KR20100031586A

KR20100031586A - 피리미도디아제피논 유도체

Info

Publication number: KR20100031586A
Application number: KR1020097027476A
Authority: KR
Inventors: 노부마사 오쯔보; 유끼히또 츠꾸모; 겐지 우찌다; 유이찌 마쯔모또; 교이찌로 이이다; 히데노리 다까다; 후미따께 다끼자와; 히또시 아라이; 슈꼬 오까자끼; 다까미찌 이마이즈미
Original assignee: 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤
Priority date: 2007-05-31
Filing date: 2008-06-02
Publication date: 2010-03-23
Also published as: TW200914457A; WO2008149834A1; US7998954B2; ES2391549T3; JP5345931B2; US20100190775A1; EP2163554A1; EP2163554B1; EP2163554A4; CA2689374A1; JPWO2008149834A1; CN101679447A

Abstract

본 발명은 화학식 I로 표시되는 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 등을 제공한다.

<화학식 I>

[식 중, n은 1 또는 2를 나타내고, Z는 수소 원자 등을 나타내며, R¹ 및 R²는 동일하거나 상이하며 수소 원자 등을 나타내고, A는 결합, (CH₂)_m(식 중, m은 1 내지 4의 정수를 나타냄), 치환기를 가질 수도 있는 페닐렌, 치환기를 가질 수도 있는 피리딘디일, 또는 C=O를 나타내며, R³은 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬 등을 나타내고, R⁴는 수소 원자 등을 나타낸다]

피리미도디아제피논 유도체, α2δ 단백질 리간드, 가바펜틴

Description

피리미도디아제피논 유도체{PYRIMIDODIAZEPINONE DERIVATIVE}

본 발명은 알파 2-델타(α₂δ) 단백질에 대한 친화성을 갖고, 동통, 소양 등의 치료 및/또는 예방제로서 유용한 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

전위 의존성 칼슘 채널은 세공 형성 알파 1(α₁) 서브 유닛과, 보조 알파 2-델타(α₂δ), 베타(β) 및 감마(γ) 서브 유닛의 조합에 따라서 형성된다[Annual Review of Cell and Developmental Biology, 2000년, 16권, p521-555]. α₂δ 단백질은, 이들 칼슘 채널의 칼슘 채널 밀도와 전위 의존성 운동을 모두 조정한다는 것이 알려져 있다[TRENDS in Pharmacological Science, 2007년, 28권, p220-228].

γ-아미노부티르산(GABA) 유도체인 가바펜틴(gabapentin)이나 프레가발린(pregabalin) 등은 중추신경계(CNS)의 질환, 지각 관련 장해 등에 대한 유효성이 보고되어, 항간질 약이나 진통약으로서 알려져 있다[TRENDS in Pharmacological Science, 2007년, 28권, p75-82]. 가바펜틴 및 프레가발린은 α₂δ 단백질에 대한 높은 친화성을 갖고 있기 때문에, 이들이 갖는 항간질 작용이나 진통 작용 등의 약 리 작용은, α₂δ 단백질에 대한 작용이 중요한 역할을 담당하고 있다고 시사되고 있다[The Journal of Biological Chemistry, 1996년, 271권, p5768-5776, Journal of Membrane Biology, 2001년, 184권, p35-43].

즉, α₂δ 단백질에 대한 높은 친화성을 나타내는 화합물(α₂δ 리간드)은 CNS의 질환, 지각 관련 장해 등의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다고 여겨지고 있다. 구체적으로는 α₂δ 리간드는 동통(예를 들면 신경인성 동통, 삼차신경통, 당뇨병성 동통, 대상포진후 신경통, 환시통, 신경인성 요통, HIV 관련통, 선유근 통증, 암성 동통, 염증성 동통, 급성통, 만성통, 술후통, 발치후통, 만성 근골격통, 침해성 동통, 심인성 동통, 월경통 등), 편두통, 소양, 하부 뇨로증상, 과민성 장 증후군, 간질, 하지정지불능 증후군, 핫플래시, 기분 장해, 수면 장해 등의 질환의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다고 여겨지고 있다.

소양은 아토피성 피부염, 담마진, 건선, 습진·피부염, 양진, 건피증, 진균증, 수포증, 충자증, 약진 등의 염증성 피부질환을 비롯한 많은 피부질환에 있어서 문제가 되는 증상이고, 소파(搔破) 행동을 유기하여 피부 증상을 악화시킨다. 또한, 만성 신부전, 당뇨병, 간경변 등의 간질환, 갑상선 기능이상, 악성 종양, 백혈병, 다발성 경화증 등의 내과적 전신질환 중에도 소양을 수반하는 것이 있다. 대표적인 소양성 피부질환 중 하나인 담마진의 가려움이, 주로 히스타민(histamine)에 의해서 발생하는 것은 알려져 있지만, 그것 이외의 가려움의 발생기서는 명백하지 않다. 치료에는 항알레르기약, 항히스타민제, 스테로이드 외용제 등이 이용되 고 있지만, 모든 소양에 유효하다고는 할 수 없다. 또한, 유효성이 높은 스테로이드 외용제는, 장기간 사용에 의해 부작용을 수반하는 것이 잘 알려져 있다. 따라서, 또한 우수한 소양의 치료 및/또는 예방제가 요구되고 있다.

한편, 포스포디에스테라제(PDE)-V형 저해 작용을 갖는 삼환식 화합물로서, 예를 들면 화합물 (A) 등이 알려져 있다(특허 문헌 1 참조). 또한, 타키키닌 수용체 길항 작용을 갖는 이환식 피리미딘 유도체로서, 예를 들면 화합물 (B) 등이 알려져 있다(특허 문헌 2 참조).

(Me는 CH₃을 의미한다)

[특허 문헌 1] 국제 공개 제01/83460호 공보

[특허 문헌 2] 국제 공개 제03/080619호 공보

<발명의 개시>

<발명이 해결하고자 하는 과제>

본 발명의 목적은 α₂δ 단백질에 대한 친화성을 갖고, 동통, 소양 등의 치료 및/또는 예방제로서 유용한 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 등을 제공하는 것에 있다.

<과제를 해결하기 위한 수단>

본 발명은 이하의 (1) 내지 (31)에 관한 것이다.

(1) 화학식 I로 표시되는 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

<화학식 I>

[식 중, n은 1 또는 2를 나타내고,

Z는 수소 원자, 히드록시 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시를 나타내며,

R¹ 및 R²는 동일하거나 상이하며 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬을 나타내거나, 또는 R¹ 및 R²가 인접하는 질소 원자와 일체로 치환기를 가질 수도 있는 질소 함유 복소환기를 나타내고,

A는 결합, (CH₂)_m(식 중, m은 1 내지 4의 정수를 나타냄), 치환기를 가질 수도 있는 페닐렌, 치환기를 가질 수도 있는 피리딘디일 또는 C=O를 나타내며,

R³은 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시카르보닐, N'-저급 알카노일히드라지노카르보닐, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬, 치환기를 가질 수도 있는 복소환기, 치환기를 가질 수도 있는 아릴, 또는

(식 중, R⁵는 수소 원자, 히드록시, 할로겐 또는 저급 알콕시를 나타내고, R⁶은 수소 원자, 옥소, 디옥소, 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 아릴, 치환기를 가질 수도 있는 방향족 복소환기, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬, 치환기를 가질 수도 있는 지방족 복소환기, 치환기를 가질 수도 있는 아로일 또는 치환기를 가질 수도 있는 방향족 복소환 카르보닐을 나타내며, X는 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 나타내고, Y는 결합, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며, na 및 nb는 동일하거나 상이하며 1 내지 3의 정수를 나타냄)을 나타내고,

R⁴는 수소 원자, 할로겐, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시, NR¹⁰R¹¹(식 중, R¹⁰ 및 R¹¹은 동일하거나 상이하며 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬 또는 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬을 나타냄), 치환기를 가질 수도 있는 방향족 복소환기, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬 또는 치환기를 가질 수도 있는 아릴을 나타낸다]

(2) 상기 (1)에 있어서, Z가 수소 원자인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

(3) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서, n이 1인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, R⁴가 수소 원자인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, R¹이 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고, R²가 수소 원자인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

(6) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, A가 결합인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

(7) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, A가 CH₂인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

(8) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, A가 페닐렌인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

(9) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, A가 피리딘디일인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

(10) 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서, R³이 치환기를 가질 수도 있는 아릴 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환기인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

(11) 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서, R³이

(식 중, R⁵, R⁶, X, Y, na 및 nb는 각각 상기와 동의임)인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

(12) 상기 (11)에 있어서, R⁵가 수소 원자인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

(13) 상기 (11) 또는 (12)에 있어서, X가 질소 원자이고, na 및 nb가 2인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

(14) 상기 (11) 내지 (13) 중 어느 하나에 있어서, R⁶이 치환기를 가질 수도 있는 아릴, 또는 치환기를 가질 수도 있는 방향족 복소환기인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

(15) 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서, R³이 치환기를 가질 수도 있는 복소환기이고, 이 복소환기가 방향족 복소환기인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

(16) 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서, R³이 치환기를 가질 수도 있는 복소환기이고, 이 복소환기가 하기 화학식 (a1) 내지 (a13) 중 어느 하나로 표시되는 복소환으로부터 형성되는 복소환기인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

(17) 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서, R³이 치환기를 가질 수도 있는 복소환기이고, 이 복소환기가 하기 화학식 (a3) 내지 (a13) 중 어느 하나로 표시되는 복소환으로부터 형성되는 복소환기인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

(18) 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서, R³이 치환기를 가질 수도 있는 복소환기이고, 이 복소환기가 하기 화학식 (a14) 내지 (a17) 중 어느 하나로 표시되는 복소환으로부터 형성되는 복소환기인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

(19) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.

(20) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 α₂δ 단백질의 기능조절제.

(21) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 α₂δ 단백질이 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제.

(22) 상기 (21)에 있어서, α₂δ 단백질이 관여하는 질환이 소양인 치료 및/또는 예방제.

(23) 상기 (21)에 있어서, α₂δ 단백질이 관여하는 질환이 동통인 치료 및/또는 예방제.

(24) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 α₂δ 단백질의 기능조절 방법.

(25) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 α₂δ 단백질이 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.

(26) 상기 (25)에 있어서, α₂δ 단백질이 관여하는 질환이 소양인 방법.

(27) 상기 (25)에 있어서, α₂δ 단백질이 관여하는 질환이 동통인 방법.

(28) α₂δ 단백질 리간드의 제조를 위한, 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.

(29) α₂δ 단백질이 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한, 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.

(30) 상기 (29)에 있어서, α₂δ 단백질이 관여하는 질환이 소양인 용도.

(31) 상기 (29)에 있어서, α₂δ 단백질이 관여하는 질환이 동통인 용도.

<발명의 효과>

본 발명에 의해 α₂δ 단백질에 대한 친화성을 갖고, 동통, 소양 등의 치료 및/또는 예방제로서 유용한 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.

<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>

이하, 화학식 I로 표시되는 화합물을 화합물 (I)이라고 한다. 다른 식번호의 화합물에 대해서도 마찬가지이다.

화학식 I의 각 기의 정의에 있어서,

저급 알킬 및 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일히드라지노카르보닐 및 저급 알콕시의 저급 알킬 부분으로는, 예를 들면 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 10의 알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 들 수 있다.

시클로알킬로는, 예를 들면 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다.

아릴 및 아로일의 아릴 부분으로는, 예를 들면 탄소수 6 내지 14의 아릴을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 페닐, 나프틸, 아줄레닐, 안트릴 등을 들 수 있다.

페닐렌은, 예를 들면 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌을 의미한다.

피리딘디일은, 예를 들면 2,3-피리딘디일, 2,4-피리딘디일, 2,5-피리딘디일, 2,6-피리딘디일, 3,4-피리딘디일 또는 3,5-피리딘디일을 의미한다.

지방족 복소환기로는, 예를 들면 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 지방족 복소환기, 3 내지 8원의 환이 축합한 2환 또는 3환성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 축환성 지방족 복소환기 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 아질리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페리디닐, 아제파닐, 1,2,5,6-테트라히드로피리딜, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피라졸리닐, 옥시라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 5,6-디히드로-2H-피라닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 티옥사졸리디닐, 티오모르폴리닐, 2H-옥사졸릴, 2H-티옥사졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로벤조푸라닐, 벤조이미다졸리디닐, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로벤조옥사졸릴, 벤조디옥소리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로-2H-크로마닐, 디히드로-1H-크로마닐, 디히드로-2H-티오크로마닐, 디히드로-1H-티오크로마닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 디히드로벤조디옥사닐, 2,3-디히드로-1,3,4-옥사디아졸릴, 2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸릴, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸릴, 4,5-디히드로-1,2,4-티아디아졸릴 등을 들 수 있다.

방향족 복소환기 및 방향족 복소환 카르보닐의 방향족 복소환기 부분으로는, 예를 들면 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 방향족 복소환기, 3 내지 8원의 환이 축합한 2환 또는 3환성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 축환성 방향족 복소환기 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프틸리디닐, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 등을 들 수 있다.

복소환기로는, 예를 들면 상기한 지방족 복소환기 및 방향족 복소환기로 예시된 기를 들 수 있다.

인접하는 질소 원자와 일체로 형성되는 질소 함유 복소환기로는, 예를 들면 적어도 1개의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 복소환기(이 단환성 복소환기는 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수도 있음), 3 내지 8원의 환이 축합한 2환 또는 3환성으로 적어도 1개의 질소 원자를 포함하는 축환성 복소환기(이 축환성 복소환기는 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수도 있음) 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 아질리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 아제파닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸릴, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 옥사졸리디닐, 2H-옥사졸릴, 티옥사졸리디닐, 2H-티옥사졸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로벤조옥사졸릴, 벤조이미다졸리디닐, 벤조이미다졸릴, 디히드로인다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 푸리닐 등을 들 수 있다.

할로겐은 불소, 염소, 브롬, 요오드의 각 원자를 의미한다.

치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시 및 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시카르보닐에 있어서의 치환기로는, 동일하거나 상이하며, 예를 들면 치환수 1 내지 3의

할로겐, 히드록시, 술파닐, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바모일, C_3-8시클로알킬, C_6-14아릴, 지방족 복소환기, 방향족 복소환기,

C_1-10알콕시, C_3-8시클로알콕시, C_6-14아릴옥시, C_7-16아랄킬옥시, C_2-11알카노일옥시, C_7-15아로일옥시,

C_1-10알킬술파닐,

-NR^XR^Y(식 중, R^X 및 R^Y는 동일하거나 상이하며, 수소 원자, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₆ _- ₁₄아릴, 방향족 복소환기, C₇ _- ₁₆아랄킬, C₂ _- ₁₁알카노일, C₇ _- ₁₅아로일, C₁ _-10알콕시카르보닐 또는 C_7-16아랄킬옥시카르보닐을 나타냄),

C_2-11알카노일, C_7-15아로일, C_1-10알콕시카르보닐, C_6-14아릴옥시카르보닐, C_1-10알킬카르바모일 및 디 C_1-10알킬카르바모일 등

으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 들 수 있다.

치환기를 가질 수도 있는 아릴, 치환기를 가질 수도 있는 방향족 복소환기, 치환기를 가질 수도 있는 아로일, 치환기를 가질 수도 있는 방향족 복소환 카르보닐, 치환기를 가질 수도 있는 페닐렌 및 치환기를 가질 수도 있는 피리딘디일에 있어서의 치환기로는, 동일하거나 상이하며, 예를 들면 치환수 1 내지 3의

할로겐, 히드록시, 술파닐, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바모일, 하기 치환기군 A에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 C_1-10알킬, C_3-8시클로알킬, 하기 치환기군 B에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 C_7-16아랄킬, 하기 치환기군 B에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 C_6-14아릴, 하기 치환기군 B에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 지방족 복소환기, 하기 치환기군 B에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 방향족 복소환기,

하기 치환기군 A에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 C_1-10알콕시, C_3-8시클로알콕시, 하기 치환기군 B에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 C_6-14아릴옥시, 하기 치환기군 B에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 C_7-16아랄킬옥시, C_2-11알카노일옥시, C_7-15아로일옥시,

하기 치환기군 A에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 C_1-10알킬술파닐,

-NR^XR^Y(식 중, R^X 및 R^Y는 동일하거나 상이하며 수소 원자, 하기 치환기군 A에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 C_1-10알킬, C_3-8시클로알킬, 하기 치환기군 B에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 C_6-14아릴, 하기 치환기군 B에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 방향족 복소환기, 하기 치환기군 B에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 C_7-16아랄킬, 하기 치환기군 A에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 C_2-11알카노일, C_7-15아로일, 방향족 복소환 카르보닐, C_1-10알콕시카르보닐 또는 C_7-16아랄킬옥시카르보닐을 나타냄),

하기 치환기군 A에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 C_2-11알카노일, C_7-15아로일, 하기 치환기군 A에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 C_1-10알콕시카르보닐, C_6-14아릴옥시카르보닐, 하기 치환기군 A에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 C_1-10알킬카르바모일, 하기 치환기군 A에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 디 C_1-10알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 방향족 복소환 카르바모일, 히드라지노카르보닐, N'-C_2-11알카노일히드라지노카르보닐 등

치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬, 치환기를 가질 수도 있는 복소환기, 치환기를 가질 수도 있는 지방족 복소환기 및 치환기를 가질 수도 있는 인접하는 질소 원자와 일체로 형성되는 질소 함유 복소환기에서의 치환기로는, 동일하거나 상이하며, 예를 들면 치환수 1 내지 3의,

옥소, 티옥소, 할로겐, 히드록시, 술파닐, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바모일, 하기 치환기군 A에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 C_1-10알킬, C_3-8시클로알킬, 하기 치환기군 B에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 C_7-16아랄킬, 하기 치환기군 B에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 C_6-14아릴, 하기 치환기군 B에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 지방족 복소환기, 하기 치환기군 B에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 방향족 복소환기,

치환기군 A는 할로겐, 히드록시, 술파닐, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바모일, C_3-8시클로알킬, 옥소 또는 티옥소로 치환될 수도 있는 지방족 복소환기, 방향족 복소환기, C_1-10알콕시, C_3-8시클로알콕시, C_6-14아릴옥시, C_7-16아랄킬옥시, C_2-11알카노일옥시, C_7-15아로일옥시, C_1-10알킬술파닐, -NR^XXR^YY(식 중, R^XX 및 R^YY는 동일하거나 상이하며 수소 원자, C_1-10알킬, C_3-8시클로알킬, C_6-14아릴, 방향족 복소환기, C_7-16아랄킬, C_2-11알카노일, C_7-15아로일, C_1-10알콕시카르보닐 또는 C_7-16아랄킬옥시카르보닐을 나타냄), C_2-11알카노일, C_7-15아로일, C_1-10알콕시카르보닐, C_6-14아릴옥시카르보닐, 지방족 복소환 카르보닐, 할로겐 또는 히드록시로 치환될 수도 있는 C_1-10알킬카르바모일 및 할로겐 또는 히드록시로 치환될 수도 있는 디 C_1-10알킬카르바모일 등으로 이루어지는 군을 의미한다.

치환기군 B는 할로겐, 히드록시, 술파닐, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바모일, C_1-10알킬, C_3-8시클로알킬, 옥소 또는 티옥소로 치환될 수도 있는 지방족 복소환기, 방향족 복소환기, C_1-10알콕시, C_3-8시클로알콕시, C_6-14아릴옥시, C_7-16아랄킬옥시, C_2-11알카노일옥시, C_7-15아로일옥시, C_1-10알킬술파닐, -NR^XXR^YY(식 중, R^XX 및 R^YY는 동일하거나 상이하며 수소 원자, C_1-10알킬, C_3-8시클로알킬, C_6-14아릴, 방향족 복소환기, C_7-16아랄킬, C_2-11알카노일, C_7-15아로일, C_1-10알콕시카르보닐 또는 C_7-16아랄킬옥시카르보닐을 나타냄), C_2-11알카노일, C_7-15아로일, C_1-10알콕시카르보닐, C_6-14아릴옥시카르보닐, 지방족 복소환 카르보닐, 할로겐 또는 히드록시로 치환될 수도 있는 C_1-10알킬카르바모일 및 할로겐 또는 히드록시로 치환될 수도 있는 디 C_1-10알킬카르바모일 등으로 이루어지는 군을 의미한다.

여기서 나타낸 C_1-10알킬 및 C_1-10알콕시, C_2-11알카노일옥시, C_1-10알킬술파닐, C_2-11알카노일, C_1-10알콕시카르보닐, C_1-10알킬카르바모일, 디 C_1-10알킬카르바모일 및 N'-C_2-11알카노일히드라지노카르보닐의 C_1-10알킬 부분으로는, 예를 들면 상기 저급 알킬에서 예시한 기가 예시된다. 디 C_1-10알킬카르바모일에 있어서의 2개의 C_1-10알킬은 동일하거나 상이할 수도 있다.

C_3-8시클로알킬 및 C_3-8시클로알콕시의 시클로알킬 부분으로는, 예를 들면 상기 시클로알킬에서 예시한 기가 예시된다.

C_6-14아릴 및 C_6-14아릴옥시, C_7-15아로일, C_7-15아로일옥시, C_6-14아릴옥시카르보닐 및 아릴카르바모일의 아릴 부분으로는, 예를 들면 상기 아릴에서 예시한 기가 예시된다.

C_7-16아랄킬옥시, C_7-16아랄킬 및 C_7-16아랄킬옥시카르보닐의 아릴 부분으로는, 예를 들면 상기 아릴에서 예시한 기가 예시되고, 알킬 부분으로는, 예를 들면 C_1-10의 알킬렌을 들 수 있으며, 보다 구체적으로는 상기 저급 알킬에서 예시한 기로부터 수소 원자를 1개 제외한 기를 들 수 있다.

지방족 복소환기 및 지방족 복소환 카르보닐의 지방족 복소환기 부분, 방향족 복소환기, 방향족 복소환 카르보닐 및 방향족 복소환 카르바모일의 방향족 복소환기 부분 및 할로겐은, 각각 예를 들면 상기 지방족 복소환기, 상기 방향족 복소환기 및 상기 할로겐에서 예시한 기가 예시된다.

화합물 (I)로는, 상기 (2) 내지 (18)에 기재된 화합물이 바람직하지만, 보다 구체적으로는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물이 바람직하다.

<화학식 I-A>

(식 중, Q는 CH 또는 N을 나타내고, R^1A는 C_1-6알킬을 나타내며, R^3A는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 복소환기를 나타냄)

또한, 화합물 (I-A)의 각 기에 있어서,

Q가 CH 또는 N이고,

R^1A가 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이며,

R^3A가 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 하기 화학식 (a1) 내지 (a13)

중 어느 하나로 표시되는 복소환으로부터 형성되는 복소환기인 화합물이 바람직하고,

Q가 CH이며,

R^1A가 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고,

R^3A가 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 하기 화학식 (a3) 내지 (a13)

중 어느 하나로 표시되는 복소환으로부터 형성되는 복소환기인 화합물이 보다 바람직하다.

또한, 화학식 I-B로 표시되는 화합물이 바람직하다.

<화학식 I-B>

(식 중, R^1B는 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필을 나타내고, R^3B는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 하기 화학식 (a14) 내지 (a17)

로 표시되는 복소환으로부터 형성되는 복소환기를 나타냄)

화합물 (I)의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 약학적으로 허용되는 산 부가염, 금속염, 암모늄염, 유기 아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 포함한다. 화합물 (I)의 약학적으로 허용되는 산 부가염으로는, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 벤조산염, 메탄술폰산염 등의 유기산염 등을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 금속염으로는, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토금속염, 알루미늄염, 아연염 등을 들 수 있으며, 약학적으로 허용되는 암모늄염으로는, 예를 들면 암모늄, 테트라메틸암모늄 등의 염을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 유기 아민 부가염으로는, 예를 들면 모르폴린, 피페리딘 등의 부가염을 들 수 있으며, 약학적으로 허용되는 아미노산 부가염으로는, 예를 들면 리신, 글리신, 페닐알라닌, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 부가염을 들 수 있다.

이어서 화합물 (I)의 제조법에 대해서 설명한다.

또한, 이하에 나타내는 제조법에 있어서, 정의한 기가 상기 제조법의 조건하에서 변화하거나 또는 상기 제조법을 실시하는 데 부적절한 경우, 유기 합성 화학으로 상용되는 보호기의 도입 및 제거 방법[예를 들면, 문헌 {Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, 그린(T.W.Greene)저, John Wiley & Sons Inc.(1999년)} 등에 기재된 방법] 등을 이용함으로써, 목적 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 필요에 따라서 치환기 도입 등의 반응 공정의 순서를 변경할 수도 있다.

제조법 1

화합물 (I) 중, (i) A가 결합 또는 (CH₂)_m(식 중, m은 상기와 동의임)이거나, 또는 (ii) A가 C=O이고, R³이 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시카르보닐, N'-저급 알카노일히드라지노카르보닐, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬, 치환기를 가질 수도 있는 복소환기, 치환기를 가질 수도 있는 아릴 또는

(식 중, R⁵, R⁶, X, Y, na 및 nb는 각각 상기와 동의임)인 화합물 (I-a) 및 화합물 (I-b)는, 이하의 공정에 의해 제조할 수 있다.

{식 중, Z, n, R¹, R² 및 R⁴는 각각 상기와 동의이고, R^A는 A^A-R^3A[식 중, A^A는 결합, 또는 (CH₂)_m(식 중, m은 상기와 동의임)을 나타내며, R^3A는 상기 R³과 동의이거나, 또는 A^A는 C=O를 나타내고, R^3A는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시카르보닐, N'-저급 알카노일히드라지노카르보닐, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬, 치환기를 가질 수도 있는 복소환기, 치환기를 가질 수도 있는 아릴, 또는

(식 중, R⁵, R⁶, X, Y, na 및 nb는 각각 상기와 동의임)을 나타냄]를 나타내고, P¹은 유기 합성 화학으로 상용되는 질소 원자의 보호기, 예를 들면 메틸카르바메이트, 에틸카르바메이트, tert-부틸카르바메이트, 9-플루오레닐메틸카르바메이트, 2,2,2-트리클로로에틸카르바메이트, 비닐카르바메이트, 알릴카르바메이트 등의 카르바메이트기 등을 나타내며, Ar^a는 2-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 2-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 펜타플루오로페닐 등의 아릴기를 나타내고, R^a는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등의 저급 알킬기를 나타내며, X¹은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 나타내고, u는 1 또는 2를 나타낸다}

공정 1

화합물 (iii)은, 화합물 (i)을 용매 중 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량의 산소 원자 수용체 및 수소 원자 수용체의 존재하에 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량의 화합물 (ii)와, -78 ℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5 분 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

용매로는, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란(THF), 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디메톡시에탄, 디클로로메탄 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 톨루엔, THF 등을 들 수 있다.

산소 원자 수용체로는, 예를 들면 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등을 들 수 있고, 수소 원자 수용체로는, 예를 들면 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD), N,N,N',N'-테트라메틸아자디카르복사미드, 1,1'-(아자디카르보닐)디피페라진, N,N,N',N'-테트라이소프로필아자디카르복사미드 등을 들 수 있다. 트리페닐포스핀 및 DEAD를 조합하여 이용하는 것이 바람직하다. 또한 상기한 시약 대신에 (시아노메틸렌)트리부틸포스포란을 단독으로 이용할 수도 있다.

여기서, 화합물 (i)은 시판품으로서 얻을 수 있고, 화합물 (ii)는 시판품으로서, 또는 공지된 방법(예를 들면, Synlett, 1999, 1301)에 따라서 얻을 수 있다.

공정 2

화합물 (iv)는, 화합물 (iii)을 용매 중, 1 당량으로부터 대과잉량, 바람직하게는 3 당량으로부터 대과잉량의 산의 존재하에 0 ℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 10 ℃와 100 ℃ 사이의 온도로 5 분 내지 72 시간 동안 처리함으로써 제조할 수 있다.

용매로는, 예를 들면 아세트산에틸, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 트리플루오로아세트산(TFA), 니트로메탄, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, THF, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 에탄올, THF, 아세트산에틸 또는 이들과 물과의 혼합 용매 등을 들 수 있다.

산으로는, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 아세트산, TFA, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 파라톨루엔술폰산, 염화알루미늄, 사염화티탄, 삼불화붕소에테르 착체, 사염화주석, 실리카겔, 브롬화아연 등을 들 수 있고, 바람직하게는 염산, 아세트산, TFA 등을 들 수 있다.

또한, 화합물 (iv)는 화합물 (iii)을 용매 중, 1 당량으로부터 대과잉량, 바람직하게는 3 당량으로부터 대과잉량의 염기의 존재하에 0 ℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도로, 바람직하게는 10 ℃와 100 ℃ 사이의 온도로 5 분 내지 72 시간 동안 처리함으로써 제조할 수도 있다.

용매로는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 니트로메탄, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, THF, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 에탄올, THF, 또는 이들과 물과의 혼합 용매 등을 들 수 있다.

염기로는, 예를 들면 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨메톡시드, 리튬메톡시드, 칼륨메톡시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산세슘 등을 들 수 있고, 바람직하게는 나트륨메톡시드, 수산화나트륨 등을 들 수 있다.

공정 3

화합물 (vi)은, 화합물 (iv)를 용매 중, 1 당량으로부터 대과잉량, 바람직하게는 1 내지 10 당량의 염기 존재하에 1 당량으로부터 대과잉량, 바람직하게는 1 내지 10 당량의 화합물 (v)와, 0 ℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도로, 바람직하게는 실온과 용매의 비점 사이의 온도로 5 분 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

용매로는, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, THF, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세토니트릴, 피리딘, 테트랄린 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 1,4-디옥산, THF 등을 들 수 있다.

염기로는, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 탄산칼륨, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(DBU) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU 등을 들 수 있다.

여기서 화합물 (v)는 시판품으로서, 또는 공지된 방법[예를 들면, 문헌 {Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2005년, 13권, p5717-5732} 등에 기재된 방법]으로 또는 그것에 준한 방법으로 얻을 수 있다.

공정 4

화합물 (vii)은, 화합물 (vi)을 무용매로 또는 용매 중, 1 당량으로부터 대과잉량, 바람직하게는 1 내지 10 당량의 염기의 존재하에 1 당량으로부터 대과잉량, 바람직하게는 1 내지 10 당량의 메르캅탄 화합물로, 0 ℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도로, 바람직하게는 실온과 이용하는 용매의 비점 사이의 온도로, 5 분 내지 72 시간 동안 처리함으로써 제조할 수 있다.

용매로는, 예를 들면 클로로포름, 에탄올, 메탄올, THF, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, DMF, DMA, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세토니트릴, 아세트산에틸 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 에탄올, DMF, DMA 등을 들 수 있다.

메르캅탄 화합물로는, 예를 들면 C_1-20알킬메르캅탄, 메르캅토아세트산 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메르캅토아세트산 등을 들 수 있다.

염기로는, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 탄산칼륨, DBU 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU 등을 들 수 있다.

공정 5

화합물 (x-a)는, 화합물 (vii)을 용매 중, 1 당량으로부터 대과잉량, 바람직하게는 1 내지 10 당량의 염기의 존재하에 1 당량으로부터 대과잉량, 바람직하게는 1 내지 10 당량의 화합물 (ix)와, 0 ℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도로, 바람직하게는 실온과 이용하는 용매의 비점 사이의 온도로 5 분 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

용매로는, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, THF, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, DMF, DMA, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세토니트릴, 피리딘, 테트랄린 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 DMF, DMA 등을 들 수 있다.

염기로는, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, DBU, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨메톡시드, 리튬메톡시드, 칼륨메톡시드, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 리튬디이소프로필아미드, 칼륨디이소프로필아미드, 나트륨디이소프로필아미드, 부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 페닐리튬 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄산칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, DBU 등을 들 수 있다.

여기서 화합물 (ix)는, 시판품으로서 또는 공지된 방법(예를 들면, 일본화학회편 제5판 실험 화학 강좌 13 등에 기재된 방법)에 따라서 얻을 수 있다.

공정 6

화합물 (viii)은, 화합물 (vi) 및 화합물 (ix)를 이용하고, 상기 공정 5와 마찬가지로 하여 제조할 수 있다.

또한, 화합물 (viii)은, 화합물 (vi) 및 화합물 (xi)을 이용하고, 상기 공정 1과 마찬가지로 하여 제조할 수도 있다.

여기서 화합물 (xi)은, 시판품으로서 또는 공지된 방법(예를 들면, 일본화학회편 제5판 실험 화학 강좌 14 등에 기재된 방법)에 따라서 얻을 수 있다.

공정 7

화합물 (x-a)는 화합물 (viii)을 이용하고, 상기 공정 4와 마찬가지로 하여 제조할 수 있다.

공정 8

화합물 (xii-a)는 화합물 (x-a)를 용매 중, 1 당량으로부터 대과잉량, 바람직하게는 1 내지 10 당량의 산화제로, 0 ℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도로, 바람직하게는 0 ℃과 50 ℃ 사이의 온도로 5 분 내지 72 시간 동안 처리함으로써 제조할 수 있다.

용매로는, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, THF, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 디클로로메탄 등을 들 수 있다.

산화제로는, 예를 들면 메타클로로과벤조산, 과산화벤조일, 과아세트산, 과산화수소, 과요오드산나트륨 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메타클로로과벤조산 등을 들 수 있다.

또한, 화합물 (xii-a)에 있어서, m이 1인 화합물과 m이 2인 화합물은, 각각 예를 들면 산화제의 당량수, 반응의 온도 등을 조절함으로써 얻어지고, 이들이 혼재하는 경우도 있다. 혼재하는 경우, 그의 비율 등은 특별히 한정되지 않으며, 어느 경우에도 그대로 후속 공정에 사용할 수 있다.

공정 9

화합물 (I-a)는, 화합물 (xii-a)를 용매 중, 1 당량으로부터 대과잉량, 바람직하게는 1 내지 20 당량의 화합물 (xiii)과, 0 ℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도로, 바람직하게는 실온과 이용하는 용매의 비점 사이의 온도로 5 분 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

용매로는, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, THF, 1,4-디옥산, 1,2-디클로로에탄, 디메톡시에탄, DMF, DMA, N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸술폭시드(DMSO), 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세토니트릴, 아세트산에틸 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 THF, 1,2-디클로로에탄 등을 들 수 있다.

여기서, 화합물 (xiii)은 예를 들면 시판품 등으로서 얻을 수 있다.

공정 10

화합물 (I-b)는, 화합물 (vii)을 이용하고, 상기 공정 8 및 9와 마찬가지로 하여 제조할 수 있다.

제조법 2

화합물 (I)중, (i) A가 치환기를 가질 수도 있는 페닐렌 또는 치환기를 가질 수도 있는 피리딘디일이거나, 또는 (ii) A가 결합이고, R³이 치환기를 가질 수도 있는 아릴 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환기인 화합물 (I-c)는, 이하의 공정에 따라서 제조할 수 있다.

[식 중, R¹, R², R⁴, Z, n, X¹ 및 u는 각각 상기와 동의이다. 또한, Ar^b는 A¹-R³(식 중, A¹은 A의 정의 중 치환기를 가질 수도 있는 페닐렌, 또는 치환기를 가질 수도 있는 피리딘디일을 나타내고, R³은 상기와 동의를 나타내거나, 또는 A¹은 결합을 나타내고, R³이 R³의 정의 중 치환기를 가질 수도 있는 아릴 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환기를 나타냄)을 나타낸다]

공정 11

화합물 (x-b)는, 제조법 1의 공정 4에서 얻어지는 화합물 (vii)을, 용매 중, 촉매량으로부터 10 당량의 구리 화합물 또는 팔라듐 화합물의 존재하에 1 내지 10 당량의 화합물 (xiv)과, 실온과 140 ℃ 사이의 온도로 5 분 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 촉매량으로부터 10 당량의 염기의 존재하에서 행할 수도 있고, 또한 촉매량으로부터 10 당량의 유기 인 화합물의 존재하에서 행할 수도 있다.

구리 화합물로는, 예를 들면 구리(0), 요오드화구리(I), 요오드화구리(II), 아세트산구리(II), 산화구리(II), 염화구리(I) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 요오드화구리(I), 아세트산구리(II) 등을 들 수 있다. 팔라듐 화합물로는, 예를 들면 아세트산팔라듐(II), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염화[1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]팔라듐(II), 염화(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세트산팔라듐(II), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등을 들 수 있다. 염기로는, 예를 들면 탄산칼륨, 탄산세슘, 염화리튬, 염화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 아세트산칼륨, 나트륨에톡시드, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 인산칼륨, 에틸렌디아민, 글리신, N-메틸피롤리딘, 피리딘 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산세슘, 칼륨 tert-부톡시드, 인산칼륨, 에틸렌디아민 등을 들 수 있다. 유기 인 화합물로는, 예를 들면 트리페닐포스핀, 트리(2-푸릴)포스핀, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 디페닐포스피노페로센 등을 들 수 있고, 바람직하게는 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 등을 들 수 있다. 용매로는, 예를 들면 디에틸에테르, THF, 1,4-디옥산, DMF, DMA, DMSO, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 아세트산메틸, 메틸에틸케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올, 헥산 등을 들 수 있고, 바람직하게는 THF, DMF 등을 들 수 있다.

공정 12

화합물 (xii-b)는 화합물 (x-b)를 이용하고, 제조법 1의 공정 8과 마찬가지로 하여 제조할 수 있다.

공정 13

화합물 (I-c)는 화합물 (xii-b)를 이용하고, 제조법 1의 공정 9와 마찬가지로 하여 제조할 수 있다.

여기서 화합물 (xiv)은 시판품으로서, 또는 종래부터 공지된 방법에 의해 얻을 수 있다.

예를 들면, 화합물 (xiv)에 있어서의 Ar^b 중 R³이 하기 화학식 (b1) 내지 (b14) 중 어느 하나로 표시되는 기인 경우는, 이하의 공정 A1 내지 A10에 나타내는 반응식에 따라서 얻을 수도 있다. 또한, 각 공정에서의 반응 조건 등은 유기 합성 화학의 분야에서 종래부터 공지된 동일한 종류의 반응에 있어서의 조건을 적응할 수 있다.

(식 중, R^b1 및 R^b2는 R³의 정의 중 치환기를 가질 수도 있는 복소환기 중 치환기를 나타내고, NHR^b11은 R³의 정의 중 치환기를 가질 수도 있는 복소환기 중 치환기 중 하나를 나타낸다)

공정 A1

(식 중, X¹, A¹, R^b1 및 NHR^b11은 각각 상기와 동의이고, X²는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시 등의 이탈기를 나타내며, CDI는 카르보닐디이미다졸을 의미하고, Ph는 페닐을 의미한다)

공정 A2

(식 중, X¹, A¹, R^b1, X² 및 Ph는 각각 상기와 동의이다)

공정 A3

(식 중, X¹, A¹, R^b1, X², DEAD, CDI 및 Ph는 각각 상기와 동의이다)

공정 A4

공정 A5

(식 중, X¹, A¹ 및 R^b1은 각각 상기와 동의이다)

공정 A6

(식 중, X¹, A¹, R^b1, X² 및 CDI 각각 상기와 동의이다)

공정 A7

(식 중, X¹, A¹, Rb¹ 및 X²는 각각 상기와 동의이다)

공정 A8

(식 중, X¹, A¹ 및 R^b1은 각각 상기와 동의이고, WSC는 1-에틸-3-(3디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 등의 수용성 카르보디이미드를 의미하며, HOBt는 1-히드록시벤조트리아졸을 의미하고, cH₂SO₄는 농황산을 의미한다)

공정 A9

(식 중, X¹, A¹, Rb¹, Rb², WSC, HOBt, DEAD, Ph 및 DBU는 각각 상기와 동의이다)

공정 A10

(식 중, X¹, A¹ 및 R^b1은 각각 상기와 동의이다)

제조법 3

또한 별법으로서, 화합물 (I-c) 중, Ar^b가 A¹-R^3b(식 중, A¹은 상기와 동의이고, R^3b는 상기 화학식 (b1) 내지 (b13) 중 어느 하나로 표시되는 기를 나타냄)인 화합물 (I-c1)은 하기의 반응식에 나타내는 방법에 의해서도 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (I-c1)은, 상기 제조법 2의 공정 11과 마찬가지로 하여 얻어지는 화합물 (x-b1)을 상기 공정 A1 내지 A10 중 어느 하나와 마찬가지의 공정에 가하여 화합물 (x-b2)를 얻은 후, 제조법 2의 공정 12 내지 13과 마찬가지의 처리를 행함으로써도 제조할 수 있다.

(식 중, R¹, R², R⁴, Z, n, A¹ 및 R^3b는 각각 상기와 동의이고, R^3c는 -COOH, -CONHNH₂, -CN 또는 -C(NH)NHOH를 나타낸다)

제조법 4

또한, 화합물 (I-c) 중, Ar^b가 A¹-R^3b(식 중, A¹ 및 R^3b는 각각 상기와 동의임)인 화합물 (I-c1)은 상기 제조법 2의 공정 13 등에서 얻어지는 화합물 (I-c2)를 상기 공정 A1 내지 A10 중 어느 하나와 마찬가지의 처리를 행함으로써도 제조할 수 있다.

(식 중, R¹, R², R⁴, Z, n, A, R^3b 및 R^3c는 각각 상기와 동의이다)

제조법 5

화합물 (I) 중, A가 C=O이고, R³이 수소 원자인 화합물 (I-d)는 이하의 반응식에 나타내는 방법에 따라서 제조할 수 있다. 즉, 제조법 1의 공정 10에서 얻어지는 화합물 (I-b)를, 유기 합성 화학의 분야에서 종래부터 공지된 방법으로 포르밀화를 행하거나, 제조법 1의 공정 4에서 얻어지는 화합물 (vii)에 대해서 동일한 포르밀화를 행하여 화합물 (vii-1)을 얻은 후, 이어서 제조법 1의 공정 10과 동일한 처리를 행함으로써 제조할 수 있다.

(식 중, R¹, R², R⁴, Z 및 n은 각각 상기와 동의이다)

화합물 (I)에 있어서의 R¹, R², R³, R⁴ 및 Z에 포함되는 관능기의 변환은, 공지된 방법[예를 들면, 문헌 {Comprehensive Organic Transformations 2nd edition, R.C.라로크(Larock)저, Vch Verlagsgesellschaft Mbh(1999년)} 등에 기재된 방법]으로 또는 이들에 준하여 행할 수도 있다.

상기 각 제조법에 있어서의 중간체 및 목적 화합물은, 유기 합성 화학으로 상용되는 분리 정제법, 예를 들면 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피 등에 가하여 단리 정제할 수 있다. 또한, 중간체에 있어서는 특별히 정제하지 않고 다음 반응에 제공하는 것도 가능하다.

화합물 (I) 중에는, 기하이성체, 광학이성체 등의 입체이성체, 호변이성체 등이 존재할 수 있는 경우도 있지만, 본 발명은 이들을 포함하여 모든 가능한 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.

화합물 (I)의 염을 취득하고 싶을 때, 화합물 (I)이 염의 형태로 얻어질 때는 그대로 정제할 수 있고, 또한 유리된 형태로 얻어질 때는 화합물 (I)을 적당한 용매에 용해 또는 현탁하고, 산 또는 염기를 가함으로써 염을 형성시켜 단리, 정제할 수 있다.

또한, 화합물 (I) 및 그의 약학적으로 허용되는 염은, 물 또는 각종 용매와의 부가물의 형태로 존재하는 경우도 있지만, 이들 부가물도 본 발명에 포함된다.

본 발명에 의해서 얻어지는 화합물 (I)의 구체예를 하기 표 1 내지 표 21에 나타낸다. 단, 본 발명의 화합물은 이것으로 한정되는 것은 아니다.

이어서, 대표적인 화합물 (I)의 약리 작용에 대해서 시험예에 의해 구체적으로 설명한다.

시험예 1: α₂δ 단백질 결합 실험

실험은 우드러프(Woodruff GN.) 등의 보고(Journal of Biological Chemistry 1996; 271: 5768-76)를 참고로, 문헌 [European Journal of Pharmacology 1993; 244: 293-301]에 기재된 방법에 준하여 행하였다.

(1) 래트 대뇌피질로부터의 막분획의 제조

SD계 웅성 래트를 6주령으로 구입하여 7일 이상 예비 사육한 후, 대뇌피질을 적출하였다. 적출한 대뇌피질을 트리스-수크로오스 버퍼[Tris-sucrose buffer A(0.32 mol/ℓ 수크로오스, 5 mmol/ℓ 트리스-아세테이트, 1 mmol/ℓ EDTA, 1 mmol/ℓ EGTA, 프로테아제 저해제 칵테일정을 포함하고, pH 7.4)]에 의해 가볍게 세정하였다. 대뇌피질을 트리스-수크로오스 버퍼 A에 넣고, 테플론균질기를 이용하여 15 스트로크(매분 250 회전) 동질화하여 조(粗)추출액을 얻었다. 조추출액을 4 ℃, 10 분간, 매분 2000 회전으로 원심하여, 상청을 회수하였다. 여기서 얻어진 침전에 트리스-수크로오스 버퍼 A를 첨가한 후, 상기와 마찬가지의 동질화 및 원심 조작을 행하고, 얻어진 상청을 상기에서 얻어진 상청과 합침으로써 전체 회수 상청으로 하였다. 전체 회수 상청을 4 ℃, 30 분간, 매분 20000 회전의 원심 조작에 제공한 후, 상청(세포질 분획)을 제거하였다. 남은 침전(세포막 분획)에 트리스-아세테이트 버퍼 A(5 mmol/ℓ 트리스-아세테이트, 1 mmol/ℓ EDTA, 1 mmol/ℓ EGTA, 프로테아제 저해제 칵테일정을 포함하고, pH 8.0)를 가하여 1 시간 동안 교반하였다. 교반한 추출액을 4 ℃, 30 분간, 매분 26500 회전의 원심 조작에 제공한 후, 얻어진 침전에 트리스-수크로오스 버퍼 B(1.2 mol/ℓ 수크로오스, 5 mmol/ℓ 트리스-아세테이트, pH 7.4)를 첨가하고, 원심관에 15 ㎖씩 나눠서 주입하였다. 각 원심관에 9 ㎖의 트리스-수크로오스 버퍼 C(0.9 mol/ℓ 수크로오스, 5 mmol/ℓ 트리스-아세테이트, pH 7.4)를 계면이 흐트러지지 않도록 차분히 중층하였다. 이 원심관을 4 ℃, 90 분간, 매분 43000 회전의 원심 조작에 제공한 후, 트리스-수크로오스 버퍼 B와 트리스-수크로오스 버퍼 C의 계면에 위치하는 막분획을 파스퇴르피펫으로 회수하였다. 회수한 막분획에 트리스-아세테이트 버퍼 B(5 mmol/ℓ 트리스-아세테이트, pH 7.4)를 첨가하고, 4 ℃, 20 분간, 매분 26500 회전으로 원심하였다. 얻어진 침전을 트리스-아세테이트 버퍼 B에 재현탁하여 대뇌피질 막분획으로 하고, 결합 실험에 사용할 때까지 -80 ℃에서 보존하였다. 결합 실험에 사용할 때는 4 ℃, 30 분간, 매분 32000 회전으로 보존 현탁액을 원심한 후, 얻어진 침전에 결합 실험에 이용하는 바인딩 버퍼(Binding buffer)(후술)를 첨가하고, 주사 바늘을 붙인 실린지를 이용하여 재현탁함으로써 목적으로 하는 농도로 조정하였다.

(2) [³H]-가바펜틴 결합 저해 실험

96웰 환저 플레이트의 각 웰에 바인딩 버퍼(0.1 w/v％ BSA를 포함하는 10 mmol/ℓ HEPES 용액을 NaOH에서 pH 7.4로 조정)로 최종 농도의 5배 농도로 희석한 피검 화합물 20 ㎕, 바인딩 버퍼로 100 nmol/ℓ로 희석한 [³H]-가바펜틴 20 ㎕(최종 농도 20 nmol/ℓ) 및 상기 (1)에서 얻어진 래트 대뇌피질 막분획 60 ㎕(12 ㎍ 막분획)를 가하여 충분히 혼화한 후, 실온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 0.3 vol％ 폴리에틸렌이민을 50 ㎕/웰 가한 필터플레이트 및 셀 하베스터(harvester)를 이용하여 반응 샘플을 흡인 여과하였다. 그 후, 빙냉한 워시 버퍼(Wash buffer)(100 mmol/ℓ NaCl, 0.1 w/v％ BSA)로 필터를 세정하였다. 세정한 후, 건조시킨 필터플레이트에 섬광 칵테일(마이크로신트(MicroScint)-20, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)로부터 구입)을 50 ㎕/웰 가하고, 필터 상의 방사 활성을 측정하였다. 또한, 피검 화합물 비존재하에 얻어진 방사 활성을 전체 결합량으로 하고, 최종 농도 100 μmol/ℓ의 비표지 가바펜틴을 피검 화합물로서 가하여 얻어진 방사 활성을 비특이적 결합량으로 하였다. 피검 화합물 존재하에 얻어진 방사 활성을 결합량으로서, 피검 화합물의 결합 저해 활성을 하기 수학식 1에 따라서 산출하였다.

그 결과, 화합물 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 55, 56, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 158, 163, 164, 171, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184는 0.1 μmol/ℓ에서 50 ％ 이상의 저해 활성을 나타내었다.

상기한 시험에 의해, 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 α₂δ 단백질에의 높은 친화성을 갖는 것이 확인되었다. 따라서, 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 α₂δ 단백질의 기능을 조절할 수 있는 것이 기대되고, 동통(예를 들면 신경인성 동통, 삼차신경통, 당뇨병성 동통, 대상포진후 신경통, 환시통, 신경인성 요통, HIV 관련통, 선유근 통증, 암성 동통, 염증성 동통, 급성 통, 만성통, 술후통, 발치후통, 만성 근골격통, 침해성 동통, 심인성 동통, 월경통 등), 편두통, 소양, 하부뇨로 증상, 과민성 장증후군, 간질, 하지 정지 불능 증후군, 핫플래시, 기분 장해, 수면 장해 등의 질환의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다고 생각되었다.

시험예 2: 교액(絞扼)성 신경 손상 래트에 있어서의 화합물의 동통 억제 작용

모스코니와 크루거(Mosconi and Kruger) 등의 방법[pain, 1996년, 제64권, p37-57]을 일부 개변하여, 교액성 신경 손상 래트를 제작하였다.

웅성 Crl: CD(SD) 래트를 이용하고, 펜토바르비탈 마취하에 왼쪽 뒷다리의 좌골(坐骨) 신경을 박리하고, 박리 부위에 길이 2 mm의 폴리에틸렌튜브(상품명: 인트라메딕(intramedic), 크기: PE-60, 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson)사 제조)를 덮어 씌웠다. 수술 후 14 내지 21일째에 래트를 하부에 금속 메쉬를 세팅한 아크릴제의 4연 케이지(폭 900×깊이 210×높이 140 mm)에 넣고, 적어도 20 분간 환경에 적응하게 한 후, 통증의 평가를 행하였다.

통증의 평가는 본 프레이 필라멘트(von Frey filament)(상품명: 터치 테스트 센서리 이벨루에이터(touch test sensory evaluator), 형번: 모델 58011, 무로마치 기까이(주) 제조)를 이용하여 행하고, 결과를 통각 임계값으로서 산출하였다. 즉, 자극 강도가 상이한 본 프레이 필라멘트를 교액성 신경 손상 래트의 손상측의 발바닥에 자극을 가하고, 발을 움츠리는 자극 강도를 구하고, 딕슨(Dixon)의 업다운(up down)법[Annual Review of Pharmacology and Toxycology, 1980년, 제20권, p441-462]에 의해 50 ％ 통각 임계값(Paw withdrawal threshold)(g)을 산출하였다. 또 한, 정상 래트의 50 ％ 통각 임계값은 평균 10 내지 12 g을 나타내었다.

시험 화합물의 평가에는 50 ％ 통각 임계값이 4 g 미만인 래트를 이용하고, 시험 화합물은 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 수용액에 현탁하고, 5 ㎖/kg의 용량으로 경구 투여하였다. 그 3 시간 후에 본 프레이 필라멘트를 이용하여 통각 임계값을 측정하였다.

그 결과, 화합물 16, 20, 43, 72, 74, 89, 90 및 137은 30 mg/kg 이하의 용량으로 통각 임계값의 유의한 증가 작용을 나타내었다. 즉, 이들 화합물은 동통의 치료 및/또는 예방 효과를 갖는 것이 확인되었다.

따라서, 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 동통의 치료 및/또는 예방제로서 유용하고, 보다 구체적으로는, 예를 들면 신경인성 동통, 삼차신경통, 당뇨병성 동통, 대상포진후 신경통, 신경인성 요통, HIV 관련통, 선유근 통증, 암성 동통, 염증성 동통 등의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다고 생각되었다.

시험예 3: 햅텐 반복 도포 만성피부염 모델의 소양에 대한 작용

햅텐 반복 도포 만성피부염 모델의 제작은, 기타가끼 등의 방법「Journal of Investigative Dermatology, 1995년, 제105권, p.749-755」을 약간 개변하여 행하였다.

햅텐으로서 옥사졸론(시그마 알드리치사 제조)을 이용하고, 아세톤(간토 가가꾸사 제조)에 용해시켜 0.5 w/v％ 옥사졸론-아세톤 용액(항원 용액)으로 하였다. 항원 용액을 BALB/c 웅성 마우스(6주령)의 체모한 문측(吻側) 배부(背部)에 10 ㎕ 도포하여 감작(感作)하고, 7일 후(0일), 동일한 부위에 10 ㎕ 항원 용액을 2일 또 는 3일 간격으로 16일까지 반복 도포 테스트를 행하여 만성피부염 모델을 제작하였다. 시험 화합물(화합물 3 및 35)은 0.5 w/v％ 메틸셀룰로오스(MC) 수용액에 10 mg/㎖의 농도로 현탁하고, 16일에 있어서의 항원 용액 도포 1 시간 전에 10 ㎖/kg을 경구 투여하였다. 또한, 대조군으로서 0.5 w/v％ MC 수용액만을 마찬가지로 경구 투여한 군을 설치하였다.

16일에 있어서의 마우스의 소양 반응의 해석은 구라이시 등의 방법「European journal of phamacology, 1995년, 275권, p.229-233」을 약간 개변하여 행하였다.

마우스를 새로운 환경에 적응시키기 위해서, 아크릴제 관찰용 용기(7.5×8×15 cm)에서 1 시간 동안 방치하였다. 항원 용액을 문측 배부에 도포 후 즉시 용기로 복귀시키고, 8 mm 비디오 카메라 녹음기로 무인 환경하에 행동을 촬영하였다. 비디오의 재생에 의해, 항원 용액 도포 후 1 시간 동안 소파 행동을 관찰하였다. 뒷다리에 의한 도포 부위 및 그 주변에의 소파 행동의 횟수를 세었다. 마우스는 약 1 초간 수회의 매우 빠른 연속한 소파 행동을 나타내지만, 이 일련의 행동을 1회의 소파 행동으로 간주하였다.

결과를 하기 표 22에 나타낸다.

화합물 3 투여군의 소파 행동 횟수는 225±37회로, 대조군의 소파 행동(466±51회)에 비하여 유의하게 감소되어 있었다(^***: P <0.001, t-test).

화합물 35 투여군의 소파 행동 횟수는 84±33회로, 대조군의 소파 행동(298±37회)에 비하여 유의하게 감소되어 있었다(^***: P <0.001, t-test).

이상의 결과로부터, 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 소양 치료제로서 유용하다는 것을 알 수 있었다.

화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 그대로 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 통상 각종 의약 제제로서 제공하는 것이 바람직하다. 또한, 이들 의약 제제는 동물 또는 사람에게 사용되는 것이다.

본 발명에 따른 의약 제제는, 활성 성분으로서 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 단독으로, 또는 임의의 다른 치료를 위한 유효 성분과의 혼합물로서 함유할 수 있다. 또한, 이들 의약 제제는 활성 성분이 약학적으로 허용되는 1종 또는 그 이상의 담체(예를 들면, 희석제, 용제, 부형제 등)와 함께 혼합하고, 제제학의 기술 분야에서 잘 알려져 있는 임의의 방법에 의해 제조된다.

투여 경로로는, 치료시에 가장 효과적인 것을 사용하는 것이 바람직하고, 경구 또는, 예를 들면 정맥내 등의 비경구를 들 수 있다.

투여 형태로는, 예를 들면 정제, 주사제 등을 들 수 있다.

경구 투여에 적당한, 예를 들면 정제 등은 젖당 등의 부형제, 전분 등의 붕괴제, 스테아르산마그네슘 등의 활택제, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 결합제 등을 이용하여 제조할 수 있다.

비경구 투여에 적당한, 예를 들면 주사제 등은 염 용액, 포도당 용액 또는 염수와 포도당 용액의 혼합액 등의 희석제 또는 용제 등을 이용하여 제조할 수 있다.

화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 치료하여야 할 증상의 성질 또는 중독도(重篤度) 등에 따라 다르지만, 통상 경구의 경우, 성인 한 사람당 0.01 내지 1000 mg, 바람직하게는 0.05 내지 100 mg의 범위에서 1일 1회 내지 수회 투여한다. 정맥내 투여 등의 비경구 투여의 경우, 성인 한사람당 0.001 내지 1000 mg, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg을 1일 1회 내지 수회 투여한다. 그러나 이들 투여량 및 투여 횟수에 관해서는, 상술한 여러가지 조건에 따라 변동된다.

이하, 본 발명을 참고예 및 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.

또한, 참고예 및 실시예에서 이용되는 양성자 핵자기 공명 스펙트럼(¹H NMR)은 270 MHz 또는 300 MHz에서 측정된 것이고, 화합물 및 측정 조건에 의해서 교환성 양성자가 명료하게는 관측되지 않는 경우가 있다. 또한, 시그널의 다중도의 표기로는 통상 이용되는 것을 이용하지만, br이란 외관상 폭넓은 시그널인 것을 나타낸다.

참고예 1 (S)-2-니트로-N-(피롤리딘-2-일메틸)벤젠술폰아미드 염산염

시판되고 있는 (S)-(-)-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리딘메탄올(15.0 g, 74.5 mmol), N-tert-부톡시카르보닐-o-니트로벤젠술폰아미드(27.2 g, 90 mmol) 및 트리페닐포스핀(29.3 g, 111.8 mmol)을 질소 분위기하에서 톨루엔(500 ㎖)에 용해시키고, 아조디카르복실산디에틸(40 ％ 톨루엔 용액, 50.8 ㎖, 111.8 mmol)을 60 ℃에서 15 분에 걸쳐 적하하고, 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 빙냉 후, 석출된 백색 고체를 여과 분별하고, 여과액을 감압 증류 제거함으로써 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(S)-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-일메틸]-2-니트로벤젠술폰아미드를 황색 유상물의 혼합물로서 얻었다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸(100 ㎖)에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염화수소-아세트산에틸(200 ㎖)을 가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 석출된 고체를 여과 분취하고, 건조함으로써 (S)-2-니트로-N-(피롤리딘-2-일메틸)벤젠술폰아미드 염산염(15.1 g, 63 ％)을 백색 고체로서 얻었다.

참고예 2 (S)-2-메틸티오-4-{2-[(2-니트로벤젠술포닐아미노)메틸]피롤리딘-1-일}피리미딘-5-카르복실산에틸

참고예 1에서 얻어진 (S)-2-니트로-N-(피롤리딘-2-일메틸)벤젠술폰아미드 염산염(5.6 g, 17.4 mmol) 및 시판되고 있는 4-클로로-2-메틸티오-5-피리미딘카르복실산에틸(5.28 g, 22.7 mmol)을 1,4-디옥산(100 ㎖)에 현탁하고, N,N-디이소프로필에틸아민(8.9 ㎖, 52.2 mmol)을 실온에서 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 백색 고체를 여과 분별하고, 여과액을 농축하여 얻어진 잔사에 포화식염수를 가하여 세정하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 얻어진 잔사에 헥산/아세트산에틸=1/1의 혼합 용매(100 ㎖)를 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과 분취하고, 건조함으로써 (S)-2-메틸티오-4-{2-[(2-니트로벤젠술포닐아미노)메틸]피롤리딘-1-일}피리미딘-5-카르복실산에틸(7.1 g, 85 ％)을 백색 고체로서 얻었다.

참고예 3 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온

참고예 2에서 얻어진 (S)-2-메틸티오-4-{2-[(2-니트로벤젠술포닐아미노)메틸]피롤리딘-1-일}피리미딘-5-카르복실산에틸(12.6 g, 26.2 mmol)을 DMF/에탄올=1/1(120 ㎖)에 용해시키고, 메르캅토아세트산(5.46 ㎖, 78.6 mmol) 및 DBU(23.5 ㎖, 157.2 mmol)를 첨가하고, 75 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하여 얻어진 잔사에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 얻어진 잔사를 아세톤으로 분쇄함으로써 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(4.4 g, 67 ％)을 백색 고체로서 얻었다.

참고예 4 4,6-디클로로-2-메틸티오피리미딘-5-카르복실산

시판되고 있는 4,6-디클로로-2-메틸티오피리미딘(1.00 g, 5.13 mmol)을 THF(10 ㎖)에 용해시키고, -78 ℃에서 2 mol/ℓ 리튬디이소프로필아미드/THF-에틸벤젠 용액(5.9 ㎖, 11.8 mmol)을 가하고, -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 -78 ℃에서 드라이 아이스를 가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 10 ％ 염산 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 헥산으로 리슬러리하여, 얻어진 고체를 여과 분취함으로써, 4,6-디클로로-2-메틸티오피리미딘-5-카르복실산(964 mg, 79 ％)을 얻었다.

참고예 5 (S)-2-[(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르

시판되고 있는 (S)-(-)-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리딘메탄올(1.00 g, 4.97 mmol)을 톨루엔(10 ㎖)에 용해시키고, 프탈이미드(877 mg, 5.96 mmol), 트리페닐포스핀(1.96 g, 7.46 mmol) 및 아조디카르복실산디에틸(40 ％ 톨루엔 용액, 3.4 ㎖, 7.46 mmol)을 가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 물과 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분리하여 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-[(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(1.88 g, 정량적)를 얻었다.

참고예 6 (S)-2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르

참고예 5에서 얻어지는 (S)-2-[(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(4.67 g, 14.1 mmol)를 에탄올(71 ㎖)에 용해시키고, 하이드라진 일수화물(1.4 ㎖, 28.2 mmol)을 가하고, 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 불용물을 제거한 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(1.65 g, 58 ％)를 얻었다.

참고예 7 (S)-N-[(1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-일)메틸]-4,6-디클로로-2-메틸티오피리미딘-5-카르복실산아미드

참고예 4에서 얻어지는 4,6-디클로로-2-(메틸티오)-피리미딘-5-카르복실산(528 mg, 2.21 mmol)에 염화티오닐(1.6 ㎖, 22.1 mmol) 및 DMF(0.025 ㎖)를 가하고, 90 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔사를 12 시간 동안 감압 건조하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄(11 ㎖)에 용해시키고, -78 ℃에서 트리에틸아민(0.25 ㎖, 1.76 mmol) 및 참고예 6에서 얻어지는 (S)-2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(295 mg, 1.47 mmol)의 디클로로메탄(11 ㎖) 용액을 가하고, -78 ℃에서 30 분간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-[(1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-일)메틸]-4,6-디클로로-2-메틸티오피리미딘-5-카르복실산아미드(538 mg, 87 ％)를 얻었다.

참고예 8 (S)-N-[(피롤리딘-2-일)메틸]-4,6-디클로로-2-메틸티오피리미딘-5-카르복실산아미드 염산염

참고예 7에서 얻어지는 (S)-N-[(1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-일)메틸]-4,6-디클로로-2-메틸티오피리미딘-5-카르복실산아미드(925 mg, 2.21 mmol)를 아세트산에틸(2 ㎖)에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸(11 ㎖)을 가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 고체를 여과 분취함으로써 (S)-N-[(피롤리딘-2-일)메틸]-4,6-디클로로-2-메틸티오피리미딘-5-카르복실산아미드 염산염(726 mg, 92 ％)을 얻었다.

참고예 9 (S)-7-클로로-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온

참고예 8에서 얻어지는 (S)-N-[(피롤리딘-2-일)메틸]-4,6-디클로로-2-메틸티오피리미딘-5-카르복실산아미드 염산염(100 mg, 0.280 mmol)에 1,4-디옥산(5.4 ㎖) 및 탄산칼륨(770 mg, 5.60 mmol)을 가하고, 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 잔사를 클로로포름으로 세정하였다. 여과액을 감압하에서 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-7-클로로-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(10.6 mg, 13 ％)을 얻었다.

<실시예 1>

(S)-5-(4-시아노벤질)-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 1)

공정 1: (S)-4-(2-{[(4-시아노벤질)(2-니트로벤젠술포닐)아미노]메틸}피롤리딘-1-일)-2-메틸티오피리미딘-5-카르복실산에틸의 합성

참고예 2에서 얻어진 (S)-2-메틸티오-4-{2-[(2-니트로벤젠술포닐아미노)메틸]피롤리딘-1-일}피리미딘-5-카르복실산에틸(1.50 g, 3.11 mmol)을 DMF(20 ㎖)에 용해시키고, 4-시아노벤질브로마이드(794 mg, 4.05 mmol) 및 탄산칼륨(597 mg, 4.05 mmol)을 가하고, 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 가하여 희석하고, 물 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축함으로써 (S)-4-(2-{[(4-시아노벤질)(2-니트로벤젠술포닐)아미노]메틸}피롤리딘-1-일)-2-메틸티오피리미딘-5-카르복실산에틸(1.85 g, 정량적)을 얻었다.

공정 2: (S)-5-(4-시아노벤질)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온의 합성

공정 1에서 얻어진 (S)-4-(2-{[(4-시아노벤질)(2-니트로벤젠술포닐)아미노]메틸}피롤리딘-1-일)-2-메틸티오피리미딘-5-카르복실산에틸(1.85 g, 3.10 mmol)을 DMF/에탄올=1/1(20 ㎖)에 용해시키고, 메르캅토아세트산(0.647 ㎖, 9.30 mmol) 및 DBU(2.78 ㎖, 18.6 mmol)을 첨가한 후, 75 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-5-(4-시아노벤질)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(1.12 g, 정량적)을 얻었다.

공정 3: (S)-5-(4-시아노벤질)-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 1)의 합성

공정 2에서 얻어진 (S)-5-(4-시아노벤질)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(0.927 g, 2.54 mmol)을 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해시키고, 3-클로로과벤조산(65 ％; 1.01 g, 3.81 mmol)을 가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 얻어진 잔사를 THF(20 ㎖)에 용해시키고, 2.0 mol/ℓ 에틸아민/THF 용액(12.7 ㎖, 25.4 mmol)을 가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에탄올/디에틸에테르로부터 결정화시킴으로써 표기 화합물(화합물 1)(0.620 g, 67 ％)을 얻었다.

<실시예 2>

(S)-5-시클로펜틸메틸-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 2)

공정 1: (S)-4-(2-{[시클로펜틸메틸-(2-니트로벤젠술포닐)아미노]메틸}피롤리딘-1-일)-2-메틸티오피리미딘-5-카르복실산에틸의 합성

참고예 2에서 얻어진 (S)-2-메틸티오-4-{2-[(2-니트로벤젠술포닐아미노)메틸]피롤리딘-1-일}피리미딘-5-카르복실산에틸(1.00 g, 2.08 mmol)을 톨루엔(20 ㎖)에 용해시키고, 시클로펜탄메탄올(0.337 ㎖, 3.11 mmol), 트리페닐포스핀(0.817 g, 3.11 mmol) 및 아조디카르복실산디에틸(40 ％ 톨루엔 용액, 1.42 ㎖, 3.11 mmol)을 가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 빙냉한 후, 석출된 백색 고체를 여과 분별하고, 여과액을 감압 농축함으로써 (S)-4-(2-{[(시클로펜틸메틸)(2-니트로벤젠술포닐)아미노]메틸}피롤리딘-1-일)-2-메틸티오피리미딘-5-카르복실산에틸을 혼합물로서 얻었다.

공정 2: (S)-5-시클로펜틸메틸-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 2)의 합성

공정 1에서 얻어진 (S)-4-(2-{[(시클로펜틸메틸)(2-니트로벤젠술포닐)아미노]메틸}피롤리딘-1-일)-2-메틸티오피리미딘-5-카르복실산에틸을 이용하고, 실시예 1의 공정 2 및 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 2)(0.41 g, 60 ％(3 공정))을 얻었다.

<실시예 3>

(S)-5-(2,4-디플루오로벤질)-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 3)

참고예 2에서 얻어진 (S)-2-메틸티오-4-{2-[(2-니트로벤젠술포닐아미노)메틸]피롤리딘-1-일}피리미딘-5-카르복실산에틸(3.10 g, 6.44 mmol)을 이용하고, 실시예 1과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 3)(1.26 g, 52 ％(4 공정))을 얻었다.

<실시예 4>

(S)-5-시클로펜틸메틸-9-메틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 4)

참고예 2에서 얻어진 (S)-2-메틸티오-4-{2-[(2-니트로벤젠술포닐아미노)메틸]피롤리딘-1-일}피리미딘-5-카르복실산에틸(0.600 g, 1.25 mmol)을 이용하고, 실시예 2와 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 4)(0.106 g, 27 ％(4 공정))을 얻었다.

<실시예 5>

9-에틸아미노-5-(4-니트로벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 5)

참고예 2에서 얻어진 (S)-2-메틸티오-4-{2-[(2-니트로벤젠술포닐아미노)메틸]피롤리딘-1-일}피리미딘-5-카르복실산에틸(3.00 g, 6.23 mmol)을 이용하고, 실시예 1과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 5)(0.539 g, 23 ％(4 공정))을 얻었다.

<실시예 6>

5-(4-아미노벤질)-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 6)

실시예 5에서 얻어진 화합물 5(0.496 g, 1.30 mmol)를 에탄올/THF=5/1(12 ㎖)에 용해시키고, 10 ％ 팔라듐탄소(Pd-C)(50 ％ 함수, 276 mg, 0.130 mmol)를 가하고, 수소 가스 기류하에서 2 시간 동안 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 통과시켜 여과 분별하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물(화합물 6)(0.410 g, 90 ％)을 얻었다.

<실시예 7>

(S)-N-[4-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일메틸)페닐]니코틴아미드(화합물 7)

실시예 6에서 얻어진 화합물 6(80.0 mg, 0.227 mmol)을 디클로로메탄(5 ㎖)에 용해시키고, 니코틴산클로라이드 염산염(61.0 mg, 0.340 mmol) 및 트리에틸아민(0.095 ㎖, 0.340 mmol)을 가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물(화합물 7)(54.3 mg, 52 ％)을 얻었다.

<실시예 8>

(S)-5-[(2-시아노피리딘-5-일)메틸]-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 8)

공정 1: 5-브로모메틸-2-시아노피리딘의 합성

시판되고 있는 2-시아노-5-메틸피리딘(1.90 g, 16.1 mmol)을 클로로포름(100 ㎖)에 용해시키고, N-브로모숙신산이미드(4.29 g, 24.1 mmol) 및 α,α-아조비스이소부티로니트릴(0.792 g, 4.82 mmol)을 가하고, 60 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응액을 빙냉한 후, 석출물을 여과 분별하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 5-브로모메틸-2-시아노피리딘(1.69 g, 53 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 5-브로모메틸-2-시아노피리딘(273 mg, 1.08 mmol)과 참고예 2에서 얻어진 (S)-2-메틸티오-4-{2-[(2-니트로벤젠술포닐아미노)메틸]피롤리딘-1-일}피리미딘-5-카르복실산에틸(400 mg, 0.831 mmol)을 이용하고, 실시예 1과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 8)(56.0 mg, 19 ％ (4 공정))을 얻었다.

<실시예 9>

(S)-5-(2-클로로-4-시아노벤질)-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 9)

공정 1: 4-브로모메틸-3-클로로벤조니트릴의 합성

시판되고 있는 3-클로로-4-메틸벤조니트릴(2.00 g, 13.2 mol)을 이용하고, 실시예 8의 공정 1과 마찬가지로 하여 표기 화합물(1.83 g, 63 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 4-브로모메틸-3-클로로벤조니트릴(239 mg, 1.08 mmol) 및 참고예 2에서 얻어진 (S)-2-메틸티오-4-{2-[(2-니트로벤젠술포닐아미노)메틸]피롤리딘-1-일}피리미딘-5-카르복실산에틸(400 mg, 0.831 mmol)을 이용하고, 실시예 1과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 9)(71.0 mg, 22 ％(4 공정))을 얻었다.

<실시예 10>

(S)-5-(4-브로모-2-플루오로벤질)-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 10)

참고예 2에서 얻어진 (S)-2-메틸티오-4-{2-[(2-니트로벤젠술포닐아미노)메틸]피롤리딘-1-일}피리미딘-5-카르복실산에틸(3.30 g, 6.85 mmol)을 이용하고, 실시예 1과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 10)(2.29 g, 77 ％(4 공정))을 얻었다.

<실시예 11>

(S)-9-에틸아미노-5-[2-플루오로-4-(피리딘-4-일)벤질]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 11)

공정 1: 실시예 10에서 얻어진 화합물 10(412 mg, 0.948 mmol)을 1,4-디옥산(10 ㎖)에 용해시키고, 비스(피나코레이트)디보론(602 mg, 2.37 mmol), [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(PdCl₂(dppf); 155 mg, 0.190 mmol) 및 아세트산칼륨(465 mg, 4.74 mmol)을 가하고, 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 통과시켜 여과 분별하고, 여과액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-4-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일메틸)-3-플루오로페닐보론산피나코레이트(437 mg, 96 ％)를 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-4-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일메틸)-3-플루오로페닐보론산피나코레이트(120 mg, 0.249 mmol)를 1,4-디옥산(5 ㎖) 및 물(1 ㎖)에 용해시키고, 4-브로모피리딘 염산염(72.7 mg, 0.374 mmol), 탄산나트륨(79.3 mg, 0.748 mmol) 및 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(PdCl₂(dppf); 20.3 mg, 24.9 mmol)을 가하고, 100 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 가하여 희석하고, 물 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물(화합물 11)(53.0 mg, 50 ％)을 얻었다.

<실시예 12>

(S)-9-에틸아미노-5-(3-메톡시페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 12)

공정 1: 참고예 3에서 얻어진 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(0.500 g, 2.00 mmol)을 1,4-디옥산(20 ㎖)에 용해시키고, 3-요오도아니솔(0.714 ㎖), 요오드화구리(I)(76.0 mg, 0.400 mmol), 인산삼칼륨(848 mg, 4.00 mmol) 및 에틸렌디아민(0.027 ㎖, 0.400 mmol)을 가하고, 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-5-(3-메톡시페닐)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(575 mg, 81 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-(3-메톡시페닐)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(0.410 mg, 1.15 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 12)(0.319 mg, 78 ％)을 얻었다.

<실시예 13>

(S)-5-(3-브로모페닐)-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 13)

공정 1: 참고예 3에서 얻어진 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(0.500 g, 2.00 mmol) 및 3-브로모요오도벤젠(0.764 ㎖, 5.99 mmol)을 이용하고, 실시예 12의 공정 1과 마찬가지로 하여 (S)-5-(3-브로모페닐)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(0.671 g, 83 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-(3-브로모페닐)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(0.670 mg, 1.65 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 13)(0.543 mg, 82 ％)을 얻었다.

<실시예 14>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(피리딘-4-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 14)

공정 1: 실시예 13에서 얻어진 화합물 13(0.345 mg, 0.857 mmol)을 이용하고, 실시예 11의 공정 1과 마찬가지로 하여 (S)-3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐보론산피나코레이트(0.349 mg, 91 ％)를 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐보론산피나코레이트(115 mg, 0.256 mmol)를 이용하고, 실시예 11의 공정 2와 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 14)(91.4 mg, 90 ％)을 얻었다.

<실시예 15>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 15)

실시예 13에서 얻어진 화합물 13(0.060 mg, 0.149 mmol)을 톨루엔(3 ㎖)에 용해시키고, 2-(트리-n-부틸스타닐)옥사졸(0.062 ㎖, 0.298 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스피노)팔라듐(II)(Pd(PPh₃)₂Cl₂; 11.0 mg, 0.0149 mmol)을 가하고, 100 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화불화암모늄 수용액을 가하고, 30 분간 격하게 교반한 후, 셀라이트를 통과시켜 여과하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사를 프레파라티브 TLC로 정제함으로써 표기 화합물(화합물 15)(23.0 mg, 39 ％)을 얻었다.

<실시예 16>

5-[3-(2-클로로피리딘-4-일)페닐]-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 16)

공정 1: 실시예 13의 공정 1에서 얻어진 (S)-5-(3-브로모페닐)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(243 mg, 0.599 mmol)을 1,4-디옥산(7 ㎖)에 용해시키고, 비스(피나코레이트)디보론(0.380 g, 1.50 mol), [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(PdCl₂(dppf); 98.0 mg, 0.120 mmol) 및 아세트산칼륨(0.295 g, 3.00 mmol)을 가하고, 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 여과액을 아세트산에틸로 희석하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 조 생성물을 1,4-디옥산/물=4/1(12.5 ㎖)에 용해시키고, 2-클로로-4-요오도피리딘(216 mg, 0.902 mmol), [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(PdCl₂(dppf); 49.0 mg, 0.060 mmol) 및 탄산나트륨(191 mg, 1.80 mmol)을 가하고, 100 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 5-[3-(2-클로로피리딘-4-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(113 mg, 43 ％ (2 공정))을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 5-[3-(2-클로로피리딘-4-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(113 mg, 0.258 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 16)(75.0 mg, 65 ％)을 얻었다.

<실시예 17>

5-[3-(2-시아노피리딘-4-일)페닐]-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 17)

공정 1: 기지의 방법(WO2005/041663)에 따라서 제조한 2-플루오로-4-요오도피리딘(4.99 g, 22.4 mmol)을 디메틸술폭시드(75 ㎖)에 용해시키고, 시안화나트륨(1.21 g, 24.7 mmol)을 가하고, 100 ℃에서 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 유기층을 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-시아노-4-요오도피리딘(258 mg, 5 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 2-시아노-4-요오도피리딘(207 mg, 0.900 mmol)과 실시예 13의 공정 1에서 얻어진 (S)-5-(3-브로모페닐)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(243 mg, 0.599 mmol)을 이용하고, 실시예 16과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 17)(60.0 mg, 24 ％(3 공정))을 얻었다.

<실시예 18>

3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산에틸에스테르(화합물 18)

공정 1: 참고예 3에서 얻어진 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(0.500 g, 2.00 mmol) 및 3-요오도벤조산에틸에스테르(3.32 ㎖, 20.0 mmol)를 이용하고, 실시예 12의 공정 1과 마찬가지로 하여 3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산에틸에스테르(0.59 g, 74 ％)를 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산에틸에스테르(199 mg, 0.500 mmol)를 이용하고, 실시예 12의 공정 2와 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 18)(169 mg, 86 ％)을 얻었다.

<실시예 19>

3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산-N'-아세틸히드라지드(화합물 19)

실시예 18에서 얻어진 화합물 18(169 mg, 0.427 mmol)을 에탄올(2.1 ㎖)에 용해시키고, 하이드라진 일수화물(0.207 ㎖, 4.27 mmol)을 가하고, 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 진공 건조시킨 후, 얻어진 잔사를 DMF(2 ㎖)에 용해시키고, 염화아세틸(0.0455 ㎖, 0.640 mmol) 및 트리에틸아민(0.119 ㎖, 0.854 mmol)을 가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물(화합물 19)(74.0 mg, 41 ％(2 공정))을 얻었다.

<실시예 20>

9-에틸아미노-5-[3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 20)

실시예 19에서 얻어진 화합물 19(136 mg, 0.320 mmol)를 아세토니트릴(2.1 ㎖)에 용해시키고, 트리클로로아세토니트릴(0.0646 ㎖, 0.640 mmol)과 트리페닐포스핀 고정화 수지(Triphenylphosphine, Polymer-supported; 3.08 mmol P/G, 320 mg, 0.960 mmol)를 가하고, 마이크로 웨이브 조사하(CEM사 제조 디스커버(Discover), 300 와트, 150 ℃)에 1 시간 동안 교반하였다. 레진을 여과 분별하고, 여과액을 모아 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물(화합물 20)(108 mg, 83 ％)을 얻었다.

<실시예 21>

(S)-5-(3-브로모피리딘-5-일)-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 21)

공정 1: 참고예 3에서 얻어진 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(0.500 g, 2.00 mmol) 및 3-브로모-5-요오도피리딘(1.70 g, 5.99 mmol)을 이용하고, 실시예 12의 공정 1과 마찬가지로 하여 (S)-5-(3-브로모피리딘-5-일)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(0.653 g, 81 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-(3-브로모피리딘-5-일)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(0.349 g, 0.859 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 21)(0.279 g, 81 ％)을 얻었다.

<실시예 22>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(피리딘-4-일)피리딘-5-일]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 22)

실시예 21에서 얻어진 화합물 21(80.0 mg, 0.198 mmol)을 1,4-디옥산/물=4/1(5 ㎖)에 용해시키고, 4-피리딘보론산(73.0 mg, 0.595 mmol), [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(PdCl₂(dppf); 16.0 mg, 0.0198 mmol) 및 탄산나트륨(63.0 mg, 0.595 mmol)을 가하고, 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 가하여 희석하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사를 프레파라티브 TLC로 정제함으로써 표기 화합물(화합물 22)(46.0 mg, 58 ％)을 얻었다.

<실시예 23>

(S)-9-에틸아미노-5-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 23)

공정 1: 참고예 3에서 얻어진 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(3.50 g, 14.0 mmol) 및 1-tert-부톡시카르보닐-4-메탄술포닐메틸피페리딘(4.92 g, 16.8 mmol)을 DMF(100 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 60 ％ 수소화나트륨(839 mg, 21.0 mmol)을 가하고, 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-9-메틸티오-5-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(5.03 g, 80 ％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-9-메틸티오-5-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(2.51 g, 5.61 mmol)을 디클로로메탄(40 ㎖)에 용해시키고, 3-클로로과벤조산(65 ％; 1.94 g, 7.29 mmol)을 가하고, 실온에서 20 분간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 THF(10 ㎖)에 용해시키고, 2.0 mol/ℓ 에틸아민/THF 용액(14.0 ㎖, 28.1 mmol)을 가하여 철야 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물(화합물 23)(2.09 g, 84 ％)을 황색 유상 물질로서 얻었다.

<실시예 24>

(S)-9-에틸아미노-5-(피페리딘-4-일)메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온 이염산염(화합물 24)

실시예 23에서 얻어진 화합물 23(1.99 g, 4.48 mmol)을 아세트산에틸(20 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 4 mol/ℓ 염화수소-아세트산에틸(20 ㎖)을 가하고, 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 복귀한 후, 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사에 아세트산에틸(50 ㎖)을 가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 석출된 고체를 여과 분취하고, 건조함으로써 표기 화합물(화합물 24)(1.72 g, 92 ％)을 황색 고체로서 얻었다.

<실시예 25>

(S)-9-에틸아미노-5-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 25)

실시예 24에서 얻어진 화합물 24(42.0 mg, 0.101 mmol) 및 4-클로로피리딘 염산염(22.6 mg, 0.151 mmol)을 에탄올(0.5 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(140 ㎕, 1.01 mmol)을 가한 후, 마이크로 웨이브(CEM사 제조 디스커버, 300 와트)를 조사하여 140 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 디이소프로필에테르로부터 결정화시킴으로써 표기 화합물(화합물 25)(17.0 mg, 40 ％)을 얻었다.

<실시예 26>

(S)-9-에틸아미노-5-[1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온

실시예 24에서 얻어진 화합물 24(240 mg, 0.575 mmol) 및 2-클로로피리딘(164 ㎕, 1.73 mmol)을 이용하고, 실시예 25와 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 26)(121 mg, 50 ％)을 얻었다.

<실시예 27>

(S)-9-에틸아미노-5-[1-(2-클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-일]메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 27)

실시예 24에서 얻어진 화합물 24(238 mg, 0.570 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로피리딘(151 mg, 1.14 mmol)을 이용하고, 실시예 25와 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 27)(170 mg, 65 ％)을 얻었다.

<실시예 28>

(S)-9-에틸아미노-5-[1-(5-아미노카르보닐피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 28)

실시예 24에서 얻어진 화합물 24(50.9 mg, 0.122 mmol) 및 6-클로로니코틴산아미드(38.2 mg, 0.244 mmol)를 에탄올(1.0 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(169 ㎕, 1.22 mmol)을 가한 후, 마이크로 웨이브(CEM사 제조 디스커버, 300 와트)를 조사하여 140 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 에탄올(1.0 ㎖)을 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 석출된 고체를 여과 분취하고, 건조함으로써 표기 화합물(화합물 28)(34.7 mg, 62 ％)을 얻었다.

<실시예 29>

(S)-9-에틸아미노-5-[1-(4-시아노피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 29)

실시예 24에서 얻어진 화합물 24(93.6 mg, 0.224 mmol) 및 2-클로로-4-시아노피리딘(43.5 mg, 0.314 mmol)을 이용하고, 실시예 25와 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 29)(30.4 mg, 30 ％)을 얻었다.

<실시예 30>

(S)-9-에틸아미노-5-[1-(2-시아노피리딘-4-일)피페리딘-4-일]메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 30)

실시예 24에서 얻어진 화합물 24(48.2 mg, 0.115 mmol) 및 4-클로로-2-시아노피리딘(16.0 mg, 0.115 mmol)을 이용하고, 실시예 25와 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 30)(10.1 mg, 20 ％)을 얻었다.

<실시예 31>

(S)-9-에틸아미노-5-[1-(티아졸릴-2-일)피페리딘-4-일]메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 31)

실시예 24에서 얻어진 화합물 24(43.0 mg, 0.103 mmol) 및 2-브로모티아졸(27.9 ㎕, 0.309 mmol)을 이용하고, 실시예 25와 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 31)(19.5 mg, 44 ％)을 얻었다.

<실시예 32>

(S)-9-에틸아미노-5-[1-(피리미딘-5-일)피페리딘-4-일]메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 32)

공정 1: 실시예 24에서 얻어진 화합물 24(1.05 g, 2.52 mmol)를 메탄올(10 ㎖)에 용해시키고, 바이오래드(BIO RAD) AG 1-X8 레진(바이오래드사 제조 AG 1-X8 레진 20-50 메쉬 히드록시드 폼(mesh Hydroxide form))을 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축함으로써 (S)-9-에틸아미노-5-(피페리딘-4-일)메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(890 mg, 정량적)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-9-에틸아미노-5-(피페리딘-4-일)메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(83.6 mg, 0.243 mmol), 5-브로모피리미딘(96.4 mg, 0.607 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(33.3 mg, 0.0364 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐(57.4 mg, 0.146 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(46.6 mg, 0.485 mmol)를 질소 분위기하에 1,4-디옥산(2.8 ml) 및 tert-부틸알코올(1.4 ml)에 용해시키고, 80 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 여과액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 디이소프로필에테르로부터 결정화시킴으로써 표기 화합물(화합물 32)(40.2 mg, 39 ％)을 얻었다.

<실시예 33>

(S)-9-에틸아미노-5-(1-페닐피페리딘-4-일)메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 33)

실시예 32의 공정 1에서 얻어진 (S)-9-에틸아미노-5-(피페리딘-4-일)메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(53.0 mg, 0.154 mmol) 및 브로모벤젠(49 ㎕, 0.462 mmol)을 이용하고, 실시예 32의 공정 2와 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 33)(19.5 mg, 30 ％)을 얻었다.

<실시예 34>

(S)-9-에틸아미노-5-[1-(피리딘-3-일)피페리딘-4-일]메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 34)

실시예 32의 공정 1에서 얻어진 (S)-9-에틸아미노-5-(피페리딘-4-일)메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(300 mg, 871 mmol) 및 3-요오도피리딘(357 mg, 1.74 mmol)을 이용하고, 실시예 32의 공정 2와 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 34)(161 mg, 44 ％)을 얻었다.

<실시예 35>

(S)-9-에틸아미노-5-[1-(푸란-2-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 35)

실시예 32에서 얻어진 화합물 32(800 mg, 1.92 mmol)를 디클로로메탄(15 ㎖)에 현탁시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(1.16 ㎖, 6.71 mmol) 및 염화2-프로일(226 ㎕, 2.30 mmol)을 가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 디에틸에테르로부터 결정화시킴으로써 표기 화합물(화합물 35)(601 mg, 71 ％)을 얻었다.

<실시예 36>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(2-푸릴)피리딘-5-일]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 36)

실시예 21에서 얻어지는 화합물 21(68.0 mg, 0.169 mmol)을 톨루엔(4 ㎖)에 용해시키고, 트리-n-부틸(2-푸릴)주석(106 mg, 0.338 mmol) 및 비스트리페닐포스핀팔라듐디클로라이드(12.0 mg, 0.0169 mmol)를 가하고, 환류 조건하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 포화불화암모늄 수용액을 가하여 격하게 교반하고, 셀라이트를 통과시켜 여과하였다. 여과액을 모아 아세트산에틸로 희석하고, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 프레파라티브 TLC로 정제함으로써 표기 화합물(화합물 36)(40.9 mg, 62 ％)을 얻었다.

<실시예 37>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(피리딘-3-일)피리딘-5-일]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 37)

실시예 21에서 얻어지는 화합물 21(92.0 mg, 0.228 mmol) 및 3-피리딘보론산을 이용하고, 실시예 22와 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 37)(54.0 mg, 59 ％)을 얻었다.

<실시예 38>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(4-메톡시페닐)피리딘-5-일]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 38)

실시예 21에서 얻어지는 화합물 21(80.0 mg, 0.198 mmol) 및 4-메톡시페닐보론산을 이용하고, 실시예 22와 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 38)(85.0 mg, 60 ％)을 얻었다.

<실시예 39>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(1,3-옥사졸-2-일)피리딘-5-일]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 39)

실시예 21에서 얻어지는 화합물 21(118 mg, 0.293 mmol) 및 2-(트리-n-부틸스타닐)옥사졸을 이용하고, 실시예 36과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 39)(35.0 mg, 31 ％)을 얻었다.

<실시예 40>

(S)-5-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 40)

실시예 21에서 얻어지는 화합물 21(90.0 mg, 0.223 mmol)을 1,4-디옥산(4 ㎖) 및 tert-부틸알코올(2 ㎖)의 혼합 용매에 용해시키고, 1-아세틸피페라진(57.0 mg, 0.446 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(41.0 mg, 0.0446 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐(53.0 mg, 0.134 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(43.0 mg, 0.446 mmol)를 가하고, 80 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 여과액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 화합물(화합물 40)(34.0 mg, 34 ％)을 얻었다.

<실시예 41>

(S)-9-에틸아미노-5-[5-(4-프로피오닐피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 41)

실시예 21에서 얻어지는 화합물 21(100 mg, 0.247 mmol) 및 1-프로피오닐피페라진을 이용하고, 실시예 40과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 41)(38.1 mg, 33 ％)을 얻었다.

<실시예 42>

(S)-9-에틸아미노-5-[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 42)

공정 1: 실시예 21에서 얻어지는 화합물 21(200 mg, 0.496 mmol) 및 1-tert-부톡시카르보닐피페라진을 이용하고, 실시예 40과 마찬가지로 하여 (S)-5-[5-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)피리딘-3-일]-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(104 mg, 41 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-[5-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)피리딘-3-일]-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(104 mg, 0.204 mmol)을 에탄올(2 ㎖)에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-에탄올(3 ㎖)을 가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축함으로써 (S)-9-에틸아미노-5-[5-(피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(56.1 mg, 68 ％)을 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 (S)-9-에틸아미노-5-[5-(피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(56.1 mg, 0.137 mmol)을 1,2-디클로로에탄(4 ㎖)에 용해시키고, 37 ％ 포르말린 용액(0.0310 ㎖, 0.411 mmol)과 트리아세톡시수소화붕소나트륨(87.0 mg, 0.411 mmol)을 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축함으로써 표기 화합물(화합물 42)(43.0 mg, 74 ％)을 얻었다.

<실시예 43>

(S)-9-에틸아미노-5-[5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 43)

공정 1: 5-브로모니코틴산(15.0 g, 74.3 mmol)을 DMF(200 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(15.4 g, 0.111 mol) 및 요오드화메틸(9.25 ㎖, 0.149 mol)을 가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축함으로써 5-브로모니코틴산메틸(10.0 g, 63 ％)을 얻었다.

공정 2: 참고예 3에서 얻어지는 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온 및 공정 1에서 얻어진 5-브로모니코틴산메틸을 이용하고, 실시예 18, 19 및 20과 마찬가지의 방법을 순차 행함으로써 표기 화합물(화합물 43)(4 공정 수율 16 ％)을 얻었다.

<실시예 44>

(S)-5-[5-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)피리딘-3-일]-3-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(화합물 44)

공정 1: 참고예 3에서 얻어지는 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(1.50 g, 5.99 mmol) 및 실시예 43의 공정 1에서 얻어진 5-브로모니코틴산메틸(3.88 g, 18.0 mmol)을 이용하고, 실시예 12의 공정 1과 마찬가지로 하여 (S)-5-[5-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)니코틴산메틸(0.947 g, 41 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-[5-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)니코틴산메틸(0.947 g, 2.46 mmol)을 에탄올(20 ㎖)에 용해시키고, 2 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액(12.3 ㎖, 24.6 mmol)을 가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1 mol/ℓ 염산을 가하여 중화하고, 석출된 고체를 여과 분취하였다. 얻어진 고체를 감압하에서 밤새 건조시킴으로써 (S)-5-[5-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)니코틴산(0.853 g, 94 ％)을 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 (S)-5-[5-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)니코틴산(200 mg, 0.538 mmol)을 디클로로메탄(5 ㎖)에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸(96.0 mg, 0.592 mmol)을 가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 혼합물에 하이드라진 일수화물(0.0780 ㎖, 1.62 mmol)을 가하고, 추가로 3 시간 동안 교반한 후, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 THF(5 ㎖)에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.288 g, 1.78 mmol)을 가하고, 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에 냉각한 후, 석출물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 모아 농축하였다. 이어서 얻어진 잔사를 DMF(5 ㎖)에 용해시키고, 요오드화메틸(0.100 ㎖, 1.61 mmol) 및 탄산칼륨(222 mg, 1.61 mmol)을 가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-3-메틸-5-[5-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(102 mg, 45 ％)을 얻었다.

공정 4: 공정 3에서 얻어진 (S)-3-메틸-5-[5-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(102 mg, 0.240 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 44)(33.0 mg, 33 ％)을 얻었다.

<실시예 45>

(S)-5-[3-(5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 45)

공정 1: 실시예 18에서 얻어지는 화합물 18(1.15 g, 2.19 mmol)을 에탄올(11 ㎖)에 용해시키고, 하이드라진 일수화물(1.06 ㎖, 21.9 mmol)을 가하고, 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축한 후, 클로로포름으로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축함으로써 (S)-3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산히드라지드(1.10 g, 정량적)를 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산히드라지드(220 mg, 0.576 mmol)를 DMF(2.3 ㎖)에 용해시키고, 페닐아세틸클로라이드(0.115 ㎖, 0.867 mmol) 및 트리에틸아민(0.161 ㎖, 1.15 mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산-N'-페닐아세틸히드라지드(191 mg, 66 ％)를 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 (S)-3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산-N'-페닐아세틸히드라지드(165 mg, 0.330 mmol)를 이용하고, 실시예 20과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 45)(76.0 mg, 48 ％)을 얻었다.

<실시예 46>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 46)

실시예 45의 공정 1에서 얻어지는 (S)-3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산히드라지드(200 mg, 0.523 mmol) 및 벤조일클로라이드를 이용하고, 실시예 45의 공정 2 및 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 46)(53.1 mg, 2 공정 수율 21 ％)을 얻었다.

<실시예 47>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 47)

실시예 45의 공정 1에서 얻어지는 (S)-3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산히드라지드(172 mg, 0.450 mmol) 및 이소부티로일클로라이드를 이용하고, 실시예 45의 공정 2 및 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 47)(69.2 mg, 2 공정 수율 35 ％)을 얻었다.

<실시예 48>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(5-히드록시메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 48)

공정 1: 실시예 45의 공정 1에서 얻어지는 (S)-3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산히드라지드(1.53 g, 4.01 mmol) 및 아세톡시아세틸클로라이드를 이용하고, 실시예 45의 공정 2 및 3과 마찬가지로 하여 (S)-5-[3-(5-아세톡시메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(310 mg, 2 공정 수율 17 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-[3-(5-아세톡시메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(20.0 mg, 0.0432 mmol)을 메탄올(2 ㎖)에 용해시키고, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액(2 ㎖)을 가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 혼합물에 아세트산에틸을 가하여 희석하고, 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축하고, 디이소프로필에테르로부터 결정화시킴으로써 표기 화합물(화합물 48)(6.0 mg, 33 ％)을 얻었다.

<실시예 49>

(S)-5-[3-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 49)

실시예 45의 공정 1에서 얻어지는 (S)-3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산히드라지드(114 mg, 0.299 mmol) 및 프로피오닐클로라이드를 이용하고, 실시예 45의 공정 2 및 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 49)(20.0 mg, 2 공정 수율 16 ％)을 얻었다.

<실시예 50>

(S)-5-{3-[5-(3-시아노페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 50)

실시예 45의 공정 1에서 얻어지는 (S)-3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산히드라지드(114 mg, 0.299 mmol) 및 3-시아노벤조일클로라이드를 이용하고, 실시예 45의 공정 2 및 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 50)(6.0 mg, 2 공정 수율 4 ％)을 얻었다.

<실시예 51>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(5-메톡시메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 51)

실시예 45의 공정 1에서 얻어지는 (S)-3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산히드라지드(114 mg, 0.299 mmol) 및 메톡시아세틸클로라이드를 이용하고, 실시예 45의 공정 2 및 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 51)(17.0 mg, 2 공정 수율 13 ％)을 얻었다.

<실시예 52>

(S)-5-[3-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-9-메틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 52)

공정 1: 시판되고 있는 3-요오도벤조산(7.41 g, 29.9 mmol)을 THF(121 ㎖)에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸(5.33 g, 32.9 mmol)을 가하고, 실온에서 45 분간 교반하였다. 이어서 혼합물에 하이드라진 일수화물(5.3 ㎖, 109 mmol)을 가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 농축한 후, 메탄올 및 물로부터 재결정을 행하여 3-요오도벤조히드라지드(6.08 g, 78 ％)를 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 3-요오도벤조히드라지드(500 mg, 1.91 mmol)를 DMF(3.8 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃에서 피리딘(0.231 ㎖, 2.86 mmol) 및 프로피오닐클로라이드(0.183 ㎖, 2.10 mmol)를 가하고, 실온에서 10.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 가하여 교반하고, 석출된 고체를 여과 분취하고, 건조함으로써 3-요오드-N'-프로피오닐벤조히드라지드(400 mg, 66 ％)를 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 3-요오드-N'-프로피오닐벤조히드라지드(382 mg, 1.20 mmol)를 아세토니트릴(21 ㎖)에 용해시키고, 트리페닐포스핀(629 mg, 2.40 mmol), 사염화탄소(0.46 ㎖, 4.80 mmol) 및 트리에틸아민(0.33 ㎖, 1.54 mmol)을 가하고, 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 2-에틸-5-(3-요오도페닐)-1,3,4-옥사디아졸(331 mg, 92 ％)을 얻었다.

공정 4: 참고예 3에서 얻어진 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(153 mg, 0.611 mmol) 및 공정 3에서 얻어진 2-에틸-5-(3-요오도페닐)-1,3,4-옥사디아졸(330 mg, 1.01 mmol)을 이용하고, 실시예 12의 공정 1과 마찬가지로 하여 (S)-5-[3-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(226 mg, 88 ％)을 얻었다.

공정 5: 공정 4에서 얻어진 (S)-5-[3-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(75.3 mg, 0.178 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 52)(40.4 mg, 56 ％)을 얻었다.

<실시예 53>

(S)-5-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-9-메틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 53)

실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 3-요오도벤조히드라지드, 염화아세틸 및 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액을 이용하고, 실시예 52의 공정 2 내지 5와 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 53)을 얻었다.

<실시예 54>

(S)-9-아미노-5-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 54)

실시예 52의 공정 1에서 얻어진 3-요오도벤조히드라지드, 염화아세틸 및 28 ％ 암모니아수를 이용하고, 실시예 52의 공정 2 내지 5와 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 54)을 얻었다.

<실시예 55>

(S)-5-[3-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 55)

공정 1: 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 3-요오도벤조히드라지드(500 mg, 1.91 mmol) 및 염화시클로프로판카르보닐(0.19 ㎖, 2.10 mmol)을 이용하고, 실시예 52의 공정 2와 마찬가지로 하여 N'-시클로프로판카르보닐-3-요오도벤조산히드라지드(542 mg, 86 ％)를 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 N'-시클로프로판카르보닐-3-요오도벤조산히드라지드(535 mg, 1.62 mmol)를 아세토니트릴(20 ㎖)에 현탁하고, 트리페닐포스핀(850 mg, 3.24 mmol), 사염화탄소(0.63 ㎖, 6.48 mmol) 및 트리에틸아민(0.45 ㎖, 3.24 mmol)을 가하고, 60 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-시클로프로필-5-(3-요오도페닐)-1,3,4-옥사디아졸(499 mg, 99 ％)을 얻었다.

공정 3: 참고예 3에서 얻어지는 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(222 mg, 0.89 mmol) 및 공정 2에서 얻어진 2-시클로프로필-5-(3-요오도페닐)-1,3,4-옥사디아졸(499 mg, 1.60 mmol)을 이용하고, 실시예 12의 공정 1과 마찬가지로 하여 (S)-5-[3-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(353 mg, 91 ％)을 얻었다.

공정 4: 공정 3에서 얻어진 (S)-5-[3-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(80 mg, 0.18 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 55)(66 mg, 85 ％)을 얻었다.

<실시예 56>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 56)

공정 1: 실시예 18의 공정 1에서 얻어지는 (S)-3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산에틸(1.85 g, 4.64 mmol)을 에탄올(23 ㎖)에 용해시키고, 10 ％ 수산화나트륨 수용액(1.7 ㎖, 46.4 ㎖)을 가하고, 90 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축한 후, 10 ％ 염산 수용액을 가하여 교반함으로써 석출된 고체를 여과 분취하고, 건조함으로써 (S)-3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산(1.36 g, 79 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산(1.36 g, 3.68 mmol)을 디클로로메탄(18 ㎖)에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸(657 mg, 4.05 mmol)을 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물에 하이드라진 일수화물(0.53 ㎖, 11.0 mmol)을 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 가하여 교반함으로써 석출된 고체를 여과 분취하고, 추가로 여과액을 감압 농축한 후, 다시 디클로로메탄 및 물로부터 재결정을 행하여 (S)-3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산히드라지드(1.21 g, 86 ％)를 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 (S)-3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산히드라지드(200 mg, 0.52 mmol)를 오르토포름산트리에틸(10 ㎖)에 현탁하고, 100 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-9-메틸티오-5-[3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(165 mg, 80 ％)을 얻었다.

공정 4: 공정 3에서 얻어진 (S)-9-메틸티오-5-[3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(55 mg, 0.12 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 56)(14 mg, 29 ％)을 얻었다.

<실시예 57>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(5-트리플루오로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 57)

공정 1: 실시예 56의 공정 2에서 얻어지는 (S)-3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산히드라지드(257 mg, 0.67 mmol)를 디클로로메탄(8.0 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.19 ㎖, 1.34 mmol)을 가하여 0 ℃로 냉각하였다. 혼합물에 무수 트리플루오로아세트산(0.19 ㎖, 1.34 mmol)을 적하하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사에 3 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH=4로 조정하고, 석출된 백색 고체를 여과 분취함으로써 (S)-3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)-N'-(2,2,2-트리플루오로아세틸)벤조산히드라지드(300 mg, 93 ％)를 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)-N'-(2,2,2-트리플루오로아세틸)벤조산히드라지드(290 mg, 0.60 mmol)를 이용하고, 실시예 55의 공정 2와 마찬가지로 하여 (S)-9-메틸티오-5-[3-(5-트리플루오로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온을 혼합물로서 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 (S)-9-메틸티오-5-[3-(5-트리플루오로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온의 혼합물(139 mg, 0.30 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 57)(16 mg, 12 ％)을 얻었다.

<실시예 58>

(S)-5-[3-(5-메톡시메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-9-메틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 58)

공정 1: 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 3-요오도벤조히드라지드(3.60 g, 13.7 mmol) 및 메톡시아세틸클로라이드(1.50 ㎖, 16.5 mmol)를 이용하고, 실시예 52의 공정 2 및 3과 마찬가지로 하여 2-(3-요오도페닐)-5-메톡시메틸-1,3,4-옥사디아졸(2.48 g, 80 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 2-(3-요오도페닐)-5-메톡시메틸-1,3,4-옥사디아졸(500 mg, 1.98 mmol)을 이용하고, 실시예 12의 공정 1과 마찬가지로 하여 5-[3-(5-메톡시메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(882 mg, 정량적)을 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 (S)-5-[3-(5-메톡시메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(200 mg, 0.456 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 58)(149 mg, 78 ％)을 얻었다.

<실시예 59>

(S)-N-에틸 5-[3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드(화합물 59)

공정 1: 실시예 56의 공정 2에서 얻어지는 (S)-3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산히드라지드(50.0 mg, 0.130 mmol)를 디클로로메탄(0.65 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.055 ㎖, 0.195 mmol) 및 메틸옥살릴클로라이드(0.012 ㎖, 0.143 mmol)를 가하고, 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물과 클로로포름을 가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄(1.0 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.033 ㎖, 0.234 mmol) 및 p-톨루엔술포닐클로라이드(22.3 mg, 0.117 mmol)를 가하고, 실온에서 23 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물과 클로로포름을 가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)-페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실산메틸(42.0 mg, 88 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)-페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실산메틸에스테르(42.0 mg, 0.0928 mmol)를 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 59)(36.0 mg, 84 ％)을 얻었다.

<실시예 60>

(S)-N-메틸 5-[3-(9-메틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드(화합물 60)

실시예 59의 공정 1에서 얻어지는 (S)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실산메틸(67.4 mg, 0.150 mmol), 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 60)(39.0 mg, 60 ％)을 얻었다.

<실시예 61>

(S)-N,N-디메틸 5-[3-(9-메틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드(화합물 61)

공정 1: 실시예 59의 공정 1에서 얻어지는 (S)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실산메틸(200 mg, 0.441 mmol)을 THF(4.4 ㎖)에 용해시키고, 2.0 mol/ℓ N,N-디메틸아민/THF 용액(2.2 ㎖, 4.41 mmol)을 가하고, 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 또한 2.0 mol/ℓ N,N-디메틸아민/THF 용액(2.2 ㎖, 4.41 mmol)을 가하고, 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 추가로 2.0 mol/ℓ N,N-디메틸아민/THF 용액(2.2 ㎖, 4.41 mmol)을 가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 농축한 후, 잔사를 THF(4.4 ㎖)에 용해시키고, 2.0 mol/ℓ N,N-디메틸아민/THF 용액(2.2 ㎖, 4.41 mmol)을 가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)-페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-N,N-디메틸아미드(153 mg, 74 ％)를 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)-페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-N,N-디메틸아미드(153 mg, 0.329 mmol)를 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 61)(93.7 mg, 64 ％)을 얻었다.

<실시예 62>

(S)-9-에틸아미노-5-{3-[5-(1S)-1-히드록시에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 62)

공정 1: 실시예 59의 공정 1에서 얻어지는 3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산히드라지드(720 mg, 1.87 mmol)를 디클로로메탄(9.4 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃에서 피리딘(0.23 ㎖, 2.81 mmol) 및 (S)-2-아세톡시프로피오닐클로라이드(0.26 ㎖, 2.06 mmol)를 가하고, 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 및 클로로포름을 가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산-N'-(2S)-아세톡시프로피오닐히드라지드(1.04 g, 92 ％)를 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산-N'-(2S)-아세톡시프로피오닐히드라지드(1.04 g, 2.09 mmol)를 아세토니트릴(21 ㎖)에 용해시키고, 트리페닐포스핀(1.09 g, 4.17 mmol), 사염화탄소(0.81 ㎖, 8.34 mmol) 및 트리에틸아민(0.58 ㎖, 4.17 mmol)을 가하고, 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축한 후, 잔사를 에탄올(20 ㎖)에 용해시키고, 10 ％ 수산화나트륨 수용액(5 ㎖)을 가하고, 실온에서 20 분간 교반하였다. 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 및 클로로포름을 가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-5-[3-(5-(1S)-히드록시에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(871 mg, 95 ％)을 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 (S)-5-[3-(5-(1S)-히드록시에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(178 mg, 0.292 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 62)(144 mg, 정량적)을 얻었다.

<실시예 63>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(5-에틸아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 63)

공정 1: 실시예 56의 공정 2에서 얻어지는 (S)-3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산히드라지드(91.2 mg, 0.237 mmol)를 디클로로메탄(2.4 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃에서 에틸이소시아네이트(0.023 ㎖, 0.285 mmol)을 가하고, 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 및 클로로포름을 가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 이용하고, 실시예 52의 공정 3과 마찬가지로 하여 (S)-5-[3-(5-에틸아미노-1,3,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(94.7 mg, 91 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-[3-(5-에틸아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(94.7 mg, 0.216 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 63)(63.1 mg, 67 ％)을 얻었다.

<실시예 64>

(S)-5-[3-(5-에틸아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-9-메틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 64)

실시예 63의 공정 1에서 얻어지는 (S)-5-[3-(5-에틸아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(174 mg, 0.400 mmol) 및 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 64)(63.1 mg, 67 ％)을 얻었다.

<실시예 65>

(S)-5-[3-(5-이소프로필아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-9-메틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 65)

공정 1: 실시예 56의 공정 2에서 얻어지는 (S)-3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산히드라지드(300 mg, 0.780 mmol)를 디클로로메탄(16 ㎖)에 용해시키고, 이소프로필이소시아네이트(0.092 ㎖, 0.936 mmol)를 가하고, 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 이용하고, 실시예 52의 공정 3과 마찬가지로 하여 (S)-5-[3-(5-이소프로필아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(74.0 mg, 21 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어지는 (S)-5-[3-(5-이소프로필아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(180 mg, 0.400 mmol) 및 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 65)(63.1 mg, 67 ％)을 얻었다.

<실시예 66>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 66)

공정 1: 실시예 56의 공정 2에서 얻어지는 (S)-3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산히드라지드(50 mg, 0.13 mmol)를 에탄올(1.0 ㎖)에 현탁하고, 0.25 mol/ℓ 수산화칼륨/에탄올 용액(0.52 ㎖, 0.13 mmol) 및 이황화탄소(0.11 ㎖, 1.80 mmol)를 가하여 40 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사에 물을 가하고, 6 mol/ℓ 염산 수용액을 가하여 pH=4로 조정하고, 석출된 백색 고체를 여과 분취함으로써 (S)-5-[3-(5-메르캅토-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(37 mg, 66 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-[3-(5-메르캅토-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(37 mg, 0.09 mmol)을 DMF(1.0 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(36 mg, 0.26 mmol) 및 요오드화메틸(0.012 ㎖, 0.19 mmol)을 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-9-메틸티오-5-[3-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(23 mg, 59 ％)을 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 (S)-9-메틸티오-5-[3-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(21 mg, 0.050 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 66)(14 mg, 66 ％)을 얻었다.

<실시예 67>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 67)

공정 1: 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 3-요오도벤조히드라지드(1.00 g, 3.82 mmol) 및 염화아세틸(0.30 ㎖, 4.20 mmol)을 이용하고, 실시예 52의 공정 2와 마찬가지로 하여 N'-아세틸-3-요오도벤조히드라지드(1.12 g, 96 ％)를 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 N'-아세틸-3-요오도벤조히드라지드(250 mg, 0.822 mmol)에 톨루엔(4.1 ㎖) 및 라웨슨(Lawesson) 시약(366 mg, 0.904 mmol)을 가하고, 120 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(3-요오도페닐)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸(150 mg, 60 ％)을 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 2-(3-요오도페닐)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸(150 mg, 0.496 mmol)을 이용하고, 실시예 12의 공정 1과 마찬가지로 하여 (S)-5-[3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(160 mg, 91 ％)을 얻었다.

공정 4: 공정 3에서 얻어진 (S)-5-[3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(80 mg, 0.189 mmol)을 이용하고, 실시예 1 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 67)(46.6 mg, 59 ％)을 얻었다.

<실시예 68>

(S)-5-[3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]-9-메틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 68)

실시예 67의 공정 3에서 얻어지는 (S)-5-[3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(80 mg, 0.189 mmol) 및 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 68)(56.4 mg, 73 ％)을 얻었다.

<실시예 69>

(S)-5-[3-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]-9-메틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 69)

공정 1: 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 3-요오도벤조히드라지드(400 mg, 1.26 mmol)를 이용하고, 실시예 67의 공정 1 및 2와 마찬가지로 하여 2-에틸-5-(3-요오도페닐)-1,3,4-티아디아졸(369 mg, 93 ％)을 얻었다.

공정 2: 참고예 3에서 얻어진 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(143 mg, 0.571 mmol) 및 공정 1에서 얻어진 2-에틸-5-(3-요오도페닐)-1,3,4-티아디아졸(271 mg, 0.857 mmol)을 이용하고, 실시예 12의 공정 1과 마찬가지로 하여 (S)-5-[3-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(266 mg, 정량적)을 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 (S)-5-[3-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온 (110 mg, 0.250 mmol) 및 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 69)(103 mg, 97 ％)을 얻었다.

<실시예 70>

(S)-5-[3-(5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]-9-메틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 70)

공정 1: 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 3-요오도벤조히드라지드(1.15 g, 4.39 mmol)를 디클로로메탄(22 ㎖)에 용해시키고, 피리딘(0.53 ㎖, 6.59 mmol) 및 시클로프로판카르보닐클로라이드(0.44 ㎖, 4.83 mmol)를 가하고, 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 가하고, 교반함으로써 석출된 고체를 여과 분취함으로써 3-요오드-N'-시클로프로피오닐벤조히드라지드(1.03 g, 71 ％)를 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 3-요오드-N'-시클로프로피오닐벤조히드라지드(500 mg, 1.51 mmol)를 이용하고, 실시예 67의 공정 1 및 2와 마찬가지로 하여 2-시클로프로필-5-(3-요오도페닐)-1,3,4-티아디아졸(301 mg, 정량적)을 얻었다.

공정 3: 참고예 3에서 얻어진 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(306 mg, 1.22 mmol) 및 공정 2에서 얻어진 시클로프로필-5-(3-요오도페닐)-1,3,4-티아디아졸(301 mg, 0.917 mmol)을 이용하고, 실시예 12의 공정 1과 마찬가지로 하여 (S)-5-[3-(5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(356 mg, 65 ％)을 얻었다.

공정 4: 공정 3에서 얻어진 (S)-5-[3-(5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(112 mg, 0.248 mmol) 및 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 70)(86.1 mg, 80 ％)을 얻었다.

<실시예 71>

(S)-5-[3-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 71)

공정 1: 참고예 3에서 얻어진 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(1.00 g, 4.00 mmol) 및 3-요오도벤조니트릴(2.29 g, 10.0 mmol)을 이용하고, 실시예 12의 공정 1과 마찬가지로 하여 (S)-5-(3-시아노페닐)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(1.35 g, 96 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-(3-시아노페닐)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(300 mg, 0.854 mmol)을 에탄올(10 ㎖)에 용해시키고, 염산히드록실아민(65.0 mg, 0.939 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.164 ㎖, 0.939 mmol)을 가하고, 70 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축한 후, 클로로포름으로 희석하고, 물 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축하였다. 이어서 얻어진 잔사를 피리딘(4 ㎖)에 용해시키고, 프로피오닐클로라이드(0.103 ㎖, 1.19 mmol)를 가하고, 90 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸로 희석하고, 유기층 1 mol/ℓ 염산 및 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-5-[3-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(252 mg, 70 ％)을 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 (S)-5-[3-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(243 mg, 0.575 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 71)(203 mg, 84 ％)을 얻었다.

<실시예 72>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 72)

공정 1: 3-요오도벤조니트릴(7.00 g, 30.6 mmol)을 에탄올(153 ㎖)에 용해시키고, 염산히드록실아민(4.30 g, 61.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(10.5 ㎖, 61.2 mmol)을 가하고, 90 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 수용액을 가하고, 불용물을 셀라이트를 통과시켜 여과 분별한 후, 여과액의 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N'-히드록시-3-요오도벤즈아미딘(8.37 g, 정량적)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 N'-히드록시-3-요오도벤즈아미딘(1.80 g, 6.87 mmol)을 피리딘(14 ㎖)에 용해시키고, 염화아세틸(0.551 ㎖, 6.87 mmol)을 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 또한, 90 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온까지 냉각하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석한 후, 유기층을 1 mol/ℓ 염산 및 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 3-(3-요오도페닐)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸(756 mg, 39 ％)을 얻었다.

공정 3: 참고예 3에서 얻어지는 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(283 mg, 1.13 mmol) 및 공정 2에서 얻어지는 3-(3-요오도페닐)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸(807 mg, 2.82 mmol)을 이용하고, 실시예 12의 공정 1과 마찬가지로 하여 (S)-5-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(153 mg, 33 ％)을 얻었다.

공정 4: 공정 3에서 얻어진 (S)-5-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(153 mg, 0.374 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 72)(133 mg, 88 ％)을 얻었다.

<실시예 73>

(S)-9-아미노-5-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 73)

실시예 72의 공정 3에서 얻어진 (S)-5-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(200 mg, 0.490 mmol) 및 28 ％ 암모니아수를 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 73)(108 mg, 59 ％)을 얻었다.

<실시예 74>

(S)-5-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-9-메틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 74)

실시예 72의 공정 3에서 얻어지는 (S)-5-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(200 mg, 0.490 mmol) 및 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 74)(196 mg, 정량적)을 얻었다.

<실시예 75>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 75)

공정 1: 실시예 71의 공정 1에서 얻어지는 (S)-5-(3-시아노페닐)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(2.00 g, 5.69 mmol)을 에탄올(30 ㎖)에 현탁하고, 디이소프로필에틸아민(1.90 ㎖, 10.9 mmol) 및 염산히드록실아민(761 mg, 10.9 mmol)을 가하고, 5 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사에 물을 가하고, 석출된 백색 고체를 여과 분취함으로써 (S)-N'-히드록시-3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤즈아미딘(2.10 g, 96 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-N'-히드록시-3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤즈아미딘(120 mg, 0.31 mmol)을 피리딘(1.5 ㎖)에 용해시키고, 빙냉하에서 이소프로필카르보닐클로라이드(0.039 ㎖, 0.38 mmol)를 가하고, 90 ℃에서 철야 교반하였다. 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 물 및 포화식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-5-[3-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(149 mg, 정량적)을 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 (S)-5-[3-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(70 mg, 0.17 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 75)(59 mg, 81 ％)을 얻었다.

<실시예 76>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(5-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 76)

공정 1: 실시예 75의 공정 1에서 얻어지는 (S)-N'-히드록시-3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤즈아미딘(120 mg, 0.31 mmol) 및 2-메톡시아세틸클로라이드(0.034 ㎖, 0.38 mmol)를 이용하고, 실시예 75의 공정 2와 마찬가지로 하여 (S)-5-[3-(5-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(150 mg, 정량적)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-[3-(5-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(75 mg, 0.17 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 76)(59 mg, 80 ％)을 얻었다.

<실시예 77>

(S)-5-[3-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-9-메틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 77)

실시예 71의 공정 2에서 얻어지는 (S)-5-[3-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(74 mg, 0.18 mmol) 및 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 77)(64 mg, 88 ％)을 얻었다.

<실시예 78>

(S)-5-[3-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 78)

공정 1: 실시예 75의 공정 1에서 얻어지는 (S)-N'-히드록시-3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤즈아미딘(140 mg, 0.36 mmol) 및 시클로프로판카르보닐클로라이드(0.040 ㎖, 0.44 mmol)를 이용하고, 실시예 75의 공정 2와 마찬가지로 하여 (S)-5-[3-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(153 mg, 98 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-[3-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(75 mg, 0.17 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 78)(61 mg, 84 ％)을 얻었다.

<실시예 79>

(S)-9-메틸아미노-5-[3-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 79)

공정 1: 실시예 75의 공정 1에서 얻어지는 (S)-N'-히드록시-3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤즈아미딘(190 mg, 0.49 mmol)을 디클로로메탄(1.5 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.14 ㎖, 0.99 mmol)을 가하여 0 ℃로 냉각하였다. 무수 트리플루오로아세트산(0.14 ㎖, 0.99 mmol)을 적하하고, 실온에서 한시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-9-메틸티오-5-[3-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(186 mg, 81 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-9-메틸티오-5-[3-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(93 mg, 0.20 mmol) 및 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 79)(57 mg, 64 ％)을 얻었다.

<실시예 80>

(S)-N-메틸 3-[3-(9-메틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드(화합물 80)

공정 1: 실시예 75의 공정 1에서 얻어진 (S)-N'-히드록시-3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤즈아미딘(140 mg, 0.36 mmol)을 클로로포름(2.0 ㎖)에 현탁하고, 빙냉하에서 피리딘(0.044 ㎖, 0.54 mmol) 및 메틸옥살릴클로라이드(0.037 ㎖, 0.40 mmol)를 가하고, 2 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-3-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실산메틸(138 mg, 85 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-3-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실산메틸(69 mg, 0.15 mmol) 및 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 80)(41 mg, 62 ％)을 얻었다.

<실시예 81>

(S)-N-에틸 3-[3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드(화합물 81)

실시예 80의 공정 1에서 얻어진 (S)-3-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실산메틸(69 mg, 0.15 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 81)(49 mg, 71 ％)을 얻었다.

<실시예 82>

(S)-N,N-디메틸 3-[3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드(화합물 82)

공정 1: 실시예 80의 공정 1에서 얻어지는 (S)-3-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실산메틸(162 mg, 0.36 mmol)을 THF(3.0 ㎖)에 용해시키고, 2.0 mol/ℓ 디메틸아민/THF 용액(1.80 ㎖, 3.58 mmol)을 가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-N,N-디메틸 3-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드(151 mg, 90 ％)를 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-N,N-디메틸-3-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드(75 mg, 0.16 mmol)를 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 82)(51 mg, 69 ％)을 얻었다.

<실시예 83>

(S)-5-[3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 83)

공정 1: 실시예 75의 공정 1에서 얻어지는 (S)-N'-히드록시-3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤즈아미딘(180 mg, 0.47 mmol)을 오르토포름산트리에틸(6.0 ㎖)에 현탁하고, 80 ℃에서 2일간 교반하였다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-5-[3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(144 mg, 78 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-[3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(70 mg, 0.18 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 83)(52 mg, 73 ％)을 얻었다.

<실시예 84>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(5-히드록시메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 84)

공정 1: 실시예 75의 공정 1에서 얻어지는 (S)-N'-히드록시-3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤즈아미딘(600 mg, 1.56 mmol) 및 아세톡시아세틸클로라이드(0.34 ㎖, 3.12 mmol)를 이용하고, 실시예 75의 공정 2와 마찬가지로 하여 (S)-{3-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}아세트산메틸(729 mg, 정량적)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-{3-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}아세트산메틸(529 mg, 1.13 mmol)을 에탄올(6.0 ㎖)에 용해시키고, 3 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액(4.0 ㎖)을 가하고, 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사에 물을 가하고, 석출된 백색 고체를 여과 분취하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-5-[3-(5-히드록시메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(234 mg, 49 ％)을 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 (S)-5-[3-(5-히드록시메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(98 mg, 0.21 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 84)(34 mg, 38 ％)을 얻었다.

<실시예 85>

(S)-3-[3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드(화합물 85)

공정 1: 실시예 80의 공정 1에서 얻어지는 (S)-3-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실산메틸(320 mg, 0.71 mmol)을 메탄올(3.0 ㎖)에 용해시키고, 2.0 mol/ℓ 암모니아/메탄올 용액(3.50 ㎖, 7.07 mmol)을 가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-3-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드(300 mg, 96 ％)를 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-3-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드(70 mg, 0.16 mmol)를 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 85)(32 mg, 46 ％)을 얻었다.

<실시예 86>

(S)-5-[3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-9-메틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 86)

공정 1: 실시예 56의 공정 1에서 얻어지는 (S)-3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산(180 mg, 0.49 mmol)을 DMF(3.0 ㎖)에 현탁하고, 1-히드록시벤조트리아졸(200 mg, 1.46 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(280 mg, 1.46 mmol) 및 N-히드록시아세토아미딘(108 mg, 1.46 mmol)을 가하고, 100 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-5-[3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(183 mg, 91 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-[3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(92 mg, 0.22 mmol) 및 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 86)(58 mg, 67 ％)을 얻었다.

<실시예 87>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 87)

실시예 86의 공정 1에서 얻어진 (S)-5-[3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(92 mg, 0.22 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 87)(55 mg, 62 ％)을 얻었다.

<실시예 88>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(4,5-디메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 88)

공정 1: N-메틸아세트아미드(0.087 ㎖, 1.14 mmol) 및 2,6-루티딘(0.266 ㎖, 2.28 ㎖)을 디클로로메탄(5.7 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃에서 옥살릴클로라이드(0.100 ㎖, 1.14 ㎖)를 가하고, 40 분간 교반하였다. 혼합물에 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 3-요오도벤조히드라지드(300 mg, 1.14 mmol)를 가하고, 5 시간 동안 교반한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액(5.7 ㎖)을 가하고, 100 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 혼합물에 물 및 클로로포름을 가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 3-(3-요오도페닐)-4,5-디메틸-1,2,4-트리아졸을 조(粗) 정제물(250 mg)로서 얻었다. 얻어진 3-(3-요오도페닐)-4,5-디메틸-1,2,4-트리아졸의 조 정제물(250 mg), 참고예 3에서 얻어진 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(376 mg, 1.50 mmol)), 요오드화구리(I)(142 mg, 0.750 mmol) 및 인산삼칼륨(532 mg, 2.51 mmol)을 1,4-디옥산(4.6 ㎖)에 용해시키고, 에틸렌디아민(0.10 ㎖, 1.50 mmol)을 가하고, 100 ℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 잔사를 클로로포름으로 세정하였다. 여과액을 모아 감압하에서 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-5-[3-(4,5-디메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(74.2 mg, 15 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-[3-(4,5-디메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(74.2 mg, 0.176 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 88)(36.9 mg, 50 ％)을 얻었다.

<실시예 89>

(S)-3-메틸-5-[3-(9-메틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(화합물 89)

공정 1: 실시예 56의 공정 2에서 얻어지는 (S)-3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산히드라지드(1.0 g, 2.60 mmol)를 THF(12 ㎖)에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸(464 mg, 2.86 mmol)을 가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사에 물을 가하고, 6 mol/ℓ 염산 수용액을 가하여 pH=4로 조정하고, 석출된 백색 고체를 여과 분취함으로써 (S)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(1.07 g, 정량적)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(280 mg, 0.68 mmol)을 THF(5.0 ㎖)에 현탁하고, 메탄올(0.082 ㎖, 2.04 mmol), 트리페닐포스핀 고정화 수지(Triphenylphosphine, Polymer-supported; 3.08 mmol P/G, 1.02 g, 3.06 mmol) 및 아조디카르복실산디에틸(40 ％ 톨루엔 용액, 0.92 ㎖, 2.04 mmol)을 가하고, 55 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 수지를 여과 분별하고, 여과액을 모아 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-3-메틸-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(305 mg, 정량적)을 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 (S)-3-메틸-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(144 mg, 0.34 mmol) 및 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액(1.70 ㎖, 3.41 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 89)(122 mg, 88 ％)을 얻었다.

<실시예 90>

(S)-5-[3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(화합물 90)

실시예 89의 공정 2에서 얻어지는 (S)-3-메틸-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(144 mg, 0.34 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 90)(122 mg, 85 ％)을 얻었다.

<실시예 91>

(S)-3-[3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-4-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 91)

공정 1: 실시예 75의 공정 1에서 얻어지는 (S)-N'-히드록시-3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤즈아미딘(200 mg, 0.52 mmol)을 피리딘(3.0 ㎖)에 용해시키고, 빙냉하에서 클로로포름산메틸(0.12 ㎖, 1.56 mmol)을 가하고, 90 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 물 및 포화식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-3-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(236 mg, 정량적)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-3-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(150 mg, 0.37 mmol)을 THF(2.0 ㎖)에 현탁하고, 메탄올(0.022 ㎖, 0.55 mmol), 트리페닐포스핀(144 mg, 0.55 mmol) 및 아조디카르복실산디에틸(40 ％ 톨루엔 용액, 0.25 ㎖, 0.55 mmol)을 가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-4-메틸-3-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(127 mg, 82 ％)을 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 (S)-4-메틸-3-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(64 mg, 0.15 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 91)(52 mg, 82 ％)을 얻었다.

<실시예 92>

(S)-3-에틸-5-[3-(9-메틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(화합물 92)

공정 1: 실시예 89의 공정 1에서 얻어지는 (S)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(140 mg, 0.34 mmol) 및 에탄올(0.060 ㎖, 1.02 mmol)을 이용하고, 실시예 91의 공정 2와 마찬가지로 하여 (S)-3-에틸-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(149 mg, 정량적)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-3-에틸-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(75 mg, 0.17 mmol) 및 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 92)(30 mg, 41 ％)을 얻었다.

<실시예 93>

(S)-3-에틸-5-[3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(화합물 93)

실시예 92의 공정 1에서 얻어지는 (S)-3-에틸-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(75 mg, 0.17 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 93)(42 mg, 56 ％)을 얻었다.

<실시예 94>

(S)-5-[3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(화합물 94)

공정 1: 실시예 89의 공정 1에서 얻어지는 (S)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(140 mg, 0.34 mmol) 및 2-프로판올(0.078 ㎖, 1.02 mmol)을 이용하고, 실시예 91의 공정 2와 마찬가지로 하여 (S)-3-이소프로필-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(139 mg, 90 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-3-이소프로필-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(70 mg, 0.15 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 94)(57 mg, 84 ％)을 얻었다.

<실시예 95>

(S)-3-시클로프로필메틸-5-[3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(화합물 95)

공정 1: 실시예 89의 공정 1에서 얻어지는 (S)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(140 mg, 0.34 mmol) 및 시클로프로필카르비놀(0.083 ㎖, 1.02 mmol)을 이용하고, 실시예 91의 공정 2와 마찬가지로 하여 (S)-3-시클로프로필메틸-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(142 mg, 90 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-3-시클로프로필메틸-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(71 mg, 0.15 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 95)(57 mg, 82 ％)을 얻었다.

<실시예 96>

(S)-5-[3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-(2-히드록시에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(화합물 96)

공정 1: 실시예 89의 공정 1에서 얻어지는 (S)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(240 mg, 0.58 mmol) 및 아세트산2-히드록시에틸(0.16 ㎖, 1.74 mmol)을 이용하고, 실시예 91의 공정 2와 마찬가지로 하여 (S)-2-{5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일}아세트산에틸(210 mg, 73 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-2-{5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일}아세트산에틸(105 mg, 0.21 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 96)(52 mg, 55 ％)을 얻었다.

<실시예 97>

(S)-3-(2-메톡시에틸)-5-[3-(9-메틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(화합물 97)

공정 1: 실시예 89의 공정 1에서 얻어지는 (S)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(140 mg, 0.34 mmol) 및 2-메톡시에탄올(0.067 ㎖, 0.85 mmol)을 이용하고, 실시예 91의 공정 2와 마찬가지로 하여 (S)-3-(2-메톡시에틸)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(144 mg, 91 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-3-(2-메톡시에틸)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(72 mg, 0.15 mmol) 및 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 97)(46 mg, 67 ％)을 얻었다.

<실시예 98>

(S)-5-[3-(9-메틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(화합물 98)

공정 1: 실시예 89의 공정 1에서 얻어지는 (S)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(140 mg, 0.34 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-올(0.081 ㎖, 0.85 mmol)을 이용하고, 실시예 91의 공정 2와 마찬가지로 하여 (S)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(119 mg, 71 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(60 mg, 0.12 mmol) 및 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 98)(37 mg, 65 ％)을 얻었다.

<실시예 99>

(S)-3-(2-플루오로에틸)-5-[3-(9-메틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(화합물 99)

공정 1: 실시예 89의 공정 1에서 얻어지는 (S)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(140 mg, 0.34 mmol) 및 2-플루오로에탄올(0.050 ㎖, 0.85 mmol)을 이용하고, 실시예 91의 공정 2와 마찬가지로 하여 (S)-3-(2-플루오로에틸)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(142 mg, 91 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-3-(2-플루오로에틸)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(71 mg, 0.16 mmol) 및 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 99)(42 mg, 62 ％)을 얻었다.

<실시예 100>

(S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-5-[3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(화합물 100)

공정 1: 실시예 89의 공정 1에서 얻어지는 (S)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(140 mg, 0.34 mmol) 및 2,2-디플루오로에탄올(112 mg, 1.36 mmol)을 이용하고, 실시예 91의 공정 2와 마찬가지로 하여 (S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(177 mg, 정량적)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-3-(2,2-디플루오로에틸)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(89 mg, 0.19 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 100)(53 mg, 60 ％)을 얻었다.

<실시예 101>

(S)-5-[3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(화합물 101)

공정 1: 실시예 89의 공정 1에서 얻어지는 (S)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(140 mg, 0.34 mmol) 및 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-온(0.096 ㎖, 0.85 mmol)을 이용하고, 실시예 91의 공정 2와 마찬가지로 하여 (S)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(210 mg, 정량적)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(89 mg, 0.17 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 101)(81 mg, 92 ％)을 얻었다.

<실시예 102>

(S)-5-[3-(9-메틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-(2-옥소프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(화합물 102)

공정 1: 실시예 89의 공정 1에서 얻어지는 (S)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(140 mg, 0.34 mmol)을 DMF(3.0 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(94 mg, 0.68 mmol) 및 클로로아세톤(0.030 ㎖, 0.38 mmol)을 가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 가하고, 석출된 박황색 고체를 여과 분취함으로써 (S)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-(2-옥소프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(144 mg, 91 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-(2-옥소프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(72 mg, 0.15 mmol) 및 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 102)(41 mg, 60 ％)을 얻었다.

<실시예 103>

(S)-N-(2-{5-[3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일}에틸)아세트아미드(화합물 103)

공정 1: 실시예 89의 공정 1에서 얻어지는 (S)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(140 mg, 0.34 mmol)을 2-메틸-2-옥사졸린(1.0 ㎖)에 현탁하고, 100 ℃에서 철야 교반하였다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-N-(2-{5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일}에틸)아세트아미드(226 mg, 정량적)를 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-N-(2-{5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일}에틸)아세트아미드(89 mg, 0.18 mmol)를 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 103)(60 mg, 68 ％)을 얻었다.

<실시예 104>

(S)-N,N-디메틸 2-{5-[3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일}아세트아미드(화합물 104)

공정 1: 실시예 89의 공정 1에서 얻어지는 (S)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(580 mg, 1.41 mmol) 및 메틸글리콜레이트(0.27 ㎖, 3.53 mmol)를 이용하고, 실시예 91의 공정 2와 마찬가지로 하여 (S)-2-{5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일}아세트산메틸(791 mg, 정량적)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어지는 (S)-2-{5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일}아세트산메틸(917 mg, 1.90 mmol)을 1,4-디옥산(10 ㎖)에 용해시키고, 6 mol/ℓ 염산 수용액(10 ㎖, 60.0 mmol)을 가하고, 실온에서 4일간 교반하였다. 혼합물에 3 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH=4로 조정한 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사를 에탄올로 리슬러리함으로써 (S)-2-{5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일}아세트산(654 mg, 73 ％)을 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 (S)-2-{5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일}아세트산(229 mg, 0.49 mmol)을 디클로로메탄(5 ㎖)에 현탁하고, 1-히드록시벤조트리아졸(133 mg, 0.98 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(188 mg, 0.98 mmol) 및 2.0 mol/ℓ 디메틸아민/THF 용액(2.45 ㎖, 4.88 mmol)을 가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-N,N-디메틸 2-{5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일}아세트아미드(142 mg, 58 ％)를 얻었다.

공정 4: 공정 3에서 얻어진 (S)-N,N-디메틸 2-{5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일}아세트아미드(71 mg, 0.15 mmol)를 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 104)(32 mg, 44 ％)을 얻었다.

<실시예 105>

(S)-N-메틸 2-{5-[3-(9-메틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일}아세트아미드(화합물 105)

공정 1: 실시예 104의 공정 2에서 얻어지는 (S)-2-{5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일}아세트산(140 mg, 0.30 mmol) 및 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액(0.75 ㎖, 1.49 mmol)을 이용하고, 실시예 104의 공정 3과 마찬가지로 하여 (S)-N-메틸-2-{5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일}아세트아미드(127 mg, 88 ％)를 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-N-메틸-2-{5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일}아세트아미드(62 mg, 0.14 mmol) 및 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 105)(44 mg, 67 ％)을 얻었다.

<실시예 106>

(S)-5-[3-(9-메틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(화합물 106)

공정 1: 실시예 104의 공정 2에서 얻어지는 (S)-2-{5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일}아세트산(140 mg, 0.30 mmol) 및 모르폴린(0.052 ㎖, 0.60 mmol)을 이용하고, 실시예 104의 공정 3과 마찬가지로 하여 (S)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(160 mg, 99 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(80 mg, 0.15 mmol) 및 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 106)(62 mg, 80 ％)을 얻었다.

<실시예 107>

(S)-N-(2-플루오로에틸) 2-{5-[3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일}아세트아미드(화합물 107)

공정 1: 실시예 104의 공정 2에서 얻어지는 (S)-2-{5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일}아세트산(140 mg, 0.30 mmol), 2-플루오로에틸아민 염산염(60 mg, 0.60 mmol) 및 트리에틸아민(0.084 ㎖, 0.60 mmol)을 이용하고, 실시예 104의 공정 3과 마찬가지로 하여 (S)-N-(2-플루오로에틸) 2-{5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일}아세트아미드(150 mg, 97 ％)를 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-N-(2-플루오로에틸)-2-{5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일}아세트아미드(75 mg, 0.14 mmol)를 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 107)(40 mg, 56 ％)을 얻었다.

<실시예 108>

(S)-3-[3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-4-메틸-1,2,4-티아디아졸-5(4H)-온(화합물 108)

공정 1: 실시예 75의 공정 1에서 얻어지는 (S)-N'-히드록시-3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤즈아미딘(200 mg, 0.52 mmol)을 THF(3.0 ㎖)에 현탁하고, 1,1'-티오카르보닐디이미다졸(155 mg, 0.78 mmol)을 가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-3-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,2,4-티아디아졸-5(4H)-온(205 mg, 92 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-3-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,2,4-티아디아졸-5(4H)-온(169 mg, 0.40 mmol)을 이용하고, 실시예 66의 공정 2와 마찬가지로 하여 (S)-4-메틸-3-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,2,4-티아디아졸-5(4H)-온(117 mg, 67 ％)을 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 (S)-4-메틸-3-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,2,4-티아디아졸-5(4H)-온(59 mg, 0.13 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 108)(25 mg, 57 ％)을 얻었다.

<실시예 109>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(4-메틸-5-티옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 109)

공정 1: 실시예 72의 공정 1에서 얻어지는 N'-히드록시-3-요오도벤즈아미딘(500 mg, 1.91 mmol) 및 클로로포름산메틸(0.44 ㎖, 5.72 mmol)을 이용하고, 실시예 91의 공정 1과 마찬가지로 하여 3-(3-요오도페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(478 mg, 87 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 3-(3-요오도페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(475 mg, 1.65 mmol)을 이용하고, 실시예 66의 공정 2와 마찬가지로 하여 3-(3-요오도페닐)-4-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(448 mg, 90 ％)을 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 3-(3-요오도페닐)-4-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(400 mg, 1.32 mmol)을 톨루엔(10 ㎖)에 용해시키고, 라웨슨(Lawesson) 시약(801 mg, 1.98 mmol)을 가하고, 7일간 가열 환류하였다. 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 3-(3-요오도페닐)-4-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-티온(401 mg, 95 ％)을 얻었다.

공정 4: 공정 3에서 얻어진 3-(3-요오도페닐)-4-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-티온(365 mg, 1.15 mmol) 및 참고예 3에서 얻어진 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(239 mg, 0.96 mmol)을 이용하고, 실시예 12의 공정 1과 마찬가지로 하여 (S)-5-[3-(4-메틸-5-티옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(173 mg, 41 ％)을 얻었다.

공정 5: 공정 4에서 얻어진 (S)-5-[3-(4-메틸-5-티옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(82 mg, 0.18 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 109)(37 mg, 47 ％)을 얻었다.

<실시예 110>

(S)-3-메틸-5-[3-(9-메틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-온(화합물 110)

공정 1: 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 3-요오도벤조히드라지드(500 mg, 1.91 mmol)를 톨루엔(10 ㎖)에 현탁하고, 라웨슨(Lawesson) 시약(772 mg, 1.91 mmol)을 가하고, 1 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 3-요오도티오벤조히드라지드(391 mg, 74 ％)를 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 3-요오도티오벤조히드라지드(369 mg, 1.33 mmol)를 이용하고, 실시예 89의 공정 1과 마찬가지로 하여 5-(3-요오도페닐)-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-온(383 mg, 95 ％)을 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 5-(3-요오도페닐)-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-온(380 mg, 1.25 mmol)을 이용하고, 실시예 66의 공정 2와 마찬가지로 하여 5-(3-요오도페닐)-3-메틸-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-온(388 mg, 98 ％)을 얻었다.

공정 4: 공정 3에서 얻어진 5-(3-요오도페닐)-3-메틸-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-온(326 mg, 1.02 mmol) 및 참고예 3에서 얻어진 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(214 mg, 0.85 mmol)을 이용하고, 실시예 12의 공정 1과 마찬가지로 하여 (S)-3-메틸-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-온(376 mg, 정량적)을 얻었다.

공정 5: 공정 4에서 얻어진 (S)-3-메틸-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-온(188 mg, 0.43 mmol) 및 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 110)(173 mg, 95 ％)을 얻었다.

<실시예 111>

(S)-5-[3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-온(화합물 111)

실시예 110의 공정 4에서 얻어진 (S)-3-메틸-5-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-온(188 mg, 0.43 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 111)(152 mg, 81 ％)을 얻었다.

<실시예 112>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(4-메틸-5-티옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 112)

실시예 90에서 얻어지는 화합물 90(100 mg, 0.24 mmol) 및 라웨슨(Lawesson) 시약(192 mg, 0.47 mmol)을 이용하고, 실시예 109의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 112)(90 mg, 85 ％)을 얻었다.

<실시예 113>

(S)-5-[3-(4-메틸-5-티옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-9-메틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 113)

실시예 89에서 얻어진 (S)-3-메틸-5-[3-(9-메틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(76 mg, 0.19 mmol) 및 라웨슨(Lawesson) 시약(150 mg, 0.37 mmol)을 이용하고, 실시예 109의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 113)(29 mg, 37 ％)을 얻었다.

<실시예 114>

(S)-5-[2-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸-1,3,4-옥사졸-2(3H)-온(화합물 114)

공정 1: 2-요오도벤조산(3.00 g, 12.1 mmol)을 디클로로메탄(150 ㎖)에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸(2.16 g, 13.3 mmol)을 가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 하이드라진 일수화물(3.52 ㎖, 72.6 mmol)을 가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축한 후, 물을 가하고, 석출된 고체를 여과에 의해 수득하고, 감압하에서 건조시킴으로써 2-요오도벤조히드라지드(2.81 g, 89 ％)를 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 2-요오도벤조히드라지드(1.40 g, 5.34 mmol)를 THF(50 ㎖)에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.953 mmol, 5.87 mmol)을 가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 아세트산에틸을 가하여 희석하고, 유기층을 1 mol/ℓ 염산 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축함으로써 5-(2-요오도페닐)-1,3,4-옥사졸-2(3H)-온(1.53 g, 정량적)을 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 5-(2-요오도페닐)-1,3,4-옥사졸-2(3H)-온(1.35 g, 4.67 mmol)을 DMF(30 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(1.29 g, 9.35 mmol) 및 요오드화메틸(0.582 ㎖, 9.35 mmol)을 가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하고, 잔사를 디에틸에테르로 리슬러리함으로써 5-(2-요오도페닐)-3-메틸-1,3,4-옥사졸-2(3H)-온(1.23 g, 88 ％)을 얻었다.

공정 4: 참고예 3에서 얻어지는 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(400 mg, 1.60 mmol) 및 공정 3에서 얻어진 5-(2-요오도페닐)-3-메틸-1,3,4-옥사졸-2(3H)-온(724 mg, 2.40 mmol)을 이용하고, 실시예 12의 공정 1과 마찬가지로 하여 (S)-3-메틸-5-[2-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사졸-2(3H)-온(289 mg, 43 ％)을 얻었다.

공정 5: 공정 4에서 얻어진 (S)-3-메틸-5-[2-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3,4-옥사졸-2(3H)-온(145 mg, 0.341 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 114)(145 mg, 정량적)을 얻었다.

<실시예 115>

(S)-9-에틸아미노-5-[2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 115)

공정 1: 실시예 114의 공정 1에서 얻어지는 2-요오도벤조히드라지드(1.38 g, 5.27 mmol)를 디클로로메탄(50 ㎖)에 용해시키고, 피리딘(0.639 ㎖, 7.90 mmol) 및 염화아세틸(0.412 ㎖, 5.79 mmol)을 가하고, 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과 분취하고, 얻어진 고체를 감압하에서 건조시킴으로써 N'-아세틸-2-요오도벤조히드라지드(1.23 g, 77 ％)를 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 N'-아세틸-2-요오도벤조히드라지드(1.23 g, 4.05 mmol)를 아세토니트릴(40 ㎖)에 용해시키고, 트리페닐포스핀(2.12 g, 8.09 mmol), 사염화탄소(1.56 ㎖, 16.2 mmol) 및 트리에틸아민(0.593 ㎖, 8.09 mmol)을 가하고, 60 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축한 후, 아세트산에틸로 희석하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-(2-요오도페닐)-5-메틸-1,3,4-옥사졸(1.10 g, 95 ％)을 얻었다.

공정 3: 참고예 3에서 얻어지는 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(350 mg, 1.40 mmol) 및 공정 2에서 얻어진 2-(2-요오도페닐)-5-메틸-1,3,4-옥사졸(600 mg, 2.10 mmol)을 이용하고, 실시예 12의 공정 1과 마찬가지로 하여 (S)-5-[2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(269 mg, 47 ％)을 얻었다.

공정 4: 공정 3에서 얻어진 (S)-5-[2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(111 mg, 0.271 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 115)(110 mg, 정량적)을 얻었다.

<실시예 116>

(S)-5-[5-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)-2-플루오로페닐]-3-메틸-1,3,4-옥사졸-2(3H)-온(화합물 116)

2-요오도벤조산 대신에 2-플루오로-5-요오도벤조산을 이용하고, 실시예 114와 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 116)(5 공정 수율 52 ％)을 얻었다.

<실시예 117>

(S)-5-[3-브로모-5-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸-1,3,4-옥사졸-2(3H)-온(화합물 117)

공정 1: 2-요오도벤조산 대신에 3-브로모-5-요오도벤조산을 이용하고, 실시예 114와 마찬가지로 하여 (S)-5-[3-브로모-5-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸-1,3,4-옥사졸-2(3H)-온(4 공정 수율 13 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-[3-브로모-5-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸-1,3,4-옥사졸-2(3H)-온(60.0 mg, 0.119 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 117)(51.2 mg, 86 ％)을 얻었다.

<실시예 118>

(S)-5-[3-시아노-5-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸-1,3,4-옥사졸-2(3H)-온(화합물 118)

공정 1: 실시예 117의 공정 1에서 얻어지는 (S)-5-[3-브로모-5-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸-1,3,4-옥사졸-2(3H)-온(178 mg, 0.354 mmol)을 DMA(5 ㎖)에 용해시키고, 시안화아연(II)(62.3 mg, 0.530 mmol), 아연 분말(5.55 mg, 0.0849 mmol) 및 디페닐포스피노페로센(12.7 mg, 0.00230 mmol)을 가하고, 150 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸을 가하여 희석하고, 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-5-[3-시아노-5-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸-1,3,4-옥사졸-2(3H)-온(129 mg, 81 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-[3-시아노-5-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸-1,3,4-옥사졸-2(3H)-온(129 mg, 0.287 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 118)(7.00 mg, 5 ％)을 얻었다.

<실시예 119>

(S)-5-[2-시아노-5-(9-메틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸-1,3,4-옥사졸-2(3H)-온(화합물 119)

3-브로모-5-요오도벤조산 대신에 2-브로모-5-요오도벤조산을 이용하고, 실시예 118과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 119)(6 공정 수율 0.7 ％)을 얻었다.

<실시예 120>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 120)

공정 1: 참고예 3에서 얻어지는 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(400 mg, 1.60 mmol) 및 3-요오드벤질알코올(0.406 ㎖, 3.20 mmol)을 이용하고, 실시예 12의 공정 1과 마찬가지로 하여 (S)-5-(3-히드록시메틸페닐)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(484 mg, 85 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-(3-히드록시메틸페닐)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(100 mg, 0.280 mmol)을 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해시키고, 이산화망간(366 mg, 4.21 mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 여과액을 모아 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-5-(3-포르밀페닐)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(77.8 mg, 78 ％)을 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어지는 (S)-5-(3-포르밀페닐)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(380 mg, 1.07 mmol)을 메탄올(10 ㎖)에 용해시키고, 수산화나트륨(120 mg, 2.14 mmol) 및 p-톨루엔술포닐메틸이소시아니드(230 mg, 1.18 mmol)를 가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 혼합물에 아세트산에틸을 가하여 희석하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-9-메틸티오-5-[3-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(300 mg, 71 ％)을 얻었다.

공정 4: 공정 3에서 얻어진 (S)-9-메틸티오-5-[3-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(299 mg, 0.760 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 120)(282 mg, 95 ％)을 얻었다.

<실시예 121>

(S)-5-[3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)페닐]-9-메틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 121)

공정 1: 3-요오도벤조산(2.00 g, 8.06 mmol)을 디클로로메탄(80 ㎖)에 용해시키고, 1-아미노-2-프로판올(1.25 ㎖, 16.1 mmol), 1-에틸-3-(3디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(1.86 g, 9.67 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(1.23 g, 8.06 mmol)을 가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 클로로포름으로 희석한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하고 디에틸에테르로부터 결정화시킴으로써 N-(2-히드록시프로필)-3-요오도벤즈아미드(1.71 g, 70 ％)를 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 N-(2-히드록시프로필)-3-요오도벤즈아미드(1.09 g, 3.57 mmol)를 디클로로메탄(40 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각한 후, 데스-마르틴 퍼요오디난(1.82 g, 4.28 mmol)을 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 3-요오드-N-(2-옥소프로필)벤즈아미드(1.01 g, 93 ％)를 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어지는 3-요오드-N-(2-옥소프로필)벤즈아미드(1.33 g, 4.39 mmol)에 농황산(13 ㎖)을 가하고, 100 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물 중에 주입하고, 4 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-(3-요오도페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸(1.20 g, 96 ％)을 얻었다.

공정 4: 참고예 3에서 얻어진 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(0.500 g, 2.00 mmol) 및 공정 3에서 얻어진 2-(3-요오도페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸(1.02 g, 3.60 mmol)을 이용하고, 실시예 12의 공정 1과 마찬가지로 하여 (S)-5-[3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(732 mg, 90 ％)을 얻었다.

공정 5: 공정 4에서 얻어진 (S)-5-[3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(120 mg, 0.294 mmol) 및 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 121)(93.0 mg, 82 ％)을 얻었다.

<실시예 122>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(5-히드록시메틸-1,3-옥사졸-2-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 122)

공정 1: 실시예 121의 공정 3에서 얻어지는 2-(3-요오도페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸(350 mg, 1.23 mmol)을 사염화탄소(10 ㎖)에 용해시키고, N-브로모숙신산이미드(262 mg, 1.47 mmol) 및 α,α-아조비스이소부티로니트릴(20.1 mg, 0.123 mmol)을 가하고, 환류하에 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 셀라이트를 통과시킨 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (301 mg, 67 ％)를 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 5-브로모메틸-2-(3-요오도페닐)-1,3-옥사졸(300 mg, 0.824 mmol)을 아세트산(8 ㎖)에 용해시키고, 아세트산칼륨(162 mg, 1.65 mmol)을 가하고, 80 ℃에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 클로로포름으로 희석하고, 물 및 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 에탄올(3 ㎖) 및 THF(3 ㎖)에 용해시키고, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액(4.12 ㎖, 4.12 mmol)을 가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 mol/ℓ 염산으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 5-히드록시메틸-2-(3-요오도페닐)-1,3-옥사졸(247 mg, 정량적)을 얻었다.

공정 3: 참고예 3에서 얻어지는 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(170 mg, 0.679 mmol) 및 공정 2에서 얻어진 5-히드록시메틸-2-(3-요오도페닐)-1,3-옥사졸(245 mg, 0.813 mmol)을 이용하고, 실시예 12의 공정 1과 마찬가지로 하여 (S)-5-[3-(5-히드록시메틸-1,3-옥사졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(156 mg, 54 ％)을 얻었다.

공정 4: 공정 3에서 얻어진 (S)-5-[3-(5-히드록시메틸-1,3-옥사졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(156 mg, 0.368 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 122)(50 mg, 32 ％)을 얻었다.

<실시예 123>

(S)-2-[3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3-옥사졸-4-카르복실산메틸(화합물 123)

공정 1: 실시예 56의 공정 1에서 얻어지는 (S)-3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산(150 mg, 0.405 mmol)을 디클로로메탄(5 ㎖)에 용해시키고, L-세린메틸에스테르 염산염(95.0 mg, 0.607 mmol), 트리에틸아민(0.0850 ㎖, 0.607 mmol), 1-에틸-3-(3디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(93.0 mg, 0.486 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(62.0 mg, 0.405 mol)을 가하고, 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 클로로포름을 가하여 희석하고, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축하였다. 이어서 얻어진 잔사를 THF(5 ㎖)에 용해시키고, 트리페닐포스핀(212 mg, 0.810 mmol) 및 아조디카르복실산디에틸 40 ％ 톨루엔 용액(0.367 ㎖, 0.810 mmol)을 가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-2-{3-[(S)-9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일]페닐}-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-4-카르복실산메틸(138 mg, 75 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-2-{3-[(S)-9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일]페닐}-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-4-카르복실산메틸(138 mg, 0.304 mmol)을 디클로로메탄(5 ㎖)에 용해시키고, 브로모트리클로로메탄(0.181 ㎖, 0.913 mmol) 및 디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.137 ㎖, 0.913 mmol)을 가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-2-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3-옥사졸-4-카르복실산메틸(119 mg, 87 ％)을 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 (S)-2-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3-옥사졸-4-카르복실산메틸(116 mg, 0.257 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 123)(105 mg, 91 ％)을 얻었다.

<실시예 124>

(S)-N-에틸 2-[3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3-옥사졸-4-카르복사미드(화합물 124)

공정 1: 실시예 123의 공정 2에서 얻어지는 (S)-2-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3-옥사졸-4-카르복실산메틸(172 mg, 0.381 mmol)을 에탄올(3 ㎖)에 용해시키고, 2 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액(1.90 ㎖, 3.81 mmol)을 가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축한 후, 물을 가하여 희석하고, 1 mol/ℓ 염산으로 중화하였다. 석출된 고체를 여과 분취하고, 감압하에서 밤새 건조시킴으로써 (S)-2-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3-옥사졸-4-카르복실산(110 mg, 66 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-2-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3-옥사졸-4-카르복실산(105 mg, 0.240 mmol)을 디클로로메탄(5 ㎖)에 용해시키고, 에틸아민 염산염(39.0 mg, 0.480 mmol), 트리에틸아민(0.067 ㎖, 0.480 mmol), 1-에틸-3-(3디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(92.0 mg, 0.480 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(37.0 mg, 0.240 mmol)을 가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 클로로포름을 가하여 희석하고, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-N-에틸 2-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3-옥사졸-4-카르복사미드(110 mg, 정량적)를 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 (S)-N-에틸 2-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3-옥사졸-4-카르복사미드(110 mg, 0.236 mmol)를 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 124)(98.4 mg, 90 ％)을 얻었다.

<실시예 125>

(S)-5-[3-(5-시아노-1,3-옥사졸-2-일)페닐]-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 125)

공정 1: 실시예 122의 공정 2에서 얻어지는 5-히드록시메틸-2-(3-요오도페닐)-1,3-옥사졸(747 mg, 2.48 mmol)을 디클로로메탄(30 ㎖)에 용해시키고, 이산화망간(2.16 g, 24.8 mmol)을 가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 고형물을 셀라이트를 통과시켜 여과 분별하고, 여과액을 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 5-포르밀-2-(3-요오도페닐)-1,3-옥사졸(678 mg, 91 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 5-포르밀-2-(3-요오도페닐)-1,3-옥사졸(200 mg, 0.668 mmol)을 디클로로메탄(8 ㎖)에 용해시키고, 염산히드록실아민(56.0 mg, 0.803 mmol) 및 트리에틸아민(0.112 ㎖, 0.803 mmol)을 가하고, 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 이어서 얻어진 잔사를 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각한 후, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드(136 mg, 0.802 mmol) 및 트리에틸아민(0.224 ㎖, 1.61 mmol)을 가하고, 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 5-시아노-2-(3-요오도페닐)-1,3-옥사졸(137 mg, 70 ％)을 얻었다.

공정 3: 참고예 3에서 얻어지는 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(73.0 mg, 0.292 mmol) 및 공정 2에서 얻어진 5-시아노-2-(3-요오도페닐)-1,3-옥사졸(130 mg, 0.439 mmol)을 이용하고, 실시예 12의 공정 1과 마찬가지로 하여 (S)-5-[3-(5-시아노-1,3-옥사졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(57.0 mg, 47 ％)을 얻었다.

공정 4: 공정 3에서 얻어진 (S)-5-[3-(5-시아노-1,3-옥사졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(57.0 mg, 0.136 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 125)(51.0 mg, 91 ％)을 얻었다.

<실시예 126>

(S)-5-[3-(5-시아노-1,3-옥사졸-2-일)페닐]-9-메틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 126)

실시예 125의 공정 3에서 얻어지는 (S)-5-[3-(5-시아노-1,3-옥사졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(80.0 mg, 0.191 mmol) 및 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 126)(67.9 mg, 89 ％)을 얻었다.

<실시예 127>

(S)-2-[3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3-옥사졸-5-카르복사미드(화합물 127)

공정 1: 실시예 125의 공정 3에서 얻어지는 (S)-5-[3-(5-시아노-1,3-옥사졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(140 mg, 0.334 mmol)을 에탄올(5 ㎖)에 용해시키고, 2 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액(1.67 ㎖, 3.34 mmol)을 가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-2-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3-옥사졸-5-카르복사미드(50.3 mg, 34 ％)를 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-2-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3-옥사졸-5-카르복사미드(50.3 mg, 0.115 mmol)를 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 127)(46.0 mg, 90 ％)을 얻었다.

<실시예 128>

(S)-N,N-디메틸 2-[3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3-옥사졸-4-카르복사미드(화합물 128)

실시예 124의 공정 1에서 얻어지는 (S)-2-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3-옥사졸-4-카르복실산(65.0 mg, 0.148 mol) 및 디메틸아민 염산염을 이용하고, 실시예 124의 공정 2 및 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 128)(64.9 mg, 2 공정 수율 94 ％)을 얻었다.

<실시예 129>

(S)-N-메틸 2-[3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3-옥사졸-4-카르복사미드(화합물 129)

실시예 124의 공정 1에서 얻어지는 (S)-2-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3-옥사졸-4-카르복실산(110 mg, 0.252 mmol) 및 메틸아민 염산염을 이용하고, 실시예 124의 공정 2 및 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 129)(103 mg, 2 공정 수율 91 ％)을 얻었다.

<실시예 130>

(S)-5-[3-(4-시아노-1,3-옥사졸-2-일)페닐]-9-메틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 130)

공정 1: 실시예 124의 공정 1에서 얻어지는 (S)-2-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3-옥사졸-4-카르복실산(300 mg, 0.685 mmol)을 DMF(7 ㎖)에 용해시키고, 28 ％ 암모니아수(0.0830 ㎖, 1.37 mmol), 1-에틸-3-(3디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(263 mg, 1.37 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(210 mg, 1.37 mmol)을 가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 아세트산에틸을 가하고, 물 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-2-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3-옥사졸-4-카르복사미드(261 mg, 87 ％)를 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-2-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3-옥사졸-4-카르복사미드(211 mg, 0.483 mmol)를 피리딘(3 ㎖)에 용해시키고, p-톨루엔술포닐클로라이드(395 mg, 2.07 mmol)를 가하고, 90 ℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 클로로포름을 가하여 희석하고, 1 mol/ℓ 염산 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-5-[3-(4-시아노-1,3-옥사졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(155 mg, 77 ％)을 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 (S)-5-[3-(4-시아노-1,3-옥사졸-2-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(155 mg, 0.370 mmol) 및 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 130)(113 mg, 73 ％)을 얻었다.

<실시예 131>

(S)-9-메틸아미노-5-{3-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]페닐]}-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 131)

실시예 124의 공정 1에서 얻어지는 (S)-2-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-2-일)페닐]-1,3-옥사졸-4-카르복실산(35.0 mg, 80.0 mmol), 모르폴린 및 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액을 이용하고, 실시예 124의 공정 2 및 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 131)(29.2 mg, 2 공정 수율 74 ％)을 얻었다.

<실시예 132>

(S)-N-(2-플루오로에틸) 2-[3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3-옥사졸-4-카르복사미드(화합물 132)

실시예 124의 공정 1에서 얻어지는 (S)-2-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3-옥사졸-4-카르복실산(74.8 mg, 0.171 mmol) 및 2-플루오로에틸아민 염산염을 이용하고, 실시예 124의 공정 2 및 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 132)(44.0 mg, 2 공정 수율 54 ％)을 얻었다.

<실시예 133>

(S)-N-시아노메틸 2-[3-(9-메틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3-옥사졸-4-카르복사미드(화합물 133)

실시예 124의 공정 1에서 얻어지는 (S)-2-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3-옥사졸-4-카르복실산(74.8 mg, 0.171 mmol), 아미노아세토니트릴 염산염 및 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액을 이용하고, 실시예 124의 공정 2 및 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 133)(39.0 mg, 2 공정 수율 50 ％)을 얻었다.

<실시예 134>

(S)-N-시아노메틸 2-[3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-5-메틸-1,3-옥사졸-4-카르복사미드(화합물 134)

공정 1: 실시예 56의 공정 1에서 얻어지는 (S)-3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산(2.00 g, 5.40 mmol)을 디클로로메탄(80 ㎖)에 용해시키고, L-트레오닌메틸에스테르 염산염(3.11 g, 16.2 mmol), 트리에틸아민(2.26 ㎖, 16.2 mmol), 1-에틸-3-(3디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(1.24 g, 6.48 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(827 mg, 5.40 mmol)을 가하고, 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 클로로포름을 가하여 희석하고, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축하였다. 이어서 얻어진 잔사를 디클로로메탄(80 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각한 후, 염화티오닐(2.85 ㎖, 3.91 mmol)을 가하고, 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화탄산수소나트륨 수용액에 주입하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축함으로써 (4S,5S)-5-메틸-2-[3-((S)-9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-4-카르복실산메틸을 조 생성물로서 얻었다. 얻어진 (4S, 5S)-5-메틸-2-[3-((S)-9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-4,5-디히드로옥사졸-4-카르복실산메틸을 이용하고, 실시예 123의 공정 2와 마찬가지로 하여 (S)-5-메틸-2-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3-옥사졸-4-카르복실산메틸(2.04 g, 81 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-메틸-2-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3-옥사졸-4-카르복실산메틸을 이용하고, 실시예 124와 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 134)(3 공정 수율 82 ％)을 얻었다.

<실시예 135>

(S)-N-시아노메틸 5-메틸-2-[3-(9-메틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3-옥사졸-4-카르복사미드(화합물 135)

실시예 134의 공정 1에서 얻어지는 (S)-5-메틸-2-[3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-1,3-옥사졸-4-카르복실산메틸을 이용하고, 실시예 124와 마찬가지로 하여 표기 화합물(3 공정 수율 79 ％)을 얻었다.

<실시예 136>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 136)

공정 1: 실시예 71의 공정 1에서 얻어지는 (S)-5-(3-시아노닐)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(366 mg, 1.04 mol)을 DMF(7 ㎖)에 용해시키고, 염화암모늄(222 mg, 4.16 mmol) 및 아지드화나트륨(176 mg, 2.71 mmol)을 가하고, 100 ℃에서 9.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 아세트산에틸 및 물을 가하여 추출하였다. 수층을 모아 1 mol/ℓ 염산으로 pH=5로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축하고, 디에틸에테르로 리슬러리함으로써 (S)-9-메틸티오-5-[3-(2H-테트라졸-5-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(293 mg, 71 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-9-메틸티오-5-[3-(2H-테트라졸-5-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(283 mg, 0.717 mmol)을 DMF(7 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(149 mg, 1.08 mmol) 및 요오드화메틸(0.0670 ㎖, 1.08 mmol)을 가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-5-[3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(221 mg, 75 ％)과 (S)-5-[3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(44.9 mg, 15 ％)을 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 (S)-5-[3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(110 mg, 0.538 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 136)(91.1 mg, 83 ％)을 얻었다.

<실시예 137>

(S)-5-[3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐]-9-메틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 137)

실시예 136의 공정 2에서 얻어지는 (S)-5-[3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(110 mg, 0.538 mmol) 및 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 137)(88.8 mg, 85 ％)을 얻었다.

<실시예 138>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 138)

실시예 136의 공정 2에서 얻어지는 (S)-5-[3-(1-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(44.0 mg, 0.108 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 138)(35.3 mg, 81 ％)을 얻었다.

<실시예 139>

(S)-5-[3-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)페닐]-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 139)

실시예 136의 공정 1에서 얻어지는 (S)-9-메틸티오-5-[3-(2H-테트라졸-5-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(175 mg, 0.444 mmol) 및 요오드화에틸을 이용하고, 실시예 136의 공정 2 및 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 139)(122 mg, 68 ％)을 얻었다.

<실시예 140>

(S)-5-(5-시아노인돌-3-일)-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 140)

공정 1: 5-시아노인돌(0.500 g, 3.52 mmol)을 DMF(25 ㎖)에 용해시키고, 수산화나트륨(0.493 g, 8.79 mmol) 및 요오드(0.902 g, 3.55 mmol)를 가하고, 실온에서 25 분간 교반하였다. 혼합물에 포화티오황산나트륨 수용액을 가하고, 석출된 고체를 여과 분취함으로써 5-시아노-3-요오도인돌(0.707 g, 75 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 5-시아노-3-요오도인돌(0.700 g, 2.61 mmol)을 디클로로메탄(40 ㎖)에 용해시키고, 이탄산디-tert-부틸(0.627 g, 2.87 mmol), 트리에틸아민(1.09 ㎖, 7.83 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(32.0 mg, 0.261 mmol)을 가하고, 실온에서 40 분간 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석한 후, 1 mol/ℓ 염산 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축함으로써 1-tert-부톡시카르보닐-5-시아노-3-요오도인돌(0.958 g, 정량적)을 얻었다.

공정 3: 참고예 3에서 얻어지는 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(100 mg, 0.399 mmol)과 공정 2에서 얻어진 1-tert-부톡시카르보닐-5-시아노-3-요오도인돌(367 mg, 0.998 mmol)을 이용하고, 실시예 12의 공정 1과 마찬가지로 하여 (S)-5-(1-tert-부톡시카르보닐-5-시아노인돌-3-일)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(35.8 mg, 18 ％)을 얻었다.

공정 4: 공정 3에서 얻어진 (S)-5-(1-tert-부톡시카르보닐-5-시아노인돌-3-일)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(35.0 mg, 0.00713 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 (S)-5-(1-tert-부톡시카르보닐-5-시아노인돌-3-일)-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(25.0 mg, 74 ％)을 얻었다.

공정 5: 공정 4에서 얻어진 (S)-5-(1-tert-부톡시카르보닐-5-시아노인돌-3-일)-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(25.0 mg, 0.0513 mmol)을 에탄올(2 ㎖)에 용해시키고, 2 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액(0.256 ㎖, 0.513 mmol)을 가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 혼합물을 1 mol/ℓ 염산으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 프레파라티브 TLC로 정제함으로써 표기 화합물(화합물 140)(19.2 mg, 96 ％)을 얻었다.

<실시예 141>

(S)-5-(6-시아노인돌-3-일)-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 141)

5-시아노인돌 대신에 6-시아노인돌을 이용하고, 실시예 140과 마찬가지로 하여 표기 화합물(5 공정 수율 7.5 ％)을 얻었다.

<실시예 142>

(S)-9-메틸아미노-5-(2-메틸이소인돌리논-1,3-디온-5-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 142)

공정 1: 시판되고 있는 4-아미노프탈이미드(500 mg, 3.08 mmol)를 아세토니트릴(15 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 요오드화세슘(961 mg, 3.70 mmol), 요오드(947 mg, 3.70 mmol) 및 요오드화구리(712 mg, 3.70 mmol)를 가하고, 추가로 0 ℃에서 11 ％ 요오드화수소 수용액(15 ㎖) 및 아질산이소아밀(1.24 ㎖, 9.24 mmol)을 가하였다. 실온에서 6.5 시간 동안 교반한 후, 추가로 아질산이소아밀(4.96 ㎖, 37.0 mmol)을 가하고 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화탄산수소나트륨을 가하고, 셀라이트를 통과시켜 여과한 후, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화티오황산나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 클로로포름으로 분쇄하여, 얻어진 고체를 여과 분취하고, 건조함으로써 4-요오도프탈이미드(394 mg, 47 ％)를 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 4-요오도프탈이미드(358 mg, 1.31 mmol)를 DMF(6.7 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(272 mg, 1.97 mmol) 및 요오드화메틸(0.10 ㎖, 1.57 mmol)을 가하고, 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 또한 탄산칼륨(544 mg, 3.94 mmol) 및 요오드화메틸(1.0 ㎖, 15.7 mmol)을 가하고, 45 분간 교반하였다. 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-요오드-N-메틸프탈이미드(180 mg, 48 ％)를 얻었다.

공정 3: 참고예 3에서 얻어지는 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(105 mg, 0.418 mmol) 및 공정 2에서 얻어진 4-요오드-N-메틸프탈이미드(180 mg, 0.627 mmol)를 이용하고, 실시예 12의 공정 1과 마찬가지로 하여 (S)-5-(2-메틸이소인돌리논-1,3-디온-5-일)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(98.0 mg, 57 ％)을 얻었다.

공정 4: 공정 3에서 얻어진 (S)-5-(2-메틸이소인돌리논-1,3-디온-5-일)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(49.0 mg, 0.120 mmol) 및 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 142)(18.6 mg, 40 ％)을 얻었다.

<실시예 143>

(S)-9-에틸아미노-5-(3-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 143)

공정 1: 시판되고 있는 5-브로모벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(1.00 g, 4.67 mmol)을 DMF(23 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(3.87 g, 28.0 mmol) 및 요오드화메틸(0.87 ㎖, 14.0 mmol)을 가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 혼합물에 물을 가하고, 교반하여 석출된 고체를 여과 분취하고, 건조함으로써 5-브로모-3-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(839 mg, 79 ％)을 얻었다.

공정 2: 참고예 3에서 얻어지는 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(500 mg, 2.00 mmol) 및 공정 1에서 얻어진 5-브로모-3-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(684 mg, 0.300 mmol)을 이용하고, 실시예 12의 공정 1과 마찬가지로 하여 (S)-5-(3-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(540 mg, 68 ％)을 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 (S)-5-(3-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(11.2 mg, 0.0282 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 143)(4.84 mg, 44 ％)을 얻었다.

<실시예 144>

(S)-9-메틸아미노-5-(3-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 144)

실시예 143의 공정 2에서 얻어지는 (S)-5-(3-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(100 mg, 0.254 mmol) 및 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 144)(103 mg, 정량적)을 얻었다.

<실시예 145>

(S)-9-에틸아미노-5-(1-메틸인돌린-2,3-디온-4-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 145)

공정 1: 시판되고 있는 4-브로모이사틴(1.00 g, 4.42 mmol)을 이용하고, 실시예 143의 공정 1과 마찬가지로 하여 4-브로모-1-메틸인돌린-2,3-디온(725 mg, 68 ％)을 얻었다.

공정 2: 참고예 3에서 얻어지는 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(200 mg, 0.799 mmol) 및 공정 1에서 얻어진 4-브로모-1-메틸인돌린-2,3-디온(479 mg, 2.00 mmol)을 이용하고, 실시예 12의 공정 1과 마찬가지로 하여 (S)-5-(1-메틸인돌린-2,3-디온-4-일)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(121 mg, 37 ％)을 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 (S)-5-(1-메틸인돌린-2,3-디온-4-일)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(60.5 mg, 0.148 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 145)(21.3 mg, 35 ％)을 얻었다.

<실시예 146>

(S)-9-메틸아미노-5-(1-메틸인돌린-2,3-디온-4-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 146)

실시예 145의 공정 2에서 얻어지는 (S)-5-(1-메틸인돌린-2,3-디온-4-일)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(60.5 mg, 0.148 mmol) 및 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 146)(24.8 mg, 43 ％)을 얻었다.

<실시예 147>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(피페리딘-4-일옥시)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 147)

공정 1: 3-요오도페놀(1.00 g, 4.55 mmol) 및 1-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘(1.37 g, 6.82 mmol)을 톨루엔(30 ㎖)에 용해시키고, 트리페닐포스핀(1.79 g, 6.82 mmol) 및 아조디카르복실산디에틸 40 ％ 톨루엔 용액(3.09 ㎖, 6.82 mmol)을 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 1-tert-부톡시카르보닐-4-(3-요오도페녹시)피페리딘(1.81 g, 98 ％)을 얻었다.

공정 2: 참고예 3에서 얻어지는 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-4-온(0.430 g, 1.72 mmol) 및 공정 1에서 얻어진 1-tert-부톡시카르보닐-4-(3-요오도페녹시)피페리딘(1.73 g, 4.30 mmol)을 이용하고, 실시예 12의 공정 1 및 2와 마찬가지로 하여 (S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페녹시피페리딘(0.754 g, 2 공정 수율 77 ％)을 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 (S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페녹시피페리딘(0.633 g, 1.21 mmol)을 1,4-디옥산(10 ㎖)에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-1,4-디옥산 용액(10 ㎖)을 가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축한 후, 클로로포름으로 희석하고, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축하고, 디에틸에테르로부터 결정화시킴으로써 표기 화합물(화합물 147)(0.420 g, 82 ％)을 얻었다.

<실시예 148>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 148)

실시예 147에서 얻어지는 화합물 147(100 mg, 0.237 mmol)을 1,2-디클로로에탄(5 ㎖)에 용해시키고, 37 ％ 포르말린 용액(0.0530 ㎖, 0.710 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(150 mg, 0.710 mmol)을 가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축하고, 디에틸에테르에 의해 결정화시킴으로써 표기 화합물(화합물 148)(93.9 mg, 91 ％)을 얻었다.

<실시예 149>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 149)

실시예 147에서 얻어진 화합물 147(50.0 mg, 0.118 mmol) 및 아세톤을 이용하고, 실시예 148과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 149)(39.1 mg, 71 ％)을 얻었다.

<실시예 150>

(S)-5-[3-(1-아세틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 150)

실시예 147에서 얻어진 화합물 147(50.0 mg, 0.118 mmol)을 디클로로메탄(3 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각한 후, 피리딘(0.0110 ㎖, 0.142 mmol) 및 염화아세틸(0.0100 ㎖, 0.142 mmol)을 가하고, 0 ℃에서 30 분간 교반하였다. 혼합물에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 프레파라티브 TLC로 정제함으로써 표기 화합물(화합물 150)(54.2 mg, 정량적)을 얻었다.

<실시예 151>

(S)-5-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 151)

공정 1: 실시예 13에서 얻어지는 화합물 13(700 mg, 1.727 mmol)을 1,4-디옥산(40 ㎖) 및 tert-부탄올(20 ㎖)에 용해시키고, 1-tert-부톡시카르보닐피페라진(0.643 g, 0.345 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(158 mg, 0.172 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐(136 mg, 0.345 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(332 mg, 3.45 mmol)를 가하고, 70 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 여과액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-5-[3-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(610 mg, 69 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-[3-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)페닐]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(0.560 g, 1.097 mmol)을 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해시키고, 3-클로로과벤조산(65 ％, 0.873 g, 3.29 mmol)을 가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 혼합물에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축하였다. 이어서 얻어진 잔사에 THF(5 ㎖)로 용해시키고, 2.0 mol/ℓ 에틸아민/THF 용액(5.5 ㎖, 11.0 mmol)을 가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-4-tert-부톡시카르보닐-1-[3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]피페라진-1-옥시드(0.338 g, 54 ％)를 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 (S)-4-tert-부톡시카르보닐-1-[3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]피페라진-1-옥시드(0.338 g, 0.645 mmol)를 에탄올(10 ㎖)에 용해시키고, 10 ％ 팔라듐탄소(137 mg, 0.0646 mmol)를 가하고, 수소 가스 기류하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 여과액을 농축함으로써 (S)-5-[3-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)페닐]-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(0.235 g, 72 ％)을 얻었다.

공정 4: 공정 3에서 얻어진 (S)-5-[3-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)페닐]-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(0.235 g, 0.643 mmol)을 에탄올(3 ㎖)에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-에탄올(3 ㎖)을 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-9-에틸아미노-5-[3-(피페라진-1-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(0.185 g, 정량적)을 얻었다.

공정 5: 공정 4에서 얻어진 (S)-9-에틸아미노-5-[3-(피페라진-1-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(50.0 mg, 0.123 mmol)을 이용하고, 실시예 150과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 151)(52.0 mg, 95 ％)을 얻었다.

<실시예 152>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 152)

실시예 151의 공정 4에서 얻어지는 (S)-9-에틸아미노-5-[3-(피페라진-1-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(94.0 mg, 0.231 mmol)을 이용하고, 실시예 148과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 152)(71.2 mg, 73 ％)을 얻었다.

<실시예 153>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(4-프로피오닐피페라진-1-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 153)

실시예 151의 공정 4에서 얻어지는 (S)-9-에틸아미노-5-[3-(피페라진-1-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(50.0 mg, 0.123 mmol) 및 염화프로피오닐을 이용하고, 실시예 150과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 153)(51.1 mg, 90 ％)을 얻었다.

<실시예 154>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(화합물 154)

실시예 151의 공정 4에서 얻어지는 (S)-9-에틸아미노-5-[3-(피페라진-1-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(100 mg, 0.245 mmol) 및 아세톤을 이용하고, 실시예 148과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 154)(82.8 mg, 75 ％)을 얻었다.

<실시예 155>

(S)-5-[3-(9-에틸아미노-7-메톡시-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(화합물 155)

공정 1: 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 3-요오도벤조히드라지드(1.00 g, 3.82 mmol)를 THF(19 ㎖)에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸(681 mg, 4.18 mmol)을 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 6 mol/ℓ 염산(20 ㎖) 및 물(20 ㎖)을 가하고, 교반하여 석출된 고체를 여과 분취하고, 건조함으로써 5-(3-요오도페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(779 mg, 71 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 5-(3-요오도페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(778 mg, 2.70 mmol)을 DMF(14 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(840 mg, 4.05 mmol) 및 요오드화메틸(0.20 ㎖, 3.24 mmol)을 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 교반하여 석출된 고체를 여과 분취하고, 건조함으로써 5-(3-요오도페닐)-3-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(736 mg, 90 ％)을 얻었다.

공정 3: 참고예 9에서 얻어지는 (S)-7-클로로-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(52.0 mg, 0.183 mmol)을 메탄올(10 ㎖)에 용해시키고, 나트륨메톡시드(80 mg, 1.48 mmol)를 가하고, 실온에서 2.5 시간, 60 ℃에서 2 시간, 80 ℃에서 9.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 및 클로로포름을 가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-7-메톡시-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(10.6 mg, 21 ％)을 얻었다.

공정 4: 공정 3에서 얻어진 (S)-7-메톡시-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-온(10.6 mg, 0.0378 mmol) 및 공정 2에서 얻어진 5-(3-요오도페닐)-3-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(20.6 mg, 0.0681 mmol)을 이용하고, 실시예 12의 공정 1과 마찬가지로 하여 (S)-5-[3-(7-메톡시-9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸-1,3-옥사디아졸-2(3H)-온(9.7 mg, 56 ％)을 얻었다.

공정 5: 공정 4에서 얻어진 (S)-5-[3-(7-메톡시-9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(9.7 mg, 0.0213 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 155)(5.2 mg, 56 ％)을 얻었다.

<실시예 156>

(S)-5-[3-(7,9-비스(메틸아미노)-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(화합물 156)

공정 1: 시판되고 있는 3-니트로벤조산(3.00 g, 17.8 mmol)을 이용하고 실시예 52의 공정 1과 마찬가지로 하여 3-니트로벤조히드라지드(2.04 g, 64 ％)를 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 3-니트로벤조히드라지드(2.05 g, 11.3 mmol)를 THF(57 ㎖)에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸(2.01 g, 12.4 mmol)을 가하고, 실온에서 40 분간 교반하였다. 6 mol/ℓ 염산(40 ㎖) 및 물(20 ㎖)을 가하고, 교반하여 석출된 고체를 여과 분취하고, 건조함으로써 5-(3-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 5-(3-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온을 DMF(52 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(2.14 g, 15.5 mmol) 및 요오드화메틸(0.77 ㎖, 12.3 mmol)을 가하고, 실온에서 40 분간 교반하였다. 물을 가하고, 교반함으로써 석출된 고체를 여과 분취하고, 건조함으로써 3-메틸-5-(3-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(2.17 g, 87 ％)을 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 3-메틸-5-(3-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(2.17 g, 9.79 mmol)을 메탄올(60 ㎖) 및 클로로포름(51 ㎖)에 용해시키고, 10 ％ 팔라듐/탄소(217 mg, 0.102 mmol)를 가하고, 수소 기류하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 또한 10 ％ 팔라듐/탄소(217 mg, 0.102 mmol)를 가하고, 수소 기류하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 통과시켜 여과 분별하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 디에틸에테르로 분쇄하고, 고체를 여과 분취하고, 건조함으로써 5-(3-아미노페닐)-3-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(1.49 g, 80 ％)을 얻었다.

공정 4: 공정 3에서 얻어진 5-(3-아미노페닐)-3-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(1.30 g, 6.80 mmol), 디클로로메탄(34 ㎖), 피리딘(0.82 ㎖) 및 2-니트로벤젠술포닐클로라이드(1.81 g, 8.16 mmol)의 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물과 클로로포름을 가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[3-(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-2-니트로벤젠술폰아미드(2.50 g, 98 ％)를 얻었다.

공정 5: 공정 4에서 얻어진 N-[3-(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-2-니트로벤젠술폰아미드(2.50 g, 6.64 mmol)를 톨루엔(13 ㎖)에 용해시키고, 시판되고 있는 (S)-(-)-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리딘메탄올(2.67 g, 13.3 mmol), 아조디카르복실산디에틸(40 ％ 톨루엔 용액, 6.1 ㎖, 13.3 mmol) 및 트리페닐포스핀(3.49 g, 13.3 mmol)을 가하고, 60 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물과 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 조 정제체를 얻었다. 이 조 정제체를 DMF(33 ㎖)에 용해시키고, DBU(3.98 ㎖, 26.7 mmol) 및 메르캅토아세트산(0.92 ㎖, 13.3 mmol)을 가하고, 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물과 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-tert-부톡시카르보닐-2-{N-[3-(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]아미노메틸}피롤리딘(1.37 g, 55 ％)을 얻었다.

공정 6: 참고예 4에서 얻어지는 4,6-디클로로-2-메틸티오-피리미딘-5-카르복실산(5.15 g, 21.5 mmol)에 염화티오닐(15.7 ㎖, 215 mmol) 및 DMF(1 ㎖)를 가하고, 80 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔사를 12 시간 동안 감압하에서 건조하였다. 얻어진 잔사를 THF(8 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.02 ㎖, 7.30 mmol) 및 공정 5에서 얻어진 (S)-1-tert-부톡시카르보닐-2-{N-[3-(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]아미노메틸}피롤리딘(1.37 mmol, 3.65 mmol)의 THF(10 ㎖) 용액을 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 또한 60 ℃에서 5.5 시간 동안 교반하고, 이어서 환류하에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물과 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-(1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일메틸)-4,6-디클로로-N-[3-(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-2-메틸티오피리미딘-5-카르복사미드(1.30 g, 60 ％)를 얻었다.

공정 7: 공정 6에서 얻어진 (S)-N-(1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일메틸)-4,6-디클로로-N-[3-(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-2-메틸티오피리미딘-5-카르복사미드(1.30 g, 2.18 mmol)에 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸(11 ㎖)을 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔사를 헥산 및 아세트산에틸로부터 결정화를 행하여, 얻어진 고체를 여과 분취하고 건조하였다. 이 조작을 재차 행함으로써 (S)-4,6-디클로로-N-(피롤리딘-2-일메틸)-N-[3-(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-2-메틸티오피리미딘-5-카르복사미드 염산염(898 mg, 77 ％)을 얻었다.

공정 8: 공정 7에서 얻어진 (S)-4,6-디클로로-N-(피롤리딘-2-일메틸)-N-[3-(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-2-메틸티오피리미딘-5-카르복사미드 염산염(786 mg, 1.48 mmol)에 1,4-디옥산(74 ㎖) 및 탄산칼륨(2.05 g, 14.8 mmol)을 가하고, 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 또한 탄산칼륨(2.05 g, 14.8 mmol)을 가하고, 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-5-[3-(7-클로로-9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(630 mg, 93 ％)을 얻었다.

공정 9: 공정 8에서 얻어진 (S)-5-[3-(7-클로로-9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(50.0 mg, 0.109 mmol)을 THF(5 ㎖)에 용해시키고, 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액(1.0 ㎖, 2.00 mmol)을 가하고, 실온에서 75 분간 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-5-[3-(7-메틸아미노-9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(35.2 mg, 71 ％)을 얻었다.

공정 10:: 공정 9에서 얻어진 (S)-5-[3-(7-메틸아미노-9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(17.6 mg, 0.0388 mmol)을 디클로로메탄(2.5 ㎖)에 용해시키고, 3-클로로과벤조산(20.5 mg, 0.0582 mmol)을 가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 혼합물에 포화탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 THF(2.0 ㎖)에 용해시키고, 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액(1.0 ㎖, 2.00 mmol)을 가하고, 마이크로 웨이브(CEM사 제조 디스커버, 250 와트) 조사하에 90 ℃에서 30 분간 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(화합물 156)(8.0 mg, 47 ％)을 얻었다.

<실시예 157>

(S)-5-[3-(7-클로로-9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(화합물 157)

실시예 156의 공정 8에서 얻어지는 (S)-5-[3-(7-클로로-9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(30.0 mg, 0.0654 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 157)(3.2 mg, 11 ％)을 얻었다.

<실시예 158>

(S)-5-[3-(7,9-비스(에틸아미노)-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(화합물 158)

공정 1: 실시예 156의 공정 8에서 얻어지는 (S)-5-[3-(7-클로로-9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(30.0 mg, 0.0654 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 (S)-5-[3-(7-에틸아미노-9-메탄술포닐-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(23.6 mg, 72 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-[3-(7-에틸아미노-9-메탄술포닐-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(23.6 mg, 0.0472 mmol)을 THF(2.0 ㎖)에 용해시키고, 2.0 mol/ℓ 에틸아민/THF 용액(1.0 ㎖, 2.00 mmol)을 가하고, 마이크로 웨이브(CEM사 제조 디스커버, 250 와트) 조사하에 90 ℃에서 30 분간 교반하였다. 또한 혼합물에 2.0 mol/ℓ 에틸아민/THF 용액(0.049 ㎖, 0.0981 mmol)을 가하고, 마이크로 웨이브(CEM사 제조 디스커버, 250 와트) 조사하에 90 ℃에서 30 분간 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(화합물 158)(20.8 mg, 88 ％)을 얻었다.

<실시예 159>

(S)-5-[3-(7-디메틸아미노-9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(화합물 159)

공정 1: 실시예 156의 공정 8에서 얻어지는 (S)-5-[3-(7-클로로-9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-(2-메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(30.0 mg, 0.0654 mmol)을 THF(3 ㎖)에 용해시키고, 2.0 mol/ℓ N,N-디메틸아민/THF 용액(1.0 ㎖, 2.00 mmol)을 가하고, 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-5-[3-(7-디메틸아미노-9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(26.8 mg, 88 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-[3-(7-디메틸아미노-9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(26.8 mg, 0.0573 mmol)을 디클로로메탄(5.0 ㎖)에 용해시키고, 3-클로로과벤조산(22.8 mg, 0.0860 mmol)을 가하고, 실온에서 20 분간 교반하였다. 혼합물에 포화탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 THF(2.0 ㎖)에 용해시키고, 2.0 mol/ℓ 에틸아민/THF 용액(1.0 ㎖, 2.00 mmol)을 가하고, 마이크로 웨이브(CEM사 제조 디스커버, 250 와트) 조사하에 90 ℃에서 30 분간 교반하였다. 또한 혼합물에 2.0 mol/ℓ 에틸아민/THF 용액(1.0 ㎖, 2.00 mmol)을 가하고, 마이크로 웨이브(CEM사 제조 디스커버, 250 와트) 조사하에 90 ℃에서 135 분간 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(화합물 159)(18.9 mg, 71 ％)을 얻었다.

<실시예 160>

(S)-5-[3-(7-시클로프로필아미노-9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(화합물 160)

공정 1: 실시예 156의 공정 8에서 얻어지는 (S)-5-[3-(7-클로로-9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(30.0 mg, 0.0654 mmol)을 THF(3 ㎖)에 용해시키고, 시클로프로필아민(0.023 ㎖, 0.327 mmol)을 가하고, 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-5-[3-(7-시클로프로필아미노-9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-[3-(7-시클로프로필아미노-9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(33.2 mg, 0.0692 mmol)을 이용하고, 실시예 159의 공정 2와 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 160)(12.2 mg, 37 ％)을 얻었다.

<실시예 161>

(S)-5-{3-[9-에틸아미노-6-옥소-7-(티아졸-2-일)-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일]페닐}-3-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(화합물 161)

실시예 156의 공정 8에서 얻어지는 (S)-5-[3-(7-클로로-9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)페닐]-3-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(30.0 mg, 0.0654 mmol)을 톨루엔(5 ㎖)에 용해시키고, 2-(트리-n-부틸스타닐)티아졸(0.070 ㎖, 0.196 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(7.6 mg, 0.00654 mmol)을 가하고, 80 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-5-{3-[9-메틸티오-6-옥소-7-(티아졸-2-일)-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일]페닐}-3-(2-메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온을 조 정제물로서 얻었다. 얻어진 (S)-5-{3-[9-메틸티오-6-옥소-7-(티아졸-2-일)-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일]페닐}-3-(2-메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온을 이용하고, 실시예 159의 공정 2와 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 161)(11.2 mg, 17 ％)을 얻었다.

<실시예 162>

(S)-N-메틸 3-(9-메틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤즈아미드(화합물 162)

공정 1: 실시예 56의 공정 1에서 얻어지는 (S)-3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산(364 mg, 0.982 mmol)을 DMF(10 ㎖)에 용해시키고, 1-에틸-3-(3디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(207 mg, 1.08 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(166 mg, 1.08 mmol), 염산메틸아민(100 mg, 1.47 mmol) 및 트리에틸아민(0.204 ㎖, 1.47 mmol)을 가하고, 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 아세트산에틸을 가하여 희석하고, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-N-메틸-3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤즈아미드(390 mg, 91 ％)를 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-N-메틸-3-(9-메틸티오-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤즈아미드(170 mg, 0.443 mmol) 및 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 162)(151 mg, 93 ％)을 얻었다.

<실시예 163>

(S)-N-(피리딘-3-일) 3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤즈아미드(화합물 163)

공정 1: 실시예 18에서 얻어진 화합물 18(0.840 g, 2.12 mmol)을 이용하고, 실시예 56의 공정 1과 마찬가지로 하여 (S)-3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산(0.759 g, 97 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-3-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일)벤조산(80.0 mg, 0.218 mmol) 및 3-아미노피리딘(22.5 mg, 0.239 mmol)을 이용하고, 실시예 162의 공정 1과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 163)(45.0 mg, 47 ％)을 얻었다.

<실시예 164>

(S)-9-에틸아미노-5-[3-(1,3-티아졸-2-일)페닐]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(화합물 164)

실시예 13에서 얻어진 화합물 13(501 mg, 1.25 mmol)을 1,4-디옥산(15 ㎖)에 용해시키고, 비스(피나코레이트)디보론(790 mg, 3.11 mmol), 아세트산칼륨(611 mg, 6.23 mmol) 및 팔라듐디클로라이드(디페닐포스피노페로센)(203 mg, 0.249 mmol)를 가하고, 100 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 불용물을 셀라이트를 통과시켜 여과 분별하고, 여과액을 아세트산에틸로 희석하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 1,4-디옥산(20 ㎖)에 용해시키고, 물(5 ㎖), 2-브로모-1,3-티아졸(0.168 ㎖, 1.87 mmol), 탄산나트륨(396 mg, 3.73 mmol) 및 팔라듐디클로라이드(디페닐포스피노페로센)(102 mg, 0.124 mmol)를 가하고, 100 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 아세트산에틸로 희석한 후, 물 및 포화식염수의 순서로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물(화합물 164)(207 mg, 41 ％)을 얻었다.

<실시예 165>

(S)-5-(2-클로로-5-메톡시페닐)-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(화합물 165)

참고예 3에서 얻어지는 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(75.0 mg, 0.300 mmol) 및 4-클로로-3-요오도아니솔(241 mg, 0.899 mmol)을 이용하고, 실시예 12와 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 165)(60.9 mg, 2 공정 수율 53 ％)을 얻었다.

<실시예 166>

(S)-5-(2,5-디클로로페닐)-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(화합물 166)

참고예 3에서 얻어지는 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(80.0 mg, 0.320 mmol) 및 2,5-디클로로요오도벤젠(0.129 ㎖, 0.959 mmol)을 이용하고, 실시예 12와 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 166)(48.5 mg, 2 공정 수율 39 ％)을 얻었다.

<실시예 167>

(S)-9-에틸아미노-5-(피리딘-4-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(화합물 167)

참고예 3에서 얻어지는 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(80.0 mg, 0.320 mmol) 및 4-요오도피리딘(197 mg, 0.959 mmol)을 이용하고, 실시예 12와 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 167)(30.5 mg, 2 공정 수율 30 ％)을 얻었다.

<실시예 168>

(S)-9-에틸아미노-5-(피리딘-2-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(화합물 168)

참고예 3에서 얻어지는 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(80.0 mg, 0.320 mmol) 및 2-요오도피리딘(0.102 mmol, 959 mmol)을 이용하고, 실시예 12와 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 168)(76.0 mg, 2 공정 수율 75 ％)을 얻었다.

<실시예 169>

(S)-9-에틸아미노-5-(티오펜-2-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(화합물 169)

참고예 3에서 얻어지는 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(80.0 mg, 0.320 mmol) 및 2-요오도티오펜(0.106 mmol, 959 mmol)을 이용하고, 실시예 12와 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 169)(60.6 mg, 2 공정 수율 57 ％)을 얻었다.

<실시예 170>

(S)-N-[4-(9-에틸아미노-6-옥소-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-일메틸)페닐]아세트아미드(화합물 170)

실시예 6에서 얻어지는 화합물 6(60.0 mg, 0.170 mmol) 및 염화아세틸(0.0182 ㎖, 0.255 mmol)을 이용하고, 실시예 7과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 170)(47.8 mg, 71 ％)을 얻었다.

<실시예 171>

(S)-9-에틸아미노-5-(2-플루오로-4-메톡시벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(화합물 171)

참고예 2에서 얻어지는 (S)-2-메틸티오-4-{2-[(2-니트로벤젠술포닐아미노)메틸]피롤리딘-1-일}피리미딘-5-카르복실산에틸(500 mg, 1.038 mmol) 및 2-플루오로-4-메톡시벤질알코올(324 mg, 2.08 mmol)을 이용하고, 실시예 2와 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 171)(321 mg, 3 공정 수율 48 ％)을 얻었다.

<실시예 172>

(S)-9-에틸아미노-5-[(피리딘-4-일)메틸]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(화합물 172)

공정 1: 참고예 2에서 얻어지는 (S)-2-메틸티오-4-{2-[(2-니트로벤젠술포닐아미노)메틸]피롤리딘-1-일}피리미딘-5-카르복실산에틸(10.0 g, 20.8 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 (S)-2-에틸아미노-4-{2-[(2-니트로벤젠술포닐아미노)메틸]피롤리딘-1-일}피리미딘-5-카르복실산에틸(6.57 g, 66 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-2-에틸아미노-4-{2-[(2-니트로벤젠술포닐아미노)메틸]피롤리딘-1-일}피리미딘-5-카르복실산에틸(0.400 g, 0.836 mmol) 및 4-클로로메틸피리딘 염산염(274 mg, 1.67 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 1 및 2와 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 172)(37.1 mg, 2 공정 수율 13 ％)을 얻었다.

<실시예 173>

(S)-9-에틸아미노-5-[(티오펜-2-일)메틸]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(화합물 173)

실시예 172의 공정 1에서 얻어지는 (S)-2-에틸아미노-4-{2-[(2-니트로벤젠술포닐아미노)메틸]피롤리딘-1-일}피리미딘-5-카르복실산에틸(0.400 g, 0.836 mmol) 및 2-티오펜메탄올(0.158 ㎖, 1.67 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 1 및 2와 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 173)(53.7 mg, 2 공정 수율 19 ％)을 얻었다.

<실시예 174>

(S)-9-에틸아미노-5-[(티오펜-3-일)메틸]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(화합물 174)

실시예 172의 공정 1에서 얻어지는 (S)-2-에틸아미노-4-{2-[(2-니트로벤젠술포닐아미노)메틸]피롤리딘-1-일}피리미딘-5-카르복실산에틸(0.400 g, 0.836 mmol) 및 3-티오펜메탄올(0.276 ㎖, 2.92 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 1 및 2와 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 174)(51.5 mg, 2 공정 수율 18 ％)을 얻었다.

<실시예 175>

(S)-9-에틸아미노-5-[(푸란-3-일)메틸]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(화합물 175)

실시예 172의 공정 1에서 얻어지는 (S)-2-에틸아미노-4-{2-[(2-니트로벤젠술포닐아미노)메틸]피롤리딘-1-일}피리미딘-5-카르복실산에틸(0.400 g, 0.836 mmol) 및 3-푸란메탄올(0.180 ㎖, 2.09 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 1 및 2와 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 175)(69.4 mg, 2 공정 수율 25 ％)을 얻었다.

<실시예 176>

(S)-5-[(5-시아노피리딘-2-일)메틸]-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(화합물 176)

공정 1: 참고예 3에서 얻어지는 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(150 mg, 0.599 mol)을 DMF(15 ㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨(50 ％, 34.5 mg, 0.718 mmol)을 가하고, 실온에서 15 분간 교반하였다. 이어서, 2-브로모메틸-5-시아노피리딘(177 mg, 0.898 mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-5-[(5-시아노피리딘-2-일)메틸]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(97.0 mg, 44 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-[(5-시아노피리딘-2-일)메틸]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(97.0 mg, 0.264 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 176)(43.8 mg, 46 ％)을 얻었다.

<실시예 177>

(S)-5-[(2-클로로-6-시아노피리딘-3-일)메틸]-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(화합물 177)

공정 1: 2-시아노-5-메틸피리딘(500 mg, 4.23 mmol)을 디클로로메탄(20 ㎖)에 용해시키고, 3-클로로과벤조산(65 ％, 1.35 g, 5.07 mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-시아노-5-메틸피리딘1-옥시드(217 mg, 38 ％)를 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 2-시아노-5-메틸피리딘1-옥시드(186 mg, 1.39 mmol)를 옥시염화인(5 ㎖)에 용해시키고, 80 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 포화식염수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축함으로써 2-클로로-6-시아노-3-메틸피리딘(216 mg, 93 ％)을 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 2-클로로-6-시아노-3-메틸피리딘(92.0 mg, 0.603 mmol)을 사염화탄소(4 ㎖)에 용해시키고, N-브로모숙신산이미드(118 mg, 0.663 mmol) 및 α,α-아조비스이소부티로니트릴(9.90 mg, 0.0603 mmol)을 가하고, 환류하에 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 프레파라티브 TLC로 정제함으로써 3-브로모메틸-2-클로로-6-시아노피리딘(55.8 mg, 40 ％)을 얻었다.

공정 4: 참고예 3에서 얻어지는 (S)-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(78.7 mg, 0.314 mmol)과 공정 3에서 얻어지는 3-브로모메틸-2-클로로-6-시아노피리딘(56.0 mg, 0.242 mmol)을 이용하고, 실시예 176의 공정 1과 마찬가지로 하여 (S)-5-[(2-클로로-6-시아노피리딘-3-일)메틸]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(25.1 mg, 20 ％)을 얻었다.

공정 5:: 공정 4에서 얻어지는 (S)-5-[(2-클로로-6-시아노피리딘-3-일)메틸]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(42.6 mg, 0.10 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 177)(11.4 mg, 27 ％)을 얻었다.

<실시예 178>

(S)-5-{[2-(1,3-옥사졸-2-일)피리딘-5-일]메틸}-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(화합물 178)

공정 1: 6-브로모-3-피리딘카르복시알데히드(1.05 g, 5.64 mmol)를 에탄올(30 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각한 후, 수소화붕소나트륨(213 mg, 5.64 mmol)을 가하고, 0 ℃에서 10 분간 교반하였다. 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (2-브로모피리딘-5-일)메탄올(874 mg, 82 ％)을 얻었다.

공정 2: 참고예 2에서 얻어지는 (S)-2-메틸티오-4-{2-[(2-니트로벤젠술포닐아미노)메틸]피롤리딘-1-일}피리미딘-5-카르복실산에틸(1.71 g, 3.56 mmol) 및 공정 1에서 얻어진 (2-브로모피리딘-5-일)메탄올(0.870 g, 4.63 mmol)을 이용하고, 실시예 2와 마찬가지로 하여 (S)-5-[(2-브로모피리딘-5-일)메틸]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(0.792 g, 2 공정 수율 53 ％)을 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 (S)-5-[(2-브로모피리딘-5-일)메틸]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(86.6 mg, 0.206 mmol)을 이용하고, 실시예 15와 마찬가지로 하여 (S)-5-{[2-(1,3-옥사졸-2-일)피리딘-5-일]메틸}-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(61.8 mg, 73 ％)을 얻었다.

공정 4: 공정 3에서 얻어진 (S)-5-{[2-(1,3-옥사졸-2-일)피리딘-5-일]메틸}-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(61.6 mg, 0.151 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 178)(28.3 mg, 46 ％)을 얻었다.

<실시예 179>

(S)-5-{[2-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-5-일]메틸}-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(화합물 179)

공정 1: 실시예 178의 공정 2에서 얻어지는 (S)-5-[(2-브로모피리딘-5-일)메틸]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(1.05 g, 2.50 mmol) 및 1-tert-부톡시카르보닐피페라진(1.40 g, 7.52 mmol)을 이용하고, 실시예 40과 마찬가지로 하여 (S)-5-{[2-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)피리딘-5-일]메틸}-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(1.02 g, 78 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-{[2-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)피리딘-5-일]메틸}-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(1.02 g, 1.95 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 (S)-5-{[2-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)피리딘-5-일]메틸}-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(0.480 g, 47 ％)을 얻었다.

공정 3: 공정 2에서 얻어진 (S)-5-{[2-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)피리딘-5-일]메틸}-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(0.480 g, 0.918 mmol)을 이용하고, 실시예 42의 공정 2와 마찬가지로 하여 (S)-9-에틸아미노-5-{[2-(피페라진-1-일)피리딘-5-일]메틸}-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(0.338 g, 87 ％)을 얻었다.

공정 4: 공정 3에서 얻어진 (S)-9-에틸아미노-5-{[2-(피페라진-1-일)피리딘-5-일]메틸}-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(84.5 mg, 0.200 mmol)을 이용하고, 실시예 150과 마찬가지로 하여 표기 화합물(52.0 mg, 56 ％)을 얻었다.

<실시예 180>

(S)-9-에틸아미노-5-{[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-5-일]메틸}-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(화합물 180)

실시예 179의 공정 3에서 얻어지는 (S)-9-에틸아미노-5-{[2-(피페라진-1-일)피리딘-5-일]메틸}-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(63.4 mg, 0.150 mmol)을 이용하고, 실시예 148과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 180)(52.0 mg, 79 ％)을 얻었다.

<실시예 181>

(S)-5-{[2-(2-클로로피리딘-5-일)피리딘-5-일]메틸}-9-에틸아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(화합물 181)

공정 1: 실시예 178의 공정 2에서 얻어지는 (S)-5-[(2-브로모피리딘-5-일)메틸]-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(150 mg, 0.357 mmol) 및 2-클로로피리딘-5-보론산(112 mg, 0.714 mmol)을 이용하고, 실시예 22와 마찬가지로 하여 (S)-5-{[2-(2-클로로피리딘-5-일)피리딘-5-일]메틸}-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(76.0 mg, 47 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-{[2-(2-클로로피리딘-5-일)피리딘-5-일]메틸}-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(76.0 mg, 0.172 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 181)(58.5 mg, 78 ％)을 얻었다.

<실시예 182>

(S)-9-에틸아미노-5-{[1-(피리미딘-5-일)피페리딘-4-일]메틸}-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(화합물 182)

실시예 24에서 얻어지는 화합물 24(83.6 mg, 0.243 mmol)를 이용하고, 실시예 32의 공정 2와 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 182)(49.7 mg, 48 ％)을 얻었다.

<실시예 183>

(S)-9-에틸아미노-5-[(1-이소프로필피페리딘-4-일)메틸]-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(화합물 183)

실시예 24에서 얻어지는 화합물 24(54.0 mg, 0.157 mmol) 및 아세톤(0.115 mmol, 1.57 mmol)을 이용하고, 실시예 148과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 183)(40.5 mg, 67 ％)을 얻었다.

<실시예 184>

(S)-9-에틸아미노-5-{[1-(푸란-3-일메틸)피페리딘-4-일]메틸}-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(화합물 184)

실시예 24에서 얻어지는 화합물 24(64.0 mg, 0.153 mmol) 및 3-푸르알데히드(0.026 ㎖, 0.307 mol)를 이용하고, 실시예 148과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 184)(45.3 mg, 70 ％)을 얻었다.

<실시예 185>

(S)-5-시클로펜틸메틸-9-프로필아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(화합물 185)

공정 1: 참고예 2에서 얻어지는 (S)-2-메틸티오-4-{2-[(2-니트로벤젠술포닐아미노)메틸]피롤리딘-1-일}피리미딘-5-카르복실산에틸(5.00 g, 10.4 mmol)을 이용하고, 실시예 2의 공정 2 및 실시예 1의 공정 2와 마찬가지로 하여 (S)-5-시클로펜틸메틸-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(3.14 g, 92 ％)을 얻었다.

공정 2: 공정 1에서 얻어진 (S)-5-시클로펜틸메틸-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(0.210 g, 0.630 mol) 및 n-프로필아민(0.517 ㎖, 6.29 mmol)을 이용하고, 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표기 화합물(화합물 185)(114 mg, 52 ％)을 얻었다.

<실시예 186>

(S)-5-시클로펜틸메틸-9-(2-플루오로에틸아미노)-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(화합물 186)

실시예 185의 공정 1에서 얻어지는 (S)-5-시클로펜틸메틸-9-메틸티오-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-5,8,10,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-5-온(0.210 g, 0.630 mol)을 THF(10 ㎖) 및 메탄올(2 ㎖)에 용해시키고, 2-플루오로에틸아민 염산염(0.627 g, 6.29 mmol) 및 트리에틸아민(0.873 ㎖, 6.29 mmol)을 가하고, 50 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 아세트산에틸을 가하여 희석하고, 물 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물(화합물 186)(94.3 mg, 43 ％)을 얻었다.

본 발명에 의해 α₂δ 단백질에 대한 친화성을 갖고, 동통, 소양 등의 치료 및/또는 예방제로서 유용한 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공할 수 있다.

Claims

화학식 I로 표시되는 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

<화학식 I>

[식 중, n은 1 또는 2를 나타내고,

Z는 수소 원자, 히드록시 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시를 나타내며,

R¹ 및 R²는 동일하거나 상이하며 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬을 나타내거나, 또는 R¹ 및 R²가 인접하는 질소 원자와 일체로 치환기를 가질 수도 있는 질소 함유 복소환기를 나타내고,

A는 결합, (CH₂)_m(식 중, m은 1 내지 4의 정수를 나타냄), 치환기를 가질 수도 있는 페닐렌, 치환기를 가질 수도 있는 피리딘디일 또는 C=O를 나타내며,

R³은 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시카르보닐, N'-저급 알카노일히드라지노카르보닐, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 도 있는 시클로알킬, 치환기를 가질 수도 있는 복소환기, 치환기를 가질 수도 있는 아릴, 또는
(식 중, R⁵는 수소 원자, 히드록시, 할로겐 또는 저급 알콕시를 나타내고, R⁶은 수소 원자, 옥소, 디옥소, 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 아릴, 치환기를 가질 수도 있는 방향족 복소환기, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬, 치환기를 가질 수도 있는 지방족 복소환기, 치환기를 가질 수도 있는 아로일 또는 치환기를 가질 수도 있는 방향족 복소환 카르보닐을 나타내며, X는 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 나타내고, Y는 결합, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며, na 및 nb는 동일하거나 상이하며 1 내지 3의 정수를 나타냄)을 나타내고,

R⁴는 수소 원자, 할로겐, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시, NR¹⁰R¹¹(식 중, R¹⁰ 및 R¹¹은 동일하거나 상이하며 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬 또는 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬을 나타냄), 치환기를 가질 수도 있는 방향족 복소환기, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬 또는 치환기를 가질 수도 있는 아릴을 나타낸다]
제1항에 있어서, Z가 수소 원자인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, n이 1인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 수소 원자인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고, R²가 수소 원자인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A가 결합인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A가 CH₂인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A가 페닐렌인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A가 피리딘디일인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 치환기를 가질 수도 있는 아릴 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환기인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R³이
(식 중, R⁵, R⁶, X, Y, na 및 nb는 각각 상기와 동의임)인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제11항에 있어서, R⁵가 수소 원자인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제11항 또는 제12항에 있어서, X가 질소 원자이고, na 및 nb가 2인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶이 치환기를 가질 수도 있는 아릴, 또는 치환기를 가질 수도 있는 방향족 복소환기인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 치환기를 가질 수도 있는 복소환기이고, 이 복소환기가 방향족 복소환기인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 치환기를 가질 수도 있는 복소환기이고, 이 복소환기가 하기 화학식 (a1) 내지 (a13) 중 어느 하나로 표시되는 복소환으로부터 형성되는 복소환기인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 치환기를 가질 수도 있는 복소환기이고, 이 복소환기가 하기 화학식 (a3) 내지 (a13) 중 어느 하나로 표시되는 복소환으로부터 형성되는 복소환기인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 치환기를 가질 수도 있는 복소환기이고, 이 복소환기가 하기 화학식 (a14) 내지 (a17) 중 어느 하나로 표시되는 복소환으로부터 형성되는 복소환기인 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 α₂δ 단백질의 기능 조절제.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 α₂δ 단백질이 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제.
제21항에 있어서, α₂δ 단백질이 관여하는 질환이 소양인 치료 및/또는 예방제.
제21항에 있어서, α₂δ 단백질이 관여하는 질환이 동통인 치료 및/또는 예방제.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 α₂δ 단백질의 기능 조절 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 α₂δ 단백질이 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
제25항에 있어서, α₂δ 단백질이 관여하는 질환이 소양인 방법.
제25항에 있어서, α₂δ 단백질이 관여하는 질환이 동통인 방법.
α₂δ 단백질 리간드의 제조를 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
α₂δ 단백질이 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 피리미도디아제피논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
제29항에 있어서, α₂δ 단백질이 관여하는 질환이 소양인 용도.
제29항에 있어서, α₂δ 단백질이 관여하는 질환이 동통인 용도.