EA027351B1 - Ингибирование il17 и ifn-гамма для лечения аутоиммунного воспаления - Google Patents

Ингибирование il17 и ifn-гамма для лечения аутоиммунного воспаления Download PDF

Info

Publication number
EA027351B1
EA027351B1 EA201300862A EA201300862A EA027351B1 EA 027351 B1 EA027351 B1 EA 027351B1 EA 201300862 A EA201300862 A EA 201300862A EA 201300862 A EA201300862 A EA 201300862A EA 027351 B1 EA027351 B1 EA 027351B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fluorophenyl
trifluoromethyl
pyrazol
chloro
isoxazole
Prior art date
Application number
EA201300862A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201300862A1 (ru
Inventor
Штефан Таслер
Йоханн Лебан
Роланд Баумгартнер
Вель Зеб
Карине Шеврье
Original Assignee
4-Эс-Си Дискавери Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 4-Эс-Си Дискавери Гмбх filed Critical 4-Эс-Си Дискавери Гмбх
Publication of EA201300862A1 publication Critical patent/EA201300862A1/ru
Publication of EA027351B1 publication Critical patent/EA027351B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I)и их фармацевтически приемлемой соли или сольвату в качестве противовоспалительных и иммуномодулирующих агентов.

Description

К-17 семейство цитокинов включает шесть членов, из которых лучше всего охарактеризованы 1Ь17А и Κ-17Ρ. 1Ь-17А и ΙΡ-17Ρ существуют в виде гомо- и гетеродимеров (1Ь-17АА, 1Ь-17АР, ΙΡ-17ΡΡ). 1Ь-17А и ΙΡ-17Ρ четко связывают с воспалением (Оаккеп 8.Н., Су1окте, 43, 2008, 402-407; ТогсЫпзку М.В. и др., Се11. Мо1. Ыке 8сь, 67, 2010, 1407-1421).
Секреция 1Ь-17 преимущественно вызывается особым подтипом Т-хелперных клеток, называемым ТН-17 клетки. Было показано, что 1Б-23, ΤΟΡβ и 1Б-6 являются важными факторами, приводящими к превращению наивных СИ4+ Т-клеток в ТН17 клетки. Также было описано, что ТОБ0 и 1Б-6 в синергизме сильно индуцируют ТН17 дифференциацию. Важными факторами транскрипции для секреции 1Б-17 из ТН17 клеток являются ΚΘΚγί и 8ТАТ3 (Капоу I. и др. Се11 126, 2006, 1121-1133). 1Б-17 индуцирует провоспалительные цитокины (1Б-6, Т№-а и 1Ь-1Ь) и хемокины (СХСБ1, ОСР-2, СХСБ8 или 1Б-8, СШС, МСР-1). Это увеличивает выработку оксида азота, простагландина Е2 и матричных металлопротеиназ. В результате этих событий возникает инфильтрация нейтрофилов, повреждение тканей и хроническое воспаление (Реек А. и др., СНп. 1ттипо1.., 132(3), 2009, 295-304).
До осознания важности 1Б-17 в аутоиммунном воспалении ΙΡΝ-гамма, полученный из ТН1 клеток, считали важным цитокином, который управляет аутоиммунным нарушениями (Такауапад1 Н. и др. №1иге, 408, 2000, 600-605. Ниапд и др. АткЬлНз Кез. ТНег., 5, 2002, К49-К59). Секреция ΙΡΝ-гамма является основной особенностью линии ТН1 эффекторных клеток, причем секреция регулируется факторами транскрипции Т-Ье1 и 8ТАТ4 (В1иез1опе БА. и др. Ж1. Кеу. 1ттипо1., 11, 2009, 811-6). Инфильтрация активированных Т-клеток и повышение М-С8Р, 1Ь-10 и ТОТ подтверждают это мнение (Уатапйа Н. и др. Апп. КНеи. Όΐδ., 67, 2008, 1299-1304; Ко1аке 8. и др. Еиг. I. 1ттипо1., 35, 2005, 3353-3363).
В последнее время была предложена более сложная ситуация, где гибридные ТН17/ТН1 клетки, индуцированные 1Б-23 и 1Б-6 согласованно с 1Б-1 секретируют 1Б-17 и ΙΡΝ-гамма. Эти клетки находятся под контролем факторов транскрипции ΚΘΚγί и Т-Ье1, подтверждая мнение, что они являются истинными гибридами ТН1 и ТН17 клеток. Также было показано, что эти двойные продуцирующие клетки являются патогенными видами в ΙΒΌ и ЕАЕ (Виопосоге 8. и др. №Шге, 464, 2010, 1371-5; ОНогезЫ К. и др. ЖШге, 467, 2010, 967-971).
Соединения, которые нацелены на 1Б-17 и ΙΡΝ-гамма и подавляют их, являются потенциально пригодными для лечения аутоиммунных нарушений.
Эффективность блокировки К-17 передачи сигналов в качестве терапевтического лечения аутоиммунных заболеваний уже была доказана в клинических испытаниях с, например, моноклональными антителами против К-17А (АШ457, секукинумаб; Ру2439821, иксекизумаб; КО4934) и/или К-17 рецептором К-17КА (АМО827, бродалумаб). О положительных результатах сообщали в случае лечения ревматоидного артрита, псориаза и увеита (НиеЬег и др., 8с1. Тгапз1. Мей., 2, 2010, 52га72, ΌΘΙ: 10.1126/8СЙгапз1тей.3001107; уап йеп Вегд +.В. и др., №ί. Кеу. КНеита1о1., 5, 2009, 549-553), анкилозирующего спондилита и спондилоартрита (8опд Ι.-Н. и др., Сигг. Орт. КНеита1о1., 23, 2011, 346-351). Секукинумаб в настоящее время исследуется на стадии клинических испытаний для лечения псориатического артрита, болезни Бехчета, увеита, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, рассеянного склероза (Корк М. и др., Ж1. Кеу. Эгид О18С., 9, 2010, 703-718; 8опд Ι.-Н. и др., Сигг. Орт. КНеита1о1., 23, 2011, 346-351). Бродалумаб, иксекизумаб и КО4934 в настоящее время находятся на стадии клинических испытаний для лечения ревматоидного артрита, псориаза и/или псориатического артрита (Корк М. и др., №ί. Кеу. Эгид О18С., 9, 2010, 703-718; сНшсаНпаКдоу; Мейютез т йеуе1ортеп1 ког зкт Шзеазез, 2011, риЬКйей Ьу РНКМА, ^^^.рйгта.сот).
Что касается блокирования ΙΡΝ-гамма передачи сигналов в качестве терапевтического лечения аутоиммунных заболеваний, в настоящее время на стадии клинических испытаний для лечения системной красной волчанки находится ΙΡΝ-гамма специфическое моноклональное антитело АМО811 (Корк М. и др., Ж1. Кеу. Эгид Όΐδ^, 9, 2010, 703-718).
Изобретение относится к соединению формулы (Ι)
и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
К1 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
- 1 027351
Аг представляет собой арил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Ζ представляет собой Н, галоген, -СКО, -Ν(Κ’% -ΟΝ, -С(8)К, -№С(К% -СО2К, -ΝΚΌΟιΚ, -СОННК, -СОЧ(К)2, -СО8К, -С8ЧНК, -С8Ч(К)2, -8О2-алкил, -8О2-галоалкил, -8Ο2ΝΗΚ, ^(Ν^’Χ амино или -8О2К;
Υ представляет собой Н, галоген, галоалкил, алкил или сложный алкиловый эфир, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
К' независимо представляет собой Н, -СО2К, -СΟNΗК, -СКО, ^О^К)^ -8О2КНК, -ΝΚ''-СОгалоалкил, ^О2, -МК-8О2-галоалкил, -МК-8О2-алкил, -8О2-алкил, -ΝΚ''-СО-алкил, -СН алкил, циклоалкил, аминоалкил, алкиламино, алкокси, -ОН, -8Н, алкилтио, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галоалкил, галоалкокси, амино, гетероциклил, арил, галоарил, галоарилалкил, арилалкил или гетероарил;
К независимо представляет собой Н, галоалкил, гидроксиалкил, амино, алкокси, -М=С(К')2, -ΝΚ'СО-К', -СК'О, -СО2К', алкил, циклоалкил, арил, галоарил, галоарилалкил, гетероарил, гетероциклил, арилалкил или аминоалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями К'. Также настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
К1 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Аг представляет собой арил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Ζ представляет собой Н, галоген, -СКО, -М(К)2, -СН -С(8)К, -М=С(К')2, -СО2К, -МК'СО2К, -СОХНИ, -СОХК)2, -СО8К, ^ОТК, -С8МК)2, -8О2-алкил, -8О2-галоалкил, ^О^НК, ^(ΝΗ’% амино или -8О2К, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Υ представляет собой Н, галоген, галоалкил, алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
К' независимо представляет собой Н, -СО2К, -СОХНИ, -СКО, ^Ν^’Χ ^ΝΗΕ, -Ж''-СОгалоалкил, -МО2, -МК-8О2-г'алоал1<ил, -МК-8О2-алкил, -8О2-алкил, -ХК''-СО-алкил, -С^ алкил, циклоалкил, аминоалкил, алкиламино, алкокси, -ОН, -8Η, алкилтио, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галоалкил, галоалкокси, амино, гетероциклил, арил, галоарил, галоарилалкил, арилалкил или гетероарил;
К независимо представляет собой Н, галоалкил, гидроксиалкил, амино, алкокси, -№С(К')2, -Ν^СО-К', -СК'О, -СО2К', алкил, циклоалкил, арил, галоарил, галоарилалкил, гетероарил, гетероциклил, арилалкил или аминоалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями К'.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
К1 представляет собой арил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К'.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
К1 представляет собой гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К'.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
Аг представляет собой арил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К'.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
Аг представляет собой гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К'.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
Ζ представляет собой -СКО, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К.'
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
- 2 027351
Ζ представляет собой -СО2К, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К'.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
Ζ представляет собой -СОЫ(К)2, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К'.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
Υ представляет собой галоген, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К'.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
Υ представляет собой галоалкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К'.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
Υ представляет собой алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К'.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
К1 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Аг представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Ζ представляет собой Н, галоген, -СКО, -Ы(К)2, -СЫ, -С(8)К, -Ы=С(К')2, -СО2К, -ЫК'СО2К, -СОМИК, -СОЫ(К)2, -СО8К, -С8ЫНК, -С8Ы(К)2, -8О2-алкил, -8О2-галоалкил, -8О2ЫНК, -8О2(ЫК)2, амино или -8О2К, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Υ представляет собой Н, галоген, галоалкил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
К' независимо представляет собой Н, -СО2К, -СОЫНК, -СКО, -8О2Ы(К)2, -8О2ЫНК, -ЫК''-СОгалоалкил, -ЫО2, -ЫК-8О2-галоалкил, -ЫК-8О2-алкил, -8О2-алкил, -ЫК''-СО-алкил, -СЫ, алкил, циклоалкил, аминоалкил, алкиламино, алкокси, -ОН, -8Н, алкилтио, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галоалкил, галоалкокси, амино, гетероциклил, арил, галоарил, галоарилалкил, арилалкил или гетероарил;
К независимо представляет собой Н, галоалкил, гидроксиалкил, амино, алкокси, -Ы=С(К')2, -ЫК'СО-К', -СК'О, -СО2К', алкил, циклоалкил, арил, галоарил, галоарилалкил, гетероарил, гетероциклил, арилалкил или аминоалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями К';
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
К1 представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Аг представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Ζ представляет собой Н, галоген, -СКО, -Ы(К'')2, -СЫ, -С(8)К, -Ы=С(К')2, -СО2К, -ЫК'СО2К, -СОЫНК, -СОЫ(К)2, -СО8К, -С8ЫНК, -С8Ы(К)2, -8О2-алкил, -8О2-галоалкил, -8О2ЫНК, -8О2(ЫК)2, амино или -8О2К, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Υ представляет собой Н, галоген, галоалкил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
К' независимо представляет собой Н, -СО2К, -СОЫНК, -СКО, -8О2Ы(К)2, -8О2ЫНК, -ΝΒ''-СОгалоалкил, -ЫО2, -ЫК-8О2-галоалкил, -ЫК-8О2-алкил, -8О2-алкил, -ЫК''-СО-алкил, -СЫ, алкил, циклоалкил, аминоалкил, алкиламино, алкокси, -ОН, -8Н, алкилтио, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галоалкил, галоалкокси, амино, гетероциклил, арил, галоарил, галоарилалкил, арилалкил или гетероарил;
К независимо представляет собой Н, галоалкил, гидроксиалкил, амино, алкокси, -Ы=С(К')2, -ЫК'СО-К', -СК'О, -СО2К', алкил, циклоалкил, арил, галоарил, галоарилалкил, гетероарил, гетероциклил, арилалкил или аминоалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями К';
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
К1 представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Аг представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
- 3 027351
Ζ представляет собой Н, галоген, -СКО, -Ν(Κ)2, -ΟΝ, -С(З)К, -Ν=0(Κ')2, -СО2К, -ΝΚ'ΟΘ2Κ, -СОЯНК, -ΟΘΝ(Κ)2, -СОЗК, -СЗЯНК, -ΟδΝ(Κ)2 или амино, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Υ представляет собой Н, галоген, галоалкил, или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
К' независимо представляет собой Н, -СО2К, -СОЯНК, -СКО, -8Ο2Ν(Κ)2, -§Ο2ΝΗΚ, -ΝΚ''-СОгалоалкил, -ИО2, -ЯК-§О2-галоалкил, -ЯК-§О2-алкил, -ЗО2-алкил, -ΝΚ''-СО-алкил, -С^ алкил, циклоалкил, аминоалкил, алкиламино, алкокси, -ОН, -ЗН, алкилтио, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галоалкил, галоалкокси, амино, гетероциклил, арил, галоарил, галоарилалкил, арилалкил или гетероарил;
К независимо представляет собой Н, галоалкил, гидроксиалкил, амино, алкокси, -К=С(К')2, -ΝΚ'СО-К', -СК'О, -СО2К', алкил, циклоалкил, арил, галоарил, галоарилалкил, гетероарил, гетероциклил, арилалкил или аминоалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями К';
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
К1 представляет собой арил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Аг представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Ζ представляет собой Н, галоген, -СКО, -К(К)2, -С^ -С(З)К, -Ы=С(К')2, -СО2К, -ЯК'СО2К, -ί.ΌΝΗΒ. -СОК(К)2, -СОЗК, -С8ХНК, -С8К(К)2, амино, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Υ представляет собой Н, галоген, галоалкил, или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
К' независимо представляет собой Н, -СО2К, -СОЯНК, -СКО, -8О2Ы(К)2, -8О2ЯНК, -ΝΒ''-СОгалоалкил, -КО2, -ЯК-8О2-галоалкил, -ЯК-8О2-алкил, -ЗО2-алкил, -ΝΒ''-СО-алкил, -СЫ, алкил, циклоалкил, аминоалкил, алкиламино, алкокси, -ОН, -ЗН, алкилтио, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галоалкил, галоалкокси, амино, гетероциклил, арил, галоарил, галоарилалкил, арилалкил или гетероарил;
К независимо представляет собой Н, галоалкил, гидроксиалкил, амино, алкокси, -М=С(К')2, -№К'СО-К', -СК'О, -СО2К', алкил, циклоалкил, арил, галоарил, галоарилалкил, гетероарил, гетероциклил, арилалкил или аминоалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями К';
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
К1 представляет собой гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Аг представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Ζ представляет собой Н, галоген, -СКО, -М(К)2, -СМ, -С(З)К, -М=С(К')2, -СО2К, -ЯК'СО2К, -СОЯНК, -СОК(К)2, -СОЗК, -ί'ΈΝΗΒ, -СЗК(К)2, амино, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Υ представляет собой Н, галоген, галоалкил, или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
К' независимо представляет собой Н, -СО2К, -СОЯНК, -СКО, -ЗО2К(К)2, -ЗО2КНК, -ΝΒ''-СОгалоалкил, -КО2, -КК-ЗО2-галоалкил, -КК-ЗО2-алкил, -ЗО2-алкил, -ΝΒ''-СО-алкил, -ϋΝ, алкил, циклоалкил, аминоалкил, алкиламино, алкокси, -ОН, -ЗН, алкилтио, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галоалкил, галоалкокси, амино, гетероциклил, арил, галоарил, галоарилалкил, арилалкил или гетероарил;
К независимо представляет собой Н, галоалкил, гидроксиалкил, амино, алкокси, -К=С(К')2, -ΝΕ.'СО-К', -СК'О, -СО2К', алкил, циклоалкил, арил, галоарил, галоарилалкил, гетероарил, гетероциклил, арилалкил или аминоалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями К';
В другом предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
К1 представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Аг представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Ζ представляет собой Н, галоген, -СКО, -К(К)2, -СК, -С(З)К, -К=С(К')2, -СО2К, -КК'СО2К, -СОЯНК, -СО^К'Ъ, -СОЗК, -СЗNΗК, -СЗ^К'Ъ, амино, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Υ представляет собой Н, галоген, галоалкил, или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
- 4 027351
К' независимо представляет собой Н, -СО2К, -СОЯНК, -СКО, -§О2Н(К)2, -δΘ2ΝΗΚ, -ΟΝ, алкил, циклоалкил, аминоалкил, алкокси, -ОН, гидроксиалкил, галоген, галоалкил, галоалкокси, амино, гетероциклил, арил, галоарил, галоарилалкил, арилалкил или гетероарил;
К независимо представляет собой Н, галоалкил, гидроксиалкил, амино, алкокси, -Ν=Ο(Κ')2, -ΝΚ'СО-К', -СК'О, -СО2К', алкил, циклоалкил, арил, галоарил, галоарилалкил, гетероарил, гетероциклил, арилалкил или аминоалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями К';
В другом предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
К1 представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Аг представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Ζ представляет собой Н, галоген, -СКО, -Н(К)2, -СН -С(8)К, -Н=С(К')2, -СО2К, -ЯК'СО2К, -СОЯНК, -СОН(К)2, -СО8К, -С8ННК, -С§НК)2, амино, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Υ представляет собой Н, галоген, галоалкил, или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
К' независимо представляет собой Н, -СО2К, -§О2НК)2, -§О2ЯНК, -СН, алкил, алкокси, -ОН, гидроксиалкил, галоген, галоалкил, галоалкокси, гетероциклил, арил, галоарил, галоарилалкил, арилалкил или гетероарил;
К независимо представляет собой Н, галоалкил, гидроксиалкил, амино, алкокси, -Н=С(К')2, -ΝΕ'СО-К', -СК'О, -СО2К', алкил, циклоалкил, арил, галоарил, галоарилалкил, гетероарил, гетероциклил, арилалкил или аминоалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями К'.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
К1 представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Аг представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Ζ представляет собой Н, галоген, -СКО, -С(8)К', -СО2К, -НК'СО2К, -СОЯНК, -СОН(К)2, -СО8К, -С8КНК, -С§НК)2, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Υ представляет собой Н, галоген, галоалкил, или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
К' независимо представляет собой Н, -СО2К, -§О2НК)2, -§О2ЯНК, -СН, алкил, алкокси, -ОН, гидроксиалкил, галоген, галоалкил, галоалкокси, гетероциклил, арил, галоарил, галоарилалкил, арилалкил или гетероарил;
К независимо представляет собой Н, галоалкил, гидроксиалкил, амино, алкокси, -Н=С(К')2, -ΝΕ'СО-К', -СК'О, -СО2К', алкил, циклоалкил, арил, галоарил, галоарилалкил, гетероарил, гетероциклил, арилалкил или аминоалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями К'.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
К1 представляет собой арил, или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Аг представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Ζ представляет собой Н, галоген, -СКО, -С(8)К', -СО2К, -НК'СО2К, -СОЯНК, -СОН(К)2, -СО8К, -С8КНК, -С§НК)2, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Υ представляет собой Н, галоген, галоалкил, или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
К' независимо представляет собой Н, -СО2К, -СОЯНК, -СКО, -8О2НК)2, -§О2КНК, -СН, алкил, алкокси, -ОН, галоген, галоалкил или галоалкокси;
К независимо представляет собой Н, галоалкил, или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
К1 представляет собой арил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Аг представляет собой арил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Ζ представляет собой Н, галоалкил, арил, гетероарил, СО2К, -СОЯНК, -СКО, -СОН(К)2, СО8К, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Υ представляет собой Н, галоген, галоалкил, или алкил, который может быть замещен одним или
- 5 027351 несколькими заместителями К';
К' независимо представляет собой Н, -СО2К, -ίΌΝΗΚ. -СКО, -ΟΝ, алкил, алкокси, -ОН, галоген, галоалкил или галоалкокси;
К независимо представляет собой Н, галоалкил, или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
где арильная группа означает ароматическую группу, которая содержит от 5 до 15 атомов углерода, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями К', и может быть сконденсирована с другим ароматическим кольцом; арильная группа представляет собой предпочтительно фенильную группу, -о-С6Н4-К', -м-С6Н4-К', -п-С6Н4-К', 1-нафтил,2-нафтил, 1-антраценил или 2-антраценил;
гетероарильная группа означает 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере гетероатом, такой как О, Ν, 8. Эта гетероциклическая группа может быть сконденсирована с другим ароматическим кольцом. Например, эта группа может быть выбрана из тиадиазольной, тиазол2-ильной, тиазол-4-ильной, тиазол-5-ильной, изотиазол-3-ильной, изотиазол-4-ильной, изотиазол-5ильной, оксазол-2-ильной, оксазол-4-ильной, оксазол-5-ильной, изоксазол-3-ильной, изоксазол-4-ильной, изоксазол-5-ильной, 1,2,4-оксадиазол-3-ильной, 1,2,4-оксадиазол-5-ильной, 1,2,5-оксадиазол-3-ильной, бензоксазол-2-ильной, бензоксазол-4-ильной, бензоксазол-5-ильной, бензоизоксазол-3-ильной, бензоизоксазол-4-ильной, бензоизоксазол-5-ильной, 1,2,5-оксадиазол-4-ильной, 1,3,4-оксадиазол-2-ильной, 1,2,4-тиадиазол-3-ильной, 1,2,4-тиадиазол-5-ильной, 1,3,4-тиадиазол-2-ильной, изотиазол-3-ильной, изотиазол-4-ильной, изотиазол-5-ильной, бензоизотиазол-3-ильной, бензоизотиазол-4-ильной, бензоизотиазол-5-ильной, 1,2,5-тиадиазол-3-ильной, 1-имидазолильной, 2-имидазолильной, 1,2,5-тиадиазол-4ильной, 4-имидазолильной, бензоимидазол-4-ильной, 1-пирролильной, 2-пирролильной, 3-пирролильной, 2-фуранильной, 3-фуранильной, 2-тиенильной, 3-тиенильной, 2-пиридильной, 3-пиридильной, 4пиридильной, 2-пиранильной, 3-пиранильной, 4-пиранильной, 2-пиримидинильной, 4-пиримидинильной,
5-пиримидинильной, пирид-2-ильной, пирид-3-ильной, пирид-4-ильной, пирид-5-ильной, пирид-6ильной, 3-пиридазинильной, 4-пиридазинильной, 2-пиразинильной, 1-пиразолильной, 3-пиразолильной,
4- пиразолильной, 1,2,3-триазол-4-ильной, 1,2,3-триазол-5-ильной, 1,2,4-триазол-3-ильной, 1,2,4-триазол5- ильной, 1Н-тетразол-2-ильной, 1Н-тетразол-3-ильной, тетразолильной, акридильной, феназинильной, карбазолильной, феноксазинильной, индолизиновой, 2-индолильной, 3-индолильной, 4-индолильной, 5индолильной, 6-индолильной, 7-индолильной, 1-изоиндолильной, 3-изоиндолильной, 4-изоиндолильной, 5-изоиндолильной, 6-изоиндолильной, 7-изоиндолильной, 2-индолинильной, 3-индолинильной, 4индолинильной, 5-индолинильной, 6-индолинильной, 7-индолинильной, бензо[Ь]фуранильной, бензофуразановой, бензотиофуразановой, бензотриазол-1-ильной, бензотриазол-4-ильной, бензотриазол-5ильной, бензотриазол-6-ильной, бензотриазол-7-ильной, бензотриазиновой, бензо[Ь]тиофенильной, бензимидазолильной, бензотиазолильной, хиназолинильной, хиноксазолинильной, циннолиновой, хинолинильной, тетрагидрохинолинильной, изохинолинильной или тетрагидроизохинолинильной, пуриновой, фталазиновой, птеридиновой, тиатетраазаиндольной, тиатриазаиндольной, изотиазолопиразиновой, 6пиримидинильной, 2,4-диметокси-6-пиримидинильной, бензимидазол-2-ильной, 1Н-бензимидазолильной, бензимидазол-4-ильной, бензимидазол-5-ильной, бензимидазол-6-ильной, бензимидазол-7ильной, тетразольной, тетрагидро-тиено[3,4-й]имидазол-2-оновой, пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазиновой, изотиазолопиримидиновой, пиразолотриазиновой, пиразолопиримидиновой, имидазопиридазиновой, имидазопиримидиновой, имидазопиридиновой, имидазолотриазиновой, триазолотриазиновой, триазолопиридиновой, триазолопиразиновой, триазолопиримидиновой, или триазолопиридазиновой группы. Эта гетероциклическая группа может быть замещена одним или несколькими заместителями К', где К' имеет значения, указанные выше;
гетероциклильная группа означает 3-8-членную гетероциклическую неароматическую группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, Ν, и 8, где гетероциклильная группа может быть сконденсирована с другим неароматическим кольцом и группа может быть замещена одним или несколькими заместителями К', где К' имеет значения, указанные выше; С3-С8-гетероциклильный остаток может быть выбран из группы, которая включает морфолин-4-ил, пиперазинил, изоксазолидин2-ил, 1-алкилпиперазин-4-ил, пирролидинил, пирролидино, пиперидинил, пиперидино, пиперазинил, пиперазино, морфолинил, морфолин, тиоморфолинил, тиоморфолино, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил, тетрагидропиранил и пиранил; изоксазолидин.
С целью соблюдения максимальной кратности определений в следующих абзацах алкил следует понимать как охватывающий алкил, алкенил и алкинил.
В контексте настоящего изобретения алкильная группа, если не указано иначе, означает линейный или разветвленный С1-С6-алкил, предпочтительно линейную или разветвленную цепь из одного-пяти атомов углерода; алкенильная группа, если не указано иначе, означает линейный или разветвленный С2С6-алкенил; и алкинильная группа, если не указано иначе, означает линейную или разветвленную С2-С6алкинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями К'.
С1-С6-алкильный, С2-С6-алкенильный и С2-С6-алкинильный остаток может быть выбран из группы, которая включает -СН3, -С2Н5, -СН=СЩ, -С СН, -С3Н2, -СН(СН3)2, -СЩ-СН=СЩ, -С(СН3)=СЩ,
- 6 027351
-СН=СН-СН3, -С С-С1Н. -С1Н-С СН. -С4Н9, -СН2-СН(СН3)2, -СН(СН3)-С2Н5, -С(СН3)3, -С5Нц, -С6Н13, -С(К')3, -С2(К')5, -СН2-С(К')3, -Сэ(К’)7, -С2Н4-С(К')3, -С7Н.ГСН=СН7. -СН=СН-С2Н5, -СН=С(СН3)2, -СН2СН=СН-СЩ, -СН=СН-СН=СН2, -С-Ι Н-ССН. -С С-С-ΙΗ. -С1Н-С С-С1Н. -С С-СН СН, -СН=СНС СН. -С С-С СН. -С2Н4-СН(СН3)2. -СН(СН3)-С3Н7. -СН2-СН(СН3)-С2Н5. -СН(СН3)-СН(СН3)2. -С(СН3)2С2Н5. -СН2-С(СН3)3. -С3Н6-СН=СН2. -СН=СН-С3Н7. -С2Н4-СН=СН-СН3. -СН2-СН=СН-С2Н5. -СН2СН=СН-СН=СН2. -СН=СН-СН=СН-СН3. -СН=СН-СН2-СН=СН2. -С(СН3)=СН-СН=СН2. -СН=С(СН3)СН=СН2. -СН=СН-С(СН3)=СН2. -СН2-СН=С(СН3)2. С(СН3)=С(СН3)2. -С3Н6-С СН. -С С-С3Н7. -С2Н4С С-СН3. -СН2-С С-С2Н5. -СН2-С С-СН=СН2. -СН2-СН=СН-С СН. -СН2-С С-С СН. -С С-СН=СНСН3. -СН=СН-С С-СН3. -С С-С С-СН3. -С С-СН2-СН=СН2. -СН=СН-СН2-С СН. -С С-СН2-С СН. -С(СН3)=СН-СН=СН2. -СН=С(СН3)-СН=СН2. -СН=СН-С(СН3)=СН2. -С(СН3)=СН-С СН. -СН=С(СН3)С СН. -С С-С(СН3)=СН2. -С3Н6-СН(СН3)2. -С2Н4-СН(СН3)-С2Н5. -СН(СН3)-С4Н9. -СН2-СН(СН3)-С3Н7. -СН(СН3)-СН2-СН(СН3)2. -СН(СН3)-СН(СН3)-С2Н5. -СН2-СН(СН3)-СН(СН3)2. -СН2-С(СН3)2-С2Н5. -С(СН3)2-С3Н7, -С(СН3)2-СН(СН3)2, -С2Н4-С(СН3)3, -СН(СН3)-С(СН3)3, -С4Н8-СН=СН2, -СН=СН-С4Н9, -С3Н6-СН=СН-СН3. -СН2-СН=СН-С3Н7. -С2Н4-СН=СН-С2Н5. -СН2-С(СН3)=С(СН3)2. -С2Н4-СН=С(СН3)2.
-СО Н-ССН. -С С-СН, -С;Н.-С С-СН;. -СН.-С С-С;Н . и -С-1С-С С-С1С;
арилалкильная группа означает линейный или разветвленный С1 -С6-алкил, замещенный по меньшей мере одной арильной группой, определенной в данной заявке. Иллюстративные арилалкильные группы включают бензил, фенилэтил, 4-гидроксибензил, 3-фторбензил, 2-фторфенилэтил, и т.п. Эта арилалкильная группа может быть замещена одним или несколькими заместителями К', где К' имеет значения, указанные выше;
циклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от трех до восьми атомов углерода, предпочтительно от четырех до восьми атомов углерода, где один или несколько атомов углерода в кольце могут быть заменены группой Е, Е означает О, 8, 80, δθ2, Ν, или ΝΚ, К имеет значения, указанные выше; С3-С8-циклоалкильный остаток может быть выбран из группы, которая включает -цикло-С3Н5, -цикло-С4Н7, -цикло-С5Н9, -цикло-С6Н11, -цикло-С7Н13, -цикло-С8Н15, морфолин-4ил, пиперазинил, и 1-алкилпиперазин-4-ил. Эта циклоалкильная группа может быть замещена одним или несколькими заместителями К', где К' имеет значения, указанные выше;
термин карбоциклоалкил, в случае его использования, определяет неароматическую кольцевую систему, содержащую от трех до восьми атомов углерода, предпочтительно от четырех до восьми атомов углерода, более предпочтительно от пяти до семи атомов углерода и наиболее предпочтительно шесть атомов углерода, т.е. циклогексильное кольцо. Карбоциклоалкильная группа не содержит гетероатомы в кольце. Эта карбоциклоалкильная группа может быть замещенной одним или несколькими заместителями К', где К' имеет значения, указанные выше; термин гетероциклоалкил, в случае его использования, определяет циклоалкильную группу согласно вышеприведенному определению, где один или несколько атомов углерода в кольце заменены на О, δ, 80, δ02, N или ΝΕ. К имеет значения, указанные выше. Предпочтительным гетероциклоалкилом или гетероциклилом являются морфолин-4-ил, пиперазинил и
1-алкилпиперазин-4-ил;
алкоксигруппа означает О-алкильную группу, причем алкильная группа имеет значения, указанные выше; алкокси группа предпочтительно означает метокси, этокси, изопропокси, т-бутокси или пентокси группу;
алкилтиогруппа означает δ-алкильную группу, причем алкильная группа имеет значения, указанные выше;
галогеналкильная группа означает алкильную группу согласно вышеприведенному определению, замещенную одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно замещенную одним-пятью атомами галогена, галогеналкильная группа предпочтительно означает -С(К10)3, -СК10(К10')2, -СК10(К10')К10, -С2(К10)5, -СН2-С(К10)3, -С(К10')2-СН(К10')2, -СН2-СК10(К10')2, -СН2-СК10(К10')К10, -С3(К10)7 или -С2Н4-С(К10)3, где К10, К10', К10'' означают Р, С1, Вг или I, предпочтительно Р; более предпочтительно галогеналкил означает СР3;
галогенарильная группа означает арильную группу согласно вышеприведенному определению, замещенную одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно замещенную одним-пятью атомами галогена;
галогенарилалкильная группа означает линейный или разветвленный С1-С6-алкил, замещенный по меньшей мере одной галогенарильной группой, определенной в данной заявке;
гидроксиалкильная группа означает НО-алкильную группу, алкильная группа имеет значения, указанные выше;
галогеналкоксигруппа означает алкокси группу согласно вышеприведенному определению, замещенную одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно замещенную одним-пятью атомами галогена, галогеналкоксигруппа предпочтительно означает -ОС(К10)3, -ОСК10(К10')2, -ОСК10(К10')К10'', -ОС2(К^0)5, -ОСН2-С(К10)3, -ОСН2-СК10(К10')2, -ОСН2-СК10(К10')К10'', -ОС3(К10)7 или -ОС2Н4-С(К10)3, где К10, К10', К10'' означают Р, С1, Вг или I, предпочтительно Р;
гидроксиалкиламиногруппа означает (НО-алкил)2-Шгруппу или НО-алкил-NН-группу, алкильная
- 7 027351 группа имеет значения, указанные выше;
алкиламиногруппа означает ΗΝ-алкильную или Ν-диалкильную группу, алкильная группа имеет значения, указанные выше;
галоген или галогеновая группа означает фтор, хлор, бром или йод; предпочтительно хлор или фтор;
Соединения, которые имеют бесконечные цепи, состоящие, например, из повторяющихся звеньев К' и К и подобных, не охватываются данным изобретением. Таким образом, самая длинная цепь, допускаемая для каждой боковой цепи К1, Аг, Ζ и Υ соединений в соответствии с изобретением, представляет собой три соединенных заместителя К' и/или К, например К', который замещен посредством К, дополнительно замещенным К' или т.п.;
Соответственно, следует понимать, что олигомерные или полимерные боковые цепи, содержащие больше, чем указано выше, повторяющихся единиц К' и/или К, не входят в объем настоящего изобретения.
Структурные составляющие, которые необязательно замещены, как указано в данном описании, могут быть замещены, если не указано иначе, в любом химически возможном положении.
В вариантах осуществления настоящего изобретения Аг предпочтительно не означает
который может быть необязательно замещенным и где X означает N или С и где ц и г независимо могут иметь значение 0 или 1; кроме того, в вариантах осуществления настоящего изобретения Аг предпочтительно не является необязательно замещенным карбоциклоалкилом, более предпочтительно не является необязательно замещенным циклобутилом. Таким образом, предпочтительно вышеупомянутые группы исключаются с помощью дисклеймера из определения Аг.
В вариантах осуществления настоящего изобретения К' предпочтительно не означает СΟNΗК и/или К предпочтительно не означает гетероарил. Таким образом, предпочтительно вышеупомянутые группы исключаются с помощью дисклеймера из определения Аг.
В предпочтительных вариантах настоящего изобретения Ζ выбран из группы, которая включает галоген, -СКО, -Ν^γ -ΟΝ, -С(5)К, -ΝΧ^, -СО2К, -ΝΤΟΟΥ', -ΟΟΝ™, -СО^К)2, -СО8К, ^δΝ^, ^(К^, ^-алкил, ^-галоалкил, ^ЯНК, ^(ΝΒ/γ амино и ^ОК;
более предпочтительно Ζ выбран из группы, которая включает водород, галоген, -С(О)гетероциклил, -С(О)-К'-замещенный арилалкил, С^)гетероциклил, -ΝΗ2, -МНСО-С1-4алкил, -ЫНСОН, -МНСО-С1-4галоалкил, -ЫНСО-ЫНЫН-СО-С1-4алкил, -NΗСΟ-NΗN=С1-4алкил, -ΝΗ-СОО-Смалкил, СООН, ^ΝΥ, СΟNΗNΗ2, -СЧ <(δ)Ν4, -С^^-С^алкил, -С^МС^алкилЬ, -^ССО-Смалкил)-С1-4галоалкил, -^С^О-С^алкилУС^алкил, -СО2-С1-4алкил, -СΟNΗ-С1-4алкил, -СΟNΗ-арилалкил, -СΟNΗ-циклоалкил, -СОЧС1-4алкил)2, -СОЧС1-4алкил)-О-С1-4алкил и -СΟδ-С1-4алкил;
более предпочтительно Ζ выбран из группы, которая включает галоген, -С(О)гетероциклил, С^)гетероциклил, -ΝΥ, -МН-СОО-С^алкил, -ϋΝ, -С(δ)NΗ2, -С(δ)NΗ-С1-4алкил, -С^)ЧС1-4алкил)2, -^С^О-Смалкил^Сущалоалкил, -^С^О-Смалкил^С^алкил, -СО2-С1-4алкил, -СΟNΗ-С1-4алкил, -СΟNΗ-арилалкил, -СΟNΗ-циклоалкил, -СОЧС1-4алкил)2, -СОЧС1-4алкил)-О-С1-4алкил и -^δ-Υ^кил;
ещё более предпочтительно Ζ выбран из группы, которая включает хлор, бром, -С(О)морфолинил, -С(О)-пиперазинил, -С(О)-(N-С1-4алкилпиперазинил), -С(Ο)-(N-арилалкилпиперазинил), -С(О)пирролидинил, -С(О)-изоксазолидинил, -ЫН2, -МН-СОО-С^алкил, -СН -С(δ)NΗ2, -С(δ)NΗ-С1-4алкил, -^СС-ОС1-4алкил)-С1-4галоалкил, -СО2-С1-4алкил, -СΟNΗ-С1-4алкил, -СΟNΗ-(трифторметилзамещенный бензил), -СΟNΗ-С5-7Циклоалкил, -СОЧСмалкил)^ -СОЧСмалкил^О-Смалкил и -СΟδ-С1-4алкил;
ещё более предпочтительно Ζ выбран из группы, которая включает водород, хлор, бром, -С(О)морфолинил, -С^)пиперидинил, -С(О)-пиперазинил, -С(О)-(N-С1-4алкилпиперазинил), -Ο(Θ)-(Νарилалкилпиперазинил), -С(Ο)-NΗ2, -С(Ο)-NΗNΗ2, -СООН, -С(О)-пирролидинил, -С(О)изоксазолидинил, -ЫН2, -NΗ-СОО-С1-4алкил, -СИ -С(δ)NΗ2, -С(δ)NΗ-С1-4алкил, -^С^О-Смалкил^Сущалоалкил, -СО2С1-4алкил, -СΟNΗ-С1-4алкил, -СΟNΗ-К'-замещенный бензил, -СΟNΗ-(трифторметил-замещенный бензил), -СΟNΗ-С5-7Циклоалкил, -СОЧС1-4алкил)2, -СОЧС^алкил^О-С^алкил и -СΟδ-С1-4алкил, -КНСОтрифторметил, ^НСО-метил, -ΝΙ 1СТ)11, -NΗСΟ-NΗNΗ-СΟ-метил, -NΗСΟ-NΗN=изопропил;
ещё более предпочтительно Ζ выбран из группы, которая включает хлор, бром, -С(О)морфолинил, -С(О)-пиперазинил, -С(О)-(N-С1-4алкилпиперазинил), -С(Ο)-(N-арилалкилпиперазинил), -С(О)пирролидинил, -С(О)-изоксазолидинил, -ЫН2, -NΗ-СОО-С1-4алкил, -СП -С(δ)NΗ2, -С(δ)NΗ-С1-4алкил, -ΝΥΌС1-4алкил)-С1-4галоалкил, -СО2-С1-4алкил, -СΟNΗ-С1-4алкил, -СΟNΗ-(трифторметилзамещенный бензил), -СΟNΗ-С5-7Циклоалкил, -СОЧСмалкил)^ -СОЧСмалкил^О-Смалкил и -СΟδ-С1-4алкил;
ещё более предпочтительно Ζ выбран из группы, которая включает водород, бром, -С(О)морфолин4-ил, -С^)-морфолин-4-ил, -С(О)-пиперидин-4-ил, -СООН, -СТЖ! 12, -СΟNΗNΗ2, -СΟNΗNΗ-СΟ-метил,
- 8 027351
-СОМН-(2,4,6-триметоксифенил)метил, ΟΟΝΗΝ=π3θπροππΛ, -ΝΗ-СО-метил, -ΝΗ-СО-трифторметил, -ΝΗ-СОН, -С(О)-Щ-метилпиперазин-4-ил), -С(О)-(4-[хлорбензил]пиперазин-1-ил), -С(О)пирролидинил, -С(О)-изоксазолидинил, -ΝΗ2, -ΝΗ-СОО-метил, ΛΝ, -ί.’(δ)ΝΗ2. -С(8)МН-метил, -И=С(-О-метил)трифторметил, -СО2-С1-3алкил, -СΟNΗ-метил, -СΟNΗ-(тρифтορметилзамещенный бензил), -СΟNΗ-циклοгексил, -СОЖметилЦ -СО^метилЦО-метил и -СОЗ-метил;
ещё более предпочтительно Ζ выбран из группы, которая включает бром, -С(О)-морфолин-4-ил, -С(О)-Щ-метилпиперазин-4-ил), -С(О)-(4-[хлорбензил]пиперазин-1-ил), -С(О)пирролидинил, -С(О)изоксазолидинил, -ΝΗ2, -ΝΗ-СОО-метил, -ΟΝ, Λ(δ)ΝΗ2, -С(δ)NΗ-метил, -Ы=С(-О-метил)трифторметил, -СО2-С1-3алкил, -СΟNΗ-метил, -СΟNΗ-(тρифтορметил-замещенный бензил), -СΟNΗ-циклοгексил, -СО^метилЦ, -СО^метилЦО-метил и -СОЗ-метил;
даже ещё более предпочтительно Ζ выбран из группы, которая включает бром, -С(О)изоксазолидинил, -Ы=С(-О-метил)-трифторметил, -СО2-метил, -СО2-этил, -СО2-изопропил, -СΟNΗметил, -СО^метилЦ, -СО^метилЦО-метил и -СОЗ-метил;
наиболее предпочтительно Ζ выбран из группы, которая включает бром, -СО2-метил, -СО2-этил, -СО2-изопропил и -СОЗ-метил.
В предпочтительных вариантах настоящего изобретения К1 выбран из группы, которая включает арил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями К', гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями К', циклоалкил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями К', и С1-4алкил, необязательно замещенный группой, выбранной из группы, которая включает трифторметил, гидроксил, метокси, тетрагидропиранил, морфолинил, пиридил, пиридинил, фторфенил и тетрагидрофуранил;
в других предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения К1 выбран из группы, которая включает арил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями К', гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями К', циклоалкил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями К', и С1-4алкил, необязательно замещенный, группой, выбранной из группы, которая включает трифторметил, метокси, тетрагидропиранил, морфолинил, пиридил и тетрагидрофуранил;
более предпочтительно К1 выбран из группы, которая включает фенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями К', пиридил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями К', пиримидил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями К', тиенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями К', тиазолил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями К', 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-пиперидин-4-илэтил, 2-гидроксиэтил, 2метоксиэтил, тетрагидропиран-4-илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил, 2-фторфенилметил, 6этоксипиримидин-4-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил;
более предпочтительно К1 выбран из группы, которая включает фенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями К', пиридил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями К', пиримидил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями К', тиенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями К',
1,1-диоксо-тетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран4-илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил;
ещё более предпочтительно К1 выбран из группы, которая включает фенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, индивидуально выбранными из трифторметила, фтора, хлора, брома, йода, нитро, ΝΗ2, -СК, -NΗСΟ-С1-4-алкила, метокси, С1-4-алкила, -δΟ2NΗ2, или -§Ο2NΗ-С1-4 алкила; пиридил, который необязательно замещен одним или несколькими из вышеуказанных заместителей для фенила; пиримидил, который необязательно замещен одним или несколькими из вышеуказанных заместителей для фенила; тиенил, который необязательно замещен одним заместителем-СОО-С1-4 алкил; тиазолил, который необязательно замещен одним заместителем, выбранным из -СОО-С1-4алкила или фторфенила; 1,1-диоксотетрагидротиенила, 2,2,2-трифторэтила, изопропила, изобутила, 2пиперидин-4-илэтила, 2-гидроксиэтила, 2-метоксиэтила, тетрагидропиран-4-илметила, 2морфолиноэтила, пиридин-2-илметила, 2-фторфенилметила, 6-этоксипиримидин-4-илметила и тетрагидрофуран-2-илметила;
ещё более предпочтительно К1 выбран из группы, которая включает фенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями индивидуально выбранными из трифторметила, фтора, хлора, брома, нитро, ΝΗ2, ΛΝ, -NΗСΟ-С1-4-алкила, метокси, С1-4-алкила, -ЗО^Щ, или -§Ο2NΗ-С1-4алкила; пиридил, который необязательно замещен одним или несколькими из вышеуказанных заместителей для фенила; пиримидил, который необязательно замещен одним или несколькими из вышеуказанных заместителей для фенила; тиенил, который необязательно замещен одним заместителем-СОО-С1-4 алкилом; 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил;
даже ещё более предпочтительно К1 выбран из группы, которая включает фенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, индивидуально выбранными из трифторметила,
- 9 027351 фтора, хлора, брома, йода, нитро, ΝΗ2, -ΟΝ, -ЖСО-С^-алкила, метокси, С1-4-алкила, -8Ο2ΝΗ2 или -8О2КН-С1_4-алкила; пиримидил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из метила, метокси или трифторметила; тиенил, замещенный одним заместителемСОО-метилом, тиазолил, который необязательно замещен одним заместителем, выбранным из -СООэтила или 4-фторфенила, 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2пиперидин-4-илэтил, 2-гидроксиэтил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил, 2-фторфенилметил, 6-этоксипиримидин-4-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил;
1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран4-илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил;
даже ещё более предпочтительно К1 выбран из группы, которая включает фенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, индивидуально выбранными из фтора, хлора, брома, нитро, ΝΗ2, -СН -ЖСО-С1-4-алкила, метокси, трет-бутила, -8Ο2ΝΗ2, или -8О^Н-изопропила; пиридил; пиримидил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из метила или трифторметила; тиенил, который необязательно замещен одним заместителем-СООметилом, 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил;
даже ещё более предпочтительно К1 выбран из группы, которая включает фенил, 2-фторфенил, 2метоксифенил, 2-хлорфенил, 2-бромфенил, 2-йодфенил, 2-нитрофенил, 2-цианофенил, 2-аминофенил, 4трифторметоксифенил, 4-метилсульфонилфенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 4-трет-бутилфенил, 4нитрофенил, 4-цианофенил, 3-трифторметилфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-цианофенил, 4ацетамидофенил, 3-ацетамидофенил, 2-ацетамидофенил, 3-аминосульфонилфенил, 3-(изопропиламино) сульфонилфенил, 3-нитрофенил, 3-аминофенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 3-хлор-5-трифторметилфенил, 3,5-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,3,5,6тетрафторфенил, 2-пиридил; 3-пиридил; 4-пиридил; 4-трифторметилпиримид-2-ил, 6-этоксил-пиримид4-ил, 2,6-диметилпиримид-4-ил, 2-метоксикарбонил-тиен-3-ил, 4-этоксикарбонилтиазол-2-ил, 4-(4фторфенил)тиазол-2-ил, 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2пиперидин-4-илэтил, 2-гидроксиэтил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил, 2-фторфенилметил, 6-этоксипиримидин-4-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил;
1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран4-илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил;
даже ещё более предпочтительно К1 выбран из группы, которая включает фенил, 2-фторфенил, 2метоксифенил, 2-хлорфенил, 2-бромфенил, 2-нитрофенил, 2-аминофенил, 4-фторфенил, 4-третбутилфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-цианофенил, 3-ацетамидофенил, 2-ацетамидофенил, 3аминосульфонилфенил, 3-(изопропиламино)сульфонилфенил, 3-нитрофенил, 3-аминофенил, 2,4дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,3,5,6-тетрафторфенил, 2-пиридил; 3-пиридил; 4пиридил; 4- трифторметилпиримид-2-ил, 2,6-диметилпиримид-4-ил, 2-метоксикарбонил-тиен-3-ил, 1,1диоксо-тетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4ил-метил, 2-(морфолин-4-ил)-этил и тетрагидрофуран-2-ил-метил;
даже ещё более предпочтительно К1 выбран из группы, которая включает фенил, 2-фторфенил, 2хлорфенил, 2-метоксифенил, 2-нитрофенил, 2-аминофенил, 4-фторфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3цианофенил, 3-ацетамидофенил, 3-нитрофенил, 3-аминофенил, 3,5-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 2пиридил; 3-пиридил; 4-пиридил; 2-метоксикарбонил-тиен-3-ил, 2,2,2-трифторэтил, изобутил и тетрагидрофуран-2-ил-метил;
даже ещё более предпочтительно К1 выбран из группы, которая включает фенил, 2-фторфенил, 2метоксифенил, 2-нитрофенил, 2-аминофенил, 4-фторфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-цианофенил, 3ацетамидо-фенил, 3-нитрофенил, 3-аминофенил, 3,5-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 2-пиридил; 3пиридил; 4-пиридил; 2-метоксикарбонил-тиен-3-ил, 2,2,2-трифторэтил, изобутил и тетрагидрофуран-2ил-метил.
В предпочтительных вариантах настоящего изобретения Аг выбран из группы, которая включает фенил и пиридил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
более предпочтительно Аг выбран из группы, которая включает фенил и пиридил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора, метокси или хлора;
более предпочтительно Аг выбран из группы, которая включает фенил и пиридил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора или хлора;
также более предпочтительно Аг выбран из группы, которая включает фенил, 2,6-дифторфенил, 2хлор-6-фторфенил, 2-хлор-6-метоксифенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 4метоксифенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3-фторпиридин-4-ил, 3,5дихлорпиридин-4-ил и 3-хлор-5-фторпиридин-4-ил;
ещё более предпочтительно Аг выбран из группы, которая включает фенил, 2,6-дифторфенил, 2хлор-6-фторфенил, 2-хлор-6-метоксифенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,4дихлорфенил, 3-фторпиридин-4-ил, 3,5-дихлорпиридин-4-ил и 3-хлор-5-фторпиридин-4-ил;
- 10 027351 ещё более предпочтительно Аг выбран из группы, которая включает фенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2фторфенил, 2-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3-фторпиридин-4-ил, 3,5-дихлорпиридин4-ил и 3-хлор-5-фторпиридин-4-ил.
В предпочтительных вариантах настоящего изобретения Υ выбран из группы, которая включает Н, галоалкил, и сложный алкиловый эфир, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
более предпочтительно Υ выбран из группы, которая включает Н, и галоалкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
более предпочтительно Υ выбран из группы, которая включает Н, пентафторэтил, трифторметил и метоксикарбонил;
ещё более предпочтительно Υ выбран из группы, которая включает Н, трифторметил и метоксикарбонил.
В предпочтительных вариантах настоящего изобретения К' независимо выбран из группы, которая включает Н, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, морфолинил, пиперазинил, циклогексил, пирролидинил, СР3, Р, С1, Вг, метокси, тетрагидропиранил, изоксазолидинил, нитро, -ΝΗ2, ацетамидо, -8Θ2ΝΗ2, -8Θ2ΝΗίΡτ и -СОО-метил;
более предпочтительно К' независимо выбран из группы, которая включает Н, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, СР3, Р, С1, метокси, тетрагидропиранил, изоксазолидинил, нитро, -ΝΗ2 и -СОО-метил.
В предпочтительных вариантах настоящего изобретения К независимо выбран из группы, которая включает Н, трифторметил, метокси, ΝΗ2 и метил.
Особенно предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения нижеприведенных примеров настоящего изобретения, более предпочтительно соединения нижеприведенных примеров 1, 3, 5, 10, 11, 12, 14, 21, 28, 32, 42, 43, 48, 50, 62, 63, 65, 68, 84, 89, 90, 95, 109, 110, 112, 118, 126, 128, 130, 132, 136, 137, 140, 145, В-3, В-6, В-9, В-11, В-12, В-13, В-31, В-32, В-37, В-38, В-41, В-45, В-47, В-61, В-62, В-64, В-67, В-68, В-69, В-70, В-71, В-75, В-76, В-77, В-78, В-82, В-84, В-89, В-90, В-92, В-95, В-96 и В-98, наиболее предпочтительно соединения нижеприведенных примеров 1, 3, 5, 11, 42, 50, 84, 95, 109, 126, 128, 130, 132, 140, 145, В-6, В-31, В-32, В-37, В-38, В-41, В-45, В-61, В-68, В-71, В-75 и В-84.
Очевидно, что вышеупомянутые предпочтительные варианты осуществления, касающиеся остатков X, Υ, Аг, К1, К' и К, могут быть объединены с получением дополнительных более предпочтительных вариантов осуществления. Некоторыми примерами таких комбинаций являются, без ограничения изобретения этими отдельными комбинациями, следующие.
Соединение в соответствии с настоящим изобретением, где
К1 выбран из группы, которая включает фенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями индивидуально выбранными из трифторметила, фтора, хлора, брома, нитро, ΝΗ2, -ί!Ν, -МНСО-С1-4-алкила, метокси, С1-4-алкила, -8Ο2ΝΗ2, или -8О2МН-С1-4-алкила; пиридил, который необязательно замещен одним или несколькими из вышеуказанных заместителей для фенила; пиримидил, который необязательно замещен одним или несколькими из вышеуказанных заместителей для фенила; тиенил, который необязательно замещен одним заместителем-СОО-С1-4алкилом; 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-илметил,
2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил;
Аг выбран из группы, которая включает фенил и пиридил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора или хлора;
Ζ выбран из группы, которая включает галоген, -С(О)гетероциклил, С(8)гетероциклил, -ΝΗ2, -ΝΗСОО-С!-4алкил, -СИ, -ί.’(8)ΝΗ2, -^8)^^^^^¾ -С(8)ЖС.’1-2алкил)2. -Н=0-О-С1-2алкил)-С1-2галоалкил, -ЖСЦО-С^алкилТСьЩлкил, -СО2-С1-4алкил, -СΟNΗ-арилалкил, -ί,ΌΝΗциклоалкил, -СОЖС1-2алкил)2, -СО^С^алкил^О-С^алкил, и -СО8-С1-4алкил;
Υ выбран из группы, которая включает Н, трифторметил и метоксикарбонил.
Соединение в соответствии с настоящим изобретением, где
К1 выбран из группы, которая включает фенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями индивидуально выбранными из фтора, хлора, брома, нитро, ΝΗ2, -ΟΝ, -NΗСΟС1-4-алкила, метокси, трет-бутила, -8Ο2NΗ2, или ^О^Шизопропила; пиридил; пиримидил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из метила или трифторметила; тиенил, который необязательно замещен одним заместителем-СОО-метилом, 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил;
Аг выбран из группы, которая включает фенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2-хлор-6метоксифенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3-фторпиридин-4-ил, 3,5дихлорпиридин-4-ил и 3,5-дифторпиридин-4-ил;
Ζ выбран из группы, которая включает хлор, бром, -С(О)морфолинил, -С(О)-пиперазинил, -С(О)(Ы-С^алкилпиперазинил), -С(О)-Щ-арилалкилпиперазинил), -С(О)-пирролидинил, -С(О)изоксазоли- 11 027351 динил, -ΝΗ2, -МН-СОО-С1_4алкил, -ΟΝ, -Ο(δ)ΝΗ2, -Ο(δ)ΝΗ-Οι_4αΛκπΛ, -Ы=С(-О-С1-4алкил)-С1-4галоалкил, -СО2-С1_4алкил, -СО:ХН-С1-4алкил, -СО:ХН-(трифторметилзамещенный бензил), -СО:ХН-С5-7циклоалкил, -СО^С1-4алкил)2, -СО^С1-4алкил)-О-С1-4алкил, и -СО8-С1-4алкил;
Υ выбран из группы, которая включает Н, трифторметил и метоксикарбонил.
Соединение в соответствии с настоящим изобретением, где
К1 выбран из группы, которая включает фенил, 2-фторфенил, 2-метоксифенил, 2-хлорфенил, 2бромфенил, 2-нитрофенил, 2-аминофенил, 4-фторфенил, 4-трет-бутилфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил,
3- цианофенил, 3-ацетамидофенил, 2-ацетамидофенил, 3-аминосульфонилфенил, 3-(изопропиламино)сульфонилфенил, 3-нитрофенил, 3-аминофенил, 2,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3,5дихлорфенил, 2,3,5,6-тетрафторфенил, 2-пиридил; 3-пиридил; 4-пиридил; 4-трифторметилпиримид-2-ил,
2.6- диметилпиримид-4-ил, 2-метоксикарбонил-тиен-3-ил, 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-ил-метил, 2-(морфолин-4-ил)этил и тетрагидрофуран-2-ил-метил;
Аг выбран из группы, которая включает фенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил,
2.6- дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3-фторпиридин-4-ил, 3,5-дихлорпиридин-4-ил и 3,5-дифторпиридин4- ил;
Ζ выбран из группы, которая включает бром, -С(О)-морфолин-4-ил, -С(О)-Щ-метил-пиперазин-4ил), -С(О)-(4-[хлорбензил]-пиперазин-1-ил), -С(О)-пирролидинил, -С(О)изоксазолидинил, -ΝΗ2, -ΝΗСОО-метил, -ΟΝ, -Ο’(δ)ΝΗ2. -СХЕрНИ-метил. -Ы=С(-О-метил)-трифторметил, -СО2-С1-3алкил, -ΟΌΝΗметил, -СОNΗ-(трифторметилзамещенный бензил), -СОNΗ-циκлогеκсил, -СО^метилД, -С.’ОЖметил)-Ометил и -СОЕ-метил;
Υ выбран из группы, которая включает Н, трифторметил и метоксикарбонил.
В соответствии со специальными знаниями соединения изобретения, а также их соли могут содержать, например, при выделении в кристаллической форме различные количества растворителей. Вследствие этого в объем настоящего изобретения включены все сольваты и, в частности, все гидраты соединений формулы (I), а также все сольваты и, в частности, все гидраты солей соединений формулы (I).
В данном контексте термины заболевание, показание и медицинское состояние употребляются как синонимы.
Настоящее изобретение далее относится к способу лечения заболевания или терапевтического показания, при котором является благотворным ингибирование интерлейкина-17 (ГБ-17) и/или интерферона-γ (ΙΝΡ-γ), или заболевания или показания, выбранного из группы, состоящей из псориаза, псориатического артрита, аутоиммунного тиреоидита, Базедовой болезни, ревматоидного артрита, витилиго, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, воспалительного заболевания кишечника, анкилозирующего спондилита, диабета типа 1, рассеянного склероза, глютеновой болезни, системной красной волчанки, увеита, болезни Бехчета, атопического дерматита, красного плоского лишая, синдрома Шегрена, грыжи межпозвоночных дисков, акне, реакции трансплантат против хозяина, реакции хозяин против трансплантата и остеоартрита, где способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I). Аналогично, далее настоящее изобретение относится к способам, таким как описанный выше, которые охватывают дополнительные варианты, описанные в данном описании, в частности предпочтительные соединения, медицинские применения и соединения для применения в медицинских методах лечения, как описано в данной заявке.
Настоящее изобретение далее относится к фармацевтическим композициям, наборам и наборам частей, содержащим соединения в соответствии с настоящим изобретением.
Настоящее изобретение далее относится к применению соединений в соответствии с настоящим изобретением для получения фармацевтических композиций, которые используются для лечения и/или профилактики заболеваний, нарушений, расстройств и/или состояний, как указано в данном описании.
Настоящее изобретение далее относится к способам и медицинским применениям, описанным в данном описании, охватывающим фармацевтическе композиции, как описано в данном описании.
Фармацевтические композиции, как описано в данном описании, содержат одно или несколько соединений в соответствии с настоящим изобретением, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Кроме того, изобретение относится к готовому изделию, которое содержит упаковочный материал и фармацевтическое средство, содержащееся внутри указанного упаковочного материала, где фармацевтическое средство является терапевтически эффективным по отношению к медицинским состояниям, как описано в данном описании, и где упаковочный материал содержит этикетку или листовку-вкладыш, которая указывает, что фармацевтическое средство является полезным для предотвращения или лечения вышеуказанных медицинских состояний, и где вышеуказанное фармацевтическое средство содержит одно или несколько соединений формулы (I) в соответствии с изобретением. Упаковочный материал, этикетка и листовка-вкладыш являются либо аналогичными, либо схожими с известными стандартными упаковочными материалами, этикетками и листовками-вкладышами для фармацевтических продуктов, имеющих схожую полезность.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением приготовляют способа- 12 027351 ми, которые известны рег 8е и хорошо знакомы специалисту в данной области техники. В качестве фармацевтических композиций, соединения изобретения (= активные соединения) либо используют как таковые, либо предпочтительно в комбинации с пригодными фармацевтическими вспомогательными веществами и/или наполнителями, например в виде таблеток, покрытых таблеток, капсул, каплет, суппозиториев, пластырей (например, в виде ТТ§), эмульсий, суспензий, гелей или растворов, причем содержание активного соединения преимущественно находится между 0.1 и 95%, и где путем соответствующего выбора вспомогательных веществ и/или наполнителей может быть достигнута фармацевтическая форма введения (например, форма с отсроченным высвобождением или кишечнорастворимая форма), точно подходящая активному соединению и/или желаемому началу действия.
Специалист в данной области техники знаком со вспомогательными веществами, средами для лекарственных средств, наполнителями, разбавителями, носителями или вспомогательными веществами, которые пригодны для целевых фармацевтических составов, препаратов или композиций на основании его/ее специальных знаний. В дополнение к растворителям, загустителям, мазевым основам и другим активным соединениями могут использоваться наполнители, например антиокислители, диспергаторы, эмульгаторы, консерванты, солюбилизаторы, красители, комплексообразователи или промоторы проницаемости.
В зависимости от конкретного заболевания, подлежащего лечению или предотвращению, совместно с соединениями в соответствии с настоящим изобретением необязательно могут быть введены дополнительные терапевтически активные средства, которые обычно вводят для лечения или предотвращения такого заболевания. В данном контексте дополнительные терапевтические средства, которые обычно вводят для лечения или предотвращения конкретного заболевания, известны как подходящие для заболевания, которое лечат.
В следующем аспекте настоящего изобретения соединения в соответствии с настоящим изобретением или соли указанных соединений формулы (I), могут быть объединены со стандартными терапевтическими средствами, которые обычно применяются для лечения медицинских состояний, как описано в данном описании.
Специалисту в данной области техники на основании его/ее специальных знаний известна общий суточная доза(ы) и форма(ы) введения дополнительного терапевтического средства(в), вводимого(ых) совместно. Указанная общая суточная доза(ы) может варьироваться в широком диапазоне. При практическом осуществлении настоящего изобретения и в зависимости от деталей, особенностей или целей их применений, упомянутых выше, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться в комбинированной терапии раздельно, последовательно, вместе или разнесенными во времени (например, в качестве лекарственных форм с объединенными единицами доз, в качестве лекарственных форм с раздельными единицами, или лекарственных форм с расположенными рядом отдельными единицами, в качестве фиксированной или нефиксированной комбинаций, в качестве набора частей или в качестве примесей) с одним или несколькими стандартными терапевтическими средствами, в частности известными в данной области химиотерапевтические или целевыми специфическими противораковыми средствами, такими как упомянутые выше.
Таким образом, следующим аспектом настоящего изобретения является комбинация или фармацевтическая композиция, содержащая первый активный компонент, который представляет собой соединение в соответствии с настоящим изобретением или его соль, второй активный компонент, который представляет собой известное в данной области стандартное терапевтическое средство для медицинских состояний, как описано в данном описании, и необязательно фармакологически приемлемый носитель, разбавитель и/или наполнитель для последовательного, раздельного, одновременного или хронологически распределенного применения в терапии в любом порядке, например для лечения, предотвращения или уменьшения интенсивности у пациента медицинских состояний, как описано в данном описании.
В этом контексте настоящее изобретение далее относится к комбинации, содержащей первый активный компонент, коорый представляет собой по меньшей мере одно соединение в соответствии с данным изобретением, и второй активный компонент, коорый представляет собой по меньшей мере одно известное в данной области стандартное терапевтическое средство для медицинских состояний, как описано в данном описании, для раздельного, последовательного, одновременного или разнесенного во времени применения в терапии, такого как, например, применене в терапии заболеваний, упомянутых в данном описании.
Термин комбинация в соответствии с настоящим изобретением может присутствовать для обозначения фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора частей. Фиксированную комбинацию определяют как комбинацию, в которой указанный первый активный компонент и указанный второй активный компонент присутствуют вместе в одной единичной дозе или в едином целом. Одним из примеров фиксированной комбинации является фармацевтическая композиция, в которой указанный первый активный компонент и указанный второй активный компонент присутствуют в смеси для одновременного введения, например, в составе. Другим примером фиксированной комбинации является фармацевтическая комбинация, в которой указанный первый активный компонент и указанный второй активный компонент присутствуют в одной единица без смешивания друг с другом.
- 13 027351
Набор частей определяют как комбинацию, где указанный первый активный компонент и указанный второй активный компонент присутствуют в более чем одной единице. Одним из примеров набора частей является комбинация, где указанный первый активный компонент и указанный второй активный компонент присутствуют раздельно. Компоненты набора частей могут вводиться раздельно, последовательно, вместе или хронологически распределенно во времени.
Первый и второй активный компонент комбинации или набора частей в соответствии с настоящим изобретением могут быть обеспечены в виде раздельных составов (т.е., независимо друг от друга), которые потом объединяют вместе для одновременного, последовательного, раздельного или хронологически распределенного во времени применения в комбинированной терапии; или упакованы и представлены вместе в виде раздельных компонентов упаковки комбинации для одновременного, последовательного, раздельного или хронологически распределенного во времени применения в комбинированной терапии.
Тип фармацевтического состава первого и второго активного компонента комбинации или набора частей в соответствии с настоящим изобретением может быть одинаковым, т.е. оба компонента могут быть составлены в отдельные таблетки или капсулы, или может быть различным, т.е. подходящим для различных форм введения, как, например, один активный компонент может быть составлен в виде таблетки или капсулы, а другой активный компонент может быть составлен для, например, внутривенного введения.
Количества первого и второго активных компонентов комбинаций, композиций или наборов в соответствии с настоящим изобретением могут вместе содержать терапевтически эффективное количество для лечения, профилактики или уменьшения интенсивности симптомов медицинского состояния, как описано в данном описании.
Следующим аспектом настоящего изобретения является способ сотерапевтического лечения медицинских состояний, как описано в данном описании, у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий раздельное, последовательное, совместное введение фиксированного или нефиксированного фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим изобретением и фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или нескольких известных в данной области терапевтических средств для медицинских состояний, как описано в данном описании, указанному пациенту.
Для получения фармацевтических композиций соединения изобретения (= активные соединения) предпочтительно смешивают с пригодными фармацевтическими вспомогательными веществами и далее обрабатывают с получением пригодных фармацевтических составов. Пригодными фармацевтическими составами являются, например, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли, масла, мази, маслянистые мази, крема, пасты, гели или растворы.
Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением получают способами, известными рег зе.
Дозировку активных соединений осуществляют в величинах обычного порядка. Таким образом, формы для местного нанесения (такие как мази) содержат активные соединения в концентрации, например, 0.1-99%. Обычная доза в случае системной терапии (п/о) обычно составляет от 0.3 и 30 мг/кг в сутки, в случае системной терапии (в/в) обычно составляет от 0.3 и 30 мг/кг/ч. Выбор оптимальной схемы приема и продолжительности медикаментозного лечения, особенно оптимальной дозы и пути введения активных соединений, необходимых в каждом случае, может быть выполнен специалистом в данной области техники на основании его/ее специальных знаний.
Метод синтеза соединений формулы (I) включает стадию реакции нитрилоксида с ацетоацетатом, галогеналкеном или метилкротонатом с получением метил-изоксазольного производного (Напзоп ТС. и др. I. Сйеш. Зое. 1965, 5976-5979, Ьазп I. и др. I. Не1егоеуеНе. Сйеш., 45, 2008, 1385-1389). Нитрилоксиды получают из альдегидов по реакции гидроксиламина (II) с получением оксимов (Сйепд Т.К. и др. Вюогд. Меб. Сйеш. Ьей. 2006, 16, 3376. Оксимы подвергают реакции с н-хлорсукцинимидом с получением соответствующего хлороксима (III) (Ва1аейапбгап 3. и др. Вюогд. Меб. Сйеп. Ьей. 19, 2009,4773-4776).
Хлороксим (III) используют т зйи для образования нитрилоксида (IV), а циклоприсоединение к подходящему диполярофилу дает подходящий 3-фенил-5-метилизоксазол (VI).
- 14 027351
Изоксазольный продукт (VI) может быть превращен с помощью реагента Бредерека (VII) в толуоле при нагревании с обратным холодильником в подходящий енамин (VIII) (Вгебегеск Н. и др. Сйеш. Вег. 101, 1968, 41-50). Это енаминовое соединение (VIII) обрабатывают ангидридом кислоты или подходящей активированной кислотой (IX) с получением ключевого промежуточного соединения фенилдиметиламинотрифтороксобутенилизоксазола (X). Это промежуточное соединение нагревают с замещенным гидразином (XI) с получением пиразола в качестве конечного продукта (здесь - соединение 3).
Этот способ приводит к получению 4-фенил-5-трифторметил-1Н-пиразолильного изомера, это как описано на схеме (3) пиразол с фенильной группой, расположенной рядом с трифторметильной группой.
Класс соединений настоящего изобретения является полезным для разработки иммуномодулирую- 15 027351 щих и противовоспалительных лекарственных средств или, в общем, для лечения заболеваний, при которых является благотворным ингибирование интерлейкина-17 (1Б-17) и/или интерферона-γ (ΙΝΡ-γ).
Соединения настоящего изобретения также являются применимыми для лечения заболеваний, которые связаны с или опосредованы воспалительными цитокинами, таких как псориаз, псориатический артрит, аутоиммунный тиреоидит, Базедова болезнь, ревматоидный артрит, витилиго, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, анкилозирующий спондилит, диабет типа 1, рассеянный склероз, глютеновая болезнь, системная красная волчанка, увеит, болезнь Бехчета, атопический дерматит, красный плоский лишай, синдром Шегрена, грыжа межпозвоночных дисков, акне, реакция трансплантат против хозяина, реакция хозяин против трансплантата и остеоартрит.
Примеры
Приобретали следующие соединения.
1. трет-Бутокси-бис(диметиламино)метан (Аро11о ВОеиййс 1.1(1.. Соединенное Королевство).
2. Метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат (Аро11о Вйеиййс Б1й., Соединенное Королевство).
3. 3-(2-Хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонитрил (р1§йег ВОеиййс ОтЪН, Соединенное Королевство).
4. Гидрохлорид метиламина (В1рта А1ййсй СНелте' ОтЪН, Германия).
5. Оксим 2-хлор-6-фторбензальдегида (р1§йег Втеиййс ОтЪН, Соединенное Королевство).
6. Ν-Хлорсукцинимид, Ν^ (Асго§ Огратсз ВУВА, Бельгия).
7. Этилацетоацетат, метилацетоацетат (В1рта А1ййсй СНелте' ОтЪН, Германия).
8. Трифторуксусный ангидрид (В1рта А1ййсй СНепне ОтЪН, Германия).
9. Гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония, НВТи (Ιήδ Вю1есй ОтЪН, Германия).
10. Гидроксибензотриазол, НОВТ (В1рта АИпсН СНелте' ОтЪН, Германия).
11. Метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[2-(диметиламино)-1-(2-этокси-2-оксоацетил)винил]-4изоксазолкарбоксилат (Кеу Ограшсз Ый., Соединенное Королевство).
12. Гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, БОС (В1рта АМпсН СНелте' ОтЪН, Германия).
13. Гидразины (АВСК ОтЪН & Со. КО, Германия).
14. Растворители в основном (В1рта А1йпсй СНелте' ОтЪН, Германия).
15. Ν,Ν-Диизопропилэтиламин, 1)1Р1С\ (АСКОВ Огратсз, Бельгия).
16. Хлорид аммония ч.д.а. (В1рта А1йпсй СНелте' ОтЪН, Германия).
17. 2,4-Дисульфид 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетана, реагент Лоуссона (В1рта А1йпсй СНелте' ОтЪН, Германия.)
18. 1,2-Дихлорэтил-этиловый простой эфир (АВСК ОтЪН & Со. КО, Германия).
19. Азид натрия (АСКОВ Огратсз, Бельгия).
20. Ν,Ο-Диметилгидроксиламин (СНетРиг ОтЪН, Германия).
21. Алюмогидрид лития (В1рта АМпсН СНелте' ОтЪН, Германия).
22. Тозилметил изоцианид, То§М1С (АСКОВ Огратсз, Бельгия).
Синтез соединений формулы (I).
Соединения формулы (I) получали путем синтеза, описанным на схеме (1). Метил 3-(2-хлор-6фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат был приобретен у Аро11о ВОеиййс Б1й., УННеЛе'к! Кй, ВгейЪигу, ВЮскрогк Чешир, ВК6 2СЖ Реагент Бредерека (трет-бутокси-бис(диметиламино)метан) был приобретен у Аро11о ВОеиййс Б1й., УННеЛе'к! Кй, ВгейЪигу, В1оскрог1, Чешир, ВК6 2СЖ Трифторуксусный ангидрид был приобретен у Асю Огратсз ВУВА, .Нтззеп Рйагтасеийса1ааи 3а, 2440 Оее1, Бельгия. 3-Гидрохлорид хлорфенилгидразина был приобретен у А1Га Аезаг, 26 Рагкпйре Коай, Уагй НШ, МА 01835, США.
Синтез бензальдоксимных производных, в качестве примера показанный для оксима 2-хлор-6фторбензальдегида
К перемешиваемой смеси 2-хлор-6-фторбензальдегида (5 г, 31.5 ммоль), этанола (10 мл), льда и воды (30 мл) и гидрохлорида гидроксиламина (2.8 г, 40.3 ммоль) добавляли водный раствор \аО11 (3.6 г, 90 ммоль в 5 мл воды). Смесь перемешивали в течение часа и экстрагировали с помощью 40 мл эфира для удаления загрязнений. Водный слой нейтрализовали с помощью НС1 и экстрагировали эфиром (2x50 мл). Экстракты сушили над №2ВО4 и упаривали с получением 5.19 г альдоксима (выход 93%).
Синтез этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилата
- 16 027351
К раствору (Е)-2-хлор-6-фторбензальдегидоксима (2 г) в 10 мл диметилформамида (ДМФА) при комнатной температуре добавляли 0.23 г Ν-хлорсукцинимид (N03). В ДМФА раствор барботировали сухой хлороводород до тех пор, пока температура реакции не поднялась до 35°С. Затем порциями добавляли 1.21 г Ν-хлорсукцинимида и температуру выдерживали на уровне 35-45°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в 30 мл льда и экстрагировали с помощью эфира. Объединенные экстракты сушили и упаривали с получением 2.5 г 2-хлор-6-фторгидроксибензимидоилхлорида в виде желтого масла.
Раствор этилнатрийацетоацетата [из натрия (0.33 г), сухого этанола (10 мл) и этилацетоацетата (1.75 г)] медленно добавляли к перемешиваемому раствору гидроксамоилхлорида (2.5 г) в 20 мл эфира при 03°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи и растворитель упаривали в вакууме. Остаток встряхивали с водой и эфиром, эфирный экстракт упаривали и продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан) с получением 2.2 г этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5метилизоксазол-4-карбоксилата в виде бесцветного масла. Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 283.95; 1Н ЯМР (ДМСО-б6; СС14): 0.98-1.03 (3Н, ί, СН3), 2.77 (3Н, з, СН3), 4.05-4.12 (2Н, ц, СН2), 7.39-7.67 (3Н, т, СНаром.)
Синтез метил 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилата
К раствору 0.1 г (0.4455 ммоль) альфа-хлор-2,6-дихлорбензальдоксима в 5 мл метил 3оксобутаноата, добавляли 0.11 мл (1.5 экв.) диизопропилэтиламина. Смесь перемешивали в течение 24 ч, затем этилацетат удаляли в вакууме. Остаток сушили в высоком вакууме и сырой продукт растирали в воде до тех пор, пока он не стал твердым. Твердое вещество отфильтровывали и дополнительно очищали с помощью перекристаллизации из смеси вода-метанол. Кристаллы отфильтровывали, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением 248 мг (87%) метил 3-(2,6-дихлорфенил)-5метилизоксазол-4-карбоксилата. Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 286.12; 1Н ЯМР (ДМСО-б6; СС14): 2.77 (3Н, з, СН3-изоксазол), 3.28 (3Н, з, СН3-метокси), 7.54-7.65 (3Н, т, ароматический).
Исходя из либо незамещенного бензальдегида, 4-хлорбензальдегида, 2-фторбензальдегида, 2хлорбензальдегида, 2,4-дихлорбензальдегида, 4-метоксибензальдегида, 3-фторбензальдегида, 2,6дихлорбензальдегида, 2,4-дихлорбензальдегида, 3-фторизоникотинальдегида, либо 3,5-дихлоризоникотинальдегида и используя либо метил, либо этил 3-оксобутаноат, вышеупомянутые пути синтеза применяли для синтеза всех по-разному замещенных метил или этил 5-метил-3-фенилизоксазол-4карбоксилатных элементов структуры, необходимых для получения соответствующих примеров данного изобретения, например, таких как этил 3-(2,4-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат, масло, выход 82%: 1Н ЯМР (ДМСО-И6, СС14): 1.10 (3Н, ί, СН3), 2.74 (3Н, з, СН3), 4.10 (2Н, ц, СН2), 7.42 (1Н, б, СН-аром.), 7.47 (1Н бб, СН-аром.), 7.59 (1Н, б, СН- аром.);
метил 3-(4-метоксифенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат выход 65%: 1Н ЯМР (ИСС13): 2.71 (3Н, з, СН3), 3.79 (3Н, з, ОСН3), 3.85 (3Н, з, ОСН3), 6.97 (2Н, АВ-сист., СН-аром.), 7.60 (2Н АВ-сист., СНаром.).
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(2-(диметиламино)винил)изоксазол-4-карбоксилата
К раствору 0.1 г (0.3708 ммоль) метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилата в 10 мл сухого толуола добавляли 0.15 мл (0.7417 ммоль) трет-бутокси-бис(диметиламино)метана. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч.
Смесь концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме. К маслянистому остатку добавляли петролейный эфир, в результате чего формировался кристаллический продукт. Продукт собирали путем фильтрования и получали 0.070 г (выход от теории: 58%) чистого продукта. Результат ЖХ/МС
- 17 027351 [М+Н]+: 325.0; 1Н ЯМР (ДМСО^; СОД: 3.02 (6Н, §, Ν-СНз), 3.53 (3Н, §, СНз), 5.54-5.58 (1Н, а, СН), 7.72-7.76 (1Н, а, СН), 7.32-7.38 (1Н, άά, СН-аром.), 7.44-7.47 (1Н, а, СН-аром.), 7.56-7.58 (1Н, а, СНаром.).
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ен-2ил)изоксазол-4-карбоксилата
К раствору 0.5 г (1.5397 ммоль) метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[2-(диметиламино)винил]изоксазол-4-карбоксилата в 20 мл сухого дихлорметана добавляли по каплям при охлаждении на ледяной бане 0.32 мл (2.309 ммоль) трифторуксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Позже смесь концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме. Маслянистый остаток кристаллизовали из петролейного эфира и продукт собирали путем фильтрования с получением 0.604 г (выход от теории: 94%) чистого продукта. Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 420.9; 1Н ЯМР (ДМСО-а6; СС14): 2.63 (3Н, §, Ν-СНД, 3.40 (3Н, §, Ν-СНД, 3,59 (3Н, §, СН3), 7.40-7.46 (1Н, άά, СН-аром.), 7.51-7.55 (1Н, а, СН-аром.), 7.64-7.66 (1Н, а, СН-аром.), 8.12 (1Н, 8, СН).
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-
К раствору 0.5047 г (1.1994 ммоль) метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)-4,4,4трифтор-3-оксобут-1-ен-2-ил)изоксазол-4-карбоксилата в сухом этаноле добавляли 0.1790 г (0.9995 ммоль) 3-хлорфенилгидразина и 0.17 мл (0.9995 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина (ОШЕА). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч.
Продукт выделяли с использованием колоночной хроматографии (петролейный эфир:диэтиловый эфир 80:20) и получали 0.305 г (выход от теории: 61%) чистого продукта (пример 11). Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 499.8; 1Н ЯМР (ДМСОЧ; СС14): 3.66 (3Н, 8, СН3), 7.45-7.50 (1Н, аа, СН-аром.), 7.55-7.58 (1Н, а, СН-аром.), 7.65-7.77 (1Н, а, СН-аром.), 7.65-7.77 (1Н, аа, СН-аром. фенилгидразин), 7.65-7.77 (1Н, а, СНаром. фенилгидразин), 7.85 (1Н, 8, СН-аром. фенилгидразин), 8,56 (1Н, 8, 1-пиразол).
Синтез сложных метиловых эфиров - соединений примеров 1, 3, 4, 5, 7, 12, 14, 33, 46, 47, 48, 50, 51, 52, 53, 54, 61, 67, 68, 69, 70, 73, 74, 79, 80, 81, 82, 84, 85, 86, 87, 88, 92, 95, 96, 97, 106, 107, 109, 111, 116, 119, В-20 и В-30 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера 11, используя подходящим образом замещенные метил 5-(1-(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ен-2-ил)-3фенилизоксазол-4-карбоксилатные элементы структуры и соответствующим образом замещенные производные арилгидразина.
Следующие примеры синтезировали аналогично, но с использованием неарильного гидразина: примеры 28, 65, 66, 102, 103 и 104, включающие использование изобутилгидразина, (2,2,2трифторэтил)гидразина, изопропилгидразина, (2-метоксиэтил)гидразина и 1,1-диоксид 3гидразинилтетрагидротиофена и 1-(2-гидразинилэтил)пиперидина соответственно.
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-гидроксиэтил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)шоксазол-4-карбоксилата (пример 83)
К раствору метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-метоксиэтил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилата (пример 102) (27 мг, 0.06 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли трибромид бора (0.06 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали с помощью этилацетата. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получающееся масло очищали с помощью пТСХ (РЕ:ЕЕ 1:1) с получением примера 83 в виде масла (10 мг, 34%).
Синтез этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изокса- 18 027351 зол-4-карбоксилата (пример В-33)
Реакцию проводили аналогично вышеупомянутой реакции примера 11, где, однако, соответствующий сложный метиловый эфир был заменен на элемент структуры - сложный этиловый эфир и 3хлорфенилгидразин был заменен на 2-хлорфенилгидразин.
Синтез сложных этиловых эфиров - соединении примеров 42, В-3, В-4, В-5, В-6, В-7, В-8, В-9, В-10, В-11, В-12, В-13, В-14, В-15, В-16, В-17, В-32, В-37, В-38, В-40, В-41, В-43, В-44, В-45, В-46, В-47, В-70, В-72, В-84, В-90, В-94, В-95, В-99 и В-103 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера В-33, с использованием подходящим образом замещенных этил 5-(1-(диметиламино)4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ен-2-ил)-3-фенилизоксазол-4-карбоксилатных элементов структуры и подходящим образом замещенных производных арилгидразина.
Пример В-2 и В-81 синтезировали аналогично, но с использованием (2-метоксиэтил)гидразина и ((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)гидразина, соответственно, взамен арилгидразина.
Синтез этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2-фторбензил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изо-
К раствору трет-бутил карбазата (сложный трет-бутиловый эфир гидразинкарбоновой кислоты) (0.3 г, 2.3 ммоль) и 2-фторбензилбромида (0.4 г, 2.3 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли триэтиламин (0.3 мл, 2.3 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Смесь затем разбавляли этилацетатом и промывали водой (3х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 380 мг в виде белого твердого вещества (выход 76%). 1Н ЯМР (СОС13): 1,45 (§, 9Η), 4,052 (§, 2Η), 7,00-7,40 (т, 4Η).
трет-бутил 2-(2-фторбензил)гидразинкарбоксилат (0.5 г, 2.27 ммоль), растворенный в дихлорметане (4 мл), обрабатывали НС1 4М в диоксане (0.8 мл, 22.7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Продукт лиофилизировали с получением незащищенного бензилгидразина в виде белого твердого вещества (200 мг, выход 66%). Последнюю стадию (образование Ν-замещенной пиразольной единицы) выполняли, как описано для примера 11 и получали 489 мг продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 81%). Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 512,04; 1Н ЯМР (СВС13): 1,03 (ΐ, 3Н), 4,12 (ц, 2Η), 5,61 (§, 2Η), 7,10 (т, 4Η), 7,38-7,48 (т, 3Н), 8,04 (§, 1Η).
Синтез соединений примеров 101, В-85, В-96, В-97 и В-104 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера В-80.
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-метоксиN-метилизоксазол-4-карбоксамида (пример 63)
Ν,Ο-Диметилгидроксиламин (1.780 г, 18.243 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (100 мл). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли ОШЕА (3.0 мл, 18.2427 ммоль). Затем порциями добавляли 3-(2-хлор-6фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонилхлорид и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали. Добавляли воду и колбу помещали в холодильник на 2 дня. Полученное белое твердое вещество отфильтровывали, промывали 5% водным раствором \а11СО3 и сушили с получением 5.2 г амида Вайнреба в виде белого твердого вещества (выход 95 %).
- 19 027351
Превращение амида Вайнреба - 3-(2-хлор-6-фторфенил)-Ы-метокси-Ы,5-диметилизоксазол-4карбоксамида в 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ен-2-ил)-Ыметокси-Ы-метилизоксазол-4-карбоксамид и потом в конечный продукт примера 63 проводили аналогично вышеупомянутому синтезу примера 11.
Синтез соединения примера 135 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера 63.
Методики омыления, эстерификации и амидирования.
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-Ы-метилизоксазол-4-карбоксамида (пример 19)
Омыление.
100 мг (0.27 ммоль) соединения примера 1 растворяли в смеси 10 мл этанол/вода 1:1 и добавляли раствор 100 мг ЫаОН (2.5 ммоль) в 5 мл воды. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Этанол упаривали в вакууме и добавляли воду, устанавливая объем 10 мл. Смесь фильтровали для удаления нерастворимого вещества и рН раствора устанавливали на значение 1 с помощью концентрированной НС1. Осадок, который сформировался, собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили в вакууме с получением 91 мг (93%) 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоновой кислоты.
Амидирование.
Раствор 91 мг 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (0.197 ммоль) в 5 мл ЗО2С12 нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме. Остаток, 3-(2-хлор-6фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбонилхлорид, без дополнительной очистки, растворяли в 3 мл сухого диоксана. К этому раствору добавляли 60 мг (0.88 ммоль) гидрохлорида метиламина и 1.96 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали с гексаном. Осадок собирали с помощью фильтрования и получали 30 мг (31%) примера 19. Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 482.9; 1Н ЯМР (ДМСО-б6; СС14): 2.609-2.619 (3Н, 8, СН3), 7.419-7.737 (7Н, т, аром.), 8.161 (1Н, §, ΝΗ), 8.472 (СН-пиразол).
Синтез Ν-метилкарбоксамидов примеров 32, 37, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 62, 75, 93, 96, 98, 105, 110 и 113, проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера 19.
Следующие соединения - кислоты получали с использованием протокола омыления, описанного выше для получения 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоновой кислоты: примеры 91, 108, 114, В-18, В-19, В-42 и В-86.
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол4-карбоксамида (пример 121)
Омыление сложного эфира примера 11 достигалось способом, описанным для примера 19, первая
- 20 027351 стадия, с получением 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоновой кислоты с выходом 89%. К раствору 6.0 г (12.34 ммоль) 3-(2-хлор-6фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоновой кислоты и 1.98 г (37.021 ммоль) аммонийхлорида в 20 мл сухого ΌΜΑ добавляли 9.36 г (24.681 ммоль) НВТи и 6.45 мл (37.021 ммоль) ΌΓΡΕΑ. Смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. К реакционной смеси добавляли этилацетат и смесь дважды промывали гидрокарбонатом натрия (5%, водн.) и лимонной кислотой (5%, водн.). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. Маслянистый остаток становился твердым при высушивании в вакууме. Твердое вещество промывали петролейным эфиром, отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 5.37 г (90%) примера 121. Результат ЖХ/МС МН+: 484,83; 1Н ЯМР (ДМСО-б6; СС14): 7.39-7.78 (7Н, т, СН-аром./2Н ЫН2), 8.43 (1Н, δ, СН-пираз.)
Синтез карбоксамида примера 124 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера 121.
Кроме того, синтез следующих по-разному Ы-замещенных карбоксамидов проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера 121, в каждом случае с использованием подходящего амина: примеры 2, 16, 17, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 118, 127 и 132.
Синтез (3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол4-ил)(морфолино)метанона (пример В-35)
3-(2-Хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоновую кислоту (50 мг, 0.0001 ммоль), морфолин (9 мг, 0.0001 ммоль), НОВ! (14 мг, 0.0001 ммоль) и ЕЭС! (19 мг 0.00012 ммоль) растворяли в 1 мл сухого ДМФА. Добавляли Ы-метилморфолин (100 мкл, 0.001 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Морфолин, НОВ!, ΗΙΧ.Ί и Ы-метилморфолин добавляли вновь в вышеупомянутых соотношениях. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. ДМФА удаляли путем упаривания. Добавляли водный раствор 5% лимонной кислоты. Осадок отфильтровывали и сушили. Продукт (пример В-35) очищали с помощью пТСХ (РЕ/ЕЕ 5/5) с получением 26 мг масла желтого цвета (выход 45 %). Результат ЖХ/МС МН+: 554,7; 1Н ЯМР (СПС13): 8.15 (1Н, δ, СН-пираз.), 7,35-7,6 (6Н, т, СН-аром.), 7,15 (1Н, !, СНаром.), 3,6 (4Н, т, СН2-морфолин), 3,18 (4Н, т, СН2-морфолин).
Дополнительные амидные соединения получали, как описано выше для соединения В-35, в каждом случае с использованием подходящего амина: примеры В-34, В-49, В-50, В-51, В-52, В-53, В-54, В-55, В56, В-57, В-58, В-59, В-62, В-63, В-64, В-65, В-66, В-74, В-87, В-88, В-91, В-93 и В-100 (в последнем случае, образование амида осуществляли на заместителе на арильной единице Ы-арилпиразольного фрагмента).
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-Ы-метоксиЫ-метилизоксазол-4-карбоксамида (пример 63)
К раствору 10,8 г (22,2 ммоль) 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоновой кислоты, 2,17 г (1 экв.) Ы,О-диметилгидроксиламина и 8,42 г (1 экв.) НВТИ в диметилгидроксиламине добавляли 3,68 мл ΌΓΡΕΑ. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток повторно растворяли в этилацетате и экстрагировали с помощью гидрокарбоната натрия (5%, водн.) и лимонной кислоты (5%, водн.). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. ТСХ (6:4 петролейный эфир:этилацетат) показала остаточный эдукт. Продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии (6:4) петролейный эфир:этилацетат). Продукт (пример 63) сушили в вакууме с получением 2.28 г (19%). Результат ЖХ/МС МН+: 528.8; 1Н ЯМР (ДМСО-б6; СС14): 3.08 (3Н, δ, СН3), 3.36 (3Н, δ, СН3), 7.40-7.81 (7Н, т, СН-аром.), 8.39 (1Н, δ, СН-пираз.).
Соединение примера 94 получали по аналогии с протоколом получения соединения 63.
Эстерификация.
Синтез этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]изоксазол-4-карбоксилата (пример 42)
- 21 027351
К суспензии 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбонилхлорида (0.1 г) и этанола (0.04 мл) в (ЗРСР (1 мл) добавляли гидроксибензотриазол (НОВТ) (50 мг) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид (БОС) (45 мг), реакционную смесь периодически перемешивали до тех пор, пока не образуется прозрачный раствор и давали стоять в течение ночи. Раствор разбавляли водой и отделенный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (ΕΗΟ3) с получением сложного эфира - соединения примера 42 (выход 75%). Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 497.8; 1Н ЯМР (ДМСО-б6, СС14): 1.03 (3Н, ί, ОД), 4.10 (2Н, ц, СН2), 7.32 (1Η, ί, СН-аром.), 7.42-7.71 (6Н т, СН-аром.), 8.43 (1Н, §, С11-пираз.).
Синтез соединений примеров 77, 78, 90, 99, 100 и 112 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера 42.
Синтез изопропил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил]изоксазол-4-карбоксилата (пример 43)
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоновую кислоту (30 мг, 0,064 ммоль), фторид цезия (12 мг, 0,077 ммоль) и 2-йодпропан (0,008 мл, 0,077 ммоль) растворяли в сухом ацетонитриле (1 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органическую фазу сушили над На28О4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью пТСХ (РЕ/ЕЕ 9/1) с получением 26 мг масла желтого цвета (выход 79 %). Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 511.8; 1Н ЯМР (СЭС13): 1.02 (6Н, б, 2 х СН3), 5,02 (1Н, т, СН-пропил), 7.18 (1Н, ί, СН-аром.), 7.28-7.61 (6Н т, СН-аром.), 8.31 (1Η, §, СН-пираз.).
Синтез соединений примеров В-31, В-60, В-61, В-73, В-78, В-79 и В-82 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера 43.
Синтез 5-(1-(3-ацетамидофенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилата (пример В-89)
Применяли ту же самую методику эстерификации, что и описанная выше для примера 43, заменяя
2-йодпропан на йодметан с получением сложного метилового эфира примера В-89 в виде желтого масла (выход 15%).
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилата (пример В-67)
К смеси 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (30 мг, 0.1 ммоль) в метаноле (1.5 мл) добавляли тионилхлорид (5 мкл, 0.1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч и в течение 5 ч при нагревании с обратным холодильником. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой (3х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт (пример ΙΒ-67) очищали с помощью пТСХ (1:1 ЕЕ/РЕ) с получением 3 мг белого твердого вещества (выход 9%).
Результат ЖХ/МС МН+: 466,76; 1Н ЯМР (СЭС13): 3,19 (§, 3Н), 7,15 (ί, 1Η), 7,33-7,55 (т, 6Η), 8,25 (§,
- 22 027351
1Н).
Синтез соединений примеров В-69, В-71, В-75, В-76, В-77, В-92 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера В-67.
Синтез 8 -метил 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5 -(1 -(пиридин-3 -ил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карботиоата (пример В-68)
3-(2-Хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоновую кислоту (30 мг, 0.066 ммоль) обрабатывали тионилхлоридом (1.5 мл) и перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Промежуточное соединение обрабатывали бензолом (3х) и бензол упаривали для удаления воды. Затем, полученную смесь растворяли в бензоле (1.5 мл) и добавляли метантиолят натрия (32.5 мг, 0.46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой (3х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт (пример В-68) очищали с помощью пТСХ (1:1 ЕЕ/РЕ) с получением 3 мг белого твердого вещества (выход 9%). Результат ЖХ/МС МН+: 482,76; 1Н ЯМР (СЭС13): 2,33 (ί, 3 Н), 7,19 (ί, 1Н), 7,33-7,55 (т, 6Н), 8,23 (з, 1Н).
Синтез 8 -метил 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1-(3 -хлорфенил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карботиоата (пример 126)
Карбоновую кислоту, 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1-(3 -хлорфенил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоновую кислоту (60 мг, 0.123 ммоль), нагревали с обратным холодильником в 8ОС12 (5 мл) в течение 2 ч и избыток тионилхлорида упаривали. Остаток растворяли в сухом диоксане (5 мл), добавляли тиометилат натрия (60 мг, 0.86 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 дня. После упаривания растворителя, к остатку добавляли воду (5 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при к.т. и супернатант сливали с получающейся смолы. Продукт выделяли из этой смолы с помощью колоночной хроматографии (силикагель 0.040-0.100 мм, элюент - хлороформ : гексан = 1: 1). Выход примера 126: 45 мг (71%) слегка сероватой смолы. Результат ЖХ/МС МН+: 515.9; 1Н ЯМР (ДМСО-й6; СС14): 2.30 (з, 3Н), 7.37 (ί, 1=8.66 Гц, 1Н), 7.49 (й, 1=8.03 Гц, 1Н), 7.53 - 7.61 (т, 1Н), 7.61 - 7.73 (т, 4 Н), 8.36 (з, 1Н).
Синтез соединений примеров 128 и 130 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера 126.
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-Х-метилизоксазол-4-карботиоамида (пример 72)
Смесь соединения примера 19 0.37 г, 0.74 ммоль, реагента Лоуссона (0.30 г, 0.74 ммоль) и сухого диоксана (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1.5 ч. Растворитель упаривали в вакууме досуха и остаток кристаллизовали из этанола (20 мл).
Выход соединения 72: 0.28 г (73%), желтоватые кристаллы. Результат ЖХ/МС МН+: 516.3; 1Н ЯМР (ДМСО-й6; СС1д): 3.03 (й, 1=4.52 Гц, 3Н), 7.25 (ί, 1=8.53 Гц, 1Н), 7.38 (й, 1=8.03 Гц, 1Н), 7.48 - 7.57 (т, 2Н), 7.58 - 7.67 (т, 3Н), 8.05 (з, 1Н), 10.31 (й, 1=4.52 Гц, 1Н).
Синтез соединений примеров 76, 122, 123, ν125, 129, В-101 и В-102 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера 72. Результат ЖХ/МС МН+: 502.3.
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазола
- 23 027351
Этил 1-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат.
Этил 4,4,4-трифторацетоацетат (18.5 г, 77.34 ммоль) и диметилацеталь Ν,Ν-диметилформамида (9.21 г, 77.34 ммоль) растворяли в бензоле (10 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель упаривали и остаток дистиллировали, используя аппарат Кугельрора, с получением 12 г этил 2-((диметиламино)метилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата (выход 65 %). Фенилгидразин (2.62 г, 20.82 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (100 мл) и добавляли триэтиламин (2.9 мл, 20.82 ммоль). Раствор охлаждали до -10°С. В течение 1 ч по каплям добавляли раствор этил 2((диметиламино)метилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата (5 г, 20.82 ммоль) в 20 мл ТГФ. Смесь затем перемешивали в течение 30 мин при -10°С и затем 16 ч при комнатной температуре. Растворитель упаривали. Полученное масло растворяли в этилацетате и промывали раствором гидрокарбоната натрия и лимонной кислотой. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (80:20 РЕ:ЕЕ) с получением 2.8 г этил 1-(4фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (выход 44%).
К раствору 1.9243 г (10.2571 ммоль) оксима (Е)-1-(2-хлор-6-фторфенил)этанона в 30 мл сухого ТГФ под аргоном и при охлаждении ледяной баней добавляли по каплям 8 мл (2 экв.) н-бутиллития. 1.55 г (0.5 экв.) этил 1-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата растворяли в 5 мл сухого ТГФ и также добавляли в течение 5 мин. Раствор перемешивали в течение 15 мин при 0°С.
К этой реакционной смеси добавляли 40 мл соляной кислоты (10% раствор в воде). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Водный раствор три раза экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме, ТСХ (4:1 гексан:этилацетат) показывала несколько пятен примесей.
Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле смесью гексан:этилацетат 4:1 и получали 355 мг (выход от теории 48%) соединения 25. ЖХ/МС МН+ : 426.0; 1Н ЯМР (ДМСО-06; СС14): 7.17 (1Н, §, изоксазол); 7.42-7.71 (7Н, т, аром.); 8.48 (1Н, δ, пиразол).
Синтез (Е)-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(2-(диметиламино)винил)изоксазол-4-карбонитрила
К раствору 1.5 г (6,3389 ммоль) 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонитрила в 100 мл сухого толуола, добавляли 2.10 г (12.6779 ммоль) трет-бутокси-бис(диметиламино)метана. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме. Для кристаллизации остатка добавляли петролейный эфир. Продукт собирали путем фильтрования и получали 1.791 г (выход от теории: 95.9%) чистого продукта. Результат ЖХ/МС МН+: 292.0; 1Н ЯМР (ДМСО- ά6; СС14): 2.93 (3Н, δ, Ν-СЩ), 3.17 (3Н, δ, Ν-СЩ), 5.15-5.20 (1Н, ά, С2Н2), 7.747.78 (1Н, ά, С2Н2), 7.45-7.52 (1Н, άά, СН-аром.), 7.57-7.59 (1Н, ά, СН-аром.), 7.65-7.71 (1Н, ά, СН-аром.)
Синтез ^)-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ен-2-ил)изоксазол-4-карбонитрила
К раствору 0.5 г (1.7140 ммоль) (Е)-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(2-(диметиламино)винил)изоксазол4-карбонитрила в 20 мл сухого дихлорметана добавляли по каплям при охлаждении на ледяной бане 0.36 мл (2.5710 ммоль) трифторуксусный ангидрид. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. Позже смесь концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме, для кристаллизации продукта добавляли петролейный эфир и вещество собирали путем фильтрования с получением 0.625 г (выход от теории: 94%) чистого продукта. Результат ЖХ/МС МН+: 388.0; 1Н ЯМР (ДМСО-ά,,; СС14): 2,75 (3Н, δ, Ν- 24 027351
СН3), 3.46 (3Н, 8, Ν-СНз), 7.53-7.59 (1Н, άά, СН-аром.), 7-64-7.67 (1Н, ά, СН-аром.), 7.73-7.81 (1Н, ά, СНаром.), 8.23 (1Н, 8, СН).
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол4-карбонитрила (пример 49)
К раствору 0.1 г (0.2579 ммоль) (2)-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3оксобут-1-ен-2-ил)изоксазол-4-карбонитрила в сухом этаноле добавляли 0.0462 г (0.2579 ммоль) 3хлорфенилгидразина и 0.78 мл (0.2579 ммоль) ΌΙΡΕΆ. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме. Верхнее пятно выделяли с использованием препаративной тонкослойной хроматографии и получали 0.0037 г (выход от теории: 3.0%) чистого продукта - соединения 49. Результат ЖХ/МС МН+: 466.9; 1Н ЯМР (ДМСО-ά^ СС14): 7.73-7.97 (6Н, т, СН-аром.), 8.04 (1Н, 8, СН-аром.), 8.81 (1Н,8, СН-пираз.)
Синтез соединения примера 120 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера 49.
Синтез 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3 -хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)метилизоксазол-4-карботиоамида (пример 64)
К охлажденному (замороженному) раствору (Е)-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(2(диметиламино)винил)изоксазол-4-карбоксилата (85 мг, 0.26 ммоль) в смеси абсолютного диоксана (2.3 г) и основания Хюнига (156 мг, 1.20 ммоль) добавляли 2,2,3,3-тетрафторпропаноил хлорид (129 мг, 0.76 ммоль). Реакционную смесь (раствор) оставляли для расплавления и выдерживали в течение 1.5 ч при к.т. ТСХ в ЕЮЛС/С7Н16 9/1 показала отсутствие исходного вещества и один продукт. Раствор упаривали досуха, маслянистый остаток обрабатывали кипящим гексаном и концентрировали с получением чистого (Е)-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)-4,4,5,5-тетрафтор-3-оксопент-1-ен-2-ил)изоксазол-4-карбоксилата. Остаточный маслянистый (Е)-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)4.4.5.5- тетрафтор-3-оксопент-1-ен-2-ил)изоксазол-4-карбоксилат использовали для дальнейших реакций без дополнительной очистки. Обработка сырого (Е)-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)4.4.5.5- тетрафтор-3-оксопент-1-ен-2-ил)изоксазол-4-карбоксилата (116 мг) гидрохлоридом 3фторфенилгидразина (42 мг) в этаноле с помощью стандартных методик давала 96 мг (73%) чистого соединения 64. Результат ЖХ/МС МН+: 516.8; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ м.д. 3.55 - 3.78 (т, 13Н), 6.55-6.95 (т, 5Н), 7.24 - 7.53 (т, 20Н), 7.55 - 7.73 (т, 8Н), 8.33 (8, 4Н).
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изотиазол-4-карбоксилата (пример 137)
0.32 г 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоновой кислоты (0.70 ммоль) растворяли в водном растворе №ОН (20 мл воды + 0.115 г №ОН). К этому раствору при перемешивании и охлаждении (0-5°С) медленно и по каплям добавляли бром (0.34 г, 2.1 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 2 ч при 0-5°С и в течение 2 дней при к.т. Осадок отфильтровывали и суспендировали в 5% водном растворе №ОН (10 мл). После 2 ч перемешивания твердые вещества отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе с получением 0.15 г (0.30 ммоль, 42%) соединения 137 в виде белых кристаллов. Результат ЖХ/МС МН+: 505.7; 1Н ЯМР (ДМСО-ά^ СС14): 7.35 - 7.48 (т, 4Н), 7.52 (ά, 1=8.28 Гц, 1Н), 7.61 - 7.74 (т, 2 Н), 8.4 (8, 1Н).
Дополнительными примерами, которые получали по аналогии с протоколом примера 137, являются 140,144,145, В-23, В-24, В-25, В-26, В-27, В-28 и В-83.
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изотиазол-4-карбоксилата (пример 133)
- 25 027351
Раствор 102 мг (0.217 ммоль) 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоновой кислоты в 8 мл 8ОС12 нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Летучие компоненты полностью упаривали в вакууме. Остаток растворяли в 8 мл абсолютного диоксана и при перемешивании добавляли по каплям к смеси 825 мг ^Щ-ЩО и 6 мл абсолютного диоксана. ТСХ реакционной смеси показывала новый продукт с К меньше, чем у исходной кислоты в ЕЮАс/гептан, 1/1 и больше - в Е1ОАс/Е13Х. Летучие компоненты упаривали и к остатку добавляли воду для осаждения маслянистого розового твердого вещества. Воду удаляли, остаток промывали водой, затем обрабатывали 5 мл воды с 10 каплями АсОН и, в заключение, промывали водой.
Продукт частично экстрагировали кипящим гептаном (38 мг) и частично экстрагировали эфиром с дополнительной обработкой эфирного раствора гептаном (39 мг). Общий выход: 77 мг (73%) соединения 133. Результат ЖХ/МС МН+: 484.8; 1Н ЯМР (ДМСО-б6; СС14): 4.49 (2Н, з, ΝΗ2), 7.44-7.79 (7Н, т, СНаром.), 8.44 (1Н, з, СΗ-пираз.), 9.54 (1Н, з, ΝΗ).
Пример 134 синтезировали в соответствии с протоколом, описанным для примера 133.
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-ил)изоксазол4-амина (пример 117)
Соединение 133 (0.60 г, 1.24 ммоль) растворяли в смеси диоксана (20 мл), Н2О (5 мл), Ηί',Ί конц. (1 мл). По каплям при перемешивании и охлаждении (0-5°С) добавляли раствор ХаХО2 (0.532 г) в воде (10 мл). Через 30 мин перемешивания при этой температуре смесь выливали в лед (прибл. 50 г). Образовывался смолистый остаток сырого азида. После стояния в течение ночи в холодильнике супернатант декантировали. Остаток растворяли в смеси диоксана (20 мл) и воды (6 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Растворитель упаривали досуха в вакууме. Остаток растворяли в минимальном количестве хлороформа и чистый продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии (силикагель 0.040-0.100 мм, элюент - хлороформ, К£ & 0.3). Выход соединения 117: 0.324 г (0.73 ммоль, 59%) желтоватого твердого вещества. Результат ЖХ/МС МН+: 440.94; 1Н ЯМР (ДМСО-б6; СС14): 4.56 (2Н, з, ΝΗ2), 7.36-7.68 (7Н, т, СН-аром.), 8.36 (1Н, з, СΗ-пираз.)
Пример В-36 синтезировали в соответствии с протоколом, описанным для примера 117.
Синтез Х-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)ацетамида (пример 139)
Смесь соединения 117 (0.167 г, 0.38 ммоль) и уксусного ангидрида (3 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч (до отсутствия исходного амина согласно ТСХ). После охлаждения добавляли воду (15 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Супернатант удаляли из маслянистого осадка сырого продукта. Очистка с помощью колоночной хроматографии (силикагель 0.040-0.100 мм, элюент - хлороформ, К£ & 0.25) давала масло, которое отвердевает после обработки гексаном. Выход соединения 139: 0.112 г (0.23 ммоль, 61%) желтоватого твердого вещества. Результат ЖХ/МС МН+: 483.8; 1Н ЯМР (ДМСО-с16; СС14): 1.90 (з, 3Н), 7.28 (1, 1=8.66 Гц, 1Η), 7.33 - 7.46 (т, 4Н), 7.50 - 7.59 (т, 1Η), 7.59 7.68 (т, 1Η), 8.22 (з, 1Η), 9.55 (з, 1Η).
Пример В-39 синтезировали в соответствии с протоколом, описанным для примера 139.
Синтез Х-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)формамида (пример В-48)
- 26 027351
3-(2-Хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-амин (пример В-36) (40 мг, 0,1 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду. Получающийся осадок собирали, промывали водой и сушили в вакууме. Продукт очищали с помощью пТСХ (ЕЕ/РЕ 2:1) с получением 32 мг целевого продукта (пример В-48) (выход 75%). Результат ЖХ/МС МН+: 484,82; 1Н ЯМР (СЭС13): 6,63 (ί, 1Η), 7,22 (т, 1Η), 7.38-7.59 (т, 6Η), 8,02 (δ, 1Η), 8.22 (δ, 1Η).
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1-(3-фторфенил)-3-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-ил]изоксазол4-илформамида (пример 141)
Раствор 130 мг (0.295 ммоль) 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1-(3-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил]изоксазол-4-амина (пример 117) в смеси 1847 мг (17.4 ммоль) триметилового ортоэфира и 1660 мг (27.7 ммоль) уксусной кислоты перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Суспензию фильтровали и полученную белую твердую соль промывали на фильтре гексаном. Фильтраты объединяли и упаривали досуха. Остаток обрабатывали гексаном и экстракт очищали с помощью КХ на силикагеле, (элюент ЕЮЛе/гексан 1/1). Полученную фракцию чистого продукта (пример 141) упаривали с получением 50 мг светло-зеленоватого масла (выход 36%). Результат ЖХ/МС МН+: 469,04; 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-44): 7.29-7.35 (т, 1Η), 7.44 (δ, 3Н), 7.46-7.50 (т, 1Η), 7.57-7.67 (т, 2 Н), 7.72 (δ, 1Η), 8.26 (δ, 1Η).
N-{3-(2-хлορ-6-фτορфенил)-5-[1-(3-фτορфенил)-5-(τρифτορмеτил)-1Н-πиρазοл-4-ил]-1,2-οксазοл-4-
Смесь 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4амина (пример 117) (70 мг, 0.159 ммоль), диоксана (5 мл) и трифторуксусного ангидрида (50 мг) перемешивали при к.т. в течение ночи. Растворитель упаривали в вакууме и воду (5 мл) добавляли к остатку. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением 77 мг примера В-22 (выход 90.2%). 1Н ЯМР (ДМСО-О6, СС14): 7,37 (т, 4Η), 7,57 (т 2Η), 8,26 (δ, 1Η), 11,29 (δ, 1Η).
Синтез Д)-метил Х-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-ил)-2,2,2-трифторацетимидата (пример 136)
Смесь примера В-22 (30 мг, 0.056 ммоль), ацетона (5 мл), безводного К2СО3 (100 мг) и С'1131 (100 мг) перемешивали при к.т. в течение ночи. Неорганические соли отфильтровывали и промывали ацетоном. Фильтрат и промывочные жидкости объединяли и растворитель упаривали в вакууме с получением пример 136 в виде вязкой смолы (27 мг, 0.049 ммоль, 87.5%) в форме смеси Ζ и Е изомеров (В соответствии с 1Н ЯМР данные). 1Н ЯМР (ДМСО-О6, СС14): 3.24-3.36 (т, 3Η), 7.31-7.57 (т, 6Н), 7.58-7.75 (т 2Н), 8.23 (δ, 1Η).
Синтез Х'-ацетил-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4- 27 027351 ил)изоксазол-4-карбогидразида (пример 142)
К раствору 190 мг (0.393 ммоль) 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)изоксазол-4-карбогидразида (который синтезировали по аналогии с методикой, описанной для примера 133) в 5.8 мл абсолютного диоксана, добавляли 148 мг (1.885 ммоль) ацетилхлорида. Превращение было завершено в течение нескольких минут. Летучие компоненты упаривали, остаток повторно упаривали с этанолом. Остаток кристаллизовали из ЕЮАс - гептан с получением 175 мг (85%) соединения 142 в виде бледно-желтого порошка. Результат ЖХ/МС МН+: 526.06; 3Н-ЯМР (400МГц, метанол-д4) δ м.д.: 1.98 (3Н, δ, СН3), 7.25-7.32 (1Η, т, СН-аром.), 7.41-7.48 (3Н, т, СН-аром.), 7.54-7.61 (1Η, т, СН-аром.), 7.64-7.74 (1Н, т, СН-аром.), 8.63 (1Н, δ, СН-пираз.)
Синтез 5-(1-(2-аминофенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол4-карбоксилата (пример В-98)
3-(2-Хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-нитрофенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат (пример В-95) (100 мг, 0.19 ммоль) помещали в пробирку в присутстви уксусной кислоты (1.5 мл) в тетрагидрофуране (2 мл). Раствор перемешивали и последовательно при охлаждении льдом добавляли концентрированную соляную кислоту (0.03 мл, 0.19 ммоль) и цинк (80.9 мг, 1.24 ммоль). Смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 ч. С целью подщелачивания к реакционной смеси добавляли водный раствор аммиака (25%). Смесь затем экстрагировали с помощью этилацетата и органический слой промывали раствором соли, сушили над М§8О4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении.
Продукт (пример В-98) очищали с помощью пТСХ (С^Ср/МеОН 100/5) с получением 25 мг в виде коричневого/желтого масла (выход 27%). Результат ЖХ/МС МН+: 494,70; 'И ЯМР (СССР): 1.05 (ί, 3 Н), 3,80 (δ, 2Η), 4,18 (ц, 2Η), 6,85 (т, 2Η), 7,11-7,45 (т, 5Η), 8,23 (δ, 1Η).
Синтез 5-(1-(2-ацетамидофенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изок-
К раствору этил 5-(1-(2-аминофенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6фторфенил)изоксазол-4-карбоксилата (пример В-98) (21 мг, 0.04 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) добавляли уксусный ангидрид (4 мкл, 0.04 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой (3х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получающееся масло очищали с помощью ТСХ (ДХМ : МеОН 100:5) с получением 3 мг примера В-1 в виде желтоватого масла (выход 13 %). Результат ЖХ/МС МН+: 536,10; 1Η ЯМР (СЭС13): 1.05 (ί, 3 Н), 2,11 (δ, 3Н), 4,18 (ц, 2Н), 7,11-7,60 (т, 7Н), 8,33 (δ, 1Η).
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4ил]изоксазол-4-илкарбамата (пример 138)
- 28 027351
3-(2-Хлор-6-фторфенил)-5-[1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]изоксазол-4карбоновую кислоту (103 мг, 0.219 ммоль) растворяли в тионилхлориде (6 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Летучие компоненты упаривали в вакууме, остаток растворяли в абсолютном бензоле (~5 мл) и к раствору добавляли азид натрия (281 мг, 4.322) и 10 капель триэтиламина (рН < 7). Суспензию перемешивали в течение 3 ч. Летучие компоненты упаривали в вакууме и остаток обрабатывали 2 х 10 мл эфира. Эфирные экстракты упаривали с получением вязкого коричневого масла. К маслу добавляли метанол (~5 мл) и раствор выдерживали при к.т. в течение 1 дня. Летучие компоненты упаривали в вакууме и остаток обрабатывали 2 х 10 мл кипящего гептана с последующим упариванием растворителя, получая 55 мг сырого продукта. Колоночная хроматография на силикагеле (элюент ЕЮАе/гептан, 1/1 об./об.) давала чистый метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1-(3-фторфенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]изоксазол-4-илкарбамат (пример 138) (45 мг, 41%). Результат ЖХ/МС МН+: 498.
Метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1-(2-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]изоксазол-4-карбоксилат (пример 89).
А) Метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)-3-оксопроп-1-ен-2-ил)изоксазол-4карбоксилат
Метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)-3-оксопроп-1-ен-2-ил)изоксазол-4-карбоксилат синтезировали из метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(2-(диметиламино)винил)изоксазол-4-карбоксилата с использованием формилирования по Вильсмейеру по аналогии с ТейаНейгоп 1,е1Т 1988, 29, 2339.
В)
К раствору сырого метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[2-(диметиламино)-1-формилвинил]изоксазол4-карбоксилата (36 мг, 0.102 ммоль) в этаноле (460 мг) добавляли гидрохлорид 2-фторфенилгидразина (16 мг, 0.100 ммоль). Смесь нагревали до 55-60°С до тех пор, пока ТСХ образец не показал отсутствие исходного енамина. Раствор упаривали досуха в вакууме, остаток экстрагировали с помощью 3 х 10 мл кипящего гексана и гексановые экстракты объединяли и концентрировали и охлаждали до комнатной температуры. Кристаллизация давала 25 мг целевого продукта (пример 89) (выход 60%). Результат ЖХ/МС МН+: 416,05; 1Н ЯМР (СПС13): 3,67 (з, 3 Н), 7,30 (ΐ, 1Н), 7,45 (т, 4Н), 7,57 (т, 1Н), 7,93 (ΐ, 1Н), 8,50 (з, 1Н), 9,13 (з, 1Н).
Дополнительными примерами, которые получали по аналогии с протоколом примера 89, являются 115 и В-21.
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-{[1-(4-метоксикарбонил-3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил)-5трифторметил-1Н-пиразол-4-ил]}-изоксазол-4-карбоксилата (пример 131)
- 29 027351
A) Метил 5-хлор-3-(4-хлорфенил)изоксазол-4-карбоксилат.
Суспензию метил 3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидроизоксазол-4-карбоксилата (518 мг, 2.04 ммоль; элемент структуры является доступным для приобретения) в РОС13 (3 мл) охлаждали до 0-5°С и при перемешивании, по каплям добавляли Εΐ3Ν (0.3 мл). Получающуюся смесь нагревали до 100-110°С и перемешивали при этой температуре в течение 2-2.5 ч, охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и нейтрализовали водным ΝαΟΗ (10%). Продукт экстрагировали эфиром и очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан:ЕЮАе 25:2) с получением 320 мг желтого твердого вещества. Выход 57%. Ή ЯМР (ДМСО-О6, СС14): 3.79 (3Н, δ, ОСН3), 7.50 (2Н, АВ-сист., СН-аром.), 7.65 (2Н, АВ-сист., СН-аром.).
B) Метил 3-(4-хлорфенил)-5-гидразиноизоксазол-4-карбоксилат.
К охлажденному льдом раствору гидразингидрата в МеОН (0.3 мл в 5 мл) по каплям добавляли метил 5-хлор-3-(4-хлорфенил)изоксазол-4-карбоксилат (0.3 г, 1.1 ммоль), растворенный в СН2С12 (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и половину растворителя упаривали. Продукт отфильтровывали, промывали холодным метанолом и сушили с получением 227 мг (77%) 5гидразиноизоксазола. Ή ЯМР (ДМСО-О6, СС14): 3.1 (3Н, Ьз, NΗ+Η2Ο), 3.64 (3Н, δ, ОСН3), 4.65 (2Н, Ьз, Ν^), 7.43 (2Н, АВ-сист., СН-аром.), 7.60 (2Н, АВ-сист., СН-аром.).
C) Метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-{[1-(4-метоксикарбонил-3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил)-5трифторметил-1 Н-пиразол-4-ил]} -изоксазол-4-карбоксилат (пример 131).
Смесь метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ен-2ил)изоксазол-4-карбоксилата (157 мг, 0.37 ммоль) и метил 3-(4-хлорфенил)-5-гидразиноизоксазол-4карбоксилата (0.1 г, 0.37 ммоль) в этаноле (1 мл) нагревали при 60°С в течение 5 ч, раствор упаривали и продукт кристаллизовали из метанола с получением 86 мг (37%) примера 131. *Н ЯМР (ДМСО-О6, СС14): 3.69 (3Н, δ, ОСН3), 3.71 (3Н, δ, ОСН3), 7.35 (1Н, άά, СН-аром.), 7.47 (1Н, ά, СН-аром.), 7.57 (2Н, АВ-сист., СН-аром.), 7.63 (1Н, т, СН-аром.), 7.84 (2Н, АВ-сист., СН-аром.), 8.74 (1Н, δ, СН пиразол.).
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(5-(этоксикарбонил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол4-карбоксилатных производных: примеры 6, 8, 9, 10, 13, 15, 26, 29, 34, 35, 38, 39, 40, 41 и 45
Исходя из метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)-4-этокси-3,4-диоксобут-1-ен-2ил)изоксазол-4-карбоксилата, который является доступным для приобретения от Вюпе! ΚβδβαΓοΗ 1п1егтеάίαΐβδ, пиразольное кольцо создают с использованием по-разному замещенных арилгидразинов, как описано в примере 11.
Синтез соединений иллюстративных примеров описан следующим образом.
Общая методика получения 5-метилизоксазол-4-карбоксилата, в качестве примера показанная для этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксаз6л-4-карбоксилата
- 30 027351
К перемешиваемой смеси альдегида А (5 г, 31,5 ммоль), этанола (10 мл), льда и воды (30 мл) и гидрохлорида гидроксиламина (2.8 г, 40.3 ммоль) добавляли водный раствор №О11 (3.6 г, 90 ммоль в 5 мл воды). Смесь перемешивали в течение часа и экстрагировали с помощью 40 мл эфира для удаления загрязнений. Водный слой нейтрализовали с помощью НС1 и экстрагировали эфиром (2x50 мл). Экстракты сушили над №2ЗО4 и упаривали с получением 5.19 г оксима В (выход 93%).
К раствору альдоксима В (2 г, 11.5 ммоль) в 10 мл ДМФА при комнатной температуре добавляли 0.23 г (1.72 ммоль) Ν-хлорсукцинимида ^С8). сухой хлороводород барботировали в ДМФА раствор до тех пор, пока температура реакции не поднялась до 35°С. Затем добавляли частями 1.31 г (9.8 ммоль) NСЗ, температуру выдерживали на уровне 35-45°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в 30 мл льда и экстрагировали с помощью эфира. Объединенные экстракты сушили и упаривали с получением 2.5 г гидроксамоилхлорида С в виде желтого масла.
Раствор этилнатрийацетоацетата [из натрия (0.3 г, 13 ммоль), сухого этанола (10 мл) и этилацетоацетата (1.7 г, 13 ммоль)] медленно добавляли к перемешиваемому раствору гидроксамоилхлорида С (2.5 г, 12 ммоль) в 20 мл эфира при 0-3°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи и растворитель упаривали в вакууме. Остаток вносили в воду и эфир, эфирный экстракт упаривали и продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан) с получением 2.2 г изоксазольного производного Ό в виде бесцветного масла.
Этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат, масло, выход 67% Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 283.95.
1Н ЯМР (дМСО-Э6, СС14): 1.06 (3Н, ί, СН3), 2.78 (3Н, з, СН3), 4.09 (2Н, ς, СН2), 7.26 (1Н, ί, СНаром.), 7.39 (1Н б, СН-аром.), 7.55 (1Н, т, СН-аром.).
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(2-(диметиламино)винил)изоксазол-4-карбоксилата
К раствору 0.1 г (0.3708 ммоль) метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилата в 10 мл сухого толуола, добавляли 0.15 мл (0.7417 ммоль) трет-бутокси-бис(диметиламино)метана (реагент Бредерека). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме. К маслянистому остатку добавляли петролейный эфир, в результате чего формировался кристаллический продукт. Продукт собирали путем фильтрования и получали 0.070 г (выход от теории: 58%) винилизоксазольного производного.
Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 325.0; 1Н ЯМР (ДМСОЧ; СС1д): 3.02 (6Н, з, Ν-СНэ), 3.53 (3Н, з, СН3), 5.54-5.58 (1Н, б, СН), 7.72-7.76 (1Н, б, СН), 7.32-7.38 (1Н, бб, СН-аром.), 7.44-7.47 (1Н, б, СН-аром.), 7.567.58 (1Н, б, СН-аром.)
(диметиламино)винил]изоксазол-4-карбоксилата в 20 мл сухого дихлорметана при охлаждении на ледяной бане добавляли по каплям 0.32 мл (2.309 ммоль) трифторуксусного ангидрида. Реакционную смесь
- 31 027351 перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Позже смесь концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме. Маслянистый остаток кристаллизовали из петролейного эфира и продукт собирали путем фильтрования с получением 0.604 г (выход от теории: 94%) 5-(1-(диметиламино)-4,4,4трифтор-3-оксобут-1-ен-2-ил)изоксазольного производного. Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 420.9; 1Н ЯМР (ДМСО-а6; СС14): 2.63 (3Н, δ, Ы-СН3), 3.40 (3Н, δ, Ы-СН3), 3,59 (3Н, δ, СН3), 7.40-7.46 (1Н, άά, СН-аром.), 7.51-7.55 (1Н, ά, СН-аром.), 7.64-7.66 (1Н, ά, СН-аром.), 8.12 (1Н^,СН).
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилата
К раствору 0.5047 г (1.1994 ммоль) метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)-4,4,4трифтор-3-оксобут-1-ен-2-ил)изоксазол-4-карбоксилата в сухом этаноле добавляли 0.1790 г (0.9995 ммоль) 3-хлорфенилгидразина и 0.17 мл (0.9995 ммоль) Ы,Ы-диизопропилэтиламина (Ώ^ΕΑ). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Продукт выделяли с использованием колоночной хроматографии (петролейный эфир:диэтиловый эфир 80:20) и получали 0.305 г (выход от теории: 61%) пиразолил-изоксазольного производного. Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 499.9; 1Н ЯМР (ДМСОά6; СС14): 3.66 (3Н, δ, СН3), 7.45-7.50 (1Н, άά, СН-аром.), 7.55-7.58 (1Н, ά, СН-аром.), 7.65-7.77 (1Н, ά, СНаром.), 7.65-7.77 (1Н, άά, СН-аром. фенилгидразин), 7.65-7.77 (1Н, ά, СН-аром. фенилгидразин), 7.85 (1Н, δ, СН-аром. фенилгидразин), 8,56 (1Н, δ, 1-пиразол).
Синтез (Е)-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(2-(диметиламино)винил)изоксазол-4-карбонитрила
К раствору 1.5 г (6,3389 ммоль) 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонитрила в 100 мл сухого толуола, добавляли 2.10 г (12.6779 ммоль) трет-бутокси-бис(диметиламино)метана (реагент Бредерека). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме. К сырому веществу добавляли петролейный эфир для инициирования кристаллизации продукта. Продукт собирали путем фильтрования и получали 1.791 г (выход от теории: 95.9%) винилизоксазольного производного. Результат ЖХ/МС МН+: 292.0; 1Н ЯМР (ДМСОά6; СС14): 2.93 (3Н, δ, Ы-СН3), 3.17 (3Н, δ, Ы-СН3), 5.15-5.20 (1Н, ά, С2Н2), 7.74-7.78 (1Н, ά , С2Н2), 7.45-7.52 (1Н, άά, СН-аром.), 7.57-7.59 (1Н, ά, СН-аром.), 7.65-7.71 (1Н, ά, СН-аром.).
Синтез Х)-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ен-2-ил)изоксазол-4-карбонитрила
К раствору 0.5 г (1.714 ммоль) (Е)-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(2-(диметиламино)винил)изоксазол-4карбонитрила в 20 мл сухого дихлорметана при охлаждении на ледяной бане добавляли по каплям 0.36 мл (2.571 ммоль) трифторуксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. Позже смесь концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме. К сырому веществу добавляли петролейный эфир для инициирования кристаллизации продукта, который собирали путем фильтрования с получением 0.625 г (выход от теории: 94%) 5-(1-(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ен-2ил)изоксазольного производного. Результат ЖХ/МС МН+: 388.0; 1Н ЯМР (ДМСО^6; СС14): 2,75 (3Н, δ, Ы-СН3), 3.46 (3Н, δ, Ы-СН3), 7.53-7.59 (1Н, άά, СН-аром.), 7-64-7.67 (1Н, ά, СН-аром.), 7.73-7.81 (1Н, ά, СН-аром.), 8.23 (1Н, δ, СН).
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол4-карбонитрила
- 32 027351
К раствору 0.1 г (0.2579 ммоль) (7)-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3оксобут-1-ен-2-ил)изоксазол-4-карбонитрила в сухом этаноле добавляли 0.0462 г (0.2579 ммоль) 3хлорфенилгидразина и 0.78 мл (0.2579 ммоль) ϋΙΡΕΆ. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме. Очистки достигали с использованием пТСХ и получали 0.0037 г (выход от теории: 3.0%) пиразолил-изоксазольного производного. Результат ЖХ/МС МН+: 466.9; 1Н ЯМР (ДМСО-б6; СС14): 7.73-7.97 (6Н, т, СН-аром.), 8.04 (1Н, 8, СН-аром.), 8.81 (1Н, 8, СН-пираз.).
Синтез 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3 -хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-4-( 1Ηтетразол-5-ил)изоксазола (пример 1-3)
К раствору 0.115 г (0.246 ммоль) цианоизоксазола в 10 мл сухого ДМФА добавляли 0.080 г (1.231 ммоль) азида натрия и 0,065 г (1.231 ммоль) хлорида аммония. Смесь перемешивали в течение 4 ч при 90°С. Смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали ацетонитрилом. Фильтрат упаривали в вакууме. Коричневый, маслянистый остаток очищали с помощью пТСХ (петролейный эфир:этилацетат 80:20 + 5% уксусной кислоты) и сушили в вакууме с получением 49 мг (61%) примера 1-3. Результат ЖХ/МС МН+: 509,71; 1Н ЯМР (ДМСО-б6; СС14): 7.42-7.48 (1Н, ΐ, СН-аром.), 7.51-7.534 (1Н, б, СН-аром.), 7.637.55 (4Η, т, СН-аром.), 7.81 (1Η, 8, СН-аром.), 8.58 (1Η, 8 СН-пираз.).
Примеры Ι-1 и Ι-2 синтезировали аналогично.
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-(тиазол-
NаΟΗ (2.0 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Этанол упаривали в вакууме и значение рН основного раствора устанавливали на 2 путем добавления соляной кислоты (10% водн.). Кислый раствор экстрагировали с помощью этилацетата. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме и остаток сушили в вакууме с получением 6.0 г (89%) соответствующей карбоновой кислоты.
К раствору 6.0 г (12.34 ммоль) карбоновой кислоты и 1.98 г (37.021 ммоль) аммонийхлорида в 20 мл сухого ОМА добавляли 9.36 г (24.681 ммоль) ΗΒΤυ и 6.45 мл (37.021 ммоль) Э1РЕА. Смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. К реакционной смеси добавляли этилацетат и смесь дважды промывали гидрокарбонатом натрия (5%, водн.) и лимонной кислотой (5%, водн.). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Маслянистый остаток становился твердым при высушивании в вакууме. Твердое вещество промывали петролейным эфиром, отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 5.37 г (90%) соответствующего карбоксамида.
К раствору 5.355 г (11.036 ммоль) карбоксамида в 20 мл сухого диоксана добавляли 4.463 г (11.036 ммоль) реагент Лоуссона. Смесь перемешивали в течение 4 ч с обратным холодильником. Затем растворитель удаляли в вакууме. Маслянистый остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир:этилацетат 80:20) с получением 1.716 г (31%) соответствующего карботиоамида. К раствору 1.022 г (2.039 ммоль) карботиоамида в 20 мл сухого ДМФА добавляли 0.5 мл (4.077 ммоль) 1,2дихлорэтил-этилового простого эфира. Смесь перемешивали 2 ч при 90°С и затем 2 ч при 130°С. Растворитель удаляли в вакууме и маслянистый остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (пет- 33 027351 ролейный эфир:этилацетат 80:20) с получением 180 мг (17%) примера 1-5. Результат ЖХ/МС МН+: 524,9; 2Н ЯМР (ДМСО-й6; СС1д): δ 7.47-7.53 (1Н, ί, СН-аром.), 7.58-7.60 (1Н, й СН-аром.),7.65-7.66 (1Н, й, СНаром.), 7.65-7.67 (1Н, й, СН-аром.), 7.71-7.73 (1Н, ί, СН-аром.), 7.74-7.75 (1Н, й СН-аром.), 7.74-7.75 (1Н, з, СН-тиаз.), 7.83 (1Н, з, СН-аром.), 7.84-7.85 (1Н, з, СН-тиаз.), 7.59 (1Н, з, СН-пираз.).
Альтернативный путь был осуществлен для примеров ГО-29 и ГО-30 и в качестве примера показан для ГО-29
3-(2-Хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоновую кислоту (100 мг, 0.21 ммоль), хлорид аммония (10 мг, 0.21 ммоль), НОВ1 (27.8 мг, 0.21 ммоль) и 1Т)О (38.3 мг, 0.25 ммоль) растворяли в 2 мл сухого ДМФА. Добавляли Ν-метилморфолин (104.2 мкл, 2.1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. ДМФА удаляли путем упаривания. Добавляли водный раствор водной 5% лимонной кислоты. Осадок отфильтровывали и сушили. Смесь очищали с помощью пТСХ (СН2С1/МеОН 95/5) с получением 50 мг (выход 50 %) соответствующего карбоксамида. Стадию с реагентом Лоуссона выполняли, как описано в рамках синтеза примера 1-5. К раствору 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-хлорфенил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карботиоамида (15 мг, 0.03 ммоль) в 0.5 мл этанола добавляли 2хлорацетальдегида (0.046 мл, 0.4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 48 ч при 85°С. Смесь концентрировали, разбавляли дихлорметаном и промывали водой (3х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получающееся масло очищали с помощью пТСХ (ДХМ : МеОН 100:5) с получением 10.4 мг примера ГО-29 в виде желтого масла (выход 66%). Результат ЖХ/МС МН+: 524,57; 2Н ЯМР (СЭС13): δ 7,11 (т, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,33-7,42 (т, 6Н), 7,52 (т, 1Н), 8,37 (з, 1Н).
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2,4-дифторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилата (пример Ι-4)
3-(2-Хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карботиоамид (50.0 мг, 0.100 ммоль) и хлорацетон (0.04 мл 0.5 ммоль) растворяли в 10 мл сухого этанола. Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Очистки продукта достигали с помощью пТСХ (петролейный эфир:этилацетат 80:20). Высушивание в высоком вакууме давало 20 мг (37%) примера 1-4 в виде бесцветного масла. Результат ЖХ/МС МН+: 538,76.
2Н ЯМР (ДМСО-й6; СС1д): 2.32 (з, 1Н, СН3), 6.72 (з, 1Н, СН-тиаз.), 7.04-7.52 (т,7Н, аром.), 8.33 (з, 1Н, СН-пираз.).
Синтез 4-бром-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазола
0.32 г (0.70 ммоль) карбоновой кислоты растворяли в водн. растворе №О11 (20 мл воды + 0.115 г №О11). К этому раствору при перемешивании и охлаждении (0-5°С) медленно и по каплям добавляли бром (0.34 г, 2.1 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 2 ч при 0-5°С и в течение 2 дней при к.т.
- 34 027351
Осадок отфильтровывали и суспендировали в 5% водн. растворе \аО11 (10 мл). После 2 ч перемешивания твердые вещества отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме с получением 0.15 г (0.30 ммоль, 42%) бромированного изоксазола в виде белых кристаллов. Результат ЖХ/МС МН+: 505.7; 1Н ЯМР (ДМСО-ά^ СС14): 7.35 - 7.48 (т, 4Н), 7.52 (ά, 1=8.28 Гц, 1Н), 7.61 - 7.74 (т, 2Н), 8.4 (δ, 1Н).
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изотиазол-4-карбоксилата (пример 1-7)
Раствор 102 мг (0.217 ммоль) карбоновой кислоты в 8 мл ЗОС12 нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Летучие компоненты полностью упаривали в вакууме. Остаток растворяли в 8 мл абсолютного диоксана и добавляли по каплям к перемешиваемой смеси 825 мг ^Нд-ЩО и 6 мл абсолютного диоксана. Летучие компоненты упаривали, для осаждения маслянистого розового твердого вещества добавляли немного воды. Воду удаляли, остаток промывали водой, затем обрабатывали 5 мл воды с 10 каплями АсОН и в заключение промывали водой. Продукт частично экстрагировали кипящим гептаном (38 мг) и частично экстрагировали эфиром с последующей обработкой эфирного раствора гептаном (39 мг). Гидразид получали с общим выходом 77 мг (73%).
Раствор гидразида (125 мг, 0.258 ммоль) в 2.0 мл метилового ортоэфира нагревали до температуры кипения и немедленно охлаждали до к.т. Затем добавляли дополнительные 2 мл метилового ортоэфира и раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1.5 дней. Избыток ортоэфира упаривали, остаток обрабатывали кипящим гептаном и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент ЕЮАе/гептан 1/3 - 1/1), фракции с чистым продуктом объединяли и упаривали с получением 47 мг (37%) примера 1-7. Результат ЖХ/МС МН+: 494.8; 1Н ЯМР (ДМСОЛ6; СС14): 7.20 (ΐά, 1=8.53, 0.75 Гц, 1Н), 7.24 - 7.44 (т, 5Н), 7.47 - 7.59 (т, 2Н), 8.35 (δ, 1н), 8.40 (δ, 1Н).
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-(оксазол5-ил)изоксазола (пример 1-8)
К раствору 10.8 г (22.2 ммоль) карбоновой кислоты, 2.17 г (1 экв.) N,Ο-диметилгидроксиламина и 8.42 г (1 экв.) НВТи в ДМФА добавляли 3.68 мл ΌΙΡΕΑ. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали с помощью гидрокарбоната натрия (5%, водн.) и лимонной кислоты (5%, водн.). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. Продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии (6:4 петролейный эфир:этилацетат). Получающийся продукт - амид Вайнреба сушили в вакууме с получением 2.28 г (19%). К охлажденному льдом раствору 1.0 г (1,8895 ммоль) амида Вайнреба в сухом ТГФ 0.95 мл (0.5 экв. = 2 экв. Н) добавляли алюмогидрид лития. После перемешивания в течение 30 мин, ТСХ (4:1 петролейный эфир:этилацетат) не показывала более эдукта. Для гашения остающегося алюмогидрида лития к смеси осторожно добавляли лед. Для дополнительной очистки раствор разбавляли этилацетатом и три раза экстрагировали гидрокарбонатом натрия (5%, водн.) и лимонной кислотой (5%, водн.). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. Получающийся альдегид сушили в вакууме с получением 520 мг (58%). К раствору 0.5 г (1.0634 ммоль) альдегида в сухом метаноле (10 мл) под аргоном осторожно добавляли 5 мл метанолата натрия (из 83 мг натрия в 5 мл сухого метанола). После перемешивания в течение 5 мин при к.т. пошаго- 35 027351 во добавляли 0.25 г (1.2 экв.) То8М1С. Смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч. Продукт примера 1-8 выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ/МС с получением 128 мг (24%). Результат ЖХ/МС МН+: 508.78 1Н ЯМР (ДМСО-б6; СС14): 6.92 (1Н, 8, СН-оксазол), 7.49-7.78 (6Н, т, СНаром.), 7.87 (1Н, 8, СН-аром.), 8.41 (1Н, 8, СН-оксазол.), 8.50 (1Н, 8, СН-пираз.).
Альтернативный путь был осуществлен для примеров 1В-28, 1В-32 и 1В-33 и в качестве примера показан для 1В-28
3-(2-Хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоновую кислоту (0.3 г, 0.64 ммоль), НО-диметилгидроксиламин (0.062 г, 0.64 ммоль), НОВ1 (0.082 г, 0.064 ммоль) и 1Х)С1 (0.118 г, 0.76 ммоль) растворяли в 3 мл сухого ДМФА. Добавляли Νметилморфолин (104 мкл, 6.4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ДМФА удаляли путем упаривания. Добавляли водный раствор 5% лимонной кислоты. Осадок отфильтровывали и сушили. Продукт очищали с помощью пТСХ (РЕ/ЕЕ 7/3) с получением амида Вайнреба в виде оранжевого твердого вещества (149 мг, выход 45%). Последующие стадии выполняли, как описано для примера синтеза 1-8. В рамках последней стадии этого пути синтеза в подобных превращениях наблюдалось образование побочных продуктов в некоторых случаях в результате замены ароматического заместителя - фтора на метанолат, что приводит к примерам 1В-31 и 1В-34.
Синтез 2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)тиазол-4-ола (пример 1-9)
Смесь 0.145 г (0.03 ммоль) вышеуказанного тиоамида, 0.60 г (0.42 ммоль) бромуксусной кислоты и 5 мл толуола нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем реакционная смесь упаривали в вакууме. Вязкое масло промывали водой и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя СС14, затем СНС13/СС14 (1:1, об./об.) в качестве элюентов. Выход стеклообразного вещества примера 1-9 составлял 0.063 г (40%). Результат ЖХ/МС МН+: 525.01; 1Н ЯМР (ДМСО-б6; СС14): 7.607.94 (7Н, т, СН-аром.), 8.62 (1Н, 8, СН-пираз.), 8.84 (1Н, 8, СН-тиазол), 10.81 (1Н, 8, ОН).
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-(4метокситиазол-2-ил)изоксазола (пример 1-10)
К перемешиваемому раствору 52 мг (0.1 ммоль) гидроксилтиазола (пример 1-9) в 5 мл диоксана добавляли поочередно небольшими порциями 0.140 г (1.0 ммоль) СН31 и раствор 40 мг (1.0 ммоль) №О11 в 1 мл воды. рН необходимо было поддерживать на значении 8-9, а температуру равной 40-50°С. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 40-50°С, разбавляли с помощью 15 мл воды, нейтрализовали с помощью НС1 до рН 6-7. Вязкое масло экстрагировали с помощью СС14, сушили Мд8О4 и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя СС14, затем СНС13/СС14 (1:1,
- 36 027351 об./об.) в качестве элюентов. Выход стеклообразного вещества примера Ы10 составлял 20 мг (37%). Результат ЖХ/МС МН+: 539.03; 1Н ЯМР (ДМСО-а6; СС14): 3.73 (3Н, 8, СН3), 6.59 (1Н, 8, СН-тиазол), 7.527.78 (7Н, т, СН-аром.), 8.62 (1Н, 8, СН-пираз.)
Синтез 2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изокса-
Раствор 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]изоксазол4-карбогидразида (66 мг, 0.137 ммоль) в уксусном ангидриде (3.5 г) выдерживали в запаянной трубке при 140°С в течение 18 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток повторно упаривали с этанолом и обрабатывали кипящим гептаном. Концентрирование и охлаждение гептанового экстракта давало твердое вещество. Колоночная хроматография на силикагеле (элюент ЕЮН/гептан, 1/1) давала 40 мг (58%) бесцветного порошка примера I-11. Результат ЖХ/МС МН+: 508.05 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) δ м.д. 2.44 (8, 3Н), 7.28 - 7.35 (т, 1Н), 7.41 - 7.49 (т, 3Н), 7.69 (8, 3Н), 8.48 (а, 1=0.50 Гц, 1Н).
Альтернативно, реакция может быть выполнена при микроволновом облучении, как осуществлено для примеров Ю-4, Ю-10, Ю-18, Ю-19 и Ю-26 и в качестве примера показано для Ю-4
Подобную смесь, образованную в рамках примера синтеза Ы1, состоящую из гидразида в уксусном ангидриде, нагревали при микроволновом облучении при 140°С в течение 6 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью пТСХ (ЕЕ/РЕ 1:1).
Синтез N-(3-(4-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)изоксазол-5-ил)-5-(три-
5-(1-(3-Ацетамидофенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4карбоновую кислоту (100 мг, 0.196 ммоль), ацетгидразид (16.0 мг, 0.216 ммоль) и НАТи (97.1 мг, 0.255 ммоль) растворяли в ТГФ (2.00 мл). Добавляли ОЮЕА (268 мкл, 0.589 ммоль) и получающуюся смесь перемешивали при к.т. в течение 3.5 ч. Добавляли дополнительный ацетгидразид (160 мг) и НАТи (100 мг) и перемешивание продолжали при к.т. в течение 19 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью СН2С12 (40 мл) и промывали 1н. водн. НС1 (1 х 20 мл) и водой (2 х 20 мл). Объединенные водные слои повторно экстрагировали с помощью СН2С1 (20 мл) и объединенные органические слои сушили над ХюВО) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью пТСХ (ЕЮАе/МеОН = 9:1) с получением 34 мг промежуточного соединения в виде коричневого масла (выход 31 %).
Промежуточное соединение N-(3-(4-(4-(2-ацетилгидразинкарбонил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)ацетамид (25.0 мг, 0.044 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (1.50 мл). Добавляли уксусный ангидрид (104 мкл, 1.1 ммоль) и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи до 140°С в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали с помощью СН2С12 (3 х 20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл), сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме.
Остаток очищали с помощью пТСХ (СН2С12/МеОН = 9:1) с получением 2.6 мг примера Ю-11 в виде желтого твердого вещества (выход 8%). Результат ЖХ/МС МН+: 546,87; 1Н ЯМР (МеОЭ): δ м.д.: 2,05 (8, 3Н), 2,33 (8, 3Н), 7,20 (т, 2Н), 7,33-7,61 (т, 4Н), 7,93 (8, 1Н), 8,39 (8, 1Н).
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-(1-(пиридин-4-ил)-5-(трифтор- 37 027351 метил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазола (пример ΙΒ-22)
о
К раствору 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбогидразида (0.03 г, 0.06 ммоль) в уксусной кислоте (0.03 мл) добавляли уксусный ангидрид (0.01 мл, 0.06 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 29 мг промежуточного соединения в виде коричневого масла. К раствору №-ацетил-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбогидразида (0.029 мг, 0.01 ммоль) в диоксане (1.5 мл) добавляли реагент Лоуссона (23.1 мг, 0.01 ммоль). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь затем разбавляли дихлорметаном и промывали водой (3х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.
Продукт очищали с помощью пТСХ (СЩСЦМеОН 100:5) с получением 7.7 мг примера ΙΒ-22 в виде масла (выход 26%). Результат ЖХ/МС МН+: 506,69; 1Н ЯМР (СЭС13): δ м.д.: 2,27 (δ, 3Н), 7,18 (т, 1Η),
7,30 (й, 1Η), 7,36 (т, 2Η), 7,57 (т, 1Η), 8,00 (δ, 1Η), 8,41 (й, Ш),8,58(й, 1Η).
Примеры ΙΒ-20, ΙΒ-21, ΙΒ-23, ΙΒ-27 и ΙΒ-3 синтезировали аналогично примеру ΙΒ-22.
Синтез Ν-(3-(4-(3 -(2-хлор-6-фторфенил)-4-(5 -метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)изоксазол-5 -ил)-5 -(три-
Обработка N-(3-(4-(4-(2-ацетилгидρазинкаρбοнил)-3-(2-хлορ-6-фтορфенил)изοксазοл-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)ацетамида реагентом Лоуссона в соответствии с методикой, описанной для примера ΙΒ-22, привела к образованию тиадиазола, но одновременно к образованию тиоамида в арильном заместителе на пиразольном кольце. Для регенерации ацетиламино заместителя, Ν-(3(4-(3 -(2-хлор-6-фторфенил)-4-(5 -метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)изоксазол-5 -ил)-5-(трифторметил)-1 Нпиразол-1-ил)фенил)этантиоамид (19.0 мг, 0.032 ммоль) растворяли в СЩС12 (2.0 мл). Добавляли 3хлорпероксибензойную кислоту (70%, 16.2 мг, 0.065 ммоль) и получающуюся смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщ. Ма25О3 (10 мл) и энергично перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли насыщ. NаΗСΟ3 (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью СЩС12 (3х 15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным NаΗСΟ3 (10 мл), сушили над Nа2δΟ4 и концентрировали в вакууме.
Остаток очищали с помощью пТСХ (СЩС^/МеОН = 95:5) с получением 10.2 мг желтого твердого вещества (выход 37 %). Результат ЖХ/МС МН+: 562,75; 1НЯМР (СЭС13): δ м.д.: 2,10 (δ, 3Н), 2,62 (δ, 3Н), 7,11 (ί, 1Η), 7,33 (й, 1Η), 7,35-7,48 (т, 2Η), 7,65 (т, 3Η), 8,21 (δ, 1Η).
Синтез 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5 -(трифторметил)-Ш-пиразол-4-ил)-4-(5 -метил1,3,4-тиадиазол-2-ил)изоксазол (пример Ι-12)
3.44 г (7.3 ммоль) 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоновой кислоты растворяли в 19 мл ДМФА. При к.т. добавляли 2.92 г (7.7 ммоль) ΗΒΤυ и 6.06 мл (36.65 ммоль) ΌΙΡΕΑ. После 20 мин. перемешивания при к.т. добавляли 1.63 г (22 ммоль) гидразида уксусной кислоты и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (60 мл) и промывали 60 мл воды. Водный слой повторно экстрагировали с помощью ЕЕ и объединенные органические слои сушили над Мд5О4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пТСХ (СЩС^/МеОН 95/5) с получением 1.3 г промежу- 38 027351 точного соединения в виде оранжевого твердого вещества (выход 34%). Образование тиадиазола из промежуточного соединения достигалось с использованием реагента Лоуссона в соответствии с методикой, описанной для примера Ш-22.
Синтез 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3 -хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-4-( 1,3,4тиадиазол-2-ил)изоксазола (пример Ш-8)
3-(2-Хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбогидразид (85 мг, 0.2 ммоль) обрабатывали муравьиной кислотой (6.4 мкл, 0.2 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 72 ч. К реакционной смеси добавляли воду, получающийся осадок собирали, промывали водой и сушили в вакууме с получением 61 мг промежуточного соединения в виде бесцветного твердого вещества. К раствору промежуточного соединения 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-№-формилизоксазол-4-карбогидразида (20 мг, 0.038 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли реагент Лоуссона (0.033 мл, 0.1 ммоль). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой (3х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью пТСХ (ЕЕ/РЕ 1:1) с получением 6 мг примера Ш-8 в виде бесцветного твердого вещества (выход 31 %). Результат ЖХ/МС МН+: 525,72; 1Н ЯМР (МеОО): δ 7,35 (ΐ, 1Н), 7,49 (й, 1Н), 7,59-7,71 (т, 5Н), 8,37 (з, 1Н), 9,38 (з, 1Н).
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-(фуран-
В пробирку загружали 4-бром-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)изоксазол (30 мг, 0.06 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0.010 г), 1.5 мл 1,2диметоксиэтан и продували аргоном. Затем добавляли фуран-3-илбороновую кислоту (0.012 г, 0.1 ммоль) и водный раствор карбоната цезия (0.05 г в 0.2 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении до 100°С в течение 2 ч. Растворитель упаривали и продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии (гексан: этилацетат 25 : 1) с получением 5 мг (17%) желтоватого твердого вещества примера ^13. В качестве главной побочной реакции, наблюдали гидродебромирование. Результат ЖХ/МС МН+: 492.05; 1Н ЯМР (СПС13; СС14): 6.18 (1Н, т, СН-фурил), 7.12-7.53 (9Н, т, СН-аром.+ СН-фурил), 7.91 (1Н, з, СН-пираз.)
Пример Е17 получали по аналогии с примером ^13.
Подобную методику применяли для синтеза примеров ^14, Ш-6, Ш-7, Ш-9 и Ш-24, заменяя только тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) на дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (для примера 1-14) и для примеров Ш-6, Ш-7, Ш-9 и Ш-24 также заменяя водный раствор карбоната цезия водным раствором карбоната натрия.
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3 -фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-4-(тиофен3-ил)изоксазола (пример ^16)
В пробирку для микроволновой печи загружали 4-бромизоксазол (0.03 г, 0.06 ммоль), Рй(РРН3)С12 (0.003 г), ΌΜΕ (1.5 мл) и продували аргоном. Затем добавляли 3-тиенилбороновую кислоту (0.014 г, 0.1 ммоль) и водный раствор Сз2СО3 (0.05 г в 0.2 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении до 100°С в течение 1.5 ч. Растворитель упаривали и получающуюся смесь разделяли с помощью колоночной хроматографии (гексан, гексан:ЕЮАе 50:1, гексан:ЕЮАе 25:1) с получением 0.010 г целевого продукта, (выход 33%).; 1Н ЯМР (СОС13): 6,85 (1Н, т, СН-тиенил), 7,04 (1Н, т, СН-тиенил), 7,11 (1Н, т, СН-аром.), 7,24-,54 (7Н, т, СН-аром.+СН-тиенил), 7,80 (1Н, з, СН-пираз.).
Синтез 2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изокса- 39 027351 зол-4-ил)-1,3)4-оксадиазола (пример 1-15)
Раствор 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол4-карбогидразида (0.076 г, 0.157 ммоль) в 4 г триметилортоформиата выдерживали в запаянной трубке при 125°С в течение 3 дней. Раствор упаривали досуха и остаток кристаллизовали из гептана с получением 36 мг (46%) желтоватого твердого вещества примера 1-15. Результат ЖХ/МС МН+: 493.75; 1Н ЯМР (метанол-04; 400 МГц) δ м.д.: 7.30-7.35 (1Н, т, СН-аром.), 7.42-7.48 (3Н, т, СН-аром.), 7.60-7.70 (3Н, т, СН-аром.), 8.51 (1Н, з, СН-оксадиазол), 8.93 (1Η, з, СН-пираз.).
Вариант этой методики применяли для синтеза примеров 1В-5, 1В-13, 1В-14, 1В-15, 1В-16, 1В-17 и 1В-25 и в качестве примера показан для 1В-5
Вышеупомянутую смесь гидразида и триметилортоформиата (ср. синтез примера 1-15) нагревали при микроволновом облучении до 125°С в течение 8 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой (3х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью пТСХ ЕЕ/РЕ 1:1 с получением 6 мг примера 1В-5 в виде белого твердого вещества (выход 24 %).
Синтез метил и этил 2-{3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-ил]изоксазол-4-ил}-1,3-тиазол-4-карбоксилата (примеры 1В-1 и 1В-2)
Смесь карботиоамида (0.242 г, 0.5 ммоль) и этилбромпирувата (0.118 г, 0.6 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч в 2 мл сухого диоксана. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 20 мл воды. Получающееся масло отделяли путем декантации, растворяли в СС14, сушили Мд8О4. Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с применением силикагеля и СС14, затем ΠΗΟ3 в качестве элюентов с получением 0.17 г примера 1В-1 в виде масла (выход 59%).
1Н ЯМР (ДМСОЧ, 400 МГц): δ 8.76 (1Н, з, Нт„), 8.50 (1Н, з, НПИразол), 7.80...7.53 (7Н, т, Наром.), 4.28 (2Н, ς, 1=7.3 Гц, СН2), 1.27 (3Н, ΐ, 1=7.3 Гц, Ме).
Переэстерификация соединения примера 1В-1 в соединение примера 1В-2 достигалась следующим образом.
К кипящему раствору 0.118 г (0.2 ммоль) сложного этилового эфира в 5 мл этанола добавляли раствор 0.08 г (2 ммоль) NаΟΗ в 0.5 мл воды. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 10 мин, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, подкисляли до рН 3-4 и
- 40 027351 концентрировали до объема 1 мл. Кислоту экстрагировали с помощью 10 мл СЩС12 и сушили над М§8О4. К раствору добавляли 0.1 мл (1.4 ммоль) 8ОС12 и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь упаривали в вакууме. Остаток вносили в 2 мл сухого метанола и нагревали с обратным холодильником в течение 20 мин. Затем смесь концентрировали в вакууме и разбавляли 10 мл воды. Продукт экстрагировали с помощью 10 мл СЩС12 и сушили над М§8О4. Раствор упаривали в вакууме с получением примера Ш-2 в виде стеклообразного твердого вещества (0.063 г, 56 %). !Н ЯМР (ДМСО-д6, 400 МГц): δ 8.72 (1Η, δ, Н„), 8.52 (1Η, δ, Нп„), 7.82-7.53 (7Н, т, Наром), 3.82 (3Н, δ, ОМе).
Синтез 2-{3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1-(3-фторфенил)-3-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-ил]изокса-
Раствор 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1-(3-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]изоксазол4-карбогидразида (158 мг, 0.327 ммоль) и ангидрида трифторуксусной кислоты (342 мг, 1.628 ммоль) в 9 г абсолютного диоксана нагревали с обратным холодильником. ТСХ показывала промежуточный продукт, который постепенно превращался в целевой 1,3,4-оксадиазол. После нагревания в течение 3 дней, смесь упаривали досуха. Маслянистый остаток экстрагировали с помощью кипящего гептана, гептановые экстракты объединяли и упаривали досуха. Маслянистый остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент ЕгОАс/гептан, 1/2 с получением 18 мг чистого примера !-6 в виде вязкого масла (выход 10%). !Н ЯМР (СОС13; СС14): δ 7,24 (ί, 1Η), 7,32 (т, 2Η), 7,41 (т 2Η), 7,55 (т, 2Η), 8,38 (δ, 1Η).
Аналитический раздел.
Сокращения: мин - минута(-ы); ч - час(-ы); к.т. - комнатная температура; - время удержания; ψ псевдо; δ - синглет; ί - триплет, ςιιίηΐ - квинтет; Ьг. - широкий; 1 - константа взаимодействия; пТСХ - препаративная тонкослойная хроматографиия; ΌΜΑΡ - 4-диметиламинопиридин.
Аналитическая ТСХ: алюминиевые пластины Мегск, силикагель 60 Ρ254.
Препаративная ТСХ: пластины пТСХ Мегск, силикагель 60 Ρ254, 0.5 мм, 1.0 мм или 2.0 мм.
Флэш-хроматография: силикагель Ас-Γθδ 60А, 0.035 - 0.070 мм. ΡΕδΙι Μаδίе^ Ре^опа1 или ΡΕδΙι ΜаδГег II, Ιοι^δ СИготаГодгарИу, Соединенное Королевство.
Спектры ЯМР: Вгикег Ауапсе 300 МГц. !Н ЯМР спектры регистрировали при частоте 300 МГц; концентрации, 1 - 5 мг/мл; температуре, 305 К. 13С ЯМР спектры регистрировали при частоте 75.5 МГц; концентрации, 5-20 мг/мл; температуре, 305 К. Пики остаточного растворителя прменяли в качестве внутренних стандартов (ДМСО-д6: δН 2.49, δС 39.5; СОС13: δН 7.24, δС 77.0; СО3ОО: δΗ 3.30, δС 49.0). Альтернативно, в качестве стандарта применяли ТМЕ (обозначено ТМ8).
Аналитическая ЖХ/ИЭР-МС: автоматический пробоотборник \¥а1еге 2700 Аи^атр1ег. Система доставки 2х \¥а1еге 600 Ми1Шо1уеп1 ЭеПуегу δуδίет, контроллер \¥а1еге 600 Соп1го11ег. Пробоотборная петля 50 мкл. Колонка, СЬготоНГй 8реей ΚΘΌ КР18е (Мегск, ^а^тδίаάί), 50 х 4.6 мм, с 2 мкм предфильтром (Мегск). Элюент А, Н2О + 0.1% НСО2Н; элюент В, МеСК Градиент, 2%В-100%В в рамках 4 мин, затем изократический режим в течение 0.90 мин, затем назад к 2% В в рамках 0.15 мин, затем изократический режим в течение 0.50 мин; поток, 3 мл/мин. \¥а1еге ^Ζ одноквадрупольный масс-спектрометр с источником электрораспыления. МС метод, М88ттРМ-80-800-20У; сканирование в режиме определения положительных/отрицательных ионов, т/ζ 80 - 800 или 80 - 900 за 1 с; капилляр, 3.5 кВ; напряжение на конусе, 20 В; умножитель напряжения, 400 В; температура зонда и газа десольватации 120 и 350°С соответственно. Детектор \¥а1е^ 2487 Эиа1 λ А^огЬапсе ЭеГесТог, установленный на 254 нм. Программное обеспечение, \¥а1е^ Μаδδ1уηx V 4.0. Значения для [М+Н]+, приведенные в табл. 1 и 2, представляют собой точные рассчитанные значения массы для конкретного соединения после протонирования, все значения, найденные в рамках соответствующей ЖХ/МС хроматограммы, имели допустимое отклонение +/- 0.3.
Препаративная ВЭЖХ-МС: автоматический пробоотборник \¥а1еге 2700 Аи^атр1ег, система доставки \¥а1е^ 600 Ми1Шо1уеп1 ЭеПуегу δуδίет с препаративными насосными насадками, контроллер \¥а1еге 600 Соп1го11ег, пробоотборная петля 5000 мкл. Разбавление в колонке: система доставки \¥а1еге 600 Ми1Шо1уеп1 ЭеПуегу δуδίет с аналитическими насосными насадками; контроллер \¥а1еге 600; растворитель, ΜеСN-МеОН 80 : 20 (об./об.); скорость потока, 0.20 или 1 мл/мин. Колонка, \¥а1еге Х-Тегга КР18, 7 мкм, 19 х 150 мм с защитным картриджем Х-Тегга КР18 7 мкм, 19 х 10 мм, используемым при скорости потока 20 мл/мин. Элюент А, Н2О, содержащая 0.1% (об./об.) НСО2Н или Н2О, содержащая 0.1% (об./об.) ΝΕί3; элюент В, МеСХ Различные линейные градиенты, индивидуально адаптированные к образцу. Вво- 41 027351 димый объем, 0.5 - 5 мл, в зависимости от образца. Вспомогательный растворитель, МеОН - ΜеСN - Н2О - НСО2Н 80 : 15: 4.95 : 0.05 (об./об./об./об.). Вспомогательный насос, Ша1ег8 Кеадеп! Мападег, скорость потока 0.5 мл/мин. Ша1ег8 ΖΡ одноквадрупольный масс-спектрометр с источником электрораспыления. Сканирование в режиме определения положительных или отрицательных ионов т/ζ 105 - 950 за 1 с; капилляр, 4 кВ; напряжение на конусе, 20 В; умножитель напряжения, 600 В; температура зонда и газа десольватации, 120 и 250°С соответственно. Сборник фракций Ша1ег8 Ргасйоп Со11ее1ог II с управлением сбора фракций от МС. Детектор Ша1ег8 2487 1)иа1 λ ЛЬ8огЬапее 1)е1есЮг, установленный на 254 нм. Программное обеспечение, Ша1ег8 Ма881упх V 4.0.
Анализ пролиферации и выработки цитокина РВМС человека, стимулированными с помощью РНА.
Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) от здоровых человеческих доноров очищали, используя Асси8рт™ 8у81ет-Н181орацие-1077 (81дта) в соответствии с протоколом, рекомендованным изготовителем. Очищенные РВМС затем дважды промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором (РВ8) и ресуспендировали в питательной среде для культур КРМ11640, дополненной 10% диализированной термоинактивированной фетальной телячьей сывороткой, 1.5 мМ Ь-глутамином, 100 Ед. пенициллина/мл и 100 мг стрептомицина/мл (все от ΡΑΝ Вю1есН, Α^άеηЬасН, Германия). Для стимулирования РВМС высевали при плотности 1 х 105 клеток/лунку, активировали 2 мг/мл фитогемоагглютинина (РНА, 81дта) и инкубировали с тестируемыми соединениями в течение 48 ч. 1И-17А, 1И-17Р и ΙΝΡ-γ затем определяли в супернатанте культур, используя систему йиттех ВюР1ех, следуя инструкциям изготовителя (ВюК^, МитсН, Германия). Для скрининга соединения прменяли с концентрацией 10, 1, 0.1 и 0.01 мкМ. Для определения значений 1С50, соединения титровали полулогарифмически.
Пролиферацию клеток анализировали, используя набор Βτάϋ Ьа8еά се11 ргоШегайоп ЕЫ8А от КосНе (Мангейм, Германия) в соответствии с инструкциями изготовителя.
Цитокины определяли в вышеупомянутом супернатанте культур, используя следующие методы: 1Ь17АА/АР измеряли, используя систему Ьиттех ВюР1ех (Β^^ά, МишсН, Германия); П.-17АА, используя набор Нитап Нотоά^те^ П.-17А ЕЫ8А Кеаάу 8е! Оо Κίΐ от еВю8шепсе (Франкфурт, Германия); 1Ь17РР, используя набор Нитап 1И-17Р ЕЫ-Раи от Ноке1 П1адпо8ЙсаОтВН (Кельн, Германия); и ΙΡΝ-γ, используя набор Ор!Е1А Нитап ΙΡΝ-д ЕЫ8А от ВИ Вю8шепсе (Гейдельберг, Германия), во всех случаях следуя инструкциям изготовителя.
Анализ пролиферации Т клеток.
Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) от здоровых человеческих доноров выделяли центрифугированием на РшоП-Нурацие (81дта-АЫпсН, Германия) в соответствии с инструкциями изготовителя. Очищенные РВМС дважды промывали РВ8 и ресуспендировали в питательной среде для культур КРМ11640, дополненной 10% диализированной термоинактивированной фетальной телячьей сывороткой, 1.5 мМ Ь-глутамином, 100 Ед. пенициллина/мл и 100 мг стрептомицина/мл (все от ΡΑN Вю!есН, Α^άеηЬасН, Германия). Для стимулирования РВМС высевали при плотности 1 х 105 клеток/лунку, активировали 2 мг/мл фитогемоагглютинина (РНА, 81дта) и инкубировали с тестируемым соединением. Спустя 48 ч измеряли пролиферацию, используя набор ВМИ Ьа8еά се11 ргоШ'егаИоп ЕЫ8А от КосНе (Мангейм, Германия) в соответствии с инструкцией.
Иллюстративные соединения формулы (I) настоящего изобретения включают, но не ограничиваются следующими.
Таблица1
№ Формула Название вэжх/мс [м+нГ А В с 1)
1 Инд _α°+%ΝΗΡ / Р метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(2-фторфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 484.04 3 4 3
2 /С1 Р <рС_А'? ° ΝΗ )=7 м/ 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2фторфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)-Т4-(2,4,6триметоксибензил )изоксазол-4карбоксамид 649.12 1 1
- 42 027351
3 С1 а г Р γ-ρ ί'ΝΗΟ~ρ метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(4-фторфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 484.04 4 4 3
ро^ / чо
С1 рчГ метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
_/ 1 \®Р (1-(2,3 -дихлорфенил)-5 -
4 /4 οΆ (трифторметил)-1 Н-пиразол-4- 533.97 1
р0 <э ил)изоксазол-4-карбоксилат
/ С1 С1
С1
/=( N'0 РАр Р метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
5 V/ / г Р АА (1 -(3 -фторфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4- 484.04 4* 4 4 4
РО <Э / ил)изоксазол-4-карбоксилат
С1 М.о °усГ метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
6 Ν-ΛΛ-С! (1 -(2,4-дихлорфенил)-5 - 538.01 1 1 1
р_._2 (этоксикарбонил)-1 Н-пиразол-4-
/ чо *Ν >=/ СГ ил)изоксазол-4-карбоксилат
а Ν-Ο \Ь метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
7 (1 -(2,4-дихлорфенил)-5- 533.97 1
14—V- С1 (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
г 0-^ хо / %)' \=/ С1 ил)изоксазол-4-карбоксилат
Р г
/=< ζΝ0 0 ν-ο метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
8 <м>~_ А (5-(этоксикарбонил)-1 -(3- 488.07 2 2 2
/ Ό С'м_чО Р фторфенил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат
С1 Ν~Ο А метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
9 V/- _// 1 (1 -(2,3-дихлорфенил)-5- 538.01 1 1
(этоксикарбонил)-1 Н-пиразол-4-
РО' <э ил)изоксазол-4-карбоксилат
/ С1 С1
С1 >
ζ—А νώ 0. η метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
10 ν/ У0 οι АА (1 -(3-хлорфенил)-5(этоксикарбонил)-1 Н-пиразол-4- 504.05 2 3 3
го <Э / ил)изоксазол-4-карбоксилат
С1 'О \/р \Д—г л, метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
11 О- Р г С1 (1 -(3-хлорфенил)-5- 500.01 4 4 4 4
% Ν А λ (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
р0 е> / <-Ν ил)изоксазол-4-карбоксилат
С1 /=/ ΝΌ метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
12 с / . /^Ν (1 -(3 -цианофенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4- 491.05 2 3 3 3
• υ.— хо / ил)изоксазол-4-карбоксилат
- 43 027351
13 С1 м О, Г N // о у-о /// О N / метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(3 -цианофенил)-5(этоксикарбонил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 495.08 2 2 2
ν_ / ро=
С1
_/'О метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
4 (1 -(2-(метоксикарбонил)тиофен-
14 ро 3-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)изоксазол-4- 530.01 3 2
' оЧ карбоксилат
/ 0
С1
Ν-0 °уО > метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
4 (5-(этоксикарбонил)-1 -(2-
15 РО л χγ (метоксикарбонил )тиофен-3 -ил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4- 534.05 1
' оЧ карбоксилат
/ О
С1
16 г у_ Л'О τΥΝνΛ (3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2фторфенил)-5-(трифторметил)- 539.08 2 2 1
Р 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
0- ΥΥ'Ν )==7 (/ р νο ил)(морфолино)метанон
С1
г у_ /-о Υ (3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2-
ΥΌ фторфенил)-5-(трифторметил)-
17 р 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4- 552.11 2 2 1
о= гУ ν ν-Νχ ил)(4-метилпиперазин-1 -
ил)метанон
С1
г 4 /-о ρΥρ
υΌ ΝΗ Ν / 3-(2-хлор-6-фторфенил)-Ы-
18 Р 0' циклогексил-5-( 1 -(2-фторфенил)5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4- 551.12 1 2 2 1
ό ' ил)изоксазол-4-карбоксамид
Р γ 4 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2-
19 V фторфенил)-5 -(трифторметил)- 483.06 1 1 1 1
£1>ι- / 4 Ο Υ> 0 N >=/ Ρ 1 Н-пиразол-4-ил)-Ц-
метилизоксазол-4-карбоксамид
- 44 027351
20 ν Ρ ®ο ρΑρ 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1-(2фторфенил)-5 -(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)-Ы,Мдиметилизоксазол-4-карбоксамид 497.07 1 1
С1
ζ Λ_ Λ° Ά (3-(2-хлор-6-фторфенил )-5-( 1 -(2-
21 ГУΝ— } фторфенил)-5-(трифторметил)- 537.10 з з
Ρ 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
0^· \-<Ν > ( / ρ ил)(пиперидин-1 -ил)метанон
С1
/ Λ_ ,Ν'Ο ρ ίρ (3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2-
22 /^Ιι ν_ Λ фторфенил)-5-(трифторметил)- 523.09 2 2
Ρ 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
0- 'ν-\ν > Ο ρ =/ ил)(пирролидин-1 -ил)метанон
С1
Λο \Ь 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5 -(1 -(2-
ίΐΝ Ν— Λ фторфенил)-5-(трифторметил)-
23 <э % У= 1 Н-пиразол-4-ил)-Ц-(2- 627.08 1 2 1
< V7 Ρ (трифторметил)бензил)изоксазол-
7· 4-карбоксамид
С1
ζ 4-0 \Дгр 1 / \ (3-(2-хлор-6-фторфенил )-5-( 1 -(2-
У= =\ фторфенил)-5-(трифторметил)- 662.11
24 Ρ ) 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4- 1 2
ν^ν ν ил )(4-(3 -хлорбензил)пиперазин-
1-ил)метанон
С1
Ρ
=\ Ν 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(4-
25 ν 1 фторфенил)-5-(трифторметил)- 426.04 1
Ρ Ο4Υ <·Ν -Ρ 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол
Ρ =/ Ν ^СНз Ό °·\ η метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
26 ν -Μ ι γ-'Ό (5-(этоксикарбонил)-1 -(4- 488.07 1 1 1
фторфенил)-1 Н-пиразол-4-
/ 1 Ν—ν ν- Э \=/ —Ρ ил)изоксазол-4-карбоксилат
- 45 027351 1— —л
28 С1 метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5- (1 -изобутил-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-карбоксилат 446.08 3 3 2
ν -л гТХ 0 N )— / /
С1 _
=\ νώ °ч\ X метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
у #—СТ Т (5-(5-(этоксикарбонил)-1 -
29 изобутил-1 Н-пиразол-4- 450.12 1
ро=\ тх 0 ч у карбоксилат
С1 =(_/·ο \Ь Г1 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3-
32 Ά / хлорфенил)-5 -(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)-Цметилизоксазол-4-карбоксамид 499.03 2 3 2 3
Р -Ζ μ Р Р метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
33 V Υ//Ν '9 Υ-Ρ ууЛд г~\ (1 -(4-(трифторметокси)фенил)-5 (трифторметил)-1 Н-пиразол-4- 550.03 1
/ + Ч- \=/ V Р Р ил)изоксазол-4-карбоксилат
/С1 г- Ул0 %-о метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(5 -(этоксикарбонил)-1 -фенил-1Н-
34 V -/уА 7 пиразол-4-ил)изоксазол-4- 470.08 1
роТ Т/Х) / о N '—' карбоксилат
г 1 Ν-η О Г метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
уу 9 у° (1 -(2,4-дифторфенил)-5 -
35 ζ\ Й \ (этоксикарбонил)-1 Н-пиразол-4- 506.07 2 2 2
СЬ 1 Ν—<' 7—Р /° ъ %' у=/ Р ил)изоксазол-4-карбоксилат
С1
<ло Ά 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -
37 V А—уЛЛ р°4н О~ у- изобутил-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)-1Ч-метилизоксазол- 445.10 2 1
4-карбоксамид
/г 1л °уг г метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(5-(этоксикарбонил)-1-(2,3,5,6-
38 -/ / ?=ч тетрафторфенил)-1 Н-пиразол-4- 542.05 1
%л Т/у? ил)изоксазол-4-карбоксилат
/ О Ν лл
Р Р
- 46 027351
39 с Р γ %- / Ό ^СН3 ίγ Р метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(3,5-дифторфенил)-5(этоксикарбонил)-1 -Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 506.07 1
Р N'0 <-СН3 °усГ метил 3-(2-хлор-6-фенил)-5-(5-
40 ν Л- %- / 0-0 (этоксикарбонил)-1 -(2метоксифенил)-1Н-пиразол-4.- 500.09 1
Т) )=/ О \ карбоксилат
Р 1л 0 гСНз γ-ο метил 3-(2-хлор-6-фенил)-5-(5-
41 ν о^р Р (этоксикарбонил)-1 -(2- 488.07 2 2 2
%- / Ό фторфенил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат
Р γ-ρ этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
42 ν Л- Р (1 -(2-фторфенил)-5- 498.06 з 4 з
% ς (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
Ό ил)изоксазол-4-карбоксилат
Р р0 γ-ρ изопропил 3-(2-хлор-6-
43 ν Сор фторфенил )-5-( 1 -(2-фторфенил)- 512.07 2 з з
Ч- 5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
Ό ил)изоксазол-4-карбоксилат
Р
Р ^0 Ч 0Н3 метил 3-(2-хлор-6-фтор-фенил)-5-
=\ л—(' уо (5-(этоксикарбонил)-1 -(4-
45 ν Ν-# У~о (трифторметокси) фенил) 1Н- 554.07 1
СМ пиразол-4-ил)изоксазол-4-
/ 'о т ^==/ СР3 карбоксилат
Р ж СР, метил 3-(2-хлорфенил-6-
46 ν л' / 3 фторфенил)-5-(1-(3,5- 502.03 2 2 2
%- / Ζ Г Ν—С У-Р дихлорфенил)-5 -1 Н-пирразол-4-
О %' )=/ Р карбоксилат
С1
Ν~η \Гр метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
ν X ? У\/ (1-(2,3,5,6-тетрафторфенил)-5-
47 (трифторметил)-1 Н-пиразол-4- 538.01 2 2 2
рО- о ил)изоксазол-4-карбоксилат
/ Р Р
- 47 027351
48 ν С1 Ιζ~ рс /'Ο ΪχιΓνΑ3> ο Ν \=/ / метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5- (1 -фенил- 5 -(τρ ифторметил) 1Ηпиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат 466.05 2 3 3 3
ζ Ρ 4_ Λο \Др 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3 -
49 С1 Α хлорфенил)-5 -(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4- 467.00 2 2 2
< карбонитрил
С1
Ρ
Ν-η // ι Ср„ ρ метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
50 ν \ -4 з ч (1 -(3,5-дифторфенил)-5- 502.03 4 4 4
% / -чГ^ ια'ν—(Γ (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
< Ρ ил)изоксазол-4-карбоксилат
метил 5-(1-(3-фторфенил)-5-
51 ν ΡΓν/ Λ (трифторметил)-1 Н-пиразол-4- 432.09 1 1
ил)-3 -фенилизоксазол-4-
ο Ο \= / < Ρ карбоксилат
ζ Ρ Α'Ο %£Ρ метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
52 'СЬ Λ (1 -(2-метоксифенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4- 496.06 2 2
0 )= / οζ \ =/ ил)изоксазол-4-карбоксилат
С1
Ν-η \/Ρ у/ 9 γ-ρ метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
ν. ζ (1 -(4-(этоксикарбонил)тиазол-2-
53 =4 ΈΓ -ΝΛλ ил)-5-(трифторметил)-1Н- 545.02 1 1
Ο Ν Ν-^4 пиразол-4-ил)изоксазол-4-
карбоксилат
ν α Ρ0^ Ν'Ο ΑΑ метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
54 αΧζ-ΑΧ (1 -(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4- 567.02 1
ζ X \ ил)изоксазол-4-карбоксилат
С1 /'° 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(4-
55 ν )— ρ _ _ •ΑΟλι—ΑΑ Ν \==/ / —Ρ фторфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)-М- 483.06 2 2 2
г ο- метилизоксазол-4-карбоксамид
- 48 027351
56 С1 /=/ Ν'Ο +ΜΝ^Λ о > \=/ V / Р Р 3-(2-хлор-6-фторфенил)-Ы-метил5-( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксамид 549.05 1
ν
С1 Ло Ν )=/ / Р 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2,4-
57 ν _/ РО= дифторфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)-Мметилизоксазол-4-карбоксамид 501.05 1 1 1 1
С1
7'0 РА г 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3,5-
58 ν дифторфенил)-5-(трифторметил)- 501.05 1 2
Р ~ =< оч> N N \=/ / Р 1 Н-пиразол-4-ил)-ЬГ-
' О: метил изоксазол-4-карбоксам ид
С1 Ло оД 3-(2-хлор-6-фторфенил)-Ы-метил-
59 ν 5-( 1 -фенил-5-(трифторметил)-1Н- 465.07 2 э 2
-л ро Уп/Л Ν Ν' \=/ / пиразол-4-ил)изоксазол-4- карбоксамид
С1
+0 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2-
ν \-гЛ / метоксифенил)-5-
60 =Ζυ%ύλ ν %' 2=/ / о \ (трифторметил)-1 Н-пиразол-4- 495.08 1 1
РО ил)-М-метил изоксазол-4-
карбоксамид
61 ν ,Ν-0 \5г /и-АТ метил 5-(1-(2-фторфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4- 432.09 1 1 1
о- ил)-3 -фенил изоксазол-4-
О >=/ / / карбоксилат
С1
./О \Др р 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3 -
62 4 у- у\У /~Л фторфенил)-5 -(трифторметил)- 483.06 2* з з з
=( 1¾ 'Ν~4 / 1 Н-пиразол-4-ил)-Ы-
ро- метилизоксазол-4-карбоксамид
ν Р Ν^ Б ,р ий 9 ρ οι 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-
63 Ν N / \ хлорфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)-И-метокси-Кметилизоксазол-4-карбоксамид 529.04 2 3 2 2
- 49 027351
64 С1 Н Е л° Ά ЧА} Р % м метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(3-фторфенил)-5-( 1,1 ,2,2тетрафторэтил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 516.05 1
ν г~ лр0
С1 >0 Ж метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
65 у (1 -(2,2,2-трифторэтил)-5- 472.02 з з з
)=\ С 'Ν “\ Ρ \-Р (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
· с ил)изоксазол-4-карбоксилат
/ Р Р
С1
_Ц о Ж метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
66 4 (1 -изопропил-5-(трифторметил)- 432.07 1 2 1
Р оХ смЧ О N \ / 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат
С1 ν р. Г р, р метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
V /— П А У_р (5-(трифторметил)-1 -(4-
67 УЧч ν=ζ (трифторметил)пиримидин-2-ил)- 536.03 2
Ρθ= < С Ч / О Ν— / 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
карбоксилат
С1 Ν-ο Р\Г ρ _/> 1 у-’г 0| метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
68 ν_ )— гЧ-4 /~Ч (1-(3,5-дихлорфенил)-5- 533.97 з з з
А А К\ ? (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
ЬО'· ил)изоксазол-4-карбоксилат
/ С1
С1
/= +о Ар метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
69 <—< (1 -(4-нитрофенил)-5- 511.04 1 1
Р^-= / Г ν4 4ν+ О О- / (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
г о- ил)изоксазол-4-карбоксилат
С1 /'? 4%! метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
70 С )— >4/ Ча (1 -(2,6-дихлорфенил)-5- 533.97 2 2 2
Р Α Ιζ -ν_/ 0 N у—^ (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
г 0: ил)изоксазол-4-карбоксилат
! С\
Ж г®
N о ν ί 1 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3-
72 С1 Α αν хлорфенил)-5-(трифторметил)- 515.00 2 2
1 Н-пиразол-4-ил)-М-
Ж/ Кс ςΛ-ΝΗ РЗ \ метилизоксазол-4-карботиоамид
С1— /=\ _№ -о р\Чр метил 3-(4-хлорфенил )-5-(1-(3-
73 +ш) фторфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4- 466.05 1
/ О N '—( Р карбоксилат
- 50 027351
74 /=\ /,Ν~Ο р\Д.р У/дЛГ метил 3-фенил-5-(1-(4(трифторметокси)фенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 498.08 1
0' 7 I Ν—V у—О р \=/ \-Р / Р Р
Γ.Ι—(\ А_ζ.νό рХр 3 -(4-хлорфенил)-5-( 1 -(3 -
75 оХЧ/ЧЧ фторфенил)-5-(трифторметил)- 465.07 1
1 Н-пиразол-4-ил)-М-
ΝΗ Ν \=< / Е метилизоксазол-4-карбоксамид
А
мЮ γ £ Г 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(4-
76 С1 Ν ν Лч. / ГЧА Υ=Ν фторфенил)-5-(трифторметил)- 499.03 1 2 1
ίιΧ 1 Н-пиразол-4-ил)-Мметилизоксазол-4-карботиоамид
ЕЗ \
νΛο рХе С| этил 3-(4-хлорфенил)-5-(1-(3-
77 οι—С хлорфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4- 496.04 1 1
^7 О N '—' карбоксилат
78 Л С1^\^ ЕЛР Ν-0 Т г^Х^Е X ^Ν< этил 3-(4-хлорфенил)-5-(1-(4фторфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4- 480.07 1
(ΤΌ к карбоксилат
С1 чч Х'О РХр метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
79 Γν\ /=\ (1 -(4-метоксифенил)-5- 496.06 1
ро Ч V АН / (трифторметил)-1 Н-пиразол-4
С1 л-° X Ат <м^Э _Х ^=Ν г метил 5-(1-(2-бромфенил)-5-
/Ач (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
80 ЧЛ ил)-3-(2-хлор-6- фторфенил)изоксазол-4- 543.0 1
Г О Ό Вг 1 карбоксилат
С1 ЧЧ У? X метил 5-(1-(4-трет-бутилфенил)5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
81 ХХХ, /=\ / ил)-3-(2-хлор-6- 522.11 1 2 1
< Ч~ЧЧт фторфенил)изоксазол-4-
/ карбоксилат
С1 Ν^_. Е. Г Е. Е метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
ЧЧ х ? Чр У-* (5-(трифторметил)-1 -(3-
82 УМ _/\ (трифторметил)фенил)-1Н- 534.04 1
р0 X к 'м_л ) о N / пиразол-4-ил)изоксазол-4-
карбоксилат
С1
/=4 Ν-π РЧГ _// ι Ур метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
83 (1 -(2-гидроксиэтил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4- 434.05 1
Х^ХХ ^он )Х и ,ν-7 о
рс ил)изоксазол-4-карбоксилат
- 51 027351
84 С1 <Н-<? Ά ο Ν Ν-У / метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(пиридин-2-ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 467.05 4 4 4
85 С1 /Чл° \Г-г ρ Ν '—' 0 метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(4-(метилсульфонил)фенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 544.03 1 1 1
86 С1 хл X ,,ο=ίθ0ΝΌΓΝΗ> Ο Ν '—' ο метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(4-сульфамоилфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 545.02 1 1
87 С1 /=4/+-0 γΡ Υ-/ Ν=λ ρ Ο ν >=/ ρ / С1 метил 5-(1-(3-хлор-5(трифторметил)пиридин-2-ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3-(2-хлор-6фторфенил)изоксазол-4карбоксилат 568.99 1
88 С1 лЧ/Хэ ру/р / χο )=/ 1 метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(2-йодфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 591.95 1
89 Ρ νΠΑΟ / χο )=/ Ρ метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(2-фторфенил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 416.05 3 2 2
90 Ρ ° < этил 3-(2-фторфенил)-5-(1-(3фторфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат 464.10 2 3 2
91 Ρ νΧ^Ι^=Ν ρ сгт) η 3 -(2-фторфенил)-5-( 1 -(3 фторфенил)-5 -(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоновая кислота 436.06 1
92 Ρ ο^ό 1 метил 3-(2-фторфенил)-5-(1-(3фторфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат 450.08 2 2 2
- 52 027351
93 Ρ θ' Р Ν-0 Р_Тр /ИЧ 3-(2-фторфенил)-5-( 1 -(3фторфенил)-5 -(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)-Т4метилизоксазол-4-карбоксамид 449.10 1
0 Χ/νΛχ X \=Ν ρ ^ΝΗ 1
94 ν Р / Ρ Ν-О Р~Г~Р ΑΤνΌ А V Ρ 3-(2-фторфенил)-5-( 1 -(3фторфенил)-5-(трифторметил)- 479.11 1 1 1
1 Н-пиразол-4-ил)-14-метокси-К-
о 1 к метилизоксазол-4-карбоксамид
С1 Ρ Ν-0 Ρ4~Ρ метил 3-(2-хлорфенил)-5-(1-(3-
95 у фторфенил)-5-(трифторметил)- 466.05 4 4 4
ν 1 \ 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
0 V '“Ν Ρ 0 1 карбоксилат
С1 Ρ Ν'Ο ΡΉ /τν 3-(2-хлорфенил)-5-( 1 -(3-
96 ν у фторфенил)-5-(трифтор-метил)1 Н-пиразол-4-ил)-К - 465.07 2 2 2
о V ^~Ν ρ ΝΗ 1 метилизоксазол-4-карбоксамид
97 С1\ Λ η ж/ ж Μ метил 3-(3,4-дихлорфенил)-5-(1(3-фторфенил)-5-(трифторметил)- 500.01 1
1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
1] 'Ζ'Π карбоксилат
сК ° \
с Ρ Ν-0 ρ-/-Ρ 3 -(3,4-дихлорфенил)-5-( 1 -(3 -
98 α- 'Υνν Ο^ΝΗ Ν Ρ / фторфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)-Ы- 499.03 1
метилизоксазол-4-карбоксамид
С1 τιΐ χχ 'ту νΛΧ ϊ \=Ν ρ этил 3-(3,4-дихлорфенил)-5-(1-(3-
99 ) фторфенил)-5-(трифторметил)- 514.03 1
ск 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
0^0 к карбоксилат
Ж'? V этил 5-(1-(3-фторфенил)-5-
0 / ν 4 — кА / ρ (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
100 0=44 [г ν_ΧΧ ил)-3-(4- 476.12 1 1
метоксифенил )изоксазол-4-
к Ρ карбоксилат
С1
V у Λο \ν метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
101 (1 -(пиридин-2-илметил)-5- 481.06 1
Р 0 =4 X -Νν (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
? ΝΧ ил)изоксазол-4-карбоксилат
\=/
- 53 027351
102 4' Οζο4ο метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(2-метоксиэтил )-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 448.06 1 1 2
Лр Г'Х метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
С1 Ν ι / -4>Ν%δ?Ο /У X 1 Ύ ΑΝ (1-(3-
103 гидразинилтетрагидротиофен- 508.03 2 2 2
Α Ίι 1,1 -диоксид)-5 -(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
карбоксилат
о 4 о >-<Ά Ύ \=Ν метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
104 С| 7/ (1 -(2-(пиперидин-1 -ил)этил)-5- 501.12 1
Α (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
1 Ас 4 ил)изоксазол-4-карбоксилат
4Р
105 Ν-О, 1 Хл \=Ν 3-(3-фторфенил)-5-( 1 -(3фторфенил)-5 -(трифторметил)- 449.10 1 1
1 Н-пиразол-4-ил)-М-
04νη метил изоксазол-4-карбоксамид
, 4 А \=Ν метил 3-(3-фторфенил)-5-(1-(3-
106 фторфенил)-5 -(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4- 450.08 1 1 1
υ °4 карбоксилат
А А а-д^ Αν метил 5-(1-(3-фторфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
107 ил)-3-(4- 462.10 1
метоксифенил)изоксазол-4-
С> 1 4 карбоксилат
\ /=\ 4ό \а 5-(1-(3 -фторфенил)-5 -
0- АД (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
108 4 Ύ55'м—$ ил)-3-(4- 448.08 1
°4 Ч-Л=^ метоксифенил)изоксазол-4-
Н р карбоновая кислота
С1
Д0 \£р метил 3-(2,6-дихлорфенил)-5-(1-
109 ν -4 (3 -фторфенил)-5 -(трифторметил)- 500.01 4 4 4
сд / 4^ ί 'ΝΗΟ Ό \=< Р 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
карбоксилат
С1
/До Р\Дг г^\ .__Л Г.-А 3 -(2,6-дихлорфенил)-5-( 1 -(3 -
110 ν Λ фторфенил)-5-(трифторметил)- 499.03 з з з
йд / 4 ζ 'ΝΛ) Ό Ν \=< Ρ 1 Н-пиразол-4-ил)-М-
метилизоксазол-4-карбоксамид
- 54 027351
111 С1- С1 /Ч/Л? \АР Г „ ГУ\/Л о-Л С - \ / / Υ \=( Р метил 3-(2,4-дихлорфенил)-5-(1(3-фторфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат 500.01 1 1 2
С1- С1 /=< Ν~ο РЛ р -/ />—<ζ 1 Л Р Р этил 3-(2,4-дихлорфенил)-5-(1-(3-
112 фторфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4- 514.03 2 3 2
О N '-' карбоксилат
Ίμι р /гмЧ 7 Л Ч \=< Р 5-( 1 -(3,5-дифторфенил)-5-
113 V. (трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-М-метил-3 -фенилизоксазол-4карбоксамид 449.10 1 1
Р =\Ь 3 -(3 -фторфенил)-5-( 1 -(3 -
114 V ЦЛК) Р фторфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4- 436.06 1
карбоновая кислота
С1
г Д'0 Э—(' ι С1 метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
115 /=< (1 -(3-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4- 432.02 1 1 1
>Л> XX) ил)изоксазол-4-карбоксилат
С1
/=\ метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
116 νχ °Л> / (1-(6-этоксипир им идин-4-ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4- 512.07 1
ί ил)изоксазол-4-карбоксилат
С1
<Ло 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3 -
117 4 ГУМ фторфенил)-5-(трифторметил)- 441.05 2 2 2
ΡΗ,Ν Υ Ν—/ \ 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
2 Ч' \=( Р амин
С1
=< Ло Р\/Р р λ—(/ У Υ-ρ р (3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5 -(1 -(3-
118 ν_ \ /Чг==\ /=К фторфенил)-5 -(трифторметил)- 525.07 з з з
1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4ил)(изоксазолидин-2-ил)метанон
О
0 ρΫ Л метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
119 С1 Ν'4 % /к 5) \=Ν ΙΙ к (1 -(2,6-диметилпиримидин-4-ил)5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4- 496.07 2 2 2
ил)изоксазол-4-карбоксилат
ΕοΛ
- 55 027351
120 Ρ Ν А -О /=Ν Ρ 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3фторфенил)-5 -(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбонитрил 451.03 2 2 2
С1
< 1 РТР 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3-
121 4 Λ хлорфенил)-5-(трифторметил)- 485.01 1 1 1
р =4 Г νη2 \= 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
г о- < карбоксамид
С1
С1
Ι'ό ργ __А /Г 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5 -(1 -(3 -
122 ν Λ фторфенил)-5-(трифторметил)- 499.03 2 2 2
р =4 IX 'ΝΥΖ ΝΗ % / 1 Н-пиразол-4-ил)-Ы-
г 3: =< Ρ метилизоксазол-4-карботиоамид
С1
<Γ° Υ
ν Р (3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-
123 Ν— э фторфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4- 555.06 1
Ο ρ ил)(морфолино)метантион
С1
Υ'ο Υΐρ 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3-
124 ν у Λ фторфенил)-5-(трифторметил)- 469.04 1 1
р _ =4 IX 'Ν— ΝΗ2 Τΐ' \= 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
0' =< Ρ карбоксамид
С1
<Ν'Ϊ Υ 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3 -
125 4 Λ хлорфенил)-5-(трифторметил)- 500.99 2 2 1
р =4 ΙΓ Ν— 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
к5= =< карботиоамид
С1
С1
Ε-ο ργΡ 8-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-
126 ν р _ Ν—/~ 5 \= Λ 5-( 1 -(3-хлорфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4- 515.99 3* 4 4 4
но- < ил)изоксазол-4-карботиоат
/ С1
С1
ν -А До ργ® (3-(2-хлор-6-фторфенил )-5-( 1 -(3-
127 Λ фторфенил)-5-(трифторметил)- 539.08 2 2 1
Р , Ζ к, \ 1 Н-пир азол -4-ил )изоксазол-4-
О ΧΝ·^\ Ν Ο Λ Ρ ил)(морфолино)метанон
- 56 027351
128 С1 /-0 з % Д δ-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)5-( 1 -(3 -фторфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карботиоат 500.02 4* 4 4 4
ν
С1
129 ν р\Ар /ОД (3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3 фторфенил)-5-(трифторметил)- 555.06 1
Р , 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
5 О р ил)(морфолино)метантион
С1 Ло \А 8-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-
130 ν Г~ ХОДА 3 % д 5-( 1 -(2-фторфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4- 500.02 4 4 4
РО' ил)изоксазол-4-карботиоат
С1 р Р метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
О Ό Д-Р (1 -(3 -(4-хлорфенил)-4-
131 χ°~Ν (метоксикарбонил)изоксазол-5- 625.02 1
%Ч Г Ν“\ II 0 ил)-5-(трифторметил)-1Н-
оЧ О пиразол-4-ил)изоксазол-4-
/ 0 Ч+С1 карбоксилат
С1 (3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5 -(1 -(3 -
132 у Ч- р0 лх с| хОХ) хлорфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4- 541.04 3 4 3
Ν^Ν ΆΑ' О ил)(изоксазолидин-2-ил)метанон
Р ζ/Νό \Др 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5 -(1 -(3 -
133 ν С1 Хр/Л фторфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4- 484.05 1 1 1
ΗΝ' Л=/ карбогидразид
νη2 Р
Р Р
Ν-ο Ρ—ί—Ρ // / / ,Ν \=Ч Ч *=Ν Р Х0 3 -(3 -фторфенил)-5-( 1 -(3 -
134 V фторфенил)-5 -(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4- 450.09 1
ΗΝ карбогидразид
η2ν
С1
г <1 УР 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3-
135 ЧоЧ} фторфенил)-5-(трифторметил)- 513.07 2 2 2
РСЕ 1 Н-пиразол-4-ил)-М-метокси-М-
г Ν М метил изоксазол-4-карбоксамид
\ р
- 57 027351
136 / С| Ч4 Р 5 (Ζ)-Μσπυι Ν-(3-(2-χπορ-6фторфенил)-5-( 1 -(3 -фторфенил)5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4- ил)изоксазол-4-ил )-2,2,2трифторацетимидат 551.04 2 3 2
С1
</о Ар 4-бром-З -(2-хлор-6-фторфенил)-
137 V лгЧ Г Р Вг Υ'Ν Л 5-(1-(3-фторфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4- 503.95 2 2 3
У Р ил)изоксазол
=/ /-о V КС? 7 \ / дА л~ метил (3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
138 ν } (1 -(3 -фторфенил)-5- 499.05 2 2 2
ΟΙΗΝ и ,Ν—\ (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
уО \= °\ к Р ил)изоксазол-4-ил)карбамат
С1
ν <ло γ М-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -
139 РЧО%А л (3 -фторфенил)-5 -(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4- 483.06 1 1 1
< Р ил)ацетамид
/С|
р Вг А /= кА =/ Ν° ρζΚ < 4-бром-З -(2-хлор-6-фторфенил)-
140 У 5-( 1 -(3-хлорфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4- 519.92 4 4 3
ил)изоксазол
С1
С1
141 ν Ч/'О Ар ЛГМ г Р им Г N—\ л 14-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 (3-фторфенил)-5-(трифторметил)- 469.04 1 1 1
1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
г ΗΝ V..' \_ γο Ν Н у Р ил)формамид
С1
Ч> Ар Ν'-ацетил-З -(2-хлор-6-
142 АрЧн Чу л фторфенил)-5 -(1 -(2-фторфенил)- 526.06 1
5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
ΗΝ р ил)изоксазол-4-карбогидразид
К
/С1 Р
У Ао Ар р 4-бром-З -(2-хлор-6-фторфенил)-
144 ν ч 5-( 1 -(2,3,5,6-тетрафторфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4- 557.92 1 1
у ил)изоксазол
Р Р
- 58 027351
145 С1 лЧ 0о ЧУ р В, С/ХЭ 4- бром-3-(2-хлор-6-фторфенил)- 5- ( 1 -фенил-5 -(трифторметил)-1Н- пиразол-4-ил)изоксазол 485.96 3 4 3
В-1 Г Р г г οί^ο Ч-рб к Г этил 5-(1-(2-ацетамидофенил)-5- (трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3-(2-хлор-6фторфенил)изоксазол-4карбоксилат 537.09 1 2 1
В-2 ρ ί г, у 1 у и__0 у Ч-С ΊΓ т=* Г οί^Ό к этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(2-метоксиэтил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 462.08 2 2 1
В-3 г т СкЧЧ'-θ 6^0 к этил 3-(3-фторпиридин-4-ил)-5(1 -(пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 448.10 2 3 2
В-4 кдхХд-^ Л\ к этил 5-(1-(3-хлорфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3 -(3 -фторпиридин-4- ил)изоксазол-4-карбоксилат 481.06 2 2 1
В-5 г С1 и о Р0У / 0^40^04,,^¾ $ Ч-А I Х=йч/ и-^ СХ βί^ο к этил 3-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)5-( 1 -(пиридин-2-ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 498.03 1 2 1
В-6 г Л ХиккХ/Ч в#А0 * к этил 5-(1-(3-ацетамидофенил)-5- (трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3-(3-фторпиридин-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 504.12 3 4 2
- 59 027351
В-7 «. чЪ 9 1 м—й г 1 С1 ¢5^0 к этил 5-(1-(3-хлорфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3-(3,5-дихлорпиридин-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 530.99 1 2 1
В-8 0^0 к этил 3-(3-фторпиридин-4-ил)-5(1 -(пиридин-2-ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 448.10 1 1 1
В-9 г Р С1 05=^0 Г к этил 3-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)5-(1-(2-фторфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 515.02 3 3 3
Β- ΙΟ г > ^Ь10^е к этил 3-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)5-( 1 -(пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 498.03 2 2 2
В- 11 Г г е? н-о 4х *%А I ι*Α сю^о н к этил 5-(1-(3-ацетамидофенил)-5- (трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3-(3,5-дихлорпиридин-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 554.05 3 3 2
В- 12 рХЕр Ъ еИк0 к этил 3-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)5 -(1 -(пиридин-3 -ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 498.03 3 2 2
В- 13 г м——о -.-ч С/тДг к этил 5-(1-(2-хлорфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3-(3-фторпиридин-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 481.06 3 3 3
- 60 027351
в- 14 Р Ό Р ι \ / «А к X этил 5-(1-(3-фторфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3 -(3 -фторпиридин-4- ил)изоксазол-4-карбоксилат 465.09 2 1 1
в- 15 Р О Р ηϊ 1 \ ( вгг^Чко к Л г этил 5-(1-(2-фторфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3 -(3 -фторпиридин-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 465.09 1 2 2
В- 16 С1 рЛ , Ν— 0 АЛЛ «оА0 к С1 этил 5-(1-(2-хлорфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3-(3,5-дихлорпиридин-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 530.99 2 1 1
В- 17 Р Чл Р ГХί 3 Ν—0 л ΐ 1 1 \ / 4 «вМ ой^о к X) этил 3-(3-фторпиридин-4-ил)-5(1 -(пиридин-3 -ил)-5 (трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 448.10 2 1 1
В- 18 С1 ό гД/ Г°\~3^ АЛ/л ( \ггн Т ¢1 ώ 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3хлорфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоновая кислота 486.00 1
В- 19 ¢1 ά κ-~\ X > οί5^1* л 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 изобутил-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)изоксазол-4карбоновая кислота 432.07 1
С1
В- 20 V N Р Г _Л^о \А. Чг-А. А А к,- ~о сх метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(2-хлорфенил)-5 (трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 500.01 1 1 1
- 61 027351
в- 21 метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(3 -фторфенил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 416.05 2 2 2
сх Т
гЛт Н—0 чр
г ν М-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -
В- Ζ «Л г (3-фторфенил)-5-(трифторметил)- 537.03 1 1 1
22 ΎΌ 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
1 Н-0 ил)-2,2,2-трифторацетамид
Г 1 г
р
Г ι Вг 4-бром-3-(2-хлор-6-фторфенил)-
В- Л/ кк Л^и / I <Г | 5-( 1 -(2-метоксифенил)-5- 515.97 1
23 ει Л^ч ΪΊ (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
-—θ' ил)изоксазол
СРГ
О Ζ 6г . к Г 4-бром-З -(2-хлор-6-фторфенил)-
В- ι х 5-( 1 -(2,4-дифторфенил)-5- 521.94 1 1 1
24 Ч/ V т л сгз Ч (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
С1 ил)изоксазол
„г Вт 'ХХИ * 4-бром-3-(2-хлор-6-фторфенил)-
В- 5-( 1 -(4-(трифторметокси)фенип)- 569.94 1
25 сх стг кАфЛ^ 5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол
П р 6>· 4-бром-3-(2-хлор-6-фторфенип)-
В- кА т> Р | 5-( 1 -(2-фторфенил)-5- 503.95 2 1
26 ~уЛ к. (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
€1 ΪΊ ил)изоксазол
СРЗ* м
1 II Р в<-
О XV- 4-бром-З -(2-хлор-6-фторфенил)-
В- сх Лик 5-(1-(3,5 - дифторфенил)-5 - 521.94 2 2 2
27 И-М> { а γ (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
СГЗ г ил)изоксазол
- 62 027351
в- 28 г о Μ---®. Λ. м X...... Ζ^1* ΆΆ- в»* СГЗ* С1 о. ρ 4-бром-3-(2-хлор-6-фторфенил)5-( 1 -(4-фторфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол 503.95 2 2 2
г Ν-0 Р
В- Άό- -О 3-(2-хлор-6-фторфенил )-5-( 1 -(3фторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил)-М'- 456.10 1 1
29 (пропан-2-илиден)изоксазол-4-
1 карбогидразид
I °'Чйй° [ ,—к сх метил 5-(1-(3-хлорфенил)-5-
В- 30 Г'ДТ /чу ” V (трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3 -фенилизоксазол-4карбоксилат 448.06 2 2 2
рЛ/ А изопропил 3-(2-хлор-6-
в- ¢1 ГА К- А/ фторфенил )-5-( 1 -(3-хлорфенил)- 528.04 4 4 4
31 1 ΧζΖ Λ < ΛΑΧ Α \£СЯ 5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
ί! лк. ил)изоксазол-4-карбоксилат
л
С» чм см
и-- 0 // ν 1 этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
в- А/ (1 -(3 -цианофенил)-5- 505.06 4 4 з
32 I А/ (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
Г θΆ ил)изоксазол-4-карбоксилат
к
г
С1 Р, ) 1 /А этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
В- л^· \ 4. л -О (1 -(2-хлорфенил)-5- 514.03 2 2 2
33 ί V—к (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
Р о Ао С1 ил)изоксазол-4-карбоксилат
к
С1
гЛ/ А (3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3 -
В- С1 «А к/ О хлорфенил)-5-(трифторметил)-
34 и V λχ4ιτ 1 Н-пиразол-4-ил)-изоксазол-4ил)(4-метилпиперазин-1 - 568.09 2 2
\Α .ΛΑ ил)метанон
ν А
- 63 027351
в- 35 С1 έςίθ (3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3хлорфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)-изоксазол-4ил)(морфолино)метанон 555.05 2 2 1
в- 36 „ ГХ0 ί ХН» чх *** 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1 -(3хлорфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)-изоксазол-4амин 457.02 2 2 2
в- 37 Г с этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(пиридин-3 -ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-изоксазол-4-карбоксилат 481.06 4 4 4
в- 38 ? г { И—-0 ψ л сХАхуО Ρ θί*Ά * к этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-изоксазол-4-карбоксилат 481.06 4 4 4
в- 39 Ύ λ С1 М-“°. к ± Х+А 1 к» хХг М-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 (3-хлорфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)-изоксазол-4ил)ацетамид 499.03 1 1
в- 40 Г С1 сЧЧх-чг о«*%> к этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(4-цианофенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-изоксазол-4-карбоксилат 505.06 1 1
в- 41 « г4х 5х Ά * к этил 3-(2-хлорфенил)-5-(1-(3хлорфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)-изоксазол-4карбоксилат 496.04 4 4 3
- 64 027351
в- 42 г сх 7 ( и—β I / 3-(2-хлорфенил)-5-( 1 -(3хлорфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)-изоксазол-4карбоновая кислота 468.01 1 1 1
В- 43 ин, сх гч1Л /^0 άφΧ Г 0*“% к этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(3 -сульфамоил фенил )-5 (трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-изоксазол-4-карбоксилат 559.04 2 1 1
В- 44 г г ο^Χ, си‘ к этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(2-цианофенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-изоксазол-4-карбоксилат 505.06 1 1 1
В- 45 С» Гф Т СХ к этил 5-(1-(3-хлорфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-карбоксилат 530.00 4 4 4
В- 46 сх φ 7 ειΆ>^ Т Х&« »+-о к этил 5-(1-(3-хлорфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3-(2,4-дихлорфенил)изоксазол-4-карбоксилат 530.00 2 2 2
В- 47 г ГФ 7 / Яг4! к этил 5-(1-(3-хлорфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3 -(2-фторфенил)изоксазол-4карбоксилат 480.07 3 3 3
В- 48 Ύ А СХ Η-в V 1 ЬУ-Ζι %;Дчг Ы-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 (3-хлорфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4ил)формамид 485.01 1 1
- 65 027351
в- 49 С1 ό и--®. Д^ ч г ? ДГ Ό о С! (3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2хлорфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4ил)(изоксазолидин-2-ил)метанон 541.04 2 1 1
л 9 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2-
В- 50 С1 η Ду Хдасм хлорфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)-Ы- 499.03 1
Χ-Д' > Ох к метилизоксазол-4-карбоксамид
' г гЦх
N5 о 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2-
В- д? Ду хлорфенил)-5-(трифторметил)- 529.04 1 1 1
51 \агм ¢1 1 Н-пиразол-4-ил)-М-метокси-М-
1 хг ί»Ζ метилизоксазол-4-карбоксамид
К
гД /ίΖ'Χ
и-~0 ср (3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2-
В- С1 Д/ -»лгу фторфенил)-5-(трифторметил)- 525.07 1 1 1
52 \й£К г 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
д ил)(изоксазолидин-2-ил)метанон
г гД
ср 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2-
В- νί Д*у фторфенил)-5-(трифторметил)- 51.07 2 2 2
53 л .„Ζ Р 1 Н-пиразол-4-ил)-Ы-метокси-Мметилизоксазол-4-карбоксамид
Ρ К
н—°, Д) (3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -
В- С1 (пиридин-3-ил)-5-
54 ί \гя* (трифторметил)-1 Н-пиразол-4- 508.07 1 1 1
η ил)изоксазол-4-
т 0-х О ил)(изоксазолидин-2-ил)метанон
Др (9*4»
р л 3-(2-хлор-6-фторфенил)-М-метил-
В- 55 Г К-*“0 £> дГ 5-( 1 -(пиридин-3 -ил)-5 (трифторметил)-1 Н-пиразол-4- 466.06 1 1 1
Г ΙΪ к ил)изоксазол-4-карбоксамид
чи
С1 ®Ζ \
- 66 027351
в- 56 С1 ό и—А дэ ν 0Л /А ^'Ύ 1 А» _н/ и 3-(2-хлор-6-фторфенил)-Мметокси-1Ч-метил-5-( 1 -(пирвдин3-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксамид 496.07 1 1 1
Г Р —\А (3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -
В- 57 СХ (пиридин-4-ил)-5-
о (трифторметил)-1 Н-пиразол-4- 508.07 1 1 1
ίί -м^А ил)изоксазол-4-
т Т ил)(изоксазолидин-2-ил)метанон
г г /Чм
3-(2-хлор-6-фторфенил)-М-метил-
В- 58 г К-—А л> 5-( 1 -(пиридин-4-ил)-5 (трифторметил)-1 Н-пиразол-4- 466.06 1 1
г т И ил)изоксазол-4-карбоксамид
А А А
-чх С1 0'
г , ρ-4ζ Ι^κ 3-(2-хлор-6-фторфенил)-М-
В- 59 СХ Лг К-0 л> метокси-Т4-метил-5 -(1 -(пиридин4-ил)-5-(трифторметил)-1Н- 496.07 1 1 1
и пиразол-4-ил)изоксазол-4-
кА Г ¢4 карбоксамид
ех к—о лз г ?| / То изопропил 3-(2-хлор-6-
В- Гт фторфенил )-5-( 1 -(о-толил)-5 - 528.04 1 1 1
60 ъД Г (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
г СХ ил)изоксазол-4-карбоксилат
А
СХ -Ъ Ло изопропил 3-(2-хлор-6-
В- гу фторфенил)-5-( 1 -(пиридин-3 -ил)- 495.08 з 4 з
61 5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
г ил)изоксазол-4-карбоксилат
А
4 Л (3 -(2-хлорфенил)-5-( 1 -(3 -
В- 62 сх к.-\ т/ /А''АЛ -\ 1 хлорфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4- 523.05 3 3 3
0^ ф ил)(изоксазолидин-2-ил)метанон
- 67 027351
в- 63 С1 6 ГХ0 Х·,/ охн 3-(2-хлорфенил )-5-( 1 -(3хлорфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)-19метилизоксазол-4-карбоксамид 481.04 2 2 2
с» т „ 1
. ч Л 3-(2-хлорфенил)-5-( 1 -(3-
в- 64 С1 \аяи хлорфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)-Г4-метокси-М- 511.05 3 2 2
0 Х-мх 0 к метилизоксазол-4-карбоксамид
нн2
β=ί=ο Г г I 3-(4-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-4-
В- 0 Υ η (изоксазолидин-2-
65 С1 ίίτ и-°ч ХмДчД карбонил)изоксазол-5-ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 - 586.05 1 1
и ил)бензолсульфонамид
нн2
©=έ=σ г г 1 3-(2-хлор-6-фторфенил)-И-
в- 66 V η метокси-М-метил-5-( 1 -(3 -
С1 сульфамоилфенил)-5- 574.05 1 1
(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
> ΟΧ«Ζ 6-4. ил)изоксазол-4-карбоксамид
¢1 г Р-чХЛ метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
в- 67 Гу* н \ 1 Г \ | \ / Х·*^ (1 -(пиридин-3 -ил)-5 (трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 467.05 3 3 3
С1 г »—0 | δ-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-
в- 68 ίτ 5 -(1 -(пиридин-3 -ил)-5 (трифторметил)-1 Н-пиразол-4- 483.02 4 4 3
I \=Н ил)изоксазол-4-карботиоат
г
С1 14 | / //Л Т метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
В- 69 (ι (1 -(пиридин-4-ил)-5 (трифторметил)-1 Н-пиразол-4- 467.05 3 3 3
г ил)изоксазол-4-карбоксилат
- 68 027351
в- 70 С1 0 р Л Р | Р ·* М“*й / р к этил 5-(1-(3-ацетамидофенил)-5- (трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3-(2-хлор-6фторфенил)изоксазол-4карбоксилат 537.09 3 3 3 3
С1
чг Л метил 3-(2-хлорфенил)-5-(1-(3-
В- С1 *г\ X* Ал ЛГл д хлорфенил)-5-(трифторметил)- 482.02 4 4 4
71 (ΙΊ 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
карбоксилат
Р
¢1 гх/л *~Ч> 1 этил 5-(1-(2-бромфенил)-5-
в- 72 (трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3-(2-хлор-6- 557.98 2 2 2
.Л Д Вт к фторфенил)изоксазол-4-
карбоксилат
С1 Г Л ρ изопропил 3-(2-хлор-6-
В- 73 К—*о ι /’ЗЗ’Ч^ фторфенил)-5-(1-(3-
лл^ллл сульфамоилфенил)-5- 573.05 1 1
| \ ί I <-_я (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
Р 0^% ил)изоксазол-4-карбоксилат
/Υπ 5-( 1 -(2-бромфенил)-5-
В- 74 С1 Аг ЛЛ ν£Μ 8** 'τ (трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)-Мметокси-Ν-метилизоксазол-4- 572.99 1 1
карбоксамид
0«^
¢1 гЛ,р ы метил 5-(1-(3-хлорфенил)-5-
В- //Λ 1 (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
75 /•**“*\. ЛЛ-ЛчЛ } ил)-3-(2,6- 515.98 4 4 4
X л £ \ / Л«*Л дихлорфенил)изоксазол-4-
ЧС1 карбоксилат
. Ρ. / Ρ С1 метил 5-(1-(3-хлорфенил)-5-
В- 76 (трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3-(2,4- 515.98 3 2 2
С1\>- ( ί Ч-*1-' л. дихлорфенил)изоксазол-4-
карбоксилат
- 69 027351
ΙΛ'^ ~~ι
Β- 77 _ Г Г С1 ρ ί οί^·0^ метил 5-(1-(3-хлорфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3 -(2-фторфенил )изоксазол-4карбоксилат 466.05 3 3 3
Β- 78 0 Л Γ < «. ΚΗ У н-β у -Λ γχ I ο=« Ρ Ο^Ό Α изопропил 5-(1-(3ацетамидофенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3-(2-хлор-6фторфенил)изоксазол-4карбоксилат 551.10 3 2 2
Β- 79 Λ КИ Α °Α У ν~ο ''у /*Х АДАЛАл Ρ 0 Ао А изопропил 3-(2-хлор-6фторфенил)-5-( 1 -(3-(Νизопропилсульфамоил)фенил)-5 (трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 615.10 2 2 2
Β- 80 г С1 Г-'1'Г Αΰ этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(2-фторбензил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 512.07 1 1 1
Β- 81 г этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат 502.11 2 2 2
Β- 82 Г г У И—о А изопропил 3-(2-хлор-6фторфенил)-5-( 1 -(пиридин-4-ил)5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 495.08 3 3 3
Β- 83 ΥΧΑΥΟ &* *~~~н г 4-бром-З -(2-хлор-6-фторфенил)5-( 1 -(пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол 486.95 2 1 1
- 70 027351
в- 84 ИЦл г ог^0 ' к этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(пиридин-2-ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 481.06 4 4 4
г С3 ( М·——О ΥΑΊΟ этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
В- (1 -(пиридин-4-илметил)-5 - 495.08 1 1
85 (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
ил)изоксазол-4-карбоксилат
« V' 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5 -(1 -(2-
В- Ча X г фторбензил)-5-(трифторметил)- 484.04 1
86 γγ-'Ά 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоновая кислота
г 0 ои \А
0
_ •УС _ Г _ Ж) 5-( 1 -(3-ацетамидофенил)-5-
В- 87 Г ι/ < 9 М-β | -«к (трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3 -(2-хлор-6-фторфенил)-1Ч- 552.10 1 1
Ч ί Т метокси-И-метилизоксазол-Д-
ί % карбоксамид
0 г УУи Ы-(3-(4-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-
В- 88 4-(изоксазолидин-2- карбонил)изоксазол-5-ил)-5- 564.10 1 1
(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 -
Οθηγ ил)фенил)ацетамид
о , А метил 5-(1-(3-ацетамидофенил)-
В- 89 г Аг Г 5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
X // ν Ι /^х ил)-3-(2-хлор-6- 523.07 3 3 2
фторфенил)изоксазол-4-
νί 1 Α / •-Α А «η карбоксилат
¢1
οι Ά Γ
/ Βγ Τ --Α этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
В- / утА (1 -(3 -нитрофенил)-5- 525.05 з з з
90 (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
V 0 Υ, ил)изоксазол-4-карбоксилат
к
- 71 027351
в- 91 0 .А А 5-( 1 -(3 -ацетамидофенил)-5 (трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)-1Чметилизоксазол-4-карбоксамид 522.09 1
С1 с «ι ЛХчД ι I* ЧЧ
г р/, !*2 метил 5-(1-(3-аминофенил)-5-
В- 92 мГ м-^-о ι' ЧЧЧ--О (трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3-(2-хлор-6фторфенил)изоксазол-4- 481.06 3 3 3
ЧС1 карбоксилат
С1 к_ р\/ _/· о \у,р 3-(2-хлор-6-фторфенил)-1\1-метил-
В- ЧЧ уХ А м 5-( 1 -(пиридин-2-ил)-5- 466.06 2 2 1
93 Р 0 Д Х/ДД / (трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксамид
С1 г гл/ 14 1 /Хг4”2 этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
В- СЧ (1 -(4-нитрофенил)-5- 525.05 1 1 1
94 Т V ί I Ъ=М (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
ТР 0 к ил)изоксазол-4-карбоксилат
С1 г гх]Л
М~“0 этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
В- ул (1 -(2-нитрофенил)-5- 525.05 'Х * 'У
95 чх I / (трифторметил)-1 Н-пиразол-4- о о А
чр »*2 ил)изоксазол-4-карбоксилат
к
С1 г г. |/ К—0 ι этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
В- 96 // λ А (1 -((тетрагидрофуран-2-
т XX' χ> θ5^*ο к ил)метил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат 488.09 3 3 3
т г Р/г/ этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
В- 97 хЧл? (1 -(2-морфолиноэтил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4- 517.12 2 2 1
^ΊΡ 0 ил)изоксазол-4-карбоксилат
к
- 72 027351
в- 98 г Р г χΑ МИ, к этил 5-(1-(2-аминофенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3-(2-хлор-6фторфенил)изоксазол-4карбоксилат 495.08 3 3 3
В- 99 „ У0 к этил 5-(1-(4-ацетамидофенил)-5- (трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3-(2-хлор-6фторфенил)изоксазол-4карбоксилат 537.09 1 1 1
В- 100 р г г У М-0 г к этил 5-(1-(3-карбамоилфенил)-5- (трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3-(2-хлор-6фторфенил)изоксазол-4карбоксилат 523.07 1 1 1
Β- ΙΟΙ г сИлЗгР 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2хлорфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карботиоамид 500.99 1 1 1
В- 102 Г Р / М—“-0 ''άΧ-'-* __ сХХоХ 5<%<Иг Р 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5 -(1 -(2фторфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карботиоамид 485.02 2 2 2
В- 103 γ г Д ; οι оАА0 к этил 3-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)5-( 1 -(3-фторфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 515.02 1 1
в- 104 г ? н~° гхг этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(пиридин-2-илметил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 495.08 1 1
Колонки А, В, С и Ό уточняют: А: 1С50 (1И-17АА) [мкМ] - значения, отмеченные * были определены анализом Ьиттех на 1Ы7АА/АР; В: 1С50 (1И-17РР) [мкМ]; С: 1С50 (ΙΡΝγ) [мкМ]; Ό: 1С50 (пролиферация Т-клеток) [мкМ].
Показатели: 1: >1 мкМ - 10 мкМ; 2: >100 нМ - 1 мкМ; 3: >10 нМ - 100 нМ; 4: <10 нМ.
Дополнительные иллюстративные примеры, которые дополнительно разъясняют подходящие схемы замещения на центральном остове формулы (Ι), пронумерованы как примеры Ι-1 до Ι-17 и 4В-1 до ГВ34 в табл. 2.
- 73 027351
Таблица 2
№ Формула Название вэжх/мс [М+Н]+ А В С ϋ
1 «н „ \ ί^Χ. ί 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -
1-1 изобутил-5-(трифторметил)- 456.09 1
/ 1 Н-пиразол-4-ил)-4-( 1Н-
=/ ¢1 тетразол-5 -ил)изоксазол
мгА | ΜΗ χ 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -
г \ θΎ (3-фторфенил)-5-
1-2 Ζ Ччтг С1 (трифторметил)-1 Н-пиразол- 494.05 1 1 1
Λ^γ 4-ил)-4-( 1 Н-тетразол-5-
ΡΖ> ил)изоксазол
ИгА 1 МН 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -
( г \ 1 Ν (3-хлорфенил)-5-
1-3 Υγί / ν4 -Λ С1 (трифторметил)-1 Н-пиразол- 510.02 1 1 1
А—Ρ 4-ил)-4-( 1 Н-тетразол-5-
-/ Μ С1 ρ'> ил)изоксазол
Γ> С» У 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -
Ι- Α Г Д ДА /= Ο~4 (3-хлорфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол- 539.00 4 4 4
С1 4-ил)-4-(4-метилтиазол-2-
/Τ^-Γ Ρ 1 ил)изоксазол
г Μ г, Г Α -—И 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -
С1 Η—&, Ί) (3-хлорфенил)-5-
1-5 ϊ ΙΑ- (трифторметил)-1 Н-пиразол- 524.99 4 4 4 4
γΤ\ 4-ил)-4-(тиазол-2-
ЧАг „Ам ил)изоксазол
£χ^
- 74 027351
1-6 г г г г хч0 о 2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(3 -фторфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол4-ил)изоксазол-4-ил)-5(трифторметил)-1,3,4оксадиазол 562.02 3 3 3
с,О 2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
Р л- ζ (1 -(3 -фторфенил)-5-
1-7 г? (трифторметил)-1 Н-пиразол- 494.04 4 4 3
ΎιΓζ 4-ил)изоксазол-4-ил)-1,3,4-
г оксадиазол
С1 /Ч ч 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -
•г С1 (3-хлорфенил)-5-
1-8 /=ч (трифторметил)-1 Н-пиразол- 509.01 4 4 4
г Л X- у*-£23\ Ь-* Ζ ч 4-ил)-4-(оксазол-5-
ί 0 и \_/ ил)изоксазол
Р Р 7 /Г°\ 2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(3 -фторфенил)-5 -
1-9 X X ΖΖ Л * ν^χ (трифторметил)-1 Н-пиразол- 525.01 2 2 2
4-ил)изоксазол-4-ил)тиазол-4-
г А он ол
С1 /=/ И''-п / Ζ\/7Ο, У- Ч_г\А Т Р 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -
Ι- ΙΟ (3-фторфенил)-5-
(трифторметил)-1 Н-пиразол- 539.03 2 3 3
»Ц5Й\ (55./ 4-ил)-4-(4-метокситиазол-2-
| 5 “ ’уА/ о ил)изоксазол
рД/ (Ч 2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
I- 11 р к-'0, X А0 (1 -(2-фторфенил)-5 -
А >5 ι Γ^ΙΙ^Τ ЧАхХ Ά I р (трифторметил)-1 Н-пиразол4-ил)изоксазол-4-ил)-5-метил1,3,4-оксадиазол 508.05 1 2 3 2
( 5 N Р 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -
I- 12 ех д /* Чи/ (2-фторфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол- 524.03 2 3 3 2
0%— \=7 р0 г 4-ил)-4-(5-метил-1,3,4тиадиазол-2-ил)изоксазол
- 75 027351
I- 13 ,ο σ' 3 -(2-хлор-6-фторфенил )-5-( 1 (3-фторфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол4-ил)-4-(фуран-3 ил)изоксазол 492.05 1 2 1 1
ΑΧ «η Ύ
ρΉ4 Ρ ЧР
1 1
г Μ . 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -
I- 14 ΑΧ Ο ! ηΧ.......— ч σ' (3-фторфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол- 502.07 2 3 2
С1 > 4-ил)-4-фенилизоксазол
Γ=\
*φ 2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
I- 15 ΑΧ у Хч (1 -(2-фторфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол- 494.04 2 2 2
\\ ί V 4-ил)изоксазол-4-ил)-1,3,4-
Ρ ΡΧ Ρ оксадиазол
ί—5 Ο 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -
I- 16 ΑΧ У σ (3-фторфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол- 508.02 2 4 4
ι Τι Μ—-0 1 4-ил)-4-(тиофен-3 -
С1 ΡΧ Ρ ЧР Ύ ил)изоксазол
Ρ 3 -(2-хлор-6-фторфенил )-5-( 1 -
I- 17 ΧΑ =н (3 -фторфенил)-5 -
Μ-0 Ό (трифторметил)-1 Н-пиразол- 492.05 4 4 4
4-ил)-4-(фуран-2-
С1 ρ·^ Ρ хг Ύ ил)изоксазол
этил 2-(3-(2-хлор-6фторфенил)-5 -(1-(3-
ΙΒ- 1 Ρ 9 ϊ ι \ Ρ фторфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол- 581.04 2 2 2
ίχ -Λ+ν % /> 4-ил)изоксазол-4-ил)тиазол-4-
С1 Η-б СГЗ ' карбоксилат
ийД, Ρ метил 2-(3-(2-хлор-6фторфенил)-5-( 1 -(3-
ΙΒ- 2 Ρ чхкэ фторфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол- 567.02 2 3 3 2
У/· —4, η· СРЗ 4-ил)изоксазол-4-ил)тиазол-4-
С] Я*·' карбоксилат
- 76 027351
ΙΒ- 3 СХ хЛ> Γχ4 С1 ό 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 (3-хлорфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол4-ил)-4-(5-метил-1,3,4тиадиазол-2-ил)изоксазол 540.00 4 4 4
ГЦ/ СХ X) 2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
ΙΒ- С1 гА/Х υ (1 -(3 -хлорфенил)-5-
4 (трифторметил)-1 Н-пиразол- 524.02 4 4 4
О к „Ли κ 4-ил)изоксазол-4-ил)-5-метил1,3,4-оксадиазол
4Ρ СХ Α 2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
ΙΒ- С1 И-® Ζ4»^ Ο (1 -(3 -хлорфенил)-5 -
5 αΥΧ (трифторметил)-1 Н-пиразол- 510.00 4 4 4
( Ύγ- 4-ил)изоксазол-4-ип)-1,3,4-
ρ 0Λ* оксадиазол
\χ£&
(А·' . ζ Λ,ο 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5 -(1 -
ΙΒ- г /%ζΗ (3-хлорфенил)-5-
6 Α-. Ίί Ν. (трифторметил)-1 Н-пиразол- 508.02 4 4 4
С1 / Ν. Ζ4 ζχ Ά ί ΑΛΤ СР? 4-ил)-4-(фуран-2- ил)изоксазол
Ρ \ 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -
ΙΒ- £ (3-хлорфенил)-5 -
7 Λ и Μ. (трифторметил)-1 Н-пиразол- 508.02 4 4 4
С1 -β '/ι ει 'X 4-ил)-4-(фуран-3 ил)изоксазол
Υ С1 Α 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -
ΙΒ- СХ Ο (3-хлорфенил)-5-
8 ΑΛχΧ (трифторметил)-1 Н-пиразол- 525.98 4 4 4
ίί Ύγ· 4-ил)-4-( 1,3,4-тиадиазол-2-
ρ ил)изоксазол
\га!
ΖΊ
3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -
ΙΒ- ο к (2-фторфенил)-5-
ό-Λ Ρ | (трифторметил)-1 Н-пиразол- 492.05 2 3 2 2
Ύί 4-ил)-4-(фуран-3 -
ил)изоксазол
СРГ XX
- 77 027351
1--- ~~1
ΙΒ- 10 Γ, ρ N ЧАД» ^3ί#Μ 2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(пиридин-3 -ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол4-ил)изоксазол-4-ил)-5-метил1,3,4-оксадиазол 491.06 2 3 2
ΙΒ- 11 ннХ рУ ό ЧА Ди Ν-(3-(4-(3-(2-χπορ-6- фторфенил)-4-(5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)изоксазол-5 ил)-5 -(трифторметил)-1Нпиразол-1 -ил)фенил)ацетамид 547.08 1 2
ΙΒ- 12 ни-Ά рУ А С1 И-0 άήά г Ц-(3-(4-(3-(2-хлор-6- фторфенил)-4-(5-метил-1,3,4тиадиазол-2-ил)изоксазол-5ил)-5 -(трифторметил)-1Нпиразол-1 -ил)фенил)ацетамид 563.06 1 2 1
ΙΒ- 13 0 V гЧ ¢1 •Л/'г'М %+рДи ν« Ъ1-(3-(4-(3-(2-хлор-6фторфенил)-4-( 1,3,4оксадиазол-2-ил)изоксазол-5ил)-5 -(трифторметил)-1Нпиразол-1 -ил)фенил)ацетамид 533.07 1 1
ΙΒ- 14 Ύ Л О/Чн \в®* 2-(3-(2 -хлор-6-фторфенил)-5 (1 -(2-хлорфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол4-ил)изоксазол-4-ил)-1,3,4оксадиазол 510.01 1
ΙΒ- 15 •ί X а/а Γ||Ύ а* ЧАг X Уг?и 2-(3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5 (1 -(пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол4-ил)изоксазол-4-ил)-1,3,4оксадиазол 477.04 2 2 2
ΙΒ- 16 г г р-Д/ чДр 0Аи кгб* 2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол4-ил)изоксазол-4-ил)-1,3,4оксадиазол 477.04 2 2 2
- 78 027351
ΙΒ- 17 0 Λ ¢1 «Λ. ά- » 3-(4-(3-(2-хлор-6-фторфенил)4-( 1,3,4-оксадиазол-2ил)изоксазол-5-ил)-5- (трифторметил)-1 Н-пиразол1 -ил)бензолсульфонамид 555.02 1 1 1
*Чх« АЛ \я*н
- А хэ 2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
ΙΒ- 18 С1 Г5.! (1 -(2-хлорфенил)-5 (трифторметил)-1 Н-пиразол- 524.02 1 1 1
4-ил)изоксазол-4-ил)-5-метил-
0 1 ^ЯЯИ 1,3,4-оксадиазол
ΙΒ- С1 Р г ГЦ/ τν л-О 2-(3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5 (1 -(пиридин-4-ил)-5-
19 гАг Ζ%7\ (трифторметил)-1 Н-пиразол- 491.06 2 2 2
и 4-ил)изоксазол-4-ил)-5-метил-
« 1 1,3,4-оксадиазол
С1 |ΑΐΙ 0 ГХ XI 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -
ΙΒ- 20 хкЛ (2-хлорфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол- 540.00 2 2 2
|1Д 4-ил)-4-(5 -метил-1,3,4-
к ‘ >* тиадиазол-2-ил)изоксазол
ΙΒ- 21 ¢1 ό г Ά ли “/чХиХЭ А/дД 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-4-(5 метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)5-( 1 -(пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол- 507.03 3 3 3
ν 5Ζ^ г 4-ил)изоксазол
ΙΒ- 22 ¢1 (Γι' Р Г ΓΆ Л* и~°\ ХмЛА ЛгСй» 3-(2-хлор-6-фторфенил )-4-(5метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)5 -(1 -(пиридин-4-ил)-5- 507.03 2 3 2
Ч, А *г Ζ^5ϋ (трифторметил)-1 Н-пиразол-
у»н 4-ил)изоксазол
ИЮ °«<=ί
г Р X 3-(4-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-
ΙΒ- 23 сх . о Υ л 4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-
/А/ ил)изоксазол-5-ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол- 585.01 1 1 1
Ч/4* 1 -ил)бензолсульфонамид
- 79 027351
ΙΒ- 24 С1 Μ г Ρ-Ο,Ρ ν 3-(2-хлор-6-фторфенил)-4(фуран-3-ил)-5-( 1 -(пиридин-4ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)изоксазол 475.05 3 3 3
Ρ г ρ-4ζ гаК-М Α/5 > 2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
ΙΒ- С1 (1 -(пиридин-2-ил)-5-
25 (трифторметил)-1 Н-пиразол- 477.04 2 3 3
Γ τ 4-ил)изоксазол-4-ил)-1,3,4-
Γ οζ Άί оксадиазол
\я*Н
ΙΒ- С1 Ρ Ρ рЦх μ<*% -λΧΌ 2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(пиридин-2-ил)-5 -
26 Γ (трифторметил)-1 Н-пиразол- 491.06 3 3 2
Α, 11 к 4-ил)изоксазол-4-ил)-5-метил-
г 1 )~ 1,3,4-оксадиазол
ΙΒ- 27 С1 ρΆ г\ ΧΆά ΆΑ/ΑΑ· 3-(2-хлор-6-фторфенил)-4-(5метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)5-( 1 -(пиридин-2-ил)-5 - 507.03 3 3 3
Α- ϊ X. χ*> /4И (трифторметил)-1 Н-пиразол-
4-ил)изоксазол
3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -
ΙΒ- С1 κ·'·'·0, Χ^,/4·/' /Άπ А Α (2-фторфенил)-5-
28 (трифторметил)-1 Н-пиразол- 493.04 2 2 2
ί 4-ил)-4-(оксазол-5-
ил)изоксазол
С1
А Ά 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -
ΙΒ- 29 _</ 1 γΛ (2-хлорфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол- 524.99 1 2 1
ρ $Α Α / ν ν | % '-Ί» V—/ А/ СГ 4-ил)-4-(тиазол-2- ил)изоксазол
¢1 /=/ Лч« \ / - 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -
ΙΒ- 30 _// | \й55^А / (2-фторфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол- 509.02 3 3 3
Ρ «4 ρ-ρ •ч/ / 4-ил)-4-(тиазол-2- ил)изоксазол
- 80 027351
I I
ΙΒ- 31 А г н Ύ Λ €1 Б АД 1 3 -(2-хлор-6-метоксифенил)-4(оксазол-5-ил)-5-( 1 -(пиридин3-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)изоксазол 488.07 1 2 1
ΙΒ- 32 3-(2-хлор-6-фторфенил)-4(оксазол-5-ил )-5-(1 -(пиридин3-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)изоксазол 476.05 1 2
ΙΒ- 33 \й=£Н 3 -(2-хл ор-6-фторфенил)-4(оксазол-5-ил)-5-( 1 -(пиридин4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)изоксазол 476.05 1 2 1
ΙΒ- 34 τ π С1 3-(2-хлор-6-метоксифенил)-5(1 -(2-хлорфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол4-ил)-4-(оксазол-5ил)изоксазол 521.03 2 2 2
колонки А, В, С и Ό уточняют: Α: 1С50 (1Б-17АА) [мкМ] - значения, отмеченные * были определены анализом Биттех на 1Б17АА/АГ; В: 1С50 (1Б-17ГГ) [мкМ]; С: 1С50 (ΙΡΝγ) [мкМ]; Ό: 1С50 (пролиферация Тклеток) [мкМ].
Показатели: 1: >1 мкМ - 10 мкМ; 2: >100 нМ - 1 мкМ; 3: >10 нМ - 100 нМ; 4: <10 нМ.

Claims (12)

1. Соединение общей формулы (Ι) и его фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где
К1 представляет собой арил, гетероарил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Аг представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Ζ представляет собой Н, галоген, -СКО, -Ж)^ -СЧ -С(З)К, -^ЦК'Д, -СО2К, -МШ, -СΟNΗК, -СО^К^ -СОЗК, -СЗNΗК, -СЗ^'Д или амино;
Υ представляет собой Н, галоалкил или сложный алкиловый эфир;
К' независимо представляет собой Н, -СО2К, -СОтК, -СКО, -ЗО^К)^ -ЗОТЖ, -^, -ЗО2алкил, -ЖО-СО-алкил, -СЧ алкил, циклоалкил, алкокси, -ОН, -3Η, алкилтио, галоген, галоалкил, галоалкокси, амино, гетероциклил, арил, галоарил, галоарилалкил, арилалкил или гетероарил;
К независимо представляет собой Н, галоалкил, амино, алкокси, алкил, циклоалкил, гетероциклил или арилалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями К';
где арильная группа означает фенильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями К';
гетероарильная группа означает 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере гетероатом, такой как О, Ν, З, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями К';
гетероциклильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от четырех до восьми атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К', где один или несколько атомов углерода в кольце могут быть замещены на О, З, ЗО, ЗО2, Ν или Ν^;
циклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от четырех до
- 81 027351 восьми атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
арилалкильная группа означает бензильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями К';
алкильная группа означает линейный или разветвленный С1-С6-алкил, или линейный или разветвленный С2-С6-алкенил, или линейную или разветвленную С2-С6-алкинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями К';
алкоксигруппа означает О-алкильную группу, причем алкильная группа имеет значения, указанные выше;
алкилтиогруппа означает δ-алкильную группу, причем алкильная группа имеет значения, указанные выше;
галогеналкильная группа означает алкильную группу согласно вышеприведенному определению, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
гидроксиалкильная группа означает НО-алкильную группу, алкильная группа имеет значения, указанные выше;
галогеналкоксигруппа означает алкоксигруппу согласно вышеприведенному определению, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
гидроксиалкиламиногруппа означает (НО-алкил^-И-группу или НО-алκил-NΗ-группу, алкильная группа имеет значения, указанные выше;
алкиламиногруппа означает ΗΝ-алкильную или Ν-диалкильную группу, алкильная группа имеет значения, указанные выше;
галоген или галогеновая группа означает фтор, хлор, бром или йод;
галогенарильная группа означает арильную группу согласно вышеприведенному определению, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
галогенарилалкильная группа означает метил замещенный по меньшей мере одной галогенарильной группой, определенной выше.
2. Соединение по п.1, где
К1 представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Аг, Ζ, Υ, К' и К имеют значения, указанные в п.1.
3. Соединение по п.1, где
К' независимо представляет собой Н, -СО2К, -8О2Ы(К)2, -δО2NΗК, ΌΝ, алкил, алкокси, -ОН, галоген, галоалкил, галоалкокси, гетероциклил, арил, галоарил, галоарилалкил, арилалкил или гетероарил;
Аг, Ζ, Υ и К имеют значения, указанные в п.1.
4. Соединение по п.1, где
К1 представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Аг имеет значения, указанные в п.1;
Ζ представляет собой Н, галоген, -СКО, -С(Е)К', -СО2К, -№К.'СО2К, -СОNΗК, -СО^К'Т, -СОЕК, -СЕМЯК, -СδN(К)2, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Υ представляет собой Н, галоген или галоалкил;
К' независимо представляет собой Н, -СО2К, -СОNΗК, -СКО, -ЕОАЩА -δО2NΗК, ΌΝ, алкил, алкокси, -ОН, галоген, галоалкил или галоалкокси;
К независимо представляет собой Н, галоалкил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К'.
5. Соединение по п.1, где
К1 представляет собой арил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Аг представляет собой арил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Ζ представляет собой Н, галоалкил, арил, гетероарил, СО2К, -СОNΗК, -СКО, -СО^К)^ СОЕК, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Υ представляет собой Н, галоген или галоалкил;
К' независимо представляет собой Н, -СО2К, -СОNΗК, -СКО, ΌΝ, алкил, алкокси, -ОН, галоген, галоалкил или галоалкокси;
К независимо представляет собой Н, галоалкил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К'.
6. Соединение по п.1 или 2, где
К1 выбран из группы, которая включает фенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, индивидуально выбранными из трифторметила, фтора, хлора, брома, нитро, ΝΗ2, ΌΝ, -NΗСО-С1-4-алκила, метокси, С1-4-алкила, -δО2NΗ2, или -δО2NΗ-С1-4-алκила; пиридил, который необязательно замещен одним или несколькими из вышеуказанных заместителей для фенила; пиримидил, который необязательно замещен одним или несколькими из вышеуказанных заместителей для фе- 82 027351 нила; тиенил, который необязательно замещен одним заместителем-СОО-С1-4алкилом; 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-илметил,
2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил;
Аг выбран из группы, которая включает фенил и пиридил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, которая включает фтор метокси или хлор;
Ζ выбран из группы, которая включает галоген, -С(О)гетероциклил, С(8)гетероциклил, -ΝΉ2, -ΝΉСОО-С1-4алкил, -ΟΝ, -С(8)ЯН2, -С(8)ХН-С1-4алкил, -С^^С^алкилУ, -Н=С(-О-С1-4алкил)-С1-4галоалкил, -Н=С(-О-С1-4алкил)-С1-4алкил, -СО2-С1-4алкил, -СОХН-С1-4алкил, -СОЯН-арилалкил, -СОННциклоалкил, -СО^С^жил^, -СЮЖСХ4алкил)-О-С1-4алкил и -СО8-С1-4алкил;
Υ выбран из группы, которая включает Н, трифторметил и метоксикарбонил.
7. Соединение по п.1 или 2, где
К1 выбран из группы, которая включает фенил который необязательно замещен одним или несколькими заместителями индивидуально выбранными из фтора, хлора, брома, нитро, ΝΉ2, -ΟΝ, -ХНСО-С1-4 алкила, метокси, трет-бутила, -8О2МН2, или -8О2МН-изопропила; пиридил; пиримидил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из метила или трифторметила;
тиенил, который необязательно замещен одним заместителем-СОО-метилом; 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-илметил,
2- морфолиноэтил, пиридин-2-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил;
Аг выбран из группы, которая включает фенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2-хлор-6метоксифенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3-фторпиридин-4-ил, 3,5дихлорпиридин-4-ил и 3,5-дифторпиридин-4-ил;
Ζ выбран из группы, которая включает хлор, бром, -С(О)морфолинил, -С(О)пиперазинил, -С(О)-ЩС1-4алкилпиперазинил), -С(О)-(N-арилалкилпиперазинил), -С(О)пирролидинил, -С(О)изоксазолидинил, -Ν42, -ΝΉ-СОО-Смалкил, -СХ -С(8)КН2, -С(8)ХН-С1-4алкил, -^СХ-О-САлалкилЦСАлгалоалкил. -СО2-С1-4 алкил, -СОХН-С1-4алкил, -СОКН-(трифторметилзамещенный бензил), -СОХН-С5-7циклоалкил, -СО^С^ алкил)2, -СОN(С1-4алкил)-О-С1-4алкил и -СО8-С1-4алкил;
Υ выбран из группы, которая включает Н, трифторметил и метоксикарбонил.
8. Соединение по п.1, где
К1 выбран из группы, которая включает фенил, 2-фторфенил, 2-метоксифенил, 2-хлорфенил, 2бромфенил, 2-нитрофенил, 2-аминофенил, 4-фторфенил, 4-трет-бутилфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил,
3- цианофенил, 3-ацетамидофенил, 2-ацетамидофенил, 3-аминосульфонилфенил, 3-(изопропиламино)сульфонилфенил, 3-нитрофенил, 3-аминофенил, 2,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3,5дихлорфенил, 2,3,5,6-тетрафторфенил, 2-пиридил; 3-пиридил; 4-пиридил; 4-трифторметилпиримид-2-ил,
2.6- диметилпиримид-4-ил, 2-метоксикарбонил-тиен-3-ил, 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-ил-метил, 2-(морфолин-4-ил)этил и тетрагидрофуран-2-ил-метил;
Аг выбран из группы, которая включает фенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил,
2.6- дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3-фторпиридин-4-ил и 3,5-дифторпиридин-4-ил;
Ζ выбран из группы, которая включает бром, -С(О)морфолин-4-ил, -СЩУЩ-метилпиперазинЧ-ил), -С(О)-(4-[хлорбензил]пиперазин-1-ил), -С(О)пирролидинил, -С(О)изоксазолидинил, -ΝΉ2, -ΝΉ-СООметил, -СК, -С(8)ХН2, -С(8)ХН-метил, -М=С(-О-метил)трифторметил, -СО2-С1-3алкил, -СОХН-метил, -СОХН-(трифторметилзамещенный бензил), -СОМН-циклогексил, -СО^метилЦ, -СОЖметилЦО-метил и -СО8-метил;
Υ выбран из группы, которая включает Н, трифторметил и метоксикарбонил.
9. Соединение в соответствии с любым из пп.1-8, где соединение выбрано из группы, включающей метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат, метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат, метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат, метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(этоксикарбонил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол4- карбоксилат, метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат, метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-цианофенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол4-карбоксилат, метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, (3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4ил)(пиперидин-1-ил)метанон,
- 83 027351 метил 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5 -(1 -изобутил-5 -(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат,
3-(2-хлор-6-фторфснил)-5-(1-(3-хлорфснил)-5-(трифтормстил)-1Η-пиразол-4-ил)-N-мстилизоксазол4-карбоксамид, этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат, изопропил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3,5-дифторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат,
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Η-пиразол-4-ил)-N-метилизоксазол4-карбоксамид,
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Η-пиразол-4-ил)-N-метокси-Nметилизоксазол-4-карбоксамид, метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2,2,2-трифторэтил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат, метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, этил 3-(2-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, метил 3-(2-хлорфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, метил 3-(2,6-дихлорфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат,
3- (2,6-дихлорфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Η-пиразол-4-ил)-N-метилизоксазол-4карбоксамид, этил 3-(2,4-дихлорфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат, (3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4ил)(изоксазолидин-2-ил)метанон, δ-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-N-пиразол-4-ил)изоксазол-4карботиоат, δ-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-N-пиразол-4-ил)изоксазол4-карботиоат, δ-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-N-пиразол-4-ил)изоксазол4-карботиоат, (3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3 -хлорфенил)-5 -(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4ил)(изоксазолидин-2-ил)метанон, (й)-мстил N-(3-(2-хлор-6-фторфснил)-5-(1-(3-фторфснил)-5-(трифтормстил)-1Η-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)-2,2,2-трифторацетимидат,
4- бром-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол, 4-бром-3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3 -хлорфенил)-5 -(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол, 4-бром-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол, этил 3-(3-фторпиридин-4-ил)-5-(1-(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат, этил 5-(1-(3-ацетамидофенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(3-фторпиридин-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, этил 3 -(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-5 -(1 -(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол4-карбоксилат, этил 5-(1-(3-ацетамидофенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, этил 3 -(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-5 -(1 -(пиридин-3 -ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, этил 5-(1-(2-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(3-фторпиридин-4-ил)изоксазол-4карбоксилат, изопропил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-цианофенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4- 84 027351 карбоксилат, этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат, этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат, этил 3-(2-хлорфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, этил 5-(1 -(3 -хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3 -(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4карбоксилат, этил 5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат, изопропил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, (3 -(2-хлорфенил)-5 -(1 -(3 -хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)(изоксазолидин-2-ил)метанон,
3 -(2-хлорфенил)-5 -(1 -(3 -хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-Н-метокси-Н-метилизоксазол-4-карбоксамид, метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат,
8-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ы-пиразол-4-ил)изоксазол4-карботиоат, метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат, этил 5-(1-(3-ацетамидофенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат, метил 3-(2-хлорфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, метил 5-(1 -(3 -хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3 -(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4карбоксилат, метил 5-(1 -(3 -хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3 -(2,4-дихлорфенил)изоксазол-4карбоксилат, метил 5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат, изопропил 5-(1 -(3 -ацетамидофенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3 -(2-хлор-6-фторфенил) изоксазол-4-карбоксилат, изопропил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат, метил 5-(1-(3-ацетамидофенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат, этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-нитрофенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат, метил 5-(1 -(3 -аминофенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3 -(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол4-карбоксилат, этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-нитрофенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат, этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат и этил 5-(1-(2-аминофенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4карбоксилат.
10. Применение соединения по любому из пп.1-9 для лечения заболевания или состояния, выбранного из группы, которая включает псориаз, псориатический артрит, аутоиммунный тиреоидит, Базедову болезнь, ревматоидный артрит, витилиго, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, анкилозирующий спондилит, диабет типа I, рассеянный склероз, глютеновую болезнь, системную красную волчанку, увеит, болезнь Бехчета, атопический дерматит, красный плоский лишай, синдром Шегрена, грыжу межпозвоночных дисков, угри, реакцию трансплантат против хозяина, реакцию хозяин против трансплантата и остеоартрит.
11. Применение соединений формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-9 и их фармакологически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для применения для лечения заболевания или терапевтического состояния, где ингибирование интерлейкина-17 (ГБ-17) и/или интерферона-γ (ΓΝΡ- 85 027351
γ) является благотворным.
12. Применение по п.11, где заболевание или состояние выбрано из группы, которая включает псориаз, псориатический артрит, аутоиммунный тиреоидит, Базедову болезнь, ревматоидный артрит, витилиго, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, анкилозирующий спондилит, диабет типа I, рассеянный склероз, глютеновую болезнь, системную красную волчанку, увеит, болезнь Бехчета, атопический дерматит, красный плоский лишай, синдром Шегрена, грыжу межпозвоночных дисков, угри, реакцию трансплантат против хозяина, реакцию хозяин против трансплантата и остеоартрит.
EA201300862A 2011-01-28 2012-01-27 Ингибирование il17 и ifn-гамма для лечения аутоиммунного воспаления EA027351B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161437061P 2011-01-28 2011-01-28
EP11152515 2011-01-28
PCT/EP2012/051357 WO2012101261A1 (en) 2011-01-28 2012-01-27 Il17 and ifn-gamma inhibition for the treatment of autoimmune inflammation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201300862A1 EA201300862A1 (ru) 2014-04-30
EA027351B1 true EA027351B1 (ru) 2017-07-31

Family

ID=46577835

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300862A EA027351B1 (ru) 2011-01-28 2012-01-27 Ингибирование il17 и ifn-гамма для лечения аутоиммунного воспаления

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8592456B2 (ru)
EP (1) EP2668182B1 (ru)
JP (1) JP5969505B2 (ru)
KR (1) KR101875248B1 (ru)
CN (1) CN103476771B (ru)
AR (1) AR085040A1 (ru)
AU (1) AU2012210489B2 (ru)
BR (1) BR112013019011B1 (ru)
CA (1) CA2825684C (ru)
DK (1) DK2668182T3 (ru)
EA (1) EA027351B1 (ru)
ES (1) ES2664507T3 (ru)
IL (1) IL227626A0 (ru)
MX (1) MX353762B (ru)
MY (1) MY162397A (ru)
PL (1) PL2668182T3 (ru)
PT (1) PT2668182T (ru)
RU (1) RU2013139663A (ru)
SG (1) SG192176A1 (ru)
TW (1) TWI520955B (ru)
UA (1) UA113160C2 (ru)
UY (1) UY33884A (ru)
WO (1) WO2012101261A1 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX348726B (es) * 2011-01-28 2017-06-26 4Sc Discovery Gmbh Inhibición del il17 e ifn-gamma para el tratamiento de inflamación autoinmune.
WO2013018695A1 (ja) * 2011-07-29 2013-02-07 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US9284283B2 (en) 2012-02-02 2016-03-15 Ensemble Therapeutics Corporation Macrocyclic compounds for modulating IL-17
AU2013270036B2 (en) 2012-05-31 2016-12-01 Phenex Pharmaceuticals Ag Carboxamide or sulfonamide substituted thiazoles and related derivatives as modulators for the orphan nuclear receptor ROR(gamma)
JO3215B1 (ar) 2012-08-09 2018-03-08 Phenex Pharmaceuticals Ag حلقات غير متجانسة بها 5 ذرات تحتوي على النيتروجين بها استبدال بكربوكساميد أو سلفوناميد كمعدلات لمستقبل نووي غير محمي RORy
CN104978732A (zh) * 2014-04-11 2015-10-14 中国船舶工业系统工程研究院 一种摄像机参数标定板
JP2017521479A (ja) 2014-05-15 2017-08-03 ラニ セラピューティクス， エルエルシー ポリペプチドおよび／またはタンパク質を含む固体塊の薬学的組成物およびそれを製造するための方法
RU2580301C1 (ru) * 2015-04-21 2016-04-10 Людмила Николаевна Хон Способ лечения системной красной волчанки человека
US11292788B2 (en) 2017-09-06 2022-04-05 Immunic Ag IL-17 and IFN-gamma inhibition for the treatment of autoimmune diseases and chronic inflammation
WO2019223718A1 (zh) * 2018-05-22 2019-11-28 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
CN112341435B (zh) * 2019-08-09 2021-10-22 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
CN112341442B (zh) * 2019-08-09 2021-10-22 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
CN112341519A (zh) * 2019-08-09 2021-02-09 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
CN112341440B (zh) * 2019-08-09 2022-05-31 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
WO2023281097A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Immunic Ag Methods for treating cancer
WO2023198873A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Immunic Ag Deuterated rorgamma/rorgammat inverse agonists
WO2023232870A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Immunic Ag Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5633277A (en) * 1993-02-09 1997-05-27 Miles Inc. Sulfonamide aminomethylene derivatives as immunosuppressants
US6100260A (en) * 1997-04-21 2000-08-08 Sumitomo Pharmaceutical Company, Limited Isoxazole derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0979226B1 (en) * 1997-04-21 2005-11-09 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Isoxazole derivatives
JP3237608B2 (ja) * 1997-04-21 2001-12-10 住友製薬株式会社 イソキサゾール誘導体
US20060089398A1 (en) * 2003-03-19 2006-04-27 Gang Liu Isoxazole carboxamide derivatives as ghrelin receptor modulators
ATE432273T1 (de) * 2004-03-09 2009-06-15 Boehringer Ingelheim Pharma 3-ä4-heterocyclyl-1,2,3-triazol-1-ylü-n- arylbenzamide als inhibitoren der cytokinenproduktion für die behandlung von chronischen entzündlichen erkrankungen
TW200826936A (en) * 2006-12-01 2008-07-01 Merck Frosst Canada Ltd Azacycloalkane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
EP2350064A1 (en) * 2008-10-01 2011-08-03 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
AR076984A1 (es) * 2009-06-08 2011-07-20 Merck Serono Sa Derivados de pirazol oxadiazol
MX348726B (es) * 2011-01-28 2017-06-26 4Sc Discovery Gmbh Inhibición del il17 e ifn-gamma para el tratamiento de inflamación autoinmune.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5633277A (en) * 1993-02-09 1997-05-27 Miles Inc. Sulfonamide aminomethylene derivatives as immunosuppressants
US6100260A (en) * 1997-04-21 2000-08-08 Sumitomo Pharmaceutical Company, Limited Isoxazole derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"LIST OF COMPOUNDS IN REGISTRY/CAPLUS", 21 March 2011 (2011-03-21), XP055023657, Retrieved from the Internet <URL:http://www.cas.org/support/stngen/stndoc/properties.html> [retrieved on 20120403] *

Also Published As

Publication number Publication date
KR101875248B1 (ko) 2018-08-02
US20120196861A1 (en) 2012-08-02
TWI520955B (zh) 2016-02-11
JP5969505B2 (ja) 2016-08-17
MY162397A (en) 2017-06-15
PL2668182T3 (pl) 2018-11-30
TW201309682A (zh) 2013-03-01
UY33884A (es) 2012-08-31
PT2668182T (pt) 2018-01-31
EP2668182B1 (en) 2017-11-01
BR112013019011A2 (pt) 2017-07-11
US8592456B2 (en) 2013-11-26
NZ613592A (en) 2015-03-27
DK2668182T3 (da) 2018-01-29
BR112013019011B1 (pt) 2021-10-13
CN103476771B (zh) 2015-12-23
JP2014504608A (ja) 2014-02-24
IL227626A0 (en) 2013-09-30
SG192176A1 (en) 2013-08-30
EP2668182A1 (en) 2013-12-04
EA201300862A1 (ru) 2014-04-30
UA113160C2 (xx) 2016-12-26
KR20140041440A (ko) 2014-04-04
AU2012210489A1 (en) 2013-08-15
AU2012210489B2 (en) 2017-01-12
AR085040A1 (es) 2013-08-07
CA2825684A1 (en) 2012-08-02
RU2013139663A (ru) 2015-03-10
ES2664507T3 (es) 2018-04-19
MX353762B (es) 2018-01-26
CN103476771A (zh) 2013-12-25
CA2825684C (en) 2021-11-23
WO2012101261A1 (en) 2012-08-02
MX2013008718A (es) 2014-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027351B1 (ru) Ингибирование il17 и ifn-гамма для лечения аутоиммунного воспаления
EA026361B1 (ru) Ингибирование il17 и ifn-гамма для лечения аутоиммунного воспаления
ES2307925T3 (es) Antagonistas de los receptores de la taquiquinina.
ES2925538T3 (es) Derivados de 1-(4-(isoxazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol y compuestos relacionados como inhibidores de IL-7 e IFN-gamma para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias e inflamación crónica
RU2785342C2 (ru) Производные 1-(4-изоксазол-5-ил)-1н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола и родственные соединения в качестве ингибироров ил-17 и ифн-гамма для лечения аутоиммунных заболеваний и хронического воспаления
NZ613592B2 (en) Il17 and ifn-gamma inhibition for the treatment of autoimmune inflammation
BR112020004332B1 (pt) Derivados de 1-(4-isoxazol-5-il)-1h-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol e compostos relacionados como inibidores de il-17 e ifn-gama, e seu uso
NZ613656B2 (en) Il17 and ifn-gamma inhibition for the treatment of autoimmune inflammation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM