WO2021027721A1 - 一种免疫调节剂 - Google Patents

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WO2021027721A1
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李进
张登友
白晓光
尚巳耘
刘利
周贤思
洪新福
林燕萍
陈欣
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成都先导药物开发股份有限公司
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the invention belongs to the field of pharmacy, and specifically relates to an immunomodulator and its use in preparing medicines.
  • IL-17 Interleukin-17
  • CTLA-8 IL-17A
  • IL-17B IL-17C
  • IL-17D IL-17D
  • IL-17E IL-25
  • IL-17F IL-17A
  • IL-17A is expressed by TH17 cells and is involved in the pathogenesis of inflammation and autoimmune diseases.
  • Human IL-17A is a glycoprotein with a molecular weight of approximately 17,000 Daltons.
  • IL-17A transmits signals to the cell via the IL-17 receptor complex (IL-17RA and IL-17RC) (Wright, et al.
  • IL-17A plays an important role in severe asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), but patients usually do not respond or respond poorly to currently available drugs (Al-Ramli et al. J Allergy Clin Immunol, 2009, 123:1185-1187).
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • IL-17A levels may lead to a variety of diseases, including rheumatoid arthritis (RA), bone erosion, intraperitoneal abscess, inflammatory bowel disease, allograft rejection, psoriasis, atherosclerosis, asthma and Multiple sclerosis (Gaffen, SL et al. Arthritis Research & Therapy, 2004, 6: 240-247).
  • RA rheumatoid arthritis
  • IL-17A neutralizing antibody therapy can reduce the disease incidence and severity of autoimmune encephalomyelitis ( Komiyama Y et al. J. Immunol., 2006,177:566-573).
  • the clinical trials of IL-17A antibody have shown good results on IL-7A-mediated inflammatory diseases (including asthma, psoriasis, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis and multiple sclerosis).
  • the IL-17A antibody (Cosentyx/secukinumab from Novartis) was approved by the FDA for the treatment of psoriasis in January 2015.
  • IL-17A antibodies Although a variety of IL-17A antibodies currently exist, there are few reports on specific small molecule IL-17 inhibitors with oral bioavailability. Considering the high cost of producing antibodies and the limitation of the route of administration, the development of new IL-17A small molecule inhibitors is of great significance for the development of drugs for the treatment of IL-17A-mediated diseases.
  • the purpose of the present invention is to provide a new compound and its use in preparing IL-17A inhibitors and preparing drugs for treating IL-17A-mediated diseases.
  • the present invention provides a compound represented by Formula I, or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 is selected from hydrogen, -C 1-10 alkyl, -C 0-4 alkylene-(3-10 membered cycloalkyl), -C 0-4 alkylene-(3-10 membered heterocycloalkane Group), -C 0 ⁇ 4 alkylene-(5-10 membered aromatic ring), -C 0 ⁇ 4 alkylene-(5-10 membered aromatic heterocyclic ring), -NR 11 R 12 , -OR 11 ; Or, wherein the alkyl group, alkylene group, cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, aromatic ring, and aromatic heterocyclic ring are further substituted by one, two or three independent R 13 ;
  • R 11 and R 12 are each independently selected from hydrogen, -C 1-10 alkyl, -C 0-4 alkylene-(3-10 membered cycloalkyl), -C 0-4 alkylene-(3 ⁇ 10-membered heterocycloalkyl), -C 0-4 alkylene-(5-10 membered aromatic ring), -C 0-4 alkylene-(5-10 membered aromatic heterocyclic ring); or, where cycloalkane Group, alkylene, heterocycloalkyl, aromatic ring, aromatic heterocyclic ring are further substituted by one, two or three independent R 13 ;
  • Each R 13 is independently selected from halogen, cyano, carbonyl, nitro, -C 1-10 alkyl, halogen-substituted -C 1-10 alkyl, -OH, -O (C 1-10 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-10 alkyl), -N (C 1-10 alkyl) (C 1-10 alkyl);
  • R 2 is selected from hydrogen, -C 1-10 alkyl, -C 0-4 alkylene-(3-10 membered cycloalkyl), -C 0-4 alkylene-(3-10 membered heterocycloalkane base);
  • Ring A is selected from 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, 5-10 membered aromatic ring, 5-10 membered aromatic heterocyclic ring; or, among them, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aromatic ring ,
  • the aromatic heterocycle is further substituted by one, two or three independent R A1 ;
  • Each R A1 is independently selected from halogen, cyano, carbonyl, nitro, -C 1-10 alkyl, halogen-substituted -C 1-10 alkyl, -C 0-4 alkylene -OR A2 , -C 0 ⁇ 4 alkylene-OC(O)R A2 , -C 0 ⁇ 4 alkylene-C(O)R A2 , -C 0 ⁇ 4 alkylene-C(O)OR A2 , -C 0 ⁇ 4 alkylene-C(O)NR A2 R A3 , -C 0 ⁇ 4 alkylene-NR A2 R A3 , -C 0 ⁇ 4 alkylene-NR A2 C(O)R A3 , -C 0 ⁇ 4 -alkylene-(3-10 membered cycloalkyl), -C 0-4 alkylene-(3-10 membered heterocycloalkyl), -C 0-4 alkylene-(5-10 member
  • R A2 and R A3 are each independently selected from hydrogen, -C 1-10 alkyl, -C 0-4 alkylene-(3-10 membered cycloalkyl), -C 0-4 alkylene-(3 ⁇ 10-membered heterocycloalkyl);
  • X is selected from O, S, NR x1 or CR x1 R x2 ;
  • R x1 and R x2 are each independently selected from hydrogen, -C 1-10 alkyl, -C 0-4 alkylene-(3-10 membered cycloalkyl), -C 0-4 alkylene-(3 ⁇ 10-membered heterocycloalkyl);
  • n is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen, halogen, cyano, carbonyl, nitro, -C 1-10 alkyl, halogen-substituted -C 1-10 alkyl, -C 0-4 alkylene-( 3-10 membered cycloalkyl), -C 0-4 alkylene-(3-10 membered heterocycloalkyl); or, R 3 and R 4 are connected to form a 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered Heterocycloalkyl; or, wherein the alkylene, cycloalkyl, and heterocycloalkyl are further substituted with one, two or three independent R 31 ;
  • Each R 31 is independently selected from halogen, -C 1-10 alkyl, and halogen-substituted -C 1-10 alkyl;
  • Y 1 , Y 2 , and Y 3 are each independently selected from N or CR Y1 ;
  • Each R Y1 is independently selected from hydrogen, halogen, cyano, nitro, -C 1-10 alkyl, halogen-substituted -C 1-10 alkyl, -OH, -O (C 1-10 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-10 alkyl), -N (C 1-10 alkyl) (C 1-10 alkyl);
  • R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, -C 1-10 alkyl, halogen-substituted -C 1-10 alkyl, -C 0-4 alkylene-(3-10 membered cycloalkyl),- C 0 ⁇ 4 alkylene-(3 ⁇ 10 membered heterocycloalkyl), -(C 0 ⁇ 4 alkylene)O(C 1 ⁇ 10 alkyl), -(C 0 ⁇ 4 alkylene)O (C 0 ⁇ 4 alkylene) (3 ⁇ 10 membered cycloalkyl), -(C 0 ⁇ 4 alkylene) O(C 0 ⁇ 4 alkylene) (3 ⁇ 10 membered heterocycloalkyl);
  • R 5 and R 6 are connected to form a 3-10 membered cycloalkyl group or a 3-10 membered heterocycloalkyl group; or, wherein the alkyl group, alkylene group, cycloalkyl group, and heterocycloalkyl group are further
  • Each R 51 is independently selected from halogen, -C 1-10 alkyl, and halogen-substituted -C 1-10 alkyl;
  • R 7 is selected from hydrogen, -C 1-10 alkyl, -C 0-4 alkylene-(3-10 membered cycloalkyl), -C 0-4 alkylene-(3-10 membered heterocycloalkane base);
  • R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen, -C 1-10 alkyl, halogen-substituted -C 1-10 alkyl, -C 0-4 alkylene-(3-10 membered cycloalkyl),- C 0 ⁇ 4 alkylene-(3 ⁇ 10 membered heterocycloalkyl), -C 0 ⁇ 4 alkylene-(5 ⁇ 12 membered spiro ring), -C 0 ⁇ 4 alkylene-(5 ⁇ 12 Membered spiro heterocyclic ring), -C 0 ⁇ 4 alkylene-(5-12 membered bridged ring), -C 0 ⁇ 4 alkylene-(5-12 membered bridged heterocyclic ring), -(C 0 ⁇ 4 Alkyl) O (C 1 ⁇ 10 alkyl), -(C 0 ⁇ 4 alkylene) O(C 0 ⁇ 4 alkylene) (3 ⁇ 10 member cycloalkyl), -(C 0 ⁇ 4 alkylene)
  • Each R 81 is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-10 alkyl, and halogen-substituted -C 1-10 alkyl;
  • R 10 and R 11 are each independently selected from hydrogen, -C 1-10 alkyl, halogen-substituted -C 1-10 alkyl, -C 0-4 alkylene-(3-10 membered cycloalkyl),- C 0-4 alkylene-(3-10 membered heterocycloalkyl); or R 10 and R 11 are connected to form 3-10 membered heterocycloalkyl; or, where alkyl, alkylene, cycloalkyl, The heterocycloalkyl group is further substituted with one, two or three R 101 ;
  • Each R 101 is independently selected from halogen, -C 1-10 alkyl, and halogen-substituted -C 1-10 alkyl.
  • R 1 is selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 0-2 alkylene-(3-6 membered cycloalkyl), -C 0-2 alkylene-(3-6 membered heterocycloalkane) Group), -C 0 ⁇ 2 alkylene-(5-6 membered aromatic ring), -C 0 ⁇ 2 alkylene-(5-6 membered aromatic heterocyclic ring), -NR 11 R 12 , -OR 11 ; Or, wherein the alkyl group, alkylene group, cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, aromatic ring, and aromatic heterocyclic ring are further substituted by one, two or three independent R 13 ;
  • R 11 and R 12 are each independently selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 0-2 alkylene-(3-6 membered cycloalkyl), -C 0-2 alkylene-(3 ⁇ 6-membered heterocycloalkyl), -C 0-2 alkylene-(5-6 membered aromatic ring), -C 0-2 alkylene-(5-6 membered aromatic heterocyclic ring); or, where cycloalkane Group, alkylene, heterocycloalkyl, aromatic ring, aromatic heterocyclic ring are further substituted by one, two or three independent R 13 ;
  • Each R 13 is independently selected from halogen, cyano, carbonyl, nitro, -C 1-6 alkyl, halogen-substituted -C 1-6 alkyl, -OH, -O (C 1-6 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-6 alkyl), -N (C 1-6 alkyl) (C 1-6 alkyl);
  • R 2 is selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 0-2 alkylene-(3-6 membered cycloalkyl), -C 0-2 alkylene-(3-6 membered heterocycloalkane base);
  • Ring A is selected from a 5- to 6-membered aromatic ring and a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring; alternatively, the aromatic ring and the aromatic heterocyclic ring are further substituted by one, two or three independent R A1 ;
  • Each R A1 is independently selected from halogen, cyano, carbonyl, nitro, -C 1-6 alkyl, halogen-substituted -C 1-6 alkyl, -C 0-2 alkylene -OR A2 , -C 0 ⁇ 2 alkylene-OC(O)R A2 , -C 0 ⁇ 2 alkylene-C(O)R A2 , -C 0 ⁇ 2 alkylene-C(O)OR A2 , -C 0 ⁇ 2 alkylene-C(O)NR A2 R A3 , -C 0 ⁇ 2 alkylene-NR A2 R A3 , -C 0 ⁇ 2 alkylene-NR A2 C(O)R A3 , -C 0 ⁇ 2 alkylene-(3-6 membered cycloalkyl), -C 0-2 alkylene-(3-6 membered heterocycloalkyl), -C 0-2 alkylene-(5-6 membered aromatic Ring
  • R A2 and R A3 are each independently selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 0-2 alkylene-(3-6 membered cycloalkyl), -C 0-2 alkylene-(3 ⁇ 6-membered heterocycloalkyl);
  • X is selected from O, S, NR x1 or CR x1 R x2 ;
  • R x1 and R x2 are each independently selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 0-2 alkylene-(3-6 membered cycloalkyl), -C 0-2 alkylene-(3 ⁇ 6-membered heterocycloalkyl);
  • n is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from halogen, cyano, carbonyl, nitro, -C 1-6 alkyl, halogen-substituted -C 1-6 alkyl, -C 0-2 alkylene-(3 ⁇ 6-membered cycloalkyl), -C 0 ⁇ 2 alkylene-(3 to 6-membered heterocycloalkyl); or, R 3 and R 4 are connected to form a 3 to 6-membered cycloalkyl, 3 to 6-membered heterocycle Alkyl; or, where alkylene, cycloalkyl, and heterocycloalkyl are further substituted with one, two or three independent R 31 ;
  • Each R 31 is independently selected from halogen, -C 1-6 alkyl, and halogen-substituted -C 1-6 alkyl;
  • Y 1 , Y 2 , and Y 3 are each independently selected from N or CR Y1 ;
  • Each R Y1 is independently selected from hydrogen, halogen, cyano, nitro, -C 1-6 alkyl, halogen-substituted -C 1-6 alkyl, -OH, -O (C 1-6 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-6 alkyl), -N (C 1-6 alkyl) (C 1-6 alkyl);
  • R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, halogen-substituted -C 1-6 alkyl, -C 0-2 alkylene-(3-6 membered cycloalkyl),- C 0 ⁇ 2 alkylene-(3 ⁇ 6 membered heterocycloalkyl), -(C 0 ⁇ 2 alkylene)O(C 1-6 alkyl), -(C 0 ⁇ 2 alkylene)O (C 0-2 alkylene) (3-6 membered cycloalkyl), -(C 0-2 alkylene) O(C 0-2 alkylene) (3-6 membered heterocycloalkyl);
  • R 5 and R 6 are connected to form a 3-6 membered cycloalkyl group or a 3-6 membered heterocycloalkyl group; or, wherein the alkyl group, alkylene group, cycloalkyl group and heterocycloalkyl group are further divided by one or two Or three independent
  • Each R 51 is independently selected from halogen, -C 1-6 alkyl, and halogen-substituted -C 1-6 alkyl;
  • R 7 is selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 0-2 alkylene-(3-6 membered cycloalkyl), -C 0-2 alkylene-(3-6 membered heterocycloalkane base);
  • R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, halogen-substituted -C 1-6 alkyl, -C 0-2 alkylene-(3-6 membered cycloalkyl),- C 0 ⁇ 2 alkylene-(3 ⁇ 6 membered heterocycloalkyl), -C 0 ⁇ 2 alkylene-(6 ⁇ 11 membered spiro ring), -C 0 ⁇ 2 alkylene-(6 ⁇ 11 Membered spiro heterocycle), -C 0 ⁇ 2 alkylene-(5 ⁇ 10 membered bridged ring), -C 0 ⁇ 2 alkylene-(5 ⁇ 10 membered bridged heterocycle), -(C 0 ⁇ 2 Alkyl) O (C 1 ⁇ 6 alkyl), -(C 0 ⁇ 2 alkylene) O(C 0 ⁇ 2 alkylene) (3 ⁇ 6 member cycloalkyl), -(C 0 ⁇ 2 alkylene) Alkyl)O
  • Each R 81 is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-6 alkyl, and halogen-substituted -C 1-6 alkyl;
  • R 10 and R 11 are each independently selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, halogen-substituted -C 1-6 alkyl, -C 0-2 alkylene-(3-6 membered cycloalkyl),- C 0-2 alkylene-(3-6 membered heterocycloalkyl); or R 10 and R 11 are connected to form 3-6 membered heterocycloalkyl; or, where alkyl, alkylene, cycloalkyl, The heterocycloalkyl group is further substituted with one, two or three R 101 ;
  • Each R 101 is independently selected from halogen, -C 1-6 alkyl, and halogen-substituted -C 1-6 alkyl.
  • R 1 is selected from a 5- to 6-membered aromatic ring, a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring, and -OR 11 ; or, wherein the aromatic ring and the aromatic heterocyclic ring are further substituted by one, two or three independent R 13 ;
  • R 11 is selected From -C 1 ⁇ 6 alkyl;
  • Each R 13 is independently selected from halogen, cyano, carbonyl, nitro, -C 1-6 alkyl, halogen-substituted -C 1-6 alkyl, -OH, -O (C 1-6 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-6 alkyl), -N (C 1-6 alkyl) (C 1-6 alkyl).
  • R 1 is selected from OCH 3 ;
  • R 13 is independently selected from halogen, cyano, carbonyl, nitro, -C 1-6 alkyl, and halogen-substituted -C 1-6 alkyl.
  • Ring A is selected from a 5- to 6-membered aromatic ring and a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring; alternatively, the aromatic ring and the aromatic heterocyclic ring are further substituted by one, two or three independent R A1 ;
  • Each R A1 is independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -C 1-6 alkyl, halogen-substituted -C 1-6 alkyl, -C 0-2 alkylene-OR A2 ;
  • R A2 is selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 0-2 alkylene-(3-6 membered cycloalkyl), -C 0-2 alkylene-(3-6 membered heterocycloalkane base).
  • a ring is
  • R A1 is selected from halogen, cyano, nitro, -C 1-6 alkyl, halogen-substituted -C 1-6 alkyl, and the halogen is preferably fluorine.
  • R 3 and R 4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, carbonyl, -C 1-6 alkyl, halogen-substituted -C 1-6 alkyl, -C 0-2 alkylene-(3-6 membered cycloalkane Group), -C 0 ⁇ 2 alkylene-(3-6 membered heterocycloalkyl); or, R 3 and R 4 are connected to form a 3-6 membered cycloalkyl group or a 3-6 membered heterocycloalkyl group; or , Wherein alkylene, cycloalkyl and heterocycloalkyl are further substituted by one, two or three independent R 31 ;
  • Each R 31 is independently selected from halogen, -C 1-6 alkyl, and halogen-substituted -C 1-6 alkyl.
  • R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen and methyl; or, R 3 and R 4 are connected to form cyclopropane.
  • R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, halogen-substituted -C 1-6 alkyl, -C 0-2 alkylene-(3-6 membered cycloalkyl),- C 0 ⁇ 2 alkylene-(3 ⁇ 6 membered heterocycloalkyl), -(C 0 ⁇ 2 alkylene)O(C 1-6 alkyl), -(C 0 ⁇ 2 alkylene)O (C 0-2 alkylene) (3-6 membered cycloalkyl), -(C 0-2 alkylene) O(C 0-2 alkylene) (3-6 membered heterocycloalkyl);
  • R 5 and R 6 are connected to form a 3-6 membered cycloalkyl group or a 3-6 membered heterocycloalkyl group; or, wherein the alkyl group, alkylene group, cycloalkyl group and heterocycloalkyl group are further divided by one or two Or three independent
  • Each R 51 is independently selected from halogen, -C 1-6 alkyl, and halogen-substituted -C 1-6 alkyl.
  • R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, methyl, -(methylene) O (methyl); or, R 5 and R 6 are connected to form
  • R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, halogen-substituted -C 1-6 alkyl, -C 0-2 alkylene-(3-6 membered cycloalkyl),- C 0 ⁇ 2 alkylene-(3 ⁇ 6 membered heterocycloalkyl), -C 0 ⁇ 2 alkylene-(6 ⁇ 11 membered spiro ring), -C 0 ⁇ 2 alkylene-(6 ⁇ 11 Membered spiro heterocyclic ring), -C 0-2 alkylene-(5-10 membered bridged ring), -C 0-2 alkylene-(5-10 membered bridged heterocyclic ring); or, where alkyl, alkylene Alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, spiro ring, spiro heterocyclic ring, bridged ring, bridged heterocyclic ring are further substituted with one, two or three R 81
  • Each R 81 is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-6 alkyl, halogen-substituted -C 1-6 alkyl, preferably hydrogen, methyl.
  • R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl
  • R 2 is hydrogen
  • X is selected from O, CH 2 ;
  • n is selected from 0, 1;
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 are each independently selected from N or CH;
  • R 11 and R 12 are each independently selected from hydrogen, methyl, and ethyl.
  • the compound is selected from:
  • the present invention also provides the use of the above-mentioned compound, its stereoisomer, or its pharmaceutically acceptable salt in the preparation of a medicine for treating IL-17A-mediated diseases.
  • the IL-17A-mediated disease is one or more of diseases related to inflammation, autoimmune disease, infectious disease, cancer, and precancerous syndrome, preferably rheumatoid arthritis, Bone erosion, intraperitoneal abscess, inflammatory bowel disease, allograft rejection, psoriasis, atherosclerosis, asthma, or multiple sclerosis.
  • the present invention also provides the use of the above-mentioned compound, or its stereoisomer, or its pharmaceutically acceptable salt in the preparation of IL-17A inhibitors.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which is prepared by using the above-mentioned compound, or its stereoisomer, or its pharmaceutically acceptable salt as the active ingredient, plus pharmaceutically acceptable auxiliary materials .
  • the IL-17A-mediated disease defined in the present invention is a disease in which IL-17A plays an important role in the pathogenesis of the disease.
  • the main function of IL-17A is to coordinate local tissue inflammation, thereby playing a role in various diseases.
  • IL-17A-mediated diseases include one or more of inflammation, autoimmune diseases, infectious diseases, cancer, and diseases related to precancerous syndrome. .
  • Cancer or “malignant tumor” refers to any of a variety of diseases characterized by uncontrolled abnormal cell proliferation, and the ability of affected cells to spread to other locations locally or through the bloodstream and lymphatic system The body (i.e. metastasis) and any of many characteristic structural and/or molecular characteristics.
  • Cancer cells refer to cells that undergo multiple stages of tumor progression in the early, middle or late stages. Cancers include sarcoma, breast cancer, lung cancer, brain cancer, bone cancer, liver cancer, kidney cancer, colon cancer and prostate cancer.
  • the compound of formula I is used to treat a cancer selected from colon cancer, brain cancer, breast cancer, fibrosarcoma, and squamous cell carcinoma.
  • the cancer is selected from melanoma, breast cancer, colon cancer, lung cancer, and ovarian cancer.
  • the cancer being treated is a metastatic cancer.
  • autoimmune diseases are caused by the body's immune response to substances and tissues that normally exist in the body.
  • autoimmune diseases include myocarditis, lupus nephritis, primary biliary cirrhosis, psoriasis, type 1 diabetes, Grave's disease, celiac disease, Crohn's disease, autoimmune neutropenia, juvenile type Arthritis, rheumatoid arthritis, fibromyalgia, Guillambali syndrome, multiple sclerosis and autoimmune retinopathy.
  • Some embodiments of the invention relate to the treatment of autoimmune diseases such as psoriasis or multiple sclerosis.
  • Inflammatory diseases include a variety of conditions characterized by histopathological inflammation.
  • inflammatory diseases include acne vulgaris, asthma, celiac disease, chronic prostatitis, glomerulonephritis, inflammatory bowel disease, pelvic inflammatory disease, reperfusion injury, rheumatoid arthritis, sarcoidosis, vasculitis, Airway inflammation and interstitial cystitis caused by house dust mites.
  • inflammatory diseases include acne vulgaris, asthma, celiac disease, chronic prostatitis, glomerulonephritis, inflammatory bowel disease, pelvic inflammatory disease, reperfusion injury, rheumatoid arthritis, sarcoidosis, vasculitis, Airway inflammation and interstitial cystitis caused by house dust mites.
  • inflammatory diseases include acne vulgaris, asthma, celiac disease, chronic prostatitis, glomerulonephritis, inflammatory bowel disease, pelvic inflammatory disease, reperfusion injury, rheuma
  • the compounds and derivatives provided in the present invention can be named according to the IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) or CAS (Chemical Abstracts Service, Columbus, OH) naming system.
  • Groups of the compounds of the present invention "or, wherein alkyl, alkylene, cycloalkyl, heterocycloalkyl aromatic ring, aromatic heterocyclic ring further substituted with one, two or three R 13 substituents independently" means The alkyl group, alkylene group, cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, aromatic ring, and aromatic heterocyclic ring may be unsubstituted, and may also be substituted by one, two or three independent R 13 .
  • substitution refers to the replacement of hydrogen atoms in a molecule by other different atoms or molecules.
  • the minimum and maximum content of carbon atoms in a hydrocarbon group are indicated by prefixes.
  • the prefix Ca to b alkyl indicates any alkyl group containing "a" to "b” carbon atoms.
  • C 1-4 alkyl refers to an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkyl refers to a saturated hydrocarbon chain having the specified number of member atoms.
  • a C 1 to C 6 alkyl group refers to an alkyl group having 1 to 6 member atoms, for example, 1 to 4 member atoms.
  • Alkyl groups can be straight or branched. Representative branched alkyl groups have one, two or three branches. The alkyl group may be optionally substituted with one or more substituents as defined herein.
  • Alkyl groups include methyl, ethyl, propyl (n-propyl and isopropyl), butyl (n-butyl, isobutyl and tert-butyl), pentyl (n-pentyl, isopentyl and neopentyl) Base) and hexyl.
  • the alkyl group may also be part of another group, such as a C 1 to C 6 alkoxy group.
  • Cycloalkyl refers to a saturated or partially saturated cyclic group having 3 to 14 carbon atoms and no ring heteroatoms and having a single ring or multiple rings (including fused, bridged, and spiro ring systems).
  • cycloalkyl e.g. 5,6,7,8,-tetra Hydronaphthalene-5-yl.
  • cycloalkyl includes cycloalkenyl groups such as cyclohexenyl.
  • cycloalkyl groups include, for example, adamantyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclopentyl, cyclooctyl, cyclopentenyl, and cyclohexenyl.
  • cycloalkyl groups including multiple bicycloalkyl ring systems are dicyclohexyl, dicyclopentyl, bicyclooctyl and the like. The following examples and names two such bicyclic alkyl polycyclic structures: Dicyclohexyl and Bicyclohexyl.
  • the straight or branched chain hydrocarbon group for example, (Ca-Cb)alkenyl refers to an alkenyl group having a to b carbon atoms and is intended to include, for example, vinyl, propenyl, isopropenyl, 1,3-butadienyl, and the like.
  • Alkynyl refers to a straight chain monovalent hydrocarbon group or a branched chain monovalent hydrocarbon group containing at least one triple bond.
  • alkynyl is also meant to include those hydrocarbyl groups that have one triple bond and one double bond.
  • (C2-C6)alkynyl is meant to include ethynyl, propynyl, and the like.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Halogenalkyl means that the hydrogen atom in the alkyl group can be replaced by one or more halogen atoms.
  • a C 1-4 halogen alkyl group refers to an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms in which a hydrogen atom is replaced by one or more halogen atoms.
  • Heterocycle and “heterocycloalkyl” refer to a saturated ring or a non-aromatic unsaturated ring containing at least one heteroatom; wherein the heteroatom refers to a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom;
  • Aromatic heterocyclic ring refers to an aromatic unsaturated ring containing at least one heteroatom; wherein the heteroatom refers to a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom;
  • Steps include enantiomers and diastereomers
  • pharmaceutically acceptable refers to a certain carrier, carrier, diluent, excipient, and/or the salt formed is usually chemically or physically compatible with other ingredients constituting a pharmaceutical dosage form, and physiologically Compatible with the receptor.
  • salts and “pharmaceutically acceptable salts” refer to the above-mentioned compounds or their stereoisomers, acid and/or basic salts formed with inorganic and/or organic acids and bases, and also include zwitterionic salts (internal Salt), also including quaternary ammonium salts, such as alkyl ammonium salts. These salts can be directly obtained in the final isolation and purification of the compound. It can also be obtained by mixing the above-mentioned compound or its stereoisomer with a certain amount of acid or base appropriately (for example, equivalent).
  • salts may form a precipitate in the solution and be collected by filtration, or recovered after evaporation of the solvent, or prepared by freeze-drying after reaction in an aqueous medium.
  • the salt in the present invention may be the hydrochloride, sulfate, citrate, benzenesulfonate, hydrobromide, hydrofluoride, phosphate, acetate, propionate, butane Acid salt, oxalate, malate, succinate, fumarate, maleate, tartrate or trifluoroacetate.
  • one or more compounds of the present invention may be used in combination with each other.
  • the compound of the present invention can be used in combination with any other active agent to prepare drugs or pharmaceutical compositions for regulating cell function or treating diseases. If a group of compounds are used, these compounds can be administered to the subject simultaneously, separately or sequentially.
  • the compounds provided by the present invention have good IL-17A inhibitory activity, and can be used to prepare IL-17A inhibitors and prevent and/or treat IL-17A-mediated diseases (such as inflammation, autoimmune diseases, infectious diseases).
  • IL-17A-mediated diseases such as inflammation, autoimmune diseases, infectious diseases.
  • Drugs for diseases, cancer, precancerous syndrome, etc. provide a new medicinal possibility for clinical treatment of diseases related to abnormal IL-17A activity.
  • the raw materials and equipment used in the present invention are all known products and are obtained by purchasing commercially available products.
  • the structure of the compound was determined by nuclear magnetic resonance (NMR) and mass spectrometry (MS).
  • NMR shift ( ⁇ ) is given in units of 10-6 (ppm).
  • NMR is measured with (Bruker AvanceIII 400 and Bruker Avance 300) nuclear magnetic instrument, and the solvent is deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d6), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD3OD), internal standard It is tetramethylsilane (TMS).
  • the LC-MS measurement uses Shimadzu LC-MS 2020 (ESI). Shimadzu high pressure liquid chromatograph (Shimadzu LC-20A) was used for HPLC measurement. MPLC (Medium Pressure Preparative Chromatography) uses Gilson GX-281 reverse phase preparative chromatograph.
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate, and the specifications for thin layer chromatography separation and purification products are 0.4mm ⁇ 0.5mm.
  • Column chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 200-300 mesh silica gel as the carrier.
  • Example 1 Refer to the preparation method of Example 1, add dimethyl carbonate (13.5g, 150mmol) and THF (80mL) into a 250mL three-necked flask, add with stirring at room temperature, NaH (60% w/w, 1.68g, 42mmol), nitrogen Replacement protection. A solution of 6-fluoro-1-indanone (3 g, 20 mmol) in THF (40 mL) was added dropwise to the reaction solution with a dropping funnel. After the addition, the temperature was raised to reflux for 2 hours, and TLC showed that the reaction was complete.
  • reaction solution was poured into a mixture of 1M HCl and ice, extracted three times with EA (100 mL), combined the EA layers, dried, and spin-dried to obtain black oil 2-1 (4.12 g, crude product), which was directly used in the next reaction.
  • Example 1 Refer to the preparation method of Example 1, add ethyl benzofuran-2-carboxylate (5.63g, 29.6mmol) into a 250mL single-necked flask, add anhydrous THF (60mL) to dissolve, cool to -78°C in a dry ice-ethanol bath, Slowly add DIBAL (1M toluene solution, 74mL, 74mmol). After the addition, slowly warm to room temperature and react overnight. TLC shows that the reaction is complete.
  • step 3-7 using the same route as follows, using 3-3b as the raw material, intermediate 3b can be obtained. MS m/z: 342(M+1) + .
  • intermediate 4-1 is used as a raw material, and 4a can be prepared through a seven-step reaction.
  • intermediates 5a and 5b can be prepared respectively.
  • the racemate was purified by MPLC C18 reversed-phase column and separated by SFC chiral column to obtain a single configuration 8a (7.5g, 44% yield, chiral column retention time 2.554min, CHIRALCEL OD-H( ODH0CD-TC013) 0.46cm ID*15cm L, mobile phase: 100% methanol, 35°C, flow rate: 1mL/min) and another single configuration 8b (7.5g, 44% yield, chiral column retention time 3.814min , CHIRALCEL OD-H(ODH0CD-TC013) 0.46cm ID*15cm L, mobile phase: 100% methanol, 35°C, flow rate: 1mL/min), MS m/z: 251[M+1] + .
  • step 2 to 5 in Example 10 take the intermediate 11-1 raw material of step 1, after reduction of the para-nitro group, meta-nitration and simultaneous para-amino acetylation, deacetylation, and hydrogenation reduction to obtain the intermediate Body 11, MS m/z:223[M+1] + .
  • compound 12-ab can be obtained by using 1a and 7b as raw materials.
  • compound 12-ba can be obtained by using 1b and 7a as raw materials. MS m/z:652[M+1] + .
  • compound 12-bb can be obtained using 1b and 7b as raw materials. MS m/z:652[M+1] + .
  • compound 13-aa can be obtained from 2a and 7a; compound 13-ab can be obtained from 2a and 7b; compound 13-ba can be obtained from 2b and 7a; Compound 13-bb can be obtained with 7b as raw materials.
  • compound 15-aa can be obtained from 4a and 7a; compound 15-ab can be obtained from 4a and 7b; compound 15-ba can be obtained from 4b and 7a; And 7b can be used as raw materials to obtain compound 15-bb.
  • compound 16-aa can be obtained from 5a and 7a; compound 14-ab can be obtained from 5a and 7b; compound 16-ba can be obtained from 5b and 7a; And 7b can be used as raw materials to obtain compound 16-bb.
  • compound 18-aa can be obtained from 2a and 8a; compound 18-ab can be obtained from 2a and 8b; compound 18-ba can be obtained from 2b and 8a; And 8b can be used as raw materials to obtain compound 18-bb.
  • compound 19-aa can be obtained from 2a and 8a; compound 19-ab can be obtained from 2a and 8b; compound 19-ba can be obtained from 2b and 8a; And 78b can be used as raw materials to obtain compound 19-bb.MS m/z:668[M+1] + .
  • compound 20-aa can be obtained from 3a and 8a; compound 20-ab can be obtained from 3a and 8b; compound 20-ba can be obtained from 3b and 8a; And 8b can be used as raw materials to obtain compound 20-bb.
  • compound 21-aa can be obtained by using 4a and 8a as raw materials; compound 21-ab can be obtained by using 4a and 8b as raw materials; compound 21-ba can be obtained by using 4b and 8a as raw materials; And 8b can be used as raw materials to obtain compound 21-bb.
  • compound 22-aa can be obtained from 5a and 8a; compound 22-ab can be obtained from 5a and 8b; compound 22-ba can be obtained from 5b and 8a; And 8b can be used as raw materials to obtain compound 22-bb.
  • compound 23-aa can be obtained from 6a and 8a; compound 23-ab can be obtained from 6a and 8b; compound 23-ba can be obtained from 6b and 8a; And 8b can be used as raw materials to obtain compound 23-bb.
  • compound 24-a can be obtained from 1a and 9 as raw materials; compound 24-b can be obtained from 1b and 9 as raw materials.
  • compound 25-a can be obtained from 2a and 9 as raw materials; compound 25-b can be obtained from 2b and 9 as raw materials.
  • compound 26-a can be obtained from 3a and 9 as raw materials; compound 26-b can be obtained from 3b and 9 as raw materials.
  • compound 27-a can be obtained from 4a and 9 as raw materials; compound 27-b can be obtained from 4b and 9 as raw materials.
  • compound 28-a can be obtained from 5a and 9 as raw materials; compound 28-b can be obtained from 5b and 9 as raw materials.
  • compound 29-a can be obtained from 6a and 9 as raw materials; compound 29-b can be obtained from 6b and 9 as raw materials.
  • compound 30-a can be obtained by using 1a and 10 as raw materials; compound 30-b can be obtained by using 1b and 10 as raw materials.
  • compound 31-a can be obtained from 2a and 10; compound 31-b can be obtained from 2b and 10. MS m/z: 626[M+1] + .
  • compound 32-a can be obtained by using 3a and 10 as raw materials; compound 32-b can be obtained by using 3b and 10 as raw materials.
  • compound 33-a can be obtained by using 4a and 10 as raw materials; compound 33-b can be obtained by using 4b and 10 as raw materials.
  • compound 34-a can be obtained from 5a and 10 as raw materials; compound 34-b can be obtained from 5b and 10 as raw materials. MS m/z: 616[M+1] + .
  • compound 35-a can be obtained from 6a and 10; compound 35-b can be obtained from 6b and 10.
  • compound 36-a can be obtained from 1a and 11; compound 36-b can be obtained from 1b and 11. MS m/z: 622[M+1] + .
  • compound 37-a can be obtained from 2a and 11; compound 37-b can be obtained from 2b and 11.
  • compound 38-a can be obtained by using 3a and 11 as raw materials; compound 38-b can be obtained by using 3b and 11 as raw materials.
  • compound 39-a can be obtained from 4a and 11 as raw materials; compound 39-b can be obtained from 4b and 11 as raw materials.
  • compound 40-a can be obtained from 5a and 11; compound 40-b can be obtained from 5b and 11.
  • compound 41-a can be obtained from 6a and 11; compound 41-b can be obtained from 6b and 11. MS m/z: 644[M+1] + .
  • Example 12 Refer to the synthetic route and method of Example 12, take 4a and 7a as raw materials, and finally condense with (R)-2-amino-2-(bicyclo[1.1.1]pent-1-yl)-acetylethylamine to obtain Compound 44-aa; Similarly, 4a and 7b can be used as raw materials to obtain compound 45-ab; 4b and 7a can be used as raw materials to obtain compound 44-ba; 4b and 7b are used as raw materials to obtain compound 44-bb.MS m/ z:668[M+1] + .
  • Example 12 Refer to the synthetic route and method of Example 12, take 2a and 8a as raw materials, and finally condense with (R)-2-amino-2-(bicyclo[1.1.1]pent-1-yl)-acetylethylamine to obtain Compound 45-aa; similarly, compound 45-ab can be obtained from 2a and 8b; compound 45-ba can be obtained from 2b and 8a; compound 45-bb.MS m/ can be obtained from 2b and 8b. z:662[M+1] + .
  • Example 12 Refer to the synthetic route and method of Example 12, take 4a and 8a as raw materials, and finally condense with (R)-2-amino-2-(bicyclo[1.1.1]pent-1-yl)-acetylethylamine to obtain Compound 47-aa; similarly, compound 47-ab can be obtained from 4a and 8b; compound 47-ba can be obtained from 4b and 8a; compound 47-bb.MS m/ can be obtained from 4b and 8b. z:666[M+1] + .
  • 57-6 (3.0g, 8.21mmol) in DCM (50mL) was added TEA (2.49g, 24.63mmol, 3.44mL) and HBTU (2.50g, 9.85mmol), and then added ethylenediamine hydrochloride (370.12 mg, 4.54mmol, CL), the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction was completed, it was quenched with water, extracted with DCM, the combined organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, and the crude product was separated and purified by silica gel column to obtain 57-7 (3.0g, 7.64mmol, 93.10% yield), MS m /z:393[M+1] + .
  • compound 57-ab can be obtained; using 2b and 8a as raw materials, 57-ba can be obtained; using 2b and 8b as raw materials, 57bb can be obtained.
  • Example 57 Referring to the synthesis route and method of Example 57, using 2a and 8a as raw materials, through condensation ring closure, Cbz removal Boc, ester hydrolysis, and (R)-2-amino-N-ethyl-2-(1-methyl) Cyclobutyl) acetylethylamine (Intermediate 57-8) is condensed, then Boc is removed, and 60-aa is obtained by reaction with methyl chloroformate.
  • compounds can be obtained 61-ab; Using 61-b and 8a as raw materials, compound 61-ba can be obtained; Using 61-b and 8b as raw materials, compound 61-bb can be obtained.
  • the present invention provides the following test examples.
  • Test Example 1 IL-17 enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) experiment
  • the inhibitory effect of the test compound on the receptor-ligand binding is quantitatively detected by competitive ELISA experiment.
  • the specific operation is as follows: 0.2 ⁇ g/mL IL-17A (Sino Biologicallnc.Cat#12047-H07B) is incubated with 100 ⁇ L (50mM phosphate buffer, pH 7.4) per well in a 96-well plate at 37°C for 30 minutes. Wash the plate 4 times with PBST (PBS, 0.05% Tween-20), 200 ⁇ L each time per well, add 200 ⁇ L 5% non-fat milk and incubate on a shaker at 25 degrees for 30 minutes. Prepare 100X concentration of the test compound (the compound prepared in the example), the final concentration is from 0.0002 ⁇ M to 30 ⁇ M.
  • the inhibitory activity of the compounds prepared in the examples on IL-17A was measured according to the above method. The results are shown in Table 1.
  • the IC 50 of each compound is classified according to the following description, in Table 1:
  • Compound IC 50 Compound IC 50 Compound IC 50 Compound IC 50 Compound IC 50 Compound IC 50 Compound IC 50 12-aa +++ 18-ab +++ 42-aa +++ 59-aa +++ 12-ab +++ 19-aa +++ 42-ab +++ 60-aa ++ 13-aa +++ 19-ab +++ 45-aa +++ 61-aa +++ 13-ab +++ 24-a +++ 45-ab +++ To To 14-aa +++ 24-b +++ 46-bb +++ To To 17-aa +++ 25-a +++ 57-aa +++ To To 18-aa +++ 25-b +++ 58-aa +++ To To 14-aa +++ 24-b +++ 46-bb +++ To To 17-aa +++ 25-a +++ 57-aa +++ To To 18-aa +++ 25-b +++ 58-aa +++ To To 14-aa +++ 24-b +++ 46-b
  • test results show that the compound provided by the present invention has good IL-17A inhibitory activity and can be used as an IL-17A inhibitor to prepare drugs for treating diseases related to abnormal IL-17A activity.
  • the compound of formula I disclosed in the present invention exhibits good IL-17A inhibitory activity and can be used to prepare IL-17A inhibitors and prevent and/or treat IL-17A-mediated diseases ( Drugs such as inflammation, autoimmune diseases, infectious diseases, cancer, precancerous syndrome, etc.) provide a new medicinal possibility for clinical treatment of diseases related to abnormal IL-17A activity.
  • Drugs such as inflammation, autoimmune diseases, infectious diseases, cancer, precancerous syndrome, etc.

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Abstract

本发明公开了一种免疫调节剂，具体涉及一类式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐。实验证明，该化合物具有良好的IL-17A抑制活性，可以用来制备IL-17A抑制剂以及预防和/或治疗IL-17A介导的疾病(比如炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征等)的药物，为临床治疗与IL-17A活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。

Description

一种免疫调节剂 技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种免疫调节剂及其在制备药物中的用途。
背景技术
IL-17(白细胞介素-17)是促炎性细胞因子，在诱导其他炎性细胞因子、趋化因子和粘附因子中发挥作用。IL-17家族由参与急性和慢性炎症反应的细胞因子组成，包括IL-17A(CTLA-8)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F。IL-17A由TH17细胞表达，其参与炎症和自身免疫性疾病的病理发生。人类IL-17A是分子量约为17000道尔顿的糖蛋白。IL-17A通过IL-17受体复合物(IL-17RA和IL-17RC)将信号传送至细胞内(Wright,et al.Journal of immunology,2008,181:2799-2805)。IL-17A的主要功能是通过促炎和嗜中性粒细胞迁移细胞因子和趋化因子(包括IL-6，G-CSF，TNF-α，IL-1，CXCL1，CCL2，CXCL2)的上调来协调局部组织炎症，以及基质金属蛋白酶来允许活化的T细胞穿透细胞外基质。有研究表明IL-17A在严重哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)中发挥重要作用，但是患者通常对目前可用的药物无响应或响应不良(Al-Ramli et al.J Allergy Clin Immunol,2009,123:1185-1187)。IL-17A水平上调可能导致多种疾病，包括类风湿性关节炎(RA)、骨侵蚀、腹膜内脓肿、炎性肠病、同种异体移植物排斥反应、牛皮癣、动脉粥样硬化、哮喘和多发性硬化症(Gaffen,SL et al.Arthritis Research&Therapy,2004,6:240-247)。
研究发现，靶向IL-17A与IL-17RA的结合是治疗IL-17A介导的自身免疫性炎性疾病的有效策略。通过IL-17A中和抗体治疗，可以降低自身免疫性脑脊髓炎的疾病发病率和严重性(Komiyama Y et al.J.Immunol.,2006,177:566-573)。已有IL-17A抗体的临床试验在IL-7A介导的炎性疾病(包括哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化症)上显示出良好的结果。IL-17A抗体(Novartis的Cosentyx/secukinumab)在2015年1月已被FDA批准用于牛皮癣的治疗。
尽管目前已经存在多种IL-17A抗体，但很少有关于具有口服生物利用度的IL-17小分子特异性抑制剂的报道。考虑到产生抗体的成本较高以及给药途径的限制，开发新的IL-17A小分子抑制剂对研发治疗IL-17A介导的疾病的药物具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的化合物及其在制备IL-17A抑制剂、制备治疗IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
本发明提供了式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受 的盐：
Figure PCTCN2020107785-appb-000001
其中，
R 1选自氢、-C 1～10烷基、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)、-NR 11R 12、-OR 11；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R 13取代；
R 11、R 12分别独立选自氢、-C 1～10烷基、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；或者，其中环烷基、亚烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R 13取代；
每个R 13独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C 1～10烷基、卤素取代的-C 1～10烷基、-OH、-O(C 1～10烷基)、-NH 2、-NH(C 1～10烷基)、-N(C 1～10烷基)(C 1～10烷基)；
R 2选自氢、-C 1～10烷基、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
A环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环；或者，其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R A1取代；
每个R A1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C 1～10烷基、卤素取代的-C 1～10烷基、-C 0～4亚烷基-OR A2、-C 0～4亚烷基-OC(O)R A2、-C 0～4亚烷基-C(O)R A2、-C 0～4亚烷基-C(O)OR A2、-C 0～4亚烷基-C(O)NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2C(O)R A3、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R A2、R A3分别独立选自氢、-C 1～10烷基、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
X选自O、S、NR x1或CR x1R x2；
R x1、R x2分别独立选自氢、-C 1～10烷基、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
n选自0、1、2或3；
R 3、R 4分别独立选自氢、卤素、氰基、羰基、硝基、-C 1～10烷基、卤素取代的-C 1～10烷基、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)；或者，R 3、R 4相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；或者，其 中亚烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个独立的R 31取代；
每个R 31独立选自卤素、-C 1～10烷基、卤素取代的-C 1～10烷基；
Y 1、Y 2、Y 3分别独立选自N或CR Y1；
每个R Y1独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C 1～10烷基、卤素取代的-C 1～10烷基、-OH、-O(C 1～10烷基)、-NH 2、-NH(C 1～10烷基)、-N(C 1～10烷基)(C 1～10烷基)；
R 5、R 6分别独立选自氢、-C 1～10烷基、卤素取代的-C 1～10烷基、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-(C 0～4亚烷基)O(C 1～10烷基)、-(C 0～4亚烷基)O(C 0～4亚烷基)(3～10元环烷基)、-(C 0～4亚烷基)O(C 0～4亚烷基)(3～10元杂环烷基)；或者，R 5、R 6相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个独立的R 51取代；
每个R 51独立选自卤素、-C 1～10烷基、卤素取代的-C 1～10烷基；
R 7选自氢、-C 1～10烷基、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
R 8、R 9分别独立选自氢、-C 1～10烷基、卤素取代的-C 1～10烷基、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(5～12元螺环)、-C 0～4亚烷基-(5～12元螺杂环)、-C 0～4亚烷基-(5～12元桥环)、-C 0～4亚烷基-(5～12元桥杂环)、-(C 0～4亚烷基)O(C 1～10烷基)、-(C 0～4亚烷基)O(C 0～4亚烷基)(3～10元环烷基)、-(C 0～4亚烷基)O(C 0～4亚烷基)(3～10元杂环烷基)；或者，R 8、R 9相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环进一步被一个、两个或三个R 81取代；
每个R 81独立选自氢、卤素、-C 1～10烷基、卤素取代的-C 1～10烷基；
R 10、R 11分别独立选自氢、-C 1～10烷基、卤素取代的-C 1～10烷基、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)；或者R 10、R 11相连形成3～10元杂环烷基；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个R 101取代；
每个R 101独立选自卤素、-C 1～10烷基、卤素取代的-C 1～10烷基。
进一步地，
R 1选自氢、-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C 0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)、-NR 11R 12、-OR 11；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R 13取代；
R 11、R 12分别独立选自氢、-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C 0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；或者，其中环烷基、亚烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R 13取代；
每个R 13独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-OH、-O(C 1～6烷基)、-NH 2、-NH(C 1～6烷基)、-N(C 1～6烷基)(C 1～6烷基)；
R 2选自氢、-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)；
A环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环；或者，其中芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R A1取代；
每个R A1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-OR A2、-C 0～2亚烷基-OC(O)R A2、-C 0～2亚烷基-C(O)R A2、-C 0～2亚烷基-C(O)OR A2、-C 0～2亚烷基-C(O)NR A2R A3、-C 0～2亚烷基-NR A2R A3、-C 0～2亚烷基-NR A2C(O)R A3、-C 0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C 0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；
R A2、R A3分别独立选自氢、-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)；
X选自O、S、NR x1或CR x1R x2；
R x1、R x2分别独立选自氢、-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)；
n选自0、1、2或3；
R 3、R 4分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)；或者，R 3、R 4相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；或者，其中亚烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个独立的R 31取代；
每个R 31独立选自卤素、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基；
Y 1、Y 2、Y 3分别独立选自N或CR Y1；
每个R Y1独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-OH、-O(C 1～6烷基)、-NH 2、-NH(C 1～6烷基)、-N(C 1～6烷基)(C 1～6烷基)；
R 5、R 6分别独立选自氢、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-(C 0～2亚烷基)O(C 1～6烷基)、-(C 0～2亚烷基)O(C 0～2亚烷基)(3～6元环烷基)、-(C 0～2亚烷基)O(C 0～2亚烷基)(3～6元杂环烷基)；或者，R 5、R 6相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个独立的R 51取代；
每个R 51独立选自卤素、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基；
R 7选自氢、-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)；
R 8、R 9分别独立选自氢、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(6～11元螺环)、-C 0～2亚烷基-(6～11元螺杂环)、-C 0～2亚烷基-(5～10元桥环)、-C 0～2亚烷基-(5～10元桥杂环)、-(C 0～2亚烷基)O(C 1～6烷基)、-(C 0～2亚烷基)O(C 0～2亚烷基)(3～6 元环烷基)、-(C 0～2亚烷基)O(C 0～2亚烷基)(3～6元杂环烷基)；或者，R 8、R 9相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环进一步被一个、两个或三个R 81取代；
每个R 81独立选自氢、卤素、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基；
R 10、R 11分别独立选自氢、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)；或者R 10、R 11相连形成3～6元杂环烷基；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个R 101取代；
每个R 101独立选自卤素、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基。
进一步地，
R 1选自5～6元芳环、5～6元芳杂环、-OR 11；或者，其中芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R 13取代；R 11选自-C 1～6烷基；
每个R 13独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-OH、-O(C 1～6烷基)、-NH 2、-NH(C 1～6烷基)、-N(C 1～6烷基)(C 1～6烷基)。
进一步地，
R 1选自
Figure PCTCN2020107785-appb-000002
OCH 3；
R 13独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基。
进一步地，
A环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环；或者，其中芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R A1取代；
每个R A1独立选自卤素、氰基、硝基、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-OR A2；
R A2选自氢、-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)。
进一步地，
A环为
Figure PCTCN2020107785-appb-000003
R A1选自卤素、氰基、硝基、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基，所述卤素优选为氟。
进一步地，
R 3、R 4分别独立选自氢、卤素、羰基、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)；或者，R 3、R 4相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；或者，其中亚烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个独立的R 31取代；
每个R 31独立选自卤素、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基。
进一步地，
R 3、R 4分别独立选自氢、甲基；或者，R 3、R 4相连形成环丙烷。
进一步地，
R 5、R 6分别独立选自氢、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-(C 0～2亚烷基)O(C 1～6烷基)、-(C 0～2亚烷基)O(C 0～2亚烷基)(3～6元环烷基)、-(C 0～2亚烷基)O(C 0～2亚烷基)(3～6元杂环烷基)；或者，R 5、R 6相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个独立的R 51取代；
每个R 51独立选自卤素、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基。
进一步地，
R 5、R 6分别独立选自氢、甲基、-(亚甲基)O(甲基)；或者，R 5、R 6相连形成
Figure PCTCN2020107785-appb-000004
进一步地，
R 8、R 9分别独立选自氢、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(6～11元螺环)、-C 0～2亚烷基-(6～11元螺杂环)、-C 0～2亚烷基-(5～10元桥环)、-C 0～2亚烷基-(5～10元桥杂环)；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环进一步被一个、两个或三个R 81取代；
每个R 81独立选自氢、卤素、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基，优选为氢、甲基。
进一步地，
R 8、R 9分别独立选自氢、-C 1～6烷基、
Figure PCTCN2020107785-appb-000005
进一步地，
R 2为氢；
和/或，X选自O、CH 2；
和/或，n选自0、1；
和/或，Y 1、Y 2、Y 3分别独立选自N或CH；
和/或，R 11、R 12分别独立选自氢、甲基、乙基。
进一步地，
所述化合物选自：
Figure PCTCN2020107785-appb-000006
Figure PCTCN2020107785-appb-000007
Figure PCTCN2020107785-appb-000008
Figure PCTCN2020107785-appb-000009
Figure PCTCN2020107785-appb-000010
Figure PCTCN2020107785-appb-000011
Figure PCTCN2020107785-appb-000012
Figure PCTCN2020107785-appb-000013
Figure PCTCN2020107785-appb-000014
本发明还提供了上述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
进一步地，所述IL-17A介导的疾病是与炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种，优选为类风湿性关节炎、骨侵蚀、腹膜内脓肿、炎性肠病、同种异体移植物排斥反应、牛皮癣、动脉粥样硬化、哮喘或多发性硬化症。
本发明还提供了上述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的 盐在制备IL-17A抑制剂中的用途。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以上述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明所定义的IL-17A介导的疾病是IL-17A在该疾病的病理发生中起重要作用的疾病。IL-17A的主要功能是协调局部组织炎症，从而在各种疾病中起作用。IL-17A介导的疾病包括炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。。
“癌症”或“恶性肿瘤”是指以不受控制的细胞异常增殖为特征的多种疾病中的任何一种，受影响的细胞在局部或通过血流和淋巴系统扩散到其他部位的能力的身体(即转移)以及许多特征结构和/或分子特征中的任何一个。“癌细胞”是指经历多步骤肿瘤进展的早期，中期或晚期阶段的细胞。癌症包括肉瘤、乳腺癌、肺癌、脑癌、骨癌、肝癌、肾癌、结肠癌和前列腺癌。在一些实施方案中，式I的化合物用于治疗选自结肠癌、脑癌、乳腺癌、纤维肉瘤和鳞状细胞癌的癌症。在一些实施方案中，癌症选自黑素瘤、乳腺癌、结肠癌、肺癌和卵巢癌。在一些实施方案中，所治疗的癌症是转移性癌症。
自身免疫性疾病是由身体对体内正常存在的物质和组织的免疫反应引起的。自身免疫疾病的例子包括心肌炎、狼疮性肾炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、1型糖尿病、格雷夫氏病、腹腔疾病、克罗恩病、自身免疫性中性白细胞减少症、幼年型关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、吉兰巴利综合征、多发性硬化症和自身免疫性视网膜病变。本发明的一些实施方案涉及治疗自身免疫疾病如牛皮癣或多发性硬化症。
炎症疾病包括以组织病理性炎症为特征的多种病症。炎性疾病的例子包括寻常性痤疮、哮喘、腹腔疾病、慢性前列腺炎、肾小球性肾炎、炎症性肠病、盆腔炎、再灌注损伤、类风湿性关节炎、结节病、血管炎、房尘螨引起的气道炎症和间质性膀胱炎。炎性疾病与自身免疫性疾病之间存在显著重叠。本发明的一些实施方案涉及炎性疾病哮喘的治疗。免疫系统通常涉及炎症性疾病，在过敏反应和一些肌病中都有表现，许多免疫系统疾病导致异常炎症。IL-17A介导的疾病也包括自身免疫性炎症性疾病。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
本发明的化合物中，
Figure PCTCN2020107785-appb-000015
表示
Figure PCTCN2020107785-appb-000016
或二者任意比例的混合物。
本发明化合物的基团中，“或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R 13取代”是指烷基、亚烷基、 环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可以不被取代，也可以被一个、两个或三个独立的R 13取代。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀C a～ b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C 1～4烷基”是指包含1～4个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，C 1～C 6烷基是指具有1至6个成员原子，例如1至4个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如C 1～C 6烷氧基。
“环烷基”是指具有3至14个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“环烷基”(例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环体系的环烷基基团的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。下面例举并命名两种此类双环烷基多环结构：
Figure PCTCN2020107785-appb-000017
双环己基和
Figure PCTCN2020107785-appb-000018
双环己基。
“烯基”是指具有2至10个碳原子和在一些实施方案中2至6个碳原子或2至4个碳原子且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C＝C<)的直链或支链烃基基团。例如，(Ca-Cb)烯基是指具有a至b个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。
“炔基”是指含有至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基基团。例如，(C2-C6)炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
“卤素”为氟、氯、溴或碘。
“卤素烷基”指烷基中的氢原子可被一个或多个卤素原子取代。例如C 1～4卤素烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基。
“杂环”、“杂环烷基”指包含至少一个杂原子的饱和环或非芳香性的不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
“芳杂环”指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
“立体异构体”包括对映异构体和非对映异构体；
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
实验证明，本发明提供的化合物具有良好的IL-17A抑制活性，可以用来制备IL-17A抑制剂以及预防和/或治疗IL-17A介导的疾病(比如炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征等)的药物，为临床治疗与IL-17A活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AvanceIII 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl 3),氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS的测定使用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS 2020(ESI))。HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。MPLC(中压制备色谱)使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明， 溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。实施例中无特殊说明，M是摩尔每升。
实施例1中间体手性氨基酸1a和1b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000019
步骤1中间体1-1的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000020
向250mL三口瓶中加入碳酸二甲酯(17g,189mmol)和THF(80mL)，室温搅拌下加入,NaH(60％w/w,3.18g,79.4mmol)，氮气置换保护。用滴液漏斗向反应液中滴加1-茚酮(5g,37.8mmol)的THF(40mL)溶液，滴加完毕后升温到回流反应2小时，TLC显示反应完成。将反应液倒入1M HCl和冰的混合物中，用EA(100mL)提取三次，合并EA层后干燥，旋干，得黑色油1-1(粗品，7.11g,yield:99％)，直接用于下一步反应。
步骤2中间体1-2的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000021
中间体1-1(7.11g,37.8mmol)加入250mL单口瓶中，加入MeOH(100mL)溶解，冰浴冷却下分批加入NaBH 4(1.58g,41.6mmol)，加完后缓慢升到室温下反应1小时，TLC显示反应完成。减压旋去MeOH，残余物加水(100mL)，用EA(100mL)提取3次，合并EA层后干燥并旋干，得棕色油1-2(粗品，7.18g,yield:99％)，直接用于下一步反应,MS m/z:193(M+1) +。
步骤3中间体1-3的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000022
中间体1-2(7.18g,37.8mmol)加入250mL单口瓶中，加入DCM(100mL)溶解，加入TEA(15.7mL,113.4mmol)，冰浴冷却下缓慢滴入甲基磺酰氯(4.4mL,56.7mmol)，加完后缓慢升到室温下反应过夜，TLC显示反应完成。向反应液中加入水(100mL)洗，分出DCM层后干燥并旋干，柱层析纯化(硅胶100-200目，PE to PE:EA＝10:1)，得黄色固体1-3(6.04g,yield:92.8％)。
步骤4中间体1-4的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000023
中间体1-3(6.04g,35.1mmol)加入250mL单口瓶中，加入无水THF(60mL)溶解，干冰-乙醇浴冷却到-78℃，缓慢滴入DIBAL(1M toluene solution,70.2mL,70.2mmol)，加完后缓慢升到室温下反应过夜，TLC显示反应完成。将反应液倒入1M HCl中，室温下搅拌30分钟，加入EA(100mL)提取3次，合并EA层干燥后旋干，柱层析纯化(硅胶100-200目，PE:EA＝10:1to 5:1)，得黄色油1-4(2.3g,yield:45.3％),MS m/z:147(M+1) +。
步骤5中间体1-5的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000024
向250mL三口瓶中加入NBS(3.15g,17.7mmol)和DCM(50mL)，氮气保护下冷却到-30℃，滴入Me 2S(1.23mL,16.9mmol)，滴完后于-30℃反应30分钟，得到淡黄色悬浊液。滴入中间体1-4(2.35g,16.1mmol)的DCM(15mL)的溶液，缓慢升到室温下反应2小时，TLC显示有产物生成。反应液转移到单口瓶中，旋去DCM，残余物加水和乙醚(50mL)溶解，分出乙醚层，水层再用乙醚(50mL)萃取2次，合并乙醚层干燥后旋干，得浅棕色液体1-5(3.36g,yield:100％)，直接用于下一步。
步骤6中间体1-6的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000025
将(S)-2-(叔丁基亚磺酰亚胺基)乙酸乙酯(3.30g,16.1mmol)的DMF(50mL)溶液和锌粉(1.05g,16.1mmol)加入250mL单口瓶中，氮气置换保护。于 室温下加入中间体1-5(3.36g,16.1mmol)的DMF(10mL)溶液，并在室温下反应过夜。LCMS显示反应完成。将反应液倒入水和EA(100mL)中，过滤除去不溶物。滤液分出EA层，水层再用EA(50mL)萃取2次，合并EA层干燥后旋干，柱层析纯化(硅胶：100-200目，PE:EA＝5:1to 2:1，碘显色)，得淡黄色油1-6(1.53g,yield:28.4％),MS m/z:336(M+1) +。
步骤7中间体1-7的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000026
将中间体1-6(1.53g,4.57mmol)加入100mL单口瓶中，加入MeOH(20mL)溶解，搅拌下加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M,2.3mL,9.13mmol)，室温下反应2小时，LCMS显示反应完全。反应液直接用于下一步,MS m/z:336(M+1) +。
步骤8中间体1-8的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000027
向中间体1-7的反应液中依次加入NaHCO 3(1.15g,13.7mmol)和CbzOSu(1.37g,5.48mmol)，室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成，将反应液旋干，残余物加入水和EA(30mL)溶解，分出EA层，水层再用EA(30mL)萃取2次，合并EA层干燥后旋干，柱层析纯化(硅胶：100-200目，PE:EA＝10:1to 5:1，高锰酸钾显色)，得淡黄色固体1-8(1.67g,yield:100％)，MS m/z:336(M+1) +。
步骤9中间体1-9的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000028
向250mL单口瓶中加入二乙基锌(2M toluene solution,6.86mL,13.7mmol)和无水DCM(50mL)，冷却至-10℃，滴入氯碘甲烷(2mL,27.5mmol)，在此温度下搅拌30分钟，得白色悬浊液。将中间体1-8(1.67g,4.58mmol)溶于无水DCM(10mL)后，滴入反应液中。滴加完毕后缓慢升至室温下反应过夜。LCMS显示反应完成。向反应液中倒入饱和NH 4Cl溶液(80mL)，搅拌30分钟后分出DCM层，水层再用DCM(50mL)萃取2次，合并DCM层干燥后旋干，得黄色油1-9(1.73g,yield:100％)直接用于下一步。
步骤10中间体1-10的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000029
将中间体1-9(1.73g,4.56mmol)加入100mL单口瓶中，加入乙醇(20mL)和水(2mL)，搅拌得透明溶液。加入氢氧化锂一水合物(575mg,13.7mmol)，升温到50℃下反应过夜。LCMS显示反应完成，将反应液旋干，残余物加1M HCl调到弱酸性，用EA(20mL)萃取3次，合并EA层干燥后旋干，用MPLC纯化(MeCN/0.05％HCOOH水溶液，55％MeCN出峰)，得淡黄色固体1-10(540mg。yield:33.8％)。
步骤11中间体1a,1b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000030
将中间体1-10(540mg,1.54mmol)送SFC手性拆分制备，可分别得到(2S,3S)构型的手性氨基酸1a(370mg,yield:68.5％，淡黄色固体，主构型)和(2S,3R)构型的手性氨基酸1b(120mg,yield:22.2％，淡黄色固体),MS m/z:352(M+1) +。
实施例2中间体手性氨基酸2a,2b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000031
步骤1中间体2-1的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000032
参照实施例1的制备方法，向250mL三口瓶中加入碳酸二甲酯(13.5g,150mmol)和THF(80mL)，室温搅拌下加入，NaH(60％w/w,1.68g,42mmol)，氮气置换保护。用滴液漏斗向反应液中滴加6-氟-1-茚酮(3g,20mmol)的THF(40mL)溶液，滴加完毕后升温到回流反应2小时，TLC显示反应完成。将反应液倒入1M HCl和冰的混合物中，用EA(100mL)提取三次，合并EA层后干燥，旋干，得黑色油2-1(4.12g,粗品)，直接用于下一步反应。
步骤2中间体2-2的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000033
中间体2-1(4.12g,20mmol)加入250mL单口瓶中，加入MeOH(100mL)溶解，冰浴冷却下分批加入NaBH 4(836mg,22mmol)，加完后缓慢升到室温下反应1小时，TLC显示反应完成。减压旋去MeOH，残余物加水(100mL)，用EA(100mL)提取3次，合并EA层后干燥并旋干，得棕色油2-2(4.16g,粗品)，直接用于下一步反应。
步骤3中间体2-3的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000034
中间体2-2(4.16g,20mmol)加入250mL单口瓶中，加入DCM(80mL)溶解，加入TEA(8.3mL,60mmol)，冰浴冷却下缓慢滴入甲基磺酰氯(2.32mL,30mmol)，加完后缓慢升到室温下反应过夜，TLC显示反应完成。向反应液中加入水(100mL)洗，分出DCM层后干燥并旋干，柱层析纯化(硅胶100-200目，PE to PE:EA＝10:1)，得黄色固体2-3(2.8g,yield:74％)。
步骤4中间体2-4的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000035
中间体2-3(2.7g,14.2mmol)加入250mL单口瓶中，加入无水THF(40mL)溶解，干冰-乙醇浴冷却到-78℃，缓慢滴入DIBAL(1M toluene solution,42.6mL,42.6mmol)，加完后缓慢升到室温下反应过夜，TLC显示反应完成。将反应液倒入1M HCl中，室温下搅拌30分钟，加入EA(100mL)提取3次，合并EA层干燥后旋干，得黄色油2-4(2.3g,粗品)。
步骤5中间体2-5的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000036
向250mL三口瓶中加入NBS(2.39g,13.4mmol)和DCM(50mL)，氮气保护下冷却到-30℃，滴入Me 2S(0.93mL,12.8mmol)，滴完后于-30℃反应30分钟，得到淡黄色悬浊液。滴入中间体2-4(2g,12.2mmol)的DCM(15mL)的溶液，缓慢升到室温下反应2小时，TLC显示有产物生成。反应液转移到单口瓶中，旋去DCM，残余物加水和乙醚(50mL)溶解，分出乙醚层，水层再用乙醚(50mL)萃取2次，合并乙醚层干燥后旋干，得浅棕色液体2-5(2.77g,粗品)，直接用于下一步。
步骤6中间体2-6的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000037
将(S)-2-(叔丁基亚磺酰亚胺基)乙酸乙酯(2.5g,12.2mmol)的DMF(30mL)溶液和锌粉(793mg,12.2mmol)加入250mL单口瓶中，氮气置换保护。于室温下加入中间体2-5(2.77g,12.2mmol)的DMF(10mL)溶液，并在室温下反应过夜。LCMS显示反应完成。将反应液倒入水和EA(100mL)中，过滤除去不溶物。滤液分出EA层，水层再用EA(50mL)萃取2次，合并EA层干燥后旋干，柱层析纯化(硅胶：100-200目，PE:EA＝5:1 to 2:1，碘显色)，得淡黄色油2-6(1.2g,yield:27.8％)。
步骤7中间体2-7的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000038
将中间体2-6(1.2g,3.4mmol)加入100mL单口瓶中，加入MeOH(10mL)溶解，搅拌下加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M,1.7mL,6.8mmol)，室温下反应2小时，LCMS显示反应完全。反应液直接用于下一步。
步骤8中间体2-8的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000039
向中间体2-7的反应液中依次加入NaHCO 3(857mg,10.2mmol)和CbzOSu(931mg,3.74mmol)，室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成，将反应液旋干，残余物加入水和EA(30mL)溶解，分出EA层，水层再用EA(30mL)萃取2次，合并EA层干燥后旋干，柱层析纯化(硅胶：100-200目，PE:EA＝10:1to 5:1，高锰酸钾显色)，得淡黄色固体2-8(1.18g,yield:86％)。
步骤9中间体2-9的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000040
向250mL单口瓶中加入二乙基锌(2M toluene solution,4.62mL,9.24mmol)和无水DCM(30mL)，冷却至-10℃，滴入氯碘甲烷(1.5mL,18.5mmol)，在此温度下搅拌30分钟，得白色悬浊液。将中间体2-8(1.18g,3.08mmol)溶于无水DCM(10mL)后，滴入反应液中。滴加完毕后缓慢升至室温下反应过夜。LCMS显示反应完成。向反应液中倒入饱和NH 4Cl溶液(80mL)，搅拌30分钟后分出DCM层，水层再用DCM(50mL)萃取2次，合并DCM层干燥后旋干，得黄色油2-9(1.22g,粗品)，直接用于下一步。
步骤10中间体2-10的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000041
将中间体2-9(1.22g,3.07mmol)加入100mL单口瓶中，加入乙醇(20mL)和水(2mL)，搅拌得透明溶液。加入氢氧化锂一水合物(387mg,9.22mmol)，升温到50℃下反应3小时。LCMS显示反应完成，将反应液旋干，残余物加1M HCl调到弱酸性，用EA(20mL)萃取3次，合并EA层干燥后旋干，用MPLC纯化(MeCN/0.05％HCOOH水溶液，55％MeCN出峰)，得淡黄色固体2-10(450mg。yield:39.8％)。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.38–7.28(m,5H),7.19–7.11(m,1H),6.99–6.90(m,1H),6.87–6.80(m,1H),5.18–5.01(m,2H),4.85–4.64(m,2H),3.35(s,1H),3.23–3.01(m,1H),2.41(s,1H),1.05–0.88(m,1H),0.81–0.58(m,3H).
步骤11中间体2a、2b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000042
将中间体2-10(450mg,1.23mmol)送手性拆分制备即可分别得到(2S,3S)构型的手性氨基酸2a(240mg,yield:53.3％)和(2S,3R)构型的手性氨基酸2b(140mg,yield:30.8％),MS m/z:370(M+1) +。
实施例3中间体手性氨基酸3a和3b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000043
步骤1中间体3-1的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000044
参照实施例1的制备方法，苯并呋喃-2-羧酸乙酯(5.63g,29.6mmol)加入250mL单口瓶中，加入无水THF(60mL)溶解，干冰-乙醇浴冷却到-78℃，缓慢滴入DIBAL(1M toluene solution,74mL,74mmol)，加完后缓慢升到室温下反应过夜，TLC显示反应完成。将反应液倒入1M HCl中，室温下搅拌30分钟，加入EA(100mL)提取3次，合并EA层干燥后旋干，得淡黄色油4-1(粗品，4.5g,yield:102.6％)，未经纯化直接用于下一步。
步骤2中间体3-2的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000045
向250mL三口瓶中加入NBS(5.95g,33.4mmol)和DCM(80mL)，氮气保护下冷却到-30℃，滴入Me 2S(2.33mL,31.9mmol)，滴完后于-30℃反应30分钟，得到淡黄色悬浊液。滴入中间体4-1(4.5g,30.4mmol)的DCM(20mL)的溶液，缓慢升到室温下反应2小时，TLC显示有产物生成。反应液转移到单口瓶中，旋去DCM，残余物加水和乙醚(50mL)溶解，分出乙醚层，水层再用乙醚(50mL)萃取2次，合并乙醚层干燥后旋干，得浅棕色液体3-2(6.41 g,yield:100％)，未经纯化直接用于下一步。
步骤3手性中间体3-3a和3-3b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000046
将(S)-2-(叔丁基亚磺酰亚胺基)乙酸乙酯(6.23g,30.4mmol)的DMF(50mL)溶液和锌粉(1.97g,30.4mmol)加入250mL单口瓶中，氮气置换保护。于室温下加入中间体3-2(6.41g,30.4mmol)的DMF(20mL)溶液，并在室温下反应过夜。LCMS显示反应完成。将反应液倒入水和EA(100mL)中，过滤除去不溶物。滤液分出EA层，水层再用EA(50mL)萃取2次，合并EA层干燥后旋干，柱层析纯化(硅胶：100-200目，PE:EA＝5:1to 2:1，碘显色)，得淡黄色油3-3(3.25g,yield:31％)。将其送手性拆分制备即可分别得到(2S,3S)构型的手性氨基酸3-3a(2.27g,yield:70.0％)和(2S,3R)构型的手性氨基酸3-3b(812mg,yield:25.0％),MS m/z:338(M+1) +。
步骤4中间体3-4a的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000047
将中间体3-3a(1.48g,4.39mmol)加入100mL单口瓶中，加入MeOH(30mL)溶解，加入PtO 2(750mg)并用氢气置换保护，室温下搅拌过夜，LCMS显示反应完全。经硅藻土过滤除去催化剂，滤液旋干，得中间体3-4a(1.48g，粗品)，未经纯化直接用于下一步。MS m/z:340(M+1) +。
步骤5中间体3-5a的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000048
将中间体3-4a(1.15g,3.4mmol)加入100mL单口瓶中，加入MeOH(10mL)溶解，搅拌下加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M,1.7mL,6.8mmol)，室温下反应2小时，LCMS显示反应完全。反应液直接用于下一步。
步骤6中间体3-6a的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000049
向中间体3-5a的反应液中依次加入NaHCO 3(857mg,10.2mmol)和CbzOSu(931mg,3.74mmol)，室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成，将反应液旋干，残余物加入水和EA(30mL)溶解，分出EA层，水层再用EA(30mL)萃取2次，合并EA层干燥后旋干，柱层析纯化(硅胶：100-200目，PE:EA＝10:1to 5:1，高锰酸钾显色)，得淡黄色固体3-6a(1.05g,yield:65％)。MS m/z:370(M+1) +。
步骤7中间体3a,3b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000050
将中间体3-6a(1.0g,2.71mmol)加入100mL单口瓶中，加入乙醇(20mL)和水(2mL)，搅拌得透明溶液。加入氢氧化锂一水合物(387mg,9.22mmol)，升温到50℃下反应3小时。LCMS显示反应完成，将反应液旋干，残余物加1M HCl调到弱酸性，用EA(20mL)萃取3次，合并EA层干燥后旋干，用MPLC纯化(MeCN/0.05％HCOOH水溶液，55％MeCN出峰)，得淡黄色固体3a(714mg。yield:77.0％)。MS m/z:342(M+1) +。
类似地，参考步骤3-7方法，以如下相同的路线，以3-3b为原料，可得到中间体3b。MS m/z:342(M+1) +。
Figure PCTCN2020107785-appb-000051
实施例4中间体手性氨基酸4a和4b的制备
步骤1中间体4-1的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000052
向250mL单口瓶中加入邻羟基苯甲醛(10g,82.0mmol)和丙烯酸叔丁酯(15.7g,122.6mmol),，加入NMP(80mL)使其溶解，加入碳酸钾(11.3g, 81.9mmol)，升温到130℃下反应4小时，TLC显示反应完成。将反应液倒入水中，用EA(100mL)萃取3次，合并EA层干燥后旋干，柱层析纯化(硅胶：100-200目，PE:EA＝20:1 to 10:1)，得黄色油4-1(12g,yield:63％)。
步骤2～8中间体4a,4b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000053
参考实施例3步骤1-7方法，以中间体4-1为原料，经七步反应即可制备得到4a。MS m/z:356(M+1) +。
Figure PCTCN2020107785-appb-000054
类似地，参考步骤3-7方法，以如下相同的路线，以4-4b为原料，可得到中间体4b。MS m/z:356(M+1) +。
Figure PCTCN2020107785-appb-000055
实施例5中间体手性氨基酸5a和5b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000056
参考实施例3步骤1-7方法，以5-氟-苯并呋喃-2-羧酸乙酯为原料，可分别制备得到中间体5a和5b。MS m/z:360(M+1) +。
实施例6中间体手性氨基酸6a和6b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000057
参考实施例4步骤1和实施例3步骤1-7方法，以5-氟水杨醛为原料，可分别制备得到中间体6a和6b。MS m/z:374(M+1) +。
实施例7中间体7a,7b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000058
步骤1中间体7-1的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000059
氮气保护和0℃下，向对硝基苯乙酸乙酯(156g,745.71mmol)的干燥的DMF(700mL)溶液中加入Cs2CO3(290.82g,894.85mmol)，升至室温并搅拌1小时，随后降至0℃并缓慢滴加碘甲烷(116.43g,820.28mmol)，滴毕，反应过夜，抽滤，滤液用2L乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤(3*1.5L)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩即可得到中间体7-1(165g,739.16mmol,99.12％yield),MS m/z:224[M+1] +，粗品直接用于下一步。
步骤2中间体7-2的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000060
氮气保护和-10℃下，将中间体7-1(11.48g,478.44mmol)的DMF(300mL)溶液缓慢滴加至干燥的0.3L的DMF和NaH(11.48g,478.44mmol)的混合溶液中，30min后，降温至-50℃，滴加氯甲基甲醚(48.15g,598.05mmol)，30min滴毕，反应液于-50℃～-10℃继续搅拌3小时，反应完毕，冷的饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯(2*400ml)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(400ml*2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，粗品经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯100：1～50：1)得到中间体7-2(45g,168.36mmol,42.23％yield)，MS m/z:268[M+1] +.
步骤3中间体7-3的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000061
将中间体7-2(45g,168.36mmol)溶于EtOH(100mL)中，氮气置换后，加入10％Pd/C(8g)，随后氢气置换并常压氢气氛下搅拌反应过夜，原料消失后，经硅藻土抽滤，乙醇洗涤，滤液减压浓缩至干，得到中间体7-3(34.6g,145.81mmol,86.60％yield)，MS m/z:260[M+1+22] +，产物未经纯化直接用于下一步反应。
步骤4中间体7-4的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000062
将中间体7-3(15.9g,67.01mmol)溶于醋酐(136mL)中，冷却至0℃，并搅拌15min，缓慢滴加HNO3(9.31g,100.51mmol,68％质量分数)，滴毕，反应继续搅拌30min，原料消失，将反应液倾入冰水中，乙酸乙酯(2*100mL)萃取，合并有机相，经饱和碳酸钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得到中间体7-4粗品(17g,52.42mmol,78.23％yield)，MS m/z:325[M+1] +。
步骤5中间体7-5的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000063
将中间体7-4(21.73g,67.01mmol)溶于100ml乙醇中，加入NaOH(1.61g,40.20mmol)，加热至50℃搅拌0.5小时，TLC显示原料消失，反应液减压浓缩至干，加入H2O(150mL)，用6N HCl调pH值～7，水相再经CH2Cl2(2*100mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到中间体7-5粗品(8g,28.34mmol,42.29％yield)，MS m/z:283[M+1] +。
步骤6中间体7a,7b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000064
将中间体7-5(21g,74.2mmol)溶于甲醇中，氮气氛下加入10％Pd/C(5g)，常压氢化反应过夜，原料消失后，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩至干，MPLC  C18反相柱纯化得到消旋体，再经SFC手性柱拆分分离，得单一构型7a(7.5g，40％产率，手性柱保留时间5.755min，CHIRALPAK AY-H(AYH0CE-VC001)0.46cm I.D.*25cm L,流动相：正己烷/乙醇80/20(V/V),35℃,流速：1mL/min)和另一单一构型7b(7.5g，40％产率，手性柱保留时间6.805min，CHIRALPAK AY-H(AYH0CE-VC001)0.46cm I.D.*25cm L,流动相：正己烷/乙醇80/20(V/V),35℃,流速：1mL/min)，MS m/z:253[M+1] +.
实施例8中间体8a,8b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000065
步骤1中间体8-1的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000066
氮气保护下，将对硝基苯乙酸乙酯(29.4g,140.54mmol)溶于干燥的1.2L的N,N-二甲基乙酰胺中，干冰-乙醇浴冷却至內温-40℃，加入碳酸铯(114.54g,351.34mmol)，-40℃搅拌15min，2-氯乙基氯甲基醚(19.94g,154.59mmol)缓慢滴加至反应液中，滴毕，允许反应恢复至室温，并搅拌过夜，待原料消失后，加入3L的冰水淬灭反应，乙酸乙酯(2L*2)萃取，有机相经饱和食盐水(2L*2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，粗品经硅胶柱层析分离得到中间体8-1(6.5g,24.50mmol,17.44％产率)，MS m/z:266[M+1] +.
步骤2中间体8-2的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000067
将中间体8-1(15g,56.55mmol)溶于EtOH(100mL)中，氮气置换后，加入10％Pd/C(3g)，随后氢气置换并常压氢气氛下搅拌反应过夜，原料消失后，经硅藻土抽滤，乙醇洗涤，滤液减压浓缩至干，得到中间体8-2(12.7g,53.98mmol,95.46％产率)，MS m/z:236[M+1] +，产物未经纯化直接用于下一步反应。
步骤3中间体8-3的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000068
将中间体8-2(16g,68.00mmol)溶于醋酐(136mL)中，冷却至0℃，并搅拌15min，缓慢滴加HNO 3(9.45g,102.01mmol,68％质量分数)，滴毕，反应继续搅拌30min，原料消失，将反应液倾入冰水中，乙酸乙酯(2*300mL)萃取，有机相经饱和碳酸钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得到中间体8-3粗品(21g,65.15mmol,95.81％产率)，MS m/z:323[M+1] +，产物未经纯化直接用于下一步反应。
步骤4中间体8-4的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000069
将中间体8-3(21g,65.15mmol)溶于150ml乙醇中，加入SOCl 2(23.25g,195.46mmol,14.18mL)，加热至50℃搅拌1小时，LC-MS显示原料消失，反应液减压浓缩至干，加入CH 2Cl 2(150mL)和H 2O(150mL)，用饱和NaHCO 3调pH值～8，水相再经CH 2Cl 2(2*150mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到中间体8-4粗品(18g,64.22mmol,98.57％产率)，MS m/z:281[M+1] +，产物未经纯化直接用于下一步反应。
步骤5中间体8a,8b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000070
将中间体8-4(19g,67.79mmol)溶于甲醇中，氮气氛下加入Pd/C(5.7g)，常压氢化反应过夜，原料消失后，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩至干，MPLC C18反相柱纯化得到消旋体，经SFC手性柱拆分分离，得单一构型8a(7.5g，44％产率，手性柱保留时间2.554min，CHIRALCEL OD-H(ODH0CD-TC013)0.46cm I.D.*15cm L,流动相：100％甲醇，35℃，流速：1mL/min)和另一单一构型8b(7.5g，44％产率，手性柱保留时间3.814min，CHIRALCEL OD-H(ODH0CD-TC013)0.46cm I.D.*15cm L,流动相：100％甲醇，35℃，流速：1mL/min)，MS m/z:251[M+1] +.
实施例9中间体9的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000071
步骤1中间体9-1的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000072
参照实施例8方法，对硝基苯乙酸乙酯在无水DMF中与2,2'-二溴二乙醚以碳酸铯为傅酸剂反应得到中间体9-1，收率60％，MS m/z:280[M+1] +.
步骤2中间体9-2的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000073
参照实施例8方法，中间体9-1经锌粉-醋酸体系还原得到中间体9-2，收率95％，MS m/z:250[M+1] +.
步骤3中间体9-3的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000074
参照实施例8方法，中间体9-2在醋酐中硝化得到中间体9-3，收率74％，MS m/z:337[M+1] +.
步骤4中间体9-4的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000075
参照实施例8方法，中间体9-3脱乙酰基得到中间体9-4，收率96％，MS m/z:295[M+1] +.
步骤5中间体9的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000076
参照实施例8方法，中间体9-4经氢化还原得到中间体9，收率90％，MS m/z:265[M+1] +.
实施例10中间体10的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000077
步骤1中间体10-1的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000078
氮气保护和0℃下，向对硝基苯乙酸乙酯(156g,745.71mmol)的干燥的DMF(700mL)溶液中加入Cs2CO3(290.82g,894.85mmol)，升至室温并搅拌1小时，随后降至0℃并缓慢滴加碘甲烷(116.43g,820.28mmol)，滴毕，反应过夜，抽滤，滤液用2L乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤(3*1.5L)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，即可得到中间体10-1(165g,739.16mmol,99.12％yield),MS m/z:224[M+1] +，粗品直接用于下一步。
步骤2中间体10-2的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000079
将中间体10-1(2.30g,10.30mmol)溶于EtOH(20mL)中，氮气置换后，加入10％Pd/C(0.5g)，随后氢气置换并常压氢气氛下搅拌反应过夜，原料消失后，经硅藻土抽滤，乙醇洗涤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱分离纯化得到中间体10-2(1.30g,6.73mmol,65.31％yield)，MS m/z:194[M+1] +。
步骤3中间体10-3的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000080
将中间体10-2(2.70g,13.97mmol)溶于醋酐(10mL)中，冷却至0℃，并搅拌15min，缓慢滴加HNO 3(1.76g,27.94mmol,68％质量分数)，滴毕，反应继续搅拌30min，原料消失，将反应液倾入冰水中，乙酸乙酯(2*30mL)萃取，合并有机相，经饱和碳酸钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得到中间体10-3粗品(3.45g,12.32mmol,88％yield)，MS m/z:281[M+1] +。
步骤4中间体10-4的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000081
将中间体10-3(3.45g,12.32mmol)溶于20ml乙醇中，加入SOCl2(4.40g,36.96mmol,2.68mL)，加热至50℃搅拌1小时，LC-MS显示原料消失，反应液减压浓缩至干，加入CH 2Cl 2(150mL)和H 2O(150mL)，用饱和NaHCO 3调pH值～8，水相再经CH 2Cl 2(2*150mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到中间体10-4粗品(2.89g,12.07mmol,98％yield)，MS m/z:239[M+1] +，产物未经纯化直接用于下一步反应。
步骤5中间体10的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000082
将中间体10-4(2.89g,12.07mmol)溶于10ml溶于乙醇中，氮气氛下加入Pd/C(0.5g)，常压氢化反应过夜，原料消失后，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩至干，MPLC C18反相柱纯化得到中间体10(2.13g,10.26mmol,85％yield)，MS m/z:209[M+1] +.
实施例11中间体11的制备
步骤1中间体11-1的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000083
氮气保护和0℃下，向对硝基苯乙酸乙酯(350g,1.67mol l)的干燥的DMF(2L)溶液中加入Cs 2CO 3(2.73kg,8.37mol)，升至室温并搅拌1小时， 随后缓慢滴加碘甲烷(1.19kg,8.37mol)，滴毕，室温反应过夜，抽滤，滤液用10L乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤(3*10L)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，即可得到中间体11-1(320g,1.24mol,74.17％yield),MS m/z:238[M+1] +，粗品直接用于下一步。
步骤2～5中间体11的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000084
参照实施例10步骤2～5的方法，以步骤1中间体11-1原料，经对位硝基还原，间位硝化并同时对位氨基乙酰化，再脱乙酰基，氢化还原即可得到中间体11，MS m/z:223[M+1] +.
实施例12化合物12-aa、12-ab、12-ba、12-bb的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000085
步骤1中间体12-1a的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000086
向100mL单口瓶中加入中间体1a(340mg,0.969mmol)和中间体7a(293mg,1.162mmol)，加入DCM(10mL)，得淡棕色澄清溶液。搅拌下依次加入DIPEA(0.51mL,2.907mmol),HOAt(158mg,1.162mmol)和EDCI(223mg,1.162mmol)，室温下搅拌3小时，LCMS显示酰化完成。反应液用水(20mL)洗，干燥后旋干，残余物柱层析纯化(硅胶：100-200目，PE:EA＝2:1)，得430mg黄色固体，将此中间体溶于HOAc(5mL)中，60℃下搅拌过夜。LCMS显示关环反应完成，旋去HOAc，残余物加饱和NaHCO 3(aq)和EA(20mL)溶解，分出EA层后，水层继续用EA(20mL)萃取2次，合并EA层干燥后 旋干，得淡黄色固体12-1aa(430mg,yield:78％)，直接用于下一步反应。MS m/z:568[M+1] +.
步骤2中间体12-2aa的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000087
向100mL单口瓶中加入中间体12-1aa(430mg,0758mmol)，加入DCM(10mL)溶解。冰浴下依次加入PdCl 2(27mg,0.152mmol)和TEA(0.073mL,0.531mmol)，搅拌下滴入Et 3SiH(0.6mL,3.79mmol)，滴完后缓慢升至室温下反应过夜。LCMS显示反应完成，过滤除去不溶物，滤液旋干，得棕色油12-2aa(328mg,yield:100％)，直接用于下一步反应。MS m/z:434[M+1] +.
步骤3中间体12-3aa的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000088
向100mL单口瓶中加入中间体12-2aa(328mg,0.758mmol)，加入DCM(10mL)，搅拌得淡棕色澄清溶液，搅拌下依次加入1-甲基-5-吡唑甲酸(96mg,0.758mmol)，DIPEA(0.4mL,2.274mmol)和HBTU(373mg,0.985mmol)，氮气保护于室温下反应过夜。LCMS显示反应完成，向反应液中加水(20mL)洗，分出DCM层，干燥后旋干，残余物柱层析纯化(硅胶：100-200目，PE:EA＝1:1，v/v)，得淡黄色油12-3aa(461mg,yield:113％)。MS m/z:542[M+1] +.
步骤4中间体12-4aa的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000089
向100mL单口瓶中加入中间体12-3aa(461mg,0.852mmol)，加入乙醇(5mL)和水(1mL)，搅拌得淡黄色溶液。加入NaOH(340mg,8.52mmol)，升温到60℃下反应过夜。LCMS显示反应完成，旋去溶剂，残余固体加1M HCl和EA(20mL)溶解，分出EA层后，水层继续用EA(20mL)萃取2次，合并EA层，干燥后旋干，得淡黄色固体12-4aa(350mg,yield:80％)，直接用于下一步反应。MS m/z:514[M+1] +.
步骤5中间体12-aa的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000090
向50mL单口瓶中加入中间体12-4a(51mg,0.10mmol)，加入DCM(5mL)溶解，得淡黄色溶液。搅拌下依次加入(R)-2-氨基-2-环丁基-乙酰乙胺(19mg,0.12mmol)，DIPEA(0.05mL,0.30mmol)和HBTU(46mg,0.12mmol)，室温下反应过夜。LCMS显示反应完成，减压旋去溶剂，残余物加DMF溶解后用prep-HPLC纯化(MeCN/0.05％HCOOH,在45％MeCN时出峰)，得白色固体12-aa(27mg,yield:41％)。MS m/z:652[M+1] +.
类似地，参照12-aa的合成路线方法，以1a和7b为原料可得到化合物12-ab。
Figure PCTCN2020107785-appb-000091
类似地，参照12-aa的合成路线方法，以1b和7a为原料可得到化合物12-ba。MS m/z:652[M+1] +.
Figure PCTCN2020107785-appb-000092
类似地，参照12-aa的合成路线方法，以1b和7b为原料可得到化合物12-bb。MS m/z:652[M+1] +.
Figure PCTCN2020107785-appb-000093
实施例13化合物13-aa、13-ab、13-ba、13-bb的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000094
参考实施例12合成路线和方法，以2a和7a为原料可得到化合物13-aa；以2a和7b为原料可得到化合物13-ab；以2b和7a为原料可得到化合物13-ba；以2b和7b为原料可得到化合物13-bb.MS m/z:670[M+1] +.
实施例14化合物14-aa、14-ab、14-ba、14-bb的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000095
参考实施例12合成路线和方法，以3a和7a为原料可得到化合物14-aa,其核磁谱图为： 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.66–7.54(m,2H),7.46 (q,J＝3.3Hz,2H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.28–7.18(m,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(s,2H),6.55(d,J＝2.1Hz,1H),5.76(d,J＝6.3Hz,1H),5.00(p,J＝6.9Hz,1H),4.38(t,J＝8.2Hz,1H),4.29(t,J＝6.9Hz,1H),4.04(s,3H),4.02(d,J＝9.2Hz,1H),3.74(d,J＝9.6Hz,1H),3.44(s,3H),3.30–3.09(m,2H),2.59(h,J＝8.5,7.8Hz,1H),1.94-1.77(m,6H),1.59(s,3H),1.45(d,J＝6.7Hz,3H),1.31(d,J＝4.4Hz,1H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H).；以3a和7b为原料可得到化合物14-ab；以3b和7a为原料可得到化合物14-ba；以3b和7b为原料可得到化合物14-bb.MS m/z:642[M+1] +.
实施例15化合物15-aa、15-ab、15-ba、15-bb的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000096
参考实施例12合成路线和方法，以4a和7a为原料可得到化合物15-aa；以4a和7b为原料可得到化合物15-ab；以4b和7a为原料可得到化合物15-ba；以4b和7b为原料可得到化合物15-bb.MS m/z:656[M+1] +.
实施例16化合物16-aa、16-ab、16-ba、16-bb的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000097
参考实施例12合成路线和方法，以5a和7a为原料可得到化合物16-aa；以5a和7b为原料可得到化合物14-ab；以5b和7a为原料可得到化合物16-ba；以5b和7b为原料可得到化合物16-bb.MS m/z:660[M+1] +.
实施例17化合物17-aa、17-ab、17-ba、17-bb的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000098
参考实施例12合成路线和方法，以6a和7a为原料可得到化合物17-aa，其核磁谱图为 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.88–7.74(m,2H),7.68–7.58(m,2H),7.48(d,J＝2.2Hz,1H),6.92(ddd,J＝24.4,8.6,4.1Hz,2H),6.74–6.65(m,1H),6.61(dd,J＝9.1,3.2Hz,1H),6.03(dd,J＝6.3,2.9Hz,1H),4.90(s,7H),4.37–4.21(m,2H),4.16–3.94(m,2H),4.03(s,2H),3.88–3.73(m,2H),3.42(s,3H),3.22(ddq,J＝27.8,13.5,7.1Hz,2H),2.62(h,J＝8.7,8.2Hz,1H),2.43(tt,J＝10.6,5.0Hz,1H),1.97(h,J＝6.8Hz,4H),1.89–1.79(m,2H),1.61(s,3H),1.17–1.04(m,6H).；以6a和7b为原料可得到化合物17-ab；以6b和7a为原料可得到化合物17-ba；以6b和7b为原料可得到化合物17-bb.MS m/z:674[M+1] +.
实施例18化合物18-aa、18-ab、18-ba、18-bb的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000099
参考实施例12合成路线和方法，以2a和8a为原料可得到化合物18-aa；以2a和8b为原料可得到化合物18-ab；以2b和8a为原料可得到化合物18-ba；以2b和8b为原料可得到化合物18-bb.MS m/z:650[M+1] +.
实施例19化合物19-aa、19-ab、19-ba、19-bb的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000100
参考实施例12合成路线和方法，以2a和8a为原料可得到化合物19-aa；以2a和8b为原料可得到化合物19-ab；以2b和8a为原料可得到化合物19-ba； 以2b和78b为原料可得到化合物19-bb.MS m/z:668[M+1] +.
实施例20化合物20-aa、20-ab、20-ba、20-bb的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000101
参考实施例12合成路线和方法，以3a和8a为原料可得到化合物20-aa；以3a和8b为原料可得到化合物20-ab；以3b和8a为原料可得到化合物20-ba；以3b和8b为原料可得到化合物20-bb.MS m/z:640[M+1] +.
实施例21化合物21-aa、21-ab、21-ba、21-bb的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000102
参考实施例12合成路线和方法，以4a和8a为原料可得到化合物21-aa；以4a和8b为原料可得到化合物21-ab；以4b和8a为原料可得到化合物21-ba；以4b和8b为原料可得到化合物21-bb.MS m/z:654[M+1] +.
实施例22化合物22-aa、22-ab、22-ba、22-bb的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000103
参考实施例12合成路线和方法，以5a和8a为原料可得到化合物22-aa；以5a和8b为原料可得到化合物22-ab；以5b和8a为原料可得到化合物22-ba；以5b和8b为原料可得到化合物22-bb.MS m/z:658[M+1] +.
实施例23化合物23-aa、23-ab、23-ba、23-bb的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000104
参考实施例12合成路线和方法，以6a和8a为原料可得到化合物23-aa；以6a和8b为原料可得到化合物23-ab；以6b和8a为原料可得到化合物23-ba；以6b和8b为原料可得到化合物23-bb.MS m/z:672[M+1] +.
实施例24化合物24-a、24-b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000105
参考实施例12合成路线和方法，以1a和9为原料可得到化合物24-a；以1b和9为原料可得到化合物24-b.MS m/z:664[M+1] +.
实施例25化合物25-a、25-b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000106
参考实施例12合成路线和方法，以2a和9为原料可得到化合物25-a；以2b和9为原料可得到化合物25-b.MS m/z:682[M+1] +.
实施例26化合物26-a、26-b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000107
参考实施例12合成路线和方法，以3a和9为原料可得到化合物26-a；以3b和9为原料可得到化合物26-b.MS m/z:654[M+1] +.
实施例27化合物27-a、27-b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000108
参考实施例12合成路线和方法，以4a和9为原料可得到化合物27-a；以4b和9为原料可得到化合物27-b.MS m/z:668[M+1] +.
实施例28化合物28-a、28-b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000109
参考实施例12合成路线和方法，以5a和9为原料可得到化合物28-a；以5b和9为原料可得到化合物28-b.MS m/z:672[M+1] +.
实施例29化合物29-a、29-b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000110
参考实施例12合成路线和方法，以6a和9为原料可得到化合物29-a；以6b和9为原料可得到化合物29-b.MS m/z:686[M+1] +.
实施例30化合物30-a、30-b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000111
参考实施例12合成路线和方法，以1a和10为原料可得到化合物30-a；以1b和10为原料可得到化合物30-b.MS m/z:608[M+1] +.
实施例31化合物31-a、31-b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000112
参考实施例12合成路线和方法，以2a和10为原料可得到化合物31-a；以2b和10为原料可得到化合物31-b.MS m/z:626[M+1] +.
实施例32化合物32-a、32-b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000113
参考实施例12合成路线和方法，以3a和10为原料可得到化合物32-a；以3b和10为原料可得到化合物32-b.MS m/z:598[M+1] +.
实施例33化合物33-a、33-b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000114
参考实施例12合成路线和方法，以4a和10为原料可得到化合物33-a；以4b和10为原料可得到化合物33-b.MS m/z:612[M+1] +.
实施例34化合物34-a、34-b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000115
参考实施例12合成路线和方法，以5a和10为原料可得到化合物34-a；以5b和10为原料可得到化合物34-b.MS m/z:616[M+1] +.
实施例35化合物35-a、35-b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000116
参考实施例12合成路线和方法，以6a和10为原料可得到化合物35-a；以6b和10为原料可得到化合物35-b.MS m/z:630[M+1] +.
实施例36化合物36-a、36-b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000117
参考实施例12合成路线和方法，以1a和11为原料可得到化合物36-a；以1b和11为原料可得到化合物36-b.MS m/z:622[M+1] +.
实施例37化合物37-a、37-b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000118
参考实施例12合成路线和方法，以2a和11为原料可得到化合物37-a；以2b和11为原料可得到化合物37-b.MS m/z:640[M+1] +.
实施例38化合物38-a、38-b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000119
参考实施例12合成路线和方法，以3a和11为原料可得到化合物38-a；以3b和11为原料可得到化合物38-b.MS m/z:612[M+1] +.
实施例39化合物39-a、39-b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000120
参考实施例12合成路线和方法，以4a和11为原料可得到化合物39-a；以4b和11为原料可得到化合物39-b.MS m/z:626[M+1] +.
实施例40化合物40-a、40-b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000121
参考实施例12合成路线和方法，以5a和11为原料可得到化合物40-a；以5b和11为原料可得到化合物40-b.MS m/z:630[M+1] +.
实施例41化合物41-a、41-b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000122
参考实施例12合成路线和方法，以6a和11为原料可得到化合物41-a；以6b和11为原料可得到化合物41-b.MS m/z:644[M+1] +.
实施例42化合物42-aa、42ab、42ba、42-bb的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000123
参考实施例12合成路线和方法，以1a和7b为原料，最后与(R)-2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-乙酰乙胺缩合，即可得到化合物42-aa。类似地，可分别得到42ab、42ba、42-bb.MS m/z:664[M+1] +.
实施例43化合物43-aa、43-ab、43-ba、43-bb的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000124
参考实施例12合成路线和方法，以3a和7a为原料，最后与(R)-2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-乙酰乙胺缩合，即可得到化合物43-aa；类似地，以3a和7b为原料可得到化合物43-ab；以3b和7a为原料可得到化合物43-ba；以3b和7b为原料可得到化合物43-bb.MS m/z:654[M+1] +.
实施例44化合物44-aa、44-ab、44-ba、44-bb的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000125
参考实施例12合成路线和方法，以4a和7a为原料，最后与(R)-2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-乙酰乙胺缩合，即可得到化合物44-aa；类似地，以4a和7b为原料可得到化合物45-ab；以4b和7a为原料可得到化合物44-ba；以4b和7b为原料可得到化合物44-bb.MS m/z:668[M+1] +.
实施例45化合物45-aa、45-ab、45-ba、45-bb的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000126
参考实施例12合成路线和方法，以2a和8a为原料，最后与(R)-2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-乙酰乙胺缩合，即可得到化合物45-aa；类似地，以2a和8b为原料可得到化合物45-ab；以2b和8a为原料可得到化合物45-ba；以2b和8b为原料可得到化合物45-bb.MS m/z:662[M+1] +.
实施例46化合物46-aa、46-ab、46-ba、46-bb的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000127
参考实施例12合成路线和方法，以3a和8a为原料，最后与(R)-2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-乙酰乙胺缩合，即可得到化合物46-aa，其核磁谱图为： 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.65(s,2H),7.46(d,J＝2.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),7.26–7.17(m,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.84–6.70(m,1H),6.76(s,2H),6.55(d,J＝2.1Hz,1H),5.76(d,J＝6.3Hz,1H),5.00(p,J＝6.9Hz,1H),4.72(d,J＝8.6Hz,1H),4.61(s,1H),4.40(d,J＝5.9Hz,1H),4.29(t,J＝7.0Hz,1H),4.03(d,J＝10.6Hz,7H),3.18(ddt,J＝38.5,13.6,6.9Hz,2H),2.87(dt,J＝12.5,6.1Hz,1H),2.58(dt,J＝11.8,7.9Hz,1H),2.34(s,1H),1.54(s,6H),1.44(d,J＝6.7Hz,3H),1.31(d,J＝4.3Hz,2H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H).；类似地，以3a和8b为原料可得到化合物46-ab；以3b和8a为原料可得到化合物46-ba；以3b和8b为原料可得到化合物46-bb.MS m/z:652[M+1] +.
实施例47化合物47-aa、47-ab、47-ba、47-bb的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000128
参考实施例12合成路线和方法，以4a和8a为原料，最后与(R)-2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-乙酰乙胺缩合，即可得到化合物47-aa；类似地，以4a和8b为原料可得到化合物47-ab；以4b和8a为原料可得到化合物47-ba；以4b和8b为原料可得到化合物47-bb.MS m/z:666[M+1] +.
实施例48化合物48-a、48-b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000129
参考实施例12合成路线和方法，以1a和9为原料，最后与(R)-2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-乙酰乙胺缩合，即可得到化合物48-a；类似地，以1b和9为原料可得到化合物48-b.MS m/z:676[M+1] +.
实施例49化合物49-a、49-b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000130
参考实施例12合成路线和方法，以3a和9为原料，最后与(R)-2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-乙酰乙胺缩合，即可得到化合物49-a；类似地，以3b和9为原料可得到化合物49-b.MS m/z:666[M+1] +.
实施例50化合物50-a、50-b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000131
参考实施例12合成路线和方法，以4a和9为原料，最后与(R)-2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-乙酰乙胺缩合，即可得到化合物50-a；类似地，以4b和9为原料可得到化合物50-b.MS m/z:680[M+1] +.
实施例51化合物51-a、51-b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000132
参考实施例12合成路线和方法，以1a和10为原料，最后与(R)-2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-乙酰乙胺缩合，即可得到化合物51-a；类似地，以1b和10为原料可得到化合物51-b.MS m/z:620[M+1] +.
实施例52化合物52-a、52-b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000133
参考实施例12合成路线和方法，以3a和10为原料，最后与(R)-2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-乙酰乙胺缩合，即可得到化合物52-a；类似地，以3b和10为原料可得到化合物52-b.MS m/z:610[M+1] +.
实施例53化合物53-a、53-b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000134
参考实施例12合成路线和方法，以4a和10为原料，最后与(R)-2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-乙酰乙胺缩合，即可得到化合物53-a；类似地，以4b和10为原料可得到化合物53-b.MS m/z:624[M+1] +.
实施例54化合物54-a、54-b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000135
参考实施例12合成路线和方法，以1a和11为原料，最后与(R)-2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-乙酰乙胺缩合，即可得到化合物54-a；类似地，以1b和11为原料可得到化合物54-b.MS m/z:634[M+1] +.
实施例55化合物55-a、55-b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000136
参考实施例12合成路线和方法，以3a和11为原料，最后与(R)-2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-乙酰乙胺缩合，即可得到化合物55-a；类似地，以3b和11为原料可得到化合物55-b.MS m/z:624[M+1] +.
实施例56化合物56-a、56-b的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000137
参考实施例12合成路线和方法，以4a和11为原料，最后与(R)-2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-乙酰乙胺缩合，即可得到化合物56-a；类似地，以4b和11为原料可得到化合物56-b.MS m/z:638[M+1] +.
实施例57化合物57-aa,57-ab,57-ba,57-bb的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000138
步骤1，57-1的制备
冰盐浴下，向环丁基甲酸(20g,199.77mmol)的THF(200mL)溶液中加入逐滴LDA(53.50g,499.42mmol,188mL)，滴加耗时约30分钟。混合液0℃下搅拌30mins，然后逐滴加入CH 3I(31.19g,219.75mmol)，滴加完毕后，反应液室温搅拌过夜。反应完成后，加水(200mL)淬灭反应，用6N HCl调节pH至4，然后用EA(200mL*2)萃取混合液，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干后得57-1(21g,183.98mmol,92.10％yield)，MS m/z:115[M+1] +。
步骤2，57-2的制备
零度且氮气保护下，向57-1(20g,175.22mmol)的DCM(500mL)溶液中加入4,5,6,7-四氯-2-羟基-异吲哚啉-1,3-二酮(58.58g,175.22mmol)、DMAP(2.14g,17.52mmol)和DIC(26.54g,210.26mmol)，混合液室温搅拌3小时，反应完成后，混合液在低于30度的水浴中减压蒸馏得到57-2(69g,173.79mmol,99.18％yield)，粗品未经纯化直接用于下一步反应。MS m/z:396[M+1] +。
步骤3，57-3的制备
零度下，向57-2(84g,211.57mmol)的NMP(600mL)溶液中加入甲基(2Z)-2-[(R)-(2,4,6-三甲基苯基]亚磺酰基]亚氨基乙酸酯(69.67g,275.04mmol)和Ni(OAc) 2.4H 2O(13.17g,52.89mmol)，分批次加入Zn(41.51g,634.70mmol)，控制反应液温度在20℃以下，加完后氮气保护，常温搅拌反应过夜。反应完成后，加饱和食盐水淬灭，加入EA稀释，过滤除去固体残渣，滤液 分液，下层水相用EA再萃取2次，合并EA，旋干，得蓝黑色液体，过柱纯化，PE/EA＝2/1，收集产物57-3(52g,154.09mmol,72.83％yield)。MS m/z:338[M+1] +。
步骤4，57-4的制备
零度下，向57-3(100g,296.32mmol)的MeOH(1L)溶液中加入TFA(67.57g,592.64mmol,43.88mL)。然后反应混合液室温搅拌1小时，反应混合液减压浓缩，粗品用300mL水稀释，用CH 2Cl 2(300mL*2)萃取，分离得到的水相用饱和K 2CO 3溶液调节pH至8.0，然后用CH 2Cl 2萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩得到57-4(50.7g,296.08mmol,99.92％yield)，MS m/z:172[M+1] +。
步骤5，57-5的制备
室温下，向57-4(17.4g,101.61mmol)的THF(100mL)溶液中缓慢加入NaOH(8.13g,203.23mmol)的H 2O(20mL)溶液，混合液升温至50℃搅拌反应2h，反应完成后，反应液降至室温，用6N的HCl调节pH至7左右，未经进一步处理直接用于下一步反应。
步骤6，57-6的制备
向上一步反应液中依次加入NaHCO 3(25.70g,305.90mmol)和Fmoc-Osu(37.83g,112.16mmol)，反应混合液室温搅拌1小时。反应完成后，用6M HCl溶液调节pH至4～5，加EA萃取，合并的有机相旋干，粗品经柱色谱分离纯化(DCM/MeOH＝20/1)得57-6(20g,54.73mmol,53.68％yield)，MS m/z:366[M+1] +。
步骤7，57-7的制备
向57-6(3.0g,8.21mmol)的DCM(50mL)溶液中加入TEA(2.49g,24.63mmol,3.44mL)和HBTU(2.50g,9.85mmol)，然后加入乙二胺盐酸盐(370.12mg,4.54mmol,CL)，反应混合液室温搅拌1小时。反应完成后，加水淬灭，加DCM萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，旋干后粗品用硅胶柱分离纯化得到57-7(3.0g,7.64mmol,93.10％yield)，MS m/z:393[M+1] +。
步骤8，中间体57-8的制备
向57-7(3.1g,7.90mmol)的THF(35mL)/MeOH(0.01mL)混合液中加入LiOH.H2O(398.07mg,9.48mmol)的H 2O(7mL)溶液，梵音该混合液室温搅拌1小时。反应完成后，加入1N HCl调节pH至中性，减压浓缩混合液，粗品用石油醚洗涤，然后干燥得57-8(1.25g,7.34mmol,92.96％yield)。MS m/z:171[M+1] +。
步骤9化合物57-aa的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000139
参考实施例12合成路线和方法，以2a和8a为原料，经缩合关环，脱Cbz，再缩合然后水解至57-4aa，最后57-4aa与(R)-2-氨基-N-乙基-2-(1-甲基环丁基)乙酰乙胺(中间体57-8)缩合，即可得到化合物57-aa，57-aa的核磁谱图为 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.66(s,2H),7.48(d,J＝2.1Hz,1H),7.35–7.24(m,2H),6.98(td,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.66–6.53(m,2H),5.69(d,J＝6.5Hz,1H),4.75(d,J＝8.5Hz,1H),4.61(s,1H),4.36(s,1H),4.04(s,4H),4.02(s,1H),3.52(d,J＝6.6Hz,1H),3.17(ddt,J＝30.8,13.5,6.8Hz,2H),2.86(ddd,J＝12.4,7.0,5.1Hz,1H),2.63(dt,J＝12.8,8.0Hz,1H),2.42(d,J＝15.9Hz,1H),2.10–1.73(m,3H),1.57(ddd,J＝10.9,7.7,4.3Hz,1H),1.55–1.39(m,1H),1.43–1.28(m,2H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H),0.98(s,3H),0.70–0.51(m,3H),0.46(dd,J＝9.6,4.3Hz,1H).
Figure PCTCN2020107785-appb-000140
类似地，以2a和8b为原料可得到化合物57-ab；以2b和8a为原料，可得到57-ba；以2b和8b为原料，可得到57bb.MS m/z:682[M+1] +.
实施例58化合物58-aa、58-ab、58-ba、58-bb的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000141
参考实施例12合成路线和方法，以2a和8a为原料得到化合物57-4aa，最后57-4aa与(R)-2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-乙酰乙胺(中间体57-8)得缩合58-aa，其核磁谱图为 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.69–7.60(m, 2H),7.48(d,J＝2.1Hz,1H),7.36–7.24(m,2H),6.98(td,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.66–6.54(m,2H),5.68(d,J＝6.6Hz,1H),4.75(d,J＝8.5Hz,1H),4.62(s,1H),4.39(s,1H),4.04(s,4H),4.05–3.97(m,2H),3.52(d,J＝6.7Hz,1H),3.39–3.19(m,1H),3.23–3.06(m,2H),2.87(ddd,J＝12.2,6.9,5.0Hz,1H),2.61(dt,J＝12.7,8.1Hz,1H),2.42(d,J＝15.9Hz,1H),2.32(s,1H),1.52(s,6H),1.38–1.28(m,1H),1.10(t,J＝7.3Hz,3H),0.69–0.48(m,3H),0.45(dd,J＝9.8,4.2Hz,1H).；以2a和8b为原料可得到化合物58-ab；以2b和8a为原料可得到化合物58-ba；以2b和8b为原料可得到化合物58-bb.MS m/z:680[M+1] +.
实施例59化合物59-aa、59-ab、59-ba、59-bb的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000142
参考实施例12合成路线和方法，以3a和8a为原料，最后与(R)-2-氨基-N-乙基-2-(1-甲基环丁基)乙酰乙胺(中间体57-8)缩合，即可得到化合物59-aa，其核磁谱图为 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.03(t,J＝5.7Hz,1H),7.69–7.57(m,2H),7.47(s,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),7.23(dt,J＝8.6,4.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.79–6.70(m,3H),6.56(s,1H),5.75(d,J＝6.2Hz,1H),5.00(q,J＝6.9Hz,1H),4.72(d,J＝8.6Hz,1H),4.36(d,J＝8.8Hz,1H),4.29(t,J＝6.9Hz,1H),4.08–3.96(m,6H),3.32–3.04(m,2H),2.86(dt,J＝12.3,6.1Hz,1H),2.60(dt,J＝12.7,7.9Hz,1H),2.11–1.74(m,3H),1.57(dq,J＝10.4,4.6Hz,1H),1.54–1.45(m,4H),1.43–1.26(m,2H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H),1.00(s,3H).类似地，以3a和8a为原料可得到化合物59-ab；以化合物3b与8a为原料可得化合物59-ba；以化合物3b与8b为原料可得到化合物59-bb.MS m/z:654[M+1] +.
实施例60化合物60-aa、60-ab、60-ba、60-bb的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000143
参考实施例57合成路线和方法，以2a和8a为原料，经缩合关环，脱 Cbz上Boc，酯水解，与(R)-2-氨基-N-乙基-2-(1-甲基环丁基)乙酰乙胺(中间体57-8)缩合，后再脱Boc，与氯甲酸甲酯反应得60-aa，其核磁谱图为： 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.68–7.58(m,2H),7.38–7.20(m,2H),6.95(t,J＝8.4Hz,1H),6.31(d,J＝9.1Hz,1H),5.24(d,J＝5.8Hz,1H),4.75(d,J＝8.5Hz,1H),4.61(s,1H),4.36(s,1H),4.01(p,J＝7.6,6.9Hz,3H),3.66(s,3H),3.46(d,J＝5.9Hz,1H),3.22(dq,J＝13.9,7.1Hz,1H),3.12(dq,J＝14.4,7.6Hz,1H),2.85(dt,J＝12.5,5.9Hz,1H),2.63(dt,J＝12.6,8.1Hz,1H),2.44(d,J＝15.9Hz,1H),2.10–1.73(m,3H),1.56(dq,J＝10.8,4.9Hz,1H),1.50–1.26(m,3H),1.13–1.04(m,3H),0.98(s,3H),0.62(dtd,J＝28.6,12.2,11.3,5.3Hz,4H).类似地，以2a和8a为原料可得到化合物60-ab；以化合物2b与8a为原料可得化合物60-ba；以化合物2b与8b为原料可得到化合物60-bb.MS m/z:632[M+1] +.
实施例61化合物61-aa、61-ab、61-ba、61-bb的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000144
中间体61-a的制备
Figure PCTCN2020107785-appb-000145
参考实施例中间体手性氨基酸2a的合成路线和方法，以4-4a为原料，先HCl/EA脱叔丁基亚磺酰胺，再接Cbz保护胺，然后二乙基锌关环丙烷，最后酯水解得61-a。同样的，以4-4b为原料，经HCl/EA脱叔丁基亚磺酰胺，再接Cbz保护胺，然后二乙基锌关环丙烷，最后酯水解得61-b。
参考实施例12合成路线和方法，以61-a和8a为原料，最后与(R)-2-氨基-N-乙基-2-环丁基乙酰乙胺缩合，即可得到化合物61-aa,其核磁谱图为 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.79–7.70(m,2H),7.57(dd,J＝13.9,8.2Hz,2H),7.49(d,J＝2.1Hz,1H),7.25–7.15(m,1H),7.06(s,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),6.83–6.73(m,2H),5.83(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),4.79(d,J＝11.7Hz,1H),4.42–4.33(m,1H),4.00(d,J＝9.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.78(d,J＝9.7Hz,1H),3.47–3.34(m,4H),3.31–3.14(m,2H),2.97(d,J＝8.8Hz,1H),2.60(q,J＝8.1Hz,1H),1.95(s,1H),1.97–1.73(m,3H),1.62(s,3H),1.40–1.26(m,5H),1.20(t,J＝7.0Hz,1H),1.12(t,J＝7.3Hz,3H),0.63(dt,J＝9.5,5.1Hz,1H),0.46-0.42(m,2H),0.16(s,1H).类似的，以61-a和8b为原料，可以得 到化合物61-ab；以61-b和8a为原料，可以得到化合物61-ba；以61-b和8b为原料，可以得到化合物61-bb。
为了说明本发明的有益效果，本发明提供了以下试验例。
试验例1：IL-17酶联免疫吸附测定(ELISA)实验
1、实验方法
通过竞争性ELISA实验定量检测待测化合物对受体-配体结合的抑制效果。具体操作如下：将0.2μg/mL IL-17A(Sino Biological lnc.Cat#12047-H07B)以100μL(50mM磷酸盐缓冲液，pH 7.4)每孔在96孔板中37度孵育30分钟。用PBST(PBS，0.05％Tween-20)洗板4次，每次200μL每孔，加入200μL5％脱脂牛奶于25度摇床上孵育30分钟。准备100X浓度待测化合物(实施例制得的化合物)，终浓度从0.0002μM到30μM。用PBST(PBS，0.05％Tween-20)洗板4次后加入89μL PBST和1μL 100X浓度待测化合物混匀后于25度预孵育10分钟。加入10μL 16nM IL-17R(Sino Biological lnc.Cat#10895-H03H)于25度摇床上孵育30分钟。洗板4次后，加入100μL抗Fc标签HRP偶联抗体(Sino Biological lnc.Cat#10702-T16-H-50)于25度摇床上孵育30分钟。洗板4次后，加入100μL TMB底物溶液25度避光孵育。加入100μL 2.5M HCl后，采用酶标仪于450nm波长检测光吸收值。
2、实验结果
按照上述方法测得实施例制备的化合物对IL-17A的抑制活性，结果见表1，其中各化合物的IC 50按照以下说明分类，表1中：
“+”表示IC 50测定值小于100μM大于1μM；
“++”表示IC 50测定值小于1μM大于100nM；
“+++”表示IC 50测定值小于100nM。
表1、化合物对IL-17A的抑制活性
化合物 IC 50 化合物 IC 50 化合物 IC 50 化合物 IC 50
12-aa +++ 18-ab +++ 42-aa +++ 59-aa +++
12-ab +++ 19-aa +++ 42-ab +++ 60-aa ++
13-aa +++ 19-ab +++ 45-aa +++ 61-aa +++
13-ab +++ 24-a +++ 45-ab +++    
14-aa +++ 24-b +++ 46-bb +++    
17-aa +++ 25-a +++ 57-aa +++    
18-aa +++ 25-b +++ 58-aa +++    
试验结果表明，本发明提供的化合物具有良好的IL-17A抑制活性，可以作为IL-17A抑制剂，用于制备治疗与IL-17A活性异常相关疾病的药物。
综上所述，本发明公开的式I所示的化合物，表现出了良好的IL-17A抑 制活性，可以用来制备IL-17A抑制剂以及预防和/或治疗IL-17A介导的疾病(比如炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征等)的药物，为临床治疗与IL-17A活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。

Claims (18)

  1. 式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2020107785-appb-100001
    其中，
    R 1选自氢、-C 1～10烷基、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)、-NR 11R 12、-OR 11；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R 13取代；
    R 11、R 12分别独立选自氢、-C 1～10烷基、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；或者，其中环烷基、亚烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R 13取代；
    每个R 13独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C 1～10烷基、卤素取代的-C 1～10烷基、-OH、-O(C 1～10烷基)、-NH 2、-NH(C 1～10烷基)、-N(C 1～10烷基)(C 1～10烷基)；
    R 2选自氢、-C 1～10烷基、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
    A环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环；或者，其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R A1取代；
    每个R A1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C 1～10烷基、卤素取代的-C 1～10烷基、-C 0～4亚烷基-OR A2、-C 0～4亚烷基-OC(O)R A2、-C 0～4亚烷基-C(O)R A2、-C 0～4亚烷基-C(O)OR A2、-C 0～4亚烷基-C(O)NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2C(O)R A3、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
    R A2、R A3分别独立选自氢、-C 1～10烷基、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
    X选自O、S、NR x1或CR x1R x2；
    R x1、R x2分别独立选自氢、-C 1～10烷基、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
    n选自0、1、2或3；
    R 3、R 4分别独立选自氢、卤素、氰基、羰基、硝基、-C 1～10烷基、卤素取代的-C 1～10烷基、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(3～10元杂环 烷基)；或者，R 3、R 4相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；或者，其中亚烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个独立的R 31取代；
    每个R 31独立选自卤素、-C 1～10烷基、卤素取代的-C 1～10烷基；
    Y 1、Y 2、Y 3分别独立选自N或CR Y1；
    每个R Y1独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C 1～10烷基、卤素取代的-C 1～10烷基、-OH、-O(C 1～10烷基)、-NH 2、-NH(C 1～10烷基)、-N(C 1～10烷基)(C 1～10烷基)；
    R 5、R 6分别独立选自氢、-C 1～10烷基、卤素取代的-C 1～10烷基、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-(C 0～4亚烷基)O(C 1～10烷基)、-(C 0～4亚烷基)O(C 0～4亚烷基)(3～10元环烷基)、-(C 0～4亚烷基)O(C 0～4亚烷基)(3～10元杂环烷基)；或者，R 5、R 6相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个独立的R 51取代；
    每个R 51独立选自卤素、-C 1～10烷基、卤素取代的-C 1～10烷基；
    R 7选自氢、-C 1～10烷基、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
    R 8、R 9分别独立选自氢、-C 1～10烷基、卤素取代的-C 1～10烷基、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(5～12元螺环)、-C 0～4亚烷基-(5～12元螺杂环)、-C 0～4亚烷基-(5～12元桥环)、-C 0～4亚烷基-(5～12元桥杂环)、-(C 0～4亚烷基)O(C 1～10烷基)、-(C 0～4亚烷基)O(C 0～4亚烷基)(3～10元环烷基)、-(C 0～4亚烷基)O(C 0～4亚烷基)(3～10元杂环烷基)；或者，R 8、R 9相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环进一步被一个、两个或三个R 81取代；
    每个R 81独立选自氢、卤素、-C 1～10烷基、卤素取代的-C 1～10烷基；
    R 10、R 11分别独立选自氢、-C 1～10烷基、卤素取代的-C 1～10烷基、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)；或者R 10、R 11相连形成3～10元杂环烷基；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个R 101取代；
    每个R 101独立选自卤素、-C 1～10烷基、卤素取代的-C 1～10烷基。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    R 1选自氢、-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C 0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)、-NR 11R 12、-OR 11；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R 13取代；
    R 11、R 12分别独立选自氢、-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C 0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；或者，其中环烷基、亚烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、 两个或三个独立的R 13取代；
    每个R 13独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-OH、-O(C 1～6烷基)、-NH 2、-NH(C 1～6烷基)、-N(C 1～6烷基)(C 1～6烷基)；
    R 2选自氢、-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)；
    A环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环；或者，其中芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R A1取代；
    每个R A1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-OR A2、-C 0～2亚烷基-OC(O)R A2、-C 0～2亚烷基-C(O)R A2、-C 0～2亚烷基-C(O)OR A2、-C 0～2亚烷基-C(O)NR A2R A3、-C 0～2亚烷基-NR A2R A3、-C 0～2亚烷基-NR A2C(O)R A3、-C 0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C 0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；
    R A2、R A3分别独立选自氢、-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)；
    X选自O、S、NR x1或CR x1R x2；
    R x1、R x2分别独立选自氢、-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)；
    n选自0、1、2或3；
    R 3、R 4分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)；或者，R 3、R 4相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；或者，其中亚烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个独立的R 31取代；
    每个R 31独立选自卤素、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基；
    Y 1、Y 2、Y 3分别独立选自N或CR Y1；
    每个R Y1独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-OH、-O(C 1～6烷基)、-NH 2、-NH(C 1～6烷基)、-N(C 1～6烷基)(C 1～6烷基)；
    R 5、R 6分别独立选自氢、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-(C 0～2亚烷基)O(C 1～6烷基)、-(C 0～2亚烷基)O(C 0～2亚烷基)(3～6元环烷基)、-(C 0～2亚烷基)O(C 0～2亚烷基)(3～6元杂环烷基)；或者，R 5、R 6相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个独立的R 51取代；
    每个R 51独立选自卤素、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基；
    R 7选自氢、-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)；
    R 8、R 9分别独立选自氢、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(6～11元螺环)、-C 0～2亚烷基-(6～11元螺杂环)、-C 0～2亚烷基-(5～10元桥环)、-C 0～2亚烷基-(5～10元桥杂环)、-(C 0～2亚烷基)O(C 1～6烷基)、-(C 0～2亚烷基)O(C 0～2亚烷基)(3～6 元环烷基)、-(C 0～2亚烷基)O(C 0～2亚烷基)(3～6元杂环烷基)；或者，R 8、R 9相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环进一步被一个、两个或三个R 81取代；
    每个R 81独立选自氢、卤素、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基；
    R 10、R 11分别独立选自氢、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)；或者R 10、R 11相连形成3～6元杂环烷基；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个R 101取代；
    每个R 101独立选自卤素、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基。
  3. 根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    R 1选自5～6元芳环、5～6元芳杂环、-OR 11；或者，其中芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R 13取代；R 11选自-C 1～6烷基；
    每个R 13独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-OH、-O(C 1～6烷基)、-NH 2、-NH(C 1～6烷基)、-N(C 1～6烷基)(C 1～6烷基)。
  4. 根据权利要求3所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    R 1选自
    Figure PCTCN2020107785-appb-100002
    OCH 3；
    R 13独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基。
  5. 根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    A环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环；或者，其中芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R A1取代；
    每个R A1独立选自卤素、氰基、硝基、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-OR A2；
    R A2选自氢、-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)。
  6. 根据权利要求5所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    A环为
    Figure PCTCN2020107785-appb-100003
    R A1选自卤素、氰基、硝基、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基，所述卤素优选为氟。
  7. 根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受 的盐，其特征在于：
    R 3、R 4分别独立选自氢、卤素、羰基、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)；或者，R 3、R 4相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；或者，其中亚烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个独立的R 31取代；
    每个R 31独立选自卤素、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基。
  8. 根据权利要求7所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    R 3、R 4分别独立选自氢、甲基；或者，R 3、R 4相连形成环丙烷。
  9. 根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    R 5、R 6分别独立选自氢、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-(C 0～2亚烷基)O(C 1～6烷基)、-(C 0～2亚烷基)O(C 0～2亚烷基)(3～6元环烷基)、-(C 0～2亚烷基)O(C 0～2亚烷基)(3～6元杂环烷基)；或者，R 5、R 6相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个独立的R 51取代；
    每个R 51独立选自卤素、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基。
  10. 根据权利要求9所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    R 5、R 6分别独立选自氢、甲基、-(亚甲基)O(甲基)；或者，R 5、R 6相连形成
    Figure PCTCN2020107785-appb-100004
  11. 根据权利要求1～10任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    R 8、R 9分别独立选自氢、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(6～11元螺环)、-C 0～2亚烷基-(6～11元螺杂环)、-C 0～2亚烷基-(5～10元桥环)、-C 0～2亚烷基-(5～10元桥杂环)；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环进一步被一个、两个或三个R 81取代；
    每个R 81独立选自氢、卤素、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基，优选为氢、甲基。
  12. 根据权利要求11所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    R 8、R 9分别独立选自氢、-C 1～6烷基、
    Figure PCTCN2020107785-appb-100005
  13. 据权利要求1～12任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    R 2为氢；
    和/或，X选自O、CH 2；
    和/或，n选自0、1；
    和/或，Y 1、Y 2、Y 3分别独立选自N或CH；
    和/或，R 11、R 12分别独立选自氢、甲基、乙基。
  14. 据权利要求1～13任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物选自：
    Figure PCTCN2020107785-appb-100006
    Figure PCTCN2020107785-appb-100007
    Figure PCTCN2020107785-appb-100008
    Figure PCTCN2020107785-appb-100009
    Figure PCTCN2020107785-appb-100010
    Figure PCTCN2020107785-appb-100011
    Figure PCTCN2020107785-appb-100012
    Figure PCTCN2020107785-appb-100013
    Figure PCTCN2020107785-appb-100014
  15. 权利要求1-14任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
  16. 权利要求15所述的用途，其特征在于：所述IL-17A介导的疾病是与炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种，优选为类风湿性关节炎、骨侵蚀、腹膜内脓肿、炎性肠病、同种异体移植物排斥反应、牛皮癣、动脉粥样硬化、哮喘或多发性硬化症。
  17. 权利要求1-14任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备IL-17A抑制剂中的用途。
  18. 一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1～14任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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