2、-CO2R"、-NR'CO2R"、-CONHR"、-CON(R")2、-COSR"、-CSNHR"、-CSN(R")2、-SO2-烷基、-SO2-鹵代烷基、-SO2NHR"、-SO2(NR")2、胺基或-SO2R"，其可經一或多個取代基R'取代；Y係H、鹵素、鹵代烷基或烷基，其可經一或多個取代基R'取代；R'獨立地代表H、-CO2R"、-CONHR"、-CR"O、-SO2N(R")2、-SO2NHR"、-NR"-CO-鹵代烷基、-NO2、-NR"-SO2-鹵代烷基、-NR"-SO2-烷基、-SO2-烷基、-NR"-CO-烷基、-CN、烷基、環烷基、胺基烷基、烷基胺基、烷氧基、-OH、-SH、烷硫基、羥基烷基、羥基烷基 胺基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、胺基、雜環基、芳基、鹵代芳基、鹵代芳烷基、芳烷基或雜芳基；R"獨立地代表H、鹵代烷基、羥基烷基、胺基、烷氧基、-N=C(R')2、-NR'-CO-R'、-CR'O、-CO2R'、烷基、環烷基、芳基、鹵代芳基、鹵代芳烷基、雜芳基、雜環基、芳烷基或胺基烷基，其視需要經一或多個取代基R'取代；在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係芳基或雜芳基，其可經一或多個取代基R'取代Ar係芳基或雜芳基，其可經一或多個取代基R'取代；Z係H、鹵素、-CR"O、-N(R")2、-CN、-C(S)R"、-N=C(R')2、-CO2R"、-NR'CO2R"、-CONHR"、-CON(R")2、-COSR"、-CSNHR"、-CSN(R")2、-SO2-烷基、-SO2-鹵代烷基、-SO2NHR"、-SO2(NR")2、胺基或-SO2R"，其可經一或多個取代基R'取代；Y係H、鹵素、鹵代烷基或烷基，其可經一或多個取代基R'取代；R'獨立地代表H、-CO2R"、-CONHR"、-CR"O、-SO2N(R")2、-SO2NHR"、-NR"-CO-鹵代烷基、-NO2、-NR"-SO2-鹵代烷基、-NR"-SO2-烷基、-SO2-烷基、-NR"-CO-烷基、-CN、烷基、環烷基、胺基烷基、烷基胺基、 烷氧基、-OH、-SH、烷硫基、羥基烷基、羥基烷基胺基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、胺基、雜環基、芳基、鹵代芳基、鹵代芳烷基、芳烷基或雜芳基；R"獨立地代表H、鹵代烷基、羥基烷基、胺基、烷氧基、-N=C(R')2、-NR'-CO-R'、-CR'O、-CO2R'、烷基、環烷基、芳基、鹵代芳基、鹵代芳烷基、雜芳基、雜環基、芳烷基或胺基烷基，其視需要經一或多個取代基R'取代；在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係芳基或雜芳基，其可經一或多個取代基R'取代Ar係芳基或雜芳基，其可經一或多個取代基R'取代；Z係H、鹵素、-CR"O、-N(R")2、-CN、-C(S)R"、-N=C(R')2、-CO2R"、-NR'CO2R"、-CONHR"、-CON(R")2、-COSR"、-CSNHR"、-CSN(R")2或胺基，其可經一或多個取代基R'取代；Y係H、鹵素、鹵代烷基或烷基，其可經一或多個取代基R'取代；R'獨立地代表H、-CO2R"、-CONHR"、-CR"O、-SO2N(R")2、-SO2NHR"、-NR"-CO-鹵代烷基、-NO2、-NR"-SO2-鹵代烷基、-NR"-SO2-烷基、-SO2-烷基、-NR"-CO-烷基、-CN、烷基、環烷基、胺基烷基、烷基胺基、 烷氧基、-OH、-SH、烷硫基、羥基烷基、羥基烷基胺基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、胺基、雜環基、芳基、鹵代芳基、鹵代芳烷基、芳烷基或雜芳基；R"獨立地代表H、鹵代烷基、羥基烷基、胺基、烷氧基、-N=C(R')2、-NR'-CO-R'、-CR'O、-CO2R'、烷基、環烷基、芳基、鹵代芳基、鹵代芳烷基、雜芳基、雜環基、芳烷基或胺基烷基，其視需要經一或多個取代基R'取代；在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係芳基，其可經一或多個取代基R'取代Ar係芳基或雜芳基，其可經一或多個取代基R'取代；Z係H、鹵素、-CR"O、-N(R")2、-CN、-C(S)R"、-N=C(R')2、-CO2R"、-NR'CO2R"、-CONHR"、-CON(R")2、-COSR"、-CSNHR"、-CSN(R")2、胺基，其可經一或多個取代基R'取代；Y係H、鹵素、鹵代烷基或烷基，其可經一或多個取代基R'取代；R'獨立地代表H、-CO2R"、-CONHR"、-CR"O、-SO2N(R")2、-SO2NHR"、-NR"-CO-鹵代烷基、-NO2、-NR"-SO2-鹵代烷基、-NR"-SO2-烷基、-SO2-烷基、-NR"-CO-烷基、-CN、烷基、環烷基、胺基烷基、烷基胺基、 烷氧基、-OH、-SH、烷硫基、羥基烷基、羥基烷基胺基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、胺基、雜環基、芳基、鹵代芳基、鹵代芳烷基、芳烷基或雜芳基；R"獨立地代表H、鹵代烷基、羥基烷基、胺基、烷氧基、-N=C(R')2、-NR'-CO-R'、-CR'O、-CO2R'、烷基、環烷基、芳基、鹵代芳基、鹵代芳烷基、雜芳基、雜環基、芳烷基或胺基烷基，其視需要經一或多個取代基R'取代；在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係雜芳基，其可經一或多個取代基R'取代Ar係芳基或雜芳基，其可經一或多個取代基R'取代；Z係H、鹵素、-CR"O、-N(R")2、-CN、-C(S)R"、-N=C(R')2、-CO2R"、-NR'CO2R"、-CONHR"、-CON(R")2、-COSR"、-CSNHR"、-CSN(R")2、胺基，其可經一或多個取代基R'取代；Y係H、鹵素、鹵代烷基或烷基，其可經一或多個取代基R'取代；R'獨立地代表H、-CO2R"、-CONHR"、-CR"O、-SO2N(R")2、-SO2NHR"、-NR"-CO-鹵代烷基、-NO2、-NR"-SO2-鹵代烷基、-NR"-SO2-烷基、-SO2-烷基、-NR"-CO-烷基、-CN、烷基、環烷基、胺基烷基、烷基胺基、 烷氧基、-OH、-SH、烷硫基、羥基烷基、羥基烷基胺基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、胺基、雜環基、芳基、鹵代芳基、鹵代芳烷基、芳烷基或雜芳基；R"獨立地代表H、鹵代烷基、羥基烷基、胺基、烷氧基、-N=C(R')2、-NR'-CO-R'、-CR'O、-CO2R'、烷基、環烷基、芳基、鹵代芳基、鹵代芳烷基、雜芳基、雜環基、芳烷基或胺基烷基，其視需要經一或多個取代基R'取代；在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係芳基或雜芳基，其可經一或多個取代基R'取代Ar係芳基或雜芳基，其可經一或多個取代基R'取代；Z係H、鹵素、-CR"O、-N(R")2、-CN、-C(S)R"、-N=C(R')2、-CO2R"、-NR'CO2R"、-CONHR"、-CON(R")2、-COSR"、-CSNHR"、-CSN(R")2、胺基，其可經一或多個取代基R'取代；Y係H、鹵素、鹵代烷基或烷基，其可經一或多個取代基R'取代；R'獨立地代表H、-CO2R"、-CONHR"、-CR"O、-SO2N(R")2、-SO2NHR"、-CN、烷基、環烷基、胺基烷基、烷氧基、-OH、羥基烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、胺基、雜環基、芳基、鹵代芳基、鹵代芳烷 基、芳烷基或雜芳基；R"獨立地代表H、鹵代烷基、羥基烷基、胺基、烷氧基、-N=C(R')2、-NR'-CO-R'、-CR'O、-CO2R'、烷基、環烷基、芳基、鹵代芳基、鹵代芳烷基、雜芳基、雜環基、芳烷基或胺基烷基，其視需要經一或多個取代基R'取代在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係芳基或雜芳基，其可經一或多個取代基R'取代；Ar係芳基或雜芳基，其可經一或多個取代基R'取代；Z係H、鹵素、-CR"O、-N(R")2、-CN、-C(S)R"、-N=C(R')2、-CO2R"、-NR'CO2R"、-CONHR"、-CON(R")2、-COSR"、-CSNHR"、-CSN(R")2、胺基，其可經一或多個取代基R'取代；Y係H、鹵素、鹵代烷基或烷基，其可經一或多個取代基R'取代；R'獨立地代表H、-CO2R"、-SO2N(R")2、-SO2NHR"、-CN、烷基、烷氧基、-OH、羥基烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜環基、芳基、鹵代芳基、鹵代芳烷基、芳烷基或雜芳基；R"獨立地代表H、鹵代烷基、羥基烷基、胺基、烷氧基、-N=C(R')2、-NR'-CO-R'、-CR'O、-CO2R'、烷基、環烷基、芳基、鹵代芳基、鹵代芳烷基、雜芳 基、雜環基、芳烷基或胺基烷基，其視需要經一或多個取代基R'取代在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係芳基或雜芳基，其可經一或多個取代基R'取代；Ar係芳基或雜芳基，其可經一或多個取代基R'取代；Z係H、鹵素、-CR"O、-C(S)R'、-CO2R"、-NR'CO2R"、-CONHR"、-CON(R")2、-COSR"、-CSNHR"、-CSN(R")2，其可經一或多個取代基R'取代；Y係H、鹵素、鹵代烷基或烷基，其可經一或多個取代基R'取代；R'獨立地代表H、-CO2R"、-SO2N(R")2、-SO2NHR"、-CN、烷基、烷氧基、-OH、羥基烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜環基、芳基、鹵代芳基、鹵代芳烷基、芳烷基或雜芳基；R"獨立地代表H、鹵代烷基、羥基烷基、胺基、烷氧基、-N=C(R')2、-NR'-CO-R'、-CR'O、-CO2R'、烷基、環烷基、芳基、鹵代芳基、鹵代芳烷基、雜芳基、雜環基、芳烷基或胺基烷基，其視需要經一或多個取代基R'取代在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R1係芳基或雜芳基，其可經一或多個取代基R'取代；Ar係芳基或雜芳基，其可經一或多個取代基R'取代；Z係H、鹵素、-CR"O、-C(S)R'、-CO2R"、-NR'CO2R"、-CONHR"、-CON(R")2、-COSR"、-CSNHR"、-CSN(R")2，其可經一或多個取代基R'取代；Y係H、鹵素、鹵代烷基或烷基，其可經一或多個取代基R'取代；R'獨立地代表H、-CO2R"、-CONHR"、-CR"O、-SO2N(R")2、-SO2NHR"、-CN、烷基、烷氧基、-OH、鹵素、鹵代烷基或鹵代烷氧基；R"獨立地代表H、鹵代烷基或烷基，其可經一或多個取代基R'取代；在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係芳基，其可經一或多個取代基R'取代；Ar係芳基，其可經一或多個取代基R'取代；Z係H、鹵代烷基、芳基、雜芳基、CO2R"、-CONHR"、-CR"O、-CON(R")2、COSR"，其可經一或多個取代基R'取代；Y係H、鹵素、鹵代烷基或烷基，其可經一或多個取代基R'取代；R'獨立地代表H、-CO2R"、-CONHR"、-CR"O、-CN、烷基、烷氧基、-OH、鹵素、鹵代烷基或鹵代烷氧 基；R"獨立地代表H、鹵代烷基或烷基，其可經一或多個取代基R'取代；其中芳基表示具有5至15個碳原子之芳族基團，其可經一或多個取代基R'取代，且可稠合至另一芳族環；芳基較佳係苯基、-鄰C6H4-R'、-間C6H4-R'、-對C6H4-R'、1-萘基、2-萘基、1-蒽基或2-蒽基；雜芳基表示含有至少一個諸如O、N、S等雜原子之5-或6員雜環基團。此雜環基團可稠合至另一芳族環。舉例而言，此基團可選自噻二唑、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,5-噁二唑-3-基、苯并噁唑-2-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并異噁唑-3-基、苯并異噁唑-4-基、苯并異噁唑-5-基、1,2,5-噁二唑-4-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、苯并異噻唑-3-基、苯并異噻唑-4-基、苯并異噻唑-5-基、1,2,5-噻二唑-3-基、1-咪唑基、2-咪唑基、1,2,5-噻二唑-4-基、4-咪唑基、苯并咪唑-4-基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2- 嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基、吡啶-6-基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、1H-四唑-2-基、1H-四唑-3-基、四唑基、吖啶基、吩嗪基、咔唑基、吩噁嗪基、吲嗪、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、1-異吲哚基、3-異吲哚基、4-異吲哚基、5-異吲哚基、6-異吲哚基、7-異吲哚基、2-二氫吲哚基、3-二氫吲哚基、4-二氫吲哚基、5-二氫吲哚基、6-二氫吲哚基、7-二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并呋喃、苯并硫代呋喃、苯并三唑-1-基、苯并三唑-4-基、苯并三唑-5-基、苯并三唑-6-基、苯并三唑-7-基、苯并三嗪、苯并[b]苯硫基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、啉、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、或四氫異喹啉基、嘌呤、呔嗪、蝶啶、噻四氮雜茚(thiatetraazaindene)、噻三氮雜茚(thiatriazaindene)、異噻唑并吡嗪、6-嘧啶基、2,4-二甲氧基-6-嘧啶基、苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基、苯并咪唑-7-基、四唑、四氫-噻吩并[3,4-d]咪唑-2-酮、吡唑并[5,1-c][1,2,4]三嗪、異噻唑并嘧啶、吡唑并三嗪、吡唑并嘧啶、咪唑并噠嗪、咪唑并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、三唑并三嗪、三唑并吡啶、三唑并吡嗪、三唑并嘧啶或三唑并噠嗪基團。此雜環基團可經一或多個取代基R'取代，其中R'如上文所定義； 雜環基表示含有至少一個選自O、N及S之雜原子之3至8員雜環非芳族基團，其中雜環基可稠合至另一非芳族環且可經一或多個取代基R'取代，其中R'如上文所定義；C3-C8-雜環基殘基可選自由以下組成之群：嗎啉-4-基、六氫吡嗪基、異噁唑啶-2-基、1-烷基六氫吡嗪-4-基、吡咯啶基(pyrrolidinyl、pyrrolidino)、六氫吡啶基(piperidinyl、piperidino)、六氫吡嗪基(piperazinyl、piperazino)、嗎啉基(morpholinyl、morpholino)、硫嗎啉基(thiomorpholinyl、thiomorpholino)、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基、四氫吡喃基及吡喃基、異噁唑啶。
為使定義盡可能保持簡短，在下列段落中，「烷基」應理解為涵蓋烷基、烯基及炔基。
在本發明之上下文中，若並未另外闡述，則烷基表示直鏈或具支鏈C1-C6-烷基，較佳係具有1至5個碳原子之直鏈或具支鏈；若並未另外闡述，則烯基表示直鏈或具支鏈C2-C6-烯基；且若並未另外闡述，則炔基表示直鏈或具支鏈C2-C6-炔基，該等基團可經一或多個取代基R'取代。
C1-C6-烷基、C2-C6-烯基及C2-C6-炔基殘基可選自由以下組成之群：-CH3、-C2H5、-CH=CH2、-C≡CH、-C3H7、-CH(CH3)2、-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、-CH=CH-CH3、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-C6H13、-C(R')3、-C2(R')5、-CH2-C(R')3、-C3(R')7、-C2H4-C(R')3、-C2H4-CH=CH2、-CH=CH-C2H5、-CH=C(CH3)2、-CH2-CH=CH-CH3、-CH=CH-CH=CH2、 -C2H4-C≡CH、-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-CH3、-C≡C-CH=CH2、-CH=CH-C≡CH、-C≡C-C≡CH、-C2H4-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-C3H6-CH=CH2、-CH=CH-C3H7、-C2H4-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH-C2H5、-CH2-CH=CH-CH=CH2、-CH=CH-CH=CH-CH3、-CH=CH-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH-CH=CH2、-CH=C(CH3)-CH=CH2、-CH=CH-C(CH3)=CH2、-CH2-CH=C(CH3)2、C(CH3)=C(CH3)2、-C3H6-C≡CH、-C≡C-C3H7、-C2H4-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-CH=CH2、-CH2-CH=CH-C≡CH、-CH2-C≡C-C≡CH、-C≡C-CH=CH-CH3、-CH=CH-C≡C-CH3、-C≡C-C≡C-CH3、-C≡C-CH2-CH=CH2、-CH=CH-CH2-C≡CH、-C≡C-CH2-C≡CH、-C(CH3)=CH-CH=CH2、-CH=C(CH3)-CH=CH2、-CH=CH-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH-C≡CH、-CH=C(CH3)-C≡CH、-C≡C-C(CH3)=CH2、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-C4H8-CH=CH2、-CH=CH-C4H9、-C3H6-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH-C3H7、-C2H4-CH=CH-C2H5、-CH2-C(CH3)=C(CH3)2、-C2H4-CH=C(CH3)2、-C4H8-C≡CH、-C≡C-C4H9、-C3H6-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C3H7及-C2H4-C≡C-C2H5；芳烷基表示經至少一個如本文所定義之芳基取代之直鏈或具支鏈C1-C6-烷基。實例性芳烷基包含苄基、苯乙基、4-羥基苄基、3-氟苄基、2-氟苯乙基及諸如此類。此芳烷 基可經一或多個取代基R'取代，其中R'如上文所定義；環烷基表示含有3至8個碳原子、較佳地4至8個碳原子之非芳族環系統，其中環中之一或多個碳原子可經基團E取代，E係O、S、SO、SO2、N或NR"，R"如上文所定義；C3-C8-環烷基殘基可選自由以下組成之群：-環-C3H5、-環-C4H7、-環-C5H9、-環-C6H11、-環-C7H13、-環-C8H15、嗎啉-4-基、六氫吡嗪基及1-烷基六氫吡嗪-4-基。此環烷基可經一或多個取代基R'取代，其中R'如上文所定義；若使用，則術語「碳環烷基」指示包括3至8個碳原子、較佳地4至8個碳原子、更佳地5至7個碳原子及最佳地6個碳原子(亦即環己基環)之非芳族環系統。碳環烷基在環中不包括雜原子。此碳環烷基可經一或多個取代基R'取代，其中R'如上文所定義；若使用，則術語「雜環烷基」指示如上文所定義之環烷基，其中環中之一或多個碳原子經O、S、SO、SO2、N或NR"取代，R"如上文所定義。較佳雜環烷基或雜環基係嗎啉-4-基、六氫吡嗪基、及1-烷基六氫吡嗪-4-基。
烷氧基表示O-烷基，烷基如上文所定義；烷氧基較佳係甲氧基、乙氧基、異丙氧基、第三丁氧基或戊氧基；烷硫基表示S-烷基，烷基如上文所定義；鹵代烷基表示經一或多個鹵素原子取代、較佳地經1至5個鹵素原子取代之如上文所定義之烷基，鹵代烷基較佳係-C(R10)3、-CR10(R10')2、-CR10(R10')R10"、-C2(R10)5、-CH2-C(R10)3、-C(R10')2-CH(R10')2、-CH2-CR10(R10')2、 -CH2-CR10(R10')R10"、-C3(R10)7或-C2H4-C(R10)3，其中R10、R10'、R10"代表F、Cl、Br或I，較佳係F；更佳地，鹵代烷基係CF3；鹵代芳基表示經一或多個鹵素原子取代、較佳地經1至5個鹵素原子取代之如上文所定義之芳基；鹵代芳烷基表示經至少一個如本文所定義之鹵代芳基取代之直鏈或具支鏈C1-C6-烷基；羥基烷基表示HO-烷基，烷基如上文所定義；鹵代烷氧基表示經一或多個鹵素原子取代、較佳地經1至5個鹵素原子取代之如上文所定義之烷氧基，鹵代烷氧基較佳係-OC(R10)3、-OCR10(R10')2、-OCR10(R10')R10"、-OC2(R10)5、-OCH2-C(R10)3、-OCH2-CR10(R10')2、-OCH2-CR10(R10')R10"、-OC3(R10)7或-OC2H4-C(R10)3，其中R10、R10'、R10"代表F、Cl、Br或I，較佳係F；羥基烷基胺基表示(HO-烷基)2-N-基團或HO-烷基-NH-基團，烷基如上文所定義；烷基胺基表示HN-烷基或N-二烷基，烷基如上文所定義；鹵基或鹵素基團表示氟、氯、溴或碘；較佳係氯或氟；本發明並不涵蓋具有由(例如)重複單元R'及R"及諸如此類組成之無限鏈的化合物。因此，本發明化合物之每一側鏈R1、Ar、Z及Y中容許之最長鏈係三個偶連取代基R'及/或R"，例如使用經R'進一步取代之R"取代之R'或諸如此類； 應理解此情形，從而包括多個上述重複單元R'及/或R"之寡聚或聚合側鏈並不屬於本發明範圍內。
除非另有所述，否則如本文所述視需要經取代之成份可在任一化學可能位置處經取代。
在本發明之實施例中，Ar較佳地不為 該基團可視需要經取代且其中X為N或C且其中q及r可獨立地為0或1；另外，在本發明之實施例中，Ar較佳地不為視需要經取代之碳環烷基，更佳地不為視需要經取代之環丁基。因此，較佳地，上述基團由免責聲明排除在Ar之定義之外。
在本發明之實施例中，R'較佳地不為CONHR"及/或R"較佳地不為雜芳基。因此，較佳地，上述基團由免責聲明排除在Ar之定義之外。
在本發明之較佳實施例中，Z係選自包括以下之群：鹵素、-CR"O、-N(R")2、-CN、-C(S)R"、-N=C(R')2、-CO2R"、-NR'CO2R"、-CONHR"、-CON(R")2、-COSR"、-CSNHR"、-CSN(R")2、-SO2-烷基、-SO2-鹵代烷基、-SO2NHR"、-SO2(NR")2、胺基及-SO2R"；更佳地，Z係選自包括以下之群：氫、鹵素、-C(O)雜環基、-C(O)-R'取代之芳烷基、C(S)雜環基、-NH2、-NHCO-C1-4 烷基、-NHCOH、-NHCO-C1-4鹵代烷基、-NHCO-NHNH-CO-C1-4烷基、-NHCO-NHN=C1-4烷基、-NH-COO-C1-4烷基、COOH、CONH2、CONHNH2、-CN、-C(S)NH2、-C(S)NH-C1-4烷基、-C(S)N(C1-4烷基)2、-N=C(-O-C1-4烷基)-C1-4鹵代烷基、-N=C(-O-C1-4烷基)-C1-4烷基、-CO2-C1-4烷基、-CONH-C1-4烷基、-CONH-芳烷基、-CONH-環烷基、-CON(C1-4烷基)2、-CON(C1-4烷基)-O-C1-4烷基及-COS-C1-4烷基；更佳地，Z係選自包括以下之群：鹵素、-C(O)雜環基、C(S)雜環基、-NH2、-NH-COO-C1-4烷基、-CN、-C(S)NH2、-C(S)NH-C1-4烷基、-C(S)N(C1-4烷基)2、-N=C(-O-C1-4烷基)-C1-4鹵代烷基、-N=C(-O-C1-4烷基)-C1-4烷基、-CO2-C1-4烷基、-CONH-C1-4烷基、-CONH-芳烷基、-CONH-環烷基、-CON(C1-4烷基)2、-CON(C1-4烷基)-O-C1-4烷基及-COS-C1-4烷基；甚至更佳地，Z係選自包括以下之群：氯、溴、-C(O)嗎啉基、-C(O)-六氫吡嗪基、-C(O)-(N-C1-4烷基-六氫吡嗪基)、-C(O)-(N-芳烷基-六氫吡嗪基)、-C(O)-吡咯啶基、-C(O)-異噁唑啶基、-NH2、-NH-COO-C1-4烷基、-CN、-C(S)NH2、-C(S)NH-C1-4烷基、-N=C(-O-C1-4烷基)-C1-4鹵代烷基、-CO2-C1-4烷基、-CONH-C1-4烷基、-CONH-(三氟甲基取代之苄基)、-CONH-C5-7環烷基、-CON(C1-4烷基)2、-CON(C1-4烷基)-O-C1-4烷基及-COS-C1-4烷基；甚至更佳地，Z係選自包括以下之群：氫、氯、溴、-C(O) 嗎啉基、-C(S)六氫吡啶基、-C(O)-六氫吡嗪基、-C(O)-(N-C1-4烷基-六氫吡嗪基)、-C(O)-(N-芳烷基-六氫吡嗪基)、-C(O)-NH2、-C(O)-NHNH2、-COOH、-C(O)-吡咯啶基、-C(O)-異噁唑啶基、-NH2、-NH-COO-C1-4烷基、-CN、-C(S)NH2、-C(S)NH-C1-4烷基、-N=C(-O-C1-4烷基)-C1-4鹵代烷基、-CO2-C1-4烷基、-CONH-C1-4烷基、-CONH-R'取代之苄基、-CONH-(三氟甲基取代之苄基)、-CONH-C5-7環烷基、-CON(C1-4烷基)2、-CON(C1-4烷基)-O-C1-4烷基及-COS-C1-4烷基、-NHCO-三氟甲基、-NHCO-甲基、-NHCOH、-NHCO-NHNH-CO-甲基、-NHCO-NHN=異丙基；甚至更佳地，Z係選自包括以下之群：氯、溴、-C(O)嗎啉基、-C(O)-六氫吡嗪基、-C(O)-(N-C1-4烷基-六氫吡嗪基)、-C(O)-(N-芳烷基-六氫吡嗪基)、-C(O)-吡咯啶基、-C(O)-異噁唑啶基、-NH2、-NH-COO-C1-4烷基、-CN、-C(S)NH2、-C(S)NH-C1-4烷基、-N=C(-O-C1-4烷基)-C1-4鹵代烷基、-CO2-C1-4烷基、-CONH-C1-4烷基、-CONH-(三氟甲基取代之苄基)、-CONH-C5-7環烷基、-CON(C1-4烷基)2、-CON(C1-4烷基)-O-C1-4烷基及-COS-C1-4烷基；甚至更佳地，Z係選自包括以下之群：氫、溴、-C(O)-嗎啉-4-基、-C(S)-嗎啉-4-基、-C(O)-六氫吡啶-4-基、-COOH、-CONH2、-CONHNH2、-CONHNH-CO-甲基、-CONH-(2,4,6-三甲氧基苯基)甲基、-CONHN=異丙 基、-NH-CO-甲基、-NH-CO-三氟甲基、-NH-COH、-C(O)-(N-甲基-六氫吡嗪-4-基)、-C(O)-(4-[氯苄基]-六氫吡嗪-1-基)、-C(O)-吡咯啶基、-C(O)-異噁唑啶基、-NH2、-NH-COO-甲基、-CN、-C(S)NH2、-C(S)NH-甲基、-N=C(-O-甲基)-三氟甲基、-CO2-C1-3烷基、-CONH-甲基、-CONH-(三氟甲基取代之苄基)、-CONH-環己基、-CON(甲基)2、-CON(甲基)-O-甲基及-COS-甲基；甚至更佳地，Z係選自包括以下之群：溴、-C(O)-嗎啉-4-基、-C(O)-(N-甲基-六氫吡嗪-4-基)、-C(O)-(4-[氯苄基]-六氫吡嗪-1-基)、-C(O)-吡咯啶基、-C(O)-異噁唑啶基、-NH2、-NH-COO-甲基、-CN、-C(S)NH2、-C(S)NH-甲基、-N=C(-O-甲基)-三氟甲基、-CO2-C1-3烷基、-CONH-甲基、-CONH-(三氟甲基取代之苄基)、-CONH-環己基、-CON(甲基)2、-CON(甲基)-O-甲基及-COS-甲基；甚至更佳地，Z係選自包括以下之群：溴、-C(O)-異噁唑啶基、-N=C(-O-甲基)-三氟甲基、-CO2-甲基、-CO2-乙基、-CO2-異丙基、-CONH-甲基、-CON(甲基)2、-CON(甲基)-O-甲基及-COS-甲基；最佳地，Z係選自包括以下之群：溴、-CO2-甲基、-CO2-乙基、-CO2-異丙基及-COS-甲基。在本發明之較佳實施例中，R1係選自包括以下之群：視需要經一或多個取代基R'取代之芳基；視需要經一或多個取代基R'取代之雜芳基；視需要經一或多個取代基R'取代之環烷基；及視需要經選自包括以下之群之基團取代之 C1-4烷基：三氟甲基、羥基、甲氧基、四氫吡喃基、嗎啉基、吡啶基(pyridyl、pyridinyl)、氟苯基及四氫呋喃基；在本發明之其他較佳實施例中，R1係選自包括以下之群：視需要經一或多個取代基R'取代之芳基；視需要經一或多個取代基R'取代之雜芳基；視需要經一或多個取代基R'取代之環烷基；及視需要經選自包括以下之群之基團取代之C1-4烷基：三氟甲基、甲氧基、四氫吡喃基、嗎啉基、吡啶基及四氫呋喃基；更佳地，R1係選自包括以下之群：視需要經一或多個取代基R'取代之苯基、視需要經一或多個取代基R'取代之吡啶基、視需要經一或多個取代基R'取代之嘧啶基、視需要經一或多個取代基R'取代之噻吩基、視需要經一或多個取代基R'取代之噻唑基、1,1-二側氧基-四氫噻吩基、2,2,2-三氟乙基、異丙基、異丁基、2-六氫吡啶-4-基乙基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、四氫吡喃-4-基甲基、2-嗎啉基乙基、吡啶-2-基甲基、2-氟苯基甲基、6-乙氧基嘧啶-4-基甲基及四氫呋喃-2-基甲基；更佳地，R1係選自包括以下之群：視需要經一或多個取代基R'取代之苯基、視需要經一或多個取代基R'取代之吡啶基、視需要經一或多個取代基R'取代之嘧啶基、視需要經一或多個取代基R'取代之噻吩基、1,1-二側氧基-四氫噻吩基、2,2,2-三氟乙基、異丙基、異丁基、2-甲氧基乙基、四氫吡喃-4-基甲基、2-嗎啉基乙基、吡啶-2-基甲基及四氫呋喃-2-基甲基； 甚至更佳地，R1係選自包括以下之群：視需要經一或多個個別地選自以下之取代基取代之苯基：三氟甲基、氟、氯、溴、碘、硝基、NH2、-CN、-NHCO-C1-4-烷基、甲氧基、C1-4-烷基、-SO2NH2或-SO2NH-C1-4-烷基；視需要經一或多個上述用於苯基之取代基取代之吡啶基；視需要經一或多個上述用於苯基之取代基取代之嘧啶基；視需要經一個取代基-COO-C1-4烷基取代之噻吩基；視需要經一個選自-COO-C1-4烷基或氟苯基之取代基取代之噻唑基；1,1-二側氧基-四氫噻吩基、2,2,2-三氟乙基、異丙基、異丁基、2-六氫吡啶-4-基乙基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、四氫吡喃-4-基甲基、2-嗎啉基乙基、吡啶-2-基甲基、2-氟苯基甲基、6-乙氧基嘧啶-4-基甲基及四氫呋喃-2-基甲基；甚至更佳地，R1係選自包括以下之群：視需要經一或多個個別地選自以下之取代基取代之苯基：三氟甲基、氟、氯、溴、硝基、NH2、-CN、-NHCO-C1-4-烷基、甲氧基、C1-4-烷基、-SO2NH2或-SO2NH-C1-4-烷基；視需要經一或多個上述用於苯基之取代基取代之吡啶基；視需要經一或多個上述用於苯基之取代基取代之嘧啶基；視需要經一個取代基-COO-C1-4烷基取代之噻吩基；1,1-二側氧基-四氫噻吩基、2,2,2-三氟乙基、異丙基、異丁基、2-甲氧基乙基、四氫吡喃-4-基甲基、2-嗎啉基乙基、吡啶-2-基甲基及四氫呋喃-2-基甲基；甚至更佳地，R1係選自包括以下之群：視需要經一或多個個別地選自以下之取代基取代之苯基：三氟甲基、氟、 氯、溴、碘、硝基、NH2、-CN、-NHCO-C1-4-烷基、甲氧基、C1-4-烷基、-SO2NH2或-SO2NH-C1-4-烷基；視需要經一或多個選自甲基、甲氧基或三氟甲基之取代基取代之嘧啶基；經一個取代基-COO-甲基取代之噻吩基；視需要經一個選自-COO-乙基或4-氟苯基、1,1-二側氧基-四氫噻吩基、2,2,2-三氟乙基、異丙基、異丁基、2-六氫吡啶-4-基乙基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、四氫吡喃-4-基甲基、2-嗎啉基乙基、吡啶-2-基甲基、2-氟苯基甲基、6-乙氧基嘧啶-4-基甲基及四氫呋喃-2-基甲基之取代基取代之噻唑基；1,1-二側氧基-四氫噻吩基、2,2,2-三氟乙基、異丙基、異丁基、2-甲氧基乙基、四氫吡喃-4-基甲基、2-嗎啉基乙基、吡啶-2-基甲基及四氫呋喃-2-基甲基；甚至更佳地，R1係選自包括以下之群：視需要經一或多個個別地選自以下之取代基取代之苯基：氟、氯、溴、硝基、NH2、-CN、-NHCO-C1-4-烷基、甲氧基、第三丁基、-SO2NH2或-SO2NH-異丙基；吡啶基；視需要經一或多個選自甲基或三氟甲基之取代基取代之嘧啶基；視需要經一個取代基-COO-甲基取代之噻吩基；1,1-二側氧基-四氫噻吩基、2,2,2-三氟乙基、異丙基、異丁基、2-甲氧基乙基、四氫吡喃-4-基甲基、2-嗎啉基乙基、吡啶-2-基甲基及四氫呋喃-2-基甲基；甚至更佳地，R1係選自包括以下之群：苯基、2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-碘苯基、2-硝基苯基、2-氰基苯基、2-胺基苯基、4-三氟甲氧基苯 基、4-甲基磺醯基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-第三丁基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、3-三氟甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-氰基苯基、4-乙醯胺基-苯基、3-乙醯胺基-苯基、2-乙醯胺基-苯基、3-胺基磺醯基-苯基、3-(異丙基胺基)磺醯基-苯基、3-硝基苯基、3-胺基苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2,6-二氯苯基、2,3-二氯苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二氯苯基、2,3,5,6-四氟苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙氧基-嘧啶-4-基、2,6-二甲基-嘧啶-4-基、2-甲氧基羰基-噻吩-3-基、4-乙氧基羰基-噻唑-2-基、4-(4-氟苯基)噻唑-2-基、1,1-二側氧基-四氫噻吩基、2,2,2-三氟乙基、異丙基、異丁基、2-六氫吡啶-4-基乙基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、四氫吡喃-4-基甲基、2-嗎啉基乙基、吡啶-2-基甲基、2-氟苯基甲基、6-乙氧基嘧啶-4-基甲基及四氫呋喃-2-基甲基；1,1-二側氧基-四氫噻吩基、2,2,2-三氟乙基、異丙基、異丁基、2-甲氧基乙基、四氫吡喃-4-基甲基、2-嗎啉基乙基、吡啶-2-基甲基及四氫呋喃-2-基甲基；甚至更佳地，R1係選自包括以下之群：苯基、2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-硝基苯基、2-胺基苯基、4-氟苯基、4-第三丁基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-氰基苯基、3-乙醯胺基-苯基、2-乙醯胺基-苯基、3-胺基磺醯基-苯基、3-(異丙基胺基)磺醯基-苯基、3-硝基苯基、3-胺基苯基、2,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、 3,5-二氯苯基、2,3,5,6-四氟苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-三氟甲基-嘧啶-2-基、2,6-二甲基-嘧啶-4-基、2-甲氧基羰基-噻吩-3-基、1,1-二側氧基-四氫噻吩基、2,2,2-三氟乙基、異丙基、異丁基、2-甲氧基乙基、四氫吡喃-4-基-甲基、2-(嗎啉-4-基)-乙基及四氫呋喃-2-基-甲基；甚至更佳地，R1係選自包括以下之群：苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2-硝基苯基、2-胺基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-氰基苯基、3-乙醯胺基-苯基、3-硝基苯基、3-胺基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二氯苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲氧基羰基-噻吩-3-基、2,2,2-三氟乙基、異丁基及四氫呋喃-2-基-甲基；甚至更佳地，R1係選自包括以下之群：苯基、2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-硝基苯基、2-胺基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-氰基苯基、3-乙醯胺基-苯基、3-硝基苯基、3-胺基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二氯苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲氧基羰基-噻吩-3-基、2,2,2-三氟乙基、異丁基及四氫呋喃-2-基-甲基。在本發明之較佳實施例中，Ar係選自包括苯基及吡啶基之群，其可經一或多個取代基R'取代；更佳地，Ar係選自包括苯基及吡啶基之群，其可經一或多個獨立地選自氟、甲氧基或氯之取代基取代；更佳地，Ar係選自包括苯基及吡啶基之群，其可經一或 多個獨立地選自氟或氯之取代基取代；同樣更佳地，Ar係選自包括以下之群：苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氯-6-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3-氟吡啶-4-基、3,5-二氯吡啶-4-基及3-氯-5-氟吡啶-4-基；甚至更佳地，Ar係選自包括以下之群：苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氯-6-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2,6-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3-氟吡啶-4-基、3,5-二氯吡啶-4-基及3-氯-5-氟吡啶-4-基；甚至更佳地，Ar係選自包括以下之群：苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2,6-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3-氟吡啶-4-基、3,5-二氯吡啶-4-基及3-氯-5-氟吡啶-4-基。
在本發明之較佳實施例中，Y係選自包括以下之群：H、鹵代烷基及烷基酯，其可經一或多個取代基R'取代；更佳地，Y係選自包括以下之群：H及可經一或多個取代基R'取代之鹵代烷基；更佳地，Y係選自包括以下之群：H、五氟乙基、三氟甲基及甲氧基羰基；甚至更佳地，Y係選自包括以下之群：H、三氟甲基及甲氧基羰基。
在本發明之較佳實施例中，R'獨立地選自包括以下之群：H、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、第三丁基、 嗎啉基、六氫吡嗪基、環己基、吡咯啶基、CF3、F、Cl、Br、甲氧基、四氫吡喃基、異噁唑啶基、硝基、-NH2、乙醯胺基、-SO2NH2、-SO2NHiPr及-COO-甲基；更佳地，R'獨立地選自包括以下之群：H、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、第三丁基、CF3、F、Cl、甲氧基、四氫吡喃基、異噁唑啶基、硝基、-NH2及-COO-甲基。
在本發明之較佳實施例中，R"獨立地選自包括以下之群：H、三氟甲基、甲氧基、NH2及甲基。
本發明之尤佳化合物係本發明中之下文實例之化合物，更佳地係下列實例之化合物：1、3、5、10、11、12、14、21、28、32、42、43、48、50、62、63、65、68、84、89、90、95、109、110、112、118、126、128、130、132、136、137、140、145、B-3、B-6、B-9、B-11、B-12、B-13、B-31、B-32、B-37、B-38、B-41、B-45、B-47、B-61、B-62、B-64、B-67、B-68、B-69、B-70、B-71、B-75、B-76、B-77、B-78、B-82、B-84、B-89、B-90、B-92、B-95、B-96及B-98，最佳地係下列實例之化合物：1、3、5、11、42、50、84、95、109、126、128、130、132、140、145、B-6、B-31、B-32、B-37、B-38、B-41、B-45、B-61、B-68、B-71、B-75及B-84。
顯而易見，可組合關於殘基X、Y、Ar、R1、R'及R"之上述較佳實施例以得到進一步更佳之實施例。該等組合之 一些實例並不將本發明限於該等特定組合：一種本發明化合物，其中R1係選自包括以下之群：視需要經一或多個個別地選自以下之取代基取代之苯基：三氟甲基、氟、氯、溴、硝基、NH2、-CN、-NHCO-C1-4-烷基、甲氧基、C1-4-烷基、-SO2NH2或-SO2NH-C1-4-烷基；視需要經一或多個上述用於苯基之取代基取代之吡啶基；視需要經一或多個上述用於苯基之取代基取代之嘧啶基；視需要經一個取代基-COO-C1-4烷基取代之噻吩基；1,1-二側氧基-四氫噻吩基、2,2,2-三氟乙基、異丙基、異丁基、2-甲氧基乙基、四氫吡喃-4-基甲基、2-嗎啉基乙基、吡啶-2-基甲基及四氫呋喃-2-基甲基；Ar係選自包括苯基及吡啶基之群，其可經一或多個獨立地選自氟或氯之取代基取代；Z係選自包括以下之群：鹵素、-C(O)雜環基、C(S)雜環基、-NH2、-NH-COO-C1-4烷基、-CN、-C(S)NH2、-C(S)NH-C1-4烷基、-C(S)N(C1-4烷基)2、-N=C(-O-C1-4烷基)-C1-4鹵代烷基、-N=C(-O-C1-4烷基)-C1-4烷基、-CO2-C1-4烷基、-CONH-C1-4烷基、-CONH-芳烷基、-CONH-環烷基、-CON(C1-4烷基)2、-CON(C1-4烷基)-O-C1-4烷基及-COS-C1-4烷基；Y係選自包括以下之群：H、三氟甲基及甲氧基羰基。
一種本發明化合物，其中 R1係選自包括以下之群：視需要經一或多個個別地選自以下之取代基取代之苯基：氟、氯、溴、硝基、NH2、-CN、-NHCO-C1-4-烷基、甲氧基、第三丁基、-SO2NH2或-SO2NH-異丙基；吡啶基；視需要經一或多個選自甲基或三氟甲基之取代基取代之嘧啶基；視需要經一個取代基-COO-甲基取代之噻吩基；1,1-二側氧基-四氫噻吩基、2,2,2-三氟乙基、異丙基、異丁基、2-甲氧基乙基、四氫吡喃-4-基甲基、2-嗎啉基乙基、吡啶-2-基甲基及四氫呋喃-2-基甲基；Ar係選自包括以下之群：苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氯-6-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2,6-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3-氟吡啶-4-基、3,5-二氯吡啶-4-基及3,5-二氟吡啶-4-基；Z係選自包括以下之群：氯、溴、-C(O)嗎啉基、-C(O)-六氫吡嗪基、-C(O)-(N-C1-4烷基-六氫吡嗪基)、-C(O)-(N-芳烷基-六氫吡嗪基)、-C(O)-吡咯啶基、-C(O)-異噁唑啶基、-NH2、-NH-COO-C1-4烷基、-CN、-C(S)NH2、-C(S)NH-C1-4烷基、-N=C(-O-C1-4烷基)-C1-4鹵代烷基、-CO2-C1-4烷基、-CONH-C1-4烷基、-CONH-(三氟甲基取代之苄基)、-CONH-C5-7環烷基、-CON(C1-4烷基)2、-CON(C1-4烷基)-O-C1-4烷基及-COS-C1-4烷基；Y係選自包括以下之群：H、三氟甲基及甲氧基羰基。 一種本發明化合物，其中R1係選自包括以下之群：苯基、2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-硝基苯基、2-胺基苯基、4-氟苯基、4-第三丁基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-氰基苯基、3-乙醯胺基-苯基、2-乙醯胺基-苯基、3-胺基磺醯基-苯基、3-(異丙基胺基)磺醯基-苯基、3-硝基苯基、3-胺基苯基、2,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二氯苯基、2,3,5,6-四氟苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-三氟甲基-嘧啶-2-基、2,6-二甲基-嘧啶-4-基、2-甲氧基羰基-噻吩-3-基、1,1-二側氧基-四氫噻吩基、2,2,2-三氟乙基、異丙基、異丁基、2-甲氧基乙基、四氫吡喃-4-基-甲基、2-(嗎啉-4-基)-乙基及四氫呋喃-2-基-甲基；Ar係選自包括以下之群：苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2,6-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3-氟吡啶-4-基、3,5-二氯吡啶-4-基及3,5-二氟吡啶-4-基；Z係選自包括以下之群：溴、-C(O)-嗎啉-4-基、-C(O)-(N-甲基-六氫吡嗪-4-基)、-C(O)-(4-[氯苄基]-六氫吡嗪-1-基)、-C(O)-吡咯啶基、-C(O)-異噁唑啶基、-NH2、-NH-COO-甲基、-CN、-C(S)NH2、-C(S)NH-甲基、-N=C(-O-甲基)-三氟甲基、-CO2-C1-3烷基、-CONH-甲基、-CONH-(三氟甲基取代之苄基)、-CONH-環己基、-CON(甲基)2、-CON(甲基)-O- 甲基及-COS-甲基；Y係選自包括以下之群：H、三氟甲基及甲氧基羰基。
根據專業知識，本發明化合物以及其鹽可含有(例如在以結晶形式分離時)不同量之溶劑。因此，在本發明範圍內包含式(I)化合物之所有溶劑合物及尤其所有水合物以及式(I)化合物之鹽之所有溶劑合物及尤其所有水合物。
本文所用之術語疾病、適應症及醫學病狀可互換使用。
本發明進一步係關於治療可因抑制介白素-17(IL-17)及/或干擾素-γ(INF-γ)而受益之疾病或治療適應症、或選自由以下組成之群之疾病或適應症的方法：牛皮癬、牛皮癬性關節炎、自體免疫甲狀腺炎、葛雷夫斯氏病(Grave's disease)、類風濕性關節炎、白斑病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、發炎性腸病、強直性脊柱炎、I型糖尿病、多發性硬化、乳糜瀉、全身性紅斑狼瘡、葡萄膜炎、貝切特氏病、異位性皮膚炎、扁平苔癬、薛格連氏症候群(Sjögren's syndrome)、椎間盤突出、痤瘡、移植物抗宿主反應、宿主抗移植物反應及骨關節炎，其中該方法包括向有需要之個體投與有效量之式(I)化合物。類似地，本發明進一步係關於如上所述之方法，其涵蓋本文所述之其他實施例，尤其係本文所述之較佳化合物、醫學用途及用於醫學治療中之化合物。
本發明進一步係關於包括本發明化合物之醫藥組合物、套組及分件套組。
本發明進一步係關於本發明化合物用於產生醫藥組合物 之用途，該等醫藥組合物用於治療及/或預防如本文所述之疾病、病症、病況及/或病狀。
本發明進一步係關於涵蓋本文所述醫藥組合物之本文所述的方法及醫學用途。
本文所述之醫藥組合物包括本發明化合物中之一或多者及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
另外，本發明係關於製造物件，其包括包裝材料及含於該包裝材料內之醫藥藥劑，其中該醫藥藥劑在醫療上有效對抗如本文所述之醫學病狀，且其中該包裝材料包括標記或包裝插頁，以指示醫藥藥劑可用於預防或治療該等醫學病狀，且其中該醫藥藥劑包括一或多種本發明之式(I)化合物。另外，包裝材料、標記及包裝插頁與通常視為用於具有相關用途之藥物之標準包裝材料、標記及包裝插頁相似或類似。
本發明之醫藥組合物係藉由本身已知之方法來製備且為熟習此項技術者所熟知。對於醫藥組合物而言，本發明化合物(=活性化合物)以其本身狀態使用，或較佳地與適宜醫藥助劑及/或賦形劑組合使用，例如呈錠劑、塗覆錠劑、膠囊、膜衣錠、栓劑、貼劑(例如TTS形式)、乳液、懸浮液、凝膠或溶液之形式，活性化合物之含量有利地介於0.1%與95%之間，且藉由適當地選擇助劑及/或賦形劑，可達成確實適用於活性化合物及/或所期望之開始作用之醫藥投與形式(例如延遲釋放形式或腸溶形式)。
熟習此項技術者因其專業知識而熟習適用於所期望醫藥 調配物、製劑或組合物之助劑、媒劑、賦形劑、稀釋劑、載劑或佐劑。除溶劑外，尚可使用膠凝劑、軟膏基質及其他活性化合物賦形劑，例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、增溶劑、著色劑、錯合劑或滲透促進劑。
端視擬治療或預防之特定疾病而定，可視需要使用通常？用於治療或預防該疾病之其他治療活性劑與本發明化合物共同投與。本文所採用之通常投與以治療或預防特定疾病之其他治療劑係已知適用於該所治療疾病者。
在本發明之另一態樣中，本發明化合物或該等式(I)化合物之鹽可與通常用於治療本文所述之醫學病狀之標準治療劑相組合。
熟習此項技術者根據其專業知識知曉共投與之其他治療劑之總日劑量及投與形式。該等總日劑量可在寬範圍內有所變化。在實踐本發明時，端視上述應用之細節、特性或目的，本發明化合物可呈組合療法與一或多種標準治療劑、尤其業內已知之化學治療劑或靶特異性抗癌劑(例如上述彼等藥劑)分開、依序、同時或按時間順序交錯投與(例如，以組合單位劑型、以分開單位劑型或相鄰離散單位劑型、以固定或非固定組合形式、以分件套組形式或以混合物形式)。
因此，本發明之另一態樣係組合或醫藥組合物，其包括第一活性成份(其係本發明化合物或其鹽)、第二活性成份(其係業內已知用於本文所述醫學病狀之標準治療劑)及視需要藥理學可接受之載劑、稀釋劑及/或賦形劑，該組合 或醫藥組合物用於以任一順序依序、分開、同時或按時間順序交錯用於療法中來(例如)治療、預防或改善患者之本文所述之醫學病狀。
在此背景下，本發明進一步係關於包括第一活性成份(其係至少一種本發明化合物)及第二活性成份(其係至少一種業內已知用於本文所述醫學病狀之標準治療劑)之組合，其用於分開、依序、同時、同步或按時間順序交錯用於療法中，例如用於彼等本文所述疾病之療法中。
根據本發明，術語「組合」可以固定組合、非固定組合或分件套組形式存在。將「固定組合」定義為該第一活性成份與該第二活性成份一起存在於一個單位劑量或單一實體中之組合。「固定組合」之一實例係該第一活性成份與該第二活性成份以用於同時投與之混合物(例如調配物)形式存在之醫藥組合物。「固定組合」之另一實例係該第一活性成份與該第二活性成份以一個單位而非混合物形式存在之醫藥組合。
將「分件套組」定義為其中該第一活性成份與該第二活性成份呈一個以上單位存在之組合。「分件套組」之一實例係該第一活性成份與該第二活性成份分開存在之組合。分件套組之組份可分開、依序、同時或按時間順序交錯投與。
本發明組合或分件套組之第一及第二活性成份可呈分開調配物(亦即彼此獨立地)形式提供，隨後將其放在一起用於同時、依序、分開或按時間順序交錯用於組合療法；或 以分開組份之組合包形式包裝並一起呈現，用於同時、依序、分開或按時間順序交錯用於組合療法。
本發明組合或分件套組之第一及第二活性成份之醫藥調配物的類型可類似，亦即兩種成份分開調配於單獨錠劑或膠囊中；或可有所不同，亦即適於不同投與形式，例如一種活性成份調配成錠劑或膠囊且另一者調配用於(例如)靜脈內投與。
本發明之組合、組合物或套組中第一活性成份與第二活性成份之量可一起構成治療有效量，以用於治療、預防或改善本文所述之醫學病狀。
本發明之另一態樣係以共同治療之方式為需要治療之患者治療本文所述醫學病狀的方法，其包括向該患者分開、依序、同時投與固定或非固定之藥理學活性且治療有效及耐受量之一或多種本發明化合物及藥理學活性且治療有效及耐受量之一或多種業內已知用於本文所述醫學病狀的治療劑。
為產生醫藥組合物，較佳地將本發明化合物(=活性化合物)與適宜醫藥助劑混合並進一步處理，以得到適宜醫藥調配物。適宜醫藥調配物係(例如)粉末、乳液、懸浮液、噴霧劑、油、軟膏、脂肪軟膏、乳霜、糊劑、凝膠或溶液。藉由本身已知之方法來製備本發明之醫藥組合物。
活性化合物之劑量係常用之數量級。因此局部施藥形式(例如軟膏)含有濃度為(例如)0.1%-99%之活性化合物。在全身性療法之情形下，(口服)之常用劑量通常介於0.3 mg/kg/日與30 mg/kg/日之間，(靜脈注射)之常用劑量通常介於0.3 mg/kg/h與30 mg/kg/h之間。熟習此項技術者可根據其專業知識來確定最佳劑量方案及投藥持續時間，尤其每一情形下所需之活性化合物之最佳劑量及投藥方式的選擇。
合成式(I)化合物之方法包括以下步驟：使腈氧化物(nitriloxyde)與乙醯乙酸酯、鹵代烯烴或巴豆酸甲酯反應以獲得甲基-異噁唑衍生物(Hanson JC等人，J Chem Soc 1965,5976-5979；Lasri J等人，J Heterocyclic Chem,45,2008,1385-1389)。腈氧化物係自醛藉由與羥基胺(II)反應獲得肟而獲得(Cheng FK等人，Bioorg Med Chem Lett 2006,16,3376)。使肟與n-氯琥珀醯亞胺反應以獲得相應氯肟(III)(Balachandran S等人，Bioorg Med Chen Lett.19,2009,4773-4776)。
將氯肟(III)原位用於形成腈氧化物(IV)且環加成至適當親偶極體，以得到適當3-苯基-5-甲基異噁唑(VI)。
可使用Bredereck試劑(VII)在回流甲苯中將異噁唑產物(VI)轉化成適當烯胺(VIII)(Bredereck H等人，Chem Ber 101,1968,41-50)。使用酸酐或適當活化酸(IX)將此烯胺化合物(VIII)處理成主要中間體苯基-二甲基胺基-三氟-側氧基丁烯基-異噁唑(X)。將此中間體與經取代肼(XI)一起加熱以獲得最終產物吡唑(此處係化合物3)。
此方法得到4-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑基異構體，如反應圖(3)中所述，此4-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑基異構體係具有毗鄰三氟甲基之苯基之吡唑。
本發明之化合物種類用於研發免疫調節及抗發炎藥劑，或更通常而言用於治療可因抑制介白素-17(IL-17)及/或干擾素-γ(INF-γ)而受益之疾病。
本發明化合物亦用於治療與發炎性細胞因子相關或由其介導之疾病，例如牛皮癬、牛皮癬性關節炎、自體免疫甲狀腺炎、葛雷夫斯氏病、類風濕性關節炎、白斑病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、發炎性腸病、強直性脊柱炎、I型糖尿病、多發性硬化、乳糜瀉、全身性紅斑狼瘡、葡萄膜炎、貝切特氏病、異位性皮膚炎、扁平苔癬、薛格連氏症候群、椎間盤突出、痤瘡、移植物抗宿主反應、宿主抗移植物反應及骨關節炎。
實例
購買下列化合物：
1.第三丁氧基-雙(二甲基胺基)甲烷(Apollo Scientific有限公司，英國)
2. 3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲酸甲酯(Apollo Scientific有限公司，英國)
3. 3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲腈(Fisher Scientific GmbH，英國)
4.甲胺鹽酸鹽(Sigma Aldrich Chemie GmbH，德國)
5. 2-氯-6-氟苯甲醛肟(Fisher Scientific GmbH，英國)
6. N-氯琥珀醯亞胺，NCS(Acros Organics BVBA，比利時)
7.乙醯乙酸乙酯，乙醯乙酸甲酯(Sigma Aldrich Chemie GmbH，德國)
8.三氟乙酸酐(Sigma Aldrich Chemie GmbH，德國)
9.六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓，HBTU(Iris Biotech GmbH，德國)
10.羥基苯并三唑，HOBT(Sigma Aldrich Chemie GmbH，德國)
11. 3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[2-(二甲基胺基)-1-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)乙烯基]-4-異噁唑甲酸甲酯(Key Organics有限公司，英國)
12. 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，EDC(Sigma Aldrich Chemie GmbH，德國)
13.肼(ABCR GmbH & Co.KG，德國)
14.一般溶劑(Sigma Aldrich Chemie GmbH，德國)
15. N,N-二異丙基乙胺，DIPEA(ACROS Organics，比利時)
16.氯化銨，分析純(Sigma Aldrich Chemie GmbH，德國)
17. 2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫二磷烷2,4-二硫化物，Lawesson試劑(Sigma Aldrich Chemie GmbH，德國)
18. 1,2-二氯乙基乙基醚(ABCR GmbH & Co.KG，德國)
19.疊氮化鈉(Natriumazid)(ACROS Organics，比利時)
20. N,O-二甲基羥基胺(ChemPur GmbH，德國)
21.氫化鋰鋁(Sigma Aldrich Chemie GmbH，德國)
22.甲苯磺醯基甲基異氰化物，TosMIC(ACROS Organics，比利時)
式(I)化合物之合成
經由反應圖(1)中所述之合成途徑來獲得式(I)化合物。3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲酸甲酯係購自Apollo Scientific有限公司，Whitefield Rd,Bredbury,Stockport,Cheshire,SK6 2QR。Bredereck試劑(第三丁氧基-雙(二甲基胺基)甲烷)係購自Apollo Scientific有限公司，Whitefield Rd,Bredbury,Stockport,Cheshire,SK6 2QR。三氟乙酸酐係購自Acros Organics BVBA,Janssen Pharmaceuticalaan 3a,2440 Geel，比利時。3-氯苯基肼鹽酸鹽係購自Alfa Aesar,26 Parkridge Road,Ward Hill,MA 01835，美國。
苯甲醛肟衍生物之合成，針對2-氯-6-氟苯甲醛肟來實例性顯示
向2-氯-6-氟苯甲醛(5 g，31.5 mmol)、乙醇(10 mL)、冰及水(30 mL)及羥基胺鹽酸鹽(2.8 g，40.3 mmol)之攪拌混合物中添加NaOH(3.6 g，90 mmol，存於5 mL水中)水溶液。將混合物攪拌一小時並使用40 mL乙醚萃取以去除雜質。使用HCl中和水層並使用乙醚(2x50 mL)萃取。藉由Na2SO4乾燥萃取物並蒸發以得到5.19 g醛肟(產率為93%)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲酸乙酯之合成
在室溫下，向存於10 mL二甲基甲醯胺(DMF)中之(E)-2-氯-6-氟苯甲醛肟(2 g)之溶液中添加0.23 g N-氯琥珀醯亞胺(NCS)。將乾燥氯化氫鼓泡至DMF溶液中直至反應溫度升至35℃為止。然後逐份添加1.21 g N-氯-琥珀醯亞胺，將溫度保持於35℃-45℃。將反應混合物冷卻至室溫且傾倒至30 mL冰中並使用乙醚萃取。乾燥合併之萃取物並蒸發以得到2.5 g黃色油狀物形式之2-氯-6-氟-N-羥基苯甲亞胺醯氯。
在0℃-3℃下，將乙醯乙酸乙酯鈉[來自鈉(0.33 g)、無水乙醇(10 mL)及乙醯乙酸乙酯(1.75 g)]之溶液緩慢添加至存於20 mL乙醚中之羥草胺醯氯(2.5 g)之攪拌溶液中。將混合物升溫至室溫過夜，且在真空中蒸發溶劑。將殘餘物與水及乙醚一起搖動，蒸發乙醚萃取物並藉由管柱層析(己烷)純化產物以得到2.2 g無色油狀物形式之3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲酸乙酯。LC/MS[M+H]+之結果：283.95；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：0.98-.1.03(3H,t,CH3),2.77(3H,s,CH3),4.05-4.12(2H,q,CH2),7.39-7.67(3H,m,CH-芳烴)
3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲酸甲酯之合成
向存於5 mL 3-側氧基丁酸甲酯中之0.1 g(0.4455 mmol)α-氯-2,6-二氯苯甲醛肟之溶液中添加0.11 mL(1.5當量)二異丙基乙胺。將混合物攪拌24 h然後在真空中去除乙酸乙酯。在高真空下乾燥殘餘物且在水中研磨粗產物直至其變成固體為止。過濾掉固體並藉由使用水-甲醇混合物進行重結晶來進一步純化。過濾掉晶體，使用水洗滌並在減壓下乾燥以提供248 mg(87%)3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲酸甲酯。LC/MS[M+H]+之結果：286.12；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：2.77(3H,s,CH3-異噁唑)，3.28(3H,s,CH3-甲氧基)，7.54-7.65(3H,m，芳烴)
自未經取代之苯甲醛、4-氯苯甲醛、2-氟苯甲醛、2-氯苯甲醛、2,4-二氯苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、3-氟苯甲醛、2,6-二氯苯甲醛、2,4-二氯苯甲醛、3-氟異菸鹼甲醛或3,5-二氯異菸鹼甲醛開始並使用3-側氧基丁酸甲酯或3-側氧基丁酸乙酯，使用上述合成途徑合成製備本發明各別實例所需之所有以不同方式取代之5-甲基-3-苯基異噁唑-4-甲酸甲酯或5-甲基-3-苯基異噁唑-4-甲酸乙酯結構單元，例如：3-(2,4-二氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲酸乙酯，油狀物，產率為82%
1H NMR(DMSO-D6,CCl4)：1.10(3H,t,CH3),2.74(3H,s, CH3),4.10(2H,q,CH2),7.42(1H,d,CH-芳烴)，7.47(1H dd,CH-芳烴)，7.59(1H,d,CH-芳烴)。
3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲酸甲酯，產率為65%
1H NMR(DCCl3)：2.71(3H,s,CH3),3.79(3H,s,OCH3),3.85(3H,s,OCH3),6.97(2H,AB-系統，CH-芳烴)，7.60(2H AB-系統，CH-芳烴)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(2-(二甲基胺基)乙烯基)異噁唑-4-甲酸甲酯之合成
向存於10 mL無水甲苯中之0.1 g(0.3708 mmol)3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲酸甲酯之溶液中添加0.15 mL(0.7417 mmol)第三丁氧基-雙(二甲基胺基)甲烷。將反應混合物在回流下加熱6 h。
在真空中濃縮混合物並在高真空中乾燥。向油狀殘餘物中添加石油醚且產生結晶產物。藉由過濾收集產物且獲得0.070 g(理論產率：58%)清潔產物。LC/MS[M+H]+之結果：325.0；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：3.02(6H,s,N-CH3),3.53(3H,s,CH3),5.54-5.58(1H,d,CH),7.72-7.76(1H,d,CH),7.32-7.38(1H,dd,CH-芳烴)，7.44-7.47(1H,d,CH-芳烴)，7.56-7.58(1H,d,CH-芳烴)
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(二甲基胺基)-4,4,4-三氟-3-側氧基 丁-1-烯-2-基)異噁唑-4-甲酸甲酯之合成
在冰浴冷卻下，向存於20 mL無水二氯甲烷中之0.5 g(1.5397 mmol)3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[2-(二甲基胺基)乙烯基]異噁唑-4-甲酸甲酯之溶液中逐滴添加0.32 mL(2.309 mmol)三氟乙酸酐。將反應混合物在室溫下攪拌3h。然後，在真空中濃縮混合物並在高真空中乾燥。使用石油醚使油狀殘餘物結晶並藉由過濾收集產物以獲得0.604 g(理論產率：94%)清潔產物。LC/MS[M+H]+之結果：420.9；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：2.63(3H,s,N-CH3),3.40(3H,s,N-CH3),3,59(3H,s,CH3),7.40-7.46(1H,dd,CH-芳烴)，7.51-7.55(1H,d,CH-芳烴)，7.64-7.66(1H,d,CH-芳烴)，8.12(1H,s,CH)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲酸甲酯(實例11)之合成
向存於無水乙醇中之0.5047 g(1.1994 mmol)3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(二甲基胺基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁-1-烯-2-基)異噁唑-4-甲酸甲酯之溶液中添加0.1790 g(0.9995 mmol)3-氯苯基肼及0.17 mL(0.9995 mmol)N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)。將反應混合物在回流下加熱2 h。
藉由使用管柱層析(80：20之石油醚：二乙醚)分離產物且獲得0.305 g(理論產率：61%)清潔產物(實例11)。LC/MS[M+H]+之結果：499.8；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：3.66(3H,s,CH3),7.45-7.50(1H,dd,CH-芳烴)，7.55-7.58(1H,d,CH-芳烴)，7.65-7.77(1H,d,CH-芳烴)，7.65-7.77(1H,dd,CH-芳烴，苯基肼)，7.65-7.77(1H,d,CH-芳烴，苯基肼)，7.85(1H,s,CH-芳烴，苯基肼)，8,56(1H,s,1-吡唑)。
使用經適當取代之5-(1-(二甲基胺基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁-1-烯-2-基)-3-苯基異噁唑-4-甲酸甲酯結構單元及經適當取代之芳基肼衍生物，以與實例11化合物之上述合成類似之方式來合成實例1、3、4、5、7、12、14、33、46、47、48、50、51、52、53、54、61、67、68、69、70、73、74、79、80、81、82、84、85、86、87、88、92、95、96、97、106、107、109、111、116、119、B-20及B-30之甲酯化合物。
以類似方式但使用非芳基肼合成下列實例：實例28、65、66、102、103及104，其中分別納入異丁基肼、(2,2,2-三氟乙基)肼、異丙基肼、(2-甲氧基乙基)肼及3-肼基四氫噻吩1,1-二氧化物及1-(2-肼基乙基)六氫吡啶。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-羥乙基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲酸甲酯(實例83)之合成
向存於CH2Cl2(1 mL)中之3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲酸甲酯(實例102)(27 mg，0.06 mmol)之溶液中添加三溴化硼(0.06 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1 h。將混合物傾倒至冰水中並使用乙酸乙酯萃取。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由pTLC(PE：EE 1：1)純化所得油狀物以得到油狀物形式之實例83(10 mg，34%)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲酸乙酯(實例B-33)之合成
以與實例11之上述反應類似之方式來實施反應，然而，其中藉由乙酯結構單元代替各別甲酯且藉由2-氯苯基肼代替3-氯苯基肼。
使用經適當取代之5-(1-(二甲基胺基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁-1-烯-2-基)-3-苯基異噁唑-4-甲酸乙酯結構單元及經適當取代之芳基肼衍生物，以與實例B-33化合物之上述合成類似之方式來合成實例42、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、 B-15、B-16、B-17、B-32、B-37、B-38、B-40、B-41、B-43、B-44、B-45、B-46、B-47、B-70、B-72、B-84、B-90、B-94、B-95、B-99及B-103之乙酯化合物。
以類似方式但分別使用(2-甲氧基乙基)肼及((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)肼代替芳基肼來合成實例B-2及B-81。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苄基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲酸乙酯(實例B-80)之合成
向存於二氯甲烷(4 mL)中之肼基甲酸第三丁基酯(肼甲酸第三丁基酯)(0.3 g，2.3 mmol)及2-氟苄基溴(0.4 g，2.3 mmol)之溶液中添加三乙胺(0.3 mL，2.3 mmol)。將混合物在70℃下攪拌4 h。然後在乙酸乙酯中稀釋混合物並使用水(3x)洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到380 mg白色固體(產率為76%)。1H NMR(CDCl3)：1,45(s,9H),4,052(s,2H),7,00-7,40(m,4H)
使用存於二噁烷中之4 M HCl(0.8 mL，22.7 mmol)處理溶於二氯甲烷(4 mL)中之2-(2-氟苄基)肼甲酸第三丁基酯(0.5 g，2.27 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5 h。在減壓下濃縮溶劑。將產物凍乾以得到白色固體形式之未經保 護之苄基肼(200 mg，產率為66%)。如實例11中所述實施最後步驟(形成N取代之吡唑單元)並得到489 mg淺黃色固體產物(產率為81%)。LC/MS[M+H]+之結果：512,04；1H NMR(CDCl3)：1,03(t,3H),4,12(q,2H),5,61(s,2H),7,10(m,4H),7,38-7,48(m,3H),8,04(s,1H)。
以與實例B-80化合物之上述合成類似之方式來合成實例101、B-85、B-96、B-97及B-104之化合物。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲氧基-N-甲基異噁唑-4-甲醯胺(實例63)之合成
將N,O-二甲基羥基胺(1.780 g，18.243 mmol)溶於無水THF(100 mL)中。將溶液冷卻至0℃且添加DIPEA(3.0 ml，18.2427 mmol)。然後逐份添加3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-羰基氯且將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑。添加水且將燒瓶置於冰箱中保持2天。過濾所獲得之白色固體，使用5% NaHCO3水溶液洗滌，並乾燥以得到5.2 g白色固體形式之Weinreb醯胺(產率為95%)。
以與實例11之上述合成類似之方式將Weinreb醯胺3-(2-氯-6-氟苯基)-N-甲氧基-N,5-二甲基異噁唑-4-甲醯胺轉化成3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(二甲基胺基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁-1-烯-2-基)-N-甲氧基-N-甲基異噁唑-4-甲醯胺且隨後轉化成實例63之最終產物。
以與實例63化合物之上述合成類似之方式來合成實例135化合物。
皂化、酯化及醯胺化程序 3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基異噁唑-4-甲醯胺(實例19)之合成
皂化：
將100 mg(0.27 mmol)實例1化合物溶於10 mL 1：1之乙醇/水之混合物中，且添加100 mg NaOH(2.5 mmol)之5 mL水溶液。將混合物在回流下加熱30分鐘。在真空中蒸發乙醇且添加水以將體積調節至10 mL。過濾混合物以去除不溶性材料並使用濃HCl將溶液調節至pH 1。藉由過濾收集所 產生之沉澱物，使用水洗滌，並在真空中乾燥以得到91 mg(93%)3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲酸。
醯胺化：
將存於5 mL SO2Cl2中之91 mg3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲酸(0.197 mmol)之溶液在回流下加熱2小時。在真空中濃縮溶液並在高真空中乾燥。將殘餘物3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-羰基氯未經進一步純化即溶於3 mL無水二噁烷中。向此溶液中添加60 mg(0.88 mmol)甲胺鹽酸鹽及1.96 mL三乙胺。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物並使用己烷研磨殘餘物。藉由過濾收集沉澱物且獲得30 mg(31%)實例19。LC/MS[M+H]+之結果：482.9；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：2.609-2.619(3H,s,CH3),7.419-7.737(7H,m，芳烴)，8.161(1H,s,NH)，8.472(CH-吡唑)
以與實例19化合物之上述合成類似之方式來合成實例32、37、55、56、57、58、59、60、62、75、93、96、98、105、110及113之N-甲基甲醯胺。
使用上文針對產生3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲酸所述之皂化方案來獲得下列酸化合物：實例91、108、114、B-18、B-19、B-42及B-86。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑- 4-基)異噁唑-4-甲醯胺(實例121)之合成
遵循針對實例19之第一步驟之闡述來皂化實例11之酯以得到3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲酸(產率為89%)。向存於20 mL無水DMA中之6.0 g(12.34 mmol)3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲酸及1.98 g(37.021 mmol)氯化銨之溶液中添加9.36 g(24.681 mmol)HBTU及6.45 mL(37.021 mmol)DIPEA。將混合物在室溫下攪拌3小時。向反應混合物中添加乙酸乙酯且使用碳酸氫鈉(5%水溶液)及檸檬酸(5%水溶液)洗滌兩次。藉由無水磷酸鎂乾燥有機層且在真空中去除溶劑。藉由在真空中乾燥使油狀殘餘物變成固體。使用石油醚洗滌固體，過濾並在真空中乾燥以得到5.37 g(90%)實例121。LC/MS MH+之結果：484,83；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：7.39-7.78(7H,m,CH-芳烴/2H NH2),8.43(1H,s,CH-吡唑)
以與實例121化合物之上述合成類似之方式來合成實例124之甲醯胺。
另外，以與實例121化合物之上述合成類似之方式且在每一情形下使用適當胺來合成下列以不同方式N取代之甲醯胺：實例2、16、17、18、20、21、22、23、24、118、 127及132。
(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-基)(嗎啉基)甲酮(實例B-35)之合成
將3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲酸(50 mg，0.0001 mmol)、嗎啉(9 mg，0.0001 mmol)、HOBt(14 mg，0.0001 mmol)及EDCI(19 mg 0.00012 mmol)溶於1 mL無水DMF中。添加N-甲基嗎啉(100 μL，0.001 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。再次以上述比率添加嗎啉、HOBt、EDCI及N-甲基嗎啉。將混合物在室溫下攪拌24h。藉由蒸發去除DMF。添加5%之檸檬酸水溶液。過濾沉澱物並乾燥。藉由pTLC(PE/EE 5/5)純化產物(實例B-35)以得到26 mg黃色油狀物(產率為45%)。LC/MS MH+之結果：554.7；1H NMR(CDCl3)：8.15(1H,s,CH-吡唑)，7.35-7.6(6H,m,CH-芳烴)，7.15(1H,t,CH-芳烴)，3,6(4H,m,CH2-嗎啉)，3.18(4H,m,CH2-嗎啉)。
如上文針對化合物B-35所述且在每一情形下藉由使用適當胺來獲得其他醯胺化合物：實例B-34、B-49、B-50、B-51、B-52、B-53、B-54、B-55、B-56、B-57、B-58、 B-59、B-62、B-63、B-64、B-65、B-66、B-74、B-87、B-88、B-91、B-93及B-100(在後一情形下，將醯胺形成應用於N-芳基-吡唑部分之芳基單元處之取代基上)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲氧基-N-甲基異噁唑-4-甲醯胺(實例63)之合成
向存於二甲基羥基胺中之10,8 g(22,2 mmol)3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲酸、2,17 g(1當量)N,O-二甲基羥基胺及8,42 g(1當量)HBTU之溶液中添加3,68 mL DIPEA。將混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中去除溶劑。將殘餘物再溶於乙酸乙酯中並使用碳酸氫鈉(5%水溶液)及檸檬酸(5%水溶液)萃取。藉由無水磷酸鎂乾燥有機層且在真空中去除溶劑。TLC(6：4之石油醚：乙酸乙酯)顯示殘餘離析物。藉由管柱層析(6：4之石油醚：乙酸乙酯)分離產物。在真空下乾燥產物(實例63)以得到2.28g(19%)。LC/MS MH+之結果：528.8；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：3.08(3H,s,CH3),3.36(3H,s,CH3),7.40-7.81(7H,m,CH-芳烴)，8.39(1H,s,CH-吡唑)
以與化合物63之方案類似之方式來獲得實例94化合物。酯化：
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]異噁唑-4-甲酸乙酯(實例42)之合成
向存於CH2Cl2(1 mL)中之3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-羰基氯(0.1 g)及乙醇(0.04 mL)之懸浮液中添加羥基苯并三唑(HOBT)(50 mg)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)(45 mg)，不時地攪拌反應混合物直至形成澄清溶液為止並靜置過夜。使用水稀釋溶液且藉由管柱層析(CHCl3)純化所分離之有機層以得到實例42之酯化合物(產率為75%)。LC/MS[M+H]+之結果：497.8；1H NMR(DMSO-d6,CCl4)：1.03(3H,t,CH3),4.10(2H,q,CH2),7.32(1H,t,CH-芳烴)，7.42-7.71(6H m,CH-芳烴)，8.43(1H,s,CH-吡唑)。
以與實例42化合物之上述合成類似之方式來合成實例77、78、90、99、100及112之化合物。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]異噁唑-4-甲酸異丙基酯(實例43)之合成
將3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲酸(30 mg，0,064 mmol)、氟化銫(12 mg，0,077 mmol)及2-碘丙烷(0.008 mL，0.077 mmol)溶於無水乙腈(1 mL)中且將混合物回流20h。使用二氯甲烷稀釋混合物並使用水洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機相，過濾且在減壓下去除溶劑。藉由pTLC(PE/EE 9/1)純化產物以得到26 mg黃色油狀物(產率為79%)。LC/MS[M+H]+之結果：511.8；1H NMR(CDCl3)：1.02(6H,d,2xCH3)，5,02(1H,m,CH-丙基)，7.18(1H,t,CH-芳烴)，7.28-7.61(6H m,CH-芳烴)，8.31(1H,s,CH-吡唑)。
以與實例43化合物之上述合成類似之方式來合成實例B-31、B-60、B-61、B-73、B-78、B-79及B-82之化合物。
5-(1-(3-乙醯胺基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)異噁唑-4-甲酸酯(實例B-89)之合成
應用上文針對實例43所述之相同酯化程序，藉由碘甲烷代替2-碘丙烷以得到黃色油狀物形式之實例B-89之甲酯(產率為15%)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲酸甲酯(實例B-67)之合成
向存於甲醇(1.5 mL)中之3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲酸(30 mg，0.1 mmol)之混合物中添加亞硫醯氯(5 μL，0.1 mmol)。將混合物在室溫下攪拌60 h並在回流下攪拌5 h。使用二氯甲烷稀釋混合物並使用水(3x)洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由pTLC(1：1 EE/PE)純化產物(實例B-67)以得到3 mg白色固體(產率為9%)。
LC/MS MH+之結果：466,76；1H NMR(CDCl3)：3,19(s,3 H),7,15(t,1H),7,33-7,55(m,6H),8,25(s,1H)
以與實例B-67化合物之上述合成類似之方式來合成實例B-69、B-71、B-75、B-76、B-77、B-92之化合物。
S-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-硫代甲酸甲酯(實例B-68)之合成
使用亞硫醯氯(1.5 mL)處理3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲酸(30 mg，0.066 mmol)並在回流下攪拌2 h。在減壓下濃縮混合物。使用苯(3x)處理中間體且蒸發苯以去除水。然後，將 所獲得之混合物溶於苯(1.5 mL)中且添加甲硫醇鈉(32.5 mg，0.46 mmol)。將反應混合物在回流下攪拌5 h。使用二氯甲烷稀釋混合物並使用水(3x)洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由pTLC(1：1 EE/PE)純化產物(實例B-68)以得到3 mg白色固體(產率為9%)。LC/MS MH+之結果：482,76；1H NMR(CDCl3)：2,33(t,3 H),7,19(t,1H),7,33-7,55(m,6H),8,23(s,1H)。
S-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-硫代甲酸甲酯(實例126)之合成
將羧酸3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲酸(60 mg，0.123 mmol)在SOCl2(5 mL)中回流2小時且蒸發掉過量亞硫醯氯。將殘餘物溶於無水二噁烷(5 mL)中，添加甲硫醇鈉(60 mg，0.86 mmol)且將混合物攪拌1天。蒸發溶劑之後，向殘餘物中添加水(5 mL)。將混合物在室溫下攪拌30 min且將上清液自所得樹脂中倒出。藉由管柱層析(0.040-0.100 mm矽膠，洗脫劑-氯仿：己烷=1：1)自此樹脂分離產物。實例126之產率：45 mg(71%)淺灰色樹脂。LC/MS MH+之結果：515.9；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：2.30(s,3 H)7.37(t,J=8.66 Hz,1 H)7.49(d,J=8.03 Hz,1 H)7.53-7.61(m,1 H)7.61-7.73(m,4 H)8.36(s,1 H)
以與實例126化合物之上述合成類似之方式來合成實例128及130之化合物。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基異噁唑-4-甲硫醯胺(實例72)之合成
將實例19化合物(0.37 g，0.74 mmol)、Lawesson試劑(0.30 g，0.74 mmol)及無水二噁烷(10 mL)之混合物回流1.5小時。將溶劑在真空中蒸發至乾燥並在乙醇(20 mL)中使殘餘物結晶。
化合物72之產率：0.28 g(73%)，微黃色晶體。LC/MS MH+之結果：516.3；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：3.03(d,J=4.52 Hz,3 H)7.25(t,J=8.53 Hz,1 H)7.38(d,J=8.03 Hz,1 H)7.48-7.57(m,2 H)7.58-7.67(m,3 H)8.05(s,1 H)10.31(d,J=4.52 Hz,1 H)
以與實例72化合物之上述合成類似之方式來合成實例76、122、123、v125、129、B-101及B-102之化合物。
LC/MS MH+之結果：502.3
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑(實例25)之合成
1-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：
將4,4,4-三氟乙醯乙酸乙酯(18.5 g，77.34 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙酸醛(9.21 g，77.34 mmol)溶於苯(10 mL)中。將混合物在回流下加熱1 h。蒸發溶劑並使用Kugelrohr裝置蒸餾以得到12 g 2-((二甲基胺基)亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯(產率為65%)。
將苯基肼(2.62 g，20.82 mmol)溶於無水THF(100 mL)中並添加三乙胺(2.9 mL，20.82 mmol)。將溶液冷卻至-10℃。在1 h內逐滴添加存於20 mL THF中之2-((二甲基胺基)亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯(5 g，20.82 mmol)之溶液。然後將混合物在-10℃下攪拌30 min且然後在室溫下攪拌16 h。蒸發溶劑。將所獲得之油狀物溶於乙酸乙酯中並使用碳酸氫鈉及檸檬酸之溶液洗滌。藉由磷酸鎂乾燥有機相，過濾並蒸發。藉由管柱層析(80：20 PE：EE)純化產物以得到2.8 g 1-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(產率為44%)。
在氬及冰浴冷卻下，向存於30 mL無水THF中之1.9243 g(10.2571 mmol)(E)-1-(2-氯-6-氟苯基)乙酮肟之溶液中逐滴添加8 mL(2當量)正丁基鋰。將1.55 g(0.5當量)1-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯溶於5 mL無水THF 中且亦在5分鐘內添加。將溶液在0℃下攪拌15分鐘。
向此反應混合物中添加40 mL鹽酸(10%水溶液)。將混合物在回流下加熱1 h。使用乙酸乙酯將水溶液萃取三次。藉由無水磷酸鎂乾燥有機層且在真空中去除溶劑，TLC(4：1之己烷：乙酸乙酯)顯示若干雜質斑點。
藉由急驟層析在矽膠上使用4：1之己烷：乙酸乙酯純化產物且獲得355 mg(理論產率為48%)化合物25。LC/MS MH+：426.0；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：7.17(1H,s，異噁唑)；7.42-7.71(7H,m，芳烴)；8.48(1H,s，吡唑)。
(E)-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(2-(二甲基胺基)乙烯基)異噁唑-4-甲腈之合成
向存於100 mL無水甲苯中之1.5 g(6,3389 mmol)3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲腈之溶液中添加2.10 g(12.6779 mmol)第三丁氧基-雙(二甲基胺基)甲烷。將反應混合物在回流下加熱12 h。在真空中濃縮混合物並在高真空中乾燥。向結晶之殘餘物中添加石油醚。藉由過濾收集產物且獲得1.791 g(理論產率：95.9%)清潔產物。LC/MS MH+之結果：292.0；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：2.93(3H, s,N-CH3),3.17(3H,s,N-CH3),5.15-5.20(1H,d,C2H2),7.74-7.78(1H,d,C2H2),7.45-7.52(1H,dd,CH-芳烴)，7.57-7.59(1H,d,CH-芳烴)，7.65-7.71(1H,d,CH-芳烴)
(Z)-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(二甲基胺基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁-1-烯-2-基)異噁唑-4-甲腈之合成
在冰浴冷卻下，向存於20 mL無水二氯甲烷中之0.5 g(1.7140 mmol)(E)-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(2-(二甲基胺基)乙烯基)異噁唑-4-甲腈之溶液中逐滴添加0.36 mL(2.5710 mmol)三氟乙酸酐。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。然後，在真空中濃縮混合物並在高真空中乾燥，向結晶之產物中添加石油醚且藉由過濾收集以獲得0.625 g(理論產率：94%)清潔產物。LC/MS MH+之結果：388.0；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：2,75(3H,s,N-CH3),3.46(3H,s,N-CH3),7.53-7.59(1H,dd,CH-芳烴)，7-64-7.67(1H,d,CH-芳烴)，7.73-7.81(1H,d,CH-芳烴)，8.23(1H,s,CH)
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲腈(實例49)之合成
向存於無水乙醇中之0.1 g(0.2579 mmol)(Z)-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(二甲基胺基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁-1-烯-2-基)異噁唑-4-甲腈之溶液中添加0.0462 g(0.2579 mmol)3-氯苯基肼及0.78 mL(0.2579 mmol)DIPEA。將反應混合物在回流下加熱3 h。在真空中濃縮混合物並在高真空中乾燥。藉由使用製備型薄層層析分離上部斑點且獲得0.0037 g(理論產率：3.0%)清潔產物化合物49。LC/MS MH+之結果：466.9；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：7.73-7.97(6H,m,CH-芳烴)，8.04(1H,s,CH-芳烴)，8.81(1H,s,CH-吡唑)。
以與實例49化合物之上述合成類似之方式來合成實例120化合物。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基異噁唑-4-甲硫醯胺(實例64)之合成
向(E)-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(2-(二甲基胺基)乙烯基)異噁唑-4-甲酸甲酯(85 mg，0.26 mmol)之冷卻(冷凍)溶液中添加純淨二噁烷(2.3 g)及Hünig鹼(156 mg，1.20 mmol)、2,2,3,3-四氟丙醯氯(129 mg，0.76 mmol)之混合物。使反應混合物(溶液)熔化並在室溫下保持1.5 h。TLC(EtOAc/C7H16 9/1)顯示並無起始材料且顯示單一產物。將 溶液蒸發至乾燥，藉由沸騰己烷處理油狀殘餘物，濃縮以得到純(E)-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(二甲基胺基)-4,4,5,5-四氟-3-側氧基戊-1-烯-2-基)異噁唑-4-甲酸甲酯。殘餘油狀(E)-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(二甲基胺基)-4,4,5,5-四氟-3-側氧基戊-1-烯-2-基)異噁唑-4-甲酸甲酯未經額外純化即用於其他反應。藉由標準程序使用存於乙醇中之3-氟苯基肼鹽酸鹽(42 mg)處理原始(E)-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(二甲基胺基)-4,4,5,5-四氟-3-側氧基戊-1-烯-2-基)異噁唑-4-甲酸甲酯(116 mg)以得到96 mg(73%)純化合物64。LC/MS MH+之結果：516.8；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.55-3.78(m,13 H)6.55-6.95(m,5 H)7.24-7.53(m,20 H)7.55-7.73(m,8 H)8.33(s,4 H)
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噻唑-4-甲酸甲酯(實例137)之合成
將0.32 g 3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲酸(0.70 mmol)溶於NaOH水溶液(20 mL水+0.115 g NaOH)中。在攪拌及冷卻(0℃-5℃)下，緩慢且逐滴地向此溶液中添加溴(0.34 g，2.1 mmol)。在0℃-5℃下繼續攪拌2小時且在室溫下攪拌2天。過濾掉沉澱物並懸浮於5% NaOH水溶液(10 mL)中。攪拌2小時 後，過濾掉固體，使用水洗滌並在空氣中乾燥以得到0.15 g(0.30 mmol，42%)白色晶體化合物137。LC/MS MH+之結果：505.7；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：7.35-7.48(m,4 H)7.52(d,J=8.28 Hz,1 H)7.61-7.74(m,2 H)8.4(s,1 H)
以與實例137方案類似之方式獲得之其他實例係：140、144、145、B-23、B-24、B-25、B-26、B-27、B-28及B-83。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噻唑-4-甲酸甲酯(實例133)之合成
將存於8 mL SOCl2中之102 mg(0.217 mmol)3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲酸之溶液回流3 h。在真空中充分蒸發揮發成份。將殘餘物溶於8 mL純淨二噁烷中並在攪拌下逐滴添加至825 mg N2H4 ＊H2O與6 mL純淨二噁烷之混合物中。反應混合物之TLC顯示新產物，其中在1/1之EtOAc/庚烷中之Rf小於起始酸之Rf且在EtOAc/Et3N中較大。蒸發揮發成份，向殘餘物中添加水以使油狀粉色固體沉澱。去除水，藉由水洗滌殘餘物，然後藉由5 mL水與10滴AcOH處理且最後藉由水洗滌。
藉由沸騰庚烷(38 mg)部分地萃取產物並藉由乙醚部分 地萃取，且藉由庚烷(39 mg)進一步處理乙醚溶液。總產率：77 mg(73%)化合物133。LC/MS MH+之結果：484.8；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：4.49(2H,s,NH2),7.44-7.79(7H,m,CH-芳烴)，8.44(1H,s,CH-吡唑)，9.54(1H,s,NH)。
根據針對實例133所述之方案來合成實例134。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-胺(實例117)之合成
將化合物133(0.60 g，1.24 mmol)溶於二噁烷(20 mL)、H2O(5 mL)、濃HCl(1 mL)之混合物中。在攪拌及冷卻(0℃-5℃)下，逐滴添加NaNO2(0.532 g)之水溶液(10 mL)。在此溫度下攪拌30 min之後，將混合物傾倒於冰(約50 g)上。形成粗製疊氮化物之樹脂性殘餘物。在冰箱中靜置過夜之後，傾倒出上清液。將殘餘物溶於二噁烷(20 mL)與水(6 mL)之混合物中並回流30 min。將溶劑在真空中蒸發至乾燥。將殘餘物溶於最小量之氯仿中並藉由管柱層析(0.040-0.100 mm矽膠，洗脫劑-氯仿，Rf0.3)分離純產物。化合物117之產率：0.324 g(0.73 mmol，59%)微黃色固體。LC/MS MH+之結果：440.94；1H NMR(DMSO-d6； CCl4)：4.56(2H,s,NH2),7.36-7.68(7H,m,CH-芳烴)，8.36(1H,s,CH-吡唑)
根據針對實例117所述之方案來合成實例B-36。
N-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-基)乙醯胺(實例139)之合成
將化合物117(0.167 g，0.38 mmol)與乙酸酐(3 mL)之混合物回流2小時(直至藉由TLC發現不存在起始胺為止)。冷卻之後，添加水(15 mL)且將反應混合物攪拌1小時。自粗產物之油狀沉澱物去除上清液。藉由管柱層析(0.040-0.100 mm矽膠，洗脫劑-氯仿，Rf 0.25)純化以得到油狀物，該油狀物在使用己烷處理之後固化。化合物139之產率：0.112 g(0.23 mmol，61%)微黃色固體。LC/MS MH+之結果：483.8；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：1.90(s,3 H)7.28(t,J=8.66 Hz,1 H)7.33-7.46(m,4 H)7.50-7.59(m,1 H)7.59-7.68(m,1 H)8.22(s,1 H)9.55(s,1 H)
根據針對實例139所述之方案來合成實例B-39。
N-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-基)甲醯胺(實例B-48)之合成
將3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-胺(實例B-36)(40 mg，0,1 mmol)溶於甲酸(3 mL)中。將混合物在室溫下攪拌過夜。向反應混合物中添加水。收集所得沉澱物，使用水洗滌並在真空下乾燥。藉由pTLC(EE/PE 2：1)純化產物以得到32 mg期望產物(實例B-48)(產率為75%)。LC/MS MH+之結果：484,82；1H NMR(CDCl3)：6,63(t,1H),7,22(m,1H),7.38-7.59(m,6H),8,02(s,1H)8.22(s,1H)
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[1-(3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]異噁唑-4-基甲醯胺(實例141)之合成
將存於1847 mg(17.4 mmol)三甲基原甲酸醚及1660 mg(27.7 mmol)乙酸之混合物中之130 mg(0.295 mmol)3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[1-(3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]異噁唑-4-胺(實例117)之溶液在室溫下攪拌1 h。過濾懸浮液，且在過濾器上使用己烷洗滌所獲得之白色固體鹽。合 併濾液並蒸發至乾燥。藉由己烷處理殘餘物，且藉由CC在矽膠上(洗脫劑：EtOAc/己烷，1/1)純化萃取物。蒸發所獲得之純產物部分(實例141)以得到50 mg淺綠色油狀物(產率為36%)。LC/MS MH+之結果：469,04；1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)：7.29-7.35(m,1 H)7.44(s,3 H)7.46-7.50(m,1 H)7.57-7.67(m,2 H)7.72(s,1 H)8.26(s,1 H)
N-{3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2-噁唑-4-基}-2,2,2-三氟乙醯胺(實例B-22)
將3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-胺(實例117)(70 mg，0.159 mmol)、二噁烷(5 ml)及三氟乙酸酐(50 mg)之混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中蒸發溶劑且向殘餘物中添加水(5 ml)。過濾掉沉澱物，使用水洗滌並乾燥以得到77 mg實例B-22(產率為90.2%)。1H NMR(DMSO-D6,CCl4)：7,37(m,4H),7,57(m 2H),8,26(s,1H),11,29(s,1H)。
(Z)-N-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-基)-2,2,2-三氟亞胺基乙酸甲酯(實例136)之合成
將實例B-22(30 mg，0.056 mmol)、丙酮(5 ml)、無水K2CO3(100 mg)及CH3I(100 mg)之混合物在室溫下攪拌過夜。過濾掉無機鹽並使用丙酮洗滌。合併濾液及沖洗液且在真空中蒸發溶劑以得到黏性樹脂形式之實例136(27 mg，0.049 mmol，87.5%)，其係Z異構體與E異構體之混合物(根據1H NMR數據)。1H NMR(DMSO-D6,CCl4)：3.24-3.36(m,3H),7.31-7.57(m,6H),7.58-7.75(m 2H),8.23(s,1H)。
N'-乙醯基-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲醯肼(實例142)之合成
向存於5.8 ml純淨二噁烷中之190 mg(0.393 mmol)3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲醯肼(其係以與針對實例133所述之程序類似之方式來合成)之溶液中添加148 mg(1.885 mmol)乙醯氯。轉化在幾分鐘內完成。蒸發揮發成份，使用乙醇再蒸發殘 餘物。在EtOAc-庚烷中使殘餘物結晶以得到175 mg(85%)淺黃色粉末形式之化合物142。LC/MS MH+之結果：526.06；1H-NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ ppm：1.98(3H,s,CH3),7.25-7.32(1H,m,CH-芳烴)，7.41-7.48(3H,m,CH-芳烴)，7.54-7.61(1H,m,CH-芳烴)，7.64-7.74(1H,m,CH-芳烴)，8.63(1H,s,CH-吡唑)
5-(1-(2-胺基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)異噁唑-4-甲酸酯(實例B-98)之合成
在存於四氫呋喃(2 mL)中之乙酸(1.5 mL)存在下，將3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-硝基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲酸酯(實例B-95)(100 mg，0.19 mmol)置於小瓶中。攪拌溶液並在冰冷卻下依次添加濃鹽酸(0.03 mL，0.19 mmol)及鋅(80.9 mg，1.24 mmol)。將混合物在室溫下攪拌12h。向反應混合物中添加氨水溶液(25%)以進行鹼化。然後使用乙酸乙酯萃取混合物且使用鹽水洗滌有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾且在減壓下去除溶劑。
藉由pTLC(CH2Cl2/MeOH 100/5)純化產物(實例B-98)以得到25 mg褐色/黃色油狀物(產率為27%)。LC/MS MH+之結果：494,70；1H NMR(CDCl3)：1.05(t,3 H),3,80(s,2H),4,18(q,2H),6,85(m,2H),7,11-7,45(m,5H),8,23(s,1H)。
5-(1-(2-乙醯胺基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)異噁唑-4-甲酸酯(實例B-1)之合成
向存於乙酸(1 mL)中之5-(1-(2-胺基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)異噁唑-4-甲酸乙酯(實例B-98)(21 mg，0.04 mmol)之溶液中添加乙酸酐(4 μL，0.04 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。使用二氯甲烷稀釋混合物並使用水(3x)洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由TLC(DCM：MeOH 100：5)純化所得油狀物以得到3 mg微黃色油狀物形式之實例B-1(產率為13%)。LC/MS MH+之結果：536,10；1H NMR(CDCl3)：1.05(t,3 H),2,11(s,3H),4,18(q,2H),7,11-7,60(m,7H),8,33(s,1H)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]異噁唑-4-基胺基甲酸甲酯(實例138)之合成
將3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]異噁唑-4-甲酸(103 mg，0.219 mmol)溶於亞硫醯氯(6 mL)中並回流3 h。在真空中蒸發揮發成份，將殘餘物溶於純淨苯(約5 mL)中，且向溶液(pH<7)中添加疊氮化鈉(281 mg，4.322)及10滴三乙胺。將懸浮液攪拌3 h。在真空中蒸發揮發成份，且使用2x10 mL乙醚處理殘餘物。蒸發醚萃取物以得到黏性褐色油狀物。向油狀物中添加甲醇(約5 mL)且將溶液在室溫下保持1天。在真空中蒸發揮發成份，且使用2x10 mL沸騰庚烷處理殘餘物，隨後蒸發溶劑，從而得到55 mg粗產物。在矽膠上(洗脫劑：EtOAc/庚烷，1/1 v/v)實施管柱層析以得到純3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]異噁唑-4-基胺基甲酸甲酯(實例138)(45 mg，41%)。LC/MS MH+之結果：498。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]異噁唑-4-甲酸甲酯(實例89) A)3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(二甲基胺基)-3-側氧基丙-1-烯-2-基)異噁唑-4-甲酸甲酯
以類似於Tetrahedron Lett.1988,29,2339之方式使用Vilsmeier甲醯化自3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(2-(二甲基胺基)乙 烯基)異噁唑-4-甲酸甲酯來合成3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(二甲基胺基)-3-側氧基丙-1-烯-2-基)異噁唑-4-甲酸甲酯。
B)
向存於乙醇(460 mg)中之原始3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[2-(二甲基胺基)-1-甲醯基乙烯基]異噁唑-4-甲酸甲酯(36 mg，0.102 mmol)之溶液中添加2-氟苯基肼鹽酸鹽(16 mg，0.100 mmol)。將混合物升溫至55℃-60℃直至TLC試樣顯示沒有起始烯胺為止。將溶液在真空中蒸發至乾燥，使用3x10 ml沸騰己烷萃取殘餘物，且合併己烷萃取物並濃縮，並冷卻至室溫。實施結晶以得到25 mg期望產物(實例89)(產率為60%)。LC/MS MH+之結果：416,05；1H NMR(CDCl3)：3,67(s,3 H),7,30(t,1H),7,45(m,4H),7,57(m,1H),7,93(t,1H),8,50(s,1H),9,13(s,1H)。
以與實例89方案類似之方式獲得之其他實例係：115及B-21。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-{[1-(4-甲氧基羰基-3-(4-氯苯基)異噁唑-5-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基]}-異噁唑-4-甲酸甲酯(實例131)之合成
A)5-氯-3-(4-氯苯基)異噁唑-4-甲酸甲酯。
將存於POCl3(3 mL)中之3-(4-氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫異噁唑-4-甲酸甲酯(518 mg，2.04 mmol；結構單元市面有售)之懸浮液冷卻至0-5℃，且在攪拌下逐滴添加Et3N(0.3 mL)。將所得混合物加熱至100℃-110℃並在此溫度下攪拌2 h-2.5 h，冷卻至室溫，傾倒至冰水中並使用NaOH水溶液(10%)中和。使用乙醚萃取產物並藉由管柱層析(己烷：EtOAc 25：2)純化以得到320 mg黃色固體。產率為57%。1H NMR(DMSO-D6,CCl4)：3.79(3H,s,OCH3),7.50(2H,AB-系統，CH-芳烴)，7.65(2H,AB-系統，CH-芳烴)。
B)3-(4-氯苯基)-5-肼基異噁唑-4-甲酸甲酯。
向存於MeOH中之水合肼(0.3 mL存於5 mL中)之冰冷卻溶液中逐滴添加溶於CH2Cl2(2 mL)中之5-氯-3-(4-氯苯基)異噁唑-4-甲酸甲酯(0.3 g，1.1 mmol)。將反應混合物攪拌 2 h且蒸發掉一半溶劑。過濾掉產物，使用冷甲醇洗滌並乾燥以得到227 mg(77%)5-肼基異噁唑。1H NMR(DMSO-D6,CCl4)：3.1(3H,bs,NH+H2O),3.64(3H,s,OCH3),4.65(2H,bs,NH2),7.43(2H,AB-系統，CH-芳烴)，7.60(2H,AB-系統，CH-芳烴)。
C)3-(2-氯-6-氟苯基)-5-{[1-(4-甲氧基羰基-3-(4-氯苯基)異噁唑-5-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基]}-異噁唑-4-甲酸甲酯(實例131)
將存於乙醇(1 mL)中之3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(二甲基胺基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁-1-烯-2-基)異噁唑-4-甲酸甲酯(157 mg，0.37 mmol)及3-(4-氯苯基)-5-肼基異噁唑-4-甲酸甲酯(0.1 g，0.37 mmol)之混合物在60℃下加熱5 h，蒸發溶液且在甲醇中使產物結晶以得到86 mg(37%)實例131。1H NMR(DMSO-D6,CCl4)：3.69(3H,s,OCH3),3.71(3H,s,OCH3),7.35(1H,dd,CH-芳烴)，7.47(1H,d,CH-芳烴)，7.57(2H,AB-系統，CH-芳烴)，7.63(1H,m,CH-芳烴)，7.84(2H,AB-系統，CH-芳烴)，8.74(1H,s,CH吡唑)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(5-(乙氧基羰基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲酸甲酯衍生物之合成：實例6、8、9、10、13、15、26、29、34、35、38、39、40、41及45
自購自Bionet Research Intermediates之3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(二甲基胺基)-4-乙氧基-3,4-二側氧基丁-1-烯-2-基)異噁唑-4-甲酸甲酯開始，使用如針對實例11所述以不同方式取代之芳基肼來構建吡唑環。
說明性實例之化合物之合成闡述於下文中：用於製備5-甲基異噁唑-4-甲酸酯之一般程序，針對3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲酸乙酯來實例性顯示
向醛A(5 g，31,5 mmol)、乙醇(10 mL)、冰及水(30 mL)及羥基胺鹽酸鹽(2.8 g，40.3 mmol)之攪拌混合物中添加NaOH(3.6 g，90 mmol，存於5 mL水中)水溶液。將混合物攪拌一小時並使用40 mL乙醚萃取以去除雜質。使用HCl中和水層並使用乙醚(2x50 mL)萃取。藉由Na2SO4乾燥萃取物並蒸發以得到5.19 g肟B(產率為93%)。
在室溫下，向存於10 mL DMF中之醛肟B(2 g，11.5 mmol)之溶液中添加0.23 g(1.72 mmol)N-氯琥珀醯亞胺 (NCS)。將乾燥氯化氫鼓泡至DMF溶液中直至反應溫度升至35℃為止。然後逐份添加1.31 g(9.8 mmol)NCS，將溫度保持於35℃-45℃。將反應混合物冷卻至室溫且傾倒於30 mL冰上並使用乙醚萃取。乾燥合併之萃取物並蒸發以得到2.5 g黃色油狀物形式之羥草胺醯氯C。
在0℃-3℃下，將乙醯乙酸乙酯鈉[來自鈉(0.3 g，13 mmol)、無水乙醇(10 mL)及乙醯乙酸乙酯(1.7 g，13 mmol)]之溶液緩慢添加至存於20 mL乙醚中之羥草胺醯氯C(2.5 g，12 mmol)的攪拌溶液中。將混合物升溫至室溫過夜，且在真空中蒸發溶劑。使用水及乙醚吸收殘餘物，蒸發乙醚萃取物並藉由管柱層析(己烷)純化產物以得到2.2 g無色油狀物形式之異噁唑衍生物D。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲酸乙酯，油狀物，產率為67%
LC/MS[M+H]+之結果：283.95
1H NMR(DMSO-D6,CCl4)：1.06(3H,t,CH3),2.78(3H,s,CH3),4.09(2H,q,CH2),7.26(1H,t,CH-芳烴)，7.39(1Hd,CH-芳烴)，7.55(1H,m,CH-芳烴)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(2-(二甲基胺基)乙烯基)異噁唑-4-甲酸甲酯之合成
向存於10 mL無水甲苯中之0.1 g(0.3708 mmol)3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲酸甲酯之溶液中添加0.15 mL(0.7417 mmol)第三丁氧基-雙(二甲基胺基)甲烷(Bredereck試劑)。將反應混合物在回流下加熱6 h。
在真空中濃縮混合物並在高真空中乾燥。向油狀殘餘物中添加石油醚且產生結晶產物。藉由過濾收集產物，且獲得0.070 g(理論產率：58%)乙烯基異噁唑衍生物。LC/MS[M+H]+之結果：325.0；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：3.02(6H,s,N-CH3),3.53(3H,s,CH3),5.54-5.58(1H,d,CH),7.72-7.76(1H,d,CH),7.32-7.38(1H,dd,CH-芳烴)，7.44-7.47(1H,d,CH-芳烴)，7.56-7.58(1H,d,CH-芳烴)
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(二甲基胺基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁-1-烯-2-基)異噁唑-4-甲酸甲酯之合成
在冰浴冷卻下，向存於20 mL乾燥二氯甲烷中之0.5 g(1.5397 mmol)3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[2-(二甲基胺基)乙烯基]異噁唑-4-甲酸甲酯之溶液中逐滴添加0.32 mL(2.309 mmol)三氟乙酸酐。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。
然後，在真空中濃縮混合物並在高真空中乾燥。在石油醚中使油狀殘餘物結晶，且藉由過濾收集產物以得到0.604 g(理論產率：94%)5-(1-(二甲基胺基)-4,4,4-三氟-3- 側氧基丁-1-烯-2-基)異噁唑衍生物。LC/MS[M+H]+之結果：420.9；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：2.63(3H,s,N-CH3),3.40(3H,s,N-CH3),3,59(3H,s,CH3),7.40-7.46(1H,dd,CH-芳烴)，7.51-7.55(1H,d,CH-芳烴)，7.64-7.66(1H,d,CH-芳烴)，8.1(1H,s,CH)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲酸甲酯之合成
向存於無水乙醇中之0.5047 g(1.1994 mmol)3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(二甲基胺基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁-1-烯-2-基)異噁唑-4-甲酸甲酯之溶液中添加0.1790 g(0.9995 mmol)3-氯苯基肼及0.17 mL(0.9995 mmol)N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)。將反應混合物在回流下加熱2 h。藉由使用管柱層析(80：20之石油醚：二乙醚)分離產物，且獲得0.305 g(理論產率：61%)吡唑基-異噁唑衍生物。LC/MS[M+H]+之結果：499.9；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：3.66(3H,s,CH3),7.45-7.50(1H,dd,CH-芳烴)，7.55-7.58(1H,d,CH-芳烴)，7.65-7.77(1H,d,CH-芳烴)，7.65-7.77(1H,dd,CH-芳烴苯基肼)，7.65-7.77(1H,d,CH-芳烴苯基肼)，7.85(1H,s,CH-芳烴苯基肼)，8,56(1H,s,1-吡唑)
(E)-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(2-(二甲基胺基)乙烯基)異噁唑-4- 甲腈之合成
向存於100 mL無水甲苯中之1.5 g(6,3389 mmol)3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲腈之溶液中添加2.10 g(12.6779 mmol)第三丁氧基-雙(二甲基胺基)甲烷(Bredereck試劑)。將反應混合物在回流下加熱12 h。在真空中濃縮混合物並在高真空中乾燥。向粗製材料中添加石油醚以引發產物之結晶。藉由過濾收集產物，且獲得1.791 g(理論產率：95.9%)乙烯基異噁唑衍生物。LC/MS MH+之結果：292.0；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：2.93(3H,s,N-CH3),3.17(3H,s,N-CH3),5.15-5.20(1H,d,C2H2),7.74-7.78(1H,d,C2H2),7.45-7.52(1H,dd,CH-芳烴)，7.57-7.59(1H,d,CH-芳烴)，7.65-7.71(1H,d,CH-芳烴)
(Z)-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(二甲基胺基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁-1-烯-2-基)異噁唑-4-甲腈之合成
在冰浴冷卻下，向存於20 mL無水二氯甲烷中之0.5 g(1.714 mmol)(E)-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(2-(二甲基胺基)乙烯基)異噁唑-4-甲腈之溶液中逐滴添加0.36 mL(2.571 mmol)三氟乙酸酐。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。然後，在真空中濃縮混合物並在高真空中乾燥。向粗製材料中添加石油醚以引發產物之結晶，藉由過濾收集產物以獲得0.625 g(理論產率：94%)5-(1-(二甲基胺基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁-1-烯-2-基)異噁唑衍生物。LC/MS MH+之結果：388.0；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：2,75(3H,s,N-CH3),3.46(3H,s,N-CH3),7.53-7.59(1H,dd,CH-芳烴)，7-64-7.67(1H,d,CH-芳烴)，7.73-7.81(1H,d,CH-芳烴)，8.23(1H,s,CH)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲腈之合成
向存於無水乙醇中之0.1 g(0.2579 mmol)(Z)-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(二甲基胺基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁-1-烯-2-基)異噁唑-4-甲腈之溶液中添加0.0462 g(0.2579 mmol)3-氯苯基肼及0.78 mL(0.2579 mmol)DIPEA。將反應混合物在回流下加熱3 h。在真空中濃縮混合物並在高真空中乾燥。藉由使用pTLC進行純化，且獲得0.0037 g(理論產 率：3.0%)吡唑基-異噁唑衍生物。LC/MS MH+之結果：466.9；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：7.73-7.97(6H,m,CH-芳烴)，8.04(1H,s,CH-芳烴)，8.81(1H,s,CH-吡唑)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1H-四唑-5-基)異噁唑(實例I-3)之合成
向存於10 mL無水DMF中之0.115 g(0.246 mmol)氰基-異噁唑之溶液中添加0.080 g(1.231 mmol)疊氮化鈉及0,065 g(1.231 mmol)氯化銨。將混合物在90℃下攪拌4小時。過濾混合物，並使用乙腈洗滌濾餅。在真空中蒸發濾液。藉由pTLC(80：20之石油醚：乙酸乙酯+5%乙酸)純化褐色、油狀殘餘物並在真空中乾燥以得到49 mg(61%)實例I-3。LC/MS MH+之結果：509,71；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：7.42-7.48(1H,t,CH-芳烴)，7.51-7.534(1H,d,CH-芳烴)，7.63-7.55(4H,m,CH-芳烴)，7.81(1H,s,CH-芳烴)，8.58(1H,s CH-吡唑)
以類似方式合成實例I-1及I-2。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(噻唑-2-基)異噁唑(實例I-5)之合成
將7.13 g(13.86 mmol)乙酯溶於150 mL乙醇中，且添加10 mL NaOH(2.0 mmol)。將混合物在回流下加熱1小時。在真空中蒸發乙醇且藉由添加鹽酸(10%水溶液)將鹼性溶液調節至pH 2。使用乙酸乙酯萃取酸性溶液。藉由無水磷酸鎂乾燥有機層。在真空中去除溶劑且在真空中乾燥殘餘物以得到6.0 g(89%)相應甲酸。
向存於20 mL無水DMA中之6.0 g(12.34 mmol)甲酸及1.98 g(37.021 mmol)氯化銨之溶液中添加9.36 g(24.681 mmol)HBTU及6.45 mL(37.021 mmol)DIPEA。將混合物在室溫下攪拌3小時。向反應混合物中添加乙酸乙酯，且使用碳酸氫鈉(5%水溶液)及檸檬酸(5%水溶液)洗滌兩次。藉由無水磷酸鎂乾燥有機層，且在減壓下去除溶劑。藉由在真空中乾燥使油狀殘餘物變成固體。使用石油醚洗滌固體，過濾並在真空中乾燥以得到5.37 g(90%)相應甲醯胺。
向存於20 mL無水二噁烷中之5.355 g(11.036 mmol)甲醯胺之溶液中添加4.463 g(11.036 mmol)Lawesson試劑。將混合物在回流下攪拌4小時。然後在真空中去除溶劑。藉由管柱層析(80：20之石油醚：乙酸乙酯)純化油狀殘餘物以 得到1.716 g(31%)各別甲硫醯胺。
向存於20 mL無水DMF中之1.022 g(2.039 mmol)甲硫醯胺之溶液中添加0.5 mL(4.077 mmol)1,2-二氯乙基乙基醚。將混合物在90℃下攪拌2小時且然後在130℃下攪拌2小時。在真空中去除溶劑，且藉由管柱層析(80：20之石油醚：乙酸乙酯)純化油狀殘餘物以得到180 mg(17%)實例I-5。LC/MS MH+之結果：524,9；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：δ 7.47-7.53(1H,t,CH-芳烴)，7.58-7.60(1H,d CH-芳烴)，7.65-7.66(1H,d,CH-芳烴)，7.65-7.67(1H,d,CH-芳烴)，7.71-7.73(1H,t,CH-芳烴)，7.74-7.75(1H,d CH-芳烴)，7.74-7.75(1H,s,CH-噻唑)，7.83(1H,s,CH-芳烴)，7.84-7.85(1H,s,CH-噻唑)，7.59(1H,s,CH-吡唑)
針對實例IB-29及IB-30實施替代途徑，針對實例IB-29來實例性顯示：
將3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲酸(100 mg，0.21 mmol)、氯化銨(10 mg，0.21 mmol)、HOBt(27.8 mg，0.21 mmol)及EDCI (38.3 mg，0.25 mmol)溶於2 mL無水DMF中。添加N-甲基嗎啉(104.2 μL，2.1 mmol)且將反應液在室溫下攪拌72 h。藉由蒸發去除DMF。添加5%之檸檬酸水溶液。過濾沉澱物並乾燥。藉由pTLC(CH2Cl2/MeOH 95/5)純化混合物以得到50 mg(產率為50%)各別甲醯胺。
如實例I-5之合成中所述來實施Lawesson試劑步驟。
向存於0.5 mL乙醇中之3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲硫醯胺(15 mg，0.03 mmol)之溶液中添加2-氯乙醛(0.046 mL，0.4 mmol)。將混合物在85℃下攪拌48 h。濃縮混合物，使用二氯甲烷稀釋並使用水(3x)洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由pTLC(DCM：MeOH 100：5)純化所得油狀物以得到10.4 mg黃色油狀物形式之實例IB-29(產率為66%)。LC/MS MH+之結果：524,57；1H NMR(CDCl3)：δ 7,11(m,1H),7,28(m,1H),7,33-7,42(m,6H),7,52(m,1H),8,37(s,1H)
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲酸甲酯(實例I-4)之合成
將3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H- 吡唑-4-基)異噁唑-4-甲硫醯胺(50.0 mg，0.100 mmol)及氯丙酮(0.04 mL 0.5 mmol)溶於10 mL無水乙醇中。將混合物在室溫下攪拌4 h。藉由pTLC(80：20之石油醚：乙酸乙酯)純化產物。在高真空中乾燥以得到20 mg(37%)無色油狀物形式之實例I-4。LC/MS MH+之結果：538,76
1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：2.32(s,1H,CH3),6.72(s,1H,CH-噻唑)，7.04-7.52(m,7H，芳烴)，8.33(s,1H,CH-吡唑)；
4-溴-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑之合成
將0.32 g(0.70 mmol)甲酸溶於NaOH水溶液(20 mL水+0.115 g NaOH)中。在攪拌及冷卻(0℃-5℃)下，緩慢且逐滴地向此溶液中添加溴(0.34 g，2.1 mmol)。在0℃-5℃下繼續攪拌2小時且在室溫下攪拌2天。過濾掉沉澱物並懸浮於5% NaOH水溶液(10 mL)中。攪拌2小時之後，過濾掉固體，使用水洗滌並在真空中乾燥以得到0.15 g(0.30 mmol，42%)白色晶體形式之溴化異噁唑。LC/MS MH+之結果：505.7；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：7.35-7.48(m,4 H)7.52(d,J=8.28 Hz,1 H)7.61-7.74(m,2 H)8.4(s,1 H)
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑- 4-基)異噻唑-4-甲酸甲酯(實例I-7)之合成
將存於8 mL SOCl2中之102 mg(0.217 mmol)甲酸溶液回流3 h。在真空中充分蒸發揮發成份。將殘餘物溶於8 mL純淨二噁烷中並逐滴添加至825 mg N2H4 ＊H2O與6 mL純淨二噁烷之攪拌混合物中。蒸發揮發成份，添加一些水以使油狀粉色固體沉澱。去除水，使用水洗滌殘餘物，然後使用5 mL水與10滴AcOH處理且最後使用水洗滌。藉由沸騰庚烷(38 mg)部分地萃取產物並藉由乙醚部分地萃取，且藉由庚烷(39 mg)進一步處理醚溶液。獲得醯肼，總產率為77 mg(73%)。
將存於2.0 mL甲基原甲酸醚中之醯肼(125 mg，0.258 mmol)之溶液加熱至沸騰溫度並立即冷卻至室溫。添加另一額外之2 mL甲基原甲酸醚且將溶液回流1.5天。蒸發過量原甲酸醚，使用沸騰庚烷處理殘餘物並蒸發。藉由管柱層析在矽膠上(洗脫劑：EtOAc/庚烷，1/3至1/1)純化殘餘物，合併含有純產物之部分並蒸發以得到47 mg(37%)實例I-7。LC/MS MH+之結果：494.8；1H NMR(DMSO-d6； CCl4)：7.20(td,J=8.53,0.75 Hz,1 H)7.24-7.44(m,5 H)7.47-7.59(m,2 H)8.35(s,1 H)8.40(s,1 H)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(噁唑-5-基)異噁唑(實例I-8)之合成
向存於DMF中之10.8 g(22.2 mmol)甲酸、2.17 g(1當量)N,O-二甲基羥基胺及8.42 g(1當量)HBTU之溶液中添加3.68 mL DIPEA。將混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中去除溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙酯中並使用碳酸氫鈉(5%水溶液)及檸檬酸(5%水溶液)萃取。藉由無水磷酸鎂乾燥有機層且在真空中去除溶劑。藉由管柱層析(6：4之石油醚：乙酸乙酯)分離產物。在真空下乾燥所得Weinreb醯胺產物以得到2.28 g(19%)。
向存於無水THF中之1.0 g(1,8895 mmol)Weinreb醯胺之冰冷卻溶液中添加0.95 mL(0.5當量=2當量H)氫化鋰鋁。攪拌30 min之後，TLC(4：1之石油醚：乙酸乙酯)顯示不再有離析物。為將剩餘氫化鋰鋁驟冷，向混合物中小心添加冰。為進一步純化，使用乙酸乙酯稀釋溶液並使用碳酸氫 鈉(5%水溶液)及檸檬酸(5%水溶液)萃取三次。藉由無水磷酸鎂乾燥有機層且在真空中去除溶劑。在真空下乾燥所得醛以得到520 mg(58%)。
在氬下，向存於無水甲醇(10 mL)中之0.5 g(1.0634 mmol)醛之溶液中小心添加5 mL甲醇鈉(來自存於5 mL無水甲醇中之83 mg鈉)。在室溫下攪拌5 min之後，逐步添加0.25 g(1.2當量)TosMIC。將混合物在回流下攪拌2小時。藉由製備型HPLC/MS分離實例I-8之產物以得到128 mg(24%)。LC/MS MH+之結果：508.78。
1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：6.92(1H,s,CH-噁唑)，7.49-7.78(6H,m,CH-芳烴)，7.87(1H,s,CH-芳烴)，8.41(1H,s,CH-噁唑)，8.50(1H,s,CH-吡唑)
針對實例IB-28、IB-32及IB-33實施替代途徑，針對IB-28來實例性顯示：
將3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲酸(0.3 g，0.64 mmol)、N,O-二甲基 羥基胺(0.062 g，0.64 mmol)、HOBt(0.082 g，0.064 mmol)及EDCI(0.118 g，0.76 mmol)溶於3 mL無水DMF中。添加N-甲基嗎啉(104 μL，6.4 mmol)且將反應液在室溫下攪拌過夜。藉由蒸發去除DMF。添加5%之檸檬酸水溶液。過濾沉澱物並乾燥。藉由pTLC(PE/EE 7/3)純化產物以得到橙色固體形式之Weinreb醯胺(149 mg，產率為45%)。如針對實例I-8之合成所述來實施後續步驟。
在具有類似轉化之此合成途徑之最終步驟中，在某些情形下由於藉由甲醇合物代替芳族氟取代基而觀察到形成副產物，得到實例IB-31及IB-34。
2-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-基)噻唑-4-醇(實例I-9)之合成
將0.145 g(0.03 mmol)上述硫代醯胺、0.60 g(0.42 mmol)溴乙酸及5 mL甲苯之混合物在回流下加熱2 h。然後將反應混合物在真空中蒸發。使用水洗滌稠油狀物並藉由管柱層析在矽膠上(依次使用CCl4及CHCl3/CCl4(1：1，v/v)作為洗脫劑)純化。實例I-9之玻璃狀物質之產率為0.063 g(40%)。LC/MS MH+之結果：525.01；1H NMR(DMSO-d6； CCl4)：7.60-7.94(7H,m,CH-芳烴)，8.62(1H,s,CH-吡唑)，8.84(1H,s,CH-噻唑)，10.81(1H,s,OH)
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲氧基噻唑-2-基)異噁唑(實例I-10)之合成
向存於5 ml二噁烷中之52 mg(0.1 mmol)羥基噻唑(實例I-9)之攪拌溶液中交替以小份添加0.140 g(1.0 mmol)CH3I及40 mg(1.0 mmol)NaOH之1 mL水溶液。pH必須保持於8-9且溫度必須保持於40℃-50℃。然後將反應混合物在40℃-50℃下攪拌1小時，使用15 mL水稀釋，使用HCl中和至pH 6-7。使用CCl4萃取稠油狀物，使用MgSO4乾燥並藉由管柱層析在矽膠上(依次使用CCl4及CHCl3/CCl4(1：1,v/v)作為洗脫劑)純化。實例I-10之玻璃狀物質之產率為20 mg(37%)。LC/MS MH+之結果：539.03；1H NMR(DMSO-d6；CCl4)：3.73(3H,s,CH3),6.59(1H,s,CH-噻唑)，7.52-7.78(7H,m,CH-芳烴)，8.62(1H,s,CH-吡唑)
2-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(實例I-11)之合成
將存於乙酸酐(3.5 g)中之3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]異噁唑-4-甲醯肼(66 mg，0.137 mmol)之溶液在140℃下於密封管中保持18小時。在真空中去除溶劑。使用乙醇再蒸發殘餘物，並使用沸騰庚烷處理。濃縮並冷卻庚烷萃取物以得到固體。在矽膠上(洗脫劑：EtOH/庚烷，1/1)實施管柱層析以得到40 mg(58%)實例I-11之無色粉末。LC/MS MH+之結果：508.05。
1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ ppm 2.44(s,3 H)7.28-7.35(m,1 H)7.41-7.49(m,3 H)7.69(s,3 H)8.48(d,J=0.50 Hz,1 H)
另一選擇為，如針對實例IB-4、IB-10、IB-18、IB-19及IB-26所實施，可在微波輻照下實施反應，針對IB-4來實例性顯示。
將在實例I-11之合成中生成之類似混合物(由存於乙酸酐中之醯肼組成)在微波輻照及140℃下加熱6 h。使用二氯甲烷稀釋混合物並使用水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在 減壓下濃縮。藉由pTLC(EE/PE 1：1)純化產物。
N-(3-(4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)異噁唑-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)乙醯胺(實例IB-11)之合成
將5-(1-(3-乙醯胺基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)異噁唑-4-甲酸(100 mg，0.196 mmol)、乙醯肼(16.0 mg，0.216 mmol)及HATU(97.1 mg，0.255 mmol)溶於THF(2.00 mL)中。添加DIPEA(268 μL，0.589 mmol)且將所得混合物在室溫下攪拌3.5 h。添加額外乙醯肼(160 mg)及HATU(100 mg)且在室溫下繼續攪拌19 h。使用CH2Cl2(40 mL)稀釋反應混合物並使用1 N HCl水溶液(1x20 mL)及水(2x20 mL)洗滌。使用CH2Cl2(20 mL)再萃取合併之水層且藉由Na2SO4乾燥合併之有機層並在真空中濃縮。藉由pTLC(EtOAc/MeOH=9：1)純化殘餘物以得到34 mg褐色油狀物形式之中間體(產率為31%)。
將中間體N-(3-(4-(4-(2-乙醯基肼羰基)-3-(2-氯-6-氟苯基)異噁唑-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)乙醯胺(25.0 mg，0.044 mmol)溶於乙酸(1.50 mL)中。添加乙酸酐(104 μL，1.1 mmol)且將反應混合物在微波中加熱至140℃保持8 h。使用水(40 mL)稀釋反應混合物並使用CH2Cl2 (3x20 mL)萃取。使用水(10 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。
藉由pTLC(CH2Cl2/MeOH=9：1)純化殘餘物以得到2.6 mg黃色固體形式之實例IB-11(產率為8%)。LC/MS MH+之結果：546,87；1H NMR(MeOD)：δ ppm：2,05(s,3H),2,33(s,3H),7,20(m,2H),7,33-7,61(m,4H),7,93(s,1H),8,39(s,1H)。
3-(2-氯-6-氟苯基)-4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑(實例IB-22)之合成
向存於乙酸(0.03 mL)中之3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲醯肼(0.03 g，0.06 mmol)之溶液中添加乙酸酐(0.01 mL，0.06 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。使用二氯甲烷稀釋混合物並使用水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到29 mg褐色油狀物形式之中間體。
向存於二噁烷(1.5 mL)中之N'-乙醯基-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲醯肼(0.029 mg，0.01 mmol)之溶液中添加Lawesson試劑(23.1 mg，0.01 mmol)。將混合物在回流下攪拌30 min。然後使用二氯甲烷稀釋混合物並使用水(3x)洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。
藉由pTLC(CH2Cl2：MeOH 100：5)純化產物以得到7.7 mg油狀物形式之實例IB-22(產率為26%)。LC/MS MH+之結果：506,69；1H NMR(CDCl3)：δ ppm：2,27(s,3H),7,18(m,1H),7,30(d,1H),7,36(m,2H),7,57(m,1H),8,00(s,1H),8,41(d,1H),8,58(d,1H)
以與實例IB-22類似之方式來合成實例IB-20、IB-21、IB-23、IB-27及IB-3。
N-(3-(4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)異噁唑-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)乙醯胺(實例IB-12)之合成
根據針對實例IB-22所述之程序，使用Lawesson試劑來處理N-(3-(4-(4-(2-乙醯基肼羰基)-3-(2-氯-6-氟苯基)異噁唑-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)乙醯胺以形成噻二唑，但同時亦在吡唑環之芳基取代基處形成硫代醯胺。為再生成乙醯基胺基取代基，將N-(3-(4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)異噁唑-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)乙硫醯胺(19.0 mg，0.032 mmol)溶於CH2Cl2(2.0 mL)中。添加3-氯過氧苯甲酸(70%，16.2 mg，0.065 mmol)且將所得混合物在室溫下攪拌1 h。使用飽和Na2SO3(10 mL)稀釋反應混合物並劇烈攪拌10 min。然後添加飽和NaHCO3(10 mL)且使用CH2Cl2(3x15 mL)萃取混合物。使用飽和NaHCO3(10 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由pTLC(CH2Cl2/MeOH=95：5)純化殘餘物以得到10.2 mg黃色固體(產率為37%)。LC/MS MH+之結果：562,75；1H NMR(CDCl3)：δ ppm：2,10(s,3H),2,62(s,3H),7,11(t,1H),7,33(d,1H),7,35-7,48(m,2H),7,65(m,3H),8,21(s,1H)
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)異噁唑(實例I-12)之合成
將3.44 g(7.3 mmol)3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲酸溶於19 ml DMF中。在室溫下添加2.92 g(7.7 mmol)HBTU及6.06 ml(36.65 mmol)DIPEA。在室溫下攪拌20 min.之後，添加1.63 g(22 mmol)乙醯肼且將混合物在室溫下攪拌過夜。使用乙酸乙酯(60 ml)稀釋混合物並使用60 ml水洗滌。使用EE再萃取水層且藉由MgSO4乾燥合併之有機層，過濾，且在減壓下去除溶劑。經由pTLC(CH2Cl2/MeOH 95/5)純化 殘餘物以得到1.3 g橙色固體形式之中間體(產率為34%)。根據針對實例IB-22所述之程序使用Lawesson試劑自中間體形成噻二唑。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1,3,4-噻二唑-2-基)異噁唑(實例IB-8)之合成
使用甲酸(6.4 μL，0.2 mmol)處理3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲醯肼(85 mg，0.2 mmol)。將混合物在室溫下攪拌72 h。向反應混合物中添加水，收集所得沉澱物，使用水洗滌並在真空中乾燥以得到61 mg無色固體形式之中間體。向存於二噁烷(2 mL)中之中間體3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N'-甲醯基異噁唑-4-甲醯肼(20 mg，0.038 mmol)之溶液中添加Lawesson試劑(0.033 mL，0.1 mmol)。將混合物在回流下攪拌3 h。使用二氯甲烷稀釋混合物並使用水(3x)洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由pTLC(EE/PE 1：1)純化產物以得到6 mg無色固體形式之實例IB-8(產率為31%)。
LC/MS MH+之結果：525,72；1H NMR(MeOD)：δ 7,35(t,1H),7,49(d,1H),7,59-7,71(m,5H),8,37(s,1H),9,38(s,1H)
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(呋喃-3-基)異噁唑(實例I-13)之合成
向管中裝填4-溴-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑(30 mg，0.06 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.010 g)、1.5 mL 1,2-二甲氧基乙烷且使用氬吹掃。然後添加呋喃-3-基硼酸(0.012 g，0.1 mmol)及碳酸銫(0.05 g，存於0.2 mL水中)水溶液。將反應混合物在微波輻照下加熱至100℃保持2 h。蒸發溶劑且藉由管柱層析(25：1之己烷：乙酸乙酯)分離產物以獲得5 mg(17%)實例I-13之微黃色固體。作為主要副反應，觀察到氫化脫溴。
LC/MS MH+之結果：492.05；1H NMR(CDCl3；CCl4)：6.18(1H,m,CH-呋喃基)，7.12-7.53(9H,m,CH-芳烴+CH-呋喃基)，7.91(1H,s,CH-吡唑)
以與實例I-13類似之方式製備實例I-17。
應用類似程序來合成實例I-14、IB-6、IB-7、IB-9及IB-24，僅藉由二氯雙(三苯基膦)鈀代替四(三苯基膦)鈀(0)(對於實例I-14而言)，且對於實例IB-6、IB-7、IB-9及IB-24而言亦藉由碳酸鈉水溶液代替碳酸銫水溶液。
3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(噻吩-3-基)異噁唑(實例I-16)之合成
向微波管中裝填4-溴異噁唑(0.03 g，0.06 mmol)、Pd(PPh3)Cl2(0.003 g)、DME(1.5 mL)並使用氬吹掃。然後添加3-噻吩基硼酸(0.014 g，0.1 mmol)及Cs2CO3(0.05 g，存於0.2 mL水中)水溶液。將反應混合物在微波輻照下加熱至100℃保持1.5 h。蒸發溶劑且藉由管柱層析(50：1之己烷：EtOAc，25：1之己烷：EtOAc)分離所得混合物以得到0.010 g期望產物。(產率為33%)。；1H NMR(CDCl3)：6,85(1H,m,CH-噻吩基)，7,04(1H,m,CH-噻吩基)，7,11(1H,m,CH-芳烴)，7,24-,54(7H,m,CH-芳烴+CH-噻吩基)，7,80(1H,s,CH-吡唑)。
2-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-基)-1,3,4-噁二唑(實例I-15)之合成
將存於4 g原甲酸三甲酯中之3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)異噁唑-4-甲醯肼(0.076 g，0.157 mmol)之溶液在125℃下於密封管中保持3天。將溶液蒸發至乾燥且在庚烷中使殘餘物結晶以得到36 mg(46%)實例I-15之微黃色固體。LC/MS MH+之結果：493.75；1H NMR(甲醇-d4；400 MHz)δ ppm：7.30-7.35(1H,m,CH-芳烴)，7.42-7.48(3H,m,CH-芳烴)，7.60-7.70(3H,m,CH-芳烴)，8.51(1H,s,CH-噁二唑)，8.93(1H,s,CH-吡唑)
使用此程序之變化形式來合成實例IB-5、IB-13、IB-14、IB-15、IB-16、IB-17及IB-25，針對實例IB-5來實例性顯示：
將醯肼與原甲酸三甲酯之上述混合物(參照實例I-15之合成)在微波輻照下加熱至125℃保持8 h。使用二氯甲烷稀釋混合物並使用水(3x)洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由pTLC(EE/PE 1：1)純化產物以得到6 mg白色固體形式之實例IB-5(產率為24%)。
2-{3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]異噁唑-4-基}-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯及2-{3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]異噁唑-4-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(實例IB-1及IB-2)之合成
將甲硫醯胺(0.242 g，0.5 mmol)與溴丙酮酸乙酯(0.118 g，0.6 mmol)之混合物在回流下於2 ml無水二噁烷中加熱3 h。將反應混合物冷卻至室溫並使用20 ml水稀釋。藉由傾析分離所得油狀物，溶於CCl4中，使用MgSO4乾燥。藉由管柱層析(使用矽膠且依次使用CCl4及CHCl3作為洗脫劑)純化化合物以得到0.17 g油狀物形式之實例IB-1(產率為59%)。
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)：δ 8.76(1H,s,H噻唑)，8.50(1H,s,H吡唑)，7.80...7.53(7H,m,H芳烴)，4.28(2H,q,J=7.3 Hz,CH2),1.27(3H,t,J=7.3 Hz,Me)。
如下所述來達成實例IB-1至實例IB-2之轉酯化：向存於5 ml乙醇中之0.118 g(0.2 mmol)乙酯之沸騰溶液中添加0.08 g(2 mmol)NaOH之0.5 ml水溶液。將反應混合物加熱至回流保持10 min，然後冷卻至室溫，使用水稀釋，酸化至pH 3-4並濃縮至體積為1 ml。使用10 ml CH2Cl2萃取酸並藉由MgSO4乾燥。向溶液中添加0.1 ml(1.4 mmol)SOCl2，且將混合物在回流下加熱1 h。在真空中蒸發混合物。將殘餘物吸收於2 ml無水甲醇中且在回流下加熱20 min。然後在真空中濃縮混合物並使用10 ml水稀釋。使用10 ml CH2Cl2萃取產物並藉由MgSO4乾燥。在真空中蒸發溶液以得到玻璃狀固體形式之實例IB-2(0.063 g，56%)。
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)：δ 8.72(1H,s,H噻唑)，8.52(1H,s,H吡唑)，7.82-7.53(7H,m,H芳烴)，3.82(3H,s,OMe)。
2-{3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[1-(3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]異噁唑-4-基}-5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑(實例I-6)之合成
在回流下加熱存於9 g純淨二噁烷中之3-(2-氯-6-氟苯基)-5-[1-(3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]異噁唑-4-甲醯肼(158 mg，0.327 mmol)及三氟乙酸酐(342 mg，1.628 mmol)之溶液。TLC顯示中間體產物逐漸轉化成期望1,3,4-噁二唑。加熱3天之後，將混合物蒸發至乾燥。使用沸騰庚烷萃取油狀殘餘物，合併庚烷萃取物並蒸發至乾燥。藉由管柱層析在矽膠上(洗脫劑為1/2之EtOAc/庚烷)純化油狀殘餘物以得到18 mg黏性油狀物形式之純實例I-6(產 率為10%)。1H NMR(CDCl3；CCl4)：δ 7,24(t,1H),7,32(m,2H),7,41(m 2H),7,55(m,2H),8,38(s,1H)分析：縮寫：min，分鐘；h，小時；r.t.，室溫；Rt，滯留時間；Ψ，偽；s，單峰；t，三重峰；quint，五重峰；br.，寬峰；J，偶合常數；pTLC，製備型薄層層析；DMAP，4-二甲基胺基吡啶。
分析型TLC：Merck鋁板，矽膠60 F254。
製備型TLC：Merck PLC板，矽膠60 F254，0.5 mm、1.0 mm或2.0 mm。
急驟層析：Acros矽膠60A，0.035-0.070 mm。Flash Master Personal或Flash Master II,Jones Chromatography，英國。
NMR光譜：Bruker Avance 300 MHz。在300 MHz下記錄1H NMR光譜；濃度，1 mg/mL至5 mg/mL；溫度，305 K。在75.5 MHz下記錄13C NMR光譜；濃度，5 mg/mL至20 mg/mL；溫度，305 K。使用殘餘溶劑峰作為內部標準(DMSO-d6：δH 2.49,δC 39.5；CDCl3：δH 7.24,δC 77.0；CD3OD：δH 3.30,δC 49.0)。另一選擇為，使用TMS作為標準(由TMS指示)。
分析型LC/ESI-MS：Waters 2700自動取樣器。2xWaters 600多溶劑遞送系統，Waters 600控制器。50 μL試樣迴路。管柱，Chromolith Speed ROD RP18e(Merck,Darmstadt)，50x4.6 mm，具有2 μm預濾器(Merck)。洗脫劑：A， H2O+0.1% HCO2H；洗脫劑：B，MeCN。梯度，在4 min內係2% B至100% B，然後等梯度保持0.90 min，然後在0.15 min內返回2% B，然後等梯度保持0.50 min；流速，3 mL/min。使用具有電噴射源之Waters LCZ單四極質譜儀。MS方法，MS8minPM-80-800-20V；正/負離子模式掃描，m/z為80-800或80-900(在1秒內)；毛細管電壓，3.5 kV；錐電壓，20 V；倍增器電壓，400 V；探針及去溶劑化氣體溫度分別為120℃及350℃。Waters 2487雙λ吸光度檢測器，設定於254 nm。軟體，Waters Masslynx V 4.0。在表1及2中給出之[M+H]+值係針對具體化合物在質子化後所計算之精確質量值，在相應LC/MS層析圖內發現之值皆在+/- 0.3之容錯空間內。
製備型HPLC-MS：Waters 2700自動取樣器，具有製備型幫浦頭之Waters 600多溶劑遞送系統，Waters 600控制器，5000 μL試樣迴路。管柱稀釋：具有分析型幫浦頭之Waters 600多溶劑遞送系統；Waters 600控制器；溶劑，MeCN-MeOH 80：20(v/v)；流速，0.20 mL/min或1 mL/min。管柱，Waters X-Terra RP18，7 μm，19x150 mm，具有X-Terra RP18保護柱(7 μm，19x10 mm)，以流速20 mL/min使用。洗脫劑A，含有0.1%(v/v)HCO2H之H2O或含有0.1%(v/v)NEt3之H2O；洗脫劑：B，MeCN。不同線性梯度，分別配合試樣。注入體積，0.5 mL-5 mL，此取決於試樣。溶劑組成，MeOH-MeCN-H2O-HCO2H 80：15：4.95：0.05(v/v/v/v)。幫浦構成，WatersReagent Manager， 流速為0.5 mL/min。具有電噴射源之Waters ZQ單四極質譜儀。正或負離子模式掃描，m/z為105-950(在1秒內)；毛細管電壓，4 kV；錐電壓，20 V；倍增器電壓，600 V；探針及去溶劑化氣體溫度分別為120℃及250℃。由質量觸發收集流份之Waters流份收集器II。Waters 2487雙λ吸光度檢測器，設定於254 nm。軟體，Waters Masslynx V 4.0。
分析PHA刺激後之人類PBMC之增殖及其產生之細胞因子
使用AccuspinTM System-Histopaque-1077(Sigma)，根據製造商推薦之方案純化來自健康人類供體之周邊血單核細胞(PBMC)。然後使用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)將純化PBMC洗滌兩次並再懸浮於補充有以下物質之RPMI1640培養基中：10%透析熱滅活胎牛血清、1.5 mM L-麩醯胺酸、100 U青黴素(penicillin)/ml及100 mg鏈黴素(streptomycin)/ml(皆來自PAN Biotech，Aidenbach，德國)。進行刺激作用時，依1x105個細胞/孔接種PBMC，使用2 μg/ml植物凝集素(PHA,Sigma)活化並使用測試化合物培育48小時。然後使用Luminex BioPlex系統遵循製造商說明書(BioRad，Munich，德國)在培養液上清液中測定IL-17A、IL-17F及INF-γ。進行篩選時，使用10 μM、1 μM、0.1 μM及0.01 μM之化合物。為測定IC50，以半對數方式滴定化合物。
使用來自Roche(Mannheim，德國)之基於BrdU之細胞增殖ELISA，根據製造商說明書來分析細胞增殖。
使用下列方法，在上述培養液上清液中測定細胞因子：使用Luminex BioPlex系統(BioRad，Munich，德國)量測 IL-17AA/AF；IL-17AA係使用來自eBioscience(Frankfurt，德國)之人類同型二聚體IL-17A ELISA Ready Set Go套組進行測定；IL-17FF係使用來自Hölzel DiagnosticaGmBH(Köln，德國)之人類IL-17F ELI-Pair進行測定；且IFN-γ係使用來自BD Bioscience(Heidelberg，德國)之OptEIA人類IFN-g ELISA進行測定，其皆遵循製造商說明書。
T細胞增殖分析
使用Ficoll-Hypaque(Sigma-Aldrich，德國)，根據製造商說明書，離心分離來自健康人類供體之周邊血單核細胞(PBMC)。使用PBS將純化PBMC洗滌兩次並再懸浮於補充有以下物質之RPMI1640培養基中：10%透析熱滅活胎牛血清、1.5 mM L-麩醯胺酸、100 U青黴素/ml及100 mg鏈黴素/ml(皆來自PAN Biotech，Aidenbach，德國)。進行刺激時，依1x105個細胞/孔接種PBMC，使用2 μg/ml植物凝集素(PHA,Sigma)活化並使用測試化合物培育。48小時之後，使用來自Roche(Mannheim，德國)之基於BrdU之細胞增殖ELISA，根據手冊量測增殖性。

Claims (15)

  1. 一種通式(I)之化合物， 及其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係芳基、雜芳基、環烷基、雜環基或烷基，其可經一或多個取代基R'取代Ar 係芳基、環烷基、雜環基或雜芳基，其可經一或多個取代基R'取代；Z 係H、鹵素、-CR"O、-N(R")2、-CN、-C(S)R"、-N=C(R')2、-CO2R"、-NR'CO2R"、-CONHR"、-CON(R")2、-COSR"、-CSNHR"、-CSN(R")2、-SO2-烷基、-SO2-鹵代烷基、-SO2NHR"、-SO2(NR")2、胺基或-SO2R"；Y 係H、鹵素、鹵代烷基、烷基或烷基酯，其可經一或多個取代基R'取代；R' 獨立地代表H、-CO2R"、-CONHR"、-CR"O、-SO2N(R")2、-SO2NHR"、-NR"-CO-鹵代烷基、-NO2、-NR"-SO2-鹵代烷基、-NR"-SO2-烷基、-SO2-烷基、-NR"-CO-烷基、-CN、烷基、環烷基、胺基 烷基、烷基胺基、烷氧基、-OH、-SH、烷硫基、羥基烷基、羥基烷基胺基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、胺基、雜環基、芳基、鹵代芳基、鹵代芳烷基、芳烷基或雜芳基；R" 獨立地代表H、鹵代烷基、羥基烷基、胺基、烷氧基、-N=C(R')2、-NR'-CO-R'、-CR'O、-CO2R'、烷基、環烷基、芳基、鹵代芳基、鹵代芳烷基、雜芳基、雜環基、芳烷基或胺基烷基，其視需要經一或多個取代基R'取代。
  2. 如請求項1之化合物，其中Ar 係芳基或雜芳基，其可經一或多個取代基R'取代；R1、Z、Y、R'及R"係如請求項1中所定義。
  3. 如請求項1之化合物，其中R1 係芳基或雜芳基，其可經一或多個取代基R'取代Ar 係芳基或雜芳基，其可經一或多個取代基R'取代；Z、Y、R'及R"係如請求項1中所定義。
  4. 如請求項1之化合物，其中R1 係芳基，其可經一或多個取代基R'取代Ar 係芳基或雜芳基，其可經一或多個取代基R'取代；Z 係H、鹵素、-CR"O、-N(R")2、-CN、-C(S)R"、-N=C(R')2、-CO2R"、-NR'CO2R"、-CONHR"、-CON(R")2、-COSR"、-CSNHR"、-CSN(R")2、胺基；Y、R'及R"係如請求項1中所定義。
  5. 如請求項1之化合物，其中 R1 係芳基或雜芳基，其可經一或多個取代基R'取代；Ar 係芳基或雜芳基，其可經一或多個取代基R'取代；Z 係H、鹵素、-CR"O、-N(R")2、-CN、-C(S)R"、-N=C(R')2、-CO2R"、-NR'CO2R"、-CONHR"、-CON(R")2、-COSR"、-CSNHR"、-CSN(R")2、胺基；R' 獨立地代表H、-CO2R"、-SO2N(R")2、-SO2NHR"、-CN、烷基、烷氧基、-OH、羥基烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜環基、芳基、鹵代芳基、鹵代芳烷基、芳烷基或雜芳基；Y及R"係如請求項1中所定義。
  6. 如請求項1之化合物，其中R1 係芳基或雜芳基，其可經一或多個取代基R'取代；Ar 係芳基或雜芳基，其可經一或多個取代基R'取代；Z 係H、鹵素、-CR"O、-C(S)R'、-CO2R"、-NR'CO2R"、-CONHR"、-CON(R")2、-COSR"、-CSNHR"、-CSN(R")2；Y 係H、鹵素、鹵代烷基或烷基，其可經一或多個取代基R'取代；R' 獨立地代表H、-CO2R"、-CONHR"、-CR"O、-SO2N(R")2、-SO2NHR"、-CN、烷基、烷氧基、-OH、鹵素、鹵代烷基或鹵代烷氧基；R" 獨立地代表H、鹵代烷基或烷基，其可經一或多個取代基R'取代。
  7. 如請求項1之化合物，其中 R1 係芳基，其可經一或多個取代基R'取代；Ar 係芳基，其可經一或多個取代基R'取代；Z 係H、CO2R"、-CONHR"、-CR"O、-CON(R")2、COSR"；Y 係H、鹵素、鹵代烷基或烷基，其可經一或多個取代基R'取代；R' 獨立地代表H、-CO2R"、-CONHR"、-CR"O、-CN、烷基、烷氧基、-OH、鹵素、鹵代烷基或鹵代烷氧基；R" 獨立地代表H、鹵代烷基或烷基，其可經一或多個取代基R'取代。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R1 係選自包括以下之群：視需要經一或多個個別地選自以下之取代基取代之苯基：三氟甲基、氟、氯、溴、硝基、NH2、-CN、-NHCO-C1-4-烷基、甲氧基、C1-4-烷基、-SO2NH2或-SO2NH-C1-4-烷基；視需要經一或多個上述用於苯基之取代基取代之吡啶基；視需要經一或多個上述用於苯基之取代基取代之嘧啶基；視需要經一個取代基-COO-C1-4烷基取代之噻吩基；1,1-二側氧基-四氫噻吩基、2,2,2-三氟乙基、異丙基、異丁基、2-甲氧基乙基、四氫吡喃-4-基甲基、2-嗎啉基乙基、吡啶-2-基甲基及四氫呋喃-2-基甲基；Ar 係選自包括苯基及吡啶基之群，其可經一或多個獨 立地選自氟、甲氧基或氯之取代基取代；Z 係選自包括以下之群：鹵素、-C(O)雜環基、C(S)雜環基、-NH2、-NH-COO-C1-4烷基、-CN、-C(S)NH2、-C(S)NH-C1-4烷基、-C(S)N(C1-4烷基)2、-N=C(-O-C1-4烷基)-C1-4鹵代烷基、-N=C(-O-C1-4烷基)-C1-4烷基、-CO2-C1-4烷基、-CONH-C1-4烷基、-CONH-芳烷基、-CONH-環烷基、-CON(C1-4烷基)2、-CON(C1-4烷基)-O-C1-4烷基及-COS-C1-4烷基；Y 係選自包括以下之群：H、三氟甲基及甲氧基羰基。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中R1 係選自包括以下之群：視需要經一或多個個別地選自以下之取代基取代之苯基：氟、氯、溴、硝基、NH2、-CN、-NHCO-C1-4-烷基、甲氧基、第三丁基、-SO2NH2或-SO2NH-異丙基；吡啶基；視需要經一或多個選自甲基或三氟甲基之取代基取代之嘧啶基；視需要經一個取代基-COO-甲基取代之噻吩基；1,1-二側氧基-四氫噻吩基、2,2,2-三氟乙基、異丙基、異丁基、2-甲氧基乙基、四氫吡喃-4-基甲基、2-嗎啉基乙基、吡啶-2-基甲基及四氫呋喃-2-基甲基；Ar 係選自包括以下之群：苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氯-6-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2,6-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3-氟吡啶-4-基、3,5-二氯吡啶-4-基及3,5-二氟吡啶-4-基；Z 係選自包括以下之群：氯、溴、-C(O)嗎啉基、-C(O)- 六氫吡嗪基、-C(O)-(N-C1-4烷基-六氫吡嗪基)、-C(O)-(N-芳烷基-六氫吡嗪基)、-C(O)-吡咯啶基、-C(O)-異噁唑啶基、-NH2、-NH-COO-C1-4烷基、-CN、-C(S)NH2、-C(S)NH-C1-4烷基、-N=C(-O-C1-4烷基)-C1-4鹵代烷基、-CO2-C1-4烷基、-CONH-C1-4烷基、-CONH-(三氟甲基取代之苄基)、-CONH-C5-7環烷基、-CON(C1-4烷基)2、-CON(C1-4烷基)-O-C1-4烷基及-COS-C1-4烷基；Y 係選自包括以下之群：H、三氟甲基及甲氧基羰基。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中R1 係選自包括以下之群：苯基、2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-硝基苯基、2-胺基苯基、4-氟苯基、4-第三丁基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-氰基苯基、3-乙醯胺基-苯基、2-乙醯胺基-苯基、3-胺基磺醯基-苯基、3-(異丙基胺基)磺醯基-苯基、3-硝基苯基、3-胺基苯基、2,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二氯苯基、2,3,5,6-四氟苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-三氟甲基-嘧啶-2-基、2,6-二甲基-嘧啶-4-基、2-甲氧基羰基-噻吩-3-基、1,1-二側氧基-四氫噻吩基、2,2,2-三氟乙基、異丙基、異丁基、2-甲氧基乙基、四氫吡喃-4-基-甲基、2-(嗎啉-4-基)-乙基及四氫呋喃-2-基-甲基；Ar 係選自包括以下之群：苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2,6-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3- 氟吡啶-4-基及3,5-二氟吡啶-4-基；Z 係選自包括以下之群：溴、-C(O)-嗎啉-4-基、-C(O)-(N-甲基-六氫吡嗪-4-基)、-C(O)-(4-[氯苄基]-六氫吡嗪-1-基)、-C(O)-吡咯啶基、-C(O)-異噁唑啶基、-NH2、-NH-COO-甲基、-CN、-C(S)NH2、-C(S)NH-甲基、-N=C(-O-甲基)-三氟甲基、-CO2-C1-3烷基、-CONH-甲基、-CONH-(三氟甲基取代之苄基)、-CONH-環己基、-CON(甲基)2、-CON(甲基)-O-甲基及-COS-甲基；Y 係選自包括以下之群：H、三氟甲基及甲氧基羰基。
  11. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中該化合物係選自包括以下化合物之群： 。
  12. 如請求項1至7中任一項之化合物，其用作藥劑。
  13. 如請求項1至7中任一項之化合物，其用於治療選自由以下組成之群之疾病或適應症：牛皮癬、牛皮癬性關節炎、自體免疫甲狀腺炎、葛雷夫斯氏病(Grave's disease)、類風濕性關節炎、白斑病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、發炎性腸病、強直性脊柱炎、I型糖尿病、多發性硬化、乳糜瀉、全身性紅斑狼瘡、葡萄膜炎、貝切特氏病(Behcet disease)、異位性皮膚炎、扁平苔癬、薛格連氏症候群(Sjögren's syndrome)、椎間盤突出、痤瘡、移植物抗宿主反應、宿主抗移植物反應及骨關節炎。
  14. 一種如請求項1至11中任一項之式(I)化合物及其藥理學上可耐受之鹽之用途，其係用於製造用於治療可因抑制介白素-17(IL-17)及/或干擾素-γ(INF-γ)而受益之疾病或治療適應症的藥劑。
  15. 如請求項14之用途，其中該疾病或適應症係選自由以下組成之群：牛皮癬、牛皮癬性關節炎、自體免疫甲狀腺炎、葛雷夫斯氏病、類風濕性關節炎、白斑病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、發炎性腸病、強直性脊柱炎、I型 糖尿病、多發性硬化、乳糜瀉、全身性紅斑狼瘡、葡萄膜炎、貝切特氏病、異位性皮膚炎、扁平苔癬、薛格連氏症候群、椎間盤突出、痤瘡、移植物抗宿主反應、宿主抗移植物反應及骨關節炎。
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