ES2664507T3 - Inhibición de IL17 e IFN-gamma para el tratamiento de una inflamación autoinmunitaria - Google Patents

Inhibición de IL17 e IFN-gamma para el tratamiento de una inflamación autoinmunitaria Download PDF

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Abstract

Compuesto de la fórmula general (I) **(ver fórmula)** y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o alquilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' Ar es arilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R'; Z es H, halógeno, -CR"O, -N(R")2, -CN, -C(S)R", -N>=C(R')2, -CO2R", -NR'CO2R", -CONHR", -CON(R")2, -COSR", -CSNHR", -CSN(R")2, -SO2-alquilo, -SO2-haloalquilo, -SO2NHR", -SO2(NR")2, amino o -SO2R"; Y es H, halógeno, haloalquilo, alquilo o un éster alquílico, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R'; R' representa independientemente H, -CO2R", -CONHR", -CR"O, -SO2N(R")2, -SO2NHR", -NR"-CO-haloalquilo, -NO2, -NR"-SO2-haloalquilo, -NR"-SO2-alquilo, -SO2-alquilo, -NR"-CO-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, aminoalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, amino, heterociclilo, arilo, haloarilo, haloarilalquilo, arilalquilo o heteroarilo; R" representa independientemente H, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, alcoxi, -N>=C(R')2, -NR'-CO-R', -CR'O, -CO2R', alquilo, cicloalquilo, arilo, haloarilo, haloarilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo o aminoalquilo, que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes R', en el que dicho "alquilo" comprende alquilo, alquenilo y alquinilo, denotando así un grupo alquilo un alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, preferentemente una cadena lineal o ramificada de uno a cinco átomos de carbono; un grupo alquenilo denota un alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado; y un grupo alquinilo denota un grupo alquinilo de C2-C6 lineal o ramificado, que pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes R', en el que el resto de alquilo de C1-C6, de alquenilo de C2-C6 y de alquinilo de C2-C6 se puede seleccionar de entre el grupo que consiste en -CH3, -C2H5, -CH>=CH2, -C≡CH, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2-CH>=CH2, -C(CH3)>=CH2, -CH>=CH-CH3, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -C6H13, -C(R')3, -C2(R')5, -CH2-C(R')3, -C3(R')7, -C2H4-C(R')3, -C2H4-CH>=CH2, -CH>=CH-C2H5, -CH>=C(CH3)2, -CH2-CH>=CH-CH3, -CH>=CH-CH>=CH2, -C2H4-C≡CH, -C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-CH>=CH2, -CH>=CH-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -C3H6-CH>=CH2, -CH>=CH-C3H7, -C2H4-CH>=CH-CH3, -CH2-CH>=CH-C2H5, -CH2-CH>=CH-CH>=CH2, -CH>=CH-CH>=CH-CH3, -CH>=CH-CH2-CH>=CH2, -C(CH3)>=CH-CH>=CH2, -CH>=C(CH3)-CH>=CH2, -CH>=CH-C(CH3)>=CH2, -CH2-CH>=C(CH3)2, C(CH3)>=C(CH3)2, -C3H6-C≡CH, -C≡C-C3H7, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH>=CH2, -CH2-CH>=CH-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-CH>=CH-CH3, -CH>=CH-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-CH>=CH2, -CH>=CH-CH2-C≡CH, -C≡C-CH2-C≡CH, -C(CH3)>=CH-CH>=CH2, -CH>=C(CH3)-CH>=CH2, -CH>=CH-C(CH3)>=CH2, -C(CH3)>=CH-C≡CH, -CH>=C(CH3)-C≡CH, -C≡C-C(CH3)>=CH2, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -C4H8-CH>=CH2, -CH>=CH-C4H9, -C3H6-CH>=CH-CH3, -CH2-CH>=CH-C3H7, -C2H4-CH>=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)>=C(CH3)2, -C2H4-CH>=C(CH3)2, -C4H8-C≡CH, -C≡C-C4H9, -C3H6-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C3H7, y -C2H4-C≡C-C2H5; con la condición de que se excluyan los compuestos siguientes: 1H-1,2,4-triazol, 3-ciclopropil-5-[5-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-isoxazolil]-1-fenilo, piridina, 2-[5-[5-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-isoxazolil]-3-(1-metiletil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-6-metilo, pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol, 3-etil-2-metil-5- [5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-isoxazolilo], isoxazol, 4-cloro-3,5-bis(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo.

Description

Inhibición de IL 17 e IFN-gamma para el tratamiento de una inflamación auloinmunitaria
Se ha asociado a la fam ilia de citocinas IL-17 con la patogénesis de enfermedades autoinmunitarias, y es generalmente culpable de los síntomas patógenos de inflamación autoinmunitaria. La sobreexpresión de IL-17 es una marca distintiva para enfermedades autoinmunitarias como artropatía reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis múltiple, y psoriasis (Yao Z et. al., J. Immunol, 155(12), 1995, 5483-6. Chang S H, et. al., Cylokine, 46, 2009, 7-11, Hisakata Yamada et. al., Joumal of Inflamm. Res., 3, 2010, 33-44».
La familia de citocinas IL-17 comprende seis miembros, de los cuales IL-17A e IL-17F son los mejor caracterizados. IL-17A e IL-17F existen como homo-así como también como heterodímeros (IL-17AA, IL-17AF, IL-17FF). IL-17A e IL-17F están claramente asociados con la inflamación (Gaffen S H, Cytokine, 43, 2008, 402407; Torchinsky M B et aL, Cell. Mol. Life ScL, 67, 2010,1407-1421)
La secreción de IL-17 está causada predominantemente por un subtipo especifico de células auxiliares T denominadas células TH-17. Se mostró que IL-23, TGFf3 e IL-6 son factores importantes que conducen a la conversión de células T CD4+ sin tratamiento previo en células TH17. También se dio a conocer que TGFI3 e IL-6 inducen de forma potente en sinergia la diferenciación de TH17. Los factores de transcripción importantes para la secreción de IL-17 a partir de células TH17 son RORyt y STAT3 (Ivanov, yet al. Cell 126, 2006, 1121-1133). IL17 induce citocinas pro inflamatorias (IL-6, TNF-a e IL-1b) y quimiocinas (CXCL 1, GCP-2, CXCL8 o IL-8, CINC, MCP-1). Aumenta la producción de la prostaglandina de óxido nítrico E2 y de metaloproteinasas de la matriz Como consecuencia de estos sucesos, se produce la infiltración de neutr6filos, daño tisular e inflamación crónica (PECK A et. al., Clin Immunol., 132(3), 2009, 295-304).
Antes del reconocimiento de la importancia de IL-17 en la inflamación autoinmunitaria, se creyó que IFN-gamma derivado de células TH1 era una citocina importante que guía los trastornos autoinmunitarios (Takayanagi H et. al. Nature, 408, 2000, 600-605. Huang W. et. al. Arthrilis Res. Ther., 5, 2002, R49-R59). La secreción de IFN-gamma es una característica clave de la estirpe de células efectoras TH1 , y la secreción está regulada por los factores de transcripción T-bet y STAT4 (Bluestone JA el. al. Nat Rev Immunol, 11, 2009, 811-6). La infiltración de células T activadas y la elevación de M-CSF, IL-10 y TNF apoyan esta noción (Yamanda H et al. Ann. Rheu Dis., 67, 2008, 1299-1304; Kotake S et. al. Eur. J. Immunol, 35, 2005, 3353-3363).
Recientemente, se ha propuesto una situación más compleja, en la que células híbridas TH17fTH1, inducidas por IL-23 e IL-6 en concierto con IL-1 , segregan IL-17 e IFN-gamma. Estas células están bajo el control de los factores de transcripción RORyt y T-bet, confirmando la noción de que éstas son híbridos verdaderos de células TH1 y TH17. También se demostró que estas células doblemente productoras son la especie patógena en IBD y EAE (Buonocore S etal. Nature, 464, 2010,1371-5; Ghoreshi K. et. al. Nature, 467, 2010, 967-971)
Los compuestos que se dirigen contra y suprimen tanto IL-17 como IFN-gamma están predispuestos para el tratamiento de trastornos autoinmunitarios
La eficacia de bloquear la señalización de IL-17 como tratamiento terapéutico en enfermedades autoinmunitarias ya ha sido probada en ensayos clínicos con, por ejemplo, anticuerpos monoclonales contra IL-17A (AIN457, secukinumab; Ly2439821, ixekizumab; RG4934) y/o el receptor de IL-17 IL-17RA (AMG827, brodalumab). Se han dado a conocer resultados positivos para el tratamiento de artritis reumatoide, psoriasis y uveítis (Hueber W et al., ScL TransL Med _, 2, 2010, 52ra72, 001: 10.1126/scitranslmed. 3001107; van den Berg W B et al., Nat Rev. Rheumatol., S, 2009, 549-553), espondilitis anquilosantes y espondiloartritis (80ng I-H et al., Curr_ Opin RheumatoL, 23, 2011, 346-351). Secukinumab está actualmente bajo investigación en ensayos clínicos para artritis psoriásica, enfermedad de Behcet, uveítis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple (Kopf M et al., Na!. Rev. Drug Disc., 9, 2010, 703-718; Song I-H et al., Curro Opino RheumatoL, 23 , 2011 , 346-351 ). Broda lumab, Ixekizumab y RG4934 están actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de artritis reumatoide, psoriasis, y/o artritis psoriásica (Kopf M et al., Nat. Rev. Drug Disc., 9, 2010, 703-718; clinicaltrials.gov; Medicines in development for skin diseases, 2011, publicado por PhRMA, wv.w.phrma.com ).
Con respecto al bloqueo de la señalización de IFN-gamma como tratamiento terapéutico en enfermedades autoinmunitarias, actualmente el anticuerpo monoclonal AMG811 específico contra el IFN-gamma está bajo investigaciones clínicas para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico (Kopf M et al., Na!. Rev. Drug Disc., 9, 2010, 703-718). El documento US 6100260 A describe ciertos derivados de isoxazol, que se describen como útiles como, por ejemplo, fármacos terapéuticos para enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, etc
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmu la (1) fórmula (1)
y su salo solvato farmacéuticamente aceptable, en la que
5 R' es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo o alquilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R'
Ar es arilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R';
Z es H, halógeno, _CRoO, -N(R"h, -CN, -C(S)R", -N=C(R')2, -C02R", -NR'C02R", -CONHR", -CON(R")2,
-
COSR", -CSNHR", -CSN(R")2, -SÜ;!+alquilo, -SOz-haloalquilo, -S02NHR", -S0 2(NR"h, amino o -S02R";
y es H, halógeno, haloalquilo, alquilo o un éster alquílico, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R';
R' representa independientemente H, -C02R", -CONHR", _CRoO, -SÜ;!N(R"h, -S02NHR", -NR"-COhaloalquilo, -N02, -NR"~S02-haloalquilo, -NR"+SOz-alquilo, -S02-alquilo, -NR"-CO-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, aminoalquilo, alquila mino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, amino, heterociclilo, arilo, haloarilo, haloarilalquilo, arilalquil0 o heteroarilo;
R" representa independientemente H, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, alcoxi, -N=C(R')2, -NR'-CO-R', -CR'O, -C02R', alquilo, cicloalquilo, arilo, haloarilo, haloarilalquil0, heteroaril0, heterociclil0, arilalquil0 o aminoalquilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R', del cual se excluyen los compuestos contenidos en el condicionante formulado en la reivindicación 1.
La presente invención se refiere además a un compuesto de fórmula (1)
fórmula (1)
Y su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, en la que
R' es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo o alquilo, que puede estar sustituido PO( uno o más sustituyentes R'
35 Ar es arilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R';
Z es H, halógeno, _CRoO, -N(R"h, -CN, -C(S)R", -N=C(R'h, -C02R", -NR'CÜ;!R", -CONHR", -CON(R"h, COSR", -CSNHR", -CSN(R"h, -S02-alquilo, -S02-haloalquilo, -S02NHR", -S02(NR")2, amino o -S02R", que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R';
y es H, halógeno, haloalqu ilo, alquilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R';
R' representa independientemente H, -C02R", -CONHR", _CRoO, -S02N(R")2, -S02NHR", -NR"-COhaloalquilo, -N02, -NR"-SOz-haloalquilo, -NR"-S02-alquilo, -S02-alqu ilo, -NR"-CO-alquilo, -CN, alquilo,
45 cicloalquilo, aminoalquilo, alquilamino, alcoxi, ~OH, -SH, alquiltio, hidroxialquil0, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, amino, heterociclilo, arilo, haloarilo, haloarilalquilo, arilalquilo o heteroarilo;
R" representa independientemente H, haloalquilo, hidroxialqu il0, amino, alcoxi, -N=C(R'h, -NR'-CO-R', CR'O, -C02R', alquilo, cicloalquilo, arilo, haloaril0, haloarilalquilo, heteroarilo, heterocic1i10, arilalquilo o aminoalquilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R', del cual se excluyen los compuestos contenidos en el condicionante formulado en la reivindicación 1.
En una forma de realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) y la salo 55 solvato farmacéuticamente aceptable,
en la que R' es arilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' En una forma de real ización más prefer ida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) y su salo solvato farmacéutica mente aceptable,
en la que R1 es heteroarilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' En una forma de rea lización más preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) y su salo salvalo farmacéulicamenle aceptable,
en la que Ar es arilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' En una forma de realización más preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) y su salo salvato farmacéutica mente aceptable, en la que Ar es heteroarilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' En una forma de realización más preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) y su salo salvato farmacéuticamente aceptable, en la que Z es _CRoO, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' En una forma de realización más preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) y su salo salvato farmacéuticamente aceptable, en la que Z es -C02R", que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' En una forma de realización más preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) y su salo solvato farmacéutica mente aceptable, en la que Z es -CON(R")2, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' En forma de realización más preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) y su sal o solvalo farmacéuticamente aceptable, en la que Y es halógeno que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' En una forma de realización más preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) y su salo salvato farmaceuticamente aceptable, en la que Y es haloalquilo que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' En una forma de realización más preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) y su salo salvato farmaceuticamente aceptable, en la que Y es alquilo que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) y su sal o solvato farmacéuticamente aceptable,
en la que R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, helerocic1ilo o alquilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' Ar es arilo o heteroarilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R'; Z es H, halógeno, _CRoO, -N(R"h, -CN, -C(S)R", -N:::C(R'h, -C02R", -NR'C02R", -CONHR", -CON{R"h,
COSR", -CSNHR", -CSN(R"h, -S02-alquilo, -S02-haloalqu ilo, -SÜ:2NHR", -S02(NR"h, amino o -SO.R", que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R';
y es H, halógeno, haloalquilo o alquilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R'; R' representa independientemente H, -C02R", -CONHR", _CRoO, -S02N(R"l2. -S02NHR", -NR"-COhaloalquilo, -N02, -NR"-S02-halaalquilo, -NR"-SÜ:2-alquilo, -S02-alquilo, -NR"-CO-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, aminoalquilo, alquila mino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, amino, heterocidilo, arilo, haloarilo, haloarilalquilo, arilalquilo o heteroarilo;
R" representa independientemente H, haloalquilo, hidroxialqu ilo, amino, alcoxi, -N=C(R'h, -NR'·CQ-R', • CR'O, -CO.R', alquilo, cicloalquilo, arilo, haloarilo, haloarilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo o aminoalquilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R';
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) y su sal o solvato farmacéuticamente aceptable,
en la que R1
es arilo o heteroarilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R'
Ar es arilo o heteroarilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R';
Z es H, halógeno, _CRoO, -N(R")2, -CN, .C(S)R", -N-C(R')2, -C02R", -NR'C02R", -CONHR", -CON{R")2, COSR", -CSNHR", -CSN(R"n, -S02-alquilo, -S02-haloalquilo, -S02NHR", -S02(NR")2, amino o -S02R", que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R';
Y es H, halógeno, haloalquilo o alquilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R';
R' representa independientemente H, -C02R", -CONHR", _CRoO, -S02N(R")2, -S02NHR", -NR"-COhaloalquilo, -N02, -NR"-S02-haloalquilo, -NR"-SÚ;2-alquilo, -S02-alquilo, -NR"-CO-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, aminoalquilo, alquila mino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, amino, heterocidilo, arilo, haloarilo, haloarilalquilo, arilalquilo o heteroarilo;
R" representa independientemente H, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, alcoxi, -N=C(R')2, -NR'-CO-R', CR'O, -C02R', alquilo, cicloalquilo, arilo, haloarilo, haloarilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo o aminoalquilo, que están opciooalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R';
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) y su sa l o solvato farmacéuticamente aceptable,
en la que
R1 es arilo o heteroarilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R'
Ar es arilo o heteroarilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R';
Z es H, halógeno, -CR"O, -N(R")2, -CN, -C(S)R", -N=C(R')2, -C02R", -NR'CÜ:2R", -CONHR", -CON(R")2, COSR", -CSNHR", -CSN(R")2 o amino, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R';
y es H, halógeno, haloalquilo, o alquilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R';
R' representa independientemente H, -C02R", -CONHR", _CRoO, -S02N(R")2, -S02NHR", -NR"-COhaloalquilo, -N02, -NR"-S02-haloalquilo, -NR"-SÜ:2-alquilo, -S02-alqu ilo, -NR"-CO-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, aminoalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, amino, heterocidilo, arilo, haloarilo, haloarilalquilo, arilalquilo o heteroarilo;
R" representa independientemente H, haloalquilo, hidroxialqu ilo, amino, alcoxi, -N=C(R')2, -NR'-CO-R', CR'O, -C02R', alquilo, cicloalquilo, arilo, haloarilo, haloarilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo o aminoalquilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R';
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) y su sal o solvato farmaceuticamente aceptable,
en la que
R1
es arilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' Ar es arilo o heteroarilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R'; Z es H, halógeno, -CR"O, -N(R")2, -CN, -C(S)R", -N=C(R')2, -C02R", -NR'CÜ:2R", -CONHR", -CON(R")2,
COSR", -CSNHR", -CSN(R")2, amino, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R'; y es H, halógeno, haloalquilo, o alquilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R'. R' representa independientemente H, -C02R", -CONHR", _CRoO, -S02N(R")2, -S02NHR", -NR"-CO
haloalquilo, -N02, -NR" -S02-haloalquilo, -NR"-SÜ:2-alquilo, -S02-alquilo, -NR"-CO-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, aminoalquilo, alquila mino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, amino, heterociclilo, arilo, haloarilo, haloarilalquilo, arilalquilo o heteroarilo;
R" representa independientemente H, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, alcoxi, -N=C(R')2, -NR'-CO-R', CR'O, -CO.R', alquilo, cicloalquilo, arilo, haloarilo, haloarilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo o aminoalquilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R';
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) y su sal o solvato farmacéuticamente aceptable,
en la que
R1 es heteroarilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R'
Ar es arilo o heteroarilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R';
Z es H, halógeno, _CRoO, -N(R"n, -CN, -C(S)R", -N=C(R'h, -C:1R", -NR'C02R", -CONHR", -CON{R")2, COSR", -CSNHR", -CSN(R"12, amino, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R';
Y es H, halógeno, haloalquilo, o alquilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R';
R' representa independientemente H, -C02R", -CONHR", _CRoO, -S02N(R"l2. -S02NHR", -NR"-COhaloalquilo, -N02, -NR"-S02-haloalquilo, -NR"-SÚ;2-alquilo, -S02-alquilo, -NR"-CO-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, aminoalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, amino, heterociclilo, arilo, haloarilo, haloarilalquilo, arilalquilo o heteroa rilo;
R" representa independientemente H, haloalquilo, hidroxialqu ilo, amino, alcoxi, -N=C(R'12, -NR'-CO-R', CR'O, -C02R', alquilo, cicloalquilo, arilo, haloarilo, haloarilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo o aminoalquilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R';
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) y su sal o solvato farmacéuticamente aceptable,
en la que
R1
es arilo o heteroarilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' Ar es arilo o heteroarilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R'; Z es H, halógeno, _CRoO, -N(R"n, -CN, -C(S)R", -N=C(R'h, -C02R", -NR'C02R", -CONHR", -CON(R"h,
COSR", -CSNHR", -CSN(R"12, amino, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R'; y es H, halógeno, haloalquilo, o alquilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R'; R' representa independientemente H, -C02R", -CONHR", _CRoO, -S02N(R")2, -S02NHR", -CN, alquilo,
cicloalquilo, aminoalquilo, alcoxi, -OH, hidroxialquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, amino, heterociclilo, arilo, haloarilo, haloarilalquilo, arilalquilo o heteroarilo;
R" representa independientemente H, haloalquilo, hidroxialqu ilo, amino, alcoxi, -N=C(R'h, -NR'-CO-R', CR'O, -CO.R', alquilo, cicloalquilo, arilo, haloarilo, haloarilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo o aminoalquilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R'
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) y su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, en la que R1 es arilo o heteroarilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R'; Ar es arilo o heteroarilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R'; Z es H, halógeno, _CRoO, -N(R")2, -CN, -C(S)R", -N=C(R'12, -C02W, -NR'C02W, -CONHR", -CON(R"12, COSR", -CSNHR", -CSN(R"h, amino, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R'; y es H, halógeno, haloalquilo, o alquilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R';
R' representa independientemente H, -C02R", -S02N(R")2, -SO;¡NHR", -CN, alquilo, alooxi, -OH, hidroxialquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heterociclilo, arilo, haloa rilo, haloarilalquilo, arilalquilo o heteroarilo;
R" representa independientemente H, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, alcoxi, -N=C(R'):., -NR'-CO-R', -CR'O, 5 C02R', alquilo, cicloalquilo, arilo, haloarilo, haloarilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo o aminoalquilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R'
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) y su sal o solvato farmacéuticamente aceptable,
en la que
R1
es arilo o heteroarilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R';
15 Ar es arilo o heteroarilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R';
Z es H, halógeno, _CRoO, -C(S)R', -C02R", -NR'C02R", -CONHR", -CON(R"n, -COSR", -CSNHR", -CSN(R")2, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R';
Y es H, halógeno, haloalquilo, o alquilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R';
R' representa independientemente H, -C02R", -S02N(R"l2. -S02NHR", -CN, alquilo, alooxi, -OH, hidroxialquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heterociclilo, arilo, haloa rilo, haloarilalquilo, arilalquilo o heteroarilo;
25 R" representa independientemente H, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, alcoxi, -N=C(R')2, -NR'-CO-R', -CR'O, C02R', alquilo, cicloalquilo, arilo, haloarilo, haloarilalquilo, heteroaril0, heterocicl ilo, arilalquilo o aminoalquilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R'
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) y su sal o solvato farmacéuticamente aceptable,
en la que
R1
es arilo, o heteroarilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R';
Ar es arilo o heteroarilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R';
Z es H, halógeno, -CR"O, -C(S)R', -C02R", -NR'CO;¡R", -CONHR", -CON(R"n, -COSR", -CSNHR", CSN(R"h, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R';
y es H, halógeno, haloalquilo, o alquilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R';
R' representa independientemente H, -C02R", -CONHR", _CRoO, -S02N(R")2, -S02NHR", -CN, alquilo, alcoxi, -OH, halógeno, haloalquilo o haloalcoxi;
45 R" representa independientemente H, haloalquilo, o alquilo, que puede estar susUluido por uno o más susliluyentes R';
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) y su sal o solvato farmacéuticamente aceptable,
en la que
R1
es arilo, que puede estar sustituido por uno o más suslituyenles R';
Ar es arilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R';
Z es H, haloalquilo, arilo, heteroarilo, C02R", -CONHR", -CR"O, -CON(R")2, COSR", que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R';
y es H, halógeno, haloalquilo, o alquilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R';
R' representa independientemente H, -C02R", -CONHR", -CR"O, -CN, alquilo, alcoxi, -OH, halógeno, haloalquilo o haloalcoxi;
R" representa independientemente H, haloalquilo, o alquilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R';
en la que
un grupo arilo representa un grupo aromático que tiene cinco a quince átomos de carbono, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R', y puede estar condensado a otro anillo aromático; el grupo arilo es preferentemente un grupo fenilo, -O-~H4-R', -m-~H~-R', -p-CeH~-R', 1-naftilo, 2-naftilo, 1-anlracenilo o 2anlr-acenilo;
un grupo heteroarilo representa un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo como O, N, S. Este grupo heterocíclico puede estar condensado a olro anillo aromático. Por ejemplo, esle grupo se puede seleccionar de un grupo liadiazol, liazol-2-ilo, liazoI4-ilo, liazol-5-ilo, isoliazol-3, ilo, isotiazoI4 -ilo, isotiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazoI4 -ilo, oxazol-5-ilo, isooxazol-3-ilo, isooxazol-4-ilo, isooxazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,5-oxadiazol-3-ilo, benzooxazol-2-ilo, benzooxazol-4-ilo, benzooxazol-5-ilo, benzoisooxazol-3-ilo, benzoisooxazol-4-ilo, benzoisooxazol-5-ilo, 1,2,5oxadiazol-4-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,4-liadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-liadiazol-2-ilo, isoliazol-3il0, isoliazoI4-il0, isotiazol-5-ilo, benzoisoliazol-3-il0, benzoisotiazoI4-ilo, benzoisotiazol-5-ilo, 1,2,5-liadiazol3-ilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 1,2,5-liadiazoI4 -ilo, 4-imidazolilo, benzoimidazol-4-ilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piranilo, 3-piranilo, 4piranilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid4-ilo, pirid-5-ilo, pirid-6-ilo, 3piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazol ilo, 1,2,3-lriazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, 1 H-tetrazol-2-ilo, 1 H-Ietrazol-3-ilo, tetrazolilo, acridilo, fenazinilo, carbazolilo, fenoxannilo, indolizina, 2-indolilo, 3-indolito, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo, 1-isoindolilo, 3-isoindolilo, 4-isoindolilo, 5-isoindolilo, 6-isoindolilo, 7-isoindolilo, 2-indolinilo, 3-indolinilo, 4-indolinilo, 5indolinilo, 6-indolinilo, 7-indolinilo, benzo[b]furanilo, benzofurazano, benzotiofurazano, benzotriazol+1-ilo, benzotriazol-4-il0, benzotriazol-5-il0, benzotriazol-6-ilo, benzolriazol-7-il0, benzotriazina, benzo[b]tiofenilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, cinolina, quinolinilo, telrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, o lelrahidroisoquinolinilo, purina, flalazina, pteridina, lialetraazaindeno, tialriazaindeno, isoliazolopirazina, 6-pirimidinilo, 2,4-dimeloxi-6-pirimidinilo, bencimidazol-2-ilo, 1 H-bencimidazalilo, bencimidazoI4 -ilo, bencimidazol-5-ilo, bencimidazol -6-ilo, bencimidazol-7-ilo, tetrazol, tetrahidro-tieno[3,4d]imidazol-2-ona, pirazolo[5, 1-c][1 ,2,4]triazina, isotiazolopirimidina, pirazolotriazina, pirazolopirimidina, imidazopiridazina, imidazopirimidina, imidazopiridina, imidazololriazina, lriazolotriazina, lriazolopiridina, triazolopirazina, triazolopirimidina, o mazolopiridazina. Este grupo heterocíclico puede estar sustituido por uno
o más sustituyenles R', en el que R' es como se define anteriormente;
un grupo heterociclilo representa un grupo no aromático heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene al menos un heteroálomo seleccionado de O, N, Y S, en el que el grupo heterociclilo puede estar condensado con olro anillo no aromático, y puede estar suslituido por uno o más sustituyentes R', en el que R' es como se define anteriormente; el resto de heterociclilo de C3+Ce se puede seleccionar del grupo que consiste en morfolin4-ilo, piperazin ilo, isoxazolidin-2-ilo, 1-alquilpiperazin-4-ilo, pirrolidinilo, pirrolidino, piperidinilo, piperidino, piperazinilo, piperazino, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, tetrahidropiranilo, y piranilo; isoxazolidina
Para mantener las definiciones tan cortas como sea posible, en los siguientes párrafos, "alqu ilo· debe apreciarse que comprende alquilo, alquenil0 y alquinilo
En el contexto de la presente invención, un grupo alquilo, si no se señala de otro modo, representa un alquilo de C,-Ce lineal o ramificado, preferentemente una cadena lineal o ramificada de uno a cinco átomos de carbono; un grupo alquenilo, si no se señala de otro modo, representa un alquenilo de C2,Ce lineal o ramificado, y un grupo alquinilo, si no se señala de otro modo, representa un grupo alquinil0 de C2-Ce lineal o ramificado, que pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes R'
El resto de alquilo de Cl-Ca, de alquenilo de C2-Ce y de alquinilo de Cz-~ se puede seleccionar del grupo que consiste en -CH3, ·~H50, -CH=CHz, -C::CH, -C3H7, -CH(CH3)z, -CH1-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C::CCH3, -CH2+C=:CH, -C4Hg, -CH2-CH(CH3)z, -CH(CHú-C1Hs, -C(CH3h, -C50H1l, -CeH13, -C(R'h, -C2(R')s, -CHz-C(R'h, -C3(R'h, -~H4-C(R'h, -C2H4-CH=CH2, -CH=CH-C2Hs, -CH=C(CH3h, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, C1H4-C::CH, -C::C-~H5, -CHz-C::C-CH3, -C::C-CH=CHz, -CH=CH-C:::CH, -C::C-C::CH, -~H4-CH(CH3)l, CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CHJ}-C1H5, -CH(CH3)-CH(CH3)Z, -C(CH3)Z-~H5, -CH1+C(CH3n. -C3He-CH=CH1, CH=CH-C3H7, -C1H4-CH=CH-CH3, -CH1·CH=CH-~H5, -CH1-CH-CH-CH-CH1, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CHCH2+CH=CH1, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH1, -CH=CH-C(CH3)=CHz, -CH1+CH.C(CH3h, C(CH3)=C(CH3h, -C3Ha-C=:CH, -C::C-C3H7, -C2H4-C::C-CH3, -CH2-C=:C-C2H5, -CH2-C::C-CH-CH2, -CH2-CH=CHC=:CH, -CH2-C=:C-C=:CH, -C::C-CH=CH-CH3, -CH-CH-C:::C-CH3, -C=:C-C=:C-CH3, -C=:C-CH2-CH=CH2, -CH=CHCH2-C:::CH, -C::C-CH1-C::CH, -C(CH3)=CH-CH=CHz, -CH=C(CH3)-CH=CHz, -CH=CH-C(CH3)=CHz, C(CH3)=CH-C=:CH, -CH=C(CH3)-C=:CH, -C::C-C(CH-l)=CH2, -C3Ha-CH(CH3h, -C2H~-CH(CH-l)-C2Hs, -CH(CH3)C~H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3h, -CH(CH3)-CH(CH-l}C2Hs, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3h, -CHzC(CH312·CZH5, -C(CH3n-C3H7, -C(CH3)1-CH(CH3)Z, -C2H.t-C(CH3h, .CH(CH3)-C(CH3h. -C~H8-CR=CH1, -CH=CHC~H9, -C3He-CH=CH-CH3, -CHz-CH=CH-C3H7, -C2H~-CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH-l)=C(CH3)Z, -CZH4-CH=C(CH3h, C~H8-C::CH, -C=:C-C4Hg, -~H6·C::C-CH3, -CHz,C::C-C3H7, y -C:!H~-C::C-C1H5;
un grupo arilalquilo representa un alquilo de C,-C6 lineal o ramificado, sustituido por al menos un grupo arilo como se define en la presente memoria. Los grupos arilalquilo incluyen bendlo, feniletilo, 4-hidroxibencilo, 3f1uorobencilo, 2-fluorofeniletilo, y similares" Este grupo grupo arilalquilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R', en el que R' es como se define anteriormente;
un grupo cicloalquilo representa un sistema anular no aromático que contiene tres a ocho átomos de carbono, preferentemente cuatro a ocho átomos de carbono, en el que uno o más de los átomos de carbono en el anillo puede estar sustituido por un grupo E, siendo E O, S, SO, SOz, N, o NR", siendo R" como se define anteriormente; el resto de cicloalquilo de C3-CS se puede seleccionar del grupo que consiste en -ciclo-C3Hs, ciclo-C4 H7, -ciclo-CsHg, -ciclo-~Hll, -ciclo-C7H'3, -ciclo-CsH1S, morfolin-4-ilo, piperazinilo, y 1-alquilpiperazin-4-ilo Este grupo cicloalquilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R', en el que R' es como se define anteriormente;
en el contexto de la presente memoria, el término "carbocicloalquilo" especifica un sistema anular no aromático que comprende tres a ocho átomos de carbono, preferentemente cuatro a ocho átomos de carbono, más preferentemente cinco a siete átomos de carbono, y lo más preferible, seis átomos de carbono, es decir, un anillo de ciclohexilo" El grupo carbocidoalquilo no comprende heteroátomos en el anillo" Este grupo carbocicloalquilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R', en el que R' es como se define anteriormente; allí donde se use, el término "heterocidoalquilo" especifica un grupo cicloalquilo como se define anteriormente, en el que uno o más de los átomos de carbono en el anillo están sustituidos por O, S, SO, S02, N, o NR", siendo R" como se define anteriormente El heterocicloalquilo o heterociclilo preferido es morfolin-4-ilo, piperazinilo, y 1alquilpiperazin-4-ilo"
un grupo alcoxi representa un grupo O-alquilo, siendo el grupo alquilo como se define anteriormente; el grupo alcoxi es preferentemente un grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, t-butoxi o pentoxi;
un grupo alquiltio representa un grupo S-alquilo, siendo el grupo alquilo como se define anteriormente;
un grupo haloalqu ilo representa un grupo alquilo como se define anteriormente sustituido por uno o más átomos de halógeno, preferentemente sustituido por uno a cinco átomos de halógeno; el Qrupo haloalquilo es
'0 10 lO" '0 10' '0" '0 10 ;-'0, lO"
preferentemente un -C(R )3, -CR (R ):Z, -CR (R )R , -C2(R )5, -CHz-C~R b-C(R )z-CH(R h, -CH2
t
CR10(R'0"):z, _CH2_CRlO(R10")RtO", _C3(RIOp, o -C:2H4-C(R10h, en el que R'O, R' , R'O representan F, CI, Sr o 1, preferentemente F; más preferentemente, haloalquil0 es CF3;
un grupo haloarilo representa un grupo arilo como se define anteriormente sustituido por uno o más átomos de halógeno, preferentemente sustituido por uno a cinco átomos de halógeno;
un grupo haloarilalquilo representa un alquilo de C,-Ce lineal o ramificado sustituido por al menos un grupo haloarilo como se define en la presente memoria;
un grupo hidroxialquilo representa un grupo HO-alquilo, siendo el grupo alqu ilo como se define anteriormente;
un grupo haloalcoxi representa un grupo alcoxi como se define anteriormente sustituido por uno o más átomos de halógeno, preferentemente sustituido por uno a cinco átomos de halógeno; el grupo haloalcoxi es Preferentemente un -OC(R")3, -OCR,0(RlO")2, _OCR,0(R'O")R10', -OC2tR'0)S -OCH -C(R'o,-, _OCH2_CRlO(Rl0",-,
lO 10" 10"" 10 10 1'0 1'0" 1OJ-FJ 1¿
OCH2-CR (R )R , -OC3(R )r o -OC2H4-C(R h, en el que R , R , R representan F, CI, Br o 1, preferentemente F;
un grupo hidroxialquilamino representa un grupo (HO-alquilo)z-N-o un grupo HO-alquilo-NH-, siendo el grupo alquilo como se define anteriormente;
un grupo alquilamino representa un grupo HN-alquilo o N-dialquilo, siendo el grupo alquilo como se define anteriormente;
un grupo halo o halógeno representa ftllor, cloro, bromo, o yodo; preferentemente doro o flllor;
Los compuestos que tienen cadenas infinitas que consisten, por ejemplo, en unidades R' y R" que se repiten y similares no están englobados por esta invención. De este modo, la cadena más larga permitida en cada cadena lateral R\ Ar, Z y y de los compuestos segun la invención son tres sustituyentes R' yfo R" acoplados, por ejemplo R' sustituido por R", sustituido además con R', o similar;
esto se ha de entender de manera que las cadenas laterales oligoméricas o poliméricas que comprenden más unidades R' y/o R" que se repiten, como se resume anteriormente, no están dentro del alcance de la presente invención
Los constituyentes que están opcionalmente sustituidos como se señala en la presente memoria pueden estar sustituidos, excepto que se indique de otro modo, en cualquier posiciórJ químicamente posible.
En las formas de realización de la presente invención, Ar preferentemente no es
F\
-~-N X 'r+,-J
que puede estar opcionalmente sustituido, y en el que X es N o C, y en el que q y r pueden ser independientemente O o 1; ademas, en las formas de realización de la presente invención, Ar es preferentemente distinto de carbocicloalquilo opcionalmente sustituido, más preferentemente distinto de ciclobutilo opcionalmente sustituido. De este modo, preferentemente, los grupos mencionados anteriormente se excluyen por descargo de la definición de Ar.
En las formas de realización de la presente invención, R' preferentemente no es CONHR", y/o R" preferentemente no es heteroaril0. De este modo, preferentemente, los grupos mencionados anteriormente se 15 excluyen por descargo de la definición de Ar
En formas de realización preferidas de la presente invención, Z se selecciona del grupo que comprende halógeno, _CRoO, -N(R")z, -CN, -C(S)R", -N=C(R'n, ·C02R", -NR'C02R", -CONHR", -CON(R")2, -COSR", • CSNHR", -CSN(R")z, -S02·alquilo, -S02·haloalquilo, -S02NHR", -S02(NR")2 amino y -S02R";
más preferentemente, Z se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, halógeno, -C(O)heterociclilo, -C(Or R'-arilalquilo sustituido, C(S)heterociclilo, -NH2, -NHCO-alquilo de CI-4, -NHCOH, -NHCO-haloalquilo de CI-4, NHCO-NHNH-CO-alquilo de CI-4, -NHCO-NHN=alquilo de CI-4, -NH-COO-alquilo de CI-4, COOH, CONH2, CONHNH2, -CN, -C(S)NH2, -C(S)NH-alquilo de CI-4, -C(S)N(alquilo de CI-4n, -N=C(-O-alquilo de CI-4}-haloalquilo
25 de CI-4, -N=C(-O-alquilo de CI-4)-alquilo de CI-4, -C02-alquilo de CI-4, -CONH-alquilo de CI-4, -CONH-arilalquilo, CONH-cicloalquilo, -CON(alquilo de CI-4)2, -CON(alquilo de CI-4}-O-alquilo de CI-4, y -COS-alquilo de CI-4;
más preferentemente, Z se selecciona del grupo que comprende halógeno, -C(O)heterocid ilo, C(S)heterociclilo, NH2, -NH-COO-alquilo de CI-4, -CN, -C(S)NH2, -C(S)NH-alquilo de CI-4, -C(S)N(alquilo de CI-412, -N=C(-O-alquilo de CI-4}-haloalquilo de e l-4, -N=C(-O-alquilo de CI-4)-alquilo de CI-4, -C02-alquilo de CI-4, -CONH-alquilo de CI-4, CONH-arilalquilo, -CONH-cicloalquilo, -CON(alquilo de e l-412, -CON(alquilo de CI-4)-O-alquilo de CI-4, y -COSalquilo de CI-4;
incluso más preferentemente, Z se selecciona del grupo que comprende cloro, bromo, -C(O)morfolinilo, -C(O)
35 piperazinilo, -C(O}-(N-alquilo de CI-4-piperazinilo), -C(O}-(N-arilalquil-piperazinilo), -C(O}-pirrolidinilo, -C(O)isoxazolidinilo, -NH2, .NH-COO-alquilo de CI-4, -CN, -C(S)NH2, -C(S)NH-alquilo de CI-4, -N=C(-O-alquilo de CI-4)haloalquilo de CI-4, -C02-alquilo de CI-4, -CONH-alquilo de CI-4, -CONH-(trifluorometil-bencilo sustituido), -CONHcicloalquilo de CS.7, -CON(alquilo de CI-4)2, -CON(alquilo de Cl-4rO-alquilo de CI-4, y -COS-alquilo de Cl-4;
incluso mas preferentemente, Z se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, cloro, bromo, • C(O)morfolinilo, -C(S)piperidinilo, -C(O}-piperazinilo, -C(O}-(N-alquilo de CI-4-piperazinilo), -C(O)-(N-arilalquilpiperazinilo), -C(O}-NH2, -C(O)-NHNH2, -COOH, -C(O}-pirrolidinilo, -C(O)-isoxazolidinilo, -NH2, .NH-COO-alquilo de CI-4, -CN, -C(S)NH2, -C(S)NH-alquilo de CI-4, -N=C(-O-alquilo de CI-4)-haloalquilo de e l-4, -COz-alquilo de Cl_ 4, -CONH-alquilo de CI -4, -CONH-R'-bencilo sustituido, -CONH-(trifluorometil-bencilo sustituido), -CONH
45 cicloalquilo de CS.7, -CON(alquilo de C I-412, -CON(alquilo de CI-4}-O-alquilo de CI-4, y -COS-alquilo de CI-4, • NHCO-trifluorometilo, -NHCO-metilo, -NHCOH, -NHCO-NHNH-CO-metilo, -NHCO-NHN=isopropilo;
incluso más preferentemente, Z se selecciona del grupo que comprende cloro, bromo, -C(O)morfolinilo, -C(O)piperazinilo, -C(O}-(N-alquilo de CI-4-piperazinilo), -C(O)-(N-arilalquil-piperazinilo), -C(O}-pirrolidin ilo, -C(O)isoxazolidinilo, -NH2, -NH-COO-alquilo de CI-4, -CN, -C(S)NH2, -C(S)NH-alquilo de CI-4, -N=C(-O-alquilo de Cl-4)haloalquilo de CI-4, -C02-alquilo de CI-4, -CONH-alquilo de CI-4, -CONH-(trifluorometil-bencilo sustituido), -CONHcicloalquilo de CS.7, -CON(alquilo de CI-4h, -CON(alquilo de CI-4)-O-alquil0 de CI-4, y -COS-alquilo de CI-4;
incluso mas preferentemente, Z se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, bromo, -C(O}-morfolin-4-il0, •
55 C(S)-mortolin-4-ilo, -C(O)-piperidin-4-ilo, -COOH, -CONH2, -CONHNH2, .CONHNH-CO-metilo, -CONH-(2,4,6trimetoxifenil)metilo, -CONHN=isopropilo, -NH-CO-metilo, -NH-CO-trifluorometilo, -NH-COH, -C(O)-(N-metilpiperazin-4-ilo), -C(O)-(4-[clorobencil]-piperazin-1-ilo), -C(O)-pirrolidinilo, -C(O}-isoxazolidin ilo, -NH2, -NH-COOmetilo, -CN, -C(S)NH2. -C(S)NH-metilo, -N=C(-O-metil}-trifluorometilo, -C02-alquilo de CI -3, -CONH-metilo, CONH-(trifluorometil-bencilo sustituido), -CONH-ciclohexilo, -CON(meliloh, -CON(metilo)-O-metilo, y -COSmeti lo;
incluso más preferentemente, Z se selecciona del grupo que comprende bromo, -C(O}-morfolin-4-ilo, -C{OH Nmetil-piperazin-4-ilo), -C(O}-(4-[clorobencil]-piperazin-1-ilo), -C(O}-pirrolidinilo, -C(O}-isoxazolidinilo, -NH2, -NHCOO-metilo, -CN, -C(S)NH2, -C(S)NH-metilo, -N=C(-O-metil}-trifluorometilo, -COz-alquilo de Cl-3, -CONH-metilo,CONH-(trifluorometil-bencilo sustituido), -CONH-ciclohexilo, -CON(metilo)2, -CON(metilo)-O-metilo, y -COSmetilo;
aún incluso más preferentemente, Z se selecciona del grupo que comprende bromo, -C(O}-isoxazolidinilo, -N=C(O-metil)-trifluorometilo, -CÜ:2-metilo, -C02-etilo -C02-isopropilo, -CONH-metilo, -CON(metilo)2, -CON(metilo}-Ometilo, y -COS-metilo;
lo más preferible, Z se selecciona del grupo que comprende bromo, -C02-metilo, -COz-etilo, -C02-isopropilo, y CaS-metilo
En formas de realización preferidas de la presente invención, R 1 se selecciona del grupo que comprende arilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R', heteroarilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R', cicloalquilo que está opciooalmente sustituido por uno o más sustituyentes R', y alquilo de Cl-4 opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo que comprende trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, tetrahidropiranilo, morfolinilo, piridilo, piridinil0, fluofOfenilo y tetrahidrofuranilo;
l
En otras formas de realización preferidas de la presente invención, Rse selecciona del grupo que comprende arilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R', heteroarilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R', cicloalquilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R', y alquilo de Cl-4 opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo que comprende trifluorometilo, metoxi, tetrahidropiranilo, morfolinilo, piridilo y tetrahidrofuranilo;
más preferentemente, Rl se selecciona del grupo que comprende fenilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R', piridilo que está opcionalmente sustituido pOf uno o más sustituyentes R', pirimidilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R', tienilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R', tiazolilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R', 1, 1-dioxotetrahidrotienilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isopropilo, isobutilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, tetrahidropiran-4-ilmetilo, 2-morfolinoetilo, piridin-2-ilmetilo, 2-fluorofenilmetilo, 6-etoxipirimidin-4-ilmetilo y telrahid rofu ran-2 -ilmetilo ;
más preferentemente, Rl se selecciona del grupo que comprende fenilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R', piridilo que está opcionalmente sustituido pOf uno o más sustituyentes R', pirimidilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R', tienilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R', 1,1-dioxo-tetrahidrotienil0, 2,2,2-trifluoroetil0, isopropilo, isobutilo, 2-metoxietilo, tetra hid ropira n-4-ilmeti lo, 2 -morfol inoetilo, piridin-2 -i Imetilo y tetra hid rofura n-2 -i Imetilo;
incluso más preferentemente, R1 se selecciona del grupo que comprende fenilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados individualmente de trifluorometilo, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, NH2, -CN, -NHCO-alquilo de Cl-4, metoxi, alquilo de Cl-4, -SÜ:2NH2, o -SÜ:2NH-alquilo de Cl-4; piridilo que está opcionalmente sustituido por uno o más de los sustituyentes mencionados anteriormente para fenilo; pirimidilo que está opcionalmente sustituido por uno o más de los suslituyentes mencionados anteriormente para fenilo; tienilo que está opcionalmente sustituido por un sustituyente -COO-alquilo de C l-4; tiazolilo que está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de -COO-alquilo de Cl-4 o fluorofenilo; 1,1-dioxotetrahidrotienilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isopropilo, isobutilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, letrahidropiran-4-ilmetilo, 2-morfolinoetilo, piridin-2-ilmetilo, 2-fluorofenilmetilo, 6-etoxipirimidin-4-ilmetilo y tetra hid rofura n-2-ilmetilo ;
incluso más preferentemente, R1 se selecciona del grupo que comprende fenilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados individualmente de trifluorometilo, flúor, cloro, bromo, nitro, NH2, -eN, -NHCO-alquilo de Cl-4, metoxi, alquilo de Cl-4, -S02NH2, o -S02NH-alquilo de Cl-4; piridilo que está opcionalmente sustituido por uno o más de los sustituyentes mencionados anteriormente para fenilo; pirimid ilo que está opcionalmente sustituido por uno o más de los sustituyentes mencionados anteriormente para fen ilo; lienilo que está opcionalmente sustituido por un suslituyente -COO-alquilo de C14; 1, 1-dioxo-tetrahidrotienilo, 2,2,2-lrifluoroetilo, isopropilo, isobulilo, 2-metoxietilo, tetrahidropiran-4-ilmetilo, 2-morfolinoetilo, piridin-2-ilmetilo y letrahid rofu ran-2 -ilmetilo ;
aún incluso más preferentemente, R1 se selecciona del grupo que comprende fenilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados individualmente de lrifluorometilo, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, NH2, -CN, -NHCO-alquilo de Cl-4, metoxi, alquilo de Cl-4, -S02NH2, o -S02NH-alquilo de Cl-4; pirimidilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de metilo, metoxi o trifluorometilo; tienilo sustituido por un sustituyente -COO-metilo, tiazolilo que está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de -COO-etilo o 4-fluorofenilo, 1, 1-dioxo-telrahidrotienilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isopropilo, isobutilo, 2piperidin-4-iletilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, tetrahidropiran-4-ilmetilo, 2-morfolinoetilo, piridin-2-ilmetilo, 2fluorofenilmetilo, 6-etoxipirimidin-4-ilmetilo y letrahidrofuran-2-ilmetilo; 1, 1-dioxo-tetrahidrotienilo, 2,2,2
trifluoroetilo, isopropilo, isobutilo, 2-metoxietilo, tetrahidropiran-4-ilmetilo, 2-morfolinoetil0, piridin-2-ilmetilo y tetra hid rofura n-2-ilmetilo;
aún incluso más preferentemente , Rse selecciona del grupo que comprende fenilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados individualmente de flúor, cloro, bromo, nitro, NH 2, -CN, NHCO-alquilo de Cl-4, metoxi, t-butilo, -S02NH2, o -S02NH-isopropilo; piridilo; pirimidilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes selecciOflados de metilo o trifluommetilo; tien ilo que está opcionalmente sustituido por un sustituyente -CaD-metilo, 1,1-dioxo-tetrahidrotienilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isopropilo, isobutilo, 2metoxietilo, tetrahidropiran-4-ilmetilo, 2-morfolinoetilo, piridin-2-ilmetilo y tetrahidrofuran-2-ilmetilo;
R1
aún incluso más preferentemente, se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2-fluorofenilo, 2metoxifenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 2-yodofenilo, 2-nitrofenilo, 2-cianofenilo, 2-aminofenilo, 4trifluorometoxifenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-tercbutilfen ilo, 4-nitrofenilo, 4-cianofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-fluOfofenilo, 3-clorofenilo, 3-cianofenilo, 4-acetamido-fenilo, 3-acetamido-fenilo, 2acetamido-fenilo, 3-aminosulfonil-fenilo, 3-(isopropilamino)sulfonil-fenilo, 3-nitrofenilo, 3-aminofenilo, 2,4difluomfen ilo, 2,4-didorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3-cloro-5-trifluorometilfenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-diclomfenilo, 2,3,5,6-telrafluorofenilo, 2-piridilo; 3-pirid ilo; 4-piridilo; 4-trifluorometil-pirimid-2-ilo, 6-etoxilpirimid-4-ilo, 2,6-dimetil-pirimid-4-ilo, 2-metoxicarbonil-tien-3-il0, 4-etoxicarbonil-tiazol-2-il0, 4-(4-fluorofenil)tiazol2-ilo, 1, 1-dioxo-tetrahidrotien ilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isopropilo, isobutilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-hidroxietilo, 2metoxietilo, tetrahidropiran-4-ilmetilo, 2-morfolinoetilo, piridin-2-ilmetilo, 2-fluorofenilmetilo, 6-etoxipirimidin-4ilmetilo y tetrahidrofuran-2-ilmetilo; 1, 1-dioxo-tetrahidrotienilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isopropilo, isobutilo, 2metoxietilo, tetrahid ropiran-4-ilmetilo, 2 -morfolinoetilo, pirid in-2 -i Imetilo y tetrahid rofuran-2 -i Imetilo;
R1
aún incluso más preferentemente, se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2-fluorofenilo, 2metoxifenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 2-nitrofenilo, 2-aminofenilo, 4-fluorofenilo, 4-tercbutilfenilo, 3fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-cianofenilo, 3-acetamido-fenilo, 2-acetamido-fenilo, 3-aminosulfonil-fenilo, 3(isopropilamino)sulfonil-fenilo, 3-nitrofenilo, 3-aminofen ilo, 2,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,3,5,6-tetrafluorofenilo, 2-piridilo; 3-piridilo; 4-piridilo; 4-trifluorometil-pirimid-2-ilo, 2,6-dimetil-pirimid-4-ilo, 2metoxicarbon il-tien-3-ilo, 1, 1-dioxo-tetrahidrotien ilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isopropilo, isobutilo, 2-metoxietilo, tetrahidropiran-4-il-metilo, 2-(mOffolin-4-il}-etilo, y tetrahidrofuran-2-il-metilo;
aún incluso más preferentemente, R1 se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-nitrofen ilo, 2-aminofenilo, 4-fluorofen ilo, 3-fluorofen ilo, 3-clorofenilo, 3-cianofenilo, 3-acetamidofenilo, 3-nitrofen ilo, 3-aminofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2-piridilo; 3-piridilo; 4-piridilo; 2metoxicarbon il-tien-3-ilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isobutilo, y tetrahidrofuran-2-il-metilo;
R1
aún incluso más preferentemente, se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2-fluorofenilo, 2metoxifenilo, 2-nitrofenilo, 2-aminofenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-cianofenilo, 3-acetamidofenilo, 3-nitrofen ilo, 3-aminofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2-piridilo; 3-piridilo; 4-piridilo; 2metoxicarbon il-tien-3-ilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isobutilo, y tetrahidrofuran-2-il-metilo.
En formas de realización preferidas de la presente invención, Ar se selecciona del grupo que comprende fenilo y pirid ilo, que pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes R';
más preferentemente, Ar se selecciona del grupo que comprende fenilo y piridilo, que pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, metoxi o cloro;
más preferentemente, Ar se selecciona del grupo que comprende fenilo y piridiJo, que pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de flúor o cloro;
también más preferentemente, Ar se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-cloro-6fluorofenilo, 2-cloro-6-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 2,6diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3-fluoropiridin-4-ilo, 3,5-dicloropiridin-4-ilo y 3-cloro-5-fluoropiridin4-ilo;
incluso más preferentemente Ar se selecciona del grupo que comprende fen ilo, 2,6-difluorofenilo, 2-cloro-6fluorofenilo, 2-cloro-6-metoxifenilo, 2-fluorofen ilo, 2-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,4-diclorofen ilo, 3-fluoropiridin4-ilo, 3,5-dicloropiridin-4-ilo y 3-cloro-5-fluoropiridin-4-ilo;
incluso más preferentemente Ar se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3-fluoropiridin-4-ilo, 3,5-dicloropiridin-4-ilo y 3-cloro5-fluoropiridin-4-ilo
En formas de realización preferidas de la presente invención, Y se selecciona del grupo que comprende H, haloalquilo, y éster alquilico, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R';
más preferentemente, Y se selecciOfla del grupo que comprende H, y haloalquilo que puede estar sustituido por
uno o más sustituyentes R';
más preferentemente, Y se selecciona del grupo que comprende H, pentafluoroetilo, triftuorometilo y metoxicarbon ilo;
incluso más preferentemente Y se selecciona del grupo que comprende H, trifluorometilo y metoxicarbonilo
En formas de realización preferidas de la presente invención, R' se selecciona independientemente del grupo que comprende H, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, terc-butilo, morfolinilo, piperazinilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, CF3, F, CI, 8r, metoxi, tetrahidropiranilo, isoxazolidinilo, nitro, -NH2, acetamido, -S02NH2, -S02NHiPr y -COO-metilo;
más preferentemente, R' se selecciona independientemente del grupo que comprende H, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, terc-butilo, CF3, F, CI, metoxi, tetrahidropiranilo, isoxazolidinilo, nitro, -NH2, y -COO-metilo.
En formas de realización preferidas de la presente invención, R" se selecciona independientemente del grupo que comprende H, lrifluorometilo, metoxi, NH2, y metilo
Compuestos particularmente preferidos de la presente invención son los compuestos de los ejemplos más abajo de la presente invención, más preferentemente los compuestos de los ejemplos 1, 3, 5, 10, 11 , 12, 14, 21 , 28, 32, 42,43,48, 50,62,63, 65,68, 84,89,90,95,109,110,112, 118, 126, 128, 130, 132, 136, 137, 140, 145, 8 -3, B6, 8-9, 8-11,8-12, 8-13,8-31,8 -32, 8-37,8-38,8-41, 8-45, 8-47, 8-61, 8-62, 8-64, 8-67, 8-68, 8-69, 8-70, 871,8-75,8-76,8-77, 8-78,8-82, 8-84,8-89,8-90, 8-92, 8-95, 8-96, Y 8-98 más abajo, lo más preferible los compuestos de los ejemplos 1, 3, 5,11,42, 50,84, 95,109,126,128,130,132,140,145,8-6, 8-31 , B-32, B-37, 8-38, 8-41, 8-45, 8-61, 8-68, 8-71, 8-75, Y 8-84 más abajo.
Puede apreciarse que las formas de realización preferidas mencionadas anteriormente con respecto a los restos X, Y, Ar, R\ R' Y R" se pueden combinar para producir otras formas de realización más preferidas. Algunos ejemplos de tales combinaciones son, sin limitar la invención a estas combinaciones particulares:
Un compuesto según la presente invención, en el que
R' se selecciona del grupo que comprende fenilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados individualmente de trifluorometilo, flúor, cloro, bromo, nitro, NH2, -CN, NHCO-alquilo de C' -4, metoxi, alquilo de Cl-4, -S02NH2, o -S02NH-alquilo de Cl-4; piridilo que está opcionalmente sustituido por uno o más de los sustituyentes mencionados anteriormente para fenilo; pirimidilo que está opcionalmente sustituido por uno o más de los sustituyentes mencionados anteriormente para fenilo; lienilo que está opcionalmente sustituido por un sustituyente -COO-alquilo de Cl-4; 1, 1-dioxo-tetrahidrotienilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isopropilo, isobutilo, 2-metoxietilo, tetrahidropiran-4ilmetilo, 2-morfolinoetilo, piridin-2-ilmetilo y tetrahidrofuran-2-ilmetilo;
Ar se selecciona del grupo que comprende fenilo y piridilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de ftúor o cloro;
Z se selecciona del grupo que comprende halógeno, -C(O)heterociclilo, C(S)heterociciilo, -NH2, -NH-COOalquilo de Cl-4, -CN, -C(S)NH2, -C(S)NH-alquilo de C'-4, -C(S)N(alquilo de C l -4n, -N:::C(-O-alquilo de Cl-4,. C'-4haloalquilo, -N:::C(-O-alquilo de Cl-4)-alquilo de C,-4, -COz-alquilo de C,-4, -CONH-alquilo de C,-4, CONH-arilalquilo, -CONH-cicloalquilo, -CON(alquilo de C' -4n, -CON(alquilo de Cl-4)-O-alquilo de C' -4, y COS-alquilo de C,-4;
y se selecciona del grupo que comprende H, trifluorometilo y metoxicarbonilo.
Un compuesto según la presente invención, en el que
R' se selecciona del grupo que comprende fenilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyenles seleccionados individualmente de flúor, cloro, bromo, nitro, NH2, -CN, -NHCO-alquilo de Cl 4, metoxi, t-butilo, -S02NH2, o -S02NH-isopropilo; piridilo; pirimidilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de metilo o lriftuorometilo; tienilo que está opcionalmente sustituido por un sustituyente -COa-metilo, 1, 1..dioxo-tetrahidrotienilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isopropilo, isobutilo, 2-metoxietilo, tetrahidropiran-4-ilmetilo, 2-morfolinoetilo, piridin-2-ilmetilo y tetrahidrofuran-2ilmetilo;
Ar se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2,6..difluorofenilo, 2-cloro-6-ftuorofenilo, 2-cloro-6metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2,6..diciorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3-ftuoropiridin-4-ilo, 3,5dicloropiridin-4-ilo y 3,5-difluoropiridin-4-ilo;
Z se selecciona del grupo que comprende cloro, bromo, -C(O)morfolinilo, -C(O)-piperazinilo, -C{OHNalquilo de Cl-4-piperazinilo), -C(O}-(N-arilalquil-piperazinilo), -C(Orpirrolidinilo, -C(O}-isoxazolidinilo, -NH2, -NH-COO-alquilo de Cl-4, -CN, -C(S)NH2, -C(S)NH-alquilo de Cl-4, -N=C(-O-alquil0 de Cl-4)-haloalquilo de Cl-4, -C02-alquilo de Cl-4, -CONH-alquilo de Cl-4, -CONH-(trifluorometil-bencilo sustituido), -CONHcicloalquilo de CS.7, -CON(alquilo de C14 n:, -CON(alquilo de Cl-4}-O-alquilo de Cl-4, y -COS-alquilo de Cl-4;
y se selecciona del grupo que comprende H, trifluorometilo y metoxicarbonilo
Un compuesto segun la presente invención, en el que
Rse selecciona del grupo que comprende fenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-clorofen ilo, 2-bromofenilo, 2-nitrofenilo, 2-aminofenilo, 4-ftuorofenilo, 4-tercbutilfenilo, 3-ftuorofenilo, 3-clorofenilo, 3-cianofenilo, 3acetamido-fenilo, 2-acetamido-fenilo, 3-aminosulfon il-fenilo, 3-(isopropilamino)sulfon il-fenilo, 3-nitrofenilo, 3-aminofenilo, 2,4-diftuorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,3,5,6-tetrafluorofenilo, 2-piridilo; 3pirid ilo; 4-piridilo; 4-lrifluorometil-pirimid-2-ilo, 2,6-dimetil-pirimid-4-ilo, 2-metoxicarbonil-tien-3-ilo, 1,1dioxo-tetrahidrotienilo, 2,2,2-triftuoroetilo, isopropilo, isobutilo, 2-metoxietilo, tetrahidropiran-4-il-metilo, 2(morfolin-4-il )-eti lo, y tetra hid rofura n-2 -il-metilo;
Ar se selecciona del grupo que comprende fenil0, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2-fluorofenil0, 2-clorofenilo, 2,6diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3-fluoropiridin-4-ilo, 3,5-dicloropiridin-4-ilo y 3,5-difluoropiridin-4-ilo;
Z se selecciona del grupo que comprende bromo, -C(Ormorfolin-4-ilo -C(O)-(N-metil-piperazin-4-ilo), -C(O)(4-[clorobencil]-piperazin-1.ilo), -C(Or pirrolidinil0, -C(Orisoxazolidinilo, .NH2, -NH-COO-metilo, -CN, C(S)NH2, -C(S)NH-metilo, -N=C(-O-metil)-trifluorometilo, -CÜ:2-alquilo de Cl-3, -CONH-metilo, -CONH(trifluorometil-bencilo sustituido), -CONH-ciclohexilo, -CON(metilo)2, -CON(metil)-O-metilo, y -COS-metilo;
y se selecciona del grupo que comprende H, trifluorometilo y metoxicarbonilo
Según el conocimiento del experto, los compuestos de la invención, así como sus sales, pueden contener, por ejemplo cuando se aislan en forma cristalina, cantidades variables de disolventes. Por lo tanto, se incluyen dentro del alcance de la invención todos los salvatos, y en particular todos los hidratos de los compuestos de fórmula (1), así como todos los solvatos, y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de fórmula (1),
Como se usan en la presente memoria, los términos enfermedad, indicación y afección médica se usan de forma intercambiable
También se describe un método de tratamiento para una enfermedad o una indicación terapéutica en la que es beneficiosa la inhibición de interleucina-17 (IL-17) y/o interferón-y (INF-y), o para una enfermedad o indicación seleccionada del grupo que consiste en psoriasis, artropatia psoriásica, tiroiditis autoinmunitaria, enfermedad de Grave, artritis reumatoide, vilíligo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, espondilitis anqu ilosante, diabetes tipo 1, esclerosis múltiple, celiaquía, lupus eritematoso sistémico, uveítis, enfermedad de Behcet, dermatitis atópica, liquen plano, síndrome de Sjógren, hemia discal, acné, reacción de injerto frente a hospedante, reacción de hospedante frente a injerto, y osteoartritis, en el que el método comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1). De forma análoga, también se describen métodos como el descrito anteriormente, que engloban las formas de realización adicionales descritas en la presente memoria, en particular los compuestos preferidos, usos médicos y compuestos para uso en tratamientos médicos como se describe en la presente memoria
La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas, a kits y a kits de partes que comprenden los compuestos según la presente invención
La presente invención se refiere además al uso de los compuestos según la presente invención para la producción de composiciones farmacéuticas que se emplean para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades, trastomos, dolencias y/o afecciones como se menciona en la presente memoria.
También se describen los métodos y usos médicos descritos en la presente memoria, que engloban las composiciones farmacéuticas como se describen en la presente memoria.
Las composiciones farmacéuticas como se describen en la presente memoria comprenden uno o más de los compuestos según esta invención y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable
Adicionalmente, la invención se refiere a un articulo de fabricación, que comprende material de envasado y un agente farmacéutico contenido en dicho material de envasado, en el que el agente farmacéutico es terapéuticamente eficaz frente a las afecciones médicas como se describen en la presente memoria, yen el que el material de envasado comprende una etiqueta o inserlo de envase que indica que el agente farmacéutico es útil para prevenir o tratar dichas afecciones médicas, y en el que dicho agente farmacéutico comprende uno o más compuestos de fórmula (1) según la invención. El material de envasado, la etiqueta y el inserto del envase es de otro modo equivalente o se asemeja a lo que generalmente se considera como material de envasado, etiquetas e insertos de envase estándar para sustancias farmacéuticas que tienen utilidades relacionadas.
Las composiciones farmacéuticas según esta invención se preparan mediante procedimientos que son conocidos per se y fam iliares para el experto en la materia. Como composiciones farmacéuticas, los compuestos de la invención (= compuestos activos) se emplean como tales, o preferentemente en combinación con auxiliares y/o excipientes farmacéuticos adecuados, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, cápsulas oblongas, supositorios, parches (por ejemplo, como TTS), emulsiones, suspensiones, geles o disoluciones, estando ventajosamente el cootenido de compuesto activo entre 0,1 y 95%, Y en el que, mediante la elección apropiada de los auxiliares y{o excipientes, se puede lograr una forma de administración farmacéutica (por ejemplo una forma de liberación retrasada o una forma entérica) exactamente adecuada al compuesto activo y/o al comienzo deseado de acción
El experto en la materia está familiarizado coo auxiliares, vehículos, excipientes, diluyentes, portadores o adyuvantes que son adecuados para las formulaciones, preparaciones o composiciones farmacéuticas deseadas, teniendo en cuenta su cooocimiento experto. Además de disolventes, formadores de gel, bases para ungüentos y otros excipientes de compuestos activos, se pueden usar por ejemplo antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes, colorantes, agentes complejantes, o promotores de la permeación.
Dependiendo de la enfermedad particular, a tratar o prevenir, los agentes activos terapéuticos adicionales, que normalmente se administran para tratar o prevenir esa enfermedad, se pueden coadministrar opcionalmente con los compuestos según la presente invención. Como se usa en la presente memoria, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad particular son cooocidos como apropiados para la enfermedad que se esté tratando.
En un aspecto adicional de la presente invención, los compuestos según esta invención, o las sales de dichos compuestos de fórmula (1), se pueden combinar con agentes terapéuticos estándar que se usan habitualmente para el tratamiento de las afecciones médicas como se describen en la presente memoria.
Resulta evidente para el experto en la materia, sobre la base de su conocimiento experto, de la o las dosis diarias totales y la forma o formas de administración del agente o agentes terapéuticos adicionales coadministrados. Dicha o dichas dosis diarias totales pueden variar dentro de un amplio intervalo. En la práctica de la presente invención, y dependiendo de los detalles, características o fines de sus usos mencionados anteriormente, los compuestos según la presente invención se pueden administrar en terapia de combinación separadamente, secuencialmente, simultáneamente, o cronológicamente escalonados (por ejemplo, como formas de dosificación unitaria combinadas, como formas de dosificación unita ria separadas, o como formas de dosificación unita ria discretas adyacentes, como combinaciones fijas o no fijas, como kit de partes, o como mezdas) con una o más sustancias terapéuticas estándar, en particular agentes quimioterapéuticos o anticancerosos específicos de una diana, tales como los mencionados anteriormente
De este modo, un aspecto adicional de la presente invención es una combinación o composición farmacéutica que comprende un primer principio activo, que es un compuesto según esta invención o una sal del mismo, un segundo principio activo, que es una sustancia terapéutica estándar conocida en la técnica para las afecciones médicas como se describen en la presente memoria, y opcionalmente un vehículo, diluyente y/o excipiente farmacológicamente aceptable para el uso secuencial, separado, simultáneo, o cronológicamente escalonado en terapia en cualquier orden, por ejemplo para tratar, prevenir o mejorar en un paciente las afecciones médicas como se describen en la presente memoria.
En este contexto, la presente invención se refiere además a una combinación que comprende un primer principio activo, que es al menos un compuesto según esta invención, y un segundo principio activo, que es al menos una sustancia terapéutica estándar conocida en la técnica para las afecciones médicas como se describen en la presente memoria, para el uso separado, secuencial, simultáneo o cronológicamente escalonado en terapia, tal como, por ejemplo, en terapia de aquellas enfermedades mencionadas en la presente memoria
El término ~combinación", según esta invención, puede estar presente como una combinación fija, una combinación no fija, o un kit de partes. Una ~combinación fija" se define como una combinación en la que el mencionado primer principio activo y el mencionado segundo principio activo están presentes juntos en una dosificación unitaria o en una única entidad. Un ejemplo de una ~combinación fija" es una composición farmacéutica en la que el mencionado primer principio activo y el mencionado segundo principio activo están presentes en mezcla para la administración simultánea, tal como en una formulación. Otro ejemplo de una ~combinación fija" es una combinación farmacéutica en la que el mencionado primer principio activo y el mencionado segundo principio activo están presentes en una unidad sin estar en mezcla
Un ~ kit de partes" se define como una combinación en la que el mencionado primer principio activo y el mencionado segundo principio activo están presentes en más de una unidad. Un ejemplo de un "kit de partes" es una combinación en la que el mencionado primer principio activo y el mencionado segundo principio activo están presentes de forma separada. Los componentes del kit de partes se pueden administrar separadamente,
secuencialmente, simultáneamente, o cronológicamente escalonados.
El primer y el segundo principio activo de una combinación o kit de partes según esta invención se pueden proporcionar como formulaciones separadas (es decir, independientemente entre si), que se juntan subsiguientemente para el uso simultáneo, secuencial, separado o cronológicamente escalonado en terapia de combinación; o se pueden envasar y presentar juntos como componentes separados de un paquete de combinación, para el uso simultáneo, secuencial, separado o cronológicamente escalonado en terapia de combinación.
El tipo de formulación farmacéutica del primer y segundo principio activo de una combinación o kit de partes según esta invención puede ser similar, es decir, ambos ingredientes se formulan en comprimidos o cápsulas separadas, o puede ser diferente, es decir, adecuado para diferentes formas de administración, tal como, por ejemplo, un principio activo se formula como un comprimido o cápsula y el otro se formula, por ejemplo, para la administración intravenosa.
La cantidad de los principios activos primero y segundo de las combinaciones, composiciones o kits según esta invención pueden comprender juntas una cantidad terapéuticamente eficaz para el tratamiento, profilaxis o mejora de una afección médica como se describe en la presente memoria.
También se describe un método para tratar coterapéuticamente las afecciones médicas como se describen en la presente memoria, en un paciente que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar separadamente, secuencialmente, simultáneamente, fijo o no fijo, una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente eficaz y tolerable de uno o más de los compuestos según la presente invención y una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente eficaz y tolerable de uno o más agentes terapéuticos conocidos en la técnica para las afecciones médicas como se describen en la presente memoria, a dicho paciente.
Para la producción de las composiciones farmacéuticas, los compuestos de la invención (= compuestos activos) se mezclan preferentemente con auxiliares farmacéuticos adecuados, y se procesan posteriormente para dar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas son, por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, pulverizaciones, aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o disoluciones. Las composiciones farmacéuticas según la invención se preparan mediante procedimientos conocidos per se.
La dosificación de los compuestos activos se lleva a cabo en el orden de magnitud habitual. De este modo, las formas de aplicación tópica (tales como ungüentos) contienen los compuestos activos en una concentración de, por ejemplo, 0,1-99%. La dosis habitual en el caso de terapia sistémica (p.o) está habitualmente entre 0,3 y 30 mg/kg por día, (i.v.) está habitualmente entre 0,3 y 30 mglkglh. La elección del régimen de dosificación óptimo y la duración de la medicación, particularmente la dosis óptima y la manera de administración de los compuestos activos necesarios en cada caso se pueden determinar por un experto en la materia sobre la base de su conocimiento experto.
Un método para la síntesis de los compuestos de la fórmula (1) comprende la etapa de hacer reaccionar un nitrilóxido con acetoacetato, haloalqueno o metilerotonalo para obtener un derivado de metil-isooxazol (Hanson JC el. al. J Chem Soc 1965, 5976-5979, Lasri J el. al. J Heterocyclic Chem, 45,2008,1385-1389). Los nitritóxidos se obtienen a partir de aldehídos mediante la reacción de hidroxilamina (11) para obtener oximas (Cheng FK el. al. Bioorg Med Chem Lelt 2006, 16, 3376. Las oximas se hacen reaccionar con n-clorosuccinimida para obtener la clorooxima correspondiente (111) (Balachandran Seto al. Bloor9 Med Chen Let!. 19,2009,4773-4776).
Esquema (1 )
f)
ñ ñ
F-'el F' '( 'el
'C_ F-.X.'el
_
e l "N-OHo N-OH
11 111
La clorooxima (111) se usa in situ para formar el nitrilóxido (IV), y una cicloadición al dipolarófilo apropiado produce eI3-fenil-5-metilisoxazol apropiado (VI)
Esquema (2\
E F ,9 CI ~
F ,9 el "" I ~
)?t -e )-~"-CH3
,
1'1
CI N-O el \-OH N
Ó In IV V VI
5 El producto isooxazólico (VI) se puede convertir con el reactivo de Bredereck (VII), en tolueno a reflujo, en la enamina apropiada (VIII) (Bredereck H el. al. Chem Ber 101,1968, 41-50).
Este cmps enamínioo (VIII) se trata con un anhídrido de ácido o con un ácido activado apropiado (IX) hasta el
intermedio clave fen il-dimetilamino-trifluoro-oxobutenil-isoxazol (X). Este intermedio se ca lienta con una hidrazina 10 sustituida (XI) para obtener el pirazol como producto final (en la presente memoria, Compuesto 3)
Este método conduce al isómero 4-fenil-5-trifluorometil-1 H-pirazolilico, este es como se describe en el Esquema
(3) el pirazol con el grupo fenilo adyacente al grupo trifluorometilo.
Esquema (3)
C02Me
+
-f el
~
11 N,
O
O
IV
V
J
tolu,"",
j
a reflujo
CH,
el FÓ O
+
I "-,GH3
N-O
N
VIII " CH3
IX
nCM
"
J
CH, CH,
, ,
o
",N' eH
I O'
+
F-Q-N,H
_ _ -NHz
F F
X XI
'''0001 .
¡
a reflUjO
el
Compuesto 3
La clase de compuestos de la presente invención es útil para el desarrollo de medicamentos inmunomoduladores y antiinflamatorios, o, más generalmente, para el tratamiento de enfermedades en las que es beneficiosa la inhibición de interleucina-17 (IL-17) y/o interferón.y (INF-y)
Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con o mediadas por citocinas inflamatorias, tales como psoriasis, artropatía psoriásica, tiroiditis autoinmunitaria, enfermedad de Grave, artritis reumatoide, vitiligo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inftamatoria del intestino, espondilitis anquilosante, diabetes tipo 1, esclerosis múltiple, celiaquia, lupus eritematoso sistémico, uveítis, enfermedad de Behcet, dermatitis atópica, liquen plano, síndrome de Sjagren, hemia de disco espinal, acné, reacción de injerto frente a hospedante, reacción de hospedante frente a injerto, y osteoartritis.
Ejemplos
Se adquirieron los siguientes compuestos: Terc-butoxi-bis(dimetilamino)metano (Apollo Scientific LId, UK)
2.
3-(2-Cloro-6-ftuorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxilato de metilo (Apollo Scienlific LId, UK)
3.
3-(2-Cloro-6-ftuorofenil)-5-melilisoxazol-4-carbonitrilo (Fisher Scienlific GmbH, UK) 4 Hidrocloruro de metilamina (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Alemania)
5.
Oxima de 2-cloro-6-f1uorobenzaldehído (Fisher Scienlific GmbH, UK)
6.
N-Clorosuccinimida, NCS (Acros Organics BVBA, Bélgica) 7 Aceloacelato de etilo, acetoacetato de metilo (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Alemania) 8 Anhídrido trifluoroacético (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Alemania)
g. Hexaftuorofosfalo de 2-(1 H-benzotriazol-l-il)-I , 1 ,3,3-letrameliluronio, HBTU (Ires Biotech GmbH, A lemania)
10 Hidroxibenzolriazol, HOBT (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Alemania)
11 . 3-(2-Cloro-6-ftuorofenil )-5-[2-( d imetilamino )-1-(2 -etoxi-2-oxoacetil )vinil]-4-isoxazolcarboxilato de metilo (Quey Organics LId, UK)
12.
Hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, EDC (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Alemania)
13.
Hidrazinas (ABCR GmbH & Co. KG, Alemania)
14.
Disolventes en general (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Alemania) 15 N,N-Diisopropiletilamina, DIPEA (ACROS Organics, Bélgica)
16. Cloruro de amonio p.a. (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Alemania)
17 2,4-Disulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1 ,3,2,4-ditiadifosfetano, reactivo de Lawesson (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Alemania)
18.
1 ,2-Dicloroetil etil éter (ABCR GmbH & Co. KG, Alemania)
19.
Azida sódica (AeROS Organics, Bélgica) 20 N,O-Dimetilhidroxilamina (ChemPur GmbH, Alemania) 21 Hidruro de litio y aluminio (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Alemania)
22. Isocianuro de tosilmetilo, TosMIC (ACROS Organics, Bélgica) Síntesis de compuestos de fórmula m Los compuestos de fórmula (1) se obtuvieron a través de la ruta sintética descrita en el esquema (1). El 3-(2
cloro-6-fluorofen il)-5-metilisoxazol-4-carboxilato de metilo se adquirió de Apollo Scientific LId, Whitefield Rd, Bredbury, Stockport, Cheshire, SK6 2QR. El reactivo de Bredereck (terc-butoxi-bis(dimetilamino)metano) se adquirió de Apollo Scientific Ud, Whitefield Rd, Bredbury, Stockport, Cheshire, SK6 2QR. El anhídrido triftuoroacético se adquirió de Acros Organics BVBA, Janssen Pharmaceuticalaan 3a, 2440 Geel, Bélgica El hidrocloruro de 3-clorofenilhidrazina se adquirió de Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, USA.
Síntesis de derivados de benzaldoxima mostrados de manera ejemplificativa para oxima de 2-cloro-6nuorobenzaldehído
A una mezcla agitada de 2-cloro-6-ftuorobenzaldehído (5 g, 31,5 mmoles), etanol (10 mi), hielo yagua (30 mi) e hidrocloruro de hidroxilamina (2,8 g, 40,3 mmoles), se añadió una disolución acuosa de NaOH (3,6 g, 90 mmoles en 5 mi de agua). La mezcla se agitó durante una hora y se extrajo con 40 mi de éter para eliminar las impurezas. La capa acuosa se neutralizó con HCI y se extrajo con éter (2x50ml). Los extractos se secaron sobre
15 Na2S04 y se evaporaron para dar 5,19 g de la aldoxima (rendimiento 93%)
Síntesis de 3 (2 cloro 6 fluorofenill 5 metilisoxazol-4 carboxilato de etilo
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A una disolución de oxima de (E)-2-cloro-6-fluorobenzaldehído (2 g) en 10 mi de dimetilformamida (DMF) a temperatura ambiente se añadieron 0,23 9 de N-clorosuccinimida (NCS). Se burbujeó cloruro de hidrógeno seco en la disolución de DMF hasta que la temperatura de reacción aumentó hasta 35OC. Después, se añadieron en porciones 1,21 9 de N-cloro-succinimida, la temperatura se mantuvo a 35 -45OC. La mezcla de reacci6n se
25 enfri6 hasta la temperatura ambiente y se vertió en 30 mi de hielo y se extrajo con éter. Los extractos combinados se secaron y se evaporaron para dar 2,5 g de cloruro de 2-cloro-6-ftuoro-N-hidroxibencimidoilo como un aceite amarillo
Una disolución de acetoacetato de etilo sódico [a partir de sodio (0,33 g). etanol seco (10 mi) y acetoacetato de etilo (1,75 g)] se añadió lentamente a una disolución agitada del cloruro de hidroxamoilo (2,5 g) en 20 mi éter a O -3°C. La mezcla se dej6 calentar hasta la temperatura ambiente toda la noche, y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se agit6 con agua y éter, el extracto etéreo se evapor6, y el producto se purificó mediante cromatografía en columna (hexano) para dar 2,2 g de 3-(2-cloro-6-fluorofenil }-5-metilisoxazol-4-carboxilato de etilo como un aceite incoloro. Resultado de LC/MS [M+H( 283,95; RMN 'H (DMSO-d6; CCI,): 0,98-,1,03 (3H, t,
35 CH3), 2,77 (3H, s, CH3), 4,05-4,12 (2H, q, CH2), 7,39-7,67 (3H, m, CH-arom.)
Síntesis de 3 (26 diclorofenill 5 metilisoxazol-4-carboxilato de metilo
(yC' ~N_OH
CI CI
A una disolución de 0,1 9 (0,4455 mmoles) de alfa-cloro-2,6-diclorobenzaldoxima en 5 mi de 3-oxobutanoato de meti10 se añadieron 0,11 mi (1,5 eq) de diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante 24 h, después el acetato de etilo se eliminó a vacío. El residuo se secó a alto vacío, y el producto bruto se trituró en agua hasta que se volvió sólido. El sólido se separó por filtración y se purificó adicionalmente mediante recristalización en una
45 mezcla de agua-metanol. Los cristales se separaron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida para producir 248 mg (87%) de 3-(2,6-diclorofenil}-5-metilisoxazol-4-carboxilato de metilo. Resultado de LC/MS [M+H( 286,12; RMN 'H (DMSO-d6; CCI,): 2,77 (3H, s, CH~-isooxazol), 3,28 (3H, s, CH~-metoxi). 7,547,65 (3H, m, aromático)
Partiendo de benzaldehído sin sustituir, 4-clorobenzaldehído, 2-ftuorobenzaldehído, 2-dorobenzaldehído, 2,4
diclorobenzaldehído, 4-metoxibenzaldehído, 3-fluorobenzaldehído, 2,6-diclorobenzaldehído, 2,4
diclorobenzaldehído, 3-fluomisonicotinaldehído o 3,5-dicloroisonicotinaldehído, y usando 3-oxobutanoato de
metilo o de etilo, las rutas sintéticas mencionadas anteriormente se usaron para sintetizar los bloques de construcción de S-metil-3-fen ilisoxazol-4-carboxilato de metilo o de etilo diferentemente sustituidos requeridos para la preparación de los ejemplos respectivos de esta invención, por ejemplo·
3-(2 4-Diclorofenill-S-metilisoxazol-4-carboxilato de etilo aceite rendimiento 82%
RMN 'H (DMSO-De, CCI4): 1,10 (3H, 1, CH3), 2,74 (3H, s, CH3), 4,10 (2H, q, CH2), 7,42 (1H, d, CH-arom.), 7,47 (1H dd, CH-arom.), 7,59 (1H, d, CH-arom.).
3-í4-Metoxifenill-S-metilisoxazol-4-carboxilato de metilo rendimiento 65%
RMN lH (DCCI3): 2,71 (3H, s, CH3), 3,79 (3H, s, OCH3), 3,85 (3H, s, OCH3), 6,97 (2H, AB-sisL, CH-arom.), 7,60 (2H AB-sisl. , CH-arom.).
Síntesis de 3 í2--cloro 6 fluorofenill 5 (2 Idimetilaminolvinillisoxazol-4--carboxilato de metilo
tolueno
° \ 0
N+
+ -< 6h a reflujo
I N I
A una disolución de 0,1 9 (0,3708 mmoles) de 3-(2-cloro--6-ftuorofenil)-S-metilisoxazol-4-carboxilato de metilo en 10 mi de tolueno seco se añadieron 0,15 mi (0,7417 mmoles) de terc-butoxi-bis(dimetilamino)metano. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h.
La mezcla se concentró a vacío y se secó a alto vacio. Se añadió éter de petróleo al residuo oleoso, y se desarrolló un producto cristalino. El producto se recogió mediante filtración, y se obtuvieron 0,070 9 (rendimiento teórico: 58%) de producto limpio. Resultado de LC/MS [M+H( 325,0; RMN l H (DMSO-da; CCI4): 3,02 (6H, s, NCH3), 3,53 (3H, s, CH3), 5,54-5,58 (1H, d, CH), 7,72-7,76 (1H, d, CH), 7,32-7,38 (1H, dd, CH-arom.), 7,44-7,47 (1 H, d, CH-arom.), 7,56-7,58 (1H, d, CH-arom.)
Síntesis de 3-(2 --cloro-6-ftuorofeni 11-5-(1-( d imetilamino )-4 4 4-triftuoro-3-oxobut-1-en-2 -iIlisoxazol-4-carboxil ato de meti lo
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DCM seco
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A una disolución de 0,5 9 (1,5397 mmoles) de 3-(2--cloro--6-fluorofenil)-5-[2-(dimet ilamino)vinil]isoxazo1-4carboxilato de metilo en 20 mi de diclorometano seco se añadieron gota a gota, bajo enfriamiento con un baño de hielo, 0,32 mi (2,309 mmoles) de anhídrido triftuoroacético. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla se concentró a vacío y se secó a alto vacío. El residuo oleoso se cristalizó con éter de petróleo, y el producto se recogió mediante filtración para obtener 0,604 g (rendimiento teórico: 94%) de producto limpio. Resultado de LC/MS [M+H( 420,9; RMN l H (DMSO-da; CCI4): 2,63 (3H, s, NCH3), 3,40 (3H, s, N-CH3), 3,59 (3H, s, CH3), 7,40-7,46 (1H, dd, CH-arom.), 7,51-7,55 (1 H, d, CH-arom.), 7,647,66 (1 H, d, CH-arom.), 8,12 (1H, s, eH)
Síntesis de 3-(2--cloro-6-ftuorofen iIl-5-( 1-(3-clorofen ill-S-(trifluorometil )-1 H-pirazol-4-illiso xazol-4-carboxilato de metjlo (ejemplo 11)
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A una disolución de 0,5047 9 (1,1994 mmoles) de 3-(2--cloro-6-ftuorofen il)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-triftuoro-3oxobut-1--en-2-il)isoxazol-4--carboxilato de metilo en etanol seco se añadieron 0,1790 g (0,9995 mmoles) de 3clorofenilhidrazina y 0,17 mi (0,9995 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina (DIPEA). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. El producto se aisló usando cromatografía en columna (éter de petróleo:éter dielílico 80:20), y se obtuvieron 0,305 g (rendimiento teórico: 61%) de producto limpio (ejemplo 11). Resultado de LC/MS [M+H] ·499,8; RMN lH (DMSO-d6; CCI4): 3,66 (3H, s, CH3), 7,45-7,50 (1H, dd, CH-arom.), 7,55-7,58 (1H, d, CH-arom .), 7,65-7,77 (1H, d, CH-arom.), 7,65-7,77 (1H, dd, CH-fen ilhidrazina arom .), 7,65-7,77 (1H, d, CH
5 fenilhidrazina arom.), 7,85 (1 H, s, CH-fenilhidrazina arom), 8,56 (1H, s, 1-pirazol)
La síntesis de los compuestos de éster metílico de los ejemplos 1, 3, 4, 5, 7,12,14,33,46,47,48,50,51,52, 53,54,61,67,68,69,70,73,74,79, 80,81,82,84,85, 86,87, 88, 92, 95,96, 97, 106, 107, 109, 111, 116, 119, 8-20 Y 8-30 se llevó a cabo de forma análoga a la síntesis anterior del compuesto del ejemplo 11, usando los
10 bloques de construcción de 5-(1-(dimetilamino}4,4,4-triftuoro-3-oxobut-1-en-2-il)-3-fenilisoxazol-4-carboxilato de metilo apropiadamente sustituidos y los derivados de arilhidrazina apropiadamente sustituidos
Los siguientes ejemplos se sintetizaron de forma análoga pero usando una hidrazina no arílica: los ejemplos 28, 65, 66, 102, 103 Y 104, que incorporan isobutilhidrazina, (2,2,2-trifluoroetil)hidrazina, isopropilhidrazina, (2
15 metoxietil)hidrazina y 1, 1-dióxido de 3-hidrazinilletrahidrotiofeno, y 1-(2-hidraziniletil)piperidina, respectivamente
Síntesis de 3 (2-cloro-6 f1uorofenill 5 (1-(2 hidroxietill 5 (lrifluorometill 1H pirazol4 illisoxazol4 carboxilato de metilo (ejemplo 83)
F F F F
F F
A una disolución de 3-(2-cloro-6-f1uorofenil)-5-(1-(2-metoxietil)-5-(trifluorometil}-1 H-pirazoI4 -il)isoxazoI4
carboxilato de metilo (ejemplo 102) (27 mg, 0,06 mmoles) en CH2CI2 (1 mi) se añadió tri bromuro de boro (0,06
mmoles). La mezcla se agitó a OOC durante 1 h. La mez.cla se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato
25 de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El aceite resultante se putificó mediante pTLC (PE:EE 1:1) para producir el ejemplo 83 como un aceite (10 mg, 34%)
Síntesis de 3 (2-cloro 6 fluorofenill 5 (1-(2 clorofenill 5 (trifluorometill 1 H pirazol-4 i1lisoxazol 4 carboxilato de etilo (ejemplo 8-33)
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La reacción se llevó a cabo de forma análoga a la reacción del ejemplo 11 anterior, en la que, sin embargo, el éster metílico respectivo se sustituyó por un bloque de construcción de éster etílico, y la 3-clorofenilhidrazina se 35 sustituyó por 2-clorofenilhidrazina
La síntesis de los compuestos de éster etílico de los ejemplos 42, 8-3, 84, 8-5, 8-6, 8-7, 8-8, 8-9, 8-10, 8-11 , 8-12, 8-13, 8-14, 8-15, 8-16, 8-17, 8-32, 8-37, 8-38, B-40, 841, 8-43, 844, 845, 846, 8-47, 8-70, 8-72, 884, 8-90, 8-94, 8-95, 8 -99 Y 8-103 se llevó a cabo de forma análoga a la sintesis anterior del compuesto del
40 ejemplo 8-33, usando los bloques de construcción de 5-(1-(dimetilamino}4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-en-2-il)-3fenilisoxazol4-carboxilato de etilo apropiadamente sustituidos y los derivados de arilhidrazina apropiadamente sustituidos.
Los ejemplos 8-2 y 8-81 se sintetizaron de forma análoga pero usando {2-metoxietil)hidrazina y «tetrahidro-2H45 piran4-il)metil)hidrazina, respectivamente, en lugar de una arilhidrazina.
Síntesis de 3-(2 -cloro-6-fluofOfen il \-5-( 1 -(2 -fluorobencill-5-ltrifluorometil \-1 H-pirazol-4-illisoxazol-4-ca rboxil ato de etilo {ejemplo 8-801
A una disolución de carbazato de terc-butilo (éster terc-butílico del ácido hidrazincarboxilico) (O,3g 2,3 mmoles) y bromuro de 2-fluorobencilo (O,4g, 2,3 mmoles) en diclorometano (4 mi) se añadió trietilamina (0,3 mi, 2,3 mmoles). La mezcla se agitó a 700C durante 4 h. La mezcla se diluyó entonces en acetato de etilo y se lavó con agua (3 x), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 380 mg como un
10 sólido blanco (rendimiento 76%). RMN lH (CDCI3): 1,45 (s, 9H), 4,052 (s, 2H), 7,00-7,40 (m, 4H)
Se trató 2-(2-fluofObencil)hidrazincarboxilato de terc-butilo (0,5 g, 2,27 mmoles) disuelto en diclorometano (4 mi)
con Hel 4M en dioxano (0,8 mi, 22,7 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. El
disolvente se concentró a presión reducida. El producto se liofilizó para dar la bencilhidrazina no protegida como
15 un sólido blanco (200 mg, rendimiento 66%). La última etapa (formación de la unidad de N-pirazol sustituido) se llevó a cabo como se describe para el ejemplo 11, y dio 489 mg del producto como un sólido amarillo pálido (rendimiento 81%). Resultado de LCfMS (M+H( 512,04; RMN lH (CDCh): 1,03 (t, 3H), 4,12 (q, 2H), 5,61 (s, 2H), 7,10 (m, 4H), 7,38-7,48 (m, 3H), 8,04 (s, 1H)
20 La síntesis de los compuestos de los ejemplos 101 , 8-85, 8-96, 8-97 Y8-104 se llevó a cabo de forma análoga a la síntesis anterior del compuesto del ejemplo 8-80.
Síntesis de 3-(2-cloro-6 -fluorofenil )-5-( 1-(3-clorofeni 1l-5-(trifluorometil \-1 H-pirazol-4-il }-N-metoxi-N-metil isoxazol-4carboxamida (ejemplo 63)
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DIPEA FO N
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Se disolvió N,O-Dimetilhidroxilamina (1,780 g, 18,243 mmoles) en THF seco (100 mi). La disolución se enfrió hasta aoc , y se añadió DIPEA (3,0 mi, 18,2427 mmoles). Entonces se añadió cloruro de 3-(2-cloro-6-fluorofenil }
30 5-metilisoxazol-4-carbonilo en porciones, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se evaporó. Se añadió agua, y el matraz se colocó en el frigorifico durante 2 días. El sólido blanco obtenido se filtró, se lavó con una disoluciÓfl acuosa al 5% de NaHC03, y se secó para dar 5,2 9 de la amida de Weinreb como un sólido blanco (rendimiento 95%).
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N ' F
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F F
,
La conversión de la amida de Weinreb, 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-metoxi-N,5-dimetilisoxazol-4-carboxamida, en 3-(2-cloro-6-fluorofenil )-5-( 1-( di metilamino)-4 , 4, 4-trifluoro-3-oxobut-1-en-2 -i I)-N-metoxi-N-meti lisoxazol-4carboxamida y subsiguientemente en el producto final del ejemplo 63 se llevó a cabo de forma análoga a la síntesis mencionada anteriormente del ejemplo 11.
La síntesis del compuesto del ejemplo 135 se llevó a cabo de forma análoga a la síntesis anterior del compuesto del ejemplo 63.
Procedimientos de saponificación esterificación yamidación
Síntesis de 3-( 2-cloro-6-f1 uorofenill-5-( 1-(2 -fluorofeni 1l-5-(trifluoro metil )-1 H-pirazol-4-il }-N-metilisoxazol-4carboxamida (ejemplo 19)
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Saponificación ·
15 Se disolvieron 100 mg (0,27 mmoles) del compuesto del ejemplo 1 en una mezcla de 10 mi de etanol/agua 1:1, y se añadió una disolución de 100 mg de NaOH (2,5 mmoles) en 5 mi de agua. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. El etanol se evaporó a vacío, y se añadió agua para ajustar el volumen hasta 10 mI. La mezcla se filtró para eliminar el material insoluble, y la disolución se ajustó a pH 1 con HCI concentrado. El precipitado que se desarrolló se recogió mediante filtración, se lavó con agua, y se secó a vacío para producir 91
20 mg (93%) de ácido 3-(2-cloro-6-f1uorofenil)-5-(1-(2-f1uorofenil)-5-(trifluorometi1}-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4carboxil ico
Amidación:
25 Una disolución de 91 mg de ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-ftuorofenil)-5-(trifluorometi1)-lH-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilico (0,197 mmoles) en 5 mi de S02CI2 se calentó a reflujo durante 2 horas. La disolución se concentró a vacío y se secó a alto vacío. El residuo, cloruro de 3-(2-cloro-6-f1uorofenil}-5-(1-(2-fluorofenil}-5(trifluorometil )-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carbonilo, se disolvió, sin purificación adicional, en 3 mi dioxano seco. A esta disolución se añadieron 60 mg (0,88 mmoles) de hidrocloruro de metilamina y 1,96 mi de trietilamina. La
30 mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo se trituró con hexano. El precipitado se re~ió mediante filtración, y se obtuvieron 30 mg (31%) del ejemplo 19. Resultado de LC/MS [M+H] · 482 ,9; RMN H (DMSO-de; CCI4 ): 2,609-2,619 (3H, s, CH3), 7,419-7,737 (7H, m, arom.), 8,161 (1 H, s, NH), 8,472 (CH-pirazol)
35 La síntesis de las N-metilcarboxamidas de los ejemplos 32, 37, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 62, 75, 93, 96, 98, 105, 110, Y113 se llevó a cabo de forma análoga a la síntesis anterior del compuesto del ejemplo 19
Los siguientes compuestos de ácido se obtuvieroo usando el protocolo de sapooificación descrito anteriormente para la producción de ácido 3-(2-cloro-6-fluOfofenil)-5-( 1-(2-fluoríenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4
40 carboxilico: ejemplos 91,108,114, B-18, B-19, B-42, Y 8 -86
Síntesis de 3-'2-cloro-6-fluorofen in-5-' 1-'3-clorofenil )-5-'trifluorometi 1)-1 H-pirazol-4-iIli soxazol-4-carboxamida (ejemplo 121)
CI
CI
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F~F () NaOH F F .ó NH4 CI CI NO .'
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DIPEA FOJ.-NH2
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La saponificación del ester del ejemplo 11 se logró siguiendo la descripción para el ejemplo 19, primera etapa, 5
para dar ácido 3-(2-cloro-6-fluorofeni I )-5-( 1-(3-clorofen il )-5-(trifluorometil )-1 H-pirazol-4-il )isoxazol-4-carboxí lico con 89% de rendimiento. A una disolución de 6,0 9 (12,34 mmoles) de ácido 3-(2-doro-6-ftuorofenil}-5-(1-(3clorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxílico y 1,98 9 (37,021 mmoles) de cloruro de amonio en 20 mi de DMA seca se añadieron 9,36 9 (24,681 mmoles) de HBTU y 6,45 mi (37,021 mmoles) de DIPEA. La mezcla se agitó 3 horas a r.t., se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacciórJ y se lavó dos veces con hidrogenocarbonato de sodio (5%, ac) y ácido cítrico (5%, ac). La capa orgánica se secó sobre sulfato de ma9nesio anhidro, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo oleoso se volvió sólido al secarlo a vacío. El sólido se lavó con éter de petróleo, se filtró y se secó a vacío para producir 5,37 9 (90%) del ejemplo 121 . Resultado de LCfMS MH+: 484,83; RMN 'H (DMSO-de; CCI4): 7,39-7,78 (7H, m, CH-arom. 2H NH2), 8,43 (1H, s, CH-piraz.)
La síntesis de la carboxamida del ejemplo 124 se llevó a cabo de forma análoga a la síntesis anterior del compuesto del ejemplo 121 .
Además, la síntesis de las siguientes carboxamidas N-sustituidas de forma diferente se llevó a cabo de forma análoga a la síntesis anterior del compuesto del ejemplo 121, en cada caso usando la amina apropiada: ejemplos 2, 16,17, 18,20, 21,22, 23,24,118,127, Y 132
Síntesis de (3-(2-cloro-6-fluorofenill-5-( 1 -( 3-clorofenill-S-<trifluorometil)-1 H-pirazol-4-illisoxazol-4il)(morfolino)metanona (ejemplo 8-35)
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Se disolvieroo ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-( 1 -(3-clorofenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4
carboxílico (50 mg, 0,0001 mmoles), morfolina (9 mg, 0,0001 mmoles), HOBt (14 mg, 0,0001 mmoles) y EDCI (19 mg 0,00012 mmoles) en 1 mi de DMF seca. Se añadió N-metilmorfolina (100 IJI, 0,001 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadieron de nuevo morfolina, HOBt, EDCI y N
metilmorfolina en las proporciones mencionadas anteriormente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La DMF se eliminó mediante evaporación. Se añadió una disolución acuosa de ácido cítrico al 5% El precipitado se filtró y se secó. El producto (ejemplo 8-35) se purificó mediante pTLC (PElEE 5f5) para dar 26 mg de un aceite amarillo (rendimiento 45%). Resultado de LCfMS MH+: 554,7; RMN 'H (CDCb): 8,15 (1H, s, CHpiraz.), 7,35-7,6 (6H, m, CH-arom), 7,15 (1H, 1, CH-arom), 3,6 (4H, m, CH2-morfolina), 3,18 (4H, m, CH2morfolina).
Se obtuvieron compuestos amídicos adicionales como se describe anteriormente para el compuesto B-35, usando, en cada caso, la amina apropiada: ejemplos 8-34, 8-49, 8-50, 8-51, 8-52, 8-53, 8-54, 8-55, 8-56, 8-57, 8-58,8 -59,8-62,8-63,8-64,8-65,8-66,8-74,8-87,8-88, 8-91, 8-93, Y 8-100 (en el último caso, la formación de amida se aplicó al sustituyente en la unidad arílica del resto de N-aril-pirazol).
Síntesis de 3-(2-cloro-6 -fluorofenil )-5-( 1-(3-clorofenill-5-(trifluorometill-1 H-pirazol-4-il }-N-metoxi-N-metil isoxazol-4carboxamida (ejemplo 63)
HBTU OIPEA
.... NO.... H
A una disolución de 10,8 9 (22,2 mmoles) de ácido 3-(2-cloro-6-ftuorofenil)-5-(1-(3-clorofenil)-5-(trifluorometil)-1 Hpirazol-4-il)isoxazol-4-carboxílico, 2,17 g (1 eq) de N,O-dimetilhidroxilamina y 8,42 9 (1 eq) de H8TU en dimetilhidroxilamina se añadieron 3,68 mi de D1PEA. La mezcla se agitó toda la noche a r.t. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se redisolvió en acetato de etilo y se extrajo con hidrogenocarbonato de sodio (5%, ac) y ácido cítrico (5%. ac). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a vacio. La TLC (6:4 éter de petróleo:acetato de etilo) mostró educto residual. El producto se aisló mediante cromatografia en columna (6:4) éter de petróleo:acetato de etilo). El producto (ejemplo 63) se secó a vacío para producir 2,28 9 (19%). Resultado de LCfMS MH+: 528,8; RMN 'H (DMSO-de; CCI4) : 3,08 (3H, s, CH3), 3,36 (3H, s, CH3), 7,40-7,81 (7H, m, CH-arom.), 8,39 (1H, s, CH-piraz.)
El compuesto del ejemplo 94 se obtuvo de forma análoga al protocolo del compuesto 63.
Esterificación:
Síntesis de 3 (2-cloro-6 f1uomfenill 5 f1·(2 fluorofenill 5 ítrinuorometill-1H oirazol4 ilJisoxazol4 carboxilato de etilo (ejemplo 42)
I EIOH
h -N F HOBT -,
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,
F F 10
A una suspensión de doruro de 3-(2-doro-6-f1uorofenil)-5-(1-(2·ftuorofenil)-5-(trifluorometi1)-1H-pirazol-4il)isoxazoI4-carbonilo (0,1 g) Y etanol (0,04 mi) en CH2C12 (1 mi) se añadieron hidroxibenzotriazol (HOBT) (50 mg) y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) (45 mg), la mezcla de reacción se agitó de forma ocasional hasta que se formó una disolución transparente, y se dejó reposar toda la noche. La disoluciórJ se
15 diluyó con agua, y la capa orgánica separada se purificó mediante cromatografía en columna (CHCI3) para dar el compuesto de éster del ejemplo 42 (rendimiento 75%). Resultado de LC/MS {M+Hr· 497,8; RMN lH (DMSO-de, CCI4): 1,03 (3H, t, CH3), 4,10 (2H, q, CH2), 7,32 (1H, 1, eH-arom.), 7,42-7,71 (6H m, CH-arom.), 8,43 (1H, s, CHpiraz.)
20 La síntesis de los compuestos de los ejemplos 77, 78, 90, 99, 100, Y112 se llevó a cabo de forma análoga a la síntesis anterior del compuesto del ejemplo 42
Síntesis de 3-(2-doro-6-fluorofeni 1l-5-f1-(2-fluorofen il \-5-llrifluoromelil \-1 R-pirazol-4-illisoxazol-4-ca rboxilalo de ¡propilo (ejemplo 43)
2-yodopropano
•
CsF
Se disolvieron ácido 3-(2 -cloro-6-f1uorofenil)-5-( 1-(2 -f1uorofenil)-5-(trinuorometil}-1 H-pirazoI4 -il)isoxazoI4 . carboxílico (30 mg, 0,064 mmoles), fluoruro de cesio (12 mg, 0,077 mmoles) y 2-yodopropano (0,008 mi, 0,077
30 mmoles) en acetonitrilo seco (1 mi), y la mezda se puso a reflujo durante 20 h. La mezda se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se purificó mediante pTLC (PElEE 9/1) para dar 26 mg de un aceite amarillo (rendimiento 79%). Resultado de LC/MS [M+H( 511 ,8; RMN l H (CDCI3): 1,02 (6H, d, 2 x CH3), 5,02 (1 H, m, CHpropilo), 7,18 (1H, t, CH-arom.), 7,28-7,61 (6H m, CH-arom.), 8,31 (1H, s, CH-piraz.).
35 La síntesis de los compuestos de los ejemplos 8-31, 8-60, 8-61, 8-73, 8-78, 8-79, Y 8-82 se llevó a cabo de forma análoga a la síntesis anterior del compuesto del ejemplo 43.
Síntesis de 5-( 1-(3-aceta midofenil )-5-(trifluoromelill-1 H-pirazol-4-i 1l-3-(2-cloro-6-f1uorofenil )isoxazol-4-carboxilalo 40 (ejemplo 8-89)
Se aplicó el mismo procedimiento de esterificación como se describe anteriormente para el ejemplo 43, 45 sustituyendo 2-yodopropano por yodometano para dar éster metílico del ejemplo 8-89 como un aceite amarillo (rendimiento 15%)
Síntesis de 3-(2-cloro-6-fluorofeni1l-5-(1-lpirid in-3-il }-5-(trifluorometill-1 H-pirazol-4-il lisoxazol-4-carboxi lato de metilo (ejemplo 8-67>
el
A una mezcla de ácido 3-(2-c1oro-6-fluorofenil)-5-(1-(piridin-3-il}-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4carboxílico (30 mg, 0,1 mmoles) en metanol (1 ,5 mi) se añadió cloruro de tionilo (5 ~I, 0,1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 h Y durante 5 h a reflujo. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua (3 x), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto (ejemplo 8-67) se purificó mediante pTLC (1:1 EElPE) para dar 3 mg de un sólido blanco (rendimiento 9%) Resultado de LCfMS MH+: 466,76; RMN lH (CDCI3): 3,19 (s, 3 H), 7,15 (t, 1H), 7,33-7,55 (m, 6H), 8,25 (s, 1H)
La síntesis de los compuestos de los ejemplos 8-69, 8-71, 8-75, 8-76, 8-77, 8-92 se llevó a cabo de forma análoga a la síntesis anterior del compuesto del ejemplo 8-67
Smtesls de 3 (2 cloro 6 fluorofenll) 5 (1 (piridin 3 il)-5 (lrifluorometil) 1 H pirazol-4 iIlisoxazol-4 carbotioato de S metilo (ejemplo 8-68)
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Se trató ácido 3-(2 -cloro-6-fluorofen il)-5-( 1-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxíli co (30 mg, 0,066 mmoles) con cloruro de tionilo (1,5 mi) y se agitó a reflujo durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El intermedio se trató con benceno (3x), y el benceno se evaporó para eliminar el agua Después, la mezcla obtenida se disolvió en benceno (1 ,5 mi), y se añadió metanotiolato de sodio (32,5 mg, 0,46 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 5 h. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua (3 x), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto (ejemplo 8-68) se purificó mediante ~TLC (1:1 EElPE) para dar 3 mg de un sólido blanco (rendimiento 9%). Resultado de LC/MS MH+: 482,76; RMN H (CDCI3): 2,33 (t, 3 H), 7,19 (t, 1H), 7,33-7,55 (m, 6H), 8,23 (s, 1H)
Síntesis de 3-(2-cloro-6 -fluorofenil )-5-( 1-(3-clorofenill-5-(trifluorometill-1 H-pirazol-4-il )isoxazol-4-carbotioato de Smetilo (ejemplo 126)
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SOCI2
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Se puso a reflujo ácido carboxílico, ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1 -(3-clorofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxílico (60 mg, 0,123 mmoles) en SOCI2 (5 mi) durante 2 horas, y el cloruro de tionilo en exceso se evaporó. El residuo se disolvió en dioxano seco (5 mi), se añadió tiometóxido de sodio (60 mg, 0,86 mmoles), y la mezcla se agitó durante 1 dia. Tras evaporar el disolvente, se añadió agua (5 mi) al residuo. La mezcla se agitó durante 30 mino a r.1. , y el sobrenadante se separó al verter la resina resultante. El producto se aisló de esta resina mediante cromatografía en columna (gel de sílice 0,040-0,100 mm, eluyente -cloroformo:hexano = 1:1). Rendimiento del ejemplo 126: 45 mg (71%) de una resina ligeramente grisácea. Resultado de LC/MS MH+ · 515,9; RMN'H (DMSO-ds; CCI4): 2,30 (s, 3 H) 7,37 (1, J=8,66 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=8,03 Hz, 1 H) 7,53 -7,61 (m, 1 H) 7,61 -7,73 (m, 4 H) 8,36 (s, 1 H)
La síntesis de los compuestos de los ejemplos 128 y 130 se llevó a cabo de forma análoga a la síntesis anterior del compuesto del ejemplo 126 Síntesis de 3-/2-clofO-6-fluorofen in-5-/ 1-/3-clorofen il)..5-ltrifluoromefl)..1 H-pirazol-4-ill-N-metil isoxazol-4carbotioamida /ejemplo 72>
el
Reactivo de
Lawesson
-
:: N--F\
NH N '=<
I el
Una mezcla del compuesto del ejemplo 190,37 g, 0,74 mmoles, reactivo de Lawesson (0,30 g, 0,74 mmoles) y
dioxano seco (10 mi) se puso a reflujo durante 1,5 horas. El disolvente se evaporó a vacío hasta sequedad, yel
residuo se crista lizó en etanol (20 mi)
10 Rendimiento del compuesto 72: 0,28 9 (73%), cristales amari llentos. Resultado de LC/MS MH+: 516,3; RMN lH (DMSO-de; CCI,): 3,03 (d, J=4,52 Hz, 3 H) 7,25 (t,J=8,53 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=8,03 Hz, 1 H) 7,48 -7,57 (m, 2 H) 7,58 -7,67 (m, 3 H) 8,05 (s, 1 H) 10,31 (d, J=4 ,52 Hz, 1 H)
La síntesis de los compuestos de los ejemplos 76, 122, 123, v125, 129, 8-101 Y 8-102 se llevó a cabo de forma 15 análoga a la síntesis anterior del compuesto del ejemplo 72. Resultado de LCfMS MH+: 502,3
Síntesis de 3-/2-cloro-6-fluorofenil )-5-/ 1-( 4-fluorofen il)..5-/trifluorometill-1 H-pirazol-4-illisoxazol / ejemplo 25)
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1 /4 Fluorofenill 5 /trifluorometill 1 H pirazol 4-carboxilato de etilo:
Se disolvieroo en benceno (10 mi) 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (18,5 g, 77,34 mmoles) y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (9,21 g, 77,34 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. El disolvente se 25 evaporó y se destiló con un aparato Kugelrohr para dar 12 9 de 2-«dimetilamino)metilen)-4,4,4-trifluoro-3oxobutanoato de etilo (rendimiento 65%).
Se disolvió fenilhidrazina (2,62g, 20,82 mmoles) en THF anhidro (100 mi), y se añadió trietilamina (2,9 mi, 20,82 mmoles). La disolución se enfrió hasta -10°C. Se añadió gota a gota una disolución de 230 «dimetilamino)metileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (5 g, 20,82 mmoles) en 20 mi de THF en 1 h. La mezcla se agitó entonces 30 mino a _10oC y después 16 h a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó. El aceite obtenido se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una disolución de hidrogencarbonato de sodio y ácido cítrico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (80:20 PE:EE) para dar 2,8 g de 1-(4-fluorofenil}-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol
35 4-carboxilato de etilo (rendimiento 44%)
N, OH , CI ' ' ,
CI N-O
TH F seco
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u~
-
N
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e(' O OC '" ,
A una disolución de 1,9243 9 (10,2571 mmoles) de oxima de (E)-1-(2-cloro-6-fluorofenil)etanona en 30 mi de
40 THF seco se añadieron gota a gota 8 mi (2 eq.) de n-butil-litio bajo argón y con enfriamiento en un baño de hielo. Se disolvieron 1,55 9 (0,5 eq.) de 1-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo en 5 mi de THF seco y también se añadieron en 5 minutos. La disolución se agitó durante 15 minutos a Ooc
A esta mezcla de reacción se añadieron 40 mi de ácido clorhídrico (disolución al 10% en agua). La mezcla se
45 calentó a reflujo durante 1 h. La disolución acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de ma9nesio anhidro, y el disolvente se eliminó a vacío, la TLC (4:1 hexano:acelato de etilo) mostró varias manchas de impurezas. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con hexano:acetato de etilo 4:1, y se obtuvieron 355 mg (rendimiento teórico 48%) del compuesto 25. LC/MS MH+: 426,0; RMN lH (DMSO-d6; CCI,): 7,17 (1H, s, isooxazol); 7,42-7,71 (7H, m, arom.); 8,48 (1H, s,
50 pirazol)
Síntesis de (El-3-(2-cloro-6-fluorofenill-5-(2-( d imetilamino 1vinillisoxazol-4-ca rbooitrilo
\
tolueno seco
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N p + \N-(0+ '" N
7h reflujo
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I .& CI
Bredereck
CI
5 A una disolución de 1,5 9 (6,3389 mmoles) de 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carbonitrilo en 100 mi de tolueno seco se añadieron 2,10 9 (12,6779 mmoles) de terc-butoxi-bis(dimetilamino)metano. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla se concentró a vacío y se secó a alto vacío. Se añadió éter de petróleo al residuo cristalizado. El producto se recogió mediante filtración, y se obtuvieron 1,791 9 (rendimiento teórico: 95,9%) de producto limpio. Resultado de LC/MS MH+· 292,0; RMN 'H (DMSO-d6; CCI4):
10 2,93 (3H, s, N-CH3), 3,17 (3H, s, N-CH3), 5,15-5,20 (1H, d, C2H2), 7,74-7,78 (1H, d , C2H2), 7,45-7,52 (1H, dd, CH-arom.), 7,57-7,59 (1 H, d, CH-arom.), 7,65-7,71 (1H, d, CH-arom.)
Síntesis de (ll 3 (2 cloro 6 fluorofenill 5 (1 (dimetilaminol-44 4 trifluoro 3-oxobut 1-en 2 illisoxazol 4-carbonitrilo
\ \
N-NF FO DCM seco
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2h rt
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15 ~ CI CI
A una disolución de 0,5 9 (1 ,7140 mmoles) de (E)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(2-(dimetilamino)vinil)isoxazol-4carbonitrilo en 20 mi de diclorometano seco se añadieron gota a gota, bajo enfriamiento con un baño de hielo, 0,36 mi (2,5710 mmoles) de anhídrido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a r.1. Después,
20 la mezcla se concentró a vacío y se secó a alto vacío, se añadió éter de petróleo al producto cristalizado, y se recogió mediante filtración para obtener 0,625 9 (rendimiento teórico: 94%) de producto limpio. Resultado de LC/MS MH+: 388,0; RMN'H (DMSO-d6; CCI4): 2,75 (3H, s, N-CH3), 3,46 (3H, s, N-CH3), 7,53-7,59 (1H, dd, CHarom.), 7-64-7,67 (1 H, d, CH-arom.), 7,73-7,81 (1 H, d, CH-arom.), 8,23 (1 H, s, CH)
25 Síntesis de 3-(2-cloro-6-fluorofenil1-5-(1-(3-clorofenil 1-5-ftrifluorometill-1 H-pirazol-4-i llisoxazol-4-carbon itrilo (ejemplo 491
FN'\ 1:;N-OCI
etanol seco
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3h reflujo
"={ -N-O F~F
CI
30 A una disolución de 0,1 9 (0,2579 mmoles) de (l)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carbonitrilo en etanol seco se anadieron 0,0462 9 (0,2579 mmoles) de 3clorofenilhidrazina y 0,78 mi (0,2579 mmoles) de DIPEA. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h La mezcla se concentró a vacío y se secó a alto vacío. La mancha superior se aisló usando la cromatografía de capa fina preparativa, y se obtuvieron 0,0037 9 (rendimiento teórico: 3,0%) de producto limpio, compuesto 49
35 Resultado de LC/MS MH+: 466,9; RMN 'H (DMSO-d6; CCI4): 7,73-7,97 (6H, m, CH-arom.), 8,04 (1H, s, CHarom.), 8,81 (1H, s, CH-piraz.)
La síntesis del compuesto del ejemplo 120 se llevó a cabo de forma análoga a la síntesis anterior del compuesto del ejemplo 49.
Síntesis de 3-/2-clofO-6-fluorofen in-5-/ 1-/3-clorofen il)..5-ltrifluoromefl)..1 H-pirazol-4-ill-N-metil isoxazol-4carbotioamida /ejemplo 64>
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A una disolución enfriada (congelada) de (E)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(2-(dimetilamino)vinil)isoxazol-4carboxilato de metilo (85 mg, 0,26 mmoles) se añadió una mezcla de dioxano absoluto (2,3 g) Y base de Hünig (156 mg, 1,20 mmoles), cloruro de 2,2,3,3-tetrafluoropropanoilo (129 mg, 0,76 mmoles). La mezcla de reacción (disolución) se dejó derretir y se mantuvo durante 1,5 h a r.1. La TLC en EtOAcJC7H,6 9f1 no mostró material de partida y un solo producto. La disolución se evaporó hasta sequedad, el residuo oleoso se trató mediante hexano hirviendo, que se concentró para dar (E)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-S-(1-(dimetilamino)-4,4,5,5-tetrafluoro-3oxopent-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo puro. El aceite residual, (E)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1 (dimetilamino)-4,4,5,5-tetrafluoro-3-oxopent-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo, se usó para reacciones posteriores sin purificación adicional.
El trata miento de (E)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-( 1-( dime ti lam ino)-4,4,S, 5-tetrafluoro-3-oxopent-1-en-2 -i I)isoxazol4-carboxilato de metilo bruto (116 mg) con hidrocloruro de 3-fluorofenilhidrazina (42 mg) en etanol mediante un procedimiento estándar dio 96 mg (73%) de compuesto 64 puro. Resultado de LCfMS MH+: 516,8; RMN ' H (400 MHz, DMSO-de) ó ppm 3,55 -3,78 (m, 13 H) 6,55 -6,95 (m, 5 H) 7,24 -7 ,53 (m, 20 H) 7,55 -7,73 (m, 8 H) 8,33 (s, 4 H)
Síntesis de 3-/2-clofO-6-fluorofenil )-5-/ 1-/3-fluorofenill-S-/trifluorometil )-1 H-pirazol-4-illisotiazol-4-carboxilato de metilo (ejemplo 137)
el el
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F F F F
NaoH
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F
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OH :,N-Q N
F
F
Se disolvieron 0,32 9 de ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(3-fluorofenil)-S-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)isoxazol4-carboxílico (0,70 mmoles) en disolución acuosa de NaOH (20 mi de agua + 0,115 9 de NaOH). Se añadió bromo (0,34 g, 2,1 mmoles) lentamente y gota a gota a esta disolución con agitación y enfriamiento (O -5°C). La agitación se continuó durante 2 horas a O-5°C Y durante 2 días a r.t. El precipitado se separó por filtración y se suspendió en disolución acuosa de NaOH al 5% (10 mi). Tras 2 horas de agitación, los sólidos se separaron por filtración, se lavaron con agua y se secaron al aire para producir 0,15 9 (0,30 mmoles, 42%) del compuesto 137 como cristales blancos. Resultado de LC/MS MH+: 505,7; RMN 'H (DMSO-de: CCI4): 7,35 -7,48 (m, 4 H) 7,52 (d, J=8 ,28 Hz, 1 H) 7,61 -7,74 (m, 2 H) 8,4 (s, 1 H)
Ejemplos adicionales que se obtuvieron de forma análoga al protocolo del ejemplo 137 son: 140, 144, 145, 8-23, 8-24, 8-25, 8-26, 8-27, 8-28, Y 8-83.
Síntesis de 3-/2-clofO-6-fluorofenil1-5-/ 1-/3-fluorofen ill-5-/trifluorometil 1-1 H-pirazol-4-iJ)isotiazol-4-ca rboxilato de metilo (ejemplo 1331
-
N'O F F el
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Una disolución de 102 mg (0,217 mmoles) de ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenit)-5-(1-(3-fluorofenil)-5-(trifluorometil)1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilico en 8 mi de SOCh se puso a reflujo durante 3 h. Los volátiles se evaporaron a vacío a conciencia. El residuo se disolvió en 8 mi de dioxano absoluto, y se añadió con agitación, gota a gota, a una mezcla de 825 mg de N2H4'H20 y 6 mi de dioxano absoluto. La TLC de la mezcla de reacción mostró un producto nuevo con R¡ menor que el ácido de partida en EtOAcJheptano, 1/1 , y mayor -en EtOAcJEiJN. Los volátiles se evaporaron, se añadió agua al residuo para precipitar un sólido oleoso rosa. El agua se eliminó, el residuo se lavó con agua , después se trató con 5 mi de agua con 10 gotas de AcOH y finalmente se lavó con agua. El producto se extrajo parcialmente mediante hexano hirviendo (38 mg), y se extrajo parcialmente mediante éter, con tratamiento posterior de la disolución etérea mediante heptano (39 mg). Rendimiento total: 77 mg (73%) del compuesto 133. Resultado de LC/MS MH+: 484,8; RMN lH (DMSO-de; Cel,): 4,49 (2H, s, NH2),
5 7,44-7,79 (7H, m, CH-arom.), 8,44 (1H, s, CH-piraz.), 9,54 (1H, s, NH)
El ejemplo 134 se sintetizó según el protocolo descrito para el ejemplo 133
Síntesis de 3-(2 -cloro-6-fluorofen il)-S-(1 -(3-fluorofenill-S-ítrifluorometil)-1 H-pirazol-4-il )isoxazol-4-amina (e jemplo 10 117)
-
El compuesto 133 (0,60 g, 1,24 mmoles) se disolvió en la mezcla de dioxano (20 mi), H20 (5 mi), HCI canco (1
15 mi). Se añadió gota a gota una disolución de NaN02 (0,532 g) en agua (10 mi), con agitación y enfriamiento (05°C). Tras agitar 30 mino a esta temperatura, la mezcla se vertió en hielo (aprox. 50 g). Se formó un residuo resinoso de azida bruta. Tras reposar toda la noche en un frigorifico, el sobrenadante se decantó. El residuo se disolvió en la mezcla de dioxano (20 mi) yagua (6 mi), y se puso a reflujo durante 30 mino El disolvente se evaporó hasta sequedad a vacio. El residuo se disolvió en una cantidad minima de cloroformo, y se aisló
20 producto puro mediante cromatografia en columna (gel de si lice 0,040-0,100 mm, eluyente -cloroformo, Rf" 0,3). Rendimiento del compuesto 117: 0,324 g (0,73 mmoles, 59%) de un sólido amari llento. Resultado de LC/MS MH+: 440,94; RMN lH (DMSO-d6; CCI4): 4,56 (2H, s, NH2), 7,36-7,68 (7H, m, CH-arom.), 8,36 (1H, s, CH-piraz.)
El ejemplo 8-36 se sintetizó según el protocolo descrito para el ejemplo 117,
Síntesis de N (3 (2-cloro 6 fluorofenil) 5 (1-(3 fluorofenill 5-(lrifluoromelill-1H pirazol-4 il)isoxazol-4-illacelamida (ejemplo 139)
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30 Una mezcla del compuesto 117 (0,167 g, 0,38 mmoles) y anhídrido acético (3 mi) se puso a reflujo durante 2 horas (hasta la ausencia de la amina de partida mediante TLC). Tras enfriar, se añadió agua (15 mi), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El sobrenadante se eliminó del precipitado oleoso de producto bruto. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice 0,040-0,100 mm, eluyente -cloroformo, Rf'" 0,25)
35 dio un aceite, que solidificó tras tratar10 con hexano. Rendimiento del compuesto 139: 0,112 g (0,23 mmoles, 61%) de un sólido amarillento. Resultado de LC/MS MH+: 483,8; RMN lH (DMSO-de; CCI,): 1,90 (s, 3 H) 7,28 (t, J=8,66 Hz, 1 H) 7,33 -7,46 (m, 4 H) 7,50 -7,S9 (m, 1 H) 7,59 -7,68 (m, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 9,SS (s, 1 H)
El ejemplo 8-39 se sintetizó según el protocolo descrito para el ejemplo 139
40 Síntesis de N-(3-(2-cloro-6-fluorofen il)-S-( 1-(3-clorofeni Il-S-(trifluorometil )-1 H-pirazol-4-iIlisoxazol-4-iIlformamida (ejemplo 8-48)
Se disolvió 3-(2-cloro-6-fI uorofenil )-5-( 1-(3-clorofen il )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il )isox azol-4-am ina ( ejemplo
8-36) (40 mg, 0,1 mmoles) en ácido fórmico (3 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. A la mezcla de reacción se añadió agua. El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y se secó a vacio. El producto se purificó mediante pTLC (EE/PE 2:1) para dar 32 mg del producto deseado (ejemplo 8-48) (rendimiento 75%). Resultado de LC/MS MH+: 484,82; RMN lH (CDCb): 6,63 (t, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,38-7,59 (m, 6H), 8,02 (s, 1 H) 8,22 (s, 1H)
Síntesis de 3-(2-c1oro-6-fluorofenill-5-11-(3-fluorofenill-3-ltrinuorometil}-1 H-oirazoI4-il! isoxazoJ4-ilformamida (ejemplo 141)
Una disolución de 130 mg (0 ,295 mmoles) de 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-11-(3-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H
pirazol-4-il]isoxazol-4-amina (ejemplo 117) en una mezda de 1847 mg (17,4 mmoles) de ortoéter trimelílico y
1660 mg (27,7 mmoles) de ácido acético se agitó a r.t. durante 1 h. La suspensión se filtró, y las sales sólidas
15 blancas obtenidas se lavaroo en el filtro con hexano. Los filtrados se combinaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se trató mediante hexano, y el extracto se purificó mediante CC sobre gel de sílice, (eluyenle EtOAc/hexano 1f1). La fracción obtenida del produclo puro (ejemplo 141) se evaporó para dar 50 mg de un aceite verdoso claro (rendimiento 36%). Resultado de LCfMS MH+: 469,04; RMN l H (400 MHz, metanold,): 7,29-7,35 (m, 1 H) 7,44 (s, 3 H) 7,46-7,SO (m, 1 H) 7,57-7,67 (m, 2 H) 7,72 (s, 1 H) 8,26 (s, 1 H)
20 N-{3-(2 -cloro-6-fluorofenill-5-11-(3-fluorofen ill-5-{trifluorometill-1 H-pirazol-4-ill-1 2 -oxazol-4-iIl-2 2 2trifluoroacelamida (ejemplo 8 22)
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25 Una mezcla de 3-(2 -cloro-6-fluorofenil)-5-( 1-3-fI uorofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-amina (ejemplo 117) (70 mg, 0,159 mmoles), dioxano (5 mi) y anhídrido trifluoroacético (50 mg) se agitó a r.1. toda la noche. El disolvente se evaporó a vacio y se añadió agua (5 mi) al residuo. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó para dar 77 mg del ejemplo 8-22 (rendimiento 90,2%). RMN lH (DMSO-D6, CCI,):
30 7,37 (m, 4H), 7,57 (m 2H), 8,26 (s, 1H), 11,29 (s, 1H).
Sintesis de {Z)-N-(3-{2 -doro-6-fluorofenill-5-{ 1-(3-fluorofeni 1l-5-(trifluorometill-1 H-pirazol-4-il )isoxazol-4-i1)-2 2 2trifluoroacetimidalo de metilo (ejemplo 136)
Una mezda del ejemplo 8-22 (30 mg, 0,056 mmoles), acetona (5 mi), K2C03 anhidro (100 mg) y CH31 (100 mg) se agitó a r.t. toda la noche. Las sales inorgánicas se separaron por filtración y se lavaron con acetona. El filtrado y el aclarado se combinaron, y el disolvente se evaporó a vaclo para dar el ejemplo 136 como una resina viscosa
40 (27 mg, 0,049 mmoles, 87,5%) como una mezcla de isómeros Z y E (según los datos de RMN lH). RMN lH (DMSO-D6, CCI4): 3,24-3,36 (m, 3H), 7,31-7,57 (m, 6H), 7,58-7,75 (m 2H), 8,23 (s, 1H).
Síntesis de N' -acetil-3-(2 -cloro-6-fluorofenil \-5-( 1-(2-fluorofenil \-5-ttrifluorometil}-1 H-oirazol-4-iIlisoxazol-4carbohidrazida (ejemplo 142)
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F
f F )loA. "~ o o
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HN , N )=1 NH, F
A una disolución de 190 mg (0,393 mmoles) de 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-il)isoxazol-4-carbohidrazida (que se sintetizó de forma análoga al procedimiento descrito para el ejemplo 133) en 5,8 mi de dioxano absoluto se añadieron 148 mg (1,885 mmoles) de cloruro de acetilo. La conversión se completó en minutos. Los volátiles se evaporaron, el residuo se volvió a evaporar con etanol. El
10 residuo se cristalizó en EtOAc -heptano para dar 175 mg (85%) del compuesto 142 como un polvo amarillo pálido. Resultado de LC/MS MH+: 526,06; RMN lH (400 MHz, metanol-d4) oppm: 1,98 (3H, s, CH3), 7,25-7,32 (1 H, m, CH-arom.), 7,41-7,48 (3H, m, CH-arom.), 7,54-7,61 (1 H, m, CH-arom), 7,64-7,74 (1H, m, CH-arom_), 8,63 (1 H, s, CH-piraz.)
15 Síntesis de 5 (1-(2 aminofenill 5 (lrifluorometil)-1 H pirazol 4 il) 3 (2-doro 6 fluorofenillisoxazol 4-carboxilato (ejemplo 8-98)
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20 Se colocó 3-(2-clom -6-fluorofenil)-5-( 1-(2-nilrofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il )isoxazol-4-carboxilato (ejemplo 8-95) (100 mg, 0,19 mmoles) en un vial en presencia de ácido acético (1,5 mi) en tetrahidrofurano (2 mi). La disolución se agitó, y se añadieron sucesivamente ácido clorhídrico concentrado (0,03 mi , 0,19 mmoles) y cinc (80,9 mg, 1,24 mmoles) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 h_Se añadió una disolución acuosa de amoniaco (25%) a la mezcla de reacción, para alcalinizarla_ La
25 mezcla se extrajo entonces con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto (ejemplo 8-98) se purificó mediante pTLC (CH2CI2/MeOH 100/5) para dar 25 mg como un aceite marrónfamarillo (rendimiento 27%). Resultado de LCfMS MH+: 494,70; RMN lH (CDCI3): 1,05 (t, 3 H), 3,80 (s, 2H), 4,18 (q, 2H), 6,85 (m, 2H), 7,11-7,45 (m, 5H), 8,23 (s, 1 H)
Síntesis de 5-( 1-(2-acetamidofenil 1-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4-iIl-3-(2-doro-6-fluorofenil lisoxazol-4-carl>oxilato (ejemplo 8-1 1
35 A una disoluciórJ de 5-( 1-(2-a minofenil )-5-(trifluorometi 1)-1 H-pirazol-4-il)-3-(2 -cloro-6-fluorofenil)isoxazol-4carboxilato de etilo (ejemplo 8-98) (21 mg, 0,04 mmoles) en ácido acético (1 mi) se añadió anhídrido acético (4 ~I , 0,04 mmoles)_ La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente_ La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua (3 x), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión
40 reducida. El aceite resultante se purificó mediante TLC (DCM:MeOH 100:5) para dar 3 mg del ejemplo 8-1 como un aceite amarillento (rendimiento 13%)_ Resultado de LCIMS MH+: 536,10; RMN lH (CDCI3): 1,05 (t, 3 H), 2,11 (s, 3H), 4,18 (q, 2H), 7,11-7,60(m, 7H), 8,33 (s, 1H) Síntesis de 3-(2-cloro-6-fluorofeni11-5-[1-(3-f1uorofenill-5-ítrifluoromefl)-1 H-pirazol-4-illisoxazol-4-ilcarbamato de metilo (ejemplo 138)
Se disolvió ácido 3-(2-cloro-6-f1uorofenil )-5-{1-(3-fluorofe nil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il] isoxazol-4-carboxi lico (103 mg, 0,219 mmoles) en cloruro de tionilo (6 mi), yse puso a reflujo durante 3 h. Los volátiles se evaporaron a vacio, el residuo se disolvió en benceno absoluto (-5 mi), y se añadieron azida sódica (281 mg, 4,322) y 10 gotas de trietilamina a la disolución (pH < 7). La suspensión se agitó durante 3 h. Los volátiles se evaporaron a 10 vacio, y el residuo se trató con 2 x 10 mi de éler. Los extraclos eléreos se evaporaron para dar un aceite viscoso marrón. Se añadió metanol (-5 mi) al aceite, y la disolución se mantuvo a r.t. duranle 1 día. Los volátiles se evaporaron a vacio, y el residuo se traló con 2 x 10 mi de heptano hirviendo, seguido de la evaporación del disolvente, dando 55 mg de producto bruto. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente EtOAc/h eptano, 1/1 vlv) dio 3-(2 -cloro-6-f1uorofenil)-5-{1-( 3-f1uorofenil)-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4-il]isoxazol-4
15 ilcarbamato de metilo puro (ejemplo 138) (45 mg, 41%). Resultado de LCfMS MH+: 498
3 (2 Cloro 6 fluorofenill 5 {1 (2 fluorofenill 1H pirazol-4 ilJisoxazol-4 carboxilato de metilo (ejemplo 89)
A) 3-(2-Cloro-6-fluorofenil )-5-( 1-( d imetila mino )-3-oxoprop-1-en-2-illisoxazol-4-carboxi lato d e metilo
Se sintetizó 3-(2-cloro-6-fluofOfenil)-5-( 1-(dimetilamino)-3-oxoprop-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo a partir de 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(2-(dimetilamino)vinil)isoxazo1-4-carboxilato de metilo, usando una formulación 25 de Vilsmeier de forma análoga a Tetrahedron Lett 1988, 29,2339
ID
30 A una disolución de 3-(2-clOfO-6-fluorofenil)-5-{2-(dimetilamino)-1-formilvinil]isoxazol-4-carboxilato de metilo bruto (36 mg, 0,102 mmoles) en etanol (460 mg) se añadió hidrocloruro de 2-f1uorofenilhidrazina (16 mg, 0,100 mmoles). La mezcla se calentó hasta 55-60<><: hasta que una muestra de TLC no mostró enamina de partida. La disolución se evaporó hasta sequedad a vacío, el residuo se extrajo con 3 x 10 mi de hexano hirviendo, y los
35 extractos de hexano se combinaron y se concentraron y se enfriaron hasta la temperatura ambiente. La cristalizaciÓfl dio 25 mg de producto deseado (ejemplo 89) (rendimiento 60%). Resultado de LC/MS MH+: 416,05; RMN l H (CDCI3): 3,67 (s, 3 H), 7,30 (t, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,57 (m, 1H), 7,93 (t, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,13 (s, 1H).
40 Ejemplos adicionales que se obtuvieron de forma análoga al protocolo del ejemplo 89 son: 115, y 8-21.
Síntesis de 3-f2-cloro-6-f1uorofenil l-S-H1 -( 4-metoxica rbonil-3-f 4-clorofenillisoxazol-5-il)..S-trifluorometil-1 H-pirazol4-ilU-isoxazol-4-carboxilato de metilo (ejemplo 131)
Al S-Cloro-3-f4-clorofenillisoxazol-4-carboxilato de metilo.
Una suspensión de 3-(4-clorofenil)-S-oxo-4,S-dihidroisoxazol-4-carboxilato de metilo (518 mg, 2,04 mmoles: el bloque de construcción está disponible comercialmente) en POC!) (3ml) se enfrió hasta O-SOC, y tras agitar, se
10 añad ió E~N (0,3ml) gota a gota. La mezcla resultante se calentó hasta 100-110oC y se agitó a esta temperatura durante 2-2,5 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo y se neutralizó con NaOH acuoso (10%). El producto se extrajo con éter y se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc 25:2) para dar 320 mg de un sólido amari llo, Rendimiento 57%, RMN lH (DMSO-D6, CCI4): 3,79 (3H, s, OCH3), 7,50 (2H, AB-sis!., CH-arom.), 7,65 (2H, AB-sis!., CH-arom. ).
Bl 3-(4-Clorofenill-5-hidrazinoisoxazol-4-carboxilato de metilo.
A una disolución enfriada con hielo de hidrato de hidrazina en MeOH (O,3ml en Sml) se añadió gota a gota 5cloro-3-(4-clorofenil)isoxazol-4-carboxilato de metilo (0,3 g, 1,1 mmoles) disuelto en CH2CI2 (2 mi). La mezcla de
20 reacción se agitó durante 2 h, Yse evaporó la mitad del disolvente. El producto se separó por filtración, se lavó con metanol frío y se secó para dar 227 mg (77%) de 5-hidrazinoisoxazol. RMN l H (DMSO-D6, CCI4): 3,1 (3H, bs, NH+H20), 3,64 (3H, s, OCH3), 4,65 (2H, bs, NH2), 7,43 (2H, sis!. AB, CH-arom.), 7,60 (2H, sis!. AB, CHarom.).
25 el 3-(2-Cloro-6-fluorofenill-5-U 1-( 4-metoxicarbonil-3-( 4-clorofenillisoxazol-5-iI)-5-trifluorometil-1 H-pirazol-4-illlisoxazol-4-carboxilalo de metilo (ejemplo 131)
La mezcla de 3-(2-cloro-6-fluorofenil )-5-(1-( d imetila mino)-4 ,4, 4-trifluoro-3-oxobut-1-en-2 -il )isoxazol-4-carboxilato de metilo (157 mg, 0,37 mmoles) y 3-(4-clorofenil)-S-hidrazinoisoxazol-4-carboxilato de metilo (0,1 g, 0,37
30 mmoles) en etanol (1 mi) se calentó a 60°C durante 5 h, la disolución se evaporó, y el producto se cristalizó en metanol para dar 86 mg (37%) del ejemplo 131. RMN lH (DMSO-D6, CCI4): 3,69 (3H, s, OCH3), 3,71 (3H, s, OCH3), 7,35 (1H, dd, CH-arom.), 7,47 (1H, d, CH-arom.). 7,57 (2H, sis!. AB, CH-arom.), 7,63 (1H, m, CH-arom.), 7,84 (2H, sis!. AB, CH-arom.), 8,74 (1 H, s, CH pirazol.).
35 Síntesis de derivados de 3-(2-cloro-6-f1uorofenill-5-(5-(etoxicarbonill-1-fenil-1 H-pirazol-4-illisoxazol-4-carboxilalo de metilo: ejemplos 6 8 9 10 13 15262934 35 38394041 y45
I I
cP PO
P \ ~~
PI
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H '~ , '" -{~N~
+ H N·N'O" ~ 2 I-R
F N-O ....J t~RF
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40 Partiendo de 3-(2-cloro-6-f1uorofenil)-S-( 1-( dimetilamino )-4-etoxi-3,4-d ioxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de
metilo, que está disponible comercialmente de Bionet Research Intermediates, el anillo pirazólico se construyó usando arilhidrazinas sustituidas de foona diferente como se describe para el ejemplo 11 .
La síntesis de compuestos de los Ejemplos Ilustrativos se describe en lo siguente:
Proced imiento general para la preparación de 5 metilisoxazol4 carboxilato mostrado de manera ejemplificativa para 3 (2 doro 6 nuorofenill 5·metilisoxazol4 carboxilato de etilo
OR,
od . CH3
'r=< A, p
R N
A
D
F H
~N
U Ol1
CI
A una mezcla agitada de aldehído A (S g, 31 ,5 mmoles), etanol (10 mi), hielo yagua (30 mi) e hidrocloruro de
hidroxilamina (2,8 g, 40,3 mmoles) se añadió una disolución acuosa de NaOH (3,6 g, 90 mmoles en S mi de
agua). La mezcla se agitó durante una hora y se extrajo con 40 mi de éter para eliminar las impurezas. La capa
15 acuosa se neutralizó con Hel y se extrajo con éter (2x50 mi) Los extractos se secaron sobre NaZS04 y se evaporaron para dar S,1 9 9 de oxima B (rendimiento 93%).
A una disolución de aldoxima B (2 g, 11 ,5 mmoles) en 10 mi de DMF se añadieron 0,23 9 (1,72 mmoles) de Nclorosuccinimida (NCS) a temperatura ambiente. Se burbujeó cloruro de hidrógeno seco en la disolución de DMF
20 hasta que la temperatura de reacción se elevó hasta 35OC. Después, se añadieron en porciones 1,31 9 (9,8 mmoles) de NCS, la temperatura se mantuvo a 35-45OC. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se vertió en 30 mi de hielo y se extrajo con éter. Los extractos combinados se secaron y se evaporaron para dar 2,5 9 de CIOfUro de hidroxamoilo C como un aceite amarillo
25 Una disolución de acetoacetato de etilo sódico [a partir de sodio (0,3 g, 13 mmoles), etanol seco (10 mi) y acetoacetato de etilo (1,7 g, 13 mmoles)] se añadió lentamente a una disolución agitada del cloruro de hidroxamoilo C (2,S g, 12 mmoles) en 20 mi de éter a O-3°C. La mezda se dejó calentar hasta la temperatura ambiente toda la noche, y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se recogió con agua y éter, el extracto etéreo se evaporó, y el producto se purificó mediante cromatografia en columna (hexano) para dar 2,2 9 del
30 derivado de isoxazol O como un aceite incoloro.
3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-S-metilisoxazol-4-carboxilato de etilo, aceite, rendimiento 67%. Resultado de LCfMS [M+H)': 283,95
35 RMN l H (DMSO-D6, CC~) : 1,06 (3H, t, CH3), 2,78 (3H, s, CH3), 4,09 (2H, q, CH2), 7,26 (lH, t, CH-arom.), 7,39 (1 H d, eH-arom.), 7,5S (1 H, m, CH-arom.).
Síntesis de 3 (2-cloro 6-fluorofenill-5-(2-ldimetilaminolvinillisoxazol-4-carboxilato de metilo
I
tolueno
\ OL r{FO ~r O I
+ N--< I
I N-6h reflujo ~~N~ el N-O
I
A una disolución de 0,1 9 (0,3708 mmoles) de 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-S-metilisoxazoI4-carboxilato de metilo en
10 mi de tolueno seco se añadieron 0,15 mi (0,7417 mmoles) de terc-butoxi-bis(dimetilamino)metano (reactivo de
Bredereck). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h.
45 La mezcla se concentró a vacío y se secó a alto vacío. Se añadió éter de petróleo al residuo oleoso, y se desarrolló un producto cristalino. El producto se recogió mediante filtración, y se obtuvieron 0,070 9 (rendimiento teórico: 58%) del derivado de vinilisoxazol. Resultado de LCfMS [M+H( 325,0; RMN l H (DMSO-ds; CCI, ): 3,02 (6H, s, N-CH3), 3,53 (3H, s, CH3), 5,54-5,58 (1H, d, CH), 7,72-7,76 (1H, d, CH), 7,32-7,38 (1H, dd, CH-arom.), 7,44-7,47 (1H, d, CH-arom.), 7,56-7,58 (1H, d, CH-arom.)
5 Síntesis de 3-(2-cloro-6-flllOrofenill-5-(1-(dimetilaminol-4 4 4-triflllOro-3-oxobut-1-en-2-illisoxazol-4-carboxilato de meti lo
r~l N-OF+F
n
DCM seco
'L( O
h
3h F I
O O N....... I I
10 A una disolución de 0,5 g (1,5397 mmoles) de 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[2-(dimet ilamillO)vinil]isoxazo1-4carboxilato de metilo en 20 mi de diclorometano seco se añadieron gota a gota 0,32 mi (2,309 mmoles) de anhídrido trifluoroacético, bajo enfriamiento con un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente
15 Después, la mezcla se concentró a vacío y se secó a alto vacío. El residuo oleoso se cristalizó en éter de petróleo, y el producto se recogió mediante filtración para producir 0,604 g (rendimiento teórico: 94%) del derivado de 5-(1-(dimetilamillO)-4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-en-2-il)isoxazol. Resultado de LC/MS [M+H( 420,9; RMN lH (DMSO-ds; CCI,): 2,63 (3H, s, N-CH3), 3,40 (3H, s, N-CH3), 3,59 (3H, s, CH3), 7,40-7,46 (1H, dd, CHarom.), 7,51-7,55 (1 H, d, CH-arom.), 7,64-7,66 (1 H, d, CH-arom.), 8,12 (1 H, s, CH).
Síntesis de 3 (2-cloro 6 flllOrofenill 5 (1 (3 clorofenill 5 (trifluorometill1 H pirazol-4 illisoxazol 4-carboxilato de metilo
etanol seco
2h reflujo
25 A una disolución de 0,5047 g (1,1994 mmoles) de 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo en etanol seco se añadieron 0,1790 g (0,9995 mmoles) de 3clorofenilhidrazina y 0,17 mi (0,9995 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina (DIPEA). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. El producto se aisló usando cromatografia en columna (éter de petróleo:éter
30 dietilico 80:20), y se obtuvieron 0,305 g (rendimiento teórico: 61%) del derivado de pirazolil -isoxazol. Resultado de LCfMS {M+H( 499,9; RMN lH (DMSO-de; CCI4): 3,66 (3H, s, CH3), 7,45-7,50 (1H, dd, CH-arom.), 7,55-7,58 (1H, d, CH-arom.), 7,65-7,77 (1H, d, CH -arom.), 7,65-7,77 (1H, dd, CH-aromo fenilhidrazina), 7,65-7,77 (1H, d, CH-arom. fenilhidrazina), 7,85 (1 H, s, CH-arom fenilhidrazina), 8,56 (1 H, s, 1-pirazol)
35 Síntesis de (El-3-(2-cloro-6-flllOrofenill-5-(2-( d imetilamino lvinillisoxazol-4-carbonitrilo
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reactivo de
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A una disolución de 1,5 9 (6,3389 mmoles) de 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-meti lisoxazol-4-carbonitrilo en 100 mi de
40 tolueno seco se añadieron 2,10 g (12,6779 mmoles) de terc-butoxi-bis(dimetilamino)metano (reactivo de Bredereck). La mezcla de reacción se ca lentó a reflujo durante 12 h. La mezcla se concentró a vacío y se secó a alto vacío. Se añadió éter de petróleo al material bruto para disparar la cristalización del producto. El producto se recogió mediante filtración, y se obtuvieron 1,791 g (rendimiento teórico: 95,9%) del derivado de vin ilisoxazol. Resultado de LC/MS MH+· 292,0; RMN 'H (DMSO-ds; CCI4): 2,93 (3H, s, N-CH3), 3,17 (3H, s, N-CH3), 5,15-5,20
45 (1H, d, ~H2) , 7,74-7,78 (1H, d , C2H2), 7,45-7,52 (1H, dd, CH-arom.), 7,57-7,59 (1H, d, CH-arom.), 7,65-7,71 (1 H, d, CH-arom.)
Síntesis de (Z)-3-(2-cloro-6-fluorofenil )-5-( 1-( d ¡met¡la mino)-4 4 4-trifluoro-3..oxobut-1-en-2 -il )isoxazol-4-carbon ¡tri lo
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DCM seco
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A una disolución de 0,5 g (1,714 mmoles) de (E)-3-(2-cloro-6-fluorofenil}-5-(2-(dimetilamino)vinil)isoxazol-4
carbonitrilo en 20 mi de diclorometano seco se añadieron gota a gota 0,36 mi (2,571 mmoles) de anhídrido
trifluoroacético con enfriamiento con un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a r.t. Después,
10 la mezcla se concentró a vacío y se secó a alto vacío. Se añadió éter de petróleo al material bruto para disparar la cristalización del producto, que se recogió mediante filtración para obtener 0,625 g (rendimiento teórico: 94%) del derivado de 5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3..oxobut-1-en-2-il)isoxaz01. Resultado de LC/MS MH+' 388,0; RMN l H (DMSO-ds; CC~) : 2,75 (3H , s, N-CH3), 3,46 (3H, s, N-CH3), 7,53-7,59 (1H, dd, CH-arom.), 7-64-7,67 (1H, d, CH-arom.), 7,73-7,81 (1H, d, CH-arom.), 8,23 (1H, s, CH)
Síntesis de 3-(2-cloro-6-fluorofenil )-5-( 1-(3-clorofenill-5-(trifluorometil )-1 H-pirazol-4-il )isoxazol-4-carbonitrilo
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etanol seco
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20 A una disolución de 0,1 g (0,2579 mmoles) de (Z)-3-(2-cloro-6-fluorofenil}-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3oxobut-1-en-2-il)isoxazol-4-carbonitrilo en etanol seco se añadieron 0,0462 9 (0,2579 mmoles) de 3clorofenilhidrazina y 0,78 mi (0,2579 mmoles) de DIPEA. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se concentró a vacío y se secó a alto vacio. La purificación se logró usando pTLC, y se obtuvieron 0,0037 9 (rendimiento teórico: 3,0%) del derivado de pirazolil-isoxazol. Resultado de LCfMS MH+: 466,9; RMN lH
25 (DMSO-de: CCI,): 7,73-7,97 (6H, m, CH-arom.), 8,04 (1 H. s, CH-arom.), 8,81 (1H, s, CH-piraz.)
Síntesis de 3-(2-cloro-6-fluorofen ill-5-( 1-(3-clorofen ill-5-lIrifluorometill-1 H-pirazol-4-ill-4-( 1 H-tetrazol-5-illisoxazol (ejemplo I 3)
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A una disolución de 0,115 9 (0,246 mmoles) de ciano-isoxazol en 10 mi de DMF seca se añadieron 0,080 9
(1 ,231 mmoles) de azida sódica y 0,065 9 (1 ,231 mmoles) de cloruro de amonio. La mezcla se agitó 4 horas a
90OC. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se lavó con acetonitrilo. El filtrado se evaporó a vacío. El residuo
35 oleoso marrón se purificó mediante pTLC (éter de petróleo:acetato de etilo 80:20 + ácido acético al 5%), y se secó a vacío para producir 49 mg (61%) del ejemplo 1-3. Resultado de LC/MS MH+: 509,71, RMN lH (DMSO-de: CCI,): 7,42-7,48 (1H, t, CH-arom.), 7,51-7,534 (1H, d, CH -arom.), 7,63-7,55 (4H, m, CH-arom), 7,81 (1H, s, CHarom.), 8,58 (1H, s CH-piraz.)
40 Los ejemplos 1-1 y 1-2 se sintetizaron de forma análoga.
Síntesis de 3-(2-dofO-6-fluorofeni n-5-( 1-(3-clorofe n il )..5-(trifluoromefll-1 H-pirazol-4-ill-4-(tiazol-2-il \isoxazol (ejemplo 1-5)
F ¡: F el
NaOH
el 7 N-Ó
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HB1U
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reactivo de Lawessoo
Se disolvieron 7,13 g (13,86 mmoles) del éster etílico en 150 mi de etanol, y se añadieron 10 mi de NaOH (2,0 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. El etanol se evaporo a vacío, y la disolución básica se ajustó a pH 2 añadiendo ácido clorhídrico (10% ac). La disolución ácida se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se secó a
10 vacío para producir 6,0 9 (89%) del ácido carboxílico correspondiente.
A una disolución de 6,0 9 (12,34 mmoles) del ácido carboxílico y 1,98 g (37,021 mmoles) de cloruro de amonio en 20 mi de DMA seca se añadieron 9,36 9 (24,681 mmoles) de HBTU y 6,45 mi (37,021 mmoles) de DI PEA. La mezcla se agitó 3 horas a r.t. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, y se lavó dos veces con
15 hidrogenocarbonato de sodio (5%, ac) y ácido citrico (5%, ac). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo oleoso se volvió sólido al secarlo a vacío. El sólido se lavó con éter de petróleo, se filtró y se secó a vacío para producir 5,37 g (90%) de la carboxamida correspondiente
20 A una disolución de 5,355 9 (11,036 mmoles) de la carboxamida en 20 mi de dioxano seco se añadieron 4,463 9 (11 ,036 mmoles) de reactivo de Lawesson. La mezcla se agitó durante 4 horas a reflujo. Después, el disolvente se elim inó a vacío. El residuo oleoso se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo 80:20) para producir 1,716 g (31%) de la carbotioamida respectiva
25 A una disolución de 1,022 9 (2,039 mmoles) de la carbotioamida en 20 mi de DMF seca se añadieron 0,5 mi (4,077 mmoles) de éter 1,2-dicloroetiletílico. La mezcla se agitó 2 horas a 90°C y después 2 horas a 130°C. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo oleoso se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo 80:20) para producir 180 mg (17%) del ejemplo 1-5. Resultado de LCfMS MH>· 524,9;
RMN lH (DMSO--d6; CCI4): o7,47-7,53 (1H, t, CH-arom.), 7,58-7,60 (1H, d CH-arom.),7,65-7,66 (1H, d, CH
30 arom,) 7,65-7,67 (1H, d, CH-arom.), 7,71-7,73 (1H, t, CH-arom.), 7,74-7,75 (1H, d CH-arom.), 7,74-7,75 (1H, s, CH-tiaz.), 7,83 (1 H, s, CH-arom), 7,84-7,85 (1 H, s,CH-tiaz.), 7,59 (1 H, s, CH-piraz.)
Se realizó una ruta alternativa para los ejemplos lB 29 Y 1B-30 mostrada de manera ejemplificativa para lB 29·
F F F reactivo de Lawesson
EDC1, NMM
Se disolvieron ácido 3-(2 -cloro-6-f1uorofenil)-5-( 1 -(2 -clorofenil }-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4carboxílico (100 mg, 0,21 mmoles), cloruro de amonio (10 mg, 0,21 mmoles), HOBt (27,8 mg, 0,21 mmoles) y EDCI (38,3 mg, 0,25 mmoles) en 2 mi de DMF seca. Se añadió N-metilmorfolina (104,2 1-'1, 2,1 mmoles), y la
react:ión se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La DMF se eliminó mediante evaporación. Se añadió una disolución acuosa de ácido cítrico acuoso al 5%. El precipitado se filtró y se secó. La mezda se purificó mediante pTLC (CH2CI2/MeOH 95/5) para dar 50 mg (rendimiento 50%) de la carboxamida respectiva
5 La etapa del reactivo de Lawesson se llevó a cabo como se describe en la síntesis del ejemplo 1-5. A una disolución de 3-(2-cloro-6-f1uorofenil )-5-( 1-(2-clorofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carbotioamida (15 mg, 0,03 mmoles) en 0,5 mi de etanol se añadió 2-cloroacetaldehído (0,046 mi, 0,4 mmoles). La mezcla se agitó durante 48 h a 85OC. La mezcla se concentró, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua (3 x), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El aceite resultante se purificó mediante pTLC
10 (DCM:MeOH 100:5) para dar 10,4 mg del ejemplo 18-29 como un aceite amarillo (rendimiento 66%). Resultado de LCfMS MH+· 524,57; RMN'H (CDCI3): (j 7,11 (m, 1H). 7,28 (m, 1H), 7,33-7,42 (m, 6H). 7,52 (m, 1H), 8,37 (s, 1 H)
Síntesis de 3-(2 -cloro-6-f1uorofenill-5-( 1-(2 4-difluorofenil )-5-ítrifluorometil )-1 H-pirazol-4-il )isoxazol-4-carboxi lato 15 de metilo (ejemplo 1-4)
el
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F I F
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':' N--R N '=-(
el
Se disolvieron 3-(2-cloro-6-f1uorofenil )-5-( 1-(3-clorofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carbotioa mida 20 (50,0 mg, 0,100 mmoles) y cloroacetona (0,04 mi de 0,5 mmoles) en 10 mi de etanol seco. La mezcla se agitó a
r.1. durante 4 h. La purificación de producto se logró mediante pTLC (éter de petróleo:acetato de etilo 80:20). El secado a allo vacío produjo 20 mg (37%) del ejemplo 1-4 como un aceite incoloro. Resultado de LCfMS MH+: 538,76
25 RMN'H (DMSO-ds; CCI4): 2,32 (s, 1H, CH3), 6,72 (s, 1H, CH-tiaz.), 7,04-7,52 (m,7H, arom.), 8,33 (s, 1H, CHpiraz.);
Síntesis de 4-bromo-3-( 2-cloro-6-fluorofenil )-5-( 1-{3-fluorofenil}-5-nrifluorometil}-1 H-pirazol-4-illisoxazol
Be,
NaOH
Se disolvieron 0,32 g (0 ,70 mmoles) del ácido carboxílico en disolución ac. de NaOH (20 mi de agua + 0,115 g de NaOH). Se añadió lentamente y gota a gota bromo (0,34 g, 2,1 mmoles) a esta disolución con agitación y enfriamiento (O-5°C). La agitación se continuó durante 2 hOfas a O-5°C, y durante 2 días a r.1. El precipitado se
35 separó por filtración y se suspendió en disolución ac. de NaOH al 5% (10 mi). Tras agitar 2 horas, los sólidos se separaron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a vacío para producir 0,15 g (0,30 mmoles, 42%) del isoxazol bromado como cristales blancos. Resultado de LCfMS MH+· 505,7; RMN 'H (DMSO-de; CCI4): 7,35 7,48 (m, 4 H) 7,52 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 7,61 -7,74 (m, 2 H) 8,4 (s, 1 H)
Síntesis de 3-(2-cloro-6-fluorofenil \-5-( 1-(3-fluorofen ill-S-(trifluoromefl \-1 H-pirazol-4-illisotiazol-4-ca rboxilato de metilo (ejemplo 1-7\
Una disolución de 102 mg (0,217 mmoles) del ácido carboxílico en 8 mi de SOCl2 se puso a reflujo durante 3 h
Los volátiles se evaporaron a vacio a conciencia. El residuo se disolvió en 8 mi de dioxano absoluto, y se añadió
gota a gota a una mezcla agitada de 825 mg de N2H4 ·H20 y 6 mi de dioxano absoluto. Los volátiles se
evaporaron, se añadió algo de agua para precipitar un sólido oleoso rosa. El agua se eliminó, el residuo se lavó
10 con agua, después se trató con 5 mi de agua con 10 gotas de AcOH, y finalmente se lavó con agua. El producto se extrajo parcialmente mediante hexano hirviendo (38 mg), y se extrajo parcialmente mediante éter con tratamiento adicional de la disolución éterea mediante heptano (39 mg) La hidrazida se logró con un rendimiento tola l de 77 mg (73%)
15 Una disolución de la hidrazida (125 mg, 0,258 mmoles) en 2,0 mi de ortoéter metílico se calentó hasta la temperatura de ebullición y se enfrió inmediatamente hasta r.t. Después, se añadieron 2 mi de orloéter metílico adicionales, y la disolución se puso a reflujo durante 1,5 días. El ortoéter en exceso se evaporó, el residuo se trató con heptano hirviendo y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente EtOAclheptano 1/3 hasta 1/1), la fracción con producto puro se combinó y se evaporó para dar 47
20 mg (37%) del ejemplo 1-7. Resultado de LC/MS MH+: 494,8; RMN lH (DMSO-d6; CCI4): 7,20 (td, J=8,53, 0,15 Hz, 1 H) 7,24 -7,44 (m, 5 H) 7,47 -7,59 (m, 2 H) 8,35 (s, 1 H) 8,40 (s, 1 H)
Síntesis de 3-í2-cloro-6 fluorofenil) 5 (1-(3 dorofenill 5--tlrifluorometil}-1H pirazol-4-il}4 (oxazol-5 illisoxazol (ejemplo 1-8\
25 HBTU
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DIPEA
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30 A una disolución de 10,8 9 (22,2 mmoles) del ácido carboxílico, 2,17 g (1 eq) de N,O-dimelilhidroxilamina y 8,42 9 (1 eq) de HBTU en DMF se añadieron 3,68 mi de DIPEA. La mezcla se agitó toda la noche a r.t. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se extrajo con hidrogenocarbonato de sodio (5%, ac) y ácido cítrico (5%, ac). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a vacío. El producto se aisló mediante cromatografía en columna (6:4 éter de petróleo:acelato de etilo) El
35 producto resultante, amida de Weinreb, se secó a vacío para producir 2,28 9 (19%).
A una disolución enfriada con hielo de 1,0 g (1 ,8895 mmoles) de la amida de Weinreb en THF seco se añadieron
0,95 mi (0,5 eq :: 2 eq de H) de hidruro de litio y aluminio. Tras agitar durante 30 min., la TLC (4:1 éter de
petróleo:acetato de etilo) no mostró más educto. Para extinguir el hidruro de litio y aluminio que queda, se anadió
40 cuidadosamente hielo a la mezcla. Para la purificación adiciona l, la disolución se diluyó con acetato de etilo y se extrajo tres veces con hidrogenocarbonato de sodio (5%, ac) y ácido cítrico (5%, ac). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a vacio El aldehido resultante se secó a vacío para producir 520 mg (58%).
45 A una disolución de 0,5 9 (1,0634 mmoles) del aldehído en metanol seco (10 mi) se añadieron cuidadosamente 5 mi de melanolalo de sodio (a partir de 83 mg de sodio en 5 mi de metanol seco) bajo argón. Tras agitar durante 5 mino a f.t., se añadieron de forma escalonada 0,25 9 (1,2 eq) de TosMIC. La mezcla se agitó a reflujo durante 2 horas. El producto del ejemplo 1-8 se aisló mediante HPLC preparativa/MS para producir 128 mg (24%) Resultado de LC/MS MH+: 50B,78
RMN 'H (DMSO-de: CCI4): 6,92 (1H, s, CH-oxazol), 7,49-7,78 (6H, m, eH-arom.), 7,87 (1H, s, eH-arom.), 8,41 (1H, s, CH-oxazoL), 8,50 (1H, s, CH-piraz.)
Se realizó una ruta alternativa para los ejemplos 18-28, 18-32 Y 18-33, mostrada de manera ejemplificativa para 10 18-28:
CI
HOBt, EDCI
Fa
MeO'Na'
N-O
CI
I~ '"
Ó F H -"'O
Se disolvieron ácido 3-(2 -cloro-6-f1uorofenjl)~5-( 1~(2-ti uorofenil)-5-{triftuorometil}-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4
15 carboxílico (0,3 g, 0,64 mmoles), N,O-dimetilhidroxilamina (0,062 g, 0,64 mmoles), HOSt (0,082 g, 0,064 mmoles) y EDCI (0,118 g, 0,76 mmoles) en 3 mi de DMF seca. Se añadió N-metilmorfolina (104 ¡JI, 6,4 mmoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La DMF se eliminó mediante evaporación. Se añadió una disolución acuosa de ácido cítrico al 5%. El precipitado se filtró y se secó. El producto se purificó mediante pTLC (PElEE 7/3) para dar la amida de Weinreb como un sólido naranja (149 mg, rendimiento 45%). Las etapas
20 subsiguientes se llevaron a cabo como se describe para la síntesis del ejemplo 1-8. En la etapa final de esta ruta sintética en conversiones similares, se observó la formación de subproducto en unos pocos casos, que resultan de una sustitución del sustituyente f1uoro aromático por metanolato, dando lugar a los ejemplos 18-31 y 18-34
Síntesis de 2-( 3·(2-cloro-6-ftuorofenill-5·(1-( 3-f1uorofeni 1l-5-ítriftuorometill-1 H-pirazol-4-il)isoxazo 1-4-illtiazol-4-o1 25 (ejemplo 1-9\
Una mezcla de 0,145 9 (0,03 mmoles) de la tioamida anterior, 0,60 9 (0,42 mmoles) de ácido bromoacélico y 5
30 mi de tolueno se calentó a reflujo durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se evaporó a vacío. El aceite espeso se lavó con agua y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando CCI4, después CHCh/CCI4 (1 :1, vlv) como eluyentes. El rendimiento de la sustancia vítrea del ejemplo 1-9 es 0,063 9 (40%). Resultado de LC/MS MH+: 525,01; RMN 'H (DMSO-d(l; CCI4): 7,60-7,94 (7H, m, eH-arom.), 8,62 (1H, s, CH-piraz.), 8,84 (1H, s, CH-liazol), 10,81 (1H, s, OH)
Síntesis de 3-(2 -cloro-6-fluorofen in-5-( 1-(3-f1uorofenil}-5-(trifluorometin-1 H-pirazol-4-il}-4-( 4-metoxitiazol-2illisoxazol (ejemplo 1-10l
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A una disolución agitada de 52 mg (0,1 mmoles) de hidroxiltiazol (ejemplo 1-9) en 5 mi de dioxano se añadieron de forma alternativa en porciones pequeñas 0,140 9 (1 ,0 mmoles) de CH31 y una disolución de 40 mg (1 ,0 mmoles) de NaOH en 1 mi de agua. El pH tiene que mantenerse a 8-9 y la temperatura a 40-50oC. Después, la mezda de reacción se agitó durante 1 hora a 40-50OC, se diluyó con 15 mi de agua, se neutralizó con HCt hasta pH 6-7. El aceite espeso se extrajo con CCI4, se secó con MgS04 y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando CCI4, después CHCI:JCCI4 (1:1, v/v) como eluyentes. El rendimiento de la sustancia vitrea del ejemplo 1-10 es 20 mg (37%). Resultado de LC/MS MH+: 539,03; RMN 'H (DMSO-de: CCI4): 3,73 (3H, s, CH3), 6,59 (1 H, s, CH-liazol), 7,52-7,78 (7H, m, CH-arom.), 8,62 (1H, s, CH-piraz.)
Síntesis de 2 -(3-(2-dOfo-6-fluorofentll-5-( 1-(2-fluorofenill-5-(trifluorometill-1 H-pirazol-4-i llisoxazol-4-il}-5-metil1 3 4-oxadiazol (ejemplo I 11>
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Una d isol ución de 3-(2 -cloro-6-fluorofenil)-5-{1-(2 -fluorofenil)-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4-il]isoxazol-4carbohidrazida (66 mg, 0,137 mmoles) en anhídrido acético (3,5 g) se mantuvo a 140°C durante 18 horas en un tubo cerrado herméticamente. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se volvió a evaporar con etanol, y se trató con heptano hirviendo. La concentración y el enfriamiento del extracto de heptano dieron un sólido. La cromatografia en columna sobre gel de silice (eluyente EtOHfheptallO, 1f1) dio 40 mg (58%) de polvo incoloro del ejemplo 1-11. Resultado de LCfMS MH+: 508,05 RMN lH (400 MHz, METANOL-d4) o ppm 2,44 (s, 3 H) 7,287,35 (m, 1 H) 7,41 -7,49 (m, 3 H) 7,69 (s, 3 H) 8,48 (d, J=0,50 Hz, 1 H)
Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo bajo irradiación de microondas como se realizó para los ejemplos 18-4, 18-10, 1B-18, 18-19 Y 18-26, mostrado de manera ejemplificaliva para 18-4.
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Una mezcla similar como se generó en la síntesis del ejemplo 1-11, que consiste en hidrazida en anhídrido acético, se calentó bajo irradiación de microondas a 1400C durante 6 h. La mezda se diluyó con didorometano y se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El produclo se purificó mediante pTLC (EEfPE 1:1)
Síntesis de N-(3-( 4-(3-(2 -cloro-6-f1uorofenil>-4-(5-metil-1 3 4-oxad iazol-2-il>isoxazol-S-il>-5-ltrifluorometil \-1 Hpirazol-1-illfenil}acetamida (ejemplo 18-11)
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Se disolvieron ácido 5-( 1-(3-acetamidofenil)-5-(triftuorometil)-1 H-pirazol-4-il )-3-(2 -cloro-6-f1uorofenil )isoxazol-4carboxilico (100 mg, 0,196 mmoles), acethidrazida (16,0 mg, 0,216 mmoles) y HATU (97,1 mg, 0,255 mmoles) en THF (2 ,00 mi). Se añadió DIPEA (2B8 1-'1, 0,589 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a r.t. durante 3,5 h. Se añadieron acethidrazida (160 mg) y HATU (100 mg) adicionales, y la agitación se continuó a r.t. durante 19 h. La
10 mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (40 mi) y se lavó con HCI ac. 1N (1 x 20 mi) yagua (2 x 20 mi). Las capas acuosas combinadas se volvieron a extraer con CH2Ci2 (20 mi), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante pTLC (EtOAc/MeOH ::: 9:1) para dar 34 mg del intermedio como aceite marrón (rendimiento 31%).
15 El intermedio N-(3-( 4-(4-(2-acetilhidrazinaca rbonil )-3-(2-cloro-B-f1uorofenil )isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil )-1 Hpirazol-1 -il)fenil)acetamida (25,0 mg, 0,044 mmoles) se disolvió en ácido acético (1,50 mi). Se añadió anhidrido acético (104 ~I, 1,1 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó en el microondas hasta 140°C durante 8 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (40 mi) y se extrajo con CH2Ci2 (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a vacío.
El residuo se purificó mediante pTLC (CH2CI2/MeOH::: 9:1) para dar 2,6 mg del ejemplo 18-11 como un sólido amarillo (rendimiento 8%). Resultado de LC/MS MH>· 546,87; RMN lH (MeOD): (j ppm· 2,05 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,33-7,B1 (m, 4H), 7,93 (s, 1H), 8,39 (s, 1H)
25 Síntesis de 3-(2-cloro-6-f1uofOfen il>-4-(5-metil-1 3 4-tiadiazol-2-ill-5-( 1-(piridin-4-il}-5-ltrifluorometill-1 H-pirazol-4illisoxazol (ejemplo 18-22)
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30 A una disolución de 3-(2-cloro-B-ftuorofen il)-5-( 1-(pirid in-4-il)-5-(triftuorometil)-1 H-pirazol-4-il )isoxazol-4carbohidrazida (0,03 g, 0,06 mmoles) en ácido acético (0,03 mi) se añadió anhídrido acético (0,01 mi, 0,06 mmoles). La mezcla se agitó a r.t. durante 2 h. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 29 mg del intermedio como un aceite marrón.
A una disolución de N' -acetil-3-(2-cloro-6-ftuOfofen il)-5-( 1-(pirid in-4-il )-5-(triftuorometil)-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4
carbohidrazida (0,029 mg, 0,01 mmoles) en dioxano (1,5 mi) se añadió reactivo de Lawesson (23,1 mg, 0,01 mmoles). La mezcla se agitó a reflujo durante 30 mino La mezcla se diluyó entonces con diclorometano y se lavó con agua (3 x), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida.
40 El producto se purificó mediante pTLC (CH2CI2:MeOH 100:5) para dar 7,7 mg del ejemplo 18-22 como un aceite (rendimiento 26%). Resultado de LC/MS MH+: 506,69; RMN lH (CDCi3): 1) ppm: 2,27 (s, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,58 (d, 1H)
45 Los ejemplos 18-20, 18-21 , 18-23, 18-27, Y 18-3 se sintetizaron de forma análoga al ejemplo 18-22.
Síntesis de N-(3-(4-(3-(2-cloro-6-fluorofeni1l-4-(5-mefl-1 3 4-tiadiazol-2-illisoxazol-S-ill-5-(trifluorometil)..1 Hpirazol-1-illfenil}acetamida (ejemplo 18-12>
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El tratamiento de N-(3-(4-(4-(2-acetilhidrazinacarbonil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil )isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil}-1 Hpirazol-1-il)fenil)acetamida con reactivo de Lawesson según el procedimiento descrito para el ejemplo 18-22 dio como resultado la formación del tiadiazol pero, de forma simultánea, la formación de una tioamida en el sustituyente arí1ico del anillo pirazólico. Para una regeneración del sustituyente acetilamínico, se disolvió N -(3-(4(3-(2-cloro-6-fluorofenil) -4-(5-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)isoxazol-5-il}-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol-1il)fenil}etanotioamida (19,0 mg, 0,032 mmoles) en CH2CI2 (2,0 mi). Se añadió ácido 3--cloroperoxibenzoico (70%, 16,2 mg, 0,065 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a r.t. durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con Na2S03 sal. (10 mi) y se agitó vigorosamente durante 10 minoEntonces se añadió NaHC03 sal. (10 mi), y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (3 x 15 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03saturado (10 mi), se secaron sobre Na2S04y se concentraron a vacío.
El residuo se purificó mediante pTLC (CH2CI2fMeOH = 95:5) para dar 10,2 mg de un sólido amarillo (rendimiento 37%). Resultado de LC/MS MH': 562,75; RMN 'H (CDCI3): (j ppm: 2,10 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 7,11 (t, 1H), 7,33 (d, lH), 7,35-7,48 (m, 2H), 7,65 (m, 3H), 8,21 (s, lH)
Síntesis de 3-(2--cloro-6-fluorofenill-5-(1-(2-fluorofenill-5-Ctrifluoromelill-1H-pirazol-4-il }4-(5--metil-1 3 4-liadiazol-2illisoxazol (ejemplo 1-12)
HBTU, DIPEA
Se disolvieron 3,44 g (7,3 mmoles) de ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil}-5-(1-(2-f1uorofenil)-5-(trifluorometi1)-1Hpirazol-4-il)isoxazol-4-carboxi lico en 19 mi de DMF. Se añadieron 2,92 g (7,7 mmoles) de HBTU y 6,06 mi (36,65 mmoles) de DIPEA a r.t .. Tras 20 minoagitando a r.t., se añadieron 1,63 g (22 mmoles) de acethidrazina, y la mezcla se agitó a r.1. toda la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (60 mi) y se lavó con 60 mi de agua La capa acuosa se volvió a extraer con EE, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó vía pTLC (CH2CI2fMeOH 95fS) para dar 1,3 g del intermedio como un sólido naranja (rendimiento 34%). La formación del tiadiazol a partir del intermedio se logró usando reactivo de Lawesson según el procedimiento descrito para el ejemplo IB-22.
Síntesis de 3-(2--cloro-6-fluorofenlll-5-(1-(3--clorofenlll-5-lInfluorometlll-l H-OIrazol-4- l-4-(1 3 4-tladlazol-2illisoxazol (ejemplo IB-8)
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Se trató 3-(2--cloro-6-fIuorofenil)-5-(1-(3--clorofenil)-5-(trifluorometil )-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-ca rbohid razida (85 mg, 0,2 mmoles) con ácido fórmico (6,4 ~I, 0,2 mmoles). La mezcla se agitó a Lt durante 72 h. A la mezcla de reacción se añadió agua, el precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y se secó a vacío para dar 61 mg del intermedio como un sólido incoloro. A una disolución del intermedio 3-(2-cloro-6-fluorofenil }-5-(1-(3-clorofenil}5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-N'-formilisoxazol-4--carbohidrazida (20 mg, 0,038 mmoles) en dioxano (2 mi) se añadió reactivo de Lawesson (0,033 mi, 0,1 mmoles). La mezcla se agitó a reflujo durante 3 h. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua (3 x), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto se purificó mediante pTLC (EEfPE 1:1) para dar 6 mg del ejemplo IB-8 como un sólido incoloro (rendimiento 31%). Resultado de LCfMS MH+: 525,72; RMN 'H (MeCO): 07,35 (t, lH), 7,49 (d, 1H), 7,59-7,71 (m, 5H), 8,37 (s, 1H), 9,38 (s, 1H)
Síntesis de 3-(2-eloro-6-fluorofenil 1-5-( 1-(3-fluorofeniI1-5-(trifluoromet-11-1 H-pirazol-4-iI1-4-(furan-3-illisoxazol (ejemplo 1-13)
El tubo se cargó con 4-bromo-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(3-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)isoxazol (30 mg, 0,06 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(O) (0,010 g), 1,5 mi de 1,2-dimetoxietano, y se purgó con 10 argón. Después, se añadieron ácido furan-3-ilborónico (0,012 g, 0,1 mmoles) y una disolución acuosa de carbonato de cesio (0 ,05 9 en 0,2 mi). La mezcla de reacciÓfl se calentó bajo irradiaciÓfl de microondas hasta 1000C durante 2 h_ El disolvente se evaporó, y el producto se aisló mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo 25:1) para obtener 5 mg (17%) de un sólido amarillento del ejemplo 1-13. Como una reacción secundaria principal, se observó hidrodesbromación _ Resultado de LC/MS MH+: 492,05; RMN 'H
15 (CDCI~; CCI,): 6,18 (1 H, m, CH-furilo), 7,12-7,53 (9H, m, CH-arom.+ CH-furilo), 7,91 (1 H, s, CH-piraz.)
El ejemplo 1-17 se preparó de forma análoga al ejemplo 1-13
Se aplicó un procedimiento similar a la sintesis de los ejemplos 1-14, IB-6, IB-7, IB-9, Y IB-24, sustituyendo
20 solamente tetraquis(trifenilfosfina)paladio(O) por diclorobis(trifenilfosfina)paladio (para el ejemplo 1-14), y para los ejemplos IB-6, IB-7, IB-9 Y IB-24 sustituyendo también una disolución acuosa de carbonato de cesio por una disolución acuosa de carbonato de sodio
Síntesis de 3-(2-eloro-6-fluorofenil)-5-( 1-(3-fluorofenil 1-5-ítrifluorometill-1 H-pirazol-4-iIl-4-ítiofen-3-iIlisoxazol 25 (ejemplo 1-161
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Se cargó un tubo de microondas con 4-bromoisoxazol (0,03 g, 0,06 mmoles), Pd(PPh~)CI2 (0,003 g), DME (1 ,5
30 mi), y se purgó con argón. Después, se añadieron ácido 3-tienilborónico (0,014 g, 0,1 mmoles) y una disolución acuosa de CS2CO~ (0,05 9 en 0,2 mi). La mezcla de reacción se calentó bajo irradiación de microondas hasta 10aoC durante 1,5 h. El disolvente se evaporó, y la mezcla resultante se separó mediante cromatografía en columna (hexano, hexano:EtOAc 50:1 , hexano:EtOAc 25:1) para dar 0,010 9 del producto deseado_(rendimiento 33%); RMN 'H (CDCI~): 6,85 (1H, m, CH-tienilo), 7,04 (1 H, m, CH-tienilo), 7,11 (1H, m, CH-arom.), 7,24-,54 (7H,
35 m, CH-arom _+CH-tienilo), 7,80 (1 H, s, CH-piraz)
Síntesis de 2-(3-(2 -cloro-6-tluorofenill-5-( 1-(2 -fluorofenill-5-(trifluorometill-l H-pirazol-4-illisoxazol-4-i1)-1 3 4oxadiazol (ejemplo 1-15)
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Una disolución de 3-(2 -cloro-6-fluorofenil)-5-( 1-(2 -fl uorofenil)-5-(trinuorometil)-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4carbohidrazida (0,076 g, 0,157 mmoles) en 4 9 de ortoformiato de trimetilo se mantuvo a 1250C durante 3 días en un tubo cerrado herméticamente. La disolución se evaporó hasta sequedad, yel residuo se cristalizó en heptano
45 para dar 36 mg (46%) de un sólido amarillento del ejemplo 1-15. Resultado de LCfMS MH+: 493,75; RMN l H (metanol-d.t; 400 MHz) o ppm: 7,30-7,35 (1H, m, CH-arom.), 7,42-7,48 (3H, m, CH-arom.), 7,60-7,70 (3H, m, CHaromo), 8,51 (1H, s, CH-oxadiazol), 8,93 (1H, s, CH-piraz_)
Se usó una variante de este orocedimiento para la síntesis de los ejemolos IB-5 IB-13 IB-14 IB-15 IB-16 IB-17 Y IB-25 mostrada de manera ejemplificativa para IB-5:
el
La mezcla mencionada anteriormente de hidrazida y ortofonniato de trimetilo (véase la sintesis del ejemplo 1-15) se calentó bajo irradiación de microondas hasta 1250C durante 8 h_La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua (3 x), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto se purificó mediante pTLC EElPE 1:1 para dar 6 mg del ejemplo IB-5 como un sólido blanco (rendimiento 24%).
10 Síntesis de 2 -{3-(2 -cloro-6-fI uorofenill-5-11-{3-fluorofeni 1l-5-(trifluorometill-1 H-pirazol-4-ilJisoxazol-4-il}-1 3-tiazol-4carboxilato de metilo y etilo (ejemplos IB-1 y lB 2)
MeOH
15 Una mezcla de la carbotioamida (0,242 g, 0,5 mmoles) y bromopiruvato de etilo (0,118 g, 0,6 mmoles) se calentó a reflujo durante 3 h en 2 mi de dioxano seco_La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con 20 mi de agua. El aceite resultante se separó mediante decantación, se disolvió en CCI" se secó con MgS04_ El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna usando como eluyentes gel de sílice y
20 CCI4, después CHCb, para dar 0,17 9 del ejemplo IB-1 como un aceite (rendimiento 59%).
RMN lH (DMSO--d6, 400 MHz): () 8,76 (1H, s, Htiazol), 8,50 (1H, s, Hpirazol), 7,80 .,7,53 (7H, m, Harom), 4,28 (2H, q, J:::7,3 Hz, CH2), 1,27 (3H, t, J=7,3 Hz, Me)
25 La transesterificación del ejemplo 18-1 en el ejemplo 18-2 se logró según lo siguiente·
A una disolución hirviendo de 0,118 g (0,2 mmoles) del éster etílico en 5 mi de etanol se añadió una disolución de 0,08 g (2 mmoles) de NaOH en 0,5 mi de agua_La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 mino, después se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua acidificada hasta pH 3-4, Y se concentró
30 hasta un volumen de 1 mI. El ácido se extrajo con 10 mi de CH2Ci2 y se secó sobre MgS04. A la disolución se añadieron 0,1 mi (1,4 mmoles) de SOCI2, y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h_La mezcla se evaporó a vacio. El residuo se recogió en 2 mi de metanol seco y se calentó a reflujo durante 20 mino Después, la mezcla se concentró a vacío y se diluyó con 10 mi de agua _ El producto se extrajo con 10 mi de CH2CI2 y se secó sobre MgSO, _ La disolución se evaporó a vacío para dar ejemplo 18-2 como un sólido vítreo (0,063 g, 56%)_RMN lH
35 (DMSO-de, 400 MHz): o 8,72 (1H, S, Htiazol), 8,52 (1H, s, Hpirazol), 7,82-7,53 (7H, m, Harom), 3,82 (3H, s, OMe).
Síntesis de 2-f3-(2-cloro-6-fluorofeni 1l-5-11-(3-fluorofenill-3-ltrifluorometil)..1 H-pirazol-4-illisoxazol-4-il}-5(trifluorometill-1 3 4-oxadiazol (ejemplo 1-61
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Una disolución de 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{ 1-( 3-fluorofenil)-3-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4-il]isoxazol-4carbohidrazjda (158 mg, 0,327 mmoles) y anhídrido de ácido trifluoroacético (342 mg, 1,628 mmoles) en 9 9 de dioxano absoluto se calentó a reflujo. La TLC mostró producto intermedio que se convirtió gradualmente en el 1,3,4-oxadiazol deseado. Tras calentar durante 3 días, la mezcla se evaporó hasta sequedad El residuo oleoso se extrajo con heptano hirviendo, los extractos de heptano se combinaron y se evaporaron hasta sequedad _ El residuo oleoso se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyente EtOAclheptano, 1/2 para producir 18 mg de ejemplo 1-6 puro como un aceite viscoso (rendimiento 10%). RMN l H (CDCb; CCI4): o 7,24 (1, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,41 (m 2H), 7,55 (m, 2H), 8,38 (s, 1H)
Analítica:
Abreviaturas: min ., minuto(s); h, hora(s); r.t. , temperatura ambiente; Rt, tiempo de retención; '+1 , pseudo; s, singlete; t, triplete, quint, quintete; br., ancho; J, acoplamiento constante; pTLC, cromatografía de capa fina preparativa; DMAP, 4-dimetilaminopiridina
TLC analítica: láminas de aluminio de Merck, gel de sílice 60 F25-4.
TLC preparativa: placas de PLC de Merck, gel de sílice 60 F 254 , 0,5 mm, 1,0 mm o 2,0 mm.
Cromatografía ultrarrápida: gel de sílice Acros 60A, 0,035 -0,070 mm Flash Master Personal o Flash Master 11, Jones Chromatography, UK.
Espectros de RMN: Bruker Avance 300 MHz. Los espectro de RMN l H se registraron a 300 MHz; concentración, 1 a 5 mg/ml; temperatura, 305 K. Los espectros de RMN 13C a 75,S MHz; concentración, 5 a 20 mg/ml; temperatura, 305 K_ Los picos del disotvente residual se usaron como los patrones intemos (DMSO-d6: ÓH 2,49, Oc 39 ,S; CDC I3: Oti 7,24 , Oc 77,0 ; CD30D: oH 3,30 , oc 49,0). Como alternativa, TMS se usó como un patrón (ind icado con TMS)
LC analítica/ESI-MS: Waters 2700 Autosampler. 2 x Waters 600 Multisolvent Delivery System, Waters 600 Controller. Bucle de muestra de 50 ¡JI. Columna, Chromolith Speed ROO RP18e (Merck, Darmstadt), 50 x 4,6 mm, con un prefiltro de 2 ¡Jm (Merck). Eluyente A, H20 + 0,1% de HC02H; eluyente B, MeCN. Gradiente, 2% de B hasta 100% de B en 4 mino, después isocrático durante 0,90 mino, después nuevamente hasta 2% de B en 0,15 min., después isocrático durante 0,50 min., caudal, 3 ml/min. Espectrómetro de masas de un solo cuadrupolo Waters LCZ con fuente de electropulverización _ Método de MS, MS8minPM-80-800-20V; barrido en modo de ion positivo/negativo, miz 80 -800 o 80 -900 en 1 s; capilar, 3,5 kV; voltaje del cono, 20 V; voltaje del multiplicador, 400 V; temperatura de la sonda y del gas de desolvatación, 120°C y 350OC, respectivamente . Waters 2487 Dual A Absorbance Detector, ajustado a 254 nm . Software, Waters Masslynx V 4_0_Los valores para [M+Ht dados en las Tablas 1 y 2 son los valores de la masa exacta calculada para el compuesto especifico al protonarlo, Jos valores encontrados en el cromatograma de LCfMS correspondiente estaban todos dentro de los márgenes tolerables de +f-0,3
HPLC preparativa-MS: Waters 2700 Autosampler, Waters 600 Multisolvent Delivery System con cabezas de bomba preparativa, Waters 600 Controller, bucle de muestra de 500 ¡JI. Dilución en la columna: Waters 600 Multisolvent Delivery System con cabezas de bomba analítica; Waters 600 Controller; disolvente, MeCN -MeOH 80:20 (vfv); caudal, 0,20 o 1 mlfmin. Columna, Waters X-Terra RP18, 7IJm, 19 x 150 mm con cartucho de guarda X-Terra RP18 7 ¡Jm, 19 x 10 mm, usada a un caudal de 20 ml/min. Eluyente A, H20 que contiene 0,1% (vfv) de HC02H o H20 que contiene 0,1% (vlv) de NEI3; eluyente B, MeCN_ Gradientes lineales diferentes, adaptados individualmente a la muestra. Volumen de inyección, 0,5 ml-5 mi, dependiendo de la muestra_ Disolvente de relleno, MeOH -MeCN -H20 -HC02H 80:15: 4,95:0,05 (vfvfvfv) _Bomba de relleno, Waters Reagent Manager, caudal 0,5 mlfmin. Espectrómetro de masas de un solo cuadrupolo Waters ZQ con fuente de electropulverización_ Barrido en modo de ion positivo o negativo mfz 105 -950 en 1 s; capilar, 4 kV; voltaje del cono, 20 V; voltaje del multiplicador, 600 V; temperatura de la sonda y del gas de desolvalación, 1200C y 250°C, respectivamente _ Waters Fraction Collector 11 con recogida de fracción accionada por masa Waters 2487 Dual A Absorbance Detector, ajustado a 254 nm_ Software, Waters Masslynx V 4_0 Análisis de proliferación de y producción de citocinas por PBMC humanas estimuladas con PHA
Células mononucleares de sangre periférica (PBMC) procedentes de donantes humanos sanos se purificaron usando Accuspin™ System-Histopaque-1077 (Sigma), segun el protocolo recomendado por el fabricante. Las PBMC purificadas se lavaron entonces dos veces con disolución salina amortiguada con fosfato (PBS), y se resuspendieron en medio de cultivo RPMI1640 suplementado con 10% de suero fetal de ternera inactivado por calor dializado, 1,5 mM de L-glutamina, 100 U de penicilina/mi, y 100 mg de estre¡tomicina/ml (todos de PAN Biotech, Aidenbach, Alemania). Para la estimulación, se sembraron PBMC a 1 x 10 células/pocillo, se activaron con 2 ~g/ml de fitohemaglutinina (PHA, Sigma), y se incubaron con los compuestos de ensayo durante 48 horas. Entonces se determinaron IL-17A, IL-17F e INF-y en el sobrenadante de cultivo usando un sistema Luminex BioPlex, siguiendo las instrucciones del fabricante (BioRad, Munich, Alemania). Para el cribado, los compuestos se usaron a 10, 1, 0,1 Y 0,01 ~M. Para determinar la ICso. los compuestos se titularon semilogaritmicamente
La proliferación celular se analizó usando ELlSA de proliferación celular a base de BrdU de Roche (Mannheim, Alemania), segun las instrucciones del fabricante
las citocinas se determinaron en el sobrenadante de cultivo mencionado anteriormente usando los siguientes métodos: IL-17ANAF se midió usando el sistema de Luminex BioPlex (BioRad, Munich, Alemania); IL-17AA usando el kit de ELlSA de IL-17A de homodimero humano Ready Set Go de eBioscience (Frankfurt, Alemania); IL-17FF usando el ELI-Pair de IL-17F humana de HOlzel DiagnosticaGmBH (KOln, Alemania); e IFN-y usando el ELlSA de IFN-g humana OptEIA de BD Bioscience (Heidelberg, Alemania), siguiendo todos ellos las instrucciones del fabricante.
Ensayo de proliferación de célu las T
Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) procedentes de donantes humanos sanos se aislaron mediante centrifugación sobre Ficoll-Hypaque (Sigma-Aldrich, Alemania), segun las instrucciones del fabricante. Las PBMC purificadas se lavaron dos veces con PBS, y se resuspendieron en medio de cultivo RPMI 1640 suplementado con 10% de suero fetal de ternera inaclivado por calor dializado, 1,5 mM de L-glutamina, 100 U de penicilina/mi, y 100 mg de estreptomicina/mi (todos ellos de PAN Biotech, Aidenbach, Alemania). Para la estimulación, las PBMC se sembraron a 1 x 105 células/pocillo, se activaron con 2 IJgfml de fitohemaglutinina (PHA, Sigma), y se incubaron con el compuesto de ensayo. Después de 48 horas, la proliferación se midió usando el ELlSA de prol iferación celu lar a base de BrdU de Rache (Mannheim , Alemania) segun el manual
Tabla 1 l os compuestos ejemplificativos de fórmula (1) de la presente invención incluyen de manera no limitativa los siguientes:
N"
FormulaF Nombre HPl CJMS M+Hf A B C O
1
ctf° fF Cb O~NN--o I F 3-(2 -cloro-6-fluorofeni 1)-5-( 1-(2 -fluorofenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 484,04 3 4 3
2
el FQ-,"-:0 Frh-oFO '""N,N _ ~FO _ I 0 3-(2-cloro-6-fluorofeni 1)-5-('-(2-fluorofenil )-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4il)-N-(2,4,6-trimetoxibencil)isoxazol-4-carboxamida 649,12 1 1
3
CI c~iF"f -, FO _ :-,N-o-F I O N 3-(2 -cloro-6-fluorofeni 1)-5-( 1-( 4-fluorofenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 484,04 4 4
3
4
a -~'O F F F","' 0:--"-QO -N -! el 'o 3-(2 -cloro-6-fluorofenil )-5-( 1-(2 ,3-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pi razol4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 533,97 1
5
~ ~ _ F F ,,¿ ~ FO' I :-NN-O 3-(2 -clor0-6-fluorofeni 1)-5-( 1-(3-fluorofenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 484,04 4' 4 4 4
6
d'--<-N· O o~_ r "J !~ jt: p-FO--~r ....N el I O N -el 3-(2 -cloro-6-fluorofenil )-5-(1-(2,4-diclorofenil)-5-( eloxicarbonil)-1 H-pirazol4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 538,01 1 1 1
N"
Formula Nombre HPl CJMS M+Hf A B e o
7
el Q-_~~9 Ff-F ' O~N-o-CI I GI 3-(2-clor0-8-f1uorofenil )-5-( 1-(2 ,4-diclorofenil)-5-(trifluoromelil)-1 H-pi razol4-il)isoxazol-4-carboxilata de melilo 533,97 1
8
F íct?r}o" ¿%-4 ;;-N-QI ON F 3-(2-cIor0-6-f1uorofenil )-5-(5-( eloxicarbo nil )-1-(3-f1uorofenil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilata de metilo 488,07 2 2 2
9
C< '><=0:0"-o~ /j .-"'0. ~-QI e l e l 3-(2 -cloro-6-f1uorofenil )-5-(1-(2,3-diclorofenil)-5-( eloxicarbonil)-1 H-pirazol4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 538,01 1 1
10
CI '> ck~OI¡. A.....,; el 'o~ :N"-OI 3-(2-cIor0-6-f1uorofenil )-5-( 1-(3-clorofen il)-5-( etoxicarbonil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de melilo 504,05 2 3 3
11
~-. ;-N· O F'Í-_F a ~, N:-dFod.... o ~~,N "1:-..j 3-(2-c1oro-6-fluorofenil)-5-(1-(3-clorofenil)-5-(lrifluoromelil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 500,01 4 4 4 4
12
~O'jF'fi 'A,. D N 'F od" c: ,N ~ ¡,o N ' I 3-(2 -clor0-6-fluorofenil)-5-( 1.(3-cianofenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 49 1,05 2 3 3 3
13
6--<N_ OO~r¿N 'fi ~NFO~ =-,N ~-Ií o "I 3·(2-cloro-6-fluorofeni 1)-5-(1-(3-cianofenil)-5·( etoxicarbonil)-1 H-pirazol-4· il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 495,08 2 2 2
N"
Formula Nombre HPl CJMS M+Hf A B e o
14
qj0 J-F~ iI ~ __ -N-,r>,FO-otNt' I 0 I O 3-(2-c1or0-6-fluorofenil)-5-(1 -(2-(metaxicarbonil)tiofen-3-il)-5(Irifluorometil)-1 H-pirazol-4-il )isoxazol-4-carboxilato de metilo 530,01 3 2
15
~N.o O ;: ~ b yo -~1Fod ,.... ,N \ SO " ¡ O~ ¡ O 3-(2-cloro-6-f1uorofenil)-5-(5-( etoxicarbonil )-1-(2-(metoxicarbonil )liofen-3¡1)-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilata de metilo 534,05 1
16
el r ~ N-, OF r F --F :-N-oO N) N -~_o F (3-(2-c1oro-6-f1uorofen il)-5-( 1-(2-f1uorofeni 1)-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-il)(morfolino)melanona 539,08 2 2 1
17
el Q:í1J~0 N -~) F "-.-N, (3-(2-clor0-6-f1uorofen il)-5-( 1-(2 -f1uorofeni 1)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4il )isoxazol-4-il)( 4-metilpipe razin-1-il )meta nona 552,11 2 2 1
18
el <{i0 F~F -F -y=-N~-> O~ NH N -b F 3-(2-cloro-6-f1uorofenil)-N-ciclohexil-5-(1-(2-fluorofenil}-5-(trifluorometil}1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxamida 551,12 1 2 2 1
N"
Formula
Nombre
HPl CJMS M+Hf
A
B
e
o
-
F ,NF
·O F F
3-(2-clor0-6-f1uorofeni 1)-5-(1-(2-f1uorofenil )-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4
~ A
483,06
il)-N-melilisoxazol-4-carboxamida
~ ': N-o
I O N
F
~
~iF
A _ :,N_.c
Cb~I F
N-N :::-...
3-(2-c1oro-b-f1uorofeni 1)-5-(1-(2-f1uorofenil )-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4
497,07
il)-N,N-<limelilisoxazol-4-carboxamida
CI
(3-(2-c1oro-6-f1uorofen il)-5-( 1-(2-f1uorofeni 1)-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4
537,10
il)isoxazol-4-il)(piperidin-1-il)metanona
.-V
~~
FO~ N:://
( F
el
(3-(2-c1or0-6-f1uorofen il)-5-(1-(2-f1uorofeni 1)-5-(lrifluoromelil)-1 H-pirazol-4
523,09
il)isoxazol-4-il)(pirrolidin-1-il )metanona
~:{jJcp
CI F
Ij_ ~ ~N~O F
tF
3-(2 -cloro-6-f1uorofeni 1)-5-( 1-(2 -f1uorofenil )-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4
~N-{ ~ N--o
627,08
o N -
il)-N-(2-(trifluorometil)bencil)isoxazol-4-carboxamida
O:;F F
F F
N"
Formula Nombre HPl CJMS M+Hf A B C O
24
CI ~}Fr F. -y ~-b FO"" ~/ ,A Q~,,1 CI (3-(2 -cloro-B-f1uorofen il)-5-( 1-(2-f1uorofeni 1)-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-il)(4-(3-c1orobencil)piperazin-1-il)metadona 662,11 1 2
25
&lJF,¡, ~F >-' N-o-F"'N' ~ 3-(2-c1or0-6-f1uorofeni 1)-5-(1-(4-f1uorofenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol 426,04 1
26
F ~_C~-~N_O }6 ~ IÍCO _ :;.-~ ,N-Q-F / o N - 3-(2-cIor0-6-f1uorofenil )-5-(5-( eloxicarbo nil )-1-( 4-f1uorofenil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de melilo 488,07 1 1 1
28
~-N:~ P i' __ ~ FO '" _ N j-O N I 3-(2-cloro-B-f1uorofenil)-5-( 1-isobutil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4carboxilalo de metilo 446,08 3 3 2
29
ctr °'td U ~~ FO :-.Nj-O N 1 3-(2-cIor0-6-f1uorofenil )-5-( 5-(5-{ etoxicarbonil)-1-isobulil-1 H-pirazol-4carboxilalo de metilo 450,12 1
32
el -N· O ~,J. J_ f el 'b _ jF 0-/ l.~--\\NH N . j 3-(2 -cloro-6-f1uorofen il)-5-( 1-(3-clorofenil )-5-(trifluoromelil)-1 H-pirazol-4il)-N-metilisoxazol-4-carboxamida 499,03 2 3 2 3
N"
Formula Nombre HPl CJMS M+Hf A B e o
33
F Cd'~F' ~ b--~ :: ,NV O f o N -A-F F F 3-(2 -clor0-6-fluorofenil r5-(1-( 4-(trifluorom etoxi)fenil}-5-(lrifluoromelil}-1 Hpirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 550,03 1
34
el ¡-~O"h ~. Fo-4 ::'-N -O I O "N 3-(2-cloro-6-fluorofenil )-5-(5-( etoxicarbonil )-1-fenil-1 Hpirazol-4-il )isoxazol4-carboxilato de metilo 470,08 1
35
F ~I b :-.NV FI O "N -. F 3-(2-cloro-6-fluorofenil )-5-(1-(2,4-difluorofenil)-5-(eloxicarbonil)-1 Hpirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de melilo 506,07 2 2 2
37
elcti·o 'fF"" ' ~ Fa NH =N,Ny/ 3-(2-cloro-6-f1uorofenil )-5-(1-isobutil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il )-Nmetilisoxazol-4-carboxamida 445,10 2 1
38
F ~~8I ON F F 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(5( etoxicarbonil)-'-(2, 3,5,6-tetrafluorofenil)-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 542,05 1
39
F r CH3 -N·O O, O F "b ~ eb ~N-Ó I O N -F 3-(2-el or0-6-fl uorofenil )-5-(1-(3,5-difluorofenil)-5-( etoxicarbonil )-1-Hpirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilalo de metilo 506,07 1
N"
Formula Nombre HPl CJMS M+Hf A B C O
40
~ r eH ,-N_O O O ~ ¡, , r-ll:; VCb~c _.N _ ,O N o" 3-(2-c1oro-6-fenil )-5-(5-( etoxicarbonil)-1-(2 -meloxifenil)-1 H-pirazol-4carboxilato de metilo 500,09 1
41
~ CH,-N·O O d ~ /¡ , Cb-t ::-."-0IO N -F 3-(2 -cloro-6-fenil )-5-(5-( etaxicarbonil)-1-(2 -fluorofenil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 488,07 2 2 2
42
F -" ' 0 F F , F ~ /¡ 'r Cb~c ::-"-0\. O N -F 3-(2-c1oro-6-f1uorofeni 1)-5-(1-(2-f1uorofenil )-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilata de etilo 498,06 3 4 3
43
~N'D FfFUt'tCb __ ,:-.N-o -z. "o -N --F, 3-(2-c1or0-6-f1uorofeni 1)-5-(1-(2-f1uorofenil )-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de isopropilo 512,07 2 3 3
45
~ , eH,-7N· O ° )-_0 'be¡, r\_,\-O_o I ~ON-CF, 3-(2-cloro-6-f1uorofenil )-5-(5-( etoxicarbonil)-1-(4-(trifluarometoxi)fen il) 1 Hpirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 554,07 1
46
F ---'N-O ~ J¡ f ICF3 eb y A-o._~ ,... .N \ -F l O N -F 3-(2-clorofenil-6-fluorofenil )-5-( 1-(3, 5-diclorofenil)-5-1 H-pirrazol-4carboxilato de metilo 502,03 2 2 2
N"
Formula Nombre HPlCJMS rM+H A B C iD
47
a "-4 'O' ,N,O ~ O J F, f F , , :~N~ , , 3-(2 -clor0-6-fluorofenil)-5-( 1-(2,3, 5, 5-tetrafluorofenil)-5-(trifluoromeli 1}-1 Hpirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilalo de metilo 538,01 2 2 2
48
el 'Y'o ,N~O F'J.--F , ~ '0 J ::N-o~N - 3-(2-c1or0-6-fluorofenil)-5-( 1-fenil-5-(trifluometil)1 H-pirazol-4-il )isoxazol-4carboxilato de metilo 466,05 2 3 3 3
49
r f~N_OF F, -,-,C! f~ ,~ .N-Q~N --N ~ CI 3-(2-c1or0-6-fluorofen il)-5-( 1-(3-clorofenil )-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carbonilrilo 467,00 2 2 2
50
, N·O CF, F '" ~)~J~C?-4o ~N~ ~ 3-(2-clor0-6-f1uorofenil )-5-( 1-(3,5-difluorofenil)-5-(trifluorometil)-1 Hpirazol-4-il)isoxazoI4-carboxilato de metilo 502,03 4 4 4
51
o-:tJ'o F', ~-¡, '::.N-Q~ o o N I , 5-( 1-(3-f1uorofenil )-5-(trifluoromelil)-1 H-pirazol-4-il)-3-fenilisoxazol-4carboxilalo de metilo 432,09
52
F vg ~ í'~O F FFCb ~ N-o~O _. I N -O, 3-(2-cloro-6-f1uorofenil )-5-(1-(2-meloxifeni 1)-5-(lrifluoromelil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 496,06 2 2
N"
Formula Nombre HPl CJMS M+Hf A B e o
53
el ~~ " , "" -,( s F O=-.N ~~ o N N ,0 ¡ 0) 3-(2-cloro-6-f1uorofenil )-5-( 1-(4-( etoxicarbonil)tiazol-2-il)-5-(lrifluorometil)1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilala de metilo 545,02 1 1
54
aqj-o '-J-, ~ ¿ -s'o ot:'~"~ ¡ ~ I f 3-(2-c1or0-6-f1uorofenil)-5-(1 -(4-(4-f1uorofenil)tiazol-2-il)-5-(trifluorometil)1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 567,02 1
55
el ~'~ A ~ -"" FO~N t:~.N-o-F o ¡ 3-(2-c1or0-6-f1uorofeni 1)-5-(1-(4-f1uorofenil )-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4il)-N-melilisoxazol-4-carboxamida 483,06 2 2 2
56
N'_O F F f,,' -J.. Fo N t::,N-o-°X-F I " , 3-(2-c1or0-6-f1uorofenil)-N-metil-5-( 1-(4-(trifluorometoxi )fenil )-5(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il )isoxazol-4--carboxamida 549,05 1
57
a -N_O FJF "A '.--:( , t:,NV-' o N N -I , 3-(2-clor0-6-f1uorofenil )-5-( 1-(2,4-difluorofenil)-5-(trifluorometil)-1 Hpirazol-4-il)-N-metilisoxazol-4-carboxamida 501,05 1 1 1 1
58
el -N-OF , , , , " J ~ 'o :-.N-QN N -I , 3-(2-clor0-6-fluorofenil )-5-( 1-(3 ,5-difluorofenil)-5-(trifluoromelil)-1 Hpirazol-4-il)-N-metilisoxazol-4-carboxamida 501 ,05 1 2
N"
Formula Nombre HPl CJMS M+Hf A B C O
59
~ -"lN ~O F F Fut\::FD'" '::.OO N N -I 3-(2-clor0-6-f1uorofenil)-N-metil-5-( 1-fenil-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxamida 465,07 2 2 2
60
CI -N. O F F F "J 'JF t:: N-9O N " N' -I O \ 3-(2-cloro-6-fluorofenil )-5-(1-(2-metoxifeni1)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4il)-N-melilisoxazol-4-carboxamida 495,08 1 1
61
O-:;Y·F-NVO O ~N' -I F 5-(1-(2-fluorofenil )-5-(trifluoromelil)-1 H-pirazol-4-il)-3-fenilisoxazol-4carboxilato de metilo 432,09 1 1 1
62
CI ~Y"1 _ F F"J ___"\ -Fa ,.. ,N-OrH NF 3-(2-cloro-6-fluorofeni 1)-5-(1-(3-fluorofenil)-5-(lrifluorometil)-1H-pirazol-4il)-N-melilisoxazol-4-carboxamida 483,06 2· 3 3 3
63
Ó;j?¡l F~/¡ "I~_ el Cb , _ (· -O Ó, 3 -(2-cIor0-6-f1uorofenil )-5-(1-(3-clorofenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4il)-N-metoxi-N-melilisoxazol-4-carboxamida 529,04 2 3 2 2
64
ct:i!F\._J '_FFFO :-.N -QO N-! F 3-(2-c1or0-6-f1uorofenil)-5-(1-(3-f1uorofenil)-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetil)-1 Hpirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 516,05 1
N"
Formula Nombre HPlCJMS rM+H A B C iD
65
el ,ct-i\,N .o 'r' "A -A F 0 o "'N,N k F I F , 3-(2-cIor0-6-fluorofenil )-5-(1-(2,2,2-tri fluoroetil )-5-(lrifluorometil)-1 Hpirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilata de metilo 472,02 3 3 3
66
el F• F , F " IJ ,N·O Fa= '0 I ~N~N--< 3-(2-c1or0-6-f1uorofenil )-5-( 1-isopropil-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 432,07 2
67
a % .!~'i'N{'" 'FoJ~ !:::N-(\ J¡o N N I 3-(2-cloro-6-f1uorofenil )-5-(5-(lrifluoromelil)-1-( 4-{trifluorometil )pirimidin-2¡1)-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilata de metilo 536,03 2
66
CI , ;-\ /¡N~~ F t F _ el ~~N-D'04. [ N' "L{ o el I . _ 3-(2-cIor0-6-fluorofenil )-5-( 1-(3 .5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pi razol4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 533,97 3 3 3
69
el , ctt;N. o 'rr o ' . l"h ...." :~\.¡ -o-N, Fa'o "'N' o I 3-(2-cloro-6-f1uorofenil)-5-( 1-( 4-nitrofenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 511,04
70
el ~ 'O 'y..'cl ~-" 'Á N >¡'FO~O "'N' Y I el 3-(2-clor0-6-fluorofenil )-5-( 1-(2 ,6-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pi razol4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 533,97 2 2 2
72
,' , a {'-1 '7 N)lA, CI -N ,S 3-(2-c1or0-6-fluorofen il)-5-( 1-(3-clorofenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4il)-N-metilisoxazol-4-carbotioamida 515,00 2 2
N"
Formula Nombre HPl CJMS M+Hf A B e o
73
¡-¿=') N·o F~F e ~t't(N-QIO N , 3-(4-clorofenil}-5-( ' -(3-fluorofenil )-5-(lrifluoromelil}-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 466,05 1
74 75
0-:;\1'N-{)-OO o " N' ~ )';-FI , , -o-y;¿.' CI~A1__ -N-Qo-t'lH "'N -, , 3-fen il-5-( 1-( 4-(trifluorometoxi)fenil}-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 3-( 4-clorofenil )-5-( 1-(3-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-Nmetilisoxazol-4-carboxamida 498,08 465,07 1 1
76
, , , CI N O'~ Ú óCt7~1: FS~NH--N \ 3-(2-c1oro-6-f1uorofeni1)-5-(1-(4-f1uorofenil )-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4il}-N-melilisoxazol-4-carbolioamida 499,03 1 2 1
77
N "el _()_~'j-' CI'-O~o--o : / ~! 3-(4-c1orofenil)-5-(1-(3-c1orofenil)-5-(trifluoromelil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilata de etilo 496,04 1 1
76
,' , a-Oy:t:-V' o o " 3-(4-c1orofenil}-5-( 1-( 4-fluorofenil }-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de etilo 480,07 1
79
~O 'i ',¡, '-\: F0-=='\0 ~N,N O o, I 3-(2 -clor0-6-fluorofeni 1}-5-(1-(4-meloxifenil}-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4 de metilo 496,06 1
N"
Formula Nombre HPl CJMS M+Hf A B C O
80
F e l N-:::> F"f-'F(@N-yFa o Br I 5-(1-{2-bromofeni1)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-(2-dor0-6f1uorofenil)isoxazol-4-carnoxilato de metilo 543,0 1
81
el ~'o 'f' U ~1Fo"'\, =NN-o < J 5-(1-(4-terc-bulilfenil)-5-(trifluoromelilr1H-pirazol-4-il)-3-(2-clor0-6f1uorofenil)isoxazol-4-carboxilato de melilo 522,11 1 2 1
82
cH:'o1'-<]~ ¡, 1.-.:. FF o~t-_N ~-J¡o N I 3-(2-cloro-6-f1uorofenil)-5-(5-(trifluorometil)-1-(3-(lrifluoromelil)fenil)-1 Hpirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilala de metilo 534,04 1
83
CI -N, O F F "¿ , F ~ FO :;;.-'" NJ OH O -N' I 3-(2-cloro-6-f1uorofenil)-S-(1-(2-hidroxietil)-S-(trifluoromelil)-1H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 434,05 1
B4
el°NF"j) 1".---= 'FO o =--, V I 3-(2-cloro-6-f1uorofenil)-5-(1-(piridin-2-iI)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 467,05 4 4 4
85
coQ ~·o ~-.LF '~>--<y~ _ o Fo~ -: ,N-o-~o N o I 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-5-(trifluorometil)-1 Hpirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 544,03 1 1 1
86
aCb:0 'fF\\h --OFO~ ~N,~-oZ-NH¡ I 3-(2-c1or0-6-fluorofenil)-5-(1-(4-sulfamoilfenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 545,02 1 1
N"
Formula Nombre HPl CJMS M+Hf A B e o
87
el Oj-~'~ t ~ N FFO" :-.N) H F o N .,.... F i a 5-( 1-(3-cloro-5-(lrifluorometil)piridin-2 -íl )-5-(trifluorometil r1 H-pirazol-4-il}3-(2-c1oro-6-f1uorofenil)isoxazo 1-4-carboxilalo de metilo 568,99 1
88
e l -N'O FF F ':,J 'J:, 'O'.{ l N-pI O ' N -I 3-(2 -cloro-B-f1uorofen il)-5-( 1-(2 -yodofenil )-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de melilo 591,95 1
89
, cQ~N-OI ON -, 3-(2-cloro-6-f1uorofenil )-5-(1-(2-f1uorofenil)-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4carboxilalo de melilo 416,05 3 2 2
90
, F N-O F.-I-f Q, \ '~N'-~ J --::,.¡ FO O l.. , 3-(2-fluorofenil )-5-( 1-(3-fluorofenil )-5-(lrifluoromelil)-1 H-pi razol-4il)isoxazol-4-carboxilato de etilo 464, 10 464.102 2 3 2
91
1 N-O F FUi , IC" r:!c " r ~ ~ !. -=N FOOH ácido 3-(2-f1uorofenil )-5-( 1-(3-f1uorofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxílico 436,06 1
92
F , N-O'óF""&1:.".-ZA~ I -= N FO O I 3-(2-fluorofenil )-5-( 1-(3-fluorofenil )-5-(lrifluoromelil)-1 H-pi razol-4il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 450,08 2 2 2
N"
Formula Nombre HPl CJMS rM+H A B C iD
93
Ó ' ~" O F \ F~ "... I \ i ~ , -? -7 N~' • ....e:;'=N F O ~H 3-(2-f1u orofenil )-5-( 1-(3-f1uorofenil)-5-(trifluoromelil)-1 H-pirazol-4-il )-Nmetilisoxazol-4-carboxamida 449,10
94
F = ~ b l' ~_~'F F ¡I~ 1.6 ,;.N~_:.( -N F O~N""" , o, 3-(2-f1u orofenil )-5-( 1-(3-f1uorofenil)-5-(trifluoromelil)-1 H-pirazol-4-il )-Nmetoxi-N-metilisoxazol-4-carboxamida 479,1
95
C< N-O" ,'" F ')::.0 -N F ~ 1I 0 """ 0 , 3-(2-c1orofenil)-5-( 1-(3-f1 uorofenil )-5-(lrifluoromelil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 466,05 4 4 4
96
el % /1 o N~O F" \#--.4 ,Q ' " w -r,j --= ~H F , 3-(2-clorofenil )-5-( 1-(3-f1uorofenil)-5-(trifluoromelil)-1 H-pirazol-4-il)-Nmetilisoxazol-4-carboxamida 465,07 2 2 2
97
"BO,3' ('1CI ~14 ?' ~~F oAvU . -N o .~ 3-(3,4-diclorofenil)-5-( 1-(3-f1uorofenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 500,01
98
, el N-q F-f-r:.-~~ r ~ ,)J~¡ (.¡N-'Cz,° " H , 3-(3 ,4-didorofenil)-5-( 1-(3-f1uorofenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-Nmetilisoxazol-4-carboxamida 499,03
99
~ F el N o F ~ 1 I "'" a..-\.J 4 ?' t;l-QO"O'=N F " 3-(3, 4-diclorofenil}-5-( 1-(3-f1uorofenil )-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de etilo 514,03
N"
Formula Nombre HPl CJMS M+Hf A B e o
100
-o-:!?tip ~¡J~__ ·F "N-q0 -'0 -" N' -\. ' 5-( 1-(3-f1uorofenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-3-( 4metoxifenil)isoxazol-4-carboxilato de etilo 476,12 1 1
101
el ~i''" j •. ' ' od. : ,N't? -N N:.J 3-(2-c1oro-6-f1uorofenil)-5-( 1-(piridin-2-ilmelil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 481,06 1
102
,'-t' ó8!N~O'" ',y -N " I O' O \ 3-(2 -clor0-6-fluorofenil)-5-( 1-(2-metoxietil )-5-(trifl uorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 448,06 1 1 2
103
, ,'-t , '\ O el wO -(: ..J..v5:;oW-P ~V" • -:: N 'I 'O)-.0 \ 3-(2-do r0-6-f1uorofenil )-5-( 1-(3-hidraziniltetrahidrotiofen-1 , 1-dióxido )-5(trifluoromelil)-1 H-pirazol-4-il )isoxazol-4-carboxilato de melilo 508,03 2 2 2
104
'¿ r>O ' ~, N-"..,N",' " 'r , ...:: N ~ I )-'0 'O \ 3-(2-cIor0-6-f1uorofenil )-5-( 1-(2 -{piperidin-1-il)elil )-5-(trifluorometil}-1 Hpirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 501 ,12 1
105
,, Fdi~zDF ::;". O.?--NH \ 3-(3-flu orofenil )-5-( 1-(3-fluorofenil)-5-(trifluoromelil)-1 H-pirazol-4-il )-Nmetilisoxazol-4-carboxamida 449,10 1 1
N"
Formula Nombre HPl CJMS M+Hf A B e o
106
·'te ON-O.( '4 F )(t-~ ~ F'O <N ~ O O I , 3-(3-fluorofenil r5-( 1-(3-fluorofenil )-5-(lrifluoromelil}-1 H-pi razol-4il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 450,08 1 1 1
107
tt-tF ,F N D : ,.1 ¡; IO' . N O ~ oJ...o I ' 5-(1-(3-f1uorofenil }-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il}-3-( 4metoxifenil)isoxazol-4-carboxilato de metilo 462,10 1
108
'-ojJ¡:i'O ~;,. __ ~ --N-Q0 -"0 '=o N' -"-, ácido 5-( 1-(3-f1uorofenil )-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4-il )-3-(4metoxifenil)isoxazol-4-carboxilico 448,08 1
109
~o ' ,-,~ /; '1--Cb· :-N-QI O N -, 3-(2,6-diclorofenil)-5-( 1-(3-f1uorofenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazoI4-carboxilato de metilo 500,01 4 4 4
110
c&\i' ,~ /¡ ~ ~ O ::'l -Q, 3-(2 ,6-didorofenil)-5-( 1-(3-f1uorofenil )-5-(trifluoromelil)-1 H-pirazol-4-il)-Nmelilisoxazol-4-carboxamida 499,03 3 3 3
111
-6:!A:i' CI \ ó Y.." O.{ :: N-QI o ti! -" 3-(2,4-diclorofenil)-5-( 1-(3-fluorofenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 500,01 1 1 2
112
el CI-{">-~<;J~i-'-d o~ _.N" O N \. 3-(2,4-diclorofenil)-5-( 1-(3-fluorofenil )-5-(trifluorometil r1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de etilo 514,03 2 3 2
N"
Formula Nombre HPl CJMS M+Hf A B e o
113
~fF Fu-Ó-;:-N-f ~ HNO "'N' -I "F 5-( 1-(3,5-difluorofenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-N-melil-3fenilisoxazol-4-carboxamida 449,10 1 1
114
, N,o F F ~ ¡, , F ~ :-N-qHO o N -F ácido 3-(3-f1uorofenil )-5-( 1-(3-f1uorofenil)-5-(lrifluoromelil)-1 H-pirazol-4il)isoxazoI4-carboxílico 436,06 1
115
CIQj'o CIFO ~):N-O f O N 3-(2-cloro-6-f1 uorofenil )-5-(1-(3-c1orofenil)-1 H-pirazol-4-il )isoxazol-4carboxilato de metilo 432,02 1 1 1
116
c8?~iF J ~ ¡,i '/ ",,' O F O :-"'-N~N O '::::'N' NJ f 3-(2-cloro-6-f1uorofenil)-5-( 1-(6-etoxipirimidin-4-il )-5-(trifluorometil}-1 Hpirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilala de metilo 512,07 1
117
el -N·O Ff F ,¡, ',FH2N ~.N-qN -F 3-(2 -clor0-6-f1uorofeni 1)-5-( 1-(3-f1uorofenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-amina 441,05 2 2 2
118
~F-N. O )~ ¡,i I~ F F FO· :::N-O 6~ N (3-(2-c1or0-6-fluorofen il)-5-( 1-(3-fluorofeni 1)-5-(lrifluoromelil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-il)(isoxazolidin-2-il)metanona 525,07 3 3 3
N"
Formula Nombre HPl CJMS M+Hf A B C O
119
'F f' " N ~~~'N)~ '" -NI :;,.. FO O\ 3-(2-cIor0-6-f1uorofenil )-5-( 1-(2 ,6-dimetilpirimidin-4-il )-5-(trifluorometil)-1 Hpirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilata de metilo 496,07 2 2 2
120
, N-O I~ No, CCr:( ~1 " U d C1 \\\ F" F N F 3-(2-c1oro-6-f1uorofeni 1)-5-(1-(3-f1uorofenil )-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carbonilrilo 451,03 2 2 2
121
CI cQ'~'\:\ H '/ -; --q F 0-NH 2 -N,N _ CI 3-(2 , -clor0-6-f1uorofenil )-5-( 1-(3-clorofenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxamida 485,01 1 1 1
122
CI Q-Jo l'uX\F =N f"\SNH ""N,-Q I " 3-(2-c1or0-6-f1uorofeni 1)-5-(1-(3-f1uorofenil )-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4il)-N-melilisoxazol-4-carbolioamida 499,03 2 2 2
123
CI -N· O F ' F ~ ¡, , ~F ' ~ N-oS~ "'N' -O, (3-(2-c1or0-6-f1uorofen il)-5-( 1-(2-f1uorofeni 1)-5-(lrifluoromelil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-il)(morlolino)metanotiona 555,06 1
124
CI0:::6:1:'~ A ._ F"" ::---Q O NH2 N -, 3-(2-c1or0-6-nuorofeni 1)-5-(1-(3-nuorofenil )-5-(trinuorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxamida 469,04 1 1
N"
Formula Nombre HPl CJMS M+Hf A B e o
125
el . ~N~O Fi~F ~" _ 0-,,{ ~-QF s-_ .N ' NH2 N -el 3-(2-c1oro-6-f1uorofen il)-5-( 1-(3-clorofenil )-5-(lrifluoromelil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carbotioamida 500,99 2 2 1
el
126
Qj:0 'fF~ " '~~F :-.N-QO S ~N -I Cl 3-(2 -cloro-6-f1uorofen il)-5-( 1-(3-clorofenil )-5-(trifluoromelil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carbotioato de s-melilo 515,99 3' 4 4 4
127
el -,N· O F F F ~ " ~ ,--QF N O' O-N° -F (3-(2 -cloro-6-f1uorofen il)-5-( 1-(3-f1uorofeni 1)-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-il)(morfolino)metanona 539,08 2 2 1
128
el ctf\J.~ S N I F 3-(2-c1oro-6-f1uorofeni 1)-5-(1-(3-f1uorofenil )-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carbolioato de S-metilo 500,02 4' 4 4 4
129
el Ó;j\:fF\ h ".--; FS" =-r-t-Q ~) F (3-(2 -cloro-6-f1uorofen il)-5-( 1-(3-f1uorofeni 1)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-il)(morfolino)metanotiona 555,06 1
130
el -N~~ fi 0 00' 0-r ~FO~ S ~N,N-o I F 3-(2 -cloro-6-f1uorofeni 1)-5-(1-(2 -f1uorofenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carbotioato de S-metilo 500,02 4 4 4
N"
Formula Nombre HPl CJMS M+Hf A B e o
'3'
c, ~;~i' 0_, 'o", "'"""-'uo "N .' I . I "" o~o -« I ol 3-(2-cloro-6-f1uorofenil )-5-(1-(3 -(4-dorofenil}-4-(meloxicarbonil)isoxazol5-il}-5-(trifluoromelil)-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilalo de metilo 625,02 ,
'32
ectf~{F oÁ-QF O N -N,N ~ Ií F Ü (3-(2-c1or0-6-f1uorofenil)-5-( 1-(3-clorofenil )-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-il)(isoxazolidin-2-il)metanona 541,04 3 4 3
'33
Ó-<NJ ,f, el ""e~N-QHN o "N -NH, , 3-(2-cloro-6-f1uorofeni 1)-5-( 1-(3-f1uorofenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carbohidrazida 484,05 1 , ,
'34
F -N~O F F I ' -O' b ~ v ~ ~ ~N F"N o,",N l , 3-(3-f1uorofenil )-5-( 1-(3-fluorofenil )-5-(lrifluoromelil)-1 H-pi razol-4il )isoxazol-4-carbohidrazida 450,09 ,
'35
e~{F-~~--Q Fa N~ ~N,N -, ,0, 3-(2-c1oro-6-f1uorofeni 1)-5-(1-(3-f1uorofenil )-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4il)-N-metoxi-N-metilisoxazol-4-carboxamida 513,07 2 2 2
'36
F ~Ü'_F el N lo: ,N-OF10 ' N , , (Z)-N-(3-(2-cloro-6-f1uorofenil )-5-(1-(3-f1uorofenil)-5-(trifluorometil)-1 Hpirazol-4-il)isoxazol-4-il)-2,2,2-trifl uoroacetimidato de metilo 551,04 2 3 2
N"
Formula Nombre HPl CJMS M+Hf A B e o
137
~J_F~ /¡ ~ FBr' =-. -QFFF 4-bromo-3-(2-cloro-6-f1uorofenil)-5-( 1-(3-f1uorofenil)-5-(lrifluoromelil)-1 Hpirazol-4-il)isoxazol 503,95 2 2 3
136
Q--<s~1:FQCI HNro ~N' -O F, (3-(2-cloro-6-fluorofen il)-5-( 1-(3-fluorofeni1)-5-(trilluorometil)-1H-pirazol-4il)isoxazol-4-il)carbamato de metilo 499,05 2 2 2
139
CI -N-o ' F, , " ¿ ~ ~-QF HN ,... ,Nro N -, N-(3-(2-clor0-6-f1uorofenil )-5-( 1-(3-f1uorofenil)-5-(trifluoromelil)-1H-pi razol4-il)isoxazol-4-il)acetamida 483,06 1 1 1
140
el _ N -OFBe :{NU f ~ ~ , F1;-F-.-0 el 4-bromo-3-(2-cloro-6-f1uorofenil)-5-( 1-(3-clorofenil)-5-(trifluorometil)-1 Hpirazol-4-il)isoxazol 519,92 4 4 3
141
CI -N-O '+F,,,/¡ ~FHN _. ,N-Q'pO N ti F N-(3-(2-clor0-6-f1uorofenil )-5-( 1-(3-f1uorofenil)-5-(trifluoromelil)-1H-pi razol4-il)isoxazol-4-il)formamida 469,04 1 1 1
142
el Q_~gF FJ ~ N-9NH N -HN Fro N'-acetil-3-(2-cloro-6-f1uorofenil)-5-(1-(2-f1uorofenil)-5-(trifluorometil)-1 Hpirazol-4-il)isoxazol-4-carbohidrazida 526,06 1
N"
Formula Nombre HPl CJMS M+Hf A B e o
144
el -N O F ' ~ j , FE F .e ,el :-,N ~ N -F , 4-bromo-3-(2-cloro-6-fluorofenil}-5-(1-(2,3.5.6-tetrafluorofenil)-5(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il )isoxazol 557,92 1 1
145
el ~:~"jF _ F Br "::o ,N-QN 4-bromo-3-(2-cloro-6-f1uorofenil)-5-( 1-fenil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol 485,96 3 4 3
B·1
j:' ,:' )::r l-)3::::... I _ ,. " o~ ' y 5-(1-(2-acetam idofenil)-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4-il )-3-(2-cloro-6f1uorofenil)isoxazol-4-carboxilato de etilo 537,09 1 2 1
B·2
'1' Iel N_ fO ~ 1)' " ,, ( .~ \,.¡ " ~ 3-(2-clor0-6-f1uorofenil)-5-( 1-(2-metoxietil )-5-(trifluoromelil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de etilo 462,08 2 2 1
B·3
, , , '-0-:X, :rO',,-, o o ~ 3-(3-f1uoropiridin-4-il )-5-( 1-(piridin-4-il)-5-(lrifluoromelil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de etilo 448,10 2 3 2
B4
, ,ó-t'l,:-Ó~ -,• ~ 5-( 1-(3-c1orofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il )-3-(3-fluoropiridin-4il)isoxazol-4-carboxilato de etilo 481,06 2 2 1
N"
Formula Nombre HPl CJMS M+Hf A B e o
B-5
, " , ,.-. v,-O-1" '" " " l 3-(3.5-<1 icloropiridin-4-il}-5-( ' -(piridin-2 -il)-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de etilo 498.03 1 2 1
B-6
• , -11..~ ~-!j. , , ,• !.-. 5-( 1-(3-acetamidofenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il )-3-(3-f1uoropiridin4-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo 504,12 3 4 2
B-7
_" Xl:i:-ÓaJo~ If ~ I " ,'" .l.. 5-( 1-(3-clorofenil)-5-(trifluoromelil)-1 H-p irazol-4-il )-3-(3,5-dicloropiridin-4il)isoxazol-4-carboxilato de etilo 530,99 1 2 1
B-8
.; A-r.1. :,'-0'" l.. 3-(3-f1uoropiridin-4-il )-5-( 1-(piridin-2-il)-5-(trifluoromelil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de etilo 448,10 1 1 1
B-9
• " • • -,1. :r9'" elO o l.. 3-(3,5-didoropiridin-4-il)-5-( 1-(2-f1uorofenil )-5-(trifluoromelil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilata de etilo 515,02 3 3 3
B-10
• " , H 7 ..-0-, ' " ¡, -.'". o ~ 3-(3,5-d icloropiridin-4-il)-5-( 1-(piridin-4-il)-5-(lrinuoromelil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de etilo 498,03 2 2 2
N"
Formula Nombre HPl CJMS M+Hf A B e o
B-11
, ~'~I R ~ o N~ N·..l\. ,. " ' 5-(1-(3-acetamidofenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il}-3-(3, 5didoropiridin-4-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo 554,05 3 3 2
8-12
j : " ' ,.-. -'1& v ..-{) . ~ 1 -l " l.-. 3-(3,5-<1 icloropiridin-4-il}-5-( 1-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de etilo 498,03 3 2 2
8-13
, , ,.-. v l -9-1 '" .~ • • " l.-. 5-( 1-(2-clorofenil }-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il }-3-(3-f1uoropiridin-4il)isoxazol-4-carboxilato de etilo 481,06 3 3 3
8-14
, ,, ,) ... r:-Ó_ 1", . ~ 1 .J..• •l.-. 5-( 1-(3-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il}-3-(3-f1uoropiridin-4il)isoxazol-4-carboxilato de etilo 465,09 2 1 1
8-15
, , , ·0:~r9 l.-. 5-(1-(2-f1uorofenil)-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4-il )-3-(3-f1uoropiridin-4il)isoxazol-4-carboxilata de etilo 465,09 1 2 2
B-16
.;':.?,t-Y"~ , 5-( 1-(2-clorofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-p irazol-4-il )-3-(3,5-dicloropiridin-4il)isoxazol-4-carboxilato de etilo 530,99 2 1 1
N"
Formula Nombre HPl CJMS M+Hf A B e o
8-17
, ' ' -.J. :;-0"~ • • ~ 3-(3-fluoropiridin-4-il )-5-( 1-(piridin-3-il)-5-(trifluoromelil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de etilo 448,10 2 1 1
8-18
" "~'' ~ l A (i' I" ~ (~ o on ácido 3-(2-cloro-B-f1 uorofenil )-5-( 1-(3-c1orofenil}-5-(trifluorometil}-1 Hpirazol-4-il)isoxazol-4-carboxílico 486,00 1
8-19
, ,,11:: ~ 11ex, . ..-' ácido 3-(2 -cIor0-6-f1uorofeni 1)-5-(1-isobulil-5-(lriftuoromelil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxílico 432,07 1
8-20
~ -" .... 0 I r ~ J.i r~ , o ~. :,/-)] I " 3-(2 -cIoro-6-fluorofen il)-5-( 1-(2 -clorofenil )-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 500,01 1 1 1
8-21
~ " , ,,~~::-"' " '<:::J~ :~ V' 3-(2-cIor0-6-f1uorofenil )-5-( 1-(3-f1uorofenil)-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4carboxilalo de metilo 416,05 2 2 2
8-22
, c( '1' HW o9' 1 -~, r 1: »-q:--o N-(3-(2-cIor0-6-f1uorofenil )-5-( 1-(3-f1uorofenil)-5-(lrifluoromelil)-1 H-pi razol4-il)isoxazol-4-il)-2,2,2-lrifluoroacetamida 537,03 1 1 1
N"
Formula Nombre HPl CJMS M+Hf A B e o
B-30
I 7 -ói~-O"~ , ,, 5-( 1-(3-clorofenil}-5-(trifluoromelil)-1 H-pirazol-4-il}-3-fenilisoxazol-4carboxilalo de metilo 448,06 2 2 2
8-31
""J6'-4 ~ 1 ;i)--.(~ I 0.); 3-(2 -cloro-6-fluorofen il)-5-( 1-(3-clorofenil }-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de isopropilo 528,04 4 4 4
8-32
, el " C11 -,,J. ~ ,-O ~ -l" ,l... 3-(2 -cloro-6-f1uorofenil)-5-( 1-(3-cianofenil )-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de etilo 505,06 4 4 3
8-33
" ,' , ::! ,1::r.r))"~ " 3-(2 -cloro-6-f1uorofen il)-5-( 1-(2 -clorofenil }-5-(trifluoromelil}-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de etilo 514,03 2 2 2
8-34
"" , rÓ " ,'" I ¿ V . .J I .r-,, ,--," (3-(2 -cloro-6-fluorofenil)-5-( 1-(3-clorofenil )-5-(lrifluorometil}-1 H-pirazol-4il )-isoxazol-4-il)( 4-metilpiperazin-1-il )metanona 568,09 2 2
B-35
"" , rÓ-' I1 ~-~_j 0::"",'0 (3-(2-c1or0-6-nuorofenil)-5-( 1-(3-clorofenil }-5-(trinuorometil)-1 H-pirazol-4il}-isoxazol-4-il)(morlolino)metanona 555,05 2 2 1
N"
Formula Nombre HPl CJMS M+Hf A B e o
8-36
" ' rÓ,"*" ~ I "~. (: ~~ \;;'11 3-(2 -clor0-6-f1uorofen il)-5-( 1-(3-clorofenil )-5-(lrifluoromelil)-1 H-pirazol-4il)-isoxazol-4-amina 457,02 2 2 2
8-37
Ór,J:J-t-ú~ I ,J, -.', , , ~ 3-(2-cloro-6-f1uorofenil)-5-( 1-(piridin-3-il )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo 481,06 4 4 4
8-38
, el 'Y' ód:C,.1 -lO ~ 1. b ~/-0.. , ~ 3-(2-cloro-6-f1uorofenil)-5-( 1-(piridin-4-il )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo 481,06 4 4 4
8-39
"'*'J61 . ~~. II A V / ~ U, t .{ N-(3-(2 -cloro-6-f1uorofenil )-5-( 1-(3-clorofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol4-il)-isoxazol-4-il)acetamida 499,03 1 1
840
'; f.~-o-~ r o ~ 3-(2 -clor0-6-fluorofenil)-5-( 1-( 4-cianofenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4il)-isoxazol-4--carboxilato de etilo 505,06 1 1
841
, ' "-" 1: 7.-Ó~ , ,-. , ~ 3-(2 -clorofenil}-5-( 1-(3-c1orofenil }-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4-il}isoxazol-4-carboxilato de etilo 496,04 4 4 3
N"
Formula Nombre HPlCJMS M+Hf A B e o
B-42
, "" , ~ .1: 7 7--0" I . .. ácido 3-(2-clorofenil )-5-( 1-(3-c1orofenil}-5-(trifluorometil)-1 H-pirazoI4-il)isoxazol-4-carboxilico 468,01 1 1 1
B-43
r 0:,"1-" ~-Ó~ ~ -N'" .l.. 3-(2-c1oro-6-f1uorofenil )-5-( 1-(3-sulfamoil fenil )-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol4-il)-isoxazol-4-carboxilato de etilo 559,04 2 1 1
B-44
, " , , -r~~ 7,y¿I -, " • ~ l-. 3-(2-c1oro-6-f1uorofenil)-5-( 1-(2-cianofenil )-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4il)-isoxazol-4-carboxilato de etilo 505,06 1 1 1
B-45
el '1' ti'--:1 -O~ -;:1. .1, ~r ,1 el o l 5-( 1-(3-c1orofenil )-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4-il )-3-(2 ,6-didorofe nil)isoxazol-4-carboxilato de etilo 530,00 4 4 4
8-46
,*"0-0 Jj, /,el ~ ,¡• •l.. 5-( 1-(3-c1orofenil )-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4-il )-3-(2 .4-didorofenil)isoxazol-4-carboxilato de etilo 530,00 2 2 2
8-47
, , , " , -l.-' 7,-0-~ "t. .1.. -/ . l 5-(1-(3-clorofenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-3-(2fluorofenil)isoxazol-4-carboxilato de etilo 480,07 3 3 3
N"
Formula Nombre HPl CJMS M+Hf A B e o
B-48
el ¿¿q" 'J6I b ~ ~ ~ .4 r IIIO--.f° N-(3-(2-cloro-6-f1uorofenil )-5-( 1-(3-dorofenil}-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol4-il)isoxazol-4-il)formamida 485,01 1 1
B-49
, ,+ ' JQ1. xH· : 1 ce,}. ~· " ,-;; 1 ". ,0• (3-(2-c1oro-6-f1uorofenil)-5-( 1-(2-clorofenil )-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-il)(isoxazolidin-2-il)metanona 541,04 2 1 1
8-50
" 'JQel N-Q ::,.... I 1 ~71O , /-~ ( 1 r ~ :" 3-(2-c1or0-6-f1uorofen il)-5-( 1-(2-clorofenil )-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4il)-N-metilisoxazol-4-carboxamida 499,03 1
8-51
x""~.1 ,r' C;C, d eI / , q NI , 3-(2 -cloro-6-fluorofen il)-5-( 1-(2-clorofenil )-5-(lrifluoromelil)-1 H-pirazol-4il)-N-metoxi-N-melilisoxazol-4-carboxamida 529,04 1 1 1
8-52
1.X~J9 ce, '1 ...-; r o.f"-'r:) " (3-(2 -cloro-6-f1uorofen il)-5-( 1-(2-f1uorofeni 1)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-il)(isoxazolidin-2-il)metanona 525,07 1 1 1
8-53
,JQ1. X'~ ~ Ier,' -,I ~ , o?~\/ ' 3-(2 -clor0-6-f1uorofeni 1)-5-(1-(2 -f1uorofenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4il)-N-metoxi-N-metilisoxazol-4-carboxamida 51,07 2 2 2
N"
Formula Nombre HPlCJMS rM+H A B C iD
B-54
'M (3-(2-cloro-8-f1 uorofenil}-5-( 1-(piridin-3-il }-5-(trifluoromelil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-il)(isoxazolidin-2-il)metanona 508,07 , I ,
8-55
1",)) ~ . .., d ,•\ 3-(2-cloro-6-f1uorofenil)-N-melil-5-( 1-(piridin-3-i1 )-5-(lrifluorometil)-1 Hpirazol-4-il)isoxazoI4-carboxamida 466,06 , I ,
B-56
" ' r"'" 1N ./, ,~ 3-(2 -cIor0-6-f1uorofenil )-N-meloxi-N-melil-5-( 1-(piridin-3-il)-5(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxamida 496,07 , I ,
8-57
(3-(2-cloro-6-f1 uorofenil)-5-( 1-(piridin-4-il )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-il)(isoxazolidin-2-il)metanona 508,07 , I ,
8-58
o ~ ~ ~J 3-(2-cloro-6-f1uorofenil)-N-metil-5-( 1-(piridin-4-i1 )-5-(lrifluorometil)-1 Hpirazol-4-il)isoxazol-4-carboxamida 466,06
8-59
3-(2 -cIoro-6-fluorofenil )-N-meloxi-N-melil-5-( 1-(piridin-4-il )-5(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il )isoxazol-4-carboxamida 496,07
N"
Formula
Nombre
HPl CJMS M+Hf
A
B
e
o
3-(2 -cloro-6-fluorofenil)-5-( 1-( a-loliI )-5-(lrifluoromeli 1}-1 H-pirazol-4
: X~~-9
B-60
528,04
il)isoxazol-4-carboxilato de isopropilo
-
,~ "
"
A
3-(2-cloro-6-f1uorofenil}-5-( 1-(piridin-3-i I )-5-(trifluoromelil)-1 H-pirazol-4
B-61
495,08
1~ ~~:t))
il)isoxazol-4-carboxilato de isopropilo
" ,
A
'--..\' ':/ I
'J:) "
(3-(2-c1orofenil)-5-( 1-(3-clorofenil )-5-(lrifluoromelil)-1 H-pirazol-4
B-62
523,05
1 ií>-b
il)isoxazol-4-il)(isoxazolidin-2-il)metanona
QJÜ
"
"J6
3-(2-c1 orofenil )-5-( 1-(3-clorofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il}-N
" J[~_:
481,04
B-63
1 I v 7 I
metilisoxazol-4-carboxamida
O ,,I-(
A
,:,.' J:)"
el ~_o ~. ~ I
3-(2-c1 orofenil )-5-( 1-(3-clorofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-N
:( ,}-,
B-64
51 1,05
metoxi-N-metilisoxazol-4-carboxamida
c:r ,f-~/~
'
O=S:::{I
3-(4-(3-(2-clor0-6-f1uorofenil)-4-(isoxazolidin-2-carbonil)isoxazo1-5-il)-5
8-65
586,05
, ,
(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il )bencenosulfonamida
~-Ó ~,
I~ •
11 M::J
N"
Formula . Nombre HPl CJMS M+Hf A B e o
B-66
.., o,,~ ~ ~-Ó, ro ~ /• ¡ 3-(2 -clor0-6-fluorofenil )-N-metoxi-N-m etil-5-( 1-(3-sulfamoilfenil}-5(trifluoromelil)-1 H-pirazol-4-il )isoxazol-4-carboxamida 574,05 1 1
B-67
j , tl N_ )1ó::1 ~ .-O ~ =' r G ~/ 3-(2-cloro-6-f1uorofenil)-5-( 1-(piridin-3-i I )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 467,05 3 3 3
B-68 B-69
,, 60:. ~ .-O -¡ , o se/" X. , 6-:f/~¡-O 3-(2-cloro-6-f1uorofenil)-5-( 1-(piridin-3-i I )-5-(trifluoromelil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carbotioato de S-melilo 3-(2-cloro-6-f1uorofenil)-5-( 1-(piridin-4-i I )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 483,02 467,05 4 3 4 3 3 3
B-70
• , ..JI.. ~~ " ." 5-(1-(3-acelam idofenil)-5-(lrifluoromelil)-1 H-pirazol-4-il)-3-(2-cloro-6fluorofenil)isoxazol-4-carboxilato de etilo 537,09 3 3 3 3
8-71
" ,+'J6 el rO }.~ ~lÓ-'~I .1-./ 3-(2 -cIorofenil)-5-( 1-(3-c1orofenil)-5-(trinuorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de metilo 482,02 4 4 4
N"
Formula Nombre HPl CJMS M+Hf A B e o
8-72
" '1'~~l v -Y-/ o~-r"t ' 1~ -N' r o t~ l-. 5-( 1-{2 -bromofeni 1)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il )-3-(2 -dor0-6f1uorofenil)isoxazol-4-carboxilato de etilo 557,98 2 2 2
B-73
", ¿¿fl;Z~A . ' -'" o A 3-(2 -cloro-6-f1uorofenil )-5-( 1-(3-sulfamoil fenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol4-il)isoxazol-4-carboxilato de isopropilo 573,05 , ,
8-74
j,1. r~"JQex, -. ..I / , 0:9"-\ ,~ 5-( 1-{2-bromofeni 1)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il )-3-(2-doro-6f1uorofenil)-N-metoxi-N-metilisoxazol-4-carboxamida 572,99 , ,
8-75
,ci::i:'7 'Jy~ ..... i 1 11 0""' 5-( 1-(3-c1orofenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il )-3-(2 ,6didorofenil)isoxazol-4-carboxilato de metilo 515,98 4 4 4
8-76
-"-xj~-ó" " ..', o/ 5-( 1-(3-c1orofenil )-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4-il )-3-(2 ,4didorofenil)isoxazol-4-carboxilato de metilo 515,98 3 2 2
8-77
,, ~ r el ~ o} :;J6" I o0'- 5-(1-(3-clorofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-3-(2f1uorofenil)isoxazol-4-carboxilato de metilo 466,05 3 3 3
N"
Formula Nombre HPl CJMS M+Hf A B e o
8-78
, ,..J( ~-Ó, , ).... 5-( 1-(3-acelam idofenil)-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4-il )-3-(2-cloro-6fluarofenil)isoxazol-4-carboxilata de isopropilo 551 ,10 3 2 2
8-79
-'-~&.N:Z' " ,A 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-( 1-{3-(N-isopropilsulfamoil)fenil)-5(trifluoromelil)-1 H-pirazol-4-il )isoxazol-4-carboxilata de isopropilo 615,10 2 2 2
8-80
, " , -/,-:1, v . ~ :::... -"' ~ "~ - 3-(2 -clor0-6-fluarofenil)-5-( 1-(2-fluorobencil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol4-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo 512,07 1 1 1
8-81
" .?t:o -, j 3-(2 -clor0-6-f1uorofenil)-5-( 1-( (telrahidro-2 H-piran-4-il )metil)-5(trifluoromelil)-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxi lalo de etilo 502,11 2 2 2
8-82
'" X-¿ J--;). " .-0 "(,~ -," A 3-(2-cloro-6-f1uorofenil)-5-( 1-(piridin-4-i I )-5-(trifluoromelil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de isopropilo 495,08 3 3 3
8-83
, " , -)(' ".-0" I t , 4-bromo-3-(2-cloro-6-f1uorofenil)-5-( 1-(piridin-4-il )-5-(trifluorometil)-1 Hpirazol-4-il)isoxazol 486,95 2 1 1
N"
Formula Nombre HPl CJMS M+Hf A B e o
B-84
" ' ' ,-o -Ov ¿ ,. ,,1 " I , " • ~ 3-(2-cloro-6-fluorofenil}-5-( 1-(piridin-2 -iI }-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de etilo 481,06 4 4 4
B-85
" 'f;-~:).. ~ j ·J.I:)Or 1) o r ~ -, 3-(2 -clor0-6-f1uorofenil)-5-( 1-(piridin-4-ilmelil }-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol4-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo 495,08 1 ,
8-86
-'; ;:;¿'zS ~ -l r ~ , o ~ II _ ácido 3-(2-c1or0-6-fluorofenil )-5-( 1-(2-fluorobencil )-5-(trifluoromelil)-1 Hpirazol-4-il)isoxazol-4-carboxílioo 484,04 ,
8-87
o , .A@-Ó~ -, r 1) " "", o, 5-( 1-(3-acetam idofenil)-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4-il )-3-(2-cloro-6f1uorofenil)-N-meloxi-N-melilisoxazol-4-carboxamida 552,10 , I
8-88
,A , ~~, ~ o o') N-(3-(4-(3-(2-cloro-6-f1uorofenil}-4-(isoxazolidin-2-carbonil)isoxazol-5-il)5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il )fenil)acetamida 564,10 1 ,
8-89
• , J{Ó:!J',. :¿ ~ -ti l O o' 5-( 1-(3-acetam idofenil}-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4-il }-3-(2-cloro-6f1uorofenil)isoxazol-4-carboxilato de metilo 523,07 3 3 2
N"
Formula Nombre HPl CJMS M+Hf A B e o
B-90
, .~ " ,-11-0 v-Ó-~ .t. ~ r (1 G -J ~ 3-(2-cloro-6-fluorofenil}-5-( ' .(3-nitrofenil }-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de etilo 525,05 3 3 3
8-91
•)l~ ' ;6'4-' ,.. I el N,~>--¡..~ ~ 6:,)-: ",1~ [ ." \ 5-( 1-(3-acetam idofenil)-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4-il )-3-(2-cloro-6f1uorofenil)-N-metilisoxazol-4-carboxamida 522,09 1
8-92
¿(l't~ I ~ o....... 5-(1-(3-aminofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il )-3-(2-c1or0-6fluorofenil)isoxazol-4-carboxilalo de etilo 481,06 3 3 3
8-93
" ' ", , ,-,V ' ¡, ~ ~/-{J,. ~ I 3-(2-cloro-6-f1uorofenil)-N-melil-5-(1-(piridin-2-i1)-5-(lrifluorometil)-1 Hpirazol-4-il)isoxazol-4-carboxamida 466,06 2 2 1
8-94
¿,~~-4Y> l. 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-( 1-( 4-nilrofenil )-5-(lrifluoromelil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilata de etilo 525,05 1 1 1
B-95
j: ' ," ,-, ~.r-9~ 1" " ( ~, " • ~ 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-( 1-(2-nitrofenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de etilo 525,05 3 3 2
N"
Formula Nombre HPl CJMS M+Hf A B e o
B-96
,, " -9:~/o~ "" 't... 3-(2 -clor0-6-fluorofenil r5-(1-( (tetrahidrofuran-2 -¡I)metíl )-5-(lrifluorometil}1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo 488,09 3 3 3
8-97
¡ . tI M o ~ J{~ 7'",,-"-"0 .X~ -; '0 " .'- 3-(2 -clor0-6-fluorofenil }-S-( 1-(2 -morfolinoetil}-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol4-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo 517,12 2 2 1
8-98
, ~;-v'-, , o o ~ l... 5-( 1-(2 -aminofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il }-3-(2 -clor0-6f1uorofenil)isoxazol-4-carboxilato de etilo 495,08 3 3 3
8-99
~' Yel Il~ -O--"1 ,, , M , -r/.. "- 5-(1 -( 4-acetam idofenil}-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4-il }-3-(2 -cloro-6f1uorofenil)isoxazol-4-carboxilato de etilo 537,09 1 1 1
8-100
, ~~ J..)-; ' ~: V" ~ -, " 5-( 1-(3-carbamoilfenil }-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il}-3-(2-cloro-6f1uorofenil)isoxazol-4-carboxilato de etilo 523,07 1 1 1
8-101
_o; ~j;-9~ -,/" , 3-(2-c1or0-6-f1uorofen il)-5-( 1-(2-clorofenil )-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carbotioamida 500,99 1 1 1
N" 8-102
Formula;';x-t-9 Nombre 3-(2-c1oro-6-f1uorofeni1)-5-(1-(2-f1uorofenil )-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carbotioamida HPl CJMS M+Hf 485,02 A B 2 e 2 o 2
8-103
r " -'~ ¡, s H2 ,' , ' ,~ v,-Ó1 " 3-(3 .5-didoropiridin-4-il)-5-( 1-(3-fluorofenil)-5-(trifluoromelil}-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-carboxilato de etilo 515,02 1 1
8-104
'" l ,, , czj~ v'o ~ I ~ f f o o ...e:: 3-(2-c1oro-6-f1uorofenil)-5-( 1-(piridin-2-ilmelil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol4-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo 495,08 1 1
L--.
Las columnas A, B, e y o especifican: A: leso (IL-17AA) [IJM]-Ios valores marcados con .. se determinaron mediante ensayo Luminex en IL 17AA1AF; B: leso (ll -17FF) [IJMJ; C: leso (IFNy) [IJM); o : leso (proliferación de células T) [IJM] Actividades: 1: >1 1JM a 10 IJM; 2: >100 nM a 1 1JM; 3: >10 nM a 100 nM; 4: s10 nM
Tabla 2 Los ejemplos ilustrativos adicionales, que elucidan adicionalmente los patrones de sustitución adecuados en el armazón central de fórmula (1), se enumeran como ejemplos I -1 a 1-17 Y lB -1 a IB-34 en lo siguiente:
nO
Fórmula Nombre HPLC/MS IM+H + A B e D
1-1
,l::'«L')0-0-~/ ) ¡< " 3-(2-cloro-6-fluorofenil}-5-( 1-isobutil-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4-i 1}-4-( 1 Htetrazol-5-il)isoxazol 456,09 1
1-2
)t:\~ q-c_" r , " " 3-(2-cloro-S-fluorofenil}-5-( 1-(3-fluorofenil )-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4-il}-4-( 1 Htetrazol-5-il)isoxazol 494,05 1 1 1
n'
1-3
1-4
1-5
1-6
1-7
1-8
Fórmula
.,,", -Q
I IIH ~ .....
~:p, ~j"
, ,
•
~, "
"...'-{)
" ~ /,
,~ ~ , .
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¿--,Q;~I N rS ¡~~,-v
..
~ V 1;\
-
N~
h ~ ~ ~,--ó
•
,~
Nombre
3-(2 -cloro-6-fluorofenil}-5-( 1-(3-c1orofenil)-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4-il}-4-( 1 Hlelrazol-5-il)isoxazol
3-(2-cIor0-6-f1uorofenil)-5-( 1-(3-clorofenil)-5-(trifluoromelil)-1 H-pirazol-4-il }-4-( 4metiltiazol-2-il)isoxazol
3-(2-cloro-6-f1uorofenil )-5-( 1-(3-clorofenil )-5-(lrifluoromelil)-1 H-pirazol-4-il }-4-(liazol2-il)isoxazol
2-(3-(2 -cloro-6-fluorofenil )-5-( 1-(3-lluorofenil)-5-(lrifluoromelil)-1 H-pirazol-4il )isoxazol-4-il )-5-(trifluorometil)-1 ,3,4-oxadiazol
2-(3-(2 -cloro-6-f1uorofenil )-5-( 1-(3-fluorofenil)-5-(lrifluoromelil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-il)-1 .3,4-oxadiazol
3-(2-cloro-6-fluorofenil )-5-( 1-(3-c1orofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-4(oxazol-5-il )isoxazol HPLCJMS IM+H +
510,02
539,00
524,99
562,02
494,04
509,01
A
B e D
1
1
1
4
4
4
4
4
4
4
3
3
3
4
4
3
4
4
4
n"
Fórmula
Nombre
HPLCJMS IM+H +
A
B
e
D
" ' )(:l
1;(
2-(3-(2-cloro-6-f1uorofenil )-5-( 1-(3-f1uorofenil}-5-(lrifluoromelil)-1 H-pirazol-4
1-9
U, h v_, 1 ~ '
525,01
il)isoxazol-4-il)liazol-4-o1
, ,
~
~
"
~
~fJ~
',", ~""-/'-q
,,~
"oN' "
3-(2-cIor0-6-f1uorofenil)-5-( 1-(3-f1uorofenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il }-4-( 4
539,03
metaxitiazol-2-il)isoxazol
,~' J?
2-(3-(2-cloro-6-f1uorofenil )-5-( 1-(2-f1uorofenil)-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4
1 X<~_'¿
1-11
508,05
il)isoxazol-4-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol
V"'~
,J. '
N"'-~\
3-(2 -cIor0-6-fluorofenil)-5-( 1-(2 -fluorofenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il )-4-(5
ti ,...."}"t!
1-12 524,03
" ;::-0
melil-1 ,3,4-liadiazol-2 -il)isoxazol
~:r ,A-'
3-(2 -cloro-6-fluorofenil )-5-( 1-(3-f1uorofenil )-5-(trifluoromelil)-1 H-pirazol-4-il}-4
'):
1-13 492,05
(furan-3-il)isoxazol
¡;~] ¿
o: ~ i~-v'
, " ,
,
,
.-•
3-(2-cloro-6-fluorofenil )-5-( 1-(3-fluorofenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-4
1-14 502,07 2 3 2
fenilisoxazol
~;\V'
-
~"
tl ~_o
,
n" 1-15 1-16 1-16
Fórmula r=, u~o::::,... IJ , -1 X-o-~~ , o-o q:g~-qel t r, , , t,-\ "'\ X-q-~" o-o " Nombre 2-(3-(2-cloro-8-f1uorofenil )-5-( 1-(2-f1uorofenil}-5-(lrifluoromelil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-il}-1.3,4-oxadiazol 3-(2-cloro-6-f1uorofenil )-5-( 1-(3-f1uorofenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-4(tiofen-3-il )isoxazol 3-(2 -cloro-6-fluorofenil )-5-( 1-(3-fluorofenil )-5-(trifluoromelil)-1 H-pirazol-4-il)-4(furan-2-il)isoxazol HPLCJMS IM+H + 494,04 508,02 492,05 A B 2 2 4 e 2 4 4 D 2 4 4
IB-1 18-2 18-3
)->cfM ', -'-O .. _e ~r~ " ::ri f ~-d, ." '"--" tF3 " " '-t' J6'1 rf--}-: I Q ,,\W 7' 2-(3-(2 -cloro-6-f1uorofenil )-5-( 1-(3-fluorofenil)-5-(trifluoromelil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-il)liazol-4-carboxilato de etilo 2-(3-(2-cloro-6-f1uorofenil )-5-( 1-(3-f1uorofenil)-5-(lrifluoromelil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-il)tiazol-4-carboxilato de etilo 3-(2-clor0-6-fluorofenil}-5-(1-(3-clorofenil)-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4-il)-4-(5metil-1 ,3,4-tiadiazol-2 -il)isoxazol 581,04 567,02 540,00 2 2 3 4 2 3 4 2 2 4
n'
Fórmula Nombre HPLCJMS IM+!::!l! Al 8 le lo
18-4
, , , ;6"v Cl " -O 11 ", 1 2 -(3-(2-c1oro-6-f1uorofenil)-5-( 1-(3-c1orofenil)-5-{trifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol 524,02 4 I 4 I 4
18-5
,',,' Á 1-"",,,AJI I el N_O,roN, , """ 2-(3-(2 -cIoro-6-fluorofenil)-5-( 1-(3-c1orofenil)-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-il)-1 ,3,4-oxadiazol 510,00 4 I 4 I 4
18-6
~ ",-. ~ I I~ 1;:\ "-o' .;::::" Jl('y" cn' ~- 3-(2-cloro-6-f1uorofenil)-5-( 1-(3-dorofenil)-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4-il)-4-(furan2-il)isoxazol 508,02 4 I 4 I 4
IB-7
qJ. r ' ¿I 1 ~ el N--o' , ~ I el cr,Y''lí)'V ',;6 I , ' ~J 3-(2 -cloro-6-fluorofenil}-5-( 1-(3-clorofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il}-4-(furan3-il)isoxazol 3-(2-cloro-6-f1uorofenil )-5-( 1-(3-clorofenil )-5-(lrifluoromelil)-1 H-pirazol-4-il )-4-(1 ,3,4liadiazol-2-il)isoxazol 508,02 525,98 4 4 I 4 I 4 I 4 I 4
IB-8
18-9
"' . '"-'1'6' cr~ I ~ 3-(2-cloro-6-f1uorofenil )-5-( 1-(2-f1uorofenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-4(furan-3-il)isoxazol 492,05 2 3 I 2 I 2
n'
Fórmula Nombre HPLCJMS IM+H + A B e D
IB-10
,r,*" N ~-OI -...:: """,¡ ')J 2 -(3-(2.-cloro-6-fluorofenil}-5-( 1-{piridin-3-il}-5-(lrifluoromelil )-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-il)-5-metil-1 ,3,4-oxadiazol 491 ,06 2 3 2
18-11
"M~'~-Ó, v, , , i N-(3-( 4-(3-(2 -cIor0-6-f1uorofenil }-4-(5-metil-l ,3,4-oxadiazol-2-il )isoxazol-5-il)-5(trifluorometil)-1 H-pirazol-l -il)fenil)acetamida 547,08 1 2
18-12
~J., ~,-ó , ~ i N-(3-(4-(3-(2-cloro-6-f1uorofenil }-4-(5-melil-l ,3,4-tiadiazol-2-il)isoxazol-5-il)-5(trifluorometil)-1 H-pirazol-l -il)fenil)acetamida 563,06 1 2 1
IB-13
, .JI-.,6:i6-Ó , o ~ ~, N-(3-( 4-(3-(2 -clor0-6-fluorofenil}-4-( 1 ,3,4-oxadiazol-2 -íl )isoxazol-5-il)-5(trifluorometil)-1 H-pirazol-l-il)fenil)acetamida 533,07 1 1
18-14
5,1 "rO f v ~JQl CJ,.,)" -, " ~ , , """., ~, 2-(3-(2 -cIor0-6-f1uorofenil)-5-( 1-(2 -cIorofenil}-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-il}-1 .3,4-oxadiazol 510,01 1
IB-15
~ r, N 1 jrG (/ ~JJ " ,:l ' ,, 1 .~ 2-(3-(2-cloro-6-f1uorofenil}-5-( 1-(piridin-3-il}-5-(lrifluoromelil )-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-il}-1.3,4-oxadiazol 477,04 2 2 2
n"
Fórmula Nombre HPLCJMS IM+H + A B e D
IB-16
, " ~J . ..4 ~ I )lh " Jr ~,,1 .,"'" 2 -(3-(2.-cloro-6-fluorofenil}-5-( 1-{piridin-4-il}-5-(lrifluoromelil )-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-il)-I ,3,4-oxadiazol 477,04 2 2 2
18-17
• ~" -~' :a ~tJ .: ",. 3-(4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil}-4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)1 H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida 555,02 1 1 1
IB-18
j!~el ,.~ I 1 11 -:->-" ~ CX;,: ' " " .~.,(" 2 -(3-(2-c1oro-6-f1uorofenil)-5-( 1-(2-c1orofenil)-5-{trifluorometil)-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-il)-5-metil-l ,3,4-oxadiazol 524,02 1 1 1
18-19
1~'+'-O' ' A ~cr,.? 2-(3-(2-cloro-6-f1uorofenil}-5-( l-{piridin-4-il)-5-(lrifluoromelil )-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-il)-5-metil-l ,3,4-oxadiazol 491,06 2 2 2
18-20
" ,-" " , ~ " ' I~ /; ~ tl , , í 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-( 1-(2 -clorofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il )-4-(5melil-1 ,3 ,4-liadiazol-2-il)isoxazol 540,00 2 2 2
18-21
r r l' • " ,_. J:.)" ,,'I ~ "', , ~, í 3-(2-c1or0-6-fluorofenil)-4-(5-melil-1 ,3 ,4-liadiazol-2-il )-5-( 1-(piridin-3-il )-5(Irifluoromelil)-1 H-pirazol-4-il)isoxazol 507,03 3 3 3
n'
Fórmula Nombre HPLCJMS IM+H + A B e D
18-22
-:s:11-: ' rrO°";1 3-(2-c1or0-6-f1uorofenil)-4-(5-melil-1 ,3,4-liadiazol-2-il )-5-(1-(piridin-4-il)-5(trifluoromelil)-1 H-pirazol-4-il)isoxazol 507,03 2 3 2
18-23
o...{rn;¡ ~-Ó 3-( 4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil}-4-(5-meli 1-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)isoxazol-5-il}-5(trifluoromelil )-1 H-pirazol-1-il )bencenosulfonamida 585,01 1 1 1
'f ~ r
18-24
, " ,-" g7.-0~ -,¡ \) 3-(2-c1or0-6-f1uorofenil )-4-(furan-3-il)-5-( 1-(piridin-4-il )-5-(trifluoromelil}-1 H-pirazol4-il)isoxazol 475,05 3 3 3
18-25
~' .". IX' ~ N (r, \ ~ '0-";:11 ~ 2 -(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-( 1-{piridin-2 -il)-5-(lrifluoromelil )-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-il)-1 ,3,4-oxadiazol 477,04 2 3 3
18-26
1.nJ·X":3,4 ~~ O ,,},: . 2-(3-(2-cloro-6-f1uorofenil}-5-( 1-{piridin-2-il)-5-(lrifluoromelil )-1 H-pirazol-4il)isoxazol-4-il}-5-metil-1,3,4-oxadiazol 491,06 3 3 2
18-27
f ,',.o'1 rO N IA r, O,)~~ ~ r" 3-(2-c1or0-6-fluorofenil)-4-(5-melil-1 ,3 ,4-liadiazol-2-il }-5-( 1-(piridin-2-il }-5(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)isoxazol 507,03 3 3 3
n'
Fórmula Nombre HPLCJMS IM+H + A B e D
IB-28
,*' ~ "~~ ~I ,~ ~ ~ {a,.,1 3-(2-cloro-6-f1uorofenil )-5-( 1-(2-f1uorofenil }-5-(trifluoromelil)-1 H-pirazol-4-il}-4(oxazol-5-il )isoxazol 493,04 2 2 2
18-29
djt_ 11, f 1 V • 'b __ 'J ~N ~/-pk:J el 3-(2-cloro-6-f1uorofenil )-5-( 1-(2-clorofenil )-5-(lrifluoromelil)-1 H-pirazol-4-il )-4-(liazol2-il)isoxazol 524,99 1 2 1
lB-3D
~~-IÍ 7:0 ~ _ '¡jo0t-.:-9 3-(2-cloro-6-f1uorofenil )-5-( 1-(2-f1uorofenil )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-4(tiazol-2-il)isoxazol 509,02 3 3 3
18-31
, " " el .. _G DJ. 'A V, v, .'6 ." .1\..... ~ 3-(2 -cloro-6-metoxifenil)-4-( oxazol-5-il )-5-( 1-(piridin-3-il )-5-(trifluorometil)-1 Hpirazol-4-il)isoxazol 488,07 1 2 1
18-32
~,3-r' D v, '.&""~ r o~ 3-(2-clor0-6-fluorofenil)-4-( oxazol-5-il)-5-( 1-(piridin-3-il)-5-(trifluoromelil)-1 H-pirazol4-il)isoxazol 476,05 1 2 I
18-33
~. ' '" 1 ~A .lOI ¡; 9'!vy)" -. ;:,., f O ;; "'" 3-(2-cloro-6-f1uorofenil}-4-( oxazol-5-il}-5-( 1-(piridin-4-il}-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol4-il)isoxazol 476,05 1 2 1
n'
Fórmula Nombre HPLCJMS IM+H + A B e D
18-34
,-V ~ " ".-O f-N IKJ eI ~ ~'{I _::=1 3-(2-clor0-6-metoxifenil )-5-( 1-(2 -clorofenil )-5-(lrifluorometil)-1 H-pirazol-4-il}-4(oxazol-5-il )isoxazol 521,03 2 2 2
l as columnas A, B, e y o especifican: A: leso (ll -17M) [!-1M] los valores marcados con • se determinaron mediante ensayo Luminex en ILl17 AAlAF; B: I~(ll -17FF) [!-1 M); C: IC50 (IFNy) [!-1 M]: D: leso (proliferación de células T) [¡JMj Actividades: 1: >1 uM a 10 uM; 2: >100 nM a 1 uM; 3: >10 nM a 100 nM; 4: s10 nM

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    Compueslo de la fórmula general (1)
    y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo,
    en el que
    R' es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o alquilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyenles R'
    Ar es arilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R';
    Z es H, halógeno, _CRoO, -N(R"n, -CN, -C(S)R", -N=C(R'n,·C02R", -NR'C~R", -CONHR", -CON(R"n, -COSR",
    -
    CSNHR", -CSN(R"n, -S~-alquilo, -SÜ2-haloalquilo, -S~NHR", -S~(NR"n, amino o -S02R";
    y es H, halógeno, haloalquilo, alquilo o un éster alquilico, que puede estar sustituido por uno o más
    sustituyentes R';
    R' representa independientemente H, -C02R", -CONHR", -CR"O, -S02N(R"n, -S02NHR', +NR"-CO-haloalquilo, + Na;., -NR"-SOz-haloalquilo, -NR"-SOz-alquilo, -SOz-alquil0, -NR"-CO-alquilo, -CN , alquilo, cicloalquil0, aminoalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, amino, heterociclilo, arilo, haloarilo, haloarilalquilo, arilalquilo o heteroarilo;
    R" representa independientemente H, haloalquilo, hidroxialqu ilo, amino, alcoxi, -N=C(R'n, -NR'-CO-R', -CR'O, • C02R', alquilo, cicloalquil0, arilo, haloarilo, haloarilalquil0, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo o aminoalquilo, que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes R',
    en el que dicho ~alquilo" comprende alquilo, alquenilo y alquinilo,
    denotando así un grupo alquilo un alquilo de Cl -Ce lineal o ramificado, preferentemente una cadena lineal o ramificada de uno a cinco átomos de carbono; un grupo alquenilo denota un alquenilo de C:!-Ce lineal o ramificado; y un grupo alquinilo denota un grupo alquinilo de C:!+Ce lineal o ramificado, que pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes R',
    en el que el resto de alquilo de Cl -Ce, de alquenilo de Cz-Ce y de alquinilo de C:!-Ce se puede seleccionar de entre el grupo que consiste en -CH3, -C2HS, -CH=CH2, -C=:CH, -~H7, -CH(CH3n, -CHz-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, • CH=CH-CH3, -C=::C-CH3, -CHz-C=::CH. -C4H9, -CHz-CH(CH3)2, -CH(CH3}C2Hs, -C(CH3)J, -CsHll, -~H13, -C(R')J, -C:!(R')s, -CHz-C(R'n, -C3(R'p, -C2H4-C(R'h, -C2H4-CH =CH2, -CH=CH-~H5, -CH=C(CH3)2, .CHz-CH=CH-CH3, • CH=CH-CH=CH2, -~H.t-C=:CH, -C=:C-C2Hs, -CHz-C=:C-CH3, -C=:C-CH=CH2, -CH=CH-C=:CH , -C=:C-C=:CH , C:!H.t-CH(CH3n, -CH(CH3)-C3H7, -CH2,CH(CH3}-C2Hs, -CH(CH3}-CH(CH3n, -C(CH3n·C:!Hs, -CH2-C(CH3n, • CJHa-CH=CH2, -CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2Hs, -CH2""CH=CH-CH=CH2, -CH=CHCH=CH-CH3, -CH=CH-CH2""CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3}-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, • CHz-CH=C(CH3n, C(CH3)=C(CH3n, -CJHe-C=:CH, -C=:C-~H7, -C2H4-C=:C-CH3, -CH2""C=:C-C:!H5, -CHz-C=:CCH=CH2, -CH 2""CH=CH-C=:CH , -CH z-C=:C-C=:CH , -C=:C-CH=CH-CH3, -CH=CH-C=:C-CH3, -C=:C-C=:C-CH3, C=:C-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2""C=:CH, -C=:C-CH2·C=:CH, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3}-CH=CH2, • CH=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C=:CH, -CH=C(CH3)-C=:CH, -C=:C-C(CH3)=CH2, -CJHe-CH(CH3n, -C:!H4CH(CH3}-C:!Hs, -CH(CH3}-C4HQ, -CHz-CH(CH3}-C3H7, -CH(CH3}-CH2""CH(CH3n, -CH(CH3}-CH(CH3}-C2Hs. -CH2"" CH(CH3}-CH(CH3n, -CH2-C(CH3)z-C2Hs, -C(CH3l2""C3H7, -C(CH3n-CH(CH3n, -C2H4-C(CH3h, -CH(CH3}-C(CH3h, -C4Ha-CH=CH2, -CH=CH-C4H9, -C3He-CH=CH-CH3, -CH2""CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-C:!Hs, -CH2C(CH3)=C(CH3n, -C¡H4-CH=C(CH3n, -C4 Ha-C=:CH, -C=:C-C4 HQ, -C3Ha-C=:C-CH3, -CH2""C=:C-CJH7, y -C2H4 -C=:CC:!Hs:
    con la condición de que se excluyan los compuestos siguientes·
    1H-1 ,2,4-triazol, 3-ciclopropil-5-[5-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il}-3-isoxazolil]-1-fenilo,
    piridina, 2-[5-[5-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il}-3-isoxazolil].3-(1 -metiletil}-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il]-6-metilo,
    pirazolo[1 ,5-a ]pirimidin-7 -01, 3-etil-2-metil-5-[5-( 1-metil-1 H-pirazol-4-i 1}-3-isoxazolilo], isoxazol, 4-cloro-3,5-bis(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-ilo_
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
    AI es arilo o heteroarilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R'; R1, l, Y, R' Y R" son como se definen en la reivindicación 1. 3 Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1
    es arilo o heteroarilo que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' AI es arilo o heleroarilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R'; l, Y, R' Y R" son como se definen en la reivindicación 1.
    4 Compuesto según la reivindicación 1, en el que
    R1
    es arilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' AI es arilo o heteroarilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R'; les H, halógeno, _CRoO, -N(R"h , -CN, -C(S)R", -N=C(R')2, -CÜ2R", -NR'C02R", -CONHR", -CON(R"h, -COSR",
    -CSNHR", -CSN(R")2, amino, que pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes R'; Y, R' Y R" son como se definen en la reivindicación 1
  3. 5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1
    es arilo o heteroarilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R'; AI es arilo o heteroarilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R'; Z es H, halógeno, _CRoO, -N(R")2, -CN, -C(S)R", -N=C(R')2, -C02R", -NR'CÜ:2R", -CONHR", -CON(R")2, -COSR",
    -
    CSNHR", -CSN(R")2, amino, que pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes R';
    R' representa independientemente H, -C02R", -SÜ2N(R")2, -S02NHR", -CN, alquilo, alcoxi, -OH, hidroxialquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heterociclilo, arilo, haloarilo, haloarilalquilo, arilalquilo o heteroarilo;
    Y Y R" son como se definen en la reivindicación 1
  4. 6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1
    es arilo, o heteroarilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R'; AI es arilo o heteroarilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R'; Z es H, halógeno, _CRoO, -C(S)R', -C02R", -NR'CÜ2R", -CONHR", -CON(R")2, -COSR", -CSNHR", -CSN(R"n,
    que pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes R'; Yes H, halógeno, haloalqu ilo, o alqu ilo, que puede estar sustituido pOf uno o más sustituyentes R'; R' representa independientemente H, -C02R", -CONHR", _CRoO, -S02N(R"n, -S02NHR", -CN, alquilo, alcoxi,
    OH, halógeno, haloalquilo o haloalcoxi; R" representa independientemente H, haloalquilo, o alquilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R'.
    7 Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es arilo, que puede estar sustituido pOf uno o más sustituyentes R'; AI es arilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R'; Z es H, haloalquilo, arilo, heteroarilo, CÜ2R", -CONHR", _CRoO, -CON(R"h , COSR", que pueden estar
    sustituidos por uno o más sustituyentes R'; Yes H, halógeno, haloalquilo, o alqu ilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R'; R' representa independientemente H, -CÜ2R", -CONHR", _CRoO, -CN, alquilo, alcoxi, -OH, halógeno, haloalquilo
    o haloalcoxi;
    R" representa independientemente H, haloalquilo, o alquilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R'.
  5. 8. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que
    se selecciona de entre el grupo que comprende 1enilo que está opcionalmente sustituido por uno o más R'
    sustituyentes seleccionados individualmente de entre trifluorometilo, flúor, cloro, bromo, nitro, NHz, -CN, -NHCOalquilo de Cl-4, metoxi, alquilo de Cl-4, -S02NH2, o -SOzNH-alquilo de Cl-4; piridilo que está opcionalmente sustituido por uno o más de los sustituyentes mencionados anteriormente para fenilo; pirimidilo que está opcionalmente sustituido por uno o más de los sustituyentes mencionados anteriormente para fenilo; tien ilo que está opcionalmente sustituido por un sustituyente -COO-alquilo de Cl -4; 1,1-dioxo-tetrahidrotienilo, 2,2,2trifluoroetilo, isopropilo, isobutilo, 2-metoxietilo, tetrahidropiran-4 -ilmetilo, 2-morfolinoetilo, piridin-2-ilmetilo y tetrahidrofuran-2-ilmetilo;
    AI se selecciona de entre el grupo que comprende fenilo y piridilo, que pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre flúor metoxi o cloro;
    Z se selecciona de entre el grupo que comprende halógeno, -C(O)heterociclilo, C(S)heterociclilo, -NHz, -NHCOO-alquilo de Cl-4, -CN, -C(S)NH2, -C(S)NH-alquilo de Cl -4, -C(S)N(alquilo de C l-4)Z, -N:::C(-O-alquilo de Cl-4}haloalquilo de Cl-4, -N:::C(-O-alquilo de Cl-4}-alquilo de Cl-4, -COz-alquilo de Cl-4, -CONH-alquilo de Cl-4, -CONH-arilalquilo, -CONH-cicloalquilo, -CON(alquilo de C l -4n, -CON(alquilo de Cl-4}-O-alquilo de Cl-4, y -COS-alquilo de Cl -4;
    y se selecciona de entre el grupo que comprende H, trifluorometilo y metoxicarbonilo.
    9 Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que
    l
    Rse selecciona de entre el grupo que comprende fenilo que está o pcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados individualmente de entre flúor, cloro, bromo, nitro, NH2, -CN, -NHCO-alquilo de Cl-4, meloxi, t-butilo, -SOzNH2, o -S02NH-isopropilo; pirid ilo; pirimidilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre metilo o trifluorometilo; tienilo que está opcionalmente sustituido por un sustituyente -COO-metilo, 1,1-dioxo-tetrahidrotienilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isopropilo, isobulilo, 2-metoxietilo, tetrahid ropiran-4-ilmetilo, 2-morfolinoetilo, piridin-2-ilmetilo y tetrah idrofuran-2 -ilmetilo;
    AI se selecciona de entre el grupo que comprende fenilo, 2,6--{jifluorofenilo, 2-c1oro-6-fluorofenilo, 2-c1oro-6metoxifenilo, 2-f1uorofenilo, 2-c1Ofofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,4-d iclorofenilo, 3-fluoropiridin-4-ilo, 3,5-dicloropiridin4-il0 y 3,5-difluoropiridin-4-ilo;
    Z se selecciona de entre el grupo que comprende cloro, bromo, -C(O)morlolinilo, -C(O}-piperazinilo, -C(O}-(Nalquilo de Cl-4-piperazinilo), -C(O}-(N-arilalquil-piperazin ilo), -C(O}-pirrolidin ilo, -C(O}-isoxazolidinilo, -NHz, -NHCOO-alquilo de Cl-4, -CN, -C(S)NHz, -C(S)NH-alquilo de Cl-4, -N=C(-O-alquilo de Cl-4}-haloalquilo de Cl-4, -COzalquilo de Cl-4, -CONH-alquilo de Cl-4, -CONH-(trifluorometil-bencilo sustituido), -CONH-cicloalquilo de C5-7, CON(alquilo de Cl -4)z, -CON(alquilo de Cl -4}-O-alquilo de Cl -4, y -COS-alquilo de Cl -4;
    Y se selecciona de entre el grupo que comprende H, trifluorometilo y metoxicarbon ilo.
  6. 10. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que
    l
    Rse selecciona de entre el grupo que comprende fenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenil0, 2-cIOfofenilo, 2bfOmofenilo, 2-nitrofenilo, 2-aminofenilo, 4-fluorofenilo, 4-tercbutilfenilo, 3-f1uofOfenilo, 3-c1orofenilo, 3-cianofenilo, 3-acetamido-fenilo, 2-acetamido-fenilo, 3-aminosulfonil-fenilo, 3-(isopropilamino)sulfonil-fenilo, 3-nitrofenilo, 3aminofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-diclorofen ilo, 2,3,5,6-tetrafluorofenilo, 2-piridilo; 3-piridilo; 4piridilo; 4-trifluorometil-pirimid-2-ilo, 2,6-<limetil-pirimid-4-ilo, 2-metoxicarbonil-tien-3-ilo, 1, 1-dioxo-telrahidrotienilo, 2,2,2-trifluometilo, isopropilo, isobutilo, 2-metoxietilo, tetrahidropiran-4-il-metilo, 2-(morfolin-4-il}-etilo, y tetrahidrofuran-2-il-melilo;
    AI se selecciona de entre el grupo que comprende fenilo, 2-c1Ofo-6-f1uorofenilo, 2-f1uorofenilo, 2-cIOfofenilo, 2,6diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3-f1uoropiridin-4-ilo, y 3,5-difluoropiridin-4-ilo;
    Z se selecciona de entre el grupo que comprende bromo, -C(O}-morfolin-4-ilo, -C(O}-(N-melil-piperazin-4-ilo), C(O}-(4-[cIOfobencil]-piperazin-1-ilo), -C(O}-pirrolidinilo, -C(O}-isoxazolidinilo, -NH2, -NH-COO-metilo, -eN, C(S)NHz, -C(S)NH-melilo, -N:::C(-O-metil}-trifluorometilo, -COz-alquilo de Cl _3, -CONH-metilo, -CONH(Irifluorometil-bencilo sustituido), -CONH-ciclohexilo, -CON(metilo)z, -CON(melilo}-O-metilo, y -COS-metilo;
    Y se selecciona de entre el grupo que comprende H, trifluorometilo y metoxicarbonilo
    11 Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el compuesto se selecciona de entre el
    grupo que comprende
    3-(2 ..cIoro-6-f1uorofenil}-5-( 1-(2 -ftuorofenil}-s.-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo, 3-(2 ..cIor0-6-f1uorofenil }-5-( 1-( 4-ftuorofenil }-s.-(trifluommetil}-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo, 3-(2 -doro-6-nuorofenil }-5-( 1-(3-nuorofenil }-s.-(trinuorometil}-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo, 3-(2 -doro-6-fluorofenil}-5-( 1-(3-clorofenil}-s.-( etoxicarbonil}-1 H-pirazol-4-i l)isoxazol-4-carboxilato de metilo, 3-(2 ..cIoro-6-f1uorofenil}-5-( 1-(3-clorofenil}-s.-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4-il )isoxazol-4-carboxilato de metilo, 3-(2 -clor0-6-fluorofenil}-5-( 1-(3-cianofenil }-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4-i I )isoxazol-4-carboxilato de metilo, 3-(2 ..cIoro-6-fluorofenil}-5-( 1-(2 -{metoxicarbonil)tiofen-3-il}-5-(trifluorometilr 1 H-pirazol-4+il)isoxazol-4-carboxilato
    de metilo, (3-(2-cloro-6-fluorofe nilr 5-( 1-(2-fluorofenilr s.-(trifluorometilr 1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-il)(piperidin-1-il)metanona, 3-(2 -doro-6-fluorofenilr 5-( 1-isobutil-5-(trifluorometilr 1 H-pirazol-4-carboxilato de metilo, 3-(2 -doro-6-f1uorofenil}-5-( 1 -(3-clorofenil}-5-(trifluommetilr 1 H-pirazol-4-il }-N-metilisoxazol-4-carboxamida, 3-(2 -cloro-6-f1uorofenil}-5-( 1-(2 -fluorofenil}-s.-(trifluOfometil)-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo, 3-(2 ..cIoro-6-f1uorofenil}-5-( 1-(2 -ftuorofenil}-s.-(trifluOfometil)-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de isopropilo, 3-(2 -doro-6-f1uorofenilr 5-( 1-fenil-s.-(trifluometil)1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-ca rboxilato de metilo, 3-(2 ..cIor0-6-f1uorofenil}-5-( 1-(3 ,5-difluorofenil)-s.-(triftuorometil}-1 H-pirazol-4-il )isoxazol-4-carboxilato de metilo, 3-(2 -cloro-6-f1uorofenil}-5-( 1-(3-fluorofenil}-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4-il}-N-metilisoxazol-4-carboxamida, 3-(2..c1oro-6-f1uorofenil}-5-( 1-(3-clorofenil}-s.-(trifluOfometil)-1 H-pirazol-4-il }-N-metoxi-N-metilisoxazol-4
    carboxamida, 3-(2 -doro-6-fluorofenilr 5-( 1-(2 ,2 ,2-trifl uOfoetilr 5-(trifluorometilr1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo, 3-(2 -doro-6-fluorofenil}-5-( 1 -(3 ,5-diclorofen il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo, 3-(2 ..cIoro-6-f1uorofenil}-5-( 1 +(piridin-2-il)-s.-(triftuorometi1}-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo, 3-(2 ..cIoro-6-f1uorofenil}-5-( 1 +(2-ftuorofenil)-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo, 3-(2 -f1uorofenil r5-(1-(3-f1uorofenil rs.-(trifluOfometilr 1 H-pirazol-4-il )isoxazol-4-carboxilato de etilo, 3-(2 -dorofenilr 5-( 1-( 3-f1uorofenilr s.-(trifluommetilr 1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo, 3-(2 ,B-didorofenilr5-( 1-(3-fluorofen ilr5-(trifluorometilr 1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo, 3-(2 ,6-didorofenilr 5-( 1-(3-fluorofen ilr 5-(trifluorometilr 1 H-pirazol-4-ilr N-metilisoxazol-4-carboxamida, 3-(2,4-<1 idorofenil)-5-( 1 -(3-ftuorofen il)-5-(triftuorometil)-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo, (3-(2 -doro-6-fluorofe nilr 5-( 1-(3-fluorofenilr 5-(trifluommetilr 1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-il)(isoxazolidin-2
    il)metanona, 3-(2 ..cIoro-6-f1uorofenil}-5-( 1 +(3-clorofenil}-s.-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il )isoxazol-4-carbotioato de S-metilo, 3-(2 -doro-6-fluorofenilr 5-( 1-(3-fluorofenilr 5-(trifluommetilr 1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carbotioato de S-meli1o, 3-(2 ..cIor0-6-f1uorofenil}-5-( 1-(2 -ftuorofenil}-s.-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carbotioato de S-metilo, (3-(2-cloro-6-f1uorofe nilr 5-( 1-(3-clorofenilr 5-(trifluommetilr 1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-il)(isoxazolidin-2
    il)metanona, (Z)-N-(3-(2..c1or0-6-ftuorofenil)-5-( 1-(3-ftuorofenil)-5-(trifl uorometil)-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-il}-2,2,2.
    lrifluoroacelimidalo de melilo,
    4-bromo-3-(2..cJor0-6-nuorofenil}-5-( 1-(3-fluorofenil}-5-(trinuorometil}-1 H-pirazol-4-il)isoxazol,
    5 4-bromo-3-(2..cJor0-6-nuorofenil}-5-( 1-(3..cJorofenil}-5-(lrinuorometil }-1H-pirazol-4-il)isoxazol, 4-bromo-3-(2..cJor0-6-fluorofenil}-5-( 1-fenil-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4-il)isoxazol,
    3-(3-fluoropiridin-4-il}-5-( 1-(piridin-4-il}-5-(trifluommelil}-1 H-pirazo]-4-il)isoxazol-4-carboxilalo de elilo, 5-( 1 -(3-acelamidofenil}-5-(trinuoromelil}-1 H-pirazol-4-il}-3-(3-fluoropiridin-4-il)isoxazol-4-carboxilalo de etilo,
    3-(3 ,5-d icloropiridin-4-il }-5-( 1-(2-nuorofenil }-5-(trifluommetil}-1 H-pirazol-4-il )isoxazol-4-carboxilalo de elilo, 15 &-(1 -(3-acetamidofenil}-5-(trinuorometil}-1 H-pirazol-4-il}-3-(3 ,5-d icloropiridin-4-il)isoxazol-4-carboxilalo de etilo,
    3-(3 ,5-{licloropiridin-4-il}-5-( 1-(piridin-3-il}-5-(trinuorometil}-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carbo xilalo de elilo, 5-( 1 -(2-clomfen il}-5-( trinuoromelil}-1 H-pirazol-4-il}-3-(3-fluoropiridin-4-il)isoxazol-4-carboxilalo de elilo, 3-(2..cJoro-6-fluorofenil}-5-( 1-(3-clorofenil}-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4-il )isoxazol-4-carboxilalo de isopropilo,
    3-(2 ..cJoro-6-fluorofenil}-5-( 1-(3-cianofenil}-5-(lrinuoromelil}-1 H-pirazol-4-i l)isoxazol-4-carboxilato de elilo,
    25 3-(2 -cloro-6-nuorofenil }-5-( 1-(piridin-3-il}-5-(lrifluorometi 1)-1 H-pirazol-4-il}-isoxazol-4-carboxilato de etilo, J..(2 -clor0-6-fluorofenil }-5-( 1-(piridin-4-il}-5-(trifluorometi I}-1 H-pirazol-4-il}-isoxazol-4-carboxilato de etilo, 3-(2 -clorofenil}-5-( 1-(3-c1orofenil}-5-(trifluOfomelil}-1 H-pirazol-4-il}-isoxazol-4-carboxilalo de elilo, 5-(1 -(3-cIOfofen il}-5-(lrifluorometil}-1 H-pirazol-4-il}-3-(2 ,6-d iclorofenil}-isoxazol-4-carboxilato de etilo,
    5-(1 -(3-cIOfofen il}-5-(lrifluorometil}-1 H-pirazol-4-il}-3-(2 -fluorofenil)isoxazol-4-carboxilalo de elilo, 35 3-(2 -cloro-6-fluorofenil}-5-( 1-(piridin-3-il}-5-(trinuorometi I}-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de isopropilo,
    (3-(2 -clorofenil}-5-( 1-(3-c1orofenil}-5-(trifluOfomelil}-1 H-pirazol-4-il )isoxazol-4-il)(isoxazolidin-2-il )metanona, J..(2 -clorofenil}-5-( 1-( 3-c1orofenil}-5-(trifluofOmetil}-1 H-pirazol-4-il}-N-metoxi-N-metilisoxazol-4-carboxamida , 3-(2 -cloro-6-fluorofenil}-5-( 1 +(piridin-3-il}-5-(trinuorometi 1}-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilalo de metilo,
    3-(2 -cloro-6-fluorofenil}-5-( 1 +(piridin-3-il}-5-(trinuorometi 1}-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carbotioato de S-melilo,
    45 J..(2 -clor0-6-fluorofenil}-5-( 1-(piridin-4-il}-5-(lrifluorometi 1}-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de melilo, 5-(1 -(J..acetamidofenil}-5-(lrifluorometil}-1 H-pirazol-4-il}-J..(2 -cloro-6-fluorofenil)isoxazol-4-carboxilato de etilo, J..(2 -clorofenil}-5-( 1-( 3-c1orofenil}-5-(trifluommetil}-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo,
    5-(1 -(3-cIOfofen il}-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4-il}-J..(2 ,6-diclorofenil)isoxazol-4-carboxilato de metilo, 5-( 1 .(3-clofOfen il}-5-( trinuorometil}-1 H-pirazol-4-il}-3-(2 ,4-<1 iclorofenil)isoxazol-4-carboxilalo de metilo,
    55 5-(1 -(3-cIOfofen il}-5-(lrifluorometil}-1 H-pirazol-4-il}-J..(2 -fluorofenil)isoxazol-4-carboxilalo de metilo,
    5-( 1 +(3-acetamidofenil}-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4-il}-3-(2..cJoro-6-fluorofenil)isoxazol-4-carboxilato de isopropilo,
    J..(2 -clor0-6-fluorofenil }-5-( 1-(piridin-4-il}-5-(lrifluorometi 1}-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de isopropilo, 3-(2 -clor0-6-fluorofenil}-5-( 1-(piridin-2-il}-5-(trinuorometi 1}-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-carboxilato de elilo,
    5-( 1 -(J..acetamidofenil}-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4-il}-3-(2 -cloro-6-fluorofenil)isoxazol-4-carboxilato de metilo,
    J..(2 -cloro-6-fluorofenil}-5-( 1-(3-nitrofenil)-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-ca rboxilato de etilo,
    5-( 1-(3-a minofenil}-5-(trifluorornetil}-1 H-pirazol-4-il }-3-(2-c1or0-6-fluorofenil)isoxazol-4-carboxilato de metilo,
    3-(2 ..cIoro-6-f1uorofenil}-5-( 1-(241itrofenil}-5-(trifluoromeUI}-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-ca rboxilato de etilo,
    3-(2 ..cIor0-6-f1uorofenil }-5-( 1-( (tetrah idrofuran-2 -il)metil}-5-(trifluorometil}-1 H-pirazol-4-il)isoxazol-4-ca rboxilato de etilo , y
    5-( 1-(2-aminofenil }-5-(trifluorornetil}-1 H-pirazol-4-il }-3-(2-c1or0-6-fluorofenil)isoxazol-4-carboxilato de etilo
    de la presente invención.
  7. 12.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su utilización como un medicamento
  8. 13.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su utilización en el tratamiento de una enfermedad o indicación seleccionada de entre el grupo que consiste en psoriasis, artropatia psoriásica, liroiditis autoinmunitaria, enfermedad de Grave, artritis reumatoide, vitíligo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad intestinal inflamatoria, espondilitis anquilosante, diabetes tipo 1, esclerosis múltiple, celiaquia, lupus eritematoso sistémico, uveítis, enfermedad de Behcet, dermatitis atápica, liquen plano, síndrome de Sjl5gren, hernia discal, acné, reacción del injerto contra el hospedador, reacción del hospedador contra el injerto y artrosis
  9. 14.
    Utilización de los compuestos de la fórmula (1) como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , y de sus sales farmacológicamente tolerables en la fabricación de un medicamento para su utilización en el tratamiento de una enfermedad o una indicación terapéutica en la que la inhibición de interteucina-17 (IL-17) yfo interferón-y (INF-y) es beneficiosa
  10. 15.
    Utilización según la reivindicación 14, en la que la enfermedad o indicación se selecciona de entre el grupo que consiste en psoriasis, artropatía psoriásica, tiroiditis autoinmunitaria, enfermedad de Grave, artritis reumatoide, vitiligo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad intestinal inflamatoria, espondilitis anquilosante, diabetes tipo t, esderosis múltiple, celiaquía, lupus eritematoso sistémico, uveítis, enfermedad de Behcet, dermatitis at6pica, liquen plano, síndrome de Sji:igren, hernia discal, acné, reacciórJ del injerto contra el hospedador, reacción del hospedador contra el injerto y artrosis
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