CN104069102A - 2-(2-苯并呋喃基)-2-咪唑啉在制备调节白介素-17的药物中应用 - Google Patents
2-(2-苯并呋喃基)-2-咪唑啉在制备调节白介素-17的药物中应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104069102A CN104069102A CN201310115934.5A CN201310115934A CN104069102A CN 104069102 A CN104069102 A CN 104069102A CN 201310115934 A CN201310115934 A CN 201310115934A CN 104069102 A CN104069102 A CN 104069102A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- interleukin
- central nervous
- imidazolidine
- imidazoline
- benzofuranyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及2-(2-苯并呋喃基)-2-咪唑啉治疗中枢神经炎性脱髓鞘性疾病中的新用途。试验证明2-(2-苯并呋喃基)-2-咪唑啉能够抑制T细胞产生促炎细胞因子白介素-17，降低中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病白介素-17水平，减轻中枢神经系统炎症反应，减轻病情严重度。可以应用白介素-17水平过高引起的中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，本发明涉及2-(2-苯并呋喃基)-2-咪唑啉治疗存在过高水平白介素-17的中枢神经炎性脱髓鞘性疾病中的用途，具体涉及2-(2-苯并呋喃基)-2-咪唑啉抑制T细胞产生促炎细胞因子白介素-17。
背景技术
白介素-17是一种促炎症性细胞因子，主要由活化的Th17细胞分泌，是含有一个N一末端信号肤的15个氨基酸的糖蛋白。白介素-17在主动免疫和固有免疫反应的交界处发挥作用，它在天然免疫和宿主防御中发挥作用，调控粒细胞的生成，对细胞外病原体的入侵产生阻断作用，但同时白介素-17还与其他免疫性疾病相关，如中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病、银屑病、肾病综合征、克罗恩病和溃疡性结肠炎等。研究发现这些免疫性疾病患者的血清和组织中，白介素-17的表达量与病程、病情关系密切。
在中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病中针对调节白介素-17，来阻止炎症疾病的发生就显得格外重要。本发明人首次发现2-(2-苯并呋喃基)-2-咪唑啉能够降低白介素-17水平，减轻中枢神经系统炎症反应。
发明内容
本发明的发明目的是提供化合物2-(2-苯并呋喃基)-2-咪唑啉的新用途。
Lione报道2-(2-苯并呋喃基)-2-咪唑啉是选择性咪唑啉2受体激动剂，具有激活咪唑啉受体的作用，应用于抑郁和精神障碍性疾病的治疗。但没有报道2-(2-苯并呋喃基)-2-咪唑啉具有调节细胞因子白介素-17起到抗炎作用。
本发明涉及2-(2-苯并呋喃基)-2-咪唑啉抑制T细胞在产生白介素-17的方 法。本发明另一方面涉及治疗哺乳动物受试者中的中枢神经系统炎性疾病的方法，所述疾病特征在于白介素-17的表达提高，其包括给药所述受试者有效量的2-(2-苯并呋喃基)-2-咪唑啉。
炎性疾病优选是中枢神经系统非感染性炎性疾病，如例如多发性硬化或脑炎，脊髓炎，脑脊髓炎。
该化合物称为2-(2-苯并呋喃基)-2-咪唑啉，其结构式如下：
前述应用中的药物是由有效量的2-(2-苯并呋喃基)-2-咪唑啉和药学上可接受的辅料组成。药物的剂型包括经胃肠道、皮肤、粘膜、腔道和注射途径给药。经胃肠道给药剂型包括片剂、胶囊剂、滴丸剂、混悬剂、颗粒剂；皮肤给药包括贴剂、软膏剂；粘膜给药包括粘贴片、贴膜剂、舌下片剂；腔道给药包括泡腾片；注射给药包括乳剂、注射剂、纳米粒、脂质体。药物制剂包括片剂、胶囊剂、乳剂、贴剂、贴膜剂、注射剂。
实验性变态反应性脑脊髓炎是研究中枢神经系统炎性疾病的经典动物模型，是由神经抗原(如髓鞘碱性蛋白和髓鞘蛋白脂质蛋白)免疫接种诱导的由T细胞介导的中枢神经系统自身免疫疾病。本发明人采用免疫诱导小鼠建立实验性变态反应性脑脊髓炎模型。
结合行为学变化来判断2-(2-苯并呋喃基)-2-咪唑啉减缓实验性变态反应性脑脊髓炎的有效作用时间窗；检测发病前和发病后外周和中枢白介素-17的表达。提示2-(2-苯并呋喃基)-2-咪唑啉在实验性变态反应性脑脊髓炎疾病潜伏期 给药能够明显减轻小鼠行为学症状，2-(2-苯并呋喃基)-2-咪唑啉干预后减缓实验性变态反应性脑脊髓炎药理作用的可能靶点：是抑制Th17细胞分泌的白介素-17。
附图说明
图1示出了2-(2-苯并呋喃基)-2-咪唑啉对实验性变态反应性脑脊髓炎小鼠神经缺失累积评分的改善作用。
具体实施方式
下述实验例用于进一步说明本发明。
实验例1：2-(2-苯并呋喃基)-2-咪唑啉通过降低白介素-17治疗中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病的药理作用
1.实验性变态反应性脑脊髓炎小鼠模型的制作
将C57BL/6小鼠28只，称重，每只小鼠用0.5％戊巴比妥麻醉，在尾根部、两侧肋腹部、颈部分四点皮内注射抗原乳剂，每个点注射0.05ml，共0.2ml。
2.动物分组与药物干预
将24只建立了实验性变态反应性脑脊髓炎模型的小鼠随机分成2组，每组12只，分别为对照组：给予生理盐水10ml/kg；给药组：在建立模型后连续10天给予2-(2-苯并呋喃基)-2-咪唑啉20mg/kg。
3.实验动物行为学评分
每天早晚8时对小鼠进行行为学表现的评估。
4.细胞因子白介素-17检测方法
采用双抗体夹心ABC-ELISA法。用抗小鼠细胞因子单抗包被于酶标板上，标准品和样品中的细胞因子与单抗结合，加入生物素化的抗小鼠细胞因子，形成免疫复合物连接在板上，辣根过氧化物酶标记的Streptavidin与生物素结合， 加入底物工作液显蓝色，最后加终止液硫酸，在450nm处测OD值。
6.实验结果：给药组较对照临床症状减轻，差异有统计学意义(P＜0.01)，各组神经功能累积评分提示给药组较对照组明显减轻(P＜0.01)。见附图1。
在第7天检查外周血中细胞因子白介素-17，发现2-(2-苯并呋喃基)-2-咪唑啉药物干预后，较对照组白介素-17表达明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05)；第16天脑组织检测发现给药组较对照组的白介素-17表达水平明显下降。见表1.
表1对照组和给药组白介素-17表达水平(x±s)
| 组别 | 第7天外周血白介素-17 | 第16天脑组织白介素-17 |
| 对照组 | 63.98±8.59 | 129.60±18.09 |
| 给药组 | 42.09±7.02* | 107.38±16.26* |
注：*P＜0.05，与对照组相比
实验结果显示2-(2-苯并呋喃基)-2-咪唑啉能够明显减轻实验性变态反应性脑脊髓炎小鼠的行为学症状，提示2-(2-苯并呋喃基)-2-咪唑啉能够明显减缓小鼠实验性变态反应性脑脊髓炎的发病进程，减轻病情严重度。2-(2-苯并呋喃基)-2-咪唑啉的药理作用靶点是抑制Th17细胞分泌的白介素-17。
Claims (3)
1.一种治疗IL-17水平过高引起的中枢神经系统疾病的药物，以2-(2-苯并呋喃基)-2-咪唑啉(2-BFI)为有效成分。
2.如权利要求1所述的应用，其中，所述中枢神经系统疾病是中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病。
3.根据权利2所述的应用，其中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病包括多发性硬化，非特性脑脊髓炎，脱髓鞘性脑炎，非特异性脊髓炎。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310115934.5A CN104069102A (zh) | 2013-03-27 | 2013-03-27 | 2-(2-苯并呋喃基)-2-咪唑啉在制备调节白介素-17的药物中应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310115934.5A CN104069102A (zh) | 2013-03-27 | 2013-03-27 | 2-(2-苯并呋喃基)-2-咪唑啉在制备调节白介素-17的药物中应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104069102A true CN104069102A (zh) | 2014-10-01 |
Family
ID=51590971
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310115934.5A Pending CN104069102A (zh) | 2013-03-27 | 2013-03-27 | 2-(2-苯并呋喃基)-2-咪唑啉在制备调节白介素-17的药物中应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104069102A (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104473932A (zh) * | 2014-12-11 | 2015-04-01 | 温州医科大学附属第一医院 | 治疗中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病的药物组合物及其联合给药的用途 |
| CN110511213A (zh) * | 2018-05-22 | 2019-11-29 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂 |
| CN112341439A (zh) * | 2019-08-09 | 2021-02-09 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂 |
| CN112341441A (zh) * | 2019-08-09 | 2021-02-09 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂 |
| CN112341440A (zh) * | 2019-08-09 | 2021-02-09 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂 |
-
2013
- 2013-03-27 CN CN201310115934.5A patent/CN104069102A/zh active Pending
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| FANG LI ETC.: "2-BFI ameliorates EAE-induced mouse spinal cord damage_ effective therapeutic time window and possible mechanisms", 《BRAIN RESEARCH》 * |
| 厉芳等: "2BFI减缓EAE的作用时间窗及其可能的作用靶点", 《2012年浙江省神经病学术年会论文集》 * |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104473932A (zh) * | 2014-12-11 | 2015-04-01 | 温州医科大学附属第一医院 | 治疗中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病的药物组合物及其联合给药的用途 |
| CN110511213A (zh) * | 2018-05-22 | 2019-11-29 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂 |
| CN112341439A (zh) * | 2019-08-09 | 2021-02-09 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂 |
| CN112341441A (zh) * | 2019-08-09 | 2021-02-09 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂 |
| CN112341440A (zh) * | 2019-08-09 | 2021-02-09 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂 |
| WO2021027724A1 (zh) * | 2019-08-09 | 2021-02-18 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂 |
| WO2021027729A1 (zh) * | 2019-08-09 | 2021-02-18 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂 |
| WO2021027721A1 (zh) * | 2019-08-09 | 2021-02-18 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂 |
| CN112341441B (zh) * | 2019-08-09 | 2022-02-11 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂 |
| CN112341439B (zh) * | 2019-08-09 | 2022-02-15 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104069102A (zh) | 2-(2-苯并呋喃基)-2-咪唑啉在制备调节白介素-17的药物中应用 | |
| Liu et al. | Anti-IFN-γ therapy alleviates acute lung injury induced by severe influenza A (H1N1) pdm09 infection in mice | |
| Chen et al. | IL-17A stimulates the production of inflammatory mediators via Erk1/2, p38 MAPK, PI3K/Akt, and NF-κB pathways in ARPE-19 cells | |
| Xiao et al. | Effects of Caryota mitis profilin-loaded PLGA nanoparticles in a murine model of allergic asthma | |
| Li et al. | Ganoderma lucidum polysaccharides ameliorated depression-like behaviors in the chronic social defeat stress depression model via modulation of Dectin-1 and the innate immune system | |
| AU2023204000A1 (en) | Mast cell stabilizers for treatment of hypercytokinemia and viral infection | |
| US10166182B2 (en) | Inactivated whole virion vaccine-containing microneedle array preparation and method for administering the same | |
| CN102652017A (zh) | 协同抗病毒组合物及其应用 | |
| CN105747232A (zh) | 一种多糖组合物及其应用 | |
| WO2018126673A1 (zh) | 芍药内酯苷作为吲哚胺2,3-双加氧酶(ido)抑制剂的用途 | |
| CN104288168B (zh) | 延龄草苷在制备用于治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病的药物中的用途 | |
| CN102793693A (zh) | 伏立诺他在制备治疗自身免疫及炎症性疾病药物方面的应用 | |
| Wu et al. | Paeoniflorin attenuates the allergic contact dermatitis response via inhibiting the IFN-γ production and the NF-κB/IκBα signaling pathway in T lymphocytes | |
| Liu et al. | Flavonoids from Radix Tetrastigmae improve LPS-induced acute lung injury via the TLR4/MD-2-mediated pathway | |
| Thomson et al. | Recent advances in small bowel diseases: Part I | |
| CN102145081A (zh) | 一种祛痰止咳平喘的中药组合物及制备方法 | |
| CN105777520A (zh) | 一种新型查尔酮化合物Chalcone-1203及其组合物、制备方法和应用 | |
| CN1274364C (zh) | 抗FcεRIα单克隆抗体Fab片段与雷公藤红素的交联体 | |
| CN111803487B (zh) | 银杏萜内酯在制备预防和/或治疗吉兰-巴雷综合征药物中的用途 | |
| CN112022844A (zh) | Scm-198在制备治疗银屑病药物中的应用 | |
| CN104825499A (zh) | 舞茸提取物在制备抗抑郁症药物中的用途 | |
| Megantara et al. | In-silico STUDY OF DITERPENOID LACTONES FROM Andrographis paniculate TO INTERLEUKIN-6 (IL-6) PROTEIN TARGET | |
| CN110841051A (zh) | 一种外用治疗偏头痛的姜白索精油 | |
| CN104473932A (zh) | 治疗中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病的药物组合物及其联合给药的用途 | |
| CN104688725A (zh) | 淫羊藿素在制备Nrf2激动剂中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Zheng Rongyuan Document name: Notification of Publication of the Application for Invention |
|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Zheng Rongyuan Document name: Notification of Patent Invention Entering into Substantive Examination Stage |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20141001 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |