CN111757756B - Il-17a活性抑制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题在于提供一种具有较已往更为优异的IL‑17活性抑制能力的低分子化合物(IL‑17活性抑制剂)。本发明的IL‑17RA抑制剂含有化合物、或其制药上容许的盐、溶剂合物或前药，该化合物具有抑制介白素‑17A(IL‑17A)结合至人类等的IL‑17RA的作用，并且，例如，可在人类介白素17受体A(IL‑17RA)细胞外结构域所含有由Phe60、Gln87、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Cys165、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Leu171、Trp172、Asp173、Pro174、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266包围的空间中，通过非共价键性相互作用而结合到IL‑17RA，前述非共价键性相互作用包含范德华力，其作用在与所述氨基酸残基中的至少13个之间，且进一步宜含有作用在所述氨基酸残基中预定者之间的选自于由离子键、氢键、CH‑π相互作用及疏水性相互作用所构成群组的至少1种分子间相互作用。

Description

IL-17A活性抑制剂及其用途
【技术领域】
本发明有关于一种具有抑制介白素17A(IL-17A)与介白素17受体A(IL-17RA)结合的作用的低分子化合物、IL-17A活性抑制剂。又，本发明有关于一种用以治疗或预防椎间盘退化症等椎间盘组织中的症状或疾病、干癣等炎症性皮肤疾病的医药，其以如此IL-17A活性抑制剂作为有效成分。
【背景技术】
介白素17A(IL-17A)是通过T细胞亚群(subset)之一，即辅助T-17(Th17)细胞，所产生的细胞因子。产生的IL-17A会结合到各式各样细胞所具有的介白素17受体(IL-17R)上，引起JAK-STAT系细胞内信息传递，借此调节各种基因表达。IL-17的异常产生或JAK-STAT系细胞内信息传递的异常，与组织的炎症反应、自体免疫疾病、肿瘤的形成等有很深的关联。近年来亦有报告指出，在已退化、或突出的椎间盘的髓核细胞中，与IL-4、IL-6、IL-12、IFN-γ等一起，IL-17会增加(非专利文献1及2)。
IL-17A是同型二聚体(A链及B链)的蛋白。另一方面，IL-17R是通过2个亚基，即介白素17受体A(IL-17RA)及介白素17受体C(IL-17RC)所构成的蛋白质，而IL-17RA进一步由2个第III型纤网蛋白结构域(D1及D2)所构成。IL-17A与IL-17RA细胞外结构域的复合体的结晶结构已特定，在IL-17RA的前述2个结构域中，含有与IL-17A的主要的3个结合部位(袋状结构(pocket))，亦即，通过D1结构域的Ans89～Glu92及Asp121～Glu125、D2结构域的Ser257～Asp262、以及连结D1与D2结构域的螺旋连结子(helix linker)Thr163～Ser167所形成的部位。
在IL-17A活性抑制剂方面，主要是在进行像以IL-17A为目标来抑制对IL-17RA的结合的抗IL-17A抗体，或是反过来以IL-17RA为目标来抑制IL-17A的结合的抗IL-17RA抗体这样所谓的以中和抗体作为主成分的生物学制剂的研究开发。
例如，专利文献1(日本特表2016-508508号公报、Novartis AG)揭示一种抗体，其为含有具特定氨基酸序列的CDR，对人类、小鼠等的同型二聚体IL-17A及异二聚体IL-17AF会特异性结合，且对同型二聚体IL-17F不会特异性结合的抗体，通过结合到IL-17A，可抑制、或阻断IL-17A与其受体之间的结合，且可中和、或使IL-17A活性减少(抗IL-17A抗体)。专利文献1进一步亦在该文献中记载到，如此抗体可用于自体免疫性及炎症性障碍，例如，关节炎、类风湿性关节炎、干癣、慢性闭塞性肺疾病、全身性红斑狼疮(SLE)、狼疮肾炎、哮喘、多发性硬化症、囊肿纤维症等的处置。
专利文献2(日本特表2010-505416号公报、Amgen,Inc.)揭示一种抗体，以及一种含有该抗体的用于处置炎症(例如，关节炎)、哮喘、自体免疫疾病等的医药组成物，前述抗体是含有具特定氨基酸序列的CDR，且抑制人类等的IL-17A及/或IL-17F结合到人类等的IL-17RA的抗体(抗IL-17RA抗体)。专利文献2进一步揭示到一种抑制方法，是抑制与IL-17RA活化有关的细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶、或其他分子(例如，IL-6、IL-8、CXCL1、CXCL2、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、IL-1β、TNFα、RANK-L、LIF、PGE2、IL-12、MMP3、MMP9、GROα、NO、及C-末端肽)中的至少1个的产生，前述方法包含将前述IL-17RA投予到患者。专利文献3(日本特表2017-511316号公报、Kirin-Amgen,Inc.)揭示到一种使用特异性结合到IL-17RA且具有拮抗剂活性的抗体(宜为含有具特定氨基酸序列的CDR者)，治疗指甲或头皮的干癣的方法。
再者，就含有如专利文献1～3记载的抗体的干癣治疗药而言，以抗IL-17A抗体“Secukinumab”(商品名“Cosentyx”、Novartis Pharma)为有效成分的皮下注射剂，及以抗IL-17RA抗体“Brodalumab”(商品名“Lumicef”、协和发酵麒麟)为有效成分的皮下注射剂，分别已在日本国内有制造贩售。
另一方面，非专利文献3揭示到，设定IL-17RA细胞外结构域的“袋状结构”，亦即，通过D1结构域的Asn89、Thr90、Asn91、Glu92、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Glu125，D2结构域的Ser257、Ser258、Cys259、Leu260、Asn261、Asp262，及螺旋连结子的Thr163、Pro164、Cys165、Met166、Ser167构成的区域，为抑制与IL-17A结合的药剂的目标部位，且以下述式表示的矢车菊素(cyanidin)化合物(A18)通过与前述袋状结构中Asp121、Gln124、Ser168及Asp262的相互作用，可竞争性的抑制IL-17A对IL-17RA的结合。进一步亦揭示到：针对在与人类IL-17RA之间呈保守的Asp262有突变(例如，取代成Ala)的小鼠IL-17RA，化合物A18的抑制活性大幅滑落，因此暗示该氨基酸残基对于IL-17A对IL-17RA的结合是重要的；特别是，B环3’位的羟基(-OH)与Gln124之间的氢键、C环3位的羟基与Asp262之间的氢键、或相较其影响力尽管稍小的C环5位的羟基与Leu264之间的氢键，会大幅影响如上述的IL-17RA抑制活性；在将C环从6员环改变成5员环的化合物上，IL-17RA抑制活性变得几乎没有。
[化学式1]
又，非专利文献3(Liu et al)揭示到，通过利用化合物A18，在人类及小鼠细胞中，可抑制IL-17A诱导的基因的表达；可抑制小鼠中IL-17A依赖性的皮肤增生；可抑制小鼠中Th17细胞依赖性的炎症；可缓和小鼠中，类固醇耐受性严重的哮喘模式小鼠中的气道炎症等。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2016-508508号公报
专利文献2：日本特表2010-505416号公报
专利文献3：日本特表2017-511316号公报
非专利文献
非专利文献1：Aggarwal,S.et al.,The Journal of biological chemistry278,1910-1914(2003)
非专利文献2：Park,H.et al.,Nature immunology 6,1133-1141(2005)
非专利文献3：Liu et al.,Sci Signal.10(647),eaaf8823(2017)
【发明内容】
发明要解决的问题
含有以如专利文献1～3记载的抗体(中和抗体)作为有效成分的医药(生物学制剂)，有会引起严重副作用之虞、药价高的问题，因此若可利用能克服如此问题的低分子化合物作为IL-17活性抑制剂，则其价值会高。
另一方面，非专利文献3揭示到特定低分子化合物(矢车菊素)可使用作为IL-17A活性抑制剂，然其IL-17A活性抑制能力仍有改善的余地。
本发明的一侧面，是以提供一种具有较已往优异IL-17A活性抑制能力的低分子化合物(IL-17A活性抑制剂)为课题。
又，虽亦有暗示到IL-17A与椎间盘的退化的关系性，然在椎间盘的退化上，IL-17A具体是扮演什么角色详细还不明朗。在以往的研究中，椎间盘髓核细胞，与实际活体内的椎间盘组织的低氧环境显著相异，是在通常氧浓度的环境下培养的，而在重现了椎间盘组织的微环境的低氧环境下培养时，通过抑制椎间盘髓核细胞中IL-17A的活性会有什么影响，特别是，是否可抑制椎间盘退化的进行或疼痛的原因物质的产生，是不明了的。
因此，就本发明的另一侧面而言，也以下述事项作为课题：通过解明IL-17A参与椎间盘退化的详细机制，提供一种具IL-17A活性抑制能力的低分子化合物(IL-17A活性抑制剂)在关于治疗或预防椎间盘退化上的新颖用途。
用于解决问题的方案
本发明人等为了发现可解决上述课题的IL-17A活性抑制候补化合物，以如下3阶段进行in silico分析。第一，使用IL-17A与其受体(IL-17RA)的复合体结晶结构信息(PDBID:4HSA)，特定出IL-17A会相互作用的IL-17RA上的区域(本说明书中称为“相互作用区域”。)，以软件“DRFF”(Horio K,Muta H,Goto J,Hirayama N(2007)A simple method toimprove the odds in finding‘lead-like’compounds from chemicallibraries.Chem.Pharm.Bull.,55,980-984.)求出可结合到该区域且可抑制IL-17A的结合的化合物群的结构化学条件。通过本探讨而明了的相互作用区域是通过28个氨基酸残基所包围的空间，且是与非专利文献3提及的通过20个氨基酸残基所构成的袋状结构的一部分重复，然为更广的空间。第二，从约600万种市售化合物信息所构成的内部(in house)化合物资料库搜寻最满足先前探讨所得的结构化学条件的5,500化合物。第三，以对接软件“ASEDock”(Goto,J.；Kataoka,R.；Muta,H.；Hirayama,N.(2008)ASEDock-docking basedon alpha spheres and excluded volumes.J.Chem.Inf.Model,48,583-590.)精准求出相互作用区域与5,500化合物的相互作用，并根据化合物与IL-17RA的相互作用能(GBVI/WSA＿dG。Corbeil,C.R.；Williams,C.I.；Labute,P.(2012)Variability in dockingsuccess rates due to dataset preparation.J.Comput.-Aided Mol.Des.,26,775-786.)，挑选出用于生物评价的候补化合物。
另一方面，本发明人等首次发现，将自大鼠椎间盘采取的髓核细胞(NP细胞)以与在活体内的椎间盘的生育环境近似的1％低氧条件下培养，并于其添加IL-17A，借此，椎间盘中促进炎症、髓核退化的多个基因(因子)的表达量会增加。进一步，本发明人等，针对在如上述in silico分析中IL-17A活性抑制能力高(令负数值的GBVI/WSA＿dG为低)的多个化合物，为了试验实际上在人类或大鼠的髓核细胞中有无IL-17A活性抑制能力，对在如上述低氧条件下培养的髓核细胞，添加IL-17A的同时添加候补化合物。结果发现，通过添加本发明的候补化合物，前述特定基因的表达量会被抑制，例如，发现被称为疼痛诱导因子的COX-2的表达量，比起非专利文献3的化合物，表达量显著地被抑制，而证实了本发明的候补化合物比起非专利文献3的化合物在IL-17A活性抑制能力上是优异的。
本发明人等通过如此研究可明确推知，依前述特定出的构成相互作用区域的氨基酸残基与显示出以预定强度进行相互作用的in silico中的候补化合物，不仅是本发明实施例所使用的化合物，除此之外的化合物亦是同等的具有和IL-17A竞争性的与IL-17RA结合，借此抑制IL-17A活性的能力，进而完成本发明。
非专利文献3所揭示的化合物是以如下手续发现的。第一，根据在结晶结构中与IL-17RA相互作用的IL-17A(配位子)的部分结构，定出抑制剂可结合的IL-17RA上的部位(袋状结构)。第二，使用对接法(docking method)，从约9万化合物所构成的NCI化合物库，搜寻结合到该袋状结构最适切的分子。相对于此，本发明的对策(approach)是仅根据IL-17RA(受体)的立体结构，而首先特定出可能会妨碍与IL-17A的相互作用的IL-17RA上的区域。利用此方法可特定出的区域比利用非专利文献3特定出的区域还要显著地广。进一步，该区域亦含有与所谓受体·配位子结合无关，然通过低分子化合物的结合，配位子与受体的相互作用会被防碍的区域。亦即，在结构上与在非专利文献3特定出的结合到袋状结构类型的化合物完全相异的化合物，可作为抑制剂强烈结合到该区域。可说本发明化合物是对如此相互作用区域结合力强的化合物进行搜寻，结果发现出的。本发明化合物的分子尺寸比起非专利文献3的化合物还要大，因此推定被覆相互作用区域内更广的部分而进行更为稳定的相互作用，借此可具有更为优异的IL-17A活性抑制能力。例如，本发明的代表化合物会通过氢键、CH-π相互作用等而与IL-17RA的Cys154、Lys160、Ser170等氨基酸进行相互作用，尤其是如同Cys154(其与本发明的化合物间具高共通性)般在非专利文献3中未被视为目标的氨基酸残基。可认为本发明化合物以与如此氨基酸残基相互作用的方式来与IL-17RA结合，借此如上述对IL-17A的抑制活性是优异的。
亦即，通过本发明整体，可提供例如下述的发明。
[项1]
一种IL-17A活性抑制剂，含有化合物、或其制药上容许的盐、溶剂合物或前药，该化合物具有抑制介白素-17A(IL-17A)结合至人类或人类以外动物的IL-17RA的作用，并且，可在人类介白素17受体A(IL-17RA)细胞外结构域所含由Phe60、Gln87、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Cys165、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Leu171、Trp172、Asp173、Pro174、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266包围的空间中，通过非共价键性相互作用而与IL-17RA结合，前述非共价键性相互作用包含范德华力，其作用在与所述氨基酸残基中的至少13个之间；或者，可在人类以外动物的IL-17RA细胞外结构域所含由相当于上述28个氨基酸残基的氨基酸残基(但，令所述氨基酸残基的相同性为80％以上)包围的空间中，通过非共价键性相互作用而与IL-17RA结合，前述非共价键性相互作用包含范德华力，其作用在与所述氨基酸残基中的至少14个之间。
[项2]
如项1的IL-17A活性抑制剂，其中前述非共价键性相互作用包含分子间相互作用，该分子间相互作用选自于由离子键、氢键、CH-π相互作用、阳离子-π相互作用及疏水性相互作用所构成群组的至少1种，且作用于前述化合物与选自于由Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Ser168、Ser170、Ser258、Asp262、Leu264及His266所构成群组中的至少1个氨基酸残基之间。
[项3]
如项2的IL-17A活性抑制剂，其中前述分子间相互作用至少包含：与Cys154间的氢键或CH-π相互作用。
[项4]
如项2或3的IL-17A活性抑制剂，其中前述分子间相互作用可具有选自于由下列者所构成群组中的至少1者：与Asp121间的氢键；与Pro122间的CH-π相互作用及氢键；与Asp123间的CH-π相互作用及氢键；与Lys160间的离子键、氢键及CH-π相互作用；以及，与Ser170间的CH-π相互作用。
[项5]
一种IL-17A活性抑制剂，含有以通式(I)表示的化合物(以下称为“化合物(I)”)或其制药上容许的盐、溶剂合物或前药：
[化学式2]
A-L1-B-L2-C-L3-D (I)
通式(I)中，
A表示：(A1)可被取代的C3-10环烷基；(A2)可被取代的C3-10环烯基；(A3)可被取代的6～14员芳香族烃环基(芳基)；(A4)可被取代的5～14员芳香族杂环基；(A5)可被取代的3～14员非芳香族杂环基；或(A6)可被取代的C4-6烷基；
L1表示：(L11)单键；(L12)C1-3亚烷基，其可与衍生自氨甲酰基的2价基团(酰胺键)连结，及/或可与醚键或硫醚键连结；(L13)衍生自氨甲酰基的2价基团(酰胺键)，其亦可与衍生自氨基的2价基团连结；(L14)磺酰基、或(L15)C1-3亚烯基(碳-碳双键可形成在与L2邻接的B或C的碳原子之间)；
B表示：(B1)衍生自氨甲酰基的2价基团(酰胺键)，其可被取代的，及/或可与衍生自C1-3烷基-羰基的2价基团连结；(B2)可被取代的衍生自5～14员芳香族杂环的2价基团；(B3)可被取代的衍生自3～14员非芳香族杂环的2价基团；(B4)可被取代的C3-10环烷基；(B5)可被取代的C3-10环烯基；(B6)可被取代的6～14员芳香族烃环基(芳基)；(B7)酯键或硫酯键；或(B8)酮基或硫酮基；
L2表示：(L21)单键；(L22)C1-6亚烷基；或(L23)C1-3亚烯基(碳-碳双键亦可形成在邻接L2的B或C的碳原子之间)；
C表示：(C1)N可经取代且衍生自氨甲酰基的2价基团(酰胺键)；(C2)可被取代的衍生自5～14员芳香族杂环的2价基团；(C3)可被取代的衍生自3～14员非芳香族杂环的2价基团；(C4)可被取代的C3-10环烷基；(C5)可被取代的C3-10环烯基；(C6)可被取代的6～14员芳香族烃环基(芳基)；或，(C7)酯键或硫酯键；
L3表示：(L31)单键；(L32)C1-3亚烷基，其可与衍生自氨甲酰基的2价基团(酰胺键)及/或衍生自亚氨基的2价基团连结、及/或可被取代；(L33)可与C1-3亚烯基连结的醚键或硫醚键；或，(L34)亦可与衍生自氨基的2价基团连结的衍生自氨甲酰基的2价基团(酰胺键)；
D表示：(D1)可被取代的C3-10环烷基；(D2)可被取代的C3-10环烯基；(D3)可被取代的6～14员芳香族烃环基(芳基)；(D4)可被取代的5～14员芳香族杂环基；(D5)可被取代的3～14员非芳香族杂环基；或，(D6)可被取代的C1-3烷基。
[项6]
如项5的IL-17A活性抑制剂，其进一步满足如项1至4中任一项的特征。
[项7]
如项5或6的IL-17A活性抑制剂，其中前述化合物(I)具有下列至少1者来作为在其与前述Cys154之间会产生氢键或CH-π相互作用的部位：
前述部位A，其为具有会成为氢原子的供体或受体的基团的前述(A6)；
前述部位B，其为具有会成为氢原子的供体或受体的基团的前述(B1)或(B3)；
前述部位C，其为具有会成为氢原子的供体或受体的基团的前述(C1)、(C2)、(C3)、(C6)或(C7)；
部位L1，其为具有会成为氢原子的供体或受体的基团(亦可具有此种基团作为取代基)的前述(L12)或(L14)；
部位L2，其为具有会成为氢原子的供体或受体的基团(亦可具有此种基团作为取代基)的前述(L22)；或
前述部位C，其为具有π电子的前述(C2)或(C6)。
[项8]
如项5或6的IL-17A活性抑制剂，其中前述化合物(I)至少具有1个前述部位A或前述部位L1来作为与前述Asp121之间产生氢键的部位，且前述部位A为前述(A3)、(A4)或(A6)，前述部位L1为前述(L12)。
[項9]
如项5或6的IL-17A活性抑制剂，其中前述化合物(I)至少具有1个前述部位A或前述部位B来作为与前述Pro122之间产生CH-π相互作用或氢键的部位，且前述部位A为前述(A4)或(A5)，前述部位B为前述(B3)或(B5)。
[项10]
如项5或6的IL-17A活性抑制剂，其中前述化合物(I)至少具有1个前述部位A或前述部位C来作为与前述Asp123之间产生CH-π相互作用或氢键的部位，且前述部位A为前述(A5)的前述部位A，前述部位C为前述(C6)或(C8)。
[项11]
如项5或6的IL-17A活性抑制剂，其中前述化合物(I)至少具有1个前述部位D来作为在与前述Lys160之间产生离子键、氢键或阳离子-π相互作用的部位，且前述部位D为前述(D1)、(D3)或(D5)。
[项12]
如项5或6的IL-17A活性抑制剂，其中前述化合物(I)至少具有1个前述部位D来作为在与前述Ser170之间产生CH-π相互作用的部位，且前述部位D为前述(D3)或(D5)。
[项13]
如项5至12中任一项的IL-17A活性抑制剂，其中前述化合物(I)为以下述结构式(1)～(36)表示的化合物(以下分别称为“化合物(1)～(36)”。)或其衍生物中的任一者：
[表1-1]
[表1-2]
[表1-3]
[表1-4]
[表1-5]
[表1-6]
[项14]
如项13的IL-17A活性抑制剂，其中前述化合物(I)为化合物(1)或化合物(1)的衍生物，且前述化合物(1)的衍生物已令原本的化合物(1)改变成会满足选自于由下述[X]、[Y]及[Z]所构成群组中的至少1个条件：
[X]比起前述化合物(1)，与Asp121、Pro122、Gln124、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263及Leu264间的总和范德华力更为增强；
[Y]具有一部位，该部位中前述化合物(1)所具有的与Pro122的CH-π相互作用、与Cys154的氢键及与Lys160的离子键当中有至少1个被增强，或者，该部位使得异于上述者的至少1个范德华力以外的非共价键性相互作用发生在与至少1个氨基酸残基之间，该氨基酸残基选自于由Asp121、Pro122、Gln124、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263及Leu264所构成的群组中；
[Z]具有一部位，该部位使得至少1个氨基酸残基对溶剂侧的暴露较前述化合物(1)减少，且该氨基酸残基选自于由Asp121、Pro122、Gln124、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263及Leu264所构成的群组中。
[项15]
如项13的IL-17A活性抑制剂，其中前述化合物(I)为化合物(2)或化合物(2)的衍生物，且前述化合物(2)的衍生物已令原本的化合物(2)改变成会满足选自于由下述[X]、[Y]及[Z]所构成群组中的至少1个条件：
[X]比起前述化合物(2)，与Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266间的总和范德华力更为增强；
[Y]具有一部位，该部位中前述化合物(2)所具有的与Asp123的CH-π相互作用、与Cys154的氢键及与Ser170的CH-π相互作用当中有至少1个被增强，或者，该部位使得异于上述者的至少1个范德华力以外的非共价键性相互作用发生在与至少1个氨基酸残基之间，该氨基酸残基选自于由Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266所构成的群组中；
[Z]具有一部位，该部位使得至少1个氨基酸残基对溶剂侧的暴露较前述化合物(2)减少，且该氨基酸残基选自于由Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266所构成的群组中。
[项16]
如项13的IL-17A活性抑制剂，其中前述化合物(I)为化合物(5)或化合物(5)的衍生物，前述化合物(5)的衍生物已令原本的化合物(5)改变成会满足选自于由下述[X]、[Y]及[Z]所构成群组中的至少1个条件：
[X]比起前述化合物(5)，与Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266间的总和范德华力更为增强；
[Y]具有一部位，该部位中前述化合物(5)所具有的与Cys154的氢键及与Lys160的氢键当中有至少1个被增强，或者，该部位使得异于上述者的至少1个范德华力以外的非共价键性相互作用发生在与至少1个氨基酸残基之间，该氨基酸残基选自于由Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266所构成的群组中；
[Z]具有一部位，该部位使得至少1个氨基酸残基对溶剂侧的暴露较前述化合物(5)减少，且该氨基酸残基选自于由Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266所构成的群组中。
[项17]
如项13的IL-17A活性抑制剂，其中前述化合物(I)为化合物(9)或化合物(9)的衍生物，前述化合物(9)的衍生物已令原本的化合物(9)改变成会满足选自于由下述[X]、[Y]及[Z]所构成群组中的至少1个条件：
[X]比起前述化合物(9)，与Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266间的总和范德华力更为增强；
[Y]具有一部位，该部位中前述化合物(9)所具有的与Asp121的CH-π相互作用、与Cys154的氢键及与Ser170的CH-π相互作用当中有至少1个被增强，或者，该部位使得异于上述者的至少1个范德华力以外的非共价键性相互作用发生在与至少1个氨基酸残基之间，该氨基酸残基选自于由Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266所构成的群组中；
[Z]具有一部位，该部位使得至少1个氨基酸残基对溶剂侧的暴露较前述化合物(9)减少，且该氨基酸残基选自于由Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266所构成的群组中。
[项18]
如项13的IL-17A活性抑制剂，其中前述化合物(I)为化合物(11)或化合物(11)的衍生物，前述化合物(11)的衍生物已令原本的化合物(11)改变成会满足选自于由下述[X]、[Y]及[Z]所构成群组中的至少1个条件：
[X]比起前述化合物(11)，与Asp121、Pro122、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Cys165、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266间的总和范德华力更为增强；
[Y]具有一部位，该部位中前述化合物(11)所具有的与Cys154的CH-π相互作用及氢键当中有至少1个被增强，或者，该部位使得异于上述者的至少1个范德华力以外的非共价键性相互作用发生在与至少1个氨基酸残基之间，且该氨基酸残基选自于由Asp121、Pro122、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Cys165、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266所构成的群组中；
[Z]具有一部位，该部位会使至少1个氨基酸残基对溶剂侧的暴露较前述化合物(11)减少，该氨基酸残基选自于由Asp121、Pro122、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Cys165、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266所构成的群组中。
[项19]
一种表达调节剂，含有如项1至18中任一项的IL-17A活性抑制剂，其供用在表达IL-17RA的细胞中调节基因的表达量，该基因会因IL-17A对IL-17RA的结合而变化表达量。
[项20]
如项19的表达调节剂，其用以抑制前述基因的表达，且前述基因会因IL-17A对IL-17RA的结合而表达亢进。
[项21]
如项20的表达调节剂，其中前述基因选自于由IL-6、COX-2、mPGES1、MMP-3、MMP-13及CXCL1所构成群组中的至少1个。
[项22]
如项20的表达调节剂，其用以抑制前述基因的表达，且前述基因会因p38的磷酸化而表达亢进的基因。
[项23]
如项19至22中任一项的表达调节剂，其中前述表达IL-17RA的细胞为椎间盘髓核细胞。
[项24]
如项23的表达调节剂，其中前述椎间盘髓核细胞是在低氧条件下培养的椎间盘髓核细胞，或存在于椎间盘组织内的椎间盘髓核细胞。
[项25]
如项19至24中任一项的表达调节剂，其中前述表达IL-17RA的细胞为角质细胞或其他表皮细胞。
[项26]
一种用以治疗或预防IL-17A对IL-17RA的结合与症状相关的疾病的医药，含有如项1至18中任一项的IL-17A活性抑制剂或如项19至25中任一项的表达调节剂作为有效成分。
[项27]
如项26的医药，其中前述IL-17A对IL-17RA的结合与症状相关的疾病为腰部或颈部的椎间盘症、椎间盘突出、脊椎分离症/滑脱症、腰部脊椎管狭窄症、腰椎退化滑脱症、或腰椎退化侧弯症。
[项28]
如项26的医药，其中前述IL-17A对IL-17RA的结合与症状相关的疾病为寻常性干癣、关节症性干癣、脓疱性干癣、或干癣性红皮症。
[项29]
一种IL-17A活性抑制剂的筛选方法，含有以下步骤：
使用下列立体分子模型：
人类IL-17RA细胞外结构域所含由Phe60、Gln87、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Cys165、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Leu171、Trp172、Asp173、Pro174、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266包围的空间的立体分子模型；
人类以外的动物的IL-17RA细胞外结构域所含由相当于上述28个氨基酸残基的氨基酸残基(但，令所述氨基酸残基的相同性为80％以上。)包围的空间的立体分子模型；及
候补化合物的立体分子模型；
由上述立体分子模型，以非共价键性相互作用来评价候补化合物与IL-17RA的结合稳定性，该非共价键性相互作用包含：
前述氨基酸残基中至少13个氨基酸残基所具有的原子或原子团、与前述候补化合物所具有的原子或原子团之间所产生的范德华力；
推定前述候补化合物是否通过与IL-17A进行竞争结合至IL-17RA而具有抑制IL-17A对IL-17RA结合的作用。
[项30]
如项29的筛选方法，其进一步含有将前述候补化合物的结合稳定性与前述化合物(1)至(36)的结合稳定性进行对比的步骤。
[项31]
一种抑制IL-17A对IL-17RA结合的方法，含有在人类及其他动物的活体外，使如项1至16中任一项的IL-17A活性抑制剂与IL-17RA接触的步骤。
[项32]
一种基因的表达调节方法，该基因会因IL-17A对IL-17RA的结合而变化表达量，前述现调节方法含有：在人类及其他动物的活体外，使如项17至22中任一项的表达调节剂与表达出IL-17RA的细胞接触的步骤。
本发明的另一侧面，提供一种含有投予有效量的本发明化合物的预定疾病的治疗方法及预防方法；作为有效成分投予的使用作为IL-17活性抑制剂的本发明化合物；本发明化合物作为IL-17活性抑制剂的用途；本发明化合物在制造医药上的用途，该医药用以治疗或预防预定疾病；其他从本发明化合物的用途所导出的发明。
发明效果
通过本发明提供的低分子化合物，比起以往的低分子化合物，IL-17A活性抑制能力是优异的，而可期待利用作为用以治疗或预防椎间盘退化症、干癣等，或缓和疼痛等的医药的有效成分。
【附图说明】
[图1]图1是在in silico分析中通过软件绘制的分子结构。[A]表示人类IL-17A与人类IL-17RA的复合体的分子结构。[B]表示人类IL-17RA的分子结构。在中央部的“沟”中可见到的小球集合是表示人类IL-17A活性抑制剂的候补化合物结合到人类IL-17RA时，该候补化合物的原子的预想位置的模拟原子集团。可推定从这些拟原子起在以内的氨基酸残基在与候补化合物之间，包含范德华力的非共价键性相互作用会作用。[C]将人类IL-17RA的“沟”及其中的模拟原子集团部分放大表示的分子结构。以彩色显示时，亲水性的模拟原子为红色、疏水性的模拟原子为白色。[D]表示候补化合物的一例的本发明化合物(1)结合到人类IL-17RA的“沟”的状态的分子结构。以彩色显示时，碳原子、氧原子、氮原子及氢原子分别为绿色、红色、蓝色及白色。
[图2]图2为模式图，表示本发明化合物(1)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。在分子周围的曲线状点线是表示本发明化合物与人类IL-17RA(相互作用区域的预定氨基酸残基)的结合面。直线状点线表示氢键、CH-π相互作用等分子间相互作用。包住本发明化合物原子的云表示分子表面对溶剂侧的暴露，该云越大意指暴露越大。圆的轮廓为粗线的氨基酸残基意指酸性或碱性残基。又，在圆周围的盘状影表示本发明化合物不存在时，该氨基酸残基的溶剂露暴露度的大小，且意指因化合物的结合该溶剂暴露度会减少。(关于下述其他本发明化合物的图中亦相同。)
[图3]图3为模式图，表示本发明化合物(2)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图4]图4为模式图，表示本发明化合物(4)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图5]图5为模式图，表示本发明化合物(5)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图6]图6为模式图，表示本发明化合物(6)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图7]图7为模式图，表示本发明化合物(7)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图8]图8为模式图，表示本发明化合物(8)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图9]图9为模式图，表示本发明化合物(9)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图10]图10为模式图，表示本发明化合物(10)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图11]图11为模式图，表示本发明化合物(11)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图12]图12为模式图，表示本发明化合物(12)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图13]图13为模式图，表示本发明化合物(13)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图14]图14为模式图，表示本发明化合物(14)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图15]图15为模式图，表示本发明化合物(15)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图16]图16为模式图，表示本发明化合物(16)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图17]图17为模式图，表示本发明化合物(17)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图18]图18为模式图，表示本发明化合物(18)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图19]图19为模式图，表示本发明化合物(19)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图20]图20为模式图，表示本发明化合物(20)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图21]图21为模式图，表示本发明化合物(21)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图22]图22为模式图，表示本发明化合物(22)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图23]图23为模式图，表示本发明化合物(23)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图24]图24为模式图，表示本发明化合物(24)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图25]图25为模式图，表示本发明化合物(25)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图26]图26为模式图，表示本发明化合物(26)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图27]图27为模式图，表示本发明化合物(27)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图28]图28为模式图，表示本发明化合物(28)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图29]图29为模式图，表示本发明化合物(29)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图30]图30为模式图，表示本发明化合物(30)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图31]图31为模式图，表示本发明化合物(31)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图32]图32为模式图，表示本发明化合物(32)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图33]图33为模式图，表示本发明化合物(33)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图34]图34为模式图，表示本发明化合物(34)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图35]图35为模式图，表示本发明化合物(35)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图36]图36为模式图，表示本发明化合物(36)与人类IL-17RA的细胞外结构域所含有的氨基酸残基的非共价键性相互作用的样式。
[图37]图37显示关于[参考例1]的结果。[A]及[B]分别为人类的退化椎间盘组织(degeneration)及正常椎间盘组织(normal)中IL-17A的组织免疫染色像。比例尺：10μm。[C]图表，显示退化椎间盘组织(degeneration)及正常椎间盘组织(normal)中IL-17A为阳性的细胞的比率。n＝3。＊：p<0.05。
[图38]图38显示关于[参考例2]的结果。[A]图表，显示针对在大鼠NP细胞投予20或50ng/ml浓度的重组小鼠IL-17A的组、及无处置组，在1％氧条件下培养24小时时，IL-6、COX-2、mPGES1(前列腺素E合成酶1)、MMP-3、MMP-13的各基因的mRNA表达量。＊p<0.05、n＝5。[B]电泳图(左)及图表(右)，显示在大鼠NP细胞投予50ng/ml浓度的IL-17A，且在1％氧条件下培养24小时时，COX-2及IL-6，以及作为内部对照的β肌动蛋白的蛋白质表达量。＊p<0.05、n＝3。[C]图表，显示在大鼠NP细胞投予50ng/ml浓度的IL-17A，且在1％氧条件下培养24小时时，COX-2的转录活性(利用启动子分析法(promoter assay)的评价)。＊p<0.05、n＝3。
[图39]图39显示关于[参考例3]的结果。[A]图表，其分别针对在大鼠NP细胞单独投予50ng/ml浓度的重组小鼠IL-17A的组(IL-17A单独投予组：“IL-17A”为“+”、“anti-IL-17A”为“-”)、及投予50ng/ml浓度的IL-17A与0.5μg/ml浓度的抗IL-17A抗体的混合溶液的组(抗IL-17A中和抗体并用组：“IL-17A”及“anti-IL-17A”皆为“+”)，显示在1％氧条件下培养24小时后，IL-6、COX-2、mPGES1、MMP-3、MMP-13的各基因的mRNA表达量。＊p<0.05、n＝3。[B]电泳图，其分别针对IL-17A单独投予组及IL-17A单独投予组，显示在1％氧条件下培养24小时后，COX-2、IL-6以及作为内部对照的β肌动蛋白的蛋白质表达量。＊p<0.05、n＝3。[C]对应前述[B]的图表。[D]图表，其分别针对未对大鼠NP细胞投予IL-17A及抗IL-17A抗体的组(无投予组：“IL-17A”及“anti-IL-17A”皆为“-”)、IL-17A单独投予组及IL-17A单独投予组，显示在1％氧条件下培养24小时后，COX-2的转录活性(利用启动子分析法的评价)。＊p<0.05、n＝3。
[图40]图40显示关于[参考例4]的结果。[A]图表，显示针对在大鼠NP细胞投予50ng/ml浓度的IL-6的组、及无处置组，在1％氧条件下且培养24小时时，COX-2、IL-17A、MMP-3、MMP-13的各基因的mRNA表达量。＊p<0.05、n＝3。[B]电泳图(左)及图表(右)，显示在大鼠NP细胞投予50ng/ml浓度的IL-6，且在1％氧条件下培养24小时时，COX-2及作为内部对照的β肌动蛋白的蛋白质表达量。＊p<0.05、n＝3。[C]图表，显示在大鼠NP细胞投予50ng/ml浓度的IL-6，且在1％氧条件下培养24小时时，COX-2的转录活性(利用启动子分析法的评价)。＊p<0.05、n＝3。
[图41]图41显示关于[实施例1]的结果。[A]图表，显示分别针对在大鼠NP细胞单独投予50ng/ml浓度的重组小鼠IL-17A的组(IL-17组)、及投予50ng/ml浓度的重组小鼠IL-17A与50μg/ml浓度的化合物(3)、(2)、(5)或(11)的任一的组(分别为IL17+STK组、IL17+PB组、IL17+Z9215组、IL17+P2000组)，在1％氧条件下培养24小时时，IL-6、COX-2、mPGES1、MMP-3、MMP-13的各基因的mRNA表达量。＊p<0.05、n＝3。[B]电泳图(左)及图表(右)，显示分别针对IL-17组及IL-17+STK组在1％氧条件下培养24小时时，COX-2及IL-6的蛋白质表达量。＊p<0.05、n＝3。[C]图表，显示分别针对在大鼠NP细胞皆未投予IL-17A及化合物(1)的组(无投予组：“IL-17A”及“STK”皆为“-”)、IL-17组及IL-17+STK组，在1％氧条件下培养24小时时，COX-2的转录活性(利用启动子分析法的评价)。＊p<0.05、n＝3。
[图42]图42显示关于[实施例2]的结果。[A]图表，显示人类NP细胞中IL-6的mRNA表达量(通过β肌动蛋白来标准化)。＊p<0.05、n＝3。[B]图表，显示COX-2的mRNA表达量(利用β肌动蛋白来标准化)。＊p<0.05、n＝3。
[图43]图43显示关于[实施例3]的结果。[A]图表，显示针对在大鼠NP细胞投予50ng/ml浓度的重组小鼠IL-17A的组(“IL-17”+/“抑制剂”-)、投予50ng/ml浓度的IL-17A及10μM浓度的p38磷酸化抑制剂SB203580、JNK磷酸化抑制剂SP600125或ERK磷酸化抑制剂PD98059的组(分别为“IL-17”+/“抑制剂”SB、SP或PD)、以及无处置组(“IL-17”-/“抑制剂”-)，在1％氧条件下培养24小时时，COX-2的mRNA表达量。＊p<0.05、n＝3。[B]图表，显示针对与上述[A]相同的组的IL-6的mRNA表达量。＊p<0.05、n＝3。[C]电泳图，显示针对在大鼠NP细胞投予50ng/ml浓度的IL-17A的组(“IL-17”+/“STK”-)、投予50ng/ml浓度的IL-17A及50μg/ml浓度的本发明的化合物(1)的组(“IL-17”+/“STK”+)、以及无处置组(“IL-17”-/“STK”-)，在1％氧条件下培养15分钟时，磷酸化p38(pp38)、p38、磷酸化JNK(pJNK)、JNK、磷酸化ERK(pERK)、及ERK的蛋白质表达量。[D]电泳图，显示针对与上述[C]相同的组在1％氧条件下培养30分钟时，各蛋白质的表达量。[E]对应上述[C]的电泳图的图表。＊p<0.05、n＝4。[F]对应上述[D]的电泳图的图表。＊p<0.05、n＝4。
[图44]图44显示关于[比较例1]的结果。[A]图表，显示分别针对在大鼠NP细胞单独投予50ng/ml浓度的重组小鼠IL-17A的组(IL-17组)、及投予50ng/ml浓度的IL-17A与50μg/ml浓度的非专利文献3化合物的组(cynd50μg/ml组)，在1％氧条件下培养24小时时，COX-2的mRNA表达量。n＝3。[B]将上述[A]cynd50μg/ml组的COX-2的mRNA表达量与[实施例1]中获得的IL-17+STK组的COX-2的mRNA表达量进行对比的图表(将前者设为1时的后者的相对值)。＊p<0.05、n＝3。
[图45]图45是描绘与介白素17家族(A、B、C、D、E、F)有关的反应路径的模式图。
[图46-1]图46显示将源自BLAST(https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi)的人类(Human)及大鼠(Rat)的IL-17RA氨基酸序列的一部分进行对比的结果的图。单底线表示相互作用区域的28个预定氨基酸残基、双底线表示在与本发明化合物的代表者(化合物(1)～(36)的任一)之间范德华力以外的非共价键性相互作用(分子间相互作用)有作用的氨基酸残基。表示在本图序列左右的氨基酸残基的编号与序列编号1及2的氨基酸残基的编号相同。例如，包含在相互作用区域的预定氨基酸残基的Cys154在本图中是对应到表示第185号氨基酸残基的C。
[图46-2]图46-2显示将源自BLAST(https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi)的人类(Human)及小鼠(Mouse)的IL-17RA氨基酸序列的一部分进行对比的结果的图。单底线表示相互作用区域的28个预定氨基酸残基、双底线表示在与本发明化合物的代表者(化合物(1)～(36)的任一)之间范德华力以外的非共价键性相互作用(分子间相互作用)有作用的氨基酸残基。表示在本图序列左右的氨基酸残基的编号与序列编号1及2的氨基酸残基的编号相同。例如，包含在相互作用区域的预定氨基酸残基的Cys154在本图中是对应到表示第185号氨基酸残基的C。
[图47]图47显示关于[实施例4]的结果。[A]小鼠皮肤的HE染色标本的光学显微镜照片。[B]图表，显示根据该光学显微镜照片的表皮层的厚度。正常：正常组、IMQ：IMQ组(利用咪喹莫特乳霜(imiquimod cream)使干癣状皮肤炎发症的小鼠)、DMSO：Sham组(在患部涂布DMSO的小鼠)、STK：STK组(在患部涂布化合物(3)的DMSO溶液的小鼠)。
[图48]图48显示关于[实施例4]的结果。[A]小鼠皮肤的使用有抗CXCL1抗体的萤光免疫染色标本的萤光显微镜照片。[B]显示根据该萤光显微镜照片的CXCL1表达面积的图表。正常：正常组、IMQ：IMQ组(利用咪喹莫特乳霜使干癣状皮肤炎发症的小鼠)、DMSO：Sham组(在患部涂布DMSO的小鼠)、STK：STK组(在患部涂布化合物(3)的DMSO溶液的小鼠)。
[图49]图49显示关于[实施例5]的结果。[A]大鼠尾椎的使用有抗IL-6抗体的免疫染色标本的光学显微镜照片。[B]显示根据该光学显微镜照片的IL-6阳性细胞表达率的图表。正常：正常组、deg：退化组(进行椎间盘退化的大鼠)；STK：STK组(椎间盘退化后，注射化合物(3)的DMSO溶液的小鼠；sham：Sham组(椎间盘退化后，注射DMSO的小鼠)。
【具体实施方式】
在本发明多数的侧面中，包含属于各个不同类别(剂、医药、方法等)的发明。本说明书记载的事项，即便无特别明记，顺着文章脉络，可在互异的发明彼此间共有。
本说明书中所使用的各取代基在无特别明记下，是如下定义。
“C1-3烷基”是指碳原子数为1～3的直链状或支链状饱和烃基，可举例如甲基、乙基、丙基、异丙基。
“C4-6烷基”是指碳原子数为4～6的直链状或支链状饱和烃基，可举例如丁基、异丁基、sec-丁基、tert-丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基。
“C3-10环烷基”是指碳原子数为3～10的环状饱和烃基，可举例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
“C3-10环烯基”是指碳原子数为3～10且具有1个碳-碳双键的环状不饱和烃基，可举例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基。
“6-14员芳香族烃环基(芳基)”是指衍生自以碳原子为环构成原子的6～14员(宜为6～10员)的芳香族性环状化合物的基，可举例如苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基。
“5～14员芳香族杂环”是指在环构成原子方面，除碳原子之外，还含有选自于由氮原子、硫原子及氧原子所构成群组的至少1个(宜为1～4个)杂原子，且为5～14员(宜为5～10员)的芳香族性环状化合物，可举例如以下者：
噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三嗪等5或6员单环式芳香族杂环；
苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡嗪、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、噁唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三嗪、萘并[2,3-b]噻吩、吩噁噻(phenoxathiin)、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪等8～14员缩合多环式(宜为2或3环式)芳香族杂环。
“3～14员非芳香族杂环”是指在环构成原子方面，除了碳原子之外，还含有选自于由氮原子、硫原子及氧原子所构成群组的至少1个(宜为1～4个)杂原子，且为3～14员(宜为4～10员)的非芳香族性环状化合物，可举例如以下者：
氮丙环、环氧乙烷、环硫乙烷、吖丁啶、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、噁唑啉、噁唑烷、吡唑啉、吡唑烷，噻唑啉，噻唑烷、四氢异噻唑、四氢噁唑、四氢异噁唑、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、二氢吡啶、二氢硫代吡喃、四氢嘧啶、四氢哒嗪、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢硫代吡喃、吗啉、硫代吗啉、azepanin、二氮杂环庚烷(diazepane)、氮呯(azepine)、氮杂环辛烷、二氮杂环辛烷、环氧己烷等的3～8员单环式非芳香族杂环；
二氢苯并呋喃、二氢苯并咪唑、二氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢萘并[2,3-b]噻吩、四氢异喹啉、四氢喹啉、4H-喹嗪、吲哚啉、异吲哚啉、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶、四氢苯并氮呯、四氢喹喔啉、四氢菲啶、六氢吩噻嗪、六氢吩噁嗪、四氢酞嗪、四氢萘啶、四氢喹唑啉、四氢噌啉、四氢咔唑、四氢-β-咔啉、四氢吖啶、四氢吩嗪、四氢硫杂蒽、八氢异喹啉等9～14员缩合多环式(宜为2或3环式)非芳香族杂环。
“可被取代的C3-10环烷基”、“可被取代的C3-10环烯基”、“可被取代的6～14员芳香族烃环基(芳基)”、“可被取代的5～14员芳香族杂环基”、“可被取代的3～14员非芳香族杂环基”、“可被取代的C1-3烷基”、“可被取代的C4-6烷基”等可具有的取代基可举例如下述“取代基群A”所包含者：
[取代基群A]
(1)卤素原子；
(2)硝基；
(3)氰基；
(4)氧代基；
(5)羟基；
(6)可被卤化的C1-6烷氧基；
(7)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)；
(8)C7-16芳烷氧基(例如，芐氧基)；
(9)5～14员芳香族杂环氧基(例如，吡啶基氧基)；
(10)3～14员非芳香族杂环氧基(例如，吗啉基氧基、哌啶基氧基)；
(11)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基)、C1-6烷基-硫代羰基氧基(例如，硫代乙酰氧基、硫代丙酰氧基)；
(12)C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰基氧基、1-萘酰基氧基、2-萘酰基氧基)；
(13)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基)；
(14)单-或二-C1-6烷基-氨甲酰基氧基(例如，甲基氨甲酰基氧基、乙基氨甲酰基氧基、二甲基氨甲酰基氧基、二乙基氨甲酰基氧基)；
(15)C6-14芳基-氨甲酰基氧基(例如，苯基氨甲酰基氧基、萘基氨甲酰基氧基)；
(16)5～14员芳香族杂环羰基氧基(例如，烟碱酰基氧基)；
(17)3～14员非芳香族杂环羰基氧基(例如，吗啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)；
(18)可被卤化的C1-6烷基磺酰基氧基(例如，甲基磺酰基氧基、三氟甲基磺酰基氧基)；
(19)可被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰基氧基(例如，苯基磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基)；
(20)可被卤化的C1-6烷基硫基；
(21)可被取代的5～14员芳香族杂环基；
(22)可被取代的3～14员非芳香族杂环基；
(23)甲酰基；
(24)羧基、硫代羧基；
(25)可被卤化的C1-6烷基-羰基；
(26)C6-14芳基-羰基；
(27)5～14员芳香族杂环羰基；
(28)3～14员非芳香族杂环羰基；
(29)C1-6烷氧基-羰基；
(30)C6-14芳基氧基-羰基(例如，苯基氧基羰基、1-萘基氧基羰基、2-萘基氧基羰基)；
(31)C7-16芳烷氧基氧基-羰基(例如，芐基氧基羰基、苯乙基氧基羰基)；
(32)氨甲酰基；
(33)硫氨甲酰基；
(34)单-或二-C1-6烷基-氨甲酰基；
(35)C6-14芳基-氨甲酰基(例、苯基氨甲酰基)；
(36)5～14员芳香族杂环氨甲酰基(例、吡啶基氨甲酰基、噻吩基氨甲酰基)；
(37)3～14员非芳香族杂环氨甲酰基(例、吗啉基氨甲酰基、哌啶基氨甲酰基)；
(38)可被卤化的C1-6烷基磺酰基；
(39)C6-14芳基磺酰基；
(40)5～14员芳香族杂环磺酰基(例如，吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)；
(41)可被卤化的C1-6烷基亚磺酰基；
(42)C6-14芳基亚磺酰基(例如，苯基亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基)；
(43)5～14员芳香族杂环亚磺酰基(例如，吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)；
(44)氨基、亚氨基；
(45)单-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)；
(46)单-或二-C6-14芳基氨基(例如，苯基氨基)；
(47)5～14员芳香族杂环氨基(例如，吡啶基氨基)；
(48)C7-16芳烷氧基氨基(例如，芐基氨基)；
(49)甲酰基氨基；
(50)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基)；
(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)；
(52)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)；
(53)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、tert-丁氧基羰基氨基)；
(54)C7-16芳烷氧基氧基-羰基氨基(例如，芐基氧基羰基氨基)；
(55)C1-6烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)；
(56)可被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰基氨基(例如，苯基磺酰基氨基、甲苯磺酰基氨基)；
(57)可被卤化的C1-6烷基；
(58)C2-6烯基；
(59)C2-6炔基；
(60)C3-10环烷基；
(61)C3-10环烯基；
(62)C6-14芳基。
“衍生自氨甲酰基的2价基(酰胺键)”可为-NH-CO-方向，亦可为-CO-NH-方向。
“衍生自氨甲酰基的2价基团(酰胺键)，N可经取代、及/或与衍生自C1-6烷基-羰基的2价基团连结”表示在如上述的酰胺键(-NH-CO-或-CO-NH-)中，该氮原子(N)可具有取代基，在该酰胺键的一端或两端(宜为一端)可连结衍生自C1-6烷基-羰基的2价基团，亦可具备此二特征。N取代亦包含N的2个键结部位形成环结构(例如，哌嗪)的情况。
酰胺键的氮原子所具有的取代基可举例如选自前述取代基群A者。
“衍生自C1-3烷基-羰基的2价基”意指衍生自碳原子数为1～3的直链状或支链状烃基(C1-3烷基)的2价基(-CnH2n-；n＝1～3)与羰基(-CO-)连结的基团，可为-CnH2n-CO-方向，亦可为-CO-CnH2n-方向。
“C1-3亚烷基”是指衍生自碳原子数为1～3的直链状或支链状饱和烃(C1-3烷基)的2价基团，可举例如-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(C2H5)-、-CH(CH3)-CH2-。“C1-6亚烷基”是指衍生自碳原子数为1～6的直链状或支链状烃(C1-6烷基)的2价基团，除了上述“C1-3亚烷基”之外，还可举例如-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH(CH(CH3)2))-、-CH(C2H4(CH3)2)-、-CH(C3H6(CH3)2)-、-CH(C(CH3)3)-、-CH(CH(CH3)2))-CH-。
“C1-3亚烯基”是指衍生自碳原子数为1～3的直链状或支链状且具有1个碳-碳双键的不饱和烃(C1-3烯基)的2价基团，可举例如-CH2＝CH2-、-CH2＝CH2-CH2-、-CH2-CH2＝CH2-等。但，碳-碳双键是在C1-3烯基末端的碳原子与邻接其的碳原子(例如，在本发明化合物中，相当于部位L2的“C1-3亚烯基”末端的碳原子与邻接其的部位B的碳原子)之间形成时，例如＝CH2-、＝CH2-CH2-、＝CH2-CH2-CH2等，则令这些亦包含在“C1-3亚烯基”中。不饱和键所致顺位、反位是任一者皆可的。
“可与衍生自氨甲酰基的2价基团(酰胺键)连结的C1-3亚烷基”意指可在上述C1-3亚烷基的一端或两端(宜为一端)上，衍生自氨甲酰基的2价基团(酰胺键)以-NH-CO-方向或-CO-NH-方向来连结。可与衍生自氨甲酰基的2价基团(酰胺键)连结的C1-3亚烷基可举例如-(CH2)n-NH-CO-、-(CH2)n-CO-NH-、-NH-CO-(CH2)n-、-CO-NH-(CH2)n-(n为1～3的整数)。
―IL-17活性抑制剂―
本发明一侧面所提供的“IL-17活性抑制剂”含有化合物、或其制药上容许的盐、溶剂合物或前药，前述化合物(本发明化合物的第1实施方案)具有以下作用：在人类介白素17受体A(IL-17RA)细胞外结构域所含由Phe60、Gln87、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Cys165、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Leu171、Trp172、Asp173、Pro174、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266(该28个氨基酸残基在本说明书中有时总称为“构成相互作用区域的预定氨基酸残基”。)包围的空间中(相互作用区域)中，通过在与所述氨基酸残基的多个之间作用的范德华力或其以外的非共价键性相互作用，来和介白素17A(IL-17A)竞争性地与IL-17RA结合，借此抑制IL-17A对IL-17RA结合。
如上述，“IL-17活性抑制剂”抑制IL-17A对IL-17RA结合所引起的IL-17RA的活化，因此亦可换成称为“IL-17RA活化抑制剂”(可将本说明书中的“IL-17活性抑制剂”替换成解读为“IL-17RA活化抑制剂”)。
将人类的IL-17RA氨基酸序列显示在序列编号1(GenBank:AAH11624.1,https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/AAH11624.1)。本说明书中，令人类IL-17RA细胞外结构域第1号氨基酸残基是对应到序列编号1的第32号的氨基酸残基(Ser)。因此，在构成相互作用区域的预定氨基酸残基中，例如，Phe60(细胞外结构域第60号的氨基酸残基的苯丙氨酸)、Cys154(细胞外结构域第154号的氨基酸残基的半胱氨酸)、His266(细胞外结构域第266号的氨基酸残基的组胺酸)是分别对应到序列编号1的第91号氨基酸残基(Phe)、第185号氨基酸残基(Cys)、第297号氨基酸残基(His)。若必要，本说明书(及图式)中被如上述采用的“细胞外结构域”中的氨基酸残基编号可置换成序列编号1(包含IL-17RA的信号肽、细胞外结构域、膜贯通区域(α螺旋)及细胞质结构域。)中氨基酸残基的编号。利用经如上述置换后的编号的氨基酸残基所限定的发明，与如上述置换前的编号的氨基酸残基所限定的发明，在实体上并无任何变更是很清楚的。
为了对比，将大鼠的IL-17RA氨基酸序列显示在序列编号2(NCBI ReferenceSequence:NP_001101353.2,https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_001101353.2)。又，针对IL-17RA氨基酸序列中包含构成相互作用区域的预定氨基酸残基的部分，将人类及大鼠的对比结果显示在图46-1。在人类及大鼠的IL-17RA之间，包含预定氨基酸残基的相互作用区域的相同性高(预定28个氨基酸残基中，23个是相同的，序列相同性为82.1％)。因此，若为本领域技术人员，不仅是从本说明书中作为实施例2所示的使用有人类细胞(针对人类IL-17RA)的结果，从作为实施例1及3所示的使用有大鼠细胞(针对大鼠IL-17RA)的结果，或是从作为实施例5所示的使用有大鼠的in vivo试验结果，都可理解到，本发明化合物具有对人类IL-17RA的活性抑制作用及预定基因的表达调节作用，进一步，可对人类达到预防或治疗预定疾病等的效果。
为了对比，将小鼠的IL-17RA氨基酸序列显示在序列编号3(NCBI ReferenceSequence:NP_032385.1,https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_032385.1)。又，针对IL-17RA氨基酸序列中包含构成相互作用区域的预定氨基酸残基的部分，将对比人类及小鼠的结果显示在图46-2。在人类及大鼠的IL-17RA之间，包含预定氨基酸残基的相互作用区域的相同性是高的(预定28个氨基酸残基中，25个是相同的，序列相同性为89.3％)。因此，若为本领域技术人员，不仅从本说明书中作为实施例2所示的使用有人类细胞(针对人类IL-17RA)的结果，从作为实施例4所示的使用有小鼠的in vivo试验结果亦可理解到，本发明化合物具有对人类IL-17RA的活性抑制作用及预定基因的表达调节作用，进一步，可对人类达到预防或治疗预定疾病等的效果。
本发明的一侧面中，本发明的IL-17A活性抑制剂是通过在与人类IL-17RA细胞外结构域(相互作用区域)所包含的预定氨基酸残基之间的范德华力及其他非共价键性相互作用来限定的。若为本领域技术人员可理解到，即便将如此IL-17A活性抑制剂对人类以外动物使用，且宜为对人类以外动物的IL-17RA使用的情况，对例如IL-17RA全长的序列相同性、且宜为细胞外结构域的序列相同性、特别宜为相互作用区域(预定28个氨基酸残基)的序列相同性在50％以上、60％以上、70％以上、75％以上、宜为80％以上、85％以上、90％以上、或95％以上的IL-17RA使用时，亦可达到相同的活性抑制能力。亦即，本发明IL-17A活性抑制剂虽为典型的人类IL-17A活性抑制剂，然并不局限于此，亦包含人类以外哺乳动物的IL-17A(宜为具有如上述的序列相同性者)的活性抑制剂。
相对地，在本发明的一侧面中，本发明的IL-17A活性抑制剂是通过在与人类以外动物的IL-17RA细胞外结构域(相互作用区域)所包含的预定氨基酸残基之间的范德华力及其他非共价键性相互作用来限定的。若为本领域技术人员可理解到，即便将如此IL-17A活性抑制剂对人类或其他动物(宜为人类以外的哺乳动物)的IL-17RA使用的情况，对例如IL-17RA全长的序列相同性、且宜为细胞外结构域的序列相同性、特别宜为相互作用区域(预定28个氨基酸残基)的序列相同性在50％以上、60％以上、70％以上、75％以上、宜为80％以上、85％以上、90％以上、或95％以上的IL-17RA使用时，亦可达到相同的活性抑制能力。再者，本说明书中的序列相同性可利用一般手法(route)，例如BLAST(Basic LocalAlignment Search Tool)等来算出。
本发明化合物在与构成相互作用区域的预定(28个)氨基酸残基中的至少13个、宜为14个以上、15个以上、16个以上、17个以上或18个以上氨基酸残基之间，通过范德华力的作用，结合到相互作用区域。
在本发明的实施方案中，本发明化合物在与构成相互作用区域的预定(28个)氨基酸残基中的Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266的19个氨基酸残基中的至少13个、宜为14个以上、15个以上、16个以上、17个以上或18个以上氨基酸残基之间，通过范德华力的作用，结合到相互作用区域。
本发明中所谓“范德华力发挥作用”意指，在相互作用区域内，本发明化合物所具原子中的至少1个与氨基酸残基所具原子中的至少1个位在以内的距离，使用被用于in silico分析的分子结构模拟器(例如，软件“ASEDock”)而获得如此结果时即可视为“范德华力发挥作用”。若为本领域技术人员，可通过在适切的条件下使用“ASEDock”或其他软件(in silico分析手段)来推定出在设为对象的化合物与IL-17RA(相互作用区域内)的氨基酸残基之间所产生的范德华力及其他非共价键的相互作用。
本发明的化合物宜进一步在与构成相互作用区域的预定氨基酸残基中的至少1个之间，发挥范德华力以外的非共价键性相互作用(本说明书中有时单纯称为“分子间相互作用”。)。如此分子间相互作用可举例如离子键、氢键、疏水性相互作用、OH-π相互作用、、阳离子-π相互作用、CH-π相互作用(亦为疏水性相互作用)、π-π相互作用(亦为疏水性相互作用)。发挥分子间相互作用的氨基酸残基数宜为2个以上、且亦3个以上为佳。分子间相互作用可为任1种，亦可为2种以上。
若为本领域技术人员，可根据本说明书的揭示，并同时参酌技术常识或众所皆知的事项而理解，为了使上述各分子间相互作用发挥作用，本发明化合物与构成相互作用区域的预定氨基酸残基基本上应分别具有何种原子、原子团及其他分子结构，此时可适宜活用in silico分析。又，若为本领域技术人员，可不需要过度地尝试错误，而在具有根据如此基本原理而设计的分子结构的化合物中，来进行除去不具有所欲水准的IL-17A抑制活性的化合物，选择出在本发明中可使用的化合物。
在本发明的实施方案中，本发明化合物是在与构成相互作用区域的预定氨基酸残基之间，且宜为选自于由Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Ser168、Ser170、Ser258、Asp262、Leu264及His266构成群组中的至少1个氨基酸之间，发挥选自于由离子键、氢键、CH-π相互作用、阳离子-π相互作用及疏水性相互作用所构成群组中的至少1种分子间相互作用(范德华力以外的非共价键性相互作用)者。更佳为本发明化合物是在与选自于由Pro122、Cys154、Lys160、Ser170及Leu264所构成群组中的至少1个氨基酸之间，发挥选自于由离子键、氢键、CH-π相互作用及疏水性相互作用所构成群组的至少1种分子间相互作用(范德华力以外的非共价键性相互作用)者。
在如此实施方案中，本发明的化合物在与设为前述非专利文献3所记载化合物的目标之间，即选自于由Asp121、Gln124、Ser168及Asp262所构成群组中的至少1个氨基酸残基之间，发挥上述预定分子间相互作用时，本发明化合物宜为进一步在构成相互作用区域的预定氨基酸残基中的上述以外者，亦即，在选自于由Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Ser170、Ser258、Leu264及His266构成群组中的至少1个氨基酸之间，发挥上述预定分子间相互作用者。
本发明另一侧面所提供的“IL-17活性抑制剂”含有以通式(I)表示的化合物(化合物(I)，本发明化合物的第2实施方案)、或其制药上容许的盐、溶剂合物或前药。
[化学式3]
A-L1-B-L2-C-L3-D (I)
通式(I)中各记号的详情如下。
A表示(A1)可被取代的C3-10环烷基；(A2)可被取代的C3-10环烯基；(A3)可被取代的6～14员芳香族烃环基(芳基)；(A4)可被取代的5～14员芳香族杂环基；(A5)可被取代的3～14员非芳香族杂环基；或，(A6)可被取代的C4-6烷基。
L1表示：(L11)单键；(L12)C1-3亚烷基，其可与衍生自氨甲酰基的2价基团(酰胺键)连结，及/或可与醚键或硫醚键连结；(L13)衍生自氨甲酰基的2价基团(酰胺键)，其可与衍生自氨基的2价基团连结；(L14)磺酰基；或，(L15)C1-3亚烯基(碳-碳双键可形成在与L2邻接的B或C的碳原子之间。)。
B表示：(B1)衍生自氨甲酰基的2价基团(酰胺键)，其可被取代，及/或可与衍生自C1-3烷基-羰基的2价基团连结；(B2)可被取代的衍生自5～14员芳香族杂环的2价基团；(B3)可被取代的衍生自3～14员非芳香族杂环的2价基团；(B4)可被取代的C3-10环烷基；(B5)可被取代的C3-10环烯基；(B6)可被取代的6～14员员芳香族烃环基(芳基)；(B7)酯键或硫酯键；或，(B8)酮基或硫酮基。
L2表示：(L21)单键；(L22)C1-6亚烷基；或，(L23)C1-3亚烯基(碳-碳双键可形成在与L2邻接的B或C的碳原子之间。)。
C表示：(C1)N可经取代且衍生自氨甲酰基的2价基团(酰胺键)；(C2)可被取代的衍生自5～14员芳香族杂环的2价基团；(C3)可被取代的衍生自3～14员非芳香族杂环的2价基团；(C4)可被取代的C3-10环烷基；(C5)可被取代的C3-10环烯基；(C6)可被取代的6～14员芳香族烃环基(芳基)；或，(C7)酯键或硫酯键。
L3表示：(L31)单键；(L32)C1-3亚烷基，其可与衍生自氨甲酰基的2价基团(酰胺键)及/或衍生自亚氨基的2价基团(-N＝)连结、及/或可被取代；(L33)可与C1-3亚烯基连结的醚键或硫醚键；或，(L34)可与衍生自氨基的2价基团连结的衍生自氨甲酰基的2价基团(酰胺键)。
D是：(D1)可被取代的C3-10环烷基；(D2)可被取代的C3-10环烯基；(D3)可被取代的6～14员芳香族烃环基(芳基)；(D4)可被取代的5～14员芳香族杂环基；(D5)可被取代的3～14员非芳香族杂环基；或，(D6)可被取代的C1-3烷基。
在本发明实施方案中，本发明化合物为以通式(I)表示(满足作为第2实施方案的特征)的同时，为具有如本说明书记载的与“构成相互作用区域的预定氨基酸残基”的范德华力或其以外的非共价键性相互作用(满足作为第1实施方案的特征)者。另一方面，本发明化合物只要能够达成本发明的作用效果，则可为满足作为第2实施方案的特征然不满足作为第1实施方案的特征者，亦可为满足作为第1实施方案的特征然不满足作为第2实施方案的特征者。
通式(I)中的A、L1、B、L2、C、L3及D的较佳具体例可举表示在本发明化合物(1)～(36)的任一结构式中者，更佳具体例可举表示在本发明化合物(1)、(2)、(5)、(9)或(11)的任一结构式中者。
再者，后述表2所示化合物(1)～(36)中，化合物(18)、(32)及(33)不是完全遵从上述通式(I)的定义的化合物。
化合物(18)在A、L1及B成为整体(具有取代基)形成特异的环结构(螺环)，然在L2、C、L3及D方面可符合通式(I)的定义。
化合物(32)在A、L1及B成为整体(具有取代基)形成特异的环结构，然在L2、C、L3及D方面可符合通式(I)的定义。
化合物(33)在L1、B及L2成为整体形成预定的结构(亚烷基)，然在A、C、L3及D方面可符合通式(I)的定义。
在本发明实施方案中，化合物(I)至少具有在与Cys154之间发挥氢键或CH-π相互作用的部位。该部位宜为选自于由化合物(I)中的部位L2、A、B及C所构成群组中的至少1处，例如，宜为包含L2及B的2处，或包含B及C的2处。作为质子供体(δ+性的)氢原子，可为化合物(I)所具有，亦可为Cys154所具有。
例如，化合物(I)可具有以下至少1者作为在与Cys154之间会产生氢键或CH-π相互作用的部位：
前述部位A，其为具有会成为氢原子的供体或受体的基团(亦可具有此种基团作为取代基)的前述(A6)；
前述部位L1，其为具有会成为氢原子的供体或受体的基团(亦可具有此种基团作为取代基)的前述(L12)；
前述部位B，其为具有会成为氢原子的供体或受体的基团(亦可具有此种基团作为取代基)的前述(B1)或(B3)；
前述部位C，其为具有会成为氢原子的供体或受体的基团(亦可具有此种基团作为取代基)的前述(C1)、(C2)、或(C3)、(C6)或(C7)；
部位L1，其为具有会成为氢原子的供体或受体的基团(亦可具有此种基团作为取代基)的前述(L12)或(L14)；
部位L2，其为具有会成为氢原子的供体或受体的基团(亦可具有此种基团作为取代基)的前述(L22)；
部位L3，其为具有会成为氢原子的供体或受体的基团(亦可具有此种基团作为取代基)的前述(L32)；或
前述部位C，其为具有π电子(整体上亦可具有非芳香族性的缩合环中一部分的环)的前述(C2)或(C6)。
在化合物(I)与Cys154之间发挥作用的氢键的具体例可举如下：
部位B、C、L1等所含有的-NH-的氮原子(孤电子对)、-CO-的氧原子(孤电子对)、-S-的硫原子(孤电子对)等，与Cys154的侧链所含-SH的氢原子之间的氢键(例如，化合物(1)、(2)、(5)、(9)、(11)、(36))；
部位B、L1、L3等所含有的＝O的氧原子(孤电子对)，与Cys154的侧链所含-SH的氢原子之间的氢键(例如，化合物(7)、(14)、(15)、(24)、(25)、(26)、(31)、(35))；
部位A所含有的-OH的氢原子，与Cys154的侧链所含-SH的硫原子(孤电子对)之间的氢键(例如，化合物(11))；
部位B、L1、L2等所含有的＝CH-、-CH2-、-CH(R)-等的氢原子、或B所含有的-NH-的氢原子，与Cys154的侧链所含-SH的硫原子(孤电子对)之间的氢键(例如，化合物(6)、(8)、(10)、(16)、(27)、(35))。
又，在化合物(I)与Cys154之间发挥作用的CH-π相互作用的具体例可举如下：
部位C所含有的芳香族杂环(C2)或芳香族烃基(C6)的π电子，与Cys154的侧链所含-SH的氢原子之间的CH-π相互作用(例如，化合物(11)、(22)、(23)、(27))。
在化合物(I)与Cys154之间发挥作用的氢键或CH-π相互作用除上述之外，亦可为图2～36所描绘的分子间相互作用。
化合物(I)亦可在与构成相互作用区域的预定氨基酸残基中Cys154之外者之间，具有产生氢键、CH-π相互作用、离子键、或其他分子间相互作用的部位。如此分子间相互作用的代表例可举，在与Asp121之间产生氢键的部位、在与Pro122之间产生CH-π相互作用的部位、在与Asp123之间产生CH-π相互作用的部位、在与Lys160之间产生离子键或氢键的部位、在与Ser170之间产生CH-π相互作用的部位、其他在图2～36所描绘的分子间相互作用。
在与Asp121之间产生氢键的部位的代表例可举前述(A6)，例如，化合物(9)所具有的经取代C4-6烷基的部位A。该实施方案中，C4-6烷基的取代基若为含有用以在与天冬酰胺残基之间形成氢键的成为供体或受体的原子即可，可举例如可被取代的氨基。又，作为部位A而限定的(A1)～(A6)中，亦可将经取代C4-6烷基(对应A6)之外者，例如(A1)～(A5)的基设为与Asp121之间产生氢键的部位，该(A1)～(A5)的基具有包含会成为氢键的供体或受体的原子的基团来作为取代基，诸如化合物(4)所具有的前述(A4)的-NH-、化合物(29)所具有的前述(L12)的-NH-、化合物(34)所具有的前述(A3)的-OH。
在与Pro122之间产生CH-π相互作用的部位的代表例可举前述(A4)，例如，化合物(1)、(28)所具有的亦可被取代的衍生自芳香族杂环的2价基团的部位A；或前述(A5)，例如，化合物(33)所具有的亦可被取代的衍生自非芳香族杂环(但，令缩合环的一部分为具有芳香族性环(π电子)者。)的2价基团的部位A。该实施方案中的芳香族杂环或h非芳香族杂环，只要是具有可在与脯氨酸残基之间形成CH-π相互作用的π电子的基即可。又，作为部位A而限定的(A1)～(A6)中，亦可将(A4)及(A5)之外者，例如，将具有π电子的(A3)的环状基设为在与Pro122之间产生CH-π相互作用的部位。
再者，亦有在本发明化合物(I)与Pro122之间产生氢键的情况，使如此氢键产生的部位可举例如，化合物(12)、(13)、(17)所具有的前述(B5)，亦即，经取代的衍生自环烯基的2价基团的部位B；或化合物(19)所具有的前述(B3)，亦即，经取代的衍生自非芳香族杂环的2价基团的部位B。该实施方案中，环烯基或非芳结构杂环的取代基，只要含有用以在与脯氨酸残基之间形成氢键的成为供体或受体的原子即可，可举例如羟基。又，作为部位B而限定的(B1)～(B8)中，亦可将(B3)及(B5)之外者，例如(B1)、(B2)、(B4)、(B6)～(B8)的基团设为与Pro122之间产生氢键的部位，该(B1)、(B2)、(B4)、(B6)～(B8)具有包含会成为氢键的供体或受体的原子的基团来作为取代基。
在与Asp123之间产生CH-π相互作用的部位的代表例可举前述(A5)，例如，化合物(2)所具有的亦可被取代的非芳香族杂环基(但，令缩合环的一部分为具有芳香族性环(π电子)者。)的部位A。该实施方案中，非芳香族杂环基可举，可在与天冬氨酸残基之间使CH-π相互作用形成的具有π电子的基团，例如芳香族环与非芳香族环的缩合环(整体为非芳香族性，然在芳香环的部分有π电子，因此在该部分可与天冬氨酸残基形成CH-π相互作用)。又，作为部位A而限定的(A1)～(A6)中，亦可将(A5)之外者，例如，将具有π电子的(A3)或(A4)的环状基，设为在与Asp123之间产生CH-π相互作用的部位。
再者，亦有在本发明化合物(I)与Asp123之间产生氢键的情况，使如此氢键产生的部位可举例如，化合物(27)所具有的前述(C6)，即，亦可被取代的芳香族烃基的部位C；或化合物(34)所具有的前述(C8)，即，亦可被取代的经羟基取代的亚甲基的部位C。该实施方案中，芳香族烃基或亚甲基的取代基，只要含有用以在与脯氨酸残基之间形成氢键的成为供体或受体的原子即可，可举例如羟基(或在末端具有羟基的取代基)。又，作为部位C而限定的(C1)～(C8)中，亦可将(C6)及(C8)之外者，例如，可将具有含成为氢键的供体或受体的原子的基团作为取代基的(C1)～(C5)或(C7)的基团，设为在与Pro122之间产生氢键的部位。
在与Lys160之间产生离子键或氢键的部位的代表例可举例如，化合物(1)所具有的前述(D1)，即，经取代的环烷基的部位D；化合物(5)所具有的前述(D3)，即，经取代的芳香族烃环基的部位D；化合物(6)所具有的前述(D5)，即，经取代的非芳香族杂环基的部位D；化合物(21)、(23)、(31)所具有的前述(D4)，即，亦可被取代的芳香族杂环基的部位D；或化合物(32)所具有的前述(D6)，即，亦可被取代的(经取代的)烷基的部位D；以及化合物(24)所具有的前述(L32)，即，可与预定的基团连结、或以预定的基团来取代的亚烷基。该实施方案中，环烷基及芳香族烃环基的取代基，只要含有用以在与赖氨酸残基之间形成离子键的生成阴离子的原子，或用以形成或氢键的成为供体或受体的原子即可，前者可举例如羧基，后者可举例如酮基(氧代基)。又，作为部位D而限定的(D1)～(D6)中，亦可将(D1)、(D3)及(D5)之外者，例如，可将如上述的具有取代基的(D2)、(D4)或(D6)的基团，设为在与Lys160之间产生离子键或氢键的部位。
再者，亦有在本发明化合物(I)与Lys160之间产生阳离子-π相互作用的情况，使如此阳离子-π相互作用产生的部位可举例如，化合物(33)所具有的前述(D3)，即，亦可被取代的芳香族烃基(苯基)的部位D。该实施方案中，芳香族烃基是可在与赖氨酸酸残基之间形成阳离子-π相互作用的具有π电子的基团。又，作为部位D而限定的(D1)～(D8)中，亦可将(D3)之外者，例如，可将具有π电子的(D4)、整体为非芳香族性然在芳香环部分具有π电子的实施方案的(D5)，设为在与Lys160之间产生阳离子-π相互作用的部位。
在与Ser170之间产生CH-π相互作用的部位可举例如，化合物(2)、(12)、(13)、(17)、(19)、(27)、(29)所具有的前述(D3)，即，亦可被取代的芳香族烃基的部位D；或化合物(9)、(15)、(16)所具有的前述(D5)，即，亦可被取代的非芳香族杂环基(但，令缩合环的一部分为具有芳香族性环(π电子)者。)的部位D。该实施方案中的芳香族烃基，只要是具有可在与丝氨酸残基之间形成CH-π相互作用的π电子的基即可。又，该实施方案中，非芳香族杂环基，为了可在与丝氨酸残基之间形成CH-π相互作用，可举具有π电子的基，例如，芳香族环与非芳香族环的缩合环(整体上为非芳香族性，然在芳香环的部分有π电子，因此在该部分可与丝氨酸残基形成CH-π相互作用)。又，作为部位D而限定的(D1)～(D6)中，亦可将(D3)及(D5)之外者，例如，可将具有π电子的(D4)的环状基，设为在与Ser170之间产生CH-π相互作用的部位。
其他，化合物(I)亦可具有选自于由与Gln124之间的氢键、与Asp153之间的氢键、与Glu155之间的氢键、与Ser168之间的氢键、与Ser258之间的氢键、与Asp262之间的氢键、与Leu264之间的氢键或CH-π相互作用及与His266之间的氢键所构成群组中的至少1者。在与所述预定氨基酸残基之间产生预定相互作用的部位，可从图示或表，与上述实施方案同样地来限定。
化合物(I)有包含立体异构物，亦即，镜像异构物(enantiomer)及/或镜像异构物以外的立体异构物(diastereomer)的情况。在本发明，化合物(I)可使用立体异构物的混合物(例如，镜像异构物混合物的外消旋体)，亦可使用提高对药理活性而言有用的特定立体异构物的纯度的纯化物，例如，纯度90％以上、宜为纯度95％以上、以纯度99％以上更佳，且理想上是使用实质上仅由该立体异构物构成的纯化物。
化合物(I)有包含互变异构物的情况。互变异构物的一例可举如下述的具有可相互变换的结构的酮-烯醇互变异构物。根据通式(I)，不论显示出何种结构，所有互变异构物皆可包含在化合物(I)中。
[化学式4]
化合物(I)的各部位在化合物(I)被使用的条件下，且在代表性的生理条件下，可离子化。例如，羧基(-COOH)可在羧酸离子(-COO-)的状态下存在。
在本发明实施方案中，化合物(I)为表2所示化合物(1)～(36)的任一。化合物(3)表示S体及R体混合物的外消旋体，化合物(1)仅表示其S体。对接分数(docking score)“GBVIWSA_dG”(负值、单位kcal/mol)意思是，越小则化合物与IL-17RA越能稳定地结合。针对“发挥范德华力以外的非共价键性相互作用的氨基酸残基数”中括号内所示“延伸数”表示，例如，当对1个氨基酸残基，发挥2个范德华力以外的非共价键性相互作用(分子间相互作用)时，该延伸数为“2”，亦可说表示“范德华力以外的非共价键性相互作用(分子间相互作用)的总数”。针对化合物(1)～(36)中除了化合物(3)之外者，构成相互作用区域的预定氨基酸残基中进行相互作用者显示在表3。
供作参考，就前述非专利文献3所记载的矢车菊素化合物(A18、参照化学式1)而言，如该文献所记载，在配置成与Asp121、Gln124、Ser168及Asp262进行相互作用的情况下，GBVIWSA_dG值为-5.3894kcal/mol，比下表所示化合物(1)～(36)的任一GBVIWSA_dG值皆还要大(最大为化合物(36)的-7.5007kcal/mol)，而暗示了结合稳定性不佳。
[表2-1]
[表2-2]
[表2-3]
[表2-4]
[表2-5]
[表2-6]
[表2-7]
[表3-1]
[表3-2]
[表3-3]
[表3-4]
[表3-5]
本发明中，化合物(1)～(36)的衍生物亦可使用作为IL-17A活性抑制剂。若为本领域技术人员，可不需要进行过度的尝试错误，制作化合物(1)～(36)的衍生物，并选择出具有所欲IL-17A活性抑制能力的衍生物，而实施本发明。例如，通过参照针对下述化合物(1)、(5)、(9)、(11)的衍生物的记载，又，通过参照图式所示的内容，即显示出各化合物与IL-17RA细胞外结构域所包含的氨基酸残基的非共价键性相互作用样式的模式图的内容，则亦可从其他化合物同样的制作出在本发明可使用的衍生物。
制作衍生物时，从原本化合物进行取代的基团、键结、其他结构，可从与原本化合物所具有的相同种类中选择，亦可从不同种类中选择。在本说明书中，针对结构式(I)，在部位A可例示(A1)～(A6)的6种、在部位B可例示(B1)～(B8)的8种、在部位C可例示(C1)～(C7)的7种、在部位D可例示(D1)～(D6)的6种、在L1可例示(L11)～(L15)的5种、在L2可例示(L21)～(L23)的3种、在L3可例示(L31)～(L34)的4种，且亦举出其具体例。例如，原本化合物是具有(A1)团基作为部位A时，其衍生物在对应部位A的部位可具有从(A1)(同种)中选择出的其他基团者、具有从(A2)～(A6)(不同种)中选择出的基团者、具有从(A1)～(A6)以外的种类选择出的基团者，且做成任一者皆可。针对其他部位亦相同。又，在制作衍生物时，做成与原本化合物相异的取代基时，或，导入原本化合物不存在的取代基时，可从本说明书中例示作为“取代基群A”者中选择该衍生物的取代基。
在本发明实施方案中，化合物的衍生物在部位A、L1、B、L2、C、L3及D的7个部位中，4个、5个或6个部位为与原本化合物相同的基团，而剩下的部位是从与原本化合物相同种类中选择出的其他基团(例如，取代基相异者)、或从与原本化合物相异种类中选择出的基团。在本发明实施方案中，化合物的衍生物在部位A、L1、B、L2、C、L3及D的7个部位中，4个、5个、6个或7个部位为与原本化合物相同的基，或从相同种类中选择出的其他基(但，排除7个部位全部为相同基的情况。)，剩下的部位是从与原本化合物相异种类中选择出的基团。在本发明实施方案中，“从与原本化合物相同种类中选择出的其他基团”或“从与原本化合物相异种类中选择出的基团”，是针对各自对应的部位，在化合物(1)～(36)中原本化合物之外的化合物所具有的基团。
本发明实施方案中，原本化合物在部位中具有环状结构时，该化合物的衍生物在对应的部位中可同样具有环状结构的结构。本发明实施方案中，原本化合物在一部位中具有链状结构时，该化合物的衍生物在对应的部位中可同样具有链状结构的结构。
本发明实施方案中，原本化合物在部位中具有环状或链状的结构时，该化合物的衍生物在对应的部位中，可依制药学上所使用的环状结构与链状结构的相互变换而分别具有链状或环状结构。本发明实施方案中，原本的化合物在某一部位上具有具取代基的环状或链状结构时，该化合物的衍生物会在对应的部位上分别具有具取代基的链状或链状结构，且该取代基具备相同或类似化学性质。
化合物(1)～(36)的衍生物，一般而言，在与IL-17RA之间产生的非共价键性相互作用，在整体(总和)上，宜做成比在各个原本化合物(1)～(36)与IL-17RA之间产生的非共价键性相互作用还要稳定(强力)者。如此相互作用的稳定性(强度)的指标可例如参照表2所示作为“GBVIWSA_dG”的分数(单位kcal/mol)。视需要，针对范德华力及/或范德华力以外的非共价键性相互作用，可边参照相互作用的稳定性(强度)指标，边选择导入至衍生物的结构。
但，在制作化合物(1)～(36)的衍生物时，不仅是增强与IL-17RA的结合稳定性，亦宜同时考虑，例如，在作为医药有效成分的用途上所重视的对溶剂的溶解性、体内动态等，来改变化合物(1)～(36)的结构使其接近具有所欲性状的化合物。制作衍生物时，可利用有关本发明的技术领域中众所皆知的各式各样技法。
针对化合物(1)～(36)中除了化合物(3)，将各化合物中对应通式(I)中的结构A、L1、B、L2、C、L3及D的部位显示在表4。本发明的较佳实施方案中，化合物(I)为化合物(1)、(2)、(5)、(9)或(11)，或它们的衍生物。例如，化合物(1)、(2)、(5)、(9)或(11)的衍生物是在A、L1、B、L2、C、L3及D中的4个、5个或6个部位，是与原本化合物相同的基团，而剩下的部位可从与原本化合物相同种类中选择出的其他基团、或可从与原本化合物相异种类中选择出的基团。又，化合物(1)、(2)、(5)、(9)或(11)的衍生物是在A、L1、B、L2、C、L3及D中的4个、5个、6个或7个部位，是与原本化合物相同的基团，或从相同种类中选择出的其他基团(但，排除7个部位全部为相同基的情况。)，剩下的部位可为从与原本化合物相异种类中选择出的基团。针对化合物(1)、(2)、(5)、(9)及(11)之外的化合物亦与上述相同。
[表4-1]
[表4-2]
[表4-3]
[表4-4]
[表4-5]
[表4-6]
[表4-7]
[表4-8]
[表4-9]
[表4-10]
化合物(1)是下述结构式(1)表示的化合物。
[化学式5]
化合物(1)如图2所示，在构成相互作用区域的预定氨基酸残基中，在与Asp121、Pro122、Gln124、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263及Leu264之间范德华力发挥作用，进一步，与这些氨基酸残基的一部分发挥范德华力以外的非共价键性相互作用，借此，可稳定地结合到相互作用区域内。通式(I)中部位A所含有的“酞嗪环”(缩合环的苯环部分)是成为与Pro122产生CH-π相互作用的部分，分别在部位B及部位C所含有的2个“氨甲酰基”(酰胺键)分别是成为与Cys154产生氢键(会成为供体)的部分、部位D所含有的“作为环己基的取代基的(经离子化)的羧基”是成为在与Lys160的经离子化的氨基之间产生离子键的部分。
化合物(1)的衍生物的实施方案可举比起化合物(1)，可使与在Asp121、Pro122、Gln124、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263及Leu264间的范德华力增强的已改变原本化合物(1)的衍生物(1-X)。
图2(及其他图)所描绘的点线表示化合物(1)(及其他本发明化合物)的原子与在其周围的氨基酸残基的原子的接触面，且表示结构式中的原子与点线的间隔越狭窄则越紧密结合，越宽则越松散结合。因此，为了使结构式中的原子与点线的间隔变得越狭窄，通过改变选自于由结构式中的部位A、B、C、D、L1、L2及L3所构成群组的至少1个部位的结构，例如，变更成体积大的基团、导入取代基，可能可增强化合物(1)(及本发明的化合物)与上述氨基酸残基(及其他构成相互作用区域的预定氨基酸残基)之间的范德华力。
化合物(1)的衍生物的实施方案，可举已改变原本化合物(1)的衍生物(1-Y)，其具有一部位，该部位中化合物(1)所具有的与Pro122的CH-π相互作用、与Cys154的氢键及与Lys160的离子键当中有至少1个被增强，或者，该部位使得异于上述者(分子间相互作用的种类及强度，以及目标氨基酸残基的至少1者中)且至少1个非共价键性相互作用发生在与至少1个氨基酸残基之间，该氨基酸残基选自于由Asp121、Pro122、Gln124、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263及Leu264所构成的群组中。
自上述观点改变的衍生物(1-Y)，可例如以下者：
通过改变通式(I)中的部位A(经羟基取代的酞嗪环)，而提升与Pro122的CH-π相互作用的稳定性的衍生物；
通过改变通式(I)中的部位B及/或C(皆为氨甲酰基)，而提升与Cys154的氢键的稳定性的衍生物；
通过改变通式(I)中的部位D(经羧基取代的环己基)，而提升与Lys160的离子键的稳定性的衍生物；
其他，通过改变通式(I)中的部位A、L1、B、L2、C、L3及D，使在与Asp121、Gln124、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263或Leu264(Pro122、Cys154及Lys160之外的氨基酸残基)之间，进一步，在与所述之外的构成相互作用区域的预定氨基酸残基之间，能够产生新的非共价键性相互作用的衍生物。
化合物(1)的衍生物的实施方案，可举改变原本化合物(1)的衍生物(1-Z)，其具有一部位，该部位使得至少1个氨基酸残基对溶剂侧的暴露较前述化合物(1)减少，且该氨基酸残基选自于由Asp121、Pro122、Gln124、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263及Leu264所构成的群组中。
图2(及其他图)所描绘的表示构成相互作用区域的氨基酸残基的圆的周围的阴影表示因化合物(1)(及其他本发明化合物)的结合而减少对溶剂侧的暴露，且意指该阴影越大则减少的程度亦越大(例如，参照图2中的Leu264)。如此对溶剂侧的暴露有减少的氨基酸残基与本发明化合物的疏水性相互作用强，可说能竞争性的更为强力抑制IL-17A对IL-17RA的结合。
化合物(1)的衍生物亦可同时满足有关前述(1-X)、(1-Y)及(1-Z)的条件的2个或3个全部。
化合物(2)是下述结构式(2)表示的化合物。
[化学式6]
化合物(2)如图3所示，在构成相互作用区域的预定氨基酸残基中，在与Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266之间范德华力发挥作用，进一步，与这些氨基酸残基的一部分发挥范德华力以外的非共价键性相互作用，借此，可稳定地结合到相互作用区域内。通式(I)中部位A所含有的环(缩合环的苯环部分)是成为与Asp123产生CH-π相互作用的部分、部位B所含有的氨甲酰基是成为与Cys154产生氢键(会成为供体)的部分、部位D所含有(经2个甲氧基取代)的苯基是成为与Ser170产生CH-π相互作用的部分。
化合物(2)的衍生物的实施方案可举比起化合物(2)，可使与在Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266间的范德华力增强的已改变原本化合物(2)的衍生物(2-X)。
化合物(2)的衍生物的实施方案，可举已改变原本化合物(2)的衍生物(2-Y)，其具有一部位，该部位中化合物(2)所具有的与Asp123的CH-π相互作用、与Cys154的氢键及与Ser170的CH-π相互作用当中有至少1个被增强，或者，该部位使得异于上述者的至少1个范德华力以外的非共价键性相互作用发生在与至少1个氨基酸残基之间，该氨基酸残基选自于由Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266所构成的群组中。
化合物(2)的衍生物的实施方案，可举已改变原本化合物(2)的衍生物(2-Z)，其具有一部位，该部位使得至少1个氨基酸残基对溶剂侧的暴露较前述化合物(2)减少，且该氨基酸残基选自于由Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266所构成的群组中。
化合物(5)是下述结构式(5)表示的化合物。
[化学式7]
化合物(5)如图5所示，在构成相互作用区域的预定氨基酸残基中，在与Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266之间范德华力发挥作用，进一步，与这些氨基酸残基的一部分发挥范德华力以外的非共价键性相互作用，借此，可稳定地结合到相互作用区域内。通式(I)中部位B所含有的酮基(作为取代基的氧代基)是成为与Cys154产生氢键(会成为受体)的部分、部位D所含有的酮基(结合到作为苯基的取代基的吡咯啶环的碳原子(取代氢原子)的氧代基)是成为与Lys160产生氢键(会成为受体)的部分。
化合物(5)的衍生物的实施方案可举比起化合物(5)，可使与在Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266间的范德华力增强的已改变原本化合物(5)的衍生物(5-X)。
化合物(5)的衍生物的实施方案可举已改变原本化合物(5)的衍生物(5-Y)，其具有一部位，该部位中化合物(5)所具有的与Cys154的氢键及与Lys160的氢键当中有至少1个被增强，或者，该部位使得异于上述者的至少1个范德华力以外的非共价键性相互作用发生在与至少1个氨基酸残基之间，该氨基酸残基选自于由Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266所构成的群组中。
化合物(5)的衍生物的实施方案可举已改变原本化合物(5)的衍生物(5-Z)，其具有一部位，该部位使得至少1个氨基酸残基对溶剂侧的暴露较前述化合物(5)减少，且该氨基酸残基选自于由Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266所构成的群组中。
化合物(9)是下述结构式(9)表示的化合物。
[化学式8]
化合物(9)如图9所示，在构成相互作用区域的预定氨基酸残基中，在与Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266之间范德华力发挥作用，进一步，与这些氨基酸残基的一部分发挥范德华力以外的非共价键性相互作用，借此，可稳定地结合到相互作用区域内。通式(I)中部位A所含有的经取代的氨基是成为与Asp121产生氢键(会成为供体)的部分、部位B所含有的环的酮基(作为取代基的氧代基)是成为与Cys154产生氢键(会成为受体)的部分、部位D所含有的环(缩合环的苯环部分)是成为与Ser170产生CH-π相互作用的部分。
化合物(9)的衍生物的实施方案可举比起化合物(9)，可使与在Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266间的范德华力增强的已改变原本化合物(9)的衍生物(9-X)。
化合物(9)的衍生物的实施方案可举已改变原本化合物(9)的衍生物(9-Y)，其具有一部位，该部位中化合物(9)所具有的与Asp121的CH-π相互作用、与Cys154的氢键及与Ser170的CH-π相互作用当中有至少1个被增强，或者，该部位使得异于上述者的至少1个范德华力以外的非共价键性相互作用发生在与至少1个氨基酸残基之间，该氨基酸残基选自于由Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266所构成的群组中。
化合物(9)的衍生物的实施方案可举已改变原本化合物(9)的衍生物(9-Z)，其具有一部位，该部位使得至少1个氨基酸残基对溶剂侧的暴露较前述化合物(9)减少，且该氨基酸残基选自于由Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266所构成的群组中。
化合物(11)是下述结构式(11)表示的化合物。
[化学式9]
化合物(11)如图11所示，在构成相互作用区域的预定氨基酸残基中，在与Asp121、Pro122、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Cys165、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266之间范德华力发挥作用，进一步，与这些氨基酸残基的一部分发挥范德华力以外的非共价键性相互作用，借此，可稳定地结合到相互作用区域内。通式(I)中部位A所含有的羟基是成为与Cys154产生氢键(会成为供体)的部分、部位B所含有的氨甲酰基(氧原子)是成为与Cys154产生氢键(会成为受体)的部分、部位C所含有的环是成为与Cys154产生CH-π相互作用的部分。
化合物(11)的衍生物的实施方案可举比起化合物(11)，可使与在Asp121、Pro122、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Cys165、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266间的范德华力增强的已改变原本化合物(11)的衍生物(11-X)。
化合物(11)的衍生物的实施方案可举已改变原本化合物(11)的衍生物(11-Y)，其具有一部位，该部位中化合物(11)所具有的与Cys154的CH-π相互作用及氢键当中至少1个被增强，或者，该部位使得异于上述者的至少1个范德华力以外的非共价键性相互作用发生在与至少1个氨基酸残基之间，且该氨基酸残基选自于由Asp121、Pro122、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Cys165、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266所构成的群组中。
化合物(11)的衍生物的实施方案可举已改变原本化合物(11)的衍生物(11-Z)其具有一部位，该部位会使至少1个氨基酸残基对溶剂侧的暴露较前述化合物(11)减少，该氨基酸残基选自于由Asp121、Pro122、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Cys165、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266所构成的群组中。
针对化合物(1)、(2)、(5)、(9)、(11)之外的化合物的衍生物，亦可根据图式、表所示内容来同样地导出。亦即，在构成互作用区域的预定氨基酸残基中，令在与原本化合物之间范德华力发挥作用的氨基酸残基的集合为“P”，且令在与原本化合物之间发挥范德华力以外的非共价键性相互作用的氨基酸残基的集合为“Q”的情况，各化合物的衍生物可举已令原本的化合物以满足选自于由下述[x]、[y]及[z]所构成群组中的至少1个条件来改变者。
[x]比起原本的化合物，与集合P的氨基酸残基之间的总和范德华力更为增强；
[y]具有一部位，该部位中原本化合物所具有的与选自于由集合Q的氨基酸残基所构成群组的至少1个的范德华力以外的非共价键性相互作用被增强，或者，该部位使得异于上述者的至少1个范德华力以外的非共价键性相互作用发生在与选自于由集合P所构成群组的至少1个氨基酸残基之间；
[z]具有一部位，该部位会使至少1个氨基酸残基对溶剂侧的暴露较原本的化合物减少，该氨基酸残基选自于由集合P所构成的群组中。
化合物(I)可做成制药上容许的盐、溶剂合物或前药的形态。本说明书中有时将化合物(I)(通式(I)表示的化合物)以及其制药上容许的盐、溶剂合物及前药总称为“本发明化合物”。
制药上容许的盐意指在使用该化合物的盐作为医药的有效成分时，在治疗上、预防上或其他目的上并非有害。制药上容许的盐可举例如下述者：
碱性盐可例如钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土类金属盐；铵盐；三甲基胺盐、三乙基胺盐、二环己基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普罗卡因盐等脂肪族胺盐；N,N-二苄基乙二胺等芳烷胺盐；吡啶盐、甲吡啶盐、喹啉盐、异喹啉盐等杂环芳香族胺盐；四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐、四丁基铵盐等季铵盐；精氨酸盐、赖氨酸盐等碱性氨基酸盐等；
酸性盐可例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、过氯酸盐等无机酸盐；乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐等有机酸盐；甲烷磺酸盐、2-羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐；天冬氨酸盐、谷氨酸盐等酸性氨基酸等。
溶剂合物典型上是水合物，可为一溶剂合物(一水合物)、亦可为二溶剂合物(二水合物)或比该数字还大的溶剂合物(水合物)。
前药为具有可化学性或代谢性分解的基团的衍生物，且为通过溶剂分解(solvolysis；例如，在磷酸缓冲液(pH7.4)-乙醇中的分解)，或在生理学的条件下(invivo)，成为药学上呈活性的化合物。
具有羧基的化合物的前药可例示通过使作为基础的酸性化合物与适当的醇反应所制造的酯衍生物；或通过使作为基础的酸性化合物与适当的胺反应所制造的酰胺衍生物。作为前药特别为佳的酯可举甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯、异丁酯、叔丁酯、吗啉基乙酯、N,N-二乙基乙二醇酰胺酯(N,N-diethyl glycol amide ester)等。
具有羟基的化合物的前药可例示使作为基础的具有羟基的化合物与适当的酰基卤化物或适当的酸酐反应所制造的酰氧基衍生物。作为前药特别为佳的酰氧基可举-O(＝O)-CH3、-OC(＝O)-C2H5、-OC(＝O)-(tert-Bu)、-OC(＝O)-C15H31、-OC(＝O)-(m-COONa-Ph)、-OC(＝O)-CH2CH2COONa、-O(C＝O)-CH(NH2)CH3、-OC(＝O)-CH2-N(CH3)2等。
具有氨基的化合物的前药可例示通过使原本具有氨基的化合物与适当的酸卤化物或适当的混合酸酐反应所制造的酰胺衍生物。作为前药特别为佳的酰胺可举-NHC(＝O)-(CH2)20CH3、-NHC(＝O)-CH(NH2)CH3等。
本发明的IL-17活性抑制剂的用途并无特别限定，因应抑制IL-17对IL-17RA的结合，典型上是对表达在细胞表面的状态的IL-17RA(细胞外结构域)的结合的目的，可在invitro、ex vivo或in vivo的各式各样的情况下使用。
本发明的实施方案中，IL-17活性抑制剂可使用作为如后述的表达调节剂(将表达调节剂以组成物的形态调制时，作为其成分)使用。
本发明的实施方案中，IL-17活性抑制剂可使用作为如后述的医药(将医药以组成物的形态调制时，作为其有效成分)。换言之，本发明的实施方案中，IL-17活性抑制剂可用以制造如后述的医药(医药组成物)。
本发明的实施方案中，IL-17活性抑制剂可使用在如后述的抑制IL-17A对IL-17RA的结合的方法中。
―表达调节剂―
本发明一侧面所提供的“表达调节剂”是一种试剂，含有如上述的本发明IL-17A活性抑制剂，其供用在表达IL-17RA的细胞中调节基因的表达量，该基因会因IL-17A对IL-17RA的结合而变化表达量。
“会因IL-17A对IL-17RA的结合而变化表达量的基因”并无特别限定，可举例如图45所示的由于信号传导反应使表达量会增加或减少(表达被亢进或抑制)的基因。
在本发明典型的实施方案中，会因IL-17A对IL-17RA的结合而变化表达量的基因是会因IL-17A对IL-17RA的结合而表达亢进的基因。广泛已知，IL-17A是炎症性细胞因子，且通过结合到IL-17RA，会诱导使炎症等发症的传递物质(细胞因子、趋化因子、增殖因子等蛋白质)表达(例如，参照前述专利文献2)。
在本发明代表的实施方案中，会因IL-17A对IL-17RA的结合而表达亢进的基因是选自于由IL-6、COX-2、mPGES1、MMP-3、MMP-13及CXCL1所构成群组中的至少1个。所述基因与椎间盘退化症等症状有很深的关联。在后述实施例中已证实，所述基因的表达会因IL-17A对IL-17RA的结合而亢进，及本发明化合物会抑制该结合并可降低上述基因的表达量。
已知，IL-6作为细胞因子，会与TGFβ协力，诱导源自Th17细胞的IL-17A的表达(Ivanov,II et al.,Cell 126,1121-1133,2006；Gaffen,S.L.,Current opinion inimmunology 23,613-619,2011)。又，亦有报告指出，IL-6在椎间盘中即便巨噬细胞不存在仍会被分泌(Rand et al.,Spine 22,2598-2601,1997)、在椎间盘突出的细胞中表达程度会上升(Andrade,P.et al.,European spine journal 22,714-720,2013)。进一步，亦显示出，IL-6会使椎间盘中细胞外基质的产生减少而使退化加速(Kang,J.D.et al.,Spine 21,271-277,1996；Phillips,K.L.et al.,Arthritis research&therapy 15,R213,2013；Studer.R.K.et al.,Spine 36,593-599,2011；Patel,K.P.et al.,Spine 32,2596-2603,2007)，及亦有助于TNFα、PGE-2等炎症性介质的表达(前述Phillips,K.L.et al.,2013；前述Patel,K.P.et al.,2007)、成为神经性疼痛的原因(Murata,Y.et al.,Spine 36,926-932,2011；Murata.Y.,et al.,Spine 33,155-162,2008)。因此，IL-6对髓核细胞退化的进行及退化疾病所伴随的症状扮演重要的角色，而可期待通过抑制其表达来抑制椎间盘退化的进行、减轻退化疾病所伴随的症状等效果。
已知，COX-2(cyclooxygenase-2)是在椎间盘的细胞中成为前列腺素的生物合成的关键的酶(Miyamoto et al.,Spine 27,2477-2483,2002；van Dijk.B.et al.,Journalof orthopaedic research 33,1724-1731,2015)、该生物合成会因机械性的压力诱导，成为退化性滑落(degenerative cascade)的扳机(Seibert,K.et al.,Proceedings of theNational Academy of Sciences of the United States of America91,12013-12017,1994；Williams,C.S.et al.,Oncogene 18,7908-7916,1999)等。又，亦有报告指出IL-6与COX-2的产生有关系(前述Studer.R.K.et al,2011；前述van Dijk.B.et al.,2015)。因此，抑制COX-2的表达亦可期待抑制椎间盘退化的进行、减轻退化疾病所伴随的症状等效果。
mPGES1(microsomal prostaglandin E synthase-1)会选择性的与COX-2功能连结(functional linkage)而产生PGE2(prostaglandin E2)。PGE2会让神经过度敏感，加重腰痛(前述Kang,J.D.et al.,1996)。
MMP-3(matrix metalloproteinases-3)及MMP-13(matrix metalloproteinases-13)亦已知是分别作为基质溶素-1(stromelysin-1)、胶原蛋白酶-3的蛋白质，若通过所述使胶原蛋白纤维、亲水性蛋白聚糖等细胞外基质被分解，会促进椎间盘的退化程序(Antoniou,J.et al.,The Journal of Clinical Investigation 98,996-1003,1996)。
CXCL1会引发中性粒细胞的活化、游走，是与炎症的形成有关联的趋化因子之一(Charo et al.,N Engl J Med.354,610-621,2006)，且从巨噬细胞、肥大细胞、角质细胞产生(De Filippo et al.,Blood.121,4930-4937,2013；Lowes et al.,TrendsImmunol.34.174-181,2013)。通过这些细胞的CXCL1产生，通过IL-17A的刺激亦会产生(Iwakura et al.,Immunity.34,149-162,2011)。在干癣的病态中，IL-17A会作用到角质细胞，促进CXCL1的产生，借此引起中性粒细胞浸润到皮肤角质层，而与微小脓疡的形成有关联，而可认为与表皮的过度增殖、角质化异常有关联(Girolomoni et al.,Br JDermatol.,167(4),717-724,2012；Lin et al.,FASEB.32,2018)。又，有报告指出，由于TNFα等炎症性细胞因子刺激使MAPK因子的p38、JNK会活化，而有促进CXCL1表达的可能性(Shieh et al.,Cell Physiol Biochem.34,1373-1384,2014)。
本发明进一步的实施方案中，会因IL-17A对IL-17RA的结合而表达亢进的基因是因p38的磷酸化而表达亢进的基因。COX-2、IL-6、CXCL1等也包含在被推定属于此种基因者。
有报告指出，COX-2的表达是通过在MAPK(mitogen-activated protein kinase)路径(参照图45)中，在p38路径及JNK(c-Jun N-terminal kinase)路径上，IL-17A分别被p38及JNK磷酸化而活化所致(Li.J.K.et al.,Journal of translational medicine 14,77,2013)。如通过[实施例3](图43)所示，在本发明中，通过投予表达调节剂，可至少抑制p38的磷酸化，而可认为此现象对COX-2、IL-6、CXCL1等表达的抑制亦有影响。
本发明表达调节剂的用途并无特别限定，可在表达IL-17RA的细胞中，因应调节会因IL-17A对IL-17RA的结合而变化表达量的基因的表达量的目的，而在in vitro、ex vivo或in vivo的各式各样的情况使用。
本发明的表达调节剂，在表达IL-17RA的细胞方面，宜以例如椎间盘髓核细胞、表皮细胞为对象。针对椎间盘髓核细胞，更佳为以在低氧条件下培养(例如，培养基的环境气体的氧浓度在1％前后)的椎间盘髓核细胞，或存在椎间盘组织(髓核)内的椎间盘髓核细胞为对象。
椎间盘髓核细胞、表皮细胞、其他IL-17RA表达细胞可为人类细胞，亦可为人类以外的哺乳动物，例如，非人类灵长类(食蟹猕猴、恒河猴、黑猩猩等)、牛、猪、小鼠、大鼠等疾病模式动物的细胞。亦即，本发明表达调节剂可以人类的IL-17RA为对象，亦可以人类以外的哺乳动物(例如，实施例所使用的大鼠)的IL-17RA为对象。椎间盘髓核细胞、表皮细胞(角质细胞等)、其他IL-17RA表达细胞可为从人类或人类以外哺乳动物的椎间盘组织(髓核)、皮肤组织(表皮)等含有IL-17RA表达细胞的组织所采取的初代细胞或其继代细胞，亦可为经株化(不死化)的细胞。
IL-17RA表达细胞在in vitro或ex vivo培养的情况，宜为尽可能的是在接近IL-17RA表达细胞存在的组织的微小环境，特别是发生炎症、退化等症状的微小环境的条件下进行培养。例如，椎间盘髓核细胞宜在接近已退化的椎间盘组织(髓核)的低氧条件下培养。“低氧条件”一般是指培养基的环境气体的氧浓度为0.5～10％，且宜为1～5％，例如约1％的条件。椎间盘髓核细胞视需要亦可在酸性、低葡萄糖(低血糖)、高渗透压等条件下培养。“酸性条件”是指例如培养基在室温(例如25℃)中的pH为6.5～7.4以下的范围。“低葡萄糖”是指例如培养基中的葡萄糖浓度在％4.5g/L以下。
本发明实施方案中，表达调节剂可如后述使用作为本发明医药(将医药以组成物的形态调制时，作为其有效成分)。换言之，在本发明实施方案中，表达调节剂可用来制造本发明的医药(医药组成物)。
本发明实施方案中，表达调节剂可用在如后述的会因IL-17A对IL-17RA的结合而变化表达量的基因的表达调节方法中。
―用以治疗或预防的医药―
本发明一侧面所提供的“用以治疗或预防的医药”是含有如上述的本发明IL-17A活性抑制剂或本发明表达抑制剂作为有效成分的医药，且为用以治疗或预防“IL-17A对IL-17RA的结合与症状相关的疾病”者。
“治疗”(亦可改称为“处置”。)是指包含任意客观性或主观性的参数的疾病、障碍、或状态的任意的衰减或改善，前述任意的衰减或改善包含使症状轻减、缓解、或减少；或对对象而言，疾病、障碍、或状态变得更为能够忍容可能(例如，源自疼痛、痒的减轻)；使退化或恶化的速度减速；减轻退化或恶化终点的程度；改善对象的身体上或精神上的健康状态；或延长生存期间等。“预防”是指抑止症状的发生。“治疗”及“预防”的效果可基于客观性或主观性的参数来评价，前述客观性或主观性的参数包含身体检査及/或神经学的检査(精神鉴定等)的结果。
“IL-17A对IL-17RA的结合与症状相关的疾病”并无特别限定，一般可大致区别为炎症性、过敏性、免疫性等疾病，可举例如寻常性干癣、关节症性干癣、脓疱性干癣、干癣性红皮症等的炎症性皮肤疾病；僵直性脊椎炎、类风湿性关节炎等炎症性关节疾病；克隆氏症等炎症性大肠疾病；贝赛特氏症等自体免疫疾病；脏器/组织移植排斥、败血症等。本发明的医药制剂化成适合送达与各个疾病的症状有关联的脏器、组织或细胞即可。
在本发明代表的实施方案中，就IL-17A对IL-17RA的结合会关系到症状的疾病而言，本发明医药是用来治疗或预防在症状上表现出椎间盘(髓核)的炎症及退化的疾病的医药，可举例如，腰部或颈椎的椎间盘症、椎间盘突出、颈椎症性脊髄症、神经根症、脊椎分离症/滑脱症、腰部脊椎管狭窄症、腰椎退化滑脱症、腰椎退化侧弯症等。在如此实施方案中，本发明医药可制剂化成适合送达位于椎间盘组织(髓核、移行区(transition zone)、纤维环)内的细胞，特别是髓核细胞。椎间盘组织可为具有任意程度退化、老化、障碍、损伤等的组织(包含实质上没有退化等的健康组织。)，亦可为突出组织。
在本发明另一代表性实施方案中，就IL-17A对IL-17RA的结合会关系到症状的疾病而言，本发明医药是用于治疗或预防寻常性干癣、关节症性干癣、脓疱性干癣、干癣性红皮症等炎症性皮肤疾病的医药。在如此实施方案中，本发明医药可制剂化成适合送达位于皮肤组织(表皮、真皮)内的细胞，特别是表皮的基底层、棘状层、颗粒层、角质层等细胞(角质细胞或角层细胞)。皮肤组织可为显现出任意程度的红斑、浸润/肥厚、鳞屑、落屑等症状的组织。又，在干癣中，除了皮肤的症状，还会显现出所谓关节疼痛、变形的关节的症状，然皮肤、关节任一方的症状皆可作为治疗或预防对象。
本发明的医药可使用本发明IL-17A活性抑制剂或本发明表达抑制剂与药学上容许的载剂，并利用制剂技术领域中众所皆知的方法来制造(调制作为医药组成物)。上述医药的剂型可举例如掺合有缓冲剂及/或稳定剂等惯用助剂的非口服投予用制剂(例如，注射剂等液剂)、掺合有惯用医药用载剂的软膏、乳霜、液剂或膏药等局部用制剂。
投予本发明医药的“对象”为IL-17A对IL-17RA的结合与症状相关的疾病有发症的对象(治疗用)，或有发症之虞的对象(预防用)。又，“对象”可为人类，亦可为人类以外的哺乳动物，例如，非人类灵长类(食蟹猕猴、恒河猴、黑猩猩等)、牛、猪、小鼠、大鼠等疾病模式动物。
本发明的医药只要以用来达成所欲治疗或预防效果的有效量来投予即可。如此有效量可边考量剂形、投予对象、投予路径等，并依据每1次的投予量、投予次数及投予间隔(一定期间内的投予次数)等，来适宜调整。
本发明的医药只要以用来达成所欲治疗或预防的效果的有效量来投予即可。如此有效量可边考量剂形、投予对象、投予路径等，并依据每1次的投予量、投予次数及投予间隔(一定期间内的投予次数)等，来适宜调整。
―IL-17A活性抑制剂的筛选方法―
本发明一侧面所提供的“IL-17A活性抑制剂的筛选方法”含有以下步骤：
使用下列立体分子模型：
IL-17RA的细胞外结构域所含由Phe60、Gln87、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Cys165、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Leu171、Trp172、Asp173、Pro174、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266所包围的空间的立体分子模型；与候补化合物的立体分子模型，
由上述立体分子模型，以非共价键性相互作用来评价候补化合物与IL-17RA的结合稳定性，该非共价键性相互作用包含：
前述氨基酸残基中至少13个氨基酸残基所具有的原子或原子团、与前述候补化合物所具有的原子或原子团之间所产生的范德华力；
推定前述候补化合物是否通过与IL-17A进行竞争结合至IL-17RA而具有抑制IL-17A对IL-17RA结合的作用。
IL-17A活性抑制剂的筛选方法进一步亦可含有将候补化合物结合稳定性与前述化合物(1)～(36)的结合稳定性进行对比的步骤。如此实施方案的IL-17A活性抑制剂的筛选方法可适合利用在，例如，为了制作化合物(1)～(36)的衍生物，特别是为了制作比起化合物(1)～(36)IL-17A活性抑制能力是被改善的衍生物。
本说明书中针对“IL-17A活性抑制剂”及其他发明的前述事项在“结合抑制方法”方面可准用。
―结合抑制方法―
本发明一侧面中所提供的“结合抑制方法”是用以抑制IL-17A对IL-17RA的结合者，包含使如前述的本发明IL-17A活性抑制剂与IL-17RA接触的步骤。
将IL-17A活性抑制剂与IL-17RA接触的接触可在in vitro、ex vivo、in vivo任一进行，换言之，可在人类及其他动物的活体内及活体外的任一进行。
本说明书中针对“IL-17A活性抑制剂”及其他发明的前述事项在“结合抑制方法”方面可准用。
―表达调节方法―
本发明一侧面所提供的“表达调节方法”是用以调节会因IL-17A对IL-17RA的结合而变化表达量的基因的表达者，且含有使如前述的本发明IL-17A活性抑制剂与有表达IL-17RA的细胞接触的步骤。
将IL-17A活性抑制剂与IL-17RA接触的接触可在in vitro、ex vivo、in vivo的任一进行，换言之，可在人类及其他动物的活体内及活体外的任一进行。
本说明书中针对“表达调节剂”及其他发明的前述事项在“表达调节方法”方面可准用。
―治疗方法―
本发明一侧面所提供的“治疗方法”包含下述步骤：将如上述的本发明IL-17A活性抑制剂、表达调节剂或医药对“IL-17A对IL-17RA的结合与症状相关的疾病”已发症的对象或有发症之虞的对象进行投予。
本说明书中针对“用以治疗或预防的医药”及其他发明的前述事项在“治疗方法”方面可准用。
[实施例]
[参考例1]表达在人类椎间盘髓核组织的IL-17A的免疫染色
对患者进行了基于赫尔辛基宣言的知情同意(Informed consent)。获得了来自东海大学医学部的伦理委员会的伦理审査的承认。分别从小于16岁的腰椎椎间盘突出患者3名及特发性侧弯症患者3名，将椎间盘组织切除出合计10个样本。依照MRI的Pfirrmann分类评价经切除的椎间盘样本的退化程度，从腰椎椎间盘突出患者切除的样本有退化(等级3、4或5)，另一方面，从特发性侧弯症患者切除的椎间盘样本是正常(等级1或2)。
为了调查这些椎间盘样本中IL-17A的表达量，以如下顺序进行组织免疫染色。以含有4％三聚甲醛的PBS固定样本，包埋到石蜡中。将切片以二甲苯进行脱石蜡，并以浓度经阶段稀释的乙醇进行再水和之后，利用以含有1％BSA的PBS稀释的抗IL-17A抗体(#bs-2140R、Bioss公司、人类IL-17A特异性的)，在4℃下培养一晩。接着，将样本以山羊抗兔子IgG抗体(Sigma-Aldrich公司)的辣根过氧化物酶(HRP)的复合物(conjugate)进行染色，并使二氨基联苯胺(NACALAI TESQUE股份有限公司)反应来可见化。细胞核以苏木精进行染色。检体全部以显微镜(IX70、Olympus股份有限公司)观察，对每个检体测量高倍率视野中所含有的细胞总数及经染色的细胞数，求出后者对前者的比率。
结果显示在图37。在已退化的椎间盘组织(degeneration)，相较于正常的椎间盘组织(normal)，图像中源自IL-17A的染色为显著，而可确认到有表达IL-17A(为阳性)的髓核细胞的比率是显著的高。
[参考例2]对大鼠髓核细胞刺激IL-17A所致对各种基因表达量的作用
依照Risbud et al(Journal of cellular biochemistry 98,152-159,2006；doi:10.1002/jcb.20765)的方法，从11周龄的Sprague Dawley大鼠分离髓核细胞。简言之，在无菌条件下解剖深度麻醉的大鼠腰椎及尾骨的椎间盘，将凝胶状的髓核从椎间盘纤维环(AF)分离后，切细并以移液管打散(pipetting)，以添加有20％FBS及抗生素的Dulbecco'smodified eagle培养基(DMEM)，在20％O2、5％CO2、37℃下培养约1～2周，之后，以添加有10％FBS与抗生素的DMEM培养约1～2周。将依此获得的髓核细胞以含有1％O2、5％CO2及94％N2的低氧箱(MIC-101、Billups Rothenberg Inc.,美国)培养15分钟～24小时。
将培养后的大鼠髓核细胞以20或50ng/mL的重组小鼠IL-17A(Pepro Tech Inc.,美国,#210-17)处理24小时后，将IL-6、COX-2、mPGES1、MMP-3、MMP-13各自的mRNA表达量以如下顺序利用实时RT-PCR来定量。使用RNAeasy迷你管柱(Qiagen公司、德国)从髓核细胞萃取出全部RNA。从管柱溶出之前，以RNase free DNase I(Qiagen公司、德国)处理RNA。将已纯化的DNA free的RNA使用High Capacity cDNAReverse Transcription Kit(AppliedBiosystems公司、美国)变换成cDNA。将对模板cDNA及各基因特异的引物添加到Power SYBRGreen master mix(Applied Biosystems公司)，并使用Step One Plus Real-time PCRSystem(Applied Biosystems公司)，定量各基因的mRNA表达量。表达量是以β肌动蛋白来标准化。利用熔解曲线的分析，验证RT-PCR为特异的，以及未形成引物二聚体。
结果显示在图38[A]。根据实时PCR的评价，与无处置组(cont)比较，观察到特别是IL-6及COX-2的非常明显的增加，以及MMP-3、MMP-13及mPGES1的显著的增加。
针对在IL-6及COX-2观察到最显著增加的以50ng/mL的IL-17A处理24小时后的大鼠髓核细胞，将IL-6及COX-2以及作为对照的β肌动蛋白的蛋白质表达量以如下顺序利用蛋白质印迹法来定量。将髓核细胞放在冰上，并以冰冷的PBS清洗。为了调制总细胞蛋白，以含有10mM Tris-HCl(pH7.6)、50mM NaCl、5mM EDTA、1％Nonidet P-40、完全蛋白酶抑制剂鸡尾酒(Roche公司、美国)、1mM NaF、及1mM Na3VO4的溶解缓冲液溶解细胞。利用SDS-PAGE区分蛋白质，转印到Immobilon-P聚偏二氟乙烯膜(Millipore公司、美国)上。将该膜以阻断缓冲液(溶解有5％BSA及0.1％NaN3的PBS)进行阻断后，以抗IL-6抗体(#bs-0782R、Bios公司)、抗COX-2抗体(#NB100-689SS、Novus公司)或抗β肌动蛋白抗体(#A2228、Sigma-Aldrich公司)，在4℃下培养一晩。各抗体以Can Get Signal Immunoreaction Enhancer Solution(东洋纺股份有限公司、日本)稀释。使用Immobilion Western Chemilunescent HRPSubstrate(Millipore公司)将化学发光信号可见化，并使用Ez-Capture MG Imaging系统(ATTO、日本)进行扫描。蛋白质印迹法的资料通过使用有Macintosh的电脑软件“CSAnalyzer”(ATTO、日本)的薄膜浓度测定扫描来定量。此时，各基因条带(band)的浓度通过作为控制的β肌动蛋白条带的浓度来标准化。
结果显示在图38[B]。通过对大鼠髓核细胞投予50ng/ml的重组小鼠IL-17A并处理24小时，可观察到COX-2及IL-6在蛋白质方面的表达量亦显著增加。
进一步，针对以50ng/mL的重组小鼠IL-17A处理24小时后的大鼠髓核细胞，将COX-2的转录活性以如下顺序通过启动子分析法来测定。转染24小时前，将大鼠髓核细胞移到96孔盘(8×103细胞/孔)。将含有COX-2启动子及萤光素酶构建体(construct)的质粒，即phPES2-1432/+59(源自东海大学的桧山明彦博士的好意让受)、(Hiyama A.,et al.,Journal of orthopaedic research 33,1756-1768,2015；doi:10.1002/jor.22959)，或作为内部对照的仅含有海肾(Renilla reniformis)萤光素酶基因的backbone质粒，即pGL4.74(Promega公司、美国)，转染到该细胞中。转染试剂使用Lipofectamine 2000(Invitrogen公司、美国)。在低氧条件下培养24小时后，测定报导活性。通过Dual-Luciferase Reporter Assay系统(Promega公司)，将萤火虫萤光素酶及海肾萤光素酶的活性使用冷光仪(TD-20/20、Turner Designs公司、美国)来测定。
结果显示在图38[C]。通过对大鼠髓核细胞投予50ng/ml的重组小鼠IL-17A并处理24小时，可观察到COX-2的转录活性显著增加。
[参考例3]抗IL-17A中和抗体所致IL-17A活性抑制时的反应
预先混合50ng/ml的重组小鼠IL-17A与作为其中和抗体的0.5μg/ml的抗IL-17A抗体(#DDX0336P-50、Novus公司、人类及小鼠IL-17A特异性的)，使其反应1小时调制成溶液并设置投予该溶液的组，除了上述变更以外，通过与[参考例2]相同的手续，定量IL-6、COX-2、mPGES1、MMP-3及MMP-13的mRNA表达量，定量IL-6及COX-2的蛋白质表达量，及测定COX-2的转录活性。
结果分别显示在图39[A]、[B]及[C]。根据[A]，可观察到在抗IL-17A中和抗体并用组这一边，比起IL-17A单独投予组(“IL-17A”为“+”、“anti-IL-17A”为“-”)，IL-6、COX-2、mPGES1、MMP-3及MMP-13的mRNA表达量皆显著减少。根据[B]，可观察到在抗IL-17A中和抗体并用组这一边，比起IL-17A单独投予组，IL-6及COX-2的蛋白质表达量亦是相同的显著减少。根据[C]，可观察到在抗IL-17A中和抗体并用组这一边，比起IL-17A单独投予组，COX-2的转录活性亦是相同的显著减少。从所述结果可确认到，通过抗IL-17A中和抗体，IL-17A对上述各基因的表达量的亢进作用是被抑制的。
[参考例4]对大鼠髓核(NP)细胞刺激IL-6所致对各种基因表达量的作用
设因IL-17A而mRNA表达量有非常明显增加的IL-6为分析对象，评价IL-6对大鼠NP细胞的影响。对大鼠NP细胞投予50ng/ml的IL-6，在1％氧条件下培养24小时后，依与[参考例2]相同的顺序，利用实时RT-PCR定量COX-2、IL-17A、MMP-3及MP-13的mRNA表达量。进一步，依与[参考例2]相同的顺序，亦进行COX-2的蛋白质表达量的定量、及COX-2转录活性的评价。
结果分别显示在图40[A]、[B]及[C]。根据[A]，可观察到IL-6投予组，比起无处置组，在COX-2、MMP-3及MMP-13的mRNA表达量显著增加，然并未观察到在IL-17A的mRNA表达量有显著变化。根据[B]，可观察到IL-6投予组，比起无处置组，COX-2蛋白质的表达量显著增加。根据[C]，可观察到IL-6投予组，比起无处置组，COX-2转录活性亦显著提升。
[实施例1]在大鼠髓核(NP)细胞中本发明化合物的作为IL-17A活性抑制剂的评价
预先混合50ng/ml的重组小鼠IL-17A与50μg/ml的化合物(3)(STK630921)、化合物(2)(PB203263256)、化合物(5)(Z9215)或化合物(11)(P2000N-53454)任一者来调制成溶液并设置投予该溶液的组，除了上述变更之外，则利用与[参考例2]相同的手续，换言之，除了变更成使用50μg/ml浓度的化合物(3)、(2)、(5)、(11)的任一取代0.5μg/ml浓度的抗IL-17A抗体之外，其余是通过与[参考例3]的“抗IL-17A中和抗体并用组”相同的手续来进行的：(A)IL-6、COX-2、mPGES1、MMP-3及MMP-13的mRNA表达量的定量；(B)IL-6及COX-2蛋白质的表达量的定量；及，(C)COX-2转录活性的测定。在(B)及(C)，仅使用本发明化合物中在以下所述(A)的结果中被认为对IL-6及COX-2效果最高的化合物(3)。
结果分别显示在图41[A]、[B]及[C]。根据[A]，可观察到在并用了IL-17A与本发明化合物(3)、(2)、(5)或(11)的组这一边，比起单独投予IL-17A的组，IL-6、COX-2、mPGES1、MMP-3及MMP-13的mRNA表达量皆显著减少，特别是可观察到，在化合物(3)方面IL-6及COX-2的mRNA表达量显著减少。根据[B]，可观察到IL-17+STK组这一边，比起IL-17组，IL-6及COX-2蛋白质的表达量显著减少。根据[C]，可观察到IL-17+STK组这一边，比起IL-17组，COX-2转录活性亦是相同的显著减少。从所述结果可确认到，与抗IL-17A中和抗体相同的，本发明化合物具有抑制作用，可抑制IL-17A对上述各基因表达量的亢进作用。
再者，使用化合物(9)(F3382)作为本发明化合物，并与上述相同的定量IL-6的mRNA表达量，确认到并用有IL-17A与化合物(9)的组这一边，比起单独投予IL-17A的组，表达量显著减少(＊p<0.05、未图示)，化合物(11)亦与其他本发明化合物相同的，具有抑制作用，可抑制IL-17A对上述各基因表达量的亢进作用。
[实施例2]在人类髓核(NP)细胞中本发明化合物的作为IL-17A活性抑制剂的评价
除了将样本从大鼠NP细胞变更成人类NP细胞(在[参考例1]中所获得者)，以及在本发明化合物方面使用50μg/ml及100μg/ml的2种浓度的化合物1(STK)之外，其余是与[实施例1]相同的顺序，定量IL-6及COX-2的mRNA表达量。
结果显示在图42。人类NP细胞中的IL-6mRNA表达，在投予STK50μg/ml24小时后显示出减少倾向，且显示出通过投予STK100μg/ml，相较于IL-17A单独投予组，显著减少。COX-2mRNA表达在STK50μg/ml或100μg/ml投予24小时后并未观察到明显的抑制效果，然在50μg/ml投予36小时后可观察到显著减少。
[实施例3]对MAPK路径的IL-17A及本发明化合物的作用的验证
有报告指出，IL-17A可能与经由MAPK路径而表达COX-2有关系。将MAPK因子(p38、JNK及ERK)对IL-17A与COX-2、IL-6表达的关系，与本发明化合物(1)对所述MAPK因子的影响，以如下手法来评价。
对大鼠NP细胞投予50ng/ml浓度的重组小鼠IL-17A，同时，分别投予10μM浓度的p38磷酸化抑制剂“SB203580”、JNK磷酸化抑制剂“SP600125”、或ERK磷酸化抑制剂“PD98059”，或者不投予这些抑制剂，在1％氧条件下培养24小时后，以与[参考例2]相同的顺序，通过实时RT-PCR定量COX-2及IL-6的mRNA表达量。
结果显示在图43[A]及[B]。可观察到，SB、SP、PD各投予组中COX-2的mRNA表达量的显著抑制，以及SB、PD各投予组中IL-6的mRNA表达量的显著抑制。从这些结果显示出，IL-17A所致COX-2的表达中，可能与p38、JNK及ERK的活化有关系，又，IL-6的表达中，可能与p38及ERK的活化有关系。
接着，对大鼠NP细胞投予50ng/ml浓度的IL-17A，同时，投予50μg/ml的化合物(1)、或不投予，并在1％氧条件下培养15分钟或30分钟后，以与[参考例2]相同的顺序，通过蛋白质印迹法定量磷酸化p38、p38、磷酸化JNK、JNK、磷酸化ERK、及ERK的蛋白质的表达量。
结果显示在图43[C]、[D]、[E]及[F]。可观察到，从投予化合物(1)15分后，p38的磷酸化有减少(C，E)，且投予30分后，与IL-17A单独投予组比较，有显著减少(D，F)。因此显示出，IL-17A会促进MAPK路径的p38与ERK的磷酸化(活化)，化合物(1)的投予至少会影响使IL-17A所致p38的活化被抑制，结果便是可能与COX-2、IL-6的表达的抑制有关系。
[比较例1]
预先混合50ng/ml的重组小鼠IL-17A与50μg/ml的前述非专利文献3(Liu et al.,Science Signaling 2017)的化合物，使其反应1小时而调制成溶液并设置投予该溶液的组(synd组)，除了上述变更之外，则利用与[参考例2]相同的手续来定量COX-2的mRNA表达量。又，将该synd组的COX-2的mRNA表达量与[实施例1]中所得IL-17+STK组的COX-2的mRNA表达量进行对比。
结果显示在图44[A]及[B]。在非专利文献3的化合物上并未观察到，抑制IL-17A的活性使大鼠NP细胞中COX-2的mRNA表达量减少的作用，显示出在该作用方面，本发明化合物(1)这一边为优异。
[实施例4]使用了小鼠干癣皮肤模型，确认含有本发明化合物的医药的治疗效果
将10周龄的雄BJ6J小鼠的背部剃除约1×1.5cm的毛，从day1至day4连日涂布咪喹莫特(IMQ、在小鼠引起类干癣的皮肤炎的药物)乳霜。从首次涂布IMQ乳霜到第5日(day5)后，在涂布IMQ乳霜6～8小时后涂布含有1mg化合物(3)(资料库登录：STK630921)的DMSO溶液(STK组＝化合物(3)处理组)。从第6日(day6)到第9日(day9)，每天进行相同的IMQ乳霜涂布及化合物(3)的溶液涂布。对照组则设置下列各组：从第5日(day5)到第9日(day9)，同量涂布IMQ乳霜及DMSO(用以取代含1mg化合物(3)的DMSO溶液，即该溶液的溶剂)的组(Sham组)；从第5日(day5)到第9日(day9)，仅涂布IMQ乳霜的组(IMQ组)；及，无论是首次的IMQ乳霜涂布或第5日(day5)到第9日(day9)的处置皆未进行的组(正常组)。设各组的小鼠为各3只。
在第10日(day10)，分别采取STK组、Sham组、IMQ组及正常组的小鼠皮肤，对每只小鼠各制作1枚经苏木精伊红(HE)染色的标本，及进行了使用有抗CXCL1抗体的萤光免疫染色的标本。在HE染色标本方面，对每个标本，在同倍率视野下测定2处以上表皮层的厚度，并统计学的分析平均值(有显著差异：p<0.05、n＝3)。针对萤光免疫染色标本，使用图像分析软件“Image J”(NIH:National Institutes of Health)，对每个标本，在指定同面积的范围内，测定萤光强度呈一定值以上(亦即，CXCL1的表达为阳性)的面积，并统计学的分析(有显著差异：p<0.05、n＝3)。
将关于表皮层的厚度及CXCL1的表达的结果分别显示在图47及图48。STK组(化合物(3)处理组)中，可观察到，呈现有干癣代表性病态的异常肥厚表皮层的厚度的显著减少(p<0.001)，以及在干癣中在表皮引发炎症的因子之一的CXCL1的表达的显著减少(p<0.05)，亦即，可观察到对干癣的治疗效果。
[实施例5]使用有大鼠椎间盘退化模型，确认含有本发明化合物的医药的治疗效果
在11周龄的雄SD大鼠(体重300～350g)的尾椎椎间盘，刺入23G针约5mm，使其旋转360°并回转留置30秒，产生椎间盘退化(day0)。从椎间盘退化14日后(day14)，将含有1mg化合物(3)(资料库登录名：STK630921)的10μL的DMSO溶液注射到已退化的椎间盘(STK组＝化合物(3)处理组)。在对照组方面，设置仅同量注射用以取代含有1mg的化合物(3)的10μLDMSO溶液的该溶液溶剂的DMSO的组(Sham组)、椎间盘退化后未进行任何处置的组(退化组)，及未进行椎间盘退化、其后处置的组(正常组)。
在从椎间盘退化28日后(day28)，分别采取STK组、Sham组、退化组及正常组的大鼠尾椎，在以4％PFA固定后，进行脱钙，制做标本切片。将各标本切片使用抗IL-6抗体进行免疫染色。对每个免疫染色后的标本，同倍率视野下，测定在椎间盘组织中任意设定3～4处的同面积位点(spot)内的IL-6阳性细胞数，算出并决定在相同位点内IL-6阳性细胞对总细胞数的表达率。
结果显示在图49。可观察到，在STK组(化合物(3)处理组)中，IL-6阳性细胞表达率的显著减少(p<0.05)，亦即，可观察到对椎间盘退化症的治疗效果。
序列表
<110> 学校法人东海大学(Tokai University Educational System)
<120> IL-17A活性抑制剂及其用途
<130> PN58-9001WO
<150> JP 2018-30061
<151> 2018-02-22
<160> 3
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 866
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
Met Gly Ala Ala Arg Ser Pro Pro Ser Ala Val Pro Gly Pro Leu Leu
1 5 10 15
Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Val Leu Ala Pro Gly Gly Ala Ser
20 25 30
Leu Arg Leu Leu Asp His Arg Ala Leu Val Cys Ser Gln Pro Gly Leu
35 40 45
Asn Cys Thr Val Lys Asn Ser Thr Cys Leu Asp Asp Ser Trp Ile His
50 55 60
Pro Arg Asn Leu Thr Pro Ser Ser Pro Lys Asp Leu Gln Ile Gln Leu
65 70 75 80
His Phe Ala His Thr Gln Gln Gly Asp Leu Phe Pro Val Ala His Ile
85 90 95
Glu Trp Thr Leu Gln Thr Asp Ala Ser Ile Leu Tyr Leu Glu Gly Ala
100 105 110
Glu Leu Ser Val Leu Gln Leu Asn Thr Asn Glu Arg Leu Cys Val Arg
115 120 125
Phe Glu Phe Leu Ser Lys Leu Arg His His His Arg Arg Trp Arg Phe
130 135 140
Thr Phe Ser His Phe Val Val Asp Pro Asp Gln Glu Tyr Glu Val Thr
145 150 155 160
Val His His Leu Pro Lys Pro Ile Pro Asp Gly Asp Pro Asn His Gln
165 170 175
Ser Lys Asn Phe Leu Val Pro Asp Cys Glu His Ala Arg Met Lys Val
180 185 190
Thr Thr Pro Cys Met Ser Ser Gly Ser Leu Trp Asp Pro Asn Ile Thr
195 200 205
Val Glu Thr Leu Glu Ala His Gln Leu Arg Val Ser Phe Thr Leu Trp
210 215 220
Asn Glu Ser Thr His Tyr Gln Ile Leu Leu Thr Ser Phe Pro His Met
225 230 235 240
Glu Asn His Ser Cys Phe Glu His Met His His Ile Pro Ala Pro Arg
245 250 255
Pro Glu Glu Phe His Gln Arg Ser Asn Val Thr Leu Thr Leu Arg Asn
260 265 270
Leu Lys Gly Cys Cys Arg His Gln Val Gln Ile Gln Pro Phe Phe Ser
275 280 285
Ser Cys Leu Asn Asp Cys Leu Arg His Ser Ala Thr Val Ser Cys Pro
290 295 300
Glu Met Pro Asp Thr Pro Glu Pro Ile Pro Asp Tyr Met Pro Leu Trp
305 310 315 320
Val Tyr Trp Phe Ile Thr Gly Ile Ser Ile Leu Leu Val Gly Ser Val
325 330 335
Ile Leu Leu Ile Val Cys Met Thr Trp Arg Leu Ala Gly Pro Gly Ser
340 345 350
Glu Lys Tyr Ser Asp Asp Thr Lys Tyr Thr Asp Gly Leu Pro Ala Ala
355 360 365
Asp Leu Ile Pro Pro Pro Leu Lys Pro Arg Lys Val Trp Ile Ile Tyr
370 375 380
Ser Ala Asp His Pro Leu Tyr Val Asp Val Val Leu Lys Phe Ala Gln
385 390 395 400
Phe Leu Leu Thr Ala Cys Gly Thr Glu Val Ala Leu Asp Leu Leu Glu
405 410 415
Glu Gln Ala Ile Ser Glu Ala Gly Val Met Thr Trp Val Gly Arg Gln
420 425 430
Lys Gln Glu Met Val Glu Ser Asn Ser Lys Ile Ile Val Leu Cys Ser
435 440 445
Arg Gly Thr Arg Ala Lys Trp Gln Ala Leu Leu Gly Arg Gly Ala Pro
450 455 460
Val Arg Leu Arg Cys Asp His Gly Lys Pro Val Gly Asp Leu Phe Thr
465 470 475 480
Ala Ala Met Asn Met Ile Leu Pro Asp Phe Lys Arg Pro Ala Cys Phe
485 490 495
Gly Thr Tyr Val Val Cys Tyr Phe Ser Glu Val Ser Cys Asp Gly Asp
500 505 510
Val Pro Asp Leu Phe Gly Ala Ala Pro Arg Tyr Pro Leu Met Asp Arg
515 520 525
Phe Glu Glu Val Tyr Phe Arg Ile Gln Asp Leu Glu Met Phe Gln Pro
530 535 540
Gly Arg Met His Arg Val Gly Glu Leu Ser Gly Asp Asn Tyr Leu Arg
545 550 555 560
Ser Pro Gly Gly Arg Gln Leu Arg Ala Ala Leu Asp Arg Phe Arg Asp
565 570 575
Trp Gln Val Arg Cys Pro Asp Trp Phe Glu Cys Glu Asn Leu Tyr Ser
580 585 590
Ala Asp Asp Gln Asp Ala Pro Ser Leu Asp Glu Glu Val Phe Glu Glu
595 600 605
Pro Leu Leu Pro Pro Gly Thr Gly Ile Val Lys Arg Ala Pro Leu Val
610 615 620
Arg Glu Pro Gly Ser Gln Ala Cys Leu Ala Ile Asp Pro Leu Val Gly
625 630 635 640
Glu Glu Gly Gly Ala Ala Val Ala Lys Leu Glu Pro His Leu Gln Pro
645 650 655
Arg Gly Gln Pro Ala Pro Gln Pro Leu His Thr Leu Val Leu Ala Ala
660 665 670
Glu Glu Gly Ala Leu Val Ala Ala Val Glu Pro Gly Pro Leu Ala Asp
675 680 685
Gly Ala Ala Val Arg Leu Ala Leu Ala Gly Glu Gly Glu Ala Cys Pro
690 695 700
Leu Leu Gly Ser Pro Gly Ala Gly Arg Asn Ser Val Leu Phe Leu Pro
705 710 715 720
Val Asp Pro Glu Asp Ser Pro Leu Gly Ser Ser Thr Pro Met Ala Ser
725 730 735
Pro Asp Leu Leu Pro Glu Asp Val Arg Glu His Leu Glu Gly Leu Met
740 745 750
Leu Ser Leu Phe Glu Gln Ser Leu Ser Cys Gln Ala Gln Gly Gly Cys
755 760 765
Ser Arg Pro Ala Met Val Leu Thr Asp Pro His Thr Pro Tyr Glu Glu
770 775 780
Glu Gln Arg Gln Ser Val Gln Ser Asp Gln Gly Tyr Ile Ser Arg Ser
785 790 795 800
Ser Pro Gln Pro Pro Glu Gly Leu Thr Glu Met Glu Glu Glu Glu Glu
805 810 815
Glu Glu Gln Asp Pro Gly Lys Pro Ala Leu Pro Leu Ser Pro Glu Asp
820 825 830
Leu Glu Ser Leu Arg Ser Leu Gln Arg Gln Leu Leu Phe Arg Gln Leu
835 840 845
Gln Lys Asn Ser Gly Trp Asp Thr Met Gly Ser Glu Ser Glu Gly Pro
850 855 860
Ser Ala
865
<210> 2
<211> 868
<212> PRT
<213> 大鼠(Rattus norvegicus)
<400> 2
Met Ala Thr Pro Arg Arg Trp Pro Arg Val Val Pro Gly Pro Ala Leu
1 5 10 15
Gly Trp Leu Leu Leu Leu Leu Ser Ala Leu Phe Arg Gly Arg Ala Ser
20 25 30
Leu Arg Leu Leu Asp Phe Pro Ala Leu Val Cys Ser Gln Glu Gly Leu
35 40 45
Asn Cys Arg Val Glu Asn Ser Thr Cys Leu Asp Asp Ser Trp Ile Tyr
50 55 60
Pro Arg Asn Leu Thr Pro Ser Ser Pro Lys Asn Ile Tyr Leu His Leu
65 70 75 80
Asn Val Ser Ser Thr Gln His Gly Asp Leu Val Pro Val Leu His Val
85 90 95
Glu Trp Thr Leu Gln Thr Asp Ala Ser Ile Leu Tyr Leu Glu Gly Ala
100 105 110
Glu Leu Ser Ile Leu Lys Leu Asn Thr Asn Glu Gln Leu Cys Val Lys
115 120 125
Phe Lys Phe Leu Ser Lys Leu Ser Asn His His Lys Arg Trp Arg Phe
130 135 140
Ser Phe Ser His Phe Val Val Asp Pro Gly Gln Glu Tyr Glu Val Thr
145 150 155 160
Val His His Leu Pro Lys Pro Ile Pro Asp Gly Asp Pro Asn His Lys
165 170 175
Ser Lys Thr Ile Leu Val Pro Gly Cys Glu Asp Thr Glu Met Lys Met
180 185 190
Thr Thr Pro Cys Val Ser Ser Gly Ser Leu Trp Asn Pro Asn Ile Thr
195 200 205
Val Glu Thr Leu Asp Thr Gln His Leu Arg Val Asp Phe Thr Leu Trp
210 215 220
Asn Glu Ser Thr Pro Tyr Gln Ile Leu Leu Glu Ser Phe Ser Gly Ser
225 230 235 240
Glu Asn Gln Ser Cys Phe Glu Asp Ile Lys Gln Ile Ser Ala Pro Gly
245 250 255
Gln Glu Glu Phe His Gln Arg Ser Asn Val Thr Phe Thr Leu Ser Lys
260 265 270
Ser Gly Trp Cys Cys His His Leu Val Gln Val Gln Pro Phe Phe Asn
275 280 285
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305 310 315 320
Leu Trp Val Tyr Gly Leu Ile Thr Leu Ile Ala Ile Leu Leu Val Gly
325 330 335
Ser Val Ile Leu Leu Ile Ile Cys Met Thr Trp Arg Leu Ser Gly Ala
340 345 350
Asp Gln Glu Lys His Gly Asp Asp Ser Lys Val Asn Gly Ile Leu Pro
355 360 365
Thr Thr Asp Leu Thr Pro Pro Pro Leu Gln Pro Arg Lys Val Trp Ile
370 375 380
Val Tyr Ser Ala Asp His Pro Leu Tyr Val Asp Val Val Leu Lys Phe
385 390 395 400
Ala Gln Phe Leu Ile Thr Ala Cys Gly Thr Glu Val Ala Leu Asp Leu
405 410 415
Leu Glu Glu Gln Thr Ile Ser Glu Met Gly Val Met Thr Trp Val Ser
420 425 430
Arg Gln Lys Gln Glu Met Glu Glu Ser Gly Ser Lys Ile Ile Val Leu
435 440 445
Cys Ser Arg Gly Thr Arg Ala Lys Trp Lys Ala Ile Leu Gly Trp Ala
450 455 460
Glu Pro Ala Val Gln Leu Arg Cys Asp His Trp Lys Pro Ala Gly Asp
465 470 475 480
Leu Phe Thr Ala Ala Met Asn Met Ile Leu Pro Asp Phe Lys Arg Pro
485 490 495
Ala Cys Phe Gly Thr Tyr Ile Val Cys Tyr Phe Ser Gly Ile Cys Asn
500 505 510
Glu Arg Asp Val Pro Asp Leu Phe Asn Ile Thr Ser Arg Tyr Pro Leu
515 520 525
Met Asp Lys Phe Glu Glu Val Tyr Phe Arg Ile Gln Asp Leu Glu Met
530 535 540
Phe Glu Pro Gly Arg Met His His Val Lys Glu Leu Thr Gly Glu Asn
545 550 555 560
Tyr Leu Gln Ser Pro Ser Gly Arg Gln Leu Lys Glu Ala Val Val Arg
565 570 575
Phe Gln Glu Trp Gln Thr Arg Tyr Pro Asp Trp Phe Glu Arg Glu Asn
580 585 590
Leu Cys Leu Ala Gly Asp Gln Asp Leu Pro Ser Leu Asp Glu Glu Val
595 600 605
Phe Glu Asp Pro Leu Leu Pro Pro Gly Gly Arg Ile Val Lys Gln Gln
610 615 620
Pro Leu Val Arg Glu Leu Pro Ser Glu Gly Cys Leu Val Val Asp Val
625 630 635 640
Cys Ala Arg Glu Glu Glu Ser Gly Val Val Lys Leu Glu Pro Gln Leu
645 650 655
Trp Pro Gln Arg Gln Leu Met Ala Gln Thr Leu Gln Thr Leu Val Leu
660 665 670
Pro Thr Glu Gln Val Pro Ala Ala His Val Val Glu Pro Val Arg Leu
675 680 685
Leu Asp Gly Thr Gly Ala Ala Thr Gln Leu Ala Ile Ala Glu Asp Gly
690 695 700
Glu Ala Cys Pro Leu Leu Gly Val Arg Arg Asn Ser Ile Leu Cys Leu
705 710 715 720
Pro Met Asp Ser Asp Asp Ser Pro Leu Cys Ser Thr Pro Met Met Ser
725 730 735
Pro Asp His Leu Gln Gly Asp Ala Arg Glu Gln Leu Glu Ser Leu Met
740 745 750
Leu Ser Val Leu Gln His Ser Leu Ser Ala Gln Ala Gln Glu Gly Trp
755 760 765
Pro Arg Pro Glu Val Val Leu Lys Asp Cys Met Pro Ser Glu Glu Glu
770 775 780
Gln Arg Gln Ser Val Gln Ser Asp Gln Gly Tyr Ile Ser Arg Ser Ser
785 790 795 800
Pro Gln Pro Pro Asp Trp Leu Thr Glu Glu Glu Glu Leu Glu Leu Gly
805 810 815
Glu Ser Gly Glu Ser Leu Ser Pro Glu Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser
820 825 830
Val Gln Arg Arg Leu Phe Phe Trp Glu Leu Glu Lys Asn Pro Gly Trp
835 840 845
Asp Ser Arg Gly Gln Glu Gln Lys Ile Ser Leu Pro Pro Gly Pro Pro
850 855 860
Asn Pro Ala Thr
865
<210> 3
<211> 864
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 3
Met Ala Ile Arg Arg Cys Trp Pro Arg Val Val Pro Gly Pro Ala Leu
1 5 10 15
Gly Trp Leu Leu Leu Leu Leu Asn Val Leu Ala Pro Gly Arg Ala Ser
20 25 30
Pro Arg Leu Leu Asp Phe Pro Ala Pro Val Cys Ala Gln Glu Gly Leu
35 40 45
Ser Cys Arg Val Lys Asn Ser Thr Cys Leu Asp Asp Ser Trp Ile His
50 55 60
Pro Lys Asn Leu Thr Pro Ser Ser Pro Lys Asn Ile Tyr Ile Asn Leu
65 70 75 80
Ser Val Ser Ser Thr Gln His Gly Glu Leu Val Pro Val Leu His Val
85 90 95
Glu Trp Thr Leu Gln Thr Asp Ala Ser Ile Leu Tyr Leu Glu Gly Ala
100 105 110
Glu Leu Ser Val Leu Gln Leu Asn Thr Asn Glu Arg Leu Cys Val Lys
115 120 125
Phe Gln Phe Leu Ser Met Leu Gln His His Arg Lys Arg Trp Arg Phe
130 135 140
Ser Phe Ser His Phe Val Val Asp Pro Gly Gln Glu Tyr Glu Val Thr
145 150 155 160
Val His His Leu Pro Lys Pro Ile Pro Asp Gly Asp Pro Asn His Lys
165 170 175
Ser Lys Ile Ile Phe Val Pro Asp Cys Glu Asp Ser Lys Met Lys Met
180 185 190
Thr Thr Ser Cys Val Ser Ser Gly Ser Leu Trp Asp Pro Asn Ile Thr
195 200 205
Val Glu Thr Leu Asp Thr Gln His Leu Arg Val Asp Phe Thr Leu Trp
210 215 220
Asn Glu Ser Thr Pro Tyr Gln Val Leu Leu Glu Ser Phe Ser Asp Ser
225 230 235 240
Glu Asn His Ser Cys Phe Asp Val Val Lys Gln Ile Phe Ala Pro Arg
245 250 255
Gln Glu Glu Phe His Gln Arg Ala Asn Val Thr Phe Thr Leu Ser Lys
260 265 270
Phe His Trp Cys Cys His His His Val Gln Val Gln Pro Phe Phe Ser
275 280 285
Ser Cys Leu Asn Asp Cys Leu Arg His Ala Val Thr Val Pro Cys Pro
290 295 300
Val Ile Ser Asn Thr Thr Val Pro Lys Pro Val Ala Asp Tyr Ile Pro
305 310 315 320
Leu Trp Val Tyr Gly Leu Ile Thr Leu Ile Ala Ile Leu Leu Val Gly
325 330 335
Ser Val Ile Val Leu Ile Ile Cys Met Thr Trp Arg Leu Ser Gly Ala
340 345 350
Asp Gln Glu Lys His Gly Asp Asp Ser Lys Ile Asn Gly Ile Leu Pro
355 360 365
Val Ala Asp Leu Thr Pro Pro Pro Leu Arg Pro Arg Lys Val Trp Ile
370 375 380
Val Tyr Ser Ala Asp His Pro Leu Tyr Val Glu Val Val Leu Lys Phe
385 390 395 400
Ala Gln Phe Leu Ile Thr Ala Cys Gly Thr Glu Val Ala Leu Asp Leu
405 410 415
Leu Glu Glu Gln Val Ile Ser Glu Val Gly Val Met Thr Trp Val Ser
420 425 430
Arg Gln Lys Gln Glu Met Val Glu Ser Asn Ser Lys Ile Ile Ile Leu
435 440 445
Cys Ser Arg Gly Thr Gln Ala Lys Trp Lys Ala Ile Leu Gly Trp Ala
450 455 460
Glu Pro Ala Val Gln Leu Arg Cys Asp His Trp Lys Pro Ala Gly Asp
465 470 475 480
Leu Phe Thr Ala Ala Met Asn Met Ile Leu Pro Asp Phe Lys Arg Pro
485 490 495
Ala Cys Phe Gly Thr Tyr Val Val Cys Tyr Phe Ser Gly Ile Cys Ser
500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
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580 585 590
Leu Cys Leu Ala Asp Gly Gln Asp Leu Pro Ser Leu Asp Glu Glu Val
595 600 605
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610 615 620
Pro Leu Val Arg Glu Leu Pro Ser Asp Gly Cys Leu Val Val Asp Val
625 630 635 640
Cys Val Ser Glu Glu Glu Ser Arg Met Ala Lys Leu Asp Pro Gln Leu
645 650 655
Trp Pro Gln Arg Glu Leu Val Ala His Thr Leu Gln Ser Met Val Leu
660 665 670
Pro Ala Glu Gln Val Pro Ala Ala His Val Val Glu Pro Leu His Leu
675 680 685
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690 695 700
Glu Ala Cys Pro Leu Leu Gly Val Gln Arg Asn Ser Ile Leu Cys Leu
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725 730 735
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740 745 750
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755 760 765
Pro Arg Pro Glu Val Val Leu Glu Gly Cys Thr Pro Ser Glu Glu Glu
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Glu Pro Val Glu Ser Leu Ser Pro Glu Glu Leu Arg Ser Leu Arg Lys
820 825 830
Leu Gln Arg Gln Leu Phe Phe Trp Glu Leu Glu Lys Asn Pro Gly Trp
835 840 845
Asn Ser Leu Glu Pro Arg Arg Pro Thr Pro Glu Glu Gln Asn Pro Ser
850 855 860

Claims (4)

1.介白素17A(IL-17A)活性抑制剂在制备用以治疗或预防IL-17A对介白素17受体A(IL-17RA)的结合与症状相关的疾病的医药中的用途，
其中前述IL-17A活性抑制剂含有：
(i)以下述结构式(1)～(3)中的任一者表示的化合物(以下分别称为“化合物(1)～(3)”)：
[表1]
(ii)以通式(I)表示的化合物(1)～(3)中的任一者的衍生物(以下分别称为“衍生物(1)～(3)”)；
[化学式1]
A-L1-B-L2-C-L3-D (I)
通式(I)中，A表示：(A4)可被取代的5～14员芳香族杂环基；或(A5)可被取代的3～14员非芳香族杂环基；
L1表示：(L11)单键；或(L12)C1-3亚烷基，其可与衍生自氨甲酰基的2价基团(酰胺键)连结，及/或可与醚键或硫醚键连结；
B表示：(B1)衍生自氨甲酰基的2价基团(酰胺键)，其可被取代，及/或可与衍生自C1-3烷基-羰基的2价基团连结；
L2表示：(L22)C1-6亚烷基；
C表示：(C1)N可经取代且衍生自氨甲酰基的2价基团(酰胺键)；
L3表示：(L31)单键；或(L32)C1-3亚烷基，其可与衍生自氨甲酰基的2价基团(酰胺键)及/或衍生自亚氨基的2价基团连结、及/或可被取代；
D表示：(D1)可被取代的C3-10环烷基；或(D3)可被取代的6～14员芳香族烃环基(芳基)；或者，
(iii)前述化合物(1)～(3)和前述衍生物(1)～(3)中的任一者的制药上容许的盐或溶剂合物；
其中所述衍生物(1)～(3)通过非共价键性相互作用而与IL-17RA结合，前述非共价键性相互作用包含范德华力，其起作用在所述衍生物(1)～(3)与(A)或者(B)之间，
(A)可在人类介白素17受体A(IL-17RA)细胞外结构域所含由Phe60、Gln87、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Cys165、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Leu171、Trp172、Asp173、Pro174、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266包围的空间中的上述28个氨基酸残基中的至少15个；
(B)可在人类以外动物的IL-17RA细胞外结构域所含由相当于上述28个氨基酸残基的氨基酸残基(但，令所述氨基酸残基的相同性为80％以上)包围的空间中的上述28个氨基酸残基中的至少15个；并且，
其中前述衍生物(1)或(3)已令原本的化合物(1)或(3)改变成会满足选自于由下述[X]、[Y]及[Z]所构成群组中的至少1个条件：
[X]比起前述化合物(1)或(3)，前述衍生物(1)或(3)与Asp121、Pro122、Glni24、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263及Leu264间的总和范德华力更为增强；
[Y]具有一部位，所述部位中前述衍生物(1)或(3)所具有的与Pro122的CH-π相互作用、与Cys154的氢键及与Lys160的离子键当中有至少1个被增强，或者，所述部位使得异于上述者的至少1个范德华力以外的非共价键性相互作用发生在与至少1个氨基酸残基之间，所述氨基酸残基选自于由Asp121、Pro122、Gln124、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263及Leu264所构成的群组中；和，
[Z]具有一部位，所述部位使得至少1个氨基酸残基对溶剂侧的暴露较前述化合物(1)或(3)减少，且所述氨基酸残基选自于由Asp121、Pro122、Gln124、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263及Leu264所构成的群组中；以及，
其中前述衍生物(2)已令原本的化合物(2)改变成会满足选自于由下述[X]、[Y]及[Z]所构成群组中的至少1个条件：
[X]比起前述化合物(2)，前述衍生物(2)与Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266间的总和范德华力更为增强；
[Y]具有一部位，所述部位中前述衍生物(2)所具有的与Asp123的CH-π相互作用、与Cys154的氢键及与Ser170的CH-π相互作用当中有至少1个被增强，或者，所述部位使得异于上述者的至少1个范德华力以外的非共价键性相互作用发生在与至少1个氨基酸残基之间，所述氨基酸残基选自于由Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266所构成的群组中；和，
[Z]具有一部位，所述部位使得至少1个氨基酸残基对溶剂侧的暴露较前述化合物(2)减少，且所述氨基酸残基选自于由Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264及His266所构成的群组中。
2.根据权利要求1所述的用途，其中前述IL-17A对IL-17RA的结合与症状相关的疾病为腰部或颈部的椎间盘症、椎间盘突出、脊椎分离症/滑脱症、腰部脊椎管狭窄症、腰椎退化滑脱症或腰椎退化侧弯症。
3.根据权利要求1所述的用途，其中前述IL-17A对IL-17RA的结合与症状相关的疾病为寻常性干癣、关节症性干癣、脓疱性干癣或干癣性红皮症。
4.一种IL-17A活性抑制剂的筛选方法，含有以下步骤：
(步骤1)将化合物(1)～(3)中任一者的衍生物、其制药上容许的盐或溶剂合物设计为候补化合物，其中前述化合物(1)～(3)为以下结构式(1)～(3)表示的化合物：
[表2]
和其中前述衍生物为通式(I)表示的化合物：
[化学式2]
A-L1-B-L2-C-L3-D (I)
通式(I)中，A表示：(A4)可被取代的5～14员芳香族杂环基；或(A5)可被取代的3～14员非芳香族杂环基；
L1表示：(L11)单键；或(L12)C1-3亚烷基，其可与衍生自氨甲酰基的2价基团(酰胺键)连结，及/或可与醚键或硫醚键连结；
B表示：(B1)衍生自氨甲酰基的2价基团(酰胺键)，其可被取代，及/或可与衍生自C1-3烷基-羰基的2价基团连结；
L2表示：(L22)C1-6亚烷基；
C表示：(C1)N可经取代且衍生自氨甲酰基的2价基团(酰胺键)；
L3表示：(L31)单键；或(L32)C1-3亚烷基，其可与衍生自氨甲酰基的2价基团(酰胺键)及/或衍生自亚氨基的2价基团连结、及/或可被取代；
D表示：(D1)可被取代的C3-10环烷基；或(D3)可被取代的6～14员芳香族烃环基(芳基)；和
(步骤2)使用下列立体分子模型：
人类IL-17RA细胞外结构域所含由Phe60、Gln87、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Prol64、Cys165、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Leu171、Trp172、Asp173、Pro174、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264及His266所包围的空间的立体分子模型；或者，
人类以外的动物的IL-17RA细胞外结构域所含由相当于上述28个氨基酸残基的氨基酸残基(但，令所述氨基酸残基的相同性为80％以上)包围的空间的立体分子模型；及
前述候补化合物的立体分子模型；
由上述立体分子模型，以非共价键性相互作用来评价候补化合物与IL-17RA的结合稳定性，所述非共价键性相互作用包含：前述氨基酸残基中至少15个氨基酸残基所具有的原子或原子团、与前述候补化合物所具有的原子或原子团之间所产生的范德华力；
推定前述候补化合物是否通过与IL-17A进行竞争结合至IL-17RA而具有抑制IL-17A对IL-17RA结合的作用；和，
(步骤3)将前述候补化合物的结合稳定性与前述化合物(1)至(3)中的任一者的结合稳定性进行对比的步骤。
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