MX2013008722A - Inhibicion del il17 e ifn-gamma para el tratamiento de inflamacion autoinmune. - Google Patents

Abstract

La presente invención describe compuestos de la fórmula general (I), y la sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, como agentes anti-inflamatorios e inmunomoduladores.

Description

INHIBICIÓN DE IL17 E PARA EL TRATAMIENTO DE INFLAMACIÓN AUTOINMUNE Antecedentes de la Invención La familia de citocinas está asociada con los patógenos de enfermedades y generalmente es la responsable de síntomas patógenos de la inflamación La sobreexpresión de es una marca característica de las enfermedades autoinmune tipo artritis lupus eritematoso enfermedad de intestino esclerosis múltiple y psoriasis Z Chang S Hisakata Yamada Journal of La familia de citocina comprende seis de los cuales y son los mejor y existen como así como heterod ímeros y están asociados claramente con inflamación S Torchinsky M B et Life La secreción de es originada predominantemente por un subtipo específico de células auxiliares denominadas células y se mostraron como factores importantes que conducen a la conversión de células T CD4 naive a células También se reportó que y inducen potentemente a la diferenciación de la sinergia Los factores de transcripción importantes para la secreción de de las células son RORyt y STAT3 I Cell induce a las citocinas y y a las Quimiocinas CXCL8 o Incrementa la producción de la prostaglandina de óxido nítrico E2 y a las metaloproteinasas de Como consecuencia de estos ocurre la infiltración de daño de tejido e inflamación crónica A Clin Antes del reconocimiento de la importancia de en la inflamación derivado de las células se considera como una citocina importante que conduce a trastornos autoinmune H Huang al Artritis La secreción de es una característica clave del linaje de célula efectora y la secreción es regulada por los factores de transcripción y STAT4 JA Nat Rev La infiltración de células T activadas y la elevación de y TNF soportan esta observación H Kotake S se propuso una situación más en donde las células híbridas inducidas mediante y junto con secretan y Estas células están bajo el control de los factores de transcripción RORyt y confirmando la de que son híbridos reales de las células T1 y También se demostró que estas células de producción doble son las especies patógenas en IBD y EAE S Ghoreshi Los compuestos que dirigen y suprimen tanto como están predispuestos al tratamiento de trastornos La efectividad del bloqueo de la señalización como el tratamiento terapéutico en enfermedades ya ha sido probada en pruebas por ejemplo con anticuerpos monoclonales contra secukinu el receptor Se han reportado resultados positivos para el tratamiento de artritis psoriasis y uveitis W van den Berg W B el espondilitis anquilosante y espondiloartritis ef Secukinumab actualmente está bajo investigación en pruebas clínicas para artritis enfermedad de enfermedad de intestino enfermedad de esclerosis múltiple M et Drug Song et Ixekizumab y RG4934 actualmente están en pruebas clínicas para el tratamiento de artritis psoriasis artritis psoriática M et Drug Medicines in development for skin Publicado por Con respecto al bloqueo de la señalización de como tratamiento terapéutico en enfermedades el anticuerpo monoclonal específico de actualmente está bajo investigaciones clínicas para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico M et Drug La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula y la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del en donde es heterociclilo o el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes Ar es heterociclilo o el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes Z es cicloalquilo o el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes Y es alquilo o un el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes representa independientemente arilalquilo o representa independientemente arilalquilo o los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes La presente invención se refiere además a un compuesto de la fórmula fórmula y la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en donde es heterociclilo o el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes Ar es heterociclilo o el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes Z es cicloalquilo o el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes Y es el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes representa independientemente S O 2 N H R arilalquilo o representa independientemente arilalquilo o los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más En una modalidad la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula y a la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del en donde es el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes En una o más modalidades la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula y la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del en donde es el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes En una o más modalidades la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula y la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del en donde Ar es el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes En una o más modalidades la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula y la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del en donde Ar es el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes En una o más modalidades la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula y la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del en donde Z es el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes En una o más modalidades la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula y la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del en Z es el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes En una o más modalidades la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula y la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del en donde Z es el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes En una o más modalidades la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula y la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del en Z es el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes En una modalidad más la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula y la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del en Y es el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes En una o más modalidades la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula y la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del en donde Y es el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes En una o más modalidades la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula y la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del en Y es el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes En otra modalidad la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula y la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del en es heterociclilo o el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes Ar es arilo o el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes Z es cicloalquilo o el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes Y es haloalquilo o el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes representa independientemente arilalquilo o representa independientemente arilalquilo o los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes En otra modalidad la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula y la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del en donde es arilo o el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes Ar es arilo o el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes Z es heterociclilo o el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes Y es haloalquilo o el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes representa independientemente a r i I a I q u i I o o representa independientemente a r i I a I q u i I o o los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes En otra modalidad la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula y la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del en donde R1 es arilo o el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes Ar es arilo o el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes Z es heterociclilo o el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes Y es o el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes representa independientemente arilalquilo o representa independientemente arilalquilo o los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustítuyentes En otra modalidad la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula y la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del en donde es el cual puede ser sustituido por uno o más sustítuyentes Ar es arilo o el cual puede ser sustituido por uno o más sustítuyentes Z es heterociclilo o el cual puede ser sustituido por uno o más sustítuyentes Y es o el cual puede ser sustituido por uno o más sustítuyentes representa independientemente arilalquilo o representa independientemente arilalquilo o los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes En otra modalidad la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula y la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del en donde es arilo o el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes Ar es arilo o el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes Z es heterociclilo o el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes Y es o el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes representa independientemente arilalquilo o representa independientemente a i I a I q u i I o o los cuales son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes En otra modalidad la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula y la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del en donde es arilo o el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes Ar es arilo o el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes Z es heterociclilo o el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes Y es o el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes representa independientemente a r i I a I q u i I o o representa independientemente arilalquilo o los cuales son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes En otra modalidad la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula y la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del en donde es arilo o el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes Ar es arilo o el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes Z es heterociclilo o el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes Y es o el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes representa independientemente haloalquilo o representa independientemente a r i I a I u i I o o los cuales son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes En otra modalidad la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula y la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del en donde R1 es o el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes Ar es arilo o el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes Z es heterociclilo o el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes Y es o el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes representa independientemente haloalquilo o representa independientemente o el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes En otra modalidad la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula y la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del en donde es el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes Ar es el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes Z es heterociclilo o el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes Y es o el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes representa independientemente haloalquilo o representa independientemente o el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes en donde un grupo arilo indica un grupo aromático que tiene cinco a quince átomos de que pueden ser sustituidos por uno o más sustituyentes y pueden ser fusionados a otro anillo el grupo arilo es preferentemente un grupo o antracenilo o un grupo heteroarilo indica un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo tipo Este grupo heterocíclico se puede fusionar a otro anillo Por este grupo puede ser seleccionado de 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 o 1 im o un grupo Este grupo heterocíclico puede ser sustituido por uno o más sustituyentes en donde es tal como se define un grupo heterociclilo indica un grupo no aromático heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de y en donde el grupo heterociclilo puede fusionarse a otro anillo no que puede ser sustituido por uno o más sustituyentes en donde es tal como se definió el residuo heterociclilo puede ser seleccionado del grupo que consiste en y Para mantener las definiciones tan breves como sea en los siguientes párrafos el término queda entendido como que comprende alquenilo y Dentro del contexto de la presente un grupo si no se indica de otra indica un lineal o preferentemente una cadena lineal o ramificada de uno a cinco átomos de un grupo si no se manifiesta de otra indica un alquenilo lineal o y un grupo si no se manifiesta de otra indica un grupo lineal o que puede ser sustituido por uno o más sustituyentes El residuo y puede ser seleccionado del grupo que consiste en C H C H 2 CH CH C 3 C C H CH C 3 H H H 3 2 H H 2 H 5 H C H C H C H C H 2 C H H C H CH C y C 2 H C C C 2 H 5 un grupo arilalquilo indica lineal o ramificado sustituido con al menos un grupo arilo tal como aquí se Los grupos arilalquilo de ejemplo incluyen y El grupo arilalquilo puede ser sustituido por uno o más sustituyentes en donde es tal como se definió un grupo cicloalquilo indica un sistema de anillo no aromático que contiene tres a ocho átomos de preferentemente cuatro a ocho átomos de en donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo puede ser sustituido por un grupo en donde E es o en donde es tal como se definió el residuo puede ser seleccionado del grupo que consiste en y Este grupo cicloalquilo puede ser sustituido por uno o más sustituyentes en donde es tal como se definió cuando se utiliza el término especifica un sistema de anillo no aromático que comprende tres a ocho átomos de preferentemente cuatro a ocho átomos de más preferentemente cinco a siete átomos de y lo más preferentemente seis átomos de es un grupo El grupo carbocicloalquilo no comprende heteroátomos en el Este grupo carbocicloalquilo puede ser sustituido por uno o más sustituyentes en donde es tal como se definió cuando se el término especifica un grupo cicloalquilo tal como se definió en donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo son sustituidos por o siendo tal como se definió El heterocicloalquilo o heterociclilo preferidos son y 1 un grupo alcoxi indica un grupo siendo el grupo alquilo tal como se definió el grupo alcoxi es preferentemente un grupo o un grupo alquiltio indica un grupo siendo el grupo alquilo tal como se definió un grupo haloalquilo indica un grupo alquilo tal como se definió sustituido por uno o más átomos de sustituido preferentemente por uno a cinco átomos de el grupo haloalquilo es preferentemente un o en donde R representa Br o preferentemente más haloalquilo es un grupo haloarilo indica un grupo arilo tal como se definió sustituido por uno o más átomos de preferentemente sustituido por uno a cinco átomos de un grupo haloarilalquilo indica un lineal o ramificado sustituido con al menos un grupo tal como aquí se un grupo hidroxialquilo indica un grupo el grupo alquilo es tal como se definió un grupo haloalcoxi indica un grupo alcoxi tal como se definió anteriormente sustituido por uno o más átomos de sustituidos preferentemente por uno a cinco átomos de el grupo haloalcoxi es preferentemente un o en donde representa Br o preferentemente un grupo hidroxialquilamino indica un grupo o un grupo siendo el grupo alquilo tal como se definió un grupo alquilamino indica un grupo o siendo el grupo alquilo tal como se definió el grupo halo o halógeno indica o preferentemente cloro o Los compuestos que tienen cadenas infinitas que consisten por ejemplo en unidades de repetición y y no están comprendidos en la presente Por lo la cadena más larga permitida en cada cadena lateral Z y Y de los compuestos de acuerdo con la presente son tres sustituyentes por sustituido con sustituido en forma adicional con o Esto quedará entendido de modo que las cadenas laterales oligoméricas o poliméricas que comprenden más unidades de repetición tal como se señaló no están dentro del alcance de la presente Los constituyentes que son opcionalmente sustituidos tal como aquí se pueden ser a menos que se indique de otra manera en cualquier posición químicamente En las modalidades de la presente preferentemente no es el cual puede ser sustituido y en donde X es N o y en donde q y r pueden ser independientemente 0 o en las modalidades de la presente Ar es preferentemente diferente al carbocicloalquilo opcionalmente más preferentemente diferente al ciclobutilo opcionalmente Por lo los grupos antes mencionados son excluidos por no estar de acuerdo con la definición de En las modalidades de la presente no es preferentemente no es Por lo los grupos antes mencionados son excluidos por estar en desacuerdo con la definición de En modalidades preferidas de la presente Z se selecciona del grupo que comprende arilo y los cuales pueden ser substituidos por uno o más substituyentes más Z es fenilo o el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes incluso más Z se selecciona del grupo que comprende 1 1 y el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes incluso más Z se selecciona del grupo que comprende 1 y el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes en donde en las modalidades preferidas antes mencionadas que se refieren al grupo se selecciona preferentemente del grupo que comprende y más preferentemente y metoxicarbonilo y incluso más Z se selecciona del grupo que comprende 1 2 i I o 1 y más Z se selecciona del grupo que comprende tiazo lo 1 1 y En modalidades preferidas de la presente se selecciona del grupo que comprende el cual es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes el cual es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes el cual es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes y C1 alquilo opcionalmente substituido por un grupo seleccionado del grupo que comprende fluorofenilo y en otras modalidades preferidas de la presente se selecciona del grupo que comprende arilo el cual es opcionalmente sustituido a través de uno o más sustituyentes heteroarilo el cual es opcionalmente sustituido a través de uno o más sustituyentes cicloalquilo el cual es opcionalmente sustituido a través de uno o más sustituyentes y opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado por un grupo que comprende piridilo y más preferentemente se selecciona del grupo que comprende fenilo el cual es opcionalmente sustituido a través de uno o más sustituyentes piridilo el cual es opcionalmente sustituido a través de uno o más sustituyentes pirimidilo el cual es opcionalmente sustituido a través de uno o más sustituyentes tienilo el cual es opcionalmente sustituido a través de uno o más sustituyentes tiazolilo el cual es opcionalmente sustituido a través de uno o más sustituyentes 1 y más preferentemente se selecciona del grupo que comprende el cual es opcionalmente sustituido a través de uno o más sustituyentes piridilo el cual es opcionalmente sustituido a través de uno o más sustituyentes pirimidilo el cual es opcionalmente sustituido a través de uno o más sustituyentes tienilo el cual es opcionalmente sustituido a través de uno o más sustituyentes y incluso más preferentemente se selecciona del grupo que comprende el cual es opcionalmente sustituido a través de uno o más sustituyentes seleccionados individualmente de o piridilo el cual es opcionalmente sustituido por uno o más de los sustituyentes antes mencionados para pirimidilo el cual es opcionalmente sustituido por uno o más de los sustituyentes antes mencionados para tienilo el cual es opcionalmente sustituido por un sustituyente tiazolilo el cual es opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de o y incluso más preferentemente se selecciona del grupo que comprende el cual es opcionalmente sustituido a través de uno o más sustituyentes seleccionados individualmente de o piridilo el cual es opcionalmente sustituido por uno o más de los sustituyentes antes mencionados para pirimidilo el cual es opcionalmente sustituido por uno o más de los sustituyentes antes mencionados para tienilo el cual es opcionalmente sustituido por un sustituyente y aún incluso más se selecciona del grupo que comprende el cual es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados individualmente de o pirimidilo el cual es opcionalmente sustituido a través de uno o más sustituyentes seleccionado de metoxi o tienilo sustituido por un sustituyente tiazolilo el cual es opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de o y 1 y aún incluso más preferentemente se selecciona del grupo que comprende el cual es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados individualmente de o pirimidilo el cual es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de metilo o tienilo el cual es opcionalmente sustituido por un sustituyente 1 1 y incluso aún más preferentemente se selecciona del grupo que comprende 2 p i ri d i I o y 1 1 y aún incluso más preferentemente R1 se selecciona del grupo que comprende y aún incluso más preferentemente se selecciona del grupo que comprende y aún más se selecciona del grupo que comprende y En modalidades preferidas de la presente Ar se selecciona del grupo que comprende fenilo y el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes más preferentemente Ar se selecciona del grupo que comprende fenilo y el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes seleccionados independientemente de metoxi o también más Ar se selecciona del grupo que comprende y incluso más preferentemente Ar se selecciona del grupo que comprende y incluso más preferentemente Ar se selecciona del grupo que comprende y En modalidades preferidas de la presente Y se selecciona del grupo que comprende y el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes más Y se selecciona del grupo que comprende y el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes más Y se selecciona del grupo que comprende trifluorometilo y incluso más Y se selecciona del grupo que comprende trifluorometilo y incluso más Y es En modalidades preferidas de la presente se selecciona independientemente del grupo que comprende C I y más se selecciona independientemente del grupo que comprende y En modalidades preferidas de la presente se selecciona independientemente del grupo que comprende y Los compuestos particularmente preferidos de la presente son los compuestos de los ejemplos de la presente invención que se encuentran más más preferentemente los compuestos de los ejemplos y que se encuentran más más los compuestos de los ejemplos y que se encuentran más Se puede apreciar que las modalidades preferidas antes mencionadas con respecto a los residuos R y se pueden combinar para producir modalidades adicionales más Algunos ejemplos de dichas sin limitar la presente invención a estas combinaciones Un compuesto de acuerdo con la presente en R1 se selecciona del grupo que comprende el cual es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados individualmente de o el cual es opcionalmente substituido por uno o más de los substituyentes antes mencionados para el cual es opcionalmente substituido por uno o más de los substituyentes antes mencionados para el cual es opcionalmente substituido por un substituyente y Ar se selecciona del grupo que comprende fenilo y el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes seleccionados independientemente de metoxi o Y se selecciona del grupo que comprende trifluorometilo y Un compuesto de acuerdo con la presente en R1 se selecciona del grupo que comprende el cual es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados individualmente de o S02N el cual es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de metilo o el cual es opcionalmente substituido por un substituyente y Ar se selecciona del grupo que comprende y Z se selecciona del grupo que comprende 1 y el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que comprende y metoxicarbonilo y Y se selecciona del grupo que comprende trifluorometilo y Un compuesto de acuerdo con la presente en se selecciona del grupo que comprende 1 1 y Ar se selecciona del grupo que comprende y Z se selecciona del grupo que comprende 1 fu ra i y Y se selecciona del grupo que comprende trifluorometilo y De acuerdo con el conocimiento de los los compuestos de la presente así como las sales que pueden por cuando están en forma diversas cantidades de Incluidos dentro del alcance de la presente se encuentran por consiguiente todos los y en todos los hidratos de los compuestos de la presente así como todos los y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de la presente Tal como se utiliza en la presente los términos indicación y condición se utilizan de manera La presente invención se refiere además a un método de tratamiento para una enfermedad o una indicación terapéutica en la cual la inhibición de ? es o para una enfermedad o indicación seleccionada del grupo que consiste en artritis tiroiditis enfermedad de artritis enfermedad de colitis enfermedad inflamatoria del espondilitis diabetes tipo esclerosis enfermedad lupus eritematoso enfermedad de dermatitis Liquen síndrome de hernia de disco Reacción de Injerto versus Reacción de Huésped versus Injerto y en donde el método comprende administrar a un sujeto que necesita del una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula En forma la presente invención se refiere además a métodos tal como el descrito que comprende las modalidades adicionales aquí en los compuestos usos médicos y compuestos para utilizarse en los tratamientos tal como aquí se La presente invención se refiere además a composiciones equipos y equipos de partes que comprenden los compuestos de acuerdo con la presente La presente invención se refiere además al uso de los compuestos de acuerdo con la presente invención para la producción de composiciones farmacéuticas que son empleadas para el tratamiento profilaxis de las padecimientos condiciones tal como aquí se La presente invención se refiere además a los métodos y usos médicos aquí que comprenden las composiciones farmacéuticas tal como se Las composiciones farmacéuticas tal como se describen comprenden uno o más de los compuestos de acuerdo con la presente y un transportador o diluyente farmacéuticamente la presente invención se refiere a un artículo de que comprende un material de y un agente farmacéutico contenido dentro del material de en donde el agente farmacéutico es terapéuticamente efectivo contra las condiciones médicas tal como aquí se y en donde el material de empaque comprende una etiqueta o inserto de paquete que indica que el agente farmacéutico es útil para prevenir o tratar las condiciones y en donde el agente farmacéutico comprende uno o más compuestos de la fórmula de acuerdo con la presente El material de etiqueta e inserto de paquete se asemeja a lo que se considera generalmente como un material de etiquetas e insertos de paquete estándar para los farmacéuticos que tienen utilidades Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente se preparan a través de procesos que son conocidos per y son familiares para los expertos en la Como composiciones los compuestos de la presente invención compuestos ya sea se emplean como o preferentemente en combinación con auxiliares excipientes farmacéuticos por en la forma de tabletas parches como geles o siendo convenientemente el contenido del compuesto activo entre y y en mediante la elección adecuada de los auxiliares se puede lograr una forma de administración farmacéutica una forma de liberación retardada o una forma adecuada de manera precisa para el compuesto activo para el desarrollo de la acción El experto en la técnica está familiarizado con transportadores o adyuvantes que son adecuados para las preparaciones o composiciones farmacéuticas de acuerdo con su conocimiento Además de los se pueden utilizar formadores de bases de ungüentos y otros excipientes de compuestos por agentes de combinación o promotores de Dependiendo de la enfermedad particular que será tratada o se pueden administrar opcionalmente agentes activos terapéuticos los cuales normalmente se administran para tratar o prevenir la junto con los compuestos de acuerdo con la presente Tal como se utiliza en la presente los agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad particular son conocidos como adecuados para la enfermedad que está siendo En un aspecto adicional de la presente los compuestos de acuerdo con la presente o las sales de los compuestos de la fórmula se pueden combinar con agentes terapéuticos estándar que comúnmente son utilizados para el tratamiento de condiciones tal como las aquí Los expertos en la técnica estarán atentos de acuerdo con las bases de su conocimiento experto en cuanto a la y de administración de área total del terapéutico adicional administrado en La de área total puede variar en un amplio En la práctica de la presente invención y dependiendo de los característica o propósitos de sus usos mencionados los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden administrar en una terapia de combinación por en en forma simultánea o por etapas cronológicas como formas de dosificación unitaria como formas de dosificación unitarias separadas o como formas de dosificación unitaria como combinaciones fijas y no como equipo de partes o como mezclas en con uno o más terapéuticos en agentes específicos objetivo o quimioterapéuticos conocidos en la tal como se mencionó Por lo un aspecto adicional de la presente invención es una combinación o composición farmacéutica que comprende un primer ingrediente el cual es un compuesto de acuerdo con la presente o una sal del un segundo ingrediente el cual es un terapéutico estándar conocido en la técnica para las condiciones médicas tal como aquí se y un excipiente farmacéuticamente aceptable para el uso en por simultáneo o en etapas cronológicas en la terapia en cualquier por ejemplo para prevenir o disminuir en un paciente las condiciones médicas tal como aquí se En este la presente invención se refiere en forma adicional a una combinación que comprende un primer ingrediente el cual es al menos un compuesto de acuerdo con la presente y un segundo ingrediente el cual es al menos un terapéutico estándar conocido en la técnica para las condiciones médicas aquí para el uso por en secuencias y simultáneo o por etapas cronológicas en tal como por ejemplo en terapia de las enfermedades aquí El término de acuerdo con la presente puede estar presente como una combinación una combinación no fija o un equipo de Una se define como una combinación en donde el primer ingrediente activo y el segundo ingrediente activo están presentes juntos en una dosificación unitaria o en una sola Un ejemplo de una es una composición farmacéutica en donde el primer ingrediente activo y el segundo ingrediente activo están presentes en mezclas en adiciones para administración tal como en una Otro ejemplo de una es una combinación farmacéutica en donde el primer ingrediente y el segundo ingrediente activo están presentes en una unidad sin estar en mezcla en Un de se define como una combinación en donde el primer ingrediente activo y el segundo ingrediente activo están presentes es más de una Un ejemplo de un de es una combinación en donde el primer ingrediente activo y el segundo ingrediente activo están presentes por Los componentes del equipo de partes se pueden administrar por en en forma simultánea o en etapas El primero y segundo ingredientes activos de una combinación o equipo de partes de acuerdo con la presente se pueden proporcionar como formulaciones separadas independientemente uno del los cuales se llevan juntos subsecuentemente para el uso en separado o en etapas cronológicas en terapia de o en paquete o presentados juntos como componentes separados de un paquete de combinación para el uso en separado o por etapas cronológicas en terapia de El tipo de formulación farmacéutica del primero y segundo ingrediente activos de una combinación de equipo de partes de acuerdo con la presente puede ser por ambos ingredientes se formulan en tabletas o cápsulas o pueden ser es adaptados para diferentes formas de tal como por ejemplo activo se formula como una cápsula o el otro se formula por para administración Las cantidades del primero y segundo ingredientes activos de las composiciones o equipos de partes de acuerdo con la presente pueden comprender juntos una cantidad farmacéuticamente aceptable para el profilaxis o disminución de una condición médica tal como aquí se Un aspecto adicional de la presente es un método para tratar en forma coterapéutica las condiciones médicas aquí en un paciente que necesita del en donde el método comprende administrar al por en en forma en forma fija o no fija una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente efectiva y tolerable de uno o más de los compuestos de acuerdo con la presente y una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente efectiva y tolerable de uno o más agentes terapéuticos conocidos en la para las condiciones médicas tal como aquí se describen Para la producción de las composiciones los compuestos de la presente invención compuestos se mezclan preferentemente con auxiliares farmacéuticos y se procesan en forma adicional para proporcionar formulaciones farmacéuticas Las formulaciones farmacéuticas adecuadas son por ungüentos geles o Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se preparan a través de procesos conocidos per La dosificación de los compuestos activos se lleva a cabo en el orden de magnitud Las formas de aplicación tópica como contienen por lo tanto los compuestos activos en una por ejemplo de a La dosis acostumbrada en el caso de terapia sistémica normalmente es entre y 30 por normalmente es entre y 30 mg La elección del régimen de dosificación y duración de medicación particularmente la dosis y forma de administración óptima de los compuestos activos necesarios en cada puede ser determinada por un experto en la técnica sobre las bases de su conocimiento Un método para los compuestos de la fórmula comprende el paso de hacer reaccionar un nitrilóxido con un haloalqueno o metilcrotonato para obtener un derivado de JC J Chem Soc Lasri J J Heterociclic Los nitrilóxidos se obtienen de aldehidos mediante la reacción de hidroxilamina para obtener oximas F Bioorg Med Chem Lett Las oximas se hacen reaccionar con para obtener la clorooxima correspondiente S Bioorg Med Chen I p III La clorooxima se utiliza in situ para formar el nitrilóxido y una cicloadición al dipolarofilo adecuado produce el adecuado Esquema El producto de isooxazol se puede convertir con el reactivo de Bredereck en tolueno de reflujo para la enamina adecuada H Chem Ber 41 Este compuesto de enamina se trata con un anhídrido ácido o un ácido activado adecuado al intermediario Este intermediario se calienta con una hidrazina sustituida para obtener el pirazol La saponificación del éster o produce el ácido libre correspondiente el cual se convierte a la amida acoplando la reacción con clorhidrato de HBTU de 1 y una base en DMA como solvente y Peptide páginas 95 a La amida se convierte a la tionamida con el reactivo de Lawesson en dioxano como solvente página La tionamida se convierte al tiazol con de acuerdo con Journal fuer Praktische Chemie Volumen Edición páginas 953 a Esquema La clase de compuestos de la presente invención es útil para el desarrollo de medicamentos inmunomoduladores y o más para el tratamiento de en donde la inhibición de es Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de enfermedades que están relacionadas o son transmitidas por citocinas inflamatorias tales como artritis tiroiditis enfermedad de artritis enfermedad de colitis enfermedad inflamatoria del espondilitis diabetes tipo esclerosis enfermedad lupus eritematoso enfermedad de dermatitis Liquen síndrome de hernia de disco Reacción de Injerto versus Reacción de Huésped versus Injerto y Ejem píos Se compraron los siguientes Scientific de metilo Scientific Scientific Clorhidrato de Metilamina Aldrich Chemie Oxima de Scientific NCS Organics Acetoacetato de acetoacetato de metilo Aldrich Chemie Anhídrido trifluoroacético Aldrich Chemie Hexafluorofosfato de HBTU Biotech HOBT Aldrich Chemie de metilo Organics Clorhidrato de 1 EDC Aldrich Chemie Hidrazinas GmbH Generalmente solventes Aldrich Chemie DIPEA Amoniochlorid Aldrich Chemie de Reactivo de Lawesson Aldrich Chemie Éter 1 GmbH Natriumazid Hidruro de aluminio de litio Aldrich Chemie Isocianuro de TosMIC Síntesis de los compuestos de la fórmula Procedimiento general para la preparación de mostrado como ejemplo para de etilo A una mezcla agitada de aldehido A etanol hielo y agua y clorhidrato de hidroxilamina se le agregó una solución acuosa de NaOH 90 mmol en 5 de La mezcla se agitó durante una hora y se extrajo con 40 mL de éter para eliminar las La capa acuosa se neutralizó con HCI y se extractó con éter x 50 Los extractos se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron para producir g de oxima B A una solución de aldoxima B en 10 mL de D se le agregaron g de clorosuccinimida a temperatura Se burbujeó cloruro de hidrógeno seco en la solución DMF hasta que la temperatura de reacción se elevó a se agregaron en pociones g de la temperatura se mantuvo en a La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 30 mL de hielo y se extrajo con Los extractos combinados se secaron y evaporaron para proporcionar g de cloruro de hidroxamoilo C en la forma de un aceite Se agregó lentamente una solución de acetoacetato de sodio de etilo sodio 13 etanol seco y acetoacetato de etilo 13 a una solución agitada del cloruro de hidroxamoilo C 12 en 20 mL de éter a una temperatura de a La mezcla se dejó templar durante la noche a temperatura y el solvente se evaporó al El residuo se tomó con agua y el extracto de éter se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar g del derivado de D en la forma de un aceite de rendimiento Resultado de RMN 1 06 Preparado en forma de rendimiento H RMN de rendimiento H RMN de rendimiento RMN Síntesis de de metilo A una solución de g de de metilo en 10 mL de tolueno se le agregaron mL de de La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 6 horas La mezcla se concentró al vacío y se secó en alto Se agregó éter de petróleo al residuo aceitoso y se desarrolló un producto El producto se recolectó mediante y se obtuvieron g del derivado de isoxazol de Resultado de 1H RMN Síntesis de de metilo A una solución de g de de metilo en 20 de diclorometano se le agregaron en forma de gotas de anhídrido trifluoroacético bajo enfriamiento de un baño con La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura la mezcla se concentró al vacío y se secó en alto El residuo aceitoso se cristalizó a partir de éter de y el producto se recolectó mediante filtración para producir g del derivado de Resultado de 1H RMN Síntesis de metilo A una solución de g de de metilo en etanol se le agregaron g de y de La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 2 El producto se aisló utilizando cromatografía de columna de dietílico y se obtuvieron g del derivado de Resultado de 1H RMN Síntesis de A una solución de g de en 100 de tolueno se le agregaron g de de La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 12 La mezcla se concentró al vacío y se secó en alto Se agregó éter de petróleo al material crudo para activar la cristalización del El producto se recolectó mediante y se obtuvieron g del derivado de isoxazol de Resultado de S MH 1H RMN Síntesis de A una solución de g de en 20 de diclorometano se le agregaron en forma de gotas bajo enfriamiento con un baño de hielo mL de anhídrido La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura la mezcla se concentró al vacío y se secó en alto Se agregó éter de petróleo al material crudo para activar la cristalización del el cual se recolectó mediante filtración para obtener g del derivado de Resultado de MH RMN Síntesis de A una solución de g de en etanol se le agregaron g de y de La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 3 La mezcla se concentró al vacío y se secó en alto La purificación se logró utilizando y se obtuvieron g del derivado de Resultado de MH RMN Síntesis de A una solución de g de en 10 mL de DMF se le agregaron g de azida de sodio y g de cloruro de La mezcla se agitó durante 4 horas a una temperatura de La mezcla se y la pasta del filtro se lavó con El filtrado se evaporó al El residuo aceitoso color café se purificó mediante pTLC de de etilo de ácido y se secó al vacío para producir 49 del ejemplo Resultado de MH H RMN CC s Los ejemplos 1 y 2 se sintetizaron en Síntesis de Se disolvieron g de éster etílico en 150 de y se agregaron 10 de NaOH La mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 El etanol se evaporó al vacío y la solución básica se ajustó a un pH de agregando ácido clorhídrico La solución ácida se extractó con acetato de La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio El solvente se eliminó al vacío y el residuo se secó al vacío para producir g del ácido carboxílico A una solución de g del ácido carboxílico y g de cloruro de amonio en 20 mL de DMA se le agregaron g de HBTU y mL de DI La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura Se agregó acetato de etilo a la mezcla de y se lavó dos veces con carbonato de hidrógeno de sodio y ácido cítrico La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó bajo presión El residuo aceitoso se volvió sólido secando al El sólido se lavó con éter de se filtró y secó al vacío para producir g de la carboxamida A una solución de g de la carboxamida en 20 mL de dioxano se le agregaron g de Reactivo de La mezcla se agitó durante 4 horas bajo el solvente se eliminó al El residuo aceitoso se purificó mediante cromatografía de columna de de etilo para producir g de la carbotioamida A una solución de g de la carbotioamida en 20 mL de DMF se le agregaron mL de éter de 1 La mezcla se agitó 2 horas a una temperatura de y 2 horas a una temperatura de El solvente se eliminó al y el residuo aceitoso se purificó mediante cromatografía de columna de de etilo para producir 180 mg del ejemplo Resultado de MH RMN d d Se llevó a cabo una ruta alternativa para los ejemplos 29 y que se muestran como ejemplo para Reactivo de Lawesson Se disolvieron ácido carboxílico cloruro de amonio HOBt y EDCI en 2 de DMF Se agregó y la reacción se agitó temperatura ambiente durante 72 Se eliminó DMF mediante se agregó una solución acuosa de ácido cítrico acuoso al El precipitado se filtró y se La mezcla se purificó mediante pTLC eOH para proporcionar 50 mg de la carboxamida Se llevó a cabo el paso del reactivo de tal como se describe dentro de la síntesis del ejemplo A una solución de carbotioamida en de se le agregó ido La mezcla se agitó durante 48 horas a una temperatura de La mezcla se se diluyó con diclorometano y se lavó con agua se secó sobre sulfato de se filtró y concentró bajo presión El aceite resultante se purificó mediante pTLC eOH para proporcionar mg del ejemplo 29 en la forma de un aceite amarillo Resultado de MH RMN d Síntesis de de metilo Se disolvieron y Cloroacetona en 10 de etanol La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 La purificación del producto se logró mediante pTLC de de etilo Al secar en alto vacío se produjeron 20 mg del ejemplo 4 en la forma de un aceite Resultado de MH RMN Síntesis de Se disolvieron g de ácido carboxflico en una solución acuosa de NaOH mL de agua g de Se agregó lentamente y en forma de gotas bromo a esta solución agitando y enfriando a Se continuó con la agitación durante 2 horas a una temperatura de a y durante 2 días a temperatura El precipitado se filtró y se suspendió en una solución de NaOH acuosa al Después de 2 horas de los sólidos se se lavaron con agua y se secaron al vacío para producir g del isoxazol brominado en la forma de cristales color Resultado de H H RMN 4 J 1 2 1 Síntesis de de metilo Se sometió a reflujo una solución de 102 mg del ácido carboxílico en 8 mL de SOCI2 durante 3 Se evaporaron los volátiles al El residuo se disolvió en 8 mL de dioxano absoluto y se agregó en forma de gotas a una mezcla agitada de 825 mg de y 6 de dioxano Los volátiles se se agregó parte de agua para precipitar un sólido aceitoso color El agua se el residuo se lavó con posteriormente se trató con 5 mL de agua con 10 gotas de y finalmente se lavó con El producto se extrajo parcialmente mediante heptano en ebullición y se extrajo parcialmente mediante éter con tratamiento adicional de la solución etérea mediante heptano La hidrazida se obtuvo con un rendimiento total de 77 mg Se calentó a temperatura de ebullición una solución de hidrazida en mL de ortoéter de y se enfrió inmediatamente a temperatura Se agregaron 2 mL adicionales de ortoéter de y la solución se sometió a reflujo durante Se evaporó el ortoéter en el residuo se trató con heptano en ebullición y se El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice a se combinó la fracción con el producto puro y se evaporó para proporcionar 47 mg del ejemplo Resultado de MH 1H RMN J 1 5 2 1 1 Síntesis de A una solución de g del ácido se le agregaron g de Dimetilhidroxilamina y g de HBTU en mL de La mezcla se agitó durante la noche a temperatura El solvente se eliminó al El residuo se disolvió en acetato de etilo y se extractó con carbonato de hidrógeno de sodio y ácido cítrico La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se eliminó al El producto se aisló mediante cromatografía de columna éter de de El producto de la amida de Weinreb se secó bajo vacío para producir g A una solución enfriada con hielo de g de la amida de Weinreb en THF se le agregaron eq 2 eq de hidruro de aluminio de Después de agitar durante 30 la TLC éter de de no mostró Para extinguir el hidruro de aluminio de litio se agregó cuidadosamente hielo a la Para purificación la solución se diluyó con acetato de etilo y se extrajo tres veces con carbonato de hidrógeno de sodio y ácido cítrico La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se eliminó al El aldehido resultante se secó bajo vacío para producir 520 A una solución de g de aldehido en metanol seco se le agregaron cuidadosamente bajo argón 5 de metanolato de sodio 83 mg de sodio en 5 mL de metanol Después de agitar durante 5 minutos a temperatura se agregaron por etapas g de La mezcla se agitó bajo reflujo durante 2 El producto del ejemplo 8 se aisló mediante de preparación para producir 128 mg Resultado de MH 1H R N Se llevó a cabo una ruta alternativa para los ejemplos 32 y se muestra como ejemplo para Se disolvieron ácido carboxílico N HOBt y EDCI en 3 mL de DMF Se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la Se eliminó mediante evaporación Se agregó una solución de ácido cítrico al El precipitado se filtró y se El producto se purificó mediante pTLC para proporcionar la amida de Weinreb en la forma de un sólido color naranja rendimiento Se llevaron a cabo los pasos subsecuentes tal como se describe para la síntesis del ejemplo Dentro del paso final de esta ruta sintética en conversiones se observó la formación de un subproducto en algunos casos dando como resultado un reemplazo del substituyente de fluoro aromático por dando surgimiento a los ejemplos 31 y Síntesis de Una mezcla de g de la tioamida g de ácido bromoacético y 5 mL de tolueno se calentó bajo reflujo durante 2 la mezcla de reacción se evaporó al Se lavó el aceite grueso con agua y se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de utilizando posteriormente como El rendimiento de la substancia vitrea del ejemplo 9 es g Resultado de MH 1H RMN Síntesis de A una solución agitada de 52 mg se le agregaron alternativamente en porciones pequeñas de g de tiazol de hidroxilo en 5 mi de dioxano y una solución de 40 mg de NaOH en 1 mL de El pH tiene que mantenerse en 8 y y la temperatura en a la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a una temperatura de a se diluyó con 15 mL de se neutralizó con HCI a un pH de 6 a Se extrajo el aceite grueso con se secó con MgS04 y se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de utilizando posteriormente como El rendimiento de la substancia vitrea del ejemplo 10 es de 20 Resultado de MH RMN Síntesis de oxadiazol Una solución de carbohidrazida en anhídrido acético se mantuvo en un tubo sellado a una temperatura de durante 18 El solvente se eliminó al El residuo se volvió a evaporar con y se trató con heptano en La concentración y el enfriamiento del extracto de heptano produjeron un La cromatografía de columna sobre gel de sílice proporcionó 40 mg de un polvo incoloro del ejemplo Resultado de MH 1H RMN d 3 1 3 3 J 1 la reacción se puede llevar a cabo bajo irradiación de microondas tal como se realiza para los ejemplos 19 y mostrando la ejemplificación el ejemplo Una mezcla similar a la generada dentro de la síntesis del ejemplo que consiste en hidrazida en anhídrido se calentó bajo irradiación de microondas a una temperatura de durante 6 La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con se secó sobre sulfato de se filtró y concentró bajo presión El producto se purificó mediante pTLC Síntesis de disolvieron ácido acetidrazida y HATU en THF Se agregó DIPEA y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante Se agregaron acetidrazida adicional y HATU y se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante 19 La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó con HCI acuoso 1N x 20 y agua x 20 Las capas acuosas combinadas se volvieron a extraer con CH2CI2 y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al El residuo se purificó mediante pTLC para proporcionar 34 mg del intermediario en la forma de un aceite color café 31 El intermediario se disolvió en ácido acético Se agregó anhídrido acético y la mezcla de reacción se calentó en el microondas a una temperatura de durante 8 La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2 x 20 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua se secaron sobre Na2S0 y se concentraron al El residuo se purificó mediante pTLC para proporcionar mg del ejemplo 11 en la forma de un sólido color amarillo Resultado de MH 1H d Síntesis de A una solución de en ácido acético se le agregó anhídrido acético La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con se secó sobre sulfato de se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar 29 mg del intermediario en la forma de un aceite color A una solución de carbohidrazida en dioxano se le agregó Reactivo de Lawesson La mezcla se agitó a reflujo durante 30 la mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua se secó sobre sulfato de se filtró y concentró bajo presión El producto se purificó mediante pTLC para proporcionar mg del ejemplo 22 en la forma de un aceite Resultado de MH RMN d Se sintetizaron los ejemplos y 3 en analogía al ejemplo Síntesis de I uorofeni I El tratamiento de 1 con el reactivo de Lawesson de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo dio como resultado la formación del aunque en forma simultánea con la formación de una tioamida en el substituyente de arilo en el anillo de Para la regeneración del substituyente de se disolvieron en CH2CI2 Se agregó ácido Cloroperoxibenzoico y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 La mezcla de reacción se diluyó con Na2S03 saturado y se agitó vigorosamente durante 10 Posteriormente se agregó NaHC03 saturado y la mezcla se extrajo con CH2CI2 x 15 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al El residuo se purificó mediante pTLC para proporcionar mg de un sólido color amarillo Resultado de MH RMN d Síntesis de Se disolvieron g de ácido en 19 mi de Se agregaron de HBTU y mi de DI PEA a temperatura Después de 20 agitando a temperatura se agregaron g de acetidrazina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con 60 mi de La capa acuosa se volvió a extraer con EE y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 se y el solvente se eliminó bajo presión El residuo se purificó mediante pTLC para proporcionar g del intermediario en la forma de un sólido color naranja La formación de tiadiazol fuera del se logró utilizando el reactivo de Lawesson de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo Síntesis de Se trató con ácido fórmico La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 A la mezcla de reacción se le agregó el precipitado resultante se se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 61 mg del intermediario en la forma de un sólido A una solución del en dioxano se le agregó Reactivo de Lawesson La mezcla se agitó a reflujo durante 3 La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua se secó sobre sulfato de se filtró y concentró bajo presión El producto se purificó mediante pTLC para proporcionar 6 mg del ejemplo 8 en la forma de un sólido incoloro Resultado de MH RMN d Síntesis de Se cargó el tubo con mL de 1 y se purgó con Posteriormente se agregaron ácido y una solución acuosa de carbonato de cesio g en La mezcla de reacción se calentó bajo irradiación de microondas a una temperatura de durante 2 El solvente se evaporó y el producto se aisló mediante cromatografía de columna de etilo para obtener 5 mg de un sólido amarillento del ejemplo Como una reacción secundaria se observó Resultado de MH R N El ejemplo 17 se preparó en analogía al ejemplo Se aplicó un procedimiento similar a la síntesis de los ejemplos y reemplazando únicamente por el ejemplo y para los ejemplos 9 y reemplazando también una solución acuosa de carbonato de cesio por una solución acuosa de carbonato de Síntesis de H razol I Se cargó un tubo de microondas con D E y se purgó con Posteriormente se agregaron ácido tienilborónico y una solución acuosa de Cs2C03 g en La mezcla de reacción se calentó bajo irradiación de microondas a una temperatura de durante El solvente se evaporó y la mezcla resultante se separó mediante cromatografía de columna para proporcionar g del producto 1H RMN 54 Síntesis de Una solución de carbohidrazida en 4 g de ortoformato de se mantuvo en un tubo sellado a una temperatura de durante 3 La solución se evaporó hasta secarse y el residuo se cristalizó a partir de heptano para proporcionar 36 de un sólido amarillento del ejemplo Resultado de H 1H RMN 400 d Se utilizó una variante de este procedimiento para la síntesis de los ejemplos y mostrando como ejemplo para el La mezcla de hidrazida y ortoformato de trimetilo antes mencionada síntesis del ejemplo se calentó bajo irradiación de microondas a una temperatura de durante 8 La mezcla se diluyó con iclorometano y se lavó con agua se secó sobre sulfato de se filtró y concentró bajo presión El producto se purificó mediante pTLC para proporcionar 6 mg del ejemplo 5 en la forma de un sólido color blanco Síntesis de I carboxilato de metilo y etilo 1 y Una mezcla de carbotioamida y bromopiruvato de etilo se calentó bajo reflujo durante 3 horas en 2 mi de dioxano La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 20 mi de El aceite resultante se separó mediante se disolvió en se secó con El compuesto se purificó mediante cromatografía de columna utilizando gel de sílice y posteriormente CHCI3 como eluentes para proporcionar g del ejemplo 1 en la forma de un aceite R N 400 d J J La transesterif icación del ejemplo 1 en el ejemplo 2 se logró como se indica a A una solución en ebullición de g de éster etílico en 5 mi de etanol se le agregó una solución de g de NaOH en mi de La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 posteriormente se enfrió a temperatura se diluyó con se acidificó a un pH 3 a 4 y se concentró a un volumen de 1 El ácido se extractó con 10 mi de y se secó sobre MgS0 A la solución se le agregaron mi de y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 La mezcla se evaporó al El residuo se tomó en 2 mi de metanol seco y se calentó bajo reflujo durante 20 Posteriormente la mezcla se concentró al vacío y se diluyó con 10 mi de El producto se extractó con 10 mi de CH2CI2 y se secó sobre La solución se evaporó bajo vacío para producir el ejemplo en la forma de un sólido 1H RMN 400 d Síntesis de I uorof en i I Se calentó bajo reflujo una solución de y anhídrido de ácido trifluoroacético en 9 g de dioxano La TLC mostró el producto intermedio que se convirtió gradualmente en el 1 Después de calentar durante 3 la mezcla se evaporó hasta El residuo aceitoso se extrajo con heptano en los extractos de heptano se combinaron y evaporaron hasta El residuo aceitoso se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de eluente para producir 18 mg del ejemplo puro en la forma de un aceite viscoso RMN d A continuación se describe la síntesis de los compuestos de los Ejemplos Síntesis de los compuestos de la fórmula Los compuestos de la fórmula se obtuvieron a través de la ruta sintética descrita en el esquema Se compró de metilo en Apollo Scientific Whitefield SK6 Se compró el reactivo de Bredereck en Apollo Scientific Whitefield SK6 Se compró anhídrido trifluoroacético en Acros Organics Janssen Pharmaceuticalaan 2440 Se compró clorhidrato de en Alfa 26 Parkridge MA Síntesis de derivados de se muestra como ejemplo para oxima de luorobenzaldehído A una mezcla agitada de etanol hielo y agua y clorhidrato de hidroxilamina se le agregó una solución acuosa de NaOH 90 mmol en 5 mL de La mezcla se agitó durante una hora y se extrajo con 40 de éter para eliminar las La capa acuosa se neutralizó con HCI y se extrajo con éter x 50 Los extractos se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron para proporcionar g de la aldoxima Síntesis de carboxilato de etilo A una solución de oxima de fluorobenzaldehído en 10 de Dimetilformamida a temperatura se le agregaron g de Clorosuccinimida Se burbujeó cloruro de hidrógeno seco en la solución DMF hasta que la temperatura de reacción alcanzó se agregaron en porciones g de la temperatura se mantuvo en a La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 30 de hielo y se extrajo con Los extractos combinados se secaron y evaporaron para proporcionar g de cloruro de roxibencimidoilo en la forma de un aceite color Se agregó lentamente una solución de acetoacetato de sodio de etilo sodio etanol seco y acetoacetato de etilo a una solución agitada del cloruro de hidroxamoilo en 20 mL de éter a una temperatura de a La mezcla se dejó templar a temperatura ambiente durante la y el solvente se evaporó al El residuo se agitó con agua y el extracto de éter se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar g de de etilo en la forma de un aceite Resultado de 1H RMN Síntesis de de metilo A una solución de g de diclorobenzaldoxima en 5 mL de de se le agregaron de La mezcla se agitó durante 24 posteriormente se eliminó el acetato de etilo en el El residuo se secó bajo alto vacío y el producto crudo se trituró en agua hasta que se volvió El sólido se filtró y se purificó en forma adicional mediante recristalización de una mezcla de ag Los cristales se se lavaron con agua y se secaron bajo presión reducida para proporcionar 248 mg de de Resultado de 1H RMN Comenzando a partir ya sea de o dicloroisonicotinaldehído no y utilizando ya sea oxobutanoato de metilo o se utilizaron las rutas sintéticas antes mencionadas para sintetizar los diferentes bloques de construcción de de metilo o etilo substituidos en forma requeridos para la preparación de los ejemplos respectivos de la presente por de rendimiento RMN de rendimiento 1H RMN Síntesis de de metilo A una solución de g de de metilo en 10 mL de tolueno se le agregaron mL de La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 6 La mezcla se concentró al vacío y se secó en alto Se agregó éter de petróleo al residuo aceitoso y se desarrolló un producto El producto se recolectó mediante filtración y se obtuvieron g del producto Resultado de RMN Síntesis de de metilo A una solución de g de de metilo en 20 mL de diclorometano se le agregó en forma de gotas bajo enfriamiento con un baño de hielo mL de anhídrido La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura la mezcla se concentró al vacío y se secó en alto El residuo aceitoso se cristalizó con éter de petróleo y el producto se recolectó mediante filtración para obtener g del producto Resultado de RMN Síntesis de de metilo A una solución de g de de metilo en etanol se le agregaron g de y mL de La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 2 El producto se aisló utilizando cromatografía de columna de dietílico y se obtuvieron g del producto limpio Resultado de RMN La síntesis de los compuestos de éter metílico de los ejemplos y se llevó a cabo en analogía a la síntesis del compuesto del ejemplo utilizando los bloques de construcción de de metilo substituidos en forma y los derivados de arilhidrazina substituidos en forma Los siguientes ejemplos fueron sintetizados en pero utilizando hidrazina sin ejemplos y incorporando y de y Síntesis de de metilo A una solución de carboxilato de metilo en CH2CI2 se le agregó Bortribromuro La mezcla se agitó a una temperatura de durante 1 La mezcla se vertió sobre agua con hielo y se extrajo con acetato de La capa orgánica se secó sobre sulfato de se filtró y concentró bajo presión El aceite resultante se purificó mediante pTLC para producir el ejemplo 83 en la forma de un aceite Síntesis de de etilo La reacción se llevó a cabo en forma análoga a la reacción anterior del ejemplo en sin se reemplazó el éster metílico por un bloque de construcción de éster etílico y se reemplazó por La síntesis de los compuestos de éter etílico de los ejemplos e se llevó a cabo en analogía a la síntesis anterior del compuesto del ejemplo utilizando los bloques de construcción de de etilo substituidos en forma y los derivados de arilhidrazina substituidos en forma Los ejemplo e se sintetizaron en pero utilizando y en lugar de una hidrazina de Síntesis de I uorofen i I de etilo A una solución de carbazato de butílico de ácido g y bromuro de en diclorometano se le agregó trietilamina La mezcla se agitó a una temperatura de durante 4 La mezcla se diluyó posteriormente en acetato de etilo y se lavó con agua se secó sobre sulfato de se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar 380 mg en la forma de un sólido color blanco RMN 1 45 de disuelto en diclorometano se trató con HCI 4M en dioxano La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante El solvente se concentró bajo presión El producto se liofilizó para proporcionar la bencilhidrazina desprotegida en al forma de un sólido color blanco rendimiento El último paso de la unidad de pirazol se llevó a cabo tal como se describe para el ejemplo y proporcionó 489 mg del producto en la forma de un sólido amarillo pálido Resultado de S RMN La síntesis de los compuestos de los ejemplos e se llevó a cabo en analogía a la síntesis anterior del compuesto del ejemplo Síntesis de carboxamida Se disolvió N en THF seco La solución se enfrió a una temperatura de y se agregó DIPEA Posteriormente se agregó en porciones cloruro de y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la El solvente se Se agregó agua y el frasco se colocó en el refrigerador durante 2 El sólido blanco obtenido se se lavó con una solución acuosa al de y se secó para proporcionar g de la amida de Weinreb en la forma de un sólido color blanco La conversión de la amida de en y subsecuentemente en el producto final del ejemplo se llevó a cabo en forma análoga a la síntesis del ejemplo antes La síntesis del compuesto del ejemplo se llevó a cabo en analogía a la síntesis del compuesto del ejemplo antes Procedimientos de esterif icación y amidación Síntesis de luorofeni carboxamida Saponificación Se disolvieron 100 mg del compuesto del ejemplo 1 en una mezcla de 10 mL de y se agregó una solución de 100 mg NaOH en 5 mL de La mezcla se calentó bajo reflujo durante 30 El etanol se evaporó in vacuo y se agregó agua para ajustar el volumen a 10 La mezcla se filtró para eliminar el material no insoluble y la solución se ajustó a un pH 1 con MCI El precipitado que se se recolectó mediante se lavó con agua y se secó al vacío para producir 91 mg de ácido Una solución de 91 mg de ácido carboxílico en 5 mL de S02CI2 se calentó bajo reflujo durante 2 La solución se concentró al vacío y se secó en alto El cloruro de se sin purificación en 3 mL de dioxano A esta se le agregaron 60 mg de clorhidrato de metilamina y mL de La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trituró con El precipitado se recolectó mediante filtración y se obtuvieron 30 mg del ejemplo Resultado de 1H RMN La síntesis de las carboxamidas de de los ejemplos y se llevó a cabo en analogía a la síntesis anterior del compuesto del ejemplo Se obtuvieron los siguientes compuestos de ácido utilizando el protocolo de saponificación descrito anteriormente para la producción de ácido ejemplos y Síntesis de La saponificación de éster del ejemplo se logró siguiendo la descripción del ejemplo primer para proporcionar ácido con un rendimiento del A una solución de g de ácido y g de cloruro de amonio en 20 de DMA se le agregaron g de HBTU y de La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura Se agregó acetato de etilo a la mezcla de y se lavó dos veces con carbonato de hidrógeno de sodio y ácido cítrico La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se eliminó al El residuo aceitoso se volvió secándolo al El sólido se lavó con éter de se filtró y secó al vacío para producir g del ejemplo Resultado de MH RMN La síntesis de la carboxamida del ejemplo se llevó a cabo en forma análoga a la síntesis anterior del compuesto del ejemplo la síntesis de las siguientes carboxamidas sustituidas en forma se llevó a cabo en analogía a la síntesis anterior del compuesto del ejemplo en cada caso utilizando la amina ejemplos y Síntesis de Se disolvieron ácido carboxílico morfolina HOBt y EDCI mg en 1 de DMF Se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la Se agregaron nuevamente en las proporciones antes EDCI y La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 Se eliminó DMF mediante Se agregó una solución acuosa de ácido cítrico al El precipitado se filtró y se El producto se purificó mediante pTLC para proporcionar 26 mg de un aceite amarillo Resultado de MH RMN C Se obtuvieron compuestos de amida adicionales tal como se describió anteriormente para el en cada caso utilizando la amina ejemplos y el último se aplicó la formación de amida al sustituyente en la unidad de arilo de la porción de Síntesis de carboxamida A una solución de g ácido g N y g HBTU en se agregaron de La mezcla se agitó durante la noche a temperatura El solvente se eliminó al El residuo se resolvió en acetato de etilo y se extractó con carbonato de hidrógeno de sodio y ácido cítrico La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se eliminó al TLC mostró el el educto El producto se aisló mediante cromatografía de columna El producto se secó bajo vacío para producir g Resultado de MH H R N El compuesto del ejemplo se obtuvo en analogía al protocolo del compuesto Síntesis de de etilo A una suspensión de cloruro de carbonilo y etanol en CH2CI2 se le agregaron Hidroxibenzotriazol y la mezcla de reacción se agitó ocasionalmente hasta que se forma una solución clara y se dejó permanecer durante la La solución se diluyó con agua y la capa orgánica separada se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto de éster del ejemplo Resultado de 1H RMN La síntesis de los compuestos de los ejemplos I y se llevó a cabo en analogía a la síntesis anterior del compuesto del ejemplo Síntesis de de propilo Se disolvieron ácido carboxílico fluoruro de cesio y en acetonitrilo seco y la mezcla se sometió a reflujo durante 20 La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con La fase orgánica se secó sobre se filtró y el solvente se eliminó bajo presión El producto se purificó mediante pTLC para proporcionar 26 mg de un aceite amarillo Resultado de RMN 2 x La síntesis de los compuestos de los ejemplos y se llevó a cabo en analogía a la síntesis anterior del compuesto del ejemplo Síntesis de Se aplicó el mismo procedimiento de esterificación al descrito anteriormente para el ejemplo reemplazando yodopropoano por yodometano para producir el éster metílico del ejemplo 1 en la forma de un aceite amarillo Síntesis de de metilo A una mezcla de ácido carboxílico en metanol se le agregó tionilcloruro La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas y durante 5 horas a La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua se secó sobre sulfato de se filtró y concentró bajo presión El producto se purificó mediante pTLC para proporcionar 3 mg de un sólido color blanco Resultado de MH 1H RMN 3 15 La síntesis de los compuestos de los ejemplos 1 1 se llevó a cabo en analogía a la síntesis anterior del compuesto del ejemplo Síntesis de de metilo Se trató ácido i r i i i con tionilcloruro y se agitó a reflujo durante 2 La mezcla se concentró bajo presión El intermediario se trató con benceno y el benceno se evaporó para eliminar el la mezcla obtenida se disolvió en benceno y se agregó metanotiolato de sodio La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 5 La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua se secó sobre sulfato de se filtró y concentró bajo presión El producto se purificó mediante pTLC para proporcionar 3 mg de un sólido color blanco Resultado de MH RMN 3 Síntesis de de metilo Se sometió a reflujo ácido carboxílico de ácido carboxílico en SOCI2 durante 2 y se evaporó el exceso de cloruro de El residuo se disolvió en dioxano seco se agregó tiometóxido de sodio y la mezcla se agitó durante 1 Después de la evaporación del se agregó agua al La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura y el sobrenadante se vertió fuera de la resina El producto se aisló de esta resina mediante cromatografía de columna de sílice a eluente hexano Rendimiento del ejemplo 45 mg de una resina ligeramente Resultado de MH H RMN 3 J J 4 La síntesis de los compuestos de los ejemplos y 130 se llevó a cabo en analogía a la síntesis anterior del compuesto del ejemplo Síntesis de carbotioamida Una mezcla del compuesto del ejemplo reactivo de Lawesson y dioxano seco se sometió a reflujo durante El solvente se evaporó al vacío para y el residuo se cristalizó a partir de etanol Rendimiento del compuesto g cristales Resultado de MH RMN 3 J J 3 La síntesis de los compuestos de los ejemplos y se llevó a cabo en analogía a la síntesis anterior del compuesto del ejemplo Resultado de MH Síntesis de 1 de Se disolvieron de etilo y acetal de dimetilo de g en benceno La mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 El solvente se evaporó y se destiló con un aparato de Kugeirohr para proporcionar 12 g de de etilo Se disolvió fenilhidrazina en THF anhidro y se agregó trietilamina La solución se enfrió a una temperatura de Se agregó en forma de gotas durante 1 hora una solución de de etilo en 20 mL de Posteriormente la mezcla se agitó durante 30 minutos a una temperatura de y posteriormente durante 16 horas a temperatura El solvente se El aceite obtenido se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución de hidrogencarbonato de sodio y ácido La fase orgánica se secó sobre sulfato de se filtró y El producto se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar g de 1 de etilo A una solución de g de oxima de en 30 de THF se le agregaron en forma de gotas 8 mL bajo argón y se enfrió con un baño de Se disolvieron g de 1 carboxilato de etilo en 5 mL de THF seco y también se agregaron en 5 La solución se agitó durante 15 minutos a una temperatura de A esta mezcla de se le agregaron 40 mL de ácido clorhídrico solución en La mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 La solución acuosa se extractó tres veces con acetato de La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se eliminó in TLC de mostró manchas de El producto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con de etilo y se obtuvieron 355 mg teórico del compuesto MH RMN Síntesis de A una solución de g de en 100 de tolueno se le agregaron g de La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 12 La mezcla se concentró in vacuo y se secó en alto Se agregó éter de petróleo al residuo El producto se recolectó mediante filtración y se obtuvieron g del producto Resultado de MH RMN Síntesis de lammo A una solución de g en 20 mL de diclorometano se le agregaron en forma de gotas bajo enfriamiento con un baño de mL de anhídrido La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura Posteriormente la mezcla se concentró in vacuo y se secó en alto se agregó éter de petróleo al producto cristalizado y se filtró mediante filtración para obtener g de producto Resultado de MH RMN Síntesis de A una solución de g de en etanol se le agregaron g de y mL de La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 3 La mezcla se concentró in vacuo y se secó en alto Se aisló la mancha superior utilizando cromatografía de capa delgada de y se obtuvieron g del producto compuesto Resultado de MH RMN La síntesis del compuesto del ejemplo se llevó a cabo en analogía a la síntesis anterior del compuesto del ejemplo Síntesis de Síntesis de A una solución enfriada de de se le agregó una mezcla de dioxano absoluto y base de Hünig cloruro de La mezcla de reacción se dejó fundir y se mantuvo durante horas a temperatura TLC en no mostró material de partida y un producto La solución se evaporó hasta se trató el residuo aceitoso hirviendo el hexano el cual se concentró para proporcionar de El de aceitoso residual se utilizó para reacciones adicionales sin purificación El tratamiento del de crudo mediante clorhidrato de hidrazina de en etanol mediante un procedimiento produjo 96 mg del compuesto 64 Resultado de MH RMN dppm 13 5 20 8 4 Síntesis de de metilo Se disolvieron g de ácido carboxílico en una solución de agua NaOH agua g Se agregó lentamente y en forma de gotas bromo a esta solución en agitación y mediante enfriamiento a Continuó la agitación durante 2 horas a una temperatura de 0 a y durante 2 días a temperatura El precipitado se filtró y se suspendió en una solución de NaOH de agua al m L Después de 2 horas de los sólidos se se lavaron con agua y se secaron en aire hasta obtener un rendimiento del g del compuesto en la forma de cristales color Resultado de S MH RMN 4 J 1 Los ejemplos adicionales que se obtuvieron en analogía al protocolo del ejemplo 1 1 1 y Síntesis de de metilo Se sometió a reflujo durante 3 horas una solución de 102 mg de ácido carboxílico en 8 mL de Los volátiles se evaporaron al El residuo se disolvió en 8 mL de dioxano absoluto y se agregaron agitando en forma de gotas a una mezcla de 825 mg de N2H y 6 de dioxano La TLC de la mezcla de reacción mostró un producto nuevo con Rf menor al ácido de partida en y mayor en Los volátiles se el agua se agregó al residuo para precipitar un sólido color rosa El agua se el residuo se lavó mediante posteriormente se trató mediante 5 de agua con 10 gotas de AcOH y finalmente se lavó con El producto se extractó parcialmente hirviendo heptano y se extractó parcialmente mediante éter con un tratamiento adicional de la solución de éter mediante heptano Rendimiento 77 mg del compuesto Resultado de MH 1H RMN El ejemplo se sintetizó de acuerdo con el protocolo descrito para el ejemplo Síntesis de Se disolvió el compuesto en la mezcla de dioxano H20 HCI Se agregó en forma de gotas en agitación una solución de NaN02 en agua y mediante enfriamiento Después de 30 minutos de agitación a esta la mezcla se vertió sobre hielo 50 Se formó un residuo resinoso de la azida Después de permanecer durante la noche en un el sobrenadante fue El residuo se disolvió en la mezcla de dioxano y agua y se sometió a reflujo durante 30 El solvente se evaporó hasta secarse in El residuo se disolvió en una cantidad mínima de y el producto puro se aisló mediante cromatografía de columna de sílice eluente Rf Rendimiento del compuesto g de un sólido Resultado de MH 1H RMN El ejemplo se sintetizó de acuerdo con el protocolo descrito para el ejemplo Síntesis de Una mezcla del compuesto y anhídrido acético se sometió a reflujo durante 2 horas la ausencia de la amina de partida mediante Después de se agregó agua y la mezcla de reacción se agitó durante 1 El sobrenadante se eliminó del precipitado aceitoso del producto La purificación mediante cromatografía de columna de sílice a eluente Rf produjo un el cual se solidificó después de tratamiento con Rendimiento del compuesto g de un sólido Resultado de MH 1H RMN 3 J 4 1 El ejemplo se sintetizó de acuerdo con el protocolo descrito para el ejemplo Síntesis de 1 Se disolvió en ácido fórmico La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la A la mezcla de reacción se le agregó El precipitado resultante se se lavó con agua y se secó bajo El producto se purificó mediante pTLC para proporcionar 32 mg del producto deseado Resultado de MH H RMN Síntesis de Una solución de 130 mg de en una mezcla de 1847 mg trimetilortoéter y 1660 mg de ácido se agitó a temperatura ambiente durante 1 La suspensión se y las sales del sólido blanco obtenido se lavaron en el filtro con Los filtrados se combinaron y evaporaron hasta El residuo se trató mediante y el extracto se purificó mediante CC sobre gel de La fracción obtenida del producto puro se evaporó para proporcionar 50 mg de un aceite verdoso claro Resultado de MH 1H RMN 3 1 trifluoroacetamida Una mezcla de dioxano y anhídrido trif luoroacético se agitó durante la noche a temperatura El solvente se evaporó al vacío y se agregó al residuo agua El precipitado se se lavó con agua y se secó para proporcionar 77 mg del ejemplo RMN Síntesis de trifluoroacetimidato de Una mezcla del ejemplo acetona K2C03 anhidro y CH3I se agitó durante la noche a temperatura Se filtraron las sales inorgánicas y se lavaron con El filtrado y el enjuague se combinaron y el solvente se evaporó al vacío para proporcionar el ejemplo 136 en la forma de una resina viscosa como una mezcla de isómeros Z y E acuerdo con los datos RMN CC Síntesis de carbohidrazida A una solución de 190 mg de cual se sintetizó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo en mi de dioxano se le agregaron 148 mg de cloruro de La conversión se completó en pocos Los volátiles se el residuo se volvió a evaporar con El residuo se cristalizó a partir de EtOAc heptano para proporcionar 175 mg del compuesto en la forma de un polvo color amarillo Resultado de MH N d Síntesis de colocó en un frasco carboxilato en la presencia de ácido acético en tetrahidrofurano La solución se y se agregaron en forma sucesiva bajo enfriamiento con hielo ácido hidroclórico y zinc La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 La solución acuosa de amonia se agregó a la mezcla de reacción para la Posteriormente la mezcla se extractó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con se secó sobre se filtró y el solvente se eliminó bajo presión El producto se purificó mediante pTLC para proporcionar 25 mg en la forma de un aceite Resultado de MH 1H RMN 3 Síntesis de 1 A una solución de de etilo en ácido acético se le agregó anhídrido acético La mezcla se agitó durante la noche a temperatura La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua se secó sobre sulfato de se filtró y concentró bajo presión El aceite resultante se purificó mediante TLC para proporcionar 3 mg del ejemplo en la forma de un aceite amarillento Resultado de MH RMN 3 Síntesis de I uorofen i de metilo Se disolvió ácido carboxílico en cloruro de tionilo y se sometió a reflujo durante 3 Los volátiles se evaporaron al el residuo se disolvió en benceno absoluto y se agregaron a la solución azida de sodio y 10 gotas de La suspensión se agitó durante 3 Los volátiles se evaporaron al y el residuo se trató con 2 x 10 mL de Se evaporaron los extractos etéreos para producir un aceite café Se agregó metanol al aceite y la solución se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 Los volátiles se evaporaron al y el residuo se trató con 2 x 10 mL de heptano en ebullición seguido de evaporación del para proporcionar 55 mg del producto La cromatografía de columna sobre gel de sílice produjo de metilo puro Resultado de MH de metilo de metilo Se sintetizó 1 de metilo a partir de carboxilato de metilo utilizando una formulación Vilsmeier en analogía a Tetrahedron A una solución de de metilo sin procesar en etanol se le agregó clorhidrato de hidrazina La mezcla se templó a una temperatura de 55 a hasta que una muestra TLC ya no mostró enamina de La solución se evaporó hasta secarse al el residuo se extractó con 3 x 10 mi de hexano en y los extractos de hexano se combinaron y y se enfriaron a temperatura La cristalización produjo 25 mg del producto deseado Resultado de RMN 3 Los ejemplos adicionales que se obtuvieron en analogía de protocolo del ejemplo y Síntesis de de metilo de Una suspensión de de metilo el bloque de construcción está comercialmente en POCI3 se enfrió a una temperatura de 0 a y al momento de la agitación se agregó en forma de gotas Et3N La mezcla resultante se calentó a una temperatura de 100 a y se agitó esta temperatura durante 2 a se enfrió a temperatura se vertió en agua con hielo y se neutralizó con NaOH acuoso El producto se extractó con éter y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar 320 mg de un sólido color Rendimiento RMN de A una solución enfriada con hielo de hidrato de hidrazina en MeOH en 5 se le agregó en forma de gotas de metilo disuelto en CH2CI2 La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y se evaporó la mitad del El producto se se lavó con metanol frío y se secó para producir 227 mg de RMN NH de metilo La mezcla de de metilo y de metilo en etanol se calentó a una temperatura de durante 5 la solución se evaporó y el producto se cristalizó a partir de metanol para producir 86 mg del ejemplo 1H R N CH Síntesis de derivados de carbón i i de ejemplos 41 y 45 Comenzando a partir de carboxilato de el cual está comercialmente disponible en Bionet Research se construyó el anillo de pirazol utilizando arilhidrazinas sustituidas en forma tal como se describe para el ejemplo temperatura tiempo de ? constante de cromatografía de capa delgada de TLC Láminas de aluminio gel de sílice 60 TLC de Placas PLC gel de sílice 60 F25 mm o Cromatografía Gel de sílice Acros a Flash Master Personal or Flash Master Jones Espectro Bruker Avance 300 Se registraron los espectros H RMN en 300 1 a 5 305 Los espectros RMN en 5 a 20 305 Se utilizaron los picos de solvente residuales como los estándares internos d H dc d H d c d ? d c se utilizó el TMS como un estándar indicó con Waters 2700 Sistema de suministro de multisolvente 2 x Waters Controlador Waters 50 de circuito de Chromolith Speed ROD RP18e 50 x con un prefiltro de 2 µ?? Eluente H20 eluente B a B dentro de 4 posteriormente durante nuevamente a B en posteriormente durante 3 Espectrómetro de masa cuádruple simple LCZ con fuente de Método escaneo de modo de ión 80 a 800 o 80 a 900 en 1 voltaje de 20 voltaje 400 temperatura de gas de sonda y de y Detector de Absorbencia Dual ? Waters 2487 ajustado en 254 Waters Masslynx V Los valores para se proporcionan en las tablas 1 y 2 y son valores de masa exacta calculados para el compuesto específico al momento de la los valores encontrados en el cromatograma correspondiente todos estuvieron dentro de los márgenes tolerables de de Automuestreador Waters Sistema de Suministro de Multisolvente Waters 600 con cabezas de bomba de Controlador Waters 5000 de En dilución de Sistema de Suministro Multisolvente Waters 600 con cabezas de bomba Controlador Waters MeCN MeOH rango de o 1 Waters 7 19 x 150 mm con cartucho de protección RP18 7 19 x 10 utilizado en un rango de flujo de 20 Eluente H20 que contiene HC02H o H20 que contiene eluente Diferentes variantes adaptadas en forma individual a la Volumen de a 5 dependiendo de la Solvente de MeOH H20 HC02H Bomba de Waters Reagent rango de flujo Espectrómetro de masa de cuádruple simple Waters ZQ con fuente de Exploración de modo de ión positivo o negativo 105 a 950 en 1 4 voltaje de 20 voltaje 600 temperatura de gas de sonda y y Recolector de Fracción Waters II con una recolección de fracción activada por Detector de Absorbancia Dual ? Waters ajustado en 254 Waters Masslynx V Análisis de proliferación y producción de Citocina mediante PBMC estimulada con PHA Se purificaron células mononucleares de sangre periférica de donadores humanos saludables utilizando de acuerdo con el protocolo recomendado por el Posteriormente se lavaron dos veces PBMC purificadas con solución salina amortiguada por fosfato y se volvieron a suspender en un medio de cultivo RPMI1640 suplementado con de suero de becerro fetal desactivado con calor mM de 100 U de y 100 mg de de PAN Para las PBMC se sembraron en 1 x 105 se activaron con 2 de fitohemaglutinina y se incubaron con los compuestos de prueba durante 48 Posteriormente se determinaron 17F y en el sobrenadante de cultivo utilizando el sistema Luminex siguiendo las instrucciones del fabricante Para los compuestos se utilizaron en y Para determinar la los compuestos se titularon en forma Se analizó la proliferación celular utilizando ELISA de proliferación de célula basada en BrdU de Roche de acuerdo con las instrucciones del Se determinaron las citocinas en el sobrenadante de cultivo antes mencionado utilizando los siguientes se midió utilizando el sistema Luminex BioPlex utilizando el Equipo Ready Set Go ELISA del homodímero humano de eBioscience utilizando el Pair humano de Hólzel DiagnosticaGmBH y utilizando el ELISA humano OptEIA de BD Bioscience todos siguiendo las instrucciones del Ensayo de Proliferación de célula T Se aislaron células mononucleares de sangre periférica de donadores humanos saludables mediante centrifugación sobre de acuerdo con las instrucciones del Se lavaron dos veces las PBMC purificadas con PBS y se volvieron a suspender en el medio de cultivo RPMI1640 suplementado con de suero de becerro fetal desactivado por calor mM de 100 U y 100 mg de de PAN Para se sembraron las PBMC en 1 x 105 se activaron con 2 mi de fitohemaglutinina y se incubaron con el compuesto de Después de 48 se midió la proliferación utilizando la proliferación de célula basada en BrdU ELISA de Roche de acuerdo con el n 01 Tabla 1 Los compuestos de Ejemplo de la fórmula de la presente invención pero no se limitan a lo n tn en OI OI OI O en o ? O OI o en n o Ni O Ul n o OI Las columnas C y D los valores marcados con fueron determinados mediante ensayo Luminex en µ? 10 nM a 1 nM a 100 nM Tabla Los ejemplos Ilustrativos los cuales aclaran en forma adicional los patrones de substitución adecuados en el andamio central de la fórmula se enumeran como los ejemplos I a I y a en la tabla en en Oí n o Ni o 01 O en O en n n Ni O Oí OI í o o O Ul o en n o OI en o en o Ni O o ? un o en o o o 01 o n O O CJl O en o n 01 o en O O o O O r o n o o Las columnas C y D los valores marcados con fueron determinados mediante ensayo Luminex en IC50 µ a 10 nM a 1 µ a insufficientOCRQuality

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula general (I) y la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo o alquilo, el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes R' Ar es arilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo, el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes R'; Z es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes R' Y es H, halógeno, haloalquilo, alquilo o un alquiléster, el cual puede ser sustituido por uno o más sustituyentes R'; R' representa independientemente H, -C02R", -CONHR", -CR'O, -S02N(R")2, -S02NHR", -NR"-CO-haloalquilo, -N02, -NR"-S02-haloalquilo, -NR"-S02-alquilo, -S02-alquilo, -NR"-CO-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, aminoalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, amino, heterociclilo, arilo, haloarilo, haloarilalquilo, arilalquilo o heteroarilo; R" representa independientemente H, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, alcoxi, -N = C(R')2, -NR'-CO-R', -CR'O, -C02R', alquilo, cicloalquilo, arilo, haloarilo, haloarilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, a r i I a I q u i I o o aminoalquilo, los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes R'.

2. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es arilo o heteroarilo, el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes R'; R1, Z, Y, R' y R" son tal como se define en la reivindicación 1.

3. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es arilo o heteroarilo, el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes R'; Ar es arilo o heteroarilo, el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes R'; Z, Y, R' y R" son tal como se define en la reivindicación 1.

4. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque, R1 es arilo o heteroarilo, el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes R'; Ar es arilo o heteroarilo, el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes R'; Z es arilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo, el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes R'¡ Y es H, halógeno, haloalquilo, o alquilo, el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes R'¡ R' representa independientemente H, -C02R", -CONHR", -CR"0, -S02N(R")2, -S02NHR", -CN, alquilo, cicloalquilo, aminoalquilo, alcoxi, -OH, hidroxialquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, amino, heterociclilo, arilo, haloarilo, haloarilalquilo, a r i I a I q u i I o o heteroarilo; R" representa independientemente H, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, alcoxi, -N = C(R')2, -NR'-CO-R', -CR'O, -C02R', alquilo, cicloalquilo, arilo, haloarilo, haloarilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo o aminoalquilo, los cuales son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes R\

5. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque, R1 es arilo o heteroarilo, el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes R'; Ar es arilo o heteroarilo, el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes R'¡ Z es arilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo, el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes R'; Y es H, halógeno, haloalquilo, o alquilo, el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes R'; R' representa independientemente H, -C02R", -S02N(R")2, -SO2NHR", -CN, alquilo, alcoxi, -OH, hidroxialquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heterociclilo, arilo, haloarilo, haloarilalquilo, arilalquilo o heteroarilo; R" representa independientemente H, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, alcoxi, -N = C(R')2, -NR'-CO-R', -CR'O, -C02R', alquilo, cicloalquilo, arilo, haloarilo, haloarilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo o aminoalquilo, los cuales son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes R\

6. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque, R1 es arilo o heteroarilo, el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes R'; Ar es arilo o heteroarilo, el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes R'; Z es arilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo, el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes R'; Y es H, halógeno, haloalquilo, o alquilo, el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes R'; R' representa independientemente H, -C02R", -CONHR", -CR"0, -S02N(R")2, -S02N H R" , -CN, alquilo, alcoxi, -OH, halógeno, haloalquilo o haloalcoxi; R" representa independientemente H, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, alcoxi, -N = C(R')2, -NR'-CO-R', -CR'O, -C02R\ alquilo, cicloalquilo, arilo, haloarilo, haloarilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo o aminoalquilo, los cuales son opcionalmente substituidos por uno o más su bstituyentes R'.

7. Un compuesto tal como se describe en cualquiera reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque, R1 se selecciona del grupo que comprende fenilo, el cual es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados individualmente de trifluorometilo, fluoro, cloro, bromo, nitro, NH2, -CN, -NHCO-C1- -alquilo, metoxi, Ci-4-alquilo, -S02NH2, o -S02NH-C1-4-alquilo; piridilo el cual es opcionalmente substituido por uno o más de los substituyentes antes mencionados para fenilo; pirimidilo el cual es opcionalmente substituido por uno o más de los substituyentes antes mencionados para fenilo; tienilo el cual es opcionalmente substituido por un substituyente -COO-C1-4alquilo; 1,1-dioxo-tetrahidrotienilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isopropilo, isobutilo, 2-metoxietilo, tetrahidropiran-4-ilmetilo, 2-morfolinoetilo, piridin-2-ilmetilo y tetrahidrofuran-2-ilmetilo; Ar se selecciona del grupo que comprende fenilo y piridilo, el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes seleccionados independientemente de fluoro, metoxi o cloro; Z se selecciona del grupo que comprende fenilo o heteroarilo, el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes del grupo que comprende C1- alquilo, Ci. 4haloalquilo, hidrógeno, hidroxilo, C1-4alcoxi, y 4alcoxicarbonilo; Y se selecciona del grupo que comprende H, trifluorometilo y metoxicarbonilo.

8. Un compuesto tal como se describe en cualquiera reivindicaciones de la 1 a la 6, caracterizado porque, R1 se selecciona del grupo que comprende fenilo el cual es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados individualmente de fluoro, cloro, bromo, nitro, NH2) -CN, -NHCO-C1-4alquilo, metoxi, t-butilo, -S02NH2, o -S02N H-isopropilo; piridilo; pirimidilo el cual es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de metilo o trifluorometilo; tienilo el cual es opcionalmente substituido por un substituyente -COO-metilo, 1,1-dioxo-tetrahidrotienilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isopropilo, isobutilo, 2-metoxietilo, tetrahidropiran-4-ilmetilo, 2-morfolinoetilo, piridin-2-ilmetilo y tetrahidrofuran-2-ilmetilo; Ar se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-cloro-6- fluorofenilo, 2-cloro-6-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3-fluoropiridin-4-ilo, 3,5-dicloropiridin-4-ilo y 3,5-d¡fluoropiridin-4-ilo; Z se selecciona del grupo que comprende fenilo, tetrazolilo, tiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, furanilo, y tiofenilo, el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que comprende metilo, trifluorometilo, hidrógeno, hidroxilo, metoxi, y metoxicarbonilo y etoxioxicarbonilo; Y se selecciona del grupo que comprende H, trifluorometilo y metoxicarbonilo.

9. Un compuesto tal como se describe en cualquiera reivindicaciones de la 1 a la 6, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 2-nitrofenilo, 2-aminofenilo, 4-fluorofenilo, 4-tertbutilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-cianofenilo, 3-acetamido-fenilo, 2-acetamido-fenilo, 3-aminosulfonil-fenilo, 3- (isopropilamino)sulfonil-fenilo, 3-nitrofenilo, 3-aminofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,3,5,6-tetrafluorofenilo, 2-piridilo; 3-piridilo; 4-piridilo; 4-trifluorometil-pirimid-2-ilo, 2,6-dimetil-pirimid-4-ilo, 2-metoxi carbón il-tien-3-ilo, 1,1- dioxo-tetrahidrotienilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isopropilo, isobutilo, 2-metoxietilo, tetrahidropiran-4-il-metilo, 2-(morfolin-4-il)-etilo, y tetrahidrofuran-2-il-metilo; Ar se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2- fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2 ,6-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3-fluoropiridin-4-ilo, y 3,5-difluoropiridin-4-ilo; Z se selecciona del grupo que comprende 1 H-tetrazol-5-ilo, 4-metiltiazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, 5-(trifluorometil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, oxazol-5-ilo, 4-hidroxi-tiazol-2-ilo, 4-metoxi-tiazol-2-ilo, 5-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo, furan-3-ilo, furan-2-??, tiofen-3-ilo, fenilo, 4-metoxicarbonil-tiazol-2-ilo, y 4-etoxicarbonil-tiazol-2-ilo; Y se selecciona del grupo que comprende H, trifluorometilo y metoxicarbonllo.

10. Un compuesto tal como se describe en cualquiera reivindicaciones de la 1 a la 10, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que comprende los compuestos de los ejemplos 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1 - (3-clorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(4-metiltiazol-2-il)isoxazol, 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1 - (3-clorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(tiazol-2-il)isoxazol, 2-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1 -(3-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-il)-5-(trifluorometil)-1 ,3,4-oxadiazol, 2- (3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1 -(3-fluorofenil)-5-(trifluorometil)- H-pirazol-4-il)isoxazol-4-il)-1,3,4-oxadiazol, 3- (2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1 - (3-clorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(oxazol-5-il)isoxazol, 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1 -(3-fluorofenil)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(4-metoxitiazol-2-il)isoxazol, 2-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1 - (2-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol, 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1 -(2-fluorofenil)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-¡l)isoxazol , 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(3-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-¡l)-4-fenilisoxazol, 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1 -(3-fluorofenil)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(tiofen-3-il)isoxazol, 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1 - (3-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-M)-4-(furan-2-il)isoxazol, 2- (3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1 -(3-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-il)tiazol-4-carboxilato de metilo, 3- (2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(3-clorofenil)-5-(trifluorometil)-l H-pirazol-4-il)-4-(5-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)isoxazol, 2-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1 -(3-clorofenil)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol, 2- (3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1 -(3-clorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-il)-1,3,4-oxadiazol, 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(3-clorofenil)-5-(trifluorometil)-l H-pirazol-4-il)-4-(furan-2-il)isoxazol, 3- (2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(3-clorofenil)-5-(trifluorometil)-l H-pirazol-4-il)-4-(furan-3-il)isoxazol, 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(3-clorofenil)-5-(trifluorometil)-l H-pirazol-4-il)-4-(1 ,3,4-tiadiazol-2-il)jsoxazol, 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-l H-pirazol-4-il)-4-(furan-3-il)isoxazol, 2- (3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-il)-5-rnetil-1,3,4-oxadiazol, 3- (2-cloro-6-fluorofenil)-4-(5-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1-(piridin-3-il)-5-(trifIuorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol, 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(5-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1-(piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol, 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(furan-3-il)-5-(1 - ( p i r i d i n -4 - ¡ I )-5 - (trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol, 2-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(piridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-¡l)-1 ,3,4-oxad¡azol, 2- (3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-(1-(piridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol-4-M)-5-metil-1,3,4-oxad iazol , 3- (2-cloro-6-fluorofenil)-4-(5-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1-(piridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoxazol y 3-(2-c!oro-6-fluorofenil)-5-(1 - (2-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-l H-pirazol-4-il)-4-(tiazol-2-il)isoxazol de la presente invención.

11. Un compuesto tal como se describe en cualquiera reivindicaciones de la 1 a la 10, para utilizarse como un medicamento.

12. Un compuesto tal como se describe en cualquiera reivindicaciones de la 1 a la 10, para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad o indicación que se selecciona del grupo que consiste en psoriasis, artritis psoriática, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Grave, artritis reumatoide, vitíligo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad inflamatoria del intestino, espondilitis anquilosante, diabetes tipo I, esclerosis múltiple, enfermedad celiaca, lupus eritematoso sistémico, uveítis, enfermedad de Behcet, dermatitis atópica, Liquen plano, síndrome de Sjogren, hernia de disco espinal, acné, Reacción de Injerto versus Huésped, Reacción de Huésped versus Injerto y osteoa rtritis .

13. El uso de los compuestos de la fórmula (I) tal como se describe en cualquiera reivindicaciones de la 1 a la 10, y de sus sales farmacológicamente tolerables en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad o indicación terapéutica en la cual es benéfica la inhibición de interleucina-17 (IL-17) y/o lnterferón-? (INF-?).

14. El uso tal como se describe en la reivindicación 12, caracterizado porque la enfermedad o indicación se selecciona del grupo que consiste en psoriasis, artritis psoriática, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Grave, artritis reumatoide, vitíligo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad inflamatoria del intestino, espondilitis anquilosante, diabetes tipo I, esclerosis múltiple, enfermedad celiaca, lupus eritematoso sistémico, uveítis, enfermedad de Behcet, dermatitis atópica, Liquen plano, síndrome de Sjogren, hernia de disco espinal, acné, Reacción de Injerto versus Huésped, Reacción de Huésped versus Injerto y osteoartritis.