CN113683598B - 一种免疫调节剂 - Google Patents
一种免疫调节剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113683598B CN113683598B CN202110532162.XA CN202110532162A CN113683598B CN 113683598 B CN113683598 B CN 113683598B CN 202110532162 A CN202110532162 A CN 202110532162A CN 113683598 B CN113683598 B CN 113683598B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkylene
- alkyl
- membered
- hydrogen
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 title abstract description 4
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 title abstract description 4
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 title abstract description 4
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 claims abstract description 41
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 claims abstract description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 178
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 92
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 77
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 71
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 71
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- -1 cyano, carbonyl Chemical group 0.000 claims description 51
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 43
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 116
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 119
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 87
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 61
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 24
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 20
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JREJQAWGQCMSIY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound CN1N=CC=C1C(O)=O JREJQAWGQCMSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- CKQYFZPCICOPMQ-GSVOUGTGSA-N (2r)-2-amino-n-methylpropanamide Chemical compound CNC(=O)[C@@H](C)N CKQYFZPCICOPMQ-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 12
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 12
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 10
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 6
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 3
- 125000006584 (C3-C10) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- LHFFNLRLDVODNC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3-methylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1Br LHFFNLRLDVODNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- KKLCYBZPQDOFQK-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-phenyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC=C1 KKLCYBZPQDOFQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000998146 Homo sapiens Interleukin-17A Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 102100035018 Interleukin-17 receptor A Human genes 0.000 description 2
- 101710186083 Interleukin-17 receptor A Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002573 ethenylidene group Chemical group [*]=C=C([H])[H] 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 102000053162 human IL17A Human genes 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- GVCHRKKMNKWGDS-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylcyclopropane Chemical compound O=C=NCC1CC1 GVCHRKKMNKWGDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- QSUXZIPXYDQFCX-JTQLQIEISA-N (2s)-2-cyclohexyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)C1CCCCC1 QSUXZIPXYDQFCX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- MSZQAQJBXGTSHP-NSHDSACASA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1CCCCC1 MSZQAQJBXGTSHP-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- REHVCPNQQBDOJJ-UHFFFAOYSA-N (3-ethoxycarbonylphenyl)boronic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(B(O)O)=C1 REHVCPNQQBDOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHSNWLXPZBBMDG-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclobutylamino)acetamide Chemical compound NC(=O)CNC1CCC1 KHSNWLXPZBBMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010055128 Autoimmune neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 206010051728 Bone erosion Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039398 C-X-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910014455 Ca-Cb Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 102100034221 Growth-regulated alpha protein Human genes 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 101000897480 Homo sapiens C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000889128 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001069921 Homo sapiens Growth-regulated alpha protein Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000039989 IL-17 family Human genes 0.000 description 1
- 108091069193 IL-17 family Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004554 Interleukin-17 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017525 Interleukin-17 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100035012 Interleukin-17 receptor C Human genes 0.000 description 1
- 101710186068 Interleukin-17 receptor C Proteins 0.000 description 1
- 102100033096 Interleukin-17D Human genes 0.000 description 1
- 108010066979 Interleukin-27 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034649 Peritoneal abscess Diseases 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 241000238711 Pyroglyphidae Species 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- OZQXEOSNFMMMRD-UHFFFAOYSA-M [Cl-].CC(C)[Mg+].C1CCOC1 Chemical compound [Cl-].CC(C)[Mg+].C1CCOC1 OZQXEOSNFMMMRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010398 acute inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 206010071578 autoimmune retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTUQIYAEGKOHMR-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,5-dioxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound C1C(=O)NC(=O)C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VTUQIYAEGKOHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000006230 breast fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000488 breast squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000012085 chronic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 208000013507 chronic prostatitis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940010466 cosentyx Drugs 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- LQNHRNOPWKZUSN-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethanamine Chemical compound NCC1CCC1 LQNHRNOPWKZUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WVIIMZNLDWSIRH-UHFFFAOYSA-N cyclohexylcyclohexane Chemical group C1CCCCC1C1CCCCC1 WVIIMZNLDWSIRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical group C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- MAWOHFOSAIXURX-UHFFFAOYSA-N cyclopentylcyclopentane Chemical group C1CCCC1C1CCCC1 MAWOHFOSAIXURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- RTLCITOIBQXPPP-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound CC(C)[NH2+]C(C)C.[O-]C(=O)C(F)(F)F RTLCITOIBQXPPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- DGODWNOPHMXOTR-UHFFFAOYSA-N dipotassium;dioxido(dioxo)osmium;dihydrate Chemical compound O.O.[K+].[K+].[O-][Os]([O-])(=O)=O DGODWNOPHMXOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- FTKASJMIPSSXBP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-nitroacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]([O-])=O FTKASJMIPSSXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940046533 house dust mites Drugs 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 102000053460 interleukin-17 receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040001304 interleukin-17 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- UZNGRHDUJIVHQT-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[C-]=C UZNGRHDUJIVHQT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ORUCTBNNYKZMSK-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=CNN=1 ORUCTBNNYKZMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229960004540 secukinumab Drugs 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 208000013274 squamous cell breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium ethoxide Chemical compound [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- HANCUBNDHABGSE-UHFFFAOYSA-L zinc;oxolane;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2].C1CCOC1 HANCUBNDHABGSE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种免疫调节剂，具体涉及一类抑制IL‑17A的化合物及其作为免疫调节剂在制备药物中的用途。本发明公开了式I所示的化合物、或其立体异构体在制备抑制IL‑17A类药物中的用途，为临床上筛选和/或制备与IL‑17A活性相关的疾病的药物提供了一种新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及一种免疫调节剂及其在制备药物中的用途。
背景技术
IL-17(白细胞介素-17)是促炎性细胞因子，在诱导其他炎性细胞因子、趋化因子和粘附因子中发挥作用。IL-17家族由参与急性和慢性炎症反应的细胞因子组成，包括IL-17A(CTLA-8)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F。IL-17A由TH17细胞表达，其参与炎症和自身免疫性疾病的病理发生。人类IL-17A是分子量约为17000道尔顿的糖蛋白。IL-17A通过IL-17受体复合物(IL-17RA和IL-17RC)将信号传送至细胞内(Wright,etal.Journal of immunology,2008,181:2799-2805)。IL-17A的主要功能是通过促炎和嗜中性粒细胞迁移细胞因子和趋化因子(包括IL-6，G-CSF，TNF-α，IL-1，CXCL1，CCL2，CXCL2)的上调来协调局部组织炎症，以及基质金属蛋白酶来允许活化的T细胞穿透细胞外基质。有研究表明IL-17A在严重哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)中发挥重要作用，那些患者通常对目前可用的药物无响应或响应不良(Al-Ramli et al.J Allergy Clin Immunol,2009,123:1185-1187)。IL-17A水平上调涉及许多疾病，包括类风湿性关节炎(RA)、骨侵蚀、腹膜内脓肿、炎性肠病、同种异体移植物排斥反应、牛皮癣、动脉粥样硬化、哮喘和多发性硬化症(Gaffen,SL et al.Arthritis Research&Therapy,2004,6:240-247)。
靶向IL-17A与IL-17RA的结合是治疗IL-17A介导的自身免疫性炎性疾病的有效策略。通过IL-17A中和抗体治疗动物在自身免疫性脑脊髓炎中降低疾病发病率和严重性(Komiyama Y et al.J.Immunol.,2006,177:566-573)。已有IL-17A抗体的临床试验在IL-7A介导的炎性疾病(包括哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化症)上显示出良好的结果。IL-17A抗体(Novartis的Cosentyx/secukinumab)在2015年1月已被FDA批准用于牛皮癣的治疗。
尽管存在多种IL-17A抗体，但很少有对具有口服生物利用度的IL-17的小分子特异性抑制剂进行研究。鉴于产生抗体的成本考虑和给药途径的限制，开发IL-17A小分子抑制剂药物具有良好的研发前景。
发明内容
本发明提供了式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，
R1选自-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-C(O)R11、-C0～2亚烷基-C(O)NR11R12、-C0～2亚烷基-C(O)OR11、-C0～2亚烷基-S(O)R11、-C0～2亚烷基-S(O)NR11R12、-C0～2亚烷基-S(O)OR11、-C0～2亚烷基-S(O)2R11、-C0～2亚烷基-S(O)2NR11R12、-C0～2亚烷基-S(O)2OR11、-C0～2亚烷基-P(O)R11R12、-C0～2亚烷基-P(O)(OR11)R12、-C0～2亚烷基-P(O)(OR11)(OR12)；其中亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；
R11、R12分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；
每个R1a分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、羰基、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R2选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)；
R3选自-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～12元螺环)、-C0～2亚烷基-(5～12元螺杂环)、-C0～2亚烷基-(5～12元桥环)、-C0～2亚烷基-(5～12元桥杂环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中亚烷基可进一步被一个或两个R31取代；其中环烷基、杂环烷基、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R3a取代；
每个R31分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；或者，当两个R31连接在同一个原子时，两个R31可以相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R3a取代；
每个R3a分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、羰基、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
X选自N或CRx；Rx选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R5选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)；
Z选自C2～4亚烯基、C2～4亚炔基、3～10元环烷烃、3～10元杂环烷烃、5～10元芳环、5～10元芳杂环；其中亚烯基、亚炔基、环烷烃、杂环烷烃、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个Rz取代；
每个Rz分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、羰基、硝基、-ORz1、-NRz1Rz2、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环、5～12元螺环、5～12元螺杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环可进一步被一个、两个或三个Rza取代；
Rz1、Rz2分别独立选自氢、C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)；
每个Rza分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、羰基、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R4选自-C0～2亚烷基-C(O)R42、-C0～2亚烷基-C(O)NR42R43、-C0～2亚烷基-NR42C(O)R43、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中亚烷基可进一步被一个或两个R41取代；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R44取代；
每个R41分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-OR4b、-C0～2亚烷基-NR4bR4c、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；或者，当两个R41连接在同一个原子时，两个R41可以相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R4a取代；
R4b、R4c分别独立选自氢、C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)；
R42、R43分别独自选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-C(O)R46、-C0～2亚烷基-C(O)NR46R47、-C0～2亚烷基-OR46、-C0～2亚烷基-NR46R47、-C0～2亚烷基-NR46C(O)R47、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R45取代；
每个R44分别独自选自氢、卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
每个R45分别独自选自氢、卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-OR48、-C0～2亚烷基-C(O)R48、-C0～2亚烷基-C(O)NR48R49、-C0～2亚烷基-NR48R49、-C0～2亚烷基-NR48C(O)R49、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R4a取代；
R46、R47、R48、R49分别独自选自氢、C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)；
每个R4a分别独自选自氢、卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)。
进一步地，
R1选自-C0～1亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～1亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～1亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～1亚烷基-(5～6元芳杂环)、-C0～1亚烷基-C(O)R11、-C0～1亚烷基-C(O)NR11R12、-C0～1亚烷基-C(O)OR11、-C0～1亚烷基-S(O)R11、-C0～1亚烷基-S(O)NR11R12、-C0～1亚烷基-S(O)OR11、-C0～1亚烷基-S(O)2R11、-C0～1亚烷基-S(O)2NR11R12、-C0～1亚烷基-S(O)2OR11；其中亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；
R11、R12分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、-C0～1亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～1亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～1亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～1亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；
每个R1a分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、羰基、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R2选自氢、-C1～6烷基、-C0～1亚烷基-(3～6元环烷基)；
R3选自-C0～1亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～1亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～1亚烷基-(5～12元螺环)、-C0～1亚烷基-(5～12元螺杂环)、-C0～1亚烷基-(5～12元桥环)、-C0～1亚烷基-(5～12元桥杂环)、-C0～1亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～1亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中亚烷基可进一步被一个或两个R31取代；其中环烷基、杂环烷基、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R3a取代；
每个R31分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～1亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～1亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～1亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～1亚烷基-(5～10元芳杂环)；或者，当两个R31连接在同一个原子时，两个R31可以相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R3a取代；
每个R3a分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、羰基、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
X选自N或CRx；Rx选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R5选自氢、-C1～6烷基、-C0～1亚烷基-(3～6元环烷基)；
Z选自亚乙烯基、亚乙炔基、3～10元环烷烃、3～10元杂环烷烃、5～10元芳环、5～10元芳杂环；其中亚烯基、亚炔基、环烷烃、杂环烷烃、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个Rz取代；
每个Rz分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、羰基、硝基、-ORz1、-NRz1Rz2、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个Rza取代；
Rz1、Rz2分别独立选自氢、C1～6烷基、-C0～1亚烷基-(3～6元环烷基)；
每个Rza分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、羰基、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R4选自-C0～1亚烷基-C(O)R42、-C0～1亚烷基-C(O)NR42R43、-C0～1亚烷基-NR42C(O)R43、-C0～1亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～1亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～1亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～1亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中亚烷基可进一步被一个或两个R41取代；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R44取代；
每个R41分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-OR4b、-C0～2亚烷基-NR4bR4c、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；或者，当两个R41连接在同一个原子时，两个R41可以相连形成3～7元环烷基、3～7元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R4a取代；
R4b、R4c分别独立选自氢、C1～6烷基、-C0～1亚烷基-(3～6元环烷基)；
R42、R43分别独自选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-C(O)R46、-C0～2亚烷基-C(O)NR46R47、-C0～2亚烷基-OR46、-C0～2亚烷基-NR46R47、-C0～2亚烷基-NR46C(O)R47、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R45取代；
每个R44分别独自选自氢、卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～1亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～1亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～1亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～1亚烷基-(5～6元芳杂环)；
每个R45分别独自选自氢、卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-OR48、-C0～2亚烷基-C(O)R48、-C0～2亚烷基-C(O)NR48R49、-C0～2亚烷基-NR48R49、-C0～2亚烷基-NR48C(O)R49、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R4a取代；
R46、R47、R48、R49分别独自选自氢、C1～6烷基、-C0～1亚烷基-(3～6元环烷基)；
每个R4a分别独自选自氢、卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～1亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～1亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～1亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～1亚烷基-(5～6元芳杂环)。
更进一步地，
R1选自-C0～1亚烷基-(5～6元芳杂环)、-C0～1亚烷基-C(O)R11、-C0～1亚烷基-C(O)NR11R12、-C0～1亚烷基-C(O)OR11、-C0～1亚烷基-S(O)2R11；其中亚烷基、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；
R11、R12分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、-C0～1亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～1亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～1亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～1亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；
每个R1a分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、羰基、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
进一步具体地，
R1选自-C0～1亚烷基-5元芳杂环、-C0～1亚烷基-C(O)R11、-C0～1亚烷基-C(O)NR11R12、-C0～1亚烷基-C(O)OR11、-C0～1亚烷基-S(O)2R11；其中亚烷基、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；
R11、R12分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、-C0～1亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～1亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～1亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～1亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；
每个R1a分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、羰基、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)。
在本发明的一些具体实施方案中，所述R1选自
更进一步地，
R3选自-C0～1亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～1亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～1亚烷基-(5～12元螺环)、-C0～1亚烷基-(5～12元螺杂环)、-C0～1亚烷基-(5～12元桥环)、-C0～1亚烷基-(5～12元桥杂环)、-C0～1亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～1亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中亚烷基可进一步被一个或两个R31取代；其中环烷基、杂环烷基、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R3a取代；
每个R31分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；或者，当两个R31连接在同一个原子时，两个R31可以相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R3a取代；
每个R3a分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、羰基、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
在本发明的一些具体实施方案中，所述R3选自
更进一步地，
Z选自亚乙烯基、5～10元环烷烃、5～10元杂环烷烃、5～10元芳环、5～10元芳杂环；其中亚乙烯基、环烷烃、杂环烷烃、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个Rz取代；
每个Rz分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、羰基、硝基、-ORz1、-NRz1Rz2、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个Rza取代；
Rz1、Rz2分别独立选自氢、C1～6烷基；
每个Rza分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、羰基、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)。
在本发明的一些具体实施方案中，所述Z选自
所述Rz选自氢、C1～6烷基、
更进一步地，
R4选自-C0～1亚烷基-C(O)R42、-C0～1亚烷基-C(O)NR42R43、-C0～1亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中亚烷基可进一步被一个或两个R41取代；其中芳杂环可进一步被一个、两个或三个R44取代；
每个R41分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～1亚烷基-OR4b、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)；或者，当两个R41连接在同一个原子时，两个R41可以相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R4a取代；
R4b选自氢、C1～6烷基；
R42、R43分别独自选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-C(O)R46、-C0～2亚烷基-C(O)NR46R47、-C0～2亚烷基-OR46、-C0～2亚烷基-NR46R47、-C0～2亚烷基-NR46C(O)R47、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R45取代；
每个R44分别独自选自氢、卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～1亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～1亚烷基-(3～6元杂环烷基)；
每个R45分别独自选自氢、卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-OR48、-C0～2亚烷基-C(O)R48、-C0～2亚烷基-C(O)NR48R49、-C0～2亚烷基-NR48R49、-C0～2亚烷基-NR48C(O)R49、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R4a取代；
R46、R47、R48、R49分别独自选自氢、C1～6烷基、-C0～1亚烷基-(3～6元环烷基)；
每个R4a分别独自选自氢、卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～1亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～1亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～1亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～1亚烷基-(5～6元芳杂环)。
进一步具体地，R4选自
在本发明的一些具体实施方案中，R42选自氢、-C1～6烷基；R43选自
甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基。
在本发明的一些具体实施方案中，R44选自
在本发明的一些优选实施方案中，式I所述化合物具体为：
本发明还提供了前述化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
进一步地，所述IL-17A介导的疾病是与炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以前述化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明还提供了前述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
本发明所定义的IL-17A介导的疾病是IL-17A在该疾病的病理发生中起重要作用的疾病。IL-17A的主要功能是协调局部组织炎症，从而在各种疾病中起作用。IL-17A介导的疾病包括炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。。
“癌症”或“恶性肿瘤”是指以不受控制的细胞异常增殖为特征的多种疾病中的任何一种，受影响的细胞在局部或通过血流和淋巴系统扩散到其他部位的能力的身体(即转移)以及许多特征结构和/或分子特征中的任何一个。“癌细胞”是指经历多步骤肿瘤进展的早期，中期或晚期阶段的细胞。癌症包括肉瘤、乳腺癌、肺癌、脑癌、骨癌、肝癌、肾癌、结肠癌和前列腺癌。在一些实施方案中，式I的化合物用于治疗选自结肠癌、脑癌、乳腺癌、纤维肉瘤和鳞状细胞癌的癌症。在一些实施方案中，癌症选自黑素瘤、乳腺癌、结肠癌、肺癌和卵巢癌。在一些实施方案中，所治疗的癌症是转移性癌症。
自身免疫性疾病是由身体对体内正常存在的物质和组织的免疫反应引起的。自身免疫疾病的例子包括心肌炎、狼疮性肾炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、1型糖尿病、格雷夫氏病、腹腔疾病、克罗恩病、自身免疫性中性白细胞减少症、幼年型关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、吉兰巴利综合征、多发性硬化症和自身免疫性视网膜病变。本发明的一些实施方案涉及治疗自身免疫疾病如牛皮癣或多发性硬化症。
炎症疾病包括以组织病理性炎症为特征的多种病症。炎性疾病的例子包括寻常性痤疮、哮喘、腹腔疾病、慢性前列腺炎、肾小球性肾炎、炎症性肠病、盆腔炎、再灌注损伤、类风湿性关节炎、结节病、血管炎、房尘螨引起的气道炎症和间质性膀胱炎。炎性疾病与自身免疫性疾病之间存在显著重叠。本发明的一些实施方案涉及炎性疾病哮喘的治疗。免疫系统通常涉及炎症性疾病，在过敏反应和一些肌病中都有表现，许多免疫系统疾病导致异常炎症。IL-17A介导的疾病也包括自身免疫性炎症性疾病。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C1～4烷基”是指包含1～4个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，C1～C6烷基是指具有1至6个成员原子，例如1至4个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如C1～C6烷氧基。
“环烷基”是指具有3至14个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“环烷基”(例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环体系的环烷基基团的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。下面例举并命名两种此类双环烷基多环结构：
双环己基和
双环己基。
“烯基”是指具有2至10个碳原子和在一些实施方案中2至6个碳原子或2至4个碳原子且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C＝C<)的直链或支链烃基基团。例如，(Ca-Cb)烯基是指具有a至b个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。
“炔基”是指含有至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基基团。例如，(C2-C6)炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
“卤素”为氟、氯、溴或碘。
“卤素烷基”指烷基中的氢原子可被一个或多个卤素原子取代。例如C1～4卤素烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基。
“杂环”、“杂环烷基”指包含至少一个杂原子的饱和环或非芳香性的不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
“芳杂环”指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
“立体异构体”包括对映异构体和非对映异构体；
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AvanceIII 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3),氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS的测定使用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS 2020(ESI))。HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。MPLC(中压制备色谱)使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于安耐吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。实施例中无特殊说明，M是摩尔每升。
本发明中给出某些缩写的含义。TEA或Et3N：三乙胺；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；HOBt：1-羟基苯并三唑；DCM：二氯甲烷；PE：石油醚；EA或EtOAc：乙酸乙酯；THF：四氢呋喃；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；NMP：N-甲基吡咯烷酮；NMO：N-甲基吗啉氧化物；MeOH:甲醇；EtOH:乙醇；DMSO：二甲亚砜；TFA：三氟乙酸；NaBH4:硼氢化钠；MsCl:甲基磺酰氯；DIBAL：二异丁基氢化铝；NBS:N-溴代丁二酰亚胺；NCS：N-氯代丁二酰亚胺；CbzOSu:苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺；ZnEt2:二乙基锌；Pd/C:钯碳；DIAD:偶氮二甲酸二异丙酯；DEAD:偶氮二甲酸二乙酯；PPh3：三苯基磷；(COCl)2:草酰氯；n-BuLi：正丁基锂；Ti(OEt)4:钛酸乙酯；TMSCN:三甲基氰硅烷；CsF:氟化铯；MTBE：甲基叔丁基醚；H2O2：双氧水；(Boc)2O：二碳酸二叔丁酯；SEMCl:2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯；NaH：钠氢；ICH2Cl：氯碘甲烷；PBr3：三溴化磷；(CH2O)n:多聚甲醛；TFA.PrNH:二异丙胺三氟乙酸盐；HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯；HOAt：1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑；HBTU：苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；CDI:N,N'-羰基二咪唑；T3P:1-丙基磷酸酐；PyBOP:1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐；DCC:二环己基碳二亚胺；EDC或EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；Fmoc-Osu:9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯。
中间体1的制备
步骤1中间体1-1的制备
冰浴下，将BOC-L-环己基丙氨酸(15g,55.28mmol)溶于DCM(200mL)，依次加入HOBT(9.71g,71.86mmol)，EDCI(13.73g,71.86mmol)，DIEA(35.65g,276.39mmol)和甲氧基甲基胺(5.06g,82.92mmol)，随后反应于室温搅拌反应2小时，反应完毕，饱和氯化铵水溶液(200ml*3)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析分离纯化即可得到中间体1-1(15g,47.71mmol,86.30％yield)，MS m/z:259(M-55)+。
步骤2中间体1-2的制备
冰浴下，将LiAlH4(1M THF,83.01mL)缓慢加至中间体1-1(17.4g,55.34mmol)的THF(40mL)溶液中，加毕，反应于室温继续反应1小时，LC-MS显示反应完毕，将反应液倾入结晶硫酸钠中，经硅藻土过滤，甲醇洗涤，滤液减压浓缩即可得到中间体1-2的粗品，粗品不经纯化直接用于下一步反应。
步骤3中间体1-3的制备
冰浴下，将中间体1-2的粗品(16g,62.66mmol)溶于甲醇中，依次加入氨水(100ml)和乙二醛(45.46g,313.29mmol)，反应于室温搅拌反应10小时，LC-MS跟踪反应完毕，反应液减压浓缩除去大部分有机溶剂，加入乙酸乙酯和水各100mL，搅拌片刻，分层，水层再经乙酸乙酯(2*100ml)萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯1：1)，即可得到中间体1-3(500mg,1.70mmol,2.72％yield)，MS m/z:294(M+1)+。
步骤4中间体1-4的制备
室温下，将中间体1-3溶于(480mg,1.64mmol)5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(496.63mg,4.91mmol,684.54uL)和三苯基氯甲烷(592.89mg,2.13mmol)，室温搅拌反应5小时，LC-MS显示原料反应完毕，分别加入二氯甲烷和水20mL洗涤，水相经二氯甲烷(20ml*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯3：1)即可得到中间体1(700mg,1.31mmol,79.87％yield)，MS m/z:536(M+1)+。
步骤5中间体1的制备
室温下，向中间体1-4的(520mg,970.66μmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(2.68g,19.41mmol)和NBS(1.73g,9.71mmol)，室温搅拌反应5小时，LC-MS监测反应完毕，反应减压浓缩除去大部分有机溶剂，加入二氯甲烷100mL，加入水洗涤(2*100ml)，有机相饱和氯化钠洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯3：1)即可得到中间体1(330mg,536.92μmol,55.32％yield)，MS m/z:614、616(M+1)+。
中间体Z-1的制备
步骤1，Z-1-a的制备
于1L三口瓶中加入Boc-L-环己基甘氨酸(10g,38.86mmol)，干燥四氢呋喃(195mL)，室温搅拌下加入N-甲基吗啉(4.32g,42.75mmol)，冷却至-10℃，滴加入氯甲酸异丁酯(5.84g,42.75mmol)。加毕，继续保温-10℃搅拌反应30分钟。反应液过滤，少量四氢呋喃洗涤。滤液转入1L三口瓶中，降温至-10℃，滴加入硼氢化钠(4.41g,116.58mmol)的冰水溶液(117mL)。滴毕，继续保温-10℃搅拌反应1小时。用冰水(100mL)萃灭反应，乙酸乙酯(2*100mL)萃取。合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。残留物过硅胶柱得Z-1-a(9.0g,36.98mmol，收率95.17％)。MS(ESI)m/z＝244[M+1]+。
步骤2，Z-1-b的制备
于500mL三口瓶中加入草酰氯(5.44g,43.15mmol)和二氯甲烷(100mL)，氮气保护下冷却至-70℃，滴加入二甲基亚砜(4.49g,57.53mmol,4.09mL)的二氯甲烷(46mL)溶液。滴毕，反应液于-70℃搅拌反应10分钟。于-70℃滴加入Z-1-a(7g,28.77mmol)的二氯甲烷(46mL)溶液。滴毕，反应液于-70℃继续搅拌反应20分钟。于-70℃滴加入三乙胺(11.62g,115.06mmol)并搅拌反应5分钟，逐渐升温至-35℃，用饱和柠檬酸溶液萃灭(150mL)，静置分层。有机相饱和食盐水(150mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，30℃减压浓缩至干得Z-1-b粗品(6.8g,28.18mmol，收率97.95％)，直接用于下一步。
步骤3，Z-1-c的制备
于500mL三口瓶中加入Z-1-b粗品(7.0g,29.01mmol)和MeOH(70mL)，降温至0℃，一次性加入氨水(29.01mmol,42mL)。于0℃搅拌反应10分钟，加入乙二醛(8.42g,145.03mmol)，然后逐渐升至室温搅拌反应1小时。降温至0℃搅拌状态下加入水(50mL)萃灭反应，大量固体析出，过滤，少量水洗涤，滤饼减压干燥得Z-1-c(4.2g,15.03mmol，收率51.83％)。MS(ESI)m/z＝280[M+1]+。
步骤4，Z-1-d的制备
于250mL单口瓶中加入Z-1-c(4.8g,17.18mmol)和二氯甲烷(150mL)，室温下加入三乙胺(5.22g,51.54mmol,7.19mL)。冷却至0℃，搅拌状态下分批加入三苯基氯甲烷(5.27g,18.90mmol)。加毕，升至室温搅拌反应1小时，加入水(50mL)萃灭反应，大量固体析出，过滤，少量水洗涤，滤饼减压干燥得Z-1-d(10g,15.33mmol，收率89.25％，80％purity)，直接用于下一步。MS(ESI)m/z＝522[M+1]+。(结构式中Trt为三苯基保护基的缩写)
步骤5，Z-1的制备
于500mL单口瓶中加入Z-1-d(10g,15.33mmol)和DMF(64mL)，冷却至0℃，加入碳酸钾(12.70g,92.01mmol)，然后分批加入N-溴代丁二酰亚胺(3.28g,18.40mmol)，室温搅拌反应过夜。加入水(100mL)萃灭反应，乙酸乙酯(2*100mL)萃取。合并有机相，饱和食盐水(2*100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。残留物过硅胶柱得Z-1(6g,9.99mmol，收率65.15％)。MS(ESI)m/z＝600[M+1]+。
中间体Z-2的制备
参照中间体Z-1步骤3到步骤5的制备方法，步骤3起始原料相同，只是用丙酮醛代替乙二醛，其余操作相同，可得到表中相应结构的中间体Z-2。
中间体Z-3的制备
步骤1，Z-3-a的制备
于1L单口瓶中加入4-溴-3-甲基苯乙酸(20g,87.31mmol)和DMF(300mL)，于室温搅拌状态下加入无水碳酸钾(18.07g,130.96mmol)，冰浴下滴加入苄溴(17.92g,104.77mmol)。滴毕，逐渐升至室温搅拌反应过夜，TLC监测反应完全。加入水(1000mL)萃灭反应，乙酸乙酯(2*500mL)萃取。合并有机相，饱和食盐水(2*800mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。残留物过硅胶柱得Z-3-a(22.49g,70.46mmol，收率80.70％)。MS(ESI)m/z＝319[M+1]+。
步骤2，Z-3-b的制备
于500mL三口瓶中加入Z-3-a(22.49g,70.46mmol)和DMF(200mL)，降温至0℃，分批加入NaH(60％)(4.23g,176.15mmol)，搅拌30分钟，再滴加入碘甲烷(30.00g,211.38mmol)。滴毕，逐渐升至室温搅拌反应过夜，TLC监测反应完全。加入水(300mL)萃灭反应，乙酸乙酯(300mL)萃取。合并有机相，饱和食盐水(2*300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。残留物过硅胶柱得Z-3-b(17.45g,50.25mmol，收率71.32％)。MS(ESI)m/z＝347[M+1]+。
步骤3，Z-3的制备
于500mL单口瓶中加入Z-3-b(5g,14.40mmol)，联硼酸频那醇酯(10.97g,43.20mmol)，乙酸钾(5.65g,57.60mmol)和1,4-二氧六环(100mL)，加入Pd(dppf)Cl2(1.05g,1.44mmol)。搅拌状态抽真空氮气置换三次，氮保加热至90℃反应过夜。TLC监测反应完全。加入水(300mL)萃灭反应，乙酸乙酯(100mL*2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(2*100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。残留物过硅胶柱得Z-3(3.2g,8.12mmol，收率56.36％)。MS(ESI)m/z＝395[M+1]+。
中间体Z-4和Z-5的制备
参照中间体Z-3步骤1到步骤3的制备方法，用表中相应步骤1原料代替4-溴-3-甲基苯乙酸，其余操作相同，可得到表中相应结构的中间体Z-4和Z-5。
中间体Z-6的制备
步骤1，Z-6的制备
于250mL单口瓶中依次加入3-(4-氨基苯基)四氢呋喃-3-乙酸乙酯(12.5g,53.13mmol)和乙腈(150mL)，搅拌状态下室温加入联硼酸频那醇酯(16.19g,63.75mmol)和亚硝酸叔丁酯(8.21g,79.69mmol)。氮气置换三次，升温至80℃搅拌反应3小时。减压浓缩至干，残留物过硅胶柱纯化得Z-6(9.8g,28.31mmol，收率53.28％)。MS(ESI)m/z＝347[M+1]+。
中间体Z-7的制备
步骤1，Z-7的制备
于100mL单口瓶中依次加入3-(4-溴苯基)吡咯-1-羧酸苄酯-3-羧酸乙酯(2g,4.63mmol)，联硼酸频那醇酯(1.76g,6.94mmol)，二氧六环(50mL)，KOAc(1.36g,13.88mmol)和Pd(dppf)Cl2(338.51mg,462.63μmol)，氮气保护抽真空置换三次，升温至80℃反应过夜。反应液冷却，硅藻土过滤，少量乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩至干，残留物过硅胶柱纯化得Z-7(1.18g,2.46mmol，收率53.16％)。MS(ESI)m/z＝380[M+1]+。
中间体Z-8的制备
参照中间体Z-7的制备方法，用2-(4-溴苯基)吡咯-1-羧酸苄酯-2-羧酸乙酯替换3-(4-溴苯基)吡咯-1-羧酸苄酯-3-羧酸乙酯，其余操作相同，可得到表中相应结构的中间体Z-8。
中间体Z-9的制备
步骤1，Z-9的制备
于50mL单口瓶中依次加入2-(3-氰基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(1.2g,5.90mmol)和无水甲醇(10mL)，冰浴条件下滴加入乙酰氯(4.6g,59.0mmol)。滴毕，反应液逐渐升至室温搅拌反应过夜。反应液减压浓缩至干，残留物过硅胶柱纯化得Z-9(160mg,680.05μmol，收率11.52％)。MS(ESI)m/z＝236[M+1]+。
中间体Z-10到Z-14的制备
参照中间体Z-9的制备方法，以下表中不同氰基化合物为原料，通过同样的操作条件和方法可得到表中相应结构的中间体Z-10到Z-14。
中间体Z-15的制备
步骤1中间体Z-15-1的制备
向配备有机械搅拌和氮气保护的10L三口烧瓶中加入THF(3500mL)，依次加入邻氯苯甲醛(341g,2.43mol)和硝基乙酸乙酯(323g,2.43mol)，随后冰盐浴冷却至內温-10℃，机械搅拌下缓慢滴加TiCl4(920g,4.85mol)，滴加时控制內温不超过0℃，滴毕，维持0℃继续反应0.5h，随后逐滴加入N-甲基吗啉(981.51g,9.70mol)，滴加时控制內温不超过15℃，滴毕，允许升至室温并搅拌1h，最后加入饱和氯化铵500mL淬灭，乙酸乙酯(1000mL×3)萃取，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析分离得中间体Z-15-1(580g,2.27mol,93.52％yield)。
步骤2中间体Z-15-2的制备
向配备有机械搅拌和氮气保护的10L三口烧瓶中加入1M的氯化锌四氢呋喃溶液(5.5mol，5.5L)，冰浴降温至0℃，缓慢滴加2M的异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(5.5mol，2.75L)，控制内温低于5℃，滴毕，0-5℃继续反应30分钟。随后，缓慢滴加中间体Z-15-1(702g,2.75mol)的无水THF(500mL)溶液，滴加时控制内温低于5℃，滴毕，0-5℃继续反应1小时。反应完毕，取500g氯化铵配置成饱和水溶液，缓慢加入上述反应液中淬灭反应，乙酸乙酯(5L×2)萃取，合并有机相并水洗，饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离，得到中间体Z-15-2(377g,1.26mol,45.80％yield)。
步骤3中间体Z-15-3的制备
向配备有机械搅拌的10L三口烧瓶加入中间体Z-15-2(730g,2.44mol)和冰醋酸(6L)，冰浴降温至0℃，机械搅拌下分批加入锌粉(796.24g,12.18mol)，加入时控制內温低于60℃。加毕，继续搅拌反应1小时，反应完毕，抽滤，乙酸乙酯100mL淋洗滤饼，滤液减压浓缩除去冰醋酸，粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯50:1～10:1)得中间体Z-15-3(对映异构体，2S,3S和2R,3R构型混合物)，黄色粘稠状液体(280g,1.04mol,42.65％yield)，MS m/z:270(M+1)+。
步骤4中间体Z-15-4的制备
向中间体Z-15-3(60g,222.41mmol)的四氢呋喃(200mL)和水(100mL)的悬浊液中依次加入碳酸氢钠(37.37g,444.83mmol)和Boc-酸酐(53.34g,244.66mmol)，加毕，室温搅拌过夜。反应完毕，加水300mL，乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯100:1～50:1)，得到中间体Z-15-4(39.4g,106.52mmol,47.89％yield)，MS m/z:270[M-99]+，314[M-55]+。
步骤5中间体Z-15-5的制备
向中间体Z-15-4(20.00g,54.07mmol)的甲醇(100mL)和水(10mL)的混悬液中加入NaOH(6.49g,162.21mmol)，升温至50℃反应3小时，反应完毕，将反应液浓缩，加水100mL，乙酸乙酯(100mL)萃取一次，水相降温至0～5℃，用1M的HCl调pH＝3-4，然后乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相减压浓缩，得到中间体2-5的一对对映异构体形式(17.8g,52.07mmol,96.30％yield)，黄色油状物，该对映异构体经SFC手性拆分分离，得其(2S,3S)的单一构型Z-15-5，6.5g，MS m/z:242[M-99]+，286[M-55]+。
步骤6-10中间体Z-15的制备
可参照中间体1步骤1～4的方法，以中间体Z-15-5为原料即可得到中间体Z-15，MSm/z:684[M+1]+.
中间体Z-16-a和Z-16-b的制备
步骤1中间体Z-16-1的制备
参照中间体Z-15-2的制备方法，由中间体Z-15-1与异丙烯基溴化镁反应制备得到，收率37％，MS m/z:298(M+1)+。
步骤2中间体Z-16-2的制备
参照中间体Z-15-3的制备方法，由锌粉-醋酸体系还原Z-16-1的硝基得到，收率85％，MS m/z:268(M+1)+。其四个手性异构体未拆分直接用于下一步。
步骤3中间体Z-16-3的制备
参照中间体Z-15-4的制备方法，由Boc酸酐保护Z-16-2的氨基得到，MS m/z:368[M+1]+，312[M-55]+。
步骤4中间体Z-16-4的制备
非对映异构体混合物中间体Z-16-3(四个手性异构体的混合物)经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/甲基叔丁基醚100:1)得中间体Z-16-3的一对映异构体混合物(2S,3S和2R,3R构型)，取该对映异构体(1.7g,4.62mmol)，氮气保护下，溶于20ml干燥的DCM中，冷却內温至-30℃，加入ZnEt2(1M的四氢呋喃溶液,27.73mL)，-30℃搅拌反应1小时后滴加二碘甲烷(9.90g,36.97mmol)，滴加时维持內温不高于-20℃，滴毕，允许内温缓慢升至室温并搅拌过夜，LC-MS显示有约30％的起始原料Z-16-3脱Boc后的副产物，加水5ml淬灭反应，有机相减压浓缩至干，得粗品1g，粗品此时为Z-16-4的脱Boc形式和起始原料Z-16-3的脱Boc后的混合物，将其混合物溶于10mL的THF中，依次加入TEA(897.78mg,8.87mmol,1.24mL)和(Boc)2O(1.16g,5.32mmol)，于室温搅拌过夜，减压浓缩至干，粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚/甲基叔丁基醚100:3)得Boc保护的环丙甲基乙酯Z-16-4粗品和前一步未反应完的中间体Z-16-3的混合物0.5g，将该粗品溶于四氢呋喃(5mL)和乙腈(5mL)及5mL水的混合液中，加入二水合锇酸钾(44.3mg,0.12mmol)和N-甲基-N-氧化吗啉(111mg,0.96mmol)，通过双键双羟化除去未反应的Z-16-3，室温搅拌过夜，LC-MS监测显示已无未反应的中间体Z-16-3，减压浓缩除去大部分有机溶剂，乙酸乙酯15ml萃取，有机相浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯20:1)得中间体Z-16-4(0.5g,1.31mmol,28％产率)，MS m/z:382[M+1]+.
步骤5中间体Z-16-5的制备
参照中间体Z-15-5的制备方法，由Z-16-4经氢氧化钠水解得到，MS m/z:298[M-55]+。
步骤6中间体Z-16-a、Z-16-b的制备
中间体Z-16-5(一对映体混合物)经SFC手性柱拆分分离制备后可分别得到单一手性异构体Z-16-a(2R,3R),Z-16-b(2S,3S),MS m/z:354[M+1]+。
实施例1的制备
步骤1，1-1的制备
于100mL单口瓶中依次加入Z-1(200.14mg,333.24μmol),Z-3(197.1mg,499.86μmol)，碳酸钠(88.31mg,833.10μmol)，1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)，最后加入Pd(dppf)Cl2(24.36mg,33.32μmol)。抽真空氮气置换三次，逐渐升温至90℃反应过夜。液质监测反应完全，加水(30mL)萃灭反应，乙酸乙酯(30mL*2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(2*60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。残留物硅胶柱分离得1-1(62mg,78.68μmol，收率23.61％)。MS(ESI)m/z＝788[M+1]+。
步骤2，1-2的制备
于50mL单口瓶中依次加入1-1(62mg,78.68μmol)和二氯甲烷(5mL)，冰浴条件下加入三氟乙酸(1mL)。逐渐升至室温搅拌反应1小时，液质监测反应完全，反应液直接浓缩至干得1-2(33.23mg,74.57μmol，收率94.78％)。MS(ESI)m/z＝446[M+1]+。
步骤3，1-3的制备
于50mL单口瓶中依次加入1-2(33.23mg,74.57μmol)，HBTU(43.23mg,114.00μmol)，1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(9.40mg,74.57mmol)，DIPEA(36.83mg,285.00μmol,49.64uL)和DMF(2mL)。氮气保护室温搅拌反应1小时，液质监测反应完全。反应液直接浓缩至干，粗品用MPLC分离纯化得1-3(35mg,0.063mmol，收率84.75％)。MS(ESI)m/z＝554[M+1]+。
步骤4，1-4的制备
于50mL单口瓶中依次加入1-3(35mg,0.063mmol)和甲醇(10mL)，加入Pd/C(10mg,w/w 30％)，抽真空氢气置换三次，室温搅拌反应1小时。液质监测反应完全，反应液直接硅藻土过滤，甲醇洗涤，滤液减压浓缩至干得1-4(29mg,0.063mmol，收率98.98％)。MS(ESI)m/z＝464[M+1]+。
步骤5，1的制备
于50mL单口瓶中依次加入1-4(29mg,0.063mmol)，HBTU(28.49mg,0.076mmol)，环丙基甲基胺(5.40mg,0.076mmol)，DIPEA(24.51mg，0.19mmol)和DMF(2mL)。氮气保护室温搅拌反应1小时，液质监测反应完全。反应液直接浓缩至干，粗品用Pre.HPLC(MeCN/H2O,0.05％NH4HCO3)分离纯化得实施例1(19.39mg,0.038mmol，收率60％)。MS(ESI)m/z＝517[M+1]+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.60(s,1H),7.55–7.47(m,2H),7.44–7.36(m,4H),7.09(d,J＝2.1Hz,1H),5.09(d,J＝8.9Hz,1H),4.34–4.22(m,1H),4.08(s,3H),3.61(q,J＝7.1Hz,1H),3.00–2.90(m,2H),2.46–2.37(m,5H),2.01–1.74(m,8H),1.71(s,3H),1.57(s,3H),1.50–1.31(m,8H),0.98(s,3H).
实施例2到实施例5的制备
参照实施例1步骤1到步骤5的制备方法，其中实施例2到4，在步骤1中溴代物相同，表中起始原料硼酯替代Z-3，其余操作相同，可得表中相应实施例2到4。实施例5起始原料用表中起始原料溴代物替代，表中起始原料硼酯替代Z-3，其余操作相同，可得表中相应实施例5。
实施例6的制备
步骤1到步骤5到制备，参照实施例1步骤1到步骤5的合成方法，步骤1中Z-1不变，中间体Z-5替换中间体Z-3；步骤5中(R)-(2-氨基-2-(1-甲基环丁基)乙基)碳酸叔丁酯替换环丙基甲基胺。其余操作相同，可得相应中间体6-5。
步骤6，6的制备
于50mL单口瓶中依次加入6-5(77mg,116.69μmol)和DCM(3mL)，冰浴条件下加入三氟乙酸(2mL)。加毕，室温搅拌反应1小时液质LC-MS监测反应完全。反应液直接浓缩至干，粗品用Pre-HPLC(MeCN/H2O,0.05％NH4HCO3)分离纯化,得实施例6(15mg,0.026mmol，收率22.51％)。MS(ESI)m/z＝517[M+1]+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.50–7.38(m,4H),7.34(s,1H),6.91–6.86(m,1H),4.99(d,J＝9.0Hz,1H),4.94(s,3H),4.08(s,3H),3.99(dd,J＝10.5,3.3Hz,1H),2.61(dd,J＝13.3,3.3Hz,1H),2.41(dd,J＝13.3,10.4Hz,1H),2.05–1.80(m,6H),1.84–1.64(m,2H),1.59(d,J＝8.7Hz,7H),1.48–1.38(m,2H),1.40–1.19(m,3H),1.18–0.93(m,2H),0.94(s,3H).
实施例7到实施例11的制备
参照实施例6步骤1到步骤6的制备方法，用表格相应的起始原料溴代物和起始原料硼酯，其余操作相同，可得表中相应实施例7到实施例11化合物。
实施例12的制备
步骤1到步骤3，步骤5的制备，参照实施例1的步骤1到步骤3，步骤5的合成方法，步骤1中Z-1不变，中间体Z-7替换中间体Z-3，其余操作相同。
步骤4，12-4的制备
于50mL单口瓶中依次加入12-3(90mg,140.90μmol)和乙醇(5mL)，室温搅拌状态下加入氢氧化钠(112.71mg,2.82mmol)，升温至70℃搅拌反应过夜，加水(30mL)萃灭反应，1MHCl调PH值至4，乙酸乙酯(30mL*2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(2*30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得12-4(84mg,0.137mmol，收率97.62％)。MS(ESI)m/z＝611[M+1]+。
步骤5，12-5的制备
参照实施例1的步骤5方法，中间体12-4与环丁基甲胺缩合即可得到中间体12-5.
步骤6，实施例12的制备
于50mL单口瓶中依次加入12-5(93mg,137.20μmol)和异丙醇(10mL)，加入Pd/C(28mg,w/w 30％)，抽真空氢气置换三次，室温搅拌反应2小时。液质监测反应完全，反应液直接硅藻土过滤，甲醇洗涤，滤液减压浓缩至干，粗品Pre.HPLC(MeCN/H2O,0.05％NH4HCO3)纯化得实施例12(12mg,0.021mmol，收率15.44％)。MS(ESI)m/z＝544[M+1]+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(d,J＝2.2Hz,1H),7.41–7.33(m,3H),6.89(d,J＝2.2Hz,1H),4.99(d,J＝9.0Hz,1H),4.95(s,7H),4.08(s,3H),3.81(d,J＝11.5Hz,1H),3.18–3.01(m,5H),2.69–2.55(m,1H),2.47–2.27(m,2H),2.07–1.89(m,2H),1.93–1.64(m,3H),1.58(dt,J＝10.6,7.9Hz,2H),1.46–1.35(m,1H),1.38–1.15(m,3H),1.09(dtd,J＝28.1,12.4,3.4Hz,2H).
实施例13的制备
中间体13-1到13-4的制备方法参照实施例1的步骤1到步骤4的合成方法，步骤1中Z-1不变，上述所示硼酯替换中间体Z-3，其余操作相同。
步骤5，实施例13的制备
于50mL单口瓶中依次加入13-4(20mg,56.11μmol)和DCM(2mL)，室温下加入异氰酸甲酯基环丙烷(5.45mg,56.11μmol)，室温搅拌反应2小时。液质监测反应完全，滤液减压浓缩至干，粗品Pre.HPLC(MeCN/H2O,0.05％NH4HCO3)纯化得实施例13(3mg,6.61μmol,收率11.79％)。MS(ESI)m/z＝454[M+1]+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.50(d,J＝2.1Hz,1H),7.42(s,1H),6.99(d,J＝2.2Hz,1H),5.05–4.98(m,1H),4.07(d,J＝2.5Hz,3H),3.68(d,J＝6.9Hz,1H),3.60–3.52(m,1H),3.50–3.39(m,1H),3.10(d,J＝7.0Hz,1H),3.05–3.02(m,1H),2.19–2.08(m,1H),2.07–1.99(m,1H),1.86–1.71(m,3H),1.47–1.29(m,5H),1.17–0.99(m,5H),0.51–0.48(m,2H),0.38–0.35(m,1H),0.24–0.20(m,2H).
实施例14的制备
步骤1，14-1的制备
于100mL单口瓶中依次加入Z-11(742mg,2.36mmol)，(S)-(1-环己基-2-肼基-2-羰乙基)碳酸叔丁基(770.02mg,2.84mmol)和MeOH(10mL)，再加入TEA(2.39g,23.65mmol,3.30mL)，逐渐升温至回流反应过夜。液质LC-MS监测反应完全，滤液减压浓缩至干，粗品MPLC纯化得14-1(490mg,982.73μmol,收率41.56％)。MS(ESI)m/z＝499[M+1]+。
实施例14中中间体14-2、14-3、14-4的制备方法可分别参考实施例12中步骤12-2到12-4的合成方法，实施例14中14-5到实施例14的合成方法参考实施例6中步骤6-5到实施例6的合成。由此可得实施例14。MS(ESI)m/z＝589[M+1]+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.08–7.89(m,2H),7.59–7.37(m,3H),6.92(dd,J＝6.4,2.2Hz,1H),5.11(d,J＝8.9Hz,1H),4.67(dd,J＝18.4,8.9Hz,1H),4.28–4.11(m,2H),4.08(d,J＝3.2Hz,3H),4.04–3.89(m,2H),3.18–3.03(m,1H),2.91–2.80(m,2H),2.78–2.67(m,1H),2.57(m,0.6H),2.23(m,0.4H),2.11–1.93(m,3H),1.88–1.66(m,9H),1.37–1.23(m,4H),1.22–1.05(m,4H).
实施例15到18的制备
参照实施例14的制备方法，用表格相应的起始原料替换实施例14合成路线中相应的原料即可，其余操作相同，可得表中相应实施例15到实施例18。
实施例19的制备
实施例19中间体19-1、19-2、19-3、19-4的制备方法可分别参考实施例14中步骤14-1到14-4的合成方法，步骤1中用Z-12替换Z-11，其余合成方法相同。实施例19中19-5到实施例19的合成方法参考实施例12中步骤12-5到实施例12的合成。由此可得实施例19。MS(ESI)m/z＝545[M+1]+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.17–7.96(m,2H),7.55–7.47(m,3H),6.97–6.81(m,1H),5.12(d,J＝8.8Hz,1H),4.36(d,J＝11.5Hz,1H),4.09(s,3H),3.62–3.53(m,1H),3.42–3.35(m,1H),3.24–3.19(m,1H),3.16–3.12(m,1H),2.84–2.77(m,1H),2.73–2.65(m,1H),2.45–2.37(m,1H),2.13–2.04(m,1H),2.01–1.95(m,1H),1.86–1.76(m,5H),1.61–1.53(m,3H),1.35–1.07(m,8H).
实施例20的制备
实施例20的合成方法参照实施例19，起始原料用Z-13替换Z-11，其余合成方法相同。由此可得实施例20。MS(ESI)m/z＝545[M+1]+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4),δ8.28–8.05(d,J＝8.6,2H),7.73–7.56(d,J＝8.6,2H),7.47(s,1H),6.91(s,1H),5.10(m,1H),4.07(s,3H),3.54(m,1H),3.29–3.23(m,1H),3.14(m,1H),2.87–2.68(m,2H),2.43(m,1H),2.31(m,1H),2.16–1.93(m,4H),1.93–1.79(m,4H),1.73(m,3H),1.65–1.54(m,2H),1.42–1.22(m,7H),1.18–1.01(m,2H),0.95–0.84(m,2H).
实施例21的制备
实施例21的合成方法参照实施例14，起始原料相同，步骤5中由中间体14-4与(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇缩合反应，其余合成方法操作相同。由此可得实施例21。MS(ESI)m/z＝550[M+1]+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.48–7.44(m,1H),6.90(d,J＝1.7Hz,1H),5.11(d,J＝8.9Hz,1H),4.57(d,J＝9.6Hz,2H),4.08(s,2H),4.02–3.92(m,3H),3.83–3.75(m,1H),3.44(t,J＝5.3Hz,2H),2.92–2.81(m,1H),2.48–2.36(m,1H),2.09–2.02(m,1H),2.00–1.92(m,1H),1.84–1.66(m,3H),1.61–1.53(m,1H),1.52–1.46(m,1H),1.36–1.09(m,6H),0.76(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例22化合物22的制备
步骤1中间体22-A1的制备
将中间体1(150mg,244.06μmol)溶于1，4-二氧六环与水的4:1的10mL混合溶液中，加入碳酸钾(101.04mg,732.17μmol)和3-(乙酸乙酯)苯基硼酸频哪醇酯(92.06mg,317.27μmol)，随后加入Pd(dppf)Cl2(17.84mg,24.41μmol)，超声氮气置换后升温至80℃反应3小时，LC-MS显示反应完毕，减压浓缩，加入二氯甲烷50mL，水洗(2*10ml)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯4：1)即可得到中间体22-A1(150mg,214.93μmol,88.07％yield)，MS m/z:698(M+1)+。
步骤2中间体22-A2的制备
冰浴下，将三氟乙酸(1mL)缓慢滴加至中间体22-A1(150mg,214.93μmol)的3mL二氯甲烷溶液中，加毕，于冰浴下继续搅拌反应3小时，LC-MS显示反应完毕，减压浓缩，得中间体22-A2的三氟乙酸盐粗品，未经纯化直接用于下一步反应，MS m/z:356(M+1)+。
步骤3中间体22-A3的制备
室温下，将上一步所得中间体22-A2(211.45μmol)粗品的3mL二氯甲烷溶液加至HBTU(64.42mg,253.74μmol)，DIEA(136.39mg,1.06mmol)和1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(32mg,253.74μmol)的3mL二氯甲烷溶液中，于室温搅拌2小时，LC-MS显示原料反应完毕，减压浓缩，加入乙酸乙酯20mL，饱和氯化铵水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇20：1)即可得到中间体22-A3(0.1g,204.93μmol,96.92％yield)，MS m/z:464(M+1)+。
步骤4中间体22-A4的制备
向中间体22-A3(106mg,228.66μmol)的THF/EtOH/H2O＝4/1/1(5mL)混合液中加入LiOH(28.75mg,684.55μmol)，随后，反应液于室温反应12小时，LC-MS显示原料已反应完毕，经1N HCl调pH～4，EA(15ml*3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到中间体22-A4的粗品(98mg,225.02μmol,98.41％yield)，MS m/z:436[M+1]+，未经纯化直接用于下一步反应。
步骤5化合物22的制备
将HBTU(31.48mg,123.99μmol)，DIPEA(66.64mg,516.63μmol)，依次加至步骤4中间体22-A4(45mg,103.33μmol)的DCM(1mL)溶液中，15min后加入(R)-N-甲基丙氨酰胺(12.66mg,123.99μmol)，室温反应3h，LC-MS显示原料已反应完毕，减压浓缩，粗品经MPLC反相C18柱层析纯化分离(乙腈/0.05％水0～60％)即可得到化合物22(19mg,35.47μmol,34.33％yield)，MS m/z：520(M+1)+。1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.65(s,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝2.4Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝2Hz,1H),5.40-5.36(m,1H),4.35-4.30(m,1H),4.12(s,3H),3.61(s,2H),2.73(s,3H),1.96-1.91(m,2H),1.89-1.86(m,2H),1.76-1.74(m,2H),1.69-1.62(m,1H),1.35(d,J＝7.2Hz,6H),1.27-1.20(m,2H),1.12-0.97(m,2H)。
实施例23化合物23的制备
参考实施例22的方法，由中间体Z-15经偶联、脱保护、与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸缩合、酯水解，最后与(R)-N-甲基环丁基甘氨酰胺缩合即可得到化合物23，MS m/z：590(M+1)+.
实施例24化合物24的制备
参照实施例22的制备方法，以中间体22-A4为原料，与(R)-N-甲基环丁基甘氨酰胺缩合即可得到化合物24，MS m/z：560(M+1)+.
实施例25化合物25的制备
参照实施例22的制备方法，以中间体22-A4为原料，与(R)-N-乙基环丁基甘氨酰胺缩合即可得到化合物25，MS m/z：574(M+1)+.
实施例26化合物26的制备
参照实施例22的制备方法，以中间体Z-15为原料，与2-甲基-2-(3-硼酸频哪醇酯-苯基)丙酸乙酯偶联，脱保护，与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯缩合，酯水解，最后与(R)-N-甲基丙氨酰胺缩合即可得到化合物26，MS m/z：618(M+1)+.
实施例27化合物27的制备
参照实施例22的制备方法，以中间体Z-15为原料，与3-甲氧基-2-甲基-2-(3-硼酸频哪醇酯-苯基)丙酸乙酯偶联，脱保护，与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯缩合，酯水解，最后与(R)-N-甲基丙氨酰胺缩合即可得到化合物27，MS m/z：648(M+1)+.
实施例28化合物28的制备
参照实施例22的制备方法，以中间体Z-15为原料，与3-(3-(硼酸频哪醇酯-苯基)四氢呋喃)-3-羧酸乙酯偶联，脱保护，与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯缩合，酯水解，最后与(R)-N-甲基丙氨酰胺缩合即可得到化合物28，MS m/z：646(M+1)+.
实施例29化合物29的制备
参照实施例22的制备方法，以中间体Z-15为原料，与4-(3-(苯基硼酸频哪醇酯)四氢-2H-吡喃)-4-羧酸乙酯偶联，脱保护，与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯缩合，酯水解，最后与(R)-N-甲基丙氨酰胺缩合即可得到化合物29，MS m/z：660(M+1)+.
实施例30化合物30的制备
参照实施例22的制备方法，以中间体Z-15为原料，与3-(3-(苯基硼酸频哪醇酯)苯基)-氧杂环丁烷)-3-羧酸乙酯偶联，脱保护，与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯缩合，酯水解，最后与(R)-N-甲基丙氨酰胺缩合即可得到化合物30，MS m/z：632(M+1)+.
实施例31化合物31的制备
参照中间体1和实施例22中的方法，以中间体Z-16-b为原料，经过酰胺化、还原、成咪唑环、NH上Trityl保护基、溴代、再与3-(乙酸乙酯)苯基硼酸频哪醇酯偶联，脱Trityl保护，与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯缩合，水解，最后与(R)-N-甲基丙氨酰胺缩合即可得到化合物31，MS m/z：602(M+1)+.
实施例32化合物32的制备
参照中间体1和实施例22中的方法，以中间体Z-16-b为原料，经过酰胺化、还原、成咪唑环、NH上Trityl保护基、溴代、与2-甲基-2-(3-硼酸频哪醇酯-苯基)丙酸乙酯偶联，脱Trityl保护，与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯缩合，水解，最后与(R)-N-甲基丙氨酰胺缩合即可得到化合物32，MS m/z：630(M+1)+.
实施例33化合物33的制备
参照中间体1和实施例22中的方法，以中间体Z-16-b为原料，经过酰胺化、还原、成咪唑环、NH上Trityl保护基、溴代、与2-甲基-2-(3-硼酸频哪醇酯-苯基)丙酸乙酯偶联，脱Trityl保护，与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯缩合，水解，最后与(R)-N-甲基丙氨酰胺缩合即可得到化合物33，MS m/z：660(M+1)+.
实施例34化合物34的制备
参照中间体1和实施例22中的方法，以中间体Z-16-b为原料，经过酰胺化、还原、成咪唑环、NH上Trityl保护基、溴代、与3-(3-(硼酸频哪醇酯-苯基)四氢呋喃)-3-羧酸乙酯偶联，脱Trityl保护，与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯缩合，水解，最后与(R)-N-甲基丙氨酰胺缩合即可得到化合物34，MS m/z：658(M+1)+.
实施例35化合物35的制备
参照中间体1和实施例22中的方法，以中间体Z-16-b为原料，经过酰胺化、还原、成咪唑环、NH上Trityl保护基、溴代、与4-(3-(苯基硼酸频哪醇酯)四氢-2H-吡喃)-4-羧酸乙酯偶联，脱Trityl保护，与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯缩合，水解，最后与(R)-N-甲基丙氨酰胺缩合即可得到化合物35，MS m/z：672(M+1)+.
实施例36化合物36的制备
参照中间体1和实施例22中的方法，以中间体Z-16-b为原料，经过酰胺化、还原、成咪唑环、NH上Trityl保护基、溴代、与3-(3-(苯基硼酸频哪醇酯)苯基)-氧杂环丁烷)-3-羧酸乙酯偶联，脱Trityl保护，与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯缩合，水解，最后与(R)-N-甲基丙氨酰胺缩合即可得到化合物36，MS m/z：644(M+1)+.
实施例37化合物37的制备
参照实施例22中的方法，以中间体4为原料，与3-乙氧羰基苯硼酸偶联，脱Trityl保护，与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯缩合，水解，最后与环丙基甲胺缩合即可得到化合物37，MS m/z：461(M+1)+.
实施例38化合物38的制备
步骤1中间体38-A1的制备
参照实施例13、实施例22中的方法，以中间体Z-1为原料，与3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶英-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯偶联，脱Trityl保护，与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯缩合即可得到中间体38-A1，MS m/z：503(M+1)+.
步骤2化合物17的制备
将中间体17-A1(50mg，0.1mmol)溶于乙酸乙酯，加入10mg钯炭催化剂(含量10％)，在氢气中搅拌过夜。过滤，除去催化剂。加入环丙甲基异氰酸酯(15mg,0.15mmol)和三乙胺(20mg,0.2mmol)，室温反应2小时。减压浓缩，pre-HPLC纯化，得到化合物17(9.3mg,0.02mmol)，MS m/z：468(M+1)+。
为了说明本发明的有益效果，本发明提供以下试验例。
试验例1 IL-17A酶联免疫吸附测定(ELISA)实验
通过竞争性ELISA对人IL-17A抑制剂对受体-配体结合的抑制情况进行了定量检测。将0.2μg/ml IL-17A(Sino Biological lnc.Cat#12047-H07B)以100μl每孔在96孔板中37度孵育30分钟。用PBST(PBS，0.05％Tween-20)洗板4次，每次200μl每孔，加入200μl 5％脱脂牛奶于25度摇床上孵育30分钟。准备100X浓度待测化合物，浓度从0.003μM到30μM。用PBST(PBS，0.05％Tween-20)洗板4次后加入89μl PBST和1μl 100X浓度待测化合物混匀后于25度预孵育10分钟。加入10μl 16nM IL-17R于25度摇床上孵育30分钟。洗板4次后，加入100μl抗Fc标签HRP偶联抗体于25度摇床上孵育30分钟。洗板4次后，加入100μl TMB底物溶液25度避光孵育。加入20％HCl后，采用酶标仪于450nm波长检测光吸收值。
按照上述方法对实施例制备的化合物进行去IL-17A抑制活性检测，试验结果见表1，其中测定各化合物的IC50按照说明分类，表1中：
“+”表示IC50测定值小于100μM大于1μM；
“++”表示IC50测定值小于1μM大于100nM；
“+++”表示IC50测定值小于100nM；
表1、化合物对IL-17A的抑制活性
试验表明，本发明实施例的化合物具有良好的IL-17A抑制活性，可以有效用于与IL-17A活性异常疾病的治疗。
综上所述，本发明公开的式I所示的新化合物，表现出了良好的IL-17A抑制活性，为临床治疗与IL-17A活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。
Claims (8)
1.式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，
R1选自
R2选自氢；
R3选自
X选自N或CRx；Rx选自氢、C1～6烷基；
R5选自氢、-C1～6烷基；
Z选自
每个Rz分别独立选自氢、C1～6烷基；
R4选自
R42、R43分别独自选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-C(O)R46、-C0～2亚烷基-C(O)NR46R47、-C0～2亚烷基-OR46、-C0～2亚烷基-NR46R47、-C0～2亚烷基-NR46C(O)R47、-C0～2亚烷基-3～10元环烷基、-C0～2亚烷基-3～10元杂环烷基、-C0～2亚烷基-5～10元芳环、-C0～2亚烷基-5～10元芳杂环；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R45取代；
每个R45分别独自选自氢、卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-OR48、-C0～2亚烷基-C(O)R48、-C0～2亚烷基-C(O)NR48R49、-C0～2亚烷基-NR48R49、-C0～2亚烷基-NR48C(O)R49、-C0～2亚烷基-3～10元环烷基、-C0～2亚烷基-3～10元杂环烷基、-C0～2亚烷基-5～10元芳环、-C0～2亚烷基-5～10元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R4a取代；
R46、R47、R48、R49分别独自选自氢、C1～6烷基、-C0～2亚烷基-3～10元环烷基；
每个R4a分别独自选自氢、卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-3～10元环烷基、-C0～2亚烷基-3～10元杂环烷基、-C0～2亚烷基-5～10元芳环、-C0～2亚烷基-5～10元芳杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
X选自N或CRx；Rx选自氢、甲基；
R5选自氢；
Z选自
每个Rz分别独立选自氢、甲基；
R4选自
R42、R43分别独自选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-C(O)R46、-C0～2亚烷基-C(O)NR46R47、-C0～2亚烷基-OR46、-C0～2亚烷基-NR46R47、-C0～2亚烷基-NR46C(O)R47、-C0～2亚烷基-3～6元环烷基、-C0～2亚烷基-3～6元杂环烷基；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R45取代；
每个R45分别独自选自氢、卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-OR48、-C0～2亚烷基-C(O)R48、-C0～2亚烷基-C(O)NR48R49、-C0～2亚烷基-NR48R49、-C0～2亚烷基-NR48C(O)R49、-C0～2亚烷基-3～6元环烷基、-C0～2亚烷基-3～6元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R4a取代；
R46、R47、R48、R49分别独自选自氢、C1～6烷基、-C0～1亚烷基-3～6元环烷基；
每个R4a分别独自选自氢、卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～1亚烷基-3～6元环烷基、-C0～1亚烷基-3～6元杂环烷基、-C0～1亚烷基-5～6元芳环、-C0～1亚烷基-5～6元芳杂环。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：所述Z选自
4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：R42选自氢、-C1～6烷基；R43选自
甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物具体为：
6.权利要求1-5任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
7.权利要求6所述的用途，其特征在于：所述IL-17A介导的疾病是与炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。
8.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1～5任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010418296 | 2020-05-18 | ||
| CN2020104182964 | 2020-05-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113683598A CN113683598A (zh) | 2021-11-23 |
| CN113683598B true CN113683598B (zh) | 2022-10-14 |
Family
ID=78575385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110532162.XA Active CN113683598B (zh) | 2020-05-18 | 2021-05-18 | 一种免疫调节剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113683598B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023025783A1 (en) | 2021-08-23 | 2023-03-02 | Leo Pharma A/S | Small molecule modulators of il-17 |
| WO2023111181A1 (en) | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Leo Pharma A/S | Small molecule modulators of il-17 |
| WO2023166172A1 (en) | 2022-03-04 | 2023-09-07 | Leo Pharma A/S | Small molecule modulators of il-17 |
| WO2024115662A1 (en) | 2022-12-02 | 2024-06-06 | Leo Pharma A/S | Small molecule modulators of il-17 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998027108A2 (en) * | 1996-12-16 | 1998-06-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New amide compounds and their use as nitric oxide synthase inhibitors |
| CN104703604A (zh) * | 2012-07-16 | 2015-06-10 | 神经孔疗法股份有限公司 | 作为蛋白质聚集抑制剂的二-和三-杂芳基衍生物 |
| WO2017035127A1 (en) * | 2015-08-24 | 2017-03-02 | New York Blood Center, Inc. | Substituted phenylpyrrolecarboxamides with therapeutic activity in hiv |
| WO2018108156A1 (zh) * | 2016-12-16 | 2018-06-21 | 成都先导药物开发有限公司 | Rock抑制剂及其应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7453002B2 (en) * | 2004-06-15 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors |
| CN110511213B (zh) * | 2018-05-22 | 2021-10-19 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂 |
-
2021
- 2021-05-18 CN CN202110532162.XA patent/CN113683598B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998027108A2 (en) * | 1996-12-16 | 1998-06-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New amide compounds and their use as nitric oxide synthase inhibitors |
| CN104703604A (zh) * | 2012-07-16 | 2015-06-10 | 神经孔疗法股份有限公司 | 作为蛋白质聚集抑制剂的二-和三-杂芳基衍生物 |
| WO2017035127A1 (en) * | 2015-08-24 | 2017-03-02 | New York Blood Center, Inc. | Substituted phenylpyrrolecarboxamides with therapeutic activity in hiv |
| WO2018108156A1 (zh) * | 2016-12-16 | 2018-06-21 | 成都先导药物开发有限公司 | Rock抑制剂及其应用 |
| CN108203433A (zh) * | 2016-12-16 | 2018-06-26 | 成都先导药物开发有限公司 | 一种rock抑制剂及其应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113683598A (zh) | 2021-11-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113683598B (zh) | 一种免疫调节剂 | |
| CN112341450B (zh) | 一种免疫调节剂 | |
| CN112341439B (zh) | 一种免疫调节剂 | |
| CN112341451B (zh) | 一种免疫调节剂 | |
| CN113999234B (zh) | 一种免疫调节剂 | |
| CN112824399B (zh) | 一种免疫调节剂 | |
| CN112341435B (zh) | 一种免疫调节剂 | |
| JP6627835B2 (ja) | Ｋｃｎｑ２〜５チャネル活性化剤 | |
| CN103796992B (zh) | 胍基苯甲酸化合物 | |
| JP6107650B2 (ja) | テトラヒドロカルボリン誘導体 | |
| CN117580831A (zh) | Grk2抑制剂及其用途 | |
| CN114641466A (zh) | 磺酰脲衍生物及其用途 | |
| CN103373986B (zh) | 克里唑替尼前药及其制备方法与用途 | |
| CN113660983A (zh) | 氨基甲酸酯衍生物及其用途 | |
| WO2017183723A1 (ja) | Ｋｃｎｑ２～５チャネル活性化剤 | |
| ES2248017T3 (es) | Procedidmiento para preparar 2-fenil-3-aminopiridina, sus derivados de fenilo sustituido, y sus sales. | |
| WO2025252235A1 (zh) | 一种用于调节β2整联蛋白的化合物及其药物组合物 | |
| CN115677703A (zh) | 吡啶酮类化合物及其用途 | |
| CN115260194A (zh) | 新型egfr降解剂 | |
| CN118724796A (zh) | 苯丙酸衍生物及其制备方法和应用 | |
| HK1254492B (zh) | 二芳基大环多晶型物 | |
| HK40031620A (zh) | Nlrp3炎性体的选择性抑制剂 | |
| HK40031620B (zh) | Nlrp3炎性体的选择性抑制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |