TWI488839B - 作爲孤兒核受體ＲＯＲγ調節物之經甲醯胺或磺醯胺取代之含氮５員雜環 - Google Patents

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TWI488839B
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Description

作為孤兒核受體RORγ調節物之經甲醯胺或磺醯胺取代之含氮5員雜環
本發明提供作為孤兒核受體RORγ調節物之經甲醯胺或磺醯胺取代之含氮5員雜環化合物(較佳地吡咯及吡唑)及藉由將該等新穎RORγ調節物投與有需要的人類或哺乳動物來治療RORγ介導之慢性炎性及自體免疫疾病之方法。
類視色素受體相關孤兒受體由3個家族成員(即RORα(Beckerandre等人，Biochem.Biophys.Res.Commun. 1993,194：1371)、RORβ(Andre等人，Gene 1998,516：277)及RORγ(He等人，Immunity 1998,9：797))組成且構成核受體超家族之NR1F(ROR/RZR)子群(Mangelsdorf等人，Cell 1995,83：835)。
核受體超家族擁有由高變N-端結構域、保守DNA結合結構域(DBD)、鉸鏈區及保守配體結合結構域(LBD)組成之一般模組化構造結構域。DBD使受體靶向特異性DNA序列(核激素反應元件或NRE)，且LBD在內源性或外源性化學配體之識別中發揮作用。組成性轉錄活化結構域位於N -端(AF1)且受配體調控之轉錄活化結構域包埋於典型NR之C -端LBD內。核受體在結合其靶標NRE時可以轉錄活化或阻抑狀態存在。基因活化之基本機制涉及共調控蛋白(即共活化子(co- activator)及共阻抑子(co-repressor))之配體依賴性交換(McKenna等人，Endocrine Rev. 1999,20：321)。處於阻抑狀態之NR結合其DNA識別元件並與招募組蛋白去乙醯酶(HDAC)之共阻抑蛋白締合。在激動劑存在下，共阻抑子與招募轉錄因子之共活化子發生交換，轉錄因子有助於染色質重塑複合物之組裝，染色質重塑複合物經由組蛋白乙醯化減輕轉錄阻抑並刺激轉錄啟動。LBD之AF-2結構域充當配體依賴性分子開關，其對共阻抑蛋白或共活化蛋白展示相互作用表面並對基因活化或阻抑提供核受體超家族成員共有的保守機制。
在不存在已知配體時，NR1F家族核受體成員(例如RORγ)被視為組成性活性轉錄因子，此與雌激素相關受體α類似(Vanacker等人，Mol.Endocrinol. 1999,13：764)。最近，7-氧合之氧基固醇經識別為RORα及RORγ之高親和力配體(Wang等人，J.Biol.Chem. 2010,285：5013)。7-羥基膽固醇係膽固醇向膽汁酸轉化期間的關鍵代謝物，但迄今尚不清楚其是否為ROR之真正內源性配體。在任一情形下，可預計RORγ反向激動劑會減小RORγ轉錄活性並影響受RORγ控制之生物路徑。
ROR表現為因差別剪接或可變轉錄起始位點而產生之同型。迄今，已闡述僅N -端結構域(A/B-結構域)不同之同型。在人類中，已識別四種不同RORα同型(RORα 1至4)，而對於RORβ(1及2)及RORγ(1及2)二者均僅獲知兩種同型(Andre等人，Gene 1998,216：277；Villey等人，Eur.J.Immunol. 1999,29：4072)。RORγ在本文中用作闡述RORγ1及/或RORγ2(亦稱為RORγt)二者之術語。
ROR同型顯示不同的組織表現型式且調控不同的靶標基因及生理路徑。舉例而言，RORγt高度侷限於CD4+ CD8+ 胸腺細胞及產生介白素-17(IL-17)之T細胞，而其他組織表現RORγ1(Eberl等人，Science 2004,305：248；Zhou及Littmann,Curr.Opin.Immunol. 2009, 21：146)。
ROR展示核受體之典型結構架構。ROR含有四個主要功能結構域：胺基端(A/B)結構域、DNA結合結構域、鉸鏈結構域及配體結合結構域(Evans等人，Science 1988,240：889)。DBD由參與ROR反應元件(RORE)識別之兩個高度保守鋅指基序(zinc finger motif)組成，RORE由以富含AT之序列為首的共有基序AGGTCA組成(Andre等人，Gene 1998,216：277)，此與核受體Rev-ErbAα及Rev-Erbβ(分別為NR1D1及D2)類似(Giguere等人，Genomics 1995,28：596)。該等識別元件亦顯示與彼等經雌激素相關受體識別者且具體而言ERRα(ERR、NR3B1、NR3B2、NR3B3)(Vanacker等人，Mol.Endocrinol. 1999,13：764)、類固醇生成因子1(SF-1、NR5A)及NGFI-B(NR4A1、NR4A2、NR4A3)(Wilson等人，Mol.Cell.Biol. 1993,13：5794)之高相似性。
RORα高度表現於不同腦區域中且在小腦及丘腦中最高。RORα敲除小鼠顯示運動失調伴嚴重小腦萎縮，此與在所謂的蹣跚病突變小鼠(RORαsg/sg )中所展示之症狀高度類似。此小鼠之RORα攜帶突變，進而產生不含LBD之截短RORα(Hamilton等人，Nature 1996,379：736)。
RORαsg/sg 蹣跚病小鼠之分析已揭示除CNS缺陷以外亦對脂質代謝具有強烈影響，即血清及肝臟三酸甘油酯顯著減少、血清HDL膽固醇濃度降低及肥胖減輕。蹣跚病小鼠肝臟中之SREBP1c及膽固醇轉運蛋白ABCA1與ABCG1減少且CHIP分析表明RORα被直接招募至SREBP1c啟動子並對其進行調控。另外，發現諸如肝臟或白色及褐色脂肪組織等組織中之PGC1α、PGC1β、lipin1及β2-腎上腺素受體增加，此可有助於解釋在蹣跚病小鼠中所觀察到之對飲食誘導之肥胖症之抗性(Lau等人，J.Biol.Chem. 2008,283：18411)。
RORβ表現主要侷限於腦且最多見於視網膜中。RORβ敲除小鼠展示鴨子般的步態及導致失明的視網膜變性(Andre等人，EMBO J. 1998,17：3867)。對此視網膜變性背後的分子機制仍缺乏瞭解。
RORγ(尤其RORγt)無效突變小鼠缺乏淋巴結及培氏斑(Peyer’s patch)(Eberl及Littmann，Immunol.Rev. 2003,195：81)且脾腸系膜及腸中完全不存在淋巴組織誘導物(LTi)細胞。另外，RORγ無效小鼠之胸腺大小及胸腺細胞數量因雙陽性CD4+ CD8+ 及單陽性CD4- CD8+ 或CD4+ CD8- 細胞減少而極大地減少，此表明RORγt在胸腺細胞發育中發揮極重要作用(Sun等人，Science 2000,288：2369)。
胸腺細胞發育遵循複雜程式，該程式涉及由細胞種群專用微環境之細胞種群中之增殖、分化、細胞死亡及基因重組之協調循環。自胎兒肝臟或成人骨髓遷移至胸腺之多潛能淋巴細胞祖細胞(lymphocyte progenitor)發育成T細胞譜系。其發育歷經自CD4- CD8- 雙陰性細胞至CD4+ CD8+ 細胞之一系列步驟且藉由陰性選擇來消除彼等對自身MHC-肽具有低親和力者。該等細胞進一步發育成CD4- CD8+ (殺手細胞(killer))或CD4+ CD8- (輔助細胞(helper))T細胞譜系。RORγt不表現於雙陰性胸腺細胞中且幾乎不表現於未成熟單陰性胸腺細胞中(He等人，J.Immunol. 2000,164：5668)，而在雙陽性胸腺細胞中高度向上調控且在單陽性胸腺細胞分化期間向下調控。RORγ缺失導致CD4+ CD8+ 細胞凋亡增加及末梢血液胸腺細胞之數量減少至1/6(CD4+ 減少至1/10且CD8+ 胸腺細胞減少至1/3)。
在卵白蛋(OVA)誘導之發炎之小鼠模型(作為過敏性呼吸道疾病模型)中之最近實驗證實，在用OVA激發後嚴重損害RORγ KO小鼠過敏性表型之發展並且減少CD4+ 細胞數量並降低肺中Th2細胞介素/趨化因子蛋白及mRNA表現(Tilley等人，J.Immunol. 2007,178：3208)。在用OVA抗原重新刺激後，脾細胞中IFN-γ及IL-10產量與wt脾細胞相 比有所增加，此表明向Th1型免疫反應轉移係以Th2型反應減少為代價。此表明利用配體向下調節RORγ轉錄活性可達成免疫反應向Th1型反應之類似轉移，從而可有益於治療某些肺部疾病，如氣喘、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)或過敏性炎性病況。
T-輔助細胞先前被視為由Th1細胞及Th2細胞組成。然而，一種新穎Th細胞種類產生IL-17之Th17細胞亦經識別為獨特T細胞種類，其被視為具有促發炎性。認為該等細胞係自體免疫及炎性疾病之關鍵參與者，因為IL-17表現與諸如類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)及同種異體移植排斥等許多炎性疾病相關(Tesmer等人，Immunol.Rev. 2008,223：87)。
RORγt僅表現於免疫系統細胞中且經識別為Th17細胞分化之主要調控物。RORγt之表現由TGF-β或IL-6誘導且RORγt過表現導致Th17細胞譜系及IL-17表現增加。RORγt KO小鼠顯示腸固有層中Th17細胞極少且證實對激發之反應減弱通常會引起自體免疫疾病(Ivanov等人，Cell 2006,126：1121)。
在IL-17深度參與之異位性皮炎及牛皮癬中經由抑制Th17細胞發育來抑制IL-17產生亦可能係有利的。令人感興趣的是，最近的證據展示IL-10抑制由巨噬細胞及T細胞二者分泌之IL-17之表現。另外，其抑制Th17轉錄因子RORγt之表現(Gu等人，Eur.J.Immunol. 2008,38：1807)。此外，缺乏IL-10之小鼠為時常觀察到向Th1型炎性反應轉移之炎性腸疾病(IBD)提供良好模型。經口遞送IL-10展示IBD可能之治療選項。
產生IL-17之Th17細胞之促發炎作用被另一T-輔助細胞類型(所謂的調控T細胞或Treg)抵消。天然T細胞在受到TGFβ刺激時分化成Treg。進而向上調控轉錄調節物FoxP3，產生CD4+ FoxP3+ Tregs。倘若IL-6共同刺激天然T細胞，則抑制FoxP3表現並誘導RORγt表現。然 後，該等CD4+ FoxP3- RORγt+ T-輔助細胞分化成產生IL-17之Th17細胞(綜述於Awasthi及Kuchroo，Int.Immunol. 2009,21：489以及Zhou及Littmann,Curr.Opin.Immunol. 2009,21：146中)。若干證據表明該等Th17細胞負責大量自體免疫疾病(例如多發性硬化症、類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬、克隆氏症(Crohn’s disease)及其他類型炎性腸疾病、紅斑狼瘡及氣喘)之病因學。疾病之嚴重程度似乎與IL-17+ Th17細胞之存在相關且據信藉由小分子反向激動劑或拮抗劑阻止RORγt將減少該等IL-17+ Th17細胞，最終減輕疾病症狀及結果(Crome等人，Clin.Exp.Immunol. 2010,159：109)。
人們認為Th1及Th17亞型效應子CD4+ T細胞在人類及實驗新月形腎絲球腎炎之發病機制中發揮重要作用(Paust等人，Kidney Int. 2012,doi：10.1038/ki.2012.101)。因此，IL-17調節物可有益於治療急性腎絲球腎炎(Velden等人，Am.J.Physiol.Renal Physiol. 2012，待刊；Hopfer等人，Kidney Int. 2012,doi：10.1038/ki.2012.73)。
ROR配體：
據報導，膽固醇及其硫酸化衍生物可充當RORα配體，且具體而言，膽固醇-硫酸鹽可恢復RORα在缺乏膽固醇之細胞中之轉錄活性(Kallen等人，Structure 2002,10：1697)。先前有人提議用褪黑激素(melatonin)(Missbach等人，J.Biol.Chem. 1998,271：13515)及噻唑啶二酮結合RORα(Wiesenberg等人，Nucleic Acid Res. 1995,23：327)。然而，已顯示該等物質均非RORα或任一其他ROR之功能配體。已證實某些類視色素(包括全反式視黃酸)結合RORβ並充當RORβ而非RORα之部分拮抗劑(Stehlin-Gaon等人，Nat.Struct.Biol. 2003,10：820)。
最近，7-氧合固醇(例如7-羥基-膽固醇及7-酮基-膽固醇)在活體外分析中經識別為RORγ活性之高效調節物(Wang等人，J.Biol.Chem. 2010,285：5013)。同組研究者亦發現，已知LXR激動劑T0901317([N -(2,2,2-三氟乙基)-N -[4-[2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟-甲基)乙基]苯基]-苯磺醯胺])以次微莫耳效價充當RORγ反向激動劑(Kumar等人，Mol.Pharmacol. 2010,77：228)。然而，在該兩種情形下均未獲得證實對該等調節RORγ之化合物之有益影響的活體內數據。在7-氧基固醇情形下，其內源性存在作為其身體自然產生之代謝物以及其快速轉變及其對許多細胞蛋白之生物活性阻礙推斷RORγ作用之有意義的動物研究。在T0901317情形下，其作用於至少6種不同的核受體(LXRα/β、FXR、PXR、RORα/γ)之多重藥效性質阻礙其在自體免疫疾病應用中用作研發候選藥物(Houck等人，Mol.Genet.Metab. 2004,83：184；Xue等人，Bioorg.Med.Chem. 2007,15：2156)。
在WO2010/075376中闡述用於抑制複製C型肝炎病毒之一般結構(A)之化合物。A1 定義為3至14員碳環或雜環，T可為(例如)CONR6 及SO2 NR6 ，而A2 可為碳環或雜環。然而，在該等實例中未闡述吡咯或吡唑，典型實例係結構(A1 )，其中標示一般結構(A )之環A1 。
US2005/113283主張調節Edg-4-受體介導之生物活性之方法，其中該調節物係申請專利範圍第40項中所展示之結構式(B )之化合物：
R1 至R4 係選自CONHR、CONR2 、苯基、(CH2 )m=0至8 -R5 (R5 係(例 如)環烷基)及其他。然而在該等實例中未顯示吡咯或吡唑甲醯胺，僅揭示結構(B1 )之反式醯胺。
WO2005/016929及WO2003/002567闡述作為麩胺酸酯外消旋物抑制劑之一般結構(C )及(C’ )之化合物，其中R4 在廣義上定義為單環或二環飽和或不飽和環系統，其可含有5至12個環原子，0至4個該等環原子獨立地選自N、O或S之雜原子且因此亦包含吡咯及吡唑。然而其中未揭示R4 係經甲醯胺部分取代之吡咯或吡唑之化合物。
在WO2004/010945中展示一般結構(D )之環氧合酶-2選擇性抑制劑，其中納入X、Y及Z之5員環可選自包括吡咯及吡唑在內之寬廣範圍之>60種雜環。未顯示吡咯實例且吡唑實例不具有甲醯胺部分。最接近實例係酯(D1 )。
WO2000/024739闡述式(E )之殺蟲劑及殺蟎劑，其中HET可選自各種雜環。然而，未展示吡咯或吡唑甲醯胺實例。
EP908456揭示作為心血管用藥之結構(F )之吡咯衍生物(X=NH,NMe)，其中R1 可選自環烷基烷基且R1a 可選自包括經取代甲醯胺在內之寬廣範圍之取代基。然而在該等實例中未揭示R1a 等於經取代甲醯胺之吡咯。
US5776954闡述作為TNF-α及IL 1生物合成及作用抑制劑之式(G )之吡咯衍生物，其中HAr在廣義上定義為視情況經Ra 殘基取代之雜芳基(較佳地吡啶基)。在寬廣範圍之取代基中，R1 可為H或烷基，R2 可為(例如)視情況經取代之甲醯胺，R3 可選自H、鹵素或烷基且R4 可為C1 -伸烷基-環烷基或CO-環烷基。然而，未例示屬於本發明一般範圍之化合物，即，未揭示R2 係經取代甲醯胺之化合物。
WO2011/042477闡述作為雌激素受體配體之經取代之吡咯及咪唑，其由結構(H )代表。然而，未揭示吡咯氮2-位R3D 為C1 -伸烷基-環烷基、CO-環烷基或SO2 -環烷基之吡咯。
在WO2004/014368中闡述作為蛋白激酶抑制劑之結構(J )之3-吡咯基吡啶并吡唑及3-吡咯基吲唑，然而，未展示含有C1 -烷基-環烷基、CO-環烷基或SO2 -環烷基部分之吡咯基甲醯胺實例。
WO2012/064631揭示作為鹽皮質激素受體拮抗劑之結構(K )之吡啶基脲，其中R4 係選自包括下文所繪示R4 殘基在內之若干吡唑異構物(以及其他)。在極寬廣範圍之取代基中，可將M選擇為環烷基烷基，將R5 選擇為(例如)氫、鹵素及烷基，且將R6 選擇為(例如)經取代甲醯 胺(且對於R5 /R6 反之亦然)。然而，在該等實例中未揭示具有視情況經取代之甲醯胺或視情況經取代之C1 -伸烷基-環烷基或SO2 -環烷基之吡唑衍生物。
R4 例如或
在WO2010/048559中，闡述用作鈣池調控鈣離子通道(store-operated calcium channel)調節物之結構(L )之苯基吡唑，其中A必須為經(雜)芳基取代之甲醯胺。在寬廣範圍之可能取代基中，可將X選擇為環烷基烷基，將R4 選擇為氫、鹵素或烷基且最後將Y選擇為視情況經取代之甲醯胺。然而，所例示吡唑取代基僅為苯基、Me、Et、CF3 、CO2 Me及CO2 Et。
KR2009/044924揭示作為T型鈣通道拮抗劑之經3-甲醯胺取代之吡唑衍生物，然而，未揭示具有C1 -伸烷基-環烷基或SO2 -環烷基取代基之實例且甲醯胺取代基係具有6員芳族環之複雜部分。
在WO2009/037247中，闡述作為鉀通道調節劑之一般結構(M )之吡嗪衍生物。「Het」代表雜環基團，其亦可為吡唑基。「Het」部分視情況經(例如)環烷基-烷基、胺基-羰基及N ,N -二烷基-胺基-羰基取代。未展示經甲醯胺取代之吡唑實例。
WO2008/092942闡述作為鉀通道調節物之結構(N )之吡啶基-吡唑衍生物，其中R1 可為(例如)胺基羰基或N,N -二烷基胺基羰基殘基，R2 可為氫、鹵素或烷基且最後R3 可為(例如)環烷基-烷基。但未顯示具有此取代模式(即無C1 -伸烷基-環烷基或SO2 -環烷基取代基)之實例。
WO2008/075013闡述作為CB1受體調節物之式(P )之吡唑甲醯胺，其中可能存在以下取代基：R1 係鍵，A1 係烷基或氫，R2 係鍵、伸烷基或伸環烷基，A2 係酸或四唑，R3 係氫或(視情況經取代)烷基，q=0，p=1且最後A3 係環烷基。然而，所有所顯示實例皆使得q=p=0且A3 係鹵化苯基。類似地，在WO2008/075012中，允許R1 具有更多個取代基，然而，所有所顯示實例仍皆使得q=p=0且A3 係鹵化苯基。在WO2006/133926中，A3 不為苯基之實例僅為結構(P1 )。
WO2007/024744在申請專利範圍第12項及以下各項中提及結構(Q)之吡唑甲醯胺，其中可將R5 選擇為(雜)芳基，將R4 選擇為經環烷基取代之烷基，將R1 選擇為CN、鹵素、烷基且將R7 選擇為視情況經取代之烷基。然而，在所有所展示實例中，R4 始終為經取代芳基且從不為環烷基烷基。
在WO2007/002559中，闡述作為LXR調節物之結構(Ra )及(Rd )之吡唑化合物，其中在極寬廣範圍之取代基中，可使R1 為環烷基烷基， 使R2 為視情況經取代之甲醯胺，使R21 為CN、鹵素、烷基且使G為視情況經取代之(雜芳基)。然而，在該申請案中所顯示之>1800種吡唑化合物中，在所有208種R2 係視情況經取代之甲醯胺之化合物中，R1 殘基始終係視情況經取代之(雜)芳基且從不為環烷基烷基。總之，所有1H -吡唑并-3-甲醯胺皆經兩個(雜)芳基取代。
WO2006/125211闡述作為A1腺苷受體激動劑之具有結構(S )之吡唑核苷，其中R1 可為視情況經取代之甲醯胺，R4 可為氫或烷基且R3 可為經環烷基取代之烷基。然而，未顯示R3 係環烷基烷基之1H -吡唑并-3-甲醯胺實例。
在US2006/0100208(及相關申請案US2004/0192667、WO2003/020217及WO2001/029007)中，展示作為CB1大麻素受體之具有通式(T )之芳基吡唑甲醯胺拮抗劑。在寬廣範圍之取代基中，可選擇以下：NR2 R5 係視情況經取代之烷基胺或二烷基胺，A係鍵，R1 及R4 係經取代之芳基或經環烷基取代之烷基(且反之亦然)，且最後但並非最不重要的是R3 可為氫、鹵素或烷基。然而，未顯示1H -吡唑并-3-甲醯胺，其中R1 或R4 中任一者係環烷基烷基。
WO2006/021881闡述作為c-Met蛋白激酶抑制劑之結構(U )之經嘧 啶基或吡啶基取代之吡唑化合物。R1 經闡述為任一吡唑異構物，其視情況經芳基、經環烷基取代之烷基或經取代甲醯胺取代。目前，尚未例示1H -吡唑并-3-甲醯胺。
在WO2004/092140中顯示作為鈉通道阻斷劑之結構(V )之經聯芳取代之吡唑，其中R1 可選自包括視情況經取代之甲醯胺在內之極寬廣範圍之取代基。其中在本發明中可使R2 等於C1-4 -烷基-環烷基且R3 等於(例如)氫或烷基化合物，然而，所顯示最接近之1H -吡唑并-3-甲醯胺(V1 )在5-位僅具有烷基殘基而非C1 -烷基-環烷基。
EP1433788闡述作為因子Xa抑制劑之結構(W )之吡唑甲醯胺，其中Q等於鍵或任一間隔基且R0 等於視情況經取代之芳基或雜芳基。然而，未顯示在吡唑1-位含有(雜)芳基或C1 -烷基-環烷基殘基之經取代1H -吡唑并-3-甲醯胺。最接近類似物(W1 )在該位置具有經取代苄基。
WO2003/037335及WO2001/064669闡述作為選擇性COX-2抑制劑之一般結構(X )之經(雜)芳基取代之吡唑，其中B可為(例如)SO2 (但不為伸烷基)，R3 可為環烷基，R1 可選自氫、CN或烷基且R2 可選自包括經取代甲醯胺在內之寬廣範圍之取代基。然而，在該兩種情形下均未例示經取代1H -吡唑并-3-甲醯胺。
WO1996/001254展示作為除草劑之結構(Y )之吡唑衍生物，其中W係芳族系統，R1 係(例如)甲醯胺且R係(例如)環烷基烷基。然而，未例示吡唑并甲醯胺，最接近結構係酯(Y1 )。
WO2013/014204闡述作為蛋白酶細胞自溶酶A抑制劑之雜環甲醯胺，包括結構(Z )之化合物。然而，未顯示R10 係X-環烷基殘基(其中X=視情況經取代之碳、氧、硫)之實例。
在類似申請案WO2011/092187中闡述作為蛋白酶細胞自溶酶A抑制劑之3-雜芳醯基衍生物，包括結構(AA )之化合物，其中R10 可為O -環烷基。一實例以結構(AA1 )顯示。
WO2009/080227闡述作為P2 Y12 拮抗劑之具有寬廣範圍之殘基之吡唑并甲醯胺，其用於治療心血管病症。再次，提及結構(AA1 )作為實例。
在WO2012/139930中展示用作蛋白激酶調節物之結構(AB )之吡唑 并嘧啶衍生物，其中R2 可選自包括環烷基烷基在內之寬廣範圍之取代基，且R3 可選自視情況經取代之醯胺。然而，未顯示R3 係連接至吡唑氮且R3 係X-環烷基部分(其中X=視情況經取代之碳、氧、硫)之實例。
在CA 2736441中主張結構(AC )之吡唑基噻唑化合物，其中R2 可為經環烷基取代之烷基且X可為視情況經取代之胺。然而，未顯示R2 係環烷基-烷基部分之實例。
在WO2013/029338中闡述結構(AD )之類似RORγ受體調節物，其中環A、B及C在廣義上定義為苯基或雜芳基且R2 可選自(例如)C1-6 -伸烷基-環烷基、雜環烷基、O-雜芳基。在該等實例中，環B限於6員(雜)芳基。
化學摘要數據庫(Chemical Abstracts database)提及化合物(AE )而無隨附參考文獻，該化合物經由附帶條件自所提出之申請專利範圍排除。
基於其他結構種類之RORγ受體調節物最近揭示於下列中：WO2011/107248、WO2011/112263、WO2011/112264、WO2011/115892、WO2012/027965、WO2012/028100、WO2012/064744、WO2012/074547、WO2012/100732、WO2012/100734、WO2012/101261、WO2012/101263、WO2012/106995、WO2012/139775、WO2012/145254、WO2012/147916、WO2012/158784、WO2013/000869、WO2013/000871、WO2013/018695、WO2013/019621、WO2013/019626、WO2013/019635、WO2013/019653、WO2013/019682、WO2013/036912、WO2013/041519、WO2013/042782、WO2013/045431。
因此，本發明之目的係提供結合孤兒核受體RORγ1及/或RORγt之化合物，且因此係關於治療與RORγ調節相關之疾病(例如自體免疫疾病、炎性皮膚病或多發性硬化症)之開放式新方法。
此目的係藉由技術方案1至22來解決。
因此，本發明提供含有甲醯胺之環狀化合物作為RORγ調節物，其可用於治療或預防與RORγ受體去活化或活化相關之疾病或病症。
本發明係關於基於環狀支架之RORγ調節物，其用於治療或預防與RORγ抑制或活化相關之疾病或病症。
當治療與RORγ受體調節相關之疾病或病症時，較佳減小該受體之活性。
較佳地，該疾病或病症係選自由自體免疫疾病組成之群。自體免疫疾病包含具有過度調整針對內源性靶標之免疫反應、從而導致慢性發炎及行動不便或其他嚴重症狀之類似病因學之疾病群。自體免疫疾病包含(例如)類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、紅斑狼瘡、牛 皮癬、牛皮癬性關節炎、異位性皮膚炎、諸如克隆氏症等炎性腸疾病、氣喘、黏膜性利什曼體病(mucosal leishmaniasis)、多發性硬化症、全身性硬化症、1型糖尿病、川崎病(Kawasaki disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、慢性移植物對抗宿主疾病、急性移植物對抗宿主疾病、乳糜瀉(Celiac Sprue)、自發性血小板減少性血栓形成性紫癜、重症肌無力、薛格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、硬皮症、潰瘍性結腸炎、上皮增生症、腎絲球腎炎、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症。
本發明提供欲用於治療與RORγ受體去活化或活化相關之疾病或病症之新穎化合物。
此外，本發明係關於治療自體免疫疾病之方法，該等疾病包含類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、異位性皮膚炎、諸如克隆氏症等炎性腸疾病、氣喘、黏膜性利什曼體病、多發性硬化症、全身性硬化症、1型糖尿病、川崎病、橋本氏甲狀腺炎、慢性移植物對抗宿主疾病、急性移植物對抗宿主疾病、乳糜瀉、自發性血小板減少性血栓形成性紫癜、重症肌無力、薛格連氏症候群、硬皮症、潰瘍性結腸炎、上皮增生症、腎絲球腎炎、慢性阻塞性肺部疾病及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症，該方法包含投與有需要的哺乳動物足夠量之如下文所顯示之式(1 )至(9 )之化合物。
在第一備選方案中，本發明提供由式(1)至式(5 )代表之化合物
其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、N -氧化物、溶劑合物、調配物及醫藥上可接受之鹽，其中R1 獨立地選自C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -快基、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、C1-10 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C1-10 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C1-10 -伸烷基-(5員雜芳基)、SO2 -C1-10 -烷基，其中烷基、烯基、炔基、伸烷基、環烷基、雜環烷基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自下列之取代基取代：側氧基、CN、OR11 、O-C2-6 -伸烷基-OR11 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、CO2 R11 、CONR11 R12 、CONR11 SO2 R11 、COR11 、SOx R11 、SO3 H、SO2 NR11 R12 、NR11 COR11 、NR11 SO2 R11 、NR11 -CO-NR11 R12 、NR11 -SO2 -NR11 R12 、C3-10 -環烷基、O-C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、O-C3-10 -雜環烷基及NR11 R12 ；R2 係R1 或H；或R1 及R2 連同其所附接之氮一起完成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、側氧基、CN、OR11 、SOx R11 、SO3 H、NR11 SO2 R11 、SO2 NR11 R12 、C0-6 -伸烷基-CO2 R11 、CONR11 R12 、CONR11 SO2 R11 、COR11 、NR11 -CO-R11 、NR11 -CO-NR11 R12 、NR11 -SO2 -NR11 R12 、NR11 R12 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C3-8 -環烷基、O-C3-8 -環烷基、C3-8 -雜環烷基及O-C3-8 -雜環烷基， 其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、SO2 -C1-3 -烷基、COOH及側氧基；R3 係6至10員單環或二環芳基或含有1至5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至14員單環、二環或三環雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經1至5個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、C1-6 -烷基、C1-6 -烯基、C1-6 -炔基、鹵基-C1-6 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C0-6 -伸烷基-(5或6員雜芳基)、C1-6 -伸烷基-O-R31 、C0-6 -伸烷基-CN、C0-6 -伸烷基-N(R31 )2 、O-C3-10 -環烷基、O-C1-6 -伸烷基-O-R31 、O-C3-10 -雜環烷基、C0-6 -伸烷基-COOR31 、C0-6 -伸烷基-C(O)R31 、C0-6 -伸烷基-C(O)N(R31 )2 、C0-6 -伸烷基-N(R31 )C(O)R31 、C0-6 -伸烷基-SO-R31 、C0-6 -伸烷基-SO2 -R31 、C0-6 -伸烷基-SO2 -N(R31 )2 、C0-6 -伸烷基-N(R31 )SO2 -R31 、C0-6 -伸烷基-SO2 -C3-10 -雜環烷基及C0-6 -伸烷基-SO2 -C3-10 -雜環烷基，其中烷基、烯基、炔基、伸烷基、環烷基、雜環烷基及5或6員雜芳基視情況經1至4個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、CN、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、側氧基、=N-OR32 、O-C1-3 -烷基及O-鹵基-C1-3 -烷基，或其中兩個毗鄰取代基完成含有碳原子且視情況含有1至3個選自O、S或N之雜原子之3至8員飽和或部分不飽和環，其中該環未經取代或經1至7個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基、側氧基、=N-OR32 、OH、O-C1-6 -烷基及O-鹵基-C1-6 -烷基；R4 係(CR8 R9 )R40 、(C=O)R40 、(C=O)NR13 R14 、O-R40 、C3-10 -亞環烷基甲基、C3 -伸環烷基-R40 或SOy -R7 ； R5 係H、C1-3 -烷基、C3-6 -環烷基或鹵基-C1-3 -烷基，其中烷基、環烷基及鹵代烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由OH、側氧基、O-C1-6 -烷基及O-鹵基-C1-6 -烷基組成之群之取代基取代；R6 獨立地係H、鹵素、CN、C1-3 -烷基、C3-6 -環烷基、鹵基-C1-3 -烷基或CONHR61 R62 ，其中烷基、環烷基及鹵代烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由OH、側氧基、O-C1-6 -烷基及O-鹵基-C1-6 -烷基組成之群之取代基取代；R7 係C3-10 -環烷基或C3-10 -雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基及3至7員雜環烷基；R8 係H、F、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、O-C1-3 -烷基或O-鹵基-C1-3 -烷基；R9 係H、F、C1-3 -烷基或鹵基-C1-3 -烷基；R11 獨立地選自H、C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基及C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、NH2 、NH(C1-3 -烷基)、N(C1-3 -烷基)2 、C3-6 -雜環烷基、C3-6 -環烷基及SO2 -C1-3 -烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由F、OH、側氧基、Me及CF3 組成之群之取代基取代；R12 獨立地選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基； R13 及R14 連同其所附接之氮一起完成含有碳原子之3至10員環，其中該環未經取代或經1至5個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基；R31 獨立地選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-8 -環烷基、C0-6 -伸烷基-C3-8 -雜環烷基、5或6員雜芳基及6員芳基，其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、=N-OR32 、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基及SO2 -C1-3 -烷基；且視情況當兩個R31 附接至氮原子時，其可完成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自氟、OH、側氧基、C1-4 -烷基及鹵基-C1-4 -烷基之取代基取代；R32 獨立地選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基；R40 係C3-10 -環烷基，其未經取代或經1至5個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C3-8 -環烷基及C3-8 -雜環烷基；R61 及R62 獨立地選自由H、C1-3 -烷基及鹵基-C1-3 -烷基組成之群；x及y獨立地選自0、1及2；條件係不包括化合物5-(環戊基甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-N -(六氫吡啶-1-基)-1H -吡唑-3-甲醯胺且不包括R4 係OR40 之式(5 )化合物。
在第一備選方案之替代較佳實施例中，該化合物由式(1 )至式(5 )代表
其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、溶劑合物、調配物及醫藥上可接受之鹽，其中R1 獨立地選自C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C0-10 -伸烷基-C3-10 -環烷基、含有1或2個獨立地選自由N、O、S、SO及SO2 組成之群之雜原子之C0-10 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C0-10 -伸烷基-(5員單環雜芳基)或SO2 -C1-10 -烷基，其中烷基、烯基、炔基、伸烷基、環烷基、雜環烷基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：側氧基、CN、OR11 、O-C2-6 -伸烷基-OR11 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、CO2 R11 、CONR11 R12 、CONR11 SO2 R12 、COR11 、SOy R11 、SO3 H、SO2 NR11 R12 、NR11 COR11 、NR11 SO2 R11 、NR11 -CO-NR11 R12 、NR11 -SO2 -NR11 R12 、C3-6 -環烷基、O-C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基、O-C3-6 -雜環烷基及NR11 R12 ；R2 係R1 或H；或R1 及R2 連同其所附接之氮一起完成含有碳原子且視情況含有1或2個選自由O、S或N組成之群之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、側氧基、CN、OR11 、SOy R11 、SO3 H、NR11 SO2 R11 、SO2 NR11 R12 、CO2 R11 、CONR11 R12 、CONR11 SO2 R12 、COR11 、NR11 -CO-R11 、NR11 -CO-NR11 R12 、NR11 -SO2 -NR11 R12 、NR11 R12 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基、O-C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基及 O-C3-6 -雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由側氧基、OH、CH3 、CF3 及氟組成之群之取代基取代；R3 係6至10員單環或二環芳基或含有1至5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至14員單環、二環或三環雜芳基，其中芳基及雜芳基未經取代或經1至5個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、CN、C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、鹵基-C1-6 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C0-6 -伸烷基-O-C3-10 -環烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C0-6 -伸烷基-COOR31 、C0-6 -伸烷基-C(O)R31 、C0-6 -伸烷基-C(O)N(R31 )2 、C0-6 -伸烷基-N(R31 )2 、C0-6 -伸烷基-SO2 -N(R31 )2 、C0-6 -伸烷基-SO2 -R31 、C0-6 -伸烷基-(5員雜芳基)及C0-6 -伸烷基-(6員雜芳基)，其中烷基、烯基、炔基、伸烷基、環烷基、雜環烷基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、OH、側氧基、=N-OR32 、N(R31 )2 、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、COOH、CON(R31 )2 、CN、NR31 -COR31 、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基及6至10員單環或二環芳基、6至10員單環或二環雜芳基，或其中兩個毗鄰取代基可完成含有碳原子且視情況含有1至3個選自由O、S、SO、SO2 及NR31 組成之群之成員之4至8員飽和或部分不飽和環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、側氧基、=N-OR32 、OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基及鹵基-C1-6 -烷基；R4 係(CR8 R9 )R40 、(C=O)R40 、(C=O)NR13 R14 、C3-10 -亞環烷基甲基、C3 -伸環烷基-R40 或SOy -R7 ；R5 係H、C1-3 -烷基、C3-6 -環烷基或鹵基-C1-3 -烷基， 其中烷基、環烷基及鹵代烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由OH、側氧基、O-C1-6 -烷基及O-鹵基-C1-6 -烷基組成之群之取代基取代；R6 獨立地係H、鹵素、CN、C1-3 -烷基、C3-6 -環烷基、鹵基-C1-3 -烷基或CONHR61 R62 ，其中烷基、環烷基及鹵代烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由OH、側氧基、O-C1-6 -烷基及O-鹵基-C1-6 -烷基組成之群之取代基取代；R7 係C3-10 -環烷基或C3-10 -雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基及3至7員雜環烷基；R8 係H、F、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、O-C1-3 -烷基或O-鹵基-C1-3 -烷基；R9 係H、F、C1-3 -烷基或鹵基-C1-3 -烷基；R11 及R31 獨立地選自由下列組成之群：H、C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、苯基、含有1至4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至6員雜芳基，其中烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至5個選自由下列組成之群之取代基取代：C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、苯基、雜芳基、鹵素、NH2 、NH(C1-6 -烷基)、N(C1-6 -烷基)2 、C3-10 -雜環烷基、C3-10 -環烷基、COOH、SO2 -C1-3 -烷基、SO2 -C1-3 -氟烷基、側氧基及CN，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、OH、O-C1-6 -烷 基、O-鹵基-C1-6 -烷基、苯基、5至6員雜芳基、鹵素、NH2 、NH(C1-6 -烷基)、N(C1-6 -烷基)2 及C3-10 -環烷基，且其中苯基及雜芳基未經取代或經1至4個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、NH2 、NH(C1-6 -烷基)、N(C1-6 -烷基)2 及C3-10 -環烷基；R12 及R32 獨立地選自由H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基及C3-10 -環烷基組成之群；R13 及R14 連同其所附接之氮一起完成含有碳原子之3至10員環，其中該環未經取代或經1至5個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基及鹵基-C1-6 -烷基；R40 係C3-10 -環烷基，其未經取代或經1至5個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基及鹵基-C1-6 -烷基；R61 及R62 獨立地選自由H、C1-3 -烷基及鹵基-C1-3 -烷基組成之群；且y獨立地選自0、1及2。
在較佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R5 係H或C1-3 -烷基；且R6 係H、F、Cl、CN、C1-3 -烷基或鹵基-C1-3 -烷基。
在更佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R5 係H或甲基；且R6 係H、F、Cl或甲基。
在甚至更佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，該化合物由下式代表：
在最佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，該化合物由下式代表： 且甚至更佳地由式代表。
在較佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R4 係CH2 R40 、CHMeR40 、OR40 或(C=O)R40 ；其中R40 係C3-8 -環烷基，其未經取代或經1至3個獨立地選自由F、CH3 及CF3 組成之群之取代基取代。
在更佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之 任一者，R4 係CH2 R40 、CHMeR40 或(C=O)R40 ；其中R40 係C3-8 -環烷基，其未經取代或經1至3個獨立地選自由F、CH3 及CF3 組成之群之取代基取代。
在甚至更佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R4 係選自(CH2 )-C3-8 -環烷基，其中環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由F、CH3 及CF3 組成之群之取代基取代。
在最佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R4 係選自 甚至更佳地，R4 係(CH2 )-環己基。
在較佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R1 係選自C1-10 -烷基、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、C1-10 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C1-10 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C1-10 -伸烷基-(5員雜芳基)，其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自下列之取代基取代：側氧基、CN、OR11 、O-C2-6 -伸烷基-OR11 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、CO2 R11 、CONR11 R12 、CONR11 SO2 R11 、COR11 、SOx R11 、SO3 H、SO2 NR11 R12 、NR11 COR11 、NR11 SO2 R11 、NR11 -CO-NR11 R12 、NR11 -SO2 -NR11 R12 、C3-10 -環烷基、O-C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、O-C3-10 -雜環烷基及NR11 R12 ；R2 係選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基及羥基-C1-6 -烷基；或R1 及R2 連同其所附接之氮一起完成含有碳原子且視情況含有1 或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、側氧基、CN、OR11 、SOx R11 、SO3 H、NR11 SO2 R11 、SO2 NR11 R12 、C0-6 -伸烷基-CO2 R11 、CONR11 R12 、CONR11 SO2 R11 、COR11 、NR11 -CO-R11 、NR11 -CO-NR11 R12 、NR11 -SO2 -NR11 R12 、NR11 R12 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C3-8 -環烷基、O-C3-8 -環烷基、C3-8 -雜環烷基及O-C3-8 -雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、SO2 -C1-3 -烷基、COOH及側氧基。
在替代較佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R1 係C1-10 -烷基、C0-10 -伸烷基-C3-10 -環烷基或C0-10 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至7個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：側氧基、OR11 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、CO2 R11 、CONR11 R12 、CONR11 SO2 R12 、COR11 、NR11 COR11 、NR11 SO2 R11 、NR11 -CO-NR11 R12 、NR11 -SO2 -NR11 R12 、C3-6 -環烷基、O-C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基及O-C3-6 -雜環烷基；R2 係H、C1-6 -烷基或鹵基-C1-6 -烷基；或R1 及R2 連同其所附接之氮一起完成含有碳原子且視情況含有1或2個獨立地選自由O、S或N組成之群之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自由F、側氧基及C1-6 -烷基組成之群之取代基取代。
在較佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，NR1 R2 係選自NHMe、NHEt、NHi Pr、NHt Bu、 NHCH2 CONH2 、NHCH2 CONMe2 、NHCH2 CH2 OH、NHCH2 CH2 OMe、NHCH2 CH2 SO2 Me、NHCH2 CH2 SO2 NH2 、NH(CH2 )3 OH、NH(CH2 )3 OMe、NH(CH2 )4 OH、NH(CH2 )4 OMe、NH(CH2 )5 OH、NH(CH2 )2 CO2 H、NH(CH2 )3 CO2 H、NH(CH2 )4 CO2 H、NH(CH2 )5 CO2 H、NHCH2 CH(CF3 )OH、NHCH2 C(Me)(CF3 )OH、NHCH2 CMe2 OH、NHCH2 CH2 CMe2 OH、NHCH2 CMe2 NHCH2 CF3 、NHCH(Me)CMe2 OH、NHCH2 CMe2 OMe、NHCH2 CMe2 CO2 H、NHCH2 CMe2 CONHMe、NHCH2 CMe2 CONMe2 、NHCH2 CMe2 NHSO2 Me、NH(CH2 )3 SOMe、NH(CH2 )5 SO2 Me、NH(CH2 )5 SO2 NH2 、NH(CH2 )3 NHSO2 Me、NH(CH2 )2 O(CH2 )2 OH、NHCH2 CHMeOH、NH(CH2 )5 SOMe、NH(CH2 )3 SO2 Me、NHC(CH2 OH)3 、NHCH2 CH(OH)CH2 OH、N(CH2 CH2 OH)2 、
在更佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，NR1 R2 係NHCH2 CONH2 、NHCH2 CONMe2 、NHCH2 CH2 OH、NHCH2 CH(CF3 )OH、NHCH2 C(CF3 )2 OH、NHCH2 CH2 OMe、NHCH2 CH2 SO2 Me、NHCH2 CH2 SO2 NH2 、NH(CH2 )3 OH、NH(CH2 )3 OMe、NH(CH2 )4 OH、NH(CH2 )4 OMe、NH(CH2 )5 OH、NH(CH2 )2 CO2 H、NH(CH2 )3 CO2 H、NH(CH2 )4 CO2 H、NH(CH2 )5 CO2 H、NHCH2 CMe2 OH、NHCH(Me)CMe2 OH、NHCH2 CMe2 OMe、NHCH2 CMe2 CO2 H、NHCH2 CMe2 CONH2 、NHCH2 CMe2 CONHMe、NHCH2 CMe2 CONMe2 、NHCH2 CMe2 NHSO2 Me、NH(CH2 )3 SOMe、NH(CH2 )5 SO2 Me、NH(CH2 )3 NHSO2 Me、NH(CH2 )2 O(CH2 )2 OH、 NHCH2 CHMeOH、、、、、
在甚至更佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，NR1 R2 係選自NHEt、NHCH2 CH2 OMe、 NHCH2 CMe2 OH、NHCH2 CMe2 CO2 H、、、、、
在最佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，NR1 R2 係選自
在另一較佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R3 係6至10員單環或二環芳基或含有1至4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至10員單環或二環雜芳基，其中芳基及雜芳基未經取代或經1至5個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、CN、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C0-6 -伸烷基-O-C3-10 -環烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C0-6 -伸烷基-COOR31 、C0-6 -伸烷基-C(O)R31 、C0-6 -伸烷基-C(O)N(R31 )2 、C0-6 -伸烷基-SO2 -N(R31 )2 、C0-6 -伸烷基-SO2 -R31 、C0-6 -伸烷基-(5員雜芳基)、C0-6 -伸烷基-(6員雜芳基)，其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、N(R31 )2 、O-C1-6 -烷基、COOH、CON(R31 )2 、CN、NR31 -COR31 、 C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、6至10員單環或二環芳基、6至10員單環或二環雜芳基，或其中兩個毗鄰取代基可完成含有碳原子且視情況含有1至3個選自O、S或NR31 之雜原子之3至8員飽和或部分不飽和環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基及鹵基-C1-6 -烷基。
在同樣較佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R3 係6至10員單環或二環芳基或含有1至4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至10員單環或二環雜芳基，其中芳基及雜芳基未經取代或經1至5個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、CN、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C0-6 -伸烷基-O-C3-10 -環烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C0-6 -伸烷基-COOR31 、C0-6 -伸烷基-C(O)R31 、C0-6 -伸烷基-C(O)N(R31 )2 、C0-6 -伸烷基-N(R31 )2 、C0-6 -伸烷基-SO2 -N(R31 )2 、C0-6 -伸烷基-SO2 -R31 、C0-6 -伸烷基-(5員雜芳基)及C0-6 -伸烷基-(6員雜芳基)，其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、=N-OR32 、N(R31 )2 、O-C1-6 -烷基、COOH、CON(R31 )2 、CN、NR31 -COR31 、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、6至10員單環或二環芳基及6至10員單環或二環雜芳基，或其中兩個毗鄰取代基可完成含有碳原子且視情況含有1至3個選自由O、S、SO、SO2 及NR31 組成之群之成員之4至8員飽和或部分不飽和環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、側氧基、=N-OR32 、OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基- C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基及鹵基-C1-6 -烷基。
在更佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R3 係6員芳基、10員二環芳基、含有1或2個氮原子之6員雜芳基或10員二環雜芳基。
在另一較佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R3 係選自 其中R33 獨立地選自H、鹵素、CN、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-4 -伸烷基-O-氟-C1-3 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-氟-C1-6 -烷基、NH-C1-6 -烷基、NH-氟-C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基，其中伸烷基未經取代或經1至3個選自F之取代基取代且環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自F、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；R34 獨立地選自H、鹵素、CN、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-4 -伸烷基-O-氟-C1-3 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-氟-C1-6 -烷基、NH-C1-6 -烷基、NH-氟-C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、5員雜芳基、6員雜芳 基、C(O)N(R37 )2 及SO2 N(R37 )2 ，其中伸烷基未經取代或經1至3個選自F之取代基取代，且環烷基、雜環烷基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自F、C1-3 -烷基、氟-C1-3 -烷基、OH、O-C1-3 -烷基、氟-O-C1-3 -烷基之取代基取代；R35 係選自鹵素、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基、側氧基、OH、O-C1-6 -烷基及O-鹵基-C1-6 -烷基；R36 係選自C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C(O)N(R37 )2 、SO2 N(R37 )2 ；R37 獨立地選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C0-4 -伸烷基-C3-6 -環烷基、C0-4 -伸烷基-C3-6 -雜環烷基，其中烷基及伸烷基未經取代或經1至4個選自鹵素、OH、O-C1-3 -烷基、CN、CONH2 之取代基取代；且環烷基或雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自F、CN、OH、側氧基、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；或其中兩個R37 連同其所附接之氮一起完成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自氟、OH、側氧基、C1-4 -烷基及鹵基-C1-4 -烷基之取代基取代；R38 係選自H、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基；X係選自由下列組成之群之增環化飽和雜環： Y係增環化5或6員碳環、增環化6員芳基或含有1至2個氮原子之增環化6員雜芳基，其中該碳環、芳基或雜芳基未經取代或經1至3個選自鹵素、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代； Z係形成含有1至2個氮原子之雜芳基之增環化6員環，其中該雜芳基未經取代或經1至3個選自氟、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；n係選自1至4。
在另一同樣較佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R3 係 其中R33 獨立地選自鹵素、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-CN、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-4 -伸烷基-O-氟-C1-3 -烷基、O-C1-6 -烷基、O-氟-C1-6 -烷基、NH-C1-6 -烷基、NH-氟-C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基或C(O)N(R37 )2 ，其中伸烷基未經取代或經1至3個F取代，且環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由F、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基組成之群之取代基取代；R34 係C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-4 -伸烷基-O-氟-C1-3 -烷基、C3-10 -環烷基、C(O)N(R37 )2 或S(O2 )N(R37 )2 ，其中伸烷基未經取代或經1至3個選自F之取代基取代，且環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由F、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基組成之群之取代基取代；R36 係C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C(O)N(R37 )2 或S(O2 )N(R37 )2 ，R37 獨立地選自由下列組成之群：H、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、 C0-3 -伸烷基-C3-6 -環烷基、C1-6 -伸烷基-OH、C1 -6 -伸烷基-O-C1-3 -烷基及C1-6 -伸烷基-CN，其中伸烷基及環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由F、C1-3 -烷基及氟-C1 -3 -烷基組成之群之取代基取代，且其中兩個R37 連同其所附接之氮一起完成含有碳原子且視情況含有1或2個獨立地選自O、S及N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自由F、側氧基、C1-4 -烷基及鹵基-C1-4 -烷基組成之群之取代基取代；R38 係H、C1-3 -烷基或氟-C1-3 -烷基；R39 係H、F或OH；X係選自由下列組成之群之增環化飽和雜環： Y係增環化5或6員碳環、增環化5或6員雜環、增環化6員芳基或含有1至3個選自由O、S及N組成之群之雜原子之增環化5或6員雜芳基，其中該碳環、雜環、芳基或雜芳基未經取代或經1至3個選自由F、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基組成之群之取代基取代；Z係形成含有1至2個氮原子之雜芳基之增環化6員環，其中該雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自由F、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基組成之群之取代基取代；n係選自1至4。
在更佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R3 係選自 其中R33 獨立地選自H、鹵素、CN、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-4 -伸烷基-O-氟-C1-3 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-氟-C1-6 -烷基、NH-C1-6 -烷基、NH-氟-C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基、C(O)N(R37 )2 ，其中伸烷基未經取代或經1至3個選自F之取代基取代且環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自F、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；R34 係選自C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-4 -伸烷基-O-氟-C1-3 -烷基、C3-10 -環烷基、C(O)N(R37 )2 、SO2 N(R37 )2 ，其中伸烷基未經取代或經1至3個選自F之取代基取代且環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自F、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；R37 獨立地選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C0-4 -伸烷基-C3-6 -環烷基、C0-4 -伸烷基-C3-6 -雜環烷基，其中烷基及伸烷基未經取代或經1至4個選自鹵素、OH、O-C1-3 -烷基、CN、CONH2 之取代基取代；且其中環烷基或雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自下列之取代基取代：F、CN、OH、側氧基、O-C1-3 -烷基、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷 基；或其中兩個R37 連同其所附接之氮一起完成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自氟、OH、側氧基、C1-4 -烷基及鹵基-C1-4 -烷基之取代基取代；Y係選自增環化5或6員碳環、增環化6員芳基或含有1至2個氮原子之增環化6員雜芳基，其中該碳環、芳基或雜芳基未經取代或經1至3個選自氟、甲基或CF3 之取代基取代。
在甚至更佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R3 係選自 其中R33 獨立地選自H、鹵素、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、O-C1-6 -烷基及O-氟-C1-6 -烷基，更佳地，R33 獨立地選自氟、氯、CF3 、CHF2 、OCF3 、OCHF2 、甲基、第三丁基及CMe2 OH；一個R37 係選自H、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基且另一R37 係選自C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C0-4 -伸烷基-C3-6 -環烷基、C0-4 -伸烷基-C3-6 -雜環烷基，其中烷基及伸烷基未經取代或經選自鹵素、OH、O-C1-3 -烷基、CN、CONH2 之取代基取代；且環烷基或雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自下列之取代基取代：F、CN、CONH2 、OH、側氧 基、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基，或其中兩個R37 連同其所附接之氮一起可完成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自氟、OH、側氧基、C1-4 -烷基及鹵基-C1-4 -烷基之取代基取代；Y係選自增環化5或6員碳環、增環化6員芳基或含有1至2個氮原子之增環化6員雜芳基，其中該碳環、芳基或雜芳基未經取代或經1至3個選自氟、甲基或CF3 之取代基取代。
在最佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R3 係選自
在另一較佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，N(R37 )2 係選自
在更佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，N(R37 )2 係選自
在另一較佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R3 係選自
在另一較佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R3 係選自 其中R33 獨立地選自H、鹵素、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、O-C1-6 -烷基及O-氟-C1-6 -烷基，更佳地，R33 獨立地選自氟、氯、CF3 、CHF2 、OCF3 、OCHF2 、甲基、第三丁基及CMe2 OH；R34 係選自C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基及C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基， 其中烷基、伸烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、OH、側氧基、N(R31 )2 、O-C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基；且Y係選自增環化5或6員碳環、增環化6員芳基或含有1至2個氮原子之增環化6員雜芳基，其中該碳環、芳基或雜芳基未經取代或經1至3個選自氟、甲基或CF3 之取代基取代。
在更佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R3 係選自 其中R33 獨立地選自H、鹵素、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、O-C1-6 -烷基及O-氟-C1-6 -烷基，更佳地，R33 獨立地選自氟、氯、CF3 、CHF2 、OCF3 、OCHF2 、甲基、第三丁基及CMe2 OH； R34 係選自、、、、 、、；更佳地，R34 係；Y係選自增環化5或6員碳環、增環化6員芳基或含有1至2個氮原子之增環化6員雜芳基，其中該碳環、芳基或雜芳基未經取代或經1至3個選自氟、甲基或CF3 之取代基取代。
在替代較佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R3 係選自
在替代較佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R3 係
在較佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R3 係選自
在另一較佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，該化合物由式(1 )至式(3 )代表；更佳地由式(2 )代表。
在又一較佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，該化合物由式(4 )及式(5 )代表；更佳地由式(4 )代表。
在另一較佳實施例中，結合第一備選方案之以上或以下實施例中之任一者，式(1 )至式(3 )之化合物係選自由下列組成之群：
本發明亦提供本發明第一備選方案之化合物用作藥劑。
亦提供本發明第一備選方案之化合物用於治療或預防與RORγ受體抑制或活化相關之疾病或病症。
亦提供本發明第一備選方案之化合物用於治療RORγ介導之炎性及自體免疫疾病。較佳地，該疾病係選自由下列組成之群：類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、 異位性皮膚炎、諸如克隆氏症等炎性腸疾病、氣喘、黏膜性利什曼體病、多發性硬化症、全身性硬化症、1型糖尿病、川崎病、橋本氏甲狀腺炎、慢性移植物對抗宿主疾病、急性移植物對抗宿主疾病、乳糜瀉、自發性血小板減少性血栓形成性紫癜、重症肌無力、薛格連氏症候群、硬皮症、潰瘍性結腸炎、上皮增生症、腎絲球腎炎、慢性阻塞性肺部疾病及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症。
亦提供包含本發明第一備選方案之化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。
在第二備選方案中，本發明提供式(6 )至式(9 )之化合物
其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、溶劑合物、調配物及醫藥上可接受之鹽，其中Q1 係CO-NR51 R52 、CO-R52 、CO2 R51 、SO2 -NR51 R52 、SO2 -R52 、NR52 CO-R51 或NR52 SO2 -R51 ；Q2 及Q3 獨立地選自N及CR56 ；R51 及R52 獨立地選自由下列組成之群：H、C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C0-10 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C0-10 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C0-10 -伸烷基5至10員雜芳基及C0-10 -伸烷基-芳基，其中烷基、烯基、炔基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：側氧基、CN、OR61 、O-C2-6 -伸烷基-OR61 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、CO2 R61 、CONR61 R62 、CONR61 SO2 R62 、COR61 、SOx R61 、SO3 H、SO2 NR61 R62 、NR61 COR61 、NR61 SO2 R61 、NR61 -CO-NR61 R62 、NR61 - SO2 -NR61 R62 、C3-6 -環烷基、O-C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基、O-C3-6 -雜環烷基及NR61 R62 ；或R51 及R52 連同其所附接之氮一起完成含有碳原子且視情況含有1或2個獨立地選自由O、S及N組成之群之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、側氧基、CN、OR61 、SOx R61 、SO3 H、NR61 SO2 R61 、SO2 NR61 R62 、CO2 R61 、CONR61 R62 、CONR61 SO2 R62 、COR61 、NR61 -CO-R61 、NR61 -CO-NR61 R62 、NR61 -SO2 -NR61 R62 、NR61 R62 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基、O-C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基及O-C3-6 -雜環烷基；R53 係6至10員單環或二環芳基或含有1至5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至14員單環、二環或三環雜芳基，其中芳基及雜芳基未經取代或經1至5個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、CN、C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、鹵基-C1-6 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C0-6 -伸烷基-O-C3-10 -環烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C0-6 -伸烷基-COOR81 、C0-6 -伸烷基-C(O)R81 、C0-6 -伸烷基-C(O)N(R81 )2 、C0-6 -伸烷基-N(R81 )2 、C0-6 -伸烷基-SO2 -N(R81 )2 、C0-6 -伸烷基-SO2 -R81 、C0-6 -伸烷基-(6至10員單環或二環芳基)及C0-6 -伸烷基-(6至10員單環或二環雜芳基)，其中烷基、烯基、炔基、伸烷基、環烷基、雜環烷基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、OH、側氧基、=N-OR82 、N(R81 )2 、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、COOH、CON(R81 )2 、CN、NR81 -COR81 、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、6至10員單環或二環芳基及6至10員單環或二環雜芳基， 或其中兩個毗鄰取代基可完成含有碳原子且視情況含有1至3個選自由O、S、SO、SO2 及NR81 組成之群之成員之4至8員飽和或部分不飽和環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、側氧基、=N-OR82 、OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基及鹵基-C1-6 -烷基；R54 係C0-6 -伸烷基-R57 、C3 -環烷基-R57 、O-C0-5 -伸烷基-R57 、NR91 -C0-5 -伸烷基-R57 及SOx -C0-5 -伸烷基-R57 ，其中伸烷基視情況經1至5個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、=N-OR82 、N(R81 )2 、O-C1-6 -烷基、COOH、CON(R81 )2 、CN、NR81 -COR81 、C3-6 -環烷基及C3-6 -雜環烷基；R55 獨立地選自H、C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基，其中烷基及環烷基視情況經1至5個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基及C3-6 -環烷基；R56 獨立地選自由下列組成之群：H、鹵素、CN、C1-6- 烷基、C3-6- 環烷基、O-C1-6- 烷基及CONHR61 R62 ，其中烷基及環烷基未經取代或經1至5個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基及C3-6 -環烷基；R57 係C1-10 -烷基、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、6至10員單環或二環芳基或6至10員單環或二環雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基及5至10員雜環烷基； R61 及R81 獨立地選自由下列組成之群：H、C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、苯基、含有1至4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至6員雜芳基，其中烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、苯基、5至10員雜芳基、鹵素、NH2 、NH(C1-6 -烷基)、N(C1-6 -烷基)2 、C3-10 -雜環烷基、C3-10 -環烷基、SO2 -C1-3 -烷基、側氧基及CN，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、苯基、5至6員雜芳基、鹵素、NH2 、NH(C1-6 -烷基)、N(C1-6 -烷基)2 及C3-10 -環烷基，其中苯基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、NH2 、NH(C1-6 -烷基)、N(C1-6 -烷基)2 及C3-10 -環烷基；R62 及R82 獨立地選自由H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基及C3-10 -環烷基組成之群；R91 係H、C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基或C3-6 -雜環烷基，其中烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：OH、側氧基、CN、鹵素、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C3-6 -雜環烷基及C3-6 -環烷基；x獨立地選自0、1及2；其用於治療或預防與RORγ受體抑制或活化相關之疾病或病症。
在第二備選方案之較佳實施例中，本發明提供式(8 )之化合物，其中不包括(8 )之以下衍生物，其中 Q1 係CO-NR51 R52 ；Q2 及Q3 係CR56 ；R54 係SO2 -(CR8 R8 )y R7 、SO2 -NR12 R7 、(CR8 R8 )x -R10 或C3-6 -環烷基，其係與C3-10 -環烷基稠合之螺環；R7 係選自C3-10 -環烷基及C3-10 -雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、環烷基及雜環烷基；R8 獨立地選自H、F、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基或OH；R10 係C3-10 -環烷基，其中環烷基未經取代或經1至6個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、環烷基、雜環烷基，且視情況兩個毗鄰取代基一起完成6員芳基環，其中該環未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素、C1-2 -烷基、鹵基-C1-2 -烷基之取代基取代；R12 獨立地選自H、C1-6 -烷基及鹵基-C1-6 -烷基；x係選自1及2；且y係選自0、1及2；在第二備選方案之另一較佳實施例中，本發明提供式(6 )至式(9 )之化合物，其中不包括式(6 )至式(9 )之以下衍生物，其中Q1 係SO2 -NR51 R52 ；Q2 及Q3 係CR56 ；R54 係SO2 -(CR8 R8 )y R7 或(CR8 R8 )x -R11 ；R7 係C1-10 -烷基、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、6至10員單環或二環芳基或5至10員單環或二環雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基及NH2 ，且其中烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由鹵素、OH、O-C1-6 - 烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基及NH2 組成之群之取代基取代；R8 獨立地係H、C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基或鹵素；R11 係C2-10 -烷基、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、6至10員單環或二環芳基或5至10員單環或二環雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基及NH2 ；x係選自1、2或3；且y係選自0、1及2。
在較佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，Q1 係選自CO-NR51 R52 ；且Q2 及Q3 係氮，更佳係以下結構：
在同樣較佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，Q1 係CO-NR51 R52 ；且Q2 及Q3 係CR56 。
在較佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R51 係選自由下列組成之群：H、C1-10 -烷基、C0-10 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C0-10 -伸烷基-C35 -雜環烷基、C0-10 -伸烷基5至10員雜芳基及C0-10 -伸烷基-芳基，其中烷基、烯基、炔基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：側氧基、CN、OR61 、O-C2-6 -伸烷基-OR61 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、CO2 R61 、CONR61 R62 、CONR61 SO2 R62 、COR61 、SOx R61 、SO3 H、SO2 NR61 R62 、NR61 COR61 、NR61 SO2 R61 、NR61 -CO-NR61 R62 、NR61 -SO2 -NR61 R62 、C3-6 -環烷基、O-C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基、O-C3-6 -雜環烷基及NR61 R62 ；R52 係選自由H、C1-6 烷基及鹵基-C1-6 烷基組成之群；或R51 及R52 連同其所附接之氮一起完成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、側氧基、CN、OR61 、SOx R61 、SO3 H、NR61 SO2 R61 、SO2 NR61 R62 、CO2 R61 、CONR61 R62 、CONR61 SO2 R62 、COR61 、NR61 -CO-R61 、NR61 -CO-NR61 R62 、NR61 - SO2 -NR61 R62 、NR61 R62 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基、O-C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基及O-C3-6 -雜環烷基。
在更佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，NR1 R2 係NHCH2 CMe2 OH、NH(CH2 )2 CMe2 CO2 H、NHCH2 CMe2 CO2 H、、、及。
在同樣更佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，NR1 R2 係。
在較佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R53 係選自 其中R83 獨立地選自鹵素、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-CN、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-4 -伸烷基-O-氟-C1-3 -烷基、O-C1-6 -烷基、O-氟-C1-6 -烷基、NH-C1-6 -烷基、NH-氟-C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基、C(O)N(R87 )2 ，其中伸烷基未經取代或經1至3個選自F之取代基取代且環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自F、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；R84 係選自C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-4 -伸烷 基-O-氟-C1-3 -烷基、C3-10 -環烷基、C(O)N(R87 )2 、S(O2 )N(R87 )2 ，其中伸烷基未經取代或經1至3個選自F之取代基取代且環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自F、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；R86 係選自C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C(O)N(R87 )2 、S(O2 )N(R87 )2 ，R87 獨立地選自H、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C0-3 -伸烷基-C1-6 -環烷基、C1-6 -伸烷基-OH、C1-6 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-6 -伸烷基-CN，其中伸烷基及環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自F、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代，且其中兩個R87 連同其所附接之氮一起完成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自氟、側氧基、C1-4 -烷基及鹵基-C1-4 -烷基之取代基取代；R88 係選自H、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基；R89 係選自H、F或OH；X’係選自由下列組成之群之增環化飽和雜環： Y’係增環化5或6員碳環、增環化6員芳基或含有1至2個氮原子之增環化6員雜芳基，其中該碳環、芳基或雜芳基未經取代或經1至3個選自氟、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；Z’係形成含有1至3個選自由O、S及N組成之群之雜原子之雜芳基 之增環化6員環，其中該雜芳基未經取代或經1至3個選自氟、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；且m係選自1至4。
在更佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R53 係選自 其中R83 係選自鹵素、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-4 -伸烷基-O-氟-C1-3 -烷基、O-C1-6 -烷基、NH-氟-C1-6 -烷基、NH-C1-6 -烷基、O-氟-C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基、C(O)N(R87 )2 ，其中伸烷基未經取代或經1至3個選自F之取代基取代且環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自F、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；R84 係選自C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-4 -伸烷基-O-氟-C1-3 -烷基、C3-10 -環烷基、C(O)N(R87 )2 、S(O2 )N(R87 )2 ，其中伸烷基未經取代或經1至3個選自F之取代基取代且環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自F、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；R87 獨立地選自H、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C0-3 -伸烷基-C1-6 -環烷基、C1-6 -伸烷基-OH、C1-6 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-6 -伸烷基-CN，其中伸烷基及環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自F、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代， 且其中兩個R87 連同其所附接之氮一起完成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自氟、側氧基、C1-4 -烷基及鹵基-C1-4 -烷基之取代基取代；Y’係增環化6員芳基或含有1至2個選自由S及N組成之群之雜原子之增環化5至6員雜芳基，其中該碳環、芳基或雜芳基未經取代或經1至3個選自氟、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代。
在更佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R53 係
在同樣更佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R53 係
在較佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R54 係選自C1 -伸烷基-R57 及SO2 -R57 ，其中伸烷基視情況經OH、側氧基、O-C1-6 -烷基、CN及C3-6 -環烷基、氟取代1次或經氟取代2次；R57 係選自C1-10 -烷基、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、6至10員單 環或二環芳基及6至10員單環或二環雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、環烷基及雜環烷基。
在更佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，R54 係C1 -伸烷基-R57 ，其中伸烷基未經取代或經OH、側氧基、O-C1-6 -烷基、CN及C3-6 -環烷基、氟取代1次或經氟取代2次，且其中R57 係選自C1-10 -烷基、環己基、含有一個O作為雜原子之C4-6 -雜環烷基及苯基。
在較佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，與RORγ受體抑制或活化相關之疾病或病症係選自由下列組成之群：類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、異位性皮膚炎、諸如克隆氏症等炎性腸疾病、氣喘、黏膜性利什曼體病、多發性硬化症、全身性硬化症、1型糖尿病、川崎病、橋本氏甲狀腺炎、慢性移植物對抗宿主疾病、急性移植物對抗宿主疾病、乳糜瀉、自發性血小板減少性血栓形成性紫癜、重症肌無力、薛格連氏症候群、硬皮症、潰瘍性結腸炎、上皮增生症、腎絲球腎炎、慢性阻塞性肺部疾病及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症。
在更佳實施例中，結合第二備選方案之以上或以下實施例中之任一者，與RORγ受體抑制或活化相關之疾病或病症係選自由下列組成之群：類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、異位性皮膚炎、炎性腸疾病、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、氣喘、多發性硬化症、1型糖尿病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、Th17介導之組織發炎及伴隨諸如疼痛、搔癢或表皮脫落等症狀之皮膚病。
亦提供包含本發明化合物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑之醫 藥組合物。
在本發明之背景下，「C1-10 -烷基」意指可為直鏈或具支鏈之具有1至10個碳原子之飽和烷基鏈。其實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。
術語「鹵基-C1-10 -烷基」意指烷基鏈中之一或多個氫原子經鹵素替代。其較佳實例係CF3 。
「C2-10 -烯基」意指可為直鏈或具支鏈且含有至少一個碳碳雙鍵之具有2至10個碳原子之烷基鏈。其實例包括乙烯基、丙烯基、癸烯基、2-亞甲基己基及(2E ,4E )-己-2,4-二烯基。
「C2-10 -炔基」意指可為直鏈或具支鏈且含有至少一個碳碳三鍵之具有2至10個碳原子之烷基鏈。其實例包括乙炔基、丙炔基及癸炔基。
「C0-10 -伸烷基」意指代表性基團係二價且連接所附接殘基與該分子之其餘部分。此外，在本發明之背景下，「C0 -伸烷基」意欲代表鍵。上述情況亦適用於二價C3 -伸環烷基。
C3-10 -環烷基或C3-10 -碳環意指包含3至10個碳原子之飽和或部分不飽和單環、二環或多環系統。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、二環[2.2.2]辛基、二環[2.2.1]庚基、金剛烷基及五環[4.2.0.02,5 .03,8 .04,7 ]辛基。
C3-10 -雜環烷基意指飽和或部分不飽和3至10員碳單環、二環或多環，其中1個、2個或3個碳原子分別經1個、2個或3個雜原子替代，其中該等雜原子獨立地選自N、O及S。其實例包括環氧基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、四氫吡喃基、1,4-二氧雜環已基、嗎啉基、4-啶基、1,4-二氫吡啶基及3,6-二 氫-2H -硫吡喃基。C3-10 -雜環烷基可經由碳或氮原子與該分子之其餘部分連接。
含有最多4個雜原子之5至14員單環、二環或三環雜芳族環系統(在本申請案中亦稱為雜芳基)意指單環雜芳族環，例如吡咯基、咪唑基、呋喃基、苯硫基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噁二唑基及噻二唑基。其進一步意指二環或三環系統，其中該(等)雜原子可存於包括橋頭原子在內之一個或兩個環中。其實例包括喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并二氧雜環己基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、吲哚基、吲嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基及二苯并[b,d]呋喃基。雜芳基系統之氮或硫原子亦可視情況氧化成相應N -氧化物、S -氧化物或S,S -二氧化物。若無另外說明，則雜芳基系統可經由碳或氮原子連接。N -連接之雜環之實例係
此外，除非另有明確界定，否則雜環基含有1至3個雜原子且雜芳基含有1至4個雜原子，該等雜原子分別獨立地選自由N、O及S組成之群。
6至10員單環或二環芳族環系統(在本申請案中亦稱為芳基)意指芳族碳環，例如苯基或萘基。
術語「N -氧化物」表示雜芳族系統(較佳地吡啶基)中之氮經氧化之化合物。該等化合物可以已知方式藉由在惰性溶劑中使本發明化合物(例如存於吡啶基中)與H2 O2 或過酸反應來獲得。
鹵素係選自氟、氯、溴及碘。
此外，本發明化合物部分地歷經互變異構現象。舉例而言，若環中含有氮原子之雜芳族基團毗鄰該氮原子之碳原子經羥基取代，則 會出現以下互變異構現象：
C3-10 -環烷基或C3-10 -雜環烷基可以直鏈或螺環連接，例如當環己烷經雜環烷基環氧丙烷取代時，可能存在以下結構：
技術人員應瞭解，當備選取代基列表包括因化合價要求或其他原因無法用於取代特定基團之成員時，意欲按技術人員之瞭解來參閱該列表以僅納入彼等適於取代該特定基團之列表成員。此同樣適用於基團上之可能取代基成員。
本發明中所用化合物可呈醫藥上可接受之鹽或溶劑合物形式。術語「醫藥上可接受之鹽」係指由醫藥上可接受之無毒鹼或酸(包括無機鹼或酸及有機鹼或酸)製備之鹽。倘若本發明化合物含有一或多個酸性或鹼性基團，則本發明亦包含其相應醫藥上或毒物學上可接受之鹽，具體而言其醫藥上可利用之鹽。因此，根據本發明，含有酸性基團之本發明化合物可以(例如)鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽形式使用。該等鹽之更精確實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或與氨或有機胺(例如，乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸)形成之鹽。根據本發明，含有一或多個鹼性基團(即可質子化之基團)之本發明化合物可以其與無機酸或有機酸之加成鹽形式使用。適合酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、胺基磺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、異菸鹼酸、檸檬酸、己 二酸及其他熟習此項技術者已知之酸。若本發明化合物在分子中同時含有酸性及鹼性基團，則本發明除所提及之鹽形式以外亦包括內鹽或甜菜鹼(兩性離子)。代表性鹽可藉由熟習此項技術者已知之習用方法來獲得，如例如，藉由在溶劑或分散劑中使該等物質與有機或無機酸或鹼反應或藉由與其他鹽進行陰離子交換或陽離子交換。本發明亦包括所有因低生理相容性無法直接適用於藥品但可(例如)作為中間體用於化學反應或用於製備醫藥上可接受之鹽的本發明化合物之鹽。
在實際使用中，可按照習用醫藥混合技術將作為活性成份之本發明中所用化合物與醫藥載劑組合成均勻混合物。載劑可採用多種形式，此端視期望投與(例如，口服或非經腸(包括靜脈內))之製劑形式而定。在口服劑型組合物製備中可採用任一常用醫藥介質，在諸如懸浮液、酏劑以及溶液等口服液體製劑情形下可採用(例如)水、二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑及諸如此類；或在諸如粉末、硬及軟膠囊及錠劑等口服固體製劑情形下可採用諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及諸如此類等載劑，其中固體口服製劑優於液體製劑。
因錠劑及膠囊易於投與，故其代表最有利的口服劑量單元形式，在該情形下，顯然可採用固體醫藥載劑。視需要，錠劑可藉由標準水性或非水性技術來包覆。此等組合物及製劑應含有至少0.1%之活性化合物。當然，該等組合物中活性化合物之百分比可有所變化且可方便地介於單元重量之約2%至約60%之間。活性化合物於該等治療有用組合物中之量應能獲得有效劑量。活性化合物亦可經鼻內(例如，以液滴或噴霧形式)投與。
錠劑、丸劑、膠囊及諸如此類亦可含有黏合劑，例如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，例如磷酸氫鈣；崩解劑，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；及甜味 劑，例如蔗糖、乳糖或糖精。當劑量單元形式係膠囊時，其除上述類型材料外亦可含有諸如脂肪油等液體載劑。
各種其他材料可作為包衣或用以改良劑量單元之物理形式而存在。例如，錠劑可用蟲膠、糖或二者包覆。糖漿或酏劑除活性成份外亦可含有蔗糖(作為甜味劑)、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯(作為防腐劑)、染料及矯味劑(例如櫻桃味或橙味)。
本發明中所用化合物亦可非經腸投與。該等活性化合物之溶液或懸浮液可在水中製備，適宜地與諸如羥丙基纖維素等表面活性劑混合。分散液亦可在甘油、液體聚乙二醇及其於油中之混合物中製備。在普通儲存及使用條件下，該等製劑含有防腐劑以防止微生物生長。
適合於注射使用之醫藥形式包括無菌水性溶液或分散液及用於臨時製備無菌注射溶液或分散液之無菌粉末。在所有情形下，該形式均必須係無菌的且其流動性程度必須使其具有易注射性。其必須在製造及儲存條件下保持穩定且必須針對諸如細菌及真菌等微生物之污染作用進行防腐。載劑可為含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液體聚乙二醇)、其適宜混合物及植物油之溶劑或分散介質。
可採用任一適宜投與途徑向哺乳動物(尤其人類)提供有效劑量之本發明化合物。舉例而言，可採用口服、經直腸、局部、非經腸(包括靜脈內)、經眼睛、經肺、經鼻及諸如此類。劑型包括錠劑、口含錠、分散液、懸浮液、溶液、膠囊、乳霜、軟膏、氣溶膠及諸如此類。較佳地，本發明化合物係經口投與。
所用活性成份之有效劑量可視所用具體化合物、投與模式、所治療病況及該病況之嚴重程度而有所變化。熟習此項技術者可容易地確定該劑量。
當指示式(1 )至(9 )之化合物用於治療或預防RORγ介導之病況時， 當該等化合物係以約0.1毫克/千克哺乳動物體重至約100毫克/千克哺乳動物體重之日劑量投與時通常獲得令人滿意的結果，較佳地以單一日劑量或以分開劑量每日2至6次、或以持續釋放形式給與。對於大多數哺乳動物，總日劑量係約1.0毫克至約1000毫克，較佳係約1毫克至約50毫克。在70kg成人情形下，總日劑量通常應為約7毫克至約350毫克。可調整此劑量方案以提供最佳治療反應。
本發明闡述結合RORγ受體之調節物(在下文中亦稱為配體)。令人驚訝的是，已發現式(1 )至(9 )之化合物充當RORγ受體調節物。
術語「RORγ受體調節物」包括抑制或活化RORγ受體，其中抑制較佳。
認為RORγ受體參與胸腺細胞發育，因此本文所述調節物可用於治療諸如異位性皮膚炎及牛皮癬等炎性皮膚病。此外，有人提出利用配體向下調節RORγ轉錄活性可使免疫反應向Th2型反應轉移，此可能有益於治療某些過敏性炎性病況，例如類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、炎性腸疾病(克隆氏症)及多發性硬化症(TeSmer等人，Immunol.Rev. 2008,223：97)。
式(1 )至(9 )之化合物顯示拮抗活性關於RORγ配體結合結構域與來源於諸如SRC-1、TRAP 220或TIF-2等共活化子之肽之組成性相互作用之劑量依賴性調節。
已令人驚訝地發現，可藉由基於FRET之同源性配體感測分析來測定RORγ配體結合結構域與該等肽之間之相互作用。甚至更令人驚訝的是，式(1 )至(9 )之化合物經識別為RORγ配體。
識別具有激動及拮抗性質之高親和力RORγ配體係擅長該領域之專家建立自小分子文庫確定新穎激動及拮抗RORγ配體之分析的基礎。識別結合RORγ1及RORγ2並調節其活性之配體係研發基於小分子之新穎藥物之第一個必要步驟，該等藥物具有經研發用於治療由 RORγ1或RORγ2活性直接或間接控制之疾病之潛力。該等疾病包括(但不限於)炎性疾病、氣喘、類風濕性關節炎、自體免疫疾病或具有自體免疫成因之疾病，例如全身性紅斑狼瘡、炎性腸疾病(克隆氏症)、潰瘍性結腸炎、炎性皮膚病(例如異位性皮膚炎或牛皮癬)、多發性硬化症或類似疾病。
本發明之另一態樣提供組合療法。含氮雜環及相關化合物(例如式(1 )至(9 )之化合物)或其醫藥上可接受之鹽可與額外治療劑組合用於治療醫學病症，例如與不適當IL-17路徑活性相關之醫學病症。例示性額外治療劑包括(例如)(1)TNF-α抑制劑；(2)非選擇性COX-1/COX-2抑制劑；(3)選擇性COX-2抑制劑，例如塞來昔布(celecoxib)及羅非昔布(Rofecoxib)；(4)用於治療炎性疾病及自體免疫疾病之其他藥劑，包括(例如)甲胺喋呤(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、青黴胺(penicillamine)、布西拉明(bucillamine)、阿克他利(actarit)、咪唑立賓(mizoribine)、氯苯紮利(lobenzarit)、羥氯喹(hydroxychloroquine)、右旋青黴胺(d-penicillamine)、金硫代蘋果酸鹽(aurothiomalate)、金諾芬(auranofin)、非經腸金製劑(parenteral gold)、口服金製劑(oral gold)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、Lymphostat-B、BAFF/APRIL抑制劑、CTLA-4-Ig或CTLA-4-Ig模擬物；(5)白三烯生物合成抑制劑，例如5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪加氧酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑；(6)LTD4受體拮抗劑；(7)磷酸二酯酶型IV(PDE-IV)抑制劑，例如西洛司特(cilomilast)(Ariflo)或羅氟司特(roflumilast)；(8)抗組胺Hi受體拮抗劑；(9)α1-及α2-腎上腺素受體激動劑；(10)抗膽鹼藥；(11)β-腎上腺素受體激動劑；(12)I型類胰島素生長因子(IGF-1)模擬物；(13)糖皮質激素；(14)激酶抑制劑，例如詹納斯氏激酶(Janus Kinase)(例如，JAK1及/或JAK2及/或 JAK3及/或TYK2)、p38 MAPK、Syk或IKK2之抑制劑；(15)B細胞靶向生物製劑，例如利妥昔單抗(rituximab)；(16)選擇性共刺激調節物，例如巴他西普(abatacept)；(17)介白素抑制劑或介白素受體抑制劑，例如IL-1抑制劑阿那白滯素(anakinra)、IL-6抑制劑托珠單抗(tocilizumab)及IL12/IL-23抑制劑優特克單抗(ustekinumab)；(18)抗-IL17抗體、抗-IL21抗體或抗-IL22抗體；(19)S1P1激動劑，例如芬戈莫德(fingolimod)；(20)干擾素，例如干擾素β1；(21)整聯蛋白(integrin)抑制劑，例如那他珠單抗(natalizumab)；(22)mTOR抑制劑，例如雷帕黴素(rapamycin)、環孢素(cyclosporin)及他克莫司(tacrolimus)；(23)非類固醇消炎藥(NSAID)，例如丙酸衍生物(胺普芬(alminoprofen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、泰普菲酸(tiaprofenic acid)及硫噁洛芬(tioxaprofen))、乙酸衍生物(吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、呋羅芬酸(furofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、氧平酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美丁(tolmetin)、齊多美辛(zidometacin)及佐美酸(zomepirac))、菲那密酸(fenamic acid)衍生物(氟芬那酸(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、尼氟密酸(niflumic acid)及托芬那酸(tolfenamic acid))、聯苯甲酸衍生物(二氟苯水楊酸(diflunisal)及氟苯沙酸(flufenisal))、昔康類(oxicams)(伊索昔康 (isoxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替諾昔康(tenoxican))、水楊酸鹽類(乙醯水楊酸、柳氮磺胺吡啶)及吡唑啉酮類(阿紮丙宗(apazone)、苯匹隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羥布宗(oxyphenbutazone)、保泰松(phenylbutazone))；(24)NRF2路徑活化劑，例如反丁烯二酸衍生物BG-12；及(25)趨化因子或趨化因子受體抑制劑，例如CCR9拮抗劑。
可選擇含氮雜環及相關化合物(例如式(1 )至(9 )之化合物)及額外治療劑之量及相對投與時序以達成期望組合治療效果。舉例而言，當投與需要該投與之患者組合療法時，組合中之治療劑或包含治療劑之一或多種醫藥組合物可以任一順序投與，例如依次、並行、共同、同時及諸如此類。此外，舉例而言，含氮5員雜環或相關化合物可在額外治療劑發揮其預防或治療效果期間投與，或反之亦然。
縮寫
實驗部分 製備實例P1
步驟1：4-溴-2-第三丁基苯胺(P1a)
在室溫下向NBS(218mg,1mmol)於DMF中之溶液中添加2-第三丁基苯胺(149mg,1mmol)於DMF中之溶液。在室溫下將反應混合物 攪拌4h，然後添加水(30mL)並用EA(150mL)萃取混合物。用鹽水洗滌有機層並經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由CC(己烷/EA=3/1)來純化，得到化合物P1a (180mg,79%)。
步驟2：4-溴-2-第三丁基苯-1-磺醯氯(P1b)
在10℃下將4-溴-2-第三丁基苯胺P1a (20mmol)添加至濃HCl(11.2mL)與AcOH(2.24mL)之混合物中。在10℃下向此混合物中逐滴添加NaNO2 (1.52g,22mmol)於最小量之水中之溶液。在10℃下攪拌45min後獲得重氮鹽溶液。將SO2 氣體鼓吹至三頸燒瓶中之AcOH(22.4mL)中直至飽和(30min)。然後添加CuCl(0.49g,0.49mmol)並繼續攪拌直至混合物變綠。將燒瓶放置於冰浴中並在5℃下逐滴添加重氮鹽溶液。在完成添加後，在室溫下將混合物攪拌過夜並傾倒至冰水中。藉由過濾來收集固體，得到化合物P1b (45%)。
步驟3：4-溴-N ,2-二-第三丁基苯磺醯胺(P1c)
將化合物P1b (1.0mmol)及NEt3 (2.0mmol)添加至2-甲基丙-2-胺(88mg,1.2mmol)於甲苯(20mL)中之溶液中。在回流下將混合物攪拌4h，蒸發，傾倒至水中並用EA萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發，得到呈固體形式之化合物P1c (330mg,85%)。
步驟4：N ,2-二-第三丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯磺醯胺(P1)
用N2 沖洗裝填有Pd(dppf)Cl2 (30μmol)、KOAc(294mg,3.0mmol)及化合物P1c (279mg,1.0mmol)之燒瓶，然後添加1,4-二噁烷(6mL)及B2 Pin2 (1.2mmol)。在80℃下攪拌適當時間段後，用苯萃取產物，用水洗滌並經MgSO4 乾燥。在真空中實施Kugelrohr蒸餾，得到化合物P1 (200mg,50%)。
製備實例P1/1
使用與製備實例P1 中所述程序類似之程序製備以下化合物：
製備實例P2
步驟1：1-溴-3-(第三丁基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯(P2a)
在N2 下向1,3-二溴-5-(第三丁基)苯(2.92g,10mmol)於二噁烷(20mL)中之溶液中添加Pd(PPh3 )4 (3.0g,2.6mmol)、丙-1-烯-2-基酸(1.0g,12mmol)、K2 CO3 (2.8g,20mmol)及H2 O(1mL)。在90℃下將所得混合物攪拌過夜，濃縮並藉由CC(己烷)來純化，得到呈液體形式之化合物P2a (2.5g,100%；藉由GC/MS 80%)。
步驟2：1-溴-3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯(P2b)
在0℃下經約30min時間段向Et2 Zn(20mL存於己烷中之1M溶液，20mmol)於無水DCM(20mL)中之溶液中添加剛剛經蒸餾之存於DCM(20mL)中之TFA(1.8mL,20mmol)。在0℃下將灰色混合物攪拌20min，在此期間藉由套管插入法將溶解於DCM(20mL)中之CH2 I2 (2.0mL,20mmol)添加至反應燒瓶中。將所得漿液攪拌20min，隨後添加溶解於DCM(15mL)中之化合物P2a (2.5g,10mmol)。經30min使漿液升溫至室溫，用飽和NH4 Cl(50mL)淬滅並用己烷萃取。經MgSO4 乾燥合併之有機層。蒸發並藉由CC(己烷)來純化，提供呈無色油狀物形式之化合物P2b (1.6g,60%)。
步驟3：2-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 (P2)
在N2 下向化合物P2b (1.6g,70mmol)、B2 Pin2 (3.0g,15mmol)、 KOAc(2.32g,24mmol)於二噁烷(40mL)中之懸浮液中添加Pd(dppf)Cl2 (0.16g)。將混合物加熱至100℃，保持16h，蒸發並藉由CC(PE/EA=4/1)來純化，提供呈白色固體形式之化合物P2 (1.5g,68%)。
製備實例P3
步驟1：1-溴-3-(丙-1-烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯(P3a)
在N2 下向1,3-二溴-5-(三氟甲基)苯(3.03g,10mmol)於二噁烷(20mL)中之溶液中添加Pd(PPh3 )4 (300mg,0.26mmol)、丙-1-烯-2-基酸(1.0g,12mmol)、K2 CO3 (2.8g,20mmol)及水(1mL)。在90℃下將混合物攪拌過夜，濃縮並藉由CC(己烷)來純化，提供呈油狀物形式之化合物P3a (1.9g,71%)。
步驟2：1-溴-3-(1-甲基環丙基)-5-(三氟甲基)苯(P3b)
在0℃下向Et2 Zn(4mL存於己烷中之1.0M溶液，4mmol)於無水DCM(4mL)中之溶液中極慢地添加剛剛經蒸餾之存於DCM(4mL)中之TFA(0.36mL,4mmol)(約30min)。在0℃下將灰色混合物攪拌20min，同時添加存於DCM(4mL)中之CH2 I2 (0.4mL,4mmol)，再攪拌20min，隨後添加溶解於DCM(3mL)中之化合物P3a (0.53g,2mmol)。經30min使漿液升溫至室溫，用飽和NH4 Cl(5mL)淬滅並用己烷萃取。乾燥(MgSO4 )合併之有機層，蒸發並藉由CC(己烷)來純化，提供呈無色油狀物形式之P3b (300mg,46%)。
步驟3：4,4,5,5-四甲基-2-(3-(1-甲基環丙基)-5-(三氟甲基)苯基)-1,3,2-二氧硼 (P3)
在N2 下向化合物P3b (300mg,1.0mmol)、B2 Pin2 (380mg,1.5 mmol)、KOAc(290mg,3mmol)於二噁烷(5mL)中之懸浮液中添加Pd(dppf)Cl2 (20mg)。將混合物加熱至100℃，保持16h，蒸發並藉由CC(PE/EA=4/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物P3 (200mg,68%)。
製備實例P4
步驟1：2-胺基-5-溴苄腈(P4a)
在室溫下向2-胺基苄腈溶液(14.9g,100mmol)中添加NBS(17.8g,100mmol)於DMF中之溶液。在室溫下將混合物攪拌過夜，然後添加水(30mL)並用Et2 O(3×250mL)萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由CC來純化，得到化合物P4a (19g,83%)。
步驟2：4-溴-2-氰基苯-1-磺醯氯(P4b)
在-10℃下將化合物(10g,51mmol)添加至濃HCl(28mL)與AcOH(5.6mL)之混合物中。然後在-10℃下逐滴添加NaNO2 (3.8g,55mmol)於最小量之水中之溶液。在-10℃下攪拌45min後獲得重氮鹽溶液。將SO2 氣體鼓吹至AcOH(56mL)中直至飽和(60min)。然後添加CuCl2 (3g)並繼續攪拌直至混合物變綠。將燒瓶放置於冰浴中並在5℃下逐滴添加重氮鹽溶液。在完成添加後，在室溫下將混合物攪拌過夜並傾倒至冰水中。藉由過濾來收集固體，得到粗製化合物P4b (9g,71%)。
步驟3：4-溴-N -(第三丁基)-2-氰基苯磺醯胺(P4c)
向化合物P4b (5.0g,18mmol)於吡啶(20mL)中之溶液中添加2-甲基丙-2-胺(3.3g,45mmol)並用N2 吹掃反應，在50℃下加熱1h，冷卻並濃縮。藉由CC(DCM/MeOH=100/1)來純化殘餘物，得到呈黃色 固體形式之化合物P4c (3.0g,53%)。
步驟4：2-乙醯基-4-溴-N -(第三丁基)苯磺醯胺(P4d)
將化合物P4c (2g,6.3mmol)於THF(20mL)中之懸浮液緩慢地添加至MeMgBr(6.3mL，3M存於Et2 O中，19mmol)中並將混合物加熱至回流，保持3h，放置於冰浴中並緩慢地添加6N HCl(58mL)。然後將混合物加熱至回流，冷卻，藉由添加固體Na2 CO3 以呈鹼性並用EA萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機相，蒸發並藉由CC(正庚烷/EA=100/0至60/40)來純化，得到化合物P4d (0.6g,34%)。
步驟5：4-溴-N -(第三丁基)-2-(2-羥基丙-2-基)苯磺醯胺(P4e)
在0℃下將化合物P4d (200mg,0.60mmol)溶解於THF(15mL)中。緩慢地添加MeMgBr於Et2 O中之3M溶液(1mL,3.0mmol)並在室溫下將反應混合物攪拌3h，然後添加另一份存於Et2 O中之MeMgBr(1mL,3.0mmol)。蒸發混合物，用水(20mL)稀釋並用Et2 O萃取。經MgSO4 乾燥有機層，過濾，蒸發並藉由HPLC(DCM/MeOH=100/0至70/30)來純化，得到化合物P4e (100mg,39%；純度47%)。
步驟6：N -(第三丁基)-2-(2-羥基丙-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯磺醯胺(P4)
在室溫及N2 下向化合物P4e (200mg,0.57mmol)、B2 Pin2 (290mg,1.14mmol)及KOAc(160mg,1.7mmol)於二噁烷(10mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (42mg,0.05mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1h，然後加熱至110℃，保持2h，用水(50mL)稀釋並用EA萃取。濃縮合併之有機層並藉由CC(PE/EA=5/1)來純化，得到呈無色固體形式之化合物P4 (100mg,43%)。
製備實例P5及製備實例P6
步驟1：3,5-二溴-N -甲氧基-N -甲基苯甲醯胺(P5a)
在回流下將3,5-二溴苯甲酸(26g,93mmol)於SOCl2 (100mL)中之溶液加熱2h，濃縮，用無水DCM(300mL)稀釋並在0℃下緩慢地添加至N ,O -二甲基羥基胺鹽酸鹽(9.75g,100mmol)及EtN3 (28g,277mmol)於無水DCM(300mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下將溶液攪拌1h，傾倒至水中並分離出有機層。用水及鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈油狀物形式之粗製化合物P5a (28g,93%)。
步驟2：1-(3,5-二溴苯基)乙酮(P5b)
在0℃下向化合物P5a (1.0g,3.1mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中逐滴添加MeMgCl(3M存於Et2 O中，1mL,3.0mmol)並在室溫下將溶液攪拌4h，然後用NHCl4 水溶液淬滅並用第三丁基甲基醚萃取。用水及鹽水連續地洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之粗製化合物P5b (0.70g,66%)。
步驟3：1,3-二溴-5-(丙-1-烯-2-基)苯(P5c)
在-40℃下向PPh3 CH3 Br(5.10g,14.4mmol)於無水THF(50mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加n -BuLi(2.5M存於正己烷中，5.76mL,14.4mmol)。在此溫度下攪拌0.5h後，逐滴添加化合物P5b (2.0g,7.2mmol)於無水THF(10mL)中之溶液。使所得溶液升溫至室溫並攪拌1h，用NHCl4 水溶液淬滅並用Et2 O萃取。濃縮有機層並藉由CC(PE)來純化，得到呈淺黃色油狀物形式之化合物P5c (1.6g,80%)。
步驟4：1,3-二溴-5-(1-甲基環丙基)苯(P5d)
在0℃下向化合物P5c (1.6g,5.8mmol)及Pd(OAc)2 (350mg)於 THF(20mL)中之溶液中逐滴添加CH2 N2 (487mg,11.6mmol)於Et2 O(20mL)中之溶液並在室溫下將混合物攪拌1h。過濾懸浮液並濃縮濾液並藉由CC(PE)來純化，得到呈無色油狀物形式之化合物P5d (1.4g,82%)。
步驟5：2-(3-溴-5-(1-甲基環丙基)苯基)丙-2-醇(P5e)
在-78℃下向化合物P5d (0.5g,1.7mmol)於無水THF(5mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加n -BuLi(0.74mL,1.87mmol)。在此溫度下保持1h後，逐滴添加無水丙酮(118mg,2.04mmol)。使溶液升溫至室溫並攪拌過夜，然後用NHCl4 水溶液淬滅並用EA萃取。濃縮合併之有機層並藉由CC(PE/EA=20/1)來純化，得到呈無色油狀物形式之化合物P5e (250mg,52%)。
步驟6：1-溴-3-(2-甲氧基丙-2-基)-5-(1-甲基環丙基)苯(P5f)
在N2 下向化合物P5e (1.5g,5.6mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中添加NaH(450mg,11.2mmol)並在室溫下將該懸浮液攪拌1h。然後添加MeI(2.3g,16.8mmol)並在70℃下在密封管中將溶液攪拌過夜，傾倒至水中並用Et2 O萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE)來純化，得到呈無色油狀物形式之化合物P5f (1.6g,100%)。
步驟7：2-(3-(1-甲基環丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基)丙-2-醇(P5)
以與製備實例4步驟6中所述類似之方式自化合物P5e 製備化合物P5 。
步驟8：2-(3-(2-甲氧基丙-2-基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 (P6)
以與製備實例4步驟6中所述類似之方式自化合物P5f 製備化合物P6 。
製備實例P7
步驟1：3-溴-5-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲基酯(P7a)
在N2 氣氛下向3-溴-5-碘苯甲酸甲基酯(3.40g,10mmol)於二噁烷(20mL)中之溶液中添加Pd(PPh3 )4 (300mg,0.26mmol)、丙-1-烯-2-基酸(1.0g,12mmol)、K2 CO3 (2.8g,20mmol)及H2 O(1mL)。在90℃下將混合物攪拌過夜。然後濃縮混合物並藉由CC(PE/EA=6/1)來純化，提供呈固體形式之化合物P7a (1.9g,71%)。
步驟2：3-溴-5-(1-甲基環丙基)苯甲酸甲基酯(P7b)
在0℃下向Et2 Zn(4mL存於己烷中之1.0M溶液，4.0mmol)於無水DCM(4mL)中之溶液中極慢地添加剛剛經蒸餾之存於DCM(4mL)中之TFA(0.36mL,4.0mmol)(約30min)。在0℃下將灰色混合物攪拌20min，在此期間藉由套管插入法引入溶解於DCM(4mL)中之二碘甲烷(0.4mL,4.0mmol)。將所得漿液攪拌20min，隨後添加溶解於DCM(3mL)中之化合物P7a (0.53g,2.0mmol)。經30min使漿液升溫至室溫。藉由TLC來監測反應過程。當視為完成時，藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(5mL)來淬滅反應並將各層分離。用己烷(2×)萃取水層並經MgSO4 乾燥。蒸發並藉由CC(PE/EA=7/1)來純化，提供呈透明無色油狀物形式之化合物P7b (300mg,46%)。
步驟3：3-溴-5-(1-甲基環丙基)苯甲酸(P7c)
將化合物P7b (270mg,1.0mmol)及LiOH(50mg,2.0mmol)混合於THF(3mL)及H2 O(3mL)中。將混合物攪拌10h，然後用HCl水溶液將pH調整至pH 3並用EA(3×10mL)萃取。乾燥有機層並濃縮，提供粗製產物P7c (250mg,100%)。
步驟4：3-溴-N -(第三丁基)-N -甲基-5-(1-甲基環丙基)苯甲醯胺(P7d)
向化合物P7c (250mg,1.0mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加HATU(380mg,1.0mmol)及Et3 N(202mg,2.0mmol)並將混合物攪拌過夜。在去除溶劑後，用製備型HPLC來純化粗製產物，提供化合物P7d (300mg,95%)。
步驟5：N -(第三丁基)-N -甲基-3-(1-甲基環丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯甲醯胺(P7)
在N2 氣氛下向化合物P7d (323mg,1.0mmol)、B2 Pin2 (380mg,1.5mmol)、KOAc(290mg,3.0mmol)於二噁烷(5mL)中之懸浮液中添加Pd(dppf)Cl2 (20mg)。將混合物加熱至100℃，保持16h。藉由CC(PE/EA=4/1)來純化混合物，提供呈白色固體形式之化合物P7 (200mg,68%)。
製備實例P7/1至P7/3
使用與製備實例P7 中所述程序類似之程序製備以下化合物：
製備實例P8
(3,5-二-第三丁基-4-羥基苯基) 酸
向4-溴-2,6-二-第三丁基苯酚(2.00g,7.0mmol)於無水THF(30mL)中之經-78℃冷卻之溶液中逐滴添加tert -BuLi於己烷中之1.3M溶液 (18mL,20mmol)。在室溫下將混合物攪拌1h並冷卻至-78℃，隨後添加硼酸三異丙酯(5mL,21mmol)，在室溫下攪拌過夜，用飽和NH4 Cl溶液稀釋，在室溫下攪拌2h並用EA萃取2次。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾，蒸發並藉由重結晶來純化(存於己烷中之30% EA)，得到呈白色固體形式之化合物P8 (400mg,23%)。
製備實例P9
步驟1：4-溴-2-(第三丁基)-6-甲基苯酚(P9a)
在0℃下向2-(第三丁基)-6-甲基苯酚(20g,122mmol)於無水DCM(500mL)中之溶液中添加(n Bu)4 NBr3 (60.0g,122mmol)並在0℃下將溶液攪拌25min，用水(100ml)稀釋。分離出有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發並藉由CC(PE)來純化，得到呈油狀物形式之化合物P9a (30g,58%)。
步驟2：5-溴-1-(第三丁基)-2-(甲氧基甲氧基)-3-甲基苯(P9b)
在0℃下向化合物P9a (30g,183mmol)於無水DCM(500mL)中之溶液中添加NaH(10.0g,250mmol)並在0℃下將溶液攪拌25min。然後添加MOMCl(15g,187mmol)並在室溫下將溶液攪拌過夜並用水淬滅。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，蒸發並藉由CC(PE)來純化，得到呈油狀物形式之化合物P9b (8.5g,17%)。
步驟3：(3-(第三丁基)-4-(甲氧基甲氧基)-5-甲基苯基) 酸(P9)
向化合物P9b (8.5g,30mmol)於無水THF(150mL)中之經-78℃冷卻之溶液中逐滴添加tert -BuLi於己烷中之2M溶液(15mL,30mmol)。在室溫下將混合物攪拌2h且然後冷卻至-78℃，隨後添加硼酸三甲酯(6.3g,60mmol)。在室溫下使反應過夜，隨後添加飽和NH4 Cl溶液，在室溫下攪拌2h並用EA萃取2次。用鹽水洗滌合併之有 機層，經MgSO4 乾燥，過濾，蒸發並藉由CC(PE/EA=5/1)來純化，得到呈油狀物形式之化合物P9 (2.0g,27%)。
製備實例P10
2,6-二-第三丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶(P10)
向2,6-二-第三丁基吡啶(2.5g,13.0mmol)於THF(30mL)中之溶液中添加Ir(OMe)2 (COD)2 (256mg,0.39mmol)、dtbpy(210mg,0.78mmol)及(BPin)2 (3.32g,13.0mmol)。在80℃及氮氣下將混合物攪拌過夜，濃縮並藉由CC(PE/EA=30/1)來純化，得到呈橙色固體形式之化合物P10 (3.66g,88%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.35(30H,d,J=4.0Hz),7.43(2H,s)。
其他製備實例
其他製備實例(例如酸酯)之合成闡述於WO2012/139775及PCT/EP2012/004977中。
實例1
步驟1：1-(3,5-二-第三丁基苯基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(1a)
在N2 下向1-溴-3,5-二-第三丁基苯(5.0g,18.5mmol)於無水DMF(30mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (15.0g,46.2mmol)、4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(3.0g,19mmol)、CuI(2.5g,13.1mmol)及(1S ,2R )-環己烷-1,2-二胺(1.3g,11.3mmol)並在90℃下將混合物加熱過夜，冷卻至室溫，用水稀釋並用EA(3×)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經 Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由CC(PE/EA=10/1)來純化，得到呈油狀物形式之化合物1a (2.8g,48%)。
步驟2：1-(3,5-二-第三丁基苯基)-5-甲醯基-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(1b)
向化合物1a (2.8g,8.2mmol)於無水DMF(15mL)中之溶液中添加POCl3 (0.8mL,8.6mmol)並在90℃下將混合物加熱2h，冷卻至0℃，傾倒至冰水中並用DCM(3×)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由CC(PE/EA=10/1)來純化，得到呈黃色油狀物形式之化合物1b (2.7g,90%)。
步驟3：5-(環己基(羥基)甲基)-1-(3,5-二-第三丁基苯基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(1c)
在0℃及N2 下經30min向化合物1b (1.0g,2.7mmol)於無水THF(20mL)中之溶液中添加環己基MgBr(1M存於THF中，14mL)並在室溫下將溶液攪拌過夜，用NH4 Cl水溶液(40mL)淬滅並用DCM萃取2次。經Na2 SO4 乾燥合併之有機相，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=5/1)來純化，得到化合物1c (900mg,75%)。
步驟4：5-(亞環己基甲基)-1-(3,5-二-第三丁基苯基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(1d)
向化合物1c (900mg,2.0mmol)於無水甲苯(10mL)中之溶液中一次性添加TsOH．H2 O(46mg,0.24mmol)並在回流下將混合物加熱2h，濃縮並用DCM稀釋。用水洗滌有機層，在減壓下濃縮並藉由CC(PE/EA=1/20)來純化，得到呈褐色固體形式之化合物1d (670mg,81%)。
步驟5：5-(環己基甲基)-1-(3,5-二-第三丁基苯基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(1e)
在室溫及H2 (1atm)下將化合物1d (670mg,1.6mmol)及Pd/C(30 mg)於MeOH(20mL)中之溶液攪拌過夜，過濾並濃縮，得到呈固體形式之化合物1e (630mg,90%)。
步驟6：5-(環己基甲基)-1-(3,5-二-第三丁基苯基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸(1f)
將化合物1e (630mg,1.44mmol)添加至NaOH(69mg,1.7mmol)於EtOH及H2 O(2：1,15mL)中之溶液中且然後在回流下將混合物攪拌過夜，用H2 O稀釋，用1N HCl調整至pH 5並用DCM(30mL)萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=1/8)來純化，得到呈褐色固體形式之化合物1f (450mg,76%)。
步驟7：5-(環己基甲基)-1-(3,5-二-第三丁基苯基)-N -(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲醯胺(1)
向化合物1f (200mg,0.49mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加HATU(280mg,0.73mmol)及TEA(75mg,0.73mmol)並在室溫下將所得溶液攪拌30min，然後添加1-胺基-2-甲基丙-2-醇(44mg,0.49mmol)並再攪拌2h，用水(10mL)淬滅並用EA(3×20mL)萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發並藉由製備型HPLC來純化，得到呈固體形式之化合物1 (50mg,21%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ：7.44(t,1H,J=1.2Hz),7.41-7.42(m,2H),7.12(d,2H,J=1.2Hz),4.57(s,1H),3.15(d,2H,J=5.2Hz),2.34(d,2H,J=6.0Hz),2.16(s,3H),1.47-1.52(m,3H),1.31-1.33(m,20H),1.07(s,6H),0.82-0.95(m,4H),0.65-0.74(m,2H)。MS 481.4(M+1)。
實例1/1至1/6
以下實例係以與實例1 中類似之方式製備：
實例2
1-(3-溴-5-(第三丁基)苯基)-5-(亞環己基甲基)-4-甲基-N -(四氫-2H -吡喃-4-基)-1H -吡咯-3-甲醯胺(2)
使用適當結構單元(building block)及實例1中所述程序(無氫化步驟5)獲得化合物2 。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：7.46(s,1H,7.25-7.30(m,3H),5.71(d,1H,J=7.6Hz),5.65(s,1H),4.20-4.24(m,1H),3.98-4.02(m,2H),3.52-3.58(m,2H),2.01-2.22(m,9H),1.34-1.60(m,8H),1.32(s,9H)。MS 513.1(M+1)。
實例3及實例4
步驟1：5-甲醯基-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(3a)
在0℃下藉由用POCl3 (40.0g,261mol)處理無水DMF(19.0g,261mmol)來製備Vilsmeier試劑並在室溫下再攪拌1小時。在燒瓶中，在0℃下用剛剛製備之Vilsmeier試劑處理4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(26.6g,174mmol)於無水DMF(50mL)中之溶液。在室溫下將所得混合物再攪拌1小時，然後傾倒至冰中，用10N NaOH將pH調整至7至8，加熱至60℃，保持2h且然後冷卻。藉由過濾來收集黃色沈澱物，重新溶解於EA中，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色固體形式之化合物3a (25.3g,80%)。
步驟2：5-甲醯基-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(3b)
在0℃下向化合物3a (9.0g,50mmol)於無水DMF(80mL)中之混合物中逐份添加NaH(60%,2.6g,65mmol)並在室溫下將混合物攪拌1h。逐滴添加PMB-Cl(9.4g,60mmol)並在30℃下將溶液加熱1h，傾倒至飽和NH4 Cl中並用EA萃取。用鹽水洗滌萃取物，經Na2 SO4 乾燥， 過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=25/1)來純化，得到呈黃色油狀物形式之化合物3b (13.2g,88%)。
步驟3：5-(環己基(羥基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(3c)
在0℃下向化合物3b (13.2g,43.9mmol)於THF(150mL)中之溶液中逐滴添加環己基MgBr(1M存於THF中，51mL,51mmol)，然後在25℃下攪拌1h，用飽和NH4 Cl(200mL)稀釋並用DCM萃取所得溶液。用水及鹽水洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之化合物3c (16.7g,100%)。
步驟4：5-(環己基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(3d)
在0℃下向化合物3c (16.7g,42.4mmol)於DCM(250mL)中之經攪拌混合物中添加TFA(9.7g,84.8mmol)。在15min後逐滴添加Et3 SiH(49.5g,424mmol)並在室溫下將混合物攪拌0.5h，用飽和NaHCO3 淬滅並將所得溶液用DCM萃取2次。用水及鹽水洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=30/1)來純化，得到呈黃色油狀物形式之化合物3d (15.0g,93%)。
步驟5：5-(環己基甲基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(3e)
在室溫下向化合物3d (15.0g,40.6mmol)於ACN(30mL)中之經攪拌溶液中添加硝酸鈰銨(44.8g,81.2mmol)，隨後添加蒸餾水(100mL)並將溶液攪拌40min，用EA稀釋，用水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=15/1)來純化，得到呈黃色固體形式之化合物3e (4.1g,40%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：0.85-0.97(m,2H),1.09-1.25(m,3H),1.30-1.39(m,3H),1.44-1.48(m,1H),1.58-1.71(m,5H),2.19(s,3H),2.40(d,J=7.2Hz,2H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),7.27-7.28(m,1H),7.98(br s,1H)。
步驟6：1-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(環己基甲基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(3f)
在回流及N2 下將化合物3e (1.0g,4.0mmol)、4-溴-N -(第三丁基)-2-(三氟甲基)苯磺醯胺(1.6g,4.4mmol)、CuI(762mg,4.0mmol)、K3 PO4 (1.7g,8.0mmol)及反式-N,N’ -二甲基環己烷-1,2-二胺(565mg,4.0mmol)於甲苯(10mL)中之混合物加熱過夜，冷卻至室溫並用EA稀釋，用水及鹽水連續地洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=15/1)來純化，得到呈紫色油狀物形式之化合物3f (348mg,16%)。
步驟7：1-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(環己基甲基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸(3g)
在90℃下將化合物3f (348mg,0.66mmol)及t -BuOK(222mg,1.98mmol)於DMSO與H2 O之混合物(10/1,5mL)中之混合物攪拌1h，冷卻至室溫，用水稀釋，用1N HCl酸化至pH=6並用EA(100mL)萃取。用水及鹽水連續地洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈褐色油狀物形式之化合物3g (330mg,100%)。
步驟8：4-(1-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(環己基甲基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲醯胺基)-2,2-二甲基丁酸甲基酯(3)
在30℃下將化合物3g (200mg,0.40mmol)、4-胺基-2,2-二甲基丁酸甲基酯鹽酸鹽(70mg,0.48mmol)、HATU(230mg,0.60mmol)及DIPEA(160mg,1.2mmol)於DMF(3mL)中之混合物攪拌1h，用水稀釋並用EA萃取2次。用水(3×)及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型TLC(PE/EA=3/2)來純化，得到呈黃色油狀物形式之化合物3 (240mg,96%)。
步驟9：4-(1-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(環己基甲基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲醯胺基)-2,2-二甲基丁酸(4)
在室溫下將化合物3 (240mg,0.38mmol)及LiOH．H2 O(160mg,3.8mmol)於MeOH/H2 O(10：1,3.5mL)中之混合物攪拌6h，濃縮並用水(10mL)稀釋，用4N HCl酸化至pH<2，用EA(50mL)萃取並用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物4 (23mg,10%)。1 H-NMR(CD3 OD,400MHz)δ：0.72-0.78(m,2H),0.92-1.07(m,4H),1.24(s,6H),1.25(s,9H),1.37-1.41(m,2H),1.54-1.58(m,3H),1.83-1.87(m,2H),2.22(s,3H),2.53(d,J=7.2Hz,2H),3.34-3.38(m,2H),7.31(s,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.87(s,1H),8.40(d,J=8.4Hz,1H)。MS 614.3(M+1)+ 。
實例4/1至4/3
以下實例係以與實例3 及視情況4 中類似之方式製備：
實例5及實例6
步驟1：5-甲醯基-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(5a)
在0℃下藉由用POCl3 (40.0g,261mmol)處理無水DMF(19.0g,261mmol)製備Vilsmeier試劑並在室溫下再攪拌1小時。在燒瓶中，在0℃下用剛剛製備之Vilsmeier試劑處理4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(26.6g,174mmol)於DMF(50mL)中之溶液。在室溫下將所得溶液再攪拌1小時，傾倒至冰中，用10N NaOH將pH調整至7至8，加熱至60℃，保持2h並冷卻。藉由過濾來收集所沈澱黃色固體，溶解於EA中，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色固體形式之化合物5a (25.3g,80%)。
步驟2：1-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-5-甲醯基-4-甲基-1H - 吡咯-3-甲酸乙基酯(5b)
在N2 下將化合物5a (2.0g,11.0mmol)、化合物P2a (3.95g,14.8mmol)、(1R ,2R )-1N ,2N -二甲基環己烷-1,2-二胺(1.90g,13.4mmol)、CuI(2.55g,13.4mmol)及K3 PO4 (5.68g,26.8mmol)於甲苯(50mL)中之懸浮液回流過夜，過濾並用EA洗滌濾餅。藉由水及鹽水連續地洗滌合併之濾液，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=100/1至30/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物5b (3.1g,77%)。
步驟3：1-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-5-(環己基(羥基)甲基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(5c)
在0℃下向化合物5b (1.0g,2.72mmol)於THF(30mL)中之溶液中添加環己基MgBr(存於THF中之1M溶液，3.57mL,3.57mmol)並在室溫下將溶液攪拌2h，藉由飽和NH4 Cl淬滅並用EA萃取。用水及鹽水連續地洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=100/1至30/1)來純化，得到呈黃色油狀物形式之化合物5c (872mg,71%)。
步驟4：1-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-5-(環己烷羰基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(5d)
向化合物5c (860mg,1.90mmol)於DCM(25mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)(2.02g,4.76mmol)並在室溫下將溶液攪拌2h，用飽和NaHCO3 淬滅並用DCM萃取。藉由水且然後鹽水連續地洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=50/1)來純化，得到呈黃色固體形式之化合物5d (850mg,99%)。
步驟5：1-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-5-(環己烷羰基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸(5e)
在90℃下將化合物5d (850mg,1.89mmol)及t -BuOK(1.27g,11.3 mmol)於DMSO(3.5mL)與H2 O(0.5mL)之混合物中溶液攪拌過夜，冷卻至0℃，用水稀釋，用濃HCl調整至pH=5並藉由EA(3×)萃取。藉由水(3×)及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=5/1)來純化，得到呈黃色固體形式之化合物5e (200mg,25%)。
步驟6：(反式)-3-(1-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-5-(環己烷羰基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲醯胺基)環丁烷甲酸甲基酯(5)
在室溫下將化合物5e (200mg,0.47mmol)、反式3-胺基環丁烷甲酸甲基酯HCl鹽(86mg,0.52mmol)、HATU(271mg,0.71mmol)及DIPEA(184mg,1.42mmol)於DMF(5mL)中之溶液攪拌過夜，藉由水淬滅並藉由EA萃取2次。藉由水(3×)及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色固體形式之化合物5(271mg，定量)。
步驟7：(反式)-3-(1-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-5-(環己烷羰基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲醯胺基)環丁烷甲酸(6)
在室溫下將化合物5 (270mg,0.51mmol)及LiOH．H2 O(213mg,5.07mmol)於MeOH(4.5mL)與H2 O(0.5mL)之混合物中之溶液攪拌2h，濃縮，用水稀釋，用濃HCl調整至pH=5並用EA萃取。用水及鹽水連續地洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，藉由CC(PE/EA=2/1至DCM/MeOH=20/1)來純化且然後用Et2 O洗滌，得到呈白色固體形式之化合物6 (50mg,19%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：0.75-0.77(m,2H),0.84-0.89(m,4H),1.03-1.31(m,3H)1.31(s,9H),1.40(s,3H),1.47-1.65(m,5H),2.11-2.19(m,1H),2.28-2.36(m,2H),2.49(s,3H),2.77-2.84(m,2H),3.08-3.17(m,1H),4.75-4.85(m,1H),5.96(d,J=6.8Hz,2H),6.94(t,J=1.6Hz,1H),7.03(t,J=2.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.31(d,J=1.6Hz,2H)。MS 519.3(M+1)+ 。
實例7及實例8
步驟1：5-甲醯基-1-甲基-1H -吡咯-2-甲酸甲基酯(7a)
在0℃下藉由用POCl3 (220g,1.44mol)處理無水DMF(440mL)來製備Vilsmeier試劑並在室溫下再攪拌1小時。在0℃下用剛剛製備之Vilsmeier試劑處理1-甲基-1H -吡咯-2-甲酸甲基酯(40g,288mmol)於1,2-二氯乙烷(800mL)中之溶液，在80℃下攪拌8h，冷卻至室溫，傾倒至冰中，用飽和NaHCO3 調整至pH=7至8，在室溫下攪拌0.5h並用EA萃取2次。用水(3×)及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=5/1)來純化，得到呈黃色固體形式之化合物7a (21g,44%)。
步驟2：5-(環己基(羥基)甲基)-1-甲基-1H -吡咯-2-甲酸甲基酯(7b)
在0℃下向化合物7a (21g,126mmol)於Et2 O(200mL)中之溶液中添加環己基MgBr(1M存於THF中，150mL,150mmol)並在室溫下將溶液攪拌3h，傾倒至飽和NH4 Cl中並用EA萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=3/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物7b (16g,51%)。
步驟3：5-(環己基甲基)-1-甲基-1H -吡咯-2-甲酸甲基酯(7c)
在0℃下向化合物7b (16g,63.7mmol)於無水DCM(250mL)中之溶液中添加Et3 SiH(51.2mL,318mmol)，隨後添加TFA(200mL)並在50℃下將溶液攪拌過夜，用水稀釋並用DCM萃取。用飽和NaHCO3 、水及鹽水連續地洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=10/1)來純化，得到呈黃色固體形式之化合物7c (9.6g, 64%)。
步驟4：4-溴-5-(環己基甲基)-1-甲基-1H -吡咯-2-甲酸甲基酯(7d)
在-78℃下向化合物7c (3.20g,13.6mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加NBS(2.21g,12.5mmol)並在此溫度下將溶液攪拌20min，用飽和NaHCO3 稀釋並用DCM萃取。用水及鹽水連續地洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=10/1)來純化，得到呈淺黃色固體形式之化合物7d (3.2g,75%)。
步驟5：4-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-5-(環己基甲基)-1-甲基-1H -吡咯-2-甲酸甲基酯(7e)
在80℃及N2 下將化合物7d (800mg,2.56mmol)、化合物P2 (728mg,2.32mmol)、Pd(dppf)Cl2 (163mg)及K2 CO3 (962mg,6.97mmol)於DMF(10mL)中之溶液攪拌過夜，冷卻至室溫，用水稀釋並用EA(3×)萃取。藉由水(3×)及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=5/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物7e (700mg,65%)。
步驟6：4-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-5-(環己基甲基)-1-甲基-1H -吡咯-2-甲酸(7f)
在70℃下將化合物7e (700mg,1.66mmol)及KOH(560mg,10mmol)於EtOH(10mL)與H2 O(2mL)之混合物中之溶液攪拌過夜，濃縮，用水稀釋，用濃HCl調整至pH=5並用DCM萃取。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=1/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物7f (400mg,59%)。
步驟7：(反式)-3-(4-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-5-(環己基甲基)-1-甲基-1H -吡咯-2-甲醯胺基)環丁烷甲酸甲基酯(7)
在室溫下將化合物7f (260mg,0.64mmol)、反式3-胺基-環丁烷甲酸甲基酯HCl鹽(166mg,1.00mmol)、HATU(285mg,0.75mmol)及 DIPEA(387mg,3.00mmol)於DMF(6mL)中之溶液攪拌30min，用水稀釋並用EA(3×)萃取。藉由水(3×)及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=3/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物7 (150mg,45%)。
步驟8：(反式)-3-(4-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-5-(環己基甲基)-1-甲基-1H -吡咯-2-甲醯胺基)環丁烷甲酸(8)
在室溫下將化合物7 (150mg,0.29mmol)及LiOH．H2 O(120mg,2.86mmol)於MeOH(5mL)與H2 O(1mL)之混合物中之溶液攪拌過夜，濃縮，用水稀釋，用濃HCl調整至pH=5並用EA萃取。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物8 (40mg,27%)。1 H-NMR(CDCl3 ,300MHz)δ：0.72-0.74(m,2H),0.83-0.90(m,4H),1.08-1.13(m,3H),1.34(s,9H),1.43(s,3H),1.50-1.59(m,5H),2.29-2.37(m,2H),2.61(d,J=7.6Hz,2H),2.76-2.82(m,2H),3.09-3.12(m,1H),3.88(s,3H),4.73-4.78(m,1H),6.08(d,J=7.2Hz,1H),6.60(s,1H),7.02(s,1H),7.16-7.18(m,2H)。MS 505.3(M+1)+ 。
實例8/1至8/19
以下實例係以與實例7 及視情況8 中類似之方式製備：
實例9
步驟1：1-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氯-5-(環己基甲基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(9a)
在-78℃下向1-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(環己基甲基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(100mg,0.19mmol)於無水THF(2mL)中之溶液中添加NCS(26mg,0.20mmol)於無水THF(1mL)中之溶液並在-78℃下將溶液攪拌1h，然後在室溫下再攪拌1h，然後用水淬滅並用EA萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=30/1)來純化，得到呈褐色油狀物形式之化合物9a (90mg,84%)。
步驟2：1-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氯-5-(環己基甲基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸(9b)
在90℃下將化合物9a (90mg,0.16mmol)及t -BuOK(54mg,0.48mmol)於DMSO與H2 O之混合物(10/1,1.5mL)中之混合物攪拌1h，冷卻，用水稀釋，用1N HCl酸化至pH=2並用EA萃取。用水及鹽水連續地洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈褐色油狀物形式之粗製化合物9b (90mg,100%)。
步驟3：4-(1-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氯-5-(環己基甲基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲醯胺基)-2,2-二甲基丁酸(9)
使化合物9b 與4-胺基-2,2-二甲基丁酸甲基酯鹽酸鹽偶合並如上文所述在EtOH水溶液中用KOH實施皂化，得到呈白色固體形式之化合物9 。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：0.65-0.73(m,2H),0.94-1.01(m,4H),1.27-1.28(m,15H),1.36-1.58(m,5H),2.23-2.26(m,5H),3.45-3.51(m,2H),4.80(s,1H),6.20(br t,1H),7.54(dd,J=2.0,J=8.4Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),8.45(d,J=8.4Hz,1H)。MS 648.3(M+1)+ 。
實例10
步驟1：1-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氰基-5-(環己基甲基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(10a)
在120℃及N2 下將1-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-溴-5-(環己基甲基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(1.0g,1.65mmol)、CuCN(295mg,3.29mmol)及KI(20mg，觸媒)於DMF(10mL)中之溶液攪拌過夜，冷卻至室溫並用27% NH4 OH水溶液(5mL)稀 釋。過濾所得溶液並用EA萃取濾液。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=5/1)來純化，得到呈紫色油狀物形式之化合物10a (810mg,89%)。
步驟2：4-(1-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氰基-5-(環己基甲基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲醯胺基)-2,2-二甲基丁酸(10)
對化合物10a 實施實施皂化並與4-胺基-2,2-二甲基丁酸甲基酯鹽酸鹽偶合並再次以與上文所述類似之方式在MeOH中用KOH實施皂化，得到呈白色固體形式之化合物10 。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：0.65-0.75(m,2H),1.02-1.24(m,4H),1.22-1.24(m,15H),1.37-1.59(m,5H),1.88-1.92(m,2H),2.25(s,3H),2.37(d,J=7.2Hz,2H),3.49-3.54(m,2H),4.83(s,1H),6.22(t,J=5.4Hz,1H),7.64(dd,J=1.8,J=8.6Hz,1H),7.45(d,J=1.6Hz,1H),8.49(d,J=8.4Hz,1H)。MS 639.3(M+1)+ 。
實例11
4-(1-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-胺甲醯基-5-(環己基甲基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲醯胺基)-2,2-二甲基丁酸(11)
向化合物10 之甲基酯(75mg,0.118mmol)及K2 CO3 (49mg,0.353mmol)於DMSO(5mL)中之溶液中添加37% H2 O2 水溶液(0.4mL)並在50℃及N2 下將溶液攪拌2h，冷卻至室溫，用水稀釋並用EA萃取2次。用水(3×)及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物11 (18mg,23%)。1 H-NMR(CD3 OD,400MHz)δ：0.65-0.98(m,5H),1.11-1.31(m,15H),1.47-1.64(m,7H),1.80-1.83(m,2H),1.91- 1.96(m,1H),2.09(s,3H),2.41(d,J=7.2Hz,2H),3.10-3.15(q,1H),4.38-3.42(m,2H),5.24-5.26(m,1H),7.89(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),8.10(d,J=8.8Hz,1H),8.22(d,J=2.0Hz,1H)。MS 657.3(M+1)+ 。
實例12
步驟1：4-(環己基(羥基)甲基)-1H -吡咯-2-甲酸甲基酯(12a)
在-78℃下將環己基氯化鎂(1M存於THF中，88.0mL,88.0mmol)添加至4-甲醯基-1H -吡咯-2-甲酸甲基酯(3.06g,20.0mmol)於THF(80mL)中之溶液中。在-78℃至室溫下攪拌混合物3h，用NH4 Cl(水溶液)淬滅並用EA萃取。用水洗滌有機層，然後用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色固體形式之粗製化合物12a (8.0g，定量)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：0.76-1.21(m,10H),1.84-1.87(m,1H),3.78-3.85(m,1H),6.74-6.77(m,2H),9.04(d,J=1.6Hz,1H)。
步驟2：4-(環己基甲基)-1H -吡咯-2-甲酸甲基酯(12b)
在0℃下向化合物12a (1.52g,6.4mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加Et3 SiH(3.75g,32.0mmol)及TFA(15mL)。在0℃至室溫下攪拌混合物2h，濃縮，用NaHCO3 水溶液稀釋以調整pH=6至7並用EA萃取。用水洗滌有機層，隨後用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=10/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物12b (1.1g,70%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：0.86-0.94(m,2H),1.12-1.26(m,3H),1.36-1.45(m,1H),1.67-1.72(m,5H),2.32(d,J=7.2Hz,2H),3.83(s,3H),6.70-6.72(m,2H),8.91(br s,1H)。
步驟3：5-溴-4-(環己基甲基)-1H -吡咯-2-甲酸甲基酯(12c)
在0℃下向化合物12b (884mg,4.0mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加NBS(708mg,4.0mmol)。在0℃及N2 下將混合物攪拌2h，用NaHCO3 水溶液稀釋，用EA萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，藉由CC(PE/EA=10/1)來純化，提供呈白色固體形式之化合物12c (1.13g,94%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：0.89-0.97(m,2H),1.11-1.21(m,3H),1.43-1.49(m,1H),1.67-1.70(m,5H),2.27(d,J=7.2Hz,2H),3.83(s,3H),6.69(s,1H),8.97(br s,1H)。
步驟4：5-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-4-(環己基甲基)-1H -吡咯-2-甲酸甲基酯(12d)
向化合物12c (100mg,0.33mmol)、2-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(126mg,0.4mmol)、K2 CO3 (138mg,1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2 (27mg,0.03mmol)及TBAB(16mg,0.05mmol)之混合物中添加1,4-二噁烷：H2 O(2mL：1mL)。在100℃及MW下將混合物加熱2h，用水稀釋，用EA萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=9/1)來純化，得到呈黃色固體形式之化合物12d (128mg,94%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：0.75-0.77(m,2H),0.88-0.97(m,4H),1.12-1.23(m,3H),1.35(s,9H),1.44(s,3H),1.50-1.54(m,1H),1.63-1.70(m,3H),1.76-1.80(m,2H),2.44(d,J=7.2Hz,2H),3.86(s,3H),6.81(d,J=2.8Hz,1H),7.14(t,J=1.6Hz,1H),7.26(s,2H),8.89(br s,1H)。
步驟5：5-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-4-(環己基甲基)-1H -吡咯-2-甲酸(12e)
向化合物12d (300mg,0.7mmol)於THF：MeOH：水(3：3：1,5mL)中之溶液中添加LiOH(308mg,7.4mmol)。在65℃下將混合物攪拌6h。用1N HCl調整至pH=6至7，用EA萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=4/1)來純化，得到呈紅色固體形式之化合物12e (300mg,97%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：0.77-0.80(m,2H),0.92-1.00(m,4H),1.21-1.25(m,4H),1.37(s,9H),1.46(s,3H),1.54-1.58(m,1H),1.63-1.82(m,5H),2.47(d,J=7.2Hz,2H),6.97(d,J=3.2Hz,1H),7.18(s,1H),7.30(s,2H),9.07(br s,1H)。
步驟6：5-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-4-(環己基甲基)-N -(四氫-2H -吡喃-4-基)-1H -吡唑-2-甲醯胺(12)
在室溫下將化合物12e (60mg,0.15mmol)、四氫-2H -吡喃-4-胺(40mg,0.36mmol)、HOAT(82mg,0.6mmol)、DIPEA(116mg,0.9mmol)於DCM(3mL)中之溶液攪拌15min。在室溫下添加HATU(114mg,0.3mmol)且然後攪拌過夜。用水稀釋混合物，用DCM萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型TLC(PE/EA=2/1)來純化，提供呈白色固體形式之化合物12 (59mg,83%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：0.77-0.79(m,2H),0.90-1.01(m,4H),1.15-1.27(m,4H),1.36(s,9H),1.45(s,3H),1.49-1.73(m,5H),1.80(d,J=13.2Hz,2H),2.01(d,J=13.2Hz,2H),2.46(d,J=7.2Hz,2H),3.55(t,J=11.4Hz,2H),4.02(d,J=12.6Hz,2H),4.16-4.21(m,1H),5.70(d,J=8.4Hz,1H),6.46(d,J=2.1Hz,1H),7.16(s,1H),7.25(s,1H),9.18(br s,1H)。MS 477.3(M+1)+ 。
實例12/1
以下實例係以與實例12 中類似之方式製備。
實例12/2
以下實例係如上文所述藉由對相應酯實施皂化來製備。
實例13
步驟1：1-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基-1H -吡咯-2-甲酸(13a)
在0℃下向化合物5b (918mg,2.5mmol)於THF(50mL)與水(10mL)之混合物中之溶液中添加胺磺酸(1.39g,14.8mmol)，隨後添加NaClO2 (434mg,4.83mmol)及KH2 PO4 (4.02g,29.6mmol)於水(40mL)中之溶液並在室溫下將溶液攪拌1h，濃縮並藉由過濾來收集所形成 固體並在真空中乾燥，得到呈黃色固體形式之化合物13a (570mg,59%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：0.63-0.75(m,2H),0.87-0.95(m,2H),1.28(s,9H),1.30-1.36(m,3H),1.41(s,3H),2.67(s,3H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),6.92-6.93(m,1H),7.03-7.04(m,1H),7.27(s,1H),7.49(s,1H)。
步驟2：1-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-4-甲基-5-(六氫吡啶-1-羰基)-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(13b)
在50℃下將化合物13a (77mg,0.2mmol)、六氫吡啶(175mg,2.0mmol)及HATU(92mg,0.24mmol)於DMF(1mL)中之溶液攪拌2h，用水稀釋並用EA萃取2次。用水(2次)及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=4/1)來純化，得到呈無色油狀物形式之化合物13b (60mg,67%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：0.75-0.79(m,2H),0.97-0.96(m,2H),1.31(s,9H),1.35-1.37(m,3H),1.44(s,3H),1.49-1.58(m,6H),2.32(s,3H),3.04-3.12(m,2H),3.45-3.47(m,1H),3.60-3.63(m,1H),4.31(q,J=7.2Hz,2H),7.00-7.01(m,1H),7.11-7.12(m,1H),7.23(s,1H),7.48(s,1H)。
步驟3：1-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-4-甲基-5-(六氫吡啶-1-羰基)-N -(四氫-2H -吡喃-4-基)-1H -吡唑-3-甲醯胺(13)
以與實例1步驟6及7中所述類似之方式處理化合物13b ，提供化合物13 。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：0.74-0.88(m,4H),1.26-1.30(m,12H),1.30(s,3H),1.40-1.58(m,5H),2.01(d,J=12.4Hz,2H),2.31(s,3H),2.95-3.09(m,2H),3.43-3.56(m,4H),3.97-3.99(m,2H),4.17-4.21(m,1H),5.61(d,J=8.0Hz,1H),7.00(s,1H),7.12(d,J=1.2Hz,1H),7.23(s,1H),7.30(s,1H)。MS 506.3(M+1)+ 。
實例13/1
以下實例係以與實例13 中類似之方式製備：
實例14
步驟1：1-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-5-(環己基(甲氧基)甲基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(14a)
向化合物5c (700mg,1.55mmol)於無水THF(8mL)中之溶液中添加NaH(95mg,2.33mmol)並在室溫及N2 下將溶液攪拌10min，然後添加MeI(500mg,2.33mmol)並在室溫下將溶液再攪拌2h，用水淬滅並用EA萃取。用水及鹽水連續地洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=10/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物14a (430mg,60%)。
步驟2：1-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-5-(環己基(甲氧基)甲基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸(14b)
在90℃下將化合物14a (430mg,0.92mmol)及t -BuOK(360mg,3.2mmol)於DMSO與H2 O之混合物(10/1,6mL)中之溶液攪拌1.5h，冷 卻至室溫，用水稀釋，用1N HCl將pH酸化至2並用EA萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈白色固體形式之化合物14b (360mg,90%)。1 H-NMR(CDCl3 ,300MHz)δ：0.68-0.71(m,2H),0.94-1.04(m,3H),1.34(s,11H),1.39(s,5H),2.00(d,J=3.6Hz,2H),2.38(s,3H),3.21(s,3H),3.79(d,J=0.6Hz,1H),6.96(t,J=3.0Hz,1H),7.10(t,J=3.6Hz,1H),7.20(t,J=3.6Hz,1H),7.41(s,1H)。
步驟3：1-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-5-(環己基(甲氧基)甲基)-4-甲基-N -(四氫-2H -吡喃-4-基)-1H -吡唑-3-甲醯胺(14)
在40℃下將化合物14b (80mg,0.16mmol)、2H -3,4,5,6-四氫吡喃-4-基胺(50mg,0.5mmol)、HATU(120mg,0.32mmol)於DMF(6mL)中之溶液攪拌1h，冷卻至室溫，用水稀釋並用EA(3×)萃取。用水(3×)及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=3/1)來純化，得到呈黃色固體形式之化合物14 (36mg,38%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：0.60-0.66(m,1H),0.76-0.78(m,3H),0.85-0.90(m,3H),0.98-1.03(m,3H),1.18-1.28(4,4H),1.31(s,9H),1.41(s,3H),1.48-1.62(m,4H),2.00(d,J=9.2Hz,3H),2.37(s,3H),3.19(s,3H),3.51-3.57(m,2H),3.75(d,J=9.2Hz,1H),3.97(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,2H),4.17-4.21(m,1H),5.60(d,J=8.0Hz,1H),6.92(t,J=1.6Hz,1H),7.07(t,J=1.2Hz,1H),7.11(s,1H),7.29(t,J=1.6Hz,1H)。MS 521.3(M+1)+ 。
實例14/1
以下實例係以與實例14 中類似之方式製備：
實例15
1-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-5-(環己基(羥基)甲基)-4-甲基-N -(四氫-2H -吡喃-4-基)-1H -吡咯-3-甲醯胺(15)
如實例14步驟2及3中所述對化合物5c 實施皂化並與2H -3,4,5,6-四氫吡喃-4-基胺偶合，獲得呈白色固體形式之化合物15 。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：0.60-0.64(m,1H),0.76-0.79(m,3H),0.82-0.90(m,3H),1.03-1.08(m,3H),1.22-1.32(s,15H),1.42(s,3H),1.48-1.61(m,4H),1.97-2.04(m,3H),2.41(s,3H),3.50-3.56(m,2H),3.97(dd,J=8.8Hz,5.2Hz,2H),4.17-4.19(m,1H),4.23-4.26(m,1H),5.57(d,J=8.0Hz,1H),6.98(t,J=1.6Hz,1H),7.07(s,1H),7.12(t,J=1.6Hz,1H),7.30(t,J=1.6Hz,1H)。MS 507.3(M+1)+ 。
實例16
步驟1：1-(2-(苄氧基)丙-2-基)-3-溴-5-(1-甲基環丙基)苯(16a)
在室溫下向2-(3-溴-5-(1-甲基環丙基)苯基)丙-2-醇(1.6g,6.0mmol)及BnBr(2.05g,12.0mmol)於無水DMF(20mL)中之溶液中逐份添加NaH(60%,480mg,12.0mmol)並在室溫下將溶液攪拌4h，用EA稀釋，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由CC(PE/EA=50/1)來純化，得到呈無色油狀物形式之化合物16a (2.0g,93%)。
步驟2：1-(2-(苄氧基)丙-2-基)-3-溴-5-(1-甲基環丙基)苯(16b)
在N2 及回流下將化合物16a (1.80g,5.0mmol)、5-甲醯基-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(975mg,5.0mmol)、(1R ,2R )-1-N ,2-N -二甲基環己烷-1,2-二胺(2.12mg,10.0mmol)、CuI(955mg,5.0mmol)及K3 PO4 (1.42g,10.0mmol)於甲苯(20mL)中之懸浮液攪拌過夜，冷卻至室溫並過濾。濃縮濾液並溶解於DCM中，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=50/1至25/1)來純化，得到呈黃色油狀物形式之化合物16b (300mg,13%)。
步驟3：1-(3-(2-(苄氧基)丙-2-基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-5-(環己基(羥基)甲基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(16c)
在0℃及N2 下向化合物16b (260mg,0.55mmol)於無水THF(3mL)中之溶液中逐滴添加環己基溴化鎂(1M存於THF中，1.4mL,1.4mmol)並在室溫下將溶液攪拌2h，用飽和NH4 Cl稀釋並用EA(3×)萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之化合物16c (280mg,91%)。
步驟4：1-(3-(2-(苄氧基)丙-2-基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-5-(環己基甲 基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(16d)
在0℃下向化合物16c (280mg,0.5mmol)於DCM(4mL)中之溶液中添加TFA(114mg,1.0mmol)並將溶液攪拌10min。添加Et3 SiH(580mg,5.0mmol)並在0℃下將溶液攪拌30min，用DCM稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥，濃縮並用製備型TLC(PE/EA=10/1)來純化，得到呈黃色油狀物形式之化合物16d (134mg,50%)。
步驟5：5-(環己基甲基)-1-(3-(2-羥基丙-2-基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(16e)
在室溫及H2 下將化合物16d (150mg,0.28mmol)及10% Pd/C(潤濕，100mg)於MeOH(3mL)中之懸浮液攪拌過夜，過濾，並濃縮濾液，得到呈黃色油狀物形式之化合物16e (124mg,99%)。
步驟6：反式-3-(5-(環己基甲基)-1-(3-(2-羥基丙-2-基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-2,4-二甲基-1H -吡咯-3-甲醯胺基)環丁烷甲酸(16)
如實例7及8步驟6至8中所述，由化合物16e 進行皂化，然後與反式3-胺基-環丁烷甲酸甲基酯鹽酸鹽偶合，且最後再次皂化，得到呈白色固體形式之化合物16 。1 H-NMR(300MHz,CD3 OD)δ：0.67-1.07(m,12H),1.29-1.39(m,2H),1.43(s,3H)1.52-1.60(m,7H),2.07(s,3H),2.11(s,3H),2.23(d,J=7.5Hz,2H),2.32-2.41(m,2H),2.61-2.69(m,2H),3.03-3.09(m,1H),4.61-4.70(m,1H),6.89(t,J=1.5Hz,1H),7.05(t,J=1.5Hz,1H),7.52(t,J=1.5Hz,1H),7.81(d,J=7.8Hz,1H)。MS 521.3(M+1)+ 。
實例17
反式-3-(5-(環己基甲基)-4-(3-(2-羥基丙-2-基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-1H -吡咯-2-甲醯胺基)環丁烷甲酸(17)
化合物17 係以與實例7至8步驟2至8中所述類似之方式自5-甲醯基-1H -吡咯-2-甲酸甲基酯製備。1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δ：0.63-0.65(m,2H),0.72-0.81(m,4H),0.88-0.90(m,3H),1.33(s,3H),1.48-1.56(m,12H),2.25-2.32(m,2H),2.51-2.56(m,4H),2.95-2.98(m,1H),4.56-4.60(m,1H),6.87(s,1H),7.06(s,1H),7.19(s,1H),7.20(s,1H)。MS 493.3(M+1)+ 。
實例17/1
以下實例係以與實例17 中類似之方式製備：
實例18
步驟1：(反式)-3-(5-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-3-氯-4-(環己基甲基)-1H -吡咯-2-甲醯胺基)環丁烷甲酸甲基酯(18a)
在室溫下向化合物12/1 (90mg,0.18mmol)於ACN(5mL)中之溶液中添加NCS(29mg,0.21mmol)。將混合物攪拌過夜，用水稀釋， 用EA萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型TLC(PE/DCM=2/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物18a (50mg,51%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：0.76-0.77(m,2H),0.86-0.92(m,5H),1.12-1.14(m,3H),1.24-1.25(m,1H),1.33(s,9H),1.42(s,3H),1.63-1.69(m,4H),2.32-2.39(m,2H),2.50(d,J=7.2Hz),2.74-2.80(m,2H),3.14-3.18(m,1H),3.74(s,3H),4.72-4.78(m,1H),6.99(d,J=6.8Hz,1H),7.14(t,J=2.0Hz,1H),7.26(s,1H),9.24(d,J=6.6Hz,1H)。MS 425(M+1)+ 。
步驟2：反式-3-(5-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-3-氯-4-(環己基甲基)-1H -吡唑-2-甲醯胺基)環丁烷甲酸(18)
在室溫下向18a (90mg,0.17mmol)於THF：MeOH：水(2：2：1,5mL)中之溶液中添加LiOH(11mg,0.25mmol)。將混合物攪拌2h，用1N HCl調整至pH=6至7，用水稀釋，用EA萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC來純化，提供呈白色固體形式之化合物18 (31mg,35%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：0.72-0.76(m,2H),0.89-0.95(m,4H),1.13(br s,1H),1.26(br s,1H),1.34(s,9H),1.49(s,3H),1.65(br s,5H),2.32-2.40(m,2H),2.51(d,J=6.9Hz,2H),2.80-2.85(m,2H),3.09(br s,1H),4.92-4.94(m,1H),7.14(d,J=7.2Hz,1H),7.19(s,1H),7.32(s,1H),10.15(d,J=8.4Hz,1H)。MS 525.3(M+1)+ 。
實例18/1
以下實例係以與實例18 中類似之方式製備：
實例19/1至19/2
以下實例係以與上文所述類似之方式製備：
實例20
步驟1：4-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-3-氯-5-(環己烷甲基)-1-甲基-1H -吡咯-2-甲酸甲基酯(20a)
在-78℃下向4-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-5-(環己基甲基)-1-甲基-1H -吡咯-2-甲酸甲基酯(200mg,0.48mmol)於ACN(5mL)中之溶液中添加NCS(63mg,0.48mmol)於ACN(3mL)中之溶液並在0℃下將溶液攪拌16h，用水淬滅並用EA萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=20/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物20a (160mg,76%)。
步驟2：反式-3-(4-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-3-氯-5-(環己基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-2-甲醯胺基)環丁烷甲酸(20)
如實例7及8步驟6至8中所述對化合物20a 實施皂化，然後與反式3-胺基-環丁烷甲酸甲基酯鹽酸鹽偶合且最後再次實施皂化，得到呈白色固體形式之化合物20 。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：0.72-0.76(m,4H),0.85-0.91(m,2H),1.02-1.08(m,3H),1.33(s,9H),1.43(s,3H),1.50-1.54(m,6H),2.29-2.40(m,2H),2.47(d,J=7.2Hz,2H),2.76-2.86(m,2H),3.11-3.19(m,1H),3.87(s,3H),4.75-4.83(m,1H),6.93(t,J=1.5Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),7.07(t,J=1.5Hz,1H),7.23(t,J=1.5Hz,1H)。MS 539.3(M+1)+ 。
實例21至實例23
步驟1：1-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸甲基酯(21a)
在N2 下將4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸甲基酯(6.92g,45.2mmol)、1-溴-3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯(6.00g,22.6mmol)、(1R ,2R )-1-N ,2-N -二甲基環己烷-1,2-二胺(3.85g,27.1mmol)、CuI(5.15g,27.1mmol)及無水K3 PO4 (11.5g,54.2mmol)於甲苯(60mL)中之懸浮液回流過夜，冷卻至室溫，過濾並將濾液用濃NH4 OH洗滌2次。用EA(3×)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=80/1)來純化，得到呈無色油狀物形式之化合物21a (6.02g,78%)。
步驟2：5-溴-1-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸甲基酯(21b)
在-78℃下向化合物21a (6.00g,17.7mmol)於THF(300mL)中之溶液中添加NBS(3.78g,21.2mmol)於THF(50mL)中之溶液並在-78℃下將溶液攪拌15min。然後添加吡啶(0.5mL)並在0℃下將溶液攪拌1h，在50℃下加熱20h，濃縮並藉由CC(PE/EA=80/1)來純化，得到呈淺黃色油狀物形式之化合物21b (6.50g,88%)。
步驟3：1-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-5-(環己基硫基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸甲基酯(21c)
在-78℃及N2 下向化合物21b (4.80g,11.5mmol)於THF(150mL)中之溶液中添加n -BuLi(6.0mL,15.0mmol)並在此溫度下將溶液攪拌2h。然後在-78℃下添加二環己基二硫醚(3.97g,17.3mmol)於THF(5 mL)中之溶液並在-78℃下將溶液攪拌2.5h，在-70℃下藉由飽和NH4 Cl淬滅並用EA萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=30/1)來純化且然後藉由製備型HPLC來純化，得到呈無色油狀物形式之化合物21c (450mg,8%)。
步驟4：反式-3-(1-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-5-(環己基硫基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲醯胺基)環丁烷甲酸(21)
如實例7及8步驟6至8中所述對化合物21c 實施皂化，然後與反式3-胺基-環丁烷甲酸甲基酯鹽酸鹽偶合且最後再次實施皂化，得到呈白色固體形式之化合物21 。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：0.76(t,J=3.2Hz,2H),0.88(t,J=5.2Hz,2H),1.00-1.11(m,5H),1.33(s,9H),1.42(s,3H),1.54-1.58(m,4H),2.30-2.37(m,3H),2.46(s,3H),2.80-2.84(m,2H),3.10-3.14(m,1H),4.79-4.82(m,1H),5.97-5.99(m,1H),7.00(s,1H),7.14(s,1H),7.29(s,1H),7.45(s,1H)。MS 523.4[M+1]+ 。
步驟5：(反式)-3-(1-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-5-(環己基亞磺醯基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲醯胺基)環丁烷甲酸甲基酯(22a)及(反式)-3-(1-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-5-(環己基磺醯基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲醯胺基)環丁烷甲酸甲基酯(23a)
在0℃下向化合物21 之甲基酯(115mg,0.21mmol)於DCM(15mL)中之溶液中添加m -CPBA(52mg,0.30mmol)並在室溫下將溶液攪拌過夜，用飽和Na2 SO3 淬滅，用飽和Na2 CO3 將pH調整至9並用DCM萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型TLC(PE/EA=2/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物22a (40mg,33%)及呈白色固體形式之化合物23a (70mg,59%)。
步驟6：反式-3-(1-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-5-(環己基亞磺醯基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲醯胺基)環丁烷甲酸(22)
向化合物22a (80mg,0.15mmol)於MeOH(4mL)與H2 O(1mL)之混合物中之溶液中添加LiOH．H2 O(12mg,0.29mmol)並在室溫下將溶液攪拌過夜，將pH調整至4並用EA萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物22 (27mg,35%)。1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δ：0.79-0.82(m,2H),0.88-0.97(m,4H),1.10-1.20(m,2H),1.29-1.36(m,11H),1.44(s,3H),1.52-1.60(m,2H),1.77-1.80(m,1H),2.02-2.05(m,1H),2.32-2.39(m,2H),2.50(s,3H),2.59-2.65(m,2H),2.68-2.70(m,1H),3.02-3.07(m,1H),4.60-4.68(m,1H),7.28(s,1H),7.45-7.47(m,2H),7.71(s,1H)。MS 539.3[M+1]+ 。
步驟7：反式-3-(1-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-5-(環己基磺醯基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲醯胺基)環丁烷甲酸(23)
以與在上文步驟6中針對化合物22a 所述類似之方式處理化合物23a (110mg,0.19mmol)，得到呈白色固體形式之化合物23 (70mg,65%)。1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δ：0.70(t,J=4.0Hz,2H),0.79(t,J=4.4Hz,2H),0.96-1.07(m,3H),1.19-1.29(m,11H),1.33(s,3H),1.52-1.55(d,J=9.2Hz,1H),1.66-1.73(m,4H),2.21-2.28(m,2H),2.33-2.40(m,1H),2.45(s,3H),2.48-2.54(m,2H),2.92-2.97(m,1H),4.51-4.57(m,1H),7.00(d,J=1.6Hz,1H),7.14(d,J=1.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.42(s,1H),8.19(d,J=7.2Hz,1H)。MS 555.3[M+1]+ 。
實例24及實例25
步驟1：2-溴-1-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(環己 基甲基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(24a)
在-78℃及N2 下向化合物3f (1.5g,2.84mmol)於無水THF(15mL)中之溶液中添加NBS(531mg,2.98mmol)於無水THF(15mL)中之溶液並在此溫度下將溶液攪拌20min並用冷NH4 Cl水溶液淬滅。分離出有機層並用EA反覆地萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=10/1)來純化，得到呈褐色固體形式之化合物24a (1.0g,59%)。
步驟2：4-(2-溴-1-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(環己基甲基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲醯胺基)-2,2-二甲基丁酸(24)
以與實例7及8步驟6至8中所述類似之方式對化合物24a 實施皂化，然後與4-胺基-2,2-二甲基丁酸甲基酯鹽酸鹽偶合且最後再次實施皂化，得到呈白色固體形式之化合物24 。
步驟3：4-(1-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(環己基甲基)-2-氟-4-甲基-1H -吡咯-3-甲醯胺基)-2,2-二甲基丁酸(25)
在-78℃及N2 下向化合物24 (550mg,0.79mmol)於無水THF(3mL)中之溶液中添加n -BuLi(2.5M存於己烷中，6.4mL,16.0mmol)並在室溫下將溶液攪拌2h。然後在-78℃下添加NFSI(3.15g,10mmol)於無水THF(20mL)中之溶液並在室溫下將溶液攪拌過夜，用飽和NH4 Cl淬滅並用EA萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(DCM/MeOH=20/1)來純化，然後藉由製備型HPLC來純化且然後藉由製備型TLC(PE/EA=1/2)純化2次(去除脫Br副產物及化合物24 )，得到呈白色固體形式之化合物25 (11mg,2.2%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：0.63-0.74(m,2H),0.88-1.04(m,3H),1.25(s,6H),1.27(s,9H),1.33-1.40(m,2H),1.53-1.57(m,3H),1.82-1.88(m,2H),2.25(s,3H),2.30(d,J=6.9Hz,2H),3.40-3.47(m,2H),4.85(s,1H),5.93-5.97(m,1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H), 7.72(s,1H),8.44(d,J=8.4Hz,1H)。MS 632.3(M+1)+ 。
實例26
步驟1：4-溴-5-(環己烷羰基)-1-甲基-1H -吡咯-2-甲酸甲基酯(26a)
在-78℃下向i -Pr2 NH(9.1g,90.3mmol)於THF(200mL)中之溶液中添加n -BuLi(2.5M存於己烷中，36mL)並在-78℃下將混合物攪拌30min，然後添加4-溴-1-甲基-1H -吡咯-2-甲酸甲基酯溶液(9.8g,45.2mmol)。在-78℃下將混合物攪拌2h，然後添加環己烷甲酸甲氧基甲基醯胺(11.6g,67.7mmol)並在-78℃下將混合物攪拌2h，用NH4 Cl稀釋並用EA萃取2次。用鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由CC(PE/EA=50/1)來純化，得到呈黃色油狀物形式之化合物26a (11.6g,78%)。
步驟2：4-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-5-(環己烷羰基)-1-甲基-1H -吡咯-2-甲酸甲基酯(26b)
在80℃及N2 下將化合物26a (500mg,1.53mmol)、2-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(720mg,2.29mmol)、Pd(dppf)Cl2 (107mg)及K2 CO3 (633mg,4.59mmol)於DMF(10mL)中之溶液攪拌3h，冷卻至室溫，用水稀釋並用EA(3×)萃取。藉由水(3×)及鹽水連續地洗滌合併之有機層，用Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=20/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物26b (496mg,75%)。
步驟3：4-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-5-(環己烷羰基)-1-甲基-1H -吡咯-2-甲酸(26c)
在回流下將化合物26b (500mg,1.15mmol)及KOH(193mg,3.45mmol)於MeOH(5mL)、THF(5mL)及H2 O(3mL)之混合物中之溶液攪拌過夜，冷卻至室溫，濃縮，用水稀釋，用濃HCl調整至ph=5並藉由過濾來收集所形成固體並在真空中乾燥，得到呈白色固體形式之化合物26c (359mg,74%)。
步驟4：反式-3-(4-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-5-(環己烷羰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺基)環丁烷甲酸(26)
在室溫下將化合物26c (130mg,0.30mmol)、反式-3-胺基-環丁烷甲酸HCl鹽(61mg,0.40mmol)、HATU(141mg,0.38mmol)及DIEA(100mg,0.78mmol)於DMF(6mL)中之溶液攪拌30min，用水稀釋並藉由EA萃取2次。藉由水(3×)及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物26 (31mg,20%)。1 H-NMR(CDCl3 ,300MHz)δ：0.61-0.73(m,4H),0.83-0.86(m,2H),1.02-1.25(m,4H),1.32(s,9H),1.41(s,3H),1.43-1.59(m,5H),2.28-2.39(m,3H),2.75-2.83(m,2H),3.10-3.17(m,1H),4.02(s,3H),4.71-4.79(m,1H),6.14(d,J=6.9Hz,1H),6.46(s,1H),6.98(s,1H),7.07(s,1H),7.29(s,1H)。MS 519.3(M+1)+ 。
實例26/1至26/4
以下實例係以與實例26 中所述類似之方式製備：
其他實例
以下化合物可藉由使用如上文所述程序以相同方式製備：
實例100
步驟1：1-(環己基甲基)-5-羥基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(100a)
向丁-2-炔二酸二乙基酯(1.7g,10mmol)於EtOH(20mL)中之溶液中添加K2 CO3 (4.1g,30mmol)及(環己基甲基)肼鹽酸鹽(1.7g,11mmol)。在90℃下將反應混合物攪拌過夜，冷卻至室溫，用2N HCl酸化，用EA(100mL)萃取2次，經Na2 SO4 乾燥並濃縮，提供呈固體形式之產物100a (1.5g,61%)。
步驟2：1-(環己基甲基)-5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1H -吡唑-3-甲酸乙基酯(100b)
在0℃下向100a (1.5g,6.0mmol)於DCM(40mL)中之溶液中添加TEA(1.7mL,12mmol)。在0℃下將溶液攪拌50min，在此期間逐滴添加存於DCM(15mL)中之Tf2 O(1.7g,6.1mmol)，攪拌2h，用H2 O(10mL)淬滅並用EA萃取2次。經MgSO4 乾燥合併之有機層，濃縮並藉由CC(PE/EA=10/1)來純化，提供呈固體形式之產物100b (1.8g,78%)。
步驟3：5-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H -吡唑-3-甲酸乙基酯(100c)
在N2 下向化合物100b (1.8g,4.6mmol)於二噁烷(15mL)中之溶液中添加Pd(Ph3 )4 (100mg)、2-(3-第三丁基-5-(1-甲基環丙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(1.6g,5mmol)、K2 CO3 (1.6g,11mol)及H2 O(3mL)。在90℃下將反應攪拌過夜，濃縮並藉由CC來純化，提供呈白色固體形式之化合物100c (423mg,21%)。
步驟4：5-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H -吡唑-3-甲酸(100d)
在N2 下向化合物100c (423mg,1.0mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加LiOH(100mg)及H2 O(1mL)。在室溫下將反應攪拌過夜，用2N HCl酸化，用EA(100mL)萃取2次，經Na2 SO4 乾燥並濃縮，提供呈固體形式之化合物100d (390mg,99%)。
步驟5：(反式)-3-(5-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H -吡唑-3-甲醯胺基)環丁烷甲酸(100)
向化合物100d (100mg,0.25mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加HATU(115mg,0.3mmol)、Et3 N(55mg,0.5mmol)及反式-3-胺基環丁烷甲酸(55mg,0.5mmol)並將混合物攪拌過夜，蒸發並藉由製備 型HPLC來純化，提供化合物100 (15mg,13%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ：8.38(d,1H,J=8.0Hz),7.31(s,1H),7.24(s,1H),7.07(s,1H),6.71(s,1H),4.56-4.62(m,1H),3.97(d,2H,J=7.6Hz),2.91-2.87(m,1H),2.38-2.42(m,4H),1.80-1.84(m,2H),0.77-1.83(m,27H)。LC/MS(ESI)：m/z 492.3(M+H)+ 。
實例100/1至100/7
以下實例係以與實例100 中類似之方式製備(且視情況如針對實例4 所述對酯實施皂化)：
實例102/1至102/3
以下實例係以與針對實例312 所述類似之方式製備：
實例103/1至103/8
以下實例係以與針對實例314 所述類似之方式製備：
實例104/1至104/4
以下實例係以與針對實例315 所述類似之方式製備：
實例105
步驟1：4-環己基-3-側氧基丁酸乙基酯(105a)
將1-環己基丙-2-酮(10.0g,71.3mmol)及草酸二乙酯(10.5g,71.3mmol)混合在一起且然後在0℃及N2 下添加至由無水EtOH(200mL)及Na(1.8g,78.4mmol)製備之NaOEt溶液(78.4mmol)中並攪拌。在攪拌15min後，將溶液升溫至室溫並攪拌過夜，用NH4 Cl水溶液(200mL)稀釋並用EA萃取2次。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=20/1)來純化，提供呈無色油狀物形式之化合物105a (8.6g,57%)。
步驟2：5-(環己基甲基)-1H -吡唑-3-甲酸乙基酯(105b)
在0℃下向化合物105a (5.5g,25.9mmol)於無水EtOH(50mL)中之經攪拌溶液中添加N2 H4 ．H2 O(1.3g,29.8mmol)於EtOH(10mL)中之溶液。在室溫下將所得溶液攪拌1h，在回流下加熱4h，濃縮並藉由CC(PE/EA=6/1)來純化，提供呈白色固體形式之化合物105b (3.9g,64%)。
步驟3：5-(環己基甲基)-1-(2,6-二-第三丁基吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-甲酸乙基酯(105c)
在85℃及N2 下將化合物105b (2.7g,11.4mmol)、P10 (2.6g,17.2mmol)、Cu(OAc)2 (3.1g,17.2mmol)及吡啶(0.5mL)於無水DMF(30mL)中之溶液攪拌過夜。濃縮所得溶液，用水稀釋並用DCM萃取2次。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=15/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物105c (800mg,17%)。
步驟4：4-氯-5-(環己基甲基)-1-(2,6-二-第三丁基吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-甲酸乙基酯(105d)
向化合物105c (400mg,0.95mmol)於DCM(10mL)中之溶液中逐滴添加SO2 Cl2 (0.22mL,2.72mmol)。在室溫下將溶液攪拌2h，用NaHCO3 水溶液淬滅並用DCM萃取。用鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=20/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物105d (110mg,26%)。
步驟5：4-氯-5-(環己基甲基)-1-(2,6-二-第三丁基吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-甲酸(105e)
向化合物105d (100mg,0.24mmol)於THF(5mL)與H2 O(2mL)之混合物中之溶液中添加LiOH．H2 O(100mg,2.4mmol)並在60℃下將溶液攪拌2h。濃縮溶液，用2N HCl將pH調整至2並用DCM萃取混合物。用鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=10/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物105e (80mg,77%)。
步驟6：4-氯-5-(環己基甲基)-1-(2,6-二-第三丁基吡啶-4-基)-N -((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H -吡唑-3-甲醯胺(105)
在室溫下將化合物105e (80mg,0.185mmol)、HATU(90mg,0.236mmol)、DIPEA(33mg,0.236mmol)及(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲胺(37mg,0.370mmol)於DMF(5mL)中之溶液攪拌20min，用H2 O及EA稀釋。用水(3×)及鹽水連續地洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型TLC來純化，得到呈白色粉末形式之化合物105 (40mg,42%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：7.14(s,2H),7.12-7.10(m,1H),4.58(d,J=6.0Hz,2H),4.39(d,J=6.0Hz,2H),3.62(d,J=6.0Hz,2H),2.62(d,J=7.6Hz,2H),1.56-1.51(m,3H),1.51(s,3H),1.40-1.36(m,21H),1.09-1.06(m,3H),0.93-0.90(m,2H)。觀 察到環己基-CH2 與吡啶-H間之NOE。MS 515(M+1)+ 。
實例106
步驟1：5-(環己基甲基)-4-氟-1H -吡唑-3-甲酸乙基酯(106a)
向化合物105b (1.0g,4.2mmol)於MeCN(10mL)中之溶液中添加Selectfluor(2.0g,5.7mmol)，並在室溫下將溶液攪拌過夜。濾出所形成固體，濃縮濾液並藉由CC(PE/EA=15/1)來純化，得到呈黃色固體形式之化合物106a (410mg,38%)。
步驟2：5-(環己基甲基)-1-(2,6-二-第三丁基吡啶-4-基)-4-氟-N -((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H -吡唑-3-甲醯胺(106)
實例106 係按照與針對實例105 所述類似之程序自中間體106a 獲得。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：7.15(s,2H),6.99(m,1H),4.58(d,J=6.0Hz,2H),4.40(d,J=6.0Hz,2H),3.63(d,J=6.0Hz,2H),2.58(d,J=7.6Hz,2H),1.64-1.54(m,6H),1.42-1.38(m,21H),1.15-1.11(m,3H),0.93-0.90(m,2H)。觀察到環己基-CH2 與吡啶-H間之NOE。MS 499(M+1)+ 。
實例107
步驟1：4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙基酯(107a)
在0℃下向4,4,4-三氟丁-2-炔酸乙基酯(2.0g,12mmol)於無水Et2 O(30mL)中之溶液中逐滴添加重氮乙酸乙酯(1.4g,12mmol)。在0℃下將溶液攪拌15min，然後升溫至室溫並再攪拌13h，濃縮並藉由CC (PE/EA=10/1)來純化，提供呈白色固體形式之化合物107a (2.0g,59%)。
步驟2：5-(環己基甲基)-1-(2,6-二-第三丁基吡啶-4-基)-N -((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H -吡唑-3-甲醯胺(107)
實例107 係使用與針對實例315 所述類似之程序(無吡唑氯化)自中間體107a 製備。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：7.10(s,2H),4.55(d,J=6.0Hz,2H),4.39(d,J=6.0Hz,2H),3.60(d,J=6.6Hz,2H),2.66(d,J=7.5Hz,2H),1.60-1.54(m,2H),1.53-1.40(m,4H),1.39-1.33(m,21H),1.09-1.03(m,3H),0.83-0.72(m,2H)。觀察到環己基-CH2 與吡啶-H間之NOE效應。MS 549(M+1)+ 。
實例108
步驟1：反式-3-(5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-氯-1-(環己基甲基)-1H -吡唑-3-甲醯胺基)環丁烷甲酸甲基酯(108a)
向化合物100/6 之甲基酯(100mg,0.16mmol)於MeCN(2mL)中之溶液中添加NCS(22mg,0.16mmol)於MeCN(1mL)中之溶液並在50℃下將溶液攪拌2h，用水淬滅並用EA萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=2/1)來純化且然後藉由製備型TLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物108a (64mg,75%)。
步驟2：反式-3-(5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-氯-1-(環己基甲基)-1H -吡唑-3-甲醯胺基)環丁烷甲酸(108)
向化合物108a (64mg,0.10mmol)於MeOH(2mL)與H2 O(1mL) 之溶液中之溶液中添加LiOH． H2 O(42mg,1.0mmol)並在室溫下將溶液攪拌過夜，濃縮，用H2 O稀釋，用1N HCl調整至pH=5並用DCM萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型TLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物108 (45mg,72%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：0.75-0.84(m,2H),1.08-1.14(m,3H),1.18-1.27(m,13H),1.45-1.49(m,2H),1.64-1.66(m,3H),1.79-1.85(m,1H),2.43-2.53(m,2H),2.79-2.87(m,2H),3.17-3.23(m,1H),3.89(d,J=7.5Hz,2H),4.75-4.84(m,2H),7.05(d,J=7.8Hz,1H),7.73(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.85(s,1H),8.47(d,J=8.1Hz,1H)。MS 617.2(M-1)- 。
實例109
步驟1：4-(5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(環己基甲基)-4-氟-1H -吡唑-3-甲醯胺基)-2,2-二甲基丁酸甲基酯(109a)
在室溫下向化合物100/7 之甲基酯(230mg,0.37mmol)於MeCN(5mL)中之溶液中添加Selectfluor(400mg,1.12mmol)且然後在90℃下將溶液攪拌4h。添加另一批次Selectfluor(260mg,0.75mmol)並再次在90℃下將溶液攪拌2h，用水淬滅並用EA萃取2次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，用Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型TLC來純化，得到呈黃色固體形式之粗製化合物109a (110mg，具有30%起始物質)。
步驟2：4-(5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(環己基甲基)-4-氟-1H -吡唑-3-甲醯胺基)-2,2-二甲基丁酸(109)
向化合物109a (110mg)於MeOH(4mL)與H2 O(0.5mL)之混合物 中之溶液中添加KOH(22mg,0.52mmol)並在80℃下將溶液攪拌1h，濃縮，用1N HCl調整至pH=6並用EA萃取2次。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由SFC來純化，得到呈白色固體形式之化合物109 (經兩個步驟，50mg,39%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ：0.76-0.84(m,2H),1.07-1.20(m,3H),1.26-1.30(m,16H),1.45-1.48(m,2H),1.60-1.64(m,2H),1.79-1.81(m,1H),1.92-1.96(m,2H),3.49-3.54(m,2H),3.90(d,J=7.2Hz,2H),4.78(s,1H),6.79(t,J=5.2Hz,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.86(s,1H),8.44(d,J=8.0Hz,1H)。MS 619.2(M+1)+ 。
實例110
步驟1：5-(環己基氧基)-1H -吡唑-3-甲酸乙基酯(110a)
向5-羥基-1H -吡唑-3-甲酸乙基酯(7.00g,45.0mmol)及K2 CO3 (24.9g,180mmol)於ACN(500mL)中之經攪拌懸浮液中添加環己基氯(5.34g,45.0mmol)並將懸浮液回流16h，冷卻至室溫，過濾並用ACN洗滌固體。濃縮合併之濾液並藉由CC(PE/EA=2/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物110a (8.36g,78%)。藉由NOE光譜觀察到環己基-H與吡唑-H間之NOE。
步驟2：1-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-5-(環己基氧基)-1H -吡唑-3-甲酸乙基酯(110b)
在40℃及N2 下將化合物110a (7.50g,31.5mmol)、2-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(15.7g,50.0mmol)、吡啶(3.16g,40mmol)及Cu(OAc)2 (9.98g,50mmol)於DMF (200mL)中之懸浮液攪拌36h，冷卻至室溫並濾出固體。濃縮濾液並藉由CC(PE/EA=3/1)來純化，得到呈淺黃色固體形式之化合物110b (2.45g,18%)。
步驟3：1-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-5-(環己基氧基)-1H -吡唑-3-甲酸鉀(110c)
向化合物110b (187mg,0.44mmol)於MeOH(5mL)及H2 O(0.5mL)之溶液中之溶液中添加KOH(28mg,0.50mmol)且然後在室溫下將溶液攪拌4h。濃縮所得溶液，得到呈淺黃色固體形式之粗製化合物110c (190mg)。
步驟4：反式-3-(1-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-5-(環己基氧基)-1H -吡唑-3-甲醯胺基)環丁烷甲酸(110)
在0℃及N2 下向化合物110c (190mg,0.44mmol)及DIEA(115mg,0.89mmol)於DMF(6mL)中之溶液中添加反式-3-胺基環丁烷甲酸(72mg,0.44mmol)及HATU(168mg,0.44mmol)並在室溫下將溶液攪拌4h，用水稀釋並用EA(3×)萃取。用水(3×)及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物110 (經兩個步驟，70mg,32%)。1 H-NMR(CDCl3 ,300MHz)δ：0.74-0.78(m,2H),0.89-0.92(m,2H),1.25-1.41(m,12H),1.44(s,3H),1.53-1.79(m,5H),1.96-2.02(m,2H),2.34-2.45(m,2H),2.75-2.83(m,2H),3.09-3.15(m,1H),4.26-4.31(m,1H),4.79-4.86(m,1H),6.21(s,1H),7.28(t,J=1.8Hz,1H),7.37(t,J=1.8Hz,1H),7.48(t,J=1.8Hz,1H)。MS 494.3(M+1)+ 。
實例111
步驟1：1-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-4-氯-5-(環己基氧基)-1H -吡唑-3-甲酸乙基酯(111a)
在0℃下向化合物110b (1.00g,2.36mmol)於DMF(15mL)中之溶液中逐份添加NCS(446mg,3.43mmol)並在55℃下將溶液攪拌過夜，冷卻至室溫，用水淬滅並用EA萃取2次。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=3/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物111a (990mg,91%)。
步驟2：反式-3-(1-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-4-氯-5-(環己基氧基)-1H -吡唑-3-甲醯胺基)環丁烷甲酸(111)
如實例110步驟3及4中所述處理化合物111a ，得到呈白色固體形式之化合物111 (經兩個步驟，36mg,16%)。1 H-NMR(CDCl3 ,300MHz)δ：0.76-0.79(m,2H),0.88-0.91(m,2H),1.16-1.25(m,3H),1.35(s,9H),1.44(s,6H),1.52-1.64(m,2H),1.78-1.82(m,2H),2.38-2.49(m,2H),2.73-2.82(m,2H),3.09-3.20(m,1H),4.40-4.48(m,1H),4.69-4.81(m,1H),7.10(d,J=7.2Hz,1H),7.29(t,J=1.8Hz,1H),7.31(t,J=1.8Hz,1H),7.39(t,J=1.8Hz,1H)。MS 528.3[M+1]+ 。
實例111/1
以下實例係以與針對實例111 所述類似之方式製備：
實例112
步驟1：4-乙醯基-N -(第三丁基)-2,3-二氯苯磺醯胺(112a)
將4-溴-N -(第三丁基)-2,3-二氯苯磺醯胺(2.04g,5.65mmol)、三(鄰-甲苯基)膦(345mg,1.13mmol)及TEA(2g,19.8mmol)於ACN(20mL)中之混合物用N2 鼓吹10min且然後添加Pd(OAc)2 (125mg,0.57mmol)及1-(乙烯氧基)丁烷(680mg,6.78mmol)。在80℃及N2 下將混合物攪拌16h，冷卻至室溫，用2N HCl稀釋，在室溫下攪拌1h，用EA萃取，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(EA/PE=1/4)來純化，得到呈白色固體形式之化合物112a (730mg,40%)。
步驟2：4-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-2,3-二氯苯基)-2,4-二側氧基丁酸乙基酯(112b)
在室溫下將Na(63mg,2.72mmol)緩慢添加至無水EtOH(20mL)中。在溶解Na後，在用冰浴冷卻下將溶液添加至化合物112a (730mg,2.26mmol)於EtOH(30mL)中之溶液中並再攪拌1h。添加草酸二乙酯 (400mg,2.72mmol)並在室溫下將混合物攪拌過夜，濃縮，用EA稀釋並用1N HCl洗滌。用水(3×)及鹽水連續地洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之化合物112b (850mg,89%)。
步驟3：5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-2,3-二氯苯基)-1-(環己基甲基)-1H -吡唑-3-甲酸乙基酯(112c)
向化合物112b (850mg,2.0mmol)於EtOH(5mL)中之溶液中一次性添加(環己基甲基)肼(347mg,2.1mmol)及濃HCl(0.2mL)。在室溫下將混合物攪拌過夜，濃縮，用水及EA稀釋，用飽和NaHCO3 溶液調整至pH=7至8，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型TLC(EA/PE=1/4)來純化，得到呈白色固體形式之化合物112c (680mg,66%)。
步驟4：反式-3-(5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-2,3-二氯苯基)-1-(環己基甲基)-1H -吡唑-3-甲醯胺基)環丁烷甲酸(112)
以與實例100中所述類似之方式對化合物112c 實施皂化並與胺偶合，得到呈白色固體形式之化合物112 。1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δ：0.78-0.84(m,2H),1.09-1.22(m,3H),1.25(s,9H),1.44-1.48(m,2H),1.60-1.63(m,3H),1.77-1.82(m,1H),2.45-2.53(m,2H),2.63-2.68(m,2H),3.07-3.12(m,1H),3.89(d,J=6.8Hz,2H),4.74-4.78(m,1H),6.85(s,1H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),8.22(d,J=8.0Hz,1H)。MS 585.2[M+1]+ 。
實例112/1至112/2
以下實例係以與針對實例112 所述類似之方式製備：
實例113
步驟1：5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-2,3-二氯苯基)-4-氯-1-(環己基甲基)-1H -吡唑-3-甲酸乙基酯(113a)
在室溫下向化合物112c (150mg,0.291mmol)於ACN(10mL)中之溶液中添加NCS(200mg,1.50mmol)。在80℃下將溶液攪拌過夜，冷卻，濃縮並藉由製備型TLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物113a (150mg,94%)。
步驟2：4-(5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-2,3-二氯苯基)-4-氯-1-(環己基甲基)-1H -吡唑-3-甲醯胺基)二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(113)
以與實例100中所述類似之方式對化合物113a 實施皂化並與適當胺偶合，得到呈白色固體形式之化合物113 。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ：0.71-0.78(m,2H),0.99-1.08(m,3H),1.15(s,9H),1.30-1.42(m,2H),1.51-1.63(m,4H),1.77-1.80(m,6H),1.93-1.97(m,6H),3.67-3.73(m,1H),3.87-3.92(m,1H),7.31(s,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),8.10(s,1H),8.17(d,J=8.4Hz,1H),12.09(br s,1H)。MS 673.2[M+1]+ 。
實例114
步驟1：N -(第三丁基)-4-肼基萘-1-磺醯胺(114a)
在回流下將4-溴-N -(第三丁基)萘-1-磺醯胺(1.0g,2.93mmol)and 85%肼水合物(1mL)於甲氧基乙醇(10mL)中之溶液加熱3h，冷卻至室溫，濃縮並藉由CC(PE/EA=5/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物114a (300mg,35%)。
步驟2：5-環己基-2,4-二側氧基戊酸乙基酯(114b)
在N2 下將氫化鈉(223mg,9.28mmol)緩慢地添加至NaCl/冰浴冷卻之EtOH(10mL)中並攪拌。將1-環己基丙-2-酮(1.0g,7.14mmol)及草酸二乙基酯(1.04g,7.14mmol)混合在一起且然後添加至冷NaOEt溶液中。在攪拌5min.後，使反應升溫至室溫。在10min.後反應固化並添加額外10mL EtOH。在攪拌5h後，在0℃下用1N HCl淬滅反應並用DCM萃取。用H2 O洗滌合併之有機層，用Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=5：1)來純化，獲得呈黃色油狀物形式之化合物114b (1.0g,59%)。
步驟3：1-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-5-(環己基甲基)-1H -吡唑-3-甲酸乙基酯(114c)
將114a (200mg,0.68mmol)及114b (196mg,0.82mmol)於乙酸(10mL)中之溶液回流16h，冷卻至室溫並去除溶劑。將殘餘物分配於EA與H2 O之間。用水、飽和碳酸氫鹽及鹽水洗滌有機層，並經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由CC(PE/EA=5：1)來純化粗製物質，得到呈漿狀物形式之化合物114c (200mg,59%)。
步驟4：1-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-4-氯-5-(環己基甲基)-1H -吡唑-3-甲酸乙基酯(114d)
在0℃下向化合物114c (200mg,0.4mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加SO2 Cl2 (38.8μL,0.48mmol)。使混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌5h，用飽和Na2 CO3 水溶液(4×30mL)洗滌，將有機相乾燥(Na2 SO4 )並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之化合物114d (200mg,94%)。
步驟5：1-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-4-氯-5-(環己基甲基)-1H -吡唑-3-甲酸(114e)
在室溫下向化合物114d (100mg,0.23mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加4M NaOH(18.4mg,0.46mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌1h，然後又經5h升溫至回流。添加水(50mL)，然後藉由2N HCl酸化並用EA(50mL×3)萃取。濃縮合併之EA相，得到呈無色固體形式之化合物114e (80mg,84%)。
步驟6：(反式)-3-(1-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-4-氯-5-(環己基-甲基)-1H -吡唑-3-甲醯胺基)環丁烷甲酸甲基酯(114f)
在室溫及N2 下向化合物114e (100mg,0.2mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加HATU(91.2mg,0.24mmol)及DIPEA(66μL,0.4mmol) 並在室溫下將所得溶液攪拌45min。然後添加(反式)-3-胺基環丁烷甲酸甲基酯(33mg,0.2mmol)並再繼續攪拌2h。添加水(50mL)並用EA(50mL×3)萃取混合物。濃縮合併之EA層，得到呈黃色油狀物形式之粗製化合物114f (100mg,84%)。
步驟7：(反式)-3-(1-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-4-氯-5-(環己基-甲基)-1H -吡唑-3-甲醯胺基)環丁烷甲酸(114)
在室溫下向化合物114f (100mg,0.16mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加4N NaOH(12.8mg,0.32mmol)。在此溫度下將所得溶液攪拌1h且然後又經5h升溫至回流。添加水(50mL)，然後藉由2N HCl水溶液酸化並用EA(50mL×3)萃取。濃縮合併之有機相，得到粗製產物，藉由製備型HPLC來純化，提供呈白色固體形式之化合物114 (25mg,26%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：8.74(d,1H,J=8.8Hz),8.48(d,1H,J=8.0Hz),8.80-8.78(t,1H,J=7.6Hz)7.68-7.68(t,1H,J=8.0Hz),7.59(d,1H,J=7.6Hz)7.04(d,1H,J=7.6Hz),4.78-4.74(m,1H),4.71(s,1H),3.15-3.11(m,1H),2.80-2.74(m,2H),2.46-2.38(m,3H),2.28-2.25(m,1H),1.53(m,4H),1.43(m,2H),1.24(s,9H),0.97-0.92(m,3H),0.74-0.71(m,2H)。MS 601.3(M+1)+ 。
實例114/1
以下實例係以與實例114 類似之方式製備。
其他實例
以下化合物可藉由使用如上文所述程序以相同方式製備：
實例300及實例301
步驟1：5-甲醯基-4-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(300a)
在0℃下向化合物5a (9.0g,50mmol)於DMF(80mL)中之溶液中逐份添加NaH(60%,2.6g,65mmol)並在室溫下將溶液攪拌1h，逐滴添加SEMCl(10.0g,60mmol)，然後在30℃下加熱1h，傾倒至飽和NH4 Cl中並用EA萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=25/1)來純化，得到呈黃色油狀物形式之化合物300a (13.2g,85%)。
步驟2：5-(羥基(苯基)甲基)-4-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(300b)
在0℃下向化合物300a (3.81g,12.2mmol)於無水THF(150mL)中之溶液中添加PhMgBr(存於THF中之1M溶液，14.7mL)並在室溫下將溶液攪拌2h，用飽和NH4 Cl淬滅並用EA萃取。用水及鹽水連續地洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之粗製化合物300b (6.11g)。
步驟3：5-苯甲醯基-4-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(300c)
向化合物300b (6.11g,15.7mmol)於DCM(200mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁氧化劑(13.0g,30.6mmol)並在室溫下將溶液攪拌2h，用飽和NaHCO3 稀釋並用DCM萃取。用水及鹽水連續地洗滌有機層，用Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=50/1)來純化，得到呈黃色油狀物形式之化合物300c (經兩個步驟，3.52g,58%)。
步驟4：5-苯甲醯基-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(300d)
將化合物300c (3.52g,9.08mmol)溶解於TBAF溶液(1M存於THF中，120mL)中並將溶液回流過夜，冷卻至室溫，用飽和NH4 Cl淬滅並用EA萃取。用水及鹽水連續地洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=25/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物300d (2.10g,90%)。
步驟5：5-苯甲醯基-1-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(300e)
將化合物300d (350mg,1.36mmol)、化合物P2b (400mg,1.50mmol)、(1R ,2R )-1N ,2N -二甲基環己烷-1,2-二胺(197mg,1.36mmol)、CuI(259mg,1.36mmol)、K3 PO4 (577mg,2.72mmol)添加至甲苯(30mL)中並在N2 下將懸浮液回流48h，過濾並用EA洗滌濾餅。用水及鹽水連續地洗滌合併之濾液，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=50/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物300e (190mg,32%)。
步驟6：5-苯甲醯基-1-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸(300f)
在90℃下將化合物300e (190mg,428μmol)及t -BuOK(576mg,5.14mmol)於DMSO(3.5mL)與H2 O(0.5mL)之混合物中之溶液攪拌過夜，冷卻至0℃，用水稀釋，用濃HCl調整至pH=5並用EA(3×)萃取。用水(3×)及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈淺黃色固體形式之化合物300f (150mg,84%)。
步驟7：(反式)-3-(5-苯甲醯基-1-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲醯胺基)環丁烷甲酸甲基酯(300)
在室溫下將化合物300f (150mg,0.36mmol)、反式3-胺基環丁烷甲酸甲基酯HCl鹽(66mg,0.40mmol)、HATU(206mg,0.54mmol)及DIPEA(140mg,1.08mmol)於DMF(5mL)中之溶液攪拌過夜，用水淬滅並用EA萃取2次。藉由水(3×)及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色固體形式之化合物300 (160mg,84%)。
步驟8：(反式)-3-(5-苯甲醯基-1-(3-(第三丁基)-5-(1-甲基環丙基)苯基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲醯胺基)環丁烷甲酸(301)
如針對實例6 所述對化合物300 (160mg,0.304mmol)實施去保護，得到呈淺黃色固體形式之化合物301 (52mg,33%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：0.64-0.71(m,4H),1.18(s,9H),1.28(s,3H),2.31-2.40(m,5H),2.80-2.86(m,2H),3.11-3.16(m,1H),4.80-4.86(m,1H),6.04(d,J=6.8Hz,2H),6.82(d,J=1.6Hz,1H),6.90(t,J=1.6Hz,1H),7.02(s,1H),7.21(t,J=8.0Hz,2H),7.34(t,J=7.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.54(d,J=6.8Hz,2H)。MS 513.3(M+1)+ 。
實例302
5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(環己基甲基)-N -(4-(乙基磺醯基)苄基)-2-甲基-1H -吡咯-3-甲醯胺(302)
以與上文所述類似之方式使5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(環己基甲基)-2-甲基-1H -吡咯-3-甲酸(如EP12004186.8或US61/566,055中所述合成)與(4-(乙基磺醯基)苯基)甲胺偶合，得到化合物302 。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：0.61-0.67(m,2H),0.97-1.06(m,3H),1.25-1.58(m,18H),2.65(s,3H),3.09(dd,J=7.2Hz,7.6Hz,2H),3.82(d,J=6.8Hz,2H),4.68-4.70(m,3H),6.27(t,J=6.0Hz,1H),6.42(s,1H),7.53(d,J=8.0Hz,2H),7.62(d,J=6.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),8.31(d,J=8.4Hz,1H)。MS 682.2(M+1)+ 。
實例302/1至302/8
以下實例係以與實例302 中類似之方式製備：
實例303
步驟1：環己基(1H -吡咯-2-基)甲酮(303a)
在室溫下向3M MeMgBr溶液(30mL,90mmol)中添加存於Et2 O(50mL)中之6.04g(90mmol)吡咯。將混合物加熱至回流，保持30min，冷卻至0℃且然後將溶解於無水Et2 O(10mL)中之環己烷羰基氯(6.6g,45mmol)逐滴添加至反應混合物中。在完成添加後，將混合物加熱至回流，保持2h，冷卻至室溫並傾倒至飽和NH4 Cl中。分離出有機層並用EA萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發並藉由CC(EA/PE=10/1)來純化，得到呈油狀物形式之化合物303a (4.9g,62%)。
步驟2：2-(環己基甲基)-1H -吡咯(303b)
在二乙二醇(70mL)中在回流下將化合物303a (17.7g,100mmol)與99%肼水合物(6.0mL)之混合物加熱1.5h。蒸餾出過量肼水合物及水並將混合物冷卻。逐份添加KOH(12g,210mmol)且然後在回流下 將混合物加熱4h，冷卻，傾倒至水(500mL)中並用Et2 O(3×)萃取並用水洗滌合併之有機層並經Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發並直接用於下一反應。
步驟3：2-(環己基甲基)-1H -吡咯-1-甲酸第三丁基酯(303c)
向溶解於DCM(100mL)中之化合物303b (16.3g,100mmol)之溶液中添加DMAP(1.22g,10mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜，用1N HCl(50mL)稀釋並分離出有機層並用EA(3×)萃取水層。用水、鹽水洗滌合併之有機層並經Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發並藉由CC(PE/EA=100/1)來純化，得到呈油狀物形式之化合物303c (17.8g,68%)。
步驟4：5-(環己基甲基)-1H -吡咯-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(303d)
在-78℃及Ar下將n -BuLi於己烷中之1.6M溶液(46.5mL,75mmol)添加至2,2,6,6-四甲基六氫吡啶(12.6mL,75mmol)於無水THF(250mL)中之溶液中。將混合物攪拌30min，然後添加存於無水THF(50mL)中之化合物303c (15.8g,60mmol)。在-78℃下將混合物攪拌1h，然後在0℃下再攪拌1小時，然後轉移至氯甲酸甲酯(6.95mL)中並在0℃下再攪拌1h。在室溫下添加飽和NH4 Cl(100mL)。分離出有機層並用EA(3×)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層並經Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發並藉由CC(PE/EA=100/1)來純化，得到化合物303d (11.6g,62%)。
步驟5：5-(環己基甲基)-1H -吡咯-2-甲酸甲基酯(303e)
用20% TFA/DCM(20mL)溶液處理化合物303d (11.6g,36mmol)。在反應結束後，去除溶劑，得到化合物303e (定量)。
步驟6：4-溴-5-(環己基甲基)-1H -吡咯-2-甲酸甲基酯(303f)
經1h將NBS(1.96g,11mmol)逐份添加至化合物303e (2.21g,10 mmol)於無水CHCl3 (50mL)中之經冰冷卻之溶液中並在室溫下將混合物攪拌12h，傾倒至經冰冷卻之2N NaOH(20mL)中並用CHCl3 萃取。將合併之萃取物用水(20mL)洗滌2次並經Na2 SO4 乾燥，蒸發並藉由CC(PE/EA=100/1)來純化，得到化合物303f (2.04g,68%)。
步驟7：4-溴-5-(環己基甲基)-1H -吡咯-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(303g)
向化合物303f (2.04g,6.8mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加DMAP(0.22g,0.06mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜，用1N HCl(20mL)稀釋並用EA(3×)萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機層並經Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發並藉由CC(PE/EA=100/1)來純化，得到化合物303g (2.39g,88%)。
步驟8：5-(環己基甲基)-4-(3,5-二-第三丁基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(303h)
在Ar下向密封微波容器中添加化合物303g (100mg,0.25mmol)、酸酯(100mg,0.32mmol)、Cs2 CO3 (200mg,0.62mmol)、Pd(dppf)Cl2 (30mg)、二噁烷(3mL)及5滴水。利用微波輻照將混合物加熱至130℃，保持1h，用水(20mL)及EA(20mL)稀釋。分離出有機層並用EA(3×)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發並藉由CC(PE/EA=100/1)來純化，得到化合物303h (68mg,67%)。
步驟9：5-(環己基甲基)-4-(3,5-二-第三丁基苯基)-1H -吡咯-2-甲酸(303i)
在60℃下用4N NaOH(5mL)及MeOH(10mL)處理化合物303h (68mg,0.17mmol)4h。將混合物冷卻至0℃並用2N HCl(11mL)調整至pH<4，用EA(3×)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層並經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發，得到化合物303i 。
步驟10：5-(環己基甲基)-4-(3,5-二-第三丁基苯基)-1H -吡咯-2-甲醯胺(303)
向化合物303i (62mg,0.17mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加HATU(77mg,0.2mmol)及TEA(40mg,0.4mmol)。在室溫下將混合物攪拌30min，然後添加NH4 Cl(42mg,0.8mmol)。將混合物攪拌過夜，用水(10mL)及EA(10mL)稀釋並用EA(3×)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發並藉由製備型HPLC來純化，得到純化合物303 (26%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：9.18(br s,1H),7.32(s,1H),7.21(s,2H),6.69(s,1H),5.57(br s,2H),2.62(d,2H,J=6.0Hz),1.80-1.65(m,6H),1.36(s,18H),1.25-1.10(m,3H),1.00-0.90(m,2H)。MS 395(M+1)。
實例304
步驟1：5-(環己基甲基)-4-(3,5-二-第三丁基苯基)-1-甲基-1H -吡咯-2-甲酸甲基酯(304a)
在0℃及N2 下向化合物303h (102mg,0.25mmol)於DMF(10mL)中之溶液中一次性添加NaH(16mg,60%,0.4mmol)。在0℃下將混合物攪拌30min，然後添加CH3 I(42mg,0.3mmol)。在室溫下將混合物攪拌2h，用水(10mL)及EA(10mL)稀釋並用EA(3×)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發，得到粗製產物(84mg,80%)。
步驟2：5-(環己基甲基)-4-(3,5-二-第三丁基苯基)-1-甲基-1H -吡咯-2-甲酸(304b)
在60℃下用4N NaOH(5mL)及MeOH(10mL)處理化合物304a (84mg,0.2mmol)4h。將混合物冷卻至0℃，用2N HCl(11mL)調整至pH<4，用EA(3×)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層並經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發，得到化合物304b 。
步驟3：5-(環己基甲基)-4-(3,5-二-第三丁基苯基)-1-甲基-1H -吡咯-2-甲醯胺(304)
向化合物304b (84mg,0.2mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加HATU(77mg,0.2mmol)及TEA(40mg,0.4mmol)。在室溫下將混合物攪拌30min，然後添加NH4 Cl(42mg,0.8mmol)。將混合物攪拌過夜，用水(10mL)及EA(10mL)稀釋並用EA(3×)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發並藉由製備型HPLC來純化，得到純化合物304 (20%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：7.32(s,1H),7.17(s,2H),6.69(s,1H),5.51(br s,2H),3.92(s,3H),2.62(d,2H,J=6.0Hz),1.65-1.55(m,6H),1.35(s,18H),1.20-1.05(m,3H),0.90-0.80(m,2H)。MS 409(M+1)。
實例305
5-(環己基甲基)-1-(3,5-二-第三丁基苯基)-4-甲基-1H -吡咯-3-甲醯胺(305)
以與實例1中所述類似之方式製備化合物305 。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：0.71-0.76(m,2H),0.96-1.02(m,3H),1.08-1.12(m,1H),1.33(s,18H),1.41-1.49(m,2H),1.54-1.56(m,1H),1.78(m,2H),2.29(s,3H),2.35(d,J=7.2Hz,2H),5.58(br s,2H),7.07(d,J=1.6Hz,2H),7.23(s,1H),7.42-7.43(m,1H)。MS 409(M+1)。
實例306
步驟1：5-溴-1H -1,2,4-三唑-3-甲酸甲基酯(306a)
將5-胺基-1H -1,2,4-三唑-3-甲酸甲基酯(6.5g,45mmol)懸浮於濃H2 SO4 (6mL)與水(100mL)之混合物中。然後在-3℃下將NaNO2 水溶液(6.4g,67mmol)添加至懸浮液中。在30min後，在-3℃下逐滴添加剛剛製備之CuBr(4.2g,21mmol)與KBr(13.0g,91mmol)之水溶液。在25℃下攪拌3h後，用EA萃取混合物。藉由CC(DCM/CH3 OH=20/1)來純化粗製產物，得到呈白色固體形式之化合物306a (5.5g,58%)。
步驟2：5-溴-1-(環己基甲基)-1H -1,2,4-三唑-3-甲酸甲基酯(306b)
在0℃下向60% NaH(1.00g,25mmol)於無水DMF(50mL)中之懸浮液中逐滴添加化合物306a (4.10g,20mmol)於無水DMF(50mL)中之溶液。在相同溫度下將所得懸浮液攪拌30min並用(溴甲基)環己烷(3.54g,20mmol)於無水DMF(20mL)中之溶液處理。在室溫下將所得混合物攪拌過夜，傾倒至冰中並用Et2 O萃取2次。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，蒸發並藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物306b (1.5g,24%)及2.3g不期望之區域異構物。
步驟3：5-溴-1-(環己基甲基)-1H -1,2,4-三唑-3-甲醯胺(306c)
將化合物306b (1.0g,3.3mmol)懸浮於10% NH3 /CH3 OH溶液(50mL)中並在室溫下攪拌2d。蒸發掉溶劑，得到呈白色固體形式之化合物306c (0.9g,95%)。
步驟4：1-(環己基甲基)-5-(3,5-二-第三丁基-4-羥基苯基)-1H -1,2,4-三唑-3-甲醯胺(306)
將化合物P8 (1.5g,5.0mmol)、Pd(PPh3 )4 (150mg,0.20mmol)、 K2 CO3 (0.6g,4.3mmol)及化合物306c (0.5g,1.6mmol)懸浮於二噁烷/H2 O(3：1,40mL)中並在120℃及N2 下加熱過夜，冷卻至室溫，濃縮並藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物306 (65mg,11%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：0.95-1.01(m,2H),1.17-1.34(m,3H),1.50(s,18H),1.65-1.73(m,5H),2.12-2.20(m,1H),4.05(d,J=8Hz,2H),5.57(s,1H),5.74(s,1H),7.12(s,1H),7.41(s,2H)。MS 413(M+1)。
實例307
步驟1：1-(環己基甲基)-5-(3,5-二-第三丁基苯基)-1H -1,2,4-三唑-3-甲酸甲基酯(307a)
在90℃及N2 下將化合物306a (2.0g,6.7mmol)、Pd(PPh3 )4 (800mg,0.7mmol)、K2 CO3 (1.9g,13.4mmol)及(3,5-二-第三丁基苯基)酸(3.7g,16.8mmol)於DMF(50mL)中之溶液加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋並用EA萃取。濃縮混合物並藉由CC(PE/EA=10/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物307a (1.7g,62%)。
步驟2：1-(環己基甲基)-5-(3,5-二-第三丁基苯基)-1H -1,2,4-三唑-3-甲酸(307b)
向化合物307a (0.9g,2.18mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加LiOH．H2 O(700mg,16.7mmol)於水(5mL)中之溶液。在室溫下攪拌過夜後，濃縮所得溶液，用水(10mL)稀釋，調整至pH=5並用EA萃取2次。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=5/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物307b (650mg,75%)。
步驟3：1-(環己基甲基)-N -環丙基-5-(3,5-二-第三丁基苯基)-1H -1,2,4- 三唑-3-甲醯胺(307)
在0℃下向化合物307b (200mg,0.50mmol)於無水DCM(10mL)中之溶液中連續地添加草醯氯(200mg,1.6mmol)及1滴DMF並在室溫下將溶液攪拌1h，濃縮，用THF(3mL)稀釋並添加環丙胺(0.5mL)。在室溫下將混合物攪拌1h，濃縮並藉由CC(EA/PE=2/3)來純化，得到呈白色固體形式之化合物307 (100mg,50%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：0.67-0.69(2H,m),0.86-0.90(4H,m),1.15-1.21(4H,m),1.36(18H,s),1.58-1.64(4H,m),2.08(1H,m),2.98(1H,m),4.01(2H,d,J=8.0Hz),7.29(1H,s),7.37(2H,s),7.57(1H,s)。MS 437(M+1)。
實例308
步驟1：5-(3-(第三丁基)-4-(甲氧基甲氧基)-5-甲基苯基)-1-(環己基甲基)-1H -1,2,4-三唑-3-甲酸甲基酯(308a)
在80℃及N2 下將化合物306a (400mg,1.3mmol)、Pd(PPh3 )4 (120mg,0.1mmol)、K2 CO3 (400mg,3.0mmol)及化合物P9 (1.5g,6.0mmol)於DMF(10mL)中之溶液加熱過夜。將所得溶液冷卻至室溫，用水稀釋並用EA(3×)萃取。用水(3×)及鹽水連續地洗滌合併之有機層，濃縮並藉由CC(PE/EA=10/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物308a (100mg,18%)。
步驟2：5-(3-(第三丁基)-4-羥基-5-甲基苯基)-1-(環己基甲基)-1H -1,2,4-三唑-3-甲酸甲基酯(308b)
向化合物308a (100mg,0.23mmol)於二噁烷(5mL)中之溶液中添加6N HCl(5mL)並在室溫下將溶液攪拌2h，濃縮，用水稀釋並用EA 萃取。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=5/1)來純化，得到呈固體形式之化合物308b (80mg,90%)。
步驟3：5-(3-(第三丁基)-4-羥基-5-甲基苯基)-1-(環己基甲基)-1H -1,2,4-三唑-3-甲醯胺(308)
將化合物308b (80mg,0.21mmol)於NH3 /MeOH(6M,10mL)中之溶液放置於密封管中並在70℃下攪拌過夜，濃縮並藉由CC(EA/PE=1/10)來純化，得到呈白色固體形式之化合物308 (28mg,36%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：0.82-0.95(2H,m),1.11-1.26(4H,m),1.45(9H,s),1.60-1.68(4H,m),2.08(1H,m),2.32(3H,s),4.04(2H,d,J=8.0Hz),5.16(1H,s),5.67(1H,s),7.07(1H,s),7.28(1H,s),7.35(1H,s)。MS 371(M+1)。
實例308/1至308/10
以下實例係以與實例308 中所述類似之方式製備。
實例309
步驟1：2-(環己基甲基)肼硫代甲醯胺(309a)
在室溫下將環己烷甲醛(5.00g,44.6mmol)及肼硫代甲醯胺(4.06g,44.6mmol)於MeOH(35mL)中之混合物攪拌過夜。在室溫下緩慢地添加NaBH4 (4.41g,117mmol)並將混合物攪拌2h，用飽和NH4 Cl水溶液淬滅，濃縮並用EA萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並濃縮，得到呈無色固體形式之粗製化合物309a (9.5g)。
步驟2：2-(環己基甲基)-2-(3,5-二-第三丁基苯甲醯基)肼硫代甲醯胺(309b)
在室溫下向3,5-二-第三丁基苯甲酸(4.14g,17.7mmol)及DMF(0.1mL)於無水DCM(20mL)中之溶液中添加(COCl)2 (4mL,420mmol)並在室溫下將混合物攪拌1h，濃縮並用無水DCM(10mL)稀釋。在室溫下向2-(環己基甲基)肼硫代甲醯胺(3.31g,17.7mmol)及DIPEA(9.5mL,53.1mmol)於無水DCM(30mL)中之溶液中添加第一次提及之3,5-二-第三丁基苯甲醯氯於無水DCM中之溶液並在室溫下將混合物攪拌1h，濃縮並藉由製備型HPLC來純化，得到呈黃色固體形式之化合物309b (2.0g,28%)。
步驟3：1-(環己基甲基)-5-(3,5-二-第三丁基苯基)-1H -1,2,4-三唑-3(2H )-硫酮(309c)
在回流下將化合物309b (1.96g,4.86mmol)於10%碳酸鈉水溶液 (40mL)中之懸浮液加熱2h，冷卻至室溫並用濃HCl酸化至pH 3至4。濾出沈澱物並在真空中乾燥，得到呈白色固體形式之化合物309c (1.70g,90%)。
步驟4：1-(環己基甲基)-5-(3,5-二-第三丁基苯基)-1H -1,2,4-三唑-3-磺醯胺(309)
將化合物309c (425mg,1.10mmol)、NCS(585mg,4.43mmol)於DCM(10mL)中之溶液攪拌2h，用水稀釋並用DCM萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，濃縮並用丙酮(10mL)稀釋。在室溫下向此溶液中添加NH3 OH(30mL)並將所得溶液攪拌15min，濃縮並用EA稀釋。乾燥有機層，濃縮並藉由CC(EA/PE=1/3)來純化，得到呈無色固體形式之化合物309 (121mg,26%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：0.85-0.96(m,2H),1.13-1.23(m,4H),1.34(s,18H),1.57-1.65(m,4H),2.00-2.04(m,1H),4.08(d,J=7.5Hz,2H),5.30(s,2H),7.39(d,J=1.8Hz,2H),7.59(t,J=1.8Hz,1H)。MS 433(M+1)。
實例310
N -((1-(環己基甲基)-5-(3,5-二-第三丁基苯基)-1H -1,2,4-三唑-3-基)磺醯基)乙醯胺
用存於吡啶中之Ac2 O及催化量之DMAP處理化合物309 ，在常用水溶液處理後獲得化合物310 。1 H-NMR(400Hz)δ：0.92-1.01(m,2H),1.15-1.36(m,6H),1.38(s,18H),1.38-1.69(m,3H),2.01-2.20(m,3H),4.12(d,J=7.6Hz,2H),7.46(d,J=1.2Hz,2H),7.67(s,1H)。MS 475.2(M+1)+ 。
實例311
步驟1：(E /Z )-2-氯-2-(2-(3,5-二-第三丁基苯基)亞肼基)乙酸甲基酯(311a)
向3,5-二-第三丁基苯胺(3.85g,19mmol)於MeOH(30mL)中之溶液中添加6N HCl水溶液(18mL)並將溶液冷卻至0℃。然後緩慢地添加呈固體形式之NaNO2 (2.59g,38mmol)。在0℃下將反應攪拌15min，此後添加呈固體形式之NaOAc以將反應調整至pH=5。隨後，在0℃下緩慢地添加2-氯乙醯乙酸甲基酯(2.34mL,19mmol)於MeOH(10mL)中之溶液。然後使反應升溫至25℃並攪拌12h，此後在減壓下去除MeOH並添加EA(100mL)。分離出有機層並用飽和NaHCO3 及鹽水洗滌，隨後經Na2 SO4 乾燥。在減壓下濃縮有機層，得到5.3g呈黃色固體形式之標題化合物，其未經進一步純化即使用(87%)。
步驟2：5-((苄基過氧基)甲基)-1-(3,5-二-第三丁基苯基)-4-甲基-4,5-二氫-1H -吡唑-3-甲酸甲基酯(311b)
在25℃下向311a (5.3g,16.3mmol)及丁-2-烯酸(E )-苄基酯(3.01g,17.1mmol)於二噁烷(80mL)中之溶液中添加Ag2 CO3 (11.3g,40.75mmol)。使反應避光並在25℃下攪拌48h。隨後，藉助矽藻土墊過濾反應混合物並在減壓下濃縮濾液。藉由CC(PE/EA=25/1)來純化粗製產物混合物，得到5.2g呈黃色固體形式之化合物311b (68%)。
步驟3：1-(3,5-二-第三丁基苯基)-4-甲基-1H -吡唑-3,5-二甲酸5-苄基酯3-甲基酯(311c)
在0℃及N2 下向311b (5.2g,11.2mmol)於30mL THF及30mL H2 O中之溶液中添加硝酸鈰銨(12.3g,22.4mmol)。在0℃下將反應混合物 攪拌1h。用飽和NaHCO3 水溶液(30mL)淬滅反應，用EA(3×30mL)萃取混合物。用鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，然後濃縮並藉由CC(PE/EA=15/1)來純化，得到4.67g呈黃色固體形式之標題化合物311c (90%)。
步驟4：1-(3,5-二-第三丁基苯基)-3-(甲氧基羰基)-4-甲基-1H -吡唑-5-甲酸(311d)
向311c (3.0g,6.5mmol)於30mL MeOH中之溶液中添加Pd/C(0.5g)並在室溫及H2 (30psi)下將混合物攪拌過夜。過濾反應混合物並濃縮濾液，得到2.0g呈白色固體形式之化合物311d (83%)。
步驟5：5-(環己基甲基)-1-(3,5-二-第三丁基苯基)-4-甲基-1H -吡唑-3-甲酸乙基酯(311e)
在0℃下向311d (2.0g,5.37mmol)於30mL無水THF中之溶液中逐滴添加BH3 /THF溶液(10.8mL,10.8mmol)。在室溫下將混合物攪拌1h並在回流下攪拌2h，用飽和NaHCO3 水溶液(30mL)淬滅並用EA(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由CC(DCM)來純化，得到0.7g呈白色固體形式之標題化合物311e (36%)。
步驟6：1-(3,5-二-第三丁基苯基)-5-((二甲氧基磷醯基)甲基)-4-甲基-1H -吡唑-3-甲酸甲基酯(311f)
在0℃下向311e (0.7g,1.95mmol)於30mL DCM中之溶液中，逐滴添加SOCl2 (0.3mL,3.91mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h，用飽和NaHCO3 水溶液(30mL)淬滅並用DCM(2×30mL)萃取。用鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥並濃縮，得到0.66g呈黃色油狀物形式之殘餘物。在150℃下將此殘餘物(0.5g,1.33mmol)於20mL亞磷酸三甲酯中之溶液攪拌並回流4h。在減壓下濃縮混合物，得到0.60g呈無色油狀物形式之粗製化合物311f (99%)。
步驟7：5-(環己基甲基)-1-(3,5-二-第三丁基苯基)-4-甲基-1H -吡唑-3- 甲酸甲基酯(311g)
向NaH(0.1g,2.66mmol)於20mL無水THF中之溶液中逐滴添加化合物311f (0.6g,1.33mmol)於10mL無水THF中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌0.5h且然後添加環己酮(0.13g,1.33mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。在用水(30mL)淬滅後，用EA(2×30mL)萃取混合物。用鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥並濃縮，得到0.3g呈黃色油狀物形式之粗製化合物311g (55%)。
步驟8：5-(環己基甲基)-1-(3,5-二-第三丁基苯基)-4-甲基-1H -吡唑-3-甲酸甲基酯(311h)
向化合物311g (0.3g,0.73mmol)於30mL MeOH中之溶液中添加Pd/C(0.1g)。在室溫及H2 (30psi)下將反應混合物攪拌過夜，過濾並濃縮，得到0.18g呈黃色固體形式之粗製化合物311h (60%)。
步驟9：5-(環己基甲基)-1-(3,5-二-第三丁基苯基)-4-甲基-1H -吡唑-3-甲醯胺(311)
在室溫下向化合物311h (175mg,0.44mmol)於MeOH(6mL)中之溶液中添加2N NaOH水溶液(0.9mmol)並在室溫下將反應混合物攪拌1h，濃縮並用1N HCl稀釋以將pH調整至約3。將水溶液混合物用EA萃取2次並用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥並濃縮，得到粗製酸。在0℃下向粗製酸於DCM(10mL)及1滴DMF中之溶液中逐滴添加草醯氯(0.09mL,0.88mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌0.5h並在減壓下濃縮所得溶液。將粗製殘餘物於5mL無水THF中之溶液添加至20mL NH3 /THF溶液中並在室溫下將混合物攪拌1h，用飽和NaHCO3 水溶液(30mL)淬滅並用EA(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由CC(DCM)來純化，得到40mg呈白色固體形式之化合物311 (22%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：0.77-0.80(2H,m),1.01-1.05(2H,m),1.29(18H,s),1.45-1.48(2H,m),1.50- 1.57(5H,m),2.34(3H,s),2.38(2H,d,J=7.2Hz),5.23(1H,br s),6.84(1H,br s),7.17(2H,d,J=2.0Hz),7.49(1H,s,J=1.6Hz)。MS 410(M+1)。
實例312
步驟1：1-(3,5-二-第三丁基苯基)-1H -吡唑-3,5-二甲酸5-苄基酯3-甲基酯(312a)
在25℃下向化合物311a (7.75g,24mmol)及丙酸苄基酯(7.65g,45mmol)於甲苯(240mL)中之溶液中添加TEA(12.1g,0.12mol)。在120℃下將混合物攪拌0.5h，冷卻，藉助矽藻土墊過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=40/1)來純化，得到2.86g呈黃色固體形式之化合物312a (27%)。
步驟2：5-(環己基甲基)-1-(3,5-二-第三丁基苯基)-1H -吡唑-3-甲醯胺(312)
實例312 係藉由使用與針對自中間體311c 步驟所述類似之程序自化合物312a 製備。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：0.84-0.87(2H,m),1.12-1.20(3H,m),1.36(18H,s),1.59-1.67(5H,m),2.46(2H,d,J=7.6Hz),6.76(1H,s),6.85(1H,br s),7.19(2H,d,J=1.6Hz),7.51(1H,d,J=1.6Hz)。MS 396(M+1)+ 。
實例312/1至312/2
以下實例係以與針對實例312 所述類似之方式製備：
實例313
4-氯-5-(環己基甲基)-1-(3,5-二-第三丁基苯基)-1H -吡唑-3-甲醯胺(313)
在0℃下向化合物312 (100mg,0.25mmol)於DCM(5mL)中之溶液中逐滴添加SO2 Cl2 (1mL)並在室溫下將溶液攪拌1h，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅並用DCM萃取2次。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到36mg呈白色固體形式之化合物313 (36%)。1 H-NMR(CDCl3 ,300MHz)δ：0.82-0.85(2H,m),1.03-1.06(3H,m),1.35(18H,s),1.43-1.51(2H,m),1.55-1.58(4H,m),2.54(2H,d,J=6.8Hz),5.42(1H,br s),6.79(1H,br s),7.17(1H,d,J=1.6Hz),7.53(1H,s)。MS 430(M+1)+ 。
實例314
步驟1：1-(3-(第三丁基)-5-甲基苯基)-5-(亞環己基甲基)-1H -吡唑-3-甲酸甲基酯(314a)
向NaH(60%,225mg,5.64mmol)於無水THF(20mL)中之溶液中逐滴添加1-(3-(第三丁基)-5-甲基苯基)-5-((二甲氧基磷醯基)甲基)-1H -吡唑-3-甲酸甲基酯(740mg,1.88mmol，以與針對中間體311f 所述類似之方式製備)於無水THF(10mL)中之溶液。在室溫下將混合物攪拌0.5h且然後添加環己酮(368mg,3.76mmol)，在室溫下攪拌過夜，用水淬滅並用EA萃取2次。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥並濃縮，得到580mg呈黃色油狀物形式之粗製化合物314a (84%)。
步驟2：1-(3-(第三丁基)-5-甲基苯基)-5-(環己基甲基)-1H -吡唑-3-甲酸甲基酯(314b)
向化合物314a (580mg,1.60mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加Pd/C(0.2g)。在室溫及H2 (30psi)下將反應混合物攪拌過夜，濾出並濃縮濾液，得到450mg呈黃色固體形式之化合物314b (73%)。
步驟3：1-(3-(第三丁基)-5-甲基苯基)-4-氯-5-(環己基甲基)-1H -吡唑-3-甲酸甲基酯(314c)
在0℃下向化合物314b (110mg,0.3mmol)於DCM(5mL)中之溶液中逐滴添加SO2 Cl2 (0.5mL)並在室溫下將溶液攪拌1h，用NaHCO3 水溶液淬滅並用DCM萃取2次。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到120mg呈白色固體形式之化合物314c (100%)。
步驟4：1-(3-(第三丁基)-5-甲基苯基)-4-氯-5-(環己基甲基)-1H -吡唑-3-羰基氯(314d)
在室溫下向化合物314c (120mg,0.3mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加2N NaOH(0.3mL,0.6mmol)並在室溫下將反應混合物攪拌1h，濃縮並用1N HCl調整pH=3並用EA萃取2次。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥並濃縮，得到粗製酸。在0℃下向粗製酸及1滴DMF於無水DCM(5mL)中之溶液中逐滴添加草醯氯(10mg,0.56mmol)，在室溫下攪拌0.5h並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之粗製314d 。
步驟5：1-(3-(第三丁基)-5-甲基苯基)-4-氯-5-(環己基甲基)-1H -吡唑-3-甲醯胺(314)
將粗製314d 於無水DCM(1mL)中之溶液添加至NH3 溶液(1M存於THF中，2.0mL,2.0mmol)中並在室溫下將溶液攪拌1h，用NaHCO3 水溶液淬滅並用EA(3×)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型TLC來純化，得到41mg呈白色固體形式之化合物314 (35%)。1 H-NMR(CDCl3 ,300MHz)δ：0.81-0.85(2H,m),1.03-1.10(3H,m),1.33(9H,s),1.46-1.54(2H,m),1.56-1.60(4H,m),2.42(3H,s),2.56(2H,d,J=6.9Hz),5.52(1H,s),6.77(1H,s),7.00(1H,s),7.16(1H,s),7.30(1H,s)。MS 388(M+1)+ 。
實例315
步驟1：1-(2,6-二-第三丁基吡啶-4-基)-1H -吡唑-3,5-二甲酸二甲基酯(315a)
在85℃及N2 下將1H-吡唑-3,5-二甲酸二甲基酯(2.09g,11.4mmol)、化合物P10 (3.60g,11.4mmol)、Cu(OTf)2 (4.11g,11.4mmol)及吡啶(1.80g,22.7mmol)於DMF(50mL)中之混合物攪拌過夜並用飽 和NaHCO3 溶液稀釋。將水層用DCM萃取2次。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，濃縮並藉由CC(EA/PE=1/20)來純化，得到呈白色固體形式之化合物315a (3.10g,73%)。
步驟2：1-(2,6-二-第三丁基吡啶-4-基)-3-(甲氧基羰基)-1H -吡唑-5-甲酸(315b)
向化合物315a (3.10g,8.31mmol)於MeOH(60mL)中之溶液中添加2N NaOH(4.16mL,8.31mmol)並在室溫下將混合物攪拌過夜，用鹽水淬滅並用EA萃取2次。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥並濃縮，得到呈白色固體形式之化合物315b (2.41g,81%)。
步驟3：4-氯-5-(環己基甲基)-1-(2,6-二-第三丁基吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-甲醯胺(315)
化合物315 係使用與針對化合物314 所述類似之程序自中間體315b 製備。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：0.85-0.93(2H,m),1.06-1.09(3H,m),1.39(20H,s),1.43-1.49(3H,m),1.54-1.61(1H,m),2.64(2H,d,J=7.2Hz),5.54(1H,br s),6.78(1H,br s),7.15(2H,s)。MS 431(M+1)+ 。
實例315/1
以下實例係以與針對實例315 所述類似之方式製備：
實例316及實例317
步驟1：4-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-5-(環己基甲基)-1-甲基-1H -吡咯-2-甲酸甲基酯(316)
在80℃及N2 下將化合物7d (1.1g,3.67mmol)、N -(第三丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)萘-1-磺醯胺(1.7g,4.4mmol)、Pd(dppf)Cl2 (110mg)及K2 CO3 (1.0g,7.34mmol)於DMF(11mL)中之溶液攪拌過夜，冷卻至室溫，用水稀釋並用EA(3×)萃取。用水(3×)及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=8/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物316 (1.5g,82%)。
步驟2：4-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-5-(環己基甲基)-1-甲基-1H -吡咯-2-甲酸(317)
在80℃下將化合物316 (1.5g,3.0mmol)及KOH(1.7g,30.0mmol)於EtOH(30mL)與H2 O(15mL)之混合物中之溶液攪拌4h，濃縮，用水稀釋，用2N HCl調整至pH=5並用EA萃取。用Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，濃縮並藉由CC(DCM/MeOH=20/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物317 (1.4g,97%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：0.49-0.55(m,2H),0.89-0.98(m,3H),1.18(s,9H),1.22-1.47(m,6H),2.45(br s,2H),3.98(s,3H),4.60(s,1H),7.17(s,1H),7.41(d,J=7.6Hz,1H),7.51-7.54(m,1H),7.65-7.68(m,1H),7.94(d,J=8.4Hz,1H),8.32(d,J=7.6Hz,1H),8.64(d,J=8.4Hz,1H)。MS 481.0(M-1)- 。
實例318
步驟1：2-胺基-2-(2-(2-環己基乙醯基)亞肼基)乙酸乙基酯(318a)
在0℃及N2 下向2-胺基-2-亞肼基乙酸乙基酯(13.1g,100mmol)於無水THF(100mL)中之溶液中添加2-環己基乙醯氯(16.0g,100mmol)並在室溫下將溶液攪拌30min。藉由過濾來收集所形成固體並用DCM洗滌並在真空中乾燥，得到呈棕褐色固體形式之化合物318a (12.8g,50%)。
步驟2：5-(環己基甲基)-1H -1,2,4-三唑-3-甲酸乙基酯(318b)
在140℃下在Dean-Stark裝置中將化合物318a (4.5g,17.6mmol)於二甲苯(100mL)中之懸浮液加熱1h，冷卻，濃縮並藉由CC(PE/EA=2/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物318b (1.6g,41%)。
步驟3：1-(3-(第三丁基)-4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)苯基)-5-(環己基甲基)-1H -1,2,4-三唑-3-甲酸甲基酯(318c)
在室溫及N2 下將(3-(第三丁基)-4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)苯基)酸(2.28g,7.31mmol)、化合物318b (1.20g,5.06mmol)、Cu(OAc)2 (912mg,2.53mmol)及吡啶(360mg,4.54mmol)於DCM(20mL)中之溶液攪拌過夜，濃縮並藉由CC(PE/EA=5/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物318c (540mg,19%)。NMR顯示CH2 與芳基間之NOE效應。
步驟4：1-(3-(第三丁基)-4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)苯基)-5-(環己基甲基)-1H -1,2,4-三唑-3-甲酸(318d)
在60℃下將化合物318c (200mg,0.40mmol)及LiOH．H2 O(168mg,4.0mmol)於水(1mL)與THF(5mL)之混合物中之溶液攪拌過夜， 濃縮，用2N HCl處理並再攪拌30min。藉由過濾來收集所得沈澱物，用水洗滌並在真空中乾燥，得到呈白色固體形式之化合物318d (160mg,85%)。
步驟5：反式-3-(1-(3-(第三丁基)-4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)苯基)-5-(環己基甲基)-1H -1,2,4-三唑-3-甲醯胺基)環丁烷甲酸甲基酯(318e)
在室溫下將化合物318d (300mg,0.63mmol)、反式3-胺基環丁烷甲酸甲基酯鹽酸鹽(115mg,0.69mmol)、DIEA(162mg,1.26mmol)及HATU(229mg,0.63mmol)於DMF(5mL)中之溶液攪拌3h，用水稀釋並用EA(3×)萃取。用水(3×)及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=3/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物318e (275mg,77%)。
步驟6：反式-3-(1-(3-(第三丁基)-4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)苯基)-5-(環己基甲基)-1H -1,2,4-三唑-3-甲醯胺基)環丁烷甲酸(318)
向化合物318e (275mg,0.47mmol)於THF(5mL)及水(2mL)中之溶液中添加LiOH．H2 O(168mg,4.0mmol)並在室溫下將溶液攪拌過夜，用水稀釋並用Et2 O萃取。用1N HCl將水層調整至pH=2且然後用DCM萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物318 (50mg,20%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：0.87-0.94(m,2H),1.12-1.30(m,4H),1.32(s,9H),1.58-1.66(m,15H),1.75-1.88(m,1H),2.41-2.49(m,2H),2.69(d,J=7.2Hz,2H),2.80-2.85(m,2H),3.11-3.21(m,1H),4.61(s,1H),4.84-4.90(m,1H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),8.34(d,J=8.4Hz,1H)。MS 574.3(M+1)+ 。
實例318/1
以下實例係以與針對實例318 所述類似之方式製備：
實例319
步驟1：N-苄基-3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙醯胺(319a)
向3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙酸(15g,76.5mmol)於DCM(250mL)中之溶液中添加(COCl)2 (9.6g,76.5mmol)並在室溫下將溶液攪拌2h。然後在0℃下逐滴添加NH2 Bn(9.8g,91.8mmol)及DIPEA(19g,153mmol)並在室溫下將溶液攪拌2h，用NH4 Cl水溶液淬滅，並濃縮有機層，得到呈白色固體形式之化合物319a (13g,60%)。
步驟2：N -苄基-3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙-1-胺(319b)
在回流下將化合物319a (1.0g,35mmol)及BH3 (1M存於THF中，40mL,40mmol)之溶液加熱48h，冷卻，用MeOH(30mL)淬滅，加熱至回流，保持1h，濃縮，傾倒至水中並用EA萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈無色油狀物形式之化合物319b (0.99g,100%)。
步驟3：3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙-1-胺4-甲基苯磺酸酯(319c)
在室溫及H2 (50Psi)下將化合物319b (2.0g,7.4mmol)及10% Pd/C(潤濕，200mg)於MeOH(30mL)中之懸浮液攪拌過夜。添加TsOH．H2 O(3.0g,15mmol)。過濾殘餘物並用Et2 O洗滌並在真空中乾燥，得到呈白色固體形式之化合物319c (1.4g,54%)。
步驟4：2,2-二甲基-5-(1-((3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)胺基)亞乙基)-1,3-二噁烷-4,6-二酮(319d)
將化合物319c (1.0g,7.0mmol)、5-(甲氧基亞乙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(1.68g,8.4mmol)於異丙醇(20mL)中之溶液回流22h，冷卻，濃縮並藉由CC(PE/EA=5/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物319d (1.0g,47%)。
步驟5：3-((3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)胺基)丁-2-烯酸乙基酯(319e)
向化合物319d (1.0g,2.87mmol)於EtOH(10mL)中之溶液中添加NaOEt(1M存於EtOH中，3.0mL,3.0mmol)並在N2 下將溶液回流過夜，冷卻，用水淬滅並用EA(3×)萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=10/1)來純化，得到呈淺黃色油狀物形式之化合物319e (350mg,42%)。
步驟6：5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-1-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H -吡咯-3-甲酸乙基酯(319f)
在160℃下將化合物319e (2.0g,6.8mmol)、4-(2-溴乙醯基)-N -(第三丁基)-2-(三氟甲基)苯磺醯胺(3.17g,7.9mmol)及DIPEA(2.0g,16.0mmol)於DMF(20mL)中之溶液攪拌30min，冷卻，濃縮並藉由CC(PE/EA=4/1)來純化，得到呈褐色油狀物形式之化合物319f (190mg,5%)。
步驟7：5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-1-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H -吡咯-3-甲酸(319g)
在室溫下將化合物319f (190mg,0.32mmol)及KOH(22.4mg,0.40mmol)於MeOH(5mL)中之溶液攪拌2d，濃縮，用水稀釋，用1N HCl調整至pH=5並用DCM萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=1/2)來純化，得到呈淺黃色固體形式之化合物319g (30mg,17%)。
步驟8：5-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-N -(四氫-2H -吡喃-4-基)-1-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-吡咯-3-甲醯胺(319)
在室溫下將存於DMF(2mL)中之化合物319g (30mg,53μmol)、2H -3,4,5,6-四氫吡喃-4-基-胺(6mg,60μmol)、HATU(22mg,60μmol)及DIPEA(12mg,0.1mmol)攪拌1h，濃縮並藉由製備型HPLC來純化且然後藉由SFC來純化，得到呈白色固體形式之化合物319 (2.8mg,8%)。1 H-NMR(CDCl3 ,300MHz)δ：1.25(s,9H),1.45-1.60(m,2H),1.94-2.03(m,2H),2.68(s,3H),2.86-2.96(m,1H),3.48-3.57(m,2H),3.97-4.01(m,2H),4.11-4.18(m,1H),4.54(d,J=6.6Hz,2H),4.72(s,1H),5.63(d,J=11.4Hz,1H),6.42(s,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.80(s,1H),8.38(d,J=8.4Hz,1H)。MS 652.2(M+1)+ 。
實例320
步驟1：1-(環己基甲基)-5-甲基-1H -咪唑-4-甲酸乙基酯(320a)
在室溫下將5-甲基-1H -咪唑-4-甲酸乙基酯(400mg,2.59mmol)及KOH(291mg,5.19mmol)於DMSO(25mL)中之溶液攪拌0.5h。然後添加環己基甲基溴(918mg,5.19mmol)及TBAB(100mg,0.30mmol) 並在30℃下將混合物攪拌8h，用水稀釋並用DCM萃取。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=1/1)來純化，得到呈淺褐色固體形式之化合物320a (130mg,20%)。藉由NOE光譜觀察到咪唑-CH3 與環己基甲基間之NOE效應。
步驟2：2-溴-1-(環己基甲基)-5-甲基-1H -咪唑-4-甲酸乙基酯(320b)
向化合物320a (100mg,0.40mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加NBS(142mg,0.80mmol)並在90℃下將混合物攪拌6h，用水稀釋並用DCM萃取。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=4/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物320b (75mg,57%)。
步驟3：2-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-1-(環己基甲基)-5-甲基-1H -咪唑-4-甲酸乙基酯(320c)
向化合物320b (300mg,0.912mmol)於DMF(15mL)中之溶液中添加N -(第三丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)萘-1-磺醯胺(428mg,1.09mmol)、Pd(dppf)Cl2 (67.0mg,91μmol)及K2 CO3 (503mg)並在95℃下將混合物攪拌18h，用水稀釋並用DCM萃取。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=3/1)來純化，得到呈白色固體形式之化合物320c (150mg,32%)。
步驟4：2-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-1-(環己基甲基)-5-甲基-1H -咪唑-4-甲酸(320d)
將化合物320c (120mg,0.235mmol)及KOH(79.0mg,1.41mmol)於EtOH(12mL)與水(2mL)之混合物中之溶液攪拌回流6h，冷卻至室溫，用水稀釋並用2N HCl酸化至pH=6。藉由過濾來收集所形成固體，用水洗滌並在真空中乾燥，得到呈白色固體形式之化合物320d (100mg,88%)。
步驟5：2-(4-(N -(第三丁基)胺磺醯基)萘-1-基)-1-(環己基甲基)-N -(1,1-二氧橋基四氫-2H -噻喃-4-基)-5-甲基-1H -咪唑-4-甲醯胺(320)
在室溫及N2 下將化合物320d (120mg,248μmol)、4-胺基四氫-2H -噻喃1,1-二氧化物(46mg,248μmol)、HATU(94mg,248μmol)及DIEA(128mg,994μmol)於DCM(6mL)中之溶液攪拌1.5h，濃縮並藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體形式之化合物320 (65mg,43%)。1 H-NMR(CDCl3 ,300MHz)δ：0.50-0.54(m,2H),0.89-0.92(m,3H),1.20(s,9H),1.28-1.32(m,3H),1.50-1.52(m,3H),2.19-2.27(m,2H),2.34-2.41(m,2H),2.70(s,3H),3.08-3.12(m,4H),3.53(d,J=7.2Hz,2H),4.22-4.25(m,1H),4.72(s,1H),7.19(d,J=7.8Hz,1H),7.59-7.65(m,3H),7.70-7.76(m,1H),8.41(d,J=7.5Hz,1H),8.69(d,J=8.7Hz,1H)。MS 615.3(M+1)+ 。
實例321
步驟1：1-(環己基甲基)-5-(3,5-二-第三丁基苯基)-N -甲氧基-N ,2-二甲基-1H -吡咯-3-甲醯胺(321a)
向1-(環己基甲基)-5-(3,5-二-第三丁基苯基)-2-甲基-1H -吡咯-3-甲酸(2.9g,7.08mmol)於無水DCM(40mL)中之溶液中添加DMF(0.1mL)並將此混合物冷卻至0℃。添加草醯氯(1.8mL)並在室溫下將所得混合物攪拌過夜並在真空中濃縮，得到呈褐色油狀物形式之粗製醯氯。向N -甲氧基甲胺鹽酸鹽(898mg,9.2mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA(3.52mL)並在室溫下將混合物攪拌30min。在0℃下向此混合物中添加粗製醯氯於DCM(30mL)中之溶液並在室溫下將所得混合物攪拌過夜，用DCM稀釋，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由CC(PE/EA=8：1至5：1)來純化，得到呈黃色半固體形式之化合物321a (2.7g,84%)。
步驟2：1-(1-(環己基甲基)-5-(3,5-二-第三丁基苯基)-2-甲基-1H -吡咯-3-基)乙酮(321)
在室溫下向化合物321a (453mg,1mmol)於無水THF(4mL)中之溶液中添加CH3 MgBr(3M存於THF中，1.8mL)並在室溫下攪拌所得混合物。過夜，用NH4 Cl水溶液淬滅並用Et2 O萃取。用NH4 Cl水溶液及鹽水洗滌合併之萃取物，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由CC(PE至PE/EA=30/1至20/1)來純化，得到呈無色固體形式之化合物321 (371mg,91%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：7.41(s,1H),7.16(s,2H),6.47(s,1H),3.71(d,J=6.4Hz,2H),2.61(s,3H),2.42(s,3H),1.57-1.52(m,4H),1.35(s,18H),1.35-1.25(m,4H),0.99-0.86(m,3H),0.67-0.64(m,2H)。MS 408.4(M+1)+ 。
實例321/1
使用與實例321中所述類似之程序製備以下實例：
實例322
1-(1-(環己基甲基)-5-(3,5-二-第三丁基苯基)-2-甲基-1H -吡咯-3-基)戊-4-烯-1-酮(322)
用存於無水THF(1mL)中之(溴甲基)環丙烷(448mg,3.3mmol)處理Mg(124mg,5.1mmol)及催化量之I2 於無水THF(2mL)中之混合物並將所得混合物回流2h且然後冷卻至室溫。添加化合物321a (240mg,0.53mmol)於無水THF(1mL)中之溶液並在室溫下將所得混合物攪拌過夜，用NH4 Cl水溶液淬滅並用Et2 O萃取。用NH4 Cl水溶液及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由CC(PE至PE/EA=30/1至20/1)來純化，得到呈無色固體形式之化合物322 (184mg,78%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：7.40(s,1H),7.16(s,2H),6.49(s,1H),5.93-5.90(m,1H),5.07(d,J=17.2Hz,1H),4.97(d,J=10.0Hz,1H),3.72(d,J=5.6Hz,2H),2.90-2.85(m,2H),2.62(s,3H),2.48-2.45(m,2H),1.56-1.52(m,4H),1.35(s,18H),1.35-1.19(m,4H),1.01-0.95(m,3H),0.68-0.64(m,2H)。MS 448.6(M+1)+ 。
實例323及實例324
步驟1：1-(1-(環己基甲基)-5-(3,5-二-第三丁基苯基)-2-甲基-1H -吡咯-3-基)丁-3-烯-1-酮(323)
用存於無水Et2 O(1mL)中之3-溴丙-1-烯(267mg,2.21mmol)處理Mg(80mg,3.32mmol)及催化量之I2 於無水Et2 O(2mL)中之混合物並將所得混合物回流1h且然後冷卻至室溫。添加化合物321a (200mg,0.44mmol)於無水THF(1mL)中之溶液並在40℃下將所得混合物攪拌過夜，用NH4 Cl水溶液淬滅並用Et2 O萃取。用NH4 Cl水溶液及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由CC(PE至PE/EA=50/1至20/1)來純化，得到呈無色固體形式之化合物323 (138mg,72%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：7.41(s,1H),7.16(s,2H),6.49(s,1H), 6.14-6.7(m,1H),5.19-5.15(m,2H),3.71(d,J=6.8Hz,2H),3.56(d,J=6.8Hz,2H),2.62(s,3H),1.58-1.52(m,3H),1.35(s,18H),1.42-1.28(m,4H),1.01-0.96(m,3H),0.69-0.61(m,2H)。
步驟2：1-(1-(環己基甲基)-5-(3,5-二-第三丁基苯基)-2-甲基-1H -吡咯-3-基)-2-環丙基乙酮(324)
在0℃下向N -甲基-N -硝基-N -亞硝基胍(50%存於水中，543mg,1.84mmol)於Et2 O(4mL)中之溶液中逐滴添加40% NaOH(1.5mL)並將混合物攪拌30min。然後對混合物實施傾析並在-20℃下將該黃色液體逐滴添加至化合物323 (80mg,0.184mmol)及Pd(OAc)2 (5mg)於DCM(2mL)中之溶液中。在-20℃下將混合物攪拌1h且然後在室溫下過夜，用DCM稀釋並用5% AcOH、Na2 CO3 、水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由製備型HPLC來純化，得到呈無色固體形式之化合物324 (36mg,43%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：7.40(s,1H),7.15(s,2H),6.43(s,1H),3.71(d,J=6.8Hz,2H),2.68(d,J=6.4Hz,2H),2.64(s,3H),1.56-1.51(m,4H),1.34(s,18H),1.35-1.17(m,4H),1.05-0.99(m,4H),0.67-0.63(m,2H),0.56(d,J=7.6Hz,2H),0.17(d,J=4.4Hz,2H)。MS 448.1(M+1)+ 。
實例325
步驟1：1-(環己基甲基)-4-((環丙基甲基)磺醯基)-5-甲基-1H -吡咯-2-甲酸乙基酯(325a)
向4-(氯磺醯基)-1-(環己基甲基)-5-甲基-1H -吡咯-2-甲酸乙基酯(15g,43.2mmol)於丙酮(100mL)中之溶液中添加Na2 SO3 (4.4g,35mmol)於H2 O(50mL)中之溶液並在80℃下將溶液攪拌10min。然後添 加Na2 CO3 (9.2g,86mmol)於H2 O(100mL)中之溶液並將混合物回流2h。在冷卻後，藉由添加2M HCl至pH=2來沈澱粗製亞磺酸中間體。在過濾後，將固體溶解於H2 O(200mL)與EtOH(300mL)之混合物中，隨後添加Na2 CO3 直至pH=10。然後添加溴環丙基甲烷(4.0g,30mmol)並將溶液回流2h，冷卻，蒸發並用H2 O(100mL)稀釋，隨後添加濃HCl直至pH=2。濾出所得無色固體並藉由CC(PE/EA=5/1)來純化，得到化合物325a (1.2g,51%)。
步驟2：1-(環己基甲基)-4-((環丙基甲基)磺醯基)-5-甲基-1H -吡咯-2-甲酸(325b)
向化合物325a (1.2g,3.2mmol)於H2 O(20mL)與EtOH(40mL)之混合物中之混合物中添加LiOH．H2 O(500mg,11.9mmol)並在80℃下將混合物攪拌4h，濃縮並用水(20mL)稀釋。添加1M HCl以將pH調整至4並用EtA萃取懸浮液。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾並濃縮，得到呈無色固體形式之粗製化合物325b (1.0g,92%)。
步驟3：1-(環己基甲基)-3-((環丙基甲基)磺醯基)-2-甲基-1H -吡咯(325c)
將化合物325b (1.0g,2.5mmol)於4N HCl(20mL)及EtOH(20mL)中之混合物回流過夜，濃縮並用EA萃取2次。用水及鹽水連續地洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=5/1)來純化，得到呈褐色油狀物形式之化合物325c (700mg,95%)。
步驟4：5-溴-1-(環己基甲基)-3-((環丙基甲基)磺醯基)-2-甲基-1H -吡咯(325d)
在-78℃下向化合物325c (700mg,2.4mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加NBS(409mg,2.3mmol)於THF(8mL)中之溶液並將溶液攪拌30min，用水淬滅並用EA萃取。用水(2次)及鹽水連續地洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=5/1)來純化， 得到呈褐色固體形式之化合物325d (700mg,79%)。
步驟5：1-(環己基甲基)-3-((環丙基甲基)磺醯基)-5-(3,5-二-第三丁基苯基)-2-甲基-1H -吡咯(325)
在120℃及N2 下將化合物325d (700mg,1.9mmol)、Pd(dppf)Cl2 (120mg)、K2 CO3 (580mg,4.2mmol)及(3,5-二-第三丁基苯基)酸(735.6mg,3.1mmol)於DMF(30mL)中之溶液加熱過夜，冷卻至室溫，用水稀釋並用EA(3×)萃取。用水(3×)及鹽水(2次)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由CC(PE/EA=10/1)來純化，得到呈無色固體形式之化合物325 (85mg,10%)。1 H-NMR(CDCl3 ,300MHz)δ：0.24(2H,m),0.58-0.71(4H,m),0.97-1.15(4H,m),1.34(21H,s),1.50-1.54(3H,m),2.55(3H,s),2.99(2H,d,J=7.2Hz),3.74(2H,d,J=7.2Hz),6.45(1H,s),7.14(2H,d,J=1.8Hz),7.40(1H,t,J=1.8Hz)。MS 484.9(M+1)+ 。
實例325/1
以下實例使用與實例325 中所述類似之程序製備：
其他實例
以下化合物可藉由使用如上文所述程序以相同方式製備：
蛋白質表現及純化
蛋白質表現及純化係如WO2010/049144中所述實施。
TR-FRET活性分析
此方法衡量推定配體調節經純化細菌表現之RORγ配體結合結構域(LBD)與來源於核受體共活化蛋白(例如(但不限於)SRC1(NcoA1)、SRC2(NcoA2、TIF2)、SRC3(NcoA3)、PGC1α、PGC1β、CBP、GRIP1、TRAP220、RIP140)之合成N -端生物素化肽之間之相互作用的能力。所用肽列示於下文表1中：
使用載體pDEST15將RORγ之配體結合結構域(LBD)與GST以融合蛋白形式表現於BL-21(BL3)細胞中。藉由溶菌酶處理及超音波處理 使細胞裂解，並根據製造商說明書在麩胱甘肽瓊脂糖(Pharmacia)上純化融合蛋白。應用LANCE技術(Perkin Elmer)針對化合物對RORγ-肽相互作用之影響來篩選該等化合物。此方法依賴於自供體螢光體至附接至目標結合配偶體之受體螢光體之結合依賴性能量轉移。為便於處理及減少來自化合物螢光之背景，LANCE技術利用通用螢光團標記並於384孔板中在含有20ng/孔至60ng/孔重組表現之與GST融合之RORγ-LBD、200nM至600nM N-端生物素化肽、200ng/孔抗生蛋白鏈菌素(Streptavidin)-xlAPC偶聯物(Prozyme)及6ng/孔至10ng/孔Eu W1024-抗GST(Perkin Elmer)之基於Tris之緩衝系統(20mM Tris-HCl pH 6.8；60mM KCl；1mM DTT；5mM MgCl2 ；35ng/μL BSA)中以25μL最終體積實施時間解析檢測分析。保持樣品之DMSO含量為1%。
在產生基於Tris之緩衝系統後，稀釋可能調節RORγ之配體。在此步驟後，將蛋白、肽及螢光受體及供體溶液混合於基於Tris之緩衝系統中並添加至化合物稀釋液中，在「檢測混合物」之此添加後，在黑暗中在室溫下於384孔黑色FIA板(Corning)中經1小時使該分析達到平衡。藉由Perkin Elmer EnVisionTM 多標記計數器來檢測LANCE信號。藉由繪製665nm處與615nm處發射光之間之比率使結果直觀化。觀察在不存在所添加配體時RORγ-肽形成之基礎水準。促進複合物形成之配體會引起時間解析螢光信號之濃度依賴性增加。預計同等良好結合單體RORγ及RORγ-肽複合物二者之化合物將不會產生信號變化，而預計優先結合單體受體之配體將引起所觀察信號之濃度依賴性減少。
為評價化合物之拮抗潛力，使用如上文所述基於時間解析螢光能量轉移(TR-FRET)之配體感測分析來測定IC50 值。將使用以下公式：1000 * 665nm量測值/615nm量測值標準化之TR-FRET分析值轉 移至GraphPad Prism程式，使用以下公式生成圖表及劑量反應曲線：公式：S形劑量-反應(可變斜率)
Y=底部+(頂部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)*希爾斜率(HillSlope)))
X係濃度對數。Y係反應。
Y始於底部且以S形形狀達到頂部。
此等同於「四參數對數方程」。使用此公式來計算IC50 值。下文所列示實例以劑量依賴性方式減小在TR-FRET分析中之信號。本發明實例通常具有介於100nM以下至約20μM之間之抑制活性(IC50 FRET)。本發明調節RORγ之化合物在TR-FRET活性分析中合意地具有介於100nM以下至約1μM之間之抑制。表2列示本發明化合物之pIC50 值。應瞭解，下文所說明數據可視實施該測試之人員所用具體條件及程序具有適當變化。
RORγ Gal4報告基因分析
如下測定配體介導之Gal4啟動子驅動之轉錄活化，以定量配體對RORγ之結合性：將編碼三種不同RORγ蛋白質片段之DNA選殖至載體pCMV-BD(Stratagene)中。於CMV啟動子控制下且呈與酵母蛋白質GAL4之DNA結合結構域融合之形式進行表現。該三種蛋白質之胺基酸界限及各數據庫條目列示於表3中。所用其他載體係作為受調控之報告質粒之pFR-Luc(Stratagene)。pFR-Luc含有合成啟動子，其具有控制北美螢火蟲(Photinus pyralis,American firefly)螢光素酶基因表現之酵母GAL4結合位點之5個串聯重複序列。為改善實驗精確度，使質粒pRL-CMV經過共轉染。pRL-CMV含有組成性質粒CMV啟動子，其會控制海腎(Renilla reniformis)螢光素酶表現。
所有Gal4報告基因分析均在生長於含有酚紅之最基本培養基(Minimum Essential Medium,MEM)中之293T細胞(DSMZ(德國國家菌種保藏中心(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures)),Braunschweig,Germany,ACC635)中實施。在37℃下在5% CO2 中，在培養基中補充10%胎牛血清、0.1mM非必需胺基酸、1mM丙酮酸鈉、1% Glutamax及100單位青黴素(Penicilin)/抗生蛋白鏈菌素/mL。
分析時，在96孔板之每孔100μL中，每孔平鋪5×105 個細胞，在37℃下在5% CO2 中培育過夜。第二天，棄除培養基，每孔使用20μL包括上文所述三種質粒之基於OptiMEM-PEI之轉染試劑(Sigma-Aldrich,408727)對細胞進行過渡轉染。在添加轉染溶液約4h後，添加新鮮最基本培養基(MEM，其組成與平鋪細胞時所用者相同，但不含血清)。然後添加預先稀釋於MEM(其組成與平鋪細胞時所用者相同)中之化合物儲備液(最終媒劑濃度不超過0.1%)。
將細胞再培育16h，隨後使用雙重光螢光素酶分析系統(Dual-Light-Luciferase-Assay system)在同一細胞萃取物中依次量測螢火蟲(FF)及海腎(REN)螢光素酶活性(Dyer等人，Anal.Biochem.2000,282：158)。所有實驗均至少進行三重複。
採用如上文所述Gal4報告基因分析，本發明實例通常具有介於10nM以下至約20μM之間且通常約10nM至約1μM之抑制活性(IC50 FF相對於IC50 RENnorm)。本發明調節RORγ之化合物在Gal4報告基因分析中之抑制性應介於10nM以下至約1μM之間。表2列示在量測螢光蟲(FF)及海腎標準化(RENnorm)螢光素酶數值之Gal4報告基因分析中 具有RORγ活性之本發明化合物之典型實例之pIC50 值(nt=未測試)。應瞭解，下文所說明數據可能視實施該測試之人員所用具體條件及程序而有合理之變異。其效力係相較於RORγt抑制劑T0901317(等於100%)測定，且當化合物效力低於參考值的50%時，則在其pIC50 值加下劃線。

Claims (15)

  1. 一種由式(1 )至式(5 )中任一者代表之化合物， 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、或醫藥上可接受之鹽，其中R1 獨立地選自C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、C1-10 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C1-10 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C1-10 -伸烷基-(5員雜芳基)、SO2 -C1-10 -烷基，其中烷基、烯基、炔基、伸烷基、環烷基、雜環烷基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自下列之取代基取代：側氧基、CN、OR11 、O-C2-6 -伸烷基-OR11 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、CO2 R11 、CONR11 R12 、CONR11 SO2 R11 、COR11 、SOx R11 、SO3 H、SO2 NR11 R12 、NR11 COR11 、NR11 SO2 R11 、NR11 -CO-NR11 R12 、NR11 -SO2 -NR11 R12 、C3-10 -環烷基、O-C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、O-C3-10 -雜環烷基及NR11 R12 ；R2 係R1 或H；或R1 及R2 連同其所附接之氮一起完成含有碳原子之3至8員環，且其中該環可含有一或多個選自O、S或N之雜原子，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、 側氧基、CN、OR11 、SOx R11 、SO3 H、NR11 SO2 R11 、SO2 NR11 R12 、C0-6 -伸烷基-CO2 R11 、CONR11 R12 、CONR11 SO2 R11 、COR11 、NR11 -CO-R11 、NR11 -CO-NR11 R12 、NR11 -SO2 -NR11 R12 、NR11 R12 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C3-8 -環烷基、O-C3-8 -環烷基、C3-8 -雜環烷基及O-C3-8 -雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、SO2 -C1-3 -烷基、COOH及側氧基；R3 係6至10員單環或二環芳基或含有1至5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至14員單環、二環或三環雜芳基，其中芳基及雜芳基為未經取代或經1至5個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、鹵基-C1-6 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C0-6 -伸烷基-(5或6員雜芳基)、C1-6 -伸烷基-O-R31 、C0-6 -伸烷基-CN、C0-6 -伸烷基-N(R31 )2 、O-C3-10 -環烷基、O-C1-6 -伸烷基-O-R31 、O-C3-10 -雜環烷基、C0-6 -伸烷基-COOR31 、C0-6 -伸烷基-C(O)R31 、C0-6 -伸烷基-C(O)N(R31 )2 、C0-6 -伸烷基-N(R31 )C(O)R31 、C0-6 -伸烷基-SO-R31 、C0-6 -伸烷基-SO2 -R31 、C0-6 -伸烷基-SO2 -N(R31 )2 、C0-6 -伸烷基-N(R31 )SO2 -R31 、C0-6 -伸烷基-SO2 -C3-10 -雜環烷基及C0-6 -伸烷基-SO2 -C3-10 -雜環烷基，其中烷基、烯基、炔基、伸烷基、環烷基、雜環烷基及5或6員雜芳基為未經取代或經1至4個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、CN、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、 OH、側氧基、=N-OR32 、O-C1-3 -烷基及O-鹵基-C1-3 -烷基，或其中兩個毗鄰取代基完成含有碳原子之3至8員飽和或部分不飽和環，且其中該環可含有一或多個選自O、S或N之雜原子，其中該環未經取代或經1至7個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基、側氧基、=N-OR32 、OH、O-C1-6 -烷基及O-鹵基-C1-6 -烷基；R4 係(CR8 R9 )R40 、(C=O)R40 、(C=O)NR13 R14 、O-R40 、C3-10 -亞環烷基甲基、C3 -伸環烷基-R40 或SOy -R7 ；R5 係H、C1-3 -烷基、C3-6 -環烷基或鹵基-C1-3 -烷基，其中烷基、環烷基及鹵代烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由OH、側氧基、O-C1-6 -烷基及O-鹵基-C1-6 -烷基組成之群之取代基取代；R6 獨立地係H、鹵素、CN、C1-3 -烷基、C3-6 -環烷基、鹵基-C1-3 -烷基或CONHR61 R62 ，其中烷基、環烷基及鹵代烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由OH、側氧基、O-C1-6 -烷基及O-鹵基-C1-6 -烷基組成之群之取代基取代；R7 係C3-10 -環烷基或C3-10 -雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基及3至7員雜環烷基；R8 係H、F、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、O-C1-3 -烷基或O-鹵基-C1-3 -烷基；R9 係H、F、C1-3 -烷基或鹵基-C1-3 -烷基；R11 獨立地選自H、C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基及C0-6 - 伸烷基-C3-10 -雜環烷基，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、NH2 、NH(C1-3 -烷基)、N(C1-3 -烷基)2 、C3-6 -雜環烷基、C3-6 -環烷基及SO2 -C1-3 -烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由F、OH、側氧基、Me及CF3 組成之群之取代基取代；R12 獨立地選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基；R13 及R14 連同其所附接之氮一起完成含有碳原子之3至10員環，其中該環未經取代或經1至5個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基；R31 獨立地選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-8 -環烷基、C0-6 -伸烷基-C3-8 -雜環烷基、5或6員雜芳基及6員芳基，其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、=N-OR32 、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基及SO2 -C1-3 -烷基；或當兩個R31 附接至氮原子時，其可完成含有碳原子之3至8員環，且其中該環可含有一或多個選自O、S或N之雜原子，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自氟、OH、側氧基、C1-4 -烷基及鹵基-C1-4 -烷基之取代基取代；R32 獨立地選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基；R40 係C3-10 -環烷基，其未經取代或經1至5個獨立地選自由下列 組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C3-8 -環烷基及C3-8 -雜環烷基；R61 及R62 獨立地選自由H、C1-3 -烷基及鹵基-C1-3 -烷基組成之群；x及y獨立地選自0、1及2；條件係不包括化合物5-(環戊基甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-N -(六氫吡啶-1-基)-1H -吡唑-3-甲醯胺且不包括R4 係OR40 之式(5 )化合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中R5 係H或C1-3 -烷基；R6 係H、F、Cl、CN、C1-3 -烷基或鹵基-C1-3 -烷基。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R4 係CH2 R40 、CHMeR40 、OR40 或(C=O)R40 ；R40 係C3-8 -環烷基，其未經取代或經1至3個獨立地選自由F、CH3 及CF3 組成之群之取代基取代。
  4. 如請求項1之化合物，其中R1 係選自C1-10 -烷基、C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、C1-10 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C1-10 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C1-10 -伸烷基-(5員雜芳基)，其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自下列之取代基取代：側氧基、CN、OR11 、O-C2-6 -伸烷基-OR11 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、CO2 R11 、CONR11 R12 、CONR11 SO2 R11 、COR11 、SOx R11 、SO3 H、SO2 NR11 R12 、NR11 COR11 、NR11 SO2 R11 、NR11 -CO-NR11 R12 、NR11 -SO2 -NR11 R12 、C3-10 -環烷基、O-C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、O-C3-10 -雜環烷基及NR11 R12 ； R2 係選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基及羥基-C1-6 -烷基；或R1 及R2 連同其所附接之氮一起完成含有碳原子之3至8員環，且其中該環可含有一或多個選自O、S或N之雜原子，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、側氧基、CN、OR11 、SOx R11 、SO3 H、NR11 SO2 R11 、SO2 NR11 R12 、C0-6 -伸烷基-CO2 R11 、CONR11 R12 、CONR11 SO2 R11 、COR11 、NR11 -CO-R11 、NR11 -CO-NR11 R12 、NR11 -SO2 -NR11 R12 、NR11 R12 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C3-8 -環烷基、O-C3-8 -環烷基、C3-8 -雜環烷基及O-C3-8 -雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、SO2 -C1-3 -烷基、COOH及側氧基。
  5. 如請求項1之化合物，其中NR1 R2 係選自NHMe、NHEt、NHi Pr、NHt Bu、NHCH2 CONH2 、NHCH2 CONMe2 、NHCH2 CH2 OH、NHCH2 CH2 OMe、NHCH2 CH2 SO2 Me、NHCH2 CH2 SO2 NH2 、NH(CH2 )3 OH、NH(CH2 )3 OMe、NH(CH2 )4 OH、NH(CH2 )4 OMe、NH(CH2 )5 OH、NH(CH2 )2 CO2 H、NH(CH2 )3 CO2 H、NH(CH2 )4 CO2 H、NH(CH2 )5 CO2 H、NHCH2 CH(CF3 )OH、NHCH2 C(Me)(CF3 )OH、NHCH2 CMe2 OH、NHCH2 CH2 CMe2 OH、NHCH2 CMe2 NHCH2 CF3 、NHCH(Me)CMe2 OH、NHCH2 CMe2 OMe、NHCH2 CMe2 CO2 H、NHCH2 CMe2 CONHMe、NHCH2 CMe2 CONMe2 、NHCH2 CMe2 NHSO2 Me、NH(CH2 )3 SOMe、NH(CH2 )5 SO2 Me、NH(CH2 )5 SO2 NH2 、NH(CH2 )3 NHSO2 Me、NH(CH2 )2 O(CH2 )2 OH、NHCH2 CHMeOH、 NH(CH2 )5 SOMe、NH(CH2 )3 SO2 Me、NHC(CH2 OH)3 、NHCH2 CH(OH)CH2 OH、N(CH2 CH2 OH)2 、
  6. 如請求項1之化合物，其中R3 係6至10員單環或二環芳基或含有1至4個獨立地選自由N、O及S組成之群雜原子之5至10員單環或二環雜芳基，其中芳基及雜芳基未經取代或經1至5個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、CN、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C0-6 -伸烷基-O-C3-10 -環烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C0-6 -伸烷基-COOR31 、C0-6 -伸烷基-C(O)R31 、C0-6 -伸烷基-C(O)N(R31 )2 、C0-6 -伸烷基-SO2 -N(R31 )2 、C0-6 -伸烷基-SO2 -R31 、C0-6 -伸烷基-(5員雜芳基)、C0-6 -伸烷基-(6員雜芳基)，其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、O-C1-6 -烷基及CN，或其中兩個毗鄰取代基可完成含有碳原子之3至8員飽和或部分不飽和環，且其中該環可含有一或多個選自O、S或N之雜原子，其中該環未經取代或經1至7個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、O-C1-6 -烷基、O-鹵基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基及鹵基-C1-6 -烷基。
  7. 如請求項1之化合物，其中R3 係選自 其中R33 獨立地選自H、鹵素、CN、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-4 -伸烷基-O-氟-C1-3 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-氟-C1-6 -烷基、NH-C1-6 -烷基、NH-氟-C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基，其中伸烷基未經取代或經1至3個選自F之取代基取代且環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自F、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；R34 獨立地選自H、鹵素、CN、C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C1-4 -伸烷基-OH、C1-4 -伸烷基-O-C1-3 -烷基、C1-4 -伸烷基-O-氟-C1-3 -烷基、OH、O-C1-6 -烷基、O-氟-C1-6 -烷基、NH-C1-6 -烷基、NH-氟-C1-6 -烷基、C3-10 -環烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、5員雜芳基、6員雜芳基、C(O)N(R37 )2 及SO2 N(R37 )2 ，其中伸烷基未經取代或經1至3個選自F之取代基取代，且環烷基、雜環烷基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自F、 C1-3 -烷基、氟-C1-3 -烷基、OH、O-C1-3 -烷基、氟-O-C1-3 -烷基之取代基取代；R35 係選自鹵素、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基、側氧基、OH、O-C1-6 -烷基及O-鹵基-C1-6 -烷基；R36 係選自C1-6 -烷基、氟-C1-6 -烷基、C(O)N(R37 )2 、SO2 N(R37 )2 ；R37 獨立地選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、C0-4 -伸烷基-C3-6 -環烷基、C0-4 -伸烷基-C3-6 -雜環烷基，其中烷基及伸烷基未經取代或經1至4個選自鹵素、OH、O-C1-3 -烷基及CN之取代基取代；且環烷基或雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自F、CN、OH、側氧基、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；或其中兩個R37 連同其所附接之氮一起完成含有碳原子之3至8員環，且其中該環可含有一或多個選自O、S或N之雜原子，其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自氟、OH、側氧基、C1-4 -烷基及鹵基-C1-4 -烷基之取代基取代；R38 係選自H、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基；X係選自由下列組成之群之增環化飽和雜環： Y係增環化5或6員碳環、增環化6員芳基或含有1至2個氮原子之增環化6員雜芳基，其中該碳環、芳基或雜芳基未經取代或經1至3個選自鹵素、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代； Z係形成含有1至2個氮原子之雜芳基之增環化6員環，其中該雜芳基未經取代或經1至3個選自氟、C1-3 -烷基及氟-C1-3 -烷基之取代基取代；n係選自1至4。
  8. 如請求項1之化合物，其中R3 係選自
  9. 如請求項1之化合物，其由式(1 )至式(3 )代表。
  10. 如請求項1之化合物，其由式(4 )及式(5 )代表。
  11. 如請求項1之化合物，其係選自
  12. 2及4至11中任一項之化合物，其用作藥劑。
  13. 一種如請求項1至11中任一項之化合物在製造藥劑中之用途，該藥劑用於治療與RORγ受體之抑制或活化相關之疾病或病症。
  14. 如請求項13之用途，其中該疾病係選自由下列組成之群：類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、異位性皮膚炎、炎性腸疾病、克隆氏症(Crohn’s disease)、氣喘、黏膜性利什曼體病(mucosal leishmaniasis)、多發性硬化症、全身性硬化症、1型糖尿病、川崎病(Kawasaki disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、慢性移植物對抗宿主疾病、急性移植物對抗宿主疾病、乳糜瀉(Celiac Sprue)、自發性血小板減少性血栓形成性紫癜、重症肌無力、薛格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、硬皮症、潰瘍性結腸炎、上皮增生症、腎絲球腎炎、慢性阻塞性肺部疾病及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症。
  15. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至11中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
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