TW202000233A - Il-17a活性抑制劑及其用途 - Google Patents

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酒井大輔
平山令明
隅山香織
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學校法人東海大學
日本臟器製藥股份有限公司
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Abstract

本發明之課題在於提供一種具有較已往更為優異之IL-17活性抑制能力的低分子化合物(IL-17活性抑制劑)。本發明之IL-17RA抑制劑含有一化合物、或其製藥上容許之鹽、溶劑合物或前藥，該化合物具有抑制介白素-17A(IL-17A)結合至人類等之IL-17RA作用，並且，例如，可在人類介白素17受體A(IL-17RA)細胞外結構域所含有由Phe60、Gln87、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Cys165、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Leu171、Trp172、Asp173、Pro174、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266包圍的空間中，透過非共價鍵性相互作用而結合到IL-17RA，前述非共價鍵性相互作用包含凡得瓦力，其作用在該等胺基酸殘基中之至少13個之間，且進一步宜含有作用在該等胺基酸殘基中預定者之間的選自於由離子鍵、氫鍵、CH-π相互作用及疏水性相互作用所構成群組之至少1種分子間相互作用。

Description

IL-17A活性抑制劑及其用途
本發明有關於一種具有抑制介白素17A(IL-17A)與介白素17受體A(IL-17RA)結合之作用的低分子化合物、IL-17A活性抑制劑。又，本發明有關於一種用以治療或預防椎間盤退化症等椎間盤組織中之症狀或疾病、乾癬等炎症性皮膚疾病的醫藥，其以如此IL-17A活性抑制劑作為有效成分。
介白素17A(IL-17A)是透過T細胞亞群(subset)之一，即輔助T-17(Th17)細胞，所產生的細胞激素。產生之IL-17A會結合到各式各樣細胞所具有之介白素17受體(IL-17R)上，引起JAK-STAT系細胞內訊息傳遞，藉此調節各種基因表現。IL-17之異常產生或JAK-STAT系細胞內訊息傳遞之異常，與組織之炎症反應、自體免疫疾病、腫瘤之形成等有很深的關連。近年來亦有報告指出，在已退化、或突出之椎間盤的髓核細胞中，與IL-4、IL-6、IL-12、IFN-γ等一起，IL-17會增加(非專利文獻1及2)。
IL-17A是同型二聚體(A鏈及B鏈)的蛋白。另一方面，IL-17R是藉由2個次單元，即介白素17受體A(IL-17RA)及介白素17受體C(IL-17RC)所構成之蛋白質，而IL-17RA是進一步由2個第III型纖網蛋白結構域(D1及D2)所構成。IL-17A與IL-17RA細胞外結構域之複合體的結晶結構已特定，在IL-17RA之前述2個結構域中，含有與IL-17A之主要的3個結合部位(袋狀結構(pocket))，亦即，藉由D1結構域之Ans89~Glu92及Asp121~Glu125、D2結構域之Ser257~Asp262、以及連結D1與D2結構域之螺旋連結子(helix linker) Thr163~Ser167所形成之部位。
在IL-17A活性抑制劑方面，主要是在進行像以IL-17A為標的來抑制對IL-17RA之結合的抗IL-17A抗體，或是反過來以IL-17RA為標的來抑制IL-17A之結合的抗IL-17RA抗體這樣所謂的以中和抗體作為主成分之生物學製劑的研究開發。
例如，專利文獻1(日本特表2016-508508號公報、Novartis AG)揭示一種抗體，其為含有具特定胺基酸序列之CDR，對人類、小鼠等之同型二聚體IL-17A及異二聚體IL-17AF會專一結合，且對同型二聚體IL-17F不會專一結合的抗體，藉由結合到IL-17A，可抑制、或阻斷IL-17A與其受體之間的結合，且可中和、或使IL-17A活性減少(抗IL-17A抗體)。專利文獻1進一步亦在該文獻中記載到，如此抗體可用於自體免疫性及炎症性障礙，例如，關節炎、類風濕性關節炎、乾癬、慢性閉塞性肺疾病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡腎炎、哮喘、多發性硬化症、囊腫纖維症等之處置。
專利文獻2(日本特表2010-505416號公報、Amgen, Inc.)揭示一種抗體，以及一種含有該抗體之用於處置炎症(例如，關節炎)、哮喘、自體免疫疾病等的醫藥組成物，前述抗體是含有具特定胺基酸序列之CDR，且抑制人類等的IL-17A及/或IL-17F結合到人類等的IL-17RA的抗體(抗IL-17RA抗體)。專利文獻2進一步揭示到一種抑制方法，是抑制與IL-17RA活化有關之細胞激素、趨化因子、基質金屬蛋白酶、或其他分子(例如，IL-6、IL-8、CXCL1、CXCL2、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、IL-1β、TNFα、RANK-L、LIF、PGE2、IL-12、MMP3、MMP9、GROα、NO、及C-末端胜肽)中之至少1個的產生，前述方法包含將前述IL-17RA投予到患者。專利文獻3(日本特表2017-511316號公報、Kirin-Amgen, Inc.)揭示到一種使用專一結合到IL-17RA且具有拮抗劑活性之抗體(宜為含有具特定胺基酸序列之CDR者)，治療指甲或頭皮之乾癬的方法。
再者，就含有如專利文獻1~3記載之抗體的乾癬治療藥而言，以抗IL-17A抗體「Secukinumab」(商品名「Cosentyx」、Novartis Pharma)為有效成分之皮下注射劑，及以抗IL-17RA抗體「Brodalumab」(商品名「Lumicef」、協和醱酵麒麟)為有效成分之皮下注射劑，分別已在日本國內有製造販售。
另一方面，非專利文獻3揭示到，設定IL-17RA細胞外結構域之「袋狀結構」，亦即，藉由D1結構域之Asn89、Thr90、Asn91、Glu92、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Glu125，D2結構域之Ser257、Ser258、Cys259、Leu260、Asn261、Asp262，及螺旋連結子之Thr163、Pro164、Cys165、Met166、Ser167構成之區域，為抑制與IL-17A結合之藥劑的標的部位，且以下述式表示之矢車菊素(cyanidin)化合物(A18)透過與前述袋狀結構中Asp121、Gln124、Ser168及Asp262之相互作用，可競爭性的抑制IL-17A對IL-17RA之結合。進一步亦揭示到：針對在與人類IL-17RA之間呈保守之Asp262有突變(例如，取代成Ala)之小鼠IL-17RA，化合物A18之抑制活性是大幅滑落，因此暗示該胺基酸殘基對於IL-17A對IL-17RA之結合是重要的；特別是，B環3’位之羥基(-OH)與Gln124之間的氫鍵、C環3位之羥基與Asp262之間的氫鍵、或相較其影響力儘管稍小之C環5位之羥基與Leu264之間的氫鍵，會大幅影響如上述之IL-17RA抑制活性；在將C環從6員環改變成5員環之化合物上，IL-17RA抑制活性是變得幾乎沒有。
[化學式1]
Figure 02_image001
又，非專利文獻3(Liu et al)揭示到，藉由利用化合物A18，在人類及小鼠細胞中，可抑制IL-17A誘導之基因的表現；可抑制小鼠中IL-17A依賴性之皮膚增生；可抑制小鼠中Th17細胞依賴性之炎症；可緩和小鼠中，類固醇耐受性嚴重之哮喘模式小鼠中的氣道炎症等。
先行技術文獻 專利文獻 專利文獻1：日本特表2016-508508號公報 專利文獻2：日本特表2010-505416號公報 專利文獻3：日本特表2017-511316號公報
非專利文獻 非專利文獻1：Aggarwal, S. et al., The Journal of biological chemistry 278, 1910-1914 (2003) 非專利文獻2：Park, H. et al., Nature immunology 6, 1133-1141 (2005) 非專利文獻3：Liu et al., Sci Signal. 10(647), eaaf8823 (2017)
發明概要 發明欲解決之課題 含有以如專利文獻1~3記載之抗體(中和抗體)作為有效成分之醫藥(生物學製劑)，有會引起嚴重副作用之虞、藥價高的問題，因此若可利用能克服如此問題之低分子化合物作為IL-17活性抑制劑，則其價值會高。
另一方面，非專利文獻3揭示到特定低分子化合物(矢車菊素)可使用作為IL-17A活性抑制劑，然其IL-17A活性抑制能力仍有改善的餘地。
本發明之一面向，是以提供一種具有較已往優異IL-17A活性抑制能力之低分子化合物(IL-17A活性抑制劑)為課題。
又，雖亦有暗示到IL-17A與椎間盤之退化的關係性，然在椎間盤之退化上，IL-17A具體是扮演什麼角色詳細還不明朗。在以往的研究中，椎間盤髓核細胞，與實際活體內之椎間盤組織的低氧環境顯著相異，是在通常氧濃度之環境下培養，而在重現了椎間盤組織之微環境的低氧環境下培養時，藉由抑制椎間盤髓核細胞中IL-17A之活性會有什麼影響，特別是，是否可抑制椎間盤退化之進行或疼痛之原因物質的產生，是不明瞭的。
因此，就本發明之另一面向而言，也以下述事項作為課題：透過解明IL-17A參與椎間盤退化之詳細機制，提供一種具IL-17A活性抑制能力之低分子化合物(IL-17A活性抑制劑)在關於治療或預防椎間盤退化上之新穎用途。
用以解決課題之手段 本案發明人等為了發現可解決上述課題之IL-17A活性抑制候補化合物，以如下3階段進行in silico分析。第一，使用IL-17A與其受體(IL-17RA)之複合體結晶結構資訊(PDB ID: 4HSA)，特定出IL-17A會相互作用之IL-17RA上的區域(本說明書中稱為「相互作用區域」。)，以軟體「DRFF」(Horio K, Muta H, Goto J, Hirayama N (2007) A simple method to improve the odds in finding ‘lead-like’ compounds from chemical libraries. Chem. Pharm. Bull., 55, 980-984.)求出可結合到該區域且可抑制IL-17A之結合之化合物群的結構化學條件。透過本探討而明瞭之相互作用區域是藉由28個胺基酸殘基所包圍的空間，且是與非專利文獻3提及之藉由20個胺基酸殘基所構成之袋狀結構的一部分重複，然為更廣的空間。第二，從約600萬種市售化合物資訊所構成之內部(in house)化合物資料庫搜尋最滿足先前探討所得之結構化學條件的5,500化合物。第三，以對接軟體「ASEDock」(Goto, J.; Kataoka, R.; Muta, H.; Hirayama, N. (2008) ASEDock-docking based on alpha spheres and excluded volumes. J. Chem. Inf. Model, 48, 583-590.)精準求出相互作用區域與5,500化合物之相互作用，並根據化合物與IL-17RA之相互作用能(GBVI/WSA＿dG。Corbeil, C. R.; Williams,C. I.; Labute, P. (2012) Variability in docking success rates due to dataset preparation. J. Comput.-Aided Mol. Des., 26, 775-786.)，挑選出用於生物評價的候補化合物。
另一方面，本案發明人等首次發現，將自大鼠椎間盤採取之髓核細胞(NP細胞)以與在活體內之椎間盤之生育環境近似的1%低氧條件下培養，並於其添加IL-17A，藉此，椎間盤中促進炎症、髓核退化之數個基因(因子)的表現量會增加。進一步，本案發明人等，針對在如上述in silico分析中IL-17A活性抑制能力高(令負數值的GBVI/WSA＿dG為低)的數個化合物，為了試驗實際上在人類或大鼠之髓核細胞中有無IL-17A活性抑制能力，對在如上述低氧條件下培養的髓核細胞，添加IL-17A之同時添加候補化合物。結果發現，透過添加本發明之候補化合物，前述特定基因之表現量會被抑制，例如，發現被稱為疼痛誘導因子之COX-2之表現量，比起非專利文獻3之化合物，表現量是顯著的被抑制，而證實了本發明之候補化合物比起非專利文獻3之化合物在IL-17A活性抑制能力上是優異的。
本案發明人等通過如此研究可明確推知，依前述特定出之構成相互作用區域的胺基酸殘基與顯示出以預定強度進行相互作用之in silico中的候補化合物，不僅是本發明實施例所使用之化合物，除此之外的化合物亦是同等的具有和IL-17A競爭性的與IL-17RA結合，藉此抑制IL-17A活性的能力，進而完成本發明。
非專利文獻3所揭示的化合物是以如下手續發現的。第一，根據在結晶結構中與IL-17RA相互作用之IL-17A(配位子)的部分結構，定出抑制劑可結合之IL-17RA上的部位(袋狀結構)。第二，使用對接法(docking method)，從約9萬化合物所構成之NCI化合物庫，搜尋結合到該袋狀結構最適切的分子。相對於此，本發明之對策(approach)是僅根據IL-17RA(受體)之立體結構，而首先特定出可能會妨礙與IL-17A之相互作用的IL-17RA上的區域。利用此方法可特定出之區域比利用非專利文獻3特定出的區域還要顯著的廣。進一步，該區域亦含有與所謂受體・配位子結合無關，然透過低分子化合物之結合，配位子與受體之相互作用會被防礙的區域。亦即，在結構上與在非專利文獻3特定出之結合到袋狀結構類型之化合物完全相異的化合物，可作為抑制劑強烈結合到該區域。可說本發明化合物是對如此相互作用區域結合力強的化合物進行搜尋，結果發現出的。本發明化合物之分子尺寸比起非專利文獻3之化合物還要大，因此推定被覆相互作用區域內更廣的部分而進行更為穩定的相互作用，藉此可具有更為優異的IL-17A活性抑制能力。例如，本發明之代表化合物會透過氫鍵、CH-π相互作用等而與IL-17RA之Cys154、Lys160、Ser170等胺基酸進行相互作用，尤其是如同Cys154(其與本發明之化合物間具高共通性)般在非專利文獻3中未被視為標的之胺基酸殘基。可認為本發明化合物以與如此胺基酸殘基相互作用的方式來與IL-17RA結合，藉此如上述對IL-17A之抑制活性是優異的。
亦即，透過本發明整體，可提供例如下述之發明。 [項1] 一種IL-17A活性抑制劑，含有一的化合物、或其製藥上容許之鹽、溶劑合物或前藥，該化合物具有抑制介白素-17A(IL-17A)結合至人類或人類以外動物之IL-17RA的作用，並且，可在人類介白素17受體A(IL-17RA)細胞外結構域所含由Phe60、Gln87、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Cys165、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Leu171、Trp172、Asp173、Pro174、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266包圍的空間中，透過非共價鍵性相互作用而與IL-17RA結合，前述非共價鍵性相互作用包含凡得瓦力，其作用在該等胺基酸殘基中之至少13個之間；或者，可在人類以外動物之IL-17RA細胞外結構域所含由相當於上述28個胺基酸殘基之胺基酸殘基(但，令該等胺基酸殘基之相同性為80%以上)包圍的空間中，透過非共價鍵性相互作用而與IL-17RA結合，前述非共價鍵性相互作用包含凡得瓦力，其作用在與該等胺基酸殘基中之至少14個之間。 [項2] 如項1之IL-17A活性抑制劑，其中前述非共價鍵性相互作用包含分子間相互作用，該分子間相互作用係選自於由離子鍵、氫鍵、CH-π相互作用、陽離子-π相互作用及疏水性相互作用所構成群組之至少1種，且作用於前述化合物與選自於由Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Ser168、Ser170、Ser258、Asp262、Leu264及His266所構成群組中之至少1個胺基酸殘基之間。 [項3] 如項2之IL-17A活性抑制劑，其中前述分子間相互作用至少包含：與Cys154間之氫鍵或CH-π相互作用。 [項4] 如項2或3之IL-17A活性抑制劑，其中前述分子間相互作用可具有選自於由下列者所構成群組中之至少1者：與Asp121間之氫鍵；與Pro122間之CH-π相互作用及氫鍵；與Asp123間之CH-π相互作用及氫鍵；與Lys160間之離子鍵、氫鍵及CH-π相互作用；以及，與Ser170間之CH-π相互作用。
[項5] 一種IL-17A活性抑制劑，含有以通式(I)表示之化合物(以下稱為「化合物(I)」)或其製藥上容許之鹽、溶劑合物或前藥： [化學式2]
Figure 02_image003
通式(I)中， A表示：(A1)可被取代之C3-10 環烷基；(A2)可被取代之C3-10 環烯基；(A3)可被取代之6~14員芳香族烴環基(芳基)；(A4)可被取代之5~14員芳香族雜環基；(A5)可被取代之3~14員非芳香族雜環基；或(A6)可被取代之C4-6 烷基； L1 表示：(L1 1)單鍵；(L1 2)C1-3 伸烷基，其可與衍生自胺甲醯基之2價基(醯胺鍵)連結，及/或可與醚鍵或硫醚鍵連結；(L1 3)衍生自胺甲醯基之2價基(醯胺鍵)，其亦可與衍生自胺基之2價基連結；(L1 4)磺醯基、或(L1 5)C1-3 伸烯基(碳-碳雙鍵可形成在與L2 鄰接之B或C的碳原子之間)； B表示：(B1)衍生自胺甲醯基之2價基(醯胺鍵)，其可被取代之，及/或可與衍生自C1-3 烷基-羰基之2價基連結；(B2)可被取代之衍生自5~14員芳香族雜環之2價基；(B3)可被取代之衍生自3~14員非芳香族雜環之2價基；(B4)可被取代之C3-10 環烷基；(B5)可被取代之C3-10 環烯基；(B6)可被取代之6~14員芳香族烴環基(芳基)；(B7)酯鍵或硫酯鍵；或(B8)酮基或硫酮基； L2 表示：(L2 1)單鍵；(L2 2)C1-6 伸烷基；或(L2 3)C1-3 伸烯基(碳-碳雙鍵亦可形成在鄰接L2 之B或C的碳原子之間)； C表示：(C1)N可經取代且衍生自胺甲醯基之2價基(醯胺鍵)；(C2)可被取代之衍生自5~14員芳香族雜環之2價基；(C3)可被取代之衍生自3~14員非芳香族雜環之2價基；(C4)可被取代之C3-10 環烷基；(C5)可被取代之C3-10 環烯基；(C6)可被取代之6~14員芳香族烴環基(芳基)；或，(C7)酯鍵或硫酯鍵； L3 表示：(L3 1)單鍵；(L3 2)C1-3 伸烷基，其可與衍生自胺甲醯基之2價基(醯胺鍵)及/或衍生自亞胺基之2價基連結、及/或可被取代；(L3 3)可與C1-3 伸烯基連結之醚鍵或硫醚鍵；或，(L3 4)亦可與衍生自胺基之2價基連結之衍生自胺甲醯基之2價基(醯胺鍵)； D表示：(D1)可被取代之C3-10 環烷基；(D2)可被取代之C3-10 環烯基；(D3)可被取代之6~14員芳香族烴環基(芳基)；(D4)可被取代之5~14員芳香族雜環基；(D5)可被取代之3~14員非芳香族雜環基；或，(D6)可被取代之C1-3 烷基。 [項6] 如項5之IL-17A活性抑制劑，其進一步滿足如項1至4中任一項之要件。 [項7] 如項5或6之IL-17A活性抑制劑，其中前述化合物(I)具有下列至少1者來作為在其與前述Cys154之間會產生氫鍵或CH-π相互作用之部位： 前述部位A，其為具有會成為氫原子之給予子或接受子之基的前述(A6)； 前述部位B，其為具有會成為氫原子之給予子或接受子之基的前述(B1)或(B3)； 前述部位C，其為具有會成為氫原子之給予子或接受子之基的前述(C1)、(C2)、(C3)、(C6)或(C7)； 部位L1 ，其為具有會成為氫原子之給予子或接受子之基(亦可具有此種基作為取代基)的前述(L1 2)或(L1 4)； 部位L2 ，其為具有會成為氫原子之給予子或接受子之基(亦可具有此種基作為取代基)的前述(L2 2)；或 前述部位C，其為具有π電子之前述(C2)或(C6)。 [項8] 如項5或6之IL-17A活性抑制劑，其中前述化合物(I)至少具有1個前述部位A或前述部位L1 來作為與前述Asp121之間產生氫鍵之部位，且前述部位A為前述(A3)、(A4)或(A6)，前述部位L1 為前述(L1 2)。 [項9] 如項5或6之IL-17A活性抑制劑，其中前述化合物(I)至少具有1個前述部位A或前述部位B來作為與前述Pro122之間產生CH-π相互作用或氫鍵之部位，且前述部位A為前述(A4)或(A5)，前述部位B為前述(B3)或(B5)。 [項10] 如項5或6之IL-17A活性抑制劑，其中前述化合物(I)至少具有1個前述部位A或前述部位C來作為與前述Asp123之間產生CH-π相互作用或氫鍵之部位，且前述部位A為前述(A5)之前述部位A，前述部位C為前述(C6)或(C8)。 [項11] 如項5或6之IL-17A活性抑制劑，其中前述化合物(I)至少具有1個前述部位D來作為在與前述Lys160之間產生離子鍵、氫鍵或陽離子-π相互作用之部位，且前述部位D為前述(D1)、(D3)或(D5)。 [項12] 如項5或6之IL-17A活性抑制劑，其中前述化合物(I)至少具有1個前述部位D來作為在與前述Ser170之間產生CH-π相互作用之部位，且前述部位D為前述(D3)或(D5)。
[項13] 如項5至12中任一項之IL-17A活性抑制劑，其中前述化合物(I)為以下述結構式(1)~(36)表示之化合物(以下分別稱為「化合物(1)~(36)」。)或其衍生物中之任一者： [表1-1]
Figure 02_image005
[表1-2]
Figure 02_image007
[表1-3]
Figure 02_image009
[表1-4]
Figure 02_image011
[表1-5]
Figure 02_image013
[表1-6]
Figure 02_image015
。
[項14] 如項13之IL-17A活性抑制劑，其中前述化合物(I)為化合物(1)或化合物(1)之衍生物，且前述化合物(1)之衍生物已令原本之化合物(1)改變成會滿足選自於由下述[X]、[Y]及[Z]所構成群組中之至少1個條件： [X]比起前述化合物(1)，與Asp121、Pro122、Gln124、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263及Leu264間之總和凡得瓦力更為增強； [Y] 具有一部位，該部位中前述化合物(1)所具有之與Pro122之CH-π相互作用、與Cys154之氫鍵及與Lys160之離子鍵當中有至少1個被增強，或者，該部位使得異於上述者之至少1個凡得瓦力以外的非共價鍵性相互作用發生在與至少1個胺基酸殘基之間，該胺基酸殘基係選自於由Asp121、Pro122、Gln124、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263及Leu264所構成之群組中； [Z]具有一部位，該部位使得至少1個胺基酸殘基對溶劑側之暴露較前述化合物(1)減少，且該胺基酸殘基係選自於由Asp121、Pro122、Gln124、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263及Leu264所構成之群組中。 [項15] 如項13之IL-17A活性抑制劑，其中前述化合物(I)為化合物(2)或化合物(2)之衍生物，且前述化合物(2)之衍生物已令原本之化合物(2)改變成會滿足選自於由下述[X]、[Y]及[Z]所構成群組中之至少1個條件： [X]比起前述化合物(2)，與Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266間之總和凡得瓦力更為增強； [Y]具有一部位，該部位中前述化合物(2)所具有之與Asp123之CH-π相互作用、與Cys154之氫鍵及與Ser170之CH-π相互作用當中有至少1個被增強，或者，該部位使得異於上述者之至少1個凡得瓦力以外的非共價鍵性相互作用發生在與至少1個胺基酸殘基之間，該胺基酸殘基係選自於由Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266所構成之群組中； [Z]具有一部位，該部位使得至少1個胺基酸殘基對溶劑側之暴露較前述化合物(2)減少，且該胺基酸殘基係選自於由Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266所構成之群組中。 [項16] 如項13之IL-17A活性抑制劑，其中前述化合物(I)為化合物(5)或化合物(5)之衍生物，前述化合物(5)之衍生物已令原本之化合物(5)改變成會滿足選自於由下述[X]、[Y]及[Z]所構成群組中之至少1個條件： [X]比起前述化合物(5)，與Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266間之總和凡得瓦力更為增強； [Y]具有一部位，該部位中前述化合物(5)所具有之與Cys154之氫鍵及與Lys160之氫鍵當中有至少1個被增強，或者，該部位使得異於上述者之至少1個凡得瓦力以外的非共價鍵性相互作用發生在與至少1個胺基酸殘基之間，該胺基酸殘基係選自於由Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266所構成之群組中； [Z]具有一部位，該部位使得至少1個胺基酸殘基對溶劑側之暴露較前述化合物(5)減少，且該胺基酸殘基係選自於由Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266所構成之群組中。 [項17] 如項13之IL-17A活性抑制劑，其中前述化合物(I)為化合物(9)或化合物(9)之衍生物，前述化合物(9)之衍生物已令原本之化合物(9)改變成會滿足選自於由下述[X]、[Y]及[Z]所構成群組中之至少1個條件： [X]比起前述化合物(9)，與Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266間之總和凡得瓦力更為增強； [Y] 具有一部位，該部位中前述化合物(9)所具有之與Asp121之CH-π相互作用、與Cys154之氫鍵及與Ser170之CH-π相互作用當中有至少1個被增強，或者，該部位使得異於上述者之至少1個凡得瓦力以外的非共價鍵性相互作用發生在與至少1個胺基酸殘基之間，該胺基酸殘基係選自於由Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266所構成之群組中； [Z]具有一部位，該部位使得至少1個胺基酸殘基對溶劑側之暴露較前述化合物(9)減少，且該胺基酸殘基係選自於由Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266所構成之群組中。 [項18] 如項13之IL-17A活性抑制劑，其中前述化合物(I)為化合物(11)或化合物(11)之衍生物，前述化合物(11)之衍生物已令原本之化合物(11)改變成會滿足選自於由下述[X]、[Y]及[Z]所構成群組中之至少1個條件： [X]比起前述化合物(11)，與Asp121、Pro122、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Cys165、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266間之總和凡得瓦力更為增強； [Y]具有一部位，該部位中前述化合物(11)所具有之與Cys154之CH-π相互作用及氫鍵當中有至少1個被增強，或者，該部位使得異於上述者之至少1個凡得瓦力以外的非共價鍵性相互作用發生在與至少1個胺基酸殘基之間，且該胺基酸殘基係選自於由Asp121、Pro122、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Cys165、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266所構成之群組中； [Z]具有一部位，該部位會使至少1個胺基酸殘基對溶劑側之暴露較前述化合物(11)減少，該胺基酸殘基係選自於由Asp121、Pro122、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Cys165、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266所構成之群組中。
[項19] 一種表現調節劑，含有如項1至18中任一項之IL-17A活性抑制劑，其供用在表現IL-17RA之細胞中調節基因的表現量，該基因會因IL-17A對IL-17RA之結合而變化表現量。 [項20] 如項19之表現調節劑，其用以抑制前述基因之表現，且前述基因會因IL-17A對IL-17RA之結合而表現亢進。 [項21] 如項20之表現調節劑，其中前述基因選自於由IL-6、COX-2、mPGES1、MMP-3、MMP-13及CXCL1所構成群組中之至少1個。 [項22] 如項20之表現調節劑，其用以抑制前述基因之表現，且前述基因會因p38之磷酸化而表現亢進之基因。 [項23] 如項19至22中任一項之表現調節劑，其中前述表現IL-17RA之細胞為椎間盤髓核細胞。 [項24] 如項23之表現調節劑，其中前述椎間盤髓核細胞是在低氧條件下培養之椎間盤髓核細胞，或存在於椎間盤組織內之椎間盤髓核細胞。 [項25] 如項19至24中任一項之表現調節劑，其中前述表現IL-17RA之細胞為角質細胞或其他表皮細胞。
[項26] 一種用以治療或預防IL-17A對IL-17RA之結合與症狀相關之疾病的醫藥，含有如項1至18中任一項之IL-17A活性抑制劑或如項19至25中任一項之表現調節劑作為有效成分。 [項27] 如項26之醫藥，其中前述IL-17A對IL-17RA之結合與症狀相關之疾病為腰部或頸部之椎間盤症、椎間盤突出、脊椎分離症/滑脫症、腰部脊椎管狹窄症、腰椎退化滑脫症、或腰椎退化側彎症。 [項28] 如項26之醫藥，其中前述IL-17A對IL-17RA之結合與症狀相關之疾病為尋常性乾癬、關節症性乾癬、膿疱性乾癬、或乾癬性紅皮症。
[項29] 一種IL-17A活性抑制劑之篩選方法，含有以下步驟： 使用下列立體分子模型： 人類IL-17RA細胞外結構域所含由Phe60、Gln87、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Cys165、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Leu171、Trp172、Asp173、Pro174、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266包圍之空間的立體分子模型； 人類以外之動物的IL-17RA細胞外結構域所含由相當於上述28個胺基酸殘基之胺基酸殘基(但，令該等胺基酸殘基之相同性為80%以上。)包圍之空間的立體分子模型；及 候補化合物之立體分子模型； 由上述立體分子模型，以非共價鍵性相互作用來評價候補化合物與IL-17RA之結合穩定性，該非共價鍵性相互作用包含： 前述胺基酸殘基中至少13個胺基酸殘基所具有之原子或原子團、與前述候補化合物所具有之原子或原子團之間所產生之凡得瓦力； 推定前述候補化合物是否藉由與IL-17A進行競爭結合至IL-17RA而具有抑制IL-17A對IL-17RA結合之作用。 [項30] 如項29之篩選方法，其進一步含有將前述候補化合物之結合穩定性與前述化合物(1)至(36)之結合穩定性進行對比的步驟。
[項31] 一種抑制IL-17A對 IL-17RA結合之方法，含有在人類及其他動物之活體外，使如項1至16中任一項之IL-17A活性抑制劑與IL-17RA接觸的步驟。 [項32] 一種基因的表現調節方法，該基因會因IL-17A對IL-17RA之結合而變化表現量，前述現調節方法含有：在人類及其他動物之活體外，使如項17至22中任一項之表現調節劑與表現出IL-17RA之細胞接觸的步驟。
本發明之另一面向，提供一種含有投予有效量之本發明化合物的預定疾病之治療方法及預防方法；作為有效成分投予之使用作為IL-17活性抑制劑的本發明化合物；本發明化合物作為IL-17活性抑制劑的用途；本發明化合物在製造醫藥上的用途，該醫藥是用以治療或預防預定疾病；其他從本發明化合物之用途所導出的發明。
發明效果 透過本發明提供之低分子化合物，比起以往之低分子化合物，IL-17A活性抑制能力是優異的，而可期待利用作為用以治療或預防椎間盤退化症、乾癬等，或緩和疼痛等之醫藥的有效成分。
用以實施發明之形態 在本發明多數的面向中，包含屬於各個不同類別(劑、醫藥、方法等)的發明。本說明書記載之事項，即便無特別明記，順著文章脈絡，可在互異之發明彼此間共有。
本說明書中所使用之各取代基在無特別明記下，是如下定義。
「C1-3 烷基」是指碳原子數為1~3之直鏈狀或支鏈狀飽和烴基，可舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基。
「C4-6 烷基」是指碳原子數為4~6之直鏈狀或支鏈狀飽和烴基，可舉例如丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、已基、異已基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基。
「C3-10 環烷基」是指碳原子數為3~10之環狀飽和烴基，可舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環已基、環庚基、環辛基。
「C3-10 環烯基」是指碳原子數為3~10且具有1個碳-碳雙鍵之環狀不飽和烴基，可舉例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基。
「6-14員芳香族烴環基(芳基)」是指衍生自以碳原子為環構成原子之6~14員(宜為6~10員)之芳香族性環狀化合物的基，可舉例如苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基。
「5~14員芳香族雜環」是指在環構成原子方 面，除碳原子之外，還含有選自於由氮原子、硫原子及氧原子所構成群組之至少1個(宜為1~4個)雜原子，且為5~14員(宜為5~10員)之芳香族性環狀化合物，可舉例如以下者： 噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三嗪等5或6員單環式芳香族雜環； 苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡嗪、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、噁唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三嗪、萘并[2,3-b]噻吩、啡
Figure 108106064-A0304-12-0059-1
噻
Figure 108106064-A0304-12-xxxx-4
(phenoxathiin)、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、嘌呤、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、啡嗪、啡噻嗪、啡惡嗪等8~14員縮合多環式(宜為2或3環式)芳香族雜環。
「3~14員非芳香族雜環」是指在環構成原子方面，除了碳原子之外，還含有選自於由氮原子、硫原子及氧原子所構成群組之至少1個(宜為1~4個)雜原子，且為3~14員(宜為4~10員)之非芳香族性環狀化合物，可舉例如以下者： 氮丙環、環氧乙烷、環硫乙烷、吖丁啶、氧呾、噻丁環、四氫噻吩、四氫呋喃、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑啉啶、噁唑啉、噁唑啶、吡唑啉、吡唑啶，噻唑啉，噻唑啶、四氫異噻唑、四氫噁唑、四氫異噁唑、哌啶、哌嗪、四氫吡啶、二氫吡啶、二氫硫代哌喃、四氫嘧啶、四氫噠嗪、二氫哌喃、四氫哌喃、四氫硫代哌喃、嗎啉、硫代嗎啉、azepanin、二氮雜環庚烷(diazepane)、氮呯(azepine)、氮雜環辛烷、二氮雜環辛烷、環氧己烷等之3~8員單環式非芳香族雜環； 二氫苯并呋喃、二氫苯并咪唑、二氫苯并噁唑、二氫苯并噻唑、二氫苯并異噻唑、二氫萘并[2,3-b]噻吩、四氫異喹啉、四氫喹啉、4H-喹嗪、吲哚啉、異吲哚啉、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶、四氫苯并氮呯、四氫喹喔啉、四氫菲啶、六氫啡噻嗪、六氫啡惡嗪、四氫酞嗪、四氫萘啶、四氫喹唑啉、四氫噌啉、四氫咔唑、四氫-β-咔啉、四氫吖啶、四氫啡嗪、四氫硫𠮿
Figure 108106064-xxxx-3
、八氫異喹啉等9~14員縮合多環式(宜為2或3環式)非芳香族雜環。
「可被取代之C3-10 環烷基」、「可被取代之C3-10 環烯基」、「可被取代之6~14員芳香族烴環基(芳基)」、「可被取代之5~14員芳香族雜環基」、「可被取代之3~14員非芳香族雜環基」、「可被取代之C1-3 烷基」、「可被取代之C4-6 烷基」等可具有之取代基可舉例如下述「取代基群A」所包含者： [取代基群A] (1)鹵素原子； (2)硝基； (3)氰基； (4)側氧基； (5)羥基； (6)可被鹵化之C1-6 烷氧基； (7)C6-14 芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)； (8)C7-16 芳烷氧基(例如，芐氧基)； (9)5~14員芳香族雜環氧基(例如，吡啶基氧基)； (10)3~14員非芳香族雜環氧基(例如，嗎啉基氧基、哌啶基氧基)； (11)C1-6 烷基-羰基氧基(例如，乙醯氧基、丙醯氧基)、C1-6 烷基-硫代羰基氧基(例如，硫代乙醯氧基、硫代丙醯氧基)； (12)C6-14 芳基-羰基氧基(例如，苯甲醯基氧基、1-萘醯基氧基、2-萘醯基氧基)； (13)C1-6 烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基)； (14)單-或二-C1-6 烷基-胺甲醯基氧基(例如，甲基胺甲醯基氧基、乙基胺甲醯基氧基、二甲基胺甲醯基氧基、二乙基胺甲醯基氧基)； (15)C6-14 芳基-胺甲醯基氧基(例如，苯基胺甲醯基氧基、萘基胺甲醯基氧基)； (16)5~14員芳香族雜環羰基氧基(例如，菸鹼醯基氧基)； (17)3~14員非芳香族雜環羰基氧基(例如，嗎啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)； (18)可被鹵化之C1-6 烷基磺醯基氧基(例如，甲基磺醯基氧基、三氟甲基磺醯基氧基)； (19)可被C1-6 烷基取代之C6-14 芳基磺醯基氧基(例如，苯基磺醯基氧基、甲苯磺醯基氧基)； (20)可被鹵化之C1-6 烷基硫基； (21)可被取代之5~14員芳香族雜環基； (22)可被取代之3~14員非芳香族雜環基； (23)甲醯基； (24)羧基、硫代羧基； (25)可被鹵化之C1-6 烷基-羰基； (26)C6-14 芳基-羰基； (27)5~14員芳香族雜環羰基； (28)3~14員非芳香族雜環羰基； (29)C1-6 烷氧基-羰基； (30)C6-14 芳基氧基-羰基(例如，苯基氧基羰基、1-萘基氧基羰基、2-萘基氧基羰基)； (31)C7-16 芳烷氧基氧基-羰基(例如，芐基氧基羰基、苯乙基氧基羰基)； (32)胺甲醯基； (33)胺硫甲醯基； (34)單-或二-C1-6 烷基-胺甲醯基； (35)C6-14 芳基-胺甲醯基(例、苯基胺甲醯基)； (36)5~14員芳香族雜環胺甲醯基(例、吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)； (37)3~14員非芳香族雜環胺甲醯基(例、嗎啉基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基)； (38)可被鹵化之C1-6 烷基磺醯基； (39)C6-14 芳基磺醯基； (40)5~14員芳香族雜環磺醯基(例如，吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)； (41)可被鹵化之C1-6 烷基亞磺醯基； (42)C6-14 芳基亞磺醯基(例如，苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基、2-萘基亞磺醯基)； (43)5~14員芳香族雜環亞磺醯基(例如，吡啶基亞磺醯基、噻吩基亞磺醯基)； (44)胺基、亞胺基； (45)單-或二-C1-6 烷基胺基(例如，甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二丁基胺基、N-乙基-N-甲基胺基)； (46)單-或二-C6-14 芳基胺基(例如，苯基胺基)； (47)5~14員芳香族雜環胺基(例如，吡啶基胺基)； (48)C7-16 芳烷氧基胺基(例如，芐基胺基)； (49)甲醯基胺基； (50)C1-6 烷基-羰基胺基(例如，乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基)； (51)(C1-6 烷基)(C1-6 烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲基胺基)； (52)C6-14 芳基-羰基胺基(例如，苯基羰基胺基、萘基羰基胺基)； (53)C1-6 烷氧基-羰基胺基(例如，甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、tert-丁氧基羰基胺基)； (54)C7-16 芳烷氧基氧基-羰基胺基(例如，芐基氧基羰基胺基)； (55)C1-6 烷基磺醯基胺基(例如，甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基)； (56)可被C1-6 烷基取代之C6-14 芳基磺醯基胺基(例如，苯基磺醯基胺基、甲苯磺醯基胺基)； (57)可被鹵化之C1-6 烷基； (58)C2-6 烯基； (59)C2-6 炔基； (60)C3-10 環烷基； (61)C3-10 環烯基； (62)C6-14 芳基。
「衍生自胺甲醯基之2價基(醯胺鍵)」可為-NH-CO-方向，亦可為-CO-NH-方向。
「衍生自胺甲醯基之2價基(醯胺鍵)，N可經取代、及/或與衍生自C1-6 烷基-羰基之2價基連結」表示在如上述之醯胺鍵(-NH-CO-或-CO-NH-)中，該氮原子(N)可具有取代基，在該醯胺鍵之一端或兩端(宜為一端)可連結衍生自C1-6 烷基-羰基之2價基，亦可具備此二特徴。N取代亦包含N的2個鍵結部位形成環結構(例如，哌嗪)的情況。
醯胺鍵之氮原子所具有的取代基可舉例如選自前述取代基群A者。
「衍生自C1-3 烷基-羰基之2價基」意指衍生自碳原子數為1~3之直鏈狀或支鏈狀烴基(C1-3烷基)之2價基(-Cn H2n -；n＝1~3)與羰基(-CO-)連結的基，可為-Cn H2n -CO-方向，亦可為-CO-Cn H2n -方向。
「C1-3 伸烷基」是指衍生自碳原子數為1~3之直鏈狀或支鏈狀飽和烴(C1-3 烷基)的2價基，可舉例如-CH2 -、-(CH2 )2 -、-(CH2 )3 -、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-CH(C2 H5 )-、-CH(CH3 )-CH2 -。「C1-6 伸烷基」是指衍生自碳原子數為1~6之直鏈狀或支鏈狀烴(C1-6 烷基)之2價基，除了上述「C1-3 伸烷基」之外，還可舉例如-(CH2 )4 -、-(CH2 )5 -、-(CH2 )6 -、-CH(CH(CH3 )2 ))-、-CH(C2 H4 (CH3 )2 )-、-CH(C3 H6 (CH3 )2 )-、-CH(C(CH3 )3 )-、-CH(CH(CH3 )2 ))-CH-。
「C1-3 伸烯基」是指衍生自碳原子數為1~3之直鏈狀或支鏈狀且具有1個碳-碳雙鍵之不飽和烴(C1-3 烯基)的2價基，可舉例如-CH2 ＝CH2 -、-CH2 ＝CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 ＝CH2 -等。但，碳-碳雙鍵是在C1-3 烯基末端之碳原子與鄰接其之碳原子(例如，在本發明化合物中，相當於部位L2之「C1-3 伸烯基」末端之碳原子與鄰接其之部位B的碳原子)之間形成時，例如＝CH2 -、＝CH2 -CH2 -、＝CH2 -CH2 -CH2 等，則令該等亦包含在「C1-3 伸烯基」中。不飽和鍵所致順位、反位是任一者皆可。
「可與衍生自胺甲醯基之2價基(醯胺鍵)連結的C1-3 伸烷基」意指可在上述C1-3 伸烷基之一端或兩端(宜為一端)上，衍生自胺甲醯基之2價基(醯胺鍵)以-NH-CO-方向或-CO-NH-方向來連結。可與衍生自胺甲醯基之2價基(醯胺鍵)連結的C1-3 伸烷基可舉例如-(CH2 )n -NH-CO-、-(CH2 )n -CO-NH-、-NH-CO-(CH2 )n -、-CO-NH-(CH2 )n -(n為1~3之整數)。
―IL-17活性抑制劑― 本發明一面向所提供之「IL-17活性抑制劑」含有一化合物、或其製藥上容許之鹽、溶劑合物或前藥，前述化合物(本發明化合物之第1實施形態)具有以下作用：在人類介白素17受體A(IL-17RA)細胞外結構域所含由Phe60、Gln87、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Cys165、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Leu171、Trp172、Asp173、Pro174、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266(該28個胺基酸殘基在本說明書中有時總稱為「構成相互作用區域之預定胺基酸殘基」。)包圍的空間中(相互作用區域)中，透過在與該等胺基酸殘基之數個之間作用的凡得瓦力或其以外的非共價鍵性相互作用，來和介白素17A(IL-17A)競爭性的與IL-17RA結合，藉此抑制IL-17A對IL-17RA結合。
如上述，「IL-17活性抑制劑」是抑制IL-17A對IL-17RA結合所引起之IL-17RA的活化，因此亦可換成稱為「IL-17RA活化抑制劑」(可將本說明書中之「IL-17活性抑制劑」替換成解讀為「IL-17RA活化抑制劑」)。
將人類之IL-17RA胺基酸序列顯示在序列編號1 (GenBank: AAH11624.1, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/AAH11624.1)。本說明書中，令人類IL-17RA細胞外結構域第1號胺基酸殘基是對應到序列編號1之第32號之胺基酸殘基(Ser)。因此，在構成相互作用區域之預定胺基酸殘基中，例如，Phe60(細胞外結構域第60號之胺基酸殘基的苯丙胺酸)、Cys154(細胞外結構域第154號之胺基酸殘基的半胱胺酸)、His266(細胞外結構域第266號之胺基酸殘基的組胺酸)是分別對應到序列編號1之第91號胺基酸殘基(Phe)、第185號胺基酸殘基(Cys)、第297號胺基酸殘基(His)。若必要，本說明書(及圖式)中被如上述採用之「細胞外結構域」中的胺基酸殘基編號可置換成序列編號1(包含IL-17RA之訊息胜肽、細胞外結構域、膜貫通區域(α螺旋)及細胞質結構域。)中胺基酸殘基的編號。利用經如上述置換後之編號的胺基酸殘基所界定之發明，與如上述置換前之編號的胺基酸殘基所界定之發明，在實體上並無任何變更是很清楚的。
為了對比，將大鼠之IL-17RA胺基酸序列顯示在序列編號2 (NCBI Reference Sequence: NP_001101353.2, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_001101353.2)。又，針對IL-17RA胺基酸序列中包含構成相互作用區域之預定胺基酸殘基的部分，將人類及大鼠的對比結果顯示在圖46-1。在人類及大鼠之IL-17RA之間，包含預定胺基酸殘基之相互作用區域的相同性高(預定28個胺基酸殘基中，23個是相同的，序列相同性為82.1%)。因此，若為習於此藝者，不僅是從本說明書中作為實施例2所示之使用有人類細胞(針對人類IL-17RA)的結果，從作為實施例1及3所示之使用有大鼠細胞(針對大鼠IL-17RA)的結果，或是從作為實施例5所示之使用有大鼠之in vivo試驗結果，都可理解到，本發明化合物具有對人類IL-17RA之活性抑制作用及預定基因之表現調節作用，進一步，可對人類達到預防或治療預定疾病等的效果。
為了對比，將小鼠之IL-17RA胺基酸序列顯示在序列編號3 (NCBI Reference Sequence: NP_032385.1, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_032385.1)。又，針對IL-17RA胺基酸序列中包含構成相互作用區域之預定胺基酸殘基的部分，將對比人類及小鼠的結果顯示在圖46-2。在人類及大鼠之IL-17RA之間，包含預定胺基酸殘基之相互作用區域的相同性是高的(預定28個胺基酸殘基中，25個是相同的，序列相同性為89.3%)。因此，若為習於此藝者，不僅從本說明書中作為實施例2所示之使用有人類細胞(針對人類IL-17RA)之結果，從作為實施例4所示之使用有小鼠之in vivo試驗結果亦可理解到，本發明化合物具有對人類IL-17RA之活性抑制作用及預定基因之表現調節作用，進一步，可對人類達到預防或治療預定疾病等的效果。
本發明之一面向中，本發明之IL-17A活性抑制劑是藉由在與人類IL-17RA細胞外結構域(相互作用區域)所包含之預定胺基酸殘基之間的凡得瓦力及其他非共價鍵性相互作用來界定。若為習於此藝者可理解到，即便將如此IL-17A活性抑制劑對人類以外動物使用，且宜為對人類以外動物之IL-17RA使用的情況，對例如IL-17RA全長之序列相同性、且宜為細胞外結構域之序列相同性、特別宜為相互作用區域(預定28個胺基酸殘基)之序列相同性在50%以上、60%以上、70%以上、75%以上、宜為80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上的IL-17RA使用時，亦可達到相同的活性抑制能力。亦即，本發明IL-17A活性抑制劑雖為典型的人類IL-17A活性抑制劑，然並不侷限於此，亦包含人類以外哺乳動物之IL-17A(宜為具有如上述之序列相同性者)的活性抑制劑。
相對的，在本發明之一面向中，本發明之IL-17A活性抑制劑是藉由在與人類以外動物之IL-17RA細胞外結構域(相互作用區域)所包含之預定胺基酸殘基之間的凡得瓦力及其他非共價鍵性相互作用來界定。若為習於此藝者可理解到，即便將如此IL-17A活性抑制劑對人類或其他動物(宜為人類以外之哺乳動物)之IL-17RA使用的情況，對例如IL-17RA全長之序列相同性、且宜為細胞外結構域之序列相同性、特別宜為相互作用區域(預定28個胺基酸殘基)之序列相同性在50%以上、60%以上、70%以上、75%以上、宜為80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上的IL-17RA使用時，亦可達到相同的活性抑制能力。再者，本說明書中的序列相同性可利用一般手法(route)，例如BLAST(Basic Local Alignment Search Tool)等來算出。
本發明化合物在與構成相互作用區域之預定(28個)胺基酸殘基中的至少13個、宜為14個以上、15個以上、16個以上、17個以上或18個以上胺基酸殘基之間，透過凡得瓦力的作用，結合到相互作用區域。
在本發明之一實施形態中，本發明化合物在與構成相互作用區域之預定(28個)胺基酸殘基中之Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266之19個胺基酸殘基中的至少13個、宜為14個以上、15個以上、16個以上、17個以上或18個以上胺基酸殘基之間，透過凡得瓦力的作用，結合到相互作用區域。
本發明中所謂「凡得瓦力發揮作用」意指，在相互作用區域內，本發明化合物所具原子中之至少1個與胺基酸殘基所具原子中之至少1個位在3.5Å以內的距離，使用被用於in silico分析之分子結構模擬器(例如，軟體「ASEDock」)而獲得如此結果時即可視為「凡得瓦力發揮作用」。若為習於此藝者，可藉由在適切的條件下使用「ASEDock」或其他軟體(in silico分析手段)來推定出在設為對象之化合物與IL-17RA(相互作用區域內)之胺基酸殘基之間所產生的凡得瓦力及其他非共價鍵的相互作用。
本發明之化合物宜進一步在與構成相互作用區域之預定胺基酸殘基中之至少1個之間，發揮凡得瓦力以外之非共價鍵性相互作用(本說明書中有時單純稱為「分子間相互作用」。)。如此分子間相互作用可舉例如離子鍵、氫鍵、疏水性相互作用、OH-π相互作用、、陽離子-π相互作用、CH-π相互作用(亦為疏水性相互作用)、π-π相互作用(亦為疏水性相互作用)。發揮分子間相互作用的胺基酸殘基數宜為2個以上、且亦3個以上為佳。分子間相互作用可為任1種，亦可為2種以上。
若為習於此藝者，可根據本說明書之揭示，並同時參酌技術常識或眾所皆知的事項而理解，為了使上述各分子間相互作用發揮作用，本發明化合物與構成相互作用區域之預定胺基酸殘基基本上應分別具有何種原子、原子團及其他分子結構，此時可適宜活用in silico分析。又，若為習於此藝者，可不須要過度的嘗試錯誤，而在具有根據如此基本原理而設計之分子結構的化合物中，來進行除去不具有所欲水準之IL-17A抑制活性的化合物，選擇出在本發明中可使用的化合物。
在本發明之一實施形態中，本發明化合物是在與構成相互作用區域之預定胺基酸殘基之間，且宜為選自於由Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Ser168、Ser170、Ser258、Asp262、Leu264及His266構成群組中之至少1個胺基酸之間，發揮選自於由離子鍵、氫鍵、CH-π相互作用、陽離子-π相互作用及疏水性相互作用所構成群組中之至少1種分子間相互作用(凡得瓦力以外之非共價鍵性相互作用)者。更佳為本發明化合物是在與選自於由Pro122、Cys154、Lys160、Ser170及Leu264所構成群組中之至少1個胺基酸之間，發揮選自於由離子鍵、氫鍵、CH-π相互作用及疏水性相互作用所構成群組之至少1種分子間相互作用(凡得瓦力以外之非共價鍵性相互作用)者。
在如此實施形態中，本發明之化合物在與設為前揭非專利文獻3所記載化合物之標的之間，即選自於由Asp121、Gln124、Ser168及Asp262所構成群組中之至少1個胺基酸殘基之間，發揮上述預定分子間相互作用時，本發明化合物宜為進一步在構成相互作用區域之預定胺基酸殘基中的上述以外者，亦即，在選自於由Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Ser170、Ser258、Leu264及His266構成群組中之至少1個胺基酸之間，發揮上述預定分子間相互作用者。
本發明另一面向所提供之「IL-17活性抑制劑」含有以通式(I)表示之化合物(化合物(I)，本發明化合物之第2實施形態)、或其製藥上容許之鹽、溶劑合物或前藥。
[化學式3]
Figure 02_image003
通式(I)中各記號之詳情如下。 A表示(A1)可被取代之C3-10 環烷基；(A2)可被取代之C3-10 環烯基；(A3)可被取代之6~14員芳香族烴環基(芳基)；(A4)可被取代之5~14員芳香族雜環基；(A5)可被取代之3~14員非芳香族雜環基；或，(A6)可被取代之C4-6 烷基。
L1 表示：(L1 1)單鍵；(L1 2)C1-3 伸烷基，其可與衍生自胺甲醯基之2價基(醯胺鍵)連結，及/或可與醚鍵或硫醚鍵連結；(L1 3)衍生自胺甲醯基之2價基(醯胺鍵)，其可與衍生自胺基之2價基連結；(L1 4)磺醯基；或，(L1 5)C1-3 伸烯基(碳-碳雙鍵可形成在與L2 鄰接之B或C的碳原子之間。)。
B表示：(B1)衍生自胺甲醯基之2價基(醯胺鍵)，其可被取代，及/或可與衍生自C1-3 烷基-羰基之2價基連結；(B2)可被取代之衍生自5~14員芳香族雜環之2價基；(B3)可被取代之衍生自3~14員非芳香族雜環之2價基；(B4)可被取代之C3-10 環烷基；(B5)可被取代之C3-10 環烯基；(B6)可被取代之6~14員芳香族烴環基(芳基)；(B7)酯鍵或硫酯鍵；或，(B8)酮基或硫酮基。
L2 表示：(L2 1)單鍵；(L2 2)C1-6 伸烷基；或，(L2 3)C1-3 伸烯基(碳-碳雙鍵可形成在與L2 鄰接之B或C的碳原子之間。)。
C表示： (C1)N可經取代且衍生自胺甲醯基之2價基(醯胺鍵)；(C2)可被取代之衍生自5~14員芳香族雜環之2價基；(C3)可被取代之衍生自3~14員非芳香族雜環之2價基；(C4)可被取代之C3-10 環烷基；(C5)可被取代之C3-10 環烯基；(C6)可被取代之6~14員芳香族烴環基(芳基) ；或，(C7)酯鍵或硫酯鍵。
L3 表示：(L3 1)單鍵；(L3 2)C1-3 伸烷基，其可與衍生自胺甲醯基之2價基(醯胺鍵)及/或衍生自亞胺基之2價基(-N＝)連結、及/或可被取代；(L3 3)可與C1-3 伸烯基連結之醚鍵或硫醚鍵；或，(L3 4)可與衍生自胺基之2價基連結之衍生自胺甲醯基之2價基(醯胺鍵)。
D是：(D1)可被取代之C3-10 環烷基；(D2)可被取代之C3-10 環烯基；(D3)可被取代之6~14員芳香族烴環基(芳基) ；(D4)可被取代之5~14員芳香族雜環基；(D5)可被取代之3~14員非芳香族雜環基；或，(D6)可被取代之C1-3 烷基。
在本發明一實施形態中，本發明化合物為以通式(I)表示(滿足作為第2實施形態的要件)之同時，為具有如本說明書記載之與「構成相互作用區域之預定胺基酸殘基」的凡得瓦力或其以外之非共價鍵性相互作用(滿足作為第1實施形態之要件)者。另一方面，本發明化合物只要能夠達成本發明之作用效果，則可為滿足作為第2實施形態之要件然不滿足作為第1實施形態之要件者，亦可為滿足作為第1實施形態之要件然不滿足作為第2實施形態之要件者。
通式(I)中的A、L1 、B、L2 、C、L3 及D之較佳具體例可舉表示在本發明化合物(1)~(36)之任一結構式中者，更佳具體例可舉表示在本發明化合物(1)、(2)、(5)、(9)或(11)之任一結構式中者。
再者，後述表2所示化合物(1)~(36)中，化合物(18)、(32)及(33)不是完全遵從上述通式(I)之定義的化合物。
化合物(18)在A、L1 及B成為整體(具有取代基)形成特異之環結構(螺環)，然在L2 、C、L3 及D方面可符合通式(I)的定義。
化合物(32)在A、L1 及B成為整體(具有取代基)形成特異的環結構，然在L2 、C、L3 及D方面可符合通式(I)的定義。
化合物(33)在L1 、B及L2 成為整體形成預定之結構(伸烷基)，然在A、C、L3 及D方面可符合通式(I)的定義。
在本發明一實施形態中，化合物(I)至少具有在與Cys154之間發揮氫鍵或CH-π相互作用的部位。該部位宜為選自於由化合物(I)中之部位L2 、A、B及C所構成群組中之至少1處，例如，宜為包含L2 及B之2處，或包含B及C之2處。作為質子予體(δ＋性之)氫原子，可為化合物(I)所具有，亦可為Cys154所具有。
例如，化合物(I) 可具有以下至少1者作為在與Cys154之間會產生氫鍵或CH-π相互作用之部位： 前述部位A，其為具有會成為氫原子之給予子或接受子之基(亦可具有此種基作為取代基)之前述(A6)； 前述部位L1 ，其為具有會成為氫原子之給予子或接受子之基(亦可具有此種基作為取代基)之前述(L1 2)； 前述部位B，其為具有會成為氫原子之給予子或接受子之基(亦可具有此種基作為取代基)之前述(B1)或(B3)； 前述部位C，其為具有會成為氫原子之給予子或接受子之基(亦可具有此種基作為取代基)之前述(C1)、(C2)、或(C3)、(C6)或(C7)； 部位L1 ，其為具有會成為氫原子之給予子或接受子之基(亦可具有此種基作為取代基)之前述(L1 2)或(L1 4)； 部位L2 ，其為具有會成為氫原子之給予子或接受子之基(亦可具有此種基作為取代基)之前述(L2 2)； 部位L3 ，其為具有會成為氫原子之給予子或接受子之基(亦可具有此種基作為取代基)之前述(L3 2)；或 前述部位C，其為具有π電子(整體上亦可具有非芳香族性之縮合環中一部分的環)之前述(C2)或(C6)。
在化合物(I)與Cys154之間發揮作用之氫鍵的具體例可舉如下： 部位B、C、L1 等所含有之-NH-之氮原子(孤電子對)、-CO-之氧原子(孤電子對)、-S-之硫原子(孤電子對)等，與Cys154之側鏈所含-SH之氫原子之間的氫鍵(例如，化合物(1)、(2)、(5)、(9)、(11)、(36))； 部位B、L1 、L3 等所含有之＝O之氧原子(孤電子對)，與Cys154之側鏈所含-SH之氫原子之間的氫鍵(例如，化合物(7)、(14)、(15)、(24)、(25)、(26)、(31)、(35))； 部位A所含有之-OH之氫原子，與Cys154之側鏈所含-SH之硫原子(孤電子對)之間的氫鍵(例如，化合物(11))； 部位B、L1 、L2 等所含有之＝CH-、-CH2 -、-CH(R)-等之氫原子、或B所含有之-NH-之氫原子，與Cys154之側鏈所含-SH之硫原子(孤電子對)之間的氫鍵(例如，化合物(6)、(8)、(10)、(16)、(27)、(35))。 又，在化合物(I)與Cys154之間發揮作用之CH-π相互作用之具體例可舉如下： 部位C所含有之芳香族雜環(C2)或芳香族烴基(C6)之π電子，與Cys154之側鏈所含-SH之氫原子之間的CH-π相互作用(例如，化合物(11)、(22)、(23)、(27))。 在化合物(I)與Cys154之間發揮作用之氫鍵或CH-π相互作用除上述之外，亦可為圖2~36所描繪之分子間相互作用。
化合物(I)亦可在與構成相互作用區域之預定胺基酸殘基中Cys154之外者之間，具有產生氫鍵、CH-π相互作用、離子鍵、或其他分子間相互作用的部位。如此分子間相互作用之代表例可舉，在與Asp121之間產生氫鍵之部位、在與Pro122之間產生CH-π相互作用之部位、在與Asp123之間產生CH-π相互作用之部位、在與Lys160之間產生離子鍵或氫鍵之部位、在與Ser170之間產生CH-π相互作用之部位、其他在圖2~36所描繪之分子間相互作用。
在與Asp121之間產生氫鍵之部位的代表例可舉前述(A6)，例如，化合物(9)所具有之經取代C4-6 烷基之部位A。該實施形態中，C4-6 烷基之取代基若為含有用以在與天門冬醯胺殘基之間形成氫鍵之成為給予子或接受子的原子即可，可舉例如可被取代之胺基。又，作為部位A而界定之(A1)~(A6)中，亦可將經取代C4-6 烷基(對應A6)之外者，例如(A1)~(A5)之基設為與Asp121之間產生氫鍵之部位，該(A1)~(A5)之基具有包含會成為氫鍵之給予子或接受子之原子之基來作為取代基，諸如化合物(4)所具有之前述(A4)之-NH-、化合物(29)所具有之前述(L1 2)之-NH-、化合物(34)所具有之前述(A3)之-OH。
在與Pro122之間產生CH-π相互作用之部位的代表例可舉前述(A4)，例如，化合物(1)、(28)所具有之亦可被取代之衍生自芳香族雜環之2價基的部位A；或前述(A5)，例如，化合物(33)所具有之亦可被取代之衍生自非芳香族雜環(但，令縮合環之一部分為具有芳香族性環(π電子)者。)之2價基的部位A。該實施形態中之芳香族雜環或h非芳香族雜環，只要是具有可在與脯胺酸殘基之間形成CH-π相互作用之π電子的基即可。又，作為部位A而界定之(A1)~(A6)中，亦可將(A4)及(A5)之外者，例如，將具有π電子之(A3)之環狀基設為在與Pro122之間產生CH-π相互作用之部位。
再者，亦有在本發明化合物(I)與Pro122之間產生氫鍵的情況，使如此氫鍵產生的部位可舉例如，化合物(12)、(13)、(17)所具有之前述(B5)，亦即，經取代之衍生自環烯基之2價基的部位B；或化合物(19)所具有之前述(B3)，亦即，經取代之衍生自非芳香族雜環之2價基的部位B。該實施形態中，環烯基或非芳結構雜環之取代基，只要含有用以在與脯胺酸殘基之間形成氫鍵之成為給予子或接受子之原子即可，可舉例如羥基。又，作為部位B而界定之(B1)~(B8)中，亦可將(B3)及(B5)之外者，例如(B1)、(B2)、(B4)、(B6)~(B8)之基設為與Pro122之間產生氫鍵的部位，該(B1)、(B2)、(B4)、(B6)~(B8)具有包含會成為氫鍵之給予子或接受子之原子之基來作為取代基。
在與Asp123之間產生CH-π相互作用之部位的代表例可舉前述(A5)，例如，化合物(2)所具有之亦可被取代之非芳香族雜環基(但，令縮合環之一部分為具有芳香族性環(π電子)者。)的部位A。該實施形態中，非芳香族雜環基可舉，可在與天冬胺酸殘基之間使CH-π相互作用形成之具有π電子的基，例如芳香族環與非芳香族環之縮合環(整體為非芳香族性，然在芳香環之部分有π電子，因此在該部分可與天冬胺酸殘基形成CH-π相互作用)。又，作為部位A而界定之(A1)~(A6)中，亦可將(A5)之外者，例如，將具有π電子之(A3)或(A4)之環狀基，設為在與Asp123之間產生CH-π相互作用的部位。
再者，亦有在本發明化合物(I)與Asp123之間產生氫鍵的情況，使如此氫鍵產生之部位可舉例如，化合物(27)所具有之前述(C6)，即，亦可被取代之芳香族烴基的部位C；或化合物(34)所具有之前述(C8)，即，亦可被取代之經羥基取代之亞甲基的部位C。該實施形態中，芳香族烴基或亞甲基之取代基，只要含有用以在與脯胺酸殘基之間形成氫鍵之成為給予子或接受子之原子即可，可舉例如羥基(或在末端具有羥基之取代基)。又，作為部位C而界定之(C1)~(C8)中，亦可將(C6)及(C8)之外者，例如，可將具有含成為氫鍵之給予子或接受子之原子的基作為取代基的(C1)~(C5)或(C7)之基，設為在與Pro122之間產生氫鍵的部位。
在與Lys160之間產生離子鍵或氫鍵之部位的代表例可舉例如，化合物(1)所具有之前述(D1)，即，經取代之環烷基的部位D；化合物(5)所具有之前述(D3)，即，經取代之芳香族烴環基的部位D；化合物(6)所具有之前述(D5)，即，經取代之非芳香族雜環基的部位D；化合物(21)、(23)、(31)所具有之前述(D4)，即，亦可被取代之芳香族雜環基的部位D；或化合物(32)所具有之前述(D6)，即，亦可被取代之(經取代之)烷基的部位D；以及化合物(24)所具有之前述(L3 2)，即，可與預定之基連結、或以預定之基來取代的伸烷基。該實施形態中，環烷基及芳香族烴環基之取代基，只要含有用以在與賴胺酸殘基之間形成離子鍵的生成陰離子之原子，或用以形成或氫鍵之成為給予子或接受子之原子即可，前者可舉例如羧基，後者可舉例如酮基(側氧基)。又，作為部位D而界定之(D1)~(D6)中，亦可將(D1)、(D3)及(D5)之外者，例如，可將如上述之具有取代基的(D2)、(D4)或(D6)之基，設為在與Lys160之間產生離子鍵或氫鍵的部位。
再者，亦有在本發明化合物(I)與Lys160之間產生陽離子-π相互作用的情況，使如此陽離子-π相互作用產生之部位可舉例如，化合物(33)所具有之前述(D3)，即，亦可被取代之芳香族烴基(苯基)的部位D。該實施形態中，芳香族烴基是可在與賴胺酸酸殘基之間形成陽離子-π相互作用的具有π電子之基。又，作為部位D而界定之(D1)~(D8)中，亦可將(D3)之外者，例如，可將具有π電子之(D4)、整體為非芳香族性然在芳香環部分具有π電子之實施形態之(D5)，設為在與Lys160之間產生陽離子-π相互作用的部位。
在與Ser170之間產生CH-π相互作用之部位可舉例如，化合物(2)、(12)、(13)、(17)、(19)、(27)、(29)所具有之前述(D3)，即，亦可被取代之芳香族烴基的部位D；或化合物(9)、(15)、(16)所具有之前述(D5)，即，亦可被取代之非芳香族雜環基(但，令縮合環之一部分為具有芳香族性環(π電子)者。)的部位D。該實施形態中之芳香族烴基，只要是具有可在與絲胺酸殘基之間形成CH-π相互作用之π電子的基即可。又，該實施形態中，非芳香族雜環基，為了可在與絲胺酸殘基之間形成CH-π相互作用，可舉具有π電子之基，例如，芳香族環與非芳香族環之縮合環(整體上為非芳香族性，然在芳香環之部分有π電子，因此在該部分可與絲胺酸殘基形成CH-π相互作用)。又，作為部位D而界定之(D1)~(D6)中，亦可將(D3)及(D5)之外者，例如，可將具有π電子之(D4)之環狀基，設為在與Ser170之間產生CH-π相互作用的部位。
其他，化合物(I)亦可具有選自於由與Gln124之間的氫鍵、與Asp153之間的氫鍵、與Glu155之間的氫鍵、與Ser168之間的氫鍵、與Ser258之間的氫鍵、與Asp262之間的氫鍵、與Leu264之間的氫鍵或CH-π相互作用及與His266之間的氫鍵所構成群組中之至少1者。在與該等預定胺基酸殘基之間產生預定相互作用之部位，可從圖示或表，與上述實施形態同樣的來界定。
化合物(I)有包含立體異構物，亦即，鏡像異構物(enantiomer)及/或鏡像異構物以外之立體異構物(diastereomer)的情況。在本發明，化合物(I)可使用立體異構物之混合物(例如，鏡像異構物混合物之外消旋體)，亦可使用提高對藥理活性而言有用之特定立體異構物之純度的純化物，例如，純度90%以上、宜為純度95%以上、以純度99%以上更佳，且理想上是使用實質上僅由該立體異構物構成之純化物。
化合物(I)有包含互變異構物之情況。互變異構物之一例可舉如下述之具有可相互變換之結構的酮-烯醇互變異構物。根據通式(I)，不論顯示出何種結構，所有互變異構物皆可包含在化合物(I)中。
[化學式4]
Figure 02_image018
化合物(I)之各部位在化合物(I)被使用的條件下，且在代表性的生理條件下，可離子化。例如，羧基(-COOH)可在羧酸離子(-COO- )的狀態下存在。
在本發明一實施形態中，化合物(I)為表2所示化合物(1)~(36)之任一。化合物(3)表示S體及R體混合物的外消旋體，化合物(1)僅表示其S體。對接分數(docking score)「GBVIWSA_dG」(負值、單位kcal/mol)意思是，越小則化合物與IL-17RA越能穩定的結合。針對「發揮凡得瓦力以外之非共價鍵性相互作用之胺基酸殘基數」中括弧內所示「延伸數」表示，例如，當對1個胺基酸殘基，發揮2個凡得瓦力以外之非共價鍵性相互作用(分子間相互作用)時，該延伸數為「2」，亦可說表示「凡得瓦力以外之非共價鍵性相互作用(分子間相互作用)的總數」。針對化合物(1)~(36)中除了化合物(3)之外者，構成相互作用區域之預定胺基酸殘基中進行相互作用者顯示在表3。
供作參考，就前揭非專利文獻3所記載之矢車菊素化合物(A18、參照化學式1)而言，如該文獻所記載，在配置成與Asp121、Gln124、Ser168及Asp262進行相互作用的情況下，GBVIWSA_dG值為-5.3894 kcal/mol，比下表所示化合物(1)~(36)之任一GBVIWSA_dG值皆還要大(最大為化合物(36)的-7.5007 kcal/mol)，而暗示了結合穩定性不佳。
[表2-1]
Figure 02_image020
[表2-2]
Figure 02_image022
[表2-3]
Figure 02_image024
[表2-4]
Figure 02_image026
[表2-5]
Figure 02_image028
[表2-6]
Figure 02_image030
[表2-7]
Figure 02_image032
[表3-1]
Figure 02_image034
[表3-2]
Figure 02_image036
[表3-3]
Figure 02_image038
[表3-4]
Figure 02_image040
[表3-5]
Figure 02_image042
本發明中，化合物(1)~(36)之衍生物亦可使用作為IL-17A活性抑制劑。若為習於此藝者，可不需要進行過度的嘗試錯誤，製作化合物(1)~(36)之衍生物，並選擇出具有所欲IL-17A活性抑制能力之衍生物，而實施本發明。例如，透過參照針對下述化合物(1)、(5)、(9)、(11)之衍生物的記載，又，透過參照圖式所示之內容，即顯示出各化合物與IL-17RA細胞外結構域所包含之胺基酸殘基的非共價鍵性相互作用樣式之模式圖的內容，則亦可從其他化合物同樣的製作出在本發明可使用的衍生物。
製作衍生物時，從原本化合物進行取代之基、鍵結、其他結構，可從與原本化合物所具有的相同種類中選擇，亦可從不同種類中選擇。在本說明書中，針對結構式(I)，在部位A可例示(A1)~(A6)之6種、在部位B可例示(B1)~(B8)之8種、在部位C可例示(C1)~(C7)之7種、在部位D可例示(D1)~(D6)之6種、在L1 可例示(L1 1)~(L1 5)之5種、在L2 可例示(L2 1)~(L2 3)之3種、在L3 可例示(L3 1)~(L3 4)之4種，且亦舉出其具體例。例如，原本化合物是具有(A1)基作為部位A時，其衍生物在對應部位A之部位可具有從(A1)(同種)中選擇出之其他基者、具有從(A2)~(A6)(不同種)中選擇出之基者、具有從(A1)~(A6)以外之種類選擇出之基者，且做成任一者皆可。針對其他部位亦相同。又，在製作衍生物時，做成與原本化合物相異之取代基時，或，導入原本化合物不存在之取代基時，可從本說明書中例示作為「取代基群A」者中選擇該衍生物之取代基。
在本發明一實施形態中，一化合物之衍生物在部位A、L1 、B、L2 、C、L3 及D之7個部位中，4個、5個或6個部位為與原本化合物相同的基，而剩下的部位是從與原本化合物相同種類中選擇出之其他基(例如，取代基相異者)、或從與原本化合物相異種類中選擇出之基。在本發明一實施形態中，一化合物之衍生物在部位A、L1 、B、L2 、C、L3 及D之7個部位中，4個、5個、6個或7個部位為與原本化合物相同之基，或從相同種類中選擇出之其他基(但，排除7個部位全部為相同基的情況。)，剩下的部位是從與原本化合物相異種類中選擇出之基。在本發明一實施形態中，「從與原本化合物相同種類中選擇出之其他基」或「從與原本化合物相異種類中選擇出之基」，是針對各自對應的部位，在化合物(1)~(36)中原本化合物之外的化合物所具有之基。
本發明一實施形態中，原本化合物在一部位中具有環狀結構時，該化合物之衍生物在對應之部位中可同樣具有環狀結構的結構。本發明一實施形態中，原本化合物在一部位中具有鏈狀結構時，該化合物之衍生物在對應之部位中可同樣具有鏈狀結構的結構。
本發明一實施形態中，原本化合物在一部位中具有環狀或鏈狀之結構時，該化合物之衍生物在對應之部位中，可依製藥學上所使用之環狀結構與鏈狀結構的相互變換而分別具有鏈狀或環狀結構。本發明一實施形態中，原本之化合物在某一部位上具有具取代基之環狀或鏈狀結構時，該化合物之衍生物會在對應之部位上分別具有具取代基之鏈狀或鏈狀結構，且該取代基具備相同或類似化學性質。
化合物(1)~(36)之衍生物，一般而言，在與IL-17RA之間產生之非共價鍵性相互作用，在整體(總和)上，宜做成比在各個原本化合物(1)~(36)與IL-17RA之間產生之非共價鍵性相互作用還要穩定(強力)者。如此相互作用之穩定性(強度)之指標可例如參照表2所示作為「GBVIWSA_dG」之分數(單位kcal/mol)。視需要，針對凡得瓦力及/或凡得瓦力以外之非共價鍵性相互作用，可邊參照相互作用之穩定性(強度)指標，邊選擇導入至衍生物的結構。
但，在製作化合物(1)~(36)之衍生物時，不僅是增強與IL-17RA之結合穩定性，亦宜同時考慮，例如，在作為醫藥有效成分之用途上所重視之對溶劑的溶解性、體內動態等，來改變化合物(1)~(36)之結構使其接近具有所欲性狀之化合物。製作衍生物時，可利用有關本發明之技術領域中眾所皆知的各式各樣技法。
針對化合物(1)~(36)中除了化合物(3)，將各化合物中對應通式(I)中之結構A、L1 、B、L2 、C、L3 及D之部位顯示在表4。本發明之一較佳實施形態中，化合物(I)為化合物(1)、(2)、(5)、(9)或(11)，或其等之衍生物。例如，化合物(1)、(2)、(5)、(9)或(11)之衍生物是在A、L1 、B、L2 、C、L3 及D中之4個、5個或6個部位，是與原本化合物相同的基，而剩下的部位可從與原本化合物相同種類中選擇出的其他基、或可從與原本化合物相異種類中選擇出的基。又，化合物(1)、(2)、(5)、(9)或(11)之衍生物是在A、L1 、B、L2 、C、L3 及D中之4個、5個、6個或7個部位，是與原本化合物相同之基，或從相同種類中選擇出之其他基(但，排除7個部位全部為相同基的情況。)，剩下的部位可為從與原本化合物相異種類中選擇出的基。針對化合物(1)、(2)、(5)、(9)及(11)之外的化合物亦與上述相同。
[表4-1]
Figure 02_image044
[表4-2]
Figure 02_image046
[表4-3]
Figure 02_image048
[表4-4]
Figure 02_image050
[表4-5]
Figure 02_image052
[表4-6]
Figure 02_image054
[表4-7]
Figure 02_image056
[表4-8]
Figure 02_image058
[表4-9]
Figure 02_image060
[表4-10]
Figure 02_image062
化合物(1)是下述結構式(1)表示的化合物。
[化學式5]
Figure 02_image064
化合物(1)如圖2所示，在構成相互作用區域之預定胺基酸殘基中，在與Asp121、Pro122、Gln124、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263及Leu264之間凡得瓦力發揮作用，進一步，與該等胺酸殘基之一部分發揮凡得瓦力以外之非共價鍵性相互作用，藉此，可穩定的結合到相互作用區域內。通式(I)中部位A所含有之 「酞嗪環 (縮合環之苯環部分)是成為與Pro122產生CH-π相互作用的部分，分別在部位B及部位C所含有之2個「胺甲醯基」(醯胺鍵)分別是成為與Cys154產生氫鍵(會成為給予子)之部分、部位D所含有之「作為環己基之取代基之(經離子化)的羧基」是成為在與Lys160之經離子化之胺基之間產生離子鍵的部分。
化合物(1)之衍生物之一實施形態可舉比起化合物(1)，可使與在Asp121、Pro122、Gln124、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263及Leu264間的凡得瓦力增強之已改變原本化合物(1)的衍生物(1-X)。
圖2(及其他圖)所描繪的點線是表示化合物(1)(及其他本發明化合物)之原子與在其周圍之胺基酸殘基之原子的接觸面，且表示結構式中之原子與點線之間隔越狹窄則越緊密結合，越寬則越鬆散結合。因此，為了使結構式中之原子與點線之間隔變得越狹窄，透過改變選自於由結構式中之部位A、B、C、D、L1 、L2 及L3 所構成群組之至少1個部位的結構，例如，變更成體積大的基、導入取代基，可能可增強化合物(1)(及本發明之化合物)與上述胺基酸殘基(及其他構成相互作用區域之預定胺基酸殘基)之間的凡得瓦力。
化合物(1)之衍生物之一實施形態，可舉已改變原本化合物(1)之衍生物(1-Y)，其具有一部位，該部位中化合物(1)所具有之與Pro122之CH-π相互作用、與Cys154之氫鍵及與Lys160之離子鍵當中有至少1個被增強，或者，該部位使得異於上述者(分子間相互作用之種類及強度，以及標的胺基酸殘基的至少1者中)且至少1個非共價鍵性相互作用發生在與至少1個胺基酸殘基之間，該胺基酸殘基係選自於由Asp121、Pro122、Gln124、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263及Leu264所構成之群組中。
自上述觀點改變的衍生物(1-Y)，可例如以下者： 透過改變通式(I)中之部位A(經羥基取代之酞嗪環)，而提升與Pro122之CH-π相互作用之穩定性的衍生物； 透過改變通式(I)中之部位B及/或C(皆為胺甲醯基) ，而提升與Cys154之氫鍵之穩定性的衍生物； 透過改變通式(I)中之部位D(經羧基取代之環己基)，而提升與Lys160之離子鍵之穩定性的衍生物； 其他，透過改變通式(I)中之部位A、L1 、B、L2 、C、L3 及D，使在與Asp121、Gln124、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263或Leu264(Pro122、Cys154及Lys160之外的胺基酸殘基)之間，進一步，在與該等之外之構成相互作用區域之預定胺基酸殘基之間，能夠產生新的非共價鍵性相互作用的衍生物。
化合物(1)之衍生物之一實施形態，可舉改變原本化合物(1)之衍生物(1-Z)，其具有一部位，該部位使得至少1個胺基酸殘基對溶劑側之暴露較前述化合物(1)減少，且該胺基酸殘基係選自於由Asp121、Pro122、Gln124、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263及Leu264所構成之群組中。
圖2(及其他圖)所描繪之表示構成相互作用區域之胺基酸殘基之圓之周圍的陰影表示因化合物(1)(及其他本發明化合物)之結合而減少對溶劑側之暴露，且意指該陰影越大則減少的程度亦越大(例如，參照圖2中之Leu264)。如此對溶劑側之暴露有減少的胺基酸殘基與本發明化合物之疏水性相互作用強，可說能競爭性的更為強力抑制IL-17A對IL-17RA之結合。
化合物(1)之衍生物亦可同時滿足有關前述(1-X)、(1-Y)及(1-Z)之條件的2個或3個全部。
化合物(2)是下述結構式(2)表示的化合物。
[化學式6]
Figure 02_image066
化合物(2)如圖3所示，在構成相互作用區域之預定胺基酸殘基中，在與Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266之間凡得瓦力發揮作用，進一步，與該等胺酸殘基之一部分發揮凡得瓦力以外之非共價鍵性相互作用，藉此，可穩定的結合到相互作用區域內。通式(I)中部位A所含有之環(縮合環之苯環部分)是成為與Asp123產生CH-π相互作用之部分、部位B所含有之胺甲醯基是成為與Cys154產生氫鍵(會成為給予子)的部分、部位D所含有(經2個甲氧基取代)之苯基是成為與Ser170產生CH-π相互作用的部分。
化合物(2)之衍生物之一實施形態可舉比起化合物(2)，可使與在Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266間的凡得瓦力增強之已改變原本化合物(2)的衍生物(2-X)。
化合物(2)之衍生物之一實施形態，可舉已改變原本化合物(2)之衍生物(2-Y)，其具有一部位，該部位中化合物(2)所具有之與Asp123之CH-π相互作用、與Cys154之氫鍵及與Ser170之CH-π相互作用當中有至少1個被增強，或者，該部位使得異於上述者之至少1個凡得瓦力以外的非共價鍵性相互作用發生在與至少1個胺基酸殘基之間，該胺基酸殘基係選自於由Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266所構成之群組中。
化合物(2)之衍生物之一實施形態，可舉已改變原本化合物(2)之衍生物(2-Z)，其具有一部位，該部位使得至少1個胺基酸殘基對溶劑側之暴露較前述化合物(2)減少，且該胺基酸殘基係選自於由Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266所構成之群組中。
化合物(5)是下述結構式(5)表示的化合物。
[化學式7]
Figure 02_image068
化合物(5)如圖5所示，在構成相互作用區域之預定胺基酸殘基中，在與Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266之間凡得瓦力發揮作用，進一步，與該等胺酸殘基之一部分發揮凡得瓦力以外之非共價鍵性相互作用，藉此，可穩定的結合到相互作用區域內。通式(I)中部位B所含有之酮基(作為取代基之側氧基)是成為與Cys154產生氫鍵(會成為接受子)的部分、部位D所含有之酮基(結合到作為苯基之取代基的吡咯啶環之碳原子(取代氫原子)之側氧基)是成為與Lys160產生氫鍵(會成為接受子)的部分。
化合物(5)之衍生物之一實施形態可舉比起化合物(5)，可使與在Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266間之凡得瓦力增強之已改變原本化合物(5)的衍生物(5-X)。
化合物(5)之衍生物之一實施形態可舉已改變原本化合物(5)之衍生物(5-Y)，其具有一部位，該部位中化合物(5)所具有之與Cys154之氫鍵及與Lys160之氫鍵當中有至少1個被增強，或者，該部位使得異於上述者之至少1個凡得瓦力以外的非共價鍵性相互作用發生在與至少1個胺基酸殘基之間，該胺基酸殘基係選自於由Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266所構成之群組中。
化合物(5)之衍生物之一實施形態可舉已改變原本化合物(5)之衍生物(5-Z)，其具有一部位，該部位使得至少1個胺基酸殘基對溶劑側之暴露較前述化合物(5)減少，且該胺基酸殘基係選自於由Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266所構成之群組中。
化合物(9)是下述結構式(9)表示的化合物。
[化學式8]
Figure 02_image070
化合物(9)如圖9所示，在構成相互作用區域之預定胺基酸殘基中，在與Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266之間凡得瓦力發揮作用，進一步，與該等胺酸殘基之一部分發揮凡得瓦力以外之非共價鍵性相互作用，藉此，可穩定的結合到相互作用區域內。通式(I)中部位A所含有之經取代之胺基是成為與Asp121產生氫鍵(會成為給予子)的部分、部位B所含有之環的酮基(作為取代基之側氧基)是成為與Cys154產生氫鍵(會成為接受子)的部分、部位D所含有之環(縮合環之苯環部分)是成為與Ser170產生CH-π相互作用的部分。
化合物(9)之衍生物之一實施形態可舉比起化合物(9)，可使與在Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266間之凡得瓦力增強之已改變原本化合物(9)的衍生物(9-X)。
化合物(9)之衍生物之一實施形態可舉已改變原本化合物(9)之衍生物(9-Y)，其具有一部位，該部位中化合物(9)所具有之與Asp121之CH-π相互作用、與Cys154之氫鍵及與Ser170之CH-π相互作用當中有至少1個被增強，或者，該部位使得異於上述者之至少1個凡得瓦力以外的非共價鍵性相互作用發生在與至少1個胺基酸殘基之間，該胺基酸殘基係選自於由Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266所構成之群組中。
化合物(9)之衍生物之一實施形態可舉已改變原本化合物(9)之衍生物(9-Z)，其具有一部位，該部位使得至少1個胺基酸殘基對溶劑側之暴露較前述化合物(9)減少，且該胺基酸殘基係選自於由Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266所構成之群組中。
化合物(11)是下述結構式(11)表示的化合物。
[化學式9]
Figure 02_image072
化合物(11)如圖11所示，在構成相互作用區域之預定胺基酸殘基中，在與Asp121、Pro122、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Cys165、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266之間凡得瓦力發揮作用，進一步，與該等胺酸殘基之一部分發揮凡得瓦力以外之非共價鍵性相互作用，藉此，可穩定的結合到相互作用區域內。通式(I)中部位A所含有之羥基是成為與Cys154產生氫鍵(會成為給予子)的部分、部位B所含有之胺甲醯基(氧原子)是成為與Cys154產生氫鍵(會成為接受子)的部分、部位C所含有之環是成為與Cys154產生CH-π相互作用的部分。
化合物(11)之衍生物之一實施形態可舉比起化合物(11)，可使與在Asp121、Pro122、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Cys165、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266間之凡得瓦力增強之已改變原本化合物(11)的衍生物(11-X)。
化合物(11)之衍生物之一實施形態可舉已改變原本化合物(11)之衍生物(11-Y) ，其具有一部位，該部位中化合物(11)所具有之與Cys154之CH-π相互作用及氫鍵當中至少1個被增強，或者，該部位使得異於上述者之至少1個凡得瓦力以外的非共價鍵性相互作用發生在與至少1個胺基酸殘基之間，且該胺基酸殘基係選自於由Asp121、Pro122、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Cys165、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266所構成之群組中。
化合物(11)之衍生物之一實施形態可舉已改變原本化合物(11)之衍生物(11-Z) 其具有一部位，該部位會使至少1個胺基酸殘基對溶劑側之暴露較前述化合物(11)減少，該胺基酸殘基係選自於由Asp121、Pro122、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Cys165、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266所構成之群組中。
針對化合物(1)、(2)、(5)、(9)、(11)之外之化合物的衍生物，亦可根據圖式、表所示內容來同樣的導出。亦即，在構成互作用區域之預定胺基酸殘基中，令在與原本化合物之間凡得瓦力發揮作用之胺基酸殘基之集合為「P」，且令在與原本化合物之間發揮凡得瓦力以外之非共價鍵性相互作用之胺基酸殘基之集合為「Q」的情況，各化合物之衍生物可舉已令原本之化合物以滿足選自於由下述[x]、[y]及[z]所構成群組中之至少1個條件來改變者。 [x]比起原本之化合物，與集合P之胺基酸殘基之間之總和凡得瓦力更為增強； [y]具有一部位，該部位中原本化合物所具有之與選自於由集合Q之胺基酸殘基所構成群組之至少1個之凡得瓦力以外之非共價鍵性相互作用被增強，或者，該部位使得異於上述者之至少1個凡得瓦力以外的非共價鍵性相互作用發生在與選自於由集合P所構成群組之至少1個胺基酸殘基之間； [z]具有一部位，該部位會使至少1個胺基酸殘基對溶劑側之暴露較原本之化合物減少，該胺基酸殘基係選自於由集合P所構成之群組中。
化合物(I)可做成製藥上容許之鹽、溶劑合物或前藥之形態。本說明書中有時將化合物(I)(通式(I)表示之化合物)以及其製藥上容許之鹽、溶劑合物及前藥總稱為「本發明化合物」。
製藥上容許之鹽意指在使用該化合物之鹽作為醫藥之有效成分時，在治療上、預防上或其他目的上並非有害。製藥上容許之鹽可舉例如下述者： 鹼性鹽可例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽；銨鹽；三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、二環己基胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普羅卡因鹽等脂肪族胺鹽；N,N-二苄基乙二胺等芳烷胺鹽；吡啶鹽、甲吡啶鹽、喹啉鹽、異喹啉鹽等雜環芳香族胺鹽；四甲基銨鹽、四乙基銨鹽、苄基三甲基銨鹽、苄基三乙基銨鹽、苄基三丁基銨鹽、甲基三辛基銨鹽、四丁基銨鹽等4級銨鹽；精胺酸鹽、離胺酸鹽等鹼性胺基酸鹽等； 酸性鹽可例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、過氯酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽等有機酸鹽；甲烷磺酸鹽、2-羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽；天冬胺酸鹽、穀胺酸鹽等酸性胺基酸等。
溶劑合物典型上是水合物，可為一溶劑合物(一水合物)、亦可為二溶劑合物(二水合物)或比該數字還大之溶劑合物(水合物)。
前藥為具有可化學性或代謝性分解之基的衍生物，且為藉由溶劑分解(solvolysis；例如，在磷酸緩衝液(pH7.4)-乙醇中之分解)，或在生理學的條件下(in vivo)，成為藥學上呈活性的化合物。
具有羧基之化合物的前藥可例示透過使作為基礎之酸性化合物與適當之醇反應所製造的酯衍生物；或透過使作為基礎之酸性化合物與適當之胺反應所製造之醯胺衍生物。作為前藥特別為佳之酯可舉甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、第三丁酯、嗎啉基乙酯、N,N-二乙基乙二醇醯胺酯(N,N-diethyl glycol amide ester)等。
具有羥基之化合物的前藥可例示使作為基礎之具有羥基之化合物與適當之醯基鹵化物或適當之酸酐反應所製造的醯氧基衍生物。作為前藥特別為佳之醯氧基可舉-O(＝O)-CH3 、-OC(＝O)-C2 H5 、-OC(＝O)-(tert-Bu)、-OC(＝O)-C15 H31 、-OC(＝O)-(m-COONa-Ph)、-OC(＝O)-CH2 CH2 COONa、-O(C＝O)-CH(NH2 )CH3 、-OC(＝O)-CH2 -N(CH3 )2 等。
具有胺基之化合物的前藥可例示透過使原本具有胺基之化合物與適當之酸鹵化物或適當之混合酸酐反應所製造的醯胺衍生物。作為前藥特別為佳之醯胺可舉-NHC(＝O)-(CH2 )20 CH3 、-NHC(＝O)-CH(NH2 )CH3 等。
本發明之IL-17活性抑制劑之用途並無特別限定，因應抑制IL-17對IL-17RA之結合，典型上是對表現在細胞表面之狀態的IL-17RA(細胞外結構域)之結合的目的，可在in vitro、ex vivo或in vivo之各式各樣的情況下使用。
本發明之一實施形態中，IL-17活性抑制劑可使用作為如後述之表現調節劑(將表現調節劑以組成物之型態調製時，作為其成分)使用。
本發明之一實施形態中，IL-17活性抑制劑可使用作為如後述之醫藥(將醫藥以組成物之形態調製時，作為其有效成分)。換言之，本發明之一實施形態中，IL-17活性抑制劑可用以製造如後述之醫藥(醫藥組成物)。
本發明之一實施形態中，IL-17活性抑制劑可使用在如後述之抑制IL-17A對IL-17RA之結合的方法中。
―表現調節劑― 本發明一面向所提供之「表現調節劑」是一種劑，含有如上述之本發明IL-17A活性抑制劑，其供用在表現IL-17RA之細胞中調節基因的表現量，該基因會因IL-17A對IL-17RA之結合而變化表現量。
「會因IL-17A對IL-17RA之結合而變化表現量之基因」並無特別限定，可舉例如圖45所示之由於訊息傳遞反應使表現量會增加或減少(表現被亢進或抑制)之基因。
在本發明典型的實施形態中，會因IL-17A對IL-17RA之結合而變化表現量之基因是會因IL-17A對IL-17RA之結合而表現亢進之基因。廣泛已知，IL-17A是炎症性細胞激素，且透過結合到IL-17RA，會誘導使炎症等發症的傳達物質(細胞激素、趨化因子、增殖因子等蛋白質)表現(例如，參照前揭專利文獻2)。
在本發明代表的實施形態中，會因IL-17A對IL-17RA之結合而表現亢進之基因是選自於由IL-6、COX-2、mPGES1、MMP-3、MMP-13及CXCL1所構成群組中之至少1個。該等基因與椎間盤退化症等症狀有很深的關連。在後述實施例中已證實，該等基因的表現會因IL-17A對IL-17RA之結合而亢進，及本發明化合物會抑制該結合並可降低上述基因之表現量。
已知，IL-6作為一細胞激素，會與TGFβ協力，誘導源自Th17細胞之IL-17A的表現(Ivanov, II et al., Cell 126, 1121-1133, 2006; Gaffen, S. L., Current opinion in immunology 23, 613-619, 2011)。又，亦有報告指出，IL-6在椎間盤中即便巨噬細胞不存在仍會被分泌(Rand et al., Spine 22, 2598-2601, 1997)、在椎間盤突出之細胞中表現程度會上昇(Andrade, P. et al., European spine journal 22, 714-720, 2013)。進一步，亦顯示出，IL-6會使椎間盤中細胞外基質的產生減少而使退化加速(Kang, J. D. et al., Spine 21, 271-277, 1996; Phillips, K. L. et al., Arthritis research & therapy 15, R213, 2013; Studer. R.K. et al., Spine 36, 593-599, 2011; Patel, K. P. et al., Spine 32, 2596-2603, 2007)，及亦有助於TNFα、PGE-2等炎症性介質的表現(前揭Phillips, K. L. et al., 2013; 前揭Patel, K. P. et al., 2007)、成為神經性疼痛的原因(Murata, Y. et al., Spine 36, 926-932, 2011; Murata. Y., et al., Spine 33, 155-162, 2008)。因此，IL-6對髓核細胞退化之進行及退化疾病所伴隨之症狀扮演重要的角色，而可期待透過抑制其表現來抑制椎間盤退化之進行、減輕退化疾病所伴隨之症狀等效果。
已知，COX-2(cyclooxygenase-2)是在椎間盤之細胞中成為前列腺素之生物合成之關鍵的酵素(Miyamoto et al., Spine 27, 2477-2483, 2002; van Dijk. B. et al., Journal of orthopaedic research 33, 1724-1731, 2015)、該生物合成會因機械性的壓力誘導，成為退化性滑落(degenerative cascade)的扳機(Seibert, K. et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 91, 12013-12017, 1994; Williams, C. S. et al., Oncogene 18, 7908-7916, 1999)等。又，亦有報告指出IL- 6與COX-2之產生有關係(前揭Studer. R.K. et al, 2011; 前揭van Dijk. B. et al., 2015)。因此，抑制COX-2之表現亦可期待抑制椎間盤退化之進行、減輕退化疾病所伴隨之症狀等效果。
mPGES1(microsomal prostaglandin E synthase-1)會選擇性的與COX-2功能連結(functional linkage)而產生PGE2(prostaglandin E2)。PGE2會讓神經過度敏感，加重腰痛(前揭Kang, J. D. et al., 1996)。
MMP-3(matrix metalloproteinases-3)及MMP-13(matrix metalloproteinases-13)亦已知是分別作為基質溶素-1(stromelysin-1)、膠原蛋白酶-3的蛋白質，若透過該等使膠原蛋白纖維、親水性蛋白聚糖等細胞外基質被分解，會促進椎間盤之退化程序(Antoniou, J. et al., The Journal of Clinical Investigation 98, 996-1003, 1996)。
CXCL1會引發嗜中性球之活化、遊走，是與炎症之形成有關連的趨化因子之一(Charo et al., N Engl J Med. 354, 610-621, 2006)，且是從巨噬細胞、肥大細胞、角質細胞產生(De Filippo et al., Blood. 121, 4930-4937, 2013; Lowes et al., Trends Immunol. 34.174-181, 2013)。透過該等細胞之CXCL1產生，透過IL-17A之刺激亦會產生(Iwakura et al., Immunity. 34, 149-162, 2011)。在乾癬之病態中，IL-17A會作用到角質細胞，促進CXCL1之產生，藉此引起嗜中性球浸潤到皮膚角質層，而與微小膿瘍之形成有關連，而可認為與表皮之過度增殖、角質化異常有關連(Girolomoni et al., Br J Dermatol., 167(4), 717-724, 2012; Lin et al., FASEB. 32, 2018)。又，有報告指出，由於TNFα等炎症性細胞激素刺激使MAPK因子之p38、JNK會活化，而有促進CXCL1表現之可能性(Shieh et al., Cell Physiol Biochem. 34, 1373-1384, 2014)。
本發明進一步的實施形態中，會因IL-17A對IL-17RA之結合而表現亢進之基因是因p38之磷酸化而表現亢進之基因。COX-2、IL-6、CXCL1等也包含在被推定屬於此種基因者。
有報告指出，COX-2之表現是透過在MAPK(mitogen-activated protein kinase)路徑(參照圖45)中，在p38路徑及JNK(c-Jun N-terminal kinase)路徑上，IL-17A分別被p38及JNK磷酸化而活化所致(Li. J. K. et al., Journal of translational medicine 14, 77, 2013)。如藉由[實施例3](圖43)所示，在本發明中，透過投予表現調節劑，可至少抑制p38之磷酸化，而可認為此現象對COX-2、IL-6、CXCL1等表現的抑制亦有影響。
本發明表現調節劑之用途並無特別限定，可在表現IL-17RA之細胞中，因應調節會因IL-17A對IL-17RA之結合而變化表現量之基因之表現量的目的，而在in vitro、ex vivo或in vivo之各式各樣的情況使用。
本發明之表現調節劑，在表現IL-17RA之細胞方面，宜以例如椎間盤髓核細胞、表皮細胞為對象。針對椎間盤髓核細胞，更佳為以在低氧條件下培養(例如，培養基之環境氣體的氧濃度在1%前後)之椎間盤髓核細胞，或存在椎間盤組織(髓核)內之椎間盤髓核細胞為對象。
椎間盤髓核細胞、表皮細胞、其他IL-17RA表現細胞可為人類細胞，亦可為人類以外之哺乳動物，例如，非人類靈長類(食蟹獼猴、恒河猴、黑猩猩等)、牛、豬、小鼠、大鼠等疾病模式動物之細胞。亦即，本發明表現調節劑可以人類之IL-17RA為對象，亦可以人類以外之哺乳動物(例如，實施例所使用之大鼠)之IL-17RA為對象。椎間盤髓核細胞、表皮細胞(角質細胞等)、其他IL-17RA表現細胞可為從人類或人類以外哺乳動物之椎間盤組織(髓核)、皮膚組織(表皮)等含有IL-17RA表現細胞之組織所採取的初代細胞或其繼代細胞，亦可為經株化(不死化)的細胞。
IL-17RA表現細胞在in vitro或ex vivo培養的情況，宜為盡可能的是在接近IL-17RA表現細胞存在之組織的微小環境，特別是發生炎症、退化等症狀之微小環境的條件下進行培養。例如，椎間盤髓核細胞宜在接近已退化之椎間盤組織(髓核)的低氧條件下培養。「低氧條件」一般是指培養基之環境氣體的氧濃度為0.5~10%，且宜為1~5%，例如約1%之條件。椎間盤髓核細胞視需要亦可在酸性、低葡萄糖(低血糖)、高滲透壓等條件下培養。「酸性條件」是指例如培養基在室溫(例如25℃)中之pH為6.5~7.4以下的範圍。「低葡萄糖」是指例如培養基中之葡萄糖濃度在%4.5g/L以下。
本發明一實施形態中，表現調節劑可如後述使用作為本發明醫藥(將醫藥以組成物之形態調製時，作為其有效成分)。換言之，在本發明一實施形態中，表現調節劑可用來製造本發明之醫藥(醫藥組成物)。
本發明一實施形態中，表現調節劑可用在如後述之會因IL-17A對IL-17RA之結合而變化表現量之基因的表現調節方法中。
―用以治療或預防之醫藥― 本發明一面向所提供之「用以治療或預防之醫藥」是含有如上述之本發明IL-17A活性抑制劑或本發明表現抑制劑作為有效成分的醫藥，且為用以治療或預防「IL-17A對IL-17RA之結合與症狀相關之疾病」者。
「治療」(亦可改稱為「處置」。)是指包含任意客觀性或主觀性之參數的疾病、障礙、或狀態之任意的衰減或改善，前述任意的衰減或改善包含使症狀輕減、緩解、或減少；或對對象而言，疾病、障礙、或狀態變得更為能夠忍容可能(例如，源自疼痛、癢的減輕)；使退化或惡化之速度減速；減輕退化或惡化終點之程度；改善對象之身體上或精神上的健康狀態；或延長生存期間等。「預防」是指抑止症狀的發生。「治療」及「預防」之效果可基於客觀性或主觀性的參數來評價，前述客觀性或主觀性的參數包含身體檢査及/或神經學的檢査(精神鑑定等)之結果。
「IL-17A對IL-17RA之結合與症狀相關之疾病」並無特別限定，一般可大致區別為炎症性、過敏性、免疫性等疾病，可舉例如尋常性乾癬、關節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症等之炎症性皮膚疾病；僵直性脊椎炎、類風濕性關節炎等炎症性關節疾病；克隆氏症等炎症性大腸疾病；貝賽特氏症等自體免疫疾病；臟器/組織移植排斥、敗血症等。本發明之醫藥製劑化成適合送達與各個疾病之症狀有關聯之臟器、組織或細胞即可。
在本發明代表的實施形態中，就IL-17A對IL-17RA之結合會關係到症狀之疾病而言，本發明醫藥係用來治療或預防在症狀上表現出椎間盤(髓核)之炎症及退化之疾病之醫藥，可舉例如，腰部或頸椎之椎間盤症、椎間盤突出、頸椎症性脊髄症、神經根症、脊椎分離症/滑脫症、腰部脊椎管狹窄症、腰椎退化滑脫症、腰椎退化側彎症等。在如此實施形態中，本發明醫藥可製劑化成適合送達位於椎間盤組織(髓核、移行區(transition zone)、纖維環)內之細胞，特別是髓核細胞。椎間盤組織可為具有任意程度退化、老化、障礙、損傷等之組織(包含實質上沒有退化等的健康組織。)，亦可為突出組織。
在本發明另一代表性實施形態中，就IL-17A對IL-17RA之結合會關係到症狀之疾病而言，本發明醫藥係用於治療或預防尋常性乾癬、關節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症等炎症性皮膚疾病的醫藥。在如此實施形態中，本發明醫藥可製劑化成適合送達位於皮膚組織(表皮、真皮)內之細胞，特別是表皮之基底層、棘狀層、顆粒層、角質層等細胞(角質細胞或角層細胞)。皮膚組織可為顯現出任意程度之紅斑、浸潤/肥厚、鱗屑、落屑等症狀的組織。又，在乾癬中，除了皮膚的症狀，還會顯現出所謂關節疼痛、變形之關節的症狀，然皮膚、關節任一方的症狀皆可作為治療或預防對象。
本發明之醫藥可使用本發明IL-17A活性抑制劑或本發明表現抑制劑與藥學上容許之載劑，並利用製劑技術領域中眾所皆知的方法來製造(調製作為醫藥組成物)。上述醫藥之劑型可舉例如摻合有緩衝劑及/或穩定劑等慣用助劑之非口服投予用製劑(例如，注射劑等液劑)、摻合有慣用醫藥用載劑之軟膏、乳霜、液劑或膏藥等局部用製劑。
投予本發明醫藥之「對象」為IL-17A對IL-17RA之結合與症狀相關之疾病有發症的對象(治療用)，或有發症之虞的對象(預防用)。又，「對象」可為人類，亦可為人類以外之哺乳動物，例如，非人類靈長類(食蟹獼猴、恒河猴、黑猩猩等)、牛、豬、小鼠、大鼠等疾病模式動物。
本發明之醫藥只要以用來達成所欲治療或預防效果之有效量來投予即可。如此有效量可邊考量劑形、投予對象、投予路徑等，並依據每1次的投予量、投予次數及投予間隔(一定期間內之投予次數)等，來適宜調整。
本發明之醫藥只要以用來達成所欲治療或預防之效果的有效量來投予即可。如此有效量可邊考量劑形、投予對象、投予路徑等，並依據每1次的投予量、投予次數及投予間隔(一定期間內之投予次數)等，來適宜調整。
―IL-17A活性抑制劑之篩選方法― 本發明一面向所提供之「IL-17A活性抑制劑之篩選方法」含有以下步驟： 使用下列立體分子模型： IL-17RA之細胞外結構域所含由Phe60、Gln87、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Cys165、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Leu171、Trp172、Asp173、Pro174、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266所包圍之空間的立體分子模型；與候補化合物之立體分子模型， 由上述立體分子模型，以非共價鍵性相互作用來評價候補化合物與IL-17RA之結合穩定性，該非共價鍵性相互作用包含： 前述胺基酸殘基中至少13個胺基酸殘基所具有之原子或原子團、與前述候補化合物所具有之原子或原子團之間所產生之凡得瓦力； 推定前述候補化合物是否藉由與IL-17A進行競爭結合至IL-17RA而具有抑制IL-17A對IL-17RA結合的作用。
IL-17A活性抑制劑之篩選方法進一步亦可含有將候補化合物結合穩定性與前述化合物(1)~(36)之結合穩定性進行對比的步驟。如此實施形態之IL-17A活性抑制劑之篩選方法可適合利用在，例如，為了製作化合物(1)~(36)之衍生物，特別是為了製作比起化合物(1)~(36)IL-17A活性抑制能力是被改善之衍生物。
本說明書中針對「IL-17A活性抑制劑」及其他發明之前述事項在「結合抑制方法」方面可準用。
―結合抑制方法― 本發明一面向中所提供之「結合抑制方法」是用以抑制IL-17A對IL-17RA之結合者，包含使如前述之本發明IL-17A活性抑制劑與IL-17RA接觸的步驟。
將IL-17A活性抑制劑與IL-17RA接觸之接觸可在in vitro、ex vivo、in vivo任一進行，換言之，可在人類及其他動物之活體內及活體外之任一進行。
本說明書中針對「IL-17A活性抑制劑」及其他發明之前述事項在「結合抑制方法」方面可準用。
―表現調節方法― 本發明一面向所提供之「表現調節方法」是用以調節會因IL-17A對IL-17RA之結合而變化表現量之基因的表現者，且含有使如前述之本發明IL-17A活性抑制劑與有表現IL-17RA之細胞接觸的步驟。
將IL-17A活性抑制劑與IL-17RA接觸之接觸可在in vitro、ex vivo、in vivo之任一進行，換言之，可在人類及其他動物之活體內及活體外之任一進行。
本說明書中針對「表現調節劑」及其他發明之前述事項在「表現調節方法」方面可準用。
―治療方法― 本發明一面向所提供之「治療方法」包含下述步驟：將如上述之本發明IL-17A活性抑制劑、表現調節劑或醫藥對「IL-17A對IL-17RA之結合與症狀相關之疾病」已發症的對象或有發症之虞的對象進行投予。
本說明書中針對「用以治療或預防之醫藥」及其他發明之前述事項在「治療方法」方面可準用。
[實施例] [參考例1]表現在人類椎間盤髓核組織之IL-17A的免疫染色 對患者進行了基於赫爾辛基宣言的知情同意(Informed consent)。獲得了來自東海大學醫學部之倫理委員會之倫理審査的承認。分別從小於16歲之腰椎椎間盤突出患者3名及特發性側彎症患者3名，將椎間盤組織切除出合計10個樣本。依照MRI之Pfirrmann分類評價經切除之椎間盤樣本之退化程度，從腰椎椎間盤突出患者切除之樣本有退化(等級3、4或5)，另一方面，從特發性側彎症患者切除之椎間盤樣本是正常(等級1或2)。
為了調查該等椎間盤樣本中IL-17A之表現量，以如下順序進行組織免疫染色。以含有4%三聚甲醛之PBS固定樣本，包埋到石蠟中。將切片以二甲苯進行脫石蠟，並以濃度經階段稀釋之乙醇進行再水和之後，利用以含有1%BSA之PBS稀釋的抗IL-17A抗體(＃bs-2140R、Bioss公司、人類IL-17A專一性的)，在4℃下培養一晩。接著，將樣本以山羊抗兔子IgG抗體(Sigma-Aldrich公司)之辣根過氧化物酶(HRP)之複合物(conjugate)進行染色，並使二胺聯苯胺(NACALAI TESQUE股份有限公司)反應來可見化。細胞核以蘇木精進行染色。檢體全部以顯微鏡(IX70、Olympus股份有限公司)觀察，對每個檢體計測高倍率視野中所含有之細胞總數及經染色之細胞數，求出後者對前者之比率。
結果顯示在圖37。在已退化之椎間盤組織(degeneration)，相較於正常的椎間盤組織(normal)，圖像中源自IL-17A之染色為顯著，而可確認到有表現IL-17A(為陽性)之髓核細胞的比率是顯著的高。
[參考例2]對大鼠髓核細胞刺激IL-17A所致對各種基因表現量之作用 依照Risbud et al(Journal of cellular biochemistry 98, 152-159, 2006; doi:10.1002/jcb.20765)之方法，從11週齡之Sprague Dawley大鼠分離髓核細胞。簡言之，在無菌條件下解剖深度麻醉之大鼠腰椎及尾骨的椎間盤，將凝膠狀之髓核從椎間盤纖維環(AF)分離後，切細並以移液管打散(pipetting)，以添加有20%FBS及抗生素之Dulbecco's modified eagle培養基(DMEM)，在20%O2 、5%CO2 、37℃下培養約1~2週，之後，以添加有10%FBS與抗生素之DMEM培養約1~2週。將依此獲得之髓核細胞以含有1%O2 、5%CO2 及94%N2 之低氧箱(MIC-101、Billups Rothenberg Inc.,美國)培養15分鐘~24小時。
將培養後之大鼠髓核細胞以20或50ng/mL之重組小鼠IL-17A(Pepro Tech Inc.,美國,＃210-17)處理24小時後，將IL-6、COX-2、mPGES1、MMP-3、MMP-13各自之mRNA表現量以如下順序利用實時RT-PCR來定量。使用RNAeasy迷你管柱(Qiagen公司、德國)從髓核細胞萃取出全部RNA。從管柱溶出之前，以 RNase free DNase I(Qiagen公司、德國)處理RNA。將已純化之DNA free的RNA使用High Capacity cDNAReverse Transcription Kit (Applied Biosystems公司、美國)變換成cDNA。將對模版cDNA及各基因專一的引子添加到Power SYBR Green master mix (Applied Biosystems公司)，並使用Step One Plus Real-time PCR System(Applied Biosystems公司)，定量各基因之mRNA表現量。表現量是以β肌動蛋白來標準化。利用熔解曲線之分析，驗證RT-PCR為專一的，以及未形成引子二聚體。
結果顯示在圖38[A]。根據實時PCR之評價，與無處置組(cont)比較，觀察到特別是IL-6及COX-2之非常明顯的增加，以及MMP-3、MMP-13及mPGES1之顯著的增加。
針對在IL-6及COX-2觀察到最顯著增加之以50ng/mL之IL-17A處理24小時後的大鼠髓核細胞，將IL-6及COX-2以及作為對照之β肌動蛋白之蛋白質表現量以如下順序利用西方墨點法來定量。將髓核細胞放在冰上，並以冰冷之PBS清洗。為了調製總細胞蛋白，以含有10mM Tris-HCl (pH7.6)、50mM NaCl、5mM EDTA、1% Nonidet P-40、完全蛋白酶抑制劑雞尾酒 (Roche公司、美國)、1mM NaF、及1mM Na3 VO4 之溶解緩衝液溶解細胞。利用SDS-PAGE區分蛋白質，轉印到Immobilon-P聚偏二氟乙烯膜(Millipore公司、美國)上。將該膜以阻斷緩衝液(溶解有5%BSA及0.1%NaN3 之PBS)進行阻斷後，以抗IL-6抗體(＃bs-0782R、Bios公司)、抗COX-2抗體(＃NB100-689SS、Novus公司)或抗β肌動蛋白抗體(＃A2228、Sigma-Aldrich公司)，在4℃下培養一晩。各抗體以Can Get Signal Immunoreaction Enhancer Solution(東洋紡股份有限公司、日本)稀釋。使用Immobilion Western Chemilunescent HRP Substrate (Millipore公司)將化學發光訊號可見化，並使用Ez-Capture MG Imaging系統(ATTO、日本)進行掃描。西方墨點法之資料是藉由使用有Macintosh之電腦軟體「CS Analyzer」(ATTO、日本)的薄膜濃度測定掃描來定量。此時，各基因條帶(band)之濃度是透過作為控制之β肌動蛋白條帶之濃度來標準化。
結果顯示在圖38[B]。透過對大鼠髓核細胞投予50ng/ml之重組小鼠IL-17A並處理24小時，可觀察到COX-2及IL-6在蛋白質方面之表現量亦是顯著增加。
進一步，針對以50ng/mL之重組小鼠IL-17A處理24小時後之大鼠髓核細胞，將COX-2之轉錄活性以如下順序透過啟動子分析法來測定。轉染24小時前，將大鼠髓核細胞移到96孔盤(8×103 細胞/孔)。將含有COX-2啟動子及螢光素酶構築體(construct)之質體，即phPES2-1432/＋59(源自東海大學之檜山明彦博士之好意讓受)、(Hiyama A., et al., Journal of orthopaedic research 33, 1756-1768, 2015; doi:10.1002/jor.22959)，或作為內部對照之僅含有海腎(Renilla reniformis)螢光素酶基因之backbone質體，即pGL4.74(Promega公司、美國)，轉染到該細胞中。轉染試劑是使用Lipofectamine 2000(Invitrogen公司、美國)。在低氧條件下培養24小時後，測定報導活性。透過Dual-Luciferase Reporter Assay系統(Promega公司)，將螢火蟲螢光素酶及海腎螢光素酶之活性使用冷光儀(TD-20/20、Turner Designs公司、美國)來測定。
結果顯示在圖38[C]。透過對大鼠髓核細胞投予50ng/ml之重組小鼠IL-17A並處理24小時，可觀察到COX-2之轉錄活性是顯著增加。
[參考例3]抗IL-17A中和抗體所致IL-17A活性抑制時的反應 預先混合50ng/ml之重組小鼠IL-17A與作為其中和抗體之0.5μg/ml之抗IL-17A抗體(＃DDX0336P-50、Novus公司、人類及小鼠IL-17A專一性的)，使其反應1小時調製成溶液並設置一投予該溶液之組，除了上述變更以外，透過與[參考例2]相同的手續，定量IL-6、COX-2、mPGES1、MMP-3及MMP-13之mRNA表現量，定量IL-6及COX-2之蛋白質表現量，及測定COX-2之轉錄活性。
結果分別顯示在圖39[A]、[B]及[C]。根據[A]，可觀察到在抗IL-17A中和抗體併用組這一邊，比起IL-17A單獨投予組(「IL-17A」為「＋」、「anti-IL-17A」為「-」)， IL-6、COX-2、mPGES1、MMP-3及MMP-13之mRNA表現量皆顯著減少。根據[B]，可觀察到在抗IL-17A中和抗體併用組這一邊，比起IL-17A單獨投予組， IL-6及COX-2之蛋白質表現量亦是相同的顯著減少。根據[C]，可觀察到在抗IL-17A中和抗體併用組這一邊，比起IL-17A單獨投予組， COX-2之轉錄活性亦是相同的顯著減少。從該等結果可確認到，藉由抗IL-17A中和抗體，IL-17A對上述各基因之表現量的亢進作用是被抑制的。
[參考例4]對大鼠髓核(NP)細胞刺激IL-6所致對各種基因表現量之作用 設因IL-17A而mRNA表現量有非常明顯增加之IL-6為分析對象，評價IL-6對大鼠NP細胞之影響。對大鼠NP細胞投予50ng/ml的IL-6，在1%氧條件下培養24小時後，依與[參考例2]相同的順序，利用實時RT-PCR定量COX-2、IL-17A、MMP-3及MP-13之mRNA表現量。進一步，依與[參考例2]相同的順序，亦進行COX-2之蛋白質表現量的定量、及COX-2轉錄活性之評價。
結果分別顯示在圖40[A]、[B]及[C]。根據[A]，可觀察到IL-6投予組，比起無處置組，在COX-2、MMP-3及MMP-13之mRNA表現量是顯著增加，然並未觀察到在IL-17A之mRNA表現量有顯著變化。根據[B]，可觀察到IL-6投予組，比起無處置組，COX-2蛋白質之表現量是顯著增加。根據[C]，可觀察到IL-6投予組，比起無處置組，COX-2轉錄活性亦是顯著提升。
[實施例1]在大鼠髓核(NP)細胞中本發明化合物之作為IL-17A活性抑制劑的評價 預先混合50ng/ml之重組小鼠IL-17A與50μg/ml之化合物(3)(STK630921)、化合物(2)(PB203263256)、化合物(5)(Z9215)或化合物(11)(P2000N-53454)任一者來調製成溶液並設置一投予該溶液之組，除了上述變更之外，則利用與[參考例2]相同的手續，換言之，除了變更成使用50μg/ml濃度之化合物(3)、(2)、(5)、(11)之任一取代0.5μg/ml濃度之抗IL-17A抗體之外，其餘是透過與[參考例3]之「抗IL-17A中和抗體併用組」相同的手續來進行：(A)IL-6、COX-2、mPGES1、MMP-3及MMP-13之mRNA表現量的定量；(B)IL-6及COX-2蛋白質之表現量的定量；及，(C)COX-2轉錄活性之測定。在(B)及(C)，僅使用本發明化合物中在以下所述(A)的結果中被認為對IL-6及COX-2效果最高的化合物(3)。
結果分別顯示在圖41[A]、[B]及[C]。根據[A]，可觀察到在併用了IL-17A與本發明化合物(3)、(2)、(5)或(11)之組這一邊，比起單獨投予IL-17A之組，IL-6、COX-2、mPGES1、MMP-3及MMP-13之mRNA表現量皆顯著減少，特別是可觀察到，在化合物(3)方面IL-6及COX-2之mRNA表現量顯著減少。根據[B]，可觀察到IL-17＋STK組這一邊，比起IL-17組，IL-6及COX-2蛋白質之表現量顯著減少。根據[C]，可觀察到IL-17＋STK組這一邊，比起IL-17組，COX-2轉錄活性亦相同是顯著減少。從該等結果可確認到，與抗IL-17A中和抗體相同的，本發明化合物具有一抑制作用，可抑制IL-17A對上述各基因表現量之亢進作用。
再者，使用化合物(9)(F3382)作為本發明化合物，並與上述相同的定量IL-6之mRNA表現量，確認到併用有IL-17A與化合物(9)之組這一邊，比起單獨投予IL-17A之組，表現量是顯著減少(＊p＜0.05、未圖示)，化合物(11)亦與其他本發明化合物相同的，具有一抑制作用，可抑制IL-17A對上述各基因表現量之亢進作用。
[實施例2]在人類髓核(NP)細胞中本發明化合物之作為IL-17A活性抑制劑的評價 除了將樣本從大鼠NP細胞變更成人類NP細胞(在[參考例1]中所獲得者)，以及在本發明化合物方面使用50μg/ml及100μg/ml之2種濃度的化合物1(STK)之外，其餘是與[實施例1]相同的順序，定量IL-6及COX-2之mRNA表現量。
結果顯示在圖42。人類NP細胞中之IL-6mRNA表現，在投予STK50μg/ml 24小時後顯示出減少傾向，且顯示出透過投予STK100μg/ml，相較於IL-17A單獨投予組，是顯著減少。COX-2mRNA表現在STK50μg/ml或100μg/ml投予24小時後並未觀察到明顯的抑制效果，然在50μg/ml投予36小時後可觀察到顯著減少。
[實施例3]對MAPK路徑之IL-17A及本發明化合物之作用的驗證 有報告指出，IL-17A可能與經由MAPK路徑而表現COX-2有關係。將MAPK因子(p38、JNK及ERK)對IL-17A與COX-2、IL-6表現之關係，與本發明化合物(1)對該等MAPK因子之影響，以如下手法來評價。
對大鼠NP細胞投予50ng/ml濃度之重組小鼠IL-17A，同時，分別投予10μM濃度之p38磷酸化抑制劑「SB203580」、JNK磷酸化抑制劑「SP600125」、或ERK磷酸化抑制劑「PD98059」，或者不投予該等抑制劑，在1%氧條件下培養24小時後，以與[參考例2]相同的順序，透過實時RT-PCR定量COX-2及IL-6之mRNA表現量。
結果顯示在圖43[A]及[B]。可觀察到，SB、SP、PD各投予組中COX-2之mRNA表現量的顯著抑制，以及SB、PD各投予組中IL-6之mRNA表現量的顯著抑制。從該等結果顯示出，IL-17A所致COX-2的表現中，可能與p38、JNK及ERK之活化有關係，又，IL-6之表現中，可能與p38及ERK之活化有關係。
接著，對大鼠NP細胞投予50ng/ml濃度之IL-17A，同時，投予50μg/ml之化合物(1)、或不投予，並在1%氧條件下培養15分鐘或30分鐘後，以與[參考例2]相同的順序，透過西方墨點法定量磷酸化p38、p38、磷酸化JNK、JNK、磷酸化ERK、及ERK之蛋白質的表現量。
結果顯示在圖43[C]、[D]、[E]及[F]。可觀察到，從投予化合物(1) 15分後，p38之磷酸化有減少(C，E)，且投予30分後，與IL-17A單獨投予組比較，有顯著減少(D，F)。因此顯示出，IL-17A會促進MAPK路徑之p38與ERK之磷酸化(活化)，化合物(1)之投予至少會影響使IL-17A所致p38之活化被抑制，結果便是可能與COX-2、IL-6之表現的抑制有關係。
[比較例1] 預先混合50ng/ml之重組小鼠IL-17A與50μg/ml之前揭非專利文獻3(Liu et al., Science Signaling 2017)之化合物，使其反應1小時而調製成溶液並設置一投予該溶液之組(synd組)，除了上述變更之外，則利用與[參考例2]相同的手續來定量COX-2之mRNA表現量。又，將該synd組之COX-2之mRNA表現量與[實施例1]中所得IL-17＋STK組之COX-2之mRNA表現量進行對比。
結果顯示在圖44[A]及[B]。在非專利文獻3之化合物上並未觀察到，抑制IL-17A之活性使大鼠NP細胞中COX-2之mRNA表現量減少的作用，顯示出在該作用方面，本發明化合物(1)這一邊為優異。
[實施例4]使用了小鼠乾癬皮膚模式，確認含有本發明化合物之醫藥的治療效果 將10週齡之雄BJ6J小鼠的背部剃除約1×1.5cm的毛，從day1至day4連日塗布咪喹莫特(IMQ、在小鼠引起類乾癬之皮膚炎的藥物)乳霜。從首次塗布IMQ乳霜到第5日(day5)後，是在塗布IMQ乳霜6~8小時後塗布含有1mg化合物(3)(資料庫登錄：STK630921)之DMSO溶液(STK組＝化合物(3)處理組)。從第6日(day6)到第9日(day9)，每天進行相同之IMQ乳霜塗布及化合物(3)之溶液塗布。對照組則設置下列各組：從第5日(day5)到第9日(day9)，同量塗布IMQ乳霜及DMSO(用以取代含1mg化合物(3)之DMSO溶液，即該溶液之溶劑)的組(Sham組)；從第5日(day5)到第9日(day9)，僅塗布IMQ乳霜的組(IMQ組)；及，無論是首次之IMQ乳霜塗布或第5日(day5)到第9日(day9)之處置皆未進行的組(正常組)。設各組之小鼠為各3隻。
在第10日(day10)，分別採取STK組、Sham組、IMQ組及正常組之小鼠皮膚，對每隻小鼠各製作1枚經蘇木精伊紅(HE)染色之標本，及進行了使用有抗CXCL1抗體之螢光免疫染色的標本。在HE染色標本方面，對每個標本，在同倍率視野下測定2處以上表皮層之厚度，並統計學的分析平均值(有顯著差異：p＜0.05、n＝3)。針對螢光免疫染色標本，使用圖像分析軟體「Image J」(NIH: National Institutes of Health)，對每個標本，在指定同面積的範圍內，測定螢光強度呈一定值以上(亦即，CXCL1之表現為陽性)之面積，並統計學的分析(有顯著差異：p＜0.05、n＝3)。
將關於表皮層之厚度及CXCL1之表現的結果分別顯示在圖47及圖48。STK組(化合物(3)處理組)中，可觀察到，呈現有乾癬代表性病態之異常肥厚表皮層的厚度的顯著減少(p＜0.001)，以及在乾癬中在表皮引發炎症之因子之一的CXCL1之表現的顯著減少(p＜0.05)，亦即，可觀察到對乾癬的治療效果。
[實施例5]使用有大鼠椎間盤退化模式，確認含有本發明化合物之醫藥的治療效果 在11週齡之雄SD大鼠(體重300~350g)的尾椎椎間盤，刺入23G針約5mm，使其旋轉360°並回轉留置30秒，產生椎間盤退化(day0)。從椎間盤退化14日後(day14)，將含有1mg化合物(3)(資料庫登錄名：STK630921)之10μL的DMSO溶液注射到已退化的椎間盤(STK組＝化合物(3)處理組)。在對照組方面，是設置僅同量注射用以取代含有1mg之化合物(3)之10μL DMSO溶液之該溶液溶劑之DMSO的組(Sham組)、椎間盤退化後未進行任何處置的組(退化組)，及未進行椎間盤退化、其後處置之組(正常組)。
在從椎間盤退化28日後(day28)，分別採取STK組、Sham組、退化組及正常組之大鼠尾椎，在以4%PFA固定後，進行脫鈣，製做標本切片。將各標本切片使用抗IL-6抗體進行免疫染色。對每個免疫染色後之標本，同倍率視野下，測定在椎間盤組織中任意設定3~4處之同面積位點(spot)內的IL-6陽性細胞數，算出並決定在相同位點內IL-6陽性細胞對總細胞數的表現率。
結果顯示在圖49。可觀察到，在STK組(化合物(3)處理組)中，IL-6陽性細胞表現率之顯著減少(p＜0.05)，亦即，可觀察到對椎間盤退化症的治療效果。
[圖1]圖1是在in silico分析中藉由軟體繪製的分子結構。[A]表示人類IL-17A與人類IL-17RA之複合體的分子結構。[B]表示人類IL-17RA之分子結構。在中央部之「溝」中可見到的小球集合是表示人類IL-17A活性抑制劑之候補化合物結合到人類IL-17RA時，該候補化合物之原子之預想位置的模擬原子集團。可推定從該等擬原子起在3.5Å以內之胺基酸殘基在與候補化合物之間，包含凡得瓦力之非共價鍵性相互作用會作用。[C]將人類IL-17RA之「溝」及其中之模擬原子集團部分放大表示之分子結構。以彩色顯示時，親水性之模擬原子為紅色、疏水性之模擬原子為白色。[D]表示候補化合物之一例之本發明化合物(1)結合到人類IL-17RA之「溝」之狀態的分子結構。以彩色顯示時，碳原子、氧原子、氮原子及氫原子分別為綠色、紅色、藍色及白色。 [圖2]圖2為一模式圖，表示本發明化合物(1)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。在分子周圍之曲線狀點線是表示本發明化合物與人類IL-17RA(相互作用區域之預定胺基酸殘基)之結合面。直線狀點線表示氫鍵、CH-π相互作用等分子間相互作用。包住本發明化合物原子的雲表示分子表面對溶劑側的暴露，該雲越大意指暴露越大。圓之輪廓為粗線的胺基酸殘基意指酸性或鹼性殘基。又，在圓周圍之盤狀影表示本發明化合物不存在時，該胺基酸殘基之溶劑露暴露度的大小，且意指因化合物之結合該溶劑暴露度會減少。(關於下述其他本發明化合物之圖中亦相同。) [圖3]圖3為一模式圖，表示本發明化合物(2)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖4]圖4為一模式圖，表示本發明化合物(4)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖5]圖5為一模式圖，表示本發明化合物(5)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖6]圖6為一模式圖，表示本發明化合物(6)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖7]圖7為一模式圖，表示本發明化合物(7)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖8]圖8為一模式圖，表示本發明化合物(8)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖9]圖9為一模式圖，表示本發明化合物(9)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖10]圖10為一模式圖，表示本發明化合物(10)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖11]圖11為一模式圖，表示本發明化合物(11)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖12]圖12為一模式圖，表示本發明化合物(12)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖13]圖13為一模式圖，表示本發明化合物(13)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖14]圖14為一模式圖，表示本發明化合物(14)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖15]圖15為一模式圖，表示本發明化合物(15)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖16]圖16為一模式圖，表示本發明化合物(16)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖17]圖17為一模式圖，表示本發明化合物(17)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖18]圖18 為一模式圖，表示本發明化合物(18)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖19]圖19為一模式圖，表示本發明化合物(19)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖20]圖20為一模式圖，表示本發明化合物(20)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖21]圖21為一模式圖，表示本發明化合物(21)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖22]圖22為一模式圖，表示本發明化合物(22)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖23]圖23為一模式圖，表示本發明化合物(23)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖24]圖24為一模式圖，表示本發明化合物(24)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖25]圖25為一模式圖，表示本發明化合物(25)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖26]圖26為一模式圖，表示本發明化合物(26)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖27]圖27為一模式圖，表示本發明化合物(27)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖28]圖28為一模式圖，表示本發明化合物(28)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖29]圖29為一模式圖，表示本發明化合物(29)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖30]圖30為一模式圖，表示本發明化合物(30)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖31]圖31為一模式圖，表示本發明化合物(31)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖32]圖32為一模式圖，表示本發明化合物(32)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖33]圖33為一模式圖，表示本發明化合物(33)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖34]圖34為一模式圖，表示本發明化合物(34)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖35]圖35為一模式圖，表示本發明化合物(35)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖36]圖36為一模式圖，表示本發明化合物(36)與人類IL-17RA之細胞外結構域所含有之胺基酸殘基之非共價鍵性相互作用的樣式。 [圖37]圖37顯示關於[參考例1]之結果。[A]及[B]分別為人類之退化椎間盤組織(degeneration)及正常椎間盤組織(normal)中IL-17A的組織免疫染色像。比例尺：10μm。[C]一圖表，顯示退化椎間盤組織(degeneration)及正常椎間盤組織(normal)中IL-17A為陽性之細胞之比率。n＝3。＊：p＜0.05。 [圖38]圖38顯示關於[參考例2]之結果。[A]一圖表，顯示針對在大鼠NP細胞投予20或50ng/ml濃度之重組小鼠IL-17A的組、及無處置組，在1%氧條件下培養24小時時，IL-6、COX-2、mPGES1(前列腺素E合成酵素1)、MMP-3、MMP-13之各基因的mRNA表現量。＊p＜0.05、n＝5。[B]電泳圖(左)及圖表(右)，顯示在大鼠NP細胞投予50ng/ml濃度之IL-17A，且在1%氧條件下培養24小時時，COX-2及IL-6，以及作為內部對照之β肌動蛋白之蛋白質表現量。＊p＜0.05、n＝3。[C]一圖表，顯示在大鼠NP細胞投予50ng/ml濃度之IL-17A，且在1%氧條件下培養24小時時，COX-2的轉錄活性 (利用啟動子分析法(promoter assay)之評價)。＊p＜0.05、n＝3。 [圖39]圖39顯示關於[參考例3]之結果。[A]圖表，其分別針對在大鼠NP細胞單獨投予50ng/ml濃度之重組小鼠IL-17A之組(IL-17A單獨投予組：「IL-17A」為「＋」、「anti-IL-17A」為「-」)、及投予50ng/ml濃度之IL-17A與0.5μg/ml濃度之抗IL-17A抗體之混合溶液的組(抗IL-17A中和抗體併用組：「IL-17A」及「anti-IL-17A」皆為「＋」)，顯示在1%氧條件下培養24小時後，IL-6、COX-2、mPGES1、MMP-3、MMP-13之各基因的mRNA表現量。＊p＜0.05、n＝3。[B]電泳圖，其分別針對IL-17A單獨投予組及IL-17A單獨投予組，顯示在1%氧條件下培養24小時後，COX-2、IL-6以及作為內部對照之β肌動蛋白之蛋白質表現量。＊p＜0.05、n＝3。[C]對應前述[B]之圖表。[D]圖表，其分別針對未對大鼠NP細胞投予IL-17A及抗IL-17A抗體之組(無投予組：「IL-17A」及「anti-IL-17A」皆為「-」)、IL-17A單獨投予組及IL-17A單獨投予組，顯示在1%氧條件下培養24小時後，COX-2之轉錄活性(利用啟動子分析法之評價)。＊p＜0.05、n＝3。 [圖40]圖40顯示關於[參考例4]之結果。[A]一圖表，顯示針對在大鼠NP細胞投予50ng/ml濃度之IL-6的組、及無處置組，在1%氧條件下且培養24小時時，COX-2、IL-17A、MMP-3、MMP-13之各基因的mRNA表現量。＊p＜0.05、n＝3。[B]電泳圖(左)及圖表(右)，顯示在大鼠NP細胞投予50ng/ml濃度之IL-6，且在1%氧條件下培養24小時時，COX-2及作為內部對照之β肌動蛋白之蛋白質表現量。＊p＜0.05、n＝3。[C]一圖表，顯示在大鼠NP細胞投予50ng/ml濃度之IL-6，且在1%氧條件下培養24小時時，COX-2之轉錄活性(利用啟動子分析法之評價)。＊p＜0.05、n＝3。 [圖41]圖41顯示關於[實施例1]之結果。[A]一圖表，顯示分別針對在大鼠NP細胞單獨投予50ng/ml濃度之重組小鼠IL-17A之組(IL-17組)、及投予50ng/ml濃度之重組小鼠IL-17A與50μg/ml濃度之化合物(3)、(2)、(5)或(11)之任一的組(分別為IL17＋STK組、IL17＋PB組、IL17＋Z9215組、IL17＋P2000組)，在1%氧條件下培養24小時時，IL-6、COX-2、mPGES1、MMP-3、MMP-13之各基因的mRNA表現量。＊p＜0.05、n＝3。[B]電泳圖(左)及圖表(右)，顯示分別針對IL-17組及IL-17＋STK組在1%氧條件下培養24小時時，COX-2及IL-6之蛋白質表現量。＊p＜0.05、n＝3。[C]一圖表，顯示分別針對在大鼠NP細胞皆未投予IL-17A及化合物(1)之組(無投予組：「IL-17A」及「STK」皆為「-」)、IL-17組及IL-17＋STK組，在1%氧條件下培養24小時時，COX-2的轉錄活性(利用啟動子分析法之評價)。＊p＜0.05、n＝3。 [圖42]圖42顯示關於[實施例2]之結果。[A]一圖表，顯示人類NP細胞中IL-6的mRNA表現量(透過β肌動蛋白來標準化)。＊p＜0.05、n＝3。[B]一圖表，顯示COX-2之mRNA表現量(利用β肌動蛋白來標準化)。＊p＜0.05、n＝3。 [圖43]圖43顯示關於[實施例3]之結果。[A] 一圖表，顯示針對在大鼠NP細胞投予50ng/ml濃度之重組小鼠IL-17A之組(「IL-17」＋/「抑制劑」-)、投予50ng/ml濃度之IL-17A及10μM濃度之p38磷酸化抑制劑SB203580、JNK磷酸化抑制劑SP600125或ERK磷酸化抑制劑PD98059之組(分別為「IL-17」＋/「抑制劑」SB、SP或PD)、以及無處置組(「IL-17」-/「抑制劑」-)，在1%氧條件下培養24小時時，COX-2的mRNA表現量。＊p＜0.05、n＝3。[B]一圖表，顯示針對與上述[A]相同之組之IL-6的mRNA表現量。＊p＜0.05、n＝3。[C]一電泳圖，顯示針對在大鼠NP細胞投予50ng/ml濃度之IL-17A的組(「IL-17」＋/「STK」-)、投予50ng/ml濃度之IL-17A及50μg/ml濃度之本發明之化合物(1)的組(「IL-17」＋/「STK」＋)、以及無處置組(「IL-17」-/「STK」-)，在1%氧條件下培養15分鐘時，磷酸化p38(pp38)、p38、磷酸化JNK(pJNK)、JNK、磷酸化ERK(pERK)、及ERK之蛋白質表現量。[D]一電泳圖，顯示針對與上述[C]相同之組在1%氧條件下培養30分鐘時，各蛋白質的表現量。[E]對應上述[C]之電泳圖的圖表。＊p＜0.05、n＝4。[F]對應上述[D]之電泳圖的圖表。＊p＜0.05、n＝4。 [圖44]圖44顯示關於[比較例1]之結果。[A]一圖表，顯示分別針對在大鼠NP細胞單獨投予50ng/ml濃度之重組小鼠IL-17A的組(IL-17組)、及投予50ng/ml濃度之IL-17A與50μg/ml濃度之非專利文獻3化合物的組 (cynd50μg/ml組)，在1%氧條件下培養24小時時，COX-2的mRNA表現量。n＝3。[B]將上述[A]cynd50μg/ml組之COX-2的mRNA表現量與[實施例1]中獲得之IL-17＋STK組之COX-2的mRNA表現量進行對比的圖表(將前者設為1時之後者的相對值)。＊p＜0.05、n＝3。 [圖45]圖45是描繪與介白素17家族(A、B、C、D、E、F)有關之反應路徑的模式圖。 [圖46-1]圖46顯示將源自BLAST (https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi)之人類(Human)及大鼠(Rat)之IL-17RA胺基酸序列的一部分進行對比之結果的圖。單底線表示相互作用區域之28個預定胺基酸殘基、雙底線表示在與本發明化合物之代表者(化合物(1)~(36)之任一)之間凡得瓦力以外之非共價鍵性相互作用(分子間相互作用)有作用的胺基酸殘基。表示在本圖序列左右之胺基酸殘基的編號與序列編號1及2之胺基酸殘基之編號相同。例如，包含在相互作用區域之預定胺基酸殘基之Cys154在本圖中是對應到表示第185號胺基酸殘基的C。 [圖46-2]圖46-2顯示將源自BLAST (https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi) 之人類(Human)及小鼠(Mouse)之IL-17RA胺基酸序列的一部分進行對比之結果的圖。單底線表示相互作用區域之28個預定胺基酸殘基、雙底線表示在與本發明化合物之代表者(化合物(1)~(36)之任一)之間凡得瓦力以外之非共價鍵性相互作用(分子間相互作用)有作用的胺基酸殘基。表示在本圖序列左右之胺基酸殘基的編號與序列編號1及2之胺基酸殘基之編號相同。例如，包含在相互作用區域之預定胺基酸殘基之Cys154在本圖中是對應到表示第185號胺基酸殘基的C。 [圖47]圖47顯示關於[實施例4]之結果。[A]小鼠皮膚之HE染色標本的光學顯微鏡照片。[B]一圖表，顯示根據該光學顯微鏡照片之表皮層之厚度。正常：正常組、IMQ：IMQ組(利用咪喹莫特乳霜(imiquimod cream)使乾癬狀皮膚炎發症的小鼠)、DMSO：Sham組(在患部塗布DMSO的小鼠)、STK：STK組(在患部塗布化合物(3)之DMSO溶液的小鼠)。 [圖48]圖48顯示關於[實施例4]之結果。[A]小鼠皮膚之使用有抗CXCL1抗體之螢光免疫染色標本的螢光顯微鏡照片。[B]顯示根據該螢光顯微鏡照片之CXCL1表現面積的圖表。正常：正常組、IMQ：IMQ組(利用咪喹莫特乳霜使乾癬狀皮膚炎發症的小鼠)、DMSO：Sham組(在患部塗布DMSO的小鼠)、STK：STK組(在患部塗布化合物(3)之DMSO溶液的小鼠)。 [圖49]圖49顯示關於[實施例5]之結果。[A]大鼠尾椎之使用有抗IL-6抗體之免疫染色標本的光學顯微鏡照片。[B]顯示根據該光學顯微鏡照片之IL-6陽性細胞表現率的圖表。正常：正常組、deg：退化組(進行椎間盤退化之大鼠)；STK：STK組(椎間盤退化後，注射化合物(3)之DMSO溶液的小鼠；sham：Sham組(椎間盤退化後，注射DMSO之小鼠)。
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Claims (32)

  1. 一種IL-17A活性抑制劑，含有一化合物、其製藥上容許之鹽、溶劑合物或前藥，該化合物具有抑制介白素-17A(IL-17A)結合至人類或人類以外動物之IL-17RA的作用，並且 可在人類介白素17受體A(IL-17RA)細胞外結構域所含由Phe60、Gln87、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Cys165、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Leu171、Trp172、Asp173、Pro174、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266包圍的空間中，透過非共價鍵性相互作用而與IL-17RA結合，前述非共價鍵性相互作用包含凡得瓦力，其作用在該等胺基酸殘基中之至少13個之間；或者， 可在人類以外動物之IL-17RA細胞外結構域所含由相當於上述28個胺基酸殘基之胺基酸殘基(但，令該等胺基酸殘基之相同性為80%以上)包圍的空間中，透過非共價鍵性相互作用而與IL-17RA結合，前述非共價鍵性相互作用包含凡得瓦力，其作用在與該等胺基酸殘基中之至少13個之間。
  2. 如請求項1之IL-17A活性抑制劑，其中前述非共價鍵性相互作用包含分子間相互作用，該分子間相互作用係選自於由離子鍵、氫鍵、CH-π相互作用、陽離子-π相互作用及疏水性相互作用所構成群組中之至少一種，且作用於前述化合物與選自於由Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Ser168、Ser170、Ser258、Asp262、Leu264及His266所構成群組中之至少1個胺基酸殘基之間。
  3. 如請求項2之IL-17A活性抑制劑，其中前述分子間相互作用至少包含：與Cys154間之氫鍵或CH-π相互作用。
  4. 如請求項2或3之IL-17A活性抑制劑，其中前述分子間相互作用可具有選自於由下列者所構成群組中之至少一者：與Asp121間之氫鍵；與Pro122間之CH-π相互作用及氫鍵；與Asp123間之CH-π相互作用及氫鍵；與Lys160間之離子鍵、氫鍵及CH-π相互作用；以及，與Ser170間之CH-π相互作用。
  5. 一種IL-17A活性抑制劑，含有以通式(I)表示之化合物(以下稱為「化合物(I)」)或其製藥上容許之鹽、溶劑合物或前藥： [化學式1]
    Figure 03_image074
    通式(I)中，A表示：(A1)可被取代之C3-10 環烷基；(A2)可被取代之C3-10 環烯基；(A3)可被取代之6~14員芳香族烴環基(芳基)；(A4)可被取代之5~14員芳香族雜環基；(A5)可被取代之3~14員非芳香族雜環基；或(A6)可被取代之C4-6 烷基； L1 表示：(L1 1)單鍵；(L1 2)C1-3 伸烷基，其可與衍生自胺甲醯基之2價基(醯胺鍵)連結，及/或可與醚鍵或硫醚鍵連結；(L1 3)衍生自胺甲醯基之2價基(醯胺鍵)，其可與衍生自胺基之2價基連結；(L1 4)磺醯基；或(L1 5)C1-3 伸烯基(碳-碳雙鍵可形成在與L2 鄰接之B或C的碳原子之間)； B表示：(B1)衍生自胺甲醯基之2價基(醯胺鍵)，其可被取代，及/或可與衍生自C1-3 烷基-羰基之2價基連結；(B2)可被取代之衍生自5~14員芳香族雜環之2價基；(B3)可被取代之衍生自3~14員非芳香族雜環之2價基；(B4)可被取代之C3-10 環烷基；(B5)可被取代之C3-10 環烯基；(B6)可被取代之6~14員芳香族烴環基(芳基)；(B7)酯鍵或硫酯鍵；或(B8)酮基或硫酮基； L2 表示：(L2 1)單鍵；(L2 2)C1-6 伸烷基；或(L2 3)C1-3 伸烯基(碳-碳雙鍵可形成在與L2 鄰接之B或C的碳原子之間)； C表示：(C1)N可經取代且衍生自胺甲醯基之2價基(醯胺鍵)；(C2)可被取代之衍生自5~14員芳香族雜環之2價基；(C3)可被取代之衍生自3~14員非芳香族雜環之2價基；(C4)可被取代之C3-10 環烷基；(C5)可被取代之C3-10 環烯基；(C6)可被取代之6~14員芳香族烴環基(芳基)；或，(C7)酯鍵或硫酯鍵； L3 表示：(L3 1)單鍵；(L3 2)C1-3 伸烷基，其可與衍生自胺甲醯基之2價基(醯胺鍵)及/或衍生自亞胺基之2價基連結、及/或可被取代；(L3 3)可與C1-3 伸烯基連結之醚鍵或硫醚鍵；或，(L3 4)可與衍生自胺基之2價基連結之衍生自胺甲醯基之2價基(醯胺鍵)； D表示：(D1)可被取代之C3-10 環烷基；(D2)可被取代之C3-10 環烯基；(D3)可被取代之6~14員芳香族烴環基(芳基)；(D4)可被取代之5~14員芳香族雜環基；(D5)可被取代之3~14員非芳香族雜環基；或，(D6)可被取代之C1-3 烷基。
  6. 如請求項5之IL-17A活性抑制劑，其進一步滿足如請求項1至4中任一項之要件。
  7. 如請求項5或6之IL-17A活性抑制劑，其中前述化合物(I)具有下列至少一者來作為在其與前述Cys154之間會產生氫鍵或CH-π相互作用的部位： 前述部位A，其為具有會成為氫原子之給予子或接受子之基的前述(A6)； 前述部位B，其為具有會成為氫原子之給予子或接受子之基的前述(B1)或(B3)； 前述部位C，其為具有會成為氫原子之給予子或接受子之基的前述(C1)、(C2)、(C3)、(C6)或(C7)； 部位L1 ，其為具有會成為氫原子之給予子或接受子之基(亦可具有此種基作為取代基)的前述(L1 2)或(L1 4)； 部位L2 ，其為具有會成為氫原子之給予子或接受子之基(亦可具有此種基來作為取代基)的前述(L2 2)；或 前述部位C，其為具有π電子之前述(C2)或(C6)。
  8. 如請求項5或6之IL-17A活性抑制劑，其中前述化合物(I)至少具有1個前述部位A或前述部位L1 來作為與前述Asp121之間產生氫鍵之部位，且前述部位A為前述(A3)、(A4)或(A6)，前述部位L1 為前述(L1 2)。
  9. 如請求項5或6之IL-17A活性抑制劑，其中前述化合物(I)至少具有1個前述部位A或前述部位B來作為與前述Pro122之間產生CH-π相互作用或氫鍵之部位，且前述部位A為前述(A4)或(A5)，前述部位B為前述(B3)或(B5)。
  10. 如請求項5或6之IL-17A活性抑制劑，其中前述化合物(I)至少具有1個前述部位A或前述部位C來作為與前述Asp123之間產生CH-π相互作用或氫鍵之部位，且前述部位A為前述(A5)，前述部位C為前述(C6)或(C8)。
  11. 如請求項5或6之IL-17A活性抑制劑，其中前述化合物(I)至少具有1個前述部位D來作為與前述Lys160之間產生離子鍵、氫鍵或陽離子-π相互作用之部位，且前述部位D為前述(D1)、(D3)或(D5)。
  12. 如請求項5或6之IL-17A活性抑制劑，其中前述化合物(I)至少具有1個前述部位D來作為與前述Ser170之間產生CH-π相互作用之部位，且前述部位D為前述(D3)或(D5)。
  13. 如請求項5至12中任一項之IL-17A活性抑制劑，其中前述化合物(I)為以下述結構式(1)~(36)表示之化合物(以下分別稱為「化合物(1)~(36)」)或其衍生物中之任一者： [表1-1]
    Figure 03_image076
    [表1-2]
    Figure 03_image078
    [表1-3]
    Figure 03_image080
    [表1-4]
    Figure 03_image082
    [表1-5]
    Figure 03_image084
    [表1-6]
    Figure 03_image086
    。
  14. 如請求項13之IL-17A活性抑制劑，其中前述化合物(I)為化合物(1)或化合物(1)之衍生物，且前述化合物(1)之衍生物已令原本之化合物(1)改變成會滿足選自於由下述[X]、[Y]及[Z]所構成群組中之至少1個條件： [X]比起前述化合物(1)，與Asp121、Pro122、Gln124、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263及Leu264間之總和凡得瓦力更為增強； [Y]具有一部位，該部位中前述化合物(1)所具有之與Pro122之CH-π相互作用、與Cys154之氫鍵及與Lys160之離子鍵當中有至少1個被增強，或者，該部位使得異於上述者之至少1個凡得瓦力以外的非共價鍵性相互作用發生在與至少1個胺基酸殘基之間，該胺基酸殘基係選自於由Asp121、Pro122、Gln124、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263及Leu264所構成之群組中； [Z]具有一部位，該部位使得至少1個胺基酸殘基對溶劑側之暴露較前述化合物(1)減少，且該胺基酸殘基係選自於由Asp121、Pro122、Gln124、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263及Leu264所構成之群組中。
  15. 如請求項13之IL-17A活性抑制劑，其中前述化合物(I)為化合物(2)或化合物(2)之衍生物，且前述化合物(2)之衍生物已令原本之化合物(2)改變成會滿足選自於由下述[X]、[Y]及[Z]所構成群組中之至少1個條件： [X]比起前述化合物(2)，與Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266間之總和凡得瓦力更為增強； [Y]具有一部位，該部位中前述化合物(2)所具有之與Asp123之CH-π相互作用、與Cys154之氫鍵及與Ser170之CH-π相互作用當中有至少1個被增強，或者，該部位使得異於上述者之至少1個凡得瓦力以外的非共價鍵性相互作用發生在與至少1個胺基酸殘基之間，該胺基酸殘基係選自於由Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266所構成之群組中； [Z]具有一部位，該部位使得至少1個胺基酸殘基對溶劑側之暴露較前述化合物(2)減少，且該胺基酸殘基係選自於由Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266所構成之群組中。
  16. 如請求項13之IL-17A活性抑制劑，其中前述化合物(I)為化合物(5)或化合物(5)之衍生物，前述化合物(5)之衍生物已令原本之化合物(5)改變成會滿足選自於由下述[X]、[Y]及[Z]所構成群組中之至少1個條件： [X]比起前述化合物(5)，與Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266間之總和凡得瓦力更為增強； [Y]具有一部位，該部位中前述化合物(5)所具有之與Cys154之氫鍵及與Lys160之氫鍵當中有至少1個被增強，或者，該部位使得異於上述者之至少1個凡得瓦力以外的非共價鍵性相互作用發生在與至少1個胺基酸殘基之間，該胺基酸殘基係選自於由Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266所構成之群組中； [Z]具有一部位，該部位使得至少1個胺基酸殘基對溶劑側之暴露較前述化合物(5)減少，且該胺基酸殘基係選自於由Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266所構成之群組中。
  17. 如請求項13之IL-17A活性抑制劑，其中前述化合物(I)為化合物(9)或化合物(9)之衍生物，前述化合物(9)之衍生物已令原本之化合物(9)改變成會滿足選自於由下述[X]、[Y]及[Z]所構成群組中之至少1個條件： [X]比起前述化合物(9)，與Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266間之總和凡得瓦力更為增強； [Y]具有一部位，該部位中前述化合物(9)所具有之與Asp121之CH-π相互作用、與Cys154之氫鍵及與Ser170之CH-π相互作用當中有至少1個被增強，或者，該部位使得異於上述者之至少1個凡得瓦力以外的非，該胺基酸殘基係共價鍵性相互作用發生在與至少1個胺基酸殘基之間，該胺基酸殘基係選自於由Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266所構成之群組中； [Z]具有一部位，該部位使得至少1個胺基酸殘基對溶劑側之暴露較前述化合物(9)減少，且該胺基酸殘基係選自於由Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266所構成之群組中。
  18. 如請求項13之IL-17A活性抑制劑，其中前述化合物(I)為化合物(11)或化合物(11)之衍生物，前述化合物(11)之衍生物已令原本之化合物(11)改變成會滿足選自於由下述[X]、[Y]及[Z]所構成群組中之至少1個條件： [X]比起前述化合物(11)，與Asp121、Pro122、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Cys165、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266間之總和凡得瓦力更為增強； [Y]具有一部位，該部位中前述化合物(11)所具有之與Cys154之CH-π相互作用及氫鍵當中有至少1個被增強，或者，該部位使得異於上述者之至少1個凡得瓦力以外的非共價鍵性相互作用發生在與至少1個胺基酸殘基之間，且該胺基酸殘基係選自於由Asp121、Pro122、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Cys165、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266所構成之群組中； [Z]具有一部位，該部位會使至少1個胺基酸殘基對溶劑側之暴露較前述化合物(11)減少，該胺基酸殘基係選自於由Asp121、Pro122、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Cys165、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266所構成之群組中。
  19. 一種表現調節劑，含有如請求項1至18中任一項之IL-17A活性抑制劑，其供用在表現IL-17RA之細胞中調節基因的表現量，該基因會因IL-17A對IL-17RA之結合而變化表現量。
  20. 如請求項19之表現調節劑，其用以抑制前述基因之表現，且前述基因會因IL-17A對IL-17RA之結合而表現亢進。
  21. 如請求項20之表現調節劑，其中前述基因選自於由IL-6、COX-2、mPGES1、MMP-3、MMP-13及CXCL1所構成群組中之至少1個。
  22. 如請求項20之表現調節劑，其用以抑制前述基因之表現，且前述基因會因p38之磷酸化而表現亢進。
  23. 如請求項19至22中任一項之表現調節劑，其中前述表現IL-17RA之細胞為椎間盤髓核細胞。
  24. 如請求項23之表現調節劑，其中前述椎間盤髓核細胞是在低氧條件下培養之椎間盤髓核細胞，或存在於椎間盤組織內之椎間盤髓核細胞。
  25. 如請求項19至24中任一項之表現調節劑，其中前述表現IL-17RA之細胞為角質細胞或其他表皮細胞。
  26. 一種用以治療或預防IL-17A對IL-17RA之結合與症狀相關之疾病的醫藥，含有如請求項1至18中任一項之IL-17A活性抑制劑或如請求項19至25中任一項之表現調節劑作為有效成分。
  27. 如請求項26之醫藥，其中前述IL-17A對IL-17RA之結合與症狀相關之疾病為腰部或頸部之椎間盤症、椎間盤突出、脊椎分離症/滑脫症、腰部脊椎管狹窄症、腰椎退化滑脫症或腰椎退化側彎症。
  28. 如請求項26之醫藥，其中前述IL-17A對IL-17RA之結合與症狀相關之疾病為尋常性乾癬、關節症性乾癬、膿疱性乾癬或乾癬性紅皮症。
  29. 一種IL-17A活性抑制劑之篩選方法，含有以下步驟： 使用下列立體分子模型： 人類IL-17RA細胞外結構域所含由Phe60、Gln87、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Cys165、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Leu171、Trp172、Asp173、Pro174、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266所包圍之空間的立體分子模型； 人類以外之動物的IL-17RA細胞外結構域所含由相當於上述28個胺基酸殘基之胺基酸殘基(但，令該等胺基酸殘基之相同性為80%以上)包圍之空間的立體分子模型；及 候補化合物之立體分子模型； 由上述立體分子模型，以非共價鍵性相互作用來評價候補化合物與IL-17RA之結合穩定性，該非共價鍵性相互作用包含：前述胺基酸殘基中至少13個胺基酸殘基所具有之原子或原子團、與前述候補化合物所具有之原子或原子團之間所產生之凡得瓦力； 推定前述候補化合物是否藉由與IL-17A進行競爭結合至IL-17RA而具有抑制IL-17A對IL-17RA結合的作用。
  30. 如請求項29之篩選方法，其進一步含有將前述候補化合物之結合穩定性與前述化合物(1)至(36)之結合穩定性進行對比的步驟。
  31. 一種抑制IL-17A對IL-17RA結合之方法，含有：在人類及其他動物之活體外，使如請求項1至16中任一項之IL-17A活性抑制劑與IL-17RA接觸的步驟。
  32. 一種基因的表現調節方法，該基因會因IL-17A對IL-17RA之結合而變化表現量，前述表現調節方法含有：在人類及其他動物之活體外，使如請求項17至22中任一項之表現調節劑與表現出IL-17RA之細胞接觸的步驟。
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