DE69832270T2 - Isoxazolderivate - Google Patents

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Yoshihide Ueno
Shin-Ichiro Okada
Fumio Nishikaku
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Isoxazolderivate, die beispielsweise als Therapeutika für Autoimmun- oder Entzündungskrankheiten verwendbar sind.
  • Beschreibung des verwandten Fachgebiets
  • Saure, nicht steroidale, entzündungshemmende Arzneistoffe oder steroidale Arzneistoffe wurden als Therapeutika für Entzündungskrankheiten verwendet, sind aber wegen ihrer Nebenwirkungen in ihrer Anwendung eingeschränkt. Außerdem können Behandlungen, bei denen diese Arzneistoffe verwendet werden, trotz deren Fähigkeit, die Symptome zu verbessern, nicht die fundamentale Ursache für diese Krankheiten beseitigen. Mit dem Fortschritt bei der Aufklärung der Pathophysiologie der Autoimmunkrankheiten, wie rheumatoide Arthritis, die von ernstlichen Entzündungen begleitet werden, wurde nahegelegt, dass Störungen des Immunsystems beim Beginn der Entzündung, ihrem Fortschreiten und Erhaltung eines chronischen Zustands stark mit beteiligt sind. Aus diesen Gründen wurden Arzneistoffe, die die Krankheiten durch Einwirken auf das Immunsystem beeinflussen können, wie Goldverbindungen und D-Penicillamin, als Arzneistoffe für eine ursächliche Behandlung vermerkt. Sie sind jedoch auf Grund ihrer Nebenwirkungen und mangelhafter Dauerwirkung nicht immer zufiredenstellend.
  • Andererseits wurde über Isoxazolderivate mit verschiedenen biologischen Wirkungen berichtet. Beispielsweise berichtet die japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 63-152368 über 5-gliedrige heterocyclische Aralkylverbindungen, einschließlich Isoxazolderivaten, als Therapeutika für z.B. Autoimmunkrankheiten, Entzündung, Allergie oder Asthma. Das deutsche Patent Nr. 2847792 berichtet über Chinolylguanidinderivate, einschließlich Isoxazolderivaten, als entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Arzneistoffe. J. Med. Chem. 21, 773 (1978) berichtet, dass N-Cyano-N'-isoxazolylguanidinderivate als Hypotonika wirksam sind.
  • Therapeutika für Autoimmunkrankheiten sollten klar gegen chronisch Entzündung wirksam sein, welche die Zerstörung von Gewebe induziert. Darüber hinaus ist es für sie als ein Arzneistoff für eine durchgreifende Behandlung wichtig, dass sie eine hemmende Wirkung auf die Störungen des Immunsystems haben, die für diese Krankheiten verantwortlich sind.
  • Außerdem sollten die Therapeutika für die Krankheiten wenig schädliche Nebenwirkungen haben, da sie oft eine Langzeitverabreichung erfordern.
  • Die vorliegende Erfindung soll eine Verbindung bereit stellen, die als ein Therapeutikum oder Prophylaktikum verwendbar ist, um die vorstehend erwähnten Probleme zu lösen, und folglich wurde gefunden, dass Isoxazolderivate ausgeprägte immunmodulatorische Wirkungen und Wirkungen gegen chronische Entzündungen haben und wenig Nebenwirkungen aufweisen, wodurch die vorliegende Erfindung vollendet wurde.
  • Das heißt, die vorliegende Erfindung stellt bereit:
    • [1] Ein Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon der Formel:
      Figure 00020001
      wobei G1 Biphenyl-4-yl, 3-Benzoylphenyl, 4-Benzoylphenyl, 1H-Indol-2-yl, 1H-Indol-3-yl, 1-Methyl-1H-indol-2-yl, 1-Benzofuran-5-yl, 1-Benzofuran-6-yl, Chinolyl, Isochinolyl, Phenylpyridyl, Phenylpyrimidinyl, Phenylpyridazinyl oder Phenylpyrazinyl ist, welche jeweils mit einem oder zwei aus einem Floratom, Chloratom und Bromatom ausgewählten Resten substituiert sein können; R23 und R24 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Methoxy oder Ethoxy sind, oder, falls zusammengenommen, eine Methylengruppe bilden; und =C(NR25R26)NR27R26 gemäß den folgenden Bedingungen (1), (2) oder (3) definiert ist:
    • (1) R25 und R26 sind wie in den folgenden Bedingungen (a) oder (b) definiert, und R27 und R28 sind wie in den folgenden Bedingungen (c) oder (d) definiert:
    • (a) sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom; ein C1-4-Alkylrest; -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R32; -(CH2)n-CONR33R34; -(CH2)m-OR35; -(CH2)m-NR37R38; ein Phenyl-; ein Pyridyl-; ein Pyrimidinylrest; ein Pyridazinylrest; ein Pyrazinylrest; ein Tetrazolylrest; ein Benzylrest; ein Pyridylmethylrest; ein Pyrimidinylmethylrest; ein Pyridazinylmethylrest; ein Pyrazinylmethylrest; ein Tetrazolylmethylest; ein Hydroxyrest; ein C1-3-Alkoxyrest oder -NR39R40, wobei R32 ein C1-3-Alkylrest ist; R33 und R34 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-3-Alkyl sind; R35 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder -(CH2)mOR36 ist, wobei R36 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl ist, R37 und R38 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-3-Alkyl sind oder, falls mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, Morpholin oder N-Methylpiperazin sind, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können; R39 und R40 jeweils unabhängig C1-3-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl sind; n 1 bis 3 ist und m 2 oder 3 ist;
    • (b) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin und Piperazin, wobei der 5- bis 7-gliedrige gesättigte, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem C1-6-Alkylrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einen C1-6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann;
    • (c) jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom; einen C1-4-Alkylrest; -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R32; -(CH2)n-CONR33R34; -(CH2)m-OR35; -(CH2)m-NR37R38; einen Phenylrest; einen Pyridylrest; einen Pyridylmethylrest; oder einen Hydroxylrest, wobei R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, n und m wie vorstehend definiert sind;
    • (d) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin und Piperazin, wobei der 5- bis 7-gliedrige gesättigte, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem C1-6-Alkylrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einen C1-6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann;
    • (2) falls zusammengenommen, bilden R26 und R27 mit den zwei Stickstoffatomen und dem einen Kohlenstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring, ausgewählt aus Hexahydropyrimidin und Imidazolidin, wobei der 5- bis 7-gliedrige, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem C1-6-Alkyrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einem C1-6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann; und R25 und R28 bedeuten unabhängig Wasserstoffatome, einen C1-3-Alkylrest, Acetyl oder -(CH2)m-OR36, wobei m und R36 wie vorstehend definiert sind;
    • (3) =C(NR25R26)NR27R28 ist =C(NR41R42)N=C(NH2)NR43R44, wobei R41 und R42 wie in den folgenden Bedingungen (a') oder (b') definiert sind; und R43 und R44 wie in den folgenden Bedingungen (c') oder (d') definiert sind:
    • (a') sie sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein C1-4-Alkylrest;
    • (b') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin;
    • (c') sie sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, C1-4-Alkylrest; oder
    • (d') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin.
    • [2] Ein Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gemäß [1],
      Figure 00040001
      ist, wobei G2 2-Fluor-biphenyl-4-yl, 2'-Fluor-biphenyl-4-yl oder 3-Benzoyl-phenyl bedeutet; R49 Methyl bedeutet; R50 Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Ethoxy bedeutet; und =C(NR51R52)NR53R54 wie in den folgenden Bedingungen (1''), (2'') oder (3'') definiert ist:
    • (1'') R51 und R52 sind wie in den folgenden Bedingungen (a'''), (b''') oder (c''') definiert, und R53 und R54 sind wie in den folgenden Bedingungen (d'''), (e''') oder (f''') definiert:
    • (a''') jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest;
    • (b''') einer von ihnen bedeutet ein Wasserstoffatom und der andere -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R32; -(CH2)m-OR35; oder -(CH2)m-NR37R38, wobei n, m, R32, R35, R37 und R38 wie in [1] definiert sind;
    • (c''') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Morpholin, Thiamorpholin, Piperazin, welches in 4-Position mit einem C1-3-Alkylrest substituiert ist, Piperidin, welches in 4-Position mit einem C1-3-Alkoxyrest substituiert sein kann, wobei jeder von diesen mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann;
    • (d''') jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest;
    • (e''') einer von diesen bedeutet ein Wasserstoffatom und der andere -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n CO2R32; -(CH2)m OR35; oder -(CH2)m-NR37R38, wobei n, m, R32, R35, R37 und R38 wie vorstehend definiert sind;
    • (f''') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Morpholin, Thiamorpholin, Piperazin, welches in 4-Position mit einem Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Piperidin, welches in 4-Position mit einem C1-3-Alkoxyrest substituiert sein kann, wobei jeder von diesen mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann;
    • (2'') =C(NR51R52)NR53R54 ist
      Figure 00050001
      wobei R55 ein C1-3-Alkylrest, Acetyl oder -(CH2)m-OR56 ist, wobei m wie vorstehend definiert ist und R56 ein Wasserstoffatom oder einen C1-3-Alkylrest bedeutet;
    • (3'') =C(NR51R52)NR53R54 ist =C(NR57R58)N=C(NH2)NR59R60, wobei R57 und R58 wie in den folgenden Bedingungen (a'''') oder (b'''') definiert sind; und R59 und R60 wie in den folgenden Bedingungen (c'''') oder (d'''') definiert sind;
    • (a'''') jeder bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest;
    • (b'''') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin oder Morpholin, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können;
    • (c'''') jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest;
    • (d'''') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin oder Morpholin, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können.
    • [3] Ein Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gemäß [1] der Formel
      Figure 00050002
      wobei G2, R49 und R50 wie in Anspruch 3 definiert sind; =C(NR61R62)NR63R64 wie m den folgenden Bedingungen (1'''), (2''') oder (3''') definiert ist:
    • (1''') R63 und R64 sind beide Wasserstoffatome; und R61 und R62 sind wie in den folgenden Bedingungen (av), (bv) oder (cv) definiert:
    • (av) jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-3-Alkylrest;
    • (bv) einer von R61 und R62 ist ein Wasserstoffatom, und der andere ist -(CH2)n-CO2R32, wobei n und R32 wie in Anspruch 1 definiert sind; -(CH2)m-OR65, wobei m 2 oder 3 ist und R65 ein Wasserstoffatom oder ein C1-3-Alkylrest, 2-Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl ist; oder -(CH2)m-NR66R67, wobei m wie vorstehend definiert ist und R66 und R67 jeweils unabhängig Wasserstoffatome oder ein C1-3-Alkylrest sind, oder, falls zusammengenommen, mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder N-Methylpiperazin bilden, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können;
    • (cv) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder N-Methylpiperazin, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können;
    • (2''') =C(NR61R62)NR63R64 ist
      Figure 00060001
      wobei R68 ein C1-3-Alkylrest, 2-Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl ist;
    • (3''') falls zusammengenommen, bilden R61 und R62 mit dem Stickstoffatom Morpholin; und, falls zusammengenommen, bilden R63 und R64 Aminomorpholin-4-yl-methylen.
    • [4] Ein Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gemäß [1], welches ausgewählt ist aus: ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin; ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-amin; N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin; ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin; [{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-amin; N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin; ({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin; [{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-amin; N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin; ({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin; [{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-amin; N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin; (3-{1-[5-(Amino-morpholin-4-yl-methylenamino)-isoxazol-3-yl]-ethyl}-phenyl)-phenyl- methanon; [3-(1-{5-[Amino-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon; N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin; (3-{1-[5-(Amino-morpholin-4-yl-methylenamino)-isoxazol-3-yl}-1-methyl-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon; [3-(1-{5-[Amino-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-1-methyl-ethyl)-phenyl]-phenyl-methan; und N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin.
    • [5] Ein Arzneimittel, umfassend als Wirkstoff ein Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gemäß einem der Punkte [1] bis [4] zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
    • [6] Ein Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gemäß einem der Punkte [1] bis [4] zur Verwendung in der Therapie.
    • [7] Verwendung eines Isoxazolderivats oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon gemäß einem der Punkte [1] bis [4] zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen oder entzündlichen Erkrankungen.
    • [8] Verwendung gemäß [6], wobei das Medikament ein antirheumatisches Mittel ist.
    • [9] Verwendung gemäß [6], wobei das Medikament ein entzündungshemmendes Mittel ist.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
  • 1 ist ein Diagramm, das die Ergebnisse des Tests der Verbindungen dieser Erfindung zeigt, wobei Mäuse mit experimenteller allergischer Encephalomyelitis verwendet wurden, die Tiermodelle für multiple Sklerose sind.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Der Arylrest schließt beispielsweise Arylreste mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen ein. Spezifische Beispiele dafür sind Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, usw. Bevorzugte Beispiele dafür sind Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl.
  • Der heterocyclische Rest schließt beispielsweise 5- bis 7-gliedrige, monocyclische bis tricyclische, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Reste ein, die 1 bis 6 Stickstoffatome, Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome enthalten.
  • Spezifische Beispiele für die gesättigten, heterocyclischen Reste sind monocyclische bis tricyclische 5-gliedrige, gesättigte, heterocyclische Reste, wie Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolidinyl usw.; monocyclische bis tricyclische 6-gliedrige, gesättigte, heterocyclische Reste, wie Piperidinyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, Piperazinyl, Hexahydropyrimidinyl usw.; und monocyclische bis tricyclische 7-gliedrige, gesättigte, heterocyclische Reste, wie Azepanyl usw.
  • Spezifische Beispiele für die ungesättigten, heterocyclischen Reste sind monocyclische bis tricyclische 5-gliedrige, ungesättigte, heterocyclische Reste, wie Furyl, Thienyl, Indolyl, Isothiazolyl, Benzothienyl, Isobenzofuranyl, Pyrrolyl, Benzofuryl, Imidazolyl, 4,5-Dihydro-1H-imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Carbazolyl usw.; monocyclische bis tricyclische 6-gliedrige, ungesättigte, heterocyclische Reste, wie Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl, 3,6-Dihydro-2H-[1,3,5]oxadiazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Chromenyl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxinyl usw.; und monocyclische bis tricyclische 7-gliedrige, ungesättigte, heterocyclische Reste, wie 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-[1,3]diazepinyl usw.
  • Als der Substituent für jeweils den substituierten Arylrest und den substituierten heterocyclischen Rest können alle Substituenten in den folgenden Gruppen a) bis g) als Beispiel dienen, und jeder substituierte Arylrest und jeder substituierte heterocyclische Rest kann gegebenenfalls einen oder mehrere dieser Substituenten aufweisen.
    • a) Halogenatome, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Azidgruppe, Mercaptogruppe, substituierte oder unsubstituierte Aminogruppen, substituierte oder unsubstituierte Hydroxylaminogruppen, substituierte oder unsubstituierte Niederalkoxyaminogruppen, Hydroxylgruppe, Acylgruppen, Acyloxygruppen, Carboxylgruppe, substituierte oder unsubstituierte Carbamoylgruppen, substituierte oder unsubstituierte Carbamoyloxygruppen, Sulfogruppe und substituierte oder unsubstituierte Sulfamoylgruppen.
    • b) -R10, -OR10, -CO2R10, -SO3R10, -SR10, -OCH2R10 und -SCH2R10, wobei R10 ein Phenylrest oder ein monocyclischer, heterocyclischer Rest ist, wobei der Phenylrest und monocyclische, heterocyclische Rest mit mindestens einem Vertreter substituiert sein kann, der gegebenenfalls aus beispielsweise Halogenatomen, Niederalkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, Cyanogruppe, Nitrogruppe, Azidgruppe, Hydroxylgruppe, Niederalkoxygruppen, Halogenniederalkoxygruppen, substituierten oder unsubstituierten Aminogruppen, substituierten oder unsubstituierten Carbamoylgruppen, Carboxylgruppe, Niederalkylcarbonylgruppen, Niederalkoxycarbonylgruppen, Niederalkylthiogruppen, Niederalkylsulfinylgruppen, Niederalkylsulfonylgruppen usw. ausgewählt ist.
    • c) Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Alkoxy(thiocarbonyl)gruppen, Alkylthiogruppen, (Alkylthio)thiocarbonylgruppen, (Alkylthio)carbonylgruppen, Alkylcarbonylgruppen, Alkylthioylgruppen, Alkylsulfinylgruppen, Alkylsulfonylgruppen, Alkylcarbonyloxygruppen, Alkylthioyloxygruppen und Alkylsulfonyloxygruppen, wobei jede dieser Gruppen mit mindestens einem Vertreter substituiert sein kann, der gegebenenfalls aus beispielsweise Halogenatomen, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Mercaptogruppe, Oxogruppe, Thioxogruppe, substituierten oder unsubstituierten Aminogruppen, Hydroxylgruppe, Acylgruppen, Acyloxygruppen, Carboxylgruppe, substituierten oder unsubstituierten Carbamoylgruppen, substituierten oder unsubstituierten Carbamoyloxygruppen, Sulfogruppe, substituierten oder unsubstituierten Sulfamoylgruppen, -R10, -OR10, -SR10, -OCH2R10, -SCH2R10, wobei R10 wie vorstehend definiert ist, ausgewählt ist; Niedercycloalkylgruppen, die mit mindestens einem Vertreter substituiert sein können, der gegebenenfalls aus beispielsweise Halogenatomen, Niederalkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, substituierten oder unsubstituierten Aminogruppen, Hydroxylgruppe, Niederalkoxygruppen, Halogenniederalkoxygruppen usw. ausgewählt ist; Niederalkoxygruppen, Niederalkoxycarbonylgruppen und Niederalkylthiogruppen, wobei die Niederalkoxygruppen, Niederalkoxycarbonylgruppen und Niederalkylthiogruppen mit mindestens einem Vertreter substituiert sein können, der gegebenenfalls aus beispielsweise Halogenatomen, Niedercycloalkylgruppen, monocyclischen heterocyclischen Gruppen, Phenylgruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe, Hydroxylgruppe, Niederalkoxygruppen, Halogenniederalkoxygruppen, substituierten oder unsubstituierten Aminogruppen, substituierten oder unsubstituierten Carbamoylgruppen, Carboxylgruppe, Niederalkylcarbonylgruppen, Niederalkoxycarbonylgruppen, Niederalkylthiogruppen, Niederalkylsulfinylgruppen und Niederalkylsulfonylgruppen usw. ausgewählt ist.
    • d) Alkenylgruppen, die mit mindestens einem Vertreter substituiert sein können, der gegebenenfalls beispielsweise aus Halogenatomen, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Mercaptogruppe, Oxogruppe, Thioxogruppe, substituierten oder unsubstituierten Aminogruppen, Hydroxylgruppe, Niederalkoxygruppen, Halogenniederalkoxygruppen, Niederalkoxycarbonylgruppen, Niederalkylthiogruppen, Acylgruppen, Acyloxygruppen, Carboxylgruppe, substituierten oder unsubstituierten Carbamoylgruppen, -R10, -OR10, -SR10, -OCH2R10 und -SCH2R10, wobei R10 wie vorstehend definiert ist, usw. ausgewählt ist.
    • e) Alkinylgruppen, die mit mindestens einem Vertreter substituiert sein können, der gegebenenfalls beispielsweise aus Halogenatomen, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Mercaptogruppe, Oxogruppe, Thioxogruppe, substituierten oder unsubstituierten Aminogruppen, Hydroxylgruppe, Niederalkoxygruppen, Halogenniederalkoxygruppen, Niederalkoxycarbonylgruppen, Niederalkylthiogruppen, Acylgruppen, Acyloxygruppen, Carboxylgruppe, substituierten oder unsubstituierten Carbamoylgruppen, -R10, -OR10, -SR10, -OCH2R10 und -SCH2R10, wobei R10 wie vorstehend definiert ist, usw. ausgewählt ist.
    • f) Alkenyloxygruppen, Alkenyloxycarbonylgruppen, Alkenylcarbonylgruppen, Alkenylcarbonyloxygruppen, Alkinyloxygruppen und Alkinyloxycarbonylgruppen, wobei jede der Gruppen mit mindestens einem Vertreter substituiert sein kann, der gegebenenfalls beispielsweise aus Halogenatomen, Oxogruppe, substituierten oder unsubstituierten Aminogruppen, Hydroxylgruppe, Niederalkoxygruppen, Halogenniederalkoxygruppen, Acylgruppen, Acyloxygruppen, Niederalkylthiogruppen, Carboxylgruppe, substituierten oder unsubstituierten Carbamoylgruppen, Niederalkoxycarbonylgruppen, Phenylgruppe usw. ausgewählt ist.
    • g) Niedercycloalkylgruppen, Niedercycloalkyloxygruppen, Niedercycloalkylcarbonylgruppen, Niedercycloalkylcarbonyloxygruppen, Niedercycloalkyloxycarbonylgruppen, Niedercycloalkenylgruppen, Niedercycloalkenyloxygruppen, Niedercycloalkenylcarbonylgruppen, Niedercycloalkenylcarbonyloxygruppen und Niedercycloalkenyloxycarbonylgruppen, wobei jede der Gruppen mit mindestens einem Vertreter substituiert sein kann, der gegebenenfalls beispielsweise aus Halogenatomen, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Mercaptogruppe, Oxogruppe, Thioxogruppe, Niederalkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, substituierten oder unsubstituierten Aminogruppen, Hydroxylgruppe, Niederalkoxygruppen, Halogenniederalkoxygruppen, Acylgruppen, Acyloxygruppen, Niederalkylthiogruppen, Carboxylgruppen, substituierten oder unsubstituierten Carbamoylgruppen, Niederalkoxycarbonylgruppen usw. ausgewählt ist.
  • Spezifische Beispiele für den Substituenten der substituierten Arylgruppe und substituierten heterocyclischen Gruppe sind Methyl, 2-Methyl-1-propyl, Hexyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Propyl, Phenyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,2-Pentafluorethyl, 6,6,6-Trifluorhexyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Methoxymethyl, Hexyloxymethyl, Cyclopropylmethoxymethyl, Acetoxymethyl, N,N-Dimethylcarbamoyloxymethyl, Methansulfonyloxymethyl, N,N-Dimethylsulfamoyloxymethyl, 2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxymethyl, 2-Methoxyethyl, Carboxymethyl, Methoxycarbonylmethyl, Carbamoylmethyl, Amidinomethyl, Methylthiomethyl, Cyanomethyl, Aminomethyl, Aminoethyl, N-Acetylaminomethyl, Ethenyl, 2-Propenyl, Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Methoxycarbonylethenyl, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Amino, N,N-Dimethylamino, Mercapto, Sulfo, Carboxyl, Amidino, Methoxy, Cyclopropylmethoxy, 2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, 2-Acetoxyethoxy, 2-Hydroxyethoxy, 2-Methoxyethoxy, 4,4,5,5,5-Pentafluorpentoxy, 2-Methansulfinylethoxy, Phenoxy, Benzyloxy, 4-Methoxybenzyloxy, Methoxycarbonyloxy, 1-Pyrrolidinyl, 3-Hydroxy-1-pyrrolidinyl, Acetylamino, N-Acetyl-N-methylamino, N-Methansulfonylamino, N-Methansulfonyl-N-methylamino, Methoxycarbonyl, 2-Methyl-2-propoxycarbonyl, 2,2,2-Trifluorethoxycarbonyl, Carbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, 2-Thiazolidinyl, 2-Oxazolidinyl, 5-Tetrazolyl, Methansulfinyl, Sulfamoyl, N,N-Dimethylsulfamoyl, Acetyl, Benzoyl, Pivaloyl, Trifluoracetyl, Formyl, Ethylendioxymethyl, Imino, Methoxyimino usw.
  • Unter diesen Substituenten sind spezifische Beispiele für den bevorzugten Substituenten Methyl, 2-Methyl-1-propyl, Hexyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Propyl, Phenyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Methoxymethyl, Cyclopropylmethoxymethyl, Acetoxymethyl, N,N-Dimethylcarbamoyloxymethyl, Methansulfonyloxymethyl, N,N-Dimethylsulfamoyloxymethyl, 2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxymethyl, 2-Methoxyethyl, Carboxymethyl, Methoxycarbonylmethyl, Carbamoylmethyl, Amidinomethyl, Methylthiomethyl, Cyanomethyl, Aminomethyl, Aminoethyl, N-Acetylaminomethyl, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Amino, N,N-Dimethylamino, Methoxy, 2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, 2-Acetoxyethoxy, 2-Hydroxyethoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Methansulfinylethoxy, 1-Pyrrolidinyl, 3-Hydroxy-1-pyrrolidinyl, Acetylamino, N-Acetyl-N-methylamino, N-Methansulfonylamino, N-Methansulfonyl-N-methylamino, Methoxycarbonyl, 2-Methyl-2-propoxycarbonyl, 2,2,2-Trifluorethoxycarbonyl, Carbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Methansulfinyl, Acetyl, Benzoyl, Pivaloyl, Trifluoracetyl usw.
  • Die Anzahl der Substituenten jeder Arylgruppe und jeder heterocyclischen Gruppe beträgt vorzugsweise 1, 2 oder 3. Als jeweils die Arylgruppe und die heterocyclische Gruppe wird auch eine unsubstituierte bevorzugt.
  • Die Alkylgruppe schließt beispielsweise lineare oder verzweigte Alkylgruppen von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ein. Spezifische Beispiele dafür sind Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methyl-1-propyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, Hexyl, 2-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, Heptyl, 1-Ethylpentyl, 5-Methylhexyl, Octyl, 1,5-Dimethylhexyl, 2-Ethylhexyl, Nonyl, Decyl usw. Die Niederalkylgruppe schließt Alkylgruppen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein.
  • Als der Substituent für die substituierte Alkylgruppe können alle Substituenten in den folgenden Gruppen a) bis d) als Beispiel dienen, und die substituierte Alkylgruppe kann gegebenenfalls einen oder mehrere dieser Substituenten aufweisen.
    • a) Halogenatome, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Mercaptogruppe, Oxogruppe, Thioxogruppe, substituierte oder unsubstituierte Aminogruppen, substituierte oder unsubstituierte Hydroxylaminogruppen, substituierte oder unsubstituierte Niederalkoxyaminogruppen, Hydroxylgruppe, Acylgruppen, Acyloxygruppen, Carboxylgruppe, substituierte oder unsubstituierte Carbamoylgruppen, substituierte oder unsubstituierte Carbamoyloxygruppen, Sulfogruppe und substituierte oder unsubstituierte Sulfamoylgruppen.
    • b) Niedercycloalkylgruppen, Niedercycloalkyloxygruppen, Niedercycloalkylcarbonylgruppen, Niedercycloalkylcarbonyloxygruppen, Niedercycloalkyloxycarbonylgruppen, Niedercycloalkenylgruppen, Niedercycloalkenyloxygruppen, Niedercycloalkenylcarbonylgruppen, Niedercycloalkenylcarbonyloxygruppen und Niedercycloalkenyloxycarbonylgruppen, wobei jede der Gruppen mit mindestens einem Vertreter substituiert sein kann, der gegebenenfalls aus beispielsweise Halogenatomen, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Mercaptogruppe, Oxogruppe, Thioxogruppe, Niederalkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, substituierten oder unsubstituierten Aminogruppen, Hydroxylgruppe, Niederalkoxygruppen, Halogenniederalkoxygruppen, Acylgruppen, Acyloxygruppen, Niederalkylthiogruppen, Carboxylgruppen, substituierten oder unsubstituierten Carbamoylgruppen, Niederalkoxycarbonylgruppen usw. ausgewählt ist.
    • c) Alkoxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Alkoxy(thiocarbonyl)gruppen, Alkylthiogruppen, (Alkylthio)thiocarbonylgruppen, (Alkylthio)carbonylgruppen, Alkylcarbonylgruppen, Alkylthioylgruppen, Alkylsulfinylgruppen, Alkylsulfonylgruppen, Alkylcarbonyloxygruppen, Alkylthioyloxygruppen und Alkylsulfonyloxygruppen, wobei jede der Gruppen mit mindestens einem Vertreter substituiert sein kann, der gegebenenfalls aus beispielsweise Halogenatomen, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Mercaptogruppe, Oxogruppe, Thioxogruppe, substituierten oder unsubstituierten Aminogruppen, Hydroxylgruppe, Acylgruppen, Acyloxygruppen, Carboxylgruppe, substituierten oder unsubstituierten Carbamoylgruppen, substituierten oder unsubstituierten Carbamoyloxygruppen, Sulfogruppe, substituierten oder unsubstituierten Sulfamoylgruppen, -R10, -OR10, -SR10, -OCH2R10, -SCH2R10, wobei R10 wie vorstehend definiert ist, ausgewählt ist; Niedercycloalkylgruppen, die mit mindestens einem Vertreter substituiert sein können, der gegebenenfalls aus beispielsweise Halogenatomen, Niederalkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, substituierten oder unsubstituierten Aminogruppen, Hydroxylgruppe, Niederalkoxygruppen, Halogenniederalkoxygruppen usw. ausgewählt ist; Niederalkoxygruppen; Niederalkoxycarbonylgruppen und Niederalkylthiogruppen, wobei die Niederalkoxygruppen, Niederalkoxycarbonylgruppe und Niederalkylthiogruppen mit mindestens einem Vertreter substituiert sein können, der gegebenenfalls aus beispielsweise Halogenatomen, Niedercycloalkylgruppen, monocyclischen heterocyclischen Gruppen, Phenylgruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe, Hydroxylgruppe, Niederalkoxygruppen, Halogenniederalkoxygruppen, substituierten oder unsubstituierten Aminogruppen, substituierten oder unsubstituierten Carbamoylgruppen, Carboxylgruppe, Niederalkylcarbonylgruppen, Niederalkoxycarbonylgruppen, Niederalkylthiogruppen, Niederalkylsulfinylgruppen und Niederalkylsulfonylgruppen usw. ausgewählt ist.
    • d) -R10, -OR10, -SR10, -OCH2R10 und -SCH2R10, wobei R10 wie vorstehend definiert ist.
  • Spezifische Beispiele für die substituierte Alkylgruppe sind Trifluormethyl, 2-Nitroethyl, 2-Cyanopropyl, 4-Mercaptobutyl, 3-Oxobutyl, 2-Piperidinoethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Methoxypropyl, Ethoxycarbonylmethyl, Cyclopropylmethyl, Cyclohexylmethyl, 6-Cyclohexylhexyl, 3-Cyclohexenylbutyl, 2-Phenylbutyl, Benzyl, 2-Naphthylmethyl, Phenethyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Chinolylmethyl, 3-Chinolylmethyl, 3-Thienylpropyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Aminomethyl, Aminoethyl, Carboxymethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Carbamoylmethyl usw.
  • Die Halogenniederalkylgruppe bedeutet eine Niederalkylgruppe, die mit 1 bis 5 Halogenatomen substituiert ist.
  • Die Alkoxygruppe bedeutet eine Oxygruppe, an die eine Alkylgruppe gebunden ist. Spezifische Beispiele dafür sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 2-Propoxy, Butoxy, 1,1-Dimethylethoxy, Pentoxy, Hexoxy usw. Als der Substituent der substituierten Alkoxygruppe können dieselben Substituenten als Beispiele dienen, die vorstehend als der Substituent der substituierten Arylgruppe veranschaulicht wurden. Spezifische Beispiele für die substituierte Alkoxygruppe sind Cyclopropylmethoxy, Trifluormethoxy, 2-Pyrrolidinoethoxy, Benzyloxy, 2-Pyridylmethoxy usw.
  • Die Halogenalkoxygruppe bedeutet eine Alkoxygruppe, die mit 1 bis 5 Halogenatomen substituiert ist.
  • Die Alkoxycarbonylgruppe bedeutet eine Carbonylgruppe, an die eine Alkoxygruppe gebunden ist. Spezifische Beispiele dafür sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 2-Propoxycarbonyl usw. Als der Substituent der substituierten Alkoxycarbonylgruppe können dieselben Substituenten als Beispiele dienen, die vorstehend als der Substituent der substituierten Alkylgruppe veranschaulicht wurden.
  • Die Alkenylgruppe schließt lineare oder verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Doppelbindungen ein. Spezifische Beispiele dafür sind Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Methylethenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 1-Heptenyl, 2-Heptenyl, 1-Octenyl, 2-Octenyl, 1,3-Octadienyl, 2-Nonenyl, 1,3-Nonadienyl, 2-Decenyl usw. Bevorzugte Beispiele für die Alkenylgruppe sind beispielsweise Ethenyl, 1-Propenyl und 1-Butenyl. Die Niederalkenylgruppe schließt Alkenylgruppen von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ein.
  • Der Substituent der substituierten Alkenylgruppe schließt beispielsweise Halogenatome, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Mercaptogruppe, Oxogruppe, Thioxogruppe, substituierte oder unsubstituierte Aminogruppen, Hydroxylgruppe, Niederalkoxygruppen, Halogenniederalkoxygruppen, Niederalkoxycarbonylgruppen, Niederalkylthiogruppen, Acylgruppen, Acyloxygruppen, Carboxylgruppe, substituierte oder unsubstituierte Carbamoylgruppen, -R10, -OR10, -SR10, -OCH2R10, -SCH2R10, wobei R10 wie vorstehend definiert ist, usw. ein.
  • Die Alkenyloxygruppe bedeutet eine Oxygruppe, an die eine Alkenylgruppe gebunden ist.
  • Die Alkinylgruppe schließt lineare oder verzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Dreifachbindungen ein. Spezifische Beispiele dafür sind Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Octinyl, 6-Methyl-1-heptinyl, 2-Decinyl usw. Bevorzugte Beispiele für die Alkinylgruppe sind beispielsweise 1-Propinyl, 1-Butinyl usw. Die Niederalkinylgruppe schließt Alkinylgruppen von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ein.
  • Der Substituent der substituierten Alkinylgruppe schließt beispielsweise Halogenatome, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Mercaptogruppe, Oxogruppe, Thioxogruppe, substituierte oder unsubstituierte Aminogruppen, Hydroxylgruppe, Niederalkoxygruppen, Halogenniederalkoxygruppen, Acylgruppen, Acyloxygruppen, Niederalkylthiogruppen, Carboxylgruppe, substituierte oder unsubstituierte Carbamoylgruppen, Niederalkoxycarbonylgruppen, -R10, -OR10, -SR10, -OCH2R10, -SCH2R10, wobei R10 wie vorstehend definiert ist, usw. ein.
  • Die Alkinyloxygruppe bedeutet eine Oxygruppe, an die eine Alkinylgruppe gebunden ist.
  • Die Cycloalkylgruppe schließt beispielsweise Cycloalkylgruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ein. Spezifische Beispiele dafür sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl usw. Die Niedercycloalkylgruppe schließt Cycloalkylgruppen von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ein. Die Cycloalkyloxygruppe bedeutet eine Oxygruppe, an die eine Cycloalkylgruppe gebunden ist.
  • Die Cycloalkenylgruppe schließt beispielsweise Cycloalkenylgruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ein. Spezifische Beispiele dafür sind Cyclohexenyl usw. Die Niedercycloalkenylgruppe schließt Cycloalkenylgruppen von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ein. Die Cycloalkenyloxygruppe bedeutet eine Oxygruppe, an die eine Cycloalkenylgruppe gebunden ist.
  • Der Substituent jeder substituierten Cycloalkylgruppe und jeder substituierten Cycloalkenylgruppe schließt beispielsweise Halogenatome, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Mercaptogruppe, Oxogruppe, Thioxogruppe, Niederalkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, substituierte oder unsubstituierte Aminogruppen, Hydroxylgruppe, Niederalkoxygruppen, Halogenniederalkoxygruppen, Acylgruppen, Acyloxygruppen, Niederalkylthiogruppen, Carboxylgruppe, substituierte oder unsubstituierte Carbamoylgruppen, Niederalkoxycarbonylgruppen usw. ein.
  • Die Acylgruppe schließt beispielsweise Acylgruppen der Formel: -Z-R11 ein, bei denen Z für -CO-, -CS-, -SO- oder -SO2- steht, und R11 eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe ist. Spezifische Beispiele für die Acylgruppe sind Formyl, Acetyl, Propanoyl, 2-Propanoyl, Pivaloyl, Valeryl, Pivaloyl, Trifluoracetyl, Benzoyl, Naphthoyl, Nicotinoyl, Methansulfonyl, Trifluormethansulfonyl, p-Toluolsulfonyl usw. Bevorzugte Beispiele für die Acylgruppe sind die Acetylgruppe usw. Die Acyloxygruppe bedeutet eine Oxygruppe, an die eine Acylgruppe gebunden ist.
  • Der Substituent der substituierten Carbamoylgruppe schließt beispielsweise Alkylgruppen, die mit einer Arylgruppe oder einer heterocyclischen Gruppe substituiert sein können, Arylgruppen, heterocyclische Gruppen usw. ein. Die substituierte Carbamoylgruppe kann eine Mehrzahl derselben oder verschiedener Substituenten aufweisen, die unabhängig voneinander darin eingeführt wurden. Spezifische Beispiele für die substituierte Carbamoylgruppe sind Ethylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, 2-Pyridylcarbamoyl, Benzylcarbamoyl, (3-Pyridylmethyl)carbamoyl usw.
  • Der Substituent der substituierten Sulfamoylgruppe schließt beispielsweise Alkylgruppen, Arylgruppen, heterocyclische Gruppen usw. ein. Die substituierte Sulfamoylgruppe kann eine Mehrzahl derselben oder verschiedener Substituenten aufweisen, die unabhängig voneinander darin eingeführt wurden. Spezifische Beispiele für die substituierte Sulfamoylgruppe sind Ethylsulfamoyl, Dimethylsulfamoyl, Phenylsulfamoyl, 2-Pyridylsulfamoyl usw.
  • Der Substituent der substituierten Aminogruppe schließt beispielsweise Acylgruppen, Alkylgruppen usw. ein. Die substituierte Aminogruppe kann eine Mehrzahl derselben oder verschiedener Substituenten aufweisen, die unabhängig voneinander darin eingeführt wurden. Spezifische Beispiele für die substituierte Aminogruppe sind Acetamid, Propionamid, Butylamid, 2-Butylamid, Methylamino, 2-Methyl-1-propylamino, Diethylamino usw.
  • Der Substituent der substituierten Hydroxylaminogruppe kann entweder am Stickstoffatom oder dem Sauerstoffatom sitzen. Als der Substituent können dieselben Substituenten als Beispiele dienen, die vorstehend als der Substituent der substituierten Aminogruppe veranschaulicht wurden.
  • Das Halogenatom schließt beispielsweise ein Floratom, Chloratom, Bromatom, Iodatom usw. ein.
  • Die Alkylengruppe schließt beispielsweise lineare oder verzweigte Alkylengruppen von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ein. Spezifische Beispiele dafür sind Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octamethylen, Nonamethylen, Decamethylen, Methylmethylen, Ethylmethylen, Dimethylmethylen, 1,1-Dimethylethylen, 1,2-Dimethylethylen, 1-Methyltrimethylen, 2-Methyltrimethylen, 1,1-Dimethyltrimethylen, 1,2-Dimethyltrimethylen, 1,3-Dimethyltrimethylen, 2,2-Dimethyltrimethylen, 1-Ethyltrimethylen, 2-Ethyltrimethylen, 1,1-Diethyltrimethylen, 1,2-Diethyltrimethylen, 1,3-Diethyltrimethylen, 2,2-Diethyltrimethylen usw.
  • Die Niederalkylengruppe schließt beispielsweise lineare oder verzweigte Alkylengruppen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein.
  • Als die Schutzgruppe für die NH-Gruppe können verschiedene, herkömmliche Schutzgruppen verwendet werden, auch wenn bevorzugte Beispiele dafür Schutzgruppen vom Carbamat-Typ, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und dergleichen, Schutzgruppen vom Amid-Typ, wie Acetyl, Benzoyl und dergleichen, Benzyl, Nitro, p-Toluolsulfonyl, Methansulfonyl usw. sind.
  • Im substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ring, den beliebige zwei der Reste R1, R2, R3 und R4 mit dem/n Stickstoffatomen) bilden, falls zusammengenommen, schließt der heterocyclische Ring beispielsweise 5- bis 7-gliedrige, monocyclische oder bicyclische, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Ringe ein, die 1 bis 6 Stickstoffatome, Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome enthalten, welcher mindestens ein Stickstoffatom enthält. Spezifische Beispiele dafür sind Pyrrolidin, Imidazolidin, 4,5-Dihydro-1H-imidazol, Piperidin, Piperidin-4-on, Piperazin, Morpholin, Thiamorpholin, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin, Hexahydropyrimidin, 3,6-Dihydro-2H-[1,3,5]oxadiazin usw. Als der Substituent des substituierten heterocyclischen Rings können dieselben Substituenten als Beispiele dienen, die vorstehend als der Substituent der substituierten heterocyclischen Gruppe veranschaulicht wurden.
  • Der substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffring, den R8 und R9 mit dem Kohlenstoffatom, falls zusammengenommen, bilden, schließt beispielsweise substituierte oder unsubstituierte Cycloalkanringe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder substituierte oder unsubstituierte Cycloalkenringe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ein. Spezifische Beispiele für die Cycloalkanringe oder Cycloalkenringe sind Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclopropen, Cyclobuten, Cyclopenten, Cyclohexen, Cyclohepten usw. Als der Substituent des substituierten Kohlenwasserstoffrings können dieselben Substituenten als Beispiele dienen, die vorstehend als der Substituent der substituierten Cycloalkylgruppe veranschaulicht wurden.
  • Wenn das erfindungsgemäße Isoxazolderivat eine polare funktionelle Gruppe aufweist, die in den Isoxazolring eingeführt wurde, besitzt diese Verbindung verbesserte Pharmakokinetik, weist wenig Nebenwirkung auf und kann lange Zeit verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung schließt alle Stereoisomeren, optische Isomeren, Tautomeren und dergleichen des erfindungsgemäßen Isoxazolderivats ein. Die vorliegende Erfindung schließt auch Solvate (z.B. Hydrate und dergleichen) und alle Kristallformen des erfindungsgemäßen Isoxazolderivats oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon ein.
  • Das pharmazeutisch verträgliche Salz des erfindungsgemäßen Isoxazolderivats schließt Säureadditionssalze und Basenadditionssalze ein. Die Säureadditionssalze schließen beispielsweise Salze mit anorganischen Säuren, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Hydroiodat, Nitrat, Phosphat usw.; und Salze mit organischen Säuren, wie Citrat, Oxalat, Acetat, Formiat, Propionat, Benzoat, Trifluoracetat, Fumarat, Maleat, Tartrat, Aspartat, Glutamat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Camphersulfonat usw. ein. Die Basenadditionssalze schließen Salze mit anorganischen Basen, wie Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Magnesiumsalz, Ammoniumsalz usw., und Salze mit organischen Basen, wie Triethylammoniumsalz, Triethanolammoniumsalz, Pyridiniumsalz, Diisopropylammoniumsalz usw. ein.
  • Das erfindungsgemäße Isoxazolderivate kann beispielsweise mit einem passenden Verfahren, wie es ganz allgemein nachstehend beschrieben wird, hergestellt werden.
  • In den folgenden Verfahren gelten die folgenden Definitionen:
    D ist ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Mercaptogruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Carboxylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Hydroxylaminogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Carbamoylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Sulfamoylgruppe, eine Sulfogruppe, -R5, -OR5, -CO2R6, -SR7, -(CO)SR7, -(CS)OR7 oder -CS2R7, wobei R5 eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkinylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe oder eine Acylgruppe ist, R6 eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe oder eine Acylgruppe ist, R6 eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkinylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe ist und R7 eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe ist;
    E ist eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe;
    eine der zwei gestrichelten Linien steht zusammen mit der durchgezogenen Linie für eine Doppelbindung, während die andere zusammen mit der durchgezogenen Linie für eine Einfachbindung steht; R1 ist an das Stickstoffatom über die Einfachbindung gebunden, die durch die gestrichelte Linie und die durchgezogene Linie dargestellt wird; R1 ist an das Stickstoffatom über die Einfachbindung gebunden, die durch die gestrichelte Linie und die durchgezogene Linie dargestellt wird;
    R1, R2, R3 und R4 sind unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Mercaptogruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Carboxylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, eine substituierte oder substituierte Hydroxylaminogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Carbamoylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Sulfamoylgruppe, eine Sulfogruppe, eine Schutzgruppe für die NH-Gruppe, -R5, -OR5, -CO2R6, -SR7, -(CO)SR7, -(CS)OR7 oder -CS2R7, wobei R5, R6 und R7 wie vorstehend definiert sind, beliebige zwei der Reste R1, R2, R3 und R4 können mit dem/den Stickstoffatomen) zusammengenommen werden, wodurch sich ein substituierter oder unsubstituierter heterocyclischer Ring ergibt; und die Formel: -NR3R4 kann eine Gruppe der folgenden Formel: -N=C(NH2)NR43R44sein, wobei R43 und R44 wie in Punkt (1) oder (2) definiert sind:
    • (1) jeder Rest steht unabhängig für ein Wasserstoffatom; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; -(CH2)n-COCH3, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; -(CH2)n-CO2R32, wobei n wie vorstehend definiert ist und R32 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist; -(CH2)n-CONR33R34, wobei n wie vorstehend definiert ist und R33 und R34 unabhängig Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind; -(CH2)m-OR35, wobei m 2 und 3 ist und R35 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder -(CH2)m-OR36 ist, wobei m wie vorstehend definiert ist und R36 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist; -(CH2)m-NR37R38, wobei m wie vorstehend definiert ist und R37 und R38unabhängig Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind, oder, falls mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, Morpholin oder N-Methylpiperazin sind, wobei das Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, Morpholin und N-Methylpiperazin mit ein oder zwei Methylgruppen; einer Phenylgruppe; einer Pyridylgruppe; einer Pyrimidinylgruppe; einer Pyridazinylgruppe; einer Pyrazinylgruppe; einer Tetrazolylgruppe; einer Benzylgruppe; einer Pyridylmethylgruppe; einer Pyrimidinylmethylgruppe; einer Pyridazinylmethylgruppe; einer Pyrazinylmethylgruppe; einer Tetrazolylmethylgruppe; einer Hydroxylgruppe; einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; oder -NR39R40 substituiert sein kann, wobei R39 und R40 unabhängig Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppen oder Pyridylgruppen sind;
    • (2) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom eine 5- bis 7-gliedrige gesättigte, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Gruppe, wobei die 5- bis 7-gliedrige gesättigte, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Substituenten, willkürlich ausgewählt aus einer Alkylgruppe, Aminogruppe, Hydroxylgruppe, Alkoxygruppe und Oxogruppe, substituiert sein kann; und G ist eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe; J ist -C(R8R9)- oder -C(=CR8R9)-, wobei R8 und R9 unabhängig ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte Niederalkoxygruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Niederalkylgruppe sind; R8 und R9 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen werden können, um einen substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffring, ein substituiertes oder unsubstituiertes 1,3-Dioxan oder ein substituiertes oder unsubstituiertes 1,3-Dioxolan zu bilden.
    Verfahren 1
    Figure 00200001
    wobei D, E, J, G, R1, R2, R3, R4 und die gestrichelten Linien wie vorstehend definiert sind.
  • Ein erfindungsgemäßes Isoxazolderivat (1a) kann hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel 2a mit einem Guanidinderivat der Formel 3 in einem inerten Lösungsmittel bei einer Reaktionstemperatur von 0–25°C unter den Bedingungen der Mitsunobu-Reaktion umgesetzt wird, wobei ein Trialkylphosphin und ein Azodicarbonsäureester (Chem. Lett., 1994, 539; Tetrahedron Lett., 35, 977 (1994)) verwendet werden. Das Trialkylphosphin schließt beispielsweise Triphenylphosphin, Tributylphosphin usw. ein. Der Azodicarbonsäureester schließt beispielsweise Diethylazodicarboxylat, Diisopropylazodicarboxylat, 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin, N,N,N',N'-Tetramethylazodicarboxamid und N,N,N',N'-Tetraisopropylazodicarboxamid usw. ein. Bevorzugte Beispiele für das Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol usw.
  • Wenn R1, R2, R3 oder R4 eine Schutzgruppe für die NH-Gruppe in der Verbindung der Formel 1a ist, kann die Schutzgruppe, falls gewünscht, abgespalten werden. Diese Schutzgruppenabspaltung kann gemäß einem herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise dem Verfahren, das in "Protective Groups in Organic Synthesis" (2. Auflage, T. W. Greene und P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., New York (1991), S. 315–362) beschrieben wird. Als die Schutzgruppe für die NH-Gruppe können verschiedene, herkömmliche Schutzgruppen verwendet werden. Bevorzugte Beispiele dafür sind Schutzgruppen vom Carbamat-Typ, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und dergleichen, Schutzgruppen vom Amid-Typ, wie N-Acetyl, N-Benzoyl und dergleichen, Benzyl, Nitro, p-Toluolsulfonyl, Methansulfonyl usw. 1) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 2a, wobei E ein Alkylen ist (eine Verbindung der Formel 2a1),
    Figure 00210001
    wobei D, J und G wie vorstehend definiert sind, E1 eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe ist und R12 eine Niederalkylgruppe ist.
  • Eine Verbindung der Formel 5a kann hergestellt werden, indem ein Esterderivat des β-Diketons der Formel 4 mit Hydroxylamin oder Hydroxylamin-Hydrochlorid in einem inerten Lösungsmittel gemäß einem herkömmlichen Verfahren zur Isoxazolsynthese (beispielsweise A. R. Katritzky et al., "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Bd. 6, Pergamon Press Ltd., New York (1984), S. 61) umgesetzt wird. In diesem Fall wird in einigen Fällen auch eine Verbindung der Formel 5b hergestellt, aber es ist auch möglich, lediglich eine der Verbindung der Formel 5a und der Verbindung der Formel 5b herzustellen, indem die Reaktionsbedingungen kontrolliert werden (beispielsweise F. Lepage et al., Eur. 7. Med. Chem., 27, 581 (1992); und die vorstehende Literatur A. R. Katritzky et al., "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Bd. 6, Pergamon Press Ltd., New York (1984). S. 62).
  • Eine Verbindung der Formel 2a1 kann hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel 5a in einem inerten Lösungsmittel mit einem Reduktionsmittel behandelt wird. Das Reduktionsmittel schließt beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid usw. ein. Das Lösungsmittel schließt Tetrahydrofuran usw. ein. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise etwa 0°C. 2) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 2a, wobei E eine Einfachbindung ist (eine Verbindung der Formel 2a2)
    Figure 00220001
    wobei D, J und G wie vorstehend definiert sind.
  • Ein Amin der Formel 7a kann hergestellt werden, indem ein Acylnitril der Formel 6 mit Hydroxylamin-Hydrochlorid gemäß einem herkömmlichen Verfahren (beispielsweise ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 63-152368) umgesetzt wird.
  • Dann kann eine Verbindung der Formel 2a2 hergestellt werden, indem das Amin der Formel 7a mit einer Säure gemäß einem herkömmlichen Verfahren (beispielsweise ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 62-84064) hydrolysiert wird.
  • Die Verbindung der Formel 2a2 kann auch hergestellt werden, indem ein Meldrumsäurederivat der Formel 8 mit Hydroxylamin-Hydrochlorid gemäß einem herkömmlichen Verfahren (beispielsweise ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 52-106466) umgesetzt wird. 3) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 2b, wobei E eine Einfachbindung ist (eine Verbindung der Formel 2b2)
    Figure 00220002
    wobei D, J, G und R12 wie vorstehend definiert sind.
  • Ein Amine der Formel 7b kann hergestellt werden, indem ein Acylnitril der Formel 6 mit Chlorwasserstoffgas in Methanol behandelt und das behandelte Acylnitril mit Hydroxylamin-Hydrochlorid gemäß einem herkömmlichen Verfahren (beispielsweise ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 54-3062) umgesetzt wird.
  • Unter Verwendung des Amins der Formel 7b kann eine Verbindung der Formel 2b2 mit demselben Verfahren wie für die Herstellung der Verbindung der Formel 2a2 aus dem Amin der Formel 7a hergestellt werden.
  • Die Verbindung der Formel 2b2 kann auch hergestellt werden, indem ein β-Ketoester der Formel 9 mit Hydroxylamin-Hydrochlorid gemäß einem herkömmlichen Verfahren (beispielsweise N. Jacobsen et al., Can. J. Chem., 62, 1940 (1984)) umgesetzt wird. Verfahren 2
    Figure 00230001
    wobei D, E, J, G und die gestrichelten Linien wie vorstehend definiert sind und R13, R14, R15 und R16 unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Mercaptogruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Carboxylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Hydroxylaminogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Carbamoylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Sulfamoylgruppe, eine Sulfogruppe, eine Schutzgruppe für die NH-Gruppe, -R5, -OR5, -CO2R6, -SR7, -(CO)SR7, -(CS)OR7 oder -CS2R7 sind, wobei R5, R6 und R7 wie vorstehend definiert sind.
  • Eine Verbindung der Formel 1a1 kann hergestellt werden, indem ein Pseudothioharnstoffderivat der Formel 10a mit einem Amin der Formel 11 bei einer Reaktionstemperatur von 20–140°C gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzstoffs gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird. Der Zusatzstoff schließt beispielsweise Ammoniumacetat, Natriumacetat, Essigsäure, Oxalsäure, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, Triethylamin und Gemische davon usw. ein. Bevorzugte Beispiele für das Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Pyridin, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid und Gemische davon usw.
  • Die Verbindung der Formel 1a1 kann auch hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel 10a mit dem Amin der Formel 11 in Gegenwart von Silbernitrat und einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei einer Reaktionstemperatur von –10°C bis 50°C gemäß dem Verfahren von Web et al. unter Verwendung von Silbernitrat als einem Zusatzstoff (J. Org. Chem., 56, 3009 (1991)) umgesetzt wird. Die Base schließt beispielsweise Triethylamin usw. ein. Bevorzugte Beispiele für das Lösungsmittel sind Acetonitril usw.
  • Wenn R13, R14, R15 oder R15 eine Schutzgruppe für die NH-Gruppe in der Verbindung der Formel 1a1 ist, kann die Schutzgruppe, falls gewünscht, in der gleichen Weise wie vorstehend abgespalten werden.
  • Die Ausgangsverbindungen beim vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren sind an sich bekannte Verbindungen oder Verbindungen, die mit bekannten Syntheseverfahren herstellbar sind. Beispielsweise kann die Verbindung der Formel 10a mit dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
    Figure 00240001
    wobei D, E, J, G, R13, R14 und die gestrichelten Linien wie vorstehend definiert sind und einer der Reste R17 und R18 ein Wasserstoffatom ist, während der andere ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Mercaptogruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Carboxylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Hydroxylaminogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Carbamoylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Sulfamoylgruppe, eine Sulfogruppe, eine Schutzgruppe für die NH-Gruppe, -R5, -OR5, -CO2R6, -SR7, -(CO)SR7, -(CS)OR7 oder -CS2R7 ist, wobei R5, R6 und R7 wie vorstehend definiert sind.
  • Die Verbindung der Formel 10a kann hergestellt werden, indem ein Methylhalogenid mit einem Thioharnstoffderivat der Formel 12a, das bekannt ist oder mit einem bekannten Syntheseverfahren (beispielsweise ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 63-152368) herstellbar ist, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei einer Reaktionstemperatur von 40–80°C umgesetzt wird. Das Methylhalogenid schließt beispielsweise Methyliodid usw. ein. Die Base schließt beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, eine wässrige Kaliumhydroxidlösung, einer wässrige Natriumhydroxidlösung usw. ein. Das Lösungsmittel schließt beispielsweise Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, N,N-Dimethylformamid usw. ein. Verfahren 3
    Figure 00250001
    wobei D, E, J, G, R13, R14, R15 und R16 wie vorstehend definiert sind.
  • Eine Verbindung der Formel 1a2 kann hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel 13a mit einem Pseudothioharnstoffderivat der Formel 14 in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei einer Reaktionstemperatur von 20–100°C umgesetzt wird. Die Base schließt beispielsweise 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, Triethylamin usw. ein. Bevorzugte Beispiele für das Lösungsmittel sind Pyridin, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid usw.
  • Die Verbindung der Formel 1a2 kann auch hergestellt werden, indem die Reaktion in Gegenwart von Silbernitrat und einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei einer Reaktionstemperatur von –10°C bis 50°C gemäß dem vorstehend erwähnten Verfahren von Web et al. unter Verwendung von Silbernitrat (J. Org. Chem., 56, 3009 (1991)) durchgeführt wird. Die Base schließt beispielsweise Triethylamin usw. ein. Bevorzugte Beispiele für das Lösungsmittel sind Acetonitril usw.
  • Wenn R13, R14, R15 oder R16 eine Schutzgruppe für die NH-Gruppe in der Verbindung der Formel 1a2 ist, kann die Schutzgruppe, falls gewünscht, in der gleichen Weise wie vorstehend abgespalten werden.
  • Die Verbindung der Formel 13a kann beispielsweise hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel 2a halogeniert, in ein Azid umgewandelt wird usw. (beispielsweise das Verfahren von Y. Pei et al. (Tetrahedron Lett., 34, 7509 (1993)). Falls notwendig kann ein Substituent in die Aminogruppe eingeführt werden (beispielsweise R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, Inc., New York (1989), S. 397). Verfahren 4
    Figure 00260001
    wobei D, E, J, G, R13, R15 und R16 wie vorstehend definiert sind, R19 eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkinylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe ist und L1 und L2 unabhängig ein Halogenatom oder eine Methylthiogruppe sind.
  • Eine Verbindung der Formel 1a3 kann erhalten werden, indem eine Verbindung der Formel 13a mit einem Methylensulfonamidderivat der Formel 15 (beispielsweise Chem. Ber., 99, 2900 (1966)) in einem inerten Lösungsmittel bei einer Reaktionstemperatur von –20°C bis 80°C und dann mit einem Amin der Formel 11 umgesetzt wird. Bevorzugte Beispiele für das Lösungsmittel sind Acetonitril, Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff usw.
  • Wenn E eine Einfachbindung ist, ist die Verbindung der Formel 15 vorzugsweise eine Verbindung, bei der beide Reste L1 und L2 Chloratome sind.
  • Wenn R13 R15 oder R16 eine Schutzgruppe für die NH-Gruppe in der Verbindung der Formel 1a3 ist, kann die Schutzgruppe, falls gewünscht, in der gleichen Weise wie vorstehend abgespalten werden. Es ist auch möglich, die Gruppe der Formel -SO2R19 in der gleichen Weise wie vorstehend, falls gewünscht, zu entfernen. Verfahren 5
    Figure 00260002
    wobei D, E, J, G, R13, R15 und R16 wie vorstehend definiert sind.
  • Eine Verbindung der Formel 1a4 kann erhalten werden, indem eine Verbindung der Formel 13a mit einem Cyanamidderivat der Formel 16 (beispielsweise im Handel erhältliches Cyanomorphorin) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur von 20°C bis 130°C umgesetzt wird. Beispiele für die Base sind Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumamid, Lithiumamid usw. Bevorzugte Beispiele für das Lösungsmittel sind N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Toluol, Acetonitril, tert-Butanol usw.
  • Wenn R13, R15 oder R16 eine Schutzgruppe für die NH-Gruppe in der Verbindung der Formel 1a4 ist, kann die Schutzgruppe, falls gewünscht, in der gleichen Weise wie vorstehend abgespalten werden.
  • Die Verbindung der Formel 20a, die die Ausgangsverbindung in dem vorstehend erwähnten Verfahren wird, kann auch wie folgt hergestellt werden:
    Figure 00270001
    wobei G und J wie vorstehend definiert sind; und R20 für -CO2R21 oder -SO2R21 steht, bei denen R21 für eine Niederalkylgruppe oder eine Arylgruppe steht.
  • Die Verbindung der Formel 19 kann erhalten werden, indem die Carboxylgruppe der Verbindung der Formel 17 aktiviert wird, diese mit der Verbindung der Formel 18, welche, falls notwendig, mit einer Base behandelt wird, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Reaktionstemperatur von –78 bis 30°C umgesetzt wird und nachfolgend die Gruppe der Formel R20 entfernt wird.
  • Bevorzugte Beispiele für das inerte Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Toluol und dergleichen ein.
  • Das Verfahren zum Aktivieren der Carboxylgruppe kann durchgeführt werden, indem die Reaktion in dem inerten Lösungsmittel, falls notwendig, in Gegenwart eines Zusatzstoffs bewirkt wird. Als das Aktivierungsmittel, der Zusatzstoff und die Reaktionsbedingungen können diejenigen verwendet werden, die üblicherweise verwendet werden, und es werden beispielsweise diejenigen erwähnt, die in "Reactivity and Structure Concepts in Organic Chemistry, Bd. 21; The Practice of Peptide Synthesis" (M. Bodanszky und A. Bodanszky, Springer-Verlag, Berlin (1984), S. 87–150) angeführt werden. Bevorzugte Aktivierungsmittel sind beispielsweise 1,1'-Carbonyldiimidazol, Isobutylchlorformiat, n-Butylchlorformiat und dergleichen. Bevorzugte Zusatzstoffe sind beispielsweise Triethylamin, 4-(Dimethylamino)pyridin, N-Methylmorpholin und dergleichen. Bevorzugte Lösungsmittel sind beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Toluol und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele für die Verbindung der Formel 18 sind Isopropylcyanoacetat, tert-Butylcyanoacetat, Methylsulfonylacetonitril, Phenylsulfonylacetonitril und dergleichen. Bevorzugte Beispiele für die Base, mit der die Verbindung der Formel 18, falls notwendig, behandelt wird, sind 4-(Dimethyl-amino)pyridin, Lithiumdiisopropylamid, Magnesiumethoxid und dergleichen, und stärker bevorzugte Beispiele sind Natriumhydrid, Lithiumamid und dergleichen.
  • Als ein Verfahren zum Entfernen der Gruppe der Formel R20 kann ein herkömmliches Verfahren verwendet werden. Wenn R20 für -CO2R21 steht, kann das Verfahren beispielsweise durchgeführt werden, indem die Verbindung mit einer Säure bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 100°C in dem inerten Lösungsmittel behandelt wird. Bevorzugte Beispiele für die Säure sind Salzsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen. Bevorzugte Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Toluol und dergleichen. Wenn R20 für -SO2R21 steht, kann das Verfahren gemäß dem bekannten Verfahren (beispielsweise K. C. Santhosh et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1992, 224; R. Giovannini et al., Synlett, 1995, 973) durchgeführt werden.
  • Das Amin der Formel 20a kann hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel 19 mit Hydroxylamin gemäß dem bekannten Verfahren (beispielsweise ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 63-152,368) umgesetzt wird.
  • Die Verbindung der Formel 20a kann direkt aus der Verbindung der Formel 17 hergestellt werden, ohne die Verbindung der Formel 19 zu isolieren. Das heißt, indem die Verbindung der Formel 19, wie sie hergestellt wurde, mit Hydroxylamin in einem wasserlöslichen Lösungsmittel mit, falls notwendig, dazu gegebenem Wasser oder einer Pufferlösung bei einer Reaktionstemperatur von 20 bis 100°C reagieren gelassen wird, kann das Amin der Formel 20a direkt aus der Verbindung der Formel 17 hergestellt werden. Bevorzugte Beispiele für das wasserlösliche Lösungsmittel sind Ethanol, Isopropanol, tert-Butanol, N,N-Dimethylformamid und dergleichen. Bevorzugte Beispiele für die Pufferlösung sind Phosphatpufferlösung, Acetatpufferlösung und dergleichen.
  • Wenn ein asymmetrisches Kohlenstoffatom an der J-Position vorliegt, ist es gemäß dem vorstehenden Verfahren möglich, das Amin der Formel 20a herzustellen, wobei dessen optische Reinheit erhalten bleibt.
  • Als ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Isoxazolderivats, bei dem beliebige zwei der Reste R1, R2, R3 und R4 mit dem/den Stickstoffatomen) zusammengenommen werden, wodurch sich ein heterocyclischer Ring bildet, gibt es beispielsweise ein Verfahren, bei dem ein Ausgangsmaterial mit der Ringstruktur gemäß einem der vorstehend erwähnten Verfahren 1 bis 5 eingesetzt wird, und ein Verfahren, bei dem der Ringschluss eines Substituenten im mittleren oder dem letzten Schritt eines beliebigen der vorstehend erwähnten Herstellungsverfahren durchgeführt wird [beispielsweise die Kondensationsreaktion einer Carboxylgruppe mit einer NH-Gruppe (beispielsweise J. Gen. Chem. U. S. S. R., 18, 2023 (1948)), und Ringschlussreaktion unter Verwendung der folgenden Reagenzien für die Reaktion]. Die zur Reaktion bei der Ringschlussreaktion verwendeten Reagenzien schließen 1,3-Dibrompropan (J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1992, 507), 1,4-Diaminobutan (J. Am. Chem. Soc., 70 430 (1948)), Bischlormethyl-methyl-amin (europäisches Patent Nr. 428941), Paraformaldehyd (europäisches Patent Nr. 580553), Butylamin und Formaldehyd (J. Org. Chem, 25, 147 (1960)), Glyoxal (Tetrahedron Lett., 32, 5325 (1991)), Acrylester (Heterocycles, 20, 1769 (1983)), Benzylidenaceton (J. Heterocycl. Chem, 21, 65 (1984)), Epibromhydrin (Can. J. Chem, 53, 894 (1975)) usw. ein.
  • Als ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Isoxazolderivats, bei dem J für -C(=CR8R9)- steht, wobei R8 und R9 wie vorstehend definiert sind, gibt es beispielsweise ein Verfahren, das Behandeln eines erfindungsgemäßen Isoxazolderivats, bei dem J für -C(R8aR9a)- steht, wobei R8a für eine Niederalkoxylgruppe steht und R9a für eine Niederalkylgruppe steht, mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, umfasst.
  • Als ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Isoxazolderivats, bei dem R8 und R9 jeweils für eine substituierte oder unsubstituierte Niederalkylgruppe stehen, oder R8 und R9 aneinander gebunden sind und zusammengenommen mit einem Kohlenstoffatom ein substituiertes oder unsubstituiertes 1,3-Dioxan oder ein substituiertes oder unsubstituiertes 1,3-Dioxolan bilden, gibt es beispielsweise ein Verfahren, das Umsetzen eines Esters von 2-Ketoalkansäure mit einem Alkohol, einem Trialkylorthoformiat oder dessen Derivat, Ethylenglykol oder dessen Derivat oder 1,3-Propandiol oder dessen Derivat in Gegenwart einer Säure (beispielsweise "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Aufl., T. W. Greene und P. G. M. Wuts, John Wiley und Sons, Inc., New York (1991), S. 185–195); Überführen des Reaktionsprodukts in die Verbindung der Formel 6 gemäß einem bekannten Verfahren (beispielsweise ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 63-152308); und ferner Überführen des resultierenden Produkts in die Zielverbindung gemäß dem Verfahren 1 oder 2, wie vorstehend angeführt, umfasst.
  • Mit dem erfindungsgemäßen Isoxazolderivat, bei dem D für eine Alkoxylcarbonylgruppe steht, kann eine Hydrolyse, gefolgt von Decarboxylieren durchgeführt werden, wodurch sich ein erfindungsgemäßes Isoxazolderivat bildet, bei dem D für ein Wasserstoffatom steht.
  • Das erfindungsgemäße Isoxazolderivat mit mindestens einem asymmetrischen Zentrum im Molekül kann hergestellt werden, indem die entsprechende Ausgangsverbindung mit dem asymmetrischen Zentrum eingesetzt wird, oder indem das asymmetrische Zentrum bei den Schritten zur Herstellung der Zielverbindung darin eingeführt wird. Wenn beispielsweise das optische Isomer des Isoxazolderivats hergestellt wird, kann das Isomer hergestellt werden, indem das entsprechende, optisch aktive Ausgangsmaterial eingesetzt wird oder indem Antipodentrennung bei den Schritten zur Herstellung der Zielverbindung eingesetzt wird.
  • Wenn das erfindungsgemäße Isoxazolderivat oder pharmazeutisch verträgliche Salz davon als Medikament verwendet wird, kann es oral oder parenteral (beispielsweise intravenös, subkutan, intramuskulär, lokal, rektal, perkutan oder durch die Nase) verabreicht werden. Pharmazeutische Formen für die orale Verabreichung schließen beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pillen, Granulate, Pulver, Lösungen, Sirupe, Suspensionen usw. ein. Pharmazeutische Formen für die parenterale Verabreichung schließen beispielsweise wässrige oder ölige Präparate zur Injektion, Salben, Cremes, Lotionen, Aerosole, Suppositorien, Pflaster usw. ein. Diese Präparate werden mit herkömmlichen Techniken hergestellt und können herkömmliche, verträgliche Träger, Excipienten, Bindemittel, Stabilisatoren usw. enthalten. Wenn das Isoxazolderivat oder Salz davon in Form einer Injektion verwendet wird, können ein Puffer, ein Lösungsvermittler, ein tonisierendes Mittel und dergleichen, die verträglich sind, zugegeben werden.
  • Auch wenn Dosis und Häufigkeit der Verabreichungen des erfindungsgemäßen Isoxazolderivats oder pharmazeutisch verträglichen Salzes davon in Abhängigkiet von Symptom, Alter, Körpergewicht und Verabreichungsweg variiert werden, können das Isoxazolderivat oder Salz davon an einen Erwachsenen üblicherweise in einer Dosis von ungefähr 1 bis 2.000 mg, vorzugsweise 10 bis 500 mg, bezogen auf die erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff, pro Tag in einer Portion oder mehreren Portionen verabreicht werden.
  • Spezifische Beispiele für Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind, sind die nachstehend beschriebenen Verbindungen. Diese Verbindungen dienen jedoch der Veranschaulichung und die vorliegende Erfindung ist nicht auf sie begrenzt.
    N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-dimethyl-guanidin;
    N'-[3-(2-Fluor-biphenyl-4-ylmethyl)-isoxazol-5-yl]-N,N-dimethyl-guanidin;
    N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-vinyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-dimethyl-guanidin;
    N'-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-dimethyl-guanidin;
    ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-piperidin-1-yl-methyl)-amin;
    {[3-(2-Fluor-biphenyl-4-ylmethyl)-isoxazol-5-ylimino]-piperidin-1-yl-methyl}-amin;
    ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-vinyl]-isoxazol-5-ylimino}-piperidin-1-yl-methyl)-amin;
    (3-{1-[5-(Amino-piperidin-1-yl-methylen-amino)-isoxazol-3-yl]-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon;
    N-Benzyl-N'-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
    N-(2-Amino-ethyl)-N'-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
    [{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazyl-5-ylimino}-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methyl]-amin;
    ((2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
    [{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-methyl]-amin;
    ((4-Amino-piperidin-1-yl)-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
    ((3,5-Dimethyl-morpholin-4-yl)-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
    ((2,6-Dimethyl-morpholin-4-yl)-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
    2-(N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-acetamid;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-dimethyl-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-methyl-N''-phenyl-guanidin;
    N''-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N,N',N'-tetramethyl-guanidin;
    (Di-piperidin-1-yl-methylen)-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
    (Di-morpholin-4-yl-methylen)-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
    (Di-piperazin-4-yl-methylen)-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
    (4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
    {3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl)-amin;
    2-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylamino}-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-5- ol;
    {3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-(5-methoxy-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl)-amin;
    1-(Amino-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-2-on;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-oxo-propyl)-guanidin;
    Ethyl-3-(N'-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-propionat;
    2-(N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-N,N-dimethyl-acetamid;
    3-(N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-N,N-dimethyl-propionamid;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-hydroxy-propyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-morpholin-4-yl-propyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(3-hydroxy-propoxy)-ethyl]-guanidin;
    2-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-methoxy-ethyl)-imidazolidin-4-on;
    N-({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methylamino-methyl)-N'-methyl-guanidin;
    N'-(Dimethylamino-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-N,N-dimethyl-guanidin;
    [Bis-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylen]-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(dimethylamino)-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-pyridin-2-yl-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-pyridin-4-yl-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-pyrimidin-2-yl-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(1H-tetrazol-5-yl)-guanidin;
    [{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(1-oxo-[1,4]thiazinan-4-yl)-methyl]-amin;
    ((1,1-Dioxo-[1,4]thiazinan-4-yl)-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-methyl-guanidin;
    N-Ethyl-N'-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
    N,N-Diethyl-N'-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
    ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-pyrrolidin-1-yl-methyl)-amin;
    [{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-amin;
    [{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methyl]-amin;
    ((2,6-Dimethyl-morpholin-4-yl)-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
    1-(Amino-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-4-on;
    1-(Amino-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-2-on;
    1-(Amino-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-4-ol;
    [{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-methyl]-amin;
    ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-[1,4]thiazinan-4-yl-methyl)-amin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-oxo-propyl)-guanidin;
    Ethyl-(N'-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-acetat;
    Ethyl-3-(N'-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-propionat;
    2-(N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-N,N-dimethyl-acetamid;
    3-(N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-N,N-dimethyl-propionamid;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-hydroxy-propyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-methoxy-ethyl)-guanidin;
    N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N'-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-morpholin-4-yl-propyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(3-hydroxy-propoxy)-ethyl]-guanidin;
    2-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-methyl-imidazolidin-4on;
    2-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-hydroxy-ethyl)-imidazolidin-4-on;
    2-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-methoxy-ethyl)-imidazolidin-4-on;
    N-({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methylamino-methyl)-N'-methyl-guanidin;
    N'-(Dimethylamino-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-N,N-dimethyl-guanidin;
    [({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methylimino)-morpholin-4-yl-methyl]-amin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-dimethyl-guanidin;
    N''-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N,N',N'-tetramethyl-guanidin;
    (Di-morpholin-4-yl-methylen)-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
    [Bis-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylen]-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]- isoxazol-5-yl}-amin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-methyl-guanidin;
    N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-dimethyl-guanidin;
    N-Ethyl-N'-{3-[1-(2'-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
    N,N-Diethyl-N'-{3-[1-(2'-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
    ({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-pyrrolidin-1-yl-methyl)-amin;
    ({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-piperidin-1-yl-methyl)-amin;
    [{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-amin;
    [{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methyl]-amin;
    ((2,6-Dimethyl-morpholin-4-yl)-{3-[1-(2'-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
    1-(Amino-{3-[1-(2'-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-4-on;
    1-(Amino-{3-[1-(2'-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-2-on;
    1-(Amino-{3-[1-(2'-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-4-ol;
    [{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-methyl]-amin;
    ({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-[1,4]thiazinan-4-yl-methyl)-amin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-oxo-propyl)-guanidin;
    Ethyl-(N'-{3-[1-(2'-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-acetat;
    Ethyl-3-(N'-{3-[1-(2'-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-propionat;
    2-(N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-N,N-dimethyl-acetamid;
    3-(N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-N,N-dimethyl-propionamid;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-hydroxy-propyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-methoxy-ethyl)-guanidin;
    N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N'-{3-[1-(2'-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-morpholin-4-yl-propyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(3-hydroxy-propoxy)-ethyl]-guanidin;
    2-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-methyl-imidazolidin-4-on;
    2-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-hydroxy-ethyl)-imidazolidin-4-on;
    2-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-methoxy-ethyl)-imidazolidin-4-on;
    N-({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methylamino-methyl)-N'-methylguanidin;
    N'-(Dimethylamino-{3-[1-(2'-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-N,N-dimethyl-guanidin;
    [({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methylimino)-morpholin-4-yl-methyl]-amin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-dimethyl-guanidin;
    N''-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N,N',N'-tetramethyl-guanidin;
    (Di-morpholin-4-yl-methylen)-{3-[1-(2'-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
    [Bis-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylen]-{3-[1-(2'-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-methyl-guanidin;
    N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-dimethyl-guanidin;
    N-Ethyl-N'-{3-[1-(2'-fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
    N,N-Diethyl-N'-{3-[1-(2'-fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
    ({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-pyrrolidin-1-yl-methyl)-amin;
    ({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-piperidin-1-yl-methyl)-amin;
    ({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin;
    [{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-amin;
    [{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methyl]-amin;
    ((2,6-Dimethyl-morpholin-4-yl)-{3-[1-(2'-fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
    1-(Amino-{3-[1-(2'-fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-4-on;
    1-(Amino-{3-[1-(2'-fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-2-on;
    1-(Amino-{3-[1-(2'-fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-4-ol;
    [{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-methyl]-amin;
    ({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-[1,4]thiazinan-4-yl-methyl)-amin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-oxo-propyl)-guanidin;
    Ethyl-(N'-{3-[1-(2'-fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-acetat;
    Ethyl-3-(N'-{3-[1-(2'-fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-propionat;
    2-(N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-N,N-dimethyl-acetamid;
    3-(N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-N,N-dimethyl-propionamid;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-hydroxy-propyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-methoxy-ethyl)-guanidin;
    N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N'-{3-[1-(2'-fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-morpholin-4-yl-propyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(3-hydroxy-propoxy)-ethyl]-guanidin;
    2-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-methyl-imidazolidin-4-on;
    2-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-hydroxy-ethyl)-imidazolidin-4-on;
    2-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-methoxy-ethyl)-imidazolidin-4-on;
    N-({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methylamino-methyl)-N'-methyl-guanidin;
    N'-(Dimethylamino-{3-[1-(2'-fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-N,N-dimethyl-guanidin;
    [({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methylimino)-morpholin-4-yl-methyl]-amin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-dimethyl-guanidin;
    N''-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N,N',N'-tetramethyl-guanidin;
    (Di-morpholin-4-yl-methylen)-{3-[1-(2'-fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
    [Bis-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylen]-{3-[1-(2'-fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-(2-morpholin-4- yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-methyl-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-ethyl-guanidin;
    N'-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-diethyl-guanidin;
    (3-{1-[5-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylenamino)-isoxazol-3-yl]-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon;
    [3-(1-{5-[Amino-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
    [3-(1-{5-[Amino-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
    [3-(1-{5-[Amino-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
    1-(Amino-{3-[1-(3-benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-4-on;
    1-(Amino-{3-[1-(3-benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-2-on;
    [3-(1-{5-[Amino-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
    [3-(1-{5-[Amino-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
    (3-{1-[5-(Amino-[1,4]thiazinan-4-yl-methylenamino)-isoxazol-3-yl]-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-oxo-propyl)-guanidin;
    Ethyl-(N'-{3-[1-(3-benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-acetat;
    Ethyl-3-(N'-{3-[1-(3-benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-propionat;
    2-(N'-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-N,N-dimethyl-acetamid;
    3-(N'-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-N,N-dimethyl-propionamid;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-hydroxy-propyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-methoxy-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-dimethylamino-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]- guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-morpholin-4-yl-propyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-hydroxyl-ethoxy)-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(3-hydroxy-propoxy)-ethyl]-guanidin;
    2-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-methyl-imidazolidin-4-on;
    2-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-hydroxy-ethyl)-imidazolidin-4-on;
    2-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-methoxy-ethyl)-imidazolidin-4-on;
    N-({3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methylamino-methyl)-N'-methyl-guanidin;
    N'-({3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-dimethylamino-methyl)-N,N-dimethyl-guanidin;
    [3-(1-{5-[(Amino-morpholin-4-yl-methylenamino)-morpholin-4-yl-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-dimethyl-guanidin;
    N''-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N,N',N'-tetramethyl-guanidin;
    (3-{1-[5-(Di-morpholin-4-yl-methylenamino)-isoxazol-3-yl]-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon;
    [3-(1-{5-[Bis-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-methyl-guanidin;
    N'-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-dimethyl-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-ethyl-guanidin;
    N'-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-diethyl-guanidin;
    (3-{1-[5-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylenamino)-isoxazol-3-yl]-1-methyl-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon;
    (3-{1-[5-(Amino-piperidin-1-yl-methylenamino)-isoxazol-3-yl]-1-methyl-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon;
    [3-(1-{5-[Amino-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-1-methyl-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
    [3-(1-{5-[Amino-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-1-methyl-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
    [3-(1-{5-[Amino-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-1-methyl-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
    1-(Amino-{3-[1-(3-benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-4-on;
    1-(Amino-{3-[1-(3-benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-2-on;
    [3-(1-{5-[Amino-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-1-methyl-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
    [3-(1-{5-[Amino-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-1-methyl-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
    (3-{1-[5-(Amino-[1,4]thiazinan-4-yl-methylenamino)-isoxazol-3-yl]-1-methyl-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-oxo-propyl)-guanidin;
    Ethyl-(N'-{3-[1-(3-benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-acetat;
    Ethyl-3-(N'-{3-[1-(3-benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-propionat;
    2-(N'-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-N,N-dimethyl-acetamid;
    3-(N'-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-N,N-dimethyl-propionamid;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-hydroxy-propyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-methoxy-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-dimethylamino-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-morpholin-4-yl-propyl)- guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(3-hydroxy-propoxy)-ethyl]-guanidin;
    2-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-methyl-imidazolidin-4-on;
    2-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-hydroxy-ethyl)-imidazolidin-4-on;
    2-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-methoxy-ethyl)-imidazolin-4-on;
    N-({3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methylamino-methyl)-N'-methyl-guanidin;
    N'-({3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-dimethylamino-methyl)-N,N-dimethyl-guanidin;
    [3-(1-{5-[(Amino-morpholin-4-yl-methylenamino)-morpholin-4-yl-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-1-methyl-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-dimethyl-guanidin;
    N''-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N,N',N'-tetramethyl-guanidin;
    (3-{1-[5-(Di-morpholin-4-yl-methylenamino)-isoxazol-3-yl]-1-methyl-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon;
    [3-(1-{5-[Bis-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-1-methyl-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    ({3-[1-Ethoxy-1-(2'-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin;
    (3-{1-[5-(Amino-morpholin-4-yl-methylenamino)-isoxazol-3-yl]-1-ethoxy-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon;
    ({3-[(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-dimethoxymethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin;
    ([3-(1-Biphenyl-4-yl-vinyl)-isoxazol-5-ylimino]-morpholin-4-yl-methyl)-amin;
    ({3-[1-(1-Methyl-1H-indol-2-yl)-vinyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin;
    (Morpholin-4-yl-{3-[1-(6-phenyl-pyridazin-3-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
    (Morpholin-4-yl-{3-[1-(5-phenyl-pyrimidin-2-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
    (Morpholin-4-yl-{3-[1-(4-phenyl-pyrimidin-2-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
    {Morpholin-4-yl-[3-(1-chinolin-6-yl-ethyl)-isoxazol-5-ylimino]-methyl}-amin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-pyridin-3-ylmethyl-guanidin.
  • BEISPIELE
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend mit Beispielen und Bezugsbeispielen erläutert, ist aber natürlich nicht darauf begrenzt.
  • In den Beispiele und dergleichen sind die Bedeutungen der verwendeten Abkürzungen wie folgt:
    • Boc:
    tert-butoxycarbonyl
    Tos:
    p-Toluolsulfonyl
    Me:
    Methyl
    Et:
    Ethyl
    Prn:
    n-Propyl
    But:
    tert-Butyl
    Ph:
    Phenyl
    Ac:
    Acetyl
    TFA:
    Trifluoressigsäure
    TMS:
    Trimethylsilyl
  • Herstellungsbeispiel 1 N'-(tert-Butoxycarbonyl)-N''-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-dimethyl-guanidin
    Figure 00430001
  • Die in Bezugsbeispiel 2 erhaltene Verbindung (2,10 g) wurde in Acetonitril (100 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Triethylamin (1,77 g), und eine 40%ige wässrige Dimethylaminlösung (1,04 g) wurde unter Eiskühlung zugetropft. Dann wurde eine Lösung von Silbernitrat (1,33 g) in Acetonitril (20 ml) innerhalb von 30 Minuten zugetropft und das resultierende Gemisch wurde 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die unlöslichen Materialien wurden abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen, wonach die Mutterlauge unter vermindertem Druck eingeengt wurde, und der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung (1,76 g) erhalten wurde.
    Schmelzpunkt 108–111°C (Zers.)
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,43 (s, 9H); 1,66 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,07 (s, 6H); 4,16 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,24 (s, 1H); 6,74 (s, 1H); 7,07–7,17 (m, 2H); 7,32–7,54 (m, 6H).
    IR (KBr) [cm–1]: 3383, 2975, 1733, 1614, 1482, 1403.
    MS (FD) [m/e]: 452 (M+).
    Elementaranalyse;
    Berechnet: C 66,35; H 6,46; N 12,38
    Gefunden: C 66,22; H 6,45; N 12,46
  • Herstellungsbeispiel 2 N-(tert-Butoxycarbonyl)-N'-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N''-ethyl-guanidin
    Figure 00440001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 1 erhalten.
    Schmelzpunkt 87–92°C
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,21 (t, 3H, J = 7,3 Hz); 1,49 (s, 9H); 1,67 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,40 (m, 2H); 4,14 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,32 (s, 1H); 7,07–7,17 (m, 2H); 7,31–7,54 (m, 6H); 7,94 (br, 1H); 8,48 (br, 1H).
    IR (KBr) [cm–1]: 3410, 3340, 2980, 1730, 1628, 1603, 1556, 1445, 1240, 1152.
  • Herstellungsbeispiel 3 (tert-Butoxycarbonyl)-({3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-piperidin-1-1-yl-methyl)-amin
    Figure 00450001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 1 erhalten.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,42 (s, 9H); 1,65 (br-s, 6H); 1,66 (d, 3H, J = 6,3 Hz); 3,40–3,60 (br, 4H); 4,15 (q, 1H, J = 6,3 Hz); 5,24 (s, 1H); 6,60–6,80 (br, 1H); 7,06–7,17 (m, 2H); 7,32–7,54 (m, 6H).
    IR (KBr) [cm–1]: 3390, 2940, 1726, 1600, 1483, 1435, 1365, 1152.
  • Herstellungsbeispiel 4 (tert-Butoxycarbonyl)-({3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin
    Figure 00450002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 1 erhalten.
    Schmelzpunkt 152–153°C.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,44 (s, 9H); 1,67 (d, 3H, J = 7,2 Hz); 3,57 (m, 4H); 3,75 (m, 4H); 4,16 (q, 1H, J = 7,2 Hz); 5,28 (s, 1H); 6,86 (s, 1H); 7,06–7,16 (m, 2H); 7,32–7,53 (m, 6H).
    IR (KBr) [cm–1]: 3374, 2976, 1726, 1609, 1482, 1431, 1115.
    MS (FD) [m/e]: 495 (M + 1).
    Elementaranalyse;
    Berechnet: C 65,57; H 6,32; N 11,33
    Gefunden: C 65,45; H 6,39; N 11,36
  • Herstellungsbeispiel 6 tert-Butyl-(N'-(tert-butoxycarbonyl)-N''-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]isoxazol-5-yl}-N-methyl-guanidino)-acetat
    Figure 00460001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 1 erhalten.
    Schmelzpunkt 190–198°C (Zers.).
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,42 (s, 9H); 1,47 (s, 9H); 1,65 (d, 3H, J = 7,2 Hz); 3,12 (s, 3H); 4,00 (s, 2H); 4,12 (q, 1H, J = 7,2 Hz); 5,29 (s, 1H); 6,87 (br-s, 1H); 7,06–7,16 (m, 2H); 7,32–7,54 (m, 6H).
    IR (KBr) [cm–1]: 3388, 2984, 1744, 1733, 1608, 1483, 1413.
    MS (FD) [m/e]: 552 (M+).
    Elementaranalyse;
    Berechnet: C 65,20; H 6,75; N 10,14
    Gefunden: C 64,90; H 6,74; N 9,93
  • Herstellungsbeispiel 7 Ethyl-(N'-(tert-butoxycarbonyl-N''-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-acetat
    Figure 00460002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 1 erhalten.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,28 (t, 3H, J = 7,1 Hz); 1,50 (s, 9H); 1,66 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 4,12 (d, 2H, J = 5,0 Hz); 4,16 (q, 1 H, J = 7,3 Hz); 4,23 (q, 2H, J = 7,1 Hz); 5,33 (s, 1H); 7,07–7,16 (m, 2H); 7,35–7,54 (m, 6H); 8,54 (br-m, 2H).
    IR (pur) [cm–1]: 3398, 2981, 1732, 1634, 1608, 1557, 1486, 1455.
  • Beispiel 17 N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin
    Figure 00470001
  • Die in Bezugsbeispiel 1 erhaltene Verbindung (500 mg) wurde in N,N-Dimethylformamid (2 ml) gelöst und Ammoniumacetat (5,00 g) wurde zugegeben, wonach das resultierende Gemisch bei 120°C gerührt wurde, und Ammoniakgas wurde 1,5 Stunden darin eingeleitet. Eine gesättigte, wässrige Natriumchloridlösung wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat, und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung (316 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 1,54 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 4,08 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,32 (s, 1H); 6,02 (br-s, 4H); 7,21–7,25 (m, 2H); 7,38–7,54 (m, 6H).
    IR (KBr) [cm–1]: 3449, 3345, 3106, 1657, 1614, 1562, 1472, 1414.
  • Beispiel 18 N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-methy]-guanidin-Hydrochlorid
    Figure 00470002
  • Die in Bezugsbeispiel 1 erhaltene Verbindung (600 mg) wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe einer Methylamin-Wasser-Essigsäure-Lösung, die aus einer 40%igen wässrigen Methylaminlösung (1,31 g) und Essigsäure (10 ml) hergestellt wurde, und das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten bei 120°C gerührt. Chloroform (50 ml) und eine 5 M wässrige Natriumhydroxidlösung (300 ml) wurden zum Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von Extraktion mit Chloroform, und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt und mit einer Chlorwasserstoff-Isopropanol-Lösung behandelt, wodurch die gewünschte Verbindung (367 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,64 (d, 3H, J = 7,2 Hz); 2,85 (s, 3H); 4,12 (q, 1H, J = 7,2 Hz); 5,19 (s, 1H); 5,30 (br-s, 2H); 5,59 (br-s, 1H); 7,06–7,15 (m, 2H); 7,33–7,53 (m, 6H).
    IR (KBr) [cm–1]: 3144, 1680, 1637, 1484, 1417.
  • Beispiel 19 N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-dimethyl-guanidin-Hydrochlorid
    Figure 00480001
  • Die in Beispiel 1 erhaltene Verbindung (1,68 g) wurde in Methylenchlorid (20 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Trifluoressigsäure (12 ml), und das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit einer Chlorwasserstoff-Diethylether-Lösung behandelt, wodurch die gewünschte Verbindung (1,39 g) erhalten wurde.
    Schmelzpunkt 73–81°C (Zers.).
    1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 1,61 (d, 3H, J = 7,0 Hz); 3,08 (s, 6H); 4,29 (q, 1H, J = 7,0 Hz); 6,04 (s, 1H); 7,26–7,34 (m, 2H); 7,37–7,55 (m, 6H); 8,27 (br-s, 2H).
    IR (KBr) [cm–1]: 3132, 1673, 1634, 1484, 1417.
  • Beispiel 20 N-Ethyl-N'-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin-Hydrochlorid
    Figure 00480002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 19 erhalten, außer dass die in Beispiel 2 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 1,13 (t, 3H, J = 7,1 Hz); 1,60 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,31 (q, 2H, J = 7,1 Hz); 4,29 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 6,17 (s, 1H); 7,24–7,52 (m, 8H); 8,10–8,70 (br, 2H); 8,45–8,65 (br, 1H); 11,30–11,65 (br, 1H).
    IR (KBr) (cm–1]: 3600–2400, 2980, 1675, 1623, 1580, 1482, 1415, 1131.
  • Beispiel 21 ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-piperidin-1-yl-methyl)-amin-Hydrochlorid
    Figure 00490001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 19 erhalten, außer dass die in Beispiel 3 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,55–1,75 (m, 9H); 3,52 (br, 4H); 4,15 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,71 (s, 1H); 7,02–7,12 (m, 2H); 7,31–7,50 (m, 6H); 8,30 (br, 2H); 11,20 (br, 1H).
    IR (KBr) [cm–1]: 3600–2500, 2945, 1660, 1633, 1538, 1484, 1447, 1418.
  • Beispiel 22 ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin-Hydrochlorid
    Figure 00490002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 19 erhalten, außer dass die in Beispiel 4 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    Schmelzpunkt 174–176°C (Zers.).
    1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 1,60 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,56 (m, 4H); 3,67 (m, 4H); 4,28 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 6,02 (s, 1H); 7,26–7,37 (m, 2H); 7,38–7,54 (m, 6H); 8,51 (br-s, 2H).
  • Beispiel 24 2-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-methyl-imidazolidin-4-on-Hydrochlorid
    Figure 00500001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 19 erhalten, außer dass die in Beispiel 6 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    Schmelzpunkt 158–160°C (Zers.).
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) ppm: 1,66 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,07 (s, 3H); 3,97 (s, 2H); 4,16 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,41 (s, 1H); 7,05–7,15 (m, 2H); 7,32–7,54 (m, 6H); 8,91 (br-s, 1H).
    IR (KBr) [cm–1]: 3153, 2972, 1761, 1668, 1603, 1578, 1484, 1452, 1418.
  • Beispiel 25 Ethyl-(N'-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-acetat-Hydrochlorid
    Figure 00500002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 19 erhalten, außer dass die in Beispiel 7 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    Schmelzpunkt 144–146°C (Zers.).
    1H-NMR 270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,26 (t, 3H, J = 7,1 Hz); 1,65 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 4,16–4,28 (m, 3H); 4,38 (s, 2H); 5,78 (s, 1H); 7,02–7,10 (m, 2H); 7,32–7,56 (m, 6H); 8,00–8,30 (m, 2H).
    IR (KBr) [cm–1]: 3088, 2981, 1736, 1684, 1650, 1589, 1485, 1413.
  • Herstellungsbeispiel 32 Methyl-[2-(N'-{tert-butoxycarbonyl}-N''-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-ethoxyl-acetat
    Figure 00510001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 1 erhalten, außer dass das Trifluoressigsäuresalz von Methyl-(2-amino-ethoxy)-acetat eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) ppm: 1,49 (s, 9H); 1,67 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,59–3,64 (m, 2H); 3,70–3,76 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 4,11–4,18 (m, 1H); 4,14 (s, 2H); 5,30 (s, 1H); 7,07–7,17 (m, 2H); 7,32–7,46 (m, 4H); 7,51–7,54 (m, 2H); 8,28 (br-s, 1H); 8,49 (br-s, 1H)
    IR (pur) [cm–1]: 3399, 3349, 2978, 1750, 1732, 1634, 1606, 1556, 1486, 1455, 1416, 1370, 1241, 1151, 770, 670
  • Herstellungsbeispiel 33 N-(tert-Butoxycarbonyl)-N'-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N''-[2-(2-hydroxy-ethoxy-ethyl)]-guanidin
    Figure 00510002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 1 erhalten, außer dass 2-(2-Amino-ethoxy)-ethanol eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,49 (s, 9H); 1,67 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 2,40 (br-s, 1H); 3,55–3,70 (m, 6H); 3,70–3,80 (m, 2H); 4,15 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,32 (s, 1H); 7,07–7,16 (m, 2H); 7,32–7,54 (m, 6H); 8,36 (br-s, 1H); 8,51 (s, 1H)
  • Herstellungsbeispiel 34 N-(tert-Butoxycarbonyl)-N'-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N''-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin
    Figure 00520001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 1 erhalten, außer dass 2-Amino-ethanol eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,50 (s, 9H); 1,67 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,56–3,60 (m, 3H); 3,77–3,82 (m, 2H); 4,14 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,34 (s, 1H); 7,06–7,16 (m, 2H); 7,32–7,46 (m, 4H); 7,51–7,54 (m, 2H); 8,41 (br-s, 1H); 8,59 (br-s, 1H)
  • Herstellungsbeispiel 35 tert-Butyl-[N'-(tert-butoxycarbonyl)-N''-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N-(2-hydroxy-ethyl)-ganidino]-acetat
    Figure 00520002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 1 erhalten, außer dass tert-Butyl-3-(2-hydroxy-ethylamino)-propionat eingesetzt wurde.
    1H-NMR 300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,33 (s, 9H); 1,44 (s, 9H); 1,64 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,55–3,65 (m, 2H); 3,74–3,82 (m, 2H); 3,86–3,94 (m, 1H); 4,02–4,17 (m, 3H); 5,30 (s, 1H); 7,04–7,15 (m, 2H); 7,32–7,46 (m, 4H); 7,50–7,53 (m, 2H)
    IR (KBr) [cm–1]: 3254, 2979, 2936, 1738, 1614, 1484, 1459, 1418; 1369, 1249, 1152, 1060, 769, 699
  • Herstellungsbeispiel 36 4-[(tert-Butoxycarbamoyl)-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}- methyl]morpholin-3-ol
    Figure 00530001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 1 erhalten, außer dass Piperidin-2-ol eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) ppm: 1,48 (s, 9H); 1,66 (d, 3H, J = 7,0 Hz); 3,44–4,00 (m, 6H); 4,10–4,25 (m, 1H); 5,32 (s, 1H); 6,47 (br-s, 0,5H); 6,66 (br-s, 0,5H); 6,91–6,96 (m, 1H); 7,07–7,16 (m, 2H); 7,32–7,53 (m, 6H)
  • Beispiel 39 N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-diethyl-guanidin-Methansulfonat
    Figure 00530002
  • Die in Bezugsbeispiel 2 erhaltene Verbindung (5,0 g) wurde in Acetonitril (100 ml) gelöst und Triethylamin (3,8 ml) wurde zugegeben, wonach eine 40%ige wässrige Dimethylaminlösung (2,84 ml) unter Eiskühlung zugetropft wurde. Danach wurde eine Lösung von Silbernitrat (2,05 g) in Acetonitril (10 ml) zugetropft und das resultierende Gemisch wurde 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die unlöslichen Materialien wurden abfiltriert und nach Waschen mit Chloroform wurde die Mutterlauge unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einer 83 vol.-%igen wässrigen Trifluoressigsäurelösung (100 ml) gelöst und die Lösung wurde 8 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel durch azeotrope Destillation unter Verwendung von Toluol entfernt wurde. Eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung wurde zum Rückstand gegeben und das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 4/1) gereinigt. Dieses gereinigte Produkt wurde in 1,4-Dioxan gelöst und mit Methansulfonsäure (0,56 ml) behandelt, wodurch die gewünschte Verbindung (3,42 g) erhalten wurde.
    Schmelzpunkt 154–155°C
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,21 (t, 6H, J = 7,1 Hz); 1,66 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 2,70 (s, 3H); 3,42 (q, 4H, J = 7,1 Hz); 4,17 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,69 (s, 1H); 7,02–7,13 (m, 2H); 7,26–7,54 (m, 6H); 8,24 (br-s, 2H); 10,83 (br-s, 1H)
  • Beispiel 40 N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-guanidin-Methansulfonat
    Figure 00540001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 39 erhalten, außer dass Bis-(2-methoxy-ethyl)-amin eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,68 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 2,80 (s, 3H); 3,43 (s, 6H); 3,65–3,75 (m, 8H); 4,23 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 6,04 (s, 1H); 7,07–7,25 (m, 2H); 7,32–7,54 (m, 6H); 7,76 (br-s, 1H); 8,00 (br-s, 2H)
  • Beispiel 41 ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-pyrrolidin-1-yl-methyl)-amin-Methansulfonat
    Figure 00540002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 39 erhalten, außer dass Pyrrolidin eingesetzt wurde.
    Schmelzpunkt 182–183°C (Zers.)
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,68 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 2,04–2,15 (m, 4H); 2,67 (s, 3H); 3,50–3,65 (m, 4H); 4,28 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 6,03 (s, 1H); 7,14–7,26 (m, 2H); 7,35–7,57 (m, 6H)
  • Beispiel 42 ({3[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-piperazin-1-yl-methyl)-amin-Methansulfonat
    Figure 00550001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 39 erhalten, außer dass Piperazin eingesetzt wurde.
    Schmelzpunkt 185°C (Zers.)
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,68 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 2,69 (s, 6H); 3,40 (t, 4H, J = 5,3 Hz); 3,86 (t, 4H, J = 5,3 Hz); 4,28 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,99 (s, 1H); 7,13–7,25 (m, 2H); 7,35–7,51 (m, 6H)
  • Beispiel 43 [{3-[1-(2-Fluor-biphenyyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-pierazin-1-yl)-methyl]-amin-Methansulfonat
    Figure 00550002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 39 erhalten, außer dass 1-Methylpiperazin eingesetzt wurde.
    Schmelzpunkt 186–187°C (Zers.)
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,68 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 2,69 (s, 9H); 2,98 (s, 3H); 3,31 (br-s, 2H); 3,64 (br-s, 4H); 4,15 (br-s, 2H); 4,28 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 6,00 (s, 1H); 7,13–7,25 (m, 2H); 7,32–7,52 (m, 6H)
  • Beispiel 44 N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin
    Figure 00560001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 39 erhalten, außer dass 2-Morpholin-4-yl-ethylamin eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,64 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 2,49–2,57 (m, 6H); 3,30–3,31 (m, 2H); 3,69 (t, 4H, J = 4,3 Hz); 4,41 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,18 (s, 1H); 5,70 (s, 1H); 6,13 (s, 2H); 7,07–7,17 (m, 2H); 7,32–7,54 (m, 6H)
  • Beispiel 45 N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-methoxy-ethyl)-guanidin
    Figure 00560002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 39 erhalten, außer dass 2-Methoxyethylamin eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) ppm: 1,65 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,38 (s, 3H); 3,41 (m, 2H); 3,52 (t, 2H, J = 4,3 Hz); 4,14 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,19 (s, 1H); 5,50–5,70 (m, 3H); 7,08–7,16 (m, 2H); 7,33–7,54 (m, 6H)
  • Herstellungsbeispiel 48 Methyl-[2-(N'-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-ethoxy]-acetat
    Figure 00570001
  • Trifluoressigsäure (15,0 ml) wurde zu der in Beispiel 32 erhaltenen Verbindung (5,74 g) gegeben und das resultierende Gemisch wurde eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung wurde zum Reaktionsgemisch gegeben und die Lösung wurde danach mit Ethylacetat extrahiert, wonach die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform allein → Chloroform/Methanol = 99/1 → 39/1) gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung (4,32 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,65 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,44–3,51 (m, 2H); 3,64–3,67 (m, 2H); 3,74 (s, 3H); 4,10 (s, 2H); 4,10–4,16 (m, 1H); 5,20 (s, 1H); 5,60 (br-s, 2H); 6,07 (br-s, 1H); 7,07–7,17 (m, 2H); 7,32–7,46 (m, 4H); 7,50–7,54 (m, 2H)
    IR (pur) [cm–1]: 3374, 2952, 1749, 1624, 1572, 1483, 1457, 1222, 1132, 969, 915, 769, 729, 699
  • Beispiel 49 N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-hydroxy-ethoxy-ethyl)]-guanidin
    Figure 00570002
  • Trifluoressigsäure (10 ml) wurde zu der in Beispiel 33 erhaltenen Verbindung (5,09 g) gegeben und das resultierende Gemisch wurde eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Verwendung von Toluol azeotrop destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, und der Rückstand wurde danach in 1,4-Dioxan gelöst, wonach die Lösung mit 4 N Chlorwasserstoff/Diethylether-Lösung behandelt und dann unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Die eingeengte Lösung wurde mit Chloroform verdünnt, dann mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert und danach mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform allein → Chloroform/Methan = 30/1) gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung (3,34 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,65 (d, 3H, J = 7,0 Hz); 3,42–3,48 (m, 2H); 3,57–3,66 (m, 4H); 3,73–3,78 (m, 2H); 4,13 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,55 (s, 1H); 5,69 (br-s, 2H); 7,07 –7,16 (m, 2H); 7,31–7,55 (m, 6H)
  • Beispiel 50 N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin
    Figure 00580001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 49 erhalten, außer dass die in Beispiel 34 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,62 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,28–3,36 (m, 2H); 3,62–3,66 (m, 2H); 4,13 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,33 (s, 1H); 7,10–7,21 (m, 2H); 7,30–7,44 (m, 6H); 7,49–7,52 (m, 2H)
    IR (KBr) [cm–1]: 3433, 1639, 1572, 1478, 1456, 1417, 1068, 786, 695
    MS (FD) [m/e]: 368 (M+)
  • Beispiel 51 ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin
    Figure 00580002
  • Die in Bezugsbeispiel 20 erhaltene Verbindung (4,57 g) wurde in Cyanomorpholin (8,64 g) gelöst und Kaliumcarbonat (4,26 g) wurde dazugegeben, wonach das resultierende Gemisch 8 Stunden bei 130°C unter Rückfluss erhitzt wurde. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wurde eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zugegeben, wonach das resultierende Gemisch mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 2/1 → 1/2) gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung (1,53 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,71 (s, 6H); 3,47–3,50 (m, 4H); 3,71–3,74 (m, 4H); 5,19 (s, 1H); 5,39 (s, 2H); 7,11–7,20 (m, 2H); 7,32–7,46 (m, 4H); 7,50–7,54 (m, 2H)
  • Beispiel 53 ({3-[1-Ethoxy-1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin-Methansulfonat
    Figure 00590001
  • Die in Bezugsbeispiel 21 erhaltene Verbindung (5,0 g) wurde in Cyanomorpholin (7,75 g) gelöst und Kaliumcarbonat (4,24 g) wurde dazugegeben, wonach das Gemisch 8 Stunden bei 130°C unter Rückfluss erhitzt wurde. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wurde eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zugegeben und danach wurde das resultierende Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 2/1 → 1/2) gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde in 1,4-Dioxan gelöst und Methansulfonsäure (0,34 ml) wurde unter Eiskühlung zugegeben und das resultierende Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Umkristallisation aus Isopropanol gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung (850 mg) erhalten wurde.
    Schmelzpunkt 158–160°C
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,71 (t, 3H, J = 6,7 Hz); 1,90 (s, 3H); 2,71 (s, 3H); 3,32–3,57 (m, 6H); 3,73–3,75 (m, 4H); 5,68 (s, 1H); 7,22–7,54 (m, 8H); 8,69 (br-s, 2H); 11,16 (br-s, 1H) Beispiel 54 (R)-({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin
    Figure 00600001
    • 1) Natriumhydrid (25 mg, 60% in Öl) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Tetrahydrofuranlösung (4 ml) der in Bezugsbeispiel 26 erhaltenen Verbindung (118 mg, 93% e.e.) gegeben und danach wurde das resultierende Gemisch 10 Minuten bei 40°C gerührt. Es wurde wieder unter Eiskühlung abgekühlt und danach wurde Cyanomorpholin (0,084 ml) zugegeben, wonach die Temperatur wieder auf Zimmertemperatur gebracht und 6 Stunden gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und dann mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung neutralisiert. Nach der Extraktion mit Ethylacetat wurde die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 1/1 → 1/4) gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung (137 mg, 93% e.e.) erhalten wurde.
    • 2) ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin (3 g) wurde unter Verwendung einer präparativen, optisch aktiven Säule (CHIRALCEL OD, eingetragenes Warenzeichen der DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., 2 cm∅ × 25 cm) aufgetrennt, wodurch die gewünschte Verbindung (1,5 g) erhalten wurde.
  • Trennbedingungen:
    • Eluent: Hexan/Ethanol = 100/15
    • Beobachtungswellenlänge: 254 nm
    • Fließgeschwindigkeit: 20 ml/min
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,66 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,45–3,60 (m, 4H); 3,70–3,80 (m, 4H); 4,15 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,25 (s, 1H); 5,37 (br-s, 2H); 7,05–7,17 (m, 2H); 7,33–7,54 (m, 6H)
    • [α] 22 / D = –20,0° (c: 1,00; CHCl3)
  • Beispiel 55 (S)({3-[1-(2-Fluor-biphenyl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin
    Figure 00610001
    • 1) Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 54 erhalten, außer dass die in Bezugsbeispiel 27 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    • 2) Die Auftrennung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 54 durchgeführt, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,66 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,45–3,55 (m, 4H); 3,65–3,75 (m, 4H); 4,15 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,25 (s, 1H); 5,38 (br-s, 2H); 7,05–7,17 (m, 2H); 7,33–7,54 (m, 6H)
    • [α] 22 / D = +19,8° (c: 1,00; CHCl3)
  • Beispiel 56 ({3-[1-(2-Fluor-2',3',4',5',6'-pentadeuterobiphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin
    Figure 00610002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 54 erhalten, außer dass die in Bezugsbeispiel 29 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,66 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,47–3,51 (m, 4H); 3,71–3,75 (m, 4H); 4,15 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,25 (s, 1H); 5,3 7 (br-s, 2H); 7,07–7,17 (m, 2H); 7,37 (t, 1H, J = 8,1 Hz)
    IR (KBr) [cm–1]: 3454, 3360, 2971, 1629, 1578, 1548, 1444, 1277, 1124, 1110, 975, 872
  • Beispiel 58 ({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin
    Figure 00620001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 54 erhalten, außer dass die in Bezugsbeispiel 31 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,67 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,48 (t, 4H, J = 4,8 Hz); 3,72 (t, 4H, J = 4,8 Hz); 4,16 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,25 (s, 1H); 5,34 (br-s, 2H); 7,10–7,51 (m, 8H)
  • Beispiel 60 [(3-Biphenyl-4-ylmethyl-isoxazol-5-ylimino)-morpholin-4-yl-methyl]-amin
    Figure 00620002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 54 erhalten, außer dass die in Bezugsbeispiel 28 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 3,48 (t, 4H, J = 5,3 Hz); 3,72 (t, 4H, J = 5,3 Hz); 3,94 (s, 2H); 5,24 (s, 1H); 5,34 (s, 2H); 7,34–7,58 (m, 9H)
  • Beispiel 61 {[3-(1-Biphenyl-4-yl-ethyl)-isoxazol-5-ylimino]-morpholin-4-yl-methyl}-amin
    Figure 00620003
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 54 erhalten, außer dass die in Bezugsbeispiel 23 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,67 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,48 (t, 4H, J = 4,3 Hz); 3,72 (t, 4H, J = 4,3 Hz); 4,16 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,24 (s, 1H); 5,35 (s, 2H); 7,30–7,58 (m, 9H)
  • Beispiel 62 {[3-(1-Biphenyl-4-yl-methyl-ethyl)-isoxazol-5-ylimino]-morpholin-4-yl-methyl}-amin
    Figure 00630001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 54 erhalten, außer dass die in Bezugsbeispiel 24 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,72 (s, 6H); 3,47 (t, 4H, J = 5,3 Hz); 3,72 (t, 4H, J = 5,3 Hz); 5,18 (s, 1H); 5,38 (s, 2H); 7,32–7,58 (m, 9H)
  • Beispiel 66 N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-hydroxy-ethoxy-ethyl)]-guanidin-Hydrochlorid
    Figure 00630002
  • Die in Beispiel 49 erhaltene Verbindung (3,34 g) wurde in 1,4-Dioxan gelöst und mit 4 N Salzsäure behandelt, wodurch die gewünschte Verbindung (521 mg) erhalten wurde.
    Schmelzpunkt 127–128°C
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,68 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,48–3,54 (m, 2H); 3,54–3,62 (m, 2H); 3,63–3,70 (m, 4H); 4,27 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,98 (s, 1H); 7,12–7,24 (m, 2H); 7,31–7,52 (m, 6H)
    IR (KBr) [cm–1]: 3223, 3121, 2934, 1684, 1644, 1616, 1582, 1532, 1484, 1418, 1353, 1267, 1137, 1108, 1064, 698
    MS (FD) [m/e]: 413 (M – HCl)
  • Beispiel 67 N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin-Hydrochlorid
    Figure 00640001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 66 erhalten, außer dass die in Beispiel 50 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,59 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,47–3,58 (m, 2H); 3,70–3,83 (m, 2H); 4,13 (q, 1H, J = 7,0 Hz); 5,78 (s, 1H); 7,00–7,07 (m, 2H); 7,31–7,49 (m, 6H); 7,98 (br-s, 1H)
  • Beispiel 69 N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin-Hydrochlorid
    Figure 00640002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 66 erhalten, außer dass die in Beispiel 44 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,69 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,43–3,48 (m, 6H); 3,86 (t, 2H, J = 7,3 Hz); 3,90–4,10 (br-s, 6H); 4,30 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 6,08 (s, 1H); 7,15–7,25 (m, 2H); 7,36–7,53 (m, 6H)
  • Beispiel 70 N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl-isoxazol-5-yl}-N'-(2-methoxy-ethyl)-guanidin-Hydrochlorid
    Figure 00650001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 66 erhalten, außer dass die in Beispiel 45 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,65 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,39 (s, 3H); 3,52 (t, 2H, J = 4,6 Hz); 3,62 (t, 2H, J = 4,6 Hz); 4,28 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,98 (s, 1H); 7,15–7,35 (m, 2H); 7,38–7,52 (m, 6H)
  • Beispiel 71 2-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-hydroxy-ethyl)-imidazolidin-4-on-Hydrochlorid
    Figure 00650002
  • Die in Beispiel 35 erhaltene Verbindung (3,3 g) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst und konz. Salzsäure wurde zugegeben, wonach die Lösung 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und durch Umkristallisation aus Toluol gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung (1,4 g) erhalten wurde.
    Schmelzpunkt 159–167°C (Zers.)
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,73 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,71–3,76 (m, 2H); 3,82–3,86 (m, 2H); 4,39 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 4,53 (s, 2H); 6,65 (s, 1H); 7,18–7,27 (m, 2H); 7,35–7,52 (m, 6H)
    IR (KBr) [cm–1]: 3452, 3192, 2939, 1807, 1707, 1616, 1526, 1485, 1450, 1417, 1147, 1051, 697
    MS (FD) [m/e]: 444 (M+), 409 (M – HCl)
  • Beispiel 72 ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin-Methansulfonat
    Figure 00660001
  • Die in Beispiel 51 erhaltene Verbindung (1,53 g) wurde in 1,4-Dioxan gelöst und Methansulfonsäure (0,27 ml) wurde unter Eiskühlung zugegeben, wonach die Lösung 30 Minuten gerührt wurde. Nachfolgend wurde sie durch Umkristallisation aus 1,4-Dioxan gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung (1,89 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,71 (s, 6H); 2,71 (s, 3H); 3,45–3,52 (m, 4H); 3,71–3,78 (m, 4H); 5,51 (s, 1H); 7,07 (dd, 1H, J = 12,3, 1,8 Hz); 7,13 (dd, 1H, J = 8,3, 1,8 Hz); 7,34–7,46 (m, 4H); 7,50–7,54 (m, 2H); 8,64 (br-s, 2H); 11,10 (br-s, 1H)
  • Beispiel 74 ({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin-Methansulfonat
    Figure 00660002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 72 erhalten, außer dass die in Beispiel 58 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 1,67 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 2,73 (s, 3H); 3,46–3,50 (m, 4H); 3,72–3,76 (m, 4H); 4,18 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,58 (s, 1H); 7,11–7,61 (m, 8H); 8,56 (br-s, 2H)
  • Beispiel 76 [(3-Biphenyl-4-ylmethyl-isoxazol-5-ylimino)-morpholin-4-yl-methyl]-amin-Methansulfonat
    Figure 00670001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 72 erhalten, außer dass die in Beispiel 60 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 2,69 (s, 3H); 3,60 (t, 4H, J = 5,3 Hz); 3,77 (t, 4H, J = 5,3 Hz); 4,02 (s, 2H); 5,92 (s, 1H); 7,32–7,45 (m, 5H); 7,56–7,60 (m, 4H)
  • Beispiel 77 {[3-(1-Biphenyl-4-yl-ethyl)-isoxazol-5-ylimino]-morpholin-4-yl-methyl}-amin-Methansulfonat
    Figure 00670002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 72 erhalten, außer dass die in Beispiel 61 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,68 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 2,69 (s, 3H); 3,57 (t, 4H, J = 4,3 Hz); 3,76 (t, 4H, J = 4,3 Hz); 4,23 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,91 (s, 1H); 7,29–7,44 (m, 5H); 7,57–7,60 (m, 4H)
  • Beispiel 78 {[3-(1-Biphenyl-4-yl-1-methyl-ethyl)-isoxazol-5-ylimino]-morpholin-4-yl-methyl}-amin-Methansulfonat
    Figure 00680001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 72 erhalten, außer dass die in Beispiel 62 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,75 (s, 6H); 2,68 (s, 3H); 3,58 (t, 4H, J = 5,3 Hz); 3,76 (t, 4H, J = 5,3 Hz); 5,83 (s, 1H); 7,32–7,45 (m, 5H); 7,56–7,60 (m, 4H)
  • Beispiel 82 (R)-({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin-Hydrochlorid
    Figure 00680002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 66 erhalten, außer dass die in Beispiel 54 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    Schmelzpunkt 134–136°C
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,64 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,45–3,65 (m, 4H); 3,70–3,80 (m, 4H); 4,15 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,69 (s, 1H); 7,03–7,11 (m, 2H); 7,33–7,52 (m, 6H); 8,45 (br-s, 2H); 11,31 (br-s, 1H)
    [α] 22 / D = –16,0° (c: 1,00; CHCl3)
  • Beispiel 83 (S)-({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin-Hydrochlorid
    Figure 00690001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 66 erhalten, außer dass die in Beispiel 55 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    Schmelzpunkt 134–136°C
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,64 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,45–3,60 (m, 4H); 3,60–3,80 (m, 4H); 4,15 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,69 (s, 1H); 7,02–7,12 (m, 2H); 7,32–7,52 (m, 6H); 8,44 (br-s, 2H)
    [α] 22 / D = +14,4° (c: 1,00; CHCl3)
  • Beispiel 84 (R)-({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin-Phosphat
    Figure 00690002
  • Die gewünschte Verbindung wurde erhalten, indem die in Beispiel 54 erhaltene Verbindung mit Phosphorsäure behandelt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,54 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,40–3,43 (m, 4H); 3,55–3,58 (m, 4H); 4,11 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,42 (s, 1H); 6,46 (br-s, 2H); 7,21–7,26 (m, 2H); 7,38–7,53 (m, 6H)
    IR (pur) [cm–1]: 3381, 2973, 2361, 1682, 1618, 1552, 1484, 1456, 1411, 1274, 1113
    [α] 20 / D = –27,2° (c: 0,60; MeOH)
  • Beispiel 85 (S)-({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin-Phosphat
    Figure 00700001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 84 erhalten, außer dass die in Beispiel 55 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: Gleich wie in Beispiel 84.
    IR (pur) [cm–1]: Gleich wie in Beispiel 84.
    [α] 20 / D = +27,7° (c: 0,52; MeOH)
  • Beispiel 86 (R)-({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin-Methansulfonat,
    Figure 00700002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 72 erhalten, außer dass die in Beispiel 54 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    Schmelzpunkt: 166–167°C
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,66 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 2,72 (s, 3H); 3,46–3,51 (m, 4H); 3,71–3,77 (m, 4H); 4,17 (q, 1H, J = 7,2 Hz); 5,59 (s, 1H); 7,02–7,12 (m, 2H); 7,33–7,46 (m, 4H); 7,50–7,53 (m, 2H); 8,62 (br-s, 2H); 11,14 (br-s, 1H)
    IR (pur) [cm–1]: 2974, 1668, 1634, 1548, 1484, 1446, 1270, 1194, 1117, 1043, 776, 699
    [α] 22 / D = –14,0° (c: 1,00; CHCl3)
  • Beispiel 87 (S)-({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimimo}-morpholin-4-yl)-amin-Methansulfonat
    Figure 00710001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 72 erhalten, außer dass die in Beispiel 55 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    Schmelzpunkt 162–165°C
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,66 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 2,72 (s, 3H); 3,46–3,51 (m, 4H); 3,71–3,78 (m, 4H); 4,17 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,59 (s, 1H); 7,02–7,12 (m, 2H); 7,33–7,46 (m, 4H); 7,50–7,53 (m, 2H); 8,62 (br-s, 2H); 11,13 (br-s, 1H)
    IR (pur) [cm–1]: 2972, 1668, 1634, 1548, 1484, 1446, 1418, 1198, 1116, 1062, 1010, 768, 699
    [α] 22 / D = +12,0° (c: 0,80; CHCl3)
  • Beispiel 88 (R)-({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin-Benzolsulfonat
    Figure 00710002
  • Die gewünschte Verbindung wurde erhalten, indem die in Beispiel 54 erhaltene Verbindung mit Benzolsulfonsäure behandelt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,59 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,50 (m, 4H); 3,66 (m, 4H); 4,26 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,98 (s, 1H); 7,25–7,59 (m, 13H)
    IR (pur) [cm–1]: 3135, 1679, 1630, 1552, 1484, 1445, 1418
    [α] 20 / D = –16,9° (c: 0,53; MeOH)
  • Beispiel 89 (S)-({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin-Benzolsulfonat
    Figure 00720001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 88 erhalten, außer dass die in Beispiel 55 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: Gleich wie in Beispiel 88.
    IR (pur) [cm–1]: Gleich wie in Beispiel 88.
    [α] 20 / D = +16,8° (c: 0,51; MeOH)
  • Beispiel 90 (R)-({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin-Sulfat
    Figure 00720002
  • Die gewünschte Verbindung wurde erhalten, indem die in Beispiel 54 erhaltene Verbindung mit Schwefelsäure behandelt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,53 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,30–3,80 (m, 8H); 4,07 (q, 1H, J = 6,8 Hz); 5,72 (s, 1H); 6,97–7,05 (m, 2H); 7,28–7,44 (m, 6H); 7,95 (br-s, 2H)
    [α] 22 / D = –20,2° (c: 1,00; THF)
  • Beispiel 91 (S)-({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin-Sulfat
    Figure 00730001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 90 erhalten, außer dass die in Beispiel 55 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,53 (d, 3H, J = 6,8 Hz); 3,30–3,80 (m, 8H); 4,05–4,10 (m, 1H); 5,72 (s, 1H); 6,97–7,05 (m, 2H); 7,28–7,44 (m, 6H); 7,95 (br-s, 1H)
    [α] 22 / D 22 = +20,2° (c: 1,00; THF)
  • Beispiel 92 (R)-({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin-D-Camphersulfonat
    Figure 00730002
  • Die gewünschte Verbindung wurde erhalten, indem die in Beispiel 54 erhaltene Verbindung mit D-Camphersulfonsäure behandelt wurde.
    Schmelzpunkt 167–169°C
    1H-NMR 300 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,76 (s, 3H); 0,95 (s, 3H); 1,23–1,32 (m, 1H); 1,53–1,62 (m, 1H); 1,66 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 1,79 (d, 1H, J = 18,1 Hz); 1,82–1,88 (m, 1H); 1,96–2,00 (m, 1H); 2,21–2,28 (m, 1H); 2,35–2,47 (m, 1H); 2,76 (d, 1H, J = 14,6 Hz); 3,26 (d, 1H, J = 14,6 Hz); 3,48–3,52 (m, 4H); 3,73–3,76 (m, 4H); 4,17 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,63 (s, 1H); 7,03–7,53 (m, 8H); 8,35 (br-s, 2H); 11,12 (br-s, 2H)
  • Beispiel 93 (S)-({3[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin-D-Camphersulfonat
    Figure 00740001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 92 erhalten, außer dass die in Beispiel 55 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    Schmelzpunkt 167–168°C
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,76 (s, 3H); 0,95 (s, 3H); 1,24–1,32 (m, 1H); 1,54–1,65 (m, 1H); 1,66 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 1,79 (d, 1H, J = 18,1 Hz); 1,82–1,91 (m, 1H); 1,96–2,00 (m, 1H); 2,21–2,30 (m, 1H); 2,35–2,47 (m, 1H); 2,75 (d, 1H, J = 14,6 Hz); 3,26 (d, 1H, J = 14,7 Hz); 3,48–3,52 (m, 4H); 3,73–3,76 (m, 4H); 4,17 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,66 (s, 1H); 7,04–7,14 (m, 2H); 7,33–7,52 (m, 6H); 8,53 (br-s, 2H); 11,11 (br-s, 1H)
  • Beispiel 94 (R)-({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin-3-Brom-(+)-campher-10-sulfonat
    Figure 00740002
  • Die gewünschte Verbindung wurde erhalten, indem die in Beispiel 54 erhaltene Verbindung mit 3-Brom-(+)-campher-10-sulfonsäure behandelt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,97 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,47–1,54 (m, 1H); 1,68 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 1,85–2,00 (m, 1H); 2,00–2,10 (m, 1H); 2,23–2,26 (m, 1H); 2,65–2,69 (m, 1H); 2,83 (d, 1H, J = 14,8 Hz); 3,23–3,28 (m, 1H); 3,55–3,59 (m, 4H); 3,74–3,78 (m, 4H); 4,27 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 4,76–4,79 (m, 1H); 5,91 (s, 1H); 7,13–7,23 (m, 2H); 7,34–7,51 (m, 6H)
  • Beispiel 95 (S)-({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin-3-Brom-(+)-campher-10-sulfonat
    Figure 00750001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 94 erhalten, außer dass die in Beispiel 55 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,95 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,49–1,59 (m, 1H); 1,67 (d, 3H, J = 7,4 Hz); 1,80–2,15 (m, 2H); 2,21–2,24 (m, 1H); 2,62–2,66 (m, 1H); 2,83 (d, 1H, J = 15,0 Hz); 3,23–3,28 (m, 1H); 3,53–3,60 (m, 4H); 3,73–3,77 (m, 4H); 4,21 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 4,62–4,65 (m, 1H); 5,79 (s, 1H); 7,06–7,17 (m, 2H); 7,30–7,49 (m, 6H)
  • Beispiel 96 (R)-({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin-3-Brom-(+)-campher-8-sulfonat
    Figure 00750002
  • Die gewünschte Verbindung wurde erhalten, indem die in Beispiel 54 erhaltene Verbindung mit 3-Brom-(+)-campher-8-sulfonsäure behandelt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,90 (s, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,37–1,43 (m, 1H); 1,50–1,63 (m, 1H); 1,67 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 1,90–2,15 (m, 2H); 2,76 (d, 1H, J = 14,3 Hz); 2,94 (s, 1H); 3,15 (d, 1H, J = 14,6 Hz); 3,40–3,52 (m, 4H); 3,72–3,77 (m, 4H); 4,17 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 4,50 (d, 1H, J = 4,7 Hz); 5,50 (s, 1H); 7,01–7,12 (m, 2H); 7,34–7,53 (m, 6H)
  • Beispiel 97 (S)-({3[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin-3-Brom-(+)-campher-8-sulfonat
    Figure 00760001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 96 erhalten, außer dass die in Beispiel 54 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,90 (s, 3H); 1,11 (s, 3H); 1,37–1,48 (m, 1H); 1,50–1,63 (m, 1H); 1,67 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 1,95–2,15 (m, 2H); 2,76 (d, 1H, J = 14,3 Hz); 2,94 (s, 1H); 3,15 (d, 1H, J = 14,5 Hz); 3,40–3,52 (m, 4H); 3,72–3,77 (m, 4H); 4,18 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 4,49 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 5,52 (s, 1H); 7,02–7,12 (m, 2H); 7,36–7,53 (m, 6H)
  • Beispiel 99 {[3-(2-Fluor-biphenyl-4-ylmethyl)-isoxazol-5-ylimino]-morpholin-4-yl-methyl}-amin
    Figure 00760002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 54 erhalten, außer dass die in Bezugsbeispiel 35 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 3,47–3,51 (m, 4H); 3,71–3,75 (m, 4H); 3,92 (s, 2H); 5,26 (s, 1H); 5,38 (br-s, 2H); 7,04–7,14 (m, 2H); 7,33–7,47 (m, 4H); 7,50–7,55 (m, 2H)
  • Beispiel 100 {[3-(2-Fluor-biphenyl-4-ylmethyl)-isoxazol-5-ylimino]-morpholin-4-yl-methyl}-amin-Methansulfonat
    Figure 00770001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 72 erhalten, außer dass die in Beispiel 99 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    Schmelzpunkt 71–74°C (Zers.)
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,73 (s, 3H); 3,47–3,51 (m, 4H); 3,69–3,73 (m, 4H); 3,96 (s, 2H); 5,63 (s, 1H); 7,01–7,11 (m, 2H); 7,34–7,47 (m, 4H); 7,50–7,54 (m, 2H); 8,63 (br-s, 2H); 11,2 (br-s, 1H)
  • Beispiel 103 ({3-[1-(1H-Indol-3-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin
    Figure 00770002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 54 erhalten, außer dass die in Bezugsbeispiel 39 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,72 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,44 (t, 4H, J = 5,0 Hz); 3,69 (t, 4H, J = 5,0 Hz); 4,41 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,23 (s, 1H); 5,28 (br-s, 2H); 7,04–7,19 (m, 3H); 7,33 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 7,63 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 8,03 (br-s, 1H)
  • Beispiel 104 ({3[1-(1-Methyl-1H-indol-2-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin
    Figure 00780001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 54 erhalten, außer dass die in Bezugsbeispiel 41 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,73 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,44 (t, 4H, J = 4,6 Hz); 3,64 (s, 3H); 3,70 (t, 4H, J = 4,6 Hz); 4,34 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,12 (s, 1H); 5,26 (br-s, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,04–7,26 (m, 3H); 7,56 (d, 1H, J = 7,3 Hz)
  • Beispiel 105 {[3-(1-Benzofuran-5-yl-ethyl)-isoxazol-5-ylimino]-morpholin-4-yl-methyl}-amin
    Figure 00780002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 54 erhalten, außer dass die in Bezugsbeispiel 43 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,67 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,46 (t, 4H, J = 4,6 Hz); 3,71 (t, 4H, J = 4,6 Hz); 4,19 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,20 (s, 1H); 5,34 (br-s, 2H); 6,71 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 7,21–7,26 (m, 1H); 7,42 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,51 (d, 1H, J = 1,7 Hz); 7,59 (d, 1H, J = 2,3 Hz)
  • Beispiel 106 {[3-(1-Benzofuran-6-yl-ethyl)-isoxazol-5-ylimino]-morpholin-4-yl-methyl}-amin
    Figure 00790001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 54 erhalten, außer dass die in Bezugsbeispiel 45 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,68 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,46 (t, 4H, J = 4,6 Hz); 3,71 (t, 4H, J = 4,6 Hz); 4,23 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,21 (s, 1H); 5,33 (br-s, 2H); 6,72 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 7,19 (dd, 1H, J = 8,3, 1,7 Hz); 7,45–7,52 (m, 2H); 7,58 (d, 1H, J = 2,3 Hz)
  • Beispiel 107 (3-{1-[5-(Amino-morpholin-4-yl-methylenamino)-isoxazol-3yl]-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon-Methansulfonat
    Figure 00790002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 54 und Beispiel 72 erhalten, außer dass (3-[1-(5-Amino-isoxazol-3-yl)-ethyl]-phenyl)-phenyl-methanon (ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 63-152,368) eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,67 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 2,72 (s, 3H); 3,45–3,51 (m, 4H); 3,72–3,76 (m, 4H); 4,22 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,57 (s, 1H); 7,40–7,51 (m, 4H); 7,57–7,65 (m, 2H); 7,71 (s, 1H); 7,77–7,79 (m, 2H); 8,61 (br-s, 2H); 11,13 (br-s, 1H)
  • Beispiel 108 [({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methylimino)-morpholin-4-yl-methyl]-amin
    Figure 00800001
  • Ein Gemisch aus der freien Form der in Beispiel 22 erhaltenen Verbindung (2,20 g), 4-Morpholincarbonitril (2,8 ml) und Natriumamid (0,44 g) wurde 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte, wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wonach der Rückstand mittels Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt wurde, wodurch die gewünschte Verbindung (1,62 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,62 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,26–3,29 (m, 4H); 3,54–3,57 (m, 4H); 3,63–3,66 (m, 8H); 4,11 (q, 1H, J = 7,2 Hz); 4,63 (br-s, 2H); 5,01 (s, 1H); 7,05–7,17 (m, 2H); 7,33–7,54 (m, 6H)
  • Beispiel 109 [({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methylimino) morpholin-4-yl-methyl]-amin-Hydrochlorid
    Figure 00800002
  • Die in Beispiel 108 erhaltene Verbindung (1,66 g) wurde in 1,4-Dioxan (20 ml) gelöst und dazu wurde eine 4 N Chlorwasserstoff/1,4-Dioxan-Lösung (1,00 ml) gegeben, wonach das resultierende Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt wurde, woraufhin sich ein weißer Niederschlag abtrennte. Das Reaktionsgemisch wurde auf 100°C erwärmt, um den Niederschlag aufzulösen, und danach langsam unter Rühren abkühlen gelassen. Der resultierende weiße Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, wodurch die gewünschte Verbindung (1,19 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,66 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,44–3,56 (m, 4H); 3,60–3,68 (m, 4H); 3,68–3,83 (m, 8H); 4,16 (q, 1H, J = 7,0 Hz); 5,52 (s, 1H); 7,03–7,15 (m, 4H); 7,35–7,55 (m, 6H)
  • Beispiel 110 ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-vinyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin
    Figure 00810001
  • Trifluoressigsäure (4 ml) wurde zu einer Lösung der in Beispiel 53 erhaltenen Verbindung (30,0 mg) in Methylenchlorid (1 ml) gegeben und das resultierende Gemisch wurde 8 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach der Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, danach über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung (20 mg) erhalten wurde.
    Schmelzpunkt 167,5°C (Zers.)
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 3,51–3,55 (m, 4H); 3,74–3,78 (m, 4H); 5,42 (br-s, 2H); 5,54 (s, 1H); 5,69 (s, 1H); 5,84 (s, 1H); 7,26–7,59 (m, 8H)
  • Beispiel 111 {Morpholin-4-yl-[3-(1-chinolin-3-yl-ethyl)-isoxazol-5-ylimino]-methyl}-amin
    Figure 00810002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 54 erhalten, außer dass die in Bezugsbeispiel 47 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,76 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,48 (t, 4H, J = 1,6 Hz); 3,72 (t, 4H, J = 4,6 Hz); 4,34 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,24 (s, 1H); 5,33 (br-s, 2H); 7,50–7,79 (m, 3H); 8,02–8,09 (m, 2H); 8,89 (d, 1H, J = 2,3 Hz).
  • Beispiel 112 {[3-(1-Isochinolin-4-yl-ethyl)-isoxazol-5-ylimino]-morpholin-4-yl-methyl}-amin
    Figure 00820001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 54 erhalten, außer dass die in Bezugsbeispiel 48 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,83 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,45 (t, 4H, J = 4,6 Hz); 3,68 (t, 4H, J = 4,6 Hz); 4,79 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,13 (s, 1H); 5,40 (br-s, 2H); 7,56–7,72 (m, 2H); 7,97 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 8,14 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 8,52 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
  • Beispiel 113 {[3-(1-Biphenyl-4-yl-dimethoxy-methyl)-isoxazol-5-ylimino]-morpholin-4-yl-methyl}-amin
    Figure 00820002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 54 erhalten, außer dass die in Bezugsbeispiel 50 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 3,28 (s, 6H); 3,47 (t, 4H, J = 4,6 Hz); 3,71 (t, 4H, J = 4,6 Hz); 5,32 (s, 1H); 5,36 (br-s, 2H); 7,33–7,45 (m, 3H); 7,54–7,67 (m, 6H).
  • Beispiel 114 ({3-[Dimethoxy-(1-methyl-1H-indol-2-yl)-methyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin
    Figure 00830001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 54 erhalten, außer dass die in Bezugsbeispiel 52 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 3,27 (s, 6H); 3,44 (t, 4H, J = 4,6 Hz); 3,66 (s, 3H); 3,69 (t, 4H, J = 4,6 Hz); 5,26 (s, 1H); 5,30 (br-s, 2H); 6,87 (s, 1H); 7,06–7,28 (m, 3H); 7,62 (d, 1H, J = 7,6 Hz).
  • Herstellungsbeispiel 115 N-(tert-Butoxycarbonyl)-N'-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N''-phenyl-uganidin
    Figure 00830002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 1 erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,54 (s, 9H); 1,68 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 4,16 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,45 (s, 1H); 7,07–7,17 (m, 3H); 7,27–7,46 (m, 6H); 7,51–7,61 (m, 4H); 8,63 (br-s, 1H); 10,10 (br-s, 1H).
  • Herstellungsbeispiel 116 N-(tert-Butoxycarbonyl)-N'-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N''-piridin-3-yl-guganidin
    Figure 00840001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 1 erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,55 (s, 9H); 1,69 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 4,18 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,45 (s, 1H); 7,07–7,25 (m, 2H); 7,27–7,46 (m, 4H); 7,51–7,55 (m, 2H); 8,14 –8,18 (m, 1H); 8,32–8,35 (m, 1H); 8,69–8,71 (m, 2H); 10,22 (br-s, 1H).
  • Herstellungsbeispiel 117 (tert-Butoxycarbonyl)-({3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-thiamorpholin-4-yl-methyl)-amin
    Figure 00840002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 1 erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,43 (s, 9H); 1,66 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 2,68–2,74 (m, 4H); 3,84 (br-s, 4H); 4,16 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,28 (s, 1H); 6,81 (br-s, 1H); 7,07–7,16 (m, 2H); 7,34–7,46 (m, 4H); 7,50–7,54 (m, 2H).
  • Herstellungsbeispiel 118 1-([(tert-Butoxycarbonyl)-amino]-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-4-on
    Figure 00840003
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 1 erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,46 (s, 9H); 1,68 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 2,60 (t, 4H, J = 6,2 Hz); 3,84 (t, 4H, J = 6,2 Hz); 4,18 (q, 1H, J = 7,0 Hz); 5,34 (s, 1H); 7,06 (br-s, 1H); 7,07–7,17 (m, 2H); 7,33–7,46 (m, 4H); 7,50–7,55 (m, 2H).
  • Herstellungsbeispiel 119 1-([(tert-Butoxycarbonyl)-amino]-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-peridin-4-ol
    Figure 00850001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 1 erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,43 (s, 9H); 1,55–1,68 (m, 3H); 1,66 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 1,85–1,99 (m, 2H); 3,25–3,40 (m, 2H); 3,84–3,99 (m, 3H); 4,12 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,25 (s, 1H); 6,75 (br-s, 1H); 7,07–7,16 (m, 2H); 7,32–7,46 (m, 4H); 7,50– 7,54 (m, 2H).
  • Herstellungsbeispiel 120 N-(tert-Butoxycarbonyl)-N'-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N''-hydroxy -guanidin
    Figure 00850002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 1 erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,51 (s, 9H); 1,66 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 4,16 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,79 (s, 1H); 6,20 (br-s, 1H); 7,06–7,14 (m, 2H); 7,32–7,46 (m, 4H); 7,50–7,54 (m, 2H); 7,78 (br-s, 1H); 9,89 (br-s, 1H).
  • Herstellungsbeispiel 121 N-(tert-Butoxycarbonyl)-N'-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N''-methoxy-guanidin
    Figure 00860001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 1 erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,51 (s, 9H); 1,68 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,78 (s, 3H); 4,19 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,87 (s, 1H); 7,08–7,17 (m, 2H); 7,32–7,46 (m, 4H); 7,50–7,54 (m, 2H); 7,70 (br-s, 1H); 9,86 (br-s, 1H).
  • Herstellungsbeispiel 122 N-(tert-Butoxycarbonyl)-N'-(2-dimethylamino-ethyl)-N''-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin
    Figure 00860002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 1 erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,49 (s, 9H); 1,67 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 2,26 (s, 6H); 2,49 (t, 2H, J = 6,2 Hz); 3,42–3,49 (m, 2H); 4,14 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,31 (br-s, 1H); 7,07–7,17 (m, 2H); 7,32–7,46 (m, 4H); 7,50–7,54 (m, 2H); 8,18 (br-s, 1H); 8,48 (br-s, 1H).
  • Beispiel 123 N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-phenyl-guanidin
    Figure 00860003
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 48 erhalten, außer dass die in Beispiel 115 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,64 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 4,14 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,18 (s, 1H); 5,48 (br-s, 2H); 7,05–7,15 (m, 2H); 7,23–7,47 (m, 3H); 7,32–7,47 (m, 6H); 7,51–7,55 (m, 3H).
  • Beispiel 124 N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-pyridin-3-yl-guanidin
    Figure 00870001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 48 erhalten, außer dass die in Beispiel 116 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,64 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 4,14 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,33 (s, 1H); 5,75 (br-s, 2H); 7,04–7,11 (m, 2H); 7,13–7,26 (m, 1H); 7,31–7,45 (m, 5H); 7,49–7,52 (m, 2H); 7,90 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 8,28 (d, 1H, J = 4,2 Hz); 8,46 (br-s, 1H).
  • Beispiel 125 ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-thiamorpholin-4-yl-methyl)-amin
    Figure 00870002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 48 erhalten, außer dass die in Beispiel 117 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,65 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 2,62–2,66 (m, 4H); 3,80–3,85 (m, 4H); 4,14 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,24 (s, 1H); 5,35 (br-s, 1H); 7,07–7,20 (m, 2H); 7,32–7,46 (m, 4H); 7,50–7,54 (m, 2H).
  • Beispiel 126 1-(Amino-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-4-on
    Figure 00880001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 48 erhalten, außer dass die in Beispiel 118 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,67 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 2,55 (t, 4H, J = 6,2 Hz); 3,83 (t, 4H, J = 6,2 Hz); 4,16 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,28 (s, 1H); 5,47 (br-s, 2H); 7,07–7,18 (m, 2H); 7,32–7,46 (m, 4H); 7,50–7,54 (m, 2H).
  • Beispiel 127 1-(Amino-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-4-ol
    Figure 00880002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 48 erhalten, außer dass die in Beispiel 119 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,50–1,64 (m, 3H); 1,65 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 1,81–1,94 (m, 2H); 3,18–3,28 (m, 2H); 3,81–3,96 (m, 3H); 4,14 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,22 (s, 1H); 5,34 (br-s, 2H); 7,07–7,17 (m, 2H); 7,33–7,45 (m, 4H); 7,50–7,54 (m, 2H).
  • Beispiel 128 N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-hydroxy-guanidin
    Figure 00880003
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 48 erhalten, außer dass die in Beispiel 120 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,63 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 4,12 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,34 (s, 1H); 5,59 (br-s, 2H); 7,04–7,12 (m, 2H); 7,33–7,45 (m, 6H); 7,49–7,54 (m, 2H).
  • Beispiel 129 N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-methoxy-guanidin
    Figure 00890001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 48 erhalten, außer dass die in Beispiel 121 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR 300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,65 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,73 (s, 3H); 4,14 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,32 (br-s, 2H); 5,41 (s, 1H); 7,06–7,15 (m, 2H); 7,32–7,46 (m, 4H); 7,50–7,54 (m, 2H).
  • Beispiel 130 N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N'-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin
    Figure 00890002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 48 erhalten, außer dass die in Beispiel 122 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,65 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 2,29 (s, 6H); 2,50–2,55 (m, 2H); 3,26–3,32 (m, 2H); 4,14 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,19 (s, 1H); 5,98 (br-s, 1H); 6,34 (br-s, 1H); 7,07–7,17 (m, 2H); 7,33–7,46 (m, 4H); 7,50–7,54 (m, 2H).
  • Herstellungsbeispiel 131 [(3-{1-Methyl-1-[3-(2-phenyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-phenyl]-ethyl}-isoxazol-5-ylimino)-morpholin-4-yl-methyl]-amin
    Figure 00900001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 54 erhalten, wobei die in Bezugsbeispiel 53 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,66 (s, 6H); 3,44–3,48 (m, 4H); 3,70–3,73 (m, 4H); 4,05 (s, 4H); 5,07 (s, 1H); 5,31 (br-s, 2H); 7,20–7,35 (m, 6H); 7,47–7,58 (m, 3H)
  • Beispiel 132 (3-{1-[5-(Amino-morpholin-4-yl-methylenamino)-isoxazol-3-yl]-1-methyl-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon
    Figure 00900002
  • Die in Beispiel 131 erhaltene Verbindung (8,8 mg) wurde in 90%iger wässriger Essigsäurelösung (2 ml) gelöst, gefolgt von 40 Stunden Rühren. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und danach unter vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung (8,3 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,72 (s, 6H); 3,46–3,50 (m, 4H); 3,70–3,74 (m, 4H); 5,14 (s, 1H); 5,39 (br-s, 2H); 7,35–7,61 (m, 6H); 7,76–7,84 (m, 3H)
  • Beispiel 133 (Morpholin-4-yl-{3-[1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin
    Figure 00910001
  • Mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 54 wurde die gewünschte Verbindung aus der in Bezugsbeispiel 55 erhaltenen Verbindung erhalten.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,69 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,48 (t, 4H, J = 5,0 Hz); 3,72 (t, 4H, J = 5,0 Hz); 4,18 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,23 (s, 1H); 5,36 (br-s, 2H); 7,39–7,50 (m, 3H); 7,67 (m, 2H); 7,95 (dd, 2H, J = 8,3, 1,7 Hz); 8,64 (s, 1H)
  • Beispiel 134 (Morpholin-4-yl-{3-[1-(5-phenyl-pyridin-2-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin
    Figure 00910002
  • Mit derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 54 wurde die gewünschte Verbindung aus der in Bezugsbeispiel 57 erhaltenen Verbindung erhalten.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,74 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,48 (t, 4H, J = 5,3 Hz); 3,72 (t, 4H, J = 5,3 Hz); 4,34 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,20–5,45 (m, 3H); 7,32–7,57 (m, 6H); 7,80 (dd, 1H, J = 7,9, 2,3 Hz); 8,78 (d, 1H, J = 2,3 Hz)
  • Bezugsbeispiel 1 1-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl)-2-methyl-isothioharnstoff
    Figure 00910003
  • 3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl)-isoxazol-5-yl-thioharnstoff (ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 63-152368) (3,03 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (90 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Methyliodid (1,51 g) und Kaliumcarbonat (0,86 g), und das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden bei 40°C gerührt. Wasser wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat, und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung (2,67 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,67 (d, 3H, J = 7,2 Hz); 2,44 (s, 3H); 4,17 (q, 1H, J = 7,2 Hz); 5,50 (s, 1H); 5,92 (br-s, 2H); 7,06–7,15 (m, 2H); 7,32–7,54 (m, 6H).
  • Bezugsbeispiel 2 1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-2-methyl-isothioharnstoff
    Figure 00920001
  • In Tetrahydrofuran (80 ml) wurde Natriumhydrid (4,22 g, 60% in Öl) suspendiert und eine Lösung der in Bezugsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung (25,0 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde unter Eiskühlung zugetropft, wonach eine Lösung von tert-Butylazidoformiat ("Organic Syntheses" Coll. Vol. 5, John Wiley and Sons, Inc., New York (1973), S. 157) (15,1 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) langsam innerhalb von 65 Minuten zugetropft wurde, und das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde unter Eiskühlung und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Wasser wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von der Extraktion mit Diethylether, und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung (21,1 g) erhalten wurde.
    Schmelzpunkt 124–126°C (Zers.).
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,49 (s, 9H); 1,68 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 2,37 (s, 3H); 4,18 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,63 (s, 1H); 7,06–7,15 (m, 2H); 7,35–7,53 (m, 6H); 8,93 (br-s, 1H).
    IR (KBr) [cm–1]: 3382, 2980, 1750, 1588.
  • Bezugsbeispiel 20 3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl]-isoxazol-5-ylamin
    Figure 00930001
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 2-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-propionsäure (15,0 g) in N,N-Dimethylformamid (150 ml) gelöst und dann wurde Natriumhydrid (6,14 g, 60% in Öl) zugegeben, wonach das resultierende Gemisch eine Stunde gerührt wurde. Nachfolgend wurde Iodmethan (9,5 ml) zugegeben und das Gemisch wurde 12 Stunden gerührt. Eine kleine Menge Wasser wurde zum Reaktionsgemisch gegeben und das resultierende Gemisch wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation aus Hexan gereinigt, wodurch Methyl-2-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-2-methyl-propionat (14,2 g) erhalten wurde.
  • Tetrahydrofuran (100 ml) wurde zu Natriumhydrid (2,70 g, 60% in Öl) gegeben und danach wurde eine Lösung, die durch Lösen des vorstehenden Esters (12,2 g) und Acetonitril (4,66 ml) in Tetrahydrofuran (100 ml) erhalten worden war, unter Erhitzen auf Rückfluss innerhalb einer Stunde zugetropft. Das resultierende Gemisch wurde 8 Stunden unter Erhitzen auf Rückfluss gerührt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und danach wurde eine kleine Menge Wasser zugegeben, wonach das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt wurde, und dann wurde eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Nach der Extraktion mit Ethylacetat wurde die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation aus Ethanol gereinigt, wodurch 4-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-4-methyl-3-oxopentanitril (6,27 g) erhalten wurde.
  • Dieses Cyanoketon (9,98 g) wurde in Ethanol (200 ml) gelöst und dann wurden Pyridin (40 ml) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (2,47 g) zugegeben, wonach das resultierende Gemisch 5 Stunden bei 50°C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, mit Ethylacetat verdünnt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und danach mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation aus Ethanol gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung (7,00 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,69 (s, 6H); 4,37 (br-s, 2H); 4,86 (s, 1H); 7,10–7,34 (m, 2H); 7,32–7,46 (m, 4H); 7,50–7,55 (m, 2H)
  • Bezugsbeispiel 21 3-[1-Ethoxy-1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylamin
    Figure 00940001
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Ethyl-2-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-2-hydroxy-propionat (ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 52-105,144) (15,0 g) in N,N-Dimethylformamid (300 ml) gelöst und dann wurde Natriumhydrid (4,16 g, 60% in Öl) unter Eiskühlung zugegeben, wonach das resultierende Gemisch eine Stunde gerührt wurde. Nachfolgend wurde Iodethan (10,4 ml) zugegeben und das resultierende Gemisch wurde 12 Stunden gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde eine kleine Menge Wasser und Ethanol gegeben und danach wurde das Lösungsmittel durch azeotrope Destillation unter Verwendung von Toluol entfernt. Zum Rückstand wurde Ethylacetat gegeben und das resultierende Gemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch Ethyl-2-ethoxy-2-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-propionat erhalten wurde.
  • Zu einem Gemisch aus Natriumhydrid (4,16 g, 60% in Öl) und Tetrahydrofuran (100 ml) wurde dann eine Lösung, die durch Lösen des vorstehenden Esters und Acetonitril (5,43 ml) in Tetrahydrofuran (200 ml) erhalten worden war, unter Erhitzen auf Rückfluss innerhalb einer Stunde zugetropft. Nach 4-stündigem Rühren unter Erhitzen auf Rückfluss wurde das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und eine kleine Menge Ethanol wurde zugegeben, wonach das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt wurde, und dann wurde eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Nach der Extraktion mit Ethylacetat wurde die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 4-Ethoxy-4-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-3-oxo-pentanitril erhalten wurde, das ein Cyanoketonderivat war.
  • Dieses Cyanoketon wurde in Ethanol (300 ml) gelöst und dann wurden Pyridin (60 ml) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (5,42 g) zugegeben, wonach das resultierende Gemisch 5 Stunden bei 50°C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, mit Ethylacetat verdünnt, mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und danach mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 3/1) gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung (11,3 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,26 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,86 (s, 3H); 3,35–3,60 (m, 2H); 4,39 (br-s, 2H); 5,03 (s, 1H); 7,25–7,46 (m, 6H); 7,51–7,55 (m, 2H)
  • Bezugsbeispiel 23 3-(1-Biphenyl-4-ethyl)-isoxazol-5-ylamin
    Figure 00950001
  • Nach Monomethylierung mit Ethyl-4-biphenylacetoacetat wurde die gewünschte Verbindung mit derselben Vorgehensweise erhalten, wie in der Hälfte von Bezugsbeispiel 20 angeführt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,65 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 4,12 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 4,40 (s, 2H); 4,92 (s, 1H); 7,30–7,45 (m, 5H); 7,52–7,59 (m, 4H)
  • Bezugsbeispiel 24 3-(1-Biphenyl-4-yl-1-methyl-ethyl)-isoxazol-5-ylamin
    Figure 00950002
  • Nach Dimethylierung mit Ethyl-4-biphenylacetoacetat wurde die gewünschte Verbindung mit derselben Vorgehensweise erhalten, wie in der zweiten Hälfte von Bezugsbeispiel 20 angeführt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,70 (s, 6H); 4,32 (s, 2H); 4,84 (s, 1H); 7,33–7,59 (m, 9H)
  • Bezugsbeispiel 26 (R)-3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylamin
    Figure 00960001
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde tert-Butylcyanoacetat (0,57 ml) unter Rühren und Eiskühlung zu einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (5 ml) und Natriumhydrid (160 mg, 60% in Öl) zugetropft. Das resultierende Gemisch wurde 10 Minuten unter Eiskühlung gerührt, dann 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerüht und wieder bei 0°C gerührt. Getrennt davon wurde Isobutylchlorformiat (0,26 ml) unter Rühren bei –15°C zu einer Tetrahydrofuranlösung (20 ml) von (R)-2-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-propionsäure (449 mg, 93% e.e.) und N-Methylmorpholin (0,22 ml) getropft. Nach 5 Minuten wurde diese Lösung zum vorigen Gemisch zugetropft. Nach 20 Minuten wurde dies in eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Zum so erhaltenen viskosen Rückstand wurden Hydroxylamin-Hydrochlorid (278 mg) und Ethanol (10 ml) gegeben und das resultierende Gemisch wurde 4 Stunden unter Erhitzen auf Rückfluss gerührt. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wurde Ethanol durch Destillation entfernt und eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung wurde zum Rückstand gegeben und das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 3/2) gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung (226 g, 93% e.e.) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,63 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 4,09 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 4,46 (br-s, 2H); 4,91 (s, 1H); 7,05–7,18 (m, 2H); 7,31–7,47 (m, 4H); 7,50–7,76 (m, 2H)
  • Bezugsbeispiel 27 (S)-3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylamin
    Figure 00960002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Bezugsbeispiel 26 erhalten, außer dass (S)-2-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-propionsäure eingesetzt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,61 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 4,08 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 4,55 (br-s, 2H); 4,89 (s, 1H); 7,05–7,17 (m, 2H); 7,31–7,44 (m, 4H); 7,50–7,76 (m, 2H)
  • Bezugsbeispiel 28 3-Biphenyl-4-ylmethyl-isoxazol-5-ylamin
    Figure 00970001
  • Unter Verwendung von 4-Biphenyl-acetessigsäure wurde die gewünschte Verbindung mit derselben Vorgehensweise erhalten, wie in der zweiten Hälfte von Bezugsbeispiel 20 angeführt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 3,89 (s, 2H); 4,36 (s, 2H); 4,94 (s, 1H); 7,31–7,59 (m, 9H)
  • Bezugsbeispiel 29 3-[1-(2-Fluor-2',3',4',5',6'-pentadeutero-biphenyl-4-yl-ethyl]-isoxazol-5-ylamin
    Figure 00970002
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden Deuterobenzol (56 ml) und Wasser (6 ml) zu Natriumnitrit (4,87 g) gegeben und das resultierende Gemisch wurde bei 60°C gerührt. Zu dieser Lösung wurde unter Rühren innerhalb von 3 Stunden eine Lösung zugetropft, die durch Lösen von Dimethyl-2-(4-amino-3-fluorphenyl)-2-methyl-malonat (ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 2-223,542) (10,0 g) und Eisessig (4,24 g) in Deuterobenzol (19 ml) erhalten worden war. Nach 2-stündigem Rühren wurde die resultierende Lösung mit einer wässrigen Natriumsulfatlösung gewaschen und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einer 85%igen wässrigen Schwefelsäurelösung (17,7 ml) gelöst und die resultierende Lösung wurde mit Toluol-Hexan extrahiert. Sie wurde mit einer 1 N wässrigen Natriumcarbonatlösung und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und danach unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 13/1) gereinigt, wodurch Diethyl-2-(fluor-2',3',4',5',6'-pentadeutero-biphenyl-4-yl)-2-methyl-malonat (5,99 g) erhalten wurde.
  • Dieser Ester (5,98 g) wurde in Ethanol (39 ml) gelöst und dann wurde eine 50%ige wässrige Natriumhydroxidlösung (3,42 ml) bei –15°C zugegeben, wonach das resultierende Gemisch 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Eine kleine Menge Wasser wurde zum Reaktionsgemisch gegeben und der pH-Wert der Lösung wurde mit 3 N Salzsäure auf 8 eingestellt, wonach das Gemisch mit Chloroform extrahiert wurde. Die wässrige Phase wurde auf pH-Wert 1 eingestellt und dann mit Ethylacetat extrahiert, wonach die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Eisessig (4,24 g) wurde zum Rückstand gegeben und das resultierende Gemisch wurde 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Es wurde unter Eiskühlung abgekühlt und dann wurde Wasser (12 ml) zugegeben, wonach das resultierende Gemisch filtriert und der Rückstand mit 50%iger Essigsäure gewaschen wurde, wodurch 2-(2-Fluor-2',3',4',5',6'-pentadeutero-biphenyl-4-yl)-propionsäure (3,84 g) erhalten wurde.
  • Diese Carbonsäure (3,84 g) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst und dann wurden Toluol (10 ml) und konz. Schwefelsäure (50 mg) zugegeben, wonach das resultierende Gemisch 4 Stunden bei 60 80°C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, dann mit Natriumcarbonat neutralisiert und danach mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch Ethyl-2-(2-fluor-2',3',4',5',6'-pentadeutero-biphenyl-4-yl)-propionat (4,26 g) erhalten wurde.
  • Tetrahydrofuran (30 ml) wurde zu Natriumhydrid (1,11 g, 60% in Öl) gegeben und dann wurde zu der Lösung innerhalb von 40 Minuten unter Erhitzen auf Rückfluss eine Lösung getropft, die durch Lösen des vorstehenden Esters (4,26 g) und Acetonitril (1,14 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) erhalten worden war. Nach 2-stündigem Rühren unter Erhitzen auf Rückfluss wurde die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und dann wurde Isopropanol (15 ml) zugegeben, wonach das resultierende Gemisch unter Eiskühlung mit 3 N Salzsäure neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert wurde. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (20 ml) gelöst und dann wurden Pyridin (7 ml) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (2,13 g) zugegeben, wonach das resultierende Gemisch 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und dann wurde eine kleine Menge Wasser zugegeben, wonach das resultierende Gemisch mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation aus Chloroform gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung (3,24 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,64 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 4,11 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 4,39 (br-s, 2H); 4,94 (s, 1H); 7,06–7,19 (m, 2H); 7,38 (t, 1H, J = 7,9 Hz)
  • Bezugsbeispiel 31 3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylamin
    Figure 00990001
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Methylenchlorid (100 ml) zu Aluminiumchlorid (20,1 g) gegeben und dann wurde dazu bei Zimmertemperatur eine Lösung getropft, die durch Lösen von 2-Fluor-biphenyl (20,0 g) und Acetylchlorid (10,7 ml) in Methylenchlorid (100 ml) erhalten worden war. Nach 4-stündigem Rühren wurde eine kleine Menge Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben und dann wurde das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation aus Ethanol gereinigt, wodurch 1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethanon (17,53 g) erhalten wurde.
  • Dieses Keton (17,53 g) wurde in Morpholin (130 ml) gelöst und dann wurde Schwefel (5,25 g) zugegeben, wonach das resultierende Gemisch 10 Stunden unter Erhitzen auf Rückfluss gerührt wurde. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und danach wurde 1 N Salzsäure (500 ml) zugegeben, wonach das resultierende Gemisch mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation aus Ethanol gereinigt, wodurch 2-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-morpholin-4-yl-ethanthion (21,69 g) erhalten wurde.
  • Diese Verbindung wurde in Ethanol (200 ml) gelöst und dann wurde eine 15%ige wässrige Natriumhydroxidlösung (50 ml) zugegeben, wonach das resultierende Gemisch 4 Stunden unter Erhitzen auf Rückfluss gerührt wurde. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingeengt und verdünnte Salzsäure wurde zugegeben, wonach das resultierende Gemisch mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation aus Ethanol gereinigt, wodurch (2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-essigsäure (13,46 g) erhalten wurde.
  • Diisopropylamin (16,4 ml) wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst und dann wurde eine Hexanlösung (30,3 ml, 1,66 M) von n-Butyllithium unter Eiskühlung zugegeben, wonach das resultierende Gemisch 15 Minuten gerührt wurde. Nachfolgend wurde dazu unter Eiskühlung eine Lösung gegeben, die durch Lösen der vorstehenden Carbonsäure (13,44 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) erhalten worden war, und danach wurde Hexamethylphosphortriamid (40 ml) zugegeben, wonach das resultierende Gemisch eine Stunde unter Eiskühlung gerührt wurde. Weiterhin wurde Iodmethan (3,63 ml) zugegeben und das resultierende Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde 10%ige Salzsäure (500 ml) gegeben und dann wurde die Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und danach unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 2-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-propionsäure (16,64 g) erhalten wurde.
  • Diese Carbonsäure wurde in Ethanol (100 ml) gelöst und konz. Schwefelsäure (2 ml) wurde zur Lösung gegeben, wonach die Lösung 4 Stunden unter Erhitzen auf Rückfluss gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und danach mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 4/1) gereinigt, wodurch Ethyl-2-(2'-fluor-biphenyl-4-yl)-propionat (9,26 g) erhalten wurde.
  • Tetrahydrofuran (100 ml) wurde zu Natriumhydrid (2,12 g, 60% in Öl) gegeben und dazu wurde unter Erhitzen auf Rückfluss innerhalb einer Stunde eine Lösung getropft, die durch Lösen des vorstehenden Esters (9,62 g) und Acetonitril (3,67 ml) in Tetrahydrofuran (100 ml) erhalten worden war. Nach 5-stündigem Erhitzen auf Rückfluss wurde das resultierende Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und dann wurde eine kleine Menge Wasser zugegeben, wonach das resultierende Gemisch mit Ethylacetat verdünnt wurde und eine wässrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben wurde. Nach der Extraktion mit Ethylacetat wurde die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 3/1) gereinigt, wodurch 4-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-3-oxo-pentanitril (7,33 g) erhalten wurde.
  • Dieses Cyanoketon wurde in Ethanol (120 ml) gelöst und dann wurden Pyridin (20 ml) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (2,86 g) zugegeben, wonach das resultierende Gemisch 8 Stunden bei 60°C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, dann mit Ethylacetat verdünnt und danach mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, wonach das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 4/1) gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung (6,31 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,65 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 4,12 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 4,36 (br-s, 2H); 4,92 (s, 1H); 7,10–7,53 (m, 8H)
  • Bezugsbeispiel 35 3-(2-Fluor-biphenyl-4-ylmethyl)-isoxazol-5-yl
    Figure 01010001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Bezugsbeispiel 26 erhalten, außer dass (2-Fluor-biphenyl-4-yl)-essigsäure eingesetzt wurde.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 3,88 (s, 2H); 4,97 (s, 1H); 7,04–7,14 (m, 2H); 7,33–7,47 (m, 4H); 7,51–7,55 (m, 2H)
  • Bezugsbeispiel 39 3-[1-(1H-Indol-3-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylamin
    Figure 01020001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise erhalten, wie in der zweiten Hälfte von Bezugsbeispiel 20 angeführt, außer dass Ethyl-2-(1H-indol-3-yl)-propionat [M. Julia et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 2291 (1966)] eingesetzt wurde.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,70 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 4,25 (br-s, 2H); 4,37 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 4,87 (s, 1H); 7,05–7,21 (m, 3H); 7,34 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,62 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 8,04 (br-s, 1H)
  • Bezugsbeispiel 40 Methyl-2-(1-methyl-1H-indol-2-yl)-propionat
    Figure 01020002
  • Ein Gemisch aus 1-Methyl-2-(2'-carboxymethoxyvinyl)indol [F. E. Ziegler et al., J. Am. Chem. Soc., 95, 7146 (1973)] (335 mg), 10% Palladium/Aktivkohle (50 mg) und Tetrahydrofuran (4 ml) wurde bei Zimmertemperatur 30 Minuten hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und danach unter vermindertem Druck eingeengt, wonach der Rückstand mittels Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt wurde, wodurch die gewünschte Verbindung (168 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,65 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,69 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,97 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 6,43 (s, 1H); 7,05–7,31 (m, 3H); 7,57 (d, 1H, J = 7,9 Hz)
  • Bezugsbeispiel 41 3-[1-(1-Methyl-1H-indol-2-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylamin
    Figure 01020003
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise erhalten, wie in der zweiten Hälfte von Bezugsbeispiel 20 angeführt, außer dass die in Bezugsbeispiel 40 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,72 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,64 (s, 3H); 4,30–4,33 (m, 3H); 4,81 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 7,05–7,28 (m, 3H); 7,57 (d, 1H, J = 7,9 Hz)
  • Bezugsbeispiel 42 Ethyl-2-benzofuran-5-yl-propionat
    Figure 01030001
  • Zu einer Lösung von 5-Benzofurancarbonitril (ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 9-124,631) (1,30 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde 0,87 M Methylmagnesiumbromid-Tetrahydrofuran-Lösung (21 ml) gegeben und das resultierende Gemisch wurde 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit konz. Schwefelsäure angesäuert und Wasser wurde dazu gegeben, wonach das resultierende Gemisch mit Diethylether extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wodurch 1-Benzofuran-5-yl-ethanon (1,21 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,67 (s, 3H); 6,86 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 7,55 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,70 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 7,97 (dd, 1H, J = 8,9, 1,7 Hz); 8,26 (d, 1H, J = 1,7 Hz)
  • Ein Gemisch aus 1-Benzofuran-5-yl-ethanon (850 mg), Trimethylsilylcyanid (0,85 ml), Zinkiodid (34 mg) und Chloroform (21 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 3,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wodurch die gewünschte Cyanoverbindung (1,21 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,18 (s, 9H); 1,91 (s, 3H); 6,80 (m, 1H); 7,45–7,54 (m, 2H); 7,67 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 7,81 (s, 1H)
  • Zu einer Lösung dieser Cyanoverbindung (1,21 g) in Essigsäure (10 ml) wurde Zinn(II)chlorid-Dihydrat gegeben und das resultierende Gemisch wurde 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, wonach konz. Salzsäure (20 ml) zugegeben wurde und das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde weiterhin erhitzt und 2,5 Stunden bei 100°C gerührt und Wasser wurde zugegeben, wonach das resultierende Gemisch mit Diethylether extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und zum Rückstand wurden Ethanol (4 ml) und konz. Schwefelsäure (0,05 ml) gegeben, wonach das resultierende Gemisch erhitzt und 2,5 Stunden bei 80°C gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und Wasser wurde zum Rückstand gegeben, wonach das resultierende Gemisch mit Diethylether extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung (601 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,20 (t, 3H, J = 7,3 Hz); 1,54 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,80 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 4,05–4,19 (m, 2H); 6,74 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 7,24 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,45 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,54 (s, 1H); 7,61 (d, 1H, J = 2,3 Hz)
  • Bezugsbeispiel 43 3-(1-Benzofuran-5-yl-ethyl)-isoxazol-5-yl
    Figure 01040001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise erhalten, wie in der zweiten Hälfte von Bezugsbeispiel 20 angeführt, außer dass die in Bezugsbeispiel 42 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,66 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 4,17 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 4,32 (br-s, 2H); 4,86 (s, 1H); 6,72 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 7,22 (dd, 1H, J = 8,6, 1,7 Hz); 7,43 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,51 (d, 1H, J = 1,7 Hz); 7,60 (d, 1H, J = 2,3 Hz)
  • Bezugsbeispiel 44 Ethyl-2-benzofuran-6-yl-propionat
    Figure 01050001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Bezugsbeispiel 42 erhalten.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,21 (t, 3H, J = 7,3 Hz); 1,55 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,82 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 4,06–4,18 (m, 2H); 6,74 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 7,20 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 7,47 (s, 1H); 7,53 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 7,6 (d, 1H, J = 2,3 Hz)
  • Bezugsbeispiel 45 3-(1-Benzofuran-6-yl-ethyl)-isoxazol-5-ylamin
    Figure 01050002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise erhalten, wie in der zweiten Hälfte von Bezugsbeispiel 20 angeführt, außer dass die in Bezugsbeispiel 44 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR 270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,66 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 4,19 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 4,32 (br-s, 2H); 4,87 (s, 1H); 6,73 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 7,18 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 7,44 (s, 1H); 7,52 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 7,59 (d, 1H, J = 2,3 Hz)
  • Bezugsbeispiel 46 (S)-3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylamin
    Figure 01050003
  • Als ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindung aus Bezugsbeispiel 27 wurde das folgende Verfahren durchgeführt: Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde ein Gemisch aus Tetrahydrofuran (73 ml) und Lithiumamid (1,61 g) auf 68°C erhitzt und tert-Butylcyanoacetat (11,1 g) wurde zugetropft. Danach wurde die Lösung eingeengt, bis die Menge des Inhalts 30 g betrug, während Stickstoff in das Gemisch geblasen wurde, und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Tetrahydrofuran wurde dazu gegeben, um die Menge des Inhalts auf 50 g einzustellen, und dann wurde das resultierende Gemisch auf –10°C abgekühlt. In einem getrennten Reaktionsgefäß wurden unter einer Stickstoffatmosphäre (S)-2-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-propionsäure (10,1 g, 99% e.e.) und eine Tetrahydrofuranlösung (27 ml) von N-Methylmorpholin (5,2 ml) bei –10°C zu einer Tetrahydrofuranlösung (27 ml) von Isobutylchlorformiat (5,57 g) getropft. Nach 10 Minuten wurde diese Lösung zum vorigen Gemisch getropft und nach einer Stunde wurde Wasser (202 ml) zugegeben, wonach das resultierende Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch das gewünschte Lithiumsalz (13,4 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 1,31 (d, 3H, J = 6,8 Hz); 1,37 (s, 9H); 4,21 (q, 1H, J = 6,8 Hz); 7,15–7,22 (m, 2H); 7,35–7,52 (m, 6H).
  • Na2HPO4 (826 ml) wurde in Wasser (11,6 g) gelöst und die resultierende Lösung wurde mit 1 N Phosphorsäure auf pH-Wert 8,0 eingestellt, wonach Hydroxylamin-Hydrochlorid (78,1 g) dazu gegeben wurde. Zum resultierenden Gemisch wurde bei 80°C eine Lösung des vorstehend erhaltenen Lithiumsalzes (1,40 g) in Isopropanol (11,7 ml) getropft und das resultierende Gemisch wurde eine Stunde gerührt, wonach die Temperatur wieder auf Zimmertemperatur gebracht wurde, und Wasser (27 ml) wurde zum Gemisch gegeben, um die gewünschte Verbindung zu kristallisieren. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch das gewünschte Amin (875 mg, 98% e.e.) erhalten wurde.
  • Bezugsbeispiel 47 3-(1-Chinolin-3-yl-ethyl)-isoxazol-5-ylamin
    Figure 01060001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise erhalten, wie in der zweiten Hälfte von Bezugsbeispiel 20 angeführt, außer dass 2-Chinolin-3-yl-propionsäuremethylester [T. Sakamoto et al., Heterocycles, 36, 2509 (1997)] eingesetzt wurde.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,71 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 4,27 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 4,61 (br-s, 2H); 4,87 (s, 1H); 7,49–7,79 (m, 3H); 8,01–8,09 (m, 2H); 8,84 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
  • Bezugsbeispiel 48 3-(1-Isochinolin-4-yl-ethyl)-isoxazol-5-ylamin
    Figure 01070001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise erhalten, wie in der zweiten Hälfte von Bezugsbeispiel 20 angeführt, außer dass 2-Isochinolin-4-yl-propionsäuremethylester [T. Sakamoto et al., Heterocycles, 36, 2509 (1997)] eingesetzt wurde.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,81 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 4,52 (br-s, 2H); 4,71–4,78 (m, 2H); 7,57–7,74 (m, 2H); 7,98 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 8,14 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 8,50 (s, 1H); 9,16 (s, 1H).
  • Bezugsbeispiel 49 Biphenyl-4-yl-dimethoxy-essigsäuremethylester
    Figure 01070002
  • Ein Gemisch aus Biphenyl-4-yl-oxo-essigsäuremethylester (A. T. Jeffries et al., J. Org. Chem., 46, 2885 (1981)) (10 g), Triethylorthoformiat (43 ml), Methanol (60 ml) und konz. Schwefelsäure (3 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 8,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde in eine gesättigt wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und das resultierende Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und danach unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch die gewünschte Verbindung (10,5 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 3,31 (s, 6H); 3,75 (s, 3H); 7,35–7,47 (m, 3H); 7,58–7,69 (m, 6H).
  • Bezugsbeispiel 50 3-(Biphenyl-4-yl-dimethoxy-methyl)-isoxazol-5-ylamin
    Figure 01080001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise erhalten, wie in der zweiten Hälfte von Bezugsbeispiel 20 angeführt, außer dass die in Bezugsbeispiel 49 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 3,27 (s, 6H); 4,38 (br-s, 2H); 5,02 (s, 1H); 7,31–7,46 (m, 3H); 7,56–7,67 (m, 6H).
  • Bezugsbeispiel 51 Dimethoxy-(1-methyl-1H-indol-2-yl)-essigsäuremethyester
    Figure 01080002
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise wie in Bezugsbeispiel 49 erhalten, außer dass (1-Methyl-1H-indol-2-yl)-oxo-essigsäuremethylester [F. E. Ziegler et al., J. Amer. Chem. Soc., 95, 7146 (1973)] eingesetzt wurde.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 3,32 (s, 6H); 3,77 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 6,85 (s, 1H); 7,10–7,35 (m, 3H); 7,63 (d, 1H, J = 7,9 Hz).
  • Bezugsbeispiel 52 3-[Dimethoxy-(1-methyl-1H-indol-2-yl)-methyl]-isoxazol-5-ylamin
    Figure 01080003
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit derselben Vorgehensweise erhalten, wie in der zweiten Hälfte von Bezugsbeispiel 20 angeführt, außer dass die in Bezugsbeispiel 51 erhaltene Verbindung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 3,27 (s, 6H); 3,68 (s, 3H); 4,38 (br-s, 2H); 4,92 (s, 1H); 6,86 (s, 1H); 7,08–7,31 (m, 3H); 7,63 (d, 1H, J = 7,9 Hz).
  • Bezugsbeispiel 53 3-{1-Methyl[3-(2-phenyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-phenyl]-ethyl}-isoxazol-5-ylamin
    Figure 01090001
  • Ketoprofen (10 g) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre in N,N-Dimethylformamid (50 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde Natriumhydrid (3,95 g, 60% in Öl) gegeben, gefolgt von Rühren. 30 Minuten nach dem Rühren wurde Methyliodid (6,1 ml) dazu gegeben, gefolgt von 10 Stunden Rühren. Zu der Reaktionslösung wurde Eiswasser und eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch der Rückstand (12,78 g) erhalten wurde.
  • Ein Teil des Rückstands wurde in Benzol (100 ml) gelöst und zu der resultierenden Lösung wurde Ethylenglykol (10 ml) und p-Toluolsulfonsäure (10 g) gegeben, gefolgt von 200 Stunden Entwässerung unter Rückfluss. Zu der resultierenden Lösung wurde gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat gegeben, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch der Rückstand (9,30 g) erhalten wurde.
  • Ein Teil (1,0 g) des Rückstands wurde in Methanol (10 ml) gelöst und zu der resultierenden Lösung wurde 10%ige wässrige Kaliumhydroxidlösung (10 ml) gegeben, gefolgt von 10 Stunden Rühren. Die Reaktionslösung wurde eingeengt, um Methanol abzudestillieren. Zum resultierenden Produkt wurde 2 N Salzsäure gegeben, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch der Rückstand (0,56 g) erhalten wurde.
  • Andererseits wurde Tetrahydrofuran (10 ml) zu Natriumhydrid (220 mg, 60% in Öl) gegeben und dann wurde tert-Butylcyanoacetat (0,76 ml) unter Eiskühlung und einer Stickstoffatmosphäre zugetropft. Dann wurde das resultierende Gemisch unter Eiskühlung gerührt, wodurch das Natriumsalz von tert-Butylcyanoacetat erhalten wurde.
  • Andererseits wurde eine Lösung des vorstehend erhaltenen Rückstands (0,56 g) und N-Methylmorphorin (0,24 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) unter Rühren bei –15°C zu einer Lösung von Isopropylchlorformiat (0,26 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) getropft. 30 Minuten nach dem Rühren wurde zu der resultierenden Lösung das vorstehend erhaltene Natriumsalz von tert-Butylcyanoacetat zugetropft. Eine Stunde danach wurde zum resultierenden Gemisch eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch der viskose Rückstand erhalten wurde.
  • Zum Rückstand wurden Hydroxylamin-Hydrochlorid (500 mg), Ethanol (16 ml) und Pyridin (4 ml) gegeben, gefolgt von 4 Stunden Rühren bei 50°C. Nachdem die Reaktionslösung auf Zimmertemperatur abgekühlt war, wurde Ethanol abdestilliert, wodurch der Rückstand erhalten wurde. Zum Rückstand wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch der Rückstand erhalten wurde.
  • Der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung (37,9 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,66 (s, 6H); 4,05 (s, 4H); 4,26 (br-s, 2H); 4,73 (s, 1H); 7,21–7,60 (m, 9H)
  • Bezugsbeispiel 54 2-(6-Phenyl-pyridin-3-yl)-propionsäuremethylester
    Figure 01110001
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit dem bekannten, von T. Sakamoto et al., Heterocycles, 36, 2509 (1993) beschriebenen Verfahren aus 5-Brom-2-phenylpyridin (J. W. Tilley et al., J. Org. Chem., 53, 386 (1988)) erhalten.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,57 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,67 (s, 3H); 3,80 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 7,41–7,50 (m, 3H); 7,71–7,72 (m, 2H); 7,97 (d, 2H, J = 6,6 Hz); 8,61 (s, 1H)
  • Bezugsbeispiel 55 3-[1-(6-Phenyl-pyridin-3-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl
    Figure 01110002
  • Die gewünschte Verbindung wurde aus der in Bezugsbeispiel 54 erhaltenen Verbindung mit derselben wie in der zweiten Hälfte von Bezugsbeispiel 20 beschriebenen Vorgehensweise erhalten.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,67 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 4,14 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 4,43 (br-s, 2H); 4,91 (s, 1H); 7,40–7,49 (m, 3H); 7,70 (m, 2H); 7,96 (dd, 2H, J = 8,3, 1,7 Hz); 8,63 (s, 1H)
  • Bezugsbeispiel 56 2-(5-Phenyl-pyridin-2-yl)-propionsäuremethylester
    Figure 01110003
  • Die gewünschte Verbindung wurde mit dem bekannten, von T. Sakamoto et al., Heterocycles, 36, 2509 (1993) beschriebenen Verfahren aus 2-Brom-5-phenylpyridin (M. G. Knize et al., Heterocycles, 24, 1815 (1986)) erhalten.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,61 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,72 (s, 3H); 4,01 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 7,34–7,59 (m, 6H), 7,85 (dd, 1H, J = 8,2, 2,3 Hz); 8,78 (d, 1H, J = 2,3 Hz)
  • Bezugsbeispiel 57 3-[1-(5-Phenyl-pyridin-2-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylamin
    Figure 01120001
  • Die gewünschte Verbindung wurde aus der in Bezugsbeispiel 56 erhaltenen Verbindung mit derselben wie in der zweiten Hälfte von Bezugsbeispiel 20 beschriebenen Vorgehensweise erhalten.
    1H-NMR 270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,71 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 4,30 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 4,39 (br-s, 2H); 5,08 (s, 1H); 7,32–7,57 (m, 6H); 7,81 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 2,3 Hz); 8,79 (d, 1H, J = 2,3 Hz).
  • Testbeispiel 1
  • Hemmung von durch Hilfsstoff induzierter Arthritis
  • Männliche SD-Ratten wurden als Versuchstiere eingesetzt. Durch Hitze abgetötetes Mycobacterium butyricum, das in flüssigem Paraffin mit einer Konzentration von 0,5% suspendiert war, wurde subkutan in die rechte Hinterpfote jeder Ratte injiziert. Nach 17 Tagen wurden Tiere ausgewählt, die den deutlichen Beginn einer Sekundärentzündung auch in der linken Hinterpfote zeigten, und jede erfindungsgemäße Verbindung wurde, suspendiert in einer 0,5%igen Methylcelluloselösung, 5 aufeinander folgende Tage oral an diese Tiere verabreicht. Das Volumen jeder Hinterpfote nach dem Ende der Verabreichung wurde mit dem bei Beginn der Verabreichung verglichen und die Schwellung hemmende Wirkung wurde mit dem Unterschied dazwischen bewertet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1, Tabelle 2 und Tabelle 3 aufgeführt.
  • Tabelle 1
    Figure 01130001
  • Tabelle 2
    Figure 01130002
  • Tabelle 3
    Figure 01130003
  • Testbeispiel 2
  • Hemmung von allergischer Reaktion vom Typ III
  • Männliche BALB/c-Mäuse wurden als Versuchstiere eingesetzt. Eine Suspension, die durch Suspendieren von roten Blutkörperchen von Schafen in physiologischer Kochsalzlösung mit einer Konzentration von 20% hergestellt worden war, wurde intravenös in den Schwanz jeder Maus injiziert und nach 14 Tagen wurde diese Vorgehensweise wiederholt, um das Tier zu immunisieren. Nach weiteren 5 Tagen wurde eine 100%ige Suspension von roten Blutkörperchen von Schafen subkutan in die rechte Hinterpfote jeder Maus injiziert, wodurch eine Allergie vom Typ III ausgelöst wurde, und 3 Stunden nach der Injektion wurden die Dicken der rechten und linken Hinterpfoten gemessen. Die Wirksamkeit der Arzneistoffe wurde bewertet, indem der Unterschied zwischen den Dicken der rechten und linken Hinterpfoten als Ödemvolumen genommen wurde. Jede erfindungsgemäße Verbindung wurde in einer 0,5%igen Methylcelluloselösung suspendiert und 24 Stunden vor und 1 Stunde nach der Induktion der Entzündungsreaktion oral verabreicht. Tabelle 4 zeigt die Ödemhemmungsrate, die durch Vergleichen des Ödemvolumens einer Gruppe, der die Verbindung verabreicht worden war, mit dem einer Kontrollgruppe berechnet wurde.
  • Tabelle 4
    Figure 01140001
  • Testbeispiel 3
  • Wirkung auf experimentelle allergische Encephalomyelitis
  • Die medizinische Wirkung einer Verbindung wurde bewertet, wobei die experimentelle allergische Encephalomyelitis an Mäusen verwendet wurde, die eines der Tiermodelle für multiple Sklerose ist. Experimentelle allergische Encephalomyelitis wurde nach dem von Bell et al. beschriebenen Verfahren verursacht (J. Immmunology, 150: 4085–4092, 1993). Kurz gesagt wurden 200 μg eines Myelinbasenproteins (hergestellt aus Kaninchenhirn, Sigma), gemischt mit Freund's Universalzusatzstoff, subkutan in den Oberschenkel einer 8 Wochen alten, weiblichen (PL × SJL) F1 Maus (Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) injiziert. Am Tag der Sensibilisierung und 2 Tage danach wurden 200 ng Pertussistoxin (List Biological Laboratories, Campbell, CA) intraperitoneal injiziert. Der Grad der Schwere der Symptome wird mit der Maßzahl gemäß dem folgenden Kriterium angegeben:
    • 1: Schwanzlähmung
    • 2: leichte Schwäche der hinteren Gliedmaßen
    • 3: Lähmung der hinteren Gliedmaßen und/oder leichte Schwäche der vorderen Gliedmaßen
    • 4: vollständige Lähmung der hinteren Gliedmaßen und/oder mäßige bis schwere Schwäche der vorderen Gliedmaßen
    • 5: Tetraplegie oder moribund
    • 6: Tod
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wurde in einer 0,5%igen Methylcelluloselösung suspendiert und in einem Anteil von 0,1 ml/10 g Körpergewicht oral verabreicht. Der Kontrollgruppe wurde lediglich eine 0,5%ige Methylcelluloselösung oral verabreicht. Die Verabreichung wurde am Tag der Sensibilisierung gestartet und die folgenden 42 Tage einmal pro Tag durchgeführt.
  • Die erhaltenen Ergebnisse sind in 1 aufgeführt. Bei den Mäusen der Kontrollgruppe wurde schwere experimentelle allergische Encephalomyelitis verursacht und alle Tiere (10 Mäuse) starben auf Grund von Nervenlähmung während der Testdauer. Andererseits wurde auch bei den Mäusen, die mit der Verbindung aus Beispiel 22 (50 mg/kg) behandelt worden waren, experimentelle allergische Encephalomyelitis verursacht, auch wenn die Symptome leicht waren, und 3 Mäuse aus den 10 Mäusen starben.
  • Wie vorstehend beschrieben sind die Isoxazolderivate und dergleichen der vorliegenden Erfindung in Testsystemen, einschließlich Tiermodellen von chronischer Entzündung (z.B. durch Hilfsstoff induzierte Arthritis bei Ratten usw.), Tiermodellen von Immunstörungen (z.B. allergische Reaktion vom Typ III bei Mäusen usw.), experimenteller allergischer Encephalomyelitis bei Mäusen (z.B. multiple Sklerose usw.) usw. deutlich wirksam. Deshalb sind die Isoxazolderivate und dergleichen der vorliegenden Erfindung klar wirksam gegen chronische Entzündung und wirken darüber hinaus bei Immunstörungen, die für chronische Entzündung verantwortlich sind. Also sind die Isoxazolderivate und dergleichen der vorliegenden Erfindung auch gegen Autoimmunkrankheiten, wie rheumatoide Arthritis und entzündliche Erkrankungen, wirksam.
  • Beispielpräparat 1
  • Herstellung einer Tablette
  • Tabletten können hergestellt werden, indem alle Bestandteile gemischt und dieselben tablettiert werden, nachdem das Gemisch, falls notwendig, granuliert wurde.
    Menge (mg/Tablette)
    Verbindung aus Beispiel 85 20
    Lactose 70
    Maisstärke 17
    Nieder substituierte Hydroxypropylcellulose 8
    Hydroxypropylcellulose 4
    Magnesiumstearat 1
    Gesamt 120 mg
  • Beispielpräparat 2
  • Herstellung einer Tablette
  • Tabletten können hergestellt werden, indem alle Bestandteile gemischt und dieselben tablettiert werden, nachdem das Gemisch, falls notwendig, granuliert wurde.
    Menge (mg/Tablette)
    Verbindung aus Beispiel 43 20
    D-Mannitol 60
    Zweibasiges Calciumphosphat 25
    Carmellose-Calcium 8
    Hydroxypropylmethylcellulose 4
    Talkum 3
    Gesamt 120 mg
  • Beispielpräparat 3
  • Herstellung einer Kapsel
  • Ein Kapselpräparat kann hergestellt werden, indem alle Bestandteile gemischt und eine Kapsel mit denselben gefüllt wird, nachdem das Gemisch, falls notwendig, granuliert wurde.
    Menge (mg/Kapsel)
    Verbindung aus Beispiel 69 20
    Lactose 150
    Maisstärke 40
    Nieder substituierte Hydroxypropylcellulose 8
    Magnesiumstearat 2
    Gesamt 220 mg
  • Beispielpräparat 4
  • Herstellung einer Kapsel
  • Ein Kapselpräparat kann hergestellt werden, indem alle Bestandteile gemischt und eine Kapsel mit denselben gefüllt wird, nachdem das Gemisch, falls notwendig, granuliert wurde.
    Menge (mg/Kapsel)
    Verbindung aus Beispiel 72 20
    D-Mannitol 123,5
    Carmellose-Calcium 5
    Magnesiumstearat 1,5
    Gesamt 150 mg
  • Beispielpräparat 5
  • Herstellung eines Pulvers
  • Ein Pulver wurde hergestellt, indem alle Bestandteile gemischt und das Gemisch, falls notwendig, granuliert wurde.
    Menge (mg/1 g)
    Verbindung aus Beispiel 74 40
    Lactose 750
    Maisstärke 200
    Magnesiumstearat 10
    Gesamt 1.000 mg
  • Beispielpräparat 6
  • Herstellung eines Pulvers
  • Ein Pulver kann hergestellt werden, indem alle Bestandteile gemischt werden und das Gemisch, falls notwendig, granuliert wird.
    Menge (mg/1 g)
    Verbindung aus Beispiel 107 40
    D-Mannitol 700
    Maisstärke 200
    Magnesiumstearat 10
    Gesamt 1.000 mg
  • Die Isoxazolderivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon der vorliegenden Erfindung sind als Therapeutika oder Prophylaktika für Autoimmunkrankheiten [z.B. rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, systemische Sklerodermie, Sjögren-Syndrom, Hashimoto-Thyreoiditis, Myasthenia gravis, Basedow-Krankheit, Addison-Krankheit, juveniler Diabetes (Diabetes vom Typ I), Autoimmunhämodyskrasie (z.B. hypoplastische Anämie, hämolytische Anämie und idiopathische Thrombocytopenie usw.), Colitis ulcerosa, aktive chronische Hepatitis, Glomerularnephritis, interstitielle Lungenfibrose, multiple Sklerose usw.] und entzündliche Erkrankungen (z.B. Osteoarthritis, Gicht, atopische Dermatitis und Psoriasis usw.) verwendbar.

Claims (9)

  1. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon der Formel:
    Figure 01180001
    wobei G1 Biphenyl-4-yl, 3-Benzoylphenyl, 4-Benzoylphenyl, 1H-Indol-2-yl, 1H-Indol-3-yl, 1-Methyl-1H-indol-2-yl, 1-Benzofuran-5-yl, 1-Benzofuran-6-yl, Chinolyl, Isochinolyl, Phenylpyridyl, Phenylpyrimidinyl, Phenylpyridazinyl oder Phenylpyrazinyl ist, welche jeweils mit einem oder zwei aus einem Fluoratom, Chloratom und Bromatom ausgewählten Resten substituiert sein können; R23 und R24 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Methoxy oder Ethoxy sind, oder, falls zusammengenommen, eine Methylengruppe bilden; und =C(NR25R26)NR27R28 is as definiert in the folgenden (1), (2) oder (3): (1) R25 und R26 sind wie in den folgenden Bedingungen (a) oder (b) definiert, und R27 und R28 sind wie in den folgenden Bedingungen (c) oder (d) definiert: (a) sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom; ein C1-4-Alkylrest; -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R32; -(CH2)n-CONR33R34; -(CH2)m-OR35; -(CH2)m-NR37R38; Phenyl; Pyridyl; ein Pyrimidinylrest; ein Pyridazinylrest; ein Pyrazinylrest; ein Tetrazolylrest; ein Benzylrest; ein Pyridylmethylrest; ein Pyrimidinylmethylrest; ein Pyridazinylmethylrest; ein Pyrazinylmethylrest; ein Tetrazolylmethylrest; ein Hydroxyrest; ein C1-3-Alkoxyrest oder -NR39R40, wobei R32 ein C1-3-Alkylrest ist; R33 und R34 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-3-Alkyl sind; R35 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder -(CH2)mOR36 ist, wobei R36 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl ist, R37 und R38 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-3-Alkyl sind oder, falls mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, Morpholin oder N-Methylpiperazin sind, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können; R39 und R40 are each unabhängig voneinander C1-3 alkyl, phenyl oder pyridyl; n is from 1 bis 3 und m is 2 oder 3; (b) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin und Piperazin, wobei der 5- bis 7-gliedrige gesättigte, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem C1-6-Alkylrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einen C1-6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann; (c) jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom; einen C1-4-Alkylrest; -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R32; -(CH2)n-CONR33R34; -(CH2)m-OR35; -(CH2)m-NR37R38; einen Phenylrest; einen Pyridylrest; einen Pyridylmethylrest; oder einen Hydroxylrest, wobei R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, n und m wie vorstehend definiert sind; (d) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin und Piperazin, wobei der 5- bis 7-gliedrige gesättigte, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem C1-6-Alkylrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einen C1-6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann; (2) falls zusammengenommen, bilden R26 und R27 mit den zwei Stickstoffatomen und dem einen Kohlenstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring, ausgewählt aus Hexahydropyrimidin und Imidazolidin, wobei der 5- bis 7-gliedrige, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem C1-6-Alkyrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einem C1-6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann; und R25 und R28 bedeuten unabhängig Wasserstoffatome, einen C1-3-Alkylrest, Acetyl oder -(CH2)m-OR36, wobei m und R36 wie vorstehend definiert sind; (3) =C(NR25R26)NR27R28 ist =C(NR41R42)N=C(NH2)NR43R44, wobei R41 und R42 wie in den folgenden Bedingungen (a') oder (b') definiert sind; und R43 und R44 wie in den folgenden Bedingungen (c') oder (d') definiert sind: (a') sie sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein C1-4-Alkylrest; (b') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin; (c') sie sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, C1-4-Alkylrest; oder (d') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin.
  2. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gemäß Anspruch 1, welches
    Figure 01200001
    ist, wobei G2 2-Fluor-biphenyl-4-yl 2'-Fluor-biphenyl-4-yl oder 3-Benzoyl-phenyl bedeutet; R49 Methyl bedeutet; R50 Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Ethoxy bedeutet; und =C(NR51R52)NR53R54 wie in den folgenden Bedingungen (1''), (2'') oder (3'') definiert ist: (1'') R51 und R52 sind wie in den folgenden Bedingungen (a'''), (b''') oder (c''') definiert, und R53 und R54 sind wie in den folgenden Bedingungen (d'''), (e''') oder (f ''') definiert: (a''') jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest; (b''') einer von ihnen bedeutet ein Wasserstoffatom und der andere -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R32; -(CH2)m-OR35; oder -(CH2)m-NR37R38, wobein, m, R32, R35, R37 und R38 wie in Anspruch 1 definiert sind; (c''') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Morpholin, Thiamorpholin, Piperazin, welches in 4-Position mit einem C1-3-Alkylrest substituiert ist, Piperidin, welches in 4-Position mit einem C1-3-Alkoxyrest substituiert sein kann, wobei jeder von diesen mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann; (d''') jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest; (e''') einer von diesen bedeutet ein Wasserstoffatom und der andere -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R32; -(CH2)m-OR35; oder -(CH2)m-NR37R38, wobei n, m, R32, R35, R37 und R38 wie vorstehend definiert sind; (f ''') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Morpholin, Thiamorpholin, Piperazin, welches in 4-Position mit einem Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Piperidin, welches in 4-Position mit einem C1-3-Alkoxyrest substituiert sein kann, wobei jeder von diesen mit einer oder zwei Methylgruppen stubstituiert sein kann; (2'') =C(NR51R52)NR53R54 ist
    Figure 01200002
    wobei R55 ein C1-3-Alkylrest, Acetyl oder -(CH2)m-OR56 ist, wobei m wie vorstehend definiert ist und R56 ein Wasserstoffatom oder einen C1-3- Alkylrest bedeutet; (3'') =C(NR51R52)NR53R54 ist =C(NR57R58)N=C(NH2)NR59R60, wobei R57 und R58 wie in den folgenden Bedingungen (a'''') oder (b'''') definiert sind; und R59 und R60 wie in den folgenden Bedingungen (c'''') oder (d'''') definiert sind; (a'''') jeder bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest; (b'''') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin oder Morpholin, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können; (c'''') jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest; (d'''') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin oder Morpholin, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können.
  3. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gemäß Anspruch 1 der Formel
    Figure 01210001
    wobei G2, R49 und R50 wie in Anspruch 2 definiert sind; =C(NR61R62)NR63R64 wie in den folgenden Bedingungen (1'''), (2''') oder (3''') definiert sind: (1''') R63 und R64 sind beide Wasserstoffatome; und R61 und R62 sind wie in den folgenden Bedingungen (av), (bv) oder (cv) definiert: (av) jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-3-Alkylrest; (bv) einer von R61 und R62 ist ein Wasserstoffatom, und der andere ist -(CH2)n-CO2R32, wobei n und R32 wie in Anspruch 1 definiert sind; -(CH2)m-OR65, wobei m 2 oder 3 ist und R65 ein Wasserstoffatom oder ein C1-3-Alkylrest, 2-Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl ist; oder -(CH2)m-NR66R67, wobei m wie vorstehend definiert ist und R66 und R67 jeweils unabhängig Wasserstoffatome oder ein C1-3-Alkylrest sind, oder, falls zusammengenommen, mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder N-Methylpiperazin bilden, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können; (cv) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder N-Methylpiperazin, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können; (2''') =C(NR61R62)NR63R64 ist
    Figure 01220001
    wobei R68 ein C1-3-Alkylrest, 2-Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl ist; (3''') falls zusammengenommen, bilden R61 und R62 mit dem Stickstoffatom Morpholin; und, falls zusammengenommen, bilden R63 und R64 Aminomorpholin-4-yl-methylen.
  4. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gemäß Anspruch 1, welches ausgewählt ist aus: ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin; ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-amin; N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin; ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin; [{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-amin; N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin; ({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin; [{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-amin; N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin; ({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin; [{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-amin; N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin; (3-{1-[5-(Amino-morpholin-4-yl-methylenamino)-isoxazol-3-yl]-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon; [3-(1-{5-[Amino-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)- phenyl]-phenyl-methanon; N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin; (3-{1-[5-(Amino-morpholin-4-yl-methylenamino)-isoxazol-3-yl}-1-methyl-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon; [3-(1-{5-[Amino-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-1-methyl-ethyl)-phenyl]-phenyl-methan; und N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin.
  5. Arzneimittel, umfassend als Wirkstoff ein Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  6. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung in der Therapie.
  7. Verwendung eines Isoxazolderivats oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen oder entzündlichen Erkrankungen.
  8. Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei das Medikament ein antirheumatisches Mittel ist.
  9. Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei das Medikament ein entzündungshemmendes Mittel ist.
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