KR20140041440A

KR20140041440A - 자가면역 염증의 치료를 위한 il17 및 ifn-감마 억제

Info

Publication number: KR20140041440A
Application number: KR1020137022372A
Authority: KR
Inventors: 요한 레반; 스테판 테슬러; 롤란트 바움가르트너; 바엘 사에브; 카린느 슈브리에
Original assignee: 4에스체 디스코베리 게엠베하
Priority date: 2011-01-28
Filing date: 2012-01-27
Publication date: 2014-04-04
Also published as: RU2013139663A; TWI520955B; KR101875248B1; BR112013019011B1; CN103476771A; EP2668182B1; PT2668182T; JP2014504608A; TW201309682A; JP5969505B2; EA201300862A1; DK2668182T3; EP2668182A1; MX353762B; US8592456B2; WO2012101261A1; US20120196861A1; MX2013008718A; SG192176A1; NZ613592A

Abstract

본 발명은 항염증제 및 면역조절제로서의 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

자가면역 염증의 치료를 위한 IL17 및 IFN-감마 억제 {IL17 AND IFN-GAMMA INHIBITION FOR THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE INFLAMMATION}

시토카인의 IL-17 패밀리는 자가면역 질환의 병인과 관련되어 있고 일반적으로 자가면역 염증의 병원성 증상의 원인이 된다. IL-17의 과발현은 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루프스, 염증성 장 질환, 다발성 경화증 및 건선의 특징이다 (문헌 [Yao Z et . al ., J. Immunol, 155(12), 1995, 5483-6]; [Chang S H, et . al ., Cytokine, 46, 2009, 7-11]; [Hisakata Yamada et . al ., Journal of Inflamm. Res., 3, 2010, 33-44]).

IL-17 시토카인 패밀리는 6종의 구성원을 포함하며, 그 중에서 IL-17A 및 IL-17F가 그 특성을 가장 잘 나타낸다. IL-17A 및 IL-17F는 동종이량체뿐만 아니라 이종이량체로서 존재한다 (IL-17AA, IL-17AF, IL-17FF). IL-17A 및 IL-17F는 염증과 명백히 관련된다 (문헌 [Gaffen S H, Cytokine, 43, 2008, 402-407]; [Torchinsky M B et al ., Cell. Mol. Life Sci., 67, 2010, 1407-1421]).

IL-17의 분비는 주로 TH-17 세포로 칭해지는 T 헬퍼 세포의 특이적 아류형에 기인한다. IL-23, TGFβ및 IL-6은 미감작 CD4+ T-세포의 TH17 세포로의 전환을 초래하는 중요 인자로 확인되었다. 또한, TGFβ 및 IL-6은 TH17 분화에서 상승작용을 강력하게 유발하는 것으로 보고되었다. TH17 세포로부터 IL-17의 분비를 위한 중요한 전사 인자는 RORγt 및 STAT3이다 (문헌 [Ivanov, I et . al. Cell 126, 2006, 1121-1133]). IL-17은 전염증성 시토카인 (IL-6, TNF-α 및 IL-1b) 및 케모카인 (CXCL1, GCP-2, CXCL8 또는 IL-8, CINC, MCP-1)을 유발한다. 이는 산화질소 프로스타글란딘 E2 및 매트릭스-메탈로프로테이나제의 생성을 증가시킨다. 이들 사상(event)의 결과로서 호중구 침입, 조직 손상 및 만성 염증이 발생된다 (문헌 [PECK A et . al., Clin Immunol., 132(3), 2009, 295-304]).

자가면역 염증에서 IL-17의 중요성의 인식 전에, TH1 세포로부터 유래된 IFN-감마는 자가면역 장애를 유도하는 중요한 시토카인으로서 여겨졌다 (문헌 [Takayanagi H et . al. Nature, 408, 2000, 600-605]; [Huang W. et . al. Arthritis Res. Ther., 5, 2002, R49-R59]). IFN-감마의 분비는 TH1 이펙터 세포 계보의 핵심적인 특징이고 분비는 전사 인자 T-bet 및 STAT4에 의해 조절된다 (문헌 [Bluestone JA et . al. Nat Rev Immunol, 11, 2009, 811-6]). 활성화 T-세포의 침윤 및 M-CSF, IL-10 및 TNF의 증가는 이러한 개념을 지지한다 (문헌 [Yamanda H et.al. Ann. Rheu. Dis., 67, 2008, 1299-1304]; [Kotake S et . al . Eur. J. Immunol, 35, 2005, 3353-3363]).

최근, IL-1과 협력하여 IL-23 및 IL-6에 의해 유발된 하이브리드 TH17/TH1 세포가 IL-17 및 IFN-감마를 분비하는 더 복합적인 상황이 제시되었다. 이들 세포는 전사 인자 RORγt 및 T-bet의 지배하에 있으며, 이는 TH1 및 TH17 세포의 진정한 하이브리드라는 개념을 확인한다. 또한, 이들 이중 생성 세포는 IBD 및 EAE에서 병원성 종이라는 것이 입증되었다 (문헌 [Buonocore S et . al . Nature, 464, 2010, 1371-5]; [Ghoreshi K. et . al . Nature, 467, 2010, 967-971]).

IL-17 및 IFN-감마 둘 다를 표적으로 하고 억제하는 화합물은 자가면역 장애의 치료 성향이 있다.

자가면역 질환의 치료적 처치로서 IL-17 신호전달을 차단하는 유효성은 예를 들어 IL-17A에 대한 모노클로날 항체 (AIN457, 세쿠키누맙; Ly2439821, 익세키주맙; RG4934) 및/또는 IL-17 수용체 IL-17RA (AMG827, 브로달루맙)를 사용하여 이미 임상 시험에서 입증되었다. 류마티스 관절염, 건선 및 포도막염 (문헌 [Hueber W et al., Sci. Transl. Med., 2, 2010, 52ra72 DOI: 10.1126/scitranslmed.3001107]; [van den Berg W B et al., Nat. Rev. Rheumatol., 5, 2009, 549-553]), 강직성 척추염 및 척추관절염 (문헌 [Song I-H et al., Curr. Opin. Rheumatol., 23, 2011, 346-351])의 치료에 긍정적인 결과가 보고되었다. 세쿠키누맙은 현재 건선성 관절염, 베체트병, 포도막염, 염증성 장 질환, 크론병, 다발성 경화증 (문헌 [Kopf M et al., Nat. Rev. Drug Disc., 9, 2010, 703-718]; [Song I-H et al., Curr. Opin. Rheumatol., 23, 2011, 346-351])을 위한 임상 시험에서 조사 중이다. 브로달루맙, 익세키주맙 및 RG4934는 현재 류마티스 관절염, 건선 및/또는 건선성 관절염 (문헌 [Kopf M et al., Nat. Rev. Drug Disc., 9, 2010, 703-718]; [clinicaltrials.gov]; [Medicines in development for skin diseases, 2011, published by PhRMA, www.phrma.com])의 치료를 위한 임상 시험에 있다.

자가면역 질환의 치료적 처치로서 IFN-감마 신호전달의 차단과 관련하여, IFN-감마-특이적 모노클로날 항체 AMG811은 전신 홍반성 루프스 (문헌 [Kopf M et al., Nat. Rev. Drug Disc., 9, 2010, 703-718])의 치료에 관해 현재 임상 조사 중이다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 알킬이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;

Ar은 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;

Z는 H, 할로겐, -CR"O, -N(R")₂, -CN, -C(S)R", -N=C(R')₂, -CO₂R", -NR'CO₂R", -CONHR", -CON(R")₂, -COSR", -CSNHR", -CSN(R")₂, -SO₂-알킬, -SO₂-할로알킬, -SO₂NHR", -SO₂(NR")₂, 아미노 또는 -SO₂R"이고;

Y는 H, 할로겐, 할로알킬, 알킬 또는 알킬에스테르이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;

R'는 독립적으로 H, -CO₂R", -CONHR", -CR"O, -SO₂N(R")₂, -SO₂NHR", -NR"-CO-할로알킬, -NO₂, -NR"-SO₂-할로알킬, -NR"-SO₂-알킬, -SO₂-알킬, -NR"-CO-알킬, -CN, 알킬, 시클로알킬, 아미노알킬, 알킬아미노, 알콕시, -OH, -SH, 알킬티오, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 헤테로시클릴, 아릴, 할로아릴, 할로아릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고;

R"는 독립적으로 H, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노, 알콕시, -N=C(R')₂, -NR'-CO-R', -CR'O, -CO₂R', 알킬, 시클로알킬, 아릴, 할로아릴, 할로아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬 또는 아미노알킬을 나타내며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 임의로 치환된다.

본 발명은 추가로 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

Z는 H, 할로겐, -CR"O, -N(R")₂, -CN, -C(S)R", -N=C(R')₂, -CO₂R", -NR'CO₂R", -CONHR", -CON(R")₂, -COSR", -CSNHR", -CSN(R")₂, -SO₂-알킬, -SO₂-할로알킬, -SO₂NHR", -SO₂(NR")₂, 아미노 또는 -SO₂R"이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;

Y는 H, 할로겐, 할로알킬 또는 알킬이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;

바람직한 실시양태에서, 본 발명은

R¹이 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있는 아릴인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

더 바람직한 실시양태에서, 본 발명은

R¹이 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있는 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

더 바람직한 실시양태에서, 본 발명은

Ar이 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있는 아릴인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

더 바람직한 실시양태에서, 본 발명은

Ar이 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있는 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

더 바람직한 실시양태에서, 본 발명은

Z가 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있는 -CR"O인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

더 바람직한 실시양태에서, 본 발명은

Z가 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있는 -CO₂R"인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

더 바람직한 실시양태에서, 본 발명은

Z가 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있는 -CON(R")₂인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

더 바람직한 실시양태에서, 본 발명은

Y가 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있는 할로겐인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

더 바람직한 실시양태에서, 본 발명은

Y가 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있는 할로알킬인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

더 바람직한 실시양태에서, 본 발명은

Y가 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있는 알킬인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은

R¹이 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 알킬이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;

Ar이 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;

Z가 H, 할로겐, -CR"O, -N(R")₂, -CN, -C(S)R", -N=C(R')₂, -CO₂R", -NR'CO₂R", -CONHR", -CON(R")₂, -COSR", -CSNHR", -CSN(R")₂, -SO₂-알킬, -SO₂-할로알킬, -SO₂NHR", -SO₂(NR")₂, 아미노 또는 -SO₂R"이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;

Y가 H, 할로겐, 할로알킬 또는 알킬이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;

R'가 독립적으로 H, -CO₂R", -CONHR", -CR"O, -SO₂N(R")₂, -SO₂NHR", -NR"-CO-할로알킬, -NO₂, -NR"-SO₂-할로알킬, -NR"-SO₂-알킬, -SO₂-알킬, -NR"-CO-알킬, -CN, 알킬, 시클로알킬, 아미노알킬, 알킬아미노, 알콕시, -OH, -SH, 알킬티오, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 헤테로시클릴, 아릴, 할로아릴, 할로아릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고;

R"가 독립적으로 H, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노, 알콕시, -N=C(R')₂, -NR'-CO-R', -CR'O, -CO₂R', 알킬, 시클로알킬, 아릴, 할로아릴, 할로아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬 또는 아미노알킬을 나타내며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 임의로 치환되는 것인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은

R¹이 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은

Z가 H, 할로겐, -CR"O, -N(R")₂, -CN, -C(S)R", -N=C(R')₂, -CO₂R", -NR'CO₂R", -CONHR", -CON(R")₂, -COSR", -CSNHR", -CSN(R")₂ 또는 아미노이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은

R¹이 아릴이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은

R¹이 헤테로아릴이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은

R'가 독립적으로 H, -CO₂R", -CONHR", -CR"O, -SO₂N(R")₂, -SO₂NHR", -CN, 알킬, 시클로알킬, 아미노알킬, 알콕시, -OH, 히드록시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 헤테로시클릴, 아릴, 할로아릴, 할로아릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고;

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은

R'가 독립적으로 H, -CO₂R", -SO₂N(R")₂, -SO₂NHR", -CN, 알킬, 알콕시, -OH, 히드록시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로시클릴, 아릴, 할로아릴, 할로아릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고;

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은

Z가 H, 할로겐, -CR"O, -C(S)R', -CO₂R", -NR'CO₂R", -CONHR", -CON(R")₂, -COSR", -CSNHR" 또는 -CSN(R")₂이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은

R'가 독립적으로 H, -CO₂R", -CONHR", -CR"O, -SO₂N(R")₂, -SO₂NHR", -CN, 알킬, 알콕시, -OH, 할로겐, 할로알킬 또는 할로알콕시를 나타내고;

R"가 독립적으로 H, 할로알킬 또는 알킬을 나타내며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있는 것인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은

Ar이 아릴이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;

Z가 H, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CO₂R", -CONHR", -CR"O, -CON(R")₂ 또는 COSR"이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;

R'가 독립적으로 H, -CO₂R", -CONHR", -CR"O, -CN, 알킬, 알콕시, -OH, 할로겐, 할로알킬 또는 할로알콕시를 나타내고;

R"가 독립적으로 H, 할로알킬 또는 알킬을 나타내며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;

여기서 아릴기는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고, 또 다른 방향족 환과 융합될 수 있는, 5 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 방향족 기를 나타내고; 아릴기는 바람직하게는 페닐기, -o-C₆H₄-R', -m-C₆H₄-R', -p-C₆H₄-R', 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라세닐 또는 2-안트라세닐이고;

헤테로아릴기는 1개 이상의 헤테로원자, 예컨대 O, N, S를 함유하는 5- 또는 6원 헤테로시클릭기를 나타낸다. 당해 헤테로시클릭기는 또 다른 방향족 환과 융합될 수 있다. 예를 들어, 당해 기는 티아디아졸, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이소옥사졸-3-일, 이소옥사졸-4-일, 이소옥사졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 벤조옥사졸-2-일, 벤조옥사졸-4-일, 벤조옥사졸-5-일, 벤조이속사졸-3-일, 벤조이속사졸-4-일, 벤조이속사졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-4-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 벤조이소티아졸-3-일, 벤조이소티아졸-4-일, 벤조이소티아졸-5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 1,2,5-티아디아졸-4-일, 4-이미다졸릴, 벤조이미다졸-4-일, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피라닐, 3-피라닐, 4-피라닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리드-5-일, 피리드-6-일, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1H-테트라졸-2-일, 1H-테트라졸-3-일, 테트라졸릴, 아크리딜, 페나지닐, 카르바졸릴, 페녹사지닐, 인돌리진, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴, 1-이소인돌릴, 3-이소인돌릴, 4-이소인돌릴, 5-이소인돌릴, 6-이소인돌릴, 7-이소인돌릴, 2-인돌리닐, 3-인돌리닐, 4-인돌리닐, 5-인돌리닐, 6-인돌리닐, 7-인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조푸라잔, 벤조티오푸라잔, 벤조트리아졸-1-일, 벤조트리아졸-4-일, 벤조트리아졸-5-일, 벤조트리아졸-6-일, 벤조트리아졸-7-일, 벤조트리아진, 벤조[b]티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 시놀린, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 테트라히드로이소퀴놀리닐, 푸린, 프탈라진, 프테리딘, 티아테트라아자인덴, 티아트리아자인덴, 이소티아졸로피라진, 6-피리미디닐, 2,4-디메톡시-6-피리미디닐, 벤즈이미다졸-2-일, 1H-벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸-4-일, 벤즈-이미다졸-5-일, 벤즈이미다졸-6-일, 벤즈이미다졸-7-일, 테트라졸, 테트라히드로-티에노[3,4-d]이미다졸-2-온, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진, 이소티아졸로피리미딘, 피라졸로트리아진, 피라졸로피리미딘, 이미다조피리다진, 이미다조피리미딘, 이미다조피리딘, 이미다졸로트리아진, 트리아졸로트리아진, 트리아졸로피리딘, 트리아졸로피라진, 트리아졸로피리미딘 또는 트리아졸로피리다진 기로부터 선택될 수 있다. 당해 헤테로시클릭기는 1개 이상의 치환기 R' (여기서 R'는 상기 정의된 바와 같음)에 의해 치환될 수 있고;

헤테로시클릴기는 O, N 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8원 헤테로시클릭 비방향족 기를 나타내고, 여기서 헤테로시클릴기는 또 다른 비방향족 환과 융합될 수 있고 1개 이상의 치환기 R' (여기서 R'는 상기 정의된 바와 같음)에 의해 치환될 수 있고; C₃-C₈-헤테로시클릴 잔기는 모르폴린-4-일, 피페라지닐, 이속사졸리딘-2-일, 1-알킬피페라진-4-일, 피롤리디닐, 피롤리디노, 피페리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 피페라지노, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 피라닐; 이속사졸리딘으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 것인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

정의를 가능한 한 짧게 하기 위해, 하기 문구에서 "알킬"은 알킬, 알케닐 및 알키닐을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 맥락에서, 알킬기는, 달리 서술되지 않는 한, 선형 또는 분지형 C₁-C₆-알킬, 바람직하게는 1 내지 5개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 쇄를 나타내고; 알케닐기는, 달리 서술되지 않는 한, 선형 또는 분지형 C₂-C₆-알케닐을 나타내고; 알키닐기는, 달리 서술되지 않는 한, 선형 또는 분지형 C₂-C₆-알키닐기를 나타내고, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있다.

C₁-C₆-알킬, C₂-C₆-알케닐 및 C₂-C₆-알키닐 잔기는

로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;

아릴알킬기는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 아릴기로 치환된 선형 또는 분지형 C₁-C₆-알킬을 나타낸다. 예시적인 아릴알킬기는 벤질, 페닐에틸, 4-히드록시벤질, 3-플루오로벤질, 2-플루오로페닐에틸 등을 포함한다. 당해 아릴알킬기는 1개 이상의 치환기 R' (여기서 R'는 상기 정의된 바와 같음)에 의해 치환될 수 있고;

시클로알킬기는 3 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 4 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비방향족 환계를 나타내고, 여기서 환의 탄소 원자 중 1개 이상은 기 E에 의해 치환될 수 있고, E는 O, S, SO, SO₂, N 또는 NR" (R"는 상기 정의된 바와 같음)이고; C₃-C₈-시클로알킬 잔기는 -시클로-C₃H₅, -시클로-C₄H₇, -시클로-C₅H₉, -시클로-C₆H₁₁, -시클로-C₇H₁₃, -시클로-C₈H₁₅, 모르폴린-4-일, 피페라지닐 및 1-알킬피페라진-4-일로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 당해 시클로알킬기는 1개 이상의 치환기 R' (여기서 R'는 상기 정의된 바와 같음)에 의해 치환될 수 있고;

사용될 경우, 용어 "카르보시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 4 내지 8개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 5 내지 7개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 6개의 탄소 원자를 포함하는 비방향족 환계, 즉 시클로헥실 환을 구체화한다. 카르보시클로알킬기는 환에 헤테로원자를 포함하지 않는다. 당해 카르보시클로알킬기는 1개 이상의 치환기 R' (여기서 R'는 상기 정의된 바와 같음)에 의해 치환될 수 있고; 사용될 경우, 용어 "헤테로시클로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기를 구체화하고, 여기서 환의 탄소 원자 중 1개 이상은 O, S, SO, SO₂, N 또는 NR" (R"는 상기 정의된 바와 같음)에 의해 치환된다. 바람직한 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 모르폴린-4-일, 피페라지닐 및 1-알킬피페라진-4-일이고;

알콕시기는 O-알킬기 (알킬기는 상기 정의된 바와 같음)를 나타내고; 알콕시기는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, t-부톡시 또는 펜톡시 기이고;

알킬티오기는 S-알킬기 (알킬기는 상기 정의된 바와 같음)를 나타내고;

할로알킬기는 1개 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 1 내지 5개의 할로겐 원자에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타내고, 할로알킬기는 바람직하게는 -C(R¹⁰)₃, -CR¹⁰(R^10')₂, -CR¹⁰(R^10')R^10", -C₂(R¹⁰)₅, -CH₂-C(R¹⁰)₃, -C(R^10')₂-CH(R^10')₂, -CH₂-CR¹⁰(R^10')₂, -CH₂-CR¹⁰(R^10')R^10", -C₃(R¹⁰)₇ 또는 -C₂H₄-C(R¹⁰)₃이고, 여기서 R¹⁰, R^10', R¹⁰ ^"는 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F를 나타내고; 더욱 바람직하게는, 할로알킬은 CF₃이고;

할로아릴기는 1개 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 1 내지 5개의 할로겐 원자에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 아릴기를 나타내고;

할로아릴알킬기는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로아릴기로 치환된 선형 또는 분지형 C₁-C₆-알킬을 나타내고

히드록시알킬기는 HO-알킬기 (알킬기는 상기 정의된 바와 같음)를 나타내고;

할로알콕시기는 1개 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 1 내지 5개의 할로겐 원자에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 나타내고, 할로알콕시기는 바람직하게는 -OC(R¹⁰)₃, -OCR¹⁰(R^10')₂, -OCR¹⁰(R^10')R^10", -OC₂(R¹⁰)₅, -OCH₂-C(R¹⁰)₃, -OCH₂-CR¹⁰(R^10')₂, -OCH₂-CR¹⁰(R^10')R^10", -OC₃(R¹⁰)₇ 또는 -OC₂H₄-C(R¹⁰)₃이고, 여기서 R¹⁰, R^10', R¹⁰ ^"는 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F를 나타내고;

히드록시알킬아미노기는 (HO-알킬)₂-N- 기 또는 HO-알킬-NH- 기 (알킬기는 상기 정의된 바와 같음)를 나타내고;

알킬아미노기는 HN-알킬 또는 N-디알킬기 (알킬기는 상기 정의된 바와 같음)를 나타내고;

할로 또는 할로겐 기는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘; 바람직하게는 염소 또는 플루오린을 나타낸다.

예를 들어 반복 R' 및 R" 단위 등으로 이루어진 무한 쇄를 갖는 화합물은 본 발명에 포함되지 않는다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물의 각각의 측쇄 R¹, Ar, Z 및 Y에 허용되는 가장 긴 쇄는 3개의 커플링된 치환기 R' 및/또는 R", 예를 들어 R'로 추가로 치환된 R"로 치환된 R' 등이다.

이는 상기 약술된 바와 같이 반복 R' 및/또는 R" 단위를 더 포함하는 올리고머성 또는 중합체성 측쇄는 본 발명의 범위 내에 있지 않은 것으로 이해되어야 한다.

본원에 서술된 바와 같이 임의로 치환된 구성성분은, 달리 언급되지 않는 한, 임의의 화학적으로 가능한 위치에서 치환될 수 있다.

본 발명의 실시양태에서, Ar은 바람직하게는

이 아니고,

이는 임의로 치환될 수 있고 여기서 X는 N 또는 C이고 q 및 r은 독립적으로 0 또는 1일 수 있고; 더욱이, 본 발명의 실시양태에서 Ar은 바람직하게는 임의로 치환된 카르보시클로알킬이 아니고, 더욱 바람직하게는 임의로 치환된 시클로부틸이 아니다. 따라서, 바람직하게는, 앞서 언급한 기는 단서 조항에 의해 Ar의 정의로부터 제외된다.

본 발명의 실시양태에서, R'는 바람직하게는 CONHR"가 아니고/거나 R"는 바람직하게는 헤테로아릴이 아니다. 따라서, 바람직하게는, 앞서 언급한 기는 단서 조항에 의해 Ar의 정의로부터 제외된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, Z는 할로겐, -CR"O, -N(R")₂, -CN, -C(S)R", -N=C(R')₂, -CO₂R", -NR'CO₂R", -CONHR", -CON(R")₂, -COSR", -CSNHR", -CSN(R")₂, -SO₂-알킬, -SO₂-할로알킬, -SO₂NHR", -SO₂(NR")₂, 아미노 및 -SO₂R"을 포함하는 군으로부터 선택되고;

더욱 바람직하게는 Z는 수소, 할로겐, -C(O)헤테로시클릴, -C(O)-R'-치환 아릴알킬, C(S)헤테로시클릴, -NH₂, -NHCO-C₁ _- ₄알킬, -NHCOH, -NHCO-C₁ _- ₄할로알킬, -NHCO-NHNH-CO-C_1-4알킬, -NHCO-NHN=C₁ _- ₄알킬, -NH-COO-C₁ _- ₄알킬, COOH, CONH₂, CONHNH₂, -CN, -C(S)NH₂, -C(S)NH-C₁ _- ₄알킬, -C(S)N(C_1- ₄알킬)₂, -N=C(-O-C₁ _- ₄알킬)-C₁ _- ₄할로알킬, -N=C(-O-C₁ _- ₄알킬)-C₁ _- ₄알킬, -CO₂-C₁ _- ₄알킬, -CONH-C₁ _- ₄알킬, -CONH-아릴알킬, -CONH-시클로알킬, -CON(C₁ _- ₄알킬)₂, -CON(C₁ _- ₄알킬)-O-C₁ _- ₄알킬 및 -COS-C₁ _- ₄알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고;

더욱 바람직하게는 Z는 할로겐, -C(O)헤테로시클릴, C(S)헤테로시클릴, -NH₂, -NH-COO-C₁ _- ₄알킬, -CN, -C(S)NH₂, -C(S)NH-C₁ _- ₄알킬, -C(S)N(C_1- ₄알킬)₂, -N=C(-O-C_1-4알킬)-C₁ _- ₄할로알킬, -N=C(-O-C₁ _- ₄알킬)-C₁ _- ₄알킬, -CO₂-C₁ _- ₄알킬, -CONH-C₁ _-4알킬, -CONH-아릴알킬, -CONH-시클로알킬, -CON(C₁ _- ₄알킬)₂, -CON(C₁ _- ₄알킬)-O-C₁ _- ₄알킬 및 -COS-C₁ _- ₄알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고;

더더욱 바람직하게는 Z는 염소, 브로민, -C(O)모르폴리닐, -C(O)-피페라지닐, -C(O)-(N-C₁ _- ₄알킬-피페라지닐), -C(O)-(N-아릴알킬-피페라지닐), -C(O)-피롤리디닐, -C(O)-이속사졸리디닐, -NH₂, -NH-COO-C_1-4알킬, -CN, -C(S)NH₂, -C(S)NH-C₁ _- ₄알킬, -N=C(-O-C₁ _- ₄알킬)-C₁ _- ₄할로알킬, -CO₂-C₁ _- ₄알킬, -CONH-C₁ _- ₄알킬, -CONH-(트리플루오로메틸-치환 벤질), -CONH-C₅ _- ₇시클로알킬, -CON(C₁ _- ₄알킬)₂, -CON(C₁ _- ₄알킬)-O-C₁ _-4알킬 및 -COS-C₁ _- ₄알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고;

더더욱 바람직하게는 Z는 수소, 염소, 브로민, -C(O)모르폴리닐, -C(S)-피페리디닐, -C(O)-피페라지닐, -C(O)-(N-C₁ _- ₄알킬-피페라지닐), -C(O)-(N-아릴알킬-피페라지닐), -C(O)-NH₂, -C(O)-NHNH₂, -COOH, -C(O)-피롤리디닐, -C(O)-이속사졸리디닐, -NH₂, -NH-COO-C₁ _- ₄알킬, -CN, -C(S)NH₂, -C(S)NH-C₁ _- ₄알킬, -N=C(-O-C₁ _- ₄알킬)-C₁ _- ₄할로알킬, -CO₂-C₁ _- ₄알킬, -CONH-C₁ _- ₄알킬, -CONH-R'-치환 벤질, -CONH-(트리플루오로메틸-치환 벤질), -CONH-C₅ _- ₇시클로알킬, -CON(C₁ _- ₄알킬)₂, -CON(C₁ _- ₄알킬)-O-C₁ _- ₄알킬, 및 -COS-C₁ _- ₄알킬, -NHCO-트리플루오로메틸, -NHCO-메틸, -NHCOH, -NHCO-NHNH-CO-메틸, -NHCO-NHN=이소프로필을 포함하는 군으로부터 선택되고;

더더욱 바람직하게는 Z는 염소, 브로민, -C(O)모르폴리닐, -C(O)-피페라지닐, -C(O)-(N-C₁ _- ₄알킬-피페라지닐), -C(O)-(N-아릴알킬-피페라지닐), -C(O)-피롤리디닐, -C(O)-이속사졸리디닐, -NH₂, -NH-COO-C₁ _-4알킬, -CN, -C(S)NH₂, -C(S)NH-C₁ _- ₄알킬, -N=C(-O-C₁ _- ₄알킬)-C₁ _- ₄할로알킬, -CO₂-C₁ _- ₄알킬, -CONH-C₁ _- ₄알킬, -CONH-(트리플루오로메틸-치환 벤질), -CONH-C₅ _- ₇시클로알킬, -CON(C₁ _- ₄알킬)₂, -CON(C₁ _- ₄알킬)-O-C₁ _-4알킬 및 -COS-C₁ _- ₄알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고;

더더욱 바람직하게는 Z는 수소, 브로민, -C(O)-모르폴린-4-일, -C(S)-모르폴린-4-일, -C(O)-피페리딘-4-일, -COOH, -CONH₂, -CONHNH₂, -CONHNH-CO-메틸, -CONH-(2,4,6-트리메톡시페닐)메틸, -CONHN=이소프로필, -NH-CO-메틸, -NH-CO-트리플루오로메틸, -NH-COH, -C(O)-(N-메틸-피페라진-4-일), -C(O)-(4-[클로로벤질]-피페라진-1-일), -C(O)-피롤리디닐, -C(O)-이속사졸리디닐, -NH₂, -NH-COO-메틸, -CN, -C(S)NH₂, -C(S)NH-메틸, -N=C(-O-메틸)-트리플루오로메틸, -CO₂-C₁ _- ₃알킬, -CONH-메틸, -CONH-(트리플루오로메틸-치환 벤질), -CONH-시클로헥실, -CON(메틸)₂, -CON(메틸)-O-메틸 및 -COS-메틸을 포함하는 군으로부터 선택되고;

더더욱 바람직하게는 Z는 브로민, -C(O)-모르폴린-4-일, -C(O)-(N-메틸-피페라진-4-일), -C(O)-(4-[클로로벤질]-피페라진-1-일), -C(O)-피롤리디닐, -C(O)-이속사졸리디닐, -NH₂, -NH-COO-메틸, -CN, -C(S)NH₂, -C(S)NH-메틸, -N=C(-O-메틸)-트리플루오로메틸, -CO₂-C₁ _- ₃알킬, -CONH-메틸, -CONH-(트리플루오로메틸-치환 벤질), -CONH-시클로헥실, -CON(메틸)₂, -CON(메틸)-O-메틸 및 -COS-메틸을 포함하는 군으로부터 선택되고;

더더욱 바람직하게는 Z는 브로민, -C(O)-이속사졸리디닐, -N=C(-O-메틸)-트리플루오로메틸, -CO₂-메틸, -CO₂-에틸, -CO₂-이소프로필, -CONH-메틸, -CON(메틸)₂, -CON(메틸)-O-메틸 및 -COS-메틸을 포함하는 군으로부터 선택되고;

가장 바람직하게는 Z는 브로민, -CO₂-메틸, -CO₂-에틸, -CO₂-이소프로필 및 -COS-메틸을 포함하는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, R¹은 1개 이상의 치환기 R'에 의해 임의로 치환되는 아릴, 1개 이상의 치환기 R'에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴, 1개 이상의 치환기 R'에 의해 임의로 치환되는 시클로알킬, 및 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 피리딜, 피리디닐, 플루오로페닐 및 테트라히드로푸라닐을 포함하는 군으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고;

본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, R¹은 1개 이상의 치환기 R'에 의해 임의로 치환되는 아릴, 1개 이상의 치환기 R'에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴, 1개 이상의 치환기 R'에 의해 임의로 치환되는 시클로알킬, 및 트리플루오로메틸, 메톡시, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 피리딜 및 테트라히드로푸라닐을 포함하는 군으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고;

더욱 바람직하게는 R¹은 1개 이상의 치환기 R'에 의해 임의로 치환되는 페닐, 1개 이상의 치환기 R'에 의해 임의로 치환되는 피리딜, 1개 이상의 치환기 R'에 의해 임의로 치환되는 피리미딜, 1개 이상의 치환기 R'에 의해 임의로 치환되는 티에틸, 1개 이상의 치환기 R'에 의해 임의로 치환되는 티아졸릴, 1,1-디옥소-테트라히드로티에닐, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, 이소부틸, 2-피페리딘-4-일에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 테트라히드로피란-4-일메틸, 2-모르폴리노에틸, 피리딘-2-일메틸, 2-플루오로페닐메틸, 6-에톡시피리미딘-4-일메틸 및 테트라히드로푸란-2-일메틸을 포함하는 군으로부터 선택되고;

더욱 바람직하게는 R¹은 1개 이상의 치환기 R'에 의해 임의로 치환되는 페닐, 1개 이상의 치환기 R'에 의해 임의로 치환되는 피리딜, 1개 이상의 치환기 R'에 의해 임의로 치환되는 피리미딜, 1개 이상의 치환기 R'에 의해 임의로 치환되는 티에틸, 1,1-디옥소-테트라히드로티에닐, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, 이소부틸, 2-메톡시에틸, 테트라히드로피란-4-일메틸, 2-모르폴리노에틸, 피리딘-2-일메틸 및 테트라히드로푸란-2-일메틸을 포함하는 군으로부터 선택되고;

더더욱 바람직하게는 R¹은 트리플루오로메틸, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 니트로, NH₂, -CN, -NHCO-C₁ _-4-알킬, 메톡시, C₁ _-4-알킬, -SO₂NH₂ 또는 -SO₂NH-C_1-4-알킬로부터 개별적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 페닐; 페닐에 관해 앞서 언급한 치환기 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 피리딜; 페닐에 관해 앞서 언급한 치환기 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 피리미딜; 하나의 치환기 -COO-C₁ _- ₄알킬에 의해 임의로 치환되는 티에닐; -COO-C₁ _- ₄알킬 또는 플루오로페닐로부터 선택된 하나의 치환기에 의해 임의로 치환되는 티아졸릴; 1,1-디옥소-테트라히드로티에닐, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, 이소부틸, 2-피페리딘-4-일에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 테트라히드로피란-4-일메틸, 2-모르폴리노에틸, 피리딘-2-일메틸, 2-플루오로페닐메틸, 6-에톡시피리미딘-4-일메틸 및 테트라히드로푸란-2-일메틸을 포함하는 군으로부터 선택되고;

더더욱 바람직하게는 R¹은 트리플루오로메틸, 플루오린, 염소, 브로민, 니트로, NH₂, -CN, -NHCO-C₁ _-4-알킬, 메톡시, C₁ _-4-알킬, -SO₂NH₂ 또는 -SO₂NH-C₁ _-4-알킬로부터 개별적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 페닐; 페닐에 관해 앞서 언급한 치환기 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 피리딜; 페닐에 관해 앞서 언급한 치환기 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 피리미딜; 하나의 치환기 -COO-C_1-4알킬에 의해 임의로 치환되는 티에닐; 1,1-디옥소-테트라히드로티에닐, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, 이소부틸, 2-메톡시에틸, 테트라히드로피란-4-일메틸, 2-모르폴리노에틸, 피리딘-2-일메틸 및 테트라히드로푸란-2-일메틸을 포함하는 군으로부터 선택되고;

더더욱 바람직하게는 R¹은 트리플루오로메틸, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 니트로, NH₂, -CN, -NHCO-C₁ _-4-알킬, 메톡시, C₁ _-4-알킬, -SO₂NH₂ 또는 -SO₂NH-C_1-4-알킬로부터 개별적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 페닐; 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 피리미딜; 하나의 치환기 -COO-메틸에 의해 치환되는 티에닐; -COO-에틸 또는 4-플루오로페닐로부터 선택된 하나의 치환기에 의해 임의로 치환되는 티아졸릴; 1,1-디옥소-테트라히드로티에닐, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, 이소부틸, 2-피페리딘-4-일에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 테트라히드로피란-4-일메틸, 2-모르폴리노에틸, 피리딘-2-일메틸, 2-플루오로페닐메틸, 6-에톡시피리미딘-4-일메틸 및 테트라히드로푸란-2-일메틸; 1,1-디옥소-테트라히드로티에닐, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, 이소부틸, 2-메톡시에틸, 테트라히드로피란-4-일메틸, 2-모르폴리노에틸, 피리딘-2-일메틸 및 테트라히드로푸란-2-일메틸을 포함하는 군으로부터 선택되고;

더더욱 바람직하게는 R¹은 플루오린, 염소, 브로민, 니트로, NH₂, -CN, -NHCO-C_1-4-알킬, 메톡시, t-부틸, -SO₂NH₂ 또는 -SO₂NH-이소프로필로부터 개별적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 페닐; 피리딜; 메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 피리미딜; 하나의 치환기 -COO-메틸에 의해 임의로 치환되는 티에닐; 1,1-디옥소-테트라히드로티에닐, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, 이소부틸, 2-메톡시에틸, 테트라히드로피란-4-일메틸, 2-모르폴리노에틸, 피리딘-2-일메틸 및 테트라히드로푸란-2-일메틸을 포함하는 군으로부터 선택되고;

더더욱 바람직하게는 R¹은 페닐, 2-플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-아이오도페닐, 2-니트로페닐, 2-시아노페닐, 2-아미노페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-메틸술포닐페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-tert부틸페닐, 4-니트로페닐, 4-시아노페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-시아노페닐, 4-아세트아미도-페닐, 3-아세트아미도-페닐, 2-아세트아미도-페닐, 3-아미노술포닐-페닐, 3-(이소프로필아미노)술포닐-페닐, 3-니트로페닐, 3-아미노페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,3,5,6-테트라플루오로페닐, 2-피리딜; 3-피리딜; 4-피리딜; 4-트리플루오로메틸-피리미드-2-일, 6-에톡실-피리미드-4-일, 2,6-디메틸-피리미드-4-일, 2-메톡시카르보닐-티엔-3-일, 4-에톡시카르보닐-티아졸-2-일, 4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일, 1,1-디옥소-테트라히드로티에닐, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, 이소부틸, 2-피페리딘-4-일에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 테트라히드로피란-4-일메틸, 2-모르폴리노에틸, 피리딘-2-일메틸, 2-플루오로페닐메틸, 6-에톡시피리미딘-4-일메틸 및 테트라히드로푸란-2-일메틸; 1,1-디옥소-테트라히드로티에닐, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, 이소부틸, 2-메톡시에틸, 테트라히드로피란-4-일메틸, 2-모르폴리노에틸, 피리딘-2-일메틸 및 테트라히드로푸란-2-일메틸을 포함하는 군으로부터 선택되고;

더더욱 바람직하게는 R¹은 페닐, 2-플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-니트로페닐, 2-아미노페닐, 4-플루오로페닐, 4-tert부틸페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-시아노페닐, 3-아세트아미도-페닐, 2-아세트아미도-페닐, 3-아미노술포닐-페닐, 3-(이소프로필아미노)술포닐-페닐, 3-니트로페닐, 3-아미노페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,3,5,6-테트라플루오로페닐, 2-피리딜; 3-피리딜; 4-피리딜; 4-트리플루오로메틸-피리미드-2-일, 2,6-디메틸-피리미드-4-일, 2-메톡시카르보닐-티엔-3-일, 1,1-디옥소-테트라히드로티에닐, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, 이소부틸, 2-메톡시에틸, 테트라히드로피란-4-일-메틸, 2-(모르폴린-4-일)-에틸 및 테트라히드로푸란-2-일-메틸을 포함하는 군으로부터 선택되고;

더더욱 바람직하게는 R¹은 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 2-니트로페닐, 2-아미노페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-시아노페닐, 3-아세트아미도-페닐, 3-니트로페닐, 3-아미노페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-피리딜; 3-피리딜; 4-피리딜; 2-메톡시카르보닐-티엔-3-일, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소부틸 및 테트라히드로푸란-2-일-메틸을 포함하는 군으로부터 선택되고;

더더욱 바람직하게는 R¹은 페닐, 2-플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 2-니트로페닐, 2-아미노페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-시아노페닐, 3-아세트아미도-페닐, 3-니트로페닐, 3-아미노페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-피리딜; 3-피리딜; 4-피리딜; 2-메톡시카르보닐-티엔-3-일, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소부틸 및 테트라히드로푸란-2-일-메틸을 포함하는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, Ar은 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있는 페닐 및 피리딜을 포함하는 군으로부터 선택되고;

더욱 바람직하게는 Ar은 플루오린, 메톡시 또는 염소로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있는 페닐 및 피리딜을 포함하는 군으로부터 선택되고;

더욱 바람직하게는 Ar은 플루오린 또는 염소로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있는 페닐 및 피리딜을 포함하는 군으로부터 선택되고;

또한 더욱 바람직하게는 Ar은 페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2-클로로-6-메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3-플루오로피리딘-4-일, 3,5-디클로로피리딘-4-일 및 3-클로로-5-플루오로피리딘-4-일을 포함하는 군으로부터 선택되고;

더더욱 바람직하게는 Ar은 페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2-클로로-6-메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3-플루오로피리딘-4-일, 3,5-디클로로피리딘-4-일 및 3-클로로-5-플루오로피리딘-4-일을 포함하는 군으로부터 선택되고;

더더욱 바람직하게는 Ar은 페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3-플루오로피리딘-4-일, 3,5-디클로로피리딘-4-일 및 3-클로로-5-플루오로피리딘-4-일을 포함하는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, Y는 H, 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있는 할로알킬 및 알킬에스테르를 포함하는 군으로부터 선택되고;

더욱 바람직하게는 Y는 H 및 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있는 할로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고;

더욱 바람직하게는 Y는 H, 펜타플루오로에틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시카르보닐을 포함하는 군으로부터 선택되고;

더더욱 바람직하게는 Y는 H, 트리플루오로메틸 및 메톡시카르보닐을 포함하는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, R'는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸, 모르폴리닐, 피페라지닐, 시클로헥실, 피롤리디닐, CF₃, F, Cl, Br, 메톡시, 테트라히드로피라닐, 이속사졸리디닐, 니트로, -NH₂, 아세트아미도, -SO₂NH₂, -SO₂NHiPr 및 -COO-메틸을 포함하는 군으로부터 선택되고;

더욱 바람직하게는 R'는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸, CF₃, F, Cl, 메톡시, 테트라히드로피라닐, 이속사졸리디닐, 니트로, -NH₂ 및 -COO-메틸을 포함하는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, R"는 독립적으로 H, 트리플루오로메틸, 메톡시, NH₂ 및 메틸을 포함하는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 특히 바람직한 화합물은 본 발명의 하기 실시예의 화합물, 더욱 바람직하게는 하기 실시예 1, 3, 5, 10, 11, 12, 14, 21, 28, 32, 42, 43, 48, 50, 62, 63, 65, 68, 84, 89, 90, 95, 109, 110, 112, 118, 126, 128, 130, 132, 136, 137, 140, 145, B-3, B-6, B-9, B-11, B-12, B-13, B-31, B-32, B-37, B-38, B-41, B-45, B-47, B-61, B-62, B-64, B-67, B-68, B-69, B-70, B-71, B-75, B-76, B-77, B-78, B-82, B-84, B-89, B-90, B-92, B-95, B-96 및 B-98의 화합물, 가장 바람직하게는 하기 실시예 1, 3, 5, 11, 42, 50, 84, 95, 109, 126, 128, 130, 132, 140, 145, B-6, B-31, B-32, B-37, B-38, B-41, B-45, B-61, B-68, B-71, B-75 및 B-84의 화합물이다.

잔기 X, Y, Ar, R¹, R' 및 R" 관련 앞서 언급한 바람직한 실시양태를 조합하여 추가로 더욱 바람직한 실시양태를 산출할 수 있음이 분명하다. 그러한 조합의 일부 예는, 다음의 특별한 조합이나, 이에 본 발명을 제한하지 않는다:

R¹이 트리플루오로메틸, 플루오린, 염소, 브로민, 니트로, NH₂, -CN, -NHCO-C_1-4-알킬, 메톡시, C₁ _-4-알킬, -SO₂NH₂ 또는 -SO₂NH-C₁ _-4-알킬로부터 개별적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 페닐; 페닐에 관해 앞서 언급한 치환기 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 피리딜; 페닐에 관해 앞서 언급한 치환기 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 피리미딜; 하나의 치환기 -COO-C₁ _- ₄알킬에 의해 임의로 치환되는 티에닐; 1,1-디옥소-테트라히드로티에닐, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, 이소부틸, 2-메톡시에틸, 테트라히드로피란-4-일메틸, 2-모르폴리노에틸, 피리딘-2-일메틸 및 테트라히드로푸란-2-일메틸을 포함하는 군으로부터 선택되고;

Ar이 플루오린 또는 염소로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있는 페닐 및 피리딜을 포함하는 군으로부터 선택되고;

Z가 할로겐, -C(O)헤테로시클릴, C(S)헤테로시클릴, -NH₂, -NH-COO-C₁ _- ₄알킬, -CN, -C(S)NH₂, -C(S)NH-C₁ _- ₄알킬, -C(S)N(C_1- ₄알킬)₂, -N=C(-O-C₁ _- ₄알킬)-C₁ _- ₄할로알킬, -N=C(-O-C_1-4알킬)-C₁ _- ₄알킬, -CO₂-C₁ _- ₄알킬, -CONH-C₁ _- ₄알킬, -CONH-아릴알킬, -CONH-시클로알킬, -CON(C₁ _- ₄알킬)₂, -CON(C₁ _- ₄알킬)-O-C₁ _- ₄알킬 및 -COS-C₁ _- ₄알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고;

Y가 H, 트리플루오로메틸 및 메톡시카르보닐을 포함하는 군으로부터 선택되는 본 발명에 따른 화합물.

R¹이 플루오린, 염소, 브로민, 니트로, NH₂, -CN, -NHCO-C₁ _-4-알킬, 메톡시, t-부틸, -SO₂NH₂ 또는 -SO₂NH-이소프로필로부터 개별적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 페닐; 피리딜; 메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 피리미딜; 하나의 치환기 -COO-메틸에 의해 임의로 치환되는 티에닐; 1,1-디옥소-테트라히드로티에닐, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, 이소부틸, 2-메톡시에틸, 테트라히드로피란-4-일메틸, 2-모르폴리노에틸, 피리딘-2-일메틸 및 테트라히드로푸란-2-일메틸을 포함하는 군으로부터 선택되고;

Ar이 페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2-클로로-6-메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3-플루오로피리딘-4-일, 3,5-디클로로피리딘-4-일 및 3,5-디플루오로피리딘-4-일을 포함하는 군으로부터 선택되고;

Z가 염소, 브로민, -C(O)모르폴리닐, -C(O)-피페라지닐, -C(O)-(N-C₁ _- ₄알킬-피페라지닐), -C(O)-(N-아릴알킬-피페라지닐), -C(O)-피롤리디닐, -C(O)-이속사졸리디닐, -NH₂, -NH-COO-C_1-4알킬, -CN, -C(S)NH₂, -C(S)NH-C₁ _- ₄알킬, -N=C(-O-C₁ _- ₄알킬)-C₁ _- ₄할로알킬, -CO₂-C_1-4알킬, -CONH-C₁ _- ₄알킬, -CONH-(트리플루오로메틸-치환 벤질), -CONH-C₅ _- ₇시클로알킬, -CON(C₁ _- ₄알킬)₂, -CON(C₁ _- ₄알킬)-O-C₁ _- ₄알킬 및 -COS-C_1-4알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고;

R¹이 페닐, 2-플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-니트로페닐, 2-아미노페닐, 4-플루오로페닐, 4-tert부틸페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-시아노페닐, 3-아세트아미도-페닐, 2-아세트아미도-페닐, 3-아미노술포닐-페닐, 3-(이소프로필아미노)술포닐-페닐, 3-니트로페닐, 3-아미노페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,3,5,6-테트라플루오로페닐, 2-피리딜; 3-피리딜; 4-피리딜; 4-트리플루오로메틸-피리미드-2-일, 2,6-디메틸-피리미드-4-일, 2-메톡시카르보닐-티엔-3-일, 1,1-디옥소-테트라히드로티에닐, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, 이소부틸, 2-메톡시에틸, 테트라히드로피란-4-일-메틸, 2-(모르폴린-4-일)-에틸 및 테트라히드로푸란-2-일-메틸을 포함하는 군으로부터 선택되고;

Ar이 페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3-플루오로피리딘-4-일, 3,5-디클로로피리딘-4-일 및 3,5-디플루오로피리딘-4-일을 포함하는 군으로부터 선택되고;

Z가 브로민, -C(O)-모르폴린-4-일, -C(O)-(N-메틸-피페라진-4-일), -C(O)-(4-[클로로벤질]-피페라진-1-일), -C(O)-피롤리디닐, -C(O)-이속사졸리디닐, -NH₂, -NH-COO-메틸, -CN, -C(S)NH₂, -C(S)NH-메틸, -N=C(-O-메틸)-트리플루오로메틸, -CO₂-C_1-3알킬, -CONH-메틸, -CONH-(트리플루오로메틸-치환 벤질), -CONH-시클로헥실, -CON(메틸)₂, -CON(메틸)-O-메틸 및 -COS-메틸을 포함하는 군으로부터 선택되고;

전문가의 지식에 따르면 본 발명의 화합물뿐만 아니라 그의 염은, 예를 들어 결정질 형태로 단리될 때, 다양한 양의 용매를 함유할 수 있다. 따라서 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물, 특히 모든 수화물뿐만 아니라 화학식 I의 화합물의 염의 모든 용매화물, 특히 모든 수화물도 본 발명의 범위에 포함된다.

본원에 사용된 바와 같이 용어 질환, 적응증(indication) 및 병상(medical condition)은 상호교환하여 사용가능하다.

본 발명은 추가로 인터류킨-17 (IL-17) 및/또는 인터페론-γ (INF-γ)의 억제가 유익한 질환 또는 치료 적응증, 또는 건선, 건선성 관절염, 자가면역 갑상선염, 그레이브스 병, 류마티스 관절염, 백반증, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 강직성 척추염, I형 당뇨병, 다발성 경화증, 셀리악병, 전신 홍반성 루프스, 포도막염, 베체트병, 아토피 피부염, 평편 태선, 쇼그렌 증후군, 추간판 탈출증(spinal disc herniation), 여드름, 이식-대-숙주-반응, 숙주-대-이식-반응 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 적응증의 치료 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 유사하게, 본 발명은 추가로 본원에 기재된 추가 실시양태, 특히 본원에 기재된 바와 같은 의학적 치료에 사용하기 위한 바람직한 화합물, 의학적 용도 및 화합물을 포함하는 상기 기재된 것으로서의 방법에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물, 키트 및 부품 키트(kits-of parts)에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 본원에 언급된 바와 같은 질환, 장애, 질병 및/또는 병태의 치료 및/또는 예방에 사용되는 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 비롯한, 본원에 기재된 방법 및 의학적 용도에 관한 것이다.

본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물은 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함한다.

게다가, 본 발명은 포장재 및 상기 포장재 내에 함유된 의약품을 포함하는 제조품에 관한 것으로서, 여기서, 의약품은 본원에 기재된 바와 같은 병상에 대해 치료 효과적이고, 포장재는 의약품이 상기 병상을 예방하거나 치료하는데 유용한 것임을 지시하는 라벨(label) 또는 포장 삽입물(package insert)을 포함하고, 상기 의약품은 하나 이상의 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 포함한다. 포장재, 라벨 및 포장 삽입물은 그 외에는 관련 유용성을 갖는 약제용 표준 포장재, 라벨 및 포장 삽입물로서 일반적으로 간주되는 것과 유사하거나 비슷하다.

본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체로 공지되고 당업자에게 친숙한 방법에 의해 제조된다. 제약 조성물로서, 본 발명의 화합물 (= 활성 화합물)은 그대로, 또는 바람직하게는, 예를 들어 정제, 제피정, 캡슐, 당의정, 좌제, 패치 (예를 들어 TTS로서), 에멀젼, 현탁액, 겔 또는 용액의 형태로 적합한 제약 조제 및/또는 부형제와 조합하여 사용되며, 활성 화합물 함량은 유리하게는 0.1 내지 95%이고, 여기서, 조제 및/또는 부형제의 적절한 선택에 의해, 활성 화합물 및/또는 목적하는 작용의 개시에 정확히 적합화된 제약 투여 형태 (예를 들어 지연 방출 형태 또는 장용성 형태)가 달성될 수 있다.

당업자는 그의 전문적인 지식 때문에 목적하는 제약 제제, 제조 또는 조성물에 적합한 조제, 비히클, 부형제, 희석제, 담체 또는 아주반트에 친숙하다. 용매 외에, 겔 형성제, 연고 기제 및 다른 활성 화합물 부형제, 예를 들어 항산화제, 분산제, 유화제, 보존제, 가용화제, 착색제, 착화제 또는 침투 촉진제를 사용할 수 있다.

치료되거나 예방될 특별한 질환에 따라서, 그 질환을 치료하거나 예방하기 위해 통상 투여되는 추가의 치료제를 본 발명에 따른 화합물과 임의로 병용투여할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 특별한 질환을 치료하거나 예방하기 위해 통상 투여되는 추가의 치료제는 치료될 질환에 적절한 것으로 공지되어 있다.

본 발명의 추가 측면에서, 본 발명에 따른 화합물 또는 화학식 I의 상기 화합물의 염은 본원에 기재된 된 바와 같은 병상의 치료에 통상 사용되는 표준 치료제와 조합할 수 있다.

당업자는 그의 전문적인 지식을 토대로 병용투여되는 추가적 치료제(들)의 총 일일 투여량(들) 및 투여 형태(들)를 안다. 상기 총 일일 용량(들)은 넓은 범위 내에서 달라질 수 있다. 본 발명을 실시하는데 있어서 및 상기 언급된 그의 사용의 상세, 특징 또는 목적에 따라서, 본 발명에 따른 화합물을 병용 요법으로 개별적으로, 연속적으로, 동시에 또는 순차적으로 시차를 두고 (예를 들어 조합된 단위 투여 형태로서, 개별적 단위 투여 형태로서 또는 인접한 불연속 단위 투여 형태로서, 고정 또는 비고정 복합제(fixed or nonfixed combination)로서, 부품 키트로서 또는 혼합물로서) 하나 이상의 표준 치료제, 특히 당분야에 공지된 화학치료제 또는 표적 특이적 항암제, 예컨대 상기 언급된 것과 함께 투여될 수 있다.

따라서, 본 발명의 추가 측면은 예를 들어 환자에서 본원에 기재된 바와 같은 병상을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 임의의 순서로 치료에 연속적으로, 개별적으로, 동시에 또는 순차적으로 시차를 두고 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 염인 제1 활성 성분, 본원에 기재된 바와 같은 병상용으로 당분야에 공지된 표준 치료제인 제2 활성 성분, 및 임의로 약리학상 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 조합물 또는 제약 조성물이다.

이러한 맥락에서, 본 발명은 추가로 예를 들어 본원에 언급된 그러한 질환의 치료에서 등과 같이, 치료에서 개별적으로, 연속적으로, 동시에 또는 순차적으로 시차를 두고 사용하기 위한, 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물인 제1 활성 성분, 및 본원에 기재된 바와 같은 병상용으로 당분야에 공지된 하나 이상의 표준 치료제인 제2 활성 성분을 포함하는 조합물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 용어 "조합물"은 고정 조합, 비고정 조합 또는 부품 키트로서 존재할 수 있다. "고정 조합물"은 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 한 단위 투여에서 함께 또는 단일 독립체로서 존재하는 조합물로서 정의된다. "고정 조합물"의 한 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 예컨대 제제에서 동시 투여를 위한 혼합물로서 존재하는 제약 조성물이다. "고정 조합물"의 또 다른 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 혼합됨이 없이 한 단위로 존재하는 제약 조합물이다.

"부품 키트"는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 한 단위 초과로 존재하는 조합물로서 정의된다. "부품 키트"의 한 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 개별적으로 존재하는 조합물이다. 부품 키트의 성분은 개별적으로, 연속적으로, 동시에 또는 순차적으로 시차를 두고 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 조합물 또는 부품 키트의 제1 및 제2 활성 성분은 개별 제제 (즉 서로 독립적으로)로서 제공될 수 있으며, 이는 후속적으로 병용 요법에서 동시에, 연속적으로, 개별적으로 또는 순차적으로 시차를 두고 사용하기 위해 합해지거나; 병용 요법에서 동시에, 연속적으로, 개별적으로 또는 순차적으로 시차를 두고 사용하기 위한 조합물 팩의 개별 성분으로서 함께 포장되고 증정된다.

본 발명에 따른 조합물 또는 부품 키트의 제1 및 제2 활성 성분의 제약 제제의 유형은 유사할 수 있고, 즉, 성분 둘 다 별개의 정제 또는 캡슐로 제제화되거나, 상이할 수 있으며, 즉, 예를 들어 한 활성 성분이 정제 또는 캡슐로서 제제화되고 다른 하나는 예를 들어 정맥내 투여를 위해 제제화되는 것과 같이, 상이한 투여 형태에 적합할 수 있다.

본 발명에 따른 조합물, 조성물 또는 키트의 제1 및 제2 활성 성분의 양은 함께 본원에 기재된 바와 같은 병상의 치료, 예방 또는 개선을 위한 치료 유효량을 포함할 수 있다.

본 발명의 추가 측면은 약리학상 활성 및 치료상 유효 및 허용되는 양의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 본원에 기재된 바와 같은 병상을 위한 약리학상 활성 및 치료상 유효 및 허용되는 양의 하나 이상의 당업계에 공지된 치료제를 개별적으로, 연속적으로, 동시에, 고정 또는 비고정으로 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 본원에 기재된 바와 같은 병상을 병용치료적으로 치료하는 방법이다.

제약 조성물의 제조를 위해, 본 발명의 화합물 (= 활성 화합물)을 바람직하게는 적합한 제약 조제와 혼합하고 추가로 가공하여 적합한 제약 제제를 수득한다. 적합한 제약 제제는, 예를 들어, 분말, 에멀젼, 현탁액, 스프레이, 오일, 연고, 지방 연고, 크림, 페이스트, 겔 또는 용액이다. 본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체가 공지된 방법에 의해 제조된다.

활성 화합물의 투여는 중요도의 통상적인 순서로 수행한다. 따라서 국소 적용 형태 (예컨대 연고)는 활성 화합물을 예를 들어 0.1 내지 99%의 농도로 함유한다. 전신 치료의 경우에 통상적인 용량 (경구)은 대개 1일 0.3 내지 30 mg/kg이고, (정맥내)는 대개 0.3 내지 30 mg/kg/h이다. 최적 투여 계획 및 투약 치료의 지속시간, 특히 각 경우에 필요한 활성 화합물의 최적 용량 및 투여 방식의 선택은 당업자에 의해 그의 전문적 지식을 토대로 결정될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 합성 방법은 니트릴옥시드를 아세토아세테이트, 할로알켄 또는 메틸크로토네이트와 반응시켜 메틸-이소옥사졸 유도체를 수득하는 단계를 포함한다 (문헌 [Hanson JC et . al. J Chem Soc 1965, 5976-5979], [Lasri J et.al. J Heterocyclic Chem, 45, 2008, 1385-1389]). 니트릴옥시드는 옥심을 수득하기 위해 히드록실아민 (II)의 반응에 의해 알데히드로부터 수득된다 (문헌 [Cheng FK et . al. Bioorg Med Chem Lett 2006, 16, 3376]). 옥심을 n-클로르숙신이미드와 반응시켜 상응하는 클로로옥심 (III)을 수득한다 (문헌 [Balachandran S et. al . Bioorg Med Chen Lett. 19, 2009, 4773-4776]).

<반응식 1>

클로로옥심 (III)을 동일 반응계 내에서 사용하여 니트릴옥시드 (IV)를 형성하고 적절한 친 쌍극자체에 대한 부가환화는 적절한 3-페닐-5-메틸이속사졸 (VI)을 산출한다.

<반응식 2>

이소옥사졸 생성물 (VI)은 브레데렉 시약(Bredereck's reagent) (VII)과 함께 톨루엔 환류하에 적절한 엔아민 (VIII)으로 전환될 수 있다 (문헌 [Bredereck H et. al. Chem Ber 101, 1968, 41-50]). 당해 엔아민 화합물 (VIII)을 산 무수물 또는 적절한 활성화 산 (IX)으로 처리하여 주요 중간체 페닐-디메틸아미노-트리플루오로-옥소부텐일-이속사졸 (X)을 수득한다. 당해 중간체를 치환 히드라진 (XI)과 함께 가열하여 피라졸을 최종 생성물 (여기서 화합물 3)로서 수득한다.

당해 방법으로 4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸릴 이성체가 생성되며, 이는 반응식 3에 기재된 바와 같이 트리플루오로메틸기에 인접한 페닐기를 갖는 피라졸이다.

<반응식 3>

본 발명의 화합물의 부류는 면역 조절성 및 항염증성 의약의 발전에 또는, 더욱 일반적으로, 인터류킨-17 (IL-17) 및/또는 인터페론-γ (INF-γ)의 억제가 유익한 질환의 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한 염증성 시토카인, 예컨대 건선, 건선성 관절염, 자가면역 갑상선염, 그레이브스 병, 류마티스 관절염, 백반증, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 강직성 척추염, I형 당뇨병, 다발성 경화증, 셀리악병, 전신 홍반성 루프스, 포도막염, 베체트병, 아토피 피부염, 평편 태선, 쇼그렌 증후군, 추간판 탈출증, 여드름, 이식-대-숙주-반응, 숙주-대-이식-반응 및 골관절염과 관련되거나 그에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용하다.

실시예

하기 화합물을 구매하였다:

1. tert-부톡시-비스(디메틸아미노)메탄 (아폴로 사이언티픽 리미티드(Apollo Scientific Ltd), 영국)

2. 메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복실레이트 (아폴로 사이언티픽 리미티드, 영국)

3. 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르보니트릴 (피셔 사이언티픽 게엠베하(Fisher Scientific GmbH), 영국)

4. 메틸아민 히드로클로라이드 (시그마 알드리치 케미 게엠베하(Sigma Aldrich Chemie GmbH), 독일)

5. 2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드 옥심 (피셔 사이언티픽 게엠베하, 영국)

6. N-클로로숙신이미드, NCS (아크로스 오가닉스(Acros Organics) BVBA, 벨기에)

7. 에틸 아세토아세테이트, 메틸 아세토아세테이트 (시그마 알드리치 케미 게엠베하, 독일)

8. 트리플루오로아세트산 무수물 (시그마 알드리치 케미 게엠베하, 독일)

9. 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, HBTU (아이리스 바이오텍 게엠베하(Iris Biotech GmbH), 독일)

10. 히드록시벤조트리아졸, HOBT (시그마 알드리치 케미 게엠베하, 독일)

11. 메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-[2-(디메틸아미노)-1-(2-에톡시-2-옥소아세틸)비닐]-4-이속사졸카르보릴레이트 (키 오가닉스 리미티드(Key Organics Ltd), 영국)

12. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, EDC (시그마 알드리치 케미 게엠베하, 독일)

13. 히드라진 (아베체에르 게엠베하 운트 캄퍼니 카게(ABCR GmbH & Co. KG), 독일)

14. 용매 전반 (시그마 알드리치 케미 게엠베하, 독일)

15. N,N-디이소프로필에틸아민, DIPEA (아크로스 오가닉스, 벨기에)

16. 염화암모늄 p.a. (시그마 알드리치 케미 게엠베하, 독일)

17. 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄 2,4-디술피드, 로슨 시약(Lawesson's Reagent) (시그마 알드리치 케미 게엠베하, 독일)

18. 1,2-디클로로에틸 에틸 에테르 (아베체에르 게엠베하 운트 캄퍼니 카게, 독일)

19. 나트리움아지드 (아크로스 오가닉스, 벨기에)

20. N,O-디메틸히드록실아민 (켐푸르 게엠베하(ChemPur GmbH), 독일)

21. 수소화알루미늄리튬 (시그마 알드리치 케미 게엠베하, 독일)

22. 토실메틸 이소시아니드, TosMIC (아크로스 오가닉스, 벨기에)

화학식 I의 화합물의 합성

화학식 I의 화합물을 반응식 1에 기재된 합성 경로를 통해 수득하였다. 메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복실레이트를 아폴로 사이언티픽 리미티드 (에스케이6 2큐알 체셔 스톡포트 브레드베리 화이트필드 로드)로부터 구매하였다. 브레데렉 시약 (tert-부톡시-비스(디메틸아미노)메탄)을 아폴로 사이언티픽 리미티드 (에스케이6 2큐알 체셔 스톡포트 브레드베리 화이트필드 로드)로부터 구매하였다. 트리플루오로아세트산 무수물을 아크로스 오가닉스 BVBA (벨기에 2440 지일 얀센 파르마슈티칼란 3아)로부터 구매하였다. 3-클로로페닐히드라진 히드로클로라이드를 알파 에이사(Alfa Aesar) (미국, 매사추세츠주 01835 워드 힐 파크리지 로드 26)으로부터 구매하였다.

2- 클로로 -6- 플루오로벤즈알데히드 옥심에 관해 예시적으로 나타낸 벤즈알독 심 유도체의 합성

2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드 (5 g, 31.5 mmol), 에탄올 (10 mL), 얼음과 물 (30 mL) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.8 g, 40.3 mmol)의 교반 용액에, NaOH의 수용액 (5 mL의 물 중 3.6 g, 90 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 40 mL의 에테르로 추출하여 불순물을 제거하였다. 수성층을 HCl로 중화하고 에테르 (2x50 mL)로 추출하였다. 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 증발시켜 5.19 g의 알독심 (수율 93%)을 수득하였다.

에틸 3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5- 메틸이속사졸 -4- 카르복실레이트의 합성

실온에서 10 mL 디메틸포름아미드 (DMF) 중 (E)-2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드 옥심 (2 g)의 용액에 0.23 g N-클로로숙신이미드 (NCS)를 첨가하였다. 반응 온도가 35℃까지 상승할 때까지 무수(dry) 염화수소를 DMF 용액내로 버블링하였다. 그 다음 1.21 g N-클로로-숙신이미드를 나누어 첨가하고, 온도를 35 내지 45℃에서 유지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 30 mL 얼음에 붓고 에테르로 추출하였다. 합해진 추출물을 건조시키고 증발시켜 2.5 g의 2-클로로-6-플루오로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드를 황색 오일로서 수득하였다.

에틸 나트륨 아세토아세테이트 [나트륨 (0.33 g), 무수 에탄올 (10 mL) 및 에틸 아세토아세테이트 (1.75 g)]의 용액을 0 내지 3℃에서 20 mL 에테르 중 히드록사모일 클로라이드 (2.5 g)의 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 가온하고, 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 물 및 에테르와 함께 진탕시키고, 에테르 추출물을 증발시키고 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산)에 의해 정제하여 2.2 g의 에틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS [M+H]⁺의 결과:

메틸 3-(2,6- 디클로로페닐 )-5- 메틸이속사졸 -4- 카르복실레이트의 합성

5 mL 메틸 3-옥소부타노에이트 중 0.1 g (0.4455 mmol) 알파-클로로-2,6-디클로로벤즈알독심의 용액에, 0.11 mL (1.5 eq) 디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 24 h 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트를 진공 제거하였다. 잔류물을 고 진공하에 건조시키고 조 생성물을 고체가 될 때까지 물에서 연화하였다(triturate). 고체를 여과해내고 물-메탄올 혼합물로부터 재결정화에 의해 추가로 정제하였다. 결정을 여과해내고, 물로 세척하고 감압하에 건조시켜 248 mg (87%)의 메틸 3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복실레이트를 수득하였다. LC/MS [M+H]⁺의 결과:

비치환 벤즈알데히드, 4-클로로벤즈알데히드, 2-플루오로벤즈알데히드, 2-클로로벤즈알데히드, 2,4-디클로로벤즈알데히드, 4-메톡시벤즈알데히드, 3-플루오로벤즈알데히드, 2,6-디클로로벤즈알데히드, 2,4-디클로로벤즈알데히드, 3-플루오로이소니코틴알데히드 또는 3,5-디클로로이소니코틴알데히드로부터 출발하고 메틸 또는 에틸 3-옥소부타노에이트를 사용하여, 앞서 언급한 합성 경로를 사용하여 본 발명의 각각의 실시예의 제조에 필요한 모두 상이하게 치환된 메틸 또는 에틸 5-메틸-3-페닐이속사졸-4-카르복실레이트 빌딩 블록, 예를 들어 다음을 합성하였다:

에틸 3-(2,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸이속사졸 -4- 카르복실레이트 , 오일, 수율 82%

메틸 3-(4- 메톡시페닐 )-5- 메틸이속사졸 -4- 카르복실레이트 수율 65%

메틸 3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(2-(디메틸아미노)비닐) 이속사졸 -4- 카르복실 레이트의 합성

10 mL 무수 톨루엔 중 0.1 g (0.3708 mmol) 메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복실레이트의 용액에, 0.15 mL (0.7417 mmol) tert-부톡시-비스(디메틸아미노)메탄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 h 동안 환류하에 가열하였다.

혼합물을 진공 농축하고 고 진공중에서 건조시켰다. 석유 에테르를 오일상 잔류물에 첨가하고 결정질 생성물이 발생하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고 0.070 g (이론치 수율: 58%)의 청결한 생성물을 수득하였다. LC/MS [M+H]⁺의 결과:

메틸 3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(디메틸아미노)-4,4,4- 트리플루오로 -3-옥소부트-1-엔-2-일) 이속사졸 -4- 카르복실레이트의 합성

20 mL 무수 디클로로메탄 중 0.5 g (1.5397 mmol) 메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-[2-(디메틸아미노)비닐]이속사졸-4-카르복실레이트의 용액에, 0.32 mL (2.309 mmol) 트리플루오로아세트산 무수물을 얼음조 냉각하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 진공 농축하고 고 진공중에서 건조시켰다. 오일상 잔류물을 석유 에테르로 결정화하고 생성물을 여과에 의해 수집하여 0.604 g (이론치 수율: 94%)의 청결한 생성물을 수득하였다. LC/MS [M+H]⁺의 결과:

메틸 3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(3- 클로로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H-피라졸-4일) 이속사졸 -4- 카르복실레이트 ( 실시예 11)의 합성

무수 에탄올 중 0.5047 g (1.1994 mmol) 메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(디메틸아미노)-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부트-1-엔-2-일)이속사졸-4-카르복실레이트의 용액에, 0.1790 g (0.9995 mmol) 3-클로로페닐히드라진 및 0.17 mL (0.9995 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 환류하에 가열하였다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:디에틸 에테르 80:20)를 사용하여 단리하고 0.305 g (이론치 수율: 61%)의 청결한 생성물 (실시예 11)을 수득하였다. LC/MS [M+H]⁺의 결과:

실시예 1, 3, 4, 5, 7, 12, 14, 33, 46, 47, 48, 50, 51, 52, 53, 54, 61, 67, 68, 69, 70, 73, 74, 79, 80, 81, 82, 84, 85, 86, 87, 88, 92, 95, 96, 97, 106, 107, 109, 111, 116, 119, B-20 및 B-30의 메틸 에스테르 화합물의 합성을 적절하게 치환된 메틸 5-(1-(디메틸아미노)-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부트-1-엔-2-일)-3-페닐이속사졸-4-카르복실레이트 빌딩 블록 및 적절하게 치환된 아릴히드라진 유도체를 사용하여 실시예 11의 화합물의 상기 합성과 유사하게 수행하였다.

이소부틸히드라진, (2,2,2-트리플루오로에틸)히드라진, 이소프로필히드라진, (2-메톡시에틸)히드라진 및 3-히드라지닐테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 및 1-(2-히드라지닐에틸)피페리딘 각각을 혼입하여, 비-아릴 히드라진을 사용하는 것을 제외하고는 하기 실시예를 유사하게 합성하였다: 실시예 28, 65, 66, 102, 103 및 104.

메틸 3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(2- 히드록시에틸 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H-피라졸-4-일) 이속사졸 -4- 카르복실레이트 ( 실시예 83)의 합성

CH₂Cl₂ (1 mL) 중 메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(2-메톡시에틸)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트 (실시예 102) (27 mg, 0.06 mmol)의 용액에 보르트리브로마이드 (0.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성 오일을 pTLC (PE:EE 1:1)에 의해 정제하여 실시예 83을 오일 (10 mg, 34%)로서 수득하였다.

에틸 3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(2- 클로로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H-피라졸-4-일) 이속사졸 -4- 카르복실레이트 ( 실시예 B-33)의 합성

반응을 실시예 11의 상기 반응과 유사하게 수행하지만, 여기서 각각의 메틸 에스테르는 에틸 에스테르 빌딩 블록으로 대체되고 3-클로로페닐히드라진은 2-클로로페닐히드라진으로 대체되었다.

실시예 42, B-3, B-4, B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10, B-11, B-12, B-13, B-14, B-15, B-16, B-17, B-32, B-37, B-38, B-40, B-41, B-43, B-44, B-45, B-46, B-47, B-70, B-72, B-84, B-90, B-94, B-95, B-99 및 B-103의 에틸 에스테르 화합물의 합성을 적절하게 치환된 에틸 5-(1-(디메틸아미노)-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부트-1-엔-2-일)-3-페닐이속사졸-4-카르복실레이트 빌딩 블록 및 적절하게 치환된 아릴히드라진 유도체를 사용하여, 실시예 B-33의 화합물의 상기 합성과 유사하게 수행하였다.

실시예 B-2 및 B-81을 아릴 히드라진 대신에 (2-메톡시에틸)히드라진 및 ((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)히드라진 각각을 사용하는 것을 제외하고는 유사하게 합성하였다.

에틸 3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(2- 플루오로벤질 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H-피라졸-4-일) 이속사졸 -4- 카르복실레이트 ( 실시예 B-80)의 합성

디클로로메탄 (4 mL) 중 tert-부틸 카르바제이트 (히드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르) (0.3 g, 2.3 mmol) 및 2-플루오로벤질 브로마이드 (0.4 g, 2.3 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.3 mL, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 4 h 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 에틸 아세테이트에 희석하고 물 (3 x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 380 mg을 백색 고체 (수율 76%)로서 수득하였다.

디클로로메탄 (4 mL)에 용해시킨 Tert-부틸 2-(2-플루오로벤질)히드라진카르복실레이트 (0.5g, 2.27 mmol)를 디옥산 (0.8 mL, 22.7 mmol) 중 HCl 4M으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 농축하였다. 생성물을 동결건조시켜 비보호 벤질히드라진을 백색 고체 (200 mg, 수율 66%)로서 수득하였다. 마지막 단계 (N-치환 피라졸 단위의 형성)를 실시예 11에 관해 기재된 바와 같이 수행하고 489 mg의 생성물을 담황색 고체 (수율 81%)로서 수득하였다. LC/MS [M+H]⁺의 결과:

실시예 101, B-85, B-96, B-97 및 B-104의 화합물의 합성을 실시예 B-80의 화합물의 상기 합성과 유사하게 수행하였다.

3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(3- 클로로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-N- 메톡시 -N- 메틸이속사졸 -4-카르복스아미드 ( 실시예 63)의 합성

N,O-디메틸히드록실아민 (1.780 g, 18.243 mmol)을 무수 THF (100 mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각하고 DIPEA (3.0 ml, 18.2427 mmol)를 첨가하였다. 그 다음 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르보닐 클로라이드를 나누어 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 물을 첨가하고 플라스크를 2일 동안 냉장고에 두었다. 수득된 백색 고체를 여과하고, NaHCO₃의 5% 수용액으로 세척하고, 건조시켜 5.2 g의 바인렙(Weinreb) 아미드를 백색 고체 (수율 95%)로서 수득하였다.

바인렙 아미드 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-메톡시-N,5-디메틸이속사졸-4-카르복스아미드의 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(디메틸아미노)-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부트-1-엔-2-일)-N-메톡시-N-메틸이속사졸-4-카르복스아미드로의 전환 및 후속적으로 실시예 63의 최종 생성물로의 전환을 실시예 11의 앞서 언급한 합성과 유사하게 수행하였다.

실시예 135의 화합물의 합성을 실시예 63의 화합물의 상기 합성과 유사하게 수행하였다.

비누화 , 에스테르화 및 아미드화 절차

3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피 라졸-4-일)-N- 메틸이속사졸 -4-카르복스아미드 ( 실시예 19)의 합성

비누화 :

100 mg (0.27 mmol)의 실시예 1의 화합물을 10 mL 에탄올/물 1:1의 혼합물에 용해시키고 5 mL의 물 중 100 mg NaOH (2.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류하에 가열하였다. 에탄올을 진공 증발시키고 물을 첨가하여 용적을 10 mL로 조정하였다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고 농 HCl을 사용하여 용액을 pH 1로 조정하였다. 발생된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켜 91 mg (93%)의 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실산을 수득하였다.

아미드화 :

5 mL SO₂Cl₂ 중 91 mg 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실산 (0.197 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 용액을 진공 농축하고 고 진공중에서 건조시켰다. 잔류물 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르보닐 클로라이드를, 추가 정제 없이 3 mL 무수 디옥산에 용해시켰다. 이 용액에 60 mg (0.88 mmol) 메틸아민 히드로클로라이드 및 1.96 mL 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축하고 잔류물을 헥산으로 연화하였다. 여과에 의해 수집된 침전물 및 30 mg (31%)의 실시예 19를 수득하였다. LC/MS [M+H]⁺의 결과:

실시예 32, 37, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 62, 75, 93, 96, 98, 105, 110 및 113의 N-메틸 카르복스아미드의 합성을 실시예 19의 화합물의 상기 합성과 유사하게 수행하였다.

3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실산의 제조를 위해 상기 기재된 비누화 프로토콜을 사용하여 하기 산 화합물을 수득하였다: 실시예 91, 108, 114, B-18, B-19, B-42 및 B-86.

3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(3- 클로로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일) 이속사졸 -4-카르복스아미드 ( 실시예 121)의 합성

실시예 11의 에스테르의 비누화를 실시예 19의 제1 단계에 관한 기재에 따라 달성하여, 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실산을 89% 수율로 수득하였다. 20 mL 무수 DMA 중 6.0 g (12.34 mmol) 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실산 및 1.98 g (37.021 mmol) 염화암모늄의 용액에 9.36 g (24.681 mmol) HBTU 및 6.45 mL (37.021 mmol) DIPEA를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 에틸아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고 탄산수소나트륨 (5%, 수성) 및 시트르산 (5%, 수성)으로 2회 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공 제거하였다. 진공 건조시킴으로써 오일상 잔류물이 고체가 되었다. 고체를 석유 에테르로 세척하고, 여과하고 진공 건조시켜 5.37 g (90%)의 실시예 121을 수득하였다. LC/MS MH+의 결과:

실시예 124의 카르복스아미드의 합성을 실시예 121의 화합물의 상기 합성과 유사하게 수행하였다.

더욱이, 하기 상이하게 N-치환된 카르복스아미드의 합성을 각 경우에 적절한 아민을 사용하여 실시예 121의 화합물의 상기 합성과 유사하게 수행하였다: 실시예 2, 16, 17, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 118, 127 및 132.

(3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(3- 클로로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라 졸-4-일) 이속사졸 -4-일)( 모르폴리노 ) 메탄온 ( 실시예 B-35)의 합성

3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실산 (50 mg, 0.0001 mmol), 모르폴린 (9 mg, 0.0001 mmol), HOBt (14 mg, 0.0001 mmol) 및 EDCI (19 mg 0.00012 mmol)를 1 mL 무수 DMF에 용해시켰다. N-메틸모르폴린 (100μL, 0.001 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 모르폴린, HOBt, EDCI 및 N-메틸모르폴린을 앞서 언급한 비로 다시 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 h 동안 교반하였다. DMF를 증발에 의해 제거하였다. 5% 시트르산의 수용액을 첨가하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 생성물 (실시예 B-35)을 pTLC (PE/EE 5/5)에 의해 정제하여 26 mg의 황색 오일 (수율 45%)을 수득하였다. LC/MS MH+의 결과:

추가의 아미드 화합물을 각 경우에 적절한 아민을 사용함으로써 화합물 B-35에 관해 상기 기재된 바와 같이 수득하였다: 실시예 B-34, B-49, B-50, B-51, B-52, B-53, B-54, B-55, B-56, B-57, B-58, B-59, B-62, B-63, B-64, B-65, B-66, B-74, B-87, B-88, B-91, B-93 및 B-100 (후자의 경우, 아미드 형성은 N-아릴-피라졸 모이어티의 아릴 단위에서 치환기에 적용됨).

디메틸히드록실아민 중 10.8 g (22.2 mmol) 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실산, 2.17 g (1 eq) N,O-디메틸히드록실아민 및 8.42 g (1 eq) HBTU의 용액에 3.68 mL DIPEA를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 분해시키고 탄산수소나트륨 (5%, 수성) 및 시트르산 (5%, 수성)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공 제거하였다. TLC (6:4 석유에테르:에틸아세테이트)는 잔류 유리체(educt)를 나타냈다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (6:4 석유에테르:에틸아세테이트)에 의해 단리하였다. 생성물 (실시예 63)을 진공하에 건조시켜 2.28 g (19%)을 수득하였다. LC/MS MH+의 결과:

실시예 94의 화합물을 화합물 63의 프로토콜과 유사하게 수득하였다.

에스테르화 :

에틸 3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H-피라졸-4-일] 이속사졸 -4- 카르복실레이트 ( 실시예 42)의 합성

CH₂Cl₂ (1 mL) 중 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르보닐 클로라이드 (0.1 g) 및 에탄올 (0.04 mL)의 현탁액에 히드록시벤조트리아졸 (HOBT) (50 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC) (45 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 투명 용액이 형성될 때까지 가끔 교반하고 밤새 방치하였다. 용액을 물로 희석하고 분리된 유기층을 칼럼 크로마토그래피 (CHCl₃)에 의해 정제하여 실시예 42의 에스테르 화합물 (수율 75%)을 수득하였다. LC/MS [M+H]⁺의 결과:

실시예 77, 78, 90, 99, 100 및 112의 화합물의 합성을 실시예 42의 화합물의 상기 합성과 유사하게 수행하였다.

i -프로필 3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일] 이속사졸 -4- 카르복실레이트 ( 실시예 43)의 합성

3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실산 (30 mg, 0.064 mmol), 세슘 플루오라이드 (12 mg, 0.077 mmol) 및 2-아이오도프로판 (0.008 mL, 0.077 mmol)을 건조된 아세토니트릴 (1 mL)에 용해시키고 혼합물을 20 h 동안 환류시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성물을 pTLC (PE/EE 9/1)에 의해 정제하여 26 mg의 황색 오일 (수율 79%)을 수득하였다. LC/MS [M+H]⁺의 결과:

실시예 B-31, B-60, B-61, B-73, B-78, B-79 및 B-82의 화합물의 합성을 실시예 43의 화합물의 상기 합성과 유사하게 수행하였다.

5-(1-(3- 아세트아미도페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-3-(2- 클로로 -6-플루오로페닐) 이속사졸 -4- 카르복실레이트 ( 실시예 B-89)의 합성

실시예 43에 관해 상기 기재된 바와 동일한 에스테르화 절차를 2-아이오도프로판을 아이오도메탄으로 대체하여 적용하여 실시예 B-89의 메틸 에스테르를 황색 오일 (수율 15%)로서 수득하였다.

메틸 3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(피리딘-3-일)-5-( 트리플루오로메틸 )-1H-피라졸-4-일) 이속사졸 -4- 카르복실레이트 ( 실시예 B-67)의 합성

메탄올 (1.5 mL) 중 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실산 (30 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 티오닐클로라이드 (5 μL, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 60 h 동안 및 환류에서 5 h 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물 (3 x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성물 (실시예 B-67)을 pTLC (1:1 EE/PE)에 의해 정제하여 3 mg의 백색 고체 (수율 9%)를 수득하였다. LC/MS MH+의 결과:

실시예 B-69, B-71, B-75, B-76, B-77, B-92의 화합물의 합성을 실시예 B-67의 화합물의 상기 합성과 유사하게 수행하였다.

S- 메틸 3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(피리딘-3-일)-5-( 트리플루오로메틸 )-1H-피라졸-4-일) 이속사졸 -4- 카르보티오에이트 ( 실시예 B-68)의 합성

3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실산 (30 mg, 0.066 mmol)을 티오닐클로라이드 (1.5 mL)로 처리하고 2 h 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 중간체를 벤젠 (3x)으로 처리하고 벤젠을 증발시켜 물을 제거하였다. 그 다음, 수득된 혼합물을 벤젠 (1.5 mL)에 용해시키고 나트륨 메탄티올레이트 (32.5 mg, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 h 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물 (3 x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성물 (실시예 B-68)을 pTLC (1:1 EE/PE)에 의해 정제하여 3 mg의 백색 고체 (수율 9%)를 수득하였다. LC/MS MH+의 결과:

S- 메틸 3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(3- 클로로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H-피라졸-4-일) 이속사졸 -4- 카르보티오에이트 ( 실시예 126)의 합성

카르복실산 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실산 (60 mg, 0.123 mmol)을 SOCl₂ (5 mL) 중에서 2시간 동안 환류시키고 과량의 티오닐 클로라이드를 증발시켰다. 잔류물을 무수 디옥산 (5 mL)에 용해시키고, 나트륨 티오메톡시드 (60 mg, 0.86 mmol)를 첨가하고 혼합물을 1일 동안 교반하였다. 용매 증발 후, 물 (5 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 상청액을 생성 수지에 부어 버렸다. 당해 수지로부터 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 0.040 내지 0.100 mm, 용리액 - 클로로포름:헥산 = 1:1)에 의해 단리하였다. 실시예 126의 수율: 45 mg (71%)의 담회색을 띤 수지. LC/MS MH+의 결과:

실시예 128 및 130의 화합물의 합성을 실시예 126의 화합물의 상기 합성과 유사하게 수행하였다.

3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(3- 클로로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-N- 메틸이속사졸 -4- 카르보티오아미드 ( 실시예 72)의 합성

실시예 19의 화합물 0.37 g, 0.74 mmol, 로슨 시약 (0.30 g, 0.74 mmol) 및 무수 디옥산 (10 mL)의 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 증발 건조시키고 잔류물을 에탄올 (20 mL)로부터 결정화시켰다.

화합물 72의 수율: 0.28 g (73%), 황색을 띤 결정. LC/MS MH+의 결과:

실시예 76, 122, 123, v125 , 129, B-101 및 B-102의 화합물의 합성을 실시예 72의 화합물의 상기 합성과 유사하게 수행하였다. LC/MS MH+의 결과: 502.3

3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(4- 플루오로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일) 이속사졸 ( 실시예 25)의 합성

에틸 1-(4- 플루오로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4- 카르복실레이트 :

에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트 (18.5 g, 77.34 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (9.21 g, 77.34 mmol)을 벤젠 (10 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 1 h 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 증발시키고 쿠겔로르(Kugelrohr) 장치를 사용하여 증류시켜 12 g의 에틸 2-((디메틸아미노)메틸렌)-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (수율 65%)를 수득하였다.

페닐히드라진 (2.62 g, 20.82 mmol)을 무수 THF (100 mL)에 용해시키고 트리에틸아민 (2.9 mL, 20.82 mmol)을 첨가하였다. 용액을 -10℃로 냉각하였다. 20 mL THF 중 에틸 2-((디메틸아미노)메틸렌)-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (5 g, 20.82 mmol)의 용액을 1 h 내에 적가하였다. 그 다음 혼합물을 -10℃에서 30분 및 이어서 실온에서 16 h 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 수득된 오일을 에틸아세테이트에 용해시키고 탄산수소나트륨의 용액 및 시트르산으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (80:20 PE:EE)에 의해 정제하여 2.8 g의 에틸 1-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (수율 44%)를 수득하였다.

30 mL 무수 THF 중 1.9243 g (10.2571 mmol) (E)-1-(2-클로로-6-플루오로페닐)에탄온 옥심의 용액에 8 mL (2 eq.) n-부틸리튬을 아르곤 및 얼음조 냉각하에 적가하였다. 1.55 g (0.5 eq.)의 에틸 1-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 5 mL 무수 THF에 용해시키고 또한 5분 이내에 첨가하였다. 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다.

이 반응 혼합물에 40 mL 염산 (물 중 10% 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 환류하에 가열하였다. 수용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공 제거하고, TLC (4:1 헥산:에틸 아세테이트)는 불순물의 몇몇 스폿(spot)을 나타냈다. 생성물을 헥산:에틸 아세테이트 4:1을 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고 355 mg (이론치 수율 48%)의 화합물 25를 수득하였다. LC/MS MH⁺:

(E)-3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(2-(디메틸아미노)비닐) 이속사졸 -4- 카르보니트 릴의 합성

100 mL 무수 톨루엔 중 1.5 g (6.3389 mmol) 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르보니트릴의 용액에, 2.10 g (12.6779 mmol) tert-부톡시-비스(디메틸아미노)메탄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 h 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 진공 농축하고 고 진공중에서 건조시켰다. 석유 에테르를 결정화된 잔류물에 첨가하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고 1.791 g (이론치 수율: 95.9%)의 청결한 생성물을 수득하였다. LC/MS MH⁺의 결과:

(Z)-3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(디메틸아미노)-4,4,4- 트리플루오로 -3- 옥소 부트-1-엔-2-일) 이속사졸 -4- 카르보니트릴의 합성

20 mL 무수 디클로로메탄 중 0.5 g (1.7140 mmol) (E)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(2-(디메틸아미노)비닐)이속사졸-4-카르보니트릴의 용액에, 0.36 mL (2.5710 mmol) 트리플루오로아세트산 무수물을 얼음조 냉각하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 진공 농축하고 고 진공중에서 건조시키고, 석유 에테르를 결정화된 생성물에 첨가하고 여과에 의해 수집하여 0.625 g (이론치 수율: 94%)의 청결한 생성물을 수득하였다. LC/MS MH⁺의 결과:

3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(3- 클로로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일) 이속사졸 -4- 카르보니트릴 ( 실시예 49)의 합성

무수 에탄올 중 0.1 g (0.2579 mmol) (Z)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(디메틸아미노)-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부트-1-엔-2-일)이속사졸-4-카르보니트릴의 용액에, 0.0462 g (0.2579 mmol) 3-클로로페닐히드라진 및 0.78 mL (0.2579 mmol) DIPEA를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 h 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 진공 농축하고 고 진공중에서 건조시켰다. 상부 스폿을 정제용 박층 크로마토그래피를 사용함으로써 단리하고 0.0037 g (이론치 수율: 3.0%)의 청결한 생성물 화합물 49를 수득하였다. LC/MS MH⁺의 결과:

실시예 120의 화합물의 합성을 실시예 49의 화합물의 상기 합성과 유사하게 수행하였다.

3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(3- 클로로페닐 )-5- 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-N- 메틸이속사졸 -4- 카르보티오아미드 ( 실시예 64)의 합성

(E)-메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(2-(디메틸아미노)비닐)이속사졸-4-카르복실레이트 (85 mg, 0.26 mmol)의 냉각 (동결) 용액에 순(absolute) 디옥산 (2.3 g), 후니그(Huenig's) 염기 (156 mg, 1.20 mmol) 및 2,2,3,3-테트라플루오로프로파노일 클로라이드 (129 mg, 0.76 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물 (용액)을 용융시키고 실온에서 1.5 h 동안 유지하였다. EtOAc/C₇H₁₆ 9/1 중 TLC는 어떠한 출발 물질 없이 단일 생성물을 나타냈다. 용액을 증발 건조시키고, 오일상 잔류물을 비등 헥산에 의해 처리하고 이를 농축하여 순수한 (E)-메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(디메틸아미노)-4,4,5,5-테트라플루오로-3-옥소펜트-1-엔-2-일)이속사졸-4-카르복실레이트를 수득하였다. 잔류 오일상 (E)-메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(디메틸아미노)-4,4,5,5-테트라플루오로-3-옥소펜트-1-엔-2-일)이속사졸-4-카르복실레이트를 추가적 정제 없이 추가의 반응에 사용하였다. 원료 (E)-메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(디메틸아미노)-4,4,5,5-테트라플루오로-3-옥소펜트-1-엔-2-일)이속사졸-4-카르복실레이트 (116 mg)를 에탄올 중 3-플루오로페닐 히드라진 히드로클로라이드 (42 mg)에 의해 표준 절차로 처리하여 96 mg (73%)의 순수한 화합물 64를 수득하였다. LC/MS MH+의 결과:

메틸 3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(3- 플루오로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H-피라졸-4-일) 이소티아졸 -4- 카르복실레이트 ( 실시예 137)의 합성

0.32 g 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실산 (0.70 mmol)을 NaOH 수용액 (20 mL 물 + 0.115 g NaOH)에 용해시켰다. 이 용액에 브로민 (0.34 g, 2.1 mmol)을 교반 및 냉각 (0 내지 5℃)하면서 서서히 적가하였다. 0 내지 5℃에서 2시간 동안 및 실온에서 2일 동안 교반을 계속하였다. 침전물을 여과해내고 5% NaOH 수용액 (10 mL)에 현탁시켰다. 교반 2시간 후 고체를 여과해내고, 물로 세척하고 공기중에서 건조시켜 0.15 g (0.30 mmol, 42%)의 화합물 137을 백색 결정으로 수득하였다. LC/MS MH+의 결과:

실시예 137의 프로토콜과 유사하게 수득된 추가 실시예는 다음과 같다: 140, 144, 145, B-23, B-24, B-25, B-26, B-27, B-28 및 B-83.

메틸 3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(3- 플루오로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H-피라졸-4-일) 이소티아졸 -4- 카르복실레이트 ( 실시예 133)의 합성

8 mL SOCl₂ 중 102 mg (0.217 mmol)의 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실산의 용액을 3 h 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공중에서 완전히 증발시켰다. 잔류물을 8 mL 순 디옥산에 용해시키고 825 mg N₂H₄*H₂O와 6 mL 순 디옥산의 혼합물에 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물의 TLC는 EtOAc/헵탄, 1/1 중 출발 산보다는 더 작고 EtOAc/Et₃N 중의 경우보다는 더 큰 R_f를 갖는 신규 생성물을 나타냈다. 휘발성 물질을 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가하여 오일상 핑크색 고체를 침전시켰다. 물을 제거하고, 잔류물을 물에 의해 세척한 다음, 5 mL 물과 10 드롭의 AcOH에 의해 처리하고 마지막으로 물에 의해 세척하였다.

생성물을 비등 헵탄 (38 mg)에 의해 부분 추출하고 에테르에 의해 부분 추출하고 헵탄 (39 mg)에 의해 에테르 용액을 추가로 처리하였다. 총 수율: 77 mg (73%)의 화합물 133. LC/MS MH+의 결과:

실시예 134를 실시예 133에 관해 기재된 프로토콜에 따라 합성하였다.

3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(3- 플루오로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피 라졸-4-일) 이속사졸 -4-아민 ( 실시예 117)의 합성

화합물 133 (0.60 g, 1.24 mmol)을 디옥산 (20 mL), H₂O (5 mL), 농 HCl (1 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 물 (10 mL) 중 NaNO₂ (0.532 g)의 용액을 교반 및 냉각 (0 내지 5℃)하면서 적가하였다. 이 온도에서 교반 30분 후 혼합물을 얼음 (대략 50 g) 위로 부었다. 조 아지드의 수지성 잔류물이 형성되었다. 냉장고에 밤새 방치한 후 상청액을 경사분리하였다. 잔류물을 디옥산 (20 mL)과 물 (6 mL)의 혼합물에 용해시키고 30분 동안 환류시켰다. 용매를 진공 증발 건조시켰다. 잔류물을 최소량의 클로로포름에 용해시키고 순수한 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 0.040 내지 0.100 mm, 용리액 - 클로로포름, Rf

0.3)에 의해 단리하였다. 화합물 117의 수율: 0.324 g (0.73 mmol, 59%)의 황색을 띤 고체. LC/MS MH+의 결과:

실시예 B-36을 실시예 117에 관해 기재된 프로토콜에 따라 합성하였다.

N-(3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(3- 플루오로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H-피라졸-4-일) 이속사졸 -4-일) 아세트아미드 ( 실시예 139)의 합성

화합물 117 (0.167 g, 0.38 mmol)과 아세트산 무수물 (3 mL)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다 (TLC에 의해 출발 아민의 부재시까지). 냉각 후, 물 (15 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상청액을 조 생성물의 오일상 침전물로부터 제거하였다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 0.040 내지 0.100 mm, 용리액 - 클로로포름, R_f

0.25)에 의해 정제하여 오일을 수득하고, 이는 헥산 처리 후 고화되었다. 화합물 139의 수율: 0.112 g (0.23 mmol, 61%)의 황색을 띤 고체. LC/MS MH+의 결과:

실시예 B-39를 실시예 139에 관해 기재된 프로토콜에 따라 합성하였다.

N-(3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(3- 클로로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피 라졸-4-일) 이속사졸 -4-일) 포름아미드 ( 실시예 B-48)의 합성

3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-아민 (실시예 B-36) (40 mg, 0.1 mmol)을 포름산 (3 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하였다. 생성 침전물을 수집하고, 물로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 생성물을 pTLC (EE/PE 2:1)에 의해 정제하여 32 mg의 목적 생성물 (실시예 B-48) (수율 75%)을 수득하였다. LC/MS MH+의 결과:

3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-[1-(3- 플루오로페닐 )-3-( 트리플루오로메틸 )-1H-피라졸-4-일] 이속사졸 -4- 일포름아미드 ( 실시예 141)의 합성

1847 mg (17.4 mmol) 트리메틸오르토에테르와 1660 mg (27.7 mmol) 아세트산의 혼합물 중 130 mg (0.295 mmol) 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-[1-(3-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]이속사졸-4-아민 (실시예 117)의 용액을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 수득된 백색 고체 염을 헥산으로 필터 상에서 세척하였다. 여액을 합하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 헥산에 의해 처리하고, 추출물을 실리카겔, (용리액 EtOAc/헥산 1/1) 상에서 CC에 의해 정제하였다. 순수한 생성물 (실시예 141)의 수득된 분획을 증발시켜 50 mg의 담록색조의 오일 (수율 36%)을 수득하였다. LC/MS MH+의 결과:

N-{3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-[1-(3- 플루오로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H-피라졸-4-일]-1,2- 옥사졸 -4-일}-2,2,2- 트리플루오로아세트아미드 ( 실시예 B-22)

3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-아민 (실시예 117) (70 mg, 0.159 mmol), 디옥산 (5 ml) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (50 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고 물 (5 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 여과해내고, 물로 세척하고 건조시켜 77 mg의 실시예 B-22 (수율 90.2%)를 수득하였다.

(Z)- 메틸 N-(3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(3- 플루오로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일) 이속사졸 -4-일)-2,2,2- 트리플루오로아세트이미데이트 (실시예 136)의 합성

실시예 B-22 (30 mg, 0.056 mmol), 아세톤 (5 ml), 무수 K₂CO₃ (100 mg) 및 CH₃I (100 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 무기 염을 여과해내고 아세톤으로 세척하였다. 여액 및 린스를 합하고 용매를 진공 증발시켜 실시예 136을 점성 수지 (27 mg, 0.049 mmol, 87.5%)로서 Z 및 E 이성체의 혼합물 (¹H NMR 데이터에 따름)로서 수득하였다.

N' -아세틸-3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(2- 플루오로페닐 )-5- 트리플루오로메 틸)-1H- 피라졸 -4-일) 이속사졸 -4- 카르보히드라지드 ( 실시예 142)의 합성

5.8 ml 순 디옥산 중 190 mg (0.393 mmol) 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르보히드라지드 (이는 실시예 133에 관해 기재된 절차와 유사하게 합성됨)의 용액에, 148 mg (1.885 mmol) 아세틸 클로라이드를 첨가하였다. 전환은 수분 이내에 완료되었다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 에탄올과 함께 재증발시켰다. 잔류물을 EtOAc - 헵탄으로부터 결정화하여 175 mg (85%)의 화합물 142를 담황색 분말로서 수득하였다. LC/MS MH+의 결과:

5-(1-(2- 아미노페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-3-(2- 클로로 -6- 플루오 로페닐) 이속사졸 -4- 카르복실레이트 ( 실시예 B-98)의 합성

3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(2-니트로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트 (실시예 B-95) (100 mg, 0.19 mmol)를 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 아세트산 (1.5 mL)의 존재하에 바이알에 넣었다. 용액을 교반하고 농 염산 (0.03 mL, 0.19 mmol) 및 아연 (80.9 mg, 1.24 mmol)을 빙냉하에 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 h 동안 교반하였다. 암모니아 (25%)의 수용액을 반응 혼합물에 첨가하여 알칼리화하였다. 그 다음 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성물 (실시예 B-98)을 pTLC (CH₂Cl₂/MeOH 100/5)에 의해 정제하여 25 mg을 갈색/황색 오일 (수율 27%)로서 수득하였다. LC/MS MH+의 결과:

5-(1-(2- 아세트아미도페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-3-(2- 클 로로-6-플루오로페닐) 이속사졸 -4- 카르복실레이트 ( 실시예 B-1)의 합성

아세트산 (1 mL) 중 에틸 5-(1-(2-아미노페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실레이트 (실시예 B-98) (21 mg, 0.04 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (4 μL, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물 (3 x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성 오일을 TLC (DCM : MeOH 100:5)에 의해 정제하여 3 mg의 실시예 B-1을 황색을 띤 오일 (수율 13%)로서 수득하였다. LC/MS MH+의 결과:

메틸 3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-[1-(3- 플루오로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H-피라졸-4-일] 이속사졸 -4- 일카르바메이트 ( 실시예 138)의 합성

3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-[1-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]이속사졸-4-카르복실산 (103 mg, 0.219 mmol)을 티오닐 클로라이드 (6 mL)에 용해시키고 3 h 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공 증발시키고, 잔류물을 순 벤젠 (~5 mL)에 용해시키고, 나트륨 아지드 (281 mg, 4.322) 및 10 드롭의 트리에틸아민을 용액 (pH < 7)에 첨가하였다. 현탁액을 3 h 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 증발시키고, 잔류물을 2 x 10 mL 에테르로 처리하였다. 에테르 추출물을 증발시켜 점성 갈색 오일을 수득하였다. 메탄올 (~5 mL)을 오일에 첨가하고 용액을 실온에서 1일 동안 유지하였다. 휘발성 물질을 진공 증발시키고, 잔류물을 2 x 10 mL 비등 헵탄으로 처리한 후 용매를 증발시켜, 55 mg 조 생성물을 수득하였다. 실리카겔 (용리액 EtOAc/헵탄, 1/1 v/v) 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 순수한 메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-[1-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]이속사졸-4-일카르바메이트 (실시예 138) (45 mg, 41%)를 수득하였다. LC/MS MH+의 결과: 498

메틸 3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-[1-(2- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일] 이속사졸 -4- 카르복실레이트 ( 실시예 89)

A) 메틸 3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(디메틸아미노)-3- 옥소프로프 -1-엔-2-일) 이속사졸 -4- 카르복실레이트

메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(디메틸아미노)-3-옥소프로프-1-엔-2-일)이속사졸-4-카르복실레이트를 문헌 [Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2339]과 유사하게 빌스마이어(Vilsmeier) 제제를 사용하여 메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(2-(디메틸아미노)비닐)이속사졸-4-카르복실레이트로부터 합성하였다.

B)

에탄올 (460 mg) 중 원료 메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-[2-(디메틸아미노)-1-포르밀비닐]이속사졸-4-카르복실레이트 (36 mg, 0.102 mmol)의 용액에, 2-플루오로페닐 히드라진 히드로클로라이드 (16 mg, 0.100 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 TLC 샘플이 출발 엔아민을 나타내지 않을 때까지 55 내지 60℃로 가온하였다. 용액을 진공 증발 건조시키고, 잔류물을 3 x 10 mL의 비등 헥산으로 추출하고, 헥산 추출물을 합하고 농축하고 실온으로 냉각하였다. 결정화하여 25 mg의 목적 생성물 (실시예 89) (수율 60%)을 수득하였다. LC/MS MH+의 결과:

실시예 89의 프로토콜과 유사하게 수득된 추가 실시예는 다음과 같다: 115 및 B-21.

메틸 3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-{[1-(4- 메톡시카르보닐 -3-(4- 클로로페닐 ) 이속사졸 -5-일)-5- 트리플루오로메틸 -1H- 피라졸 -4-일]}- 이속사졸 -4- 카르복실레이트 ( 실 시예 131)의 합성

A) 메틸 5- 클로로 -3-(4- 클로로페닐 ) 이속사졸 -4- 카르복실레이트 .

POCl₃ (3 mL) 중 메틸 3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디히드로이속사졸-4-카르복실레이트 (518 mg, 2.04 mmol; 빌딩 블록은 시판됨)의 현탁액을 0 내지 5℃로 냉각하고, 교반 직후, Et₃N (0.3 mL)을 적가하였다. 생성 혼합물을 100 내지 110℃로 가열하고 이 온도에서 2 내지 2.5 h 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 빙수에 붓고 수성 NaOH (10%)로 중화하였다. 생성물을 에테르로 추출하고 칼럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 25:2)에 의해 정제하여 320 mg의 황색 고체를 수득하였다. 수율 57%.

B) 메틸 3-(4- 클로로페닐 )-5- 히드라지노이속사졸 -4- 카르복실레이트 .

MeOH 중 히드라진 수화물의 빙냉 용액 (5 mL 중 0.3 mL)에 CH₂Cl₂ (2 mL)에 용해시킨 메틸 5-클로로-3-(4-클로로페닐)이속사졸-4-카르복실레이트 (0.3 g, 1.1 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 교반하고 용매의 절반을 증발시켰다. 생성물을 여과해내고, 냉 메탄올로 세척하고 건조시켜 227 mg (77%)의 5-히드라지노이속사졸을 수득하였다.

C) 메틸 3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-{[1-(4- 메톡시카르보닐 -3-(4- 클로로페닐 )이속사졸-5-일)-5- 트리플루오로메틸 -1H- 피라졸 -4-일]}- 이속사졸 -4- 카르복실레이트 (실 시예 131)

에탄올 (1 mL) 중 메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(디메틸아미노)-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부트-1-엔-2-일)이속사졸-4-카르복실레이트 (157 mg, 0.37 mmol)와 메틸 3-(4-클로로페닐)-5-히드라지노이속사졸-4-카르복실레이트 (0.1 g, 0.37 mmol)의 혼합물을 60℃에서 5 h 동안 가열하고, 용액을 증발시키고 생성물을 메탄올로부터 재결정화하여 86 mg (37%)의 실시예 131을 수득하였다.

메틸 3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(5-( 에톡시카르보닐 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -4-일)이속사졸-4- 카르복실레이트 유도체: 실시예 6, 8, 9, 10, 13, 15, 26, 29, 34, 35, 38, 39, 40, 41 및 45의 합성

메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(디메틸아미노)-4-에톡시-3,4-디옥소부트-1-엔-2-일)이속사졸-4-카르복실레이트 (이는 바이오네트 리서치 인터미디에이츠(Bionet Research Intermediates)로부터 시판됨)로부터 출발하여, 실시예 11에 관해 기재된 바와 같이 상이하게 치환된 아릴히드라진을 사용하여 피라졸 환을 구축하였다.

예시적 실시예의 화합물의 합성을 하기에 기재하였다:

에틸 3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5- 메틸이속사졸 -4- 카르복실레이트에 관해 예시적으로 나타낸 5- 메틸이속사졸 -4- 카르복실레이트의 제조를 위한 일반 절차

알데히드 A (5 g, 31,5 mmol), 에탄올 (10 mL), 얼음과 물 (30 mL) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.8 g, 40.3 mmol)의 교반 혼합물에, NaOH의 수용액 (5 mL의 물 중 3.6 g, 90 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 40 mL의 에테르로 추출하여 불순물을 제거하였다. 수성층을 HCl로 중화하고 에테르 (2x50 mL)로 추출하였다. 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 증발시켜 5.19 g의 옥심 B (수율 93%)를 수득하였다.

10 mL의 DMF 중 알독심 B (2 g, 11.5 mmol)의 용액에, 0.23 g (1.72 mmol)의 N-클로로숙신이미드 (NCS)를 실온에서 첨가하였다. 반응 온도가 35℃까지 상승할 때까지 무수 염화수소를 DMF 용액내로 버블링하였다. 그 다음 1.31 g (9.8 mmol)의 NCS를 나누어 첨가하고, 온도를 35 내지 45℃에서 유지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 30 mL의 얼음 위에 붓고 에테르로 추출하였다. 합해진 추출물을 건조시키고 증발시켜 2.5 g의 히드록사모일 클로라이드 C를 황색 고체로서 수득하였다.

에틸 나트륨 아세토아세테이트 [나트륨 (0.3 g, 13 mmol), 무수 에탄올 (10 mL) 및 에틸 아세토아세테이트 (1.7 g, 13 mmol)로부터]의 용액을 0 내지 3℃에서 20 mL의 에테르 중 히드록사모일 클로라이드 C (2.5 g, 12 mmol)의 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 가온하고, 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 물 및 에테르에 용해시키고, 에테르 추출물을 증발시키고 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산)에 의해 정제하여 2.2 g의 이속사졸 유도체 D를 무색 오일로서 수득하였다.

에틸 3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5- 메틸이속사졸 -4- 카르복실레이트 , 오일, 수율 67%

LC/MS [M+H]⁺의 결과:

메틸 3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(2-(디메틸아미노)비닐) 이속사졸 -4- 카 르복실레이트의 합성

10 mL 무수 톨루엔 중 0.1 g (0.3708 mmol) 메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복실레이트의 용액에, 0.15 mL (0.7417 mmol) tert-부톡시-비스(디메틸아미노)메탄 (브레데렉 시약)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 h 동안 환류하에 가열하였다.

혼합물을 진공 농축하고 고 진공중에서 건조시켰다. 석유 에테르를 오일상 잔류물에 첨가하고 결정질 생성물이 발생하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 0.070 g (이론치 수율: 58%)의 비닐 이속사졸 유도체를 수득하였다. LC/MS [M+H]⁺의 결과:

메틸 3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(디메틸아미노)-4,4,4- 트리플루오로 -3- 옥 소부트-1-엔-2-일) 이속사졸 -4- 카르복실레이트의 합성

20 mL 무수 디클로로메탄 중 0.5 g (1.5397 mmol) 메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-[2-(디메틸아미노)비닐]이속사졸-4-카르복실레이트의 용액에, 0.32 mL (2.309 mmol) 트리플루오로아세트산 무수물을 얼음조 냉각하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다.

그 후 혼합물을 진공 농축하고 고 진공중에서 건조시켰다. 오일상 잔류물을 석유 에테르로부터 결정화하고, 생성물을 여과에 의해 수집하여 0.604 g (이론치 수율: 94%)의 5-(1-(디메틸아미노)-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부트-1-엔-2-일)이속사졸 유도체를 수득하였다. LC/MS [M+H]⁺의 결과:

메틸 3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(3- 클로로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H-피라졸-4-일) 이속사졸 -4- 카르복실레이트의 합성

무수 에탄올 중 0.5047 g (1.1994 mmol) 메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(디메틸아미노)-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부트-1-엔-2-일)이속사졸-4-카르복실레이트의 용액에, 0.1790 g (0.9995 mmol) 3-클로로페닐히드라진 및 0.17 mL (0.9995 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 환류하에 가열하였다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:디에틸 에테르 80:20)를 사용하여 단리하고, 0.305 g (이론치 수율: 61%)의 피라졸릴-이속사졸 유도체를 수득하였다. LC/MS [M+H]⁺의 결과:

100 mL 무수 톨루엔 중 1.5 g (6.3389 mmol) 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르보니트릴의 용액에, 2.10 g (12.6779 mmol) tert-부톡시-비스(디메틸아미노)메탄 (브레데렉 시약)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 h 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 진공 농축하고 고 진공중에서 건조시켰다. 석유 에테르를 조 물질에 첨가하여 생성물의 결정화를 촉발시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 1.791 g (이론치 수율: 95.9%)의 비닐 이속사졸 유도체를 수득하였다. LC/MS MH⁺의 결과:

(Z)-3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(디메틸아미노)-4,4,4-트리플루오로-3-옥 소부 트-1-엔-2-일) 이속사졸 -4- 카르보니트릴의 합성

20 mL 무수 디클로로메탄 중 0.5 g (1.714 mmol) (E)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(2-(디메틸아미노)비닐)이속사졸-4-카르보니트릴의 용액에, 0.36 mL (2.571 mmol) 트리플루오로아세트산 무수물을 얼음조 냉각하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 진공 농축하고 고 진공중에서 건조시켰다. 석유 에테르를 조 물질에 첨가하여 생성물의 결정화를 촉발시키고, 이를 여과에 의해 수집하여 0.625 g (이론치 수율: 94%)의 5-(1-(디메틸아미노)-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부트-1-엔-2-일)이속사졸 유도체를 수득하였다. LC/MS MH⁺의 결과:

3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(3- 클로로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H-피 라 졸-4-일) 이속사졸 -4- 카르보니트릴의 합성

무수 에탄올 중 0.1 g (0.2579 mmol) (Z)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(디메틸아미노)-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부트-1-엔-2-일)이속사졸-4-카르보니트릴의 용액에, 0.0462 g (0.2579 mmol) 3-클로로페닐히드라진 및 0.78 mL (0.2579 mmol) DIPEA를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 h 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 진공 농축하고 고 진공중에서 건조시켰다. pTLC를 사용하여 정제를 달성하고, 0.0037 g (이론치 수율: 3.0%)의 피라졸릴-이속사졸 유도체를 수득하였다. LC/MS MH⁺의 결과:

3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(3- 클로로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-4-(1H- 테트라졸 -5-일) 이속사졸 ( 실시예 I-3)의 합성

10 mL 무수 DMF 중 0.115 g (0.246 mmol) 시아노-이속사졸의 용액에, 0.080 g (1.231 mmol) 나트륨 아지드 및 0.065 g (1.231 mmol) 염화암모늄을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴로 세척하였다. 여액을 진공 증발시켰다. 갈색 오일상 잔류물을 pTLC (석유 에테르: 에틸아세테이트 80:20 + 5% 아세트산)에 의해 정제하고 진공 건조시켜 49 mg (61%)의 실시예 I-3을 수득하였다. LC/MS MH+의 결과:

실시예 I-1 및 I-2를 유사하게 합성하였다.

3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(3- 클로로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-4-(티아졸-2-일) 이속사졸 ( 실시예 I-5)의 합성

7.13 g (13.86 mmol)의 에틸 에스테르를 150 mL 에탄올에 용해시키고, 10 mL NaOH (2.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 환류하에 가열하였다. 에탄올을 진공 증발시키고 히드로클로라이드산 (10% 수성)을 첨가함으로써 염기성 용액을 pH 2로 조정하였다. 산성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 진공 건조시켜 6.0 g (89%)의 상응하는 카르복실산을 수득하였다.

20 mL 무수 DMA 중 6.0 g (12.34 mmol)의 카르복실산 및 1.98 g (37.021 mmol) 염화암모늄의 용액에, 9.36 g (24.681 mmol) HBTU 및 6.45 mL (37.021 mmol) DIPEA를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 탄산수소나트륨 (5%, 수성) 및 시트르산 (5%, 수성)으로 2회 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 진공 건조시킴으로써 오일상 잔류물이 고체가 되었다. 고체를 석유 에테르로 세척하고, 여과하고 진공 건조시켜 5.37 g (90%)의 상응하는 카르복스아미드를 수득하였다.

20 mL 무수 디옥산 중 5.355 g (11.036 mmol)의 카르복스아미드의 용액에, 4.463 g (11.036 mmol) 로슨 시약을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 4시간 동안 교반하였다. 그 다음 용매를 진공 제거하였다. 오일상 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸아세테이트 80:20)에 의해 정제하여 1.716 g (31%)의 개별적 카르보티오아미드를 수득하였다.

20 mL 무수 DMF 중 1.022 g (2.039 mmol)의 카르보티오아미드의 용액에, 0.5 mL (4.077 mmol) 1,2-디클로로에틸 에틸 에테르를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 및 이어서 130℃에서 2시간 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 오일상 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸아세테이트 80:20)에 의해 정제하여 180 mg (17%)의 실시예 I-5를 수득하였다. LC/MS MH⁺의 결과:

실시예 IB -29에 관해 예시적으로 나타낸, 실시예 IB -29 및 IB -30에 관한 대안적 경로를 실현하였다:

3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(2-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.21 mmol), 염화암모늄 (10 mg, 0.21 mmol), HOBt (27.8 mg, 0.21 mmol) 및 EDCI (38.3 mg, 0.25 mmol)를 2 mL 무수 DMF에 용해시켰다. N-메틸모르폴린 (104.2 μL, 2.1 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 72 h 동안 교반하였다. DMF를 증발에 의해 제거하였다. 수성 5% 시트르산의 수용액을 첨가하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 혼합물을 pTLC (CH₂Cl₂/MeOH 95/5)에 의해 정제하여 50 mg (수율 50%)의 개별적 카르복스아미드를 수득하였다.

로슨 시약 단계를 실시예 I-5의 합성 내에 기재된 바와 같이 수행하였다. 0.5 mL 에탄올 중 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(2-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르보티오아미드 (15 mg, 0.03 mmol)의 용액에 2-클로로아세트알데히드 (0.046 mL, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 48 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄으로 희석하고 물 (3 x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성 오일을 pTLC (DCM : MeOH 100:5)에 의해 정제하여 10.4 mg의 실시예 IB-29를 황색 오일 (수율 66%)로서 수득하였다. LC/MS MH⁺의 결과:

메틸 3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(2,4- 디플루오로페닐 )-5-( 트리플루오로메 틸)-1H- 피라졸 -4-일) 이속사졸 -4- 카르복실레이트 ( 실시예 I-4)의 합성

3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르보티오아미드 (50.0 mg, 0.100 mmol) 및 클로로아세톤 (0.04 mL, 0.5 mmol)을 10 mL 무수 에탄올에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. pTLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 80:20)에 의해 생성물의 정제를 달성하였다. 고 진공중에서 건조시켜 20 mg (37%)의 실시예 I-4를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS MH+의 결과:

4- 브로모 -3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(3- 플루오로페닐 )-5-( 트리플루 오로메틸)-1H- 피라졸 -4-일) 이속사졸의 합성

0.32 g (0.70 mmol)의 카르복실산을 NaOH 수용액 (20 mL 물 + 0.115 g NaOH)에 용해시켰다. 이 용액에 브로민 (0.34 g, 2.1 mmol)을 교반 및 냉각 (0 내지 5℃)하면서 서서히 적가하였다. 0 내지 5℃에서 2시간 동안 및 실온에서 2일 동안 교반을 계속하였다. 침전물을 여과해내고 5% NaOH 수용액 (10 mL)에 현탁시켰다. 교반 2시간 후 고체를 여과해내고, 물로 세척하고 진공 건조시켜 0.15 g (0.30 mmol, 42%)의 브롬화 이속사졸을 백색 결정으로 수득하였다. LC/MS MH+의 결과:

메틸 3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(3- 플루오로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H-피라졸-4-일) 이소티아졸 -4- 카르복실레이트 ( 실시예 I-7)의 합성

8 mL SOCl₂ 중 102 mg (0.217 mmol)의 카르복실산의 용액을 3 h 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공중에서 완전히 증발시켰다. 잔류물을 8 mL 순 디옥산에 용해시키고 825 mg N₂H₄*H₂O와 6 mL 순 디옥산의 교반 혼합물에 적가하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 약간의 물을 침전물에 첨가하여 오일상 핑크색 고체를 침전시켰다. 물을 제거하고, 잔류물을 물로 세척한 다음, 5 mL 물과 10 드롭의 AcOH로 처리하고 마지막으로 물로 세척하였다. 생성물을 비등 헵탄 (38 mg)에 의해 부분 추출하고 에테르에 의해 부분 추출하고 에테르 용액을 헵탄 (39 mg)에 의해 추가로 처리하였다. 히드라지드를 총 수율 77 mg (73%)으로 수득하였다.

2.0 mL 메틸 오르토에테르 중 히드라지드 (125 mg, 0.258 mmol)의 용액을 비등 온도로 가열하고 실온으로 즉시 냉각하였다. 추가로 추가적 2 mL의 메틸 오르토에테르를 첨가하고 용액을 1.5일 동안 환류시켰다. 과량의 오르토에테르를 증발시키고, 잔류물을 비등 헵탄으로 처리하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 (용리액 EtOAc/헵탄 1/3 내지 1/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 순수한 생성물을 갖는 분획을 합하고 증발시켜 47 mg (37%)의 실시예 I-7을 수득하였다. LC/MS MH+의 결과:

3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(3- 클로로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-4-( 옥사졸 -5-일) 이속사졸 ( 실시예 I-8)의 합성

DMF 중 10.8 g (22.2 mmol)의 카르복실산, 2.17 g (1 eq) N,O-디메틸히드록실아민 및 8.42 g (1 eq) HBTU의 용액에 3.68 mL DIPEA를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 탄산수소나트륨 (5%, 수성) 및 시트르산 (5%, 수성)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공 제거하였다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (6:4 석유에테르:에틸아세테이트)에 의해 단리하였다. 생성물인 생성 바인렙 아미드를 진공하에 건조시켜 2.28 g (19%)을 수득하였다.

무수 THF 중 1.0 g (1.8895 mmol)의 바인렙 아미드의 빙냉 용액에 0.95 mL (0.5 eq = 2 eq H) 수소화알루미늄리튬을 첨가하였다. 30분 교반 후, TLC (4:1 석유 에테르:에틸 아세테이트)는 더 이상의 유리체를 나타내지 않았다. 잔류 수소화알루미늄리튬을 켄칭하기 위해, 얼음을 혼합물에 주위 깊게 첨가하였다. 추가의 정제를 위해, 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 탄산수소나트륨 (5%, 수성) 및 시트르산 (5%, 수성)으로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공 제거하였다. 생성 알데히드를 진공하에 건조시켜 520 mg (58%)을 수득하였다.

무수 메탄올 (10 mL) 중 0.5 g (1.0634 mmol) 알데히드의 용액에, 5 mL 나트륨 메탄올레이트 (5 mL 무수 메탄올 중 83 mg 나트륨으로부터)를 아르곤하에 주위깊게 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반 후, 0.25 g (1.2 eq) TosMIC를 단계적으로 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하에 교반하였다. 실시예 I-8의 생성물을 정제용 HPLC/MS에 의해 단리하여 128 mg (24%)을 수득하였다. LC/MS MH+의 결과:

실시예 IB -28에 관해 예시적으로 나타낸, 실시예 IB -28, IB -32 및 IB -33에 관한 대안적 경로를 실현하였다:

3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실산 (0.3 g, 0.64 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 (0.062 g, 0.64 mmol), HOBt (0.082 g, 0.064 mmol) 및 EDCI (0.118 g, 0.76 mmol)를 3 mL 무수 DMF에 용해시켰다. N-메틸모르폴린 (104 μL, 6.4 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. DMF를 증발에 의해 제거하였다. 5% 시트르산의 수용액을 첨가하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 생성물을 pTLC (PE/EE 7/3)에 의해 정제하여 바인렙 아미드를 오렌지색 고체 (149 mg, 수율 45%)로서 수득하였다. 후속 단계를 실시예 I-8의 합성에 관해 기재된 바와 같이 수행하였다. 이러한 합성 경로의 최종 단계 내에서 유사한 전환에서, 방향족 플루오로 치환기를 메탄올레이트로 대체하여 실시예 IB -31 및 IB -34를 생성시킴으로 인한 부산물 형성이 몇몇 경우에 관찰되었다.

2-(3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(3- 플루오로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H-피라졸-4-일) 이속사졸 -4-일)티아졸-4-올 ( 실시예 I-9)의 합성

0.145 g (0.03 mmol)의 상기 티오아미드, 0.60 g (0.42 mmol) 브로모아세트산 및 5 mL 톨루엔의 혼합물을 2 h 동안 환류하에 가열하였다. 그 다음 반응 혼합물을 진공 증발시켰다. 농후 오일을 물로 세척하고 용리액으로서 CCl₄, 그 다음 CHCl₃/CCl₄ (1:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 실시예 I-9의 유리상(glassy) 물질의 수율은 0.063 g (40%)이었다. LC/MS MH+의 결과:

3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(3- 플루오로페닐 )-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(4- 메톡시티아졸 -2-일) 이속사졸 ( 실시예 I-10)의 합성

5 ml 디옥산 중 52 mg (0.1 mmol) 히드록실 티아졸 (실시예 I-9)의 교반 용액에 0.140 g (1.0 mmol)의 CH₃I 및 1 mL 물 중 40 mg (1.0 mmol) NaOH의 용액을 번갈아 가며 조금씩 첨가하였다. pH를 8 내지 9로 유지하고 온도는 40 내지 50℃로 유지하였다. 그 다음 반응 혼합물을 40 내지 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 15 mL 물로 희석하고, HCl을 사용하여 pH 6 내지 7로 중화하였다. 농후 오일을 CCl₄로 추출하고, MgSO₄로 건조시키고, 용리액으로서 CCl₄, 그 다음 CHCl₃/CCl₄ (1:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 실시예 I-10의 유리상 물질의 수율은 20 mg (37%)이었다. LC/MS MH+의 결과:

2-(3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 트리플루오로메 틸)-1H-피라졸-4-일) 이속사졸 -4-일)-5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 ( 실시예 I-11)의 합성

아세트산 무수물 (3.5 g) 중 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-[1-(2-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]이속사졸-4-카르보히드라지드 (66 mg, 0.137 mmol)의 용액을 밀봉관에서 140℃에서 18시간 동안 유지하였다. 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 에탄올로 재증발시키고, 비등 헵탄으로 처리하였다. 헵탄 추출물을 농축하고 냉각하여 고체를 수득하였다. 실리카겔 (용리액 EtOH/헵탄, 1/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 40 mg (58%)의 무색 분말의 실시예 I-11을 수득하였다. LC/MS MH+의 결과:

대안으로, 실시예 IB-4에 관해 예시적으로 나타낸, 실시예 IB -4, IB -10, IB -18, IB -19 및 IB -26에 관해 실현된 바와 같이 마이크로파 조사하에 반응을 수행할 수 있었다.

아세트산 무수물 중 히드라지드로 이루어진 실시예 I-11의 합성 내에서 생성된 바와 같은 유사한 혼합물을 140℃에서 마이크로파 조사하에 6 h 동안 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성물을 pTLC (EE/PE 1:1)에 의해 정제하였다.

N-(3-(4-(3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-4-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 이속사졸 -5-일)-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페닐 ) 아세트아미드 ( 실시예 IB -11)의 합성

5-(1-(3-아세트아미도페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.196 mmol), 아세트히드라지드 (16.0 mg, 0.216 mmol) 및 HATU (97.1 mg, 0.255 mmol)를 THF (2.00 mL)에 용해시켰다. DIPEA (268 μL, 0.589 mmol)를 첨가하고 생성 혼합물을 실온에서 3.5 h 동안 교반하였다. 추가적 아세트히드라지드 (160 mg) 및 HATU (100 mg)를 첨가하고 실온에서 19 h 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ (40 mL)로 희석하고 1N 수성 HCl (1 x 20 mL) 및 물 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 합해진 수성층을 CH₂Cl₂ (20 mL)로 재추출하고 합해진 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 pTLC (EtOAc/MeOH = 9:1)에 의해 정제하여 34 mg의 중간체를 갈색 오일 (수율 31%)로서 수득하였다.

중간체 N-(3-(4-(4-(2-아세틸히드라진카르보닐)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)이속사졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)아세트아미드 (25.0 mg, 0.044 mmol)를 아세트산 (1.50 mL)에 용해시켰다. 아세트산 무수물 (104 μL, 1.1 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파에서 8 h 동안 140℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고 CH₂Cl₂ (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합해진 유기층을 물로 세척하고 (10 mL), Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공 농축하였다.

잔류물을 pTLC (CH₂Cl₂/MeOH = 9:1)에 의해 정제하여 2.6 mg의 실시예 IB -11을 황색 고체 (수율 8%)로서 수득하였다. LC/MS MH⁺의 결과:

3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-4-(5- 메틸 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-5-(1-(피리딘-4-일)-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일) 이속사졸 ( 실시예 IB -22)의 합성

아세트산 (0.03 mL) 중 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르보히드라지드 (0.03 g, 0.06 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (0.01 mL, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 29 mg의 중간체 를 갈색 오일로서 수득하였다.

디옥산 (1.5 mL) 중 N'-아세틸-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르보히드라지드 (0.029 mg, 0.01 mmol)의 용액에 로슨 시약 (23.1 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류 교반하였다. 그 다음 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물 (3 x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다.

생성물을 pTLC (CH₂Cl₂:MeOH 100:5)에 의해 정제하여 7.7 mg의 실시예 IB -22를 오일 (수율 26%)로서 수득하였다. LC/MS MH⁺의 결과

실시예 IB -20, IB -21, IB -23, IB -27 및 IB -3을 실시예 IB -22와 유사하게 합성하였다.

N-(3-(4-(3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-4-(5- 메틸 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 이속사졸 -5-일)-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페닐 ) 아세트아미드 ( 실시예 IB -12)의 합성

N-(3-(4-(4-(2-아세틸히드라진카르보닐)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)이속사졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)아세트아미드를 실시예 IB-22에 관해 기재된 절차에 따라 로슨 시약으로 처리하여 티아디아졸을 형성시키지만 동시에 피라졸 환에서 아릴 치환기에서 티오아미드를 형성시켰다. 아세틸아미노 치환기의 재생을 위해, N-(3-(4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이속사졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)에탄티오아미드 (19.0 mg, 0.032 mmol)를 CH₂Cl₂ (2.0 mL)에 용해시켰다. 3-클로로퍼옥시벤조산 (70%, 16.2 mg, 0.065 mmol)을 첨가하고 생성 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na₂SO₃ (10 mL)로 희석하고 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 그 다음 포화 NaHCO₃ (10 mL)를 첨가하고 혼합물을 CH₂Cl₂ (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합해진 유기층을 포화 NaHCO₃ (10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공 농축하였다.

잔류물을 pTLC (CH₂Cl₂/MeOH = 95:5)에 의해 정제하여 10.2 mg의 황색 고체 (수율 37%)를 수득하였다. LC/MS MH⁺의 결과:

3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-4-(5- 메틸 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 이속사졸 ( 실시예 I-12)의 합성

3.44 g (7.3 mmol)의 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실산을 19 ml의 DMF에 용해시켰다. 2.92 g (7.7 mmol)의 HBTU 및 6.06 ml (36.65 mmol)의 DIPEA를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 20분 교반 후, 1.63 g (22 mmol)의 아세트히드라진을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 ml)로 희석하고 60 ml 물로 세척하였다. 수성층을 EE로 재추출하고 합해진 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 pTLC (CH₂Cl₂/MeOH 95/5)를 통해 정제하여 1.3 g의 중간체를 오렌지색 고체 (수율 34%)로서 수득하였다. 실시예 IB -22에 관해 기재된 절차에 따라 로슨 시약을 사용하여 중간체로부터 티아디아졸이 형성되었다.

3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(3- 클로로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-4-(1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 이속사졸 ( 실시예 IB -8)의 합성

3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르보히드라지드 (85 mg, 0.2 mmol)를 포름산 (6.4 μL, 0.2 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 72 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 생성 침전물을 수집하고, 물로 세척하고 진공 건조시켜 61 mg의 중간체를 무색 고체로서 수득하였다. 디옥산 (2 mL) 중 중간체 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-N'-포르밀이속사졸-4-카르보히드라지드 (20 mg, 0.038 mmol)의 용액에 로슨 시약 (0.033 mL, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3 h 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물 (3 x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성물을 pTLC (EE/PE 1:1)에 의해 정제하여 6 mg의 실시예 IB-8을 무색 고체 (수율 31%)로서 수득하였다. LC/MS MH⁺의 결과:

3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(3- 플루오로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-4-(푸란-3-일) 이속사졸 ( 실시예 I-13)의 합성

관을 4-브로모-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸 (30 mg, 0.06 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.010 g), 1.5 mL 1,2-디메톡시에탄으로 충전하고 아르곤으로 퍼지하였다. 그 다음 푸란-3-일보론산 (0.012 g, 0.1 mmol) 및 탄산세슘의 수용액 (0.2 mL 중 0.05 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 2 h 동안 100℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 25 : 1)에 의해 단리하여 5 mg (17%)의 실시예 I-13의 황색을 띤 고체를 수득하였다. 주요 부반응으로서, 수소화탈브롬화가 관찰되었다. LC/MS MH+의 결과:

실시예 I-17을 실시예 I-13과 유사하게 제조하였다.

단지 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (실시예 I-14의 경우)으로 대체하고, 또한 실시예 IB -6, IB -7, IB -9 및 IB -24의 경우 탄산세슘의 수용액을 탄산나트륨의 수용액으로 대체하여, 실시예 I-14, IB-6, IB -7, IB -9 및 IB -24의 합성에 유사한 절차를 적용하였다.

3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(3- 플루오로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-4-(티오펜-3-일) 이속사졸 ( 실시예 I-16)의 합성

마이크로파 관을 4-브로모이속사졸 (0.03 g, 0.06 mmol), Pd(PPh₃)Cl₂ (0.003 g), DME (1.5 mL)으로 충전하고 아르곤으로 퍼지하였다. 그 다음 3-티에닐보론산 (0.014 g, 0.1 mmol) 및 Cs₂CO₃의 수용액 (0.2 mL 중 0.05 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 1.5 h 동안 100℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고 생성 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산, 헥산:EtOAc 50:1, 헥산:EtOAc 25:1)에 의해 분리하여 0.010 g의 목적 생성물을 수득하였다. (수율 33%).;

2-(3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-(1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 트리플루오로메 틸)-1H-피라졸-4-일) 이속사졸 -4-일)-1,3,4- 옥사디아졸 ( 실시예 I-15)의 합성

4 g 트리메틸 오르토포르메이트 중 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르보히드라지드 (0.076 g, 0.157 mmol)의 용액을 밀봉관에서 125℃에서 3일 동안 유지하였다. 용액을 증발 건조시키고 잔류물을 헵탄으로부터 결정화하여 실시예 I-15의 36 mg (46%)의 황색을 띤 고체를 수득하였다. LC/MS MH+의 결과:

IB -5에 관해 예시적으로 나타낸, 실시예 IB -5, IB -13, IB -14, IB -15, IB -16, IB-17 및 IB -25의 합성에 관해 이러한 절차의 변형을 사용하였다:

히드라지드와 트리메틸 오르토포르메이트의 앞서 언급한 혼합물 (비교: 실시예 I-15의 합성)을 마이크로파 조사하에 125℃로 8 h 동안 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물 (3 x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성물을 pTLC EE/PE 1:1에 의해 정제하여 6 mg의 실시예 IB -5를 백색 고체 (수율 24%)로서 수득하였다.

메틸 및 에틸 2-{3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-[1-(3- 플루오로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일] 이속사졸 -4-일}-1,3-티아졸-4- 카르복실레이트 ( 실시예 IB-1 및 IB -2)의 합성

카르보티오아미드 (0.242 g, 0.5 mmol)와 에틸 브로모피루베이트 (0.118 g, 0.6 mmol)의 혼합물을 2 ml의 무수 디옥산 중에서 3 h 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 20 ml의 물로 희석하였다. 생성 오일을 경사분리에 의해 분리하고, CCl₄에 용해시키고, MgSO₄로 건조시켰다. 화합물을 실리카겔 및 용리액으로서 CCl₄, 그 다음 CHCl₃를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 IB -1의 0.17 g을 오일 (수율 59%)로서 수득하였다.

실시예 IB -1의 실시예 IB -2로의 트랜스에스테르화를 다음과 같이 달성하였다:

5 ml 에탄올 중 0.118 g (0.2 mmol)의 에틸 에스테르의 비등 용액에 0.5 ml 물 중 0.08 g (2 mmol) NaOH의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 환류로 가열한 다음, 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고 pH 3 내지 4로 산성화하고 1 ml의 용적으로 농축하였다. 산을 10 ml CH₂Cl₂로 추출하고 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 용액에 0.1 ml (1.4 mmol) SOCl₂를 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 진공 증발시켰다. 잔류물을 2 ml의 무수 메탄올에 용해시키고 20분 동안 환류하에 가열하였다. 그 다음 혼합물을 진공 농축하고 10 ml의 물로 희석하였다. 생성물을 10 ml CH₂Cl₂로 추출하고 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 용액을 진공 증발시켜 실시예 IB -2를 유리상 고체 (0.063 g, 56%)로서 수득하였다.

2-{3-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-5-[1-(3- 플루오로페닐 )-3-( 트리플루오로메틸 )-1H-피라졸-4-일] 이속사졸 -4-일}-5-( 트리플루오로메틸 )-1,3,4- 옥사디아졸 ( 실시예 I-6)의 합성

9 g의 순 디옥산 중 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-[1-(3-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]이속사졸-4-카르보히드라지드 (158 mg, 0.327 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (342 mg, 1.628 mmol)의 용액을 환류하에 가열하였다. TLC는 목적 1,3,4-옥사디아졸로 서서히 전환되는 중간 생성물을 나타냈다. 3일 동안 가열 후, 혼합물을 증발 건조시켰다. 오일상 잔류물을 비등 헵탄으로 추출하고, 헵탄 추출물을 합하고 증발 건조시켰다. 오일상 잔류물을 실리카겔 (용리액 EtOAc/헵탄, 1/2)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 18 mg의 순수한 실시예 I-6을 점성 오일 (수율 10%)로서 수득하였다.

분석적:

약어: min, 분(들); h, 시간(들); r.t., 실온; R_t, 체류 시간; Ψ, 의사(pseudo); s, 단일선; t, 삼중선, quint, 오중선; br., 넓은; J, 결합 상수; pTLC, 정제용 박층 크로마토그래피; DMAP, 4-디메틸아미노피리딘.

분석용 TLC : 머크(Merck) 알루미늄 시트, 실리카겔 60 F₂₅₄.

정제용 TLC : 머크 PLC 플레이트, 실리카겔 60 F₂₅₄, 0.5 mm, 1.0 mm 또는 2.0 mm.

플래시 크로마토그래피: 아크로스 실리카겔 60A, 0.035 내지 0.070 mm. 플래시 매스터 퍼스널(Flash Master Personal) 또는 플래시 매스터 II, 존스 크로마토그래피((Jones Chromatography), 영국).

NMR 스펙트럼: 브루커 어드밴스(Bruker Avance) 300 MHz. ¹H NMR 스펙트럼은 300 MHz; 농도, 1 내지 5 mg/mL; 온도, 305 K에서 기록하였다. ¹³C NMR 스펙트럼은 75.5 MHz; 농도, 5 내지 20 mg/mL; 온도, 305 K에서 기록하였다. 잔류 용매 피크를 내부 표준

으로서 사용하였다. 대안으로, TMS를 표준 (TMS로 명시됨)으로서 사용하였다.

분석용 LC / ESI - MS : 워터스(Waters) 2700 오토샘플러(Autosampler). 2 x 워터스 600 멀티솔벤트 델리버리 시스템(Multisolvent Delivery System), 워터스 600 컨트롤러(Controller). 50 μL 샘플 루프(loop). 칼럼, 크로몰리트 스피드(Chromolith Speed) ROD RP18e (머크, 다름슈타트), 50 x 4.6 mm, 2 ㎛ 예비필터 (머크) 구비. 용리액 A, H₂O + 0.1% HCO₂H; 용리액 B, MeCN. 구배, 4분 내에 2% B에서 100% B까지, 그 다음 0.90분 동안 등용매, 그 다음 0.15분 내에 2% B로 복귀, 그 다음 0.50분 동안 등용매; 유속, 3 mL/분. 전기분무원이 구비된 워터스 LCZ 단일 사중극 질량 분광계. MS 방법, MS8minPM-80-800-20V; 양/음 이온 모드 스캐닝, m/z 1초 내 80 - 800 또는 80 - 900; 모세관, 3.5 kV; 피크(cone) 전압, 20 V; 배율기(multiplier) 전압, 400 V; 프로브 및 탈용매화 기체 온도, 각각 120℃ 및 350℃. 워터스 2487 듀얼(Dual) λ 압소번스 디텍터(Absorbance Detector), 254 nm로 설정. 소프트웨어, 워터스 매스링스(Masslynx) V 4.0. 표 1 및 2에 제시된 [M+H]⁺에 관한 값은 프로톤 부가시 특정 화합물에 관해 계산된 정확한 질량값이고, 상응하는 LC/MS 크로마토그램 내에 발견된 값은 모두 허용되는 한계 +/- 0.3 내에 있었다.

정제용 HPLC-MS: 워터스 2700 오토샘플러, 정제용 펌프 헤드가 구비된 워터스 600 멀티솔벤트 델리버리 시스템, 워터스 600 컨트롤러, 5000 μL 샘플 루프. 칼럼 희석에서: 분석용 펌프 헤드가 구비된 워터스 600 멀티솔벤트 델리버리 시스템; 워터스 600 컨트롤러; 용매, MeCN - MeOH 80 :20 (v/v); 유속, 0.20 또는 1 mL/분. 칼럼 X-테라(Terra) RP18 가드(guard) 카트리지 7 ㎛, 19 x 10 mm가 구비된 워터스 X-테라 RP18, 7 ㎛, 19 x 150 mm, 유속 20 mL/분으로 사용. 용리액 A, 0.1% (v/v) HCO₂H 함유 H₂O 또는 0.1% (v/v) NEt₃ 함유 H₂O; 용리액 B, MeCN. 샘플에 개별적으로 적합화되는 상이한 선형 구배. 주입 부피: 샘플에 따라 0.5 mL - 5 mL. 조제 용매: MeOH - MeCN - H₂O - HCO₂H 80:15:4.95:0.05 (v/v/v/v). 조제 펌프, 워터스 리에이전트 메니저(Waters Reagent Manager), 유속 0.5 mL/분. 전기분무원이 구비된 워터스 ZQ 단일 사중극 질량 분광계. 양 또는 음 이온 모드 스캐닝 m/z 1초 내 105 - 950; 모세관, 4 kV; 피크 전압, 20 V; 배율기 전압, 600 V; 프로브 및 탈용매화 기체 온도, 각각 120℃ 및 250℃. 질량-인발 분획 수집의 워터스 프랙션 컬렉터(Fraction Collector) II. 워터스 2487 듀얼 λ 압소번스 디텍터, 254 nm로 설정. 소프트웨어, 워터스 매스링스(Masslynx) V 4.0.

PHA 로 자극된 인간 PBMC 에 의한 증식 및 시토카인 생성의 분석

건강한 인간 기증자로부터의 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 제조업자에 의해 권장된 프로토콜에 따라 아쿠스핀(Accuspin)™ 시스템(System)-히스토페이크(Histopaque)-1077 (시그마)를 사용하여 정제하였다. 그 다음 정제된 PBMC를 인산 완충 식염수 (PBS)로 2회 세척하고 10% 투석된 열 불활성화된 우태아혈청, 1.5 mM L-글루타민, 100 U 페니실린/ml 및 100 mg 스트렙토마이신/ml (모두 판 바이오텍(PAN Biotech)으로부터, 독일 아이덴바흐)으로 보충된 RPMI1640 배양 배지에 재현탁시켰다. 자극을 위해, PBMC를 1 x 10⁵개 세포/웰로 시딩하고, 2 ㎍/ml 피토헤마글루티닌 (PHA, 시그마)으로 활성화시키고 시험 화합물과 함께 48시간 동안 인큐베이션하였다. 그 다음 IL-17A, IL-17F 및 INF-γ를 제조업자의 사용설명서 (바이오라드(BioRad), 독일 뮌헨)에 따라 루미넥스 바이오플렉스(Luminex BioPlex) 시스템을 사용하여 배양 상청액 중에서 결정하였다. 스크리닝을 위해, 화합물을 10, 1, 0.1 및 0.01 μM으로 사용하였다. IC₅₀을 결정하기 위해, 화합물을 반대수적으로(semilogarithmically) 적정하였다.

세포 증식을 제조업자의 사용설명서에 따라 로슈(Roche) (독일 만하임)로부터의 BrdU를 기본으로 하는 세포 증식 ELISA를 사용하여 분석하였다.

시토카인은 하기 방법을 사용하여 앞서 언급한 배양 상청액 중에서 결정하였다: IL-17AA/AF는 루미넥스 바이오플렉스 시스템 (바이오라드, 독일 뮌헨)을 사용하여 측정하였고; IL-17AA는 이바이오사이언스(eBioscience) (독일 프랑크푸르트)로부터의 인간 동종이량체 IL-17A ELISA 레디 세트 고 키트(Ready Set Go Kit)를 사용하여 측정하였고; IL-17FF는 휄젤 다이아그노스티카게엠베하(Hoelzel DiagnosticaGmBH) (독일 쾰른)로부터의 인간 IL-17F ELI-페어(Pair)를 사용하여 측정하였고; IFN-γ는 BD 바이오사이언스(BD Bioscience) (독일 하이델베르그)로부터의 OptEIA 인간 IFN-g ELISA를 사용하여 측정하였고, 모두 제조업자의 사용설명서에 따랐다.

T 세포 증식 검정

건강한 인간 기증자로부터의 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 제조업자의 사용설명서에 따라 피콜-히페이크(Ficoll-Hypaque) (시그마-알드리치, 독일) 상에서 원심분리에 의해 단리하였다. 정제된 PBMC를 PBS로 2회 세척하고 10% 투석된 열 불활성화된 우태아혈청, 1.5 mM L-글루타민, 100 U 페니실린/ml 및 100 mg 스트렙토마이신/ml (모두 판 바이오텍으로부터, 독일 아이덴바흐)으로 보충된 RPMI1640 배양 배지에 재현탁시켰다. 자극을 위해, PBMC를 1 x 10⁵개 세포/웰로 시딩하고, 2 ㎍/ml 피토헤마글루티닌 (PHA, 시그마)으로 활성화시키고 시험 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 48시간 후 세포 증식을 매뉴얼에 따라 로슈 (독일 만하임)로부터의 BrdU를 기본으로 하는 세포 증식 ELISA를 사용하여 측정하였다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
<화학식 I>

상기 식에서,
R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 알킬이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;
Ar은 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;
Z는 H, 할로겐, -CR"O, -N(R")₂, -CN, -C(S)R", -N=C(R')₂, -CO₂R", -NR'CO₂R", -CONHR", -CON(R")₂, -COSR", -CSNHR", -CSN(R")₂, -SO₂-알킬, -SO₂-할로알킬, -SO₂NHR", -SO₂(NR")₂, 아미노 또는 -SO₂R"이고;
Y는 H, 할로겐, 할로알킬, 알킬 또는 알킬에스테르이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;
R'는 독립적으로 H, -CO₂R", -CONHR", -CR"O, -SO₂N(R")₂, -SO₂NHR", -NR"-CO-할로알킬, -NO₂, -NR"-SO₂-할로알킬, -NR"-SO₂-알킬, -SO₂-알킬, -NR"-CO-알킬, -CN, 알킬, 시클로알킬, 아미노알킬, 알킬아미노, 알콕시, -OH, -SH, 알킬티오, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 헤테로시클릴, 아릴, 할로아릴, 할로아릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R"는 독립적으로 H, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노, 알콕시, -N=C(R')₂, -NR'-CO-R', -CR'O, -CO₂R', 알킬, 시클로알킬, 아릴, 할로아릴, 할로아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬 또는 아미노알킬을 나타내며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 임의로 치환된다.
제1항에 있어서,
Ar이 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;
R¹, Z, Y, R' 및 R"가 제1항에 정의된 바와 같은 것인 화합물.
제1항에 있어서,
R¹이 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;
Ar이 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;
Z, Y, R' 및 R"가 제1항에 정의된 바와 같은 것인 화합물.
제1항에 있어서,
R¹이 아릴이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;
Ar이 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;
Z가 H, 할로겐, -CR"O, -N(R")₂, -CN, -C(S)R", -N=C(R')₂, -CO₂R", -NR'CO₂R", -CONHR", -CON(R")₂, -COSR", -CSNHR", -CSN(R")₂ 또는 아미노이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;
Y, R' 및 R"가 제1항에 정의된 바와 같은 것인 화합물.
제1항에 있어서,
R¹이 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;
Ar이 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;
Z가 H, 할로겐, -CR"O, -N(R")₂, -CN, -C(S)R", -N=C(R')₂, -CO₂R", -NR'CO₂R", -CONHR", -CON(R")₂, -COSR", -CSNHR", -CSN(R")₂ 또는 아미노이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;
R'가 독립적으로 H, -CO₂R", -SO₂N(R")₂, -SO₂NHR", -CN, 알킬, 알콕시, -OH, 히드록시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로시클릴, 아릴, 할로아릴, 할로아릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고;
Y 및 R"가 제1항에 정의된 바와 같은 것인 화합물.
제1항에 있어서,
R¹이 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;
Ar이 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;
Z가 H, 할로겐, -CR"O, -C(S)R', -CO₂R", -NR'CO₂R", -CONHR", -CON(R")₂, -COSR", -CSNHR" 또는 -CSN(R")₂이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;
Y가 H, 할로겐, 할로알킬 또는 알킬이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;
R'가 독립적으로 H, -CO₂R", -CONHR", -CR"O, -SO₂N(R")₂, -SO₂NHR", -CN, 알킬, 알콕시, -OH, 할로겐, 할로알킬 또는 할로알콕시를 나타내고;
R"가 독립적으로 H, 할로알킬 또는 알킬을 나타내며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있는 것인 화합물.
제1항에 있어서,
R¹이 아릴이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;
Ar이 아릴이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;
Z가 H, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CO₂R", -CONHR", -CR"O, -CON(R")₂ 또는 COSR"이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;
Y가 H, 할로겐, 할로알킬 또는 알킬이며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있고;
R'가 독립적으로 H, -CO₂R", -CONHR", -CR"O, -CN, 알킬, 알콕시, -OH, 할로겐, 할로알킬 또는 할로알콕시를 나타내고;
R"가 독립적으로 H, 할로알킬 또는 알킬을 나타내며, 이는 1개 이상의 치환기 R'에 의해 치환될 수 있는 것인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
R¹이 트리플루오로메틸, 플루오린, 염소, 브로민, 니트로, NH₂, -CN, -NHCO-C_1-4-알킬, 메톡시, C₁ _-4-알킬, -SO₂NH₂ 또는 -SO₂NH-C₁ _-4-알킬로부터 개별적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 페닐; 페닐에 관해 앞서 언급한 치환기 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 피리딜; 페닐에 관해 앞서 언급한 치환기 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 피리미딜; 하나의 치환기 -COO-C₁ _- ₄알킬에 의해 임의로 치환되는 티에닐; 1,1-디옥소-테트라히드로티에닐, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, 이소부틸, 2-메톡시에틸, 테트라히드로피란-4-일메틸, 2-모르폴리노에틸, 피리딘-2-일메틸 및 테트라히드로푸란-2-일메틸을 포함하는 군으로부터 선택되고;
Ar이 플루오린, 메톡시 또는 염소로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있는 페닐 및 피리딜을 포함하는 군으로부터 선택되고;
Z가 할로겐, -C(O)헤테로시클릴, C(S)헤테로시클릴, -NH₂, -NH-COO-C₁ _- ₄알킬, -CN, -C(S)NH₂, -C(S)NH-C₁ _- ₄알킬, -C(S)N(C_1- ₄알킬)₂, -N=C(-O-C₁ _- ₄알킬)-C₁ _- ₄할로알킬, -N=C(-O-C_1-4알킬)-C₁ _- ₄알킬, -CO₂-C₁ _- ₄알킬, -CONH-C₁ _- ₄알킬, -CONH-아릴알킬, -CONH-시클로알킬, -CON(C₁ _- ₄알킬)₂, -CON(C₁ _- ₄알킬)-O-C₁ _- ₄알킬 및 -COS-C₁ _- ₄알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고;
Y가 H, 트리플루오로메틸 및 메톡시카르보닐을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
R¹이 플루오린, 염소, 브로민, 니트로, NH₂, -CN, -NHCO-C₁ _-4-알킬, 메톡시, t-부틸, -SO₂NH₂ 또는 -SO₂NH-이소프로필로부터 개별적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 페닐; 피리딜; 메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 피리미딜; 하나의 치환기 -COO-메틸에 의해 임의로 치환되는 티에닐; 1,1-디옥소-테트라히드로티에닐, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, 이소부틸, 2-메톡시에틸, 테트라히드로피란-4-일메틸, 2-모르폴리노에틸, 피리딘-2-일메틸 및 테트라히드로푸란-2-일메틸을 포함하는 군으로부터 선택되고;
Ar이 페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2-클로로-6-메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3-플루오로피리딘-4-일, 3,5-디클로로피리딘-4-일 및 3,5-디플루오로피리딘-4-일을 포함하는 군으로부터 선택되고;
Z가 염소, 브로민, -C(O)모르폴리닐, -C(O)-피페라지닐, -C(O)-(N-C₁ _- ₄알킬-피페라지닐), -C(O)-(N-아릴알킬-피페라지닐), -C(O)-피롤리디닐, -C(O)-이속사졸리디닐, -NH₂, -NH-COO-C₁ _- ₄알킬, -CN, -C(S)NH₂, -C(S)NH-C₁ _- ₄알킬, -N=C(-O-C₁ _- ₄알킬)-C₁ _- ₄할로알킬, -CO₂-C₁ _- ₄알킬, -CONH-C₁ _- ₄알킬, -CONH-(트리플루오로메틸-치환 벤질), -CONH-C₅ _- ₇시클로알킬, -CON(C₁ _- ₄알킬)₂, -CON(C₁ _- ₄알킬)-O-C₁ _- ₄알킬 및 -COS-C₁ _- ₄알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고;
Y가 H, 트리플루오로메틸 및 메톡시카르보닐을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
R¹이 페닐, 2-플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-니트로페닐, 2-아미노페닐, 4-플루오로페닐, 4-tert부틸페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-시아노페닐, 3-아세트아미도-페닐, 2-아세트아미도-페닐, 3-아미노술포닐-페닐, 3-(이소프로필아미노)술포닐-페닐, 3-니트로페닐, 3-아미노페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,3,5,6-테트라플루오로페닐, 2-피리딜; 3-피리딜; 4-피리딜; 4-트리플루오로메틸-피리미드-2-일, 2,6-디메틸-피리미드-4-일, 2-메톡시카르보닐-티엔-3-일, 1,1-디옥소-테트라히드로티에닐, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, 이소부틸, 2-메톡시에틸, 테트라히드로피란-4-일-메틸, 2-(모르폴린-4-일)-에틸 및 테트라히드로푸란-2-일-메틸을 포함하는 군으로부터 선택되고;
Ar이 페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3-플루오로피리딘-4-일 및 3,5-디플루오로피리딘-4-일을 포함하는 군으로부터 선택되고;
Z가 브로민, -C(O)-모르폴린-4-일, -C(O)-(N-메틸-피페라진-4-일), -C(O)-(4-[클로로벤질]-피페라진-1-일), -C(O)-피롤리디닐, -C(O)-이속사졸리디닐, -NH₂, -NH-COO-메틸, -CN, -C(S)NH₂, -C(S)NH-메틸, -N=C(-O-메틸)-트리플루오로메틸, -CO₂-C_1-3알킬, -CONH-메틸, -CONH-(트리플루오로메틸-치환 벤질), -CONH-시클로헥실, -CON(메틸)₂, -CON(메틸)-O-메틸 및 -COS-메틸을 포함하는 군으로부터 선택되고;
Y가 H, 트리플루오로메틸 및 메톡시카르보닐을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 본 발명 실시예의 화합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물:
메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(3-클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(3-시아노페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(2-(메톡시카르보닐)티오펜-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-일)(피페리딘-1-일)메탄온,
메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-이소부틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트,
3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-N-메틸이속사졸-4-카르복스아미드,
에틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
이소프로필 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(3,5-디플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-N-메틸이속사졸-4-카르복스아미드,
3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-N-메톡시-N-메틸이속사졸-4-카르복스아미드,
메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
에틸 3-(2-플루오로페닐)-5-(1-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
메틸 3-(2-클로로페닐)-5-(1-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
메틸 3-(2,6-디클로로페닐)-5-(1-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
3-(2,6-디클로로페닐)-5-(1-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-N-메틸이속사졸-4-카르복스아미드,
에틸 3-(2,4-디클로로페닐)-5-(1-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-일)(이속사졸리딘-2-일)메탄온,
S-메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르보티오에이트,
S-메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르보티오에이트,
S-메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르보티오에이트,
(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-일)(이속사졸리딘-2-일)메탄온,
(Z)-메틸 N-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-일)-2,2,2-트리플루오로아세트이미데이트,
4-브로모-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸,
4-브로모-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸,
4-브로모-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸,
에틸 3-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-(1-(피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
에틸 5-(1-(3-아세트아미도페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(3-플루오로피리딘-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
에틸 3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
에틸 5-(1-(3-아세트아미도페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
에틸 3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-5-(1-(피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
에틸 5-(1-(2-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(3-플루오로피리딘-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
이소프로필 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
에틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(3-시아노페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
에틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-이속사졸-4-카르복실레이트,
에틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-이속사졸-4-카르복실레이트,
에틸 3-(2-클로로페닐)-5-(1-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-이속사졸-4-카르복실레이트,
에틸 5-(1-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(2,6-디클로로페닐)-이속사졸-4-카르복실레이트,
에틸 5-(1-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실레이트,
이소프로필 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
(3-(2-클로로페닐)-5-(1-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-일)(이속사졸리딘-2-일)메탄온,
3-(2-클로로페닐)-5-(1-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-N-메톡시-N-메틸이속사졸-4-카르복스아미드,
메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
S-메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르보티오에이트,
메틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
에틸 5-(1-(3-아세트아미도페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실레이트,
메틸 3-(2-클로로페닐)-5-(1-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
메틸 5-(1-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-카르복실레이트,
메틸 5-(1-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(2,4-디클로로페닐)이속사졸-4-카르복실레이트,
메틸 5-(1-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실레이트,
이소프로필 5-(1-(3-아세트아미도페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실레이트,
이소프로필 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
에틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
메틸 5-(1-(3-아세트아미도페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실레이트,
에틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(3-니트로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
메틸 5-(1-(3-아미노페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실레이트,
에틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-(2-니트로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트,
에틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸-4-카르복실레이트 및
에틸 5-(1-(2-아미노페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실레이트.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 건선, 건선성 관절염, 자가면역 갑상선염, 그레이브스 병, 류마티스 관절염, 백반증, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 강직성 척추염, I형 당뇨병, 다발성 경화증, 셀리악병, 전신 홍반성 루프스, 포도막염, 베체트병, 아토피 피부염, 평편 태선, 쇼그렌 증후군, 추간판 탈출증, 여드름, 이식-대-숙주-반응, 숙주-대-이식-반응 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 적응증의 치료에 사용하기 위한 화합물.
인터류킨-17 (IL-17) 및/또는 인터페론-γ (INF-γ)의 억제가 유익한 질환 또는 치료 적응증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 약리학상 허용되는 염의 용도.
제14항에 있어서, 질환 또는 적응증이 건선, 건선성 관절염, 자가면역 갑상선염, 그레이브스 병, 류마티스 관절염, 백반증, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 강직성 척추염, I형 당뇨병, 다발성 경화증, 셀리악병, 전신 홍반성 루프스, 포도막염, 베체트병, 아토피 피부염, 평편 태선, 쇼그렌 증후군, 추간판 탈출증, 여드름, 이식-대-숙주-반응, 숙주-대-이식-반응 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.