EA027953B1 - АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ 5-ЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ КАРБОКСАМИДОМ ИЛИ СУЛЬФОНАМИДОМ, В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ДЛЯ ЯДЕРНОГО ОРФАНОВОГО РЕЦЕПТОРА RORγ - Google Patents

АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ 5-ЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ КАРБОКСАМИДОМ ИЛИ СУЛЬФОНАМИДОМ, В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ДЛЯ ЯДЕРНОГО ОРФАНОВОГО РЕЦЕПТОРА RORγ Download PDF

Info

Publication number
EA027953B1
EA027953B1 EA201590092A EA201590092A EA027953B1 EA 027953 B1 EA027953 B1 EA 027953B1 EA 201590092 A EA201590092 A EA 201590092A EA 201590092 A EA201590092 A EA 201590092A EA 027953 B1 EA027953 B1 EA 027953B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
alkylene
mmol
cycloalkyl
solution
Prior art date
Application number
EA201590092A
Other languages
English (en)
Other versions
EA027953B9 (ru
EA201590092A1 (ru
Inventor
Кристиан Геге
Олаф Кинцель
Кристоф Штеенек
Джеральд Клейманн
Томас Хоффманн
Original Assignee
Фенекс Фармасьютикалз Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46754230&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA027953(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Фенекс Фармасьютикалз Аг filed Critical Фенекс Фармасьютикалз Аг
Publication of EA201590092A1 publication Critical patent/EA201590092A1/ru
Publication of EA027953B1 publication Critical patent/EA027953B1/ru
Publication of EA027953B9 publication Critical patent/EA027953B9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении предложены модуляторы для ядерного орфанового рецептора RORγ и способы лечения заболеваний, опосредованных RORγ, путем введения указанных новых модуляторов RORγ человеку или млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении. В частности, в настоящем изобретении предложены циклические соединения, содержащие карбоксамид, формул (1)-(5)и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.

Description

В настоящем изобретении предложены азотсодержащие 5-членные гетероциклические соединения, замещенные карбоксамидом или сульфонамидом, предпочтительно пирролы и пиразолы, в качестве модуляторов для ядерного орфанового рецептора ΚΟΚγ и способы лечения хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний, опосредованных ΚΌΚγ, путем введения указанных новых модуляторов ΚΟΚγ человеку или млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении.
Орфанные рецепторы, родственные ретиноидным рецепторам, образуют семейство, состоящее из трех членов, а именно ΚΟΚα (Еескегаибге е! а1., ЕюсЬет. Βίορίινχ Ке8. Соттип. 1993, 194:1371), ΚΟΚβ (Аибге е! а1., Оепе 1998, 516:277) и ΚΟΚγ (Не е! а1., 1ттииЬу 1998, 9:797), и образуют подгруппу ΝΚ1Ρ (ΚΟΚ/ΚΖΚ) суперсемейства ядерных рецепторов (МаидекботГе! а1., Се11 1995, 83:835).
Суперсемейство ядерных рецепторов имеет общую модульную систему из структурных доменов, состоящую из гипервариабельного Ν-концевого домена, консервативного ДНК-связывающего домена (ΌΒΌ), шарнирного участка и консервативного лиганд-связывающего домена (ΕΒΌ). ΌΒΌ нацеливает рецептор на конкретные последовательности ДНК (ядерные элементы гормонального ответа или ΝΚΕ), а ΕΒΌ участвует в распознавании эндогенных или экзогенных химических лигандов. Домен конститутивной активации транскрипции находится в Ν-конце (АР1), а лиганд-регулируемый домен активации транскрипции встроен в С-концевой ΕΒΌ обычных ЯР (ядерных рецепторов). Ядерные рецепторы могут существовать в состоянии, активирующем или подавляющем транскрипцию, в случае связывания с их целевыми ΝΚΕ. Основной механизм активации генов включает лиганд-зависимый обмен корегуляторных белков, а именно коактиваторов и корепрессоров (МсКеииа е! а1., Еибостше ^ν. 1999, 20:321). ЯР в подавляющем транскрипцию состоянии связан с его элементом распознавания ДНК и объединен с белками-корепрессорами, которые задействуют гистондеацетилазы (НЭАС). В присутствии агониста корепрессоры обмениваются на коактиваторы, которые задействуют факторы транскрипции, которые способствуют сборке комплекса реконструкции хроматина, который нивелирует подавление транскрипции и стимулирует инициирование транскрипции путем ацетилирования гистонов. Домен АЕ-2 в ΕΒΌ выступает в качестве лиганд-зависимого молекулярного переключателя, предоставляя поверхности для взаимодействий для белков-корепрессоров или белков-коактиваторов и обеспечивая консервативный механизм активации или подавления генов, общий для всех членов суперсемейства ядерных рецепторов.
Члены семейства ядерных рецепторов ΝΚ1Ρ (такие как ΚΟΚγ) считаются факторами транскрипции с конститутивной активностью при отсутствии известных лигандов, которые аналогичны α-рецептору, связанному с эстрогеном (Уаиаскет е! а1., Мо1. Еибостшок 1999, 13:764). Недавно было установлено высокое сродство ΚΟΚα и ΚΟΚγ к таким лигандам, как 7-окисленные оксистеролы (\Уапд е! а1., 1. Б1о1. СЬет. 2010, 285:5013). 7-Гидроксихолестерол является ключевым метаболитом при превращении холестерола в желчные кислоты, но на сегодняшний день неизвестно, является ли он эндогенным лигандом для ΚΟΚ. В любом случае можно ожидать снижения транскрипционной активности ΚΟΚγ и влияния на биологические пути, контролируемые ΚΟΚγ, обратными агонистами ΚΟΚγ.
ΚΟΚ экспрессируются в виде изоформ, определяемых различным сплайсингом или альтернативными сайтами инициации транскрипции. К настоящему времени описаны изоформы, отличающиеся только их Ν-концевыми доменами (А/В-домен). В организме человека определены четыре разных изоформы для ΚΟΚα (ΚΟΚα 1-4) и по две изоформы для ΚΟΚβ (1 и 2) и ΚΟΚγ (1 и 2) (Аибге е! а1., Оепе 1998, 216:277; УГГ1еу е! а1., Еиг. 1. 1ттиио1. 1999, 29:4072). ΚΟΚγ в настоящей заявке используется в качестве термина, описывающего ΚΟΚγ1 и/или ΚΟΚγ2 (также называемого ΚΟΚγ!).
Изоформы ΚΟΚ демонстрируют различные профили экспрессии в тканях и регулируют различные гены-мишени и физиологические пути. Например, ΚΟΚγ! сильно ограничен тимоцитами СО4+СО8+ и Тклетками, вырабатывающими интерлейкин-17 (ИЛ-17), тогда как ΚΟΚγ1 экспрессируется в других тканях (ЕЬет1 е! а1., 8с1еисе 2004, 305:248, Ζΐκιιι аиб ЬШтаии, Сигг. ΟρΦ. 1ттиио1. 2009, 21: 146).
ΚΟΚ демонстрирует структурную архитектуру, которая является типичной для ядерных рецепторов. ΚΟΚ содержат четыре основных функциональных домена: аминоконцевой (А/В) домен, ДНКсвязывающий домен, шарнирный домен и лиганд-связывающий домен (Ενаи8 е! а1., 8аеисе 1988, 240:889). ΌΒΌ состоит из двух высококонсервативных мотивов цинкового пальца, участвующих в распознавании ΚΟΚ-ответных элементов (ΚΟΚΕ), которые состоят из консенсусного мотива АООТСА с предшествующей АТ-обогащенной последовательностью (Аибге е! а1., Оеие 1998, 216:277), которая является аналогичной последовательностям ядерных рецепторов Κеν-Ε^ЬАα и ^νΈΦβ (ΝΚ1Ό1 и Ό2 соответственно) (С1дцете е! а1., Оеиотюз 1995, 28:596). Такие элементы распознавания также демонстрируют высокое сходство с элементами, определенными для рецепторов, связанных с эстрогеном, и, в частности, ΕΚΚα (ΕΚΚ, ΝΚ3Β1, -2, -3) (Уаиаскет е! а1., Мо1. Еибостшок 1999, 13:764), стероидогенного фактора 1 (8Р-1, ΝΚ5Λ) и ΝΌΡΙ-Β (т4А1, -2, -3) (^Фои е! а1., Мо1. Се11. Βϊθ1. 1993, 13:5794).
ΚΟΚα высоко экспрессируется в различных областях головного мозга в наибольшей степени в мозжечке и таламусе. У мышей с нокаутированным ΚΟΚα наблюдают атаксию с сильной атрофией мозжечка, очень схожую с симптомами, наблюдаемыми у так называемых мутантных мышей 51аддегег (ΚΟΚ/ΑΆ Такие мыши характеризуются мутациями в ΚΟΚα, приводящими к образованию усеченного
- 1 027953
ΚΟΚα, который не содержит ЬВО (НатШоп е! а1., Ыа!иге 1996, 379:736).
Исследование ΚΌΚα8®788 мышей Чаддсгсг продемонстрировало помимо дефектов ЦНС сильное влияние на липидный метаболизм, а именно значительное снижение содержания триглицеридов в сыворотке и печени, снижение содержания холестерина ЛИВП (липопротеинов высокой плотности) в сыворотке и снижение ожирения. Содержания §КЕВР1с и транспортеров холестерина АВСА1 и АВСС1 в печени мышей 51аддсгсг снижаются, и СШР исследование позволяет предположить, что ΚΟΚα непосредственно участвует и регулирует промотор 5>РЕВР1с. Кроме того, было установлено, что в тканях, таких как печень или белая и бурая жировые ткани, увеличено содержание РОС1а, Ρ001β, липина 1 и β2адренергического рецептора, что может объяснить наблюдаемую резистентность к алиментарному ожирению у мышей 81аддегег (Ьаи е! а1., 1. Βΐοί. СЬет. 2008, 283:18411).
Экспрессия ΚΟΚβ в основном ограничивается головным мозгом и наиболее сильно проявляется в сетчатке. У мышей с нокаутированным ΚΟΚβ наблюдают утиную походку и дегенерацию сетчатки, что приводит к слепоте (Апбге е! а1., ΕΜΒΟ 1. 1998, 17:3867). Молекулярные механизмы указанной дегенерации сетчатки до сих пор слабо изучены.
У нуль-мутантных по ΚΟΚγ (в частности, ΚΟΚγ!) мышей наблюдается недостаток лимфоузлов и пейеровых бляшек (ЕЬег1 апб ЬШтапп, 1ттипо1. Вег. 2003, 195:81), и в брыжейке селезенки и кишечнике полностью отсутствуют клетки, индуцирующие лимфатическую ткань (ЬТг). Кроме того, размер тимуса и количество тимоцитов у мышей с нокаутированным ΚΟΚγ значительно снижаются (§ип е! а1., 8сгепсе 2000, 288:2369) из-за снижения содержания двойных позитивных клеток СО4+СО8+ и одинарных позитивных клеток СЦ4'СЦ8+ или СО4+СО8-, что демонстрирует важное значение ΚΟΚγ! в процессе развития тимоцитов.
Развитие тимоцитов происходит в соответствии со сложной программой с участием согласованных циклов пролиферации, дифференцировки, гибели клеток и рекомбинации генов в популяциях клеток в соответствии с их микросредой. Плюрипотентные предшественники лимфоцитов, мигрирующие из фетальной печени или костного мозга взрослого человека в тимус, превращаются в Т-клеточную линию. Они развиваются на протяжении серии стадий от двойных негативных клеток СО4-СО8- до клеток С.Н4'С.Н8'. и клетки с низкой аффинностью по отношению к ауто-МНС пептидам устраняются путем негативной селекции. Происходит дальнейшее развитие в СО4-СО8+ (киллеры) или СО4+СО8- (хелперы) Т-клеточные линии. ΚΟΚγ! не экспрессируется в двойных негативных и слабо экспрессируется в незрелых одинарных негативных тимоцитах (Не е! а1., 1. 1ттипо1. 2000, 164:5668), и при этом подвержены повышающей регуляции в двойных позитивных тимоцитах и понижающей регуляции в процессе дифференцировки в одинарных позитивных тимоцитах. Дефицит ΚΟΚγ приводит к увеличению апоптоза в клетках СО4+СО8+ и 6-кратному снижению количества тимоцитов периферической крови (10-кратному для СО4+ и 3-кратному для СО8+ тимоцитов).
Последние эксперименты на модели воспаления, вызванного овальбумином (ΟνΑ), у мышей, которая представляет собой модель аллергического заболевания дыхательных путей, продемонстрировали значительное нарушение развития аллергического фенотипа у мышей с нокаутированным ΚΟΚγ, а также уменьшение количества клеток СО4+, пониженную экспрессию белков цитокинов/хемокинов ТЬ2 и мРНК в легких после воздействия ΟνΑ (Тй1еу е! а1., 1. 1ттипо1. 2007, 178:3208). Образование ИФН-γ и ИЛ-10 в спленоцитах после повторной стимуляции с применением ΟνΑ антигена возрастало по сравнению со спленоцитами дикого типа, что позволяет предположить наличие сдвига в сторону иммунного ответа ТЬ1-типа за счет снижения ответа ТЬ2-типа. Это указывает на то, что понижающая модуляция транскрипционной активности ΚΟΚγ, обусловленная лигандами, может приводить к аналогичному сдвигу иммунного ответа в сторону ответа ТЬ1-типа, что может быть полезным для лечения некоторых заболеваний легких, таких как астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), или аллергических воспалительных состояний.
Ранее считалось, что клетки Т-хелперы включают только клетки ТЬ1 и ТЬ2. Однако также был идентифицирован новый класс клеток ТЬ, клетки ТЬ17, которые продуцируют ИЛ-17, как уникальный класс Т-клеток, которые считаются провоспалительными. Они имеют важное значение при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях, поскольку экспрессия ИЛ-17 связана со многими воспалительными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, системная эритематозная волчанка (СЭВ) и отторжение аллотранслантата. (Тектег е! а1., 1ттипо1. Нет. 2008, 223:87).
ΚΟΚγ! экспрессируется исключительно в клетках иммунной системы и является главным регулятором дифференцировки клеток ТЬ17. Экспрессия ΚΟΚγ! индуцируется ТФР-β (трансформирующим фактором роста бета) или ИЛ-6, и сверхэкспрессия ΚΟΚγ! приводит к увеличению содержания клеточной линии ТЬ17 и экспрессии ИЛ-17. Мыши с нокаутированным ΚΟΚγ! содержат очень мало клеток ТЬ17 в собственной пластинке оболочки кишечника и демонстрируют ослабленный ответ на воздействия, обычно приводящие к развитию аутоиммунного заболевания (Капот е! а1., Се11 2006, 126:1121).
Ингибирование образования ИЛ-17 путем подавления развития клеток ТЬ17 также может быть выгодным при атопическом дерматите и псориазе, в которых активно участвует ИЛ-17. Интересно, что со- 2 027953 гласно последним данным ИЛ-10 подавляет экспрессию ИЛ-17, секретируемого как макрофагами, так и Т-клетками. Кроме того, подавляется экспрессия фактора транскрипции КОКу! клетками ТЫ7 (Си е! а1., Еиг. 1. 1ттипо1. 2008, 38:1807). Кроме того, мыши с дефицитом ИЛ-10 представляют собой хорошую модель воспалительного заболевания кишечника (ΙΒΌ), где часто наблюдается сдвиг в сторону воспалительного ответа ТЬ1-типа. Пероральная доставка ИЛ-10 представляет собой потенциальный способ лечения ΙΒΌ.
Провоспалительное действие клеток ТЬ17, вырабатывающих ИЛ-17, находится в противодействии с другим типом клеток Т-хелперов, так называемыми регуляторными Т-клетками или Тгедк. Наивные Тклетки дифференцируются в Тгедк при стимуляции с применением ТСР(1. Это приводит к повышающей регуляции модулятора транскрипции РохРЗ с образованием СЭ4+РохР3+ Тгедк. Если наивные Т-клетки также стимулируются ИЛ-6, то подавляется экспрессия РохРЗ и индуцируется экспрессия ΚΌΚγΐ. Затем указанные СИ4+РохР3-КОКу!+ Т-хелперы дифференцируются в клетки ТЬ17, продуцирующие ИЛ-17 (описание представлено в Λ\\Ή5ΐ1ιί апй КисЬгоо, Ιηΐ. 1ттипо1. 2009, 21:489, и 2Ьон апй ЫЬтапп, Сигг. θρΐη. 1ттипо1. 2009, 21:146). В результате нескольких исследований было установлено, что такие клетки ТЬ17 отвечают за этиологию целого ряда аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориаз, болезнь Крона и другие виды воспалительных заболеваний кишечника, эритематозная волчанка и астма. Предполагается, что тяжесть заболевания коррелирует с присутствием клеток ИЛ-17' ТЬ17, и считается, что захват ΚΟΚγΐ малыми молекулами обратного агониста или антагониста приведет к снижению количества таких клеток ИЛ-17' ТЬ17, что в конечном итоге обеспечит облегчение симптомов и результатов лечения заболевания (Сготе е! а1., СЬп. Ехр. 1ттипо1. 2010, 159:109).
Полагают, что субтипы ТЫ и ТЫ7 эффекторов СИ4' Т-клеток имеют важное значение при патогенезе у человека и экспериментальном серповидном гломерулонефрите (Раик! е! а1., Клйпеу 1п!. 2012, йог. 10.1038/кт2012.101). Таким образом, модуляторы ИЛ-17 могут быть полезными для лечения острого гломерулонефрита (Уе1йеп е! а1., Ат. 1. РЬукю1. Кепа1 РЬукю1. 2012, в печати; НорГег е! а1., К1йпеу 1п!. 2012, йог.10.1038/кт2012.73).
Лиганды для КЦК.
Сообщалось, что холестерин и его сульфатированные производные могут выступать в качестве лигандов для КОКа, и, в частности, холестеринсульфат способен восстанавливать транскрипционную активность КОКа в клетках с недостатком холестерина (Ка11еп е! а1., 8!гис!иге 2002, 10:1697). Ранее предполагалось, что мелатонины (МИкЬасН е! а1., 1. Вю1. СЬет. 1998, 271:13515) и тиазолидиндионы связываются с КОКа (^екепЪегд е! а1., Иис1е1с Ас1й Кек. 1995, 23:327). Тем не менее, ни для одного из них не была установлена возможность применения в качестве функциональных лигандов для КОКа или любого другого из КОК. Определенные ретиноиды, включая полностью транс-ретиноевую кислоту, связываются с КОКв и выступают в качестве частичных антагонистов для КОКв, но не для КОКа (8!еЬ1ш-Саоп е! а1., Иа1. 81гис!. Вю1. 2003, 10:820).
Недавно в исследованиях ш уйго была установлена возможность применения 7-окисленных стеролов, таких как 7-гидроксихолестерол и 7-кетохолестерол, в качестве высокоактивных модуляторов активности КОКу (\Уапд е! а1., 1. Вю1. СЬет. 2010, 285:5013). Та же группа исследователей также обнаружила, что известный агонист ЬХК, Т0901317([М-(2,2,2-трифторэтил)-Л-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1(трифторметил)этил]фенил]бензолсульфонамид]), действует как обратный агонист КОКу и имеет активность в субмикромолярном диапазоне (Китаг е! а1., Мо1. РЬагтасо1. 2010, 77:228). Тем не менее, ни в одном из случаев не были получены данные ш у1уо, демонстрирующие полезное воздействие указанных соединений, модулирующих КОКу. В случае 7-оксистеролов их эндогенное присутствие в качестве метаболитов, естественным образом вырабатываемых организмом, а также их быстрый метаболизм и биологическая активность в отношении многих клеточных белков препятствуют проведению релевантных исследований на животных, которые позволили бы сделать выводы об их влиянии на КОКу. В случае Т0901317 его полифармакодинамические свойства, проявляющиеся в воздействии по меньшей мере на шесть различных ядерных рецепторов (ЬХКа/β, РХК, РХК, КОКа/γ), нивелируют его применимость в качестве потенциального лекарственного средства для разработки способов лечения аутоиммунных заболеваний (Ноиск е! а1., Мо1. Сепе!. Ме!аЪ. 2004, 83:184; Хие е! а1., Вюогд. Мей. СЬет. 2007, 15:2156).
В публикации международной заявки на патент \УО 2010/075376 описаны соединения общей структуры (А) для ингибирования репликации вируса гепатита С. А! представляет собой 3-14-членный карбоили гетероцикл, Т может представлять собой, например, СОПК6 или 8О2ПК6, тогда как А2 может представлять собой карбо- или гетероцикл. Тем не менее, в примерах не описывается ни пиррол, ни пиразол типичный пример представляет собой структуру (А1), в которой отмечено кольцо А1 из общей структуры (А).
- 3 027953
В заявке на патент США И8 2005/113283 заявлен способ модуляции биологической активности, опосредованной Ейд-4-рецептором, в котором модулятор представляет собой соединение структурной формулы (В), как описано в п.40
Р'-Р4 выбраны из СОХНИ, ΟΟΝΚ2, фенила, (СН2)т=0-8-И5 (И5 представляет собой, например, циклоалкил) и т.п. Тем не менее, в примерах не описаны пиррол- или пиразолкарбоксамиды, а представлен только обратный амид структуры (В1).
В АО 2005/016929 и АО 2003/002567 описаны соединения общих структур (С) и (С') в качестве ингибиторов глутаматрацемазы, где И4 определен широко и представляет собой моноциклическую или бициклическую, насыщенную или ненасыщенную кольцевую систему, которая может содержать от 5 до 12 атомов кольца, от 0 до 4 из которых представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из Ν, О или 8, и, следовательно, также включает пирролы и пиразолы. Тем не менее, не описаны соединения, в
В АО 2004/010945 представлены селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 общей структуры (Ό), где 5-членное кольцо, содержащее X, Υ и Ζ, может быть выбрано из широкого диапазона >60 гетероциклов, включая пиррол и пиразол. Не представлены примеры пирролов, а примеры пиразолов не содержат карбоксамидного фрагмента. Наиболее близкий пример представляет собой сложный эфир (Ό1)
В АО 2000/024739 описаны инсектициды и акарициды формулы (Е), где НЕТ может быть выбран из большого количества гетероциклов. Тем не менее, не представлены примеры пиррол- или пиразолкарбоксамидов
Л1
Ν-Ν лсЛнет <Е>
Аг'
В европейском патенте ЕР 908456 описаны пиррольные производные (X = ΝΗ, ΝΜβ) структуры (Р) в качестве сердечно-сосудистых средств, где И1 может быть выбран из циклоалкилалкила, а И1а может быть выбран из широкого спектра заместителей, включая замещенные карбоксамиды. Тем не менее, в примерах не представлены пирролы с И1 представляющим собой замещенный карбоксамид
В патенте США И8 5776954 описаны пиррольные производные формулы (О) в качестве ингибиторов биосинтеза и функционирования ФНО-α и ИЛ 1, где НАг определен широко и представляет собой гетероарильную группу, предпочтительно пиридил, необязательно замещенную остатками Иа. Из широкого спектра заместителей И1 может представлять собой Н или алкил, И2 может представлять собой, на- 4 027953 пример, необязательно замещенный карбоксамид, К3 может быть выбран из Н, галогена или алкила, и К4 может представлять собой С1-алкиленциклоалкил или СО-циклоалкил. Тем не менее, в примерах не представлены соединения, входящие в объем настоящего изобретения, т.е. не представлены соединения, в которых К2 представляет собой замещенный карбоксамид
В \νϋ 2011/042477 описаны замещенные пирролы и имидазолы в качестве лигандов для эстрогеновых рецепторов, представленные структурой (Н). Тем не менее, не представлены пирролы, содержащие С1-алкиленциклоалкильную, СО-циклоалкильную или §О2-циклоалкильную группу в качестве К3С в 2 положении к азоту пиррола
В νθ 2004/014368 описаны 3-пирролилпиридопиразолы и 3-пирролилиндазолы структуры (I) в качестве ингибиторов протеинкиназ; тем не менее, не представлены примеры пирролилкарбоксамидов, содержащих фрагменты С1-алкилциклоалкила, СО-циклоалкила или §О2-циклоалкила
В νθ 2012/064631 описаны пиридилмочевины структуры (К) в качестве антагонистов минералокортикоидных рецепторов, где К4 выбран из нескольких пиразольных изомеров (помимо прочих), включая остатки К4, представленные далее. Из очень широкого диапазона заместителей М может представлять собой циклоалкилалкил, К5 может представлять собой, например, водород, галоген и алкил, и К6 может представлять собой, например, замещенный карбоксамид (и, наоборот, для К5/К6). Тем не менее, в примерах не представлены производные пиразола, содержащие необязательно замещенный карбоксамид или необязательно замещенный С1 -алкиленциклоалкил или §О2-циклоалкил
В νθ 2010/048559 описаны фенилпиразолы структуры (Ь) для применения в качестве модуляторов активности депо-управляемых кальциевых каналов, где А представляет собой карбоксамид, замещенный (гетеро)арилом. Из широкого диапазона возможных заместителей X может представлять собой циклоалкилалкил, К4 может представлять собой водород, галоген или алкил, и Υ может представлять собой необязательно замещенный карбоксамид. Тем не менее, пиразольные заместители представлены только
В заявке на патент Кореи КК 2009/044924 описаны 3-карбоксамидзамещенные пиразольные производные в качестве антагонистов кальциевых каналов Т-типа; тем не менее, не представлены примеры с С^алкиленциклоалкильными или §О2-циклоалкильными заместителями, и карбоксамидный заместитель представляет собой комплексный фрагмент, содержащий 6-членное ароматическое кольцо.
В VО 2009/037247 описаны производные пиразина общей структуры (М) в качестве модуляторов калиевых каналов. Нс1 представляет собой гетероциклическую группу, которая может являться пиразолилом. Фрагмент Нс1 необязательно замещен, например, циклоалкилалкилом, аминокарбонилом и Ν,Νдиалкиламинокарбонилом. Не представлены примеры пиразолов, замещенных карбоксамидом
- 5 027953
В ЩО 2008/092942 описаны производные пиридинилпиразола структуры (Ν) в качестве модуляторов калиевых каналов, где К1 может представлять собой, например, остаток аминокарбонила или Ν,Νдиалкиламинокарбонила, К2 может представлять собой водород, галоген или алкил и К3 может представлять собой, например, циклоалкилалкил. Тем не менее, не представлены примеры с такими заместителями (т.е. с С1-алкиленциклоалкильными или 8О2-циклоалкильными заместителями)
В ЩО 2008/075013 описаны пиразолкарбоксамиды формулы (Р) в качестве модуляторов рецепторов СВ1, в которых возможны следующие заместители: К1 представляет собой связь, А1 представляет собой алкил или водород, К2 представляет собой связь, алкилен или циклоалкилен, А2 представляет собой кислоту или тетразол, К3 представляет собой водород или (необязательно замещенный) алкил, ц = 0, р = 1, и А3 представляет собой циклоалкил. Тем не менее, во всех приведенных примерах ц = р = 0, и А3 представляет собой галогенированный фенил. Аналогично, в ЩО 2008/075012 для К1 возможно большее количество заместителей; тем не менее, также во всех приведенных примерах ц = р = 0, и А3 представляет собой галогенированный фенил. В ЩО 2006/133926 единственный пример, в котором А3 не является фенилом, представлен структурой (Р1)
В п.12ГГ формулы изобретения в ЩО 2007/024744 описаны пиразолокарбоксамиды структуры (О), где К5 может представлять собой (гетеро)арил, К4 может представлять собой алкил, замещенный циклоалкилом, К1 может представлять собой СХ галоген, алкил и К7 может представлять собой необязательно замещенный алкил. Тем не менее, во всех представленных примерах К4 представляет собой замещенный арил, но не циклоалкилалкил
В ЩО 2007/002559 описаны пиразольные соединения структур (Ка) и (Кб) в качестве модуляторов ЬХК, где из очень широкого диапазона заместителей К1 может представлять собой циклоалкилалкил, К2 может представлять собой необязательно замещенный карбоксамид, К21 может представлять собой СХ галоген, алкил и О может представлять собой необязательно замещенный (гетероарил). Тем не менее, из >1800 пиразольных соединений, представленных в заявке, во всех 208 соединениях, в которых К2 представляет собой необязательно замещенный карбоксамид, остаток К1 представляет собой необязательно замещенный (гетеро)арил, но не циклоалкилалкил. Таким образом, все 1Н-пиразоло-3-карбоксамиды замещены двумя (гетеро)арилами
В ЩО 2006/125211 описаны пиразольные нуклеозиды со структурой (8) в качестве агонистов аденозинового рецептора А1, где К1 может представлять собой необязательно замещенный карбоксамид, К4 может представлять собой водород или алкил и К3 может представлять собой алкил, замещенный циклоалкилом. Тем не менее, не представлены примеры 1Н-пиразоло-3-карбоксамидов, в которых К3 пред- 6 027953 ставляет собой циклоалкилалкил
В И8 2006/0100208 (и родственных заявках υδ 2004/0192667, АО 2003/020217 и АО 2001/029007) представлены арилпиразолкарбоксамиды общей формулы (Т) в качестве антагонистов каннабиноидных рецепторов СВ1. Из широкого диапазона заместителей могут быть выбраны следующие: ΝΚ2Κ5 представляет собой необязательно замещенный алкиламин или диалкиламин, А представляет собой связь, К1 и К4 представляют собой замещенный арил или алкил, замещенный циклоалкилом (и наоборот), и последний по порядку, но не по значению, К3 может представлять собой водород, галоген или алкил. Тем не менее, не представлены 1Н-пиразоло-3-карбоксамиды, в которых К1 или К4 представляет собой циклоалкилалкил
В АО 2006/021881 описаны пиримидильные или пиридильные соединения, замещенные пиразолом, структуры (и) в качестве ингибиторов протеинкиназы с-Мс1. К1 представляет собой любой из изомеров пиразола, необязательно замещенный арилом, замещенным циклоалкилом, алкилом или замещенным карбоксамидом. Тем не менее, не представлены примеры 1Н-пиразоло-3-карбоксамидов
К1
ΝΗ2
В АО 2004/092140 представлены биарилзамещенные пиразолы структуры (V) в качестве блокаторов натриевых каналов, где К1 может быть выбран из очень широкого диапазона заместителей, включая необязательно замещенные карбоксамиды. Если К2 представляет собой С1-4-алкилциклоалкил и К3 представляет собой, например, водород или алкил, могут быть получены соединения согласно настоящему изобретению; тем не менее, ближайший представленный 1Н-пиразоло-3-карбоксамид (ν1) содержит только алкильный остаток в 5-положении вместо С^алкилциклоалкильного
В ЕР 1433788 описаны пиразолкарбоксамиды структуры (А) в качестве ингибиторов фактора Ха, в которых О представляет собой связь или любой спейсер и К0 представляет собой необязательно замещенную арильную или гетероарильную группу. Тем не менее, не представлены замещенные 1Нпиразоло-3-карбоксамиды, содержащие остаток (гетеро)арила или С1-алкилциклоалкила в 1 положении пиразола. Ближайший аналог (А1) содержит в указанном положении замещенный бензил
В АО 2003/037335 и АО 2001/064669 описаны пиразолы, замещенные (гетеро)арилом, общей структуры (X) в качестве селективных ингибиторов ЦОГ -2, где В может представлять собой, например, δО2 (но не алкилен), К3 может представлять собой циклоалкил, К1 может быть выбран из водорода, СN или алкила и К2 может быть выбран из широкого диапазона заместителей, включая замещенные карбоксамиды. Тем не менее, в обоих случаях не представлены примеры замещенных 1Н-пиразоло-3карбоксамидов
- 7 027953
В \νϋ 1996/001254 представлены производные пиразола структуры (Υ) в качестве гербицидов, где V представляет собой ароматическую систему, К1 представляет собой, например, карбоксамид и К представляет собой, например, циклоалкилалкил. Тем не менее, не представлены примеры пиразолокарбоксамидов, и ближайшая структура представляет собой сложный эфир (Υ1)
В νθ 2013/014204 описаны гетероциклические карбоксамиды, включая соединения структуры (Ζ), в качестве ингибиторов протеазы катепсин А. Тем не менее, не представлены примеры, в которых К10 представляет собой остаток Х-циклоалкила (где X = необязательно замещенный атом углерода, кислорода, серы)
В похожей заявке νθ 2011/092187 описаны 3-гетероароильные производные, включая соединения структуры (АА), в качестве ингибиторов протеазы катепсин А, где К10 может представлять собой Оциклоалкил. Пример представлен структурой (АА1)
В νθ 2009/080227 описаны пиразолокарбоксамиды в качестве антагонистов Ρ2Υι2 для лечения сердечно-сосудистых расстройств, содержащие широкий диапазон остатков. В качестве примера снова приведена структура (АА1).
В νθ 2012/139930 представлены пиразолопиримидиновые производные структуры (АВ) для применения в качестве модуляторов протеинкиназ, где К2 может быть выбран из широкого диапазона заместителей, включая циклоалкилалкил, и К3 может быть выбран из необязательно замещенного амида. Тем не менее, не представлены примеры, в которых К3 связан с азотом пиразола и в которых К3 представляет собой фрагмент Х-циклоалкила (где X = необязательно замещенный атом углерода, кислорода, серы).
В СА 2736441 заявлены пиразолилтиазольные соединения структуры (АС), где К2 может представлять собой алкил, замещенный циклоалкилом, и X может представлять собой необязательно замещенный амин. Тем не менее, не представлены примеры, в которых К2 представляет собой фрагмент циклоалкилалкила
В νθ 2013/029338 описаны похожие модуляторы рецепторов КОКу структуры (АО), где кольца А, В и С определены широко и представляют собой фенил или гетероарил, и К2 может быть выбран, напри- 8 027953 мер, из Сьб-алкиленциклоалкила, гетероциклоалкила, О-гетероарила. В примерах кольцо В ограничено 6членными (гетеро)арилами
В базе данных СЬеш1еа1 АЬйгасй приводится соединение (АЕ) без указания литературного источника, и указанное соединение исключено из представленной формулы изобретения
Модуляторы рецепторов ΚΌΚγ, которые основаны на других структурных классах, были недавно описаны в АО 2011/107248, АО 2011/112263, АО 2011/112264, АО 2011/115892, АО 2012/027965, АО 2012/028100, АО 2012/064744, АО 2012/074547, АО 2012/100732, АО 2012/100734, АО 2012/101261, АО 2012/101263, АО 2012/106995, АО 2012/139775, АО 2012/145254, АО 2012/147916, АО 2012/158784, АО 2013/000869, АО 2013/000871, АО 2013/018695, АО 2013/019621, АО 2013/019626, АО 2013/019635, АО 2013/019653, АО 2013/019682, АО 2013/036912, АО 2013/041519, АО 2013/042782, АО 2013/045431.
Краткое описание изобретения
Таким образом, задачей настоящего изобретения является обеспечение соединений, которые связываются с ядерными орфановыми рецепторами КО^1 и/или КОКтЬ и, следовательно, открытие новых способов лечения заболеваний, связанных с модуляцией КОКу, таких как аутоиммунные заболевания, воспалительные кожные заболевания или рассеянный склероз.
Предложено соединение, представленное формулами (1)-(5)
и фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где К1 независимо выбран из С!-!0-алкила, С3-10-циклоалкила, С3-10-гетероциклоалкила, С1.10-алкилен-С3-10-циклоалкила, См^алкилен-С^^-гетероциклоалкила и Смо-алкилен-^-членного гетероарила), где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил и гетероарил являются незамещенными или замещены 1-7 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОК11, С3-6-алкила, СО2КП, СОМК11К12, ЫК11СОК11 и С3-10-гетероццклоалкила;
К2 представляет собой Н;
или К1 и К2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, 8 или Ν, где кольцо является незамещенным или замещено 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С0-6-алкилен-СО2К11, С!-6-алкила и С3-8-гетероциклоалкила;
К3 представляет собой 6-10-членный моно- или бициклический арил или 5-14-членный моно-, биили трициклический гетероарил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, где арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, С0-6-алкилен-С3-10-циклоалкила, С0-6алкилен-(5- или 6-членного гетероарила), С0-6-алкилен-^К31)2, С0-6-алкилен-С(О)^К31)2, С0-6-алкилен8О-К31, С0-6-алкилен-8О2-К31 и С0-6-алкилен-8О2-^К31)2, где алкил является незамещенным или замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН и О-С1-3-алкила, или где два смежных заместителя образуют 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, 8 или Ν, где кольцо является незамещенным или замещено 1-7 заместителями, представляющими со- 9 027953 бой Сз_6-циклоалкил;
К4 представляет собой (СК8К9)К40, (С=О)К40, (Ο=Θ)ΝΚ13Κ14, О-К40, С3-ю-циклоалкилиденметил или 8ОУ-К7;
К5 представляет собой Н или С1-3-алкил;
К6 независимо представляет собой Н, галоген, ΟΝ, С1-3-алкил, галоген-С1-3-алкил или ί'.ΌΝΗΚ6ΙΚ62;
К7 представляет собой С3-10-циклоалкил;
К8 представляет собой Н, Р, С1-3-алкил, галоген-С1-3-алкил, ОН, О-С1-3-алкил или О-галоген-С1-3алкил;
К9 представляет собой Н, Р, С1-3-алкил или галоген-С1-3-алкил;
К11 независимо выбран из Н и С1-6-алкила, где алкил является незамещенным или замещен 1-6 заместителями, представляющими собой О-С1-3алкил;
К12 представляет собой Н;
К13 и К14 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное кольцо, содержащее атомы углерода, где указанное кольцо является незамещенным;
К31 независимо выбран из Н, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, С0-6-алкилен-С3-8-циклоалкила и С0-6алкилен-С3-8-гетероциклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещен 1-6 заместителями, представляющими собой ΟΝ;
и необязательно, если к атому азота присоединены два К31, они могут образовывать 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, δ или Ν;
К40 представляет собой С3-10-циклоалкил, который является незамещенным или замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6-алкила и галоген-С1-6-алкила;
К61 и К62 представляют собой Н; х и у независимо выбраны из 0, 1 и 2;
при этом гетероциклоалкил представляет собой насыщенное или частично ненасыщенное 3-10членное углеродное моно-, би- или полициклическое кольцо, где 1, 2 или 3 атома углерода заменены на 1, 2 или 3 гетероатома, причем гетероатомы независимо выбраны из Ν, О, δ, δО и δО2; и при этом гетероарил может содержать 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и δ;
при условии, что исключены соединение 5-(циклопентилметил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилШ(пиперидин-1-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид и соединения формулы (5), где К4 представляет собой ОК40.
Таким образом, в настоящем изобретении предложены циклические соединения, содержащие карбоксамид, в качестве модуляторов КОКу, которые можно применять для лечения или предотвращения заболевания или расстройства, связанного с инактивацией или активацией рецептора КОКу.
Настоящее изобретение относится к модуляторам КОКу на основе циклического остова для применения для лечения или профилактики заболевания или расстройства, связанного с ингибированием или активацией КОКу.
При лечении заболевания или расстройства, связанного с модуляцией рецептора КОКу, активность указанного рецептора предпочтительно снижается.
Предпочтительно заболевание или расстройство выбрано из группы, состоящей из аутоиммунных заболеваний. Аутоиммунные заболевания представляют собой группу заболеваний с аналогичной этиологией, заключающейся в повышенном иммунном ответе в отношении эндогенных мишеней, что приводит к хроническому воспалению и физическим недостаткам или другим серьезным симптомам. Аутоиммунные заболевания включают, например, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, эритематозную волчанку, псориаз, псориатический артрит, атопическую экзему, воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона, астму, мукозный лейшманиоз, рассеянный склероз, системный склероз, диабет 1 типа, болезнь Кавасаки, тиреоидит Хашимото, хроническую болезнь трансплантат против хозяина, острую болезнь трансплантат против хозяина, целиакию-спру, идиопатическую тромбоцитопеническую тромботическую пурпуру, тяжелую миастению, синдром Шегрена, склеродермию, язвенный колит, эпидермальную гиперплазию, гломерулонефрит, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) и амиотрофический латеральный склероз.
В настоящем изобретении предложены новые соединения для применения для лечения заболеваний или расстройств, связанных с инактивацией или активацией рецептора КОКу.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения аутоиммунных заболеваний, включающих ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, эритематозную волчанку, псориаз, псориатический артрит, атопическую экзему, воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона, астму, мукозный лейшманиоз, рассеянный склероз, системный склероз, диабет 1 типа, болезнь Кавасаки, тиреоидит Хашимото, хроническую болезнь трансплантат против хозяина, острую болезнь трансплантат против хозяина, целиакию-спру, идиопатическую тромбоцитопеническую тромботическую пурпуру, тяжелую миастению, синдром Шегрена, склеродермию, язвенный колит, эпидермальную
- 10 027953 гиперплазию, гломерулонефрит, хроническую обструктивную болезнь легких и амиотрофический латеральный склероз, при этом указанный способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении, достаточного количества соединения формул (1) -(9), как описано далее.
Подробное описание изобретения
В первой альтернативе в настоящем изобретении предложено соединение, представленное форму-
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где
К1 независимо выбран из С1-10-алкила, С2-1о-алкенила, С2-10-алкинила, С3-10-циклоалкила, С3-10гетероциклоалкила, С1-10-алкилен-С3-10-циклоалкила, С1-10-алкилен-С3-10-гетероциклоалкила, С1-10алкилен-(5-членногогетероарила), 8О2-С1-10-алкила, где алкил, алкенил, алкинил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил и гетероарил являются незамещенными или замещены 1 -7 заместителями, независимо выбранными из оксо, СЫ, ОК11,О-С2-6-алкилен-ОК11, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, галогена, СО2К11,
СОЫК11К12,
12
СОЫК118О2К11
2К
12
СОК11, §ОХК
8О3Н, 8О2ЫК11К12,
ЫК11СОК11,
ЫК118О2К11, ЫК-СОЫКНК12, ЫК-8О2-ЫКК12. С3-10-циклоалкила, О-С3-10-циклоалкила, С3-10-гетероциклоалкила, О-С3-10гетероциклоалкила и ΝΚ11Κ12;
К2 представляет собой К1 или Н;
или К1 и К2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, δ или Ν, где кольцо является незамещенным или замещено 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, оксо, СЫ, ОК11, 8ОХКП, 8ОзН, ЫК ЩК , ЗОЛК К2, О-б-алкилен^К11, СОЫК11К12, СОЫК118О2К11, СОК11, ЫК11-СО-К11, ЫК11-СО-ЫК11К12, ЫК11-8О2-ЫК11К12, ЫК11К12, С1-6-алкила, галогенС1-6-алкила, гидрокси-С1-6-алкила, С3-8-циклоалкила, О-С3-8-циклоалкила, С3-8-гетероциклоалкила и О-С3-8гетероциклоалкила, где циклоалкил и гетероциклоалкил являются незамещенными или замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-3-алкила, галоген-С1-3-алкила, ОН, О-С1-3-алкила, О-галоген-С1-3алкила, 8О2-С1-3-алкила, СООН и оксо;
К3 представляет собой 6-10-членный моно- или бициклический арил или 5-14-членный моно-, биили трициклический гетероарил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и δ, где арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6-алкила, С1-6-алкенила, С1-6-алкинила, галоген-С1-6-алкила, ОН, О-С1-6-алкила, О-галоген-С1-6алкила, С0-6-алкилен-С3-10-циклоалкила, С0-6-алкилен-С3-10-гетероциклоалкила, С0-6-алкилен-(5- или 6членного гетероарила), С1-6-алкилен-О-К31, С0-6-алкилен-СЫ, С0-6-алкилен-Ы(К31)2, О-С3-10-циклоалкила, О-С1-6-алкилен-О-К31, О-С3-10-гетероциклоалкила, С0-6-алкилен-СООК31, С0-6-алкилен-С(О)К31, С0-6алкилен-С(О)Ы(К31)2, С0-6-алкилен-Ы(К31)С(О)К31, С0-6-алкилен-8О-К31, С0-6-алкилен-8О2-К31, С0-6алкилен-8О2-Ы(К31)2, С0-6-алкилен-Ы(К31)8О2-К31, С0-6-алкилен-8О2-С3-10-гетероциклоалкила и С0-6алкилен-8О2-С3-10-гетероциклоалкила, где алкил, алкенил, алкинил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил и 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, СЫ, С1-3-алкила, галоген-С1-3-алкила, ОН, оксо, =Ы-ОК32, О-С1-3-алкила и О-галоген-С1-3-алкила, или где два смежных заместителя образуют 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, δ или Ν, где кольцо является незамещенным или замещено 1-7 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С3-6-гетероциклоалкила, оксо, =ΝОК32, ОН, О-С1-6-алкила и О-галоген-С1-6-алкила;
К4 представляет собой (СК8К9)К40, (С=О)К40, (С=О)ЫК13К14, О-К40, С3-10-циклоалкилиденметил, С3циклоалкилен-К40 или 8ОУ-К7;
К5 представляет собой Н, С1-3-алкил, С3-6-циклоалкил или галоген-С1-3-алкил, где алкил, циклоалкил и галогеналкил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, оксо, О-С1-6-алкила и О-галоген-С1-6-алкила;
К6 независимо представляет собой Н, галоген, СЫ, С1-3-алкил, С3-6-циклоалкил, галоген-С1-3-алкил или СОЫНК61К62, где алкил, циклоалкил и галогеналкил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями,
- 11 027953 независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, оксо, О-С1-6-алкила и О-галоген-С1-6-алкила;
К7 представляет собой С3-ю-циклоалкил или С3-ю-гетероциклоалкил, где циклоалкил и гетероциклоалкил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, ОН, оксо, О-С1-6-алкила, О-галоген-С1-6алкила, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, С3-7-циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила;
К8 представляет собой Н, Р, С1-3-алкил, галоген-С1-3-алкил, ОН, О-С1-3-алкил или О-галоген-С1-3алкил;
К9 представляет собой Н, Р, С1-3-алкил или галоген-С1-3-алкил;
К11 независимо выбран из Н, С1-6-алкила, Со-6-алкилен-С3-1О-циклоалкила и Со-6-алкилен-С3-1О-гетероциклоалкила, где алкил, алкилен, циклоалкил и гетероциклоалкил являются незамещенными или замещены 1-6 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, СЫ, ОН, оксо, С1-3-алкила, галоген-С1-3алкила, О-С1-3-алкила, О-галоген-С1-3-алкила, ΝΗ2, ЫН(С1-3-алкила), Ы(С1-3-алкила)2, С3-6-гетероциклоалкила, С3-6-циклоалкила и §О2-С1-3-алкила, где циклоалкил и гетероциклоалкил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Р, ОН, оксо, Ме и СР3;
К12 независимо выбран из Н, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила и С3-6-циклоалкила;
К13 и К14 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное кольцо, содержащее атомы углерода, где указанное кольцо является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, ОН, оксо, О-С1-6-алкила, О-галоген-С1-6алкила, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила и С3-6-циклоалкила;
К31 независимо выбран из Н, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, С0-6-алкилен-С3-8-циклоалкила, С0-6алкилен-С3-8-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и 6-членного арила, где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или замещены 1-6 заместителями, независимо выбранными из галогена, СЫ, ОН, оксо, =Ν-ΟΚ32, С1-3-алкила, галоген-С1-3-алкила, О-С1-3-алкила, О-галоген-С1-3-алкила и §О2-С1-3-алкила;
и необязательно, если к атому азота присоединены два К31, они могут образовывать 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, δ или Ν, где кольцо является незамещенным или замещено 1-4 заместителями, независимо выбранными из фтора, ОН, оксо, С1-4-алкила и галоген-С1-4 -алкила;
К32 независимо выбран из Н, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила и С3-6-циклоалкила;
К40 представляет собой С3-10-циклоалкил, который является незамещенным или замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, ОН, оксо, О-С1-6-алкила, Огалоген-С1-6-алкила, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, С3-8-циклоалкила и С3-8-гетероциклоалкила;
К61 и К62 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1-3-алкила и галоген-С1-3-алкила; х и у независимо выбраны из 0, 1 и 2;
при условии, что соединение 5-(циклопентилметил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-Ы-(пиперидин-1ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид и соединения формулы (5), где К4 представляет собой ОК40, исключены.
В альтернативном предпочтительном варианте реализации первой альтернативы соединение представлено формулами (1)-(5)
или фармацевтически приемлемой солью указанных соединений, где
К1 независимо выбран из С1-10-алкила, С2-10-алкенила, С2-10-алкинила, С0-10-алкилен-С3-10циклоалкила, С0-10-алкилен-С3-10-гетероциклоалкила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О, δ, δО и δО2, С0-10-алкилен-(5-членного моноциклического гетероарила) или δО2-С1-10-алкила, где алкил, алкенил, алкинил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил и гетероарил являются незамещенными или замещены 1-7 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, СЫ, ОК11, О-С2-6-алкилен-ОК11, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, галогена, СО2К11, СОЫК11К12, СОЫК^О2К12, СОК11, δОуК11, δО3Η, δΟ2ΝΚ11Κ12, ы^сок^ык^ОгК11, ЫК11-СОΝΚ11Κ12, ΝΚ11-δΟ2-ΝΚ11Κ12, С3-6-циклоалкила, О-С3-6-циклоалкила, С3-6-гетероциклоалкила, О-С3-6гетероциклоалкила и ΝΚ11Κ12;
К2 представляет собой К1 или Н;
или К1 и К2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы,
- 12 027953 состоящей из О, 8 или Ν, где кольцо является незамещенным или замещено 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, оксо, СН ОК11, 8ОуКп, 8О3Н, ΝΚ118Θ2ΚΠ,
8Θ2ΝΚ11Κ12, СО2К11, ΓΘΝΗ Η'2. СО\'Н8О;Н'2. СОК11, ХК^СО-К11, ΝΗ -ίΌ-ΝΗ Η2. ΝΚ11-8Θ211 12 11 12
ΝΚ К , ΝΚ К ,С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, гидрокси-С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, О-С3-6циклоалкила, С3-6-гетероциклоалкила и О-С3-6-гетероциклоалкила, где циклоалкил и гетероциклоалкил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, ОН, СН3, СР3 и фтора;
К3 представляет собой 6-10-членный моно- или бициклический арил или 5-14-членный моно-, биили трициклический гетероарил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, где арил и гетероарил являются незамещенными или замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, СИ, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила, галоген-С1-6алкила, ОН, О-С1-6-алкила, О-галоген-С1-6-алкила, С0-6-алкилен-С3-10-циклоалкила, С0-6-алкилен-О-С3-10циклоалкила, С0-6-алкилен-С3-10-гетероциклоалкила, С0-6-алкилен-СООК31, С0-6-алкилен-С(О)К31, С0-6алкилен-С(О)НК31)2, С0-6-алкилен-Ы(К31)2, С0-6-алкилен-8О2-Ы(К31)2, С0-6-алкилен-8О2-К31, С0-6-алкилен(5-членного гетероарила) и С0-6-алкилен-(6-членного гетероарила), где алкил, алкенил, алкинил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил и гетероарил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, галоген-С1-6-алкила, галогена, ОН, оксо, =N-ΟΚ32, Ν(Κ31)2, О-С1-6-алкила, О-галоген-С1-6-алкила, СООН, ί.ΌΝ(Κ3Ι)2. ΟΝ, ЯК31-СОК31, С3-10-циклоалкила, С3-10-гетероциклоалкила, 6-10-членного моноили бициклического арила и 6-10-членного моно- или бициклического гетероарила, или где два смежных заместителя могут образовывать 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее от 1 до 3 фрагментов, выбранных из группы, состоящей из О, 8, 8О, 8О2 и ΝΚ31, где кольцо является незамещенным или замещено одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, оксо, =Ы-ОК32, ОН, О-С1-6-алкила, О-галоген-С1-6-алкила, С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила и галоген-С1-6-алкила;
К4 представляет собой (СК8К9)К40, (С=О)К40, (С=О)МК13К14, С3-10-циклоалкилиденметил, С3циклоалкилен-К40 или 8ОУ-К7;
К5 представляет собой Н, С1-3-алкил, С3-6-циклоалкил или галоген-С1-3-алкил, где алкил, циклоалкил и галогеналкил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, оксо, О-С1-6-алкила и О-галоген-С1-6-алкила;
К6 независимо представляет собой Н, галоген, СЫ, С1-3-алкил, С3-6-циклоалкил, галоген-С1-3-алкил или СОННК61К62, где алкил, циклоалкил и галогеналкил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, оксо, О-С1-6-алкила и О-галоген-С1-6-алкила;
К7 представляет собой С3-10-циклоалкил или С3-10-гетероциклоалкил, где циклоалкил и гетероциклоалкил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, ОН, оксо, О-С1-6-алкила, О-галоген-С1-6алкила, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, С3-7-циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила;
К8 представляет собой Н, Р, С1-3-алкил, галоген-С1-3-алкил, ОН, О-С1-3-алкил или О-галоген-С1-3алкил;
К9 представляет собой Н, Р, С1-3-алкил или галоген-С1-3-алкил;
К11 и К31 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1-6-алкила, С3-10-циклоалкила, С3-10гетероциклоалкила, фенила, 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, где алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил являются незамещенными или замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, ОН, О-С1-6-алкила, Огалоген-С1-6-алкила, фенила, гетероарила, галогена, ΝΗ2, НН(С1-6-алкила), Н(С1-6-алкила)2, С3-10-гетероциклоалкила, С3-10-циклоалкила, СООН, 8О2-С1-3-алкила, 8О2-С1-3-фторалкила, оксо и СН, где циклоалкил и гетероциклоалкил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, ОН, О-С1-6-алкила, Огалоген-С1-6-алкила, фенила, 5-6-членного гетероарила, галогена, ΝΗ2, ЯН^^-алкила), М(С1-6-алкила)2 и С3-10-циклоалкила, и где фенил и гетероарил являются незамещенными или замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, О-С1-6-алкила, О-галоген-С1-6-алкила, галогена, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, ΝΗ2, МН(С1-6-алкила), М(С1-6-алкила)2 и С3-10-циклоалкила;
К12 и К32 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила и С3-10циклоалкила;
К13 и К14 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное кольцо, содержащее атомы углерода, где указанное кольцо является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, ОН, оксо, О-С1-6-алкила, О-галоген-С1-6алкила, С1-6-алкила и галоген-С1-6-алкила;
- 13 027953
К40 представляет собой С3-10-циклоалкил, который является незамещенным или замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, ОН, оксо, О-С1-6-алкила, Огалоген-С1-6-алкила, С!-6-алкила и галоген-С!-6-алкила;
К61 и К62 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1-3-алкила и галоген-С1-3-алкила; и у независимо выбран из 0, 1 и 2.
В предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, К5 представляет собой Н или Щ3-алкил; и К6 представляет собой Н, Р, С1, СЫ, С1-3-алкил или галоген-С1-3-алкил.
В более предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, К5 представляет собой Н или метил; и К6 представляет собой Н, Р, С1 или метил.
В более предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, соединение представлено следующими формулами:
В наиболее предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, соединение представлено следующими формулами:
и более предпочтительно формулой
ΝΚ1Κ2
К4
В предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, К4 представляет собой СН2К40, СНМеК40, ОК40 или (С=О)К40; где К40 представляет собой С3-8-циклоалкил, который является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Р, СН3 и СР3.
В более предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, К4 представляет собой СН2К40, СНМеК40 или (С=О)К40; где К40 представляет собой С3-8-циклоалкил, который является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Р, СН3 и СР3.
- 14 027953
В более предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, К4 выбран из (СН2)-С3-8-циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Р, СН3 и СР3.
В наиболее предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, К4 выбран из
гена, оксо, СК, ОК11, 8ОХК11, 8О3Н, КК118О2К11, 8О2КК11К12, С0-6-алкилен-СО2К11 более предпочтительно К4 представляет собой (СН2)-циклогексил.
В предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, К1 выбран из С.'1-10-алкила, С3-10-циклоалкила, С3-10гетероциклоалкила, С1-10-алкилен-С3-10-циклоалкила, С1-10-алкилен-С3-10-гетероциклоалкила, С1-10-алкилен-(5-членного гетероарила), где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил и гетероарил являются незамещенными или замещены 1-7 заместителями, независимо выбранными из оксо, СК ОК11, ОС2-6-алкилен-ОК11, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, галогена, СО2К11, СОКЮк12, СОККЮО^11, СОК11, 8ОХКП, 8О3Н, 8О2КК11К12, КК11СОК11, ЫК118О2К11, Ν^-εΘ-ΝΕ11^2, К^-БОг-КК11^2, С3-10циклоалкила, О-С3-10-циклоалкила, С3-10-гетероциклоалкила, О-С3-10-гетероциклоалкила и КК11К12;
К2 выбран из Н, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила и гидрокси-С1-6-алкила;
или К1 и К2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, 8 или Ν, где кольцо является незамещенным или замещено 1-4 заместителями, независимо выбранными из гало3
СОКК11К12,
ЧК 8О2К , 8О2^К К , С0-6'
СОКК118О2К11, СОК11, КЮ-СО-К11, КК11-СО-КК11К12, КК11-8О2-КК11К12, КК11К12, С1-6-алкила, галоген·
С1-6-алкила, гидрокси-С1-6-алкила, С3-8-циклоалкила, О-С3-8-циклоалкила, С3-8-гетероциклоалкила и О-С3-8 гетероциклоалкила, где циклоалкил и гетероциклоалкил являются незамещенными или замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-3-алкила, галоген-С1-3-алкила, ОН, О-С1-3-алкила, О-галоген-С1-3алкила, 8О2-С1-3-алкила, СООН и оксо.
В альтернативном предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, К1 представляет собой С1-10-алкил, С0-10алкилен-С3-10-циклоалкил или С0-10-алкилен-С3-10-гетероциклоалкил, где алкил, алкилен, циклоалкил и гетероциклоалкил являются незамещенными или замещены 1-7 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, ОК11, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, галогена, СО2К11, СОКК11К12, СОКК118О2К12, СОК11,КК11СОК11, КК118О2К11, КК11-СО-КК11К12, КК1 -8О-КК1 К 2, С3-6-циклоалкила,
О-С3-6-циклоалкила, С3-6-гетероциклоалкила и О-С3-6-гетероциклоалкила;
К2 представляет собой Н, С1-6-алкил или галоген-С1-6-алкил;
или К1 и К2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из О, 8 или Ν, где кольцо является незамещенным или замещено 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Р, оксо и С1-6-алкила.
В предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, КК1К2 выбран из КНМе, ΝΗΕΐ, ΝΗ'Ργ, ΝΗ'Βη, КНСН2СОКН2, КНСН2СОКМе2, КНСН2СН2ОН, КНСН2СН2ОМе, ЫНСН2СН28О2Ме, КНСН2СН28О2КН2, КН(СН2)3ОН, КН(СН2)3ОМе, КН(СН2)4ОН, КН(СН2)4ОМе, ЫН(СН2)5ОН, КН(СН2)2СО2Н, КН(СН2)3СО2Н, КН(СН2)4СО2Н, КН(СН2)5СО2Н, КНСН2СН(СР3)ОН, КНСН2С(Ме)(СР3)ОН, КНСН2СМе2ОН, КНСН2СН2СМе2ОН, КНСН2СМе2КНСН2СР3, КНСН(Ме)СМе2ОН, КНСН2СМе2ОМе, КНСН2СМе2СО2Н, КНСН2СМе2СОКНМе, КНСН2СМе2СОКМе2, КНСН2СМе2КН8О2Ме, КН(СН2)38ОМе, КН(СН2)58О2Ме, КН(СН2)58О2КН2, КН(СН2)3КН8О2Ме, КН(СН2)2О(СН2)2ОН, КНСН2СНМеОН, КН(СН2)58ОМе, КН(СН2)38О2Ме, N 1С(С1 ΙΌΙШ КНСЩСЩОЩСЩОН, \(С1 ΚΊΙΌΙШ
- 15 027953
- 16 027953
В более предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, Ν^Ρ2 представляет собой NНСН2СОNН2, N11С11;СО\\1е;. 1МНСН2СН2ОН, NНСН2СН(СΡз)ОН, NНСН2С(СΡз)2ОН, NНСН2СН2ОΜе,
1МНСН2СН^О2Ме, МЮДОдаМ!* NН(СН2)зОН, NН(СН2)зОΜе, NН(СН2)4ОН, NН(СН2)4ОΜе, N4^^^^ 1МН(СН2)2СО2Н, N4(04^3^24, NН(СН2)4СО2Н, NН(СН2)5СО2Н, 1МНСН2СМе2ОН, Ν^^Μβ^Μο^^ 1МНСН2СМе2ОМе, NНСН2СΜе2СО2Н, NНСН2СΜе2СОNН2, NНСН2СΜе2СОNНΜе, ]МНСН2СМе2СОММе2, ]МНСН2СМе21МЖО2Ме, ^(СН2^ОМе, 1МН(СН2)^О2Ме, :Ж(СН2)31МЖО2Ме,
- 17 027953
1МН(СН2)2О(СН2)2ОН, \НСН;СНМсОН.
В более предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, ΝΡ,'Ρ.2 выбран из ΝΗΕΐ, ИНСН2СН2ОМе, ИНСН2СМе2ОН, 1МНСН2СМе2СО2Н,
В наиболее предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, ΝΚ?Κ2 выбран из
В другом предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, К3 представляет собой 6-10-членный моно- или бициклический арил или 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, где арил и гетероарил являются незамещенными или замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, СН С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, ОН, О-С1-6-алкила, О-галоген-С1-6-алкила, С0-6-алкилен-С3-10-циклоалкила, С0-6-алкилен-О-С3-10-циклоалкила, С0-6-алкилен-С3-10-гетероциклоалкила, С0-6-алкилен-СООК31, С0-6-алкилен-С(О)К31, С0-6-алкилен-С(О)Н(К31)2, С0-6-алкилен-8О2-Н(К31)2, С0-6алкилен-8О2-К31, С0-6-алкилен-(5-членного гетероарила), С0-6-алкилен-(6-членного гетероарила),
- 19 027953 где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил и гетероарил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, ОН, оксо, Ν(Ρ3Ι)2. О-С1-6-алкила, СООН, СОЖК3|)2. СМ NК31-СОК31, С3-10-циклоалкила, С3-10-гетероциклоалкила, 6-10-членного моно- или бициклического арила, 6-10-членного моно- или бициклического гетероарила, или где два смежных заместителя могут образовывать 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, 8, или ΝΕ31, где кольцо является незамещенным или замещено 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, оксо, ОН, О-С1-6-алкила, О-галоген-С1-6-алкила, С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила и галоген-С1-6алкила.
В равной степени предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, К3 представляет собой 6-10-членный моноили бициклический арил или 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, где арил и гетероарил являются незамещенными или замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, СМ С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, ОН, О-С1-6-алкила, Огалоген-С1 -6-алкила, С0-6-алкилен-С3-10-циклоалкила, С0-6-алкилен-О-С3-10-циклоалкила, С0-6-алкилен-С3-10гетероццклоалкила, С0-6-алкилен-СООК31, С0-6-алкилен-С(О)К31, С0-6-алкилен-С(О)М(К31)2, С0-6-алкиленМ(К31)2, С0-6-алкилен-8О2-М(К31)2, С0-6-алкилен-§О2-К31, С0-6-алкилен-(5-членного гетероарила) и С0-6алкилен-(6-членного гетероарила), где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил и гетероарил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, ОН, оксо, =ΝОК32, НК31)2, О-С1-6-алкила, СООН, СОНК31)2 СМ МС-ССЖА С3-10-циклоалкила, С3-10гетероциклоалкила, 6-10-членного моно- или бициклического арила и 6-10-членного моно- или бициклического гетероарила, или где два смежных заместителя могут образовывать 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее от 1 до 3 фрагментов, выбранных из группы, состоящей из О, 8, 8О, 8О2 и МК31, где кольцо является незамещенным или замещено 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, оксо, =М-ОК32, ОН, ОС1-6-алкила, О-галоген-С1-6-алкила, С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила и галоген-С1-6-алкила.
В более предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, К3 представляет собой 6-членный арил, 10-членный бициклический арил, 6-членный гетероарил или 10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1 или 2 атома азота.
В другом предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, К3 выбран из
где К33 независимо выбран из Н, галогена, СМ, С1-6-алкила, фтор-С1-6-алкила, С1-4-алкилен-ОН, С1-4алкилен-О-С1-3-алкила, С1-4-алкилен-О-фтор-С1-3-алкила, ОН, О-С1-6-алкила, О-фтор-С1-6-алкила, МН-С1-6алкила, МН-фтор-С1-6-алкила, С3-10-циклоалкила, где алкилен является незамещенным или замещен 1 -3 заместителями, выбранными из Р, и циклоалкил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из Р, С1-3-алкила и фтор-С1 -3-алкила;
К34 независимо выбран из Н, галогена, СМ, С1-6-алкила, фтор-С1-6-алкила, С1-4-алкилен-ОН, С1-4алкилен-О-С1-3-алкила, С1-4-алкилен-О-фтор-С1-3-алкила, ОН, О-С1-6-алкила, О-фтор-С1-6-алкила, МН-С1-6алкила, МН-фтор-С1-6-алкила, С3-10-циклоалкила, С0-6-алкилен-С3-10-гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила, 6-членного гетероарила, С(О)М(К37)2 и 8О2М(К37)2, где алкилен является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, выбранными из Р, и циклоалкил, гетероциклоалкил и гетероарил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, неза- 20 027953 висимо выбранными из Р, С1-3-алкила, фтор-С1-3-алкила, ОН, О-С1-3-алкила, фтор-О-С1-3-алкила;
И35 выбран из галогена, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С3-6-гетероциклоалкила, оксо, ОН, О-С1-6-алкила и О-галоген-С1-6-алкила;
И36 выбран из С1-6-алкила, фтор-С1-6-алкила, С(О>(И37)2, 8О2>И37)2;
И37 независимо выбран из Н, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, С0-4-алкилен-С3-6-циклоалкила, С0-4алкилен-С3-6-гетероциклоалкила, где алкил и алкилен являются незамещенными или замещены 1-4 заместителями, выбранными из галогена, ОН, О-С1-3-алкила, ΟΝ, СОХН2; и циклоалкил или гетероциклоалкил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из Р, ΟΝ, ОН, оксо, С1-3-алкила и фтор-С1-3-алкила;
или где два И37 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, 8 или Ν, где кольцо является незамещенным или замещено 1-4 заместителями, независимо выбранными из фтора, ОН, оксо, С1-4-алкила и галоген-С1-4-алкила;
И38 выбран из Н, С1-3-алкила и фтор-С1-3-алкила;
X представляет собой конденсированный насыщенный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из
Υ представляет собой конденсированный 5- или 6-членный карбоцикл, конденсированный 6членный арил или конденсированный 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота, где карбоцикл, арил или гетероарил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-3-алкила и фтор-С1-3-алкила;
Ζ представляет собой конденсированный 6-членный цикл, образующий гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота, где гетероарил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, выбранными из фтора, С1-3-алкила и фтор-С1-3-алкила;
η составляет от 1 до 4.
В другом в равной степени предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, И3 представляет собой
где И33 независимо выбран из галогена, С1-6-алкила, фтор-С1-6-алкила, С1-4-алкилен-ОН, С1-4алкилен-СК С1-4-алкилен-О-С1-3-алкила, С1-4-алкилен-О-фтор-С1-3-алкила, О-С1-6-алкила, О-фтор-С1-6алкила, ХН-С1-6-алкила, ХН-фтор-С1-6-алкила, С3-10-циклоалкила или С(О>(И37)2, где алкилен является незамещенным или замещен 1-3 Р, и циклоалкил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Р, С1-3-алкила и фтор-С1-3алкила;
И34 представляет собой С1-4-алкилен-ОН, С1-4-алкилен-О-С1-3-алкил, С1-4-алкилен-О-фтор-С1-3-алкил, С3-10-циклоалкил, С(О>(И37)2 или 8(О2>(И37)2, где алкилен является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, выбранными из Р, и циклоалкил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Р, С1-3-алкила и фтор-С1-3-алкила;
И36 представляет собой С1-6-алкил, фтор-С1-6-алкил, С(О>(И37)2 или 8(О2>(И37)2,
И37 независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-6-алкила, фтор-С1-6-алкила, С0-3-алкилен-С3-6циклоалкила, С1-6-алкилен-ОН, С1-6-алкилен-О-С1-3-алкила и С1-6-алкилен-СХ, где алкилен и циклоалкил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Р, С1-3-алкила и фтор-С1-3-алкила, и где два И37 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное коль- 21 027953 цо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из О, δ и Ν, где кольцо является незамещенным или замещено 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Р, оксо, С1-4-алкила и галоген-С1-4-алкила;
К38 представляет собой Н, С1-3-алкил или фтор-С1-3-алкил;
К39 представляет собой Н, Р или ОН;
X представляет собой конденсированный насыщенный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из
Υ представляет собой конденсированный 5- или 6-членный карбоцикл, конденсированный 5- или 6членный гетероцикл, конденсированный 6-членный арил или конденсированный 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, δ и Ν, где карбоцикл, гетероцикл, арил или гетероарил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Р, С1-3-алкила и фтор-С1-3-алкила;
Ζ представляет собой конденсированный 6-членный цикл, образующий гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота, где гетероарил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Р, С1-3-алкила и фтор-С1-3-алкила;
η составляет от 1 до 4.
В более предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, К3 выбран из
где К33 независимо выбран из Н, галогена, СЫ, С1-6-алкила, фтор-С1-6-алкила, С1-4-алкилен-ОН, С1-4алкилен-О-С1-3-алкила, С1-4-алкилен-О-фтор-С1-3-алкила, ОН, О-С1-6-алкила, О-фтор-С1-6-алкила, ЫН-С1-6алкила, ЫН-фтор-С1-6-алкила, С3-10-циклоалкила, С(О)Ы(К37)2, где алкилен является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, выбранными из Р, и циклоалкил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из Р, С1-3-алкила и фтор-С1 -3-алкила;
К34 выбран из С1-4-алкилен-ОН, С1-4-алкилен-О-С1-3-алкила, С1-4-алкилен-О-фтор-С1-3-алкила, С3_юциклоалкила, С(О)Ы(К37)2, δО2N(К37)2, где алкилен является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, выбранными из Р, и циклоалкил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из Р, С1-3-алкила и фтор-С1 -3-алкила;
К37 независимо выбран из Н, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, С0-4-алкилен-С3-6-циклоалкила, С0-4алкилен-С3-6-гетероциклоалкила, где алкил и алкилен являются незамещенными или замещены 1-4 заместителями, выбранными из галогена, ОН, О-С1-3-алкила, СЫ, СОЫН2; и где циклоалкил или гетероциклоалкил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из Р, СЫ, ОН, оксо, О-С1-3-алкила, С1-3-алкила и фтор-С1-3-алкила;
или где два К37 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, δ или Ν, где кольцо является незамещенным или замещено 1-4 заместителями, независимо выбранными из фтора, ОН, оксо, С1-4-алкила и галоген-С1-4-алкила;
Υ выбран из конденсированного 5- или 6-членного карбоцикла, конденсированного 6-членного арила или конденсированного 6-членного гетероарила, содержащих от 1 до 2 атомов азота, где карбо- 22 027953 цикл, арил или гетероарил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, выбранными из фтора, метила или СР3.
В более предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, К3 выбран из
где К33 независимо выбран из Н, галогена, С1-6-алкила, фтор-С1-6-алкила, С1-4-алкилен-ОН, С1-4алкилен-О-С1-3-алкила, О-С1-6-алкила и О-фтор-С1-6-алкила, более предпочтительно К33 независимо выбран из фтора, хлора, СР3, СНР2, ОСР3, ОСНР2, метила, трет-бутила и СМе2ОН;
один К37 выбран из Н, С1-6-алкила, фтор-С1-6-алкила, и другой К37 выбран из С1-6-алкила, фтор-С1-6алкила, С0-4-алкилен-С3-6-циклоалкила, С0-4-алкилен-С3-6-гетероциклоалкила, где алкил и алкилен являются незамещенными или замещены заместителем, выбранным из галогена, ОН, О-С1-3-алкила, СЫ, СОЫН2; и циклоалкил или гетероциклоалкил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из Р, СЫ, СОЫН2, ОН, оксо, С1-3-алкила и фтор-С1-3-алкила, или где два К37 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-8членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, δ или Ν, где кольцо является незамещенным или замещено 1-4 заместителями, независимо выбранными из фтора, ОН, оксо, С1-4-алкила и галоген-С1-4-алкила;
Υ выбран из конденсированного 5- или 6-членного карбоцикла, конденсированного 6-членного арила или конденсированного 6-членного гетероарила, содержащих от 1 до 2 атомов азота, где карбоцикл, арил или гетероарил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, выбранными из фтора, метила или СР3.
В наиболее предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, К3 выбран из
- 23 027953
В другом предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, Ν(Κ37)2 выбран из
В более предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, Ν(Κ37)2 выбран из ψ Ψ Η ψ Ϋ ψ
V нусг нхср* Ύ^0Η γχ,, ν°Η
В другом предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, К3 выбран из
- 24 027953
В другом предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, К3 выбран из
где К33 независимо выбран из Н, галогена, С!-6-алкила, фтор-С!-6-алкила, С!-4-алкилен-ОН, С!-4алкилен-О-С1-3-алкила, О-С!-6-алкила и О-фтор-С!-6-алкил, более предпочтительно К33 независимо выбран из фтора, хлора, СР3, СНР2, ОСР3, ОСНР2, метила, трет-бутила и СМе2ОН;
К34 выбран из С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила и С0-6-алкилен-С3-10-гетероциклоалкила, где алкил, алкилен и гетероциклоалкил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, ОН, оксо, ЖК.3|)2. О-С1-6-алкила, С3-10-циклоалкила, С3-ю-гетероциклоалкила; и
Υ выбран из конденсированного 5- или 6-членного карбоцикла, конденсированного 6-членного арила или конденсированного 6-членного гетероарила, содержащих от 1 до 2 атомов азота, где карбоцикл, арил или гетероарил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, выбранными из фтора, метила или СР3.
В более предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, К3 выбран из
где К33 независимо выбран из Н, галогена, С1-6-алкила, фтор-С1-6-алкила, С1-4-алкилен-ОН, С!-4алкилен-О-С1-3-алкила, О-С!-6-алкила и О-фтор-С1-6-алкила, более предпочтительно К33 независимо выбран из фтора, хлора, СР3, СНР2, ОСР3, ОСНР2, метила, трет-бутила и СМе2ОН;
К34 выбран из
- 25 027953
более предпочтительно К34 представляет собой
Υ выбран из конденсированного 5- или 6-членного карбоцикла, конденсированного 6-членного арила или конденсированного 6-членного гетероарила, содержащих от 1 до 2 атомов азота, где карбоцикл, арил или гетероарил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, выбранными из фтора, метила или СР3.
В альтернативном предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, К3 выбран из
- 26 027953
В альтернативном предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, К3 представляет собой
- 27 027953
- 28 027953
В предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, К3 выбран из
В другом предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, соединение представлено формулами (1)-(3); более предпочтительно формулой (2).
В другом предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, соединение представлено формулой (4) и формулой (5); более предпочтительно формулой (4).
В другом предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации первой альтернативы, описанных выше или ниже, соединение формул (1)-(3) выбрано из группы, состоящей из
- 29 027953
- 30 027953
В настоящем изобретении также предложено соединение согласно первой альтернативе настоящего изобретения для применения в качестве лекарственного средства.
Также предложено соединение согласно первой альтернативе настоящего изобретения для применения для лечения или профилактики заболевания или расстройства, связанного с ингибированием или активацией рецептора КОКу.
Также предложено соединение согласно первой альтернативе настоящего изобретения для применения для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний, опосредованных КОКу. Предпочтительно заболевание выбирают из группы, состоящей из ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, эритематозной волчанки, псориаза, псориатического артрита, атопической экземы, воспалительных заболеваний кишечника, таких как болезнь Крона, астмы, мукозного лейшманиоза, рассеянного склероза, системного склероза, диабета 1 типа, болезни Кавасаки, тиреоидита Хашимото, хронической болезни трансплантат против хозяина, острой болезни трансплантат против хозяина, целиакии-спру, идиопатической тромбоцитопенической тромботической пурпуры, тяжелой миастении, синдрома Шегрена, склеродермии, язвенного колита, эпидермальной гиперплазии, гломерулонефрита, хронической обструктивной болезни легких и амиотрофического латерального склероза.
Также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно первой альтернативе настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.
Во второй альтернативе в настоящем изобретении предложено соединение в соответствии с формулами (6)-(9)
и фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где
52 51 (7 представляет собой СОШК51К52, СО-К52, СО2К51, δО2-NК51К52, δΟ2-К5 МК^О^К51;
О2 и р3 независимо выбраны из N и СК56;
К51 и К52 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1-10-алкила, С2-10-алкенила, С2-10алкинила, С0-10-алкилен-С3-10-циклоалкила, С0-10-алкилен-С3-10-гетероциклоалкила, С0-10-алкилен-(5-10членного гетероарила) и С0-10-алкиленарила, где алкил, алкенил, алкинил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или замещены 1-7 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, ΟΝ, ОК61, О-С2-6-алкилен-ОК61, С1-6-алкила, галоген-С1
ЯК52СО-К51 или алкила, галогена, СО2К6
СО\'КК2.
СОМААО-К2.
2-6-
СОК61, δОxК61,
МААО-К. МК-СО-МАК2. Ж61^О2^61К62,
С3-6-циклоалкила, δО3Н, δΟ2NК61К62
3Н, δО2
О-С3-6-циклоалкила Мк61СОК61,
С3 гетероциклоалкила, О-С3-6-гетероциклоалкила и ΝΡΡ;
или К51 и К52 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из О, δ и Ν, где кольцо является незамещенным или замещено 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, оксо, ΟΝ, ОК61, δОxК61, δО3Н, ;К . δО2NК61К62, СО2К61, (ΌΝΙΑΙΑ2. (ΌΝΙΑδΟΊΑ2. СОК61, ЯК61-СО-К61, МК61-СО-МК61К62, NК61-δΟ2-NК61К62, ΝΡ61Ρ62, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, гидрокси-С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, ОС3-6-циклоалкила, С3-6-гетероциклоалкила и О-С3-6-гетероциклоалкила;
К53 представляет собой 6-10-членный моно- или бициклический арил или 5-14-членный моно-, биили трициклический гетероарил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и δ, где арил и гетероарил являются незамещенными или замещены 1-5 заместителями, независимо выМААО-К
- 31 027953 бранными из группы, состоящей из галогена, СЫ, С1.6 -алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила, галоген-С1-6алкила, ОН, Ο-С1-6-алкила, О-галоген-С1-6-алкила, С0-6-алкилен-С3-10-циклоалкила, С0-6-алкилен-О-С3-юциклоалкила, С0-6-алкилен-С3-ю-гетероциклоалкила, С0-6-алкилен-СΟΟΚ81, С^-алкилен-СТОШ81, С0-6алкилен-С^ЫШ^Ъ, С^-алкилен-ИШ^Ъ, С0-6-алкилен-δΟ2-N(Κ81)2, Со^-алкилен-δΟ^Κ81, С0-6-алкилен(6-10-членного моно- или бициклического арила) и С0-6-алкилен-(6-10-членного моно- или бициклического гетероарила), где алкил, алкенил, алкинил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил и гетероарил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, галоген-С1-6-алкила, галогена, ОН, оксо, =Ν-ΟΚ82, Ν(Κ81)2, Ο-С1-6-алкила, О-галоген-С1-6-алкила, СООН, ^Ν(Κ81)2, СЫ, ΝΚ8ΝΟΚ81, С3-ю-циклоалкила, С3-10-гетероциклоалкила, 6-10-членного моноили бициклического арила и 6-10-членного моно- или бициклического гетероарила, или где два смежных заместителя могут образовывать 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее от 1 до 3 фрагментов, выбранных из группы, состоящей из О, δ, δΟ, δΟ2 и ΝΚ81, где кольцо является незамещенным или замещено 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, оксо, =Ν-ΟΚ82, ОН, ΟС1-6-алкила, О-галоген-С1-6-алкила, С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила и галоген-С1-6-алкила;
Κ54 представляет собой Со^-алкилен-Κ57, С^циклоалкил-Κ57, Ο-С0-5-алкилен-Κ57, НР^-Со^-алкиленΚ57 и δΟx-С0-5-алкилен-Κ57, где алкилен необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, ОН, оксо, =Ν-ΟΚ82, Ν(Κ81)2, О-С1-6-алкила, СООН, ^Ν(Κ81)2, СЫ, ΝΚ81-ΟΟΚ81, С3-6циклоалкила и С3-6-гетероциклоалкила;
Κ55 независимо выбран из Н, С1-6-алкила и С3-6-циклоалкила, где алкил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, ОН, оксо, Ο-С1-3-алкила; О-галоген-С1-3-алкила и С3-6-циклоалкила;
Κ56 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ΡΝ, С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, ΟС1-6-алкила и ^ΝΗΚ61Κ62, где алкил и циклоалкил являются незамещенными или замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, ОН, оксо, О- С1-3-алкила; О-галоген-С1-3-алкила и С3-6циклоалкила;
Κ57 представляет собой С1-10-алкил, С3-10-циклоалкил, С3-10-гетероциклоалкил, 6-10-членный моноили бициклический арил или 6-10-членный моно- или бициклический гетероарил, где алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, ОН, оксо, Ο-Οι_6алкила, О-галоген-С1-6-алкила, С1-6 -алкила, галоген-С1-6-алкила, С3-10-циклоалкила и 5-10-членного гетероциклоалкила;
Κ61 и Κ81 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1-6-алкила, С3-10-циклоалкила, С3-10гетероциклоалкила, фенила, 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и δ, где алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, ОН, Ο-Ομ6алкила, О-галоген-С1-6-алкила, фенила, 5-10-членного гетероарила, галогена, ΝΗ2, ЯЩС^-алкила), N(С1-6-алкила)2, С3-10-гетероциклоалкила, С3-10-циклоалкила, δΟ2-С1-3-алкила, оксо и ΟΝ, где циклоалкил и гетероциклоалкил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, ОН, Ο-С1-6-алкила, Огалоген-С1-6-алкила, фенила, 5-6-членного гетероарила, галогена, ΝΗ2, NΗ(С1-6-алкила), ^С^-алкилаЦ и С3-10-циклоалкила, где фенил и гетероарил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, Ο-С1-6-алкила, О-галоген-С1-6-алкила, галогена, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, ΝΗ2, NΗ(С1-6-алкила), N(С1-6-алкила)2 и С3-10-циклоалкила;
Κ62 и Κ82 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила и С3-10циклоалкила;
Κ91 представляет собой Н, С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил или С3-6-гетероциклоалкил, где алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, оксо, ΟΝ, галогена, Ο-С1-6-алкила, Огалоген-С1-6-алкила, С3-6-гетероциклоалкила и С3-6-циклоалкила;
х независимо выбран из 0, 1 и 2;
для применения для лечения или профилактики заболевания или расстройства, связанного с ингибированием или активацией рецептора ΚΟΚγ.
В предпочтительном варианте реализации второй альтернативы в настоящем изобретении предложено соединение, где производные соединения формулы (8), в которых р1 представляет собой ΟΌ-ΝΚ+Κ52; р2 и р2’ представляют собой ΡΚ56;
- 32 027953
К54 представляет собой §О2-(СК8К8)УК7, §О2-ЫК12К7, (СК8К8)Х-К10 или С3-6-циклоалкил, который образует спироцикл с С3-10-циклоалкилом;
К7 выбран из С3-10-циклоалкила и С3-10-гетероциклоалкила, где циклоалкил и гетероциклоалкил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, ОН, оксо, О-С1-6-алкила, О-галоген-С1-6алкила, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;
К8 независимо выбран из Н, Р, С1-3-алкила, галоген-С1-3-алкила или ОН;
К10 представляет собой С3-10-циклоалкил, где циклоалкил является незамещенным или замещен 1-6 заместителями, независимо выбранными из галогена, ОН, оксо, О-С1-6-алкила, О-галоген-С1-6-алкила, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, и необязательно два смежных заместителя совместно образуют 6-членное арильное кольцо, где кольцо является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-2-алкила, галоген-С1-2-алкила;
К12 независимо выбран из Н, С1-6-алкила и галоген-С1-6-алкила; х выбран из 1 и 2; и у выбран из 0, 1 и 2; исключены.
В другом предпочтительном варианте реализации второй альтернативы в настоящем изобретении предложено соединение, где производные соединении формул (6)-(9), в которых
0' представляет собой §О2-ЫК51К52; р2 и р3 представляют собой СК56;
К54 представляет собой §О2-(СК8К8)УК7 или (СК8К8)Х-К11;
К7 представляет собой С1-10-алкил, С3-10-циклоалкил, С3-10-гетероциклоалкил, 6-10-членный моноили бициклический арил или 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, ОН, О-С1-6-алкила, Огалоген-С1-6-алкила, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила и ΝΗ2, и где алкил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, ОН, О-С1-6-алкила, О-галоген-С1-6-алкила и ΝΗ2;
К8 независимо представляет собой Н, С1-4-алкил, О-С1-4-алкил, галоген-С1-4-алкил или галоген;
К11 представляет собой С2-10-алкил, С3-10-циклоалкил, С3-10-гетероциклоалкил, 6-10-членный моноили бициклический арил или 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, где алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, ОН, оксо, О-С1-6алкила, О-галоген-С1-6-алкила, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила и ΝΗ2;
х выбран из 1, 2 или 3; и у выбран из 0, 1 и 2; исключены.
В предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации второй
51 52 2 3 альтернативы, описанных выше или ниже, Р выбран из СО-ЫК К ; и р и р представляют собой атомы азота, более предпочтительно соединения представлены следующими структурами:
- 33 027953
В равной степени предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов ре1 51 52 2 3 ализации второй альтернативы, описанных выше или ниже, О представляет собой СО-№К. К и О и О представляют собой СК56.
В предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации второй альтернативы, описанных выше или ниже, К51 выбран из группы, состоящей из Н, Сыо-алкила, С0-10алкилен-С3-10-циклоалкила, С04 0-алкилен-С3-10-гетероциклоалкила, С04 0-алкилен-(5 - 10-членного гетероарила) и С0-ю-алкиленарила, где алкил, алкенил, алкинил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или замещены 1-7 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, С№, ОК61, О-С2-6-алкилен-ОК61, С1-6-алкила, галоген-С!-6-алкила, галогена, СО2К61, СОтб1К62, СОNК61δО2К62, СОК61, δОxК61, δОзН, δО2NК61К62, :^6^^ NК61δО2К61, №К61^-^^^, NК61-δО2-NК61К62, С3-6-циклоалкила, О-С3-6-циклоалкила, С3-6-гетероциклоалкила, О-С3-6гетероциклоалкила и NК61К62;
К52 выбран из группы, состоящей из Н, С!-6 алкила и галоген-С!-6 алкила;
или К51 и К52 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, δ или N где кольцо является незамещенным или замещено 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, оксо, СК ОК61, δОxК61, δО3Н, NК61δО2К61
2К , δО2
62 δО2NК61К62, СО2К61,
СОNК61К62, СОNК61δО2К62,
СОК61, ]МК-СО-К61, NК61-СО-NК61К62, NК61-δО2-NК61К62, NК61К62, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, гидрокси-С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, О-С3-6-циклоалкила, С3-6-гетероциклоалкила и О-С3-6гетероциклоалкила.
В более предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации второй альтернативы, описанных выше или ниже, NК1К2 представляет собой NНСН2СΜе2ОН, ]МН(СН2)2СМе2СО2Н, NНСН2СΜе2СО2Н,
В равной степени более предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации второй альтернативы, описанных выше или ниже, NК1К2 представляет собой
- 34 027953
В предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации второй альтернативы, описанных выше или ниже, К53 выбран из
где К83 независимо выбран из галогена, С1-6-алкила, фтор-С1-6-алкила, С1-4-алкилен-ОН, С1-4алкилен-СН С1-4-алкилен-О-С1-3-алкила, С1-4-алкилен-О-фтор-С1-3-алкила, О-С1-6-алкила, О-фтор-С1-6алкила, НН-С1-6-алкила, НН-фтор-С1-6-алкила, С3-10-циклоалкила, С(О)Н(К87)2, где алкилен является незамещенным или замещен 1 -3 заместителями, выбранными из Р, и циклоалкил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из Р, С1-3-алкила и фтор-С1 -3-алкила;
К84 выбран из С1-4-алкилен-ОН, С1-4-алкилен-О-С1-3-алкила, С1-4-алкилен-О-фтор- С1-3-алкила, С3-10циклоалкила, С(О)Н(К87)2, 8(О2)Н(К87)2, где алкилен является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, выбранными из Р, и циклоалкил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из Р, С1-3-алкила и фтор-С1 -3-алкила;
К86 выбран из С1-6-алкила, фтор-С1-6-алкила, С(О)Н(К87)2, 8(О2)Н(К87)2,
К87 независимо выбран из Н, С1-6-алкила, фтор-С1-6-алкила, С0-3-алкилен-С1-6-циклоалкила, С1-6алкилен-ОН, С1-6-алкилен-О-С1-3-алкила, С1-6-алкилен-СН где алкилен и циклоалкил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из Р, С1-3-алкила и фтор-С1-3алкила, и где два К87 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, 8 или Ν, где кольцо является незамещенным или замещено 1-4 заместителями, независимо выбранными из фтора, оксо, С1-4-алкила и галоген-С1-4-алкила;
К88 выбран из Н, С1-3-алкила и фтор-С1-3-алкила; К89 выбран из Н, Р или ОН;
X' представляет собой конденсированный насыщенный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из
Υ' представляет собой конденсированный 5- или 6-членный карбоцикл, конденсированный 6членный арил или конденсированный 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота, где карбоцикл, арил или гетероарил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, выбранными из фтора, С1-3-алкила и фтор-С1-3-алкила;
Ζ' представляет собой конденсированный 6-членный цикл, образующий гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, 8 и Ν, где гетероарил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, выбранными из фтора, С1-3-алкила и фтор-С1-3-алкила; и т составляет от 1 до 4.
В более предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации второй альтернативы, описанных выше или ниже, К53 выбран из
- 35 027953 где К83 выбран из галогена, С1-6-алкила, фтор-С1-6-алкила, С1-4-алкилен-ОН, С1-4-алкилен-О-С1-3алкила, С^-алкилен-О-фтор-С^-алкила, О-С1-6-алкила, NН-фтор-С1-6-алкила, NН-С1-6-алкила, О-фтор-С1-6алкила, С3-10-циклоалкила, С(О)^К87)2, где алкилен является незамещенным или замещен 1 -3 заместителями, выбранными из Р, и циклоалкил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из Р, С1-3-алкила и фтор-С1 -3-алкила;
К84 выбран из С1-4-алкилен-ОН, С1-4-алкилен-О-С1-3-алкила, С1-4-алкилен-О-фтор- С1-3-алкила, С340циклоалкила, С(О)^К87)2, 8(О2)^К87)2, где алкилен является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, выбранными из Р, и циклоалкил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из Р, С1-3-алкила и фтор-С1 -3-алкила;
К87 независимо выбран из Н, С1-6-алкила, фтор-С1-6-алкила, С0-3-алкилен-С1-6-циклоалкила, Οι_6алкилен-ОН, С1-6-алкилен-О-С1-3-алкила, С1-6-алкилен-СК где алкилен и циклоалкил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из Р, С1-3-алкила и фтор-С1-3алкила, и где два К87 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, 8 или Ν, где кольцо является незамещенным или замещено 1-4 заместителями, независимо выбранными из фтора, оксо, С1-4-алкила и галоген-С1-4-алкила;
Υ' представляет собой конденсированный 6-членный арил или конденсированный 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из 8 и Ν, где карбоцикл, арил или гетероарил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, выбранными из фтора, С1-3-алкила и фтор-С1-3-алкила.
В более предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации второй альтернативы, описанных выше или ниже, К53 представляет собой
В равной степени более предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации второй альтернативы, описанных выше или ниже, К53 представляет собой
В предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации второй альтернативы, описанных выше или ниже, К54 выбран из С1-алкилен-К57 и 8О2-К57, где алкилен необязательно замещен один раз ОН, оксо, О-С1-6-алкилом, СN и С3-6-циклоалкилом, фтором или два раза фтором;
К57 выбран из Смо-алкила, С3-ю-циклоалкила, С3-10-гетероццклоалкила, 6-10-членного моно- или бициклического арила и 6-10-членного моно- или бициклического гетероарила, где алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, ОН, оксо, О-С3-3алкила, О-галоген-С1-3-алкила, С1-3-алкила, галоген-С1-3-алкила, ццклоалкила и гетероциклоалкила.
В более предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации второй альтернативы, описанных выше или ниже, К54 представляет собой С1-алкилен-К57, где алкилен является незамещенным или замещен один раз ОН, оксо, О-С1-6-алкилом, СN и С3-6-циклоалкилом, фтором или два раза фтором, и где К57 выбран из С1-10-алкила, ццклогексила, С4-6-гетероццклоалкила, содержащего один атом О в качестве гетероатома, и фенила.
В предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации второй альтернативы, описанных выше или ниже, заболевание или расстройство, связанное с ингибированием или активацией рецептора КОК/, выбирают из группы, состоящей из ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, эритематозной волчанки, псориаза, псориатического артрита, атопической экземы, воспалительных заболеваний кишечника, таких как болезнь Крона, астмы, мукозного лейшманиоза, рас- 36 027953 сеянного склероза, системного склероза, диабета 1 типа, болезни Кавасаки, тиреоидита Хашимото, хронической болезни трансплантат против хозяина, острой болезни трансплантат против хозяина, целиакии-спру, идиопатической тромбоцитопенической тромботической пурпуры, тяжелой миастении, синдрома Шегрена, склеродермии, язвенного колита, эпидермальной гиперплазии, гломерулонефрита, хронической обструктивной болезни легких и амиотрофического латерального склероза.
В более предпочтительном варианте реализации в комбинации с любым из вариантов реализации второй альтернативы, описанных выше или ниже, заболевание или расстройство, связанное с ингибированием или активацией рецептора КОКу, выбирают из группы, состоящей из ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, эритематозной волчанки, псориаза, атопической экземы, воспалительных заболеваний кишечника, болезни Крона, язвенного колита, астмы, рассеянного склероза, диабета 1 типа, амиотрофического латерального склероза, воспаления ткани, опосредованного ТН17. и кожного заболевания, сопровождающегося такими симптомами, как болевые ощущения, зуд или экскориации.
Также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
В контексте настоящего изобретения С1-10-алкил обозначает насыщенную алкильную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, которая может быть линейной или разветвленной. Примеры таких групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил, нонил и децил.
Термин галоген-С1-10-алкил означает, что один или более атомов водорода в алкильной цепи заменены галогенами. Предпочтительный пример такой группы представляет собой СР3.
С2-10-алкенил обозначает алкильную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода, которая может быть линейной или разветвленной, и содержащую по меньшей мере одну двойную связь углеродуглерод. Примеры таких групп включают этенил, пропенил, деценил, 2-метиленгексил и (2Е,4Е)-гекса2.4- диенил.
С2-10-алкинил обозначает алкильную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода, которая может быть линейной или разветвленной, и содержащую по меньшей мере одну тройную связь углеродуглерод. Примеры таких групп включают этинил, пропинил и децинил.
С0-10-алкилен означает, что соответствующая группа является двухвалентной и соединяет прикрепленный остаток с остальной частью молекулы. Кроме того, в контексте настоящего изобретения С0алкилен представляет собой связь. То же самое относится к двухвалентному С3-циклоалкилену.
С3-10 -циклоалкильная группа или С3-10-карбоцикл обозначает насыщенную или частично ненасыщенную моно-, би- или полициклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 атомов углерода.
Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, бицик25 38 47 ло[2.2.2]октил, бицикло[2.2.1]гептил, адамантил и пентацикло[4.2.0.0 ’ .0 ’ .0 ’ ]октил.
С3-10-гетероциклоалкильная группа обозначает насыщенную или частично ненасыщенную 3-10членную углеродную моно-, би- или полициклическую кольцевую систему, в которой 1, 2 или 3 атома углерода заменены 1, 2 или 3 гетероатомами соответственно, где гетероатомы независимо выбраны из Ν, О, δ, δО и δО2. Примеры указанных групп включают эпоксидил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 4-хинуклидинил,
1.4- дигидропиридинил и 3,6-дигидро-2Н-тиопиранил. С3-10-гетероциклоалкильная группа может соединяться с остальной частью молекулы через атом углерода или азота.
5-14-Членная моно-, би- или трициклическая гетероароматическая кольцевая система (также в настоящей заявке называемая гетероарилом), содержащая до 4 гетероатомов, обозначает моноциклическое гетероароматическое кольцо, такое как пирролил, имидазолил, фуранил, тиофенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, оксадиазолил и тиадиазолил. Также она обозначает би- или трициклическую кольцевую систему, в которой гетероатом(ы) может(гут) содержаться в одном или обоих кольцах, включая мостиковые положения. Примеры таких групп включают хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензоксазолил, индолил, индолизинил, пиразоло[1,5-а]пиримидинил и дибензо[Ь,б]фуранил. Атом азота или серы гетероарильной системы может быть окислен до соответствующего Ν-оксида, δ-оксида или δ,δ-диоксида. Если не указано иное, гетероарильная система может соединяться через атом углерода или азота. Примеры гетероциклов, соединенных через Ν, представляют собой
и
Кроме того, если явно не определено, гетероциклил содержит от 1 до 3 гетероатомов, и гетероарил содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и δ соответственно.
6-10-Членная моно- или бициклическая ароматическая кольцевая система (также в настоящей заявке называемая арилом) обозначает ароматический углеродный цикл, такой как фенил или нафталенил.
- 37 027953
Термин Ν-оксид обозначает соединения, в которых азот в гетероароматической системе (предпочтительно пиридиниле) является окисленным. Такие соединения можно получать при помощи известного способа взаимодействия соединения согласно настоящему изобретению (например, содержащего пиридинильную группу) с Н2О2 или надкислотой в инертном растворителе.
Галоген выбирают из фтора, хлора, брома и йода.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению частично подвержены таутомерии. Например, если гетероароматическая группа, содержащая атом азота в кольце, замещена гидроксильной группой по атому углерода, смежному с атомом азота, может проявляться следующая таутомерия:
С3-10 -Циклоалкильная или С3-10-гетероциклоалкильная группа может быть соединена при помощи прямой или спиросвязи, например, если циклогексан замещен оксетановой гетероциклоалкильной группой, возможны следующие структуры:
Специалисту в данной области техники понятно, что, если перечни альтернативных заместителей включают группы, которые в силу их валентных требований или других причин не могут быть применены для замещения конкретной группы, перечень следует пересмотреть с учетом знаний специалиста в данной области техники таким образом, чтобы он включал только группы из перечня, которые подходят для замещения конкретной группы. То же самое относится к количеству возможных заместителей группы.
Соединения, применяемые в настоящем изобретении, могут находиться в форме фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых, нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические основания или кислоты и органические основания или кислоты. В случае, если соединения согласно настоящему изобретению содержат одну или более кислотных или основных групп, настоящее изобретение также включает их соответствующие фармацевтически или токсикологически приемлемые соли, в частности их фармацевтические применимые соли. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению, которые содержат кислотные группы, можно применять в соответствии с настоящим изобретением, например, в качестве солей щелочных металлов, солей щелочно-земельных металлов или солей аммония. Более конкретные примеры таких солей включают соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния или соли с аммиаком или органическими аминами, такими как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Соединения согласно настоящему изобретению, которые содержат одну или более основных групп, т.е. групп, которые могут быть протонированы, можно применять в соответствии с настоящим изобретением в форме их солей присоединения неорганических или органических кислот. Примеры подходящих кислот включают хлористый водород, бромистый водород, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, нафталиндисульфоновые кислоты, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту, пивалиновую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, сульфаминовую кислоту, фенилпропионовую кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, лимонную кислоту, адипиновую кислоту и другие кислоты, известные специалисту в данной области техники. Если соединения согласно настоящему изобретению одновременно содержат в молекуле кислотные и основные группы, настоящее изобретение, в дополнение к указанным формам солей, также включает внутренние соли или бетаины (цвиттер-ионы). Соответствующие соли можно получать при помощи обычных способов, известных специалисту в данной области техники, такими как, например, приведение указанных соединений в контакт с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или диспергирующем агенте или анионный или катионный обмен с другими солями. Настоящее изобретение также включает все соли соединений согласно настоящему изобретению, которые по причине низкой физиологической совместимости не подходят для непосредственного применения в лекарственных средствах, но могут быть применены, например, в качестве промежуточных соединений в химических реакциях или при получении фармацевтически приемлемых солей.
На практике соединения, применяемые в настоящем изобретении, можно объединять в качестве активного ингредиента в однородную смесь с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными
- 38 027953 способами получения фармацевтических композиций. Носитель может принимать различные формы в зависимости от формы препарата, желательной для введения, например перорального или парентерального (включая внутривенное). При получении композиций для лекарственных форм для перорального введения можно применять обычные фармацевтические среды, например, такие как вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, окрашивающие агенты и т.п., в случае жидких препаратов для перорального введения, например, таких как суспензии, эликсиры и растворы; или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п., в случае твердых препаратов для перорального введения, например, таких как порошки, твердые и мягкие капсулы и таблетки, при этом твердые препараты для перорального введения являются предпочтительными по сравнению с жидкими препаратами.
Благодаря легкости введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные стандартные лекарственные формы для перорального введения, в которых применяют твердые фармацевтические носители. При желании на таблетки можно наносить покрытие при помощи стандартных водных или неводных способов. Такие композиции и препараты содержат по меньшей мере 0,1% активного соединения. Процентное содержание активного соединения в таких композициях может изменяться и обычно составляет от примерно 2 до примерно 60% от массы единичной формы. Количество активного соединения в таких композициях, подходящих для терапевтического применения, представляет собой количество, образующее эффективную дозу. Активные соединения также можно вводить интраназально, например, в виде жидких капель или спрея.
Таблетки, пилюли, капсулы и т.п. также могут содержать связующее вещество, такое как трагакантовая камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; вспомогательные вещества, такие как дикальцийфосфат; разрыхлитель, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; и подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин. Если стандартная лекарственная форма представляет собой капсулу, в дополнение к вышеуказанным материалам она может содержать жидкий носитель, такой как жирное масло.
Различные другие материалы могут присутствовать в качестве материалов покрытия или для модификации физических параметров стандартной лекарственной формы. Например, таблетки могут быть покрыты шеллаком, сахаром или и тем, и другим. В дополнение к активному ингредиенту сироп или эликсир могут содержать сахарозу в качестве подсластителя, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор для придания вишневого или апельсинового вкуса.
Соединения, применяемые в настоящем изобретении, также можно вводить парентерально. Растворы или суспензии указанных активных соединений можно готовить в воде, соответствующим образом смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии также можно готовить в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. При обычных условиях хранения и применения консерванты, содержащиеся в указанных препаратах, предотвращают рост микроорганизмов.
Фармацевтические формы, подходящие для применения путем инъекции, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для приготовления стерильных инъекционных растворов или дисперсий непосредственно перед применением. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть жидкой до такой степени, которая обеспечивает легкое введение при помощи шприца. Она должна быть стабильной в условиях получения и хранения и должна быть защищена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, включая, например, воду, этанол, многоатомный спирт (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), подходящие смеси указанных соединений и растительные масла.
Для введения млекопитающему, в частности человеку, эффективной дозы соединения согласно настоящему изобретению можно применять любой подходящий способ введения. Например, можно применять пероральное, ректальное, местное, парентеральное (включая внутривенное), глазное, легочное, назальное и т.п. введение. Лекарственные формы включают таблетки, пастилки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и т.п. Предпочтительно соединения согласно настоящему изобретению вводят перорально.
Эффективная доза активного ингредиента может изменяться в зависимости от конкретного применяемого соединения, способа введения, состояния, подвергающегося лечению, и тяжести состояния, подвергающегося лечению. Такая доза может быть легко определена специалистом в данной области техники.
При лечении или предотвращении состояний, опосредованных КОКу, для которого подходят соединения формул (1)-(9), удовлетворительные результаты, как правило, получают при введении соединений в суточной дозе от примерно 0,1 до примерно 100 мг на 1 кг массы тела млекопитающего, предпочтительно вводимой в виде одной суточной дозы, в виде отдельных доз два-шесть раз в день или в виде формы с замедленным высвобождением. Для большинства крупных млекопитающих общая суточная доза составляет от примерно 1,0 до примерно 1000 мг, предпочтительно от примерно 1 до примерно 50 мг. В случае, если масса тела взрослого человека составляет 70 кг, общая суточная доза обычно со- 39 027953 ставляет от примерно 7 до примерно 350 мг. Указанный режим дозирования можно корректировать для обеспечения оптимального терапевтического ответа.
В настоящем изобретении описаны модуляторы, дальше также называемые лигандами, которые связываются с рецептором КОКу. Неожиданно было установлено, что соединения формул (1)-(9) выступают в качестве модуляторов рецептора КОКу.
Термин №модулятор рецептора КОКу включает ингибирование или активацию рецептора КОКу, при этом ингибирование является предпочтительным.
Полагают, что рецептор КОКу участвует в развитии тимоцитов, таким образом, модуляторы, описанные в настоящей заявке, могут подходить для применения для лечения воспалительных кожных заболеваний, таких как атомическая экзема и псориаз. Также полагают, что понижающая модуляция транскрипционной активности КОКу лигандом может приводить к сдвигу иммунного ответа к ответу ТЬ2типа, который может являться полезным для лечения некоторых аллергических воспалительных состояний, таких как ревматоидный артрит, системная эритематозная волчанка, воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона) и рассеянный склероз (Тектег е1. а1., 1ттипо1. Кеу. 2008, 223:97).
Соединения формул (1)-(9) демонстрируют антагонистическую активность, если рассматривать зависящую от дозы модуляцию конститутивного взаимодействия лиганд-связывающего домена КОКу с пептидами, полученными из коактиваторов, таких как 8КС-1, ТКАР 220 или Т1Р-2.
Неожиданно было установлено, что взаимодействие между лиганд-связывающим доменом КОКу и пептидами можно определять при помощи исследований чувствительности к лиганду на основе РКЕТ в однородных системах. Также неожиданным было установление применимости соединений формул (1)(9) в качестве лигандов для КОКу.
Установление высокого сродства КОКу к лигандам с агонистическими и антагонистическими свойствами является основой для проведения специалистами в данной области исследований, направленных на определение новых агонистических и антагонистических лигандов для КОКу из библиотек малых молекул. Определение лигандов, которые связываются с КОКу1 и КОКу2 и модулируют их активность, является первой обязательной стадией разработки новых лекарственных средств на основе малых молекул, потенциально подходящих для лечения заболеваний, которые прямо или косвенно контролируются активностью КОКу1 или КОКу2. Такие заболевания включают, но не ограничиваются ими, воспалительные заболевания, астму, ревматоидный артрит, аутоиммунные заболевания или заболевания с аутоиммунным компонентом, такие как системная эритематозная волчанка, воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона), язвенный колит, воспалительные кожные заболевания, такие как атопическая экзема или псориаз, рассеянный склероз или другие подобные заболевания.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена комбинированная терапия. Азотсодержащие гетероциклы и родственные соединения (например, соединения формул (1)-(9)) или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений можно применять в комбинации с дополнительными терапевтическими агентами для лечения медицинских расстройств, таких как медицинские расстройства, связанные с нарушением активности пути ИЛ-17. Приведенные в качестве примера дополнительные терапевтические агенты включают, например, (1) ингибитор ФНО-α (фактора некроза опухоли); (2) неселективный ингибитор ЦОГ-1/ЦОГ -2; (3) селективный ингибитор ЦОГ -2, такой как целекоксиб или рофекоксиб; (4) другие агенты для лечения воспалительных заболеваний и аутоиммунных заболеваний, включая, например, метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, азатиоприн, пеницилламин, буцилламин, актарит, мизорибин, лобензарит, гидроксихлорохин, д-пеницилламин, ауротиомалат, ауранофин, парентеральное золото, пероральное золото, циклофосфамид, лимфостат-Б, ингибитор ВАРР/АРЫЬ, СТЬА-4-1§ и миметик СТЬА-4-1§; (5) ингибитор биосинтеза лейкотриенов, такой как ингибитор 5-липоксигеназы (5-ЬО) или антагонист белка, активирующего 5-липоксигеназу (РЬАР); (6) антагонист рецептора ЬТИ4; (7) ингибитор фосфодиэстеразы IV типа (ФДЭ-ΐν), такой как циломиласт (арифло) или рофлумиласт; (8) антигистаминный антагонист Ηί-рецептора; (9) агонист α1- и а2-адренорецепторов; (10) антихолинергический агент; (11) агонист β-адренорецептора; (12) миметик инсулиноподобного фактора роста I типа (ИФР-1); (13) глюкокортикоид; (14) ингибитор киназы, такой как ингибитор Янус-киназы (например, 1АК1, и/или 1АК2, и/или 1АК3, и/или ТΥК2), р38 МАРК, 8ук или 1КК2; (15) биологический препарат направленного действия в отношении В-клеток, такой как ритуксимаб; (16) селективный модулятор костимуляции, такой как абатацепт; (17) ингибитор интерлейкина или ингибитор рецепторов интерлейкина, такой как ингибитор ИЛ-1 анакинра, ингибитор ИЛ-6 тоцилизумаб и ингибитор ИЛ-12/ИЛ-23 устекимумаб; (18) анти-ИЛ17 антитело, анти-ИЛ-21 антитело или анти-ИЛ-22 антитело; (19) агонист 81Р1, такой как финголимод; (20) интерферон, такой как интерферон β-1; (21) ингибитор интегрина, такой как натализумаб; (22) ингибитор тТОК, такой как рапамицин, циклоспорин и такролимус; (23) нестероидный противовоспалительный агент (Ν8ΛΙΌ), такой как производные пропионовой кислоты (альминопрофен, беноксапрофен, буклоксовая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (индометацин, ацеметацин, алклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фонклозовая кислота, фентиазак, фурофенак,
- 40 027953 ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак), производные фенаминовой кислоты (флуфенаминовая кислота, меклофенаминовая кислота, мефенаминовая кислота, нифлуминовая кислота и толфенаминовая кислота), производные бифенилкарбоновой кислоты (дифлунизал и флуфенизал), оксикамы (изоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикан), салицилаты (ацетилсалициловая кислота, сульфасалазин) и пиразолоны (апазон, безпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон); (24) активатор пути ΝΚΡ2, такой как производное фумаровой кислоты, ВО-12; и (25) ингибитор хемокинов или хемокиновых рецепторов, такой как антагонист ССК9.
Количества азотсодержащих гетероциклических и родственных соединений (например, соединений формул (1)-(9)) и дополнительного терапевтического агента, а также схему введения можно подбирать для достижения желаемого комбинированного терапевтического эффекта. Например, если в случае применения комбинированной терапии на пациенте, нуждающемся в этом, комбинацию терапевтических агентов или фармацевтическую композицию или композиции, содержащие терапевтические агенты, можно вводить в любом порядке, например, последовательно, параллельно, совместно, одновременно и т.п. Кроме того, азотсодержащие 5-членные гетероциклы или родственные соединения можно вводить, когда дополнительный(е) терапевтический(е) агент(ы) оказывает(ют) свое профилактическое или терапевтическое воздействие, или наоборот.
Подробное описание изобретения
Сокращения.
Ас - ацетил,
АЦН - ацетонитрил, вод. - водный,
Β2Ρίη2 - 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан,
СС - колоночная хроматография на силикагеле,
ЦОД - циклооктадиен,
Су - циклогексил,
ДХМ - дихлорметан,
ΌΙΡΕΑ - диизопропилэтиламин,
ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид,
ДМАП - диметиламинопиридин, ύρρΓ - 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен,
ФЬру - 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридин,
ЭА - этилацетат,
НАТИ - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилурония гексафторфосфат,
МОМ - метоксиметил,
БСИ - Ν-бромсукцинимид,
ХСИ - Ν-хлорсукцинимид,
Ρίη - пинаколато (ОСМе2СМе2О),
ПЭ - петролейный эфир,
ПМБ- η-метоксибензил, преп. - препаративный,
КТ - комнатная температура, δΕΜ - в-(триметилсилил)этоксиметил,
ТБАФ - тетрабутиламмония фторид,
ТГ - трифторметилсульфонил,
ТФК - трифторуксусная кислота,
ТГФ - тетрагидрофуран,
ТСХ - тонкослойная хроматография.
Экспериментальный раздел
Пример получения Р1.
Стадия 1: 4-бром-2-трет-бутиланилин (Р1а).
К раствору БСИ (218 мг, 1 ммоль) в ДМФ при КТ добавляли раствор 2-трет-бутиланилина (149 мг, 1 ммоль) в ДМФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при КТ, а затем добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали ЭА (150 мл). Органический слой промывали солевым раствором и сушили над Να2δΟ.·|. концентрировали и очищали при помощи СС (смесью гексан/ЭА = 3/1) с получением соединения Р1а (180 мг, 79%).
Стадия 2: 4-бром-2-трет-бутилбензол-1-сульфонилхлорид (Р1Ь).
- 41 027953
4-Бром-2-трет-бутиланилин Р1а (20 ммоль) при -10°С добавляли к смеси конц. раствора НС1 (11,2 мл) и АсОН (2,24 мл). К указанной смеси при -10°С по каплям добавляли раствор №-)ХО2 (1,52 г, 22 ммоль) в минимальном количестве воды. После перемешивания в течение 45 мин при -10°С получали раствор соли диазония. Газ 8О2 продували через АсОН (22,4 мл) в трехгорлой колбе до насыщения (30 мин). Затем добавляли СиС1 (0,49 г, 0,49 ммоль) и перемешивание продолжали до окрашивания смеси в зеленый цвет. Колбу помешали в ледяную баню и при 5°С по каплям добавляли раствор соли диазония. После завершения добавления смесь перемешивали в течение ночи при КТ и погружали в ледяную воду. Твердое вещество собирали путем фильтрования с получением соединения Р1Ь (45%).
Стадия 3: 4-бром-Х,2-ди-трет-бутилбензолсульфонамид (Р1с).
Соединение Р1Ь (1,0 ммоль) и ΝΕΐ3 (2,0 ммоль) добавляли к раствору 2-метилпропан-2-амина (88 мг, 1,2 ммоль) в толуоле (20 мл). Смесь перемешивали в течение 4 ч при температуре обратной конденсации, выпаривали, погружали в воду и экстрагировали ЭА. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и выпаривали с получением соединения Р1с в виде твердого вещества (330 мг, 85%).
Стадия 4: Х,2-ди-трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид (Р1).
Колбу, содержащую Рй(йрр1)С12 (30 мкмоль), КОАс (294 мг, 3,0 ммоль) и соединение Р1с (279 мг, 1,0 ммоль), продували Ν2, а затем добавляли 1,4-диоксан (6 мл) и В2Рш2 (1,2 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение соответствующего периода продукт экстрагировали бензолом, промывали водой и сушили над Мд8О4. В результате перегонки в вакууме (Киде1гоЬг) получали соединение Р1 (200 мг, 50%).
Пример получения Р1/1.
При помощи способа, аналогичного описанному в примере получения Р1, получали следующее соединение:
Пример получения Р2
Стадия 1: 1-бром-3-(трет-бутил)-5-(проп-1-ен-2-ил)бензол (Р2а).
К раствору 1,3-дибром-5-(трет-бутил)бензола (2,92 г, 10 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли Рй(РРЬ3)4 (3,0 г, 2,6 ммоль), проп-1-ен-2-илбороновую кислоту (1,0 г, 12 ммоль), К2СО3 (2,8 г, 20 ммоль) и Н2О (1 мл) в атмосфере Ν2. Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи, концентрировали и очищали при помощи СС (гексаном) с получением соединения Р2а (2,5 г, 100%; 80% согласно ГХ/МС) в виде жидкости.
Стадия 2: 1-бром-3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)бензол (Р2Ь).
К раствору Εΐ2Ζη (20 мл 1М раствора в гексане, 20 ммоль) в сухом ДХМ (20 мл) при 0°С добавляли свежеперегнанную ТФК (1,8 мл, 20 ммоль) в ДХМ (20 мл) в течение примерно 30 мин. Серую смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, в течение которых в реакционную колбу при помощи шприца добавляли СН212 (2,0 мл, 20 ммоль), растворенный в ДХМ (20 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 20 мин перед добавлением соединения Р2а (2,5 г, 10 ммоль), растворенного в ДХМ (15 мл). Суспензию нагревали до КТ в течение 30 мин, реакцию гасили нас. раствором ХН4С1 (50 мл) и реакционную смесь экстрагировали гексаном. Объединенные органические слои сушили над Мд8О4. В результате выпаривания и очистки при помощи СС (гексаном) получали соединение Р2Ь (1,6 г, 60%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.
Стадия 3: 2-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (Р2).
К суспензии соединения Р2Ь (1,6 г, 70 ммоль), В2Рш2 (3,0 г, 15 ммоль), КОАс (2,32 г, 24 ммоль) в диоксане (40 мл) добавляли Рй(ДррГ)С12 (0,16 г) в атмосфере Ν2. Смесь нагревали до 100°С в течение 16 ч, выпаривали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 4/1) с получением соединения Р2 (1,5 г, 68%) в виде белого твердого вещества.
- 42 027953
Пример получения Р3
Стадия 1: 1-бром-3-(проп-1-ен-2-ил)-5-(трифторметил)бензол (Р3а).
К раствору 1,3-дибром-5-(трифторметил)бензол (3,03 г, 10 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли Рб(РРЬ3)4 (300 мг, 0,26 ммоль), проп-1-ен-2-илбороновую кислоту (1,0 г, 12 ммоль), К2СО3 (2,8 г, 20 ммоль) и воду (1 мл) в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при 90°С в течение ночи, концентрировали и очищали при помощи СС (гексаном) с получением соединения Р3а (1,9 г, 71%) в виде маслянистой жидкости.
Стадия 2: 1-бром-3-(1-метилциклопропил)-5-(трифторметил)бензол (Р3Ь).
К раствору Εΐ2Ζη (4 мл 1,0М раствора в гексане, 4 ммоль) в сухом ДХМ (4 мл) при 0°С очень медленно (прим. 30 мин) добавляли свежеперегнанную ТФК (0,36 мл, 4 ммоль) в ДХМ (4 мл). Серую смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, в течение которых добавляли СН212 (0,4 мл, 4 ммоль) в ДХМ (4 мл), перемешивали в течение дополнительных 20 мин перед добавлением соединения Р3а (0,53 г, 2 ммоль), растворенного в ДХМ (3 мл). Суспензию нагревали до КТ в течение 30 мин, реакцию гасили нас. раствором ЫН4С1 (5 мл) и смесь экстрагировали гексаном. Объединенные органические слои сушили (Мд§О4), выпаривали и очищали при помощи СС (гексаном) с получением Р3Ь (300 мг, 46%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.
Стадия 3: 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-(1-метилциклопропил)-5-(трифторметил)фенил)-1,3,2-диоксаборолан (Р3).
К суспензии соединения Р3Ь (300 мг, 1,0 ммоль), Β2Ρίη2 (380 мг, 1,5 ммоль), КОАс (290 мг, 3 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли Рб(брр£)С12 (20 мг) в атмосфере Ν2. Смесь нагревали до 100°С в течение 16 ч, выпаривали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 4/1) с получением соединения Р3 (200 мг, 68%) в виде белого твердого вещества.
Пример получения Р4
Стадия 1: 2-амино-5-бромбензонитрил (Р4а).
К раствору 2-аминобензонитрила (14,9 г, 100 ммоль) при КТ добавляли раствор БСИ (17,8 г, 100 ммоль) в ДМФ. Смесь перемешивали в течение ночи при КТ, а затем добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали Е12О (3x250 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, концентрировали и очищали при помощи СС с получением соединения Р4а (19 г, 83%).
Стадия 2: 4-бром-2-цианобензол-1-сульфонилхлорид (Р4Ь).
Соединение Р4а (10 г, 51 ммоль) при -10°С добавляли к смеси конц. раствора НС1 (28 мл) и АсОН (5,6 мл). Затем при -10°С по каплям добавляли раствор ЫаЫО2 (3,8 г, 55 ммоль) в минимальном количестве воды. После перемешивания в течение 45 мин при -10°С получали раствор соли диазония. Газ §О2 продували через АсОН (56 мл) до насыщения (60 мин). Затем добавляли СиС12 (3 г) и перемешивание продолжали до окрашивания смеси в зеленый цвет. Колбу помещали в ледяную баню и при 5°С по каплям добавляли раствор соли диазония. После завершения добавления смесь перемешивали в течение ночи при КТ и погружали в ледяную воду. Твердое вещество собирали путем фильтрования с получением неочищенного соединения Р4Ь (9 г, 71%).
Стадия 3: 4-бром-Ы-(трет-бутил)-2-цианобензолсульфонамид (Р4с).
К раствору соединения Р4Ь (5,0 г, 18 ммоль) в пиридине (20 мл) добавляли 2-метилпропан-2-амин (3,3 г, 45 ммоль) и реакционную смесь продували Ν2, грели при 50°С в течение 1 ч, охлаждали и концентрировали. Остаток очищали при помощи СС (смесью ДХМ/МеОН = 100/1) с получением соединения Р4с (3,0 г, 53%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 4: 2-ацетил-4-бром-Ю(трет-бутил)бензолсульфонамид (Р4б).
Суспензию соединения Р4с (2 г, 6,3 ммоль) в ТГФ (20 мл) медленно добавляли к МеМдВг (6,3 мл, 3М раствор в Е12О, 19 ммоль) и смесь нагревали до температуры обратной конденсации в течение 3 ч, помешали в ледяную баню и медленно добавляли 6н. раствор НС1 (58 мл). Затем смесь нагревали до температуры обратной конденсации, охлаждали, подщелачивали путем добавления твердого №2СО3 и экстрагировали ЭА. Объединенные органические фазы сушили над №28О4, выпаривали и очищали при помощи СС (смесями н-гептан/ЭА = от 100/0 до 60/40) с получением соединения Р4б (0,6 г, 34%).
- 43 027953
Стадия 5: 4-бром-Ы-(трет-бутил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонамид (Р4е).
Соединение Р4б (200 мг, 0,60 ммоль) при 0°С растворяли в ТГФ (15 мл). Медленно добавляли 3М раствор МеМдБг в Е!Ю (1 мл, 3,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч, а затем добавляли еще порцию МеМдБг в Е!Ю (1 мл, 3,0 ммоль). Смесь выпаривали, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали Е!Ю. Органический слой сушили над Мд8Ο4, фильтровали, выпаривали и очищали при помощи ВЭЖХ (смесями ДХМ/МеОН = от 100/0 до 70/30) с получением соединения Р4е (100 мг, 39%; 47% чистоты).
Стадия 6: N-(трет-бутил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(4,4,5,5-теΊраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензолсульфонамид (Р4).
К раствору соединения Р4е (200 мг, 0,57 ммоль), Β2Ρίπ2 (290 мг, 1,14 ммоль) и КΟАс (160 мг, 1,7 ммоль) в диоксане (10 мл) при КТ в атмосфере Ν2 добавляли Рб(бррГ)С12 (42 мг, 0,05 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, а затем нагревали до 110°С в течение 2 ч, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали ЭА. Объединенные органические слои концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 5/1) с получением соединения Р4 (100 мг, 43%) в виде бесцветного твердого вещества.
Пример получения Р5 и пример получения Р6
Стадия 1: 3,5-дибром-Х-метокси-Х-метилбензамид (Р5а).
Раствор 3,5-дибромбензойной кислоты (26 г, 93 ммоль) в 8Ο02 (100 мл) грели при температуре обратной конденсации в течение 2 ч, концентрировали, разбавляли сухим ДХМ (300 мл) и при 0°С при перемешивании медленно добавляли к раствору Ν,Ο-диметилгидроксиламина гидрохлорида (9,75 г, 100 ммоль) и ЕШ3 (28 г, 277 ммоль) в сухом ДХМ (300 мл). Раствор перемешивали в течение 1 ч при КТ, погружали в воду и органический слой отделяли. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над Ν;·ι28Ο2. фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения Р5а (28 г, 93%) в виде маслянистой жидкости.
Стадия 2: 1-(3,5-дибромфенил)этанон (Р5Ь).
К раствору соединения Р5а (1,0 г, 3,1 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) при 0°С по каплям добавляли МеМдС1 (3М раствор в Е!Ю, 1 мл, 3,0 ммоль) и раствор перемешивали в течение 4 ч при КТ, а затем реакцию гасили вод. раствором ΝΗΟυ и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром. Органический слой последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над №28Ο4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения Р5Ь (0,70 г, 66%) в виде желтой маслянистой жидкости.
Стадия 3: 1,3-дибром-5-(проп-1-ен-2-ил)бензол (Р5с).
К раствору ΡΡΙιΧΉ,Βγ (5,10 г, 14,4 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) при -40°С при перемешивании по каплям добавляли π-ΒιΚί (2,5М раствор в и-гексане, 5,76 мл, 14,4 ммоль). После перемешивания при указанной температуре в течение 0,5 ч по каплям добавляли раствор соединения Р5Ь (2,0 г, 7,2 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл). Полученный раствор нагревали до КТ и перемешивали в течение 1 ч, реакцию гасили вод. раствором ΝΗΟυ и раствор экстрагировали Е!Ю. Органический слой концентрировали и очищали при помощи СС (ПЭ) с получением соединения Р5с (1,6 г, 80%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости.
Стадия 4: 1,3-дибром-5-(1-метилциклопропил)бензол (Р5б).
К раствору соединения Р5с (1,6 г, 5,8 ммоль) и РбЩАс)2 (350 мг) в ТГФ (20 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор ΘΗ2Ν2 (487 мг, 11,6 ммоль) в Е!Ю (20 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали при помощи СС (ПЭ) с получением соединения Р5б (1,4 г, 82%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.
Стадия 5: 2-(3-бром-5-(1-метилциклопропил)фенил)пропан-2-ол (Р5е).
К раствору соединения Р5б (0,5 г, 1,7 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) при -78°С при перемешивании по каплям добавляли Γΐ-ΒιΚί (0,74 мл, 1,87 ммоль). После выдерживания в течение 1 ч при указанной температуре по каплям добавляли сухой ацетон (118 мг, 2,04 ммоль). Раствор нагревали до КТ и перемешивали в течение ночи, а затем реакцию гасили вод. раствором ΝΗ02 и раствор экстрагировали ЭА. Объединенные органические слои концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 20/1) с получением соединения Р5е (250 мг, 52%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.
Стадия 6: 1-бром-3-(2-метоксипропан-2-ил)-5-(1-метилциклопропил)бензол (Р5Г).
К раствору соединения Р5е (1,5 г, 5,6 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) добавляли NаΗ (450 мг, 11,2 ммоль) в атмосфере Ν2 и суспензию перемешивали в течение 1 ч при КТ. Затем добавляли Ме1 (2,3 г, 16,8 ммоль) и раствор перемешивали при 70°С в герметичной пробирке в течение ночи, погружали в воду и экстрагировали Е!Ю. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над №28Ο4, филь- 44 027953 тровали, концентрировали и очищали при помощи СС (ПЭ) с получением соединения Р5£ (1,6 г, 100%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.
Стадия 7: 2-(3-(1-метилциклопропил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ол (Р5).
Соединение Р5 получали из соединения Р5е аналогично способу, описанному на стадии 6 примера получения 4.
Стадия 8: 2-(3-(2-метоксипропан-2-ил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан (Р6).
Соединение Р6 получали из соединения Р5£ аналогично способу, описанному на стадии 6 примера получения 4.
Пример получения Р7
Стадия 1: метил-3-бром-5-(проп-1-ен-2-ил)бензоат (Р7а).
К раствору метил-3-бром-5-йодбензоата (3,40 г, 10 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли Рй(РРЬ3)4 (300 мг, 0,26 ммоль), проп-1-ен-2-илбороновую кислоту (1,0 г, 12 ммоль), К2СО3 (2,8 г, 20 ммоль) и Н2О (1 мл) в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение ночи при 90°С. Затем смесь концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 6/1) с получением соединения Р7а (1,9 г, 71%) в виде твердого вещества.
Стадия 2: метил-3-бром-5-(1-метилциклопропил)бензоат (Р7Ь).
К раствору Εΐ2Ζη (4 мл 1,0М раствора в гексане, 4,0 ммоль) в сухом ДХМ (4 мл) при 0°С очень медленно (прим. 30 мин) добавляли свежеперегнанную ТФК (0,36 мл, 4,0 ммоль) в ДХМ (4 мл). Серую смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, в течение которых при помощи шприца вводили дийодметан (0,4 мл, 4,0 ммоль), растворенный в ДХМ (4 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 20 мин перед добавлением соединения Р7а (0,53 г, 2,0 ммоль), растворенного в ДХМ (3 мл). Суспензию нагревали до КТ в течение 30 мин. Протекание реакции отслеживали при помощи ТСХ. Затем реакцию гасили путем добавления нас. вод. раствора НН4С1 (5 мл) и слои разделяли. Вод. слой экстрагировали гексаном (2х) и сушили над М§8О4. В результате выпаривания и очистки при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 7/1) получали соединение Р7Ь (300 мг, 46%) в виде прозрачной бесцветной маслянистой жидкости.
Стадия 3: 3-бром-5-(1-метилциклопропил)бензойная кислота (Р7с).
Соединение Р7Ь (270 мг, 1,0 ммоль) и ЫОН (50 мг, 2,0 ммоль) смешивали в ТГФ (3 мл) и Н2О (3 мл). Смесь перемешивали в течение 10 ч, а затем рН доводили до 3 с применением вод. раствора НС1 и смесь экстрагировали ЭА (3х 10 мл). Органический слой сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта Р7с (250 мг, 100%).
Стадия 4: 3-бром-Н-(трет-бутил)-Н-метил-5-(1-метилциклопропил)бензамид (Р7й).
К раствору соединения Р7с (250 мг, 1,0 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли НАТИ (380 мг, 1,0 ммоль) и Εΐ3Ν (202 мг, 2,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. После удаления растворителей неочищенный продукт очищали при помощи преп. ВЭЖХ с получением соединения Р7й (300 мг, 95%).
Стадия 5: №(трет-бутил)-№метил-3 -(1 -метилциклопропил)-5 -(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид (Р7).
К суспензии соединения Р7й (323 мг, 1,0 ммоль), В2Рш2 (380 мг, 1,5 ммоль), КОАс (290 мг, 3,0 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли Рй(йрр£)С12 (20 мг) в атмосфере Ν2. Смесь нагревали до 100°С в течение 16 ч. Смесь очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 4/1) с получением соединения Р7 (200 мг, 68%) в виде белого твердого вещества.
Примеры получения Р7/1-Р7/3.
При помощи способа, аналогичного описанному в примере получения Р7, получали следующие соединения:
- 45 027953
Пример получения Р8
(3,5-ди-трет-Бутил-4-гидроксифенил)бороновая кислота.
К раствору 4-бром-2,6-ди-трет-бутилфенола (2,00 г, 7,0 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл), охлажденному до -78°С, по каплям добавляли 1,3М раствор (еП-ВиЫ в гексане (18 мл, 20 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ и охлаждали до -78°С перед добавлением триизопропилбората (5 мл, 21 ммоль), перемешивали в течение ночи при КТ, разбавляли нас. раствором ЫН4С1, перемешивали при КТ в течение 2 ч и два раза экстрагировали ЭА. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали, выпаривали и очищали при помощи перекристаллизации (с применением 30% раствора ЭА в гексане) с получением соединения Р8 (400 мг, 23%) в виде белого твердого вещества.
Пример получения Р9
Стадия 1: 4-бром-2-(трет-бутил)-6-метилфенол (Р9а).
К раствору 2-(трет-бутил)-6-метилфенола (20 г, 122 ммоль) в сухом ДХМ (500 мл) при 0°С добавляли (пВи)4ЫВг3 (60,0 г, 122 ммоль) и раствор перемешивали в течение 25 мин при 0°С и разбавляли водой (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над Ыа28О4, фильтровали, выпаривали и очищали при помощи СС (ПЭ) с получением соединения Р9а (30 г, 58%) в виде маслянистой жидкости.
Стадия 2: 5-бром-1-(трет-бутил)-2-(метоксиметокси)-3-метилбензол (Р9Ь.)
К раствору соединения Р9а (30 г, 183 ммоль) в сухом ДХМ (500 мл) при 0°С добавляли ЫаН (10,0 г, 250 ммоль) и раствор перемешивали в течение 25 мин при 0°С. Затем добавляли МОМС1 (15 г, 187 ммоль), раствор перемешивали в течение ночи при КТ и реакцию гасили водой. Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали, выпаривали и очищали при помощи СС (ПЭ) с получением соединения Р9Ь (8,5 г, 17%) в виде маслянистой жидкости.
Стадия 3: (3-(трет-бутил)-4-(метоксиметокси)-5-метилфенил)бороновая кислота (Р9).
К раствору соединения Р9Ь (8,5 г, 30 ммоль) в сухом ТГФ (150 мл), охлажденному до -78°С, по каплям добавляли 2М раствор 1еп-ВиЫ в гексане (15 мл, 30 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ, а затем охлаждали до -78°С перед добавлением триметилбората (6,3 г, 60 ммоль). Реакцию проводили в течение ночи при КТ перед добавлением нас. раствора ЫН4С1, смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч и два раза экстрагировали ЭА. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над М§8О4, фильтровали, выпаривали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 5/1) с получением соединения Р9 (2,0 г, 27%) в виде маслянистой жидкости.
Пример получения Р10
2,6-ди-трет-Бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (Р10).
К раствору 2,6-ди-трет-бутилпиридина (2,5 г, 13,0 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли 1г(ОМе)2(СОО)2 (256 мг, 0,39 ммоль), б!Ьру (210 мг, 0,78 ммоль) и (ВРш)2 (3,32 г, 13,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 80°С в атмосфере азота, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 30/1) с получением соединения Р10 (3,66 г, 88%) в виде оранжевого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 1,35 (30Н, ά, 1 = 4,0 Гц), 7,43 (2Н, 5).
Дополнительные примеры получения.
Синтез дополнительных примеров получения (например, сложных эфиров бороновой кислоты) описан в \\'О 2012/139775 и в РСТ/ЕР 2012/004977.
- 46 027953
Пример 1
Стадия 1: этил-1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилат (1а).
К раствору 1-бром-3,5-ди-трет-бутилбензола (5,0 г, 18,5 ммоль) в сухом ДМФ (30 мл) добавляли С52СО3 (15,0 г, 46,2 ммоль), этил-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилат (3,0 г, 19 ммоль), Си1 (2,5 г, 13,1 ммоль) и (Ш,2К)-циклогексан-1,2-диамин (1,3 г, 11,3 ммоль) в атмосфере N и смесь грели при 90°С в течение ночи, охлаждали до КТ, разбавляли водой и экстрагировали ЭА (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №АО+ концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 10/1) с получением соединения 1а (2,8 г, 48%) в виде маслянистой жидкости.
Стадия 2: этил-1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-5-формил-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилат (1Ь).
К раствору соединения 1а (2,8 г, 8,2 ммоль) в сухом ДМФ (15 мл) добавляли РОС13 (0,8 мл, 8,6 ммоль) и смесь грели при 90°С в течение 2 ч, охлаждали до 0°С, погружали в ледяную воду и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №^О4, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 10/1) с получением соединения 1Ь (2,7 г, 90%) в виде желтой маслянистой жидкости.
Стадия 3: этил-5-(циклогексил(гидрокси)метил)-1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-4-метил-1Н-пиррол-3карбоксилат (1с).
К раствору соединения 1Ь (1,0 г, 2,7 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) в течение 30 мин при 0°С добавляли циклогексил-МдБт (1М раствор в ТГФ, 14 мл) в атмосфере N и раствор перемешивали при КТ в течение ночи, реакцию гасили вод. раствором N4^1 (40 мл) и смесь два раза экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над №^О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 5/1) с получением соединения 1с (900 мг, 75%).
Стадия 4: этил-5 -(циклогексилиденметил)-1 -(3,5 -ди-трет-бутилфенил)-4-метил-1 Н-пиррол-3 -карбоксилат (16).
К раствору соединения 1с (900 мг, 2,0 ммоль) в сухом толуоле (10 мл) одной порцией добавляли Т8ОН-Н2О (46 мг, 0,24 ммоль) и смесь грели при температуре обратной конденсации в течение 2 ч, концентрировали и разбавляли ДХМ. Органический слой промывали водой, концентрировали при пониженном давлении и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 1/20) с получением соединения 16 (670 мг, 81%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 5: этил-5-(циклогексилметил)-1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилат (1е).
Раствор соединения 16 (670 мг, 1,6 ммоль) и Р6/С (30 мг) в МеОН (20 мл) перемешивали в атмосфере Н2 (1 атм) при КТ в течение ночи, фильтровали и концентрировали с получением соединения 1е (630 мг, 90%) в виде твердого вещества.
Стадия 6: 5-(циклогексилметил)-1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота (1ί).
Соединение 1е (630 мг, 1,44 ммоль) добавляли к раствору №ЮН (69 мг, 1,7 ммоль) в ЕЮН и Н2О (2:1, 15 мл), а затем смесь перемешивали в течение ночи при температуре обратной конденсации, разбавляли Н2О, рН доводили до 5 с применением 1н. раствора НС1 и смесь экстрагировали ДХМ (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над №АО+ фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 1/8) с получением соединения 1£ (450 мг, 76%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 7: 5-(циклогексилметил)-1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид (1).
К раствору соединения 1£ (200 мг, 0,49 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли НАТи (280 мг, 0,73 ммоль) и ТЭА (75 мг, 0,73 ммоль) и полученный раствор перемешивали при КТ в течение 30 мин, а затем добавляли 1-амино-2-метилпропан-2-ол (44 мг, 0,49 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных 2 ч, реакцию гасили водой (10 мл) и раствор экстрагировали ЭА (3х20 мл). Органические слои промывали солевым раствором, сушили над №АО+ фильтровали, выпаривали и очищали при помощи преп. ВЭЖХ с получением соединения 1 (50 мг, 21%) в виде твердого вещества. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ: 7,44 (ΐ, 1Н, 1 = 1,2 Гц), 7,41-7,42 (т, 2Н), 7,12 (6, 2Н, 1 = 1,2 Гц), 4,57 (5, 1Н), 3,15 (6, 2Н, 1 = 5,2 Гц), 2,34 (6, 2Н, 1 = 6,0 Гц), 2,16 (5, 3Н), 1,47-1,52 (т, 3Н), 1,31-1,33 (т, 20Н), 1,07 (5, 6Н), 0,82-0,95 (т, 4Н), 0,65-0,74 (т, 2Н). МС 481,4 (М+1).
Примеры 1/1-1/6.
Следующие примеры получали аналогично примеру 1:
- 47 027953 #
Структура
1/1
Данные анализа
Ή-ЯМР (500 МГц, СНСЫ δ: 7,30 (ί, ΙΗ), 7,19 (з, ΙΗ), 7,06 (з, ΙΗ), 6,94 (з, ΙΗ), 6,19 ((, ΙΗ, 1 = 5,5 Гц), 3,43 (ά, 2Η, 1 = 6,5 Гц), 3,02 (з, ΙΗ), 2,36 (4, 2Η, 1 = 7,0 Гц), 2,30 (8, ЗН). 1,59-1,69 (т,ЗН). 1.43-1.46 (т 5Н), 1,33 (з, 9Н), 1,26-1,29 (т, 7Н), 1,00Данные анализа
1,06 (т, 1Н), 0,86-0,89 (т, 2Н), 0,71-0,79 (т. 4Н), МС 479.4 <М+1)
1/2
1/3
1/4
1/5
Ή-ЯМР (500 МГц, СЕХЪ) δ 7,30 (4, 1Н, 1 = 1,0 Гц), 7,14 (з, 1Н), 7,06 ((, 1Н, 1 = 1,8 Гц). 6.93 ((, ΙΗ, I = 1.5 Гц). 5,64 (4, 1Н, 1 = 7,5 Гц), 4,27 (шир, з, 1Н), 3,99 (44, 2Н, 1 = 8,5, 3,0 Гц), 3.54 (41, 2Н, 1 = 12.0, 2,0 Гц), 2,35 (4, 2Н, 1 = 7,0 Гц), 2,28 (з, ЗН), 2,00-2,03 (т, 4Н). 1.54-1.59 (т. 5Н), 1,421,46 (в, ЗН), 1,33 (з, 9Н), 1,10-1,20 (т, 1Н), 0,98-1,04 (т, ЗН), 0.86-0.88 (т, 2Н), 0,70-0,79 (т, 4Н). МС 491,4 (М+1) Ή-ЯМР (400 МГц, СЮСЬ) 5: 7,06 (з, 1Н), 6,91 (4, 1Н, 1 = 2.0 Гц). 6.37 (4. 1Н. 1 = 2,0 Гц), 5,59 (шир, з, 1Н), 4,34-4,35 (т, 2Н), 4,18-4,22 (т, 1Н). 3.97-3.99 (т. 2Н), 3,523,57 (т, 2Н), 2,26-2,29 (т, 5Н), 1,99-2,02 (т, 2Н), 1,91 (I, 2Н, 1 = 4,0 Гц), 1,47-1,64 (т, ЮН), 1,38 (з,9Н), 1,05-1,08 (т, ЗН), 0,97-0,99 (т, 2Н), 0,85-0,89 (т, 2Н), 0,760,81 (т, 2Н). МС 519,4 (М+1)
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4б) δ: 12,15 (шир, з, 1Н), 7,53 ((, 1Н, 1 = 5,4 Гц), 7,277,29 (т, 2Н), 7,09 (ι, 1Н, 1 = 1,6 Гц), 6,92 ([, 1Н, 1 = 1,6 Гц), 3,12-3,17 (т, 2Н), 2,34 (4, 2Н, 1 = 6,8 Гц), 2,15 (з, ЗН), 1,67-1,71 (т, 2Н), 1,24-1,53 (т, 18Н), 1,13 (з, 6Н), 0,78-1,04 (т. 9Н). МС 521,3 (М+1) Ή-ЯМР (400 МГц. ДМСО-4б):б 12.15 (з. 1Н), 7,79 (4, ΙΗ, I = 7,6 Гц), 7,36 (з, 1Н), 7,28 (I, 1Н. 1 = 1.6 Гц), 7.10 (I, 1Н. 1 = 1,6 Гц), 6,92 ((, ΙΗ, ί = 1,2 Гц), 4,47-4,50 (т,
- 48 027953 #
Структура
1/6
Данные анализа
1Н), 2,90-2,92 (ш, 1Н), 2,15-2,42 (ш, 9Н),
1,49-1,52 (гп, ЗН), 1,41 (з, ЗН), 1,04-1,35 (ш, 12Н), 0,74-0,98 (т, 9Н). МС 505,3 (М+1) ‘Н-ЯМР (500 МГц, СЕ>С1з) 5: 7,66 (1 Η, а), 7,47 (1Н, 5), 7,35 (1Н, в), 7,15 (1Н, з), 5,65 (ΙΗ, ύ, Д = 7,5 Гц), 4,20 (1Н, т), 3,98-4,01 (2Н, т), 3,55 (2Н, Нц 1 = 2,0, 12,5 Гц), 2,37 (2Н, ά, 1 = 7,0 Гц), 2,28 (ЗН, в), 2,012,03 (2Н, т), 1,55-1,60 (5Н, т), 1,40-1,42 (2Н. т), 1.39 (9Н. з). 1,10-1.20 (4Н. т). 0,94 (2Н, шир. з), 0,70-0,80 (2Н, т). МС 505,3 (М+1)
Пример 2
1-(3-Бром-5-(τреτ-буτил)фенил)-5-(циклогексилиденмеτил)-4-меτил-N-(τеτрагидро-2Н-пиран-4-ил)1Н-пиррол-3-карбоксамид (2).
С применением соответствующих компонентов и процедур, описанных в примере 1, без гидрирования на стадии 5 получали соединение 2. 1Н-ЯМР (400 МГц, С0С13) δ:7,46 (8, 1Н, 7,25-7,30 (т, 3Н), 5,71 (б, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 5,65 (8, 1Н), 4,20-4,24 (т, 1Н), 3,98-4,02 (т, 2Н), 3,52-3,58 (т, 2Н), 2,01-2,22 (т, 9Н), 1,34-1,60 (т, 8Н), 1,32 (8, 9Н). МС 513,1 (М+1).
Примеры 3 и 4
Стадия 1: этил-5-формил-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилат (3а).
Реагент Вильсмейера получали путем обработки сухого ДМФ (19,0 г, 261 ммоль) с применением РОС13 (40,0 г, 261 моль) при 0°С и перемешивали в течение 1 ч при КТ. Раствор этил-4-метил-1Н-пиррол3-карбоксилата (26,6 г, 174 ммоль) в сухом ДМФ (50 мл), находящийся в колбе, при 0°С обрабатывали свежеполученным реагентом Вильсмейера. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ, а затем погружали в лед, рН доводили до 7-8 с применением 10н. раствора ШОН, смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч, а затем охлаждали. Желтый осадок собирали при помощи фильтрования, повторно растворяли в ЭА, промывали солевым раствором, сушили над №^О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 3а (25,3 г, 80%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2: этил-5-формил-1-(4-метоксибензил)-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилат (3Ь).
К смеси соединения 3а (9,0 г, 50 ммоль) в сухом ДМФ (80 мл) при 0°С порциями добавляли КаН (60%, 2,6 г, 65 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. По каплям добавляли ПМБ-С1 (9,4 г, 60 ммоль) и раствор грели при 30°С в течение 1 ч, погружали в нас. раствор ΝΉ4Ο и экстрагировали ЭА. Экстракт промывали солевым раствором, сушили над №^О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 25/1) с получением соединения 3Ь (13,2 г, 88%) в виде желтой маслянистой жидкости.
Стадия 3: этил-5-(циклогексил(гидрокси)метил)-1-(4-метоксибензил)-4-метил-1Н-пиррол-3карбоксилат (3с).
К раствору соединения 3Ь (13,2 г, 43,9 ммоль) в ТГФ (150 мл) при 0°С по каплям добавляли циклогексил-МдВг (1М раствор в ТГФ, 51 мл, 51 ммоль), а затем раствор перемешивали при 25°С в течение 1 ч, разбавляли нас. раствором ΝΉ4Ο (200 мл) и полученный раствор экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы промывали водой и солевым раствором, сушили над №^О4, фильтровали и концен- 49 027953 трировали с получением соединения 3с (16,7 г, 100%) в виде желтой маслянистой жидкости.
Стадия 4: этил-5-(циклогексилметил)-1-(4-метоксибензил)-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилат (3ά).
К смеси соединения 3с (16,7 г, 42,4 ммоль) в ДХМ (250 мл) при 0°С при перемешивании добавляли ТФК (9,7 г, 84,8 ммоль). Через 15 мин по каплям добавляли Еь81Н (49,5 г, 424 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 0,5 ч, реакцию гасили нас. раствором NаНСОз и полученный раствор два раза экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы промывали водой и солевым раствором, сушили над №-ь8О+ фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 30/1) с получением соединения 3ά (15,0 г, 93%) в виде желтой маслянистой жидкости.
Стадия 5: этил-5-(циклогексилметил)-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилат (3е).
К раствору соединения 3ά (15,0 г, 40,6 ммоль) в АЦН (30 мл) при КТ при перемешивании добавляли нитрат аммония-церия (44,8 г, 81,2 ммоль), а затем дистиллированную воду (100 мл), раствор перемешивали в течение 40 мин, разбавляли ЭА, промывали водой, сушили над М§8О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 15/1) с получением соединения 3е (4,1 г, 40%) в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ: 0,85-0,97 (т, 2Н), 1,09-1,25 (т, 3Н), 1,301,39 (т, 3Н), 1,44-1,48 (т, 1Н), 1,58-1,71 (т, 5Н), 2,19 (5, 3Н), 2,40 (ά, I = 7,2 Гц, 2Н), 4,25 (ц, I = 7,2 Гц, 2Н), 7,27-7,28 (т, 1Н), 7,98 (шир. 5, 1Н).
Стадия 6: этил-1-(4-Щ-(трет-бутил)сульфамоил)-3 -(трифторметил)фенил)-5 -(циклогексилметил)-4метил-1Н-пиррол-3 -карбоксилат (3£).
Смесь соединения 3е (1,0 г, 4,0 ммоль), 4-бром-^(трет-бутил)-2-(трифторметил)бензолсульфонамида (1,6 г, 4,4 ммоль), Си1 (762 мг, 4,0 ммоль), К3РО4 (1,7 г, 8,0 ммоль) и транс-^№-диметилциклогексан-1,2-диамина (565 мг, 4,0 ммоль) в толуоле (10 мл) грели при температуре обратной конденсации в атмосфере Ν2 в течение ночи, охлаждали до КТ и разбавляли ЭА, последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 15/1) с получением соединения 3ί (348 мг, 16%) в виде пурпурной маслянистой жидкости.
Стадия 7: 1-(4-Щ-(трет-бутил)сульфамоил)-3-(трифторметил)фенил)-5-(циклогексилметил)-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота (3д).
Смесь соединения 3ί (348 мг, 0,66 ммоль) и ΐ-ВиОК (222 мг, 1,98 ммоль) в смеси ДМСО и Н2О (10/1, 5 мл) перемешивали при 90°С в течение 1 ч, охлаждали до КТ, разбавляли водой, подкисляли с применением 1н. раствора НС1 до рН 6 и экстрагировали ЭА (100 мл). Органический слой последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 3д (330 мг, 100%) в виде коричневой маслянистой жидкости.
Стадия 8: метил-4-(1-(4-Щ-(трет-бутил)сульфамоил)-3-(трифторметил)фенил)-5-(циклогексилметил)-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамидо)-2,2-диметилбутаноат (3).
Смесь соединения 3д (200 мг, 0,40 ммоль), гидрохлорида метил-4-амино-2,2-диметилбутаноата (70 мг, 0,48 ммоль), НАТИ (230 мг, 0,60 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (160 мг, 1,2 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивали при 30°С в течение 1 ч, разбавляли водой и два раза экстрагировали ЭА. Объединенные органические слои последовательно промывали водой (3х) и солевым раствором, сушили над №-ь8О+ фильтровали, концентрировали и очищали при помощи преп. ТСХ (смесью ПЭ/ЭА = 3/2) с получением соединения 3 (240 мг, 96%) в виде желтой маслянистой жидкости.
Стадия 9: 4-(1-(4-Щ-(трет-бутил)сульфамоил)-3-(трифторметил)фенил)-5-(циклогексилметил)-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамидо)-2,2-диметилбутановая кислота (4).
Смесь соединения 3 (240 мг, 0,38 ммоль) и ЫОН-Н2О (160 мг, 3,8 ммоль) в МеОН/Н2О (10:1, 3,5 мл) перемешивали при КТ в течение 6 ч, концентрировали и разбавляли водой (10 мл), подкисляли с применением 4н. раствора НС1 до рН <2, экстрагировали ЭА (50 мл) и промывали солевым раствором, сушили над №28О4, концентрировали и очищали при помощи преп. ВЭЖХ с получением соединения 4 (23 мг, 10%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) δ: 0,72-0,78 (т, 2Н), 0,92-1,07 (т, 4Н), 1,24 (5, 6Н), 1,25 (5, 9Н), 1,37-1,41 (т, 2Н), 1,54-1,58 (т, 3Н), 1,83-1,87 (т, 2Н), 2,22 (5, 3Н), 2,53 (ά, I = 7,2 Гц, 2Н), 3,34-3,38 (т, 2Н), 7,31 (5, 1Н), 7,79 (ά, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 8,40 (ά, I = 8,4 Гц, 1Н). МС 614,3 (М+1)+.
Примеры 4/1-4/3.
Следующие примеры получали аналогично примеру 3 и необязательно 4:
- 50 027953 #
4/1
4/2
4/3
Данные анализа ‘Н-ЯМР (СТГОП, 400 МГц) δ: 0,70-0,75 (ш, 2Н), 0,92-1,00 (ш, ЗН), 1,28 (й, 9Н), 1,34-1,39 (т, ЗН), 1,52-1,57 (т, ЗН), 1,62 (δ, 9Н), 2,21 (ί, ЗН), 2,332,39 (т, 2Н), 2,49 (ά, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 2,61-2,65 (т, 2Н), 3,00-3,06 (т, 1Н), 4,62-4,69 (т, 1Н), 7,347,36 (т, 2Н) 7,57 (ά, 1 = 1,6 Гц, 1Н), 8,29 («3, ) = 8.4 Гц. 1Н). МС 586,3 (М+1)+ ‘Н-ЯМР (СЕ>С1з, 400 МГц) 5: 0,67-0,73 (т, 2Н), 0,94-1.04 (т, ЗН), 1,31 (й, 9Н), 1,38-1,41 (т, 2Н),
1.51- 1,56 (т, 6Н), 1,61 (й, 9Н), 2,00 (ά, 1 = 10,4 Гц, 2Н), 2,26 (8, ЗН), 2,41 (ά, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 3,53 (1,1 = 10,4 Гц. 2Н), 3,98 (ά. 1 = 12.0 Гц. 2Н). 4.12-4.24 (т, 1Н), 4,50 (й, 1Н), 5,60 (ά, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,13 (й, 1Н), 7,19 (<М, 1 = 2,0, 8,4 Гц, 1Н), 7,51 (ά, 1 = 2,0 Гц, 1Н), 8,26 (Η, 1 = 8,4 Гц, 1Н). МС 572,3 (М+1)+ ‘Н-ЯМР ΐίΊΓ.ΟΙΛ 400 МГц) δ: 0,71-0,77 (т, 2Н), 0.88-1.04 (т, ЗН), 1.25 (δ, 9Н), 1.29-1.41 (т. ЗН).
1.52- 1.64 (т, 5Н), 1,86-1.89 (т, 2Н), 2.23 (з. ЗН). 2,54 (ά, I =7,2 Гц, 2Н), 3,52 (I, 1 = 11,2 Гц, 2Н), 3,95-4,06 (т. ЗН), 7,38 (8, 1Н), 7,80 (ό, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,87 (в, 1Н), 8,40 (ό, I = 8,4 Гц, 1Н). МС 584,2 (М+1)+
Примеры 5 и 6
Стадия 1: этил-5-формил-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилат (5а).
Реагент Вильсмейера получали путем обработки сухого ДМФ (19,0 г, 261 ммоль) с применением РОС13 (40,0 г, 261 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 1 ч при КТ. Раствор этил-4-метил-1Нпиррол-3-карбоксилата (26,6 г, 174 ммоль) в ДМФ (50 мл), находящийся в колбе, при 0°С обрабатывали свежеполученным реагентом Вильсмейера. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при КТ, погружали в лед, рН доводили до 7-8 с применением 10н. раствора МаОН, раствор нагревали до 60°С в течение 2 ч и охлаждали. Желтое твердое вещество, выпавшее в осадок, собирали при помощи фильтрования, растворяли в ЭА, промывали солевым раствором, сушили над Па28О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 5а (25,3 г, 80%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2: этил-1 -(3 -(трет-бутил)-5 -(1 -метилциклопропил)фенил)-5-формил-4-метил-1Н-пиррол-3 карбоксилат (5Ь).
Суспензию соединения 5а (2,0 г, 11,0 ммоль), соединения Р2а (3,95 г, 14,8 ммоль), (ХКДЮ-ШДПдиметилциклогексан-1,2-диамина (1,90 г, 13,4 ммоль), Си1 (2,55 г, 13,4 ммоль) и К3РО4 (5,68 г, 26,8 ммоль) в толуоле (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере Ν2, фильтровали и фильтрованный осадок промывали ЭА. Объединенные фильтраты последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над Па28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесями ПЭ/ЭА = от 100/1 до 30/1) с получением соединения 5Ь (3,1 г, 77%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: этил-1-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-5-(циклогексил(гидрокси)метил)4-метил-1Н-пиррол-3 -карбоксилат (5с).
К раствору соединения 5Ь (1,0 г, 2,72 ммоль) в ТГФ (30 мл) при 0°С добавляли циклогексил-МдВг (1М раствор в ТГФ, 3,57 мл, 3,57 ммоль) и раствор перемешивали при КТ в течение 2 ч, реакцию гасили нас. раствором ΝΉ4Ο и раствор экстрагировали ЭА. Органический слой последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над Па28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи
- 51 027953
СС (смесями ПЭ/ЭА = от 100/1 до 30/1) с получением соединения 5с (872 мг, 71%) в виде желтой маслянистой жидкости.
Стадия 4: этил-1 -(3 -(трет-бутил)-5 -(1 -метилциклопропил)фенил)-5-(циклогексанкарбонил)-4-метил1Н-пиррол-3-карбоксилат (5й).
К раствору соединения 5с (860 мг, 1,90 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавляли периодинан ДессаМартина (2,02 г, 4,76 ммоль) и раствор перемешивали при КТ в течение 2 ч, реакцию гасили нас. раствором NаНСΟ3 и раствор экстрагировали ДХМ. Органический слой последовательно промывали водой, а затем солевым раствором, сушили над №ШО4. фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 50/1) с получением соединения 5й (850 мг, 99%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 5: 1-(3 -(трет-бутил)-5-( 1 -метилциклопропил)фенил)-5-(циклогексанкарбонил)-4-метил-1Нпиррол-3-карбоновая кислота (5е).
Раствор соединения 5й (850 мг, 1,89 ммоль) и ΐ-ВиОК (1,27 г, 11,3 ммоль) в смеси ДМСО (3,5 мл) и Н2О (0,5 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи, охлаждали до 0°С, разбавляли водой, рН доводили до 5 с применением конц. раствора НС1 и раствор экстрагировали ЭА (3х). Объединенные органические слои последовательно промывали водой (3х) и солевым раствором, сушили над №ШО+ фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 5/1) с получением соединения 5е (200 мг, 25%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 6: (транс)-метил-3 -(1 -(3 -(трет-бутил)-5-( 1 -метилциклопропил)фенил)-5 -(циклогексанкарбонил)-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамидо)циклобутанкарбоксилат (5).
Раствор соединения 5е (200 мг, 0,47 ммоль), НС1 соли транс-метил-3-аминоциклобутанкарбоксилата (86 мг, 0,52 ммоль), НАТИ (271 мг, 0,71 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (184 мг, 1,42 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при КТ в течение ночи, реакцию гасили водой и раствор два раза экстрагировали ЭА. Объединенные органические слои последовательно промывали водой (3х) и солевым раствором, сушили над №^О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 5 (271 мг, колич.) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 7: (транс)-3-(1-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-5-(циклогексанкарбонил)-4метил-1Н-пиррол-3-карбоксамидо)циклобутанкарбоновая кислота (6).
Раствор соединения 5 (270 мг, 0,51 ммоль) и ЫОН Н2О (213 мг, 5,07 ммоль) в смеси МеОН (4,5 мл) и Н2О (0,5 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч, концентрировали, разбавляли водой, рН доводили до 5 с применением конц. раствора НС1 и раствор экстрагировали ЭА. Органический слой последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над №^О4, фильтровали, концентрировали, очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 2/1 и смесью ДХМ/МеОН = 20/1), а затем промывали ЕьО с получением соединения 6 (50 мг, 19%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ: 0,75-0,77 (т, 2Н), 0,84-0,89 (т, 4Н), 1,03-1,31 (т, 3Н) 1,31 (5, 9Н), 1,40 (5, 3Н), 1,47-1,65 (т, 5Н), 2,11-2,19 (т, 1Н), 2,28-2,36 (т, 2Н), 2,49 (5, 3Н), 2,77-2,84 (т, 2Н), 3,08-3,17 (т, 1Н), 4,75-4,85 (т, 1Н), 5,96 (й, 1 = 6,8 Гц, 2Н), 6,94 (ΐ, 1 = 1,6 Гц, 1Н), 7,03 (ΐ, 1 = 2,0 Гц, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 7,31 (й, 1 = 1,6 Гц, 2Н). МС 519,3 (М+1)+.
Примеры 7 и 8
Стадия 1: метил-5-формил-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат (7а).
Реагент Вильсмейера получали путем обработки сухого ДМФ (440 мл) с применением РОС13 (220 г, 1,44 моль) при 0°С и перемешивали в течение 1 ч при КТ. Раствор метил-1-метил-1Н-пиррол-2карбоксилата (40 г, 288 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (800 мл) при 0°С обрабатывали свежеполученным реагентом Вильсмейера, перемешивали в течение 8 ч при 80°С, охлаждали до КТ, погружали в лед, рН доводили до 7-8 с применением нас. раствора NаНСΟ3, раствор перемешивали при КТ в течение 0,5 ч и два раза экстрагировали ЭА. Объединенные органические слои последовательно промывали водой (3х) и солевым раствором, сушили над №^О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 5/1) с получением соединения 7а (21 г, 44%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2: метил-5-(циклогексил(гидрокси)метил)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат (7Ь).
К раствору соединения 7а (21 г, 126 ммоль) в ЕьО (200 мл) при 0°С добавляли циклогексил-МдВт (1М раствор в ТГФ, 150 мл, 150 ммоль) и раствор перемешивали при КТ в течение 3 ч, погружали в нас. раствор ИН4С1 и экстрагировали ЭА. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над №^О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 3/1) с получением соединения 7Ь (16 г, 51%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: метил-5-(циклогексилметил)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат (7с).
К раствору соединения 7Ь (16 г, 63,7 ммоль) в сухом ДХМ (250 мл) при 0°С добавляли Εΐ3δίΚ (51,2
- 52 027953 мл, 318 ммоль), а затем ТФК (200 мл) и раствор перемешивали в течение ночи при 50°С, разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Органический слой последовательно промывали нас. раствором ЫаНСО3, водой и солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 10/1) с получением соединения 7с (9,6 г, 64%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 4: метил-4-бром-5-(циклогексилметил)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат (7й).
К раствору соединения 7с (3,20 г, 13,6 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78°С добавляли БСИ (2,21 г, 12,5 ммоль) и раствор перемешивали при указанной температуре в течение 20 мин, разбавляли нас. раствором ЫаНСО3 и экстрагировали ДХМ. Органический слой последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 10/1) с получением соединения 7й (3,2 г, 75%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 5: метил-4-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-5-(циклогексилметил)-1-метил1Н-пиррол-2-карбоксилат (7е).
Раствор соединения 7й (800 мг, 2,56 ммоль), соединения Р2 (728 мг, 2,32 ммоль), Рй(йрр£)С12 (163 мг) и К2СО3 (962 мг, 6,97 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С в атмосфере Ν2, охлаждали до КТ, разбавляли водой и экстрагировали ЭА (3х). Объединенные органические слои последовательно промывали водой (3х) и солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 5/1) с получением соединения 7е (700 мг, 65%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 6: 4-(3 -(трет-бутил)-5-( 1 -метилциклопропил)фенил)-5-(циклогексилметил)-1 -метил-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота (7ί).
Раствор соединения 7е (700 мг, 1,66 ммоль) и КОН (560 мг, 10 ммоль) в смеси Е!ОН (10 мл) и Н2О (2 мл) перемешивали в течение ночи при 70°С, концентрировали, разбавляли водой, рН доводили до 5 с применением конц. раствора НС1 и раствор экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 1/1) с получением соединения 7£ (400 мг, 59%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 7: (транс)-метил-3-(4-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-5-(циклогексилметил)1 -метил-1Н-пиррол-2-карбоксамидо)циклобутанкарбоксилат (7)
Раствор соединения 7£ (260 мг, 0,64 ммоль), НС1 соли транс-метил-3-аминоциклобутанкарбоксилата (166 мг, 1,00 ммоль), НАТИ (285 мг, 0,75 ммоль) и 01РЕА (387 мг, 3,00 ммоль) в ДМФ (6 мл) перемешивали при КТ в течение 30 мин, разбавляли водой и экстрагировали ЭА (3х). Объединенные органические слои последовательно промывали водой (3х) и солевым раствором, сушили над №-ь8О+ фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 3/1) с получением соединения 7 (150 мг, 45%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 8: (транс)-3 -(4-(3 -(трет-бутил)-5-( 1 -метилциклопропил)фенил)-5 -(циклогексилметил)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамидо)циклобутанкарбоновая кислота (8).
Раствор соединения 7 (150 мг, 0,29 ммоль) и ПОН Н2О (120 мг, 2,86 ммоль) в смеси МеОН (5 мл) и Н2О (1 мл) перемешивали в течение ночи при КТ, концентрировали и разбавляли водой, рН доводили до 5 с применением конц. раствора НС1 и раствор экстрагировали ЭА. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи преп. ВЭЖХ с получением соединения 8 (40 мг, 27%) в виде белого твердого вещества. 'Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 0,72-0,74 (т, 2Н), 0,83-0,90 (т, 4Н), 1,08-1,13 (т, 3Н), 1,34 (к, 9Н), 1,43 (к, 3Н), 1,50-1,59 (т, 5Н), 2,29-2,37 (т, 2Н), 2,61 (й, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 2,76-2,82 (т, 2Н), 3,09-3,12 (т, 1Н), 3,88 (к, 3Н), 4,73-4,78 (т, 1Н), 6,08 (й, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 6,60 (к, 1Н), 7,02 (к, 1Н), 7,16-7,18 (т, 2Н). МС 505,3 (М+1)+.
Примеры 8/1-8/19.
Следующие примеры получали аналогично примерам 7 и необязательно 8:
- 53 027953
8/1
8/3
8/5
8/8
Структура
8/2
8/4
им
8/6
8/7
он
Та
Данные анализа
Щ-ЯМР (СЕ)С1з, 300 МГц) δ 0,76-0,79 (т, 2Н), 1,04-1,09 (т, ЗН), 1,25 (з, 8Н), 1,29 (з, 9Н), 1,421,59 (т, 6Н), 1,62 (з, 9Н), 1,85 (I, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 2,65 (ά, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 3,40-3,46 (т, 2Н), 3,89 (з, ЗН), 4,62 (з, 1Н), 6,14 (I, 1 = 5,6 Гц, 1Н), 6,60 (з, 1Н), 7,24 (ά, 1 = 1,2 Гц, 1Н), 7,61 (ά, I = 2,0 Гц, 1Н), 8.12 (4,1 = 8.4 Гц, 1Н). МС 602.4 (М+1)+ ‘Н-ЯМР (СЕ)С1з, 300 МГц) δ 0,76-0,82 (т, 2Н), 1.05-1.10 (т, ЗН), 1.24-1.30 (т. 11Н), 1.44-1,60 (т, 6Н), 1,62 (з, 9Н), 1,96-2,00 (т, 2Н), 2,65 (4,1 = 6,8 Гц, 2Н). 3,53 (¢4, 1 = 12,0 Гц. 2.0 Гц, 2Н), 3,90 (з, ЗН), 3.98-4,01 (т. 2Н). 4.11-4,14 (т, 1Н). 4.45 (з, 1Н), 5,76 (4,1 = 7,6 Гц, 1Н), 6,60 (з, 1Н), 7,24 (4,1 = 2.0 Гц, 1Н). 7.60 (4.1 = 1.2 Гц, 1Н). 8.15 (4.1 = 8.4 Гц, 1Н). МС 572,3 (М+1)+ ‘Н-ЯМР (СЕЭСЪ. 300 МГц) δ 0.72-0,74 (т. 2Н), 0.83-0.90 (т, 4Н). 1,07-1,12 (т. ЗН), 1,34 (з, 9Н),
I. 43 (δ. ЗН), 1,50-1,60 (т, 5Н). 1.98 (44,1 = 12,4 Гц, 2.0 Гц, 2Н), 2.61 (4, 1 = 7.2 Гц, 2Н). 3.52 ((4. 1 =
II, 2 Гц, 2.0 Гц. 2Н). 3,89 (з, ЗН), 3,99 (4, 1 = 11.2 Гц, 2Н), 4.10-4.16 (т, 1Н), 5.74 (4,1 = 7.6 Гц. 1Н), 6,56 (з, 1Н), 7,02 (з, 1Н), 7,16 (4, 1 = 9,6 Гц, 2Н). МС 491.3 (М+1)‘Н-ЯМР (СЕ)С1з, 300 МГц) δ 0,47-0,50 (т, 2Н), 0.88-0.97 (т, ЗН). 1,16 (з. 9Н), 1,20-1,25 (т, 2Н), 1,37-1,46 (т, 4Н), 2,27-2,37 (т, 4Н), 2,75-2,83 (т, 2Н), 3,05-3,15 (т, 1Н), 3,72 (з, ЗН), 4,69 (з, 1Н), 4,74-4,82 (т, 1Н), 6,13 (4, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 6,64 (з, 1Н), 7,37 (4,1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,49-7,54 (т, 1Н), 7,627,67 (т, 1Н), 7,94 (4,1 = 8,4 Гц, 1Н), 8,30 (4,1 = 7,5 Гц. 1Н). 8,63 (4,1 = 8,4 Гц, 1Н). МС 580.3 (М+1Г ‘Н-ЯМР (СЕХСЬ, 300 МГц) δ: 0,43-0,54 (т, 2Н), 0,78-0,99 (т. ЗН), 1.15 (з, 9Н). 1.20-1.25 (т. ЗН). 1,30-1,50 (т, 5Н), 2,01-2,15 (т, 4Н), 2,87 (4, 1 =
12.3 Гц, 2Н). 3.42-3.52 (пк 4Н), 3,94 (з, ЗН). 4,61 (з. 1Н), 6,45-6,49 (т, 1Н), 6,73 (з, 1Н), 7,33 (4, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,48-7,53 (т, 1Н), 7,61-7,66 (т, 1Н), 7,89 (4,1 = 8,1 Гц, 1Н), 8,27 (4, Ί = 7,5 Гц, 1Н), 8,61 (4, Л = 8,4 Гц, 1Н). МС 644,3 (М+1)+ ‘Н-ЯМР (СЕ>С1з, 300 МГц) δ: 0,45-0,52 (т, 2Н), 0,87-0,96 (пк ЗН), 1,15 (з, 9Н), 1,20-1,55 (т, 9Н), 2,16-2,27 (т, 2Н), 2.38-2,43 (т, 2Н). 3.15-3,18 (т. 4Н), 3,96 (з, ЗН), 4,24-4,28 (т, 1Н), 4,79 (з, 1Н), 5,99 (4, I = 8,4 Гц, 1Н), 6,67 (з, 1Н), 7,36 (4,1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,48-7,53 (т, 1Н), 7,62-7,67 (т, 1Н), 7,89 (4,1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,27 (4, Ί = 7,5 Гц, 1Н), 8,61 (4, Д = 8,4 Гц. 1Н). МС 614.3 (М+1)+ ‘Н-ЯМР (СЕХСЬ, 300 МГц) δ: 0,45-0,52 (т, 2Н), 0,84-1,10 (т. ЗН). 1,17 (з. 9Н). 1,25 (з. 6Н), 1,281,65 (т, 6Н), 2,31-2,47 (т, 2Н), 3,40 (4,1 = 6,0 Гц, 2Н). 3.96 (з, ЗН). 4.59 (з, 1Н), 6.30 (I. 1 = 6,0 Гц. 1Н). 6,65 (з, 1Н), 7,39 (4.1 = 8.1 Гц, 1Н). 7.49-7.54 (т, 1Н), 7,63-7,68 (т. 1Н), 7,94 (4, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 8,30 (4,1 = 8,1 Гц. 1Н), 8,62 (4.1 = 8,4 Гц, 1Н). МС
554.3 (М+1)+ ‘Н-ЯМР (СЕХСЬ, 300 МГц) δ: 0,45-0.52 (т, 2Н). 0,88-0,92 (т, ЗН), 1,16 (з, 9Н), 1,32-1,45 (т, 6Н), 1,95-2,04 (т, 14Н), 3,91 (з, ЗН). 4.63 (з. 1Н). 5,59 (з. 1Н), 6,51 (з, 1Н), 7,37 (4,1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,51-7,54 (т, 1Н). 7.63-7,68 (т. 1Н). 7,93 (4, 1 = 8,4 Гц, 1Н). 8,29 (4, I = 7,5 Гц, 1Н), 8,62 (4,1 = 8,4 Гц, 1Н). МС
- 54 027953
634,3 (М+1Г
8/11
8/12
8/13
8/14
8/15
8/16
8/17
’Н-ЯМР (С1)СЬ, 300 МГц) δ: 0,70-0.74 (т, 2Н). 0,79-0,89 (т, 4Н), 1,07-1,14 (т, ЗН), 1,33 <5, 9Н),
1.42 (б. ЗН), 1.50-1.65 (т, 7Н). 2.08-2.13 (т. 2Н).
2,58 (ό, Д = 7,2 Гц, 2Н), 3,51-3,64 (т, 4Н), 3,80-3,85 (т, 5Н), 6.30-6.32 (т. 1Н). 6,60 (б. 1Н), 7.00 (б, 1Н). 7,14 (б, 1Н), 7,17(5, 1Н). МС 533,4(М+1)+ ’Н-ЯМР (С1)СЬ, 300 МГц) δ: 0,70-0.74 (т, 2Н). 0,79-0,89 (т, 4Н), 1,07-1,14 (т, ЗН), 1,27 (б, 6Н), 1,33 (б, 9Н), 1,42 (5, ЗН), 1,50-1,65 (т, 7Н), 1,851,90 (т, 2Н), 2,60 (ά, Д = 7,2 Гц, 2Н), 3,40-3,47 (т, 2Н), 3,88 (б, ЗН), 5,97-5,99 (т, 1Н), 6,55 (б, 1Н), 7,02 (а, Д = 1,8 Гц, 1Н). 7,16-7,17 (т, 2Н), МС 521,4 (М+1 г ’Н-ЯМР (ДМСО-ёб. 300 МГц) δ: 0,70-0,74 (т. 2Н). 0,79-0,89 (т, 4Н), 1.07-1,14 (т, ЗН). 1.13-1,22 (т. 2Н), 1,28 (б, 9Н), 1,32-1,40 (т, 2Н), 1,42 (б, ЗН), 1,46-1,53 (т, 5Н), 1.82-1,96 (т, 4Н). 2.10-2,23 (т. 1Н), 2,60 (ύ, Д = 6,6 Гц, 2Н), 3,55-3,65 (т, 1Н), 3,77 (б. ЗН). 6,85 (8. 1Н). 6,98 (к, 1Н), 7.07 (б, 1Н), 7.14 (б, 1Н), 7,68 (ά, Д = 8,7 Гц, 1Н), 12,02 (шир. б, 1Н). МС 533,4 (М+1)+ ’Н-ЯМР (С1ДС1з, 300 МГц) δ: 0,71-0,74 (т, 2Н), 0,81-0,90 (т, 4Н), 1,07-1,12 (т, ЗН), 1,33 (б, 9Н),
1.43 (б, ЗН), 1,57-1,60 (т, 6Н), 1,74-2,18 (т, ЮН), 2,60 (0, Д = 7,5 Гц, 2Н), 3,88 (б, ЗН), 6,08 (б, 1Н), 6,54 (б, 1Н), 7.01 (I, Д = 1,5 Гц, 1Н). 7.15-7,17 (т. 2Н). МС 545,4 (М+1)+ ’Н-ЯМР (СГХЗЬ, 300 МГц) δ: 0,70-0,73 (т, 2Н), 0,80-0,89 (т. 4Н), 1.07-1.10 (т, ЗН). 1.26 (б. 6Н). 1,29 (б, 9Н), 1,42 (б, ЗН), 1,51-1,63 (т, 6Н), 2,59 (ά,
Д = 7,2 Гц, 2Н), 3,52 (4, Д = 6,6 Гц, 2Н), 3,88 (б, ЗН), 6,44-6,46 (т, 1Н), 6,58 (б, 1Н), 7,02 (б, 1Н), 7,15 (ά,
Д = 1,5 Гц, 1Н), 7,17 (ά, Д = 1,5 Гц, 1Н). МС 507,3 (М+1)+ ’Н-ЯМР (СГХЗЬ, 300 МГц) δ: 0,72-0,74 (т, 2Н), 0,86-0,88 (т. 4Н), 1.07-1.09 (т, ЗН). 1.33 (б. 9Н). 1,42 (б, ЗН), 1,54-1,59 (т, 6Н), 1,92-2,04 (т, 13Н),
2,58 (4. Д = 7.5 Гц. 2Н), 3,85 (б, ЗН), 5.58 (б. 1Н). 6,47 (5, 1Н), 7,00 (б, 1Н), 7,14 (б, 1Н), 7,17 (б, 1Н). МС 559,4 (М+1)+ ’Н-ЯМР (СЕХ2Ь, 300 МГц) δ: 0,71-0.73 (т, 2Н). 0,74-0,90 (т. 4Н), 1.06-1.12 (т, ЗН). 1.21 (б. 6Н). 1,33 (б. 9Н). 1.43 (б. ЗН), 1,47-1.58 (т. 6Н), 2,572,59 (т, 2Н). 2.93-2.96 (т, 1Н). 3,88 (б. ЗН). 4,094,13 (т. 4Н). 6,51 (б. 1Н). 7,00 (б. 1Н), 7.14 (б, 1Н). 7,18 (б. 1Н). МС 533.4 (М+1)+ ’Н-ЯМР (СЕХ2Ь, 300 МГц) δ: 0,70-0.74 (т, 2Н). 0,81-0,90 (т. 4Н), 1.08-1.14 (т, ЗН). 1.33 (б. ЗН). 1,35 (5. 9Н). 1.42 (5. ЗН), 1,44-1.60 (т. ЗН), 1,611,62 (т. 6Н). 2,17 (<Д. Д = 13,5 Гц, 2Н), 2.60 (4. Д = 6,9 Гц, 2Н), 3,31-3,35 (т, 2Н), 3,69 (б, ЗН), 4,184,24 (т, 2Н). 6.38 (б, 1Н). 7,03 (I. Д = 1,5 Гц. 1Н). 7,16(5, 1Н), 7,17 (б, 1Н). МС 533,4 (М+1)+ ’Н-ЯМР (300 МГц, СОзОИ) δ 0.79-0.87 (т. 4Н). 0,91-0,95 (т, 2Н), 1,08-1,19 (т, ЗН), 1,43 (4, Д = 6,9 Гц, ЗН), 1,46 (б, ЗН), 1,56-1,59 (т, 6Н), 2,37-2,40 (т, 2Н), 2,55-2,65 (т, 2Н), 2,70 (4, Д = 7,2 Гц, 2Н), 3,00-3,10 (т, 1Н), 3,83 (б, ЗН), 4,60-4,68 (т, 1Н), 4,83-4,88 (т, 1Н), 6,92 (б, 1Н), 7,47 ((, Д = 1,8 Гц, 1Н), 7,61 (ί, Д = 1,8 Гц, 1Н), 7,66 (I, Д = 1,8 Гц, 1Н), 8,21 (4, Д = 8,8 Гц, 1Н). МС 588,3 [М+1]+
- 55 027953
Пример 9
Η-ЯМР (400 МГц, С15СЬ) δ: 7,09 (8, ΙΗ), 6,95 (8, ΙΗ), 6,12-6,10(т, ΙΗ), 4,75 (пц ΙΗ), 3,87 (8, ЗН), 3,18-3,13 (пц ЗН), 2,86 (пц 2Η), 2,42-2,34 (пц 2Н), 1,65-1,57 (пц 9Н), 1,41- 1,31(пц ПН), 1,13-1,00 (пц 5Η), 0,85-0,82 (пц 2Н). МС 507,4 (М+1)*.
Н-ЯМР (400 МГц, С1Х4 ) δ: 7,17 (8, 1Η), 7,02 (8, 1Η), 4,78-4,75 (пц 1Н), 3,87 (δ, ЗН), 3,20-3,11 (пц ЗН), 2,79 (пц 2Η), 2,43-2,35 (пц 2Н), 1,65-1,59 (пц 6Η). 1,43 (δ, 9Η), 1.40 (5, 9Н), 1.14-0.97 (пц 5Η). МС 509,4 (М+1)+
Стадия 1: этил-1-(4-(Ы-(трет-бутил)сульфамоил)-3-(трифторметил)фенил)-2-хлор-5-(циклогексилметил) -4-метил-1Н-пиррол-3 -карбоксилат (9а).
К раствору этил-1-(4-(Ы-(трет-бутил)сульфамоил)-3-(трифторметил)фенил)-5-(циклогексилметил)4-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилата (100 мг, 0,19 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл) при -78°С добавляли раствор ХСИ (26 мг, 0,20 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) и раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч, а затем при КТ в течение еще 1 ч, затем реакцию гасили водой и раствор экстрагировали ЭА. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 30/1) с получением соединения 9а (90 мг, 84%) в виде коричневой маслянистой жидкости.
Стадия 2: 1-(4-(Ы-(трет-бутил)сульфамоил)-3-(трифторметил)фенил)-2-хлор-5-(циклогексилметил)4-метил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота (9Ь).
Смесь соединения 9а (90 мг, 0,16 ммоль) и 1-ВиОК (54 мг, 0,48 ммоль) в смеси ДМСО и Н2О (10/1, 1,5 мл) перемешивали при 90°С в течение 1 ч, охлаждали, разбавляли водой, подкисляли с применением 1н. раствора НС1 до рН 2 и экстрагировали ЭА. Органический слой последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения 9Ь (90 мг, 100%) в виде коричневой маслянистой жидкости.
Стадия 3: 4-(1-(4-(Ы-(трет-бутил)сульфамоил)-3-(трифторметил)фенил)-2-хлор-5-(циклогексилметил)-4-метил-1Н-пиррол-3 -карбоксамидо)-2,2-диметилбутановая кислота (2).
Соединение 9Ь связывали с гидрохлоридом метил-4-амино-2,2-диметилбутаноата и омыляли с применением КОН в вод. растворе Е1ОН, как описано выше, с получением соединения 9 в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 0,65-0,73 (т, 2Н), 0,94-1,01 (т, 4Н), 1,27-1,28 (т, 15Н), 1,361,58 (т, 5Н), 2,23-2,26 (т, 5Н), 3,45-3,51 (т, 2Н), 4,80 (5, 1Н), 6,20 (шир, 1, 1Н), 7,54 (άά, 1 = 2,0, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,68 (ά, 1 = 2,0 Гц, 1Н), 8,45 (ά, 1 = 8,4 Гц, 1Н). МС 648,3 (М+1)+.
Пример 10
Стадия 1: этил-1-(4-(Ы-(трет-бутил)сульфамоил)-3-(трифторметил)фенил)-2-циано-5-(циклогексилметил) -4-метил-1Н-пиррол-3 -карбоксилат (10а).
Раствор этил-1-(4-(Ы-(трет-бутил)сульфамоил)-3-(трифторметил)фенил)-2-бром-5-(циклогексилметил)-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилата (1,0 г, 1,65 ммоль), СиСЫ (295 мг, 3,29 ммоль) и К1 (20 мг, кат.) в ДМФ (10 мл) перемешивали при 120°С в течение ночи в атмосфере Ы2, охлаждали до КТ и разбавляли 27% вод. раствором ЫН4ОН (5 мл). Полученный раствор фильтровали и фильтрат экстрагировали ЭА. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 5/1) с получением соединения 10а (810 мг, 89%) в виде пурпурной маслянистой жидкости.
Стадия 2: 4-(1-(4-(Ы-(трет-бутил)сульфамоил)-3-(трифторметил)фенил)-2-циано-5-(циклогексилметил)-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамидо)-2,2-диметилбутановая кислота (10).
Соединение 10а омыляли и связывали с гидрохлоридом метил-4-амино-2,2-диметилбутаноата, затем снова омыляли с применением КОН в МеОН, как описано выше, с получением соединения 10 в виде
- 56 027953 белого твердого вещества. !Н-ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 0,65-0,75 (т, 2Н), 1,02-1,24 (т, 4Н), 1,22-1,24 (т, 15Н), 1,37-1,59 (т, 5Н), 1,88-1,92 (т, 2Н), 2,25 (5, 3Н), 2,37 (й, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 3,49-3,54 (т, 2Н), 4,83 (5, 1Н), 6,22 (ΐ, 1 = 5,4 Гц, 1Н), 7,64 (йй, 1 = 1,8, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,45 (й, 1 = 1,6 Гц, 1Н), 8,49 (й, 1 = 8,4 Гц, 1Н). МС 639,3 (М+1)+.
Пример 11
4-(1-(4-(Н-(трет-Бутил)сульфамоил)-3 -(трифторметил)фенил)-2-карбамоил-5-(циклогексилметил)-4метил-1Н-пиррол-3-карбоксамидо)-2,2-диметилбутановая кислота (11).
К раствору сложного метилового эфира соединения 10 (75 мг, 0,118 ммоль) и К2СО3 (49 мг, 0,353 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляли 37% вод. раствор Н2О2 (0,4 мл) и раствор перемешивали в течение 2 ч при 50°С в атмосфере Ν2, охлаждали до КТ, разбавляли водой и два раза экстрагировали ЭА. Объединенные органические слои последовательно промывали водой (3х) и солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи преп. ВЭЖХ с получением соединения 11 (18 мг, 23%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СЭзОЭ. 400 МГц) δ: 0,65-0,98 (т, 5Н), 1,111,31 (т, 15Н), 1,47-1,64 (т, 7Н), 1,80-1,83 (т, 2Н), 1,91-1,96 (т, 1Н), 2,09 (5, 3Н), 2,41 (й, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 3,10-3,15 (ц, 1Н), 4,38-3,42 (т, 2Н), 5,24-5,26 (т, 1Н), 7,89 (йй, 1 = 2,0, 8,8 Гц, 1Н), 8,10 (й, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,22 (й, 1 = 2,0 Гц, 1Н). МС 657,3 (М+1)+.
Пример 12
Стадия 1: метил-4-(циклогексил(гидрокси)метил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат (12а).
Циклогексилмагнийхлорид (1М раствор в ТГФ, 88,0 мл, 88,0 ммоль) при -78°С добавляли к раствору метил-4-формил-1Н-пиррол-2-карбоксилата (3,06 г, 20,0 ммоль) в ТГФ (80 мл). Смесь перемешивали при температуре от -78°С до КТ в течение 3 ч, реакцию гасили раствором НН4С1 (вод.) и смесь экстрагировали ЭА. Органический слой промывали водой, а затем солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения 12а (8,0 г, колич.) в виде желтого твердого вещества. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ: 0,76-1,21 (т, 10Н), 1,84-1,87 (т, 1Н), 3,78-3,85 (т, 1Н), 6,74-6,77 (т, 2Н), 9,04 (й, 1 = 1,6 Гц, 1Н).
Стадия 2: метил-4-(циклогексилметил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат (12Ь).
К раствору соединения 12а (1,52 г, 6,4 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°С добавляли Е138!Н (3,75 г, 32,0 ммоль) и ТФК (15 мл). Смесь перемешивали при температуре от 0°С до КТ в течение 2 ч, концентрировали, разбавляли вод. раствором №НСО3 до рН 6-7 и экстрагировали ЭА. Органический слой промывали водой, а затем солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 10/1) с получением соединения 12Ь (1,1 г, 70%) в виде белого твердого вещества. !Н-ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ: 0,86-0,94 (т, 2Н), 1,12-1,26 (т, 3Н), 1,36-1,45 (т, 1Н), 1,67-1,72 (т, 5Н), 2,32 (й, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 3,83 (5, 3Н), 6,70-6,72 (т, 2Н), 8,91 (шир. 5, 1Н).
Стадия 3: метил-5-бром-4-(циклогексилметил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат (12с).
К раствору соединения 12Ь (884 мг, 4,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С добавляли БСИ (708 мг, 4,0 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч в атмосфере Ν2, разбавляли вод. раствором НаНСО3, экстрагировали ЭА, сушили над №-ь8О+ фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 10/1) с получением соединения 12с (1,13 г, 94%) в виде белого твердого вещества. 1НЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ: 0,89-0,97 (т, 2Н), 1,11-1,21 (т, 3Н), 1,43-1,49 (т, 1Н), 1,67-1,70 (т, 5Н), 2,27 (й, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 3,83 (5, 3Н), 6,69 (5, 1Н), 8,97 (шир. 5, 1Н).
Стадия 4: метил-5-(3 -(трет-бутил)-5 -(1 -метилциклопропил)фенил)-4-(циклогексилметил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат (12й).
К смеси соединения 12с (100 мг, 0,33 ммоль), 2-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (126 мг, 0,4 ммоль), К2СО3 (138 мг, 1,0 ммоль), Рй(йррГ)С12 (27 мг, 0,03 ммоль) и ТБАБ (тетрабутиламмония бромид) (16 мг, 0,05 ммоль) добавляли смесь 1,4-диоксан:Н2О (2 мл, 1 мл). Смесь грели при микроволновом облучении при 100°С в течение 2 ч, разбавляли водой, экстрагировали ЭА, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 9/1) с получением соединения 12й (128 мг, 94%) в виде желтого твердого вещества.
- 57 027953 1Н-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 0,75-0,77 (т, 2Н), 0,88-0,97 (т, 4Н), 1,12-1,23 (т, 3Н), 1,35 (5, 9Н), 1,44 (5, 3Н), 1,50-1,54 (т, 1Н), 1,63-1,70 (т, 3Н), 1,76-1,80 (т, 2Н), 2,44 (ά, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 3,86 (5, 3Н), 6,81 (б, 1 = 2,8 Гц, 1Н), 7,14 (1, 1 = 1,6 Гц, 1Н), 7,26 (5, 2Н), 8,89 (шир. 5, 1Н).
Стадия 5: 5-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-4-(циклогексилметил)-1Н-пиррол-2карбоновая кислота (12е).
К раствору соединения 12б (300 мг, 0,7 ммоль) в смеси ТГФ:МеОН:вода (3:3:1,5 мл) добавляли ЫОН (308 мг, 7,4 ммоль). Смесь перемешивали при 65°С в течение 6 ч, рН доводили до 6-7 с применением 1н. раствора НС1, смесь экстрагировали ЭА, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 4/1) с получением соединения 12е (300 мг, 97%) в виде красного твердого вещества. !Н-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 0,77-0,80 (т, 2Н), 0,92-1,00 (т, 4Н), 1,21-1,25 (т, 4Н), 1,37 (5, 9Н), 1,46 (5, 3Н), 1,54-1,58 (т, 1Н), 1,63-1,82 (т, 5Н), 2,47 (б, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 6,97 (б, 1 = 3,2 Гц, 1Н), 7,18 (5, 1Н), 7,30 (5, 2Н), 9,07 (шир, 5, 1Н).
Стадия 6_): 5-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-4-(циклогексилметил)-Ю(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (12).
Раствор соединения 12е (60 мг, 0,15 ммоль), тетрагидро-2Н-пиран-4-амина (40 мг, 0,36 ммоль), ГОАТ (1-гидрокси-7-азабензотриазол) (82 мг, 0,6 ммоль), И1РЕА (116 мг, 0,9 ммоль) в ДХМ (3 мл) перемешивали при КТ в течение 15 мин. При КТ добавляли НАТИ (114 мг, 0,3 ммоль), а затем перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ДХМ, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи преп. ТСХ (смесью ПЭ/ЭА = 2/1) с получением соединения 12 (59 мг, 83%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, СИС13) δ: 0,77-0,79 (т, 2Н), 0,90-1,01 (т, 4Н), 1,15-1,27 (т, 4Н), 1,36 (5, 9Н), 1,45 (5, 3Н), 1,49-1,73 (т, 5Н), 1,80 (б, 1 = 13,2 Гц, 2Н), 2,01 (б, 1 = 13,2 Гц, 2Н), 2,46 (б, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 3,55 (1, 1 = 11,4 Гц, 2Н), 4,02 (б, 1 = 12,6 Гц, 2Н), 4,16-4,21 (т, 1Н), 5,70 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,46 (б, 1 = 2,1 Гц, 1Н), 7,16 (5, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 9,18 (шир, 5, 1Н). МС 477,3 (М+1)+.
Пример 12/1.
Следующий пример получали аналогично примеру 12.
# Структура Данные анализа 'Н-ЯМР (400 МГц, СЕ>С1з) δ 0,74-0,75 (щ, 2Н),
0,87-,95 (пт, 5Н), 1,20-1,29 (ш, 4Н), 1,34 (8, 9Н),
1,43 (з, ЗН), 1,67-1,72 (пт, ЗН), 1,77-1,80 (ш, 2Н),
2,30-2,33 (т, 2Н). 2.45 (4.1 = 7.2 Гц. 2Н), 2.72-2.83 (т, 2Н), 3,09-3,13 (т, 1Н), 3,74 (в, ЗН), 4,70-4,76 (т, 1Н), 5,95 (ά, I = 7,6 Гц, 1Н), 6,44 (4,1 = 2,4 Гц,
1Н), 7,13 (I, 1 = 1,6 Гц, 1Н), 7,23-7,26 (т, 2Н), 9,15 (а, 1Н)
Пример 12/2.
Следующий пример получали путем омыления соответствующего сложного эфира, как описано выше.
Структура
12/2
Данные анализа ‘Н-ЯМР (400 МГц, СГ1СГ) δ 0,74 ((, 1 = 4,8 Гц, 2Н), 0,90-0,98 (пт, 4Н), 1,13-1,25 (ш, ЗН), 1,34 (в, 9Н), 1.43 (з. ЗН). 1.53 (шир, 8, 1Н), 1.68-1,80 (ш, 5Н), 2,35 (η, 1 = 10,0 Гц, 2Н), 2,47 (4, I = 6,8 Гц, 2Н), 2,81 (1,1 = 9,6 Гц, 2Н), 3,08 (шир, к, 1Н), 4,874.93 (т. 1Н). 6,09 (4, 1 = 6.0 Гц. 1Н). 6,48 (δ, 1Н), 7,17 (δ, 1Н), 7,23 (8, 1Н), 7,30 (8, 1Н), 9,96 (δ, 1Н). МС 491,3 (М+1)+
Пример 13
Стадия 1: 1-(3 -(трет-бутил)-5 -(1 -метилциклопропил)фенил)-4-(этоксикарбонил)-3 -метил-1Нпиррол-2-карбоновая кислота (13а).
К раствору соединения 5Ь (918 мг, 2,5 ммоль) в смеси ТГФ (50 мл) и воды (10 мл) при 0°С добавля- 58 027953 ли сульфаминовую кислоту (1,39 г, 14,8 ммоль), а затем раствор Ν;·ιΟΟ2 (434 мг, 4,83 ммоль) и ΚΗ2ΡΟ4 (4,02 г, 29,6 ммоль) в воде (40 мл) и раствор перемешивали в течение 1 ч при КТ и концентрировали, полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили в вакууме с получением соединения 13а (570 мг, 59%) в виде желтого твердого вещества. 1Η-ΉΜΡ (СОС13, 400 МГц) δ: 0,63-0,75 (т, 2Η), 0,870,95 (т, 2Н), 1,28 (к, 9Н), 1,30-1,36 (т, 3Н), 1,41 (к, 3Н), 2,67 (к, 3Н), 4,29 (ц, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 6,92-6,93 (т, 1Η), 7,03-7,04 (т, 1Η), 7,27 (к, 1Η), 7,49 (к, 1Η).
Стадия 2: этил-1 -(3 -(трет-бутил)-5-( 1 -метилциклопропил)фенил)-4-метил-5 -(пиперидин-1-карбонил)-Ш-пиррол-3 -карбоксилат (13Ь).
Раствор соединения 13а (77 мг, 0,2 ммоль), пиперидина (175 мг, 2,0 ммоль) и ИАТЫ (92 мг, 0,24 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 ч, разбавляли водой и два раза экстрагировали ЭА. Объединенные органические слои последовательно промывали два раза водой и солевым раствором, сушили над №2δΟ4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 4/1) с получением соединения 13Ь (60 мг, 67%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. 1Н-ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 0,75-0,79 (т, 2Н), 0,97-0,96 (т, 2Н), 1,31 (к, 9Η), 1,35-1,37 (т, 3Н), 1,44 (к, 3Н), 1,49-1,58 (т, 6Н),
2,32 (к, 3Н), 3,04-3,12 (т, 2Н), 3,45-3,47 (т, 1Η), 2,60-2,62 (т, 1Η), 4,31 (ц, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 7,00-7,01 (т, 1Η), 7,11-7,12 (т, 1Η), 7,23 (к, 1Η), 7,48 (к, 1Η).
Стадия 3: 1-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-4-метил-5-(пиперидин- 1-карбонил)-И(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Η-пиррол-2 -карбоксамид (13).
Соединения 13Ь обрабатывали аналогично стадиям 6 и 7 примера 1 с получением соединения 13. Ή-ЯМР (СОСБ, 400 МГц) δ: 0,74-0,88 (т, 4Η), 1,26-1,30 (т, 12Η), 1,30 (к, 3Н), 1,40-1,58 (т, 5Η), 2,01 (б, 1 = 12,4 Гц, 2Н), 2,31 (к, 3Н), 2,95-3,09 (т, 2Η), 2,42-2,56 (т, 4Н), 3,97-3,99 (т, 2Н), 4,17-4,21 (т, 1Н), 5,61 (б, 1 = 8,0 Гц, 1Η), 7,00 (к, 1Η), 7,12 (б, 1 = 1,2 Гц, 1Η), 7,23 (к, 1Η), 7,30 (к, 1Η). МС 506,3 (М+1)+.
Пример 13/1.
Следующий пример получали аналогично примеру 13:
# Структура Данные анализа
‘Н-ЯМР (СЮСЬ. 400 МГц) б: 0.74-0,90 (ш. 4Н), 1,26-1,30 (т, 12Н), 1,40 (8, ЗН), 1,46-1,52 (т, 2Н), 2,29-2,32 (т, 5Н), 2,73-3,08 (т. 5Н), 3,46-3,58 (т, 2Н), 4,71-4,79 (т, 1Н), 6,08 (ύ, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,00 ((, 1 = 1,4 Гц, 1Н). 7,12 ((,1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,23 ((, 1 = 1.4 Гц. 1Н). 7,35 (8, 1Н). МС 520,3 (М+1)*
Пример 14
Стадия 1: этил-1-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-5-(циклогексил(метокси)метил)-4метил-Ш-пиррол-3 -карбоксилат (14а).
К раствору соединения 5с (700 мг, 1,55 ммоль) в сухом ТГФ (8 мл) добавляли ΝηΗ (95 мг, 2,33 ммоль) и раствор перемешивали в течение 10 мин при КТ в атмосфере Ν2, а затем добавляли Ме1 (500 мг,
2,33 ммоль) и раствор перемешивали в течение 2 ч при КТ, реакцию гасили водой и раствор экстрагировали ЭА. Органический слой последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над №2δΟ4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 10/1) с получением соединения 14а (430 мг, 60%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: 1-(3 -(трет-бутил)-5 -(1 -метилциклопропил)фенил)-5 -(циклогексил(метокси)метил)-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота (14Ь).
Раствор соединения 14а (430 мг, 0,92 ммоль) и 1-ΒιιΟΚ (360 мг, 3,2 ммоль) в смеси ДМСО и Η2Ο (10/1, 6 мл) перемешивали при 90°С в течение 1,5 ч, охлаждали до КТ, разбавляли водой, подкисляли до рН 2 с применением 1 н. раствора ИС1 и экстрагировали ЭА. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над Ν2δΟ4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 14Ь (360 мг, 90%) в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 0,68-0,71 (т, 2Η), 0,94-1,04 (т, 3Н), 1,34 (к, 11Н), 1,39 (к, 5Н), 2,00 (б, 1 = 3,6 Гц, 2Н), 2,38 (к, 3Η),3,21 (к, 3Н), 3,79 (б, 1 = 0,6 Гц, 1Η), 6,96 (!, 1 = 3,0 Гц, 1Η), 7,10 (!, 1 = 3,6 Гц, 1Н), 7,20 (!, 1 = 3,6 Гц, 1Η), 7,41 (к, 1Η).
Стадия 3: 1-(2-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-5-(циклогексил(метокси)метил)-4-метил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (14).
Раствор соединения 14Ь (80 мг, 0,16 ммоль), 2Н-2,4,5,6-тетрагидропиран-4-иламина (50 мг, 0,5
- 59 027953 ммоль), НАТи (120 мг, 0,32 ммоль) в ДМФ (6 мл) перемешивали в течение 1 ч при 40°С, охлаждали до КТ, разбавляли водой и экстрагировали ЭА (3х). Объединенные органические слои последовательно промывали водой (3х) и солевым раствором, сушили над №28Ο4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 3/1) с получением соединения 14 (36 мг, 38%) в виде желтого твердого вещества. ’Н-ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ: 0,60-0,66 (т, 1Н), 0,76-0,78 (т, 3Н), 0,85-0,90 (т, 3Н), 0,98-1,03 (т, 3Н), 1,18-1,28 (4, 4Н), 1,31 (5, 9Н), 1,41 (5, 3Н), 1,48-1,62 (т, 4Н), 2,00 (б, ί = 9,2 Гц, 3Н), 2,37 (5, 3Н), 3,19 (5, 3Н), 3,51-3,57 (т, 2Н), 3,75 (б, ί = 9,2 Гц, 1Н), 3,97 (бб, ί = 8,8 Гц, 2,4 Гц, 2Н), 4,17-4,21 (т, 1Н), 5,60 (б, ί = 8,0 Гц, 1Н), 6,92 (!, ί = 1,6 Гц, 1Н), 7,07 (!, ί = 1,2 Гц, 1Н), 7,11 (5, 1Н), 7,29 (!, ί = 1,6 Гц, 1Н). МС 521,3 (М+1)+.
Пример 14/1.
Следующий пример получали аналогично примеру 14:
# Структура Данные анализа
‘Н-ЯМР (СЕХДз, 400 МГц) 5: 0,61-0,64 (ш, 1Н), 0,75-0,87 (ш, 5Н), 0,98-1,03 (ш, ЗН), 1,16-1,20 (т, 1Н). 1,31 (5, 9Н), 1.41 (5. ЗН), 1.46-1.62 (т. 4Н). 2,00 (ά, 1 = 12,8 Гц, 1Н), 2,27-2,34 (т, 2Н), 3,37 (в, ЗН), 2,77-2,84 (т, 2Н), 3,06-3,13 (пк 1Н), 3,19 (в, ЗН), 3,75 (ά, 1 = 9,6 Гц, 1Н), 4,76-4,82 (т, 1Н), 5,94 (ύ, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 6,92 (в, 1Н), 7,06 (к, 1Н), 7,14 (в.
Пример 15
1Н), 7,29 (8, 1Н). МС 535,3 (М+1)+
1-(3-(трет-Бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-5-(циклогексил(гидрокси)метил)-4-метил-Ы(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид (15).
Соединение 5с омыляли и связывали с 2Н-3,4,5,6-тетрагидропиран-4-иламином, как описано на стадиях 2 и 3 примера 14, с получением соединения 15 в виде белого твердого вещества. 'Н-ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) δ: 0,60-0,64 (т, 1Н), 0,76-0,79 (т, 3Н), 0,82-0,90 (т, 3Н), 1,03-1,08 (т, 3Н), 1,22-1,32 (5, 15Н), 1,42 (5, 3Н), 1,48-1,61 (т, 4Н), 1,97-2,04 (т, 3Н), 2,41 (5, 3Н), 3,50-3,56 (т, 2Н), 3,97 (бб, ί = 8,8 Гц, 5,2 Гц, 2Н), 4,17-4,19 (т, 1Н), 4,23-4,26 (т, 1Н), 5,57 (б, ί = 8,0 Гц, 1Н), 6,98 (!, ί = 1,6 Гц, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 7,12 (!, ί = 1,6 Гц, 1Н), 7,30 (!, ί = 1,6 Гц, 1Н). МС 507,3 (М+1)+.
Пример 16
Стадия 1: 1-(2-(бензилокси)пропан-2-ил)-3-бром-5-(1-метилциклопропил)бензол (16а).
К раствору 2-(3-бром-5-(1-метилциклопропил)фенил)пропан-2-ола (1,6 г, 6,0 ммоль) и ΒγιΒγ (2,05 г,
12,0 ммоль) в сухом ДМФ (20 мл) при КТ порциями добавляли NаΗ (60%, 480 мг, 12,0 ммоль) и раствор перемешивали при КТ в течение 4 ч, разбавляли ЭА, промывали водой и солевым раствором, сушили над №28Ο4, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 50/1) с получением соединения 16а (2,0 г, 93%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.
Стадия 2: 1-(2-(бензилокси)пропан-2-ил)-3-бром-5-(1-метилциклопропил)бензол (16Ь).
Суспензию соединения 16а (1,80 г, 5,0 ммоль), этил-5-формил-2,4-диметил-1Н-пиррол-3карбоксилата (975 мг, 5,0 ммоль), (1Κ,2Κ)-1-N,2-N-диметилциклогексан-1,2-диамина (2,12 мг, 10,0 ммоль), Си1 (955 мг, 5,0 ммоль) и КзРΟ4 (1,42 г, 10,0 ммоль) в толуоле (20 мл) перемешивали в течение ночи при температуре обратной конденсации в атмосфере Ν2, охлаждали до КТ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и растворяли в ДХМ, промывали водой и солевым раствором, сушили над Ν28Ο4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесями ПЭ/ЭА = от 50/1 до 25/1) с получением соединения 16Ь (300 мг, 13%) в виде желтой маслянистой жидкости.
Стадия 3: этил-1-(3-(2-(бензилокси)пропан-2-ил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-5-(циклогек- 60 027953 сил(гидрокси)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксилат (16с).
К раствору соединения 16Ь (260 мг, 0,55 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) при 0°С по каплям добавляли циклогексилмагнийбромид (1М раствор в ТГФ, 1,4 мл, 1,4 ммоль) в атмосфере N2, раствор перемешивали при КТ в течение 2 ч, разбавляли нас. раствором N4^1 и экстрагировали ЭА (3х). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 16с (280 мг, 91%) в виде желтой маслянистой жидкости.
Стадия 4: этил-1-(3 -(2-(бензилокси)пропан-2-ил)-5 -(1 -метилциклопропил)фенил)-5-(циклогексилметил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксилат (166).
К раствору соединения 16с (280 мг, 0,5 ммоль) в ДХМ (4 мл) при 0°С добавляли ТФК (114 мг, 1,0 ммоль) и раствор перемешивали в течение 10 мин. Добавляли ЕтЕиН (580 мг, 5,0 ммоль), раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин, разбавляли ДХМ, промывали водой и солевым раствором, сушили, концентрировали и очищали при помощи преп. ТСХ (смесью ПЭ/ЭА = 10/1) с получением соединения 166 (134 мг, 50%) в виде желтой маслянистой жидкости.
Стадия 5: этил-5-(циклогексилметил)-1-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксилат (16е).
Суспензию соединения 166 (150 мг, 0,28 ммоль) и 10% Р6/С (влажный, 100 мг) в МеОН (3 мл) перемешивали в течение ночи при КТ в атмосфере Н2 и фильтровали, фильтрат концентрировали с получением соединения 16е (124 мг, 99%) в виде желтой маслянистой жидкости.
Стадия 6: транс-3 -(5-(циклогексилметил)-1 -(3 -(2-гидроксипропан-2-ил)-5-( 1 -метилциклопропил)фенил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамидо)циклобутанкарбоновая кислота (16).
Соединение 16е омыляли, а затем связывали с гидрохлоридом сложного метилового эфира транс-3аминоциклобутанкарбоновой кислоты и повторно омыляли, как описано на стадиях 6-8 примеров 7 и 8, с получением соединения 16 в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, СЭзОЭ) δ: 0,67-1,07 (т, 12Н), 1,29-1,39 (т, 2Н), 1,43 (5, 3Н) 1,52-1,60 (т, 7Н), 2,07 (5, 3Н), 2,11 (5, 3Н), 2,23 (6, 1 = 7,5 Гц, 2Н), 2,32-2,41 (т, 2Н), 2,61-2,69 (т, 2Н), 3,03-3,09 (т, 1Н), 4,61-4,70 (т, 1Н), 6,89 (ΐ, 1 = 1,5 Гц, 1Н), 7,05 (ΐ, 1 = 1,5 Гц, 1Н), 7,52 (ΐ, 1 = 1,5 Гц, 1Н), 7,81 (6, 1 = 7,8 Гц, 1Н). МС 521,3 (М+1)+.
Пример 17
транс-3-(5-(Циклогексилметил)-4-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-1Нпиррол-2-карбоксамидо)циклобутанкарбоновая кислота (17).
Соединение 17 получали из метил-5-формил-1Н-пиррол-2-карбоксилата аналогично стадиям 2-8 примеров 7-8. !Н-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ:0,63-0,65 (т, 2Н), 0,72-0,81 (т, 4Н), 0,88-0,90 (т, 3Н), 1,33 (5, 3Н), 1,48-1,56 (т, 12Н), 2,25-2,32 (т, 2Н), 2,51-2,56 (т, 4Н), 2,95-2,98 (т, 1Н), 4,56-4,60 (т, 1Н), 6,87 (5, 1Н), 7,06 (5, 1Н), 7,19 (5, 1Н), 7,20 (5, 1Н). МС 493,3 (М+1)+.
Пример 17/1.
Следующий пример получали аналогично примеру 17:
Пример 18
Стадия 1: (транс)-метил-3-(5-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-3-хлор-4-(циклогексилметил)-1Н-пиррол-2-карбоксамидо)циклобутанкарбоксилат (18а).
- 61 027953
К раствору соединения 12/1 (90 мг, 0,18 ммоль) в АЦН (5 мл) при КТ добавляли ХСИ (29 мг, 0,21 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли водой, экстрагировали ЭА, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи преп. ТСХ (смесью ПЭ/ДХМ = 2/1) с получением соединения 18а (50 мг, 51%) в виде белого твердого вещества. 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 0,76-0,77 (т, 2Н), 0,86-0,92 (т, 5Н), 1,12-1,14 (т, 3Н), 1,24-1,25 (т, 1Н), 1,33 (к, 9Н), 1,42 (к, 3Н), 1,63-1,69 (т, 4Н), 2,32-2,39 (т, 2Н), 2,50 (й, 1 = 7,2 Гц), 2,74-2,80 (т, 2Н), 3,14-3,18 (т, 1Н), 3,74 (к, 3Н), 4,72-4,78 (т, 1Н), 6,99 (й, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,14 (!, 1 = 2,0 Гц, 1Н), 7,26 (к, 1Н), 9,24 (й, 1 = 6,6 Гц, 1Н). МС 425 (М+1)+.
Стадия 2: транс-3-(5-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-3-хлор-4-(циклогексилметил)1Н-пиррол-2-карбоксамидо)циклобутанкарбоновая кислота (18).
К раствору 18а (90 мг, 0,17 ммоль) в смеси ТГФ:МеОН:вода (2:2:1, 5 мл) при КТ добавляли ПОН (11 мг, 0,25 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч, рН доводили до 6-7 с применением 1н. раствора НС1, смесь разбавляли водой, экстрагировали ЭА, сушили над №-ь8О4. фильтровали, концентрировали и очищали при помощи преп. ВЭЖХ с получением соединения 18 (31 мг, 35%) в виде белого твердого вещества. ’Н-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ: 0,72-0,76 (т, 2Н), 0,89-0,95 (т, 4Н), 1,13 (шир, к, 1Н), 1,26 (шир, к, 1Н), 1,34 (к, 9Н), 1,49 (к, 3Н), 1,65 (шир, к, 5Н), 2,32-2,40 (т, 2Н), 2,51 (й, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 2,80-2,85 (т, 2Н), 3,09 (шир, к, 1Н), 4,92-4,94 (т, 1Н), 7,14 (й, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,19 (к, 1Н), 7,32 (к, 1Н), 10,15 (й, 1 = 8,4 Гц, 1Н). МС 525,3 (М+1)+.
Пример 18/1.
Следующий пример получали аналогично примеру 18:
Примеры 19/1-19/2.
Следующие примеры получали, как описано выше:
Данные анализа 'Н-ЯМР (300 МГц, СЕ>СЬ) δ: 0,76-0.87 (ш, 7Н). 1,12 (шир, 8, 2Н), 1,32 (8, 9Н), 1,42 (в, ЗН), 1,63 (шир, 5, 2Н), 2.18 (4, 1 = 5.2 Гц, 2Н). 2.29-2.39 (га. ЗН). 2,77-2.83 (т, 2Н), 3,07-3.12 (т. 1Н), 3,69 (в. ЗН). 4.75-4.78 (т. 1Н), 6,07 (4. 1 = 7,2 Гц, 1Н). 6.46 (а. 1Н), 6,93 (δ, 1Н). 7,06 (δ, 1Н). МС 505,4 (М+1)+ 'Н-ЯМР (400 МГц, СЕСЬ) δ: 0,74-0,89 (т, 5Н), 1,11-1,36 (т, 4Н), 1,37 (δ, 9Н), 1,42 (δ, ЗН), 1,541,66 (т, 9Н), 1,97-2,00 (т, 2Н), 2,19 (4, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 3,49-3,56 (т, 2Н), 3,70 (в, ЗН), 3,96-4,01 (т, 2Н), 4,13-4,15 (т, 1Н), 5,75 (4,1 = 8,0 Гц, 1Н), 6,44 (5, 1Н), 6,94 (4, 1 = 1,6 Гц, 1Н), 7,07 (1,1 = 1,6 Гц, 1Н), 7,27 (4,1 = 1,6 Гц, 1Н). МС 491,3 (М+1)Структура
19/1
19/2
Пример 20
Стадия 1: метил-4-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-3-хлор-5-(циклогексилметил)-1метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат (20а).
К раствору метил-4-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-5-(циклогексилметил)-1-метил1Н-пиррол-2-карбоксилата (200 мг, 0,48 ммоль) в АЦН (5 мл) при -78°С добавляли раствор ХСИ (63 мг, 0,48 ммоль) в АЦН (3 мл) и раствор перемешивали при 0°С в течение 16 ч, реакцию гасили водой и рас- 62 027953 твор экстрагировали ЭА. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над №^О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 20/1) с получением соединения 20а (160 мг, 76%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: транс-3-(4-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-3-хлор-5-(циклогексилметил)1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамидо)циклобутанкарбоновая кислота (20).
Соединение 20а омыляли, а затем связывали с гидрохлоридом сложного метилового эфира транс-3аминоциклобутанкарбоновой кислоты и повторно омыляли, как описано на стадиях 6-8 примеров 7 и 8, с получением соединения 20 в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, СГОСЬ) δ: 0,72-0,76 (т, 4Н), 0,85-0,91 (т, 2Н), 1,02-1,08 (т, 3Н), 1,33 (8, 9Н), 1,43 (8, 3Н), 1,50-1,54 (т, 6Н), 2,29-2,40 (т, 2Н), 2,47 (б, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 2,76-2,86 (т, 2Н), 3,11-3,19 (т, 1Н), 3,87 (8, 3Н), 4,75-4,83 (т, 1Н), 6,93 (ί, 1 = 1,5 Гц, 1Н), 7,02 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,07 (ί, 1 = 1,5 Гц, 1Н), 7,23 (ί, 1 = 1,5 Гц, 1Н). МС 539,3 (М+1)+.
Примеры 21-23
Стадия 1: метил-1-(3 -(трет-бутил)-5 -(1 -метилциклопропил)фенил)-4-метил-1Н-пиррол-3 -карбоксилат (21а).
Суспензию метил-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилата (6,92 г, 45,2 ммоль), 1-бром-3-(трет-бутил)-5(1-метилциклопропил)бензола (6,00 г, 22,6 ммоль), (1К,2К)-1-N,2-N-диметилциклогексан-1,2-диамина (3,85 г, 27,1 ммоль), Си1 (5,15 г, 27,1 ммоль) и безводного К3РО4 (11,5 г, 54,2 ммоль) в толуоле (60 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение ночи, охлаждали до КТ, фильтровали и фильтрат два раза промывали конц. раствором NН4ОН. Вод. слой экстрагировали ЭА (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №^О+ фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 80/1) с получением соединения 21а (6,02 г, 78%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.
Стадия 2: метил-5 -бром-1 -(3 -(трет-бутил)-5-( 1 -метилциклопропил)фенил)-4-метил-1Н-пиррол-3 карбоксилат (21Ь).
К раствору соединения 21а (6,00 г, 17,7 ммоль) в ТГФ (300 мл) при -78°С добавляли раствор БСИ (3,78 г, 21,2 ммоль) в ТГФ (50 мл) и раствор перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Затем добавляли пиридин (0,5 мл) и раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч, грели при 50°С в течение 20 ч, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 80/1) с получением соединения 21Ь (6,50 г, 88%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости.
Стадия 3: метил-1-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-5-(циклогексилтио)-4-метил-1Нпиррол-3-карбоксилат (21с).
К раствору соединения 21Ь (4,80 г, 11,5 ммоль) в ТГФ (150 мл) при -78°С добавляли п-ВиЫ (6,0 мл, 15,0 ммоль) в атмосфере Ν2 и раствор перемешивали при указанной температуре в течение 2 ч. Затем при -78°С добавляли раствор дициклогексилдисульфида (3,97 г, 17,3 ммоль) в ТГФ (5 мл) и раствор перемешивали при -78°С в течение 2,5 ч, реакцию при -70°С гасили нас. раствором ΝΉ4Ο и раствор экстрагировали ЭА. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над №^О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 30/1), а затем преп. ВЭЖХ с получением соединения 21с (450 мг, 8%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.
Стадия 4: транс-3 -(1 -(3 -(трет-бутил)-5-( 1 -метилциклопропил)фенил)-5-(циклогексилтио)-4-метил1Н-пиррол-3-карбоксамидо)циклобутанкарбоновая кислота (21).
Соединение 21с омыляли, а затем связывали с гидрохлоридом сложного метилового эфира транс-3аминоциклобутанкарбоновая кислота и повторно омыляли, как описано на стадиях 6-8 примеров 7 и 8, с получением соединения 21 в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 0,76 (ί, 1 = 3,2 Гц, 2Н), 0,88 (ί, 1 = 5,2 Гц, 2Н), 1,00-1,11 (т, 5Н), 1,33 (8, 9Н), 1,42 (8, 3Н), 1,54-1,58 (т, 4Н), 2,30-2,37 (т, 3Н), 2,46 (8, 3Н), 2,80-2,84 (т, 2Н), 3,10-3,14 (т, 1Н), 4,79-4,82 (т, 1Н), 5,97-5,99 (т, 1Н), 7,00 (8, 1Н), 7,14 (8, 1Н), 7,29 (8, 1Н), 7,45 (8, 1Н). МС 523,4 [М+1]+.
Стадия 5: (транс)-метил-3 -(1 -(3 -(трет-бутил)-5 -(1 -метилциклопропил)фенил)-5-(циклогексилсульфинил)-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамидо)циклобутанкарбоксилат (22а) и (транс)-метил-3-(1-(3-(третбутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-5-(циклогексилсульфонил)-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамидо)циклобутанкарбоксилат (23а).
К раствору сложного метилового эфира соединения 21 (115 мг, 0,21 ммоль) в ДХМ (15 мл) при 0°С добавляли МХПБК (м-хлорпербензойная кислота) (52 мг, 0,30 ммоль) и раствор перемешивали при КТ в течение ночи, реакцию гасили нас. раствором №^О3, рН доводили до 9 с применением нас. раствора
- 63 027953 №-ьСО3 и раствор экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над №^О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи преп. ТСХ (смесью ПЭ/ЭА = 2/1) с получением соединения 22а (40 мг, 33%) в виде белого твердого вещества и соединения 23а (70 мг, 59%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 6: транс-3 -(1 -(3 -(трет-бутил)-5 -(1 -метилциклопропил)фенил)-5-(циклогексилсульфинил)-4метил-1Н-пиррол-3-карбоксамидо)циклобутанкарбоновая кислота (22).
К раствору соединения 22а (80 мг, 0,15 ммоль) в смеси МеОН (4 мл) и Н2О (1 мл) добавляли ЫОН-Н2О (12 мг, 0,29 ммоль) и раствор перемешивали при КТ в течение ночи, рН доводили до 4 и раствор экстрагировали ЭА. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над №^О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи преп. ВЭЖХ с получением соединения 22 (27 мг, 35%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ: 0,79-0,82 (т, 2Н), 0,88-0,97 (т, 4Н), 1,101,20 (т, 2Н), 1,29-1,36 (т, 11Н), 1,44 (5, 3Н), 1,52-1,60 (т, 2Н), 1,77-1,80 (т, 1Н), 2,02-2,05 (т, 1Н), 2,322,39 (т, 2Н), 2,50 (5, 3Н), 2,59-2,65 (т, 2Н), 2,68-2,70 (т, 1Н), 3,02-3,07 (т, 1Н), 4,60-4,68 (т, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 7,45-7,47 (т, 2Н), 7,71 (5, 1Н). МС 539,3 [М+1]+.
Стадия 7: транс-3-(1-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-5-(циклогексилсульфонил)-4метил-1Н-пиррол-3-карбоксамидо)циклобутанкарбоновая кислота (23).
Соединения 23а (110 мг, 0,19 ммоль) обрабатывали, как описано выше на стадии 6 для соединения 22а, с получением соединения 23 (70 мг, 65%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, СШОВ) δ: 0,70 (ΐ, 1 = 4,0 Гц, 2Н), 0,79 (ΐ, 1 = 4,4 Гц, 2Н), 0,96-1,07 (т, 3Н), 1,19-1,29 (т, 11Н), 1,33 (5, 3Н), 1,52-1,55 (й, 1 = 9,2 Гц, 1Н), 1,66-1,73 (т, 4Н), 2,21-2,28 (т, 2Н), 2,33-2,40 (т, 1Н), 2,45 (5, 3Н), 2,48-2,54 (т, 2Н), 2,92-2,97 (т, 1Н), 4,51-4,57 (т, 1Н), 7,00 (й, 1 = 1,6 Гц, 1Н), 7,14 (й, 1 = 1,6 Гц, 1Н), 7,34 (5, 1Н), 7,42 (5, 1Н), 8,19 (й, 1 = 7,2 Гц, 1Н). МС 555,3 [М+1]+.
Примеры 24 и 25
Стадия 1: этил-2-бром-1-(4-Щ-(трет-бутил)сульфамоил)-3-(трифторметил)фенил)-5-(циклогексилметил) -4-метил-1Н-пиррол-3 -карбоксилат (24а).
К раствору соединения 3£ (1,5 г, 2,84 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) при -78°С добавляли раствор БСИ (531 мг, 2,98 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) в атмосфере Ν2, раствор перемешивали при указанной температуре в течение 20 мин и реакцию гасили ледяным вод. раствором МН4С1. Органический слой отделяли и вод. слой несколько раз экстрагировали ЭА. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №-1АО3. фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 10/1) с получением соединения 24а (1,0 г, 59%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 2: 4-(2-бром-1-(4-Щ-(трет-бутил)сульфамоил)-3-(трифторметил)фенил)-5-(циклогексилметил)-4-метил-1Н-пиррол-3 -карбоксамидо)-2,2-диметилбутановая кислота (24).
Соединение 24а омыляли, а затем связывали с гидрохлоридом метил-4-амино-2,2-диметилбутаноата и повторно омыляли аналогично стадиям 6-8 примеров 7 и 8 с получением соединения 24 в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: 4-(1-(4-Щ-(трет-бутил)сульфамоил)-3-(трифторметил)фенил)-5-(циклогексилметил)-2фтор-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамидо)-2,2-диметилбутановая кислота (25).
К раствору соединения 24 (550 мг, 0,79 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) при -78°С добавляли п-ВиЫ (2,5М раствор в гексане, 6,4 мл, 16,0 ммоль) в атмосфере Ν2 и раствор перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем при -78°С добавляли раствор ΝΡδΙ (3,15 г, 10 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) и раствор перемешивали при КТ в течение ночи, реакцию гасили нас раствором ИН4С1 и раствор экстрагировали ЭА Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над №^О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ДХМ/МеОН = 20/1), затем преп. ВЭЖХ, а затем преп. ТСХ (смесью ПЭ/ЭА = 1/2) два раза (удаление дебромированного побочного продукта и соединения 24) с получением соединения 25 (11 мг, 2,2%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, СИС13) δ: 0,63-0,74 (т, 2Н), 0,88-1,04 (т, 3Н), 1,25 (5, 6Н), 1,27 (5, 9Н), 1,33-1,40 (т, 2Н), 1,53-1,57 (т, 3Н), 1,82-1,88 (т, 2Н), 2,25 (5, 3Н), 2,30 (й, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 3,40-3,47 (т, 2Н), 4,85 (5, 1Н), 5,93-5,97 (т, 1Н), 7,58 (й, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 8,44 (й, 1 = 8,4 Гц, 1Н). МС 632,3 (М+1)+.
Пример 26
Стадия 1: метил-4-бром-5-(циклогексанкарбонил)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат (26а).
К раствору ί-ΡΓ2ΝΉ (9,1 г, 90,3 ммоль) в ТГФ (200 мл) при -78°С добавляли η-ВиЫ (2,5М раствор в гексане, 36 мл) и смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем раствор добавляли метил-4бром-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилата (9,8 г, 45,2 ммоль) Смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч, а затем добавляли метоксиметиламид циклогексанкарбоновой кислоты (11,6 г, 67,7 ммоль) и смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч, разбавляли КН4С1 и два раза экстрагировали ЭА. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 50/1) с получением соединения 26а (11,6 г, 78%) в виде желтой маслянистой жидкости.
Стадия 2: метил-4-(3 -(трет-бутил)-5 -(1 -метилциклопропил)фенил)-5-(циклогексанкарбонил)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат (26Ь).
Раствор соединения 26а (500 мг, 1,53 ммоль), 2-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (720 мг, 2,29 ммоль), Рб(бррГ)С12 (107 мг) и К2СО3 (633 мг, 4,59 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч в атмосфере Ν2, охлаждали до КТ, разбавляли водой и экстрагировали ЭА (3х). Объединенные органические слои последовательно промывали водой (3х) и солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 20/1) с получением соединения 26Ь (496 мг, 75%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: 4-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-5-(циклогексанкарбонил)-1-метил-1Нпиррол-2-карбоновая кислота (26с).
Раствор соединения 26Ь (500 мг, 1,15 ммоль) и КОН (193 мг, 3,45 ммоль) в смеси МеОН (5 мл), ТГФ (5 мл) и Н2О (3 мл) перемешивали при температуре обратной конденсации в течение ночи, охлаждали до КТ, концентрировали и разбавляли водой, рН доводили до 5 с применением конц. раствора НС1 и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили в вакууме с получением соединения 26с (359 мг, 74%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4: транс-3 -(4-(3 -(трет-бутил)-5 -(1 -метилциклопропил)фенил)-5-(циклогексанкарбонил)-1 метил-1Н-пиррол-2-карбоксамидо)циклобутанкарбоновая кислота (26).
Раствор соединения 26с (130 мг, 0,30 ммоль), НС1 соли транс-3-аминоциклобутанкарбоновой кислоты (61 мг, 0,40 ммоль), НАТИ (141 мг, 0,38 ммоль) и ΌΙΕΑ (100 мг, 0,78 ммоль) в ДМФ (6 мл) перемешивали при КТ в течение 30 мин, разбавляли водой и два раза экстрагировали ЭА. Объединенные органические слои последовательно промывали водой (3х) и солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи преп. ВЭЖХ с получением соединения 26 (31 мг, 20%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 0,61-0,73 (т, 4Н), 0,83-0,86 (т, 2Н), 1,02-1,25 (т, 4Н), 1,32 (5, 9Н), 1,41 (5, 3Н), 1,43-1,59 (т, 5Н), 2,28-2,39 (т, 3Н), 2,75-2,83 (т, 2Н), 3,103,17 (т, 1Н), 4,02 (5, 3Н), 4,71-4,79 (т, 1Н), 6,14 (б, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 6,46 (5, 1Н), 6,98 (5, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 7,29 (5, 1Н). МС 519,3 (М+1)+.
Примеры 26/1-26/4.
Следующие примеры получали аналогично примеру 26:
- 65 027953
Структура
26/1
26/2
26/3
26/4
Данные анализа
Η-ЯМР (С1)Ск 300 МГц) δ: 0.62-0.74 (ш, 4Н). 0,79-0,87 (ш. 2Н), 0.98-1.23 (пг ЗН). 1.31 (8, 6Н). 1,34 (5, 9Н). 1,48 (5, ЗН), 1,53-1,60 (т, 4Н). 2.04 (5, 1Н), 2,30-2,40 (т, 1Н), 3,42 (ά, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 4,04 (я, ЗН), 6,40 (1, .1 = 6,0 Гц, 1Н), 6,50 (8, 1Н), 7,00 (1,1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,08 (1,1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,30 (4, 1 = 1,8 Гц, 1Н). МС 493,3 (М+1)+
Ή-ЯМР <С1)С|.. 300 МГц) δ: 0.85-1.00 (т, 1Н).
1,12-1,21 (пг 4Н), 1,25 (8, 9Н), 1,30-1,42 (пг 5Н),
1.85- 1,93 (т, 1Н), 2,29-2,39 (т, 2Н), 2,76-2,82 (пг 2Н), 3,09-3,15 (т, 1Н), 4,13 (к, ЗН), 4,71-4,81 (т, 2Н), 6,24 (6,1 = 6,9 Гц, 1Н), 6,53 (8, 1Н), 7,41 (ά, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,48-7,57 (т, 2Н), 7,66-7,71 (т, 1Н),
7.85- 7,88 (т, 1Н), 8,31 (4, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 8,65 (4,1 = 8,1 Гц. 1Н). МС 594.3 (М+1)+
Η-ЯМР (СГ)зОГ), 300 МГц) й: 0,86-1,00 (т, 1Н),
1,12-1,21 (т, 4Н), 1,18 (8, 9Н), 1,22 (8, 6Н), 1,ΙΟΙ,42 (пг 5Н), 1,91-1,99 (т, 1Н), 3,36 (8, 2Н), 4,06 (к, ЗН), 6,78 (в, 1Н), 7,52-7,54 (нг 2Н), 7,69-7,74 (пг 1Н), 7,88 (4,1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,30 (4,1 = 7,5 Гц, 1Н), 8,79 (4, ] = 8,7 Гц, 1Н). МС 568,3 (М+1)+
Η-ЯМР (СЭСК 300 МГц) δ: 0,85-1,55 (т. 19Н), 1,79-1,84 (т, 1Н), 2,28-2,49 (т, 4Н), 3,11-3,17 (пг 2Н), 3,42-3.49 (пг 2Н). 4,14 (8. ЗН). 4,48-4.53 (пг 1Н), 5,71 (8, 1Н), 6,65 (8, 1Н), 6,83 (4, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,46-7,51 (пг 1Н), 7.59-7,67 (т, 2Н), 7,73 (4,1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,39 (4, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 8,56 (4,1 = 8,4 Гц, 1Н). МС 628,2 (М+1)+
Дополнительные примеры.
Следующие соединения можно получать при помощи способов, аналогичных вышеуказанным способам:
- 66 027953
Структура Структура Структура
- 67 027953
Структура Структура Структура
Структура Структура Структура
- 68 027953
Структура Структура Структура
Пример 100
О
Стадия 1: этил-1-(циклогексилметил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-3-карбоксилат (100а).
К раствору диэтил-бут-2-индиоата (1,7 г, 10 ммоль) в Е1ОН (20 мл) добавляли К2СО3 (4,1 г, 30 ммоль) и гидрохлорид (циклогексилметил)гидразина (1,7 г, 11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи, охлаждали до КТ, подкисляли с применением 2н. раствора НС1 два раза экстрагировали ЭА (100 мл), сушили над Ыа28О4 и концентрировали с получением продукта 100а (1,5 г, 61%) в виде твердого вещества.
Стадия 2: этил-1-(циклогексилметил)-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-1Н-пиразол-3-карбоксилат (100Ь).
К раствору 100а (1,5 г, 6,0 ммоль) в ДХМ (40 мл) при 0°С добавляли ТЭА (1,7 мл, 12 ммоль). Раствор перемешивали при 0°С в течение 50 мин, в течение которых по каплям добавляли Т12О (1,7 г, 6,1 ммоль) в ДХМ (15 мл), перемешивали в течение 2 ч, реакцию гасили Н2О (10 мл) и раствор два раза экстрагировали ЭА. Объединенные органические слои сушили над Мд8О4, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА=10/1) с получением продукта 100Ь (1,8 г, 78%) в виде твердого вещества.
Стадия 3: этил-5-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-1-(циклогексилметил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат (100с).
К раствору соединения 100Ь (1,8 г, 4,6 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли Рй(РГ3)4 (100 мг), 2-(3трет-бутил-5-(1-метилциклопропил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,6 г, 5 ммоль), К2СО3 (1,6 г, 11 моль) и Н2О (3 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи, концентрировали и очищали при помощи СС с получением соединения 100с (423 мг, 21%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4: 5-(3 -(трет-бутил)-5-( 1 -метилциклопропил)фенил)-1 -(циклогексилметил)-1 Н-пиразол-3 карбоновая кислота (100й).
К раствору соединения 100с (423 мг, 1,0 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли ПОН (100 мг) и Н2О (1 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, подкисляли с применением 2н. раствора НС1, два раза экстрагировали ЭА (100 мл), сушили над №28О.| и концентрировали с получением соединения 100й (390 мг, 99%) в виде твердого вещества.
Стадия 5: (транс)-3-(5-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-1-(циклогексилметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклобутанкарбоновая кислота (100).
К раствору соединения 100й (100 мг, 0,25 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли НАТИ (115 мг, 0,3 ммоль), ΕΪ3Ν (55 мг, 0,5 ммоль) и транс-3-аминоциклобутанкарбоновую кислоту (55 мг, 0, ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи, выпаривали и очищали при помощи преп. ВЭЖХ с получением соединения 100 (15 мг, 13%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 8,38 (й, 1Н, I = 8,0 Гц), 7,31 (5, 1Н), 7,24 (5, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 6,71 (5, 1Н), 4,56-4,62 (т, 1Н), 3,97 (й, 2Н, I = 7,6 Гц), 2,91-2,87 (т, 1Н), 2,38-2,42 (т, 4Н), 1,80-1,84 (т, 2Н), 0,77-1,83 (т, 27Н). ЖХ/МС (ИЭР): т/ζ 492,3 (М+Н)+.
- 69 027953
100/1
Структура
100/2
о®, '4,7
100/3
Структура
100/4
Примеры 100/1-100/7.
Следующие примеры получали аналогично примеру 100 (и сложный эфир необязательно омыляли, как описано в примере 4):
Данные анализа
Ή-ЯМР (400 МГц, СГЦСЮ) δ: 7,44 (I, 1Н, 1 = 1,6 Гц). 7,25 (8, 1Н), 7.13 <5, 1Н). 6,74( 8. 1Н), 4,13-1.17 (ш, 1Н), 3,98-4,02 (т, 4Н), 3,53-3,59 (т, 2Н), 1,481,95 (т, ЮН), 1,45 (8, ЗН), 1,37 (δ, 9Н), 0,79-1,21 (т, 9Н). ЖХ/МС (ИЭР): ηι/ζ 478,3 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (300 МГц, С1Х?Ь) δ: 0,75-0,89 (т, 4Н),
1,07-1,37 (т, 15Н), 1,44-1,55 (т, 2Н), 1,60-1,72 (т,
ЮН). 1,84-1.86 (т. 1Н), 2.01-2,05 (т, 2Н), .3,53-3.60 (т, 2Н), 3,95 (4,1 = 7,5 Гц, 2Н), 4,03 («4,1=11,4 Гц,
2Н), 4,18-4,25 (т, 1Н), 4,60 (8, 1Н), 6,82 (4,1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,86 (8, 1Н), 7,32 (4,1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,64 (8,
1Н), 8,27(4,1= 8,1 Гц, 1Н). МС 559,3 (М+1)‘Н-ЯМР (400 МГц, СЩ,| δ: 0,76-0,84 (т, 2Н),
1.10- 1,15 (т, ЗН), 1,26-1,36 (т, ЮН), 1,47-1,49 (т,
2Н), 1.56-1.62 (га, 12Н), 1.81-1,85 (га 1Н), 2,41-2.48 (т, 2Н), 2,79-2,85 (га 1Н), 3,13-3,19 (т, 1Н), 3,94 (4, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 4,72 (8, 1Н), 4,80-4,88 (т, 1Н),
6,86 (8, 1Н), 7,18 (4, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,31 (44, 1 =
8,4. 1.2 Гц, 1Н), 7,62 (4.1 = 1,2 Гц, 1Н). 8.25 (4.1 =
8,8 Гц, 1Н). МС 571,3 (М-1)
Данные анализа ‘Н-ЯМР (300 МГц, СОСГ) δ: 0,75-0,83 (т, 2Н),
1,06-1,32 (т, 21Н), 1,45-1,48 (га 2Н), 1,62 (8, 9Н),
1,77-1,84 (т, 1Н), 1,92-1,96 (т, 2Н), 3,49-3,52 (т,
2Н), 3.93 (4, 1 = 7.2 Гц, 2Н), 4,76 (з, 1Н), 6.84 <8,
1Н), 7,06-7,08 (т, 1Н), 7,30 (4,1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 8,24 (4,1 = 8,0 Гц, 1Н). МС 587,3 (М-1)“
Ή-ЯМР (300 МГц, С1>СГ) δ: 0,74-0,83 (т, 2Н),
1,07-1,18 (т, ЗН), 1,29 (8, 9Н), 1,47-1,50 (т. 2Н),
1,59-1,69 (т, 5Н), 1,82-1,88 (т, 1Н), 2,00-2,04 (т,
2Н), 3,55 (14.1 = 11.6, 1,6 Гц. 2Н). 3,94 (4, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 4,01 (4, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 4,16-4,23 (га 1Н),
4,79 (8, 1Н), 6,79 (4, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 6,92 (δ, 1Н),
7,69 (44, 1 = 8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,84 (4,1 = 1,2 Гц, 1Н),
8,40 (4,1 = 8,4 Гц, 1Н). МС 571,2 (М+1)+ ‘Н-ЯМР (400 МГц, СГХЗЪ) δ: 0,77-0,82 (т, 2Н),
1,12-1,19 (га ЗН), 1,25-1,29 (га. ЮН), 1,47-1,50 (т,
2Н), 1,62-1,68 (га 2Н), 1,84-1,85 (т, 1Н), 2,43-2,47 (т, 2Н), 2,78-2,84 (т, 2Н), 3,15-3,19 (т, 1Н), 3,94 (4, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 4,77-4,83 (т, 2Н), 6,92 (з, 1Н),
7,11 (4,1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,69 (44,1 = 8,4, 1,6 Гц, 1Н),
7,84 (4,1 = 1,2 Гц, 1Н), 8,40 (4,1 = 8,4 Гц, 1Н). МС 583,2 (М-1)‘Н-ЯМР (400 МГц, С ОСЬ) δ: 0,75-0,88 (т, 2Н),
1.11- 1,14 (т. ЗН), 1,25-1,30 (т, 16Н), 1,43-1,49 (га,
2Н), 1,63-1,66 (га 2Н), 1,81-1,86 (щ, 1Н), 1,93-1,96 (т, 2Н), 3,48-3,54 (т. 2Н), 3,93 (4, 1 = 7,6 Гц, 2Н),
4,78 (з, 1Н), 6,91 (з, 1Н), 7,02 (I, 1 = 5,6 Гц, 1Н),
7,69 (4,1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,84 (з, 1Н), 8,39 (4,1 = 8,0 Гц. 1Н), МС 599.3 (М-1)“
Примеры 102/1-102/3.
100/5
Ал
100/6
100/7
- 70 027953
Следующие примеры получали, как описано в примере 312:
Структура
102/1
102/2
102/3
Структура
103/1
103/2
Данные анализа
Ή-ЯМР (СЮСЪ, 400 МГц) δ: 0.83-0.89 (2Н. т), 1.121.16 (ЗН, т), 1,20-1,26 (ЗН, т), 1,35 (18Н, а), 1,631,69 (5Н, т), 2,44 (2Н, 4, 1 = 6,8 Гц), 6,74 (1Н, а), 6,95 (1Н, Ьг5), 7,18 (2Н, а), 7,50 (1Н, а). МС 424 (М+1)+
Ή-ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) δ: 0.80-0.88 (2Н. т). 1.061,19 (ЗН, т), 1,24 (6Н, т), 1,35 (18Н, а), 1,58-1,65 (5Н, т), 2,43 (2Н. 4, ] = 7,2 Гц), 4,28 (1Н, т). 6.73 (1Н, а), 6,79 (1Н, 4, 1 = 8,0 Гц), 7,18 (2Н, 4, 1 = 1,6 Гц), 7,50 <1Н, а). МС 438 (М+1)*
Ή-ЯМР (С1Х11з, 300 МГц) δ: 0,58-0,62 (2Н, т), 0,770,85 (4Н, т), 1.10-1.13 (ЗН, т), 1,33 (9Н. а). 1.50 (1Н, т), 1,64 (5Н, т), 2,41 (ЗН, а), 2,44 (2Н, 4,1 = 7,2 Гц), 2,86 (1Н, т), 6,73 (1Н, а), 6,99-7,01 (2Н, т), 7,13 (1Н, т), 7,26 (1Н, т). МС 394 (М+1)*
Примеры 103/1-103/8.
Следующие примеры получали, как описано в примере 314:
Данные анализа
Ή-ЯМР (СЕ>СЬ, 300 МГц) δ: 0.79-0,81 (ЗН, т). 0,820.85 (4Н, т), 1.25-1,27 (20Н, т), 1.45-1,48 (2Н. т). 2,52 (2Н. 4,1 = 7,2 Гц), 4,59-4,63 (2Н. т). 4,93-4.98 (2Н, т). 5,22-5,24 (1Н, т), 7,17 (2Н, 4, 1 = 1,8 Гц), 7,36 <1Н, шир. а), 7,54 (1Н, а). МС 486 (М+1)+
Ή-ЯМР (СБСЬ. 300 МГц) δ: 0.79-0,81 (2Н, т). 0,820,85 (ЗН, т), 1,25-1,27 (19Н, т), 1,45-1,62 (7Н, т), 2,52 (2Н, 4,1 = 7,2 Гц), 3,47-3,55 (2Н, т), 3,95-3,99 (2Н, т), 4,20-4,24 (1Н, т), 6,80 (1Н, шир. а), 7,17 (1Н, а), 7,23 (1Н, а), 7,53 (1Н, а). МС 514 (М+1)*
- 71 027953 #
103/3
103/4
103/5
103/6
103/7
103/8
Данные анализа
Ή-ЯМР (С1ЭСЬ, 300 МГц) δ: 0,80-0,82 (ЗН, т), 0,830,89 (4Н, т), 1,25-1,27 (20Н, т), 1,45-1,46 (2Н, т), 2,51 (2Н, 4, .1 = 6,0 Гц), 3,35 (ЗН, 8), 3,55-3,62 (4Н, т), 7,167,28 (ЗН, т), 7,51 (1Н, 8). МС 488 (М+1)+ ‘Н-ЯМР (СЮСЬ, 300 МГц) δ: 0,80-0,82 (2Н, т), 0,830,88 (ЗН. т). 1,25-1.27 (19Н, т). 1,45-1,50 (5Н, т), 2.52 (2Н, 4, ] = 7,2 Гц), 2,70 (1Н, шир 8), 3,56-3,61 (2Н, т), 3,80-3,82 (2Н, т), 7,16-7,18 (2Н. т), 7,27 (1Н, шир. к),
7.51 (1Н, 8). МС 474 (М+1)* ‘Н-ЯМР (СОСЬ, 300 МГц) δ: 0,80-0.82 (2Н, т), 0.830,88 (ЗН, т), 1,04-1,06 (7Н, т), 1,27-1,28 (19Н, т), 1,52-1,54 (4Н, т), 2,53 (2Н, 4, .1 = 6,6 Гц), 2,70 (1Н. к), 3,42-3,44 (2Н, т), 7,16-7,18 (2Н, т), 7,26 (1Н, шир. 8),
7.52 (1Н, 8).МС 502 (М+1)* ‘Н-ЯМР (СОСЬ, 300 МГц) δ: 0,80-0,82 (ЗН, т), 0,830,88 (4Н, т), 1.27 (18Н. 8). 1.52-1,54 (ЗН. т), 2,52 (2Н, 4, .1 = 7,2 Гц), 3,12-3,15 (1Н, т), 4,74-4,76 (2Н, т), 6,276,28 (1Н, т), 7.16- 7,18 (2Н. т). 7.26 (1Н, шир. δ), 7.52 (1Н, 8), 8,17 (1Н, 8). МС 511 (М+1)* ‘Н-ЯМР (СОСЬ. 300 МГц) δ: 0,80-0.82 (ЗН, т), 0.830,88 (4Н, т), 1,25-1,27 (20Н, т), 1,48-1,50 (2Н, т), 2,52 (2Н, 4. ,1 = 7,2 Гц). 4,74-4.76 (2Н, т), 7.03 (1Н, 5), 7.147,15 (2Н, т), 7,16 (1Н, шир. а), 7,53 (1Н, а), 7,80 (1Н, а). МС 511 (М+1)* ‘Н-ЯМР (СОСЬ, 300 МГц) δ: 0,79-0,82 (2Н, т), 0,830,88 (ЗН, т), 1,04-1,06 (ЗН, т), 1,27 (18Н, а), 1,52-1,54 (ЗН, т), 2,52 (2Н, 4, 1 = 7,2 Гц), 4,60-4,62 (2Н, т), 6,246,25 (1Н, т), 7,13-7,14 (2Н, т), 7,45-7,51 (2Н, т), 7,52 (1Н, а).МС 510 (М+1)*
Примеры 104/1-104/4.
Следующие примеры получали, как описано в примере 315:
Структура Данные анализа ‘Н-ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) δ: 0,87-0,89 (2Н, т).
104/1
1,01-1,07 (ЗН, т), 1,40 (20Н, 8), 1,47-1,50 (ЗН, т), 1,53-1,60 (1Н, т), 2,62 (2Н, 4, 1 = 6,8 Гц), 4,63 (2Н, 1, 1 = 6,8 Гц), 4,98 (2Н, I, 1 = 6,8 Гц), 5,26 (1Н, ю), 7,15 (2Н, а), 7,36 (2Н, 4,1 = 6,8 Гц) МС
104/3
104/4
104/2
487 (М+1)* ‘Н-ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) δ: 0,87-0,90 (2Н, т), 1,08 (ЗН, т), 1,28 (6Н, а), 1,39 (20Н, в), 1,48-1,54 (ЗН, т), 2,47 (1Н, з), 2,63 (2Н. 4.1 = 6,8 Гц), 3,45 (2Н, 4, 1 = 6,4 Гц), 7,15 (2Н, а), 7,26 (1Н, а). МС 503 (М+1)+ ‘Н-ЯМР (СОСЬ. 400 МГц) δ: 0,88-0,91 (2Н, т), 1,05-1,09 (ЗН, т), 1,38 (18Н, 8), 1,51-1,62 (6Н, т), 2,50 (4Н, т), 2,58 (2Н, 1,1 = 6,0 Гц), 2,65 (2Н, 4,1 = 6,8 Гц), 3,55 (2Н. I, 1 = 6,0 Гц), 3,70 (4Н, т), 7,17 (2Н, 8). 7.30 (1Н, шир 8). МС 544 (М+1)* ‘Н-ЯМР (СОС1з, 300 МГц) δ: 0,79-0,87 (2Н, т), 0,99-1,05 (ЗН, т), 1,37 (9Н, а), 1,40-1,48 (ЗН, т), 1,56 (6Н, т), 1,58-1,62 (ЗН, т), 2,55 (2Н, 4,1 = 7,2 Гц), 3,11 (ЗН, а), 4,62 (ΙΗ, 1,1 = 6,6 Гц), 4,97 (1Н, 1,1 = 7,2 Гц), 5,25 (1Н, т), 7,22 (ΙΗ, (, 1 = 1,8 Гц), 7,26 (1Н, 4. 1 = 1,8 Гц), 7,38 (1Н. 4. 1 = 8,1 Гц),
7,58 (1Н, 4,1 = 1,8 Гц). МС 502 (М+1)+
- 72 027953
Пример 105
Стадия 1: этил-4-циклогексил-3-оксобутаноат (105а).
1-Циклогексилпропан-2-он (10,0 г, 71,3 ммоль) и диэтилоксалат (10,5 г, 71,3 ммоль) смешивали, а затем добавляли к раствору ЫаОЕ1 (78,4 ммоль), который получали путем взаимодействия осушенного Е1ОН (200 мл) и Ыа (1,8 г, 78,4 ммоль) при 0°С при перемешивании в атмосфере Ы2. После перемешивания в течение 15 мин раствор нагревали до КТ и перемешивали в течение ночи, разбавляли вод. раствором ЫН4С1 (200 мл) и два раза экстрагировали ЭА. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 20/1) с получением соединения 105а (8,6 г, 57%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.
Стадия 2: этил-5-(циклогексилметил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат (105Ь).
К раствору соединения 105а (5,5 г, 25,9 ммоль) в сухом Е1ОН (50 мл) при 0°С при перемешивании добавляли раствор Ы2Н4-Н2О (1,3 г, 29,8 ммоль) в Е1ОН (10 мл). Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 1 ч, грели при температуре обратной конденсации в течение 4 ч, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 6/1) с получением соединения 105Ь (3,9 г, 64%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: этил-5-(циклогексилметил)-1-(2,6-ди-трет-бутилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат (105с).
Раствор соединения 105Ь (2,7 г, 11,4 ммоль), Р10 (2,6 г, 17,2 ммоль), Си(ОАс)2 (3,1 г, 17,2 ммоль) и пиридина (0,5 мл) в сухом ДМФ (30 мл) перемешивали при 85°С в течение ночи в атмосфере Ы2. Полученный раствор концентрировали, разбавляли водой и два раза экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 15/1) с получением соединения 105с (800 мг, 17%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4: этил-4-хлор-5-(циклогексилметил)-1 -(2,6-ди-трет-бутилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксилат (105ά).
К раствору соединения 105с (400 мг, 0,95 ммоль) в ДХМ (10 мл) по каплям добавляли 8О2С12 (0,22 мл, 2,72 ммоль). Раствор перемешивали при КТ в течение 2 ч, реакцию гасили вод. раствором ЫаНСО3 и раствор экстрагировали ДХМ. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 20/1) с получением соединения 105ά (110 мг, 26%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5: 4-хлор-5-(циклогексилметил)-1-(2,6-ди-трет-бутилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота (105е).
К раствору соединения 105ά (100 мг, 0,24 ммоль) в смеси ТГФ (5 мл) и Н2О (2 мл) добавляли ЫОН-Н2О (100 мг, 2,4 ммоль) и раствор перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Раствор концентрировали, рН доводили до 2 с применением 2н. раствора НС1 и раствор экстрагировали ДХМ. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 10/1) с получением соединения 105е (80 мг, 77%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 6: 4-хлор-5 -(циклогексилметил)-1 -(2,6-ди-трет-бутилпиридин-4-ил)-Ы-((3 -метилоксетан-3 ил)метил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (105).
Раствор соединения 105е (80 мг, 0,185 ммоль), НАТИ (90 мг, 0,236 ммоль), Э1РЕА (33 мг, 0,236 ммоль) и (3-метилоксетан-3-ил)метиламина (37 мг, 0,370 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали в течение 20 мин при КТ, разбавляли Н2О и ЭА. Органический слой последовательно промывали водой (3х) и солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи преп. ТСХ с получением соединения 105 (40 мг, 42%) в виде белого порошка. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,14 (5, 2Н), 7,12-7,10 (т, 1Н), 4,58 (ά, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 4,39 (ά, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 3,62 (ά, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 2,62 (ά, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 1,56-1,51 (т, 3Н), 1,51 (5, 3Н), 1,40-1,36 (т, 21Н), 1,09-1,06 (т, 3Н), 0,93-0,90 (т, 2Н). Между циклогексил-СН2 и пиридин-Н наблюдали ЯЭО (ядерный эффект Оверхаузера). МС 515 (М+1)+.
Пример 106
- 73 027953
Стадия 1: этил-5-(циклогексилметил)-4-фтор-1Н-пиразол-3-карбоксилат (106а).
К раствору соединения 105Ь (1,0 г, 4,2 ммоль) в МеСЫ (10 мл) добавляли 8е1ес1йиог (2,0 г, 5,7 ммоль) и раствор перемешивали в течение ночи при КТ. Полученное твердое вещество отфильтровывали, фильтрат концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 15/1) с получением соединения 106а (410 мг, 38%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2: 5-(циклогексилметил)-1-(2,6-ди-трет-бутилпиридин-4-ил)-4-фтор-Ы-((3-метилоксетан-3ил)метил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (106).
Пример 106 получали из промежуточного соединения 106а при помощи способа, аналогичного описанному в примере 105. 1Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ: 7,15 (5, 2Н), 6,99 (т, 1Н), 4,58 (б, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 4,40 (б, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 3,63 (б, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 2,58 (б, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 1,64-1,54 (т, 6Н), 1,42-1,38 (т, 21Н), 1,15-1,11 (т, 3Н), 0,93-0,90 (т, 2Н). Между циклогексил-СН2 и пиридин-Н наблюдали ЯЭО. МС 499 (М+1)+.
Пример 107
Стадия 1: диэтил-4-(трифторметил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбоксилат (107а).
К раствору этил-4,4,4-трифгорбут-2-иноата (2,0 г, 12 ммоль) в сухом Е12О (30 мл) при 0°С по каплям добавляли этилдиазоацетат (1,4 г, 12 ммоль). Раствор перемешивали при 0°С в течение 15 мин, а затем нагревали до КТ и перемешивали в течение 13 ч, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 10/1) с получением соединения 107а (2,0 г, 59%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: 5-(циклогексилметил)-1-(2,6-ди-трет-бутилпиридин-4-ил)-Ы-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-4-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (107).
Пример 107 получали из промежуточного соединения 107а при помощи способа, аналогичного описанному в примере 315, без хлорирования пиразола. 1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ: 7,10 (5, 2Н), 4,55 (б, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 4,39 (б, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 3,60 (б, 1 = 6,6 Гц, 2Н), 2,66 (б, 1 = 7,5 Гц, 2Н), 1,60-1,54 (т, 2Н), 1,53-1,40 (т, 4Н), 1,39-1,33 (т, 21Н), 1,09-1,03 (т, 3Н), 0,83-0,72 (т, 2Н). Между циклогексил-СН2 и пиридин-Н наблюдали ЯЭО. МС 549 (М+1)+.
Пример 108
Стадия 1: транс-метил-3-(5-(4-(Ы-(трет-бутил)сульфамоил)-3-(трифторметил)фенил)-4-хлор-1-(циклогексилметил) -1Н-пиразол-3 -карбоксамидо)циклобутанкарбоксилат (108а).
К раствору сложного метилового эфира соединения 100/6 (100 мг, 0,16 ммоль) в МеСЫ (2 мл) добавляли раствор ХСИ (22 мг, 0,16 ммоль) в МеСЫ (1 мл) и раствор перемешивали при 50°С в течение 2 ч, реакцию гасили водой и раствор экстрагировали ЭА. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 2/1), а затем преп. ТСХ с получением соединения 108а (64 мг, 75%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: транс-3 -(5-(4-(Ы-(трет-бутил)сульфамоил)-3 -(трифторметил)фенил)-4-хлор-1 -(циклогексилметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклобутанкарбоновая кислота (108).
К раствору соединения 108а (64 мг, 0,10 ммоль) в растворе МеОН (2 мл) и Н2О (1 мл) добавляли ЫОН-Н2О (42 мг, 1,0 ммоль) и раствор перемешивали в течение ночи при КТ, концентрировали и разбавляли Н2О, рН доводили до 5 с применением 1н. раствора НС1 и раствор экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи преп. ТСХ с получением соединения 108 (45 мг, 72%) в виде белого твердого вещества. Ф-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ: 0,75-0,84 (т, 2Н), 1,08-1,14 (т, 3Н), 1,18-1,27 (т, 13Н), 1,45-1,49 (т, 2Н), 1,64-1,66 (т, 3Н), 1,79-1,85 (т, 1Н), 2,43-2,53 (т, 2Н), 2,79-2,87 (т, 2Н), 3,17-3,23 (т, 1Н), 3,89 (б, 1 = 7,5 Гц, 2Н), 4,75-4,84 (т, 2Н), 7,05 (б, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,73 (бб, 1 = 8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 8,47 (б, 1 = 8,1 Гц, 1Н). МС 617,2 (М-1)-.
- 74 027953
Пример 109
Стадия 1: метил-4-(5-(4-(Ю(трет-бутил)сульфамоил)-3-(трифторметил)фенил)-1-(циклогексилметил)-4-фтор-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-2,2-диметилбутаноат (109а).
К раствору сложного метилового эфира соединения 100/7 (230 мг, 0,37 ммоль) в МеСN (5 мл) при КТ добавляли §е1есШиог (400 мг, 1,12 ммоль), а затем раствор перемешивали в течение 4 ч при 90°С. Добавляли вторую порцию 8е1есЙ1иог (260 мг, 0,75 ммоль) и раствор перемешивали при 90°С в течение 2 ч, реакцию гасили водой и раствор два раза экстрагировали ЭА. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи преп. ТСХ с получением неочищенного соединения 109а (110 мг, с 30% исходного вещества) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2: 4-(5-(4-(Ю(трет-бутил)сульфамоил)-3-(трифторметил)фенил)-1-(циклогексилметил)-4фтор-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-2,2-диметилбутановая кислота (109).
К раствору соединения 109а (110 мг) в смеси МеОН (4 мл) и Н2О (0,5 мл) добавляли КОН (22 мг, 0,52 ммоль) и раствор перемешивали при 80°С в течение 1 ч, концентрировали, рН доводили до 6 с применением 1н. раствора НС1 и раствор два раза экстрагировали ЭА. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СФХ (сверхкритической флюидной хроматографии) с получением соединения 109 (50 мг, 39% после двух стадий) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ: 0,76-0,84 (т, 2Н), 1,071,20 (т, 3Н), 1,26-1,30 (т, 16Н), 1,45-1,48 (т, 2Н), 1,60-1,64 (т, 2Н), 1,79-1,81 (т, 1Н), 1,92-1,96 (т, 2Н), 3,49-3,54 (ш, 2Н), 3,90 (б, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 4,78 (5, 1Н), 6,79 (1, 1 = 5,2 Гц, 1Н), 7,73 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 8,44 (б, 1 = 8,0 Гц, 1Н). МС 619,2 (М+1)+.
Пример 110
Стадия 1 этил-5-(циклогексилокси)-1Н-пиразол-3-карбоксилат (110а).
К суспензии этил-5-гидрокси-1Н-пиразол-3-карбоксилата (7,00 г, 45,0 ммоль) и К2СО3 (24,9 г, 180 ммоль) в АЦН (500 мл) при перемешивании добавляли циклогексилхлорид (5,34 г, 45,0 ммоль) и суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждали до КТ и фильтровали и твердое вещество промывали АЦН. Объединенные фильтраты концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 2/1) с получением соединения 110а (8,36 г, 78%) в виде белого твердого вещества На спектре ЯЭО между циклогексил-Н и пиразол-Н наблюдали ЯЭО.
Стадия 2: этил-1 -(3 -(трет-бутил)-5-( 1 -метилциклопропил)фенил)-5 -(циклогексилокси)-1Н-пиразол3-карбоксилат (110Ь).
Суспензию соединения 110а (7,50 г, 31,5 ммоль), 2-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (15,7 г, 50,0 ммоль), пиридина (3,16 г, 40 ммоль) и Си(ОАс)2 (9,98 г, 50 ммоль) в ДМФ (200 мл) перемешивали при 40°С в атмосфере Ν2 в течение 36 ч и охлаждали до КТ и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 3/1) с получением соединения 110Ь (2,45 г, 18%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 3: 1-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-5-(циклогексилокси)-1Н-пиразол-3карбоксилат калия (110с).
К раствору соединения 110Ь (187 мг, 0,44 ммоль) в растворе МеОН (5 мл) и Н2О (0,5 мл) добавляли КОН (28 мг, 0,50 ммоль), а затем раствор перемешивали при КТ в течение 4 ч Полученный раствор концентрировали с получением неочищенного соединения 110с (190 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 4: транс-3 -(1 -(3 -(трет-бутил)-5 -(1 -метилциклопропил)фенил)-5-(циклогексилокси)-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклобутанкарбоновая кислота (110).
К раствору соединения 110с (190 мг, 0,44 ммоль) и ΩΙΕΛ (115 мг, 0,89 ммоль) в ДМФ (6 мл) при 0°С добавляли транс-3-аминоциклобутанкарбоновую кислоту (72 мг, 0,44 ммоль) и НАТИ (168 мг, 0,44 ммоль) в атмосфере Ν2 и раствор перемешивали при КТ в течение 4 ч, разбавляли водой и экстрагирова- 75 027953 ли ЭА (3х). Объединенные органические слои последовательно промывали водой (3х) и солевым раствором, сушили над №28Ο4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи преп ВЭЖХ с получением соединения 110 (70 мг, 32% после двух стадий) в виде белого твердого вещества. 'Н-ЯМР (СОСЬ, 300 МГц) δ: 0,74-0,78 (т, 2Н), 0,89-0,92 (т, 2Н), 1,25-1,41 (т, 12Н), 1,44 (5, 3Н), 1,53-1,79 (т, 5Н), 1,962,02 (т, 2Н), 2,34-2,45 (т, 2Н), 2,75-2,83 (т, 2Н), 3,09-3,15 (т, 1Н), 4,26-4,31 (т, 1Н), 4,79-4,86 (т, 1Н), 6,21 (5, 1Н), 7,28 (!, ί = 1,8 Гц, 1Н), 7,37 (!, ί = 1,8 Гц, 1Н), 7,48 (!, ί = 1,8 Гц, 1Н). МС 494,3 (М+1)+.
Пример 111
Стадия 1: этил-1-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-4-хлор-5-(циклогексилокси)-1Нпиразол-3-карбоксилат (111а).
К раствору соединения 110Ь (1,00 г, 2,36 ммоль) в ДМФ (15 мл) при 0°С порциями добавляли ХСИ (446 мг, 3,43 ммоль) и раствор перемешивали при 55°С в течение ночи и охлаждали до КТ, реакцию гасили водой и раствор два раза экстрагировали ЭА. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №28Ο4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 3/1) с получением соединения 111а (990 мг, 91%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: транс-3 -(1 -(3 -(трет-бутил)-5-( 1 -метилциклопропил)фенил)-4-хлор-5-(циклогексилокси)1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклобутанкарбоновая кислота (111).
Соединение 111а обрабатывали, как описано на стадиях 3 и 4 примера 110, с получением соединения 111 (36 мг, 16% после двух стадий) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 0,76-0,79 (т, 2Н), 0,88-0,91 (т, 2Н), 1,16-1,25 (т, 3Н), 1,35 (5, 9Н), 1,44 (5, 6Н), 1,52-1,64 (т, 2Н), 1,781,82 (т, 2Н), 2,38-2,49 (т, 2Н), 2,73-2,82 (т, 2Н), 3,09-3,20 (т, 1Н), 4,40-4,48 (т, 1Н), 4,69-4,81 (т, 1Н), 7,10 (б, ί = 7,2 Гц, 1Н), 7,29 (!, ί = 1,8 Гц, 1Н), 7,31 (!, ί = 1,8 Гц, 1Н), 7,39 (!, ί = 1,8 Гц, 1Н). МС 528,3 [М+1]+.
Пример 111/1.
Следующий пример получали аналогично примеру 111:
# Структура Данные анализа ‘Н-ЯМР (СЕХЗЬ, 300 МГц) δ: 0,76-0,79 (ш, 2Н), 0,88-
0,91 (ш, 2Н). 1.17-1,24 (пк ЗН), 1,35 (в. 9Н). 1.44 (в, 6Н), 1,55-1,63 (ш, 4Н), 1,76-1,84 (пк 2Н), 1,97-2,03 (пк 2Н), 3,52 (И. 1 = 12,0 Гц, 2,4 Гц, 2Н), 3,96-4,02 (пк 2Н), 4,14-4,24 (пк 1Н), 4,39-4,49 (пк 1Н), 6,80 (ά, 1 = 11,6 Гц, 1Н), 7,29 ((, 1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,31 (1,1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,40 (1,1 = 1,8 Гц, 1Н). МС 514,3 (М+1)+
Пример 112
Стадия 1: 4-ацетил-Ы-(трет-бутил)-2,3-дихлорбензолсульфонамид (112а).
Смесь 4-бром-Ы-(трет-бутил)-2,3-дихлорбензолсульфонамида (2,04 г, 5,65 ммоль), три(отолил)фосфина (345 мг, 1,13 ммоль) и ТЭА (2 г, 19,8 ммоль) в АЦН (20 мл) продували Ν2 в течение 10 мин, а затем добавляли РбЩАс)2 (125 мг, 0,57 ммоль) и 1-(винилокси)бутан (680 мг, 6,78 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере Ν2, охлаждали до КТ, разбавляли 2н. раствором НС1, перемешивали в течение 1 ч при КТ, экстрагировали ЭА, промывали солевым раствором, сушили над №28Ο4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ЭА/ПЭ = 1/4) с получением соединения 112а (730 мг, 40%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: этил-4-(4-Щ-(трет-бутил)сульфамоил)-2,3-дихлорфенил)-2,4-диоксобутаноат (112Ь).
- 76 027953
Ν;·ι (63 мг, 2,72 ммоль) при КТ медленно добавляли к сухому Ε!ΟΗ (20 мл). После растворения Ν;·ι раствор добавляли к раствору соединения 112а (730 мг, 2,26 ммоль) в Ε!ΟΗ (30 мл) при охлаждении на ледяной бане и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли диэтилоксалат (400 мг, 2,72 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при КТ, концентрировали, разбавляли ЭА и промывали с применением 1н. раствора ΗΟ. Органический слой последовательно промывали водой (3х) и солевым раствором, сушили над №2δΟ4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 112Ь (850 мг, 89%) в виде желтой маслянистой жидкости.
Стадия 3: этил-5-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)-2,2-дихлорфенил)-1-(циклогексилметил)-1Η-пиразол-3-карбоксилат (112с).
К раствору соединения 112Ь (850 мг, 2,0 ммоль) в Ε!ΟΗ (5 мл) добавляли (циклогексилметил)гидразин (347 мг, 2,1 ммоль) и конц. раствор Η0 (0,2 мл) одной порцией. Смесь перемешивали в течение ночи при КТ, концентрировали, разбавляли водой и ЭА, рН доводили до 7-8 с применением нас. раствора NаΗСΟ2, смесь промывали водой и солевым раствором, сушили над №2δΟ4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи преп. ТСХ (смесью ЭА/ПЭ = 1/4) с получением соединения 112с (680 мг, 66%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4: транс-2-(5-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)-2,2-дихлорфенил)-1-(циклогексилметил)-1Ηпиразол-2-карбоксамидо)циклобутанкарбоновая кислота (112).
Соединение 112с омыляли и связывали с амином аналогично примеру 100 с получением соединения 112 в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (400 МГц, ΤΌ-,ΟΟ) δ: 0,78-0,84 (т, 2Н), 1,09-1,22 (т, 3Н), 1,25 (к, 9Н), 1,44-1,48 (т, 2Н), 1,60-1,63 (т, 3Н), 1,77-1,82 (т, 1Η), 2,45-2,53 (т, 2Н), 2,63-2,68 (т, 2Н), 3,07-3,12 (т, 1Н), 3,89 (б, I = 6,8 Гц, 2Н), 4,74-4,78 (т, 1Η), 6,85 (к, 1Η), 7,60 (б, I = 8,0 Гц, 1Η), 8,22 (б, I = 8,0 Гц, 1Η). МС 585,2 [М+1]+.
Примеры 112/1-112/2
Следующие примеры получали аналогично примеру 112:
# Структура Данные анализа
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ск) δ: 0,69-0,75 (ю, 2Н),
1,01-1,10 (ш, ЗН), 1,15 (8, 9Н), 1,33-1,36 (ю, 2Н),
1,50-1,52 (т, ЗН), 1,65-1,70 (т, 1Н), 1,99-2,20 (т,
4Н), 3,05-3,10 (т, 2Н), 3,28-3,39 (т, 2Н), 3,78-3,82 (т, 2Н), 4,17-4,21 (т, 1Н), 6,86 (в, 1Н), 7,67 (ύ, I =
8,4 Гц, 1Н), 8,05 (8, 1Н), 8,12 (ό, I = 8,0 Гц, 1Н),
8,34 (а, I = 8,8 Гц, 1Н). МС 619,3 [М+1]+
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ: 0,64-0,73 (т, 2Н),
0,85-1,09 (т, ЗН), 1.14 (8. 9Н), 1.23-1.34 (т, 2Н).
1,48-1,51 (т, ЗН), 1,60-1,64 (т, 1Н), 1,79-1,81 (т,
6Н), 1,93-1,99 (т, 6Н), 3,79 (ά, ί = 6,4 Гц, 2Н), 6,80 (8. 1Н), 7.16 (8, 1Н). 7,66 (ά. I = 8,4 Гц, 1Н), 8.06 (8.
1Н), 8,11 (ό, 1 8,0 Гц, 1Н). МС 639,3 [М+1]+
112/1
112/2
Пример 113
Стадия 1: этил-5-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)-2,2-дихлорфенил)-4-хлор-1-(циклогексилметил)Ш-пиразол-3-карбоксилат (113а).
К раствору соединения 112с (150 мг, 0,291 ммоль) в АЦН (10 мл) при КТ добавляли ХСИ (200 мг, 1,50 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи при 80°С, охлаждали, концентрировали и очищали при помощи преп. ТСХ с получением соединения 113а (150 мг, 94%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: 4-(5-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)-2,2-дихлорфенил)-4-хлор-1-(циклогексилметил)-1Нпиразол-2-карбоксамидо)бицикло[2.2.21октан-1-карбоновая кислота (113).
Соединение 113а омыляли и связывали с соответствующим амином аналогично примеру 100 с получением соединения 113 в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 0,71-0,78 (т, 2Η), 0,99-1,08 (т, 3Η), 1,15 (к, 9Η), 1,30-1,42 (т, 2Η), 1,51-1,63 (т, 4Н), 1,77-1,80 (т, 6Н), 1,93-1,97 (т, 6Н), 2,67-2,72 (т, 1Η), 3,87-3,92 (т, 1Η), 7,31 (к, 1Η), 7,71 (б, I = 8,4 Гц, 1Η), 8,10 (к, 1Η), 8,17 (б, I = 8,4
- 77 027953
Гц, 1Н), 12,09 (шир, 8, 1Н). МС 673,2 [М+1]+. Пример 114
Стадия 1: N-(трет-бутил)-4-гидразинилнафталин-1-сульфонамид (114а).
Раствор 4-бром-Н-(трет-бутил)нафталин-1-сульфонамида (1,0 г, 2,93 ммоль) и 85% гидразингидрата (1 мл) в метоксиэтаноле (10 мл) грели при температуре обратной конденсации в течение 3 ч, охлаждали до КТ, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 5/1) с получением соединения 114а в виде белого твердого вещества (300 мг, 35%).
Стадия 2: этил-5-циклогексил-2,4-диоксопентаноат (114Ь).
Гидрид натрия (223 мг, 9,28 ммоль) при перемешивании в атмосфере Ν2 медленно добавляли к смеси ШО/охлажденный на ледяной бане ЕЮН (10 мл). 1-Циклогексилпропан-2-он (1,0 г, 7,14 ммоль) и диэтилоксалат (1,04 г, 7,14 ммоль) смешивали, а затем добавляли к охлажденному раствору №ЮЕ1. После перемешивания в течение 5 мин реакционную смесь нагревали до КТ. Через 10 мин реакционную смесь отверждали и добавляли еще 10 мл ЕЮН. После перемешивания в течение 5 ч реакцию гасили при 0°С с применением 1н. раствора НС1 и смесь экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали Н2О, сушили над №^О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА=5:1) с получением соединения 114Ь (1,0 г, 59%) в виде желтой маслянистой жидкости.
Стадия 3: этил-ЕЦ-ЩДтрет-бутилХульфамоил^афталин-Еил^ДциклогексилметилЮН-пиразол3-карбоксилат (114с).
Раствор 114а (200 мг, 0,68 ммоль) и 114Ь (196 мг, 0,82 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждали до КТ и растворитель удаляли. Остаток распределяли между ЭА и Н2О. Органический слой промывали водой, насыщенным бикарбонатом и солевым раствором, сушили над №^О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 5:1) с получением соединения 114с (200 мг, 59%) в виде сиропа.
Стадия 4: этил-ЕЦ-ЩДтрет-бутилХульфамоил^афталин-ЕилЩ-хлор^ДциклогексилметилЮНпиразол-3-карбоксилат (114б).
К раствору соединения 114с (200 мг, 0,4 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0°С добавляли δО2С12 (38,8 мкл, 0,48 ммоль). Смесь нагревали до КТ и перемешивали при КТ в течение 5 ч, промывали насыщенным вод. раствором №3СО3 (4х30 мл). Органическую фазу сушили (№^О4) и концентрировали с получением соединения 114б (200 мг, 94%) в виде желтой маслянистой жидкости.
Стадия 5: ЕЦ-Щ-Сгрет-бутилХульфамоил^афталин-ЕилЩ-хлор^ДциклогексилметилЮН-пиразол-3-карбоновая кислота (114е).
К раствору соединения 114б (100 мг, 0,23 ммоль) в МеОН (10 мл) при КТ добавляли 4М раствор №ЮН (18,4 мг, 0,46 ммоль). Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 1 ч, а затем нагревали до температуры обратной конденсации в течение дополнительных 5 ч. Добавляли воду (50 мл), а затем раствор подкисляли с применением 2н. раствора НС1 и экстрагировали ЭА (50 мл х 3). Объединенные ЭА фазы концентрировали с получением соединения 114е (80 мг, 84%) в виде бесцветного твердого вещества.
Стадия 6: (транс)-метил-3-(1-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1-ил)-4-хлор-5-(циклогексилметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклобутанкарбоксилат (114ί).
К раствору соединения 114е (100 мг, 0,2 ммоль) в ДМФ (5 мл) при КТ в атмосфере Ν2 добавляли НАТИ (91,2 мг, 0,24 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (66 мкл, 0,4 ммоль) и полученный раствор перемешивали при КТ в течение 45 мин. Затем добавляли (транс)-метил-3-аминоциклобутанкарбоксилат (33 мг, 0,2 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали ЭА (50 мл х 3). Объединенные ЭА слои концентрировали с получением неочищенного соединения 114Г (100 мг, 84%) в виде желтой маслянистой жидкости.
Стадия 7: (транс)-3 -(1 -(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1 -ил)-4-хлор-5 -(циклогексил-метил)-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклобутанкарбоновая кислота (114).
К раствору соединения 114Г (100 мг, 0,16 ммоль) в МеОН (5 мл) при КТ добавляли 4н. раствор №ЮН (12,8 мг, 0,32 ммоль). Полученный раствор перемешивали при указанной температуре в течение 1 ч, а затем нагревали до температуры обратной конденсации в течение 5 ч. Добавляли воду (50 мл), а затем раствор подкисляли с применением 2н. вод. раствора НС1 и экстрагировали ЭА (50 мл х 3). Объединенные органические фазы концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи преп. ВЭЖХ с получением соединения 114 (25 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. ' Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) δ: 8,74 (б, 1Н, 1 = 8,8 Гц), 8,48 (б, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 8,80-8,78 (ί, 1Н,, 1 = 7,6 Гц)
- 78 027953
7,68-7,65 (ΐ, 1Н,, 1 = 8,0 Гц), 7,59 (й, 1Н,, 1 = 7,6 Гц) 7,04 (й, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 4,78-4,74 (т, 1Н), 4,71 (5, 1Н), 3,15-3,11 (т, 1Н), 2,80-2,74 (т, 2Н), 2,46-2,38 (т, 3Н), 2,28-2,25 (т, 1Н), 1,53 (т, 4Н), 1,43 (т, 2Н), 1,24 (5, 9Н), 0,97-0,92 (т, 3Н), 0,74-0,71 (т, 2Н). МС 601,3 (М+1)+.
Пример 114/1.
Следующий пример получали аналогично примеру 114.
# Структура Данные анализа ‘Н-ЯМР (400 МГц, СЕ>С1з) δ: 8,75 (ό, ΙΗ, I = 8,8
114/1
Гц), 8,49 (ά, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 7,82-7,78 ((, ΙΗ, 1 =
7.2 Гц), 7,68-7,64 ((, ΙΗ, .1 = 7,2 Гц), 7,59 (ά, ΙΗ, 1 - 7,6 Гц), 6,83 (<3, ΙΗ, 1 = 8,0 Гц), 4,69 <в, ΙΗ), 4,31-4,26 (т, ΙΗ), 3,19-3,08 (т, 4Η), 2,44-2,20 (т, 5Н), 1,59-1,54 (т, 4Н), 1,43-1,40 (ю, 2Н),1,24 <8, 9Н), 0,99-0,91 (т, ЗН), 0,78-0,72 (т, 2Н). МС
635.2 (М+1Г
Дополнительные примеры.
Следующие соединения можно получать при помощи способов, аналогичных вышеуказанным способам:
Примеры 300 и 301
Стадия 1: этил-5-формил-4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиррол-3-карбоксилат (300а).
К раствору соединения 5а (9,0 г, 50 ммоль) в ДМФ (80 мл) при 0°С порциями добавляли №(Н (60%, 2,6 г, 65 ммоль) и раствор перемешивали при КТ в течение 1 ч, по каплям добавляли δΕМС1 (10,0 г, 60 ммоль), а затем грели при 30°С в течение 1 ч, погружали в нас. раствор ИН4С1 и экстрагировали ЭА. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над №^О+ фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 25/1) с получением соединения 300а (13,2 г, 85%) в виде желтой маслянистой жидкости.
Стадия 2: этил-5-(гидрокси(фенил)метил)-4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиррол3-карбоксилат (300Ь).
К раствору соединения 300а (3,81 г, 12,2 ммоль) в сухом ТГФ (150 мл) при 0°С добавляли РЬМдВт (1М раствор в ТГФ, 14,7 мл) и раствор перемешивали при КТ в течение 2 ч, реакцию гасили нас. раство- 79 027953 ром ΝΉ4α и раствор экстрагировали ЭА. Органический слой последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения 300Ъ (6,11 г) в виде желтой маслянистой жидкости.
Стадия 3: этил-5 -бензоил-4-метил-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиррол-3 -карбоксилат (300с).
К раствору соединения 300Ъ (6,11 г, 15,7 ммоль) в ДХМ (200 мл) добавляли периодинан ДессаМартина (13,0 г, 30,6 ммоль) и раствор перемешивали при КТ в течение 2 ч, разбавляли нас. раствором NаНСΟ3 и экстрагировали ДХМ. Органический слой последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 50/1) с получением соединения 300с (3,52 г, 58% после двух стадий) в виде желтой маслянистой жидкости.
Стадия 4: этил-5-бензоил-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилат (300й).
Соединение 300с (3,52 г, 9,08 ммоль) растворяли в растворе ТБАФ (1М раствор в ТГФ, 120 мл), раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи и охлаждали до КТ, реакцию гасили нас. раствором ΝΉ4Ο и раствор экстрагировали ЭА. Органический слой последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 25/1) с получением соединения 300й (2,10 г, 90%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5: этил-5-бензоил-1 -(3 -(трет-бутил)-5-( 1 -метилциклопропил)фенил)-4-метил-1Н-пиррол-3 карбоксилат (300е).
Соединение 300й (350 мг, 1,36 ммоль), соединение Р2Ъ (400 мг, 1,50 ммоль), (1К,2К)-Ш,2Ш диметилциклогексан-1,2-диамин (197 мг, 1,36 ммоль), Си1 (259 мг, 1,36 ммоль), К3РО4 (577 мг, 2,72 ммоль) добавляли к толуолу (30 мл), суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч в атмосфере Ν2 и фильтровали и фильтрованный осадок промывали ЭА. Объединенные фильтраты последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 50/1) с получением соединения 300е (190 мг, 32%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 6: 5-бензоил-1 -(3 -(трет-бутил)-5-( 1 -метилциклопропил)фенил)-4-метил-1Н-пиррол-3 -карбоновая кислота (300Е).
Раствор соединения 300е (190 мг, 428 мкмоль) и !-ВиОК (576 мг, 5,14 ммоль) в смеси ДМСО (3,5 мл) и Н2О (0,5 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи, охлаждали до 0°С и разбавляли водой, рН доводили до 5 с применением конц. раствора НС1 и раствор экстрагировали ЭА (3х). Объединенные органические слои последовательно промывали водой (3х) и солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 300£ (150 мг, 84%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 7: (транс)-метил-3-(5-бензоил-1-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-4-метил1Н-пиррол-3 -карбоксамидо)циклобутанкарбоксилат (300).
Раствор соединения 300£ (150 мг, 0,36 ммоль), НС1 соли транс-метил-3аминоциклобутанкарбоксилата (66 мг, 0,40 ммоль), НАТИ (206 мг, 0,54 ммоль) и Э1РЕА (140 мг, 1,08 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при КТ в течение ночи, реакцию гасили водой и раствор два раза экстрагировали ЭА. Объединенные органические слои последовательно промывали водой (3х) и солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 300 (160 мг, 84%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 8: (транс)-3 -(5 -бензоил-1 -(3 -(трет-бутил)-5 -(1 -метилциклопропил)фенил)-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамидо)циклобутанкарбоновая кислота (301).
С соединения 300 (160 мг, 0,304 ммоль) снимали защиту, как описано в примере 6, с получением соединения 301 (52 мг, 33%) в виде светло-желтого твердого вещества. 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ: 0,64-0,71 (т, 4Н), 1,18 (к, 9Н), 1,28 (к, 3Н), 2,31-2,40 (т, 5Н), 2,80-2,86 (т, 2Н), 3,11-3,16 (т, 1Н), 4,804,86 (т, 1Н), 6,04 (й, 1 = 6,8 Гц, 2Н), 6,82 (й, 1 = 1,6 Гц, 1Н), 6,90 (!, 1 = 1,6 Гц, 1Н), 7,02 (к, 1Н), 7,21 (!, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 7,34 (!, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,44 (к, 1Н), 7,54 (й, 1 = 6,8 Гц, 2Н). МС 513,3 (М+1)+.
Пример 302
5-(4-Щ-(трет-Бутил)сульфамоил)-3 -(трифторметил)фенил)-1-(циклогексилметил)-Ш(4-(этилсульфонил)бензил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид (302).
5-(4-Щ-(трет-Бутил)сульфамоил)-3 -(трифторметил)фенил)-1-(циклогексилметил)-2-метил-1Нпиррол-3-карбоновую кислоту (полученную согласно ЕР 12004186.8 или И8 61/566055) связывали с (4(этилсульфонил)фенил)метанамином, как описано выше, с получением соединения 302. 1Н-ЯМР (400
- 80 027953
МГц, С0С1;) δ: 0,61-0,67 (т, 2Н), 0,97-1,06 (т, 3Н), 1,25-1,58 (т, 18Н), 2,65 (5, 3Н), 3,09 (йй, I = 7,2 Гц, 7,6 Гц, 2 Н), 3,82 (й, I = 6,8 Гц, 2Н), 4,68-4,70 (т, 3Н), 6,27 (ΐ, I = 6,0 Гц, 1Н), 6,42 (5, 1Н), 7,53 (й, I = 8,0 Гц, 2Н), 7,62 (й, I = 6,8 Гц, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,86 (й, I = 8,4 Гц, 2Н), 8,31 (й, I = 8,4 Гц, 1Н). МС 682,2 (М+1)+.
Примеры 302/1-302/8.
Следующие примеры получали аналогично примеру 302:
Данные анализа
Η-ЯМР (СЕЮЬ, 300 МГц) δ: 0,63 (к, 9Н), 1,30 (δ, 9Н). 1.51-1.57 (т. 2Н), 1,62 (δ. 9Н). 1,94-2,03 (т, 2Н), 2,65 (8, ЗН), 3,50-3,56 (т, 2Н), 3,753,79 (т, 1Н), 3,98-4,01 (т, 2Н), 4,09-4,22 (т,
Данные анализа
2Н), 4,46 (8, 1Н), 5,63 (1,1 = 7,6 Гц, 1Н), 6,30 (8, 1Н), 7,25 (ά, I = 1,2 Гц, 1Н), 7,59 (ά, I = 1,6 Гц, 1Н), 8,19 (ά, 1 = 8,8 Гц, 1Н). МС 546,4 (М+1)+ ‘Η-ЯМР (СЕ>СЬ, 300 МГц) δ: 0,64 (к, 9Н), 1,25 (8, 9Н), 1,53-1,58 (т, 2Н), 1,97-2,00 (т, 2Н),
2.66 (5, ЗН), 3,50-3,56 (т, 2Н), 3,91-4,01 (т, 4Н), 4,15-4,19 (т, 2Н), 4,71 (8, 1Н), 5,64 ((, Д = 7.6 Гц. 1Н), 6.39 (5. 1Н). 7,61 (<М, .1 = 1.4 Гц. 8.0 Гц, 1Н), 7,80 (ά, I = 1,2 Гц, 1Н), 8,31 (ά, 1 = 8,4 Гц, 1Н). МС 558,3 (М+1)+
ЧЧ-ЯМР (400 МГц, СЕХЛз) б: 1,28 (8, 9Н), 1,471,53 (т, 2Н), 1,98 (άά, I = 12,0 Гц, 2,0 Гц, 2Н), 2.65 (5, ЗН). 3,01-3,09 (т. 1Н), 3.52 (Ιά, 1 = 12.0 Гц, 2,0 Гц, 2Н), 3,99 (άά, ί = 12,0 Гц, 2,0 Гц, 2Н), 4,11 (I, ά = 6,0 Гц, 2Н), 4,15-4,21 (т. 1Н), 4,33 (ά, ά = 7,2 Гц, 2Н), 4,57 (ά, ά = 7,2 Гц, 2Н), 4,71 (8, 1Н), 5,61 (ά, I = 7,6 Гц, 1Н), 6,38 (δ, 1Н). 7.63 (άά, 1 = 8.4 Гц. 1.6 Гц, 1Н), 7,79 (в, 1Н), 8,35 (ά, 1 = 8,4 Гц, 1Н). МС 558 (М+1)+ 'Н-ЯМР (400 МГц. СЮСЪ) б: 1.27 (δ. 9Н). 1.301,39 (т, 1Н), 1,52-1,56 (т, 2Н), 1,75-1,85 (т, 1Н), 1,98 (ά, 1 = 12,4 Гц, 2Н), 2,25-2,35 (т, 1Н),
2.67 (в, ЗН), 3,21-3,25 (т, 1Н), 3,45-3,65 (т, 5Н), 3,99 (άά, 1 = 7,6 Гц, 2,8 Гц, 2Н), 4,15-4,20 (т, 1Н), 4,72 (з, 1Н), 5,63 (ά, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 6,40 (8, 1Н), 7,64 (ά, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,82 (в, 1Н), 8,33 (ά, 1 = 8,4 Гц, 1Н). МС 572 (М+1)+ Ч1-ЯМР (400 МГц, СГХДз) б: 0,95-1,10 (т, 1Н), 1.26 (в, 9Н), 1,30-1,40 (т. 2Н). 1,51-1,56 (т, ЗН), 1,65-1,70 (т, 1Н), 1,97-2,01 (т, 2Н), 2,64 (8, ЗН), 2,81-2,93 (т. 1Н), 3.25-3,75 (т. 5Н), 3,89-4,00 (т, 4Н), 4,10-4,25 (т, 1Н), 4,70 (в, 1Н), 5,61 (ά, ά = 7,6 Гц, 1Н), 6,38 (8, 1Н), 7,63
- 81 027953
Данные анализа (44, I = 8,4 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,80 (4,1 = 0,8 Гц,
1Н). 8,33 (4,1 = 8.4 Гц, 1Н). МС 586 (М+1)+
302/6
Пример 303
Структура
302/7
302/8
Н-ЯМР (400 МГц, СЕХДз) δ: 1,14-1,25 (т, ЗН),
1,28 (з, 9Н), 1,47-1,55 (т, 2Н), 1,65-1,70 (т, 1Н). 1,85-1.88 (т. 4Н). 1,96-1.99 (т. 4Н), 2,76 (5, ЗН), 3,52 (14, Д = 12,0 Гц, 2,0 Гц, 2Н), 3,963,99 (т, ЗН), 4,15-4,16 (т, 1Н), 4,71 (в, 1Н), 5.60 (4. I = 7,6 Гц, 1Н). 6.30 <5. 1Н). 7,57 (44,1 = 8,4 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,76 (4, Л = 1,6 Гц, 1Н), 8,31 (4,1 = 8,4 Гц, 1Н). МС 570,3 (М+1)+ Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б: 8,41 (т, 1Н), 7,79 (т, 1Н), 7,70 (т, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (в, 1Н), 6,98 (в, 2Н), 6,85 (в, 1Н), 6,60 (т, 1Н), 5,27 (в, 2Н). 4.99 (т, 1Н). 4,76 (т, 2Н). 4,60 (т. 2Н), 2,38 (в, ЗН), 1,13 (в, 18Н). МС 527,3 (М+1)+ Ή-ЯМР (СГХЗЪ, 400 МГц) 8: 7.26 (в, 1Н). 7,09 (δ, 1Н), 6.22 (в. 1Н). 5,35-5,43 (т, 2Н), 4,35-4,41 (т, 2Н), 2,65 (8, ЗН), 1,44 (з, 18Н). МС 411,5 (М+1)+
Стадия 1: циклогексил-(1Н-пиррол-2-ил)метанон (303а).
К 3М раствору МеМдВг (30 мл, 90 ммоль) при КТ добавляли 6,04 г (90 ммоль) пиррола в сухом Е12О (50 мл). Смесь нагревали до температуры обратной конденсации в течение 30 мин, охлаждали до 0°С, а затем к реакционной смеси по каплям добавляли циклогексанкарбонилхлорид (6,6 г, 45 ммоль), растворенный в сухом Е12О (10 мл). После завершения добавления смесь нагревали до температуры обратной конденсации в течение 2 ч, охлаждали до КТ и погружали в нас. раствор ΝΉ4Ο. Органический слой отделяли и экстрагировали ЭА. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали, выпаривали и очищали при помощи СС (смесью ЭА/ПЭ = 10/1) с получением соединения 303а (4,9 г, 62%) в виде маслянистой жидкости.
Стадия 2: 2-(циклогексилметил)-1Н-пиррол (303Ь).
Смесь соединения 303а (17,7 г, 100 ммоль) и 99% гидразингидрата (6,0 мл) грели при температуре обратной конденсации в диэтилгликоле (70 мл) в течение 1,5 ч. Избыток гидразин-гидрата и воды отгоняли и смесь охлаждали. Порциями добавляли КОН (12 г, 210 ммоль), а затем смесь грели при температуре обратной конденсации в течение 4 ч, охлаждали, погружали в воду (500 мл) и экстрагировали Е12О (3х), объединенный органический слой промывали водой, сушили над №28О4, фильтровали, выпаривали и применяли непосредственно в следующей реакции.
Стадия 3: трет-бутил-2-(циклогексилметил)-1Н-пиррол-1-карбоксилат (303с).
К раствору соединения 303Ь (16,3 г, 100 ммоль), растворенного в ДХМ (100 мл), добавляли ДМАП (1,22 г, 10 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи, разбавляли 1н. раствором НС1 (50 мл), органический слой отделяли и вод. слой экстрагировали ЭА (3х). Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали, выпаривали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 100/1) с получением соединения 303с (17,8 г, 68%) в виде маслянистой жидкости.
Стадия 4: 1-трет-бутил-2-метил-5-(циклогексилметил)-1Н-пиррол-1,2-дикарбоксилат (303ά).
1,6М раствор η-ВиЫ в гексане (46,5 мл, 75 ммоль) при -78°С добавляли к раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (12,6 мл, 75 ммоль) в сухом ТГФ (250 мл) в атмосфере Аг. Смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем добавляли соединение 303с (15,8 г, 60 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл). Смесь переме- 82 027953 шивали при -78°С в течение 1 ч, затем в течение еще одного часа при 0°С, а затем переносили в метилхлорформиат (6,95 мл) и перемешивали в течение 1 ч при 0°С. При КТ добавляли нас. раствор ЫН4С1 (100 мл). Органический слой отделяли и вод. слой экстрагировали ЭА (3х). Объединенный органический слой промывали солевым раствором и сушили над Ыа28О4, фильтровали, выпаривали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 100/1) с получением соединения 303ά (11,6 г, 62%).
Стадия 5: метил-5-(циклогексилметил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат (303е).
Соединения 303ά (11,6 г, 36 ммоль) обрабатывали 20% раствором ТФК/ДХМ (20 мл). После завершения реакции растворители удаляли с получением соединения 303е (колич.).
Стадия 6: метил-4-бром-5-(циклогексилметил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат (303Г).
БСИ (1,96 г, 11 ммоль) в течение 1 ч порциями добавляли к ледяному раствору соединения 303е (2,21 г, 10 ммоль) в сухом СНС13 (50 мл) и смесь перемешивали в течение 12 ч при КТ, погружали в ледяной 2н. раствор ЫаОН (20 мл) и экстрагировали СНС13. Объединенные экстракты два раза промывали водой (20 мл) и сушили над Ыа28О4, выпаривали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 100/1) с получением соединения 303Г (2,04 г, 68%).
Стадия 7: 1-трет-бутил-2-метил-4-бром-5-(циклогексилметил)-1Н-пиррол-1,2-дикарбоксилат (303д).
К раствору соединения 303Г (2,04 г, 6,8 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли ДМАП (0,22 г, 0,06 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи, разбавляли 1н. раствором НС1 (20 мл) и экстрагировали ЭА (3х). Объединенный органический слой промывали водой, солевым раствором и сушили над Ыа28О4, фильтровали, выпаривали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 100/1) с получением соединения 303§ (2,39 г, 88%).
Стадия 8: метил-5-(циклогексилметил)-4-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат (303Ь).
В герметичную емкость для микроволнового реактора вносили соединение 303д (100 мг, 0,25 ммоль), сложный эфир бороновой кислоты (100 мг, 0,32 ммоль), С52СО3 (200 мг, 0,62 ммоль), Ρά(άρρΓ)Ο2 (30 мг), диоксан (3 мл) и пять капель воды в атмосфере Аг. Смесь нагревали до 130°С в течение 1 ч при микроволновом облучении, разбавляли водой (20 мл) и ЭА (20 мл). Органический слой отделяли и вод. слой экстрагировали ЭА (3х). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали, выпаривали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА =100/1) с получением соединения 303Ь (68 мг, 67%).
Стадия 9: 5-(циклогексилметил)-4-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота (303ί).
Соединение 3031ι (68 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали 4н. раствором ЫаОН (5 мл) и МеОН (10 мл) при 60°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до 0°С и рН доводили до <4 с применением 2н. раствора НС1 (11 мл), смесь экстрагировали ЭА (3х). Объединенный органический слой промывали солевым раствором и сушили над Ыа28О4, фильтровали и выпаривали с получением соединения 303Ϊ.
Стадия 10: 5-(циклогексилметил)-4-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (303).
К раствору соединения 303Ϊ (62 мг, 0,17 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли НАТИ (77 мг, 0,2 ммоль) и ТЭА (40 мг, 0,4 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин, а затем добавляли ЫН4С1 (42 мг, 0,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли водой (10 мл) и ЭА (10 мл) и экстрагировали ЭА (3х). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали, выпаривали и очищали при помощи преп. ВЭЖХ с получением чистого соединения 303 (26%). ’Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 9,18 (шир, 5, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 7,21 (5, 2Н), 6,69 (5, 1Н), 5,57 (шир, 5, 2Н), 2,62 (ά, 2Н, 1 = 6,0 Гц), 1,80-1,65 (т, 6Н), 1,36 (5, 18Н), 1,25-1,10 (т, 3Н), 1,00-0,90 (т, 2Н). МС 395 (М+1).
Пример 304
Стадия 1: метил-5-(циклогексилметил)-4-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат (304а).
К раствору соединения 3031ι (102 мг, 0,25 ммоль) в ДМФ (10 мл) при 0°С одной порцией добавляли ЫаН (16 мг, 60%, 0,4 ммоль) в атмосфере Ы2. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем добавляли СН31 (42 мг, 0,3 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, разбавляли водой (10 мл) и ЭА (10 мл) и экстрагировали ЭА (3х). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта (84 мг, 80%).
Стадия 2: 5-(циклогексилметил)-4-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота (304Ь).
- 83 027953
Соединение 304а (84 мг, 0,2 ммоль) обрабатывали 4н. раствором ЫаОН (5 мл) и МеОН (10 мл) при 60°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до 0°С, рН доводили до <4 с применением 2н. раствора НС1 (11 мл), смесь экстрагировали ЭА (3х). Объединенный органический слой промывали солевым раствором и сушили над Ыа28О4, фильтровали и выпаривали с получением соединения 304Ь.
Стадия 3: 5-(циклогексилметил)-4-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамид (304).
К раствору соединения 304Ь (84 мг, 0,2 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли НАТИ (77 мг, 0,2 ммоль) и ТЭА (40 мг, 0,4 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин, а затем добавляли ЫН4С1 (42 мг, 0,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли водой (10 мл) и ЭА (10 мл) и экстрагировали ЭА (3х). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали, выпаривали и очищали при помощи преп. ВЭЖХ с получением чистого соединения 304 (20%). ’Н-ЯМР (400 МГц, С1ХЪ) δ: 7,32 (5, 1Н), 7,17 (5, 2Н), 6,69 (5, 1Н), 5,51 (шир, 5, 2Н), 3,92 (5, 3Н), 2,62 (б, 2 ч, 1 = 6,0 Гц), 1,65-1,55 (т, 6Н), 1,35 (5, 18Н), 1,20-1,05 (т, 3Н), 0,90-0,80 (т, 2Н). МС 409 (М+1).
Пример 305
5-(Циклогексилметил)-1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид (305). Соединение 305 получали аналогично примеру 1. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 0,71-0,76 (т, 2Н),
0,96-1,02 (т, 3Н), 1,08-1,12 (т, 1Н), 1,33 (5, 18Н), 1,41-1,49 (т, 2Н), 1,54-1,56 (т, 1Н), 1,78 (т, 2Н), 2,29 (5, 3Н), 2,35 (б, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 5,58 (шир, 5, 2Н), 7,07 (б, 1 = 1,6 Гц, 2Н), 7,23 (5, 1Н), 7,42-7,43 (т, 1Н). МС 409 (М+1).
Пример 306
Стадия 1: метил-5-бром-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат (306а).
Метил-5-амино-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат (6,5 г, 45 ммоль) суспендировали в смеси конц. раствора Н28О4 (6 мл) и воды (100 мл). Затем к суспензии при -3°С добавляли вод. раствор ЫаЫО2 (6,4 г, 67 ммоль). Через 30 мин при -3°С по каплям добавляли свежеполученный вод. раствор СиВг (4,2 г, 21 ммоль) и КВг (13,0 г, 91 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч при 25°С смесь экстрагировали ЭА. Неочищенный продукт очищали при помощи СС (смесью ДХМ/СН3ОН = 20/1) с получением соединения 306а (5,5 г, 58%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: метил-5-бром-1-(циклогексилметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат (306Ь).
К суспензии 60% ЫаН (1,00 г, 25 ммоль) в сухом ДМФ (50 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор соединения 306а (4,10 г, 20 ммоль) в сухом ДМФ (50 мл). Полученную суспензию перемешивали при той же температуре в течение 30 мин и обрабатывали раствором (бромметил)циклогексана (3,54 г, 20 ммоль) в сухом ДМФ (20 мл). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, погружали в лед и два раза экстрагировали ЕьО. Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, выпаривали и очищали при помощи преп. ВЭЖХ с получением соединения 306Ь (1,5 г, 24%) в виде белого твердого вещества и 2,3 г нежелательного региоизомера.
Стадия 3: 5-бром-1-(циклогексилметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (306с).
Соединение 306Ь (1,0 г, 3,3 ммоль) суспендировали в 10% растворе ЫН3/СН3ОН (50 мл) и перемешивали при КТ в течение 2 д. Растворитель выпаривали с получением соединения 306с (0,9 г, 95%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4: 1 -(циклогексилметил)-5 -(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид (306).
Соединение Р8 (1,5 г, 5,0 ммоль), Рб(РРЬ3)4 (150 мг, 0,20 ммоль), К2СО3 (0,6 г, 4,3 ммоль) и соединение 306с (0,5 г, 1,6 ммоль) суспендировали в смеси диоксан/Н2О (3:1, 40 мл) и грели при 120°С в течение ночи в атмосфере Ν2, охлаждали до КТ, концентрировали и очищали при помощи преп. ВЭЖХ с получением соединения 306 (65 мг, 11%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 0,95-1,01 (т, 2Н), 1,17-1,34 (т, 3Н), 1,50 (5, 18Н), 1,65-1,73 (т, 5Н), 2,12-2,20 (т, 1Н), 4,05 (б, 1 = 8 Гц, 2Н), 5,57 (5, 1Н), 5,74 (5, 1Н), 7,12 (5, 1Н), 7,41 (5, 2Н). МС 413 (М+1).
- 84 027953
Пример 307
Стадия 1: метил-1-(циклогексилметил)-5-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат (307а).
Раствор соединения 306а (2,0 г, 6,7 ммоль), Рб(РРЬ3)4 (800 мг, 0,7 ммоль), К2СО3 (1,9 г, 13,4 ммоль) и (3,5-ди-трет-бутилфенил)бороновой кислоты (3,7 г, 16,8 ммоль) в ДМФ (50 мл) грели при 90°С в течение ночи в атмосфере Ν2. Смесь охлаждали до КТ, разбавляли водой и экстрагировали ЭА. Смесь концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 10/1) с получением соединения 307а (1,7 г, 62%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: 1-(циклогексилметил)-5-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота (307Ь).
К раствору соединения 307а (0,9 г, 2,18 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли раствор ЫОН-Н2О (700 мг, 16,7 ммоль) в воде (5 мл). После перемешивания при КТ в течение ночи полученный раствор концентрировали, разбавляли водой (10 мл), рН доводили до 5 и раствор два раза экстрагировали ЭА. Объединенные органические слои сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 5/1) с получением соединения 307Ь (650 мг, 75%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: 1-(циклогексилметил)-Юциклопропил-5-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1Н-1,2,4-триазол-3карбоксамид (307).
К раствору соединения 307Ь (200 мг, 0,50 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл) при 0°С последовательно добавляли оксалилхлорид (200 мг, 1,6 ммоль) и одну каплю ДМФ и раствор перемешивали в течение 1 ч при КТ, концентрировали, разбавляли ТГФ (3 мл) и добавляли циклопропиламин (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ЭА/ПЭ = 2/3) с получением соединения 307 (100 мг, 50%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 0,67-0,69 (2Н, т), 0,86-0,90 (4Н, т), 1,15-1,21 (4Н, т), 1,36 (18Н, 5), 1,58-1,64 (4Н, т), 2,08 (1Н, т), 2,98 (1Н, т), 4,01 (2Н, б, 1 = 8,0 Гц), 7,29 (1Н, 5), 7,37 (2Н, 5), 7,57 (1Н, 5). МС 437 (М+1).
Пример 308
Стадия 1: метил-5-(3-(трет-бутил)-4-(метоксиметокси)-5-метилфенил)-1-(циклогексилметил)-1Н1,2,4-триазол-3-карбоксилат (308а).
Раствор соединения 306а (400 мг, 1,3 ммоль), Рб(РРЬ3)4 (120 мг, 0,1 ммоль), К2СО3 (400 мг, 3,0 ммоль) и соединения Р9 (1,5 г, 6,0 ммоль) в ДМФ (10 мл) грели при 80°С в течение ночи в атмосфере Ν2. Полученный раствор охлаждали до КТ, разбавляли водой и экстрагировали ЭА (3х). Объединенные органические слои последовательно промывали водой (3х) и солевым раствором, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 10/1) с получением соединения 308а (100 мг, 18%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: метил-5-(3-(трет-бутил)-4-гидрокси-5-метилфенил)-1-(циклогексилметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат (308Ь).
К раствору соединения 308а (100 мг, 0,23 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 6н. раствор НС1 (5 мл) и раствор перемешивали при КТ в течение 2 ч, концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали ЭА. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 5/1) с получением соединения 308Ь (80 мг, 90%) в виде твердого вещества.
Стадия 3: 5-(3-(трет-бутил)-4-гидрокси-5-метилфенил)-1-(циклогексилметил)-1Н-1,2,4-триазол-3карбоксамид (308).
Раствор соединения 308Ь (80 мг, 0,21 ммоль) в смеси ЦН3/МеОН (6М, 10 мл) помещали в герметичную пробирку и перемешивали при 70°С в течение ночи, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ЭА/ПЭ = 1/10) с получением соединения 308 (28 мг, 36%) в виде белого твердого вещества. 1НЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ: 0,82-0,95 (2Н, т), 1,11-1,26 (4Н, т), 1,45 (9Н, 5), 1,60-1,68 (4Н, т), 2,08 (1Н, т), 2,32 (3Н, 5), 4,04 (2Н, б, 1 = 8,0 Гц), 5,16 (1Н, 5), 5,67 (1Н, 5), 7,07 (1Н, 5), 7,28 (1Н, 5), 7,35 (1Н, 5). МС 371 (М+1).
- 85 027953
Примеры 308/1-308/10.
Следующие примеры получали аналогично # Структура
308/1
#
308/2
Структура
308/3 й ΧνΜΖ^_οη
308/4
308/5
308/6
308/7 примеру 308.
Данные анализа ‘Н-ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) δ: 0,86-0,95 (2Н, т), 1.10-1,18 (4Н, т). 1,33 (18Н. з). 1.61-1,68 (4Н, т), 2,08 (1Н, т), 4,04 (2Н, 4,1 = 8,0 Гц), 5,87 (1Н, з), 7,13 (1Н, 5), 7,40 (2Н, δ), 7,60 (1Н, 5). МС 397 (М+1)
Данные анализа ‘Н-ЯМР (СОСЬ, 300 МГц) 5: 7,34 (2Н, з), 3,99-4,00 (2Н, 4,1 = 7,2 Гц), 2,94-2,97 (1Н, т), 2,07-2,12 (1Н, ю), 1,62-1,67 (2Н, т), 1,47-1,50 (18Н, з), 1,13-1,37 (6Н, т), 0,84-0,96 (4Н, т), 0,63-0,67 (2Н, т). МС 453 (М+1) ‘Н-ЯМР (СОСЬ, 300 МГц) δ: 7,77 (ΙΗ, ά, 1 = 8,4 Гц), 7,26-7,39 (2Н, 8), 5,32-5,37 (1Н, т),
4.98- 5,02 (2Н, 4,1 = 10,4 Гц), 4,63-4,67 (2Н, 4, 1 = 13,2 Гц), 4,01-4,03 (2Н, 4,1 = 7,2 Гц), 2,082,10 (1Н, т), 1,61-1,70 (4Н, т), 1,48 (18Н, з), 1,11-1,28 (4Н, т), 0.88-1,11 (2Н, т). МС 469 (М+1) ‘Н-ЯМР (СОСЬ, 300 МГц) б: 7,35 (2Н, 5), 7,16 (1Н, 4.1 = 8,4 Гц), 4,23-4.30 (1Н. т), 3,99-4.01 (4Н, т), 3,51-3,56 (2Н, 1,1 = 22 Гц), 2,08-2,13 (1Н, т), 1,99-2,02 (2Н, т), 1,60-1,661 (6Н, т), 1,53-1,57 (18Н, 5), 1,11-1,38 (4Н, т), 0,78-0,90 (2Н, т). МС 497 (М+1) ‘Н-ЯМР (СЕ>СЬ, 400 МГц) δ: 7,39 (2Н, з),
3.98- 4,02 (4Н, ю), 3,69-3,74 (4Н, т), 2,05 (1Н, δ). 1,65-1.71 (4Н, т). 1,47 (18Н. 8), 1,18-1.28 (4Н, ю), 0,94-0,97 (2Н, т). МС 483 (М+1) ‘Н-ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) 6: 7,61-7,62 (1Н, т), 7,37 (2Н, з), 4,00-4,02 (2Н, 4.1 = 7,6 Гц), 3,49-3,51 (2Н, 4,1 = 6,0 Гц), 2,49 (1Н, з), 2,112,12 (1Н. т). 1.63-1.70 (4Н, т). 1.48 (18Н. з). 1,30 (6Н, з), 1,11-1,14 (4Н, т), 0,86-0,95 (2Н, т). МС 485 (М+1) ‘Н-ЯМР (СГ>СЬ, 400 МГц) δ: 7,59-7,62 (1Н, т). 7.37 (2Н, з). 4,09-4.13 (1Н, т). 4,01-4.02 (2Н, 4,1 = 9,8 Гц), 3,61-3,67 (1Н, т), 3,34-3,41 (1Н, т), 2,64-2,66 (1Н, т), 2,08-2,14 (1Н, т), 1,62-1,70 (4Н. т), 1.48 (18Н. з), 1.38-1.40 (ЗН.
- 86 027953
Данные анализа а, 1 = 10 Гц), 1,07-1.33 (4Н, т). 0,88-0,97 (2Н. т). МС 471 (М+1)
Ή-ЯМР (СЕМЗЬ, 400 МГц) б: 7,60-7,63 (1Н, т). 7.37 (2Н, 8). 4,02-4.05 (1Н, т). 4,01-4.02 (2Н, а, Л = 9,8 Гц), 3,61-3,67 (1Н, т), 3,35-3,40 (1Н, т), 2,68 (1Н, т), 2,05-2,12 (1Н, т), 1,621,69 (4Н, т). 1,48 (18Н. 5). 1.32-1,33 (ЗН. а, 1 = 10 Гц), 1,11-1,24 (4Н, т), 0,88-0,97 (2Н, т). МС471 (М+1) ‘Н-ЯМР (СЕХЪ, 400 МГц) δ: 0,81-0.89 (т. 2Н), 1,07-1,20 (т, ЗН), 1,32 (8, 9Н), 1,54-1,62 (т. 5Н), 1,65 (β. 9Н). 2.00-2,07 (т. ЗН). 3,513,57 (т, 2Н), 3,99-4,06 (т, 4Н), 4,26-4,29 (т, 1Н), 4,56 (в, 1Н), 7,07 (а, 1Н, 3 = 8,4 Гц), 7,547,57 (аа, 1 = 8,4, 1,6 Гц), 7,85-7,86 (т, 1Н), 8,33 (а, 1Н, 1 = 8,0 Гц). МС 560 (М+1) ‘Н-ЯМР (СГ>С1з, 400 МГц) δ: 0,78-0,90 (т, 2Н), 1,03-1,17 (т, ЗН), 1,33 (δ, 9Н), 1,49-1,56 (т, 2Н), 1,65 (8, 9Н), 1,73-1,75 (т, ЗН), 2,022,06 (т, 1Н), 2,38-2,44 (т, 2Н), 2,80 (т, 2Н), 3,13-3,15 (т, 1Н), 4,02-4,07 (аа, 2Н, 1 = 18,8, 7,2 Гц), 4,72 (в, 1Н), 4,85-4,91 (т, 1Н), 7,47 (а, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,56 (а, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 7,85 (в, 1Н), 8,34 (а, 1Н, 1 = 8,4 Гц). МС 574 (М+1)
Пример 309
Стадия 1: 2-(циклогексилметил)гидразинкарботиоамид (309а).
Смесь циклогексанкарбальдегида (5,00 г, 44,6 ммоль) и гидразинкарботиоамида (4,06 г, 44,6 ммоль) в МеОН (35 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. При КТ медленно добавляли NаБΗ4 (4,41 г, 117 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч, реакцию гасили нас. вод. раствором МН4С1, смесь концентрировали и экстрагировали ЭА. Объединенные органические слои сушили над №28Ο4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения 309а (9,5 г) в виде бесцветного твердого вещества.
Стадия 2: 2-(циклогексилметил)-2-(3,5-ди-трет-бутилбензоил)гидразинкарботиоамид (309Ь).
К раствору 3,5-ди-трет-бутилбензойной кислоты (4,14 г, 17,7 ммоль) и ДМФ (0,1 мл) в сухом ДХМ (20 мл) при КТ добавляли (СССЬг (4 мл, 420 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ, концентрировали и разбавляли сухим ДХМ (10 мл). К раствору 2-(циклогексилметил)гидразинкарботиоамида (3,31 г, 17,7 ммоль) и О1РЕА (9,5 мл, 53,1 ммоль) в сухом ДХМ (30 мл) при КТ добавляли раствор 3,5-ди-трет-бутилбензоилхлорида в сухом ДХМ и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, концентрировали и очищали при помощи преп. ВЭЖХ с получением соединения 309Ь (2,0 г, 28%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3: 1-(циклогексилметил)-5-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1Н-1,2,4-триазол-3(2Н)-тион (309с).
Суспензию соединения 309Ь (1,96 г, 4,86 ммоль) в 10% вод. растворе карбоната натрия (40 мл) грели при температуре обратной конденсации в течение 2 ч, охлаждали до КТ и подкисляли с применением конц. раствора НС1 до рН 3-4. Осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением соединения 309с (1,70 г, 90%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4: 1-(циклогексилметил)-5-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-сульфонамид (309).
Раствор соединения 309с (425 мг, 1,10 ммоль) и ХСИ (585 мг, 4,43 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемешивали в течение 2 ч, разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, концентрировали и разбавляли ацетоном (10 мл). К указанному раствору
- 87 027953 при КТ добавляли ХН3ОН (30 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 15 мин, концентрировали и разбавляли ЭА. Органический слой сушили, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ЭА/ПЭ = 1/3) с получением соединения 309 (121 мг, 26%) в виде бесцветного твердого вещества. 1НЯМР (300 МГц, СПС13) δ: 0,85-0,96 (т, 2Н), 1,13-1,23 (т, 4Н), 1,34 (5, 18Н), 1,57-1,65 (т, 4Н), 2,00-2,04 (т, 1Н), 4,08 (й, I = 7,5 Гц, 2Н), 5,30 (5, 2Н), 7,39 (й, I = 1,8 Гц, 2Н), 7,59 (ΐ, I = 1,8 Гц, 1Н). МС 433 (Μ+1).
Пример 310
Ν-(( 1 -(циклогексилметил)-5 -(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1Н-1,2,4-триазол-3 -ил)сульфонил)ацетамид. Соединение 309 обрабатывали Ас2О в пиридине и каталитическим количеством ДМАП с получением соединения 310 после обычной обработки водой. 1Н-ЯМР (400 Гц) δ: 0,92-1,01 (т, 2Н), 1,15-1,36 (т, 6Н), 1,38 (5, 18Н), 1,38-1,69 (т, 3Н), 2,01-2,20 (т, 3Н), 4,12 (й, I = 7,6 Гц, 2Н), 7,46 (й, I = 1,2 Гц, 2Н), 7,67 (5, 1Н). МС 475,2 (М+1)+.
Пример 311
Стадия 1: (Е^)-метил-2-хлор-2-(2-(3,5-ди-трет-бутилфенил)гидразоно)ацетат (311а).
К раствору 3,5-ди-трет-бутиланилина (3,85 г, 19 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли 6н. вод. раствор НС1 (18 мл) и раствор охлаждали до 0°С. Затем медленно добавляли NаNΟ2 (2,59 г, 38 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С, после чего добавляли №ОАс в виде твердого вещества для доведения рН реакционной смеси до 5. Затем при 0°С медленно добавляли раствор метил-2-хлорацетоацетата (2,34 мл, 19 ммоль) в МеОН (10 мл). Затем реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 12 ч, после чего МеОН удаляли при пониженном давлении и добавляли ЭА (100 мл). Органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3 и солевым раствором, а затем сушили над №28О4. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением 5,3 г титульного соединения в виде желтого твердого вещества, которое применяли без дополнительной очистки (87%).
Стадия 2: метил-5-((бензилперокси)метил)-1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1Нпиразол-3-карбоксилат (311Ь).
К раствору 311а (5,3 г, 16,3 ммоль) и (Е)-бензилбут-2-еноата (3,01 г, 17,1 ммоль) в диоксане (80 мл) при 25°С добавляли Ад2СО3 (11,3 г, 40,75 ммоль). Реакционную смесь защищали от воздействия света и перемешивали при 25°С в течение 48 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь продуктов очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 25/1) с получением 5,2 г соединения 311Ь в виде желтого твердого вещества (68%).
Стадия 3: 5 -бензил-3 -метил-1-(3,5 -ди-трет-бутилфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3,5 -дикарбоксилат (311с).
К раствору 311Ь (5,2 г, 11,2 ммоль) в 30 мл ТГФ и 30 мл Н2О при 0°С добавляли нитрат аммонияцерия (12,3 г, 22,4 ммоль) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакцию гасили нас. вод. раствором NаΗСΟ3 (30 мл), смесь экстрагировали ЭА (3x30 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над №28О4, а затем концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 15/1) с получением 4,67 г титульного соединения 311с в виде желтого твердого вещества (90%).
Стадия 4: 1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-3-(метоксикарбонил)-4-метил-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота (311й).
К раствору 311с (3,0 г, 6,5 ммоль) в 30 мл МеОН добавляли Рй/С (0,5 г) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи в атмосфере Н2 (207 кПа). Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 2,0 г соединения 311й в виде белого твердого вещества (83%).
Стадия 5: этил-5 -(циклогексилметил)-1 -(3,5 -ди-трет-бутилфенил) -4-метил-1Н-пиррол-3 -карбоксилат (311е).
К раствору 311й (2,0 г, 5,37 ммоль) в 30 мл сухого ТГФ при 0°С по каплям добавляли раствор
- 88 027953
ВН3/ТГФ (10,8 мл, 10,8 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и при температуре обратной конденсации в течение 2 ч, реакцию гасили нас. вод. раствором NаНСΟ3 (30 мл) и смесь экстрагировали ЭА (3х30 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над №^О4, концентрировали и очищали при помощи СС (ДХМ) с получением 0,7 г титульного соединения 311е в виде белого твердого вещества (36%).
Стадия 6: метил-1-(3,5 -ди-трет-бутилфенил) -5 -((диметоксифосфорил)метил) -4-метил-1Н-пиразол-3 карбоксилат (311ί).
К раствору 311е (0,7 г, 1,95 ммоль) в 30 мл ДХМ при 0°С по каплям добавляли δΟС12 (0,3 мл, 3,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, реакцию гасили нас. вод. раствором №-1НСО3 (30 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (2х30 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над №-АО.-| и концентрировали с получением 0,66 г остатка в виде желтой маслянистой жидкости. Раствор указанного остатка (0,5 г, 1,33 ммоль) в 20 мл триметилфосфита перемешивали и кипятили с обратным холодильником при 150°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 0,60 г неочищенного соединения 311£ в виде бесцветной маслянистой жидкости (99%).
Стадия 7: метил-5-(циклогексилметил)-1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (311д).
К раствору №-)Н (0,1 г, 2,66 ммоль) в 20 мл сухого ТГФ по каплям добавляли раствор соединения 311£ (0,6 г, 1,33 ммоль) в 10 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 0,5 ч, а затем добавляли циклогексанон (0,13 г, 1,33 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию гасили водой (30 мл), а затем смесь экстрагировали ЭА (2х30 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над №-АО.3 и концентрировали с получением 0,3 г неочищенного соединения 311д в виде желтой маслянистой жидкости (55%).
Стадия 8: метил-5-(циклогексилметил)-1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (311й).
К раствору соединения 311д (0,3 г, 0,73 ммоль) в 30 мл МеОН добавляли Рй/С (0,1 г). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи в атмосфере Н2 (207 кПа), фильтровали и концентрировали с получением 0,18 г неочищенного соединения 311й в виде желтого твердого вещества (60%).
Стадия 9: 5-(циклогексилметил)-1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид (311).
К раствору соединения 311й (175 мг, 0,44 ммоль) в МеОН (6 мл) при КТ добавляли 2н. вод. раствор №)ОН (0,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, концентрировали и разбавляли 1н. раствором НС1 для доведения рН до примерно 3. Вод. смесь два раза экстрагировали ЭА и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №^О4 и концентрировали с получением неочищенной кислоты. К раствору неочищенной кислоты в ДХМ (10 мл) и 1 капли ДМФ при 0°С по каплям добавляли оксалилхлорид (0,09 мл, 0,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 0,5 ч и полученный раствор концентрировали при пониженном давлении. Раствор неочищенного остатка в 5 мл сухого ТГФ добавляли к 20 мл раствора КН3/ТГФ и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, реакцию гасили нас. вод. раствором NаНСΟ3 (30 мл) и смесь экстрагировали ЭА (3 х30 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над №^О4, концентрировали и очищали при помощи СС (ДХМ) с получением 40 мг соединения 311 в виде белого твердого вещества (22%). 1Н-ЯМР (ΟϋΟ13, 400 МГц) δ: 0,77-0,80 (2Н, т), 1,01-1,05 (2Н, т), 1,29 (18Н, 5), 1,45-1,48 (2Н, т), 1,501,57 (5Н, т), 2,34 (3Н, 5), 2,38 (2Н, й, 1 = 7,2 Гц), 5,23 (1Н, шир, 5), 6,84 (1Н, шир, 5), 7,17 (2Н, й, 1 = 2,0 Гц), 7,49 (1Н, 5, 1 = 1,6 Гц). МС 410 (М+1).
Пример 312
Стадия 1: 5-бензил-3-метил-1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбоксилат (312а).
К раствору соединения 311а (7,75 г, 24 ммоль) и бензилпропиолата (7,65 г, 45 ммоль) в толуоле (240 мл) при 25°С добавляли ТЭА (12,1 г, 0,12 моль). Смесь перемешивали при 120°С в течение 0,5 ч, охлаждали, фильтровали через слой целита, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 40/1) с получением 2,86 г соединения 312а в виде желтого твердого вещества (27%).
Стадия 2: 5-(циклогексилметил)-1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (312). Пример 312 получали из соединения 312а при помощи процедур, описанных в стадиях получения, начиная с промежуточного соединения 311с. 1Н-ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ: 0,84-0,87 (2Н, т), 1,12-1,20 (3Н, т), 1,36 (18Н, 5), 1,59-1,67 (5Н, т), 2,46 (2Н, й, 1 = 7,6 Гц), 6,76 (1Н, 5), 6,85 (1Н, шир, 5), 7,19 (2Н, й, 1 = 1,6 Гц), 7,51 (1Н, й, 1 = 1,6 Гц). МС 396 (М+1)+.
- 89 027953
Примеры 312/1-312/2.
Следующие примеры получали, как описано в примере 312:
# Структура Данные анализа
Н-ЯМР (СЕСЬ, 400 МГц) б: 0,84-0,87 (2Н. т),
1.13-1.26 (ЗН, т), 1.37 (18Н. 5), 1.62-1.65 (5Н. т). 2.48 (2Н. ά. 1 = 7,2 Гц). 3.39 (ЗН. 5), 6.81 (1Н, 5). 7,16 (2Н, 5), 7,54 (1Н, 8). МС 474 (М+1)+
Ή-ЯМР (СЕСЬ, 300 МГц) б: 0.83-0.91 (2Н. т), 1.11-1.19 (ЗН, т), 1.34 (ЮН. 5), 1.49-1.68 (5Н. т). 2.42 (ЗН. 8), 2.47 (2Н, ύ, 1 = 7.2 Гц), 5,35 (2Н. т), 6,27-6,28 (1Н, т), 6,75 (1Н, 8), 6,82 (1Н, т), 7,02 (1Н. 5). 7.17 (1Н, 8), 7.28 (1Н, з). МС 354 (М+1)*
Пример 313
4-Хлор-5 -(циклогексилметил)-1 -(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамид (313).
К раствору соединения 312 (100 мг, 0,25 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°С по каплям добавляли 8О2С12 (1 мл) и раствор перемешивали при КТ в течение 1 ч, реакцию гасили нас. вод. раствором NаНСОз и раствор два раза экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением 36 мг соединения 313 в виде белого твердого вещества (36%). 1Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 0,82-0,85 (2Н, т), 1,03-1,06 (3Н, т), 1,35 (18Н, к), 1,43-1,51 (2Н, т), 1,55-1,58 (4Н, т), 2,54 (2Н, 4, 1 = 6,8 Гц), 5,42 (1Н, шир, к), 6,79 (1Н, шир, к), 7,17 (1Н, 4, 1 = 1,6 Гц), 7,53 (1Н, к). МС 430 (М+1)+.
Пример 314
Стадия 1: метил-1-(3-(трет-бутил)-5-метилфенил)-5-(циклогексилиденметил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат (314а).
К раствору ΝαΗ (60%, 225 мг, 5,64 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) по каплям добавляли раствор метил- 1 -(3 -(трет-бутил)-5-метилфенил)-5 -((диметоксифосфорил)метил)-1Н-пиразол-3 -карбоксилата (740 мг, 1,88 ммоль, полученному при помощи способа, аналогичного описанному для промежуточного соединения 311ί) в сухом ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч при КТ, а затем добавляли циклогексанон (368 мг, 3,76 ммоль), перемешивали при КТ в течение ночи, реакцию гасили водой и смесь два раза экстрагировали ЭА. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали с получением 580 мг неочищенного соединения 314а в виде желтой маслянистой жидкости (84%).
Стадия 2: метил-1 -(3 -(трет-бутил)-5 -метилфенил)-5-(циклогексилметил)-1Н-пиразол-3 -карбоксилат (314Ь).
К раствору соединения 314а (580 мг, 1,60 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Р4/С (0,2 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 (207 кПа) при КТ в течение ночи, отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением 450 мг соединения 314Ь в виде желтого твердого вещества (73%).
Стадия 3: метил-1 -(3 -(трет-бутил)-5 -метилфенил)-4-хлор-5-(циклогексилметил)-1Н-пиразол-3 карбоксилат (314с).
К раствору соединения 314Ь (110 мг, 0,3 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°С по каплям добавляли 8О2С12 (0,5 мл) и раствор перемешивали при КТ в течение 1 ч, реакцию гасили вод. раствором NаНСОз и раствор два раза экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением 120 мг соединения 314с в виде белого твердого вещества (100%).
Стадия 4: 1-(3-(трет-бутил)-5-метилфенил)-4-хлор-5-(циклогексилметил)-1Н-пиразол-3-карбонилхлорид (3144).
- 90 027953
К раствору соединения 314с (120 мг, 0,3 ммоль) в МеОН (5 мл) при КТ добавляли 2н. раствор №ОН (0,3 мл, 0,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, концентрировали и рН доводили до 3 с применением 1н. раствора НС1 и смесь два раза экстрагировали ЭА. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №^О4 и концентрировали с получением неочищенной кислоты. К раствору неочищенной кислоты и 1 капли ДМФ в сухом ДХМ (5 мл) при 0°С по каплям добавляли оксалилхлорид (10 мг, 0,56 ммоль), перемешивали при КТ в течение 0,5 ч и концентрировали с получением неочищенного 314б в виде желтой маслянистой жидкости.
Стадия 5: 1-(3-(трет-бутил)-5-метилфенил)-4-хлор-5-(циклогексилметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (314).
Раствор неочищенного 314б в сухом ДХМ (1 мл) добавляли к раствору ΝΉ3 (1М в ТГФ, 2,0 мл, 2,0 ммоль) и раствор перемешивали при КТ в течение 1 ч, реакцию гасили вод. раствором NаНСО3 и раствор экстрагировали ЭА (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №^О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи преп. ТСХ с получением 41 мг соединения 314 в виде белого твердого вещества (35%). 'Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ: 0,81-0,85 (2Н, т), 1,03-1,10 (3Н, т), 1,33 (9Н, 8), 1,46-1,54 (2Н, т), 1,56-1,60 (4Н, т), 2,42 (3Н, 8), 2,56 (2Н, б, 1 = 6,9 Гц), 5,52 (1Н, 8), 6,77 (1Н, 8), 7,00 (1Н, 8), 7,16 (1Н, 8), 7,30 (1Н, 8). МС 388 (М+1)+.
Пример 315
Стадия 1: диметил-1-(2,6-ди-трет-бутилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбоксилат (315а).
Смесь диметил-1Н-пиразол-3,5-дикарбоксилата (2,09 г, 11,4 ммоль), соединения Р10 (3,60 г, 11,4 ммоль), Си(ОТГ)2 (4,11 г, 11,4 ммоль) и пиридина (1,80 г, 22,7 ммоль) в ДМФ (50 мл) перемешивали при 85°С в течение ночи в атмосфере Ν2 и разбавляли насыщенным раствором NаНСО3. Водный слой два раза экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили над №^О4, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ЭА/ПЭ = 1/20) с получением соединения 315а (3,10 г, 73%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: 1-(2,6-ди-трет-бутилпиридин-4-ил)-3-(метоксикарбонил)-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота (315Ь).
К раствору соединения 315а (3,10 г, 8,31 ммоль) в МеОН (60 мл) добавляли 2н. раствор №ОН (4,16 мл, 8,31 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при КТ, реакцию гасили солевым раствором и смесь два раза экстрагировали ЭА. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №^О4 и концентрировали с получением соединения 315Ь (2,41 г, 81%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: 4-хлор-5-(циклогексилметил)-1-(2,6-ди-трет-бутилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (315).
Соединение 315 получали из промежуточного соединения 315Ь при помощи способа, аналогичного описанному для соединения 314. 'Н-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ:0,85-0,93 (2Н, т), 1,06-1,09 (3Н, т), 1,39 (20Н, 8), 1,43-1,49 (3Н, т), 1,54-1,61 (1Н, т), 2,64 (2Н, б, 1 = 7,2 Гц), 5,54 (1Н, шир, 8), 6,78 (1Н, шир, 8), 7,15 (2Н, 8). МС 431 (М+1)+.
Пример 315/1.
Следующие примеры получали, как описано в примере 315.
# Структура Данные анализа ‘Н-ЯМР (СЦСЬ, 300 МГц) δ: 0,80-0,87 (2Н, т),
315/1
1,00-1,06 (ЗН, т), 1,36 (9Н, 8), 1,40-1,49 (ЗН, т), 1,55 (6Н, т), 1,59-1,66 (ЗН, т), 2,56 (2Н, й, 1 = 7,2 Гц), 3,10 (ЗН, 8), 5,54 (1Н, шир, 8), 6,78 (1Н, шир, 8), 7,22 (1Н, 4.1 = 1,8 Гц), 7,26 (1Н, з), 7.56 (ΙΗ. ά,
Примеры 316 и 317
1=1,8 Гц). МС446 (М+1)+
- 91 027953
Стадия 1: метил- 4-(4-Щ-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1-ил)-5-(циклогексилметил)-1-метил1Н-пиррол-2-карбоксилат (316).
Раствор соединения 7й (1,1 г, 3,67 ммоль), Ш(трет-бутил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафгалин-1-сульфонамида (1,7 г, 4,4 ммоль), Рй(йрр£)С12 (110 мг) и К2СО3 (1,0 г, 7,34 ммоль) в ДМФ (11 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С в атмосфере Ν2, охлаждали до КТ, разбавляли водой и экстрагировали ЭА (3х). Объединенные органические слои последовательно промывали водой (3х) и солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 8/1) с получением соединения 316 (1,5 г, 82%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: 4-(4-Щ-(трет-бутил)сулфамоил)нафталин-1 -ил)-5-(циклогексилметил)-1 -метил-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота (317).
Раствор соединения 316 (1,5 г, 3,0 ммоль) и КОН (1,7 г, 30,0 ммоль) в смеси Е!ОН (30 мл) и Н2О (15 мл) перемешивали в течение 4 ч при 80°С, концентрировали и разбавляли водой, рН доводили до 5 с применением 2н. раствора НС1 и раствор экстрагировали ЭА. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ДХМ/МеОН = 20/1) с получением соединения 317 (1,4 г, 97%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СЭСЕ, 400 МГц) δ: 0,49-0,55 (т, 2Н), 0,89-0,98 (т, 3Н), 1,18 (к, 9Н), 1,22-1,47 (т, 6Н), 2,45 (шир, к, 2Н), 3,98 (к, 3Н), 4,60 (к, 1Н), 7,17 (к, 1Н), 7,41 (й, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,51-7,54 (т, 1Н), 7,65-7,68 (т, 1Н), 7,94 (й, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 8,32 (й, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 8,64 (й, 1 = 8,4 Гц, 1Н). МС 481,0 (М-1)-.
Пример 318
Стадия 1: этил-2-амино-2-(2-(2-циклогексилацетил)гидразоно)ацетат (318а).
К раствору этил-2-амино-2-гидразоноацетата (13,1 г, 100 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) при 0°С добавляли 2-циклогексилацетилхлорид (16,0 г, 100 ммоль) в атмосфере Ν2 и раствор перемешивали в течение 30 мин при КТ. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали ДХМ и сушили в вакууме с получением соединения 318а (12,8 г, 50%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 2: этил-5-(циклогексилметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат (318Ъ).
Суспензию соединения 318а (4,5 г, 17,6 ммоль) в ксилоле (100 мл) грели в аппарате Дина-Старка при 140°С в течение 1 ч, охлаждали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 2/1) с получением соединения 318Ъ (1,6 г, 41%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: метил-1-(3-(трет-бутил)-4-Щ-(трет-бутил)сульфамоил)фенил)-5-(циклогексилметил)-Н1,2,4-триазол-3-карбоксилат (318с).
Раствор (3-(трет-бутил)-4-Щ-(трет-бутил)сульфамоил)фенил)бороновой кислоты (2,28 г, 7,31 ммоль), соединения 318Ъ (1,20 г, 5,06 ммоль), Си(ОАс)2 (912 мг, 2,53 ммоль) и пиридина (360 мг, 4,54 ммоль) в ДХМ (20 мл) перемешивали в течение ночи при КТ в атмосфере Ν2, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 5/1) с получением соединения 318с (540 мг, 19%) в виде белого твердого вещества. При помощи ЯМР наблюдали ЯЭО между СН2 и арилом.
Стадия 4: 1-(3-(трет-бутил)-4-Щ-(трет-бутил)сульфамоил)фенил)-5-(циклогексилметил)-1Н-1,2,4триазол-3-карбоновая кислота (318й).
Раствор соединения 318с (200 мг, 0,40 ммоль) и ПОН Н2О (168 мг, 4,0 ммоль) в смеси воды (1 мл) и ТГФ (5 мл) перемешивали в течение ночи при 60°С, концентрировали, обрабатывали 2н. раствором НС1 и перемешивали в течение 30 мин. Полученный осадок собирали при помощи фильтрования, промывали водой и сушили в вакууме с получением соединения 318й (160 мг, 85%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5: транс-метил-3-(1-(3-(трет-бутил)-4-Щ-(трет-бутил)сульфамоил)-фенил)-5-(циклогексилметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)циклобутанкарбоксилат (318е).
Раствор соединения 318й (300 мг, 0,63 ммоль), гидрохлорида транс-метил-3-аминоциклобутанкарбоксилата (115 мг, 0,69 ммоль), О1ЕЛ (162 мг, 1,26 ммоль) и НАТИ (229 мг, 0,63 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при КТ в течение 3 ч, разбавляли водой и экстрагировали ЭА (3х). Объединенные органические слои последовательно промывали водой (3х) и солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 3/1) с получением соединения 318е (275 мг, 77%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 6: транс-3-(1-(3-(трет-бутил)-4-Щ-(трет-бутил)сульфамоил)фенил)-5-(циклогексилметил)1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)циклобутанкарбоновая кислота (318).
К раствору соединения 318е (275 мг, 0,47 ммоль) в ТГФ (5 мл) и воде (2 мл) добавляли ПОН-Н2О (168 мг, 4,0 ммоль) и раствор перемешивали в течение ночи при КТ, разбавляли водой и экстрагировали Е!2О. рН водного слоя доводили до 2 с применением 1н. раствора НС1 а затем водный слой экстрагирова- 92 027953 ли ДХМ. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи преп. ВЭЖХ с получением соединения 318 (50 мг, 20%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 0,87-0,94 (т, 2Н), 1,12-1,30 (т, 4Н), 1,32 (5, 9Н), 1,58-1,66 (т, 15Н), 1,75-1,88 (т, 1Н), 2,41-2,49 (т, 2Н), 2,69 (б, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 2,80-2,85 (т, 2Н), 3,11-3,21 (т, 1Н), 4,61 (5, 1Н), 4,84-4,90 (т, 1Н), 7,40 (б, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,68 (б, 1 = 2,0 Гц, 1Н), 8,34 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н). МС 574,3 (М+1)+.
Пример 318/1.
Следующий пример получали аналогично примеру 318.
Пример 319
Стадия 1: Ы-бензил-3,3,3-трифтор-2-(трифторметил)пропанамид (319а).
К раствору 3,3,3-трифтор-2-(трифторметил)пропановой кислоты (15 г, 76,5 ммоль) в ДХМ (250 мл) добавляли (СОС1)2 (9,6 г, 76,5 ммоль) и раствор перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем при 0°С по каплям добавляли ЫН2Вп (9,8 г, 91,8 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (19 г, 153 ммоль) и раствор перемешивали при КТ в течение 2 ч, реакцию гасили вод. раствором ЫН4С1 и органический слой концентрировали с получением соединения 319а (13 г, 60%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: Ы-бензил-3,3,3-трифтор-2-(трифторметил)пропан-1-амин (319Ь).
Раствор соединения 319а (1,0 г, 35 ммоль) и ВН3 (1М раствор в ТГФ, 40 мл, 40 ммоль) грели при температуре обратной конденсации в течение 48 ч и охлаждали, реакцию гасили МеОН (30 мл), раствор нагревали до температуры обратной конденсации в течение 1 ч, концентрировали, погружали в воду и экстрагировали ЭА. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 319Ь (0,99 г, 100%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.
Стадия 3: 3,3,3-трифтор-2-(трифторметил)пропан-1-амин-4-метилбензолсульфонат (319с).
Суспензию соединения 319Ь (2,0 г, 7,4 ммоль) и 10% Рб/С (влажный, 200 мг) в МеОН (30 мл) перемешивали при КТ в течение ночи в атмосфере Н2 (345 кПа). Добавляли Т5ОН-Н2О (3,0 г, 15 ммоль). Остаток фильтровали, промывали ЕьО и сушили в вакууме с получением соединения 319с (1,4 г, 54%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4: 2,2-диметил-5 -(1 -((3,3,3-трифтор-2-(трифторметил)пропил)амино)-этилиден)-1,3-диоксан4,6-дион (319б).
Раствор соединения 319с (1,0 г, 7,0 ммоль), 5-(метоксиэтилиден)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (1,68 г, 8,4 ммоль) в изопропаноле (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 22 ч, охлаждали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 5/1) с получением соединения 319б (1,0 г, 47%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5: этил-3-((3,3,3-трифтор-2-(трифторметил)пропил)амино)бут-2-еноат (319е).
К раствору соединения 319б (1,0 г, 2,87 ммоль) в ЕЮН (10 мл) добавляли ЫаОЕ! (1М раствор в ЕЮН, 3,0 мл, 3,0 ммоль) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере Ν2 и охлаждали, реакцию гасили водой и раствор экстрагировали ЭА (3х). Объединенные органические фазы промывали водой и солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 10/1) с получением соединения 319е (350 мг, 42%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости.
Стадия 6: этил-5-(4-(Ы-(трет-бутил)сульфамоил)-3 -(трифторметил)фенил)-2-метил-1-(3,3,3-трифтор-2-(трифторметил)пропил)-1Н-пиррол-3-карбоксилат (319Г).
Раствор соединения 319е (2,0 г, 6,8 ммоль), 4-(2-бромацетил)-Ы-(трет-бутил)-2-(трифторме- 93 027953 тил)бензолсульфонамид (3,17 г, 7,9 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (2,0 г, 16,0 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемешивали при 160°С в течение 30 мин, охлаждали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 4/1) с получением соединения 319£ (190 мг, 5%) в виде коричневой маслянистой жидкости.
Стадия 7: 5 -Ш-СК-Сгрет-бутилХульфамоил)^ -(трифторметил)фенил)-2-метил-1-(3,3,3-трифтор-2(трифторметил)пропил)-1Η-пиррол-2-карбоновая кислота (319д).
Раствор соединения 319£ (190 мг, 0,32 ммоль) и ΚΟΗ (22,4 мг, 0,40 ммоль) в МеОН (5 мл) перемешивали в течение 2 д при КТ, концентрировали и разбавляли водой, рН доводили до 5 с применением 1н. раствора Η0 и раствор экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над №2δΟ4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 1/2) с получением соединения 319д (30 мг, 17%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 8: 5-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)-3-(трифторметил)фенил)-2-метил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1 -(2,2,2-трифтор-2-(трифторметил)пропил)-1Η-пиррол-2 -карбоксамид (319).
Соединение 319д (30 мг. 53 мкмоль), 2Н-2,4,5,6-тетрагидропиран-4-иламин (6 мг, 60 мкмоль), ΗΑ^ (22 мг, 60 мкмоль) и ΌΙΡΕΑ (12 мг, 0,1 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивали при КТ в течение 1 ч, концентрировали и очищали при помощи преп. ВЭЖХ, а затем СФХ с получением соединения 319 (2,8 мг, 8%) в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 1,25 (к, 9Η), 1,45-1,60 (т, 2Η), 1,94-2,03 (т, 2Η), 2,68 (к, 3Н), 2,86-2,96 (т, 1Η), 3,48-3,57 (т, 2Н), 3,97-4,01 (т, 2Н), 4,11-4,18 (т, 1Η), 4,54 (б, I = 6,6 Гц, 2Н), 4,72 (к, 1Η), 5,63 (б, I = 11,4 Гц, 1Η), 6,42 (к, 1Η), 7,62 (б, I = 8,4 Гц, 1Η), 7,80 (к, 1Η), 8,38 (б, I = 8,4 Гц, 1Н). МС 652,2 (М+1)+.
Пример 320
Стадия 1: этил-1-(циклогексилметил)-5-метил-Ш-имидазол-4-карбоксилат (320а).
Раствор этил-5-метил-Ш-имидазол-4-карбоксилата (400 мг, 2,59 ммоль) и ΚΟΗ (291 мг, 5,19 ммоль) в ДМСО (25 мл) перемешивали при КТ в течение 0,5 ч. Затем добавляли циклогексилметилбромид (918 мг, 5,19 ммоль) и ТБАБ (100 мг, 0,30 ммоль) и смесь перемешивали при 30°С в течение 8 ч, разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили над Nа2δΟ4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 1/1) с получением соединения 320а (130 мг, 20%) в виде светло-коричневого твердого вещества. На спектре ЯЭО между имидазол-СН3 и циклогексилметилом наблюдали ЯЭО.
Стадия 2: этил-2-бром-1-(циклогексилметил)-5-метил-Ш-имидазол-4-карбоксилат (320Ь).
К раствору соединения 320а (100 мг, 0,40 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли БСИ (142 мг, 0,80 ммоль) и смесь перемешивали при 90°С в течение 6 ч, разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили над Nа2δΟ4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 4/1) с получением соединения 320Ь (75 мг, 57%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: этил-2-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1-ил)-1-(циклогексилметил)-5-метил-1Нимидазол-4-карбоксилат (320с).
К раствору соединения 320Ь (300 мг, 0,912 ммоль) в ДМФ (15 мл) добавляли М-(трет-бутил)-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафгалин-1-сульфонамид (428 мг, 1,09 ммоль), Рб(брр£)С12 (67,0 мг, 91 мкмоль) и Κ^Ο3 (503 мг) и смесь перемешивали при 95°С в течение 18 ч, разбавляли водой добавляли и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили над №2δΟ4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 3/1) с получением соединения 320с (150 мг, 32%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4: 2-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1-ил)-1-(циклогексилметил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота (320б).
Раствор соединения 320с (120 мг, 0,235 ммоль) и ΚΟΗ (79,0 мг, 1,41 ммоль) в смеси Ε!ΟΗ (12 мл) и воды (2 мл) при перемешивании кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч, охлаждали до КТ, разбавляли водой и подкисляли до рН 6 с применением 2н. раствора ΗΟ. Полученное твердое вещество собирали при помощи фильтрования, промывали водой и сушили в вакууме с получением соединения 320б (100 мг, 88%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5: 2-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)нафгалин-1-ил)-1 -(циклогексилметил)-М-( 1,1 -диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4 -ил) -5 -метил-1Н-имидазол-4 -карбоксамид (320).
Раствор соединения 320б (120 мг, 248 мкмоль), 4-аминотетрагидро-2Н-тиопиран-1,1-диоксида (46 мг, 248 мкмоль), ΗΑ^ (94 мг, 248 мкмоль) и ΌΙΕΑ (128 мг, 994 мкмоль) в ДХМ (6 мл) перемешивали при КТ в течение 1,5 ч в атмосфере Ν2, концентрировали и очищали при помощи преп. ВЭЖХ с получением соединения 320 (65 мг, 43%) в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 0,50- 94 027953
0,54 (т, 2Н), 0,89-0,92 (т, 3Н), 1,20 (5, 9Н), 1,28-1,32 (т, 3Н), 1,50-1,52 (т, 3Н), 2,19-2,27 (т, 2Н), 2,342,41 (т, 2Н), 2,70 (5, 3Н), 3,08-3,12 (т, 4Н), 3,53 (б, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 4,22-4,25 (т, 1Н), 4,72 (5, 1Н), 7,19 (б, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,59-7,65 (т, 3Н), 7,70-7,76 (т, 1Н), 8,41 (б, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 8,69 (б, 1 = 8,7 Гц, 1Н). МС 615,3 (М+1)+.
Пример 321
Стадия 1: 1-(циклогексилметил)-5-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-Юметокси-Н,2-диметил-1Н-пиррол-3карбоксамид (321а).
К раствору 1-(цикогексилметил)-5-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (2,9 г, 7,08 ммоль) в сухом ДХМ (40 мл) добавляли ДМФ (0,1 мл) и указанную смесь охлаждали до 0°С. Добавляли оксалилдихлорид (1,8 мл) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение ночи и концентрировали в вакууме с получением неочищенного хлорангидрида кислоты в виде коричневой маслянистой жидкости. К раствору гидрохлорида Ν-метоксиметанамина (898 мг, 9,2 ммоль) в ДХМ (10 мл) при перемешивании добавляли Э1РЕЛ (3,52 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. К указанной смеси при 0°С добавляли раствор неочищенного хлорангидрида кислоты в ДХМ (30 мл) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, разбавляли ДХМ, промывали водой и солевым раствором, сушили над №28О4, концентрировали и очищали при помощи СС (смесями ПЭ/ЭА = от 8:1 до 5:1) с получением соединения 321а (2,7 г, 84%) в виде желтого полутвердого вещества.
Стадия 2: 1-(1-(циклогексилметил)-5-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-2-метил-1Н-пиррол-3-ил)этанон (321).
К раствору соединения 321а (453 мг, 1 ммоль) в сухом ТГФ (4 мл) при КТ добавляли СН3МдВг (3М раствор в ТГФ, 1,8 мл) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, реакцию гасили вод. раствором МН4С1 и смесь экстрагировали Е12О. Объединенные экстракты промывали вод. раствором ЦН.-|С1. солевым раствором, сушили над №28О4, концентрировали и очищали при помощи СС (от ПЭ до смесей ПЭ/ЭА = от 30/1 до 20/1) с получением соединения 321 (371 мг, 91%) в виде бесцветного твердого вещества. Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,41 (5, 1Н), 7,16 (5, 2Н), 6,47 (5, 1Н), 3,71 (б, 1 = 6,4 Гц, 2Н), 2,61 (5, 3Н), 2,42 (5, 3Н), 1,57-1,52 (т, 4Н), 1,35 (5, 18Н), 1,35-1,25 (т, 4Н), 0,99-0,86 (т, 3Н), 0,67-0,64 (т, 2Н). МС 408,4 (М+1)+.
Пример 321/1.
Следующий пример получали при помощи способа, аналогичного описанному в примере 321:
# Структура Данные анализа
О V- 'Н-ЯМР (400 МГц, СРСЬ) б: 7,41 (8, 1Н), 7,18 (δ,
2Н); 6,65 (5, 1Н), 3,73 (ά, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 2,62 (8,
ЗН), 2,46-2,44 (ш, 1Н), 1,56-1,51 (ш, 4Н), 1,35 (з,
18Н), 1,42-1,24 (пт, 4Н), 1,14-1,12 (т. 2Н). 1,010,96 (т. ЗН), 0.88-0,85 (т, 2Н). 0,67-0.64 (т. 2Н).
_ МС 434.5 (М+1)+.
Пример 322
1-(1-(Циклогексилметил)-5-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-2-метил-1Н-пиррол-3-ил)пент-4-ен-1-он (322). Смесь Мд (124 мг, 5,1 ммоль) и каталитического количества 12 в сухом ТГФ (2 мл) обрабатывали (бромметил)циклопропаном (448 мг, 3,3 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем охлаждали до КТ. Добавляли раствор соединения 321а (240 мг, 0,53 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, реакцию гасили вод. раствором МН4С1 и смесь экстрагировали Е12О. Объединенные органические слои промывали вод. раствором МН4С1 и солевым раствором, сушили над №28О4, концентрировали и очищали при помощи СС (от ПЭ до смесей ПЭ/ЭА = от 30/1 до 20/1) с получением соединения 322 (184 мг, 78%) в виде бесцветного твердого вещества. Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ:7,40 (5, 1Н), 7,16 (5, 2Н), 6,49 (5, 1Н), 5,935,90 (т, 1Н), 5,07 (б, 1 = 17,2 Гц, 1Н), 4,97 (б, 1 = 10,0 Гц, 1Н), 3,72 (б, 1 = 5,6 Гц, 2Н), 2,90-2,85 (т, 2Н), 2,62 (5, 3Н), 2,48-2,45 (т, 2Н), 1,56-1,52 (т, 4Н), 1,35 (5, 18Н), 1,35-1,19 (т, 4Н), 1,01-0,95 (т, 3Н), 0,68- 95 027953
0,64 (т, 2Н). МС 448,6 (М+1)+. Примеры 323 и 324
Стадия 1: 1-(1-(циклогексилметил)-5-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-2-метил-1Н-пиррол-3-ил)бут-3-ен-1он (323).
Смесь Мд (80 мг, 3.32 ммоль) и каталитического количества 12 в сухом ЕьО (2 мл) обрабатывали 3бромпроп-1-еном (267 мг, 2,21 ммоль) в сухом ЕьО (1 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем охлаждали до КТ. Добавляли раствор соединения 321а (200 мг, 0,44 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) и полученную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи, реакцию гасили вод. раствором ЫН4С1 и смесь экстрагировали ЕьО. Объединенные органические слои промывали вод. раствором ЫН4С1 и солевым раствором, сушили над Ыа28О4, концентрировали и очищали при помощи СС (от ПЭ до смесей ПЭ/ЭА = от 50/1 до 20/1) с получением соединения 323 (138 мг, 72%) в виде бесцветного твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,41 (5, 1Н), 7,16 (5, 2Н), 6,49 (5, 1Н), 6,146,7 (т, 1Н), 5,19-5,15 (т, 2Н), 3,71 (ά, 1 = 6,8 Гц, 2Н), 3,56 (ά, 1 = 6,8 Гц, 2Н), 2,62 (5, 3Н), 1,58-1,52 (т, 3Н), 1,35 (5, 18Н), 1,42-1,28 (т, 4Н), 1,01-0,96 (т, 3Н), 0,69-0,61 (т, 2Н).
Стадия 2: 1-(1-(циклогексилметил)-5-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-2-метил-1Н-пиррол-3-ил)-2-циклопропилэтанон (324).
К раствору Ы-метил-Ы-нитро-Ы-нитрозогуанидина (50% раствор в воде, 543 мг, 1,84 ммоль) в ЕьО (4 мл) при 0°С по каплям добавляли 40% раствор ЫаОН (1,5 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем смесь декантировали и желтую жидкость по каплям при -20°С добавляли к раствору соединения 323 (80 мг, 0,184 ммоль) и Рй(ОАс)2 (5 мг) в ДХМ (2 мл). Смесь перемешивали при -20°С в течение 1 ч, а затем при КТ в течение ночи, разбавляли ДХМ и промывали 5% раствором АсОН, Ыа2СО3, водой и солевым раствором, сушили над Ыа28О4, концентрировали и очищали при помощи преп. ВЭЖХ с получением соединения 324 в виде бесцветного твердого вещества (36 мг, 43%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ: 7,40 (5, 1Н), 7,15 (5, 2Н), 6,43 (5, 1Н), 3,71 (ά, 1 = 6,8 Гц, 2Н), 2,68 (ά, 1 = 6,4 Гц, 2Н), 2,64 (5, 3Н), 1,56-1,51 (т, 4Н), 1,34 (5, 18Н), 1,35-1,17 (т, 4Н), 1,05-0,99 (т, 4Н), 0,67-0,63 (т, 2Н), 0,56 (ά, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 0,17 (ά, 1 = 4,4 Гц, 2Н). МС 448,1 (М+1)+.
Пример 325
Стадия 1: этил-1-(циклогексилметил)-4-((циклопропилметил)сульфонил)-5-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат (325а).
К раствору этил-4-(хлорсульфонил)-1-(циклогексилметил)-5-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилата (15 г, 43,2 ммоль) в ацетоне (100 мл) добавляли раствор Ыа28О3 (4,4 г, 35 ммоль) в Н2О (50 мл) и раствор перемешивали в течение 10 мин при 80°С. Затем добавляли раствор Ыа2СО3 (9,2 г, 86 ммоль) в Н2О (100 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения неочищенную промежуточную сульфиновую кислоту осаждали путем добавления 2М раствора НС1 до рН 2. После фильтрования твердое вещество растворяли в смеси Н2О (200 мл) и ЕЮН (300 мл), а затем добавляли Ыа2СО3 до рН 10. Затем добавляли бромциклопропилметан (4,0 г, 30 ммоль) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали, выпаривали и разбавляли Н2О (100 мл), а затем добавляли конц. раствор НС1 до рН 2. Полученное бесцветное твердое вещество отфильтровывали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 5/1) с получением соединения 325а (1,2 г, 51%).
Стадия 2: 1-(циклогексилметил)-4-((циклопропилметил)сульфонил)-5-метил-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота (325Ь).
К смеси соединения 325а (1,2 г, 3,2 ммоль) в смеси Н2О (20 мл) и ЕЮН (40 мл) добавляли ЫОН-Н2О (500 мг, 11,9 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч, концентрировали и разбавляли водой (20 мл). Добавляли 1М раствор НС1 для доведения рН до 4 и суспензию экстрагировали ЭА. Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения 325Ь (1,0 г, 92%) в виде бесцветного твердого вещества.
Стадия 3: 1-(циклогексилметил)-3-((циклопропилметил)сульфонил)-2-метил-1Н-пиррол (325с).
- 96 027953
Смесь соединения 325Ь (1,0 г, 2,5 ммоль) в 4н. растворе НС1 (20 мл) и ЕЮН (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи, концентрировали и два раза экстрагировали ЭА. Объединенные органические слои последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 5/1) с получением соединения 325с (700 мг, 95%) в виде коричневой маслянистой жидкости.
Стадия 4: 5-бром-1 -(циклогексилметил)-3 -((циклопропилметил)сульфонил)-2-метил-1Н-пиррол (325й).
К раствору соединения 325с (700 мг, 2,4 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°С добавляли раствор БСИ (409 мг, 2,3 ммоль) в ТГФ (8 мл) и раствор перемешивали в течение 30 мин, реакцию гасили водой и раствор экстрагировали ЭА. Органический слой последовательно промывали водой два раза и солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 5/1) с получением соединения 325й (700 мг, 79%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 5: 1-(циклогексилметил)-3-((циклопропилметил)сульфонил)-5-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-2метил-1Н-пиррол (325).
Раствор соединения 325й (700 мг, 1,9 ммоль), Рй(йрр£)С12 (120 мг), К2СО3 (580 мг, 4,2 ммоль) и (3,5ди-трет-бутилфенил)бороновой кислоты (735,6 мг, 3,1 ммоль) в ДМФ (30 мл) грели при 120°С в течение ночи в атмосфере Ν2, охлаждали до КТ, разбавляли водой и экстрагировали ЭА (3х). Объединенные органические слои промывали водой (3х) и солевым раствором два раза, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи СС (смесью ПЭ/ЭА = 10/1) с получением соединения 325 (85 мг, 10%) в виде бесцветного твердого вещества. 1Н-ЯМР (СЭС13. 300 МГц) δ: 0,24 (2Н, т), 0,58-0,71 (4Н, т), 0,97-1,15 (4Н, т), 1,34 (21Н, 5), 1,50-1,54 (3Н, т), 2,55 (3Н, 5), 2,99 (2Н, й, I = 7,2 Гц), 3,74 (2Н, й, I = 7,2 Гц), 6,45 (1Н, 5), 7,14 (2Н, й, I = 1,8 Гц), 7,40 (1Н, ΐ, I = 1,8 Гц). МС 484,9 (М+1)+.
Пример 325/1.
Следующий пример получали при помощи способа, аналогичного описанному в примере 325:
Данные анализа ‘Н-ЯМР (СОСЬ. 300 МГц) δ: 0,56-0.66 (2Н, т), 0,90-1,06 (ЗН, т), 1,27-1,40 (24Н, т), 1,50-1,57 (ЗН, т), 2,54 (ЗН, 5), 3,10 (2Н, д, 1 = 7,5 Гц), 3,74 (2Н, ά, 1 = 7,2 Гц), 6,44 (1Н, а), 7,15 (2Н, ά, 1 = 1,8 Гц), 7.41 (ΙΗ. 1.1 = 1.8 Гц), МС 458,4 (М+1)+
Дополнительные примеры.
Следующие соединения можно получать при помощи способов, аналогичных вышеуказанным способам:
Экспрессия и очистка белка.
Экспрессию и очистку белка проводили согласно АО 2010/049144. Исследование активности ТИ- 97 027953
РКЕТ.
Данный способ позволяет измерить способность предполагаемых лигандов модулировать взаимодействие между лиганд-связывающим доменом (ЬВИ) очищенного КОК/, экспрессируемого бактериями, и синтетическими Ν-концевыми биотинилированными пептидами, получаемыми из белковкоактиваторов ядерных рецепторов, включая, но не ограничиваясь ими, 8КС1 (№оА1), 8КС2 (№оА2,НР2), 8КС3 (№оА3), РСС1а, РОСЩ СВР, СК1Р1, ТКАР220, К1Р140. Использованные пептиды приведены в табл. 1 далее.
Таблица 1
Последовательность
ЭВС1 (676-700) ΝΡΟΟ3734 ΝΜ 003743.4 ΝΗ;-0Ρ55Η55Ι ΤΕΑΗΚΙ Ι Η ΗΙ Ι ΟЕС5Р5 -СОО Η
ТААР220(631-655) ΝΡ_004765 ΝΗ_004774.3 ΝΗ2-Ρν55ΜΑΟΝΤΚΝΗΡΗίΗΝίίΚΟΝΡΑΟ-ΟΟΟΗ
Т1Р2(628-651) ΝΡ_006531 ΝΜ_006540.2 ΝΗ2-6θ5ΒΕΗΐ>3Κ6ατκίΕαίίττκδοα-οοοΗ
Лиганд-связывающий домен (ЬВИ) КОК/ экспрессировался в виде гибридного белка с ГСТ (глутатионы-трансферазой) в клетках ВЬ-21 (ВЬ3) с применением вектора рИЕ8Т15. Клетки лизировали при помощи обработки лизоцимом и ультразвуком и гибридные белки очищали с применением глутатионсефарозы (РЬагтааа) в соответствии с инструкциями производителя. При проведении скрининга соединений для определения их влияния на взаимодействие КОК/-пептид применяли технологию ΕΛΝΟΕ (Регкт Е1тег). Данный способ основан на зависимом от связывания переносе энергии от донора к акцептору, фторофору, прикрепленному к исследуемому связывающему партнеру. Для облегчения обработки и снижения фона от соединения флуоресцентная технология БАХСЕ позволяет применять общие метки флуорофоров, и исследование на определение с временным разрешением проводили в конечном объеме 25 мкл на 384-луночном планшете в буферной системе на основе Тп5 (20 мМ ТП5-НС1 рН 6,8; 60 мМ КС1, 1 мМ ДТТ; 5 мМ МдС12; 35 нг/мкл БСА), содержащей 20-60 нг/лунка рекомбинантно экспрессированного КОК/ЫВИ, гибридного с ГСТ, 200-600 нМ Ν-концевого биотинилированного пептида, 200 нг/лунка конъюгата стрептавидин-х1АРС (Рго/уте) и 6-10 нг/лунка Ей А1024 - антиГСТ (Регкт Е1тег). Содержание ДМСО в образцах поддерживали на уровне 1%.
После получения буферной системы на основе Тп5 разбавляли лиганды, потенциально модулирующие КОК/. Затем белок, пептид и растворы флуоресцентного акцептора и донора смешивали в буферной системе на основе Тп5 и добавляли к разбавленным растворам соединений, и после добавления указанной смеси для определения исследуемую смесь выдерживали в течение одного часа в темноте при КТ в черных 384-луночных планшетах Р1А (Согтид). Сигнал БАХСЕ детектировали при помощи прибора-счетчика Регкт Е1тег ЕиУ15ЮИ™ Ми1Ь1аЬе1 Соийег. Результаты представляли путем построения графика отношения между излучаемым светом при 665 и 615 нм. Исходный уровень образования связи КОК/-пептид наблюдали при отсутствии лиганда. Лиганды, которые способствуют образованию комплекса, приводят к зависимому от концентрации увеличению флуоресцентного сигнала с временным разрешением. Считают, что соединения, которые одинаково хорошо связываются с мономерными КОК/ и с комплексами КОК/-пептид, не изменяют сигнал, тогда как лиганды, преимущественно связывающиеся с мономерными рецепторами, приводят к зависимому от концентрации снижению наблюдаемого сигнала.
Для оценки антагонистического потенциального действия соединений определяли значения 1С50 при помощи исследования чувствительности к лиганду на основе переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (ТК-РКЕТ), описанного выше. Значения согласно исследованию ТК-РКЕТ, нормированные с применением следующего уравнения: 1000 х измеренное значение при 665 нм/измеренное значение при 615 нм, переносили в программу СгарЬР;й Рп5т для построения графиков и кривых зависимости ответа от дозы с применением следующего уравнения.
Уравнение сигмоидальная зависимость ответа от дозы (переменный коэффициент наклона)
Υ = Нижнее + (Верхнее-Нижнее)/(1+10л((ЬодЕС50-Х)*Коэффициент
Наклона))
X представляет собой логарифм концентрации.
Υ представляет собой ответ.
Υ изменяется от нижнего значения до верхнего значения в сигмоидальной форме.
Указанное уравнение идентично четырехпараметровому логистическому уравнению. Значения 1С50 рассчитывали с применением данного уравнения. Примеры, приведенные далее, снижали сигнал в исследовании ТК-РКЕТ дозозависимым образом. Примеры согласно настоящему изобретению, как правило, имеют ингибирующую активность (1С50 РКЕТ) в диапазоне от менее чем 100 нМ до примерно 20 мкМ. Предпочтительно соединения согласно настоящему изобретению, модулирующие КОК/, имеют ингибирующую активность в исследовании ТК-РКЕТ в диапазоне от менее чем 100 нМ до примерно 1 мкМ. В табл. 2 приведены значения р1С50 для соединений согласно настоящему изобретению. Понятно,
- 98 027953 что данные, представленные далее, могут иметь приемлемое отклонение в зависимости от конкретных условий и способов, применяемых специалистом, проводящим испытание.
Исследование репортерного гена Оа14 КОКу.
Определение регулируемой промотором Оа14 трансактивации, опосредованной лигандом, для количественной оценки связывания лиганда с КОКу проводили следующим образом: ДНК, кодирующую три различных белковых фрагмента КОКу, клонировали в вектор рСМУ-ВЭ (δίΓαΙα^οηο). Проводили экспрессию под контролем промотора СМУ путем гибридизации с ДНК-связывающим доменом дрожжевого белка ОАЬ4. Концевые фрагменты аминокислот трех белков и соответствующие значения в базе данных приведены в табл. 3. Другие применяемые векторы представляли собой рРК-Ьис (δίΓαΙα^οηο) в качестве регулируемой репортерной плазмиды. рРК-Ьис содержит синтетический промотор с пятью тандемными повторами сайтов связывания ОАЬ4 дрожжей, которые управляют экспрессией гена люциферазы Р1ю1нш5 ругаЙ5 (американский светлячок). Для улучшения точности эксперимента плазмиду рКР-СМУ котрансфицировали. рКР-СМУ содержит конститутивный промотор СМУ, контролирующий экспрессию люциферазы КепГ11а гетГопт.
Таблица 3
название конструкта концевые аминокислоты (эт.посл.) ГО эталонной последовательности
ЬКОКд-ЬВО аа259-518 ΝΡ_005051.2
ЬКОКд( аа1-497 ΝΡ.001001523 (КОК.& изоформа (, 497аа)
тКОКд-ЬВО аа264-516 ΝΡ.035411
Все исследования репортерного гена Оа14 проводили в клетках 293Т (^δМΖ (немецкая коллекция микроорганизмов и клеточных культур), Брауншвейг, Германия, АСС635), выращенных в минимальной поддерживающей среде (МЕМ) с феноловым красным. В среду при 37°С в 5% СО2 добавляли 10% фетальную бычью сыворотку, 0,1 мМ заменимые аминокислоты, 1 мМ пируват натрия, 1% С1Шата\ и 100 единиц пенициллин/стрептавидин на 1 мл.
Для проведения исследования 5х105 клеток на лунку высеивали в 96-луночные планшеты в 100 мкл среды на лунку и инкубировали в течение ночи при 37°С в 5% СО2. На следующий день среду удаляли и клетки временно трансфицировали с применением 20 мкл на лунку Ор!МЕМ - трансфицирующего реагента на основе ПЭИ (полиэтиленимин) (Ыдта-А1йпсй, 408727), содержащего три вышеуказанные плазмиды. Примерно через 4 ч после добавления трансфицирующего раствора добавляли свежую минимальную поддерживающую среду (МЕМ, имеющую состав, аналогичный применяемому при высеивании клеток, но без сыворотки). Затем добавляли маточные растворы соединений, предварительно разбавленные МЕМ (имеющей состав, аналогичный применяемому при высеивании клеток) (конечная концентрация вещества-носителя не превышала 0,1%).
Клетки дополнительно инкубировали в течение 16 ч, а затем в том же клеточном экстракте последовательно измеряли активность люциферазы светлячков (РР) и гепШа (ΡΕΝ) с применением системы для исследований Ниа1-Р1д1-РисГСга5е-А55ау 5у5ΐет (Нуег еΐ а1., Апа1 Вюсйет. 2000, 282:158). Все эксперименты проводили по меньшей мере в трех повторностях.
По результатам вышеуказанного исследования репортерного гена Оа14 примеры согласно настоящему изобретению, как правило, имели ингибируюшую активность (1С50 РР и/или 1С50 КΕNнорм) в диапазоне от менее чем 10 нМ до примерно 20 мкМ, и, как правило, от примерно 10 нМ до примерно 1 мкМ. Соединения согласно настоящему изобретению, модулирующие КОКу, в исследовании репортерного гена Оа14 преимущественно демонстрировали ингибирование в диапазоне от менее чем 10 нМ до примерно 1 мкМ. В табл. 2 приведены значения р1С50 для типичных примеров соединений согласно настоящему изобретению, для которых измеряли активность КОКу в исследовании репортерного гена Оа14 в отношении люциферазы светлячков (РР) и нормированной гепШа (КЕ^орм) (Н/И = не испытывали). Понятно, что данные, представленные далее, могут иметь приемлемые отклонения в зависимости от конкретных условий и способов, применяемых специалистом, проводящим испытание. Определяли эффективность по сравнению с ингибитором КОКу1 Т0901317 (принятым за 100%) и значения р1С50 подчеркивали, если эффективность соединения составляла меньше 50% от эталона.
- 99 027953
Таблица 2
№ прим. ρΙΟΜ(ΡΚΕΤ/ΡΡ/ΚΕΝ) № прим. ρΙΟ50(ΡΚΕΤ/ΡΡ/ΚΕΝ) № прим. р1Сзо (ΡΚΕΤ/ΡΡ/ΡΕΝ)
1 6,9/7,3/7,3 1/1 6,7/7,4/7,5 1/2 6,5/7,5/7,4
1/3 6,1/6,9/6,9 1/4 6,4/7,2/7,2 1/5 6,0/7,6/8,0
1/6 62/7,2/7,2 2 5,9/6,4/6,5 4 6,3/7,7/7,7
4/1 5,9/7,2/7,3 4/2 6,2/7,3/7,5 4/3 6,4/7,6/7,6
6 6,3/7,9/8,0 8 6,0/7,6/7,7 8/1 5,7/7,0/7,0
8/2 6,4/7,1/7,3 8/3 6,3/7,1/7,3 8/4 6,0/7,7/,8
8/5 6,0/7,6/7,6 8/6 6,3/7,8/7,9 8/7 6,3/7,8/7,9
8/8 5,7/8,4/8,4 8/9 5,9/7,5/7,5 8/10 6,1/7,4/7,5
8/11 5,9/7,3/7,4 8/12 6,0/7,7/7,8 8/13 5,6/7,4/7,6
8/14 5,7/7,4/7,6 8/15 5,7/7,2/7,4 8/16 5,8/7,5/7,6
8/17 6,0/7,7/7,9 8/18 6,1/6,7/6,7 8/19 6,1/6,8/6,8
9 6,1/8,4/8,4 10 5,8/6,9/6,9 12 6,0/6,9/6,8
12/2 5,9/6,6/6,6 13 6,0/7,1/7,1 13/1 6,0/6,7/6,8
14 5,7/6,1/62 14/1 5,8/6,6/6,6 15 6,2/7,0/7,0
16 5,8/6,6/6,7 17 5,9/6,4/6,3 17/1 6,1/7,0/7,1
18 5,9/6,6/6,5 18/1 6,1/6,6/6,7 19/1 6,1/7,2/7,2
19/2 6,3/6,9/6,9 20 5,4/7,2/7,3 21 6,1/8,0/8,2
22 5,7/7,1/7,1 23 5,8/6,4/6,5 25 6,2/8,3/8,3
26 6,3/8,5/8,5 26/1 Ш/7,8/7,9 26/2 ηί/7,0/7,2
26/3 ηί/7,5/7,8 26/4 Ш/7,7/7,8
100 6,3/6,9/7,0 100/1 7,1/7,3/7,4 100/2 6,1/7,3/7,4
100/3 6,1/7,0/7,1 100/4 5,7/6,6/6,7 100/5 6,3/7,1/7,2
100/6 6,5/6,3/6,3 100/7 5,9/6,2/6,3 102/1 6,2/5,9/62
102/2 6,2/<4,7/<4,7 102/3 5,5/52/бД 103/1 6,7/6,6/6,7
103/2 6,5/6,3/6,4 103/3 6,4/<4,7/<4,7 103/4 6,0/<4,7/<4,7
103/5 6,5/6,2/6,3 103/6 6,2/6,1/62 103/7 6.6/62/62
103/8 6,1/<4,7/<4,7 104/1 6,8/6,4/6,3 104/2 6,8/6,5/6,5
104/3 6,8/6,7/6,5 104/4 6,2/6,6/6,6 105 5,2/<4,7/<4,7
106 6,9/6,7/6,6 107 5,9/<4,7/<4,7 108 6,3/6,4/6,4
109 6,3/6,7/6,8 110 п1/6,5/6,5 111 п1/7,3/7,5
111/1 Ш/6,6/6,6 112 6,5/6,9/6,9 112/1 6,3/7,5/7,6
112/2 6,1/6,9/7,0 113 Ш/7,5/7,6 114 ηΙ/6,8/6,3
114/1 пУ6,9/7,0
301 6,3/6,7/6,8 302 8,2/7,6/7,8 302/1 5,8/6,3/6,4
302/2 5,3/6,1/6,1 302/3 4,8/6^/62 302/4 5,4/<4,7/<4,7
302/5 6,1/6,2/6,3 302/6 6,0/6,5/6,7 303 6,3/<4,7/<4,7
304 6,9/6,1/6,1 305 6,7/6,3/6,3 306 6,1/5,9/62
307 6,1/5,9/6,1 308 5,1/6,0/5,9 308/1 5,6/6,0/62
308/2 6,2/6,2/6,3 308/3 6,1/6,3/6,4 308/4 6,0/6,3/6,4
308/5 5,4/5,5/<4,7 308/6 6,0/6,5/6,5 308/7 5,6/5,7/52
308/8 5,8/6,2/6,3 308/9 5,1/5,6/5,6 308/10 5,2/<4,7/<4,7
309 5,5/ <4,7/<4,7 310 4,9/<4,7/<4,7 311 6,5/6,0/5,9
312 6,6/6,2/6,3 312/1 5,2/<4,7/<4,7 312/2 5,1/<4,7/<4,7
313 7,0/6,3/6,4 314 5,4/52/52 315 6,9/6,7/6,7
315/1 6,0/6,0/6,0 317 5,9/6,9/6,9 318 5,7/<4,7/<4,7
318/1 5,6/6,2/6,2 319 5,3/6,0/5,8 320 т/5,9/62
321 6,1/5,8/6,0 322 5,8/<4,7/<4,7 324 6,2/<4,7/<4,7
325 6,4/6,1/6,1 325/1 6,6/62/62
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представленное формулами (1)-(5) и фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где К1 независимо выбран из С1-10-алкила, С3-10-циклоалкила, С3-10-гетероциклоалкила, С1-10-алки- 100 027953 лен-С3-ю-циклоалкила, Сы^алкилен-Щю-гетероциклоалкила и Сыо-алкилен-^-членного гетероарила), где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил и гетероарил являются незамещенными или замещены 1-7 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОК11, С1-6-алкила, СО2К11, СОХК11К12, NК11СОК11 и С3-10-гетероциклоалкила;
    К2 представляет собой Н;
    или К1 и К2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, δ или Ν, где кольцо является незамещенным или замещено 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С0-6-алкилен-СО2К1!, С1-6-алкила и С3-8-гетероциклоалкила;
    К3 представляет собой 6-10-членный моно- или бициклический арил или 5-14-членный моно-, биили трициклический гетероарил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и δ, где арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, С0-6-алкилен-С3-10-циклоалкила, С0-6алкилен-(5- или 6-членного гетероарила), Со^-алкилен-ИЩ31)^ С^-алкилен-ЩО^Щ31)^ С0-6-алкиленδО-К31, С0-6-алкилен^О2-К31 и С0-6-алкилен^О2-Н(К31)2, где алкил является незамещенным или замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН и О-С1-3-алкила, или где два смежных заместителя образуют 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, δ или Ν, где кольцо является незамещенным или замещено 1-7 заместителями, представляющими собой С3-6-циклоалкил;
    К4 представляет собой (СК8К9)К40, (С=О)К40, (С=О)ХК13К14, О-К40, С3-10-циклоалкилиденметил или δОу-К7;
    К5 представляет собой Н или С1-3-алкил;
    К6 независимо представляет собой Н, галоген, ΟΝ, С1-3-алкил, галоген-С!-3-алкил или СОХНК61К62;
    К7 представляет собой С3-!0-циклоалкил;
    К8 представляет собой Н, Р, С1-3-алкил, галоген-С!-3-алкил, ОН, О-С!-3-алкил или О-галоген-С!-3алкил;
    К9 представляет собой Н, Р, С!-3-алкил или галоген-С!-3-алкил;
    К11 независимо выбран из Н и С1-6-алкила, где алкил является незамещенным или замещен 1-6 заместителями, представляющими собой О-С3-3алкил;
    К12 представляет собой Н;
    К13 и К14 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное кольцо, содержащее атомы углерода, где указанное кольцо является незамещенным;
    К31 независимо выбран из Н, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, С0-6-алкилен-С3-8-циклоалкила и С0-6алкилен-С3-8-гетероциклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещен 1-6 заместителями, представляющими собой ΟΝ;
    и необязательно, если к атому азота присоединены два К31, они могут образовывать 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, δ или Ν;
    К40 представляет собой С3-ю-циклоалкил, который является незамещенным или замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6-алкила и галоген-С1-6-алкила;
    К61 и К62 представляют собой Н; х и у независимо выбраны из 0, 1 и 2;
    при этом гетероциклоалкил представляет собой насыщенное или частично ненасыщенное 3-10членное углеродное моно-, би- или полициклическое кольцо, где 1, 2 или 3 атома углерода заменены на 1, 2 или 3 гетероатома, причем гетероатомы независимо выбраны из Ν, О, δ, δО и δО2;
    при этом гетероарил может содержать 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и δ;
    при условии, что исключены соединение 5-(циклопентилметил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-Н(пиперидин-1-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид и соединения формулы (5), где К4 представляет собой ОК40.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
    К5 представляет собой Н или С1-3-алкил;
    К6 представляет собой Н, Р, С1, ΟΝ, Си-алкил или галоген-С1-3-алкил.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что
    К4 представляет собой СН2К40, СН(СН3)К40, ОК40 или (С=О)К40;
    К40 представляет собой С3-8-циклоалкил, который является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Р, СН3 и СР3.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что
    - 101 027953
    К1 выбран из С1-10-алкила, С3-10-циклоалкила, С3-10-гетероциклоалкила, С1-10-алкилен-С3-10-циклоалкила, С1-10-алкилен-С3-10-гетероциклоалкила и С1-10-алкилен-(5-членного гетероарила), где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил и гетероарил являются незамещенными или замещены 1-7 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОК11, С!-6-алкила, СО2КП, СОЫК11К12, ЫК11СОК11 и С3-10-циклоалкила;
    К2 представляет собой Н;
    или К1 и К2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, 8 или Ν, где кольцо является незамещенным или замещено 1-4 заместителями, представляющими собой С0-6алкилен-СО2К11.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что ЫК1К2 выбран из ЫНМе, ЫНЕ!, ЫН'Рг. ΜI Вт ЫНСН2СОЫН2, ЫНСН2СОЫМе2, ЫНСН2СН2ОН, ЫНСН2СН2ОМе, ЫН(СН2)3ОН, ЫН(СН2)3ОМе, ЫН(СН2)4ОН, ЫН(СН2)4ОМе, ЫН(СН2)5ОН, ЫН(СН2)2СО2Н, ЫН(СН2)3СО2Н, ЫН(СН2)4СО2Н, ЫН(СН2)5СО2Н, ЫНСН2СМе2ОН, ЫНСН2СН2СМе2ОН, ЫНСН2СМе2ЫНСН2СР3, ЫНСН(Ме)СМе2ОН, ЫНСН2СМе2ОМе, ЫНСН2СМе2СО2Н, ЫНСН2СМе2СОЫНМе, ЫНСН2СМе2СОЫМе2,
    ЫН(СН2)2О(СН2)2ОН, ЫНСН2СНМеОН, ЫНС(СН2ОН)3, ЫНСН2СН(ОН)СН2ОН, Ы(СН2СН2ОН)2,
    - 102 027953
    К3 представляет собой
  6. 6-10-членный моно- или бициклический арил или 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, где арил и гетероарил являются незамещенными или замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, С0-6-алкилен-С3-10-циклоалкила, С0-6-алкилен-С(О)НК31)2, С0-6-алкилен-8О2-Н(К31)2, С0-6-алкилен-(5-членного гетероарила) и С0-6алкилен-(6-членного гетероарила), или где два смежных заместителя могут образовывать 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, 8 или Ν, где кольцо является незамещенным или замещено 1-7 заместителями, представляющими собой С3-6-циклоалкил.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что К3 выбран из
    - 103 027953 рЗЗ р34 рЗЗ ^34 |^33 р34 рЗЗ |^34 р34 р34 где И33 независимо выбран из Н, галогена, С1-6-алкила, фтор-С!-6-алкила и С3-!0-циклоалкила;
    И34 независимо выбран из Н, галогена, С!-6-алкила, фтор-С1-6-алкила, С3-!0-циклоалкила, 5-членного гетероарила, 6-членного гетероарила и С(О>(И37)2;
    И35 выбран из галогена, С1-6-алкила, галоген-С!-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С3-6-гетероциклоалкила, оксо, ОН, О-С!-6-алкила и О-галоген-С!-6-алкила;
    И36 выбран из С!-6-алкила, фтор-С!-6-алкила и С(О>(И37)2;
    И37 независимо выбран из Н, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила и С0-4-алкилен-С3-6-циклоалкила; или где два И37 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, 8 или Ν, где кольцо является незамещенным;
    И38 выбран из Н, С!-3-алкила и фтор-С!-3-алкила;
    X представляет собой конденсированный насыщенный гетероцикл, выбранный из группы, состоя-
    Υ представляет собой конденсированный 5- или 6-членный карбоцикл, конденсированный 6членный арил или конденсированный 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота, где карбоцикл, арил или гетероарил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-3-алкила и фтор-С1-3-алкила;
    Ζ представляет собой конденсированный 6-членный цикл, образующий гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота, где гетероарил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, С1-3-алкила и фтор-С1-3-алкила;
    η составляет от 1 до 4.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что И3 выбран из
    - 104 027953
    - 105 027953
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, представленное формулами (1)-(3).
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-8, представленное формулой (4) и формулой (5).
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что соединение выбрано из
    - 106 027953 о
    УО о
    он он и
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-11 в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или расстройства, связанного с ингибированием или активацией рецептора ΚΟΚγ.
  13. 13. Применение по п.12, отличающееся тем, что заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, эритематозной волчанки, псориаза, псориатического артрита, атопической экземы, воспалительных заболеваний кишечника, таких как болезнь Крона, астмы, мукозного лейшманиоза, рассеянного склероза, системного склероза, диабета 1 типа, болезни Кавасаки, тиреоидита Хашимото, хронической болезни трансплантат против хозяина, острой болезни трансплантат против хозяина, целиакии-спру, идиопатической тромбоцитопенической тромботической пурпуры, тяжелой миастении, синдрома Шегрена, склеродермии, язвенного колита, эпидермальной гиперплазии, гломерулонефрита, хронической обструктивной болезни легких и амиотрофического латерального склероза.
  14. 14. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики заболевания или расстройства, связанного с ингибированием или активацией рецептора ΚΟΚγ, содержащая соединение по любому из пп.1-11 и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
EA201590092A 2012-08-09 2013-05-29 АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ 5-ЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ КАРБОКСАМИДОМ ИЛИ СУЛЬФОНАМИДОМ, В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ДЛЯ ЯДЕРНОГО ОРФАНОВОГО РЕЦЕПТОРА RORγ EA027953B9 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261681296P 2012-08-09 2012-08-09
EP12005789 2012-08-09
PCT/EP2013/001594 WO2014023367A1 (en) 2012-08-09 2013-05-29 Carboxamide or sulfonamide substituted nitrogen-containing 5-membered heterocycles as modulators for the orphan nuclear receptor ror gamma

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201590092A1 EA201590092A1 (ru) 2015-08-31
EA027953B1 true EA027953B1 (ru) 2017-09-29
EA027953B9 EA027953B9 (ru) 2018-01-31

Family

ID=46754230

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590092A EA027953B9 (ru) 2012-08-09 2013-05-29 АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ 5-ЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ КАРБОКСАМИДОМ ИЛИ СУЛЬФОНАМИДОМ, В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ДЛЯ ЯДЕРНОГО ОРФАНОВОГО РЕЦЕПТОРА RORγ

Country Status (28)

Country Link
US (1) US9458104B2 (ru)
EP (2) EP3118189A1 (ru)
JP (1) JP6097829B2 (ru)
KR (1) KR101732973B1 (ru)
CN (1) CN104603105B (ru)
AR (1) AR091193A1 (ru)
AU (1) AU2013301914B2 (ru)
BR (1) BR112015002738A2 (ru)
CA (1) CA2879478C (ru)
CL (1) CL2015000300A1 (ru)
CO (1) CO7310529A2 (ru)
EA (1) EA027953B9 (ru)
GT (1) GT201500024A (ru)
HK (1) HK1211584A1 (ru)
IL (1) IL236695A (ru)
IN (1) IN2015DN01815A (ru)
JO (1) JO3215B1 (ru)
MX (1) MX364453B (ru)
NO (1) NO344067B1 (ru)
NZ (1) NZ704512A (ru)
PE (1) PE20150463A1 (ru)
PH (1) PH12015500142B1 (ru)
SG (1) SG11201500955RA (ru)
TW (2) TWI488839B (ru)
UA (1) UA115145C2 (ru)
UY (1) UY34833A (ru)
WO (1) WO2014023367A1 (ru)
ZA (1) ZA201500534B (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI659019B (zh) * 2014-02-28 2019-05-11 日商帝人製藥股份有限公司 吡唑醯胺衍生物
KR20170008852A (ko) * 2014-05-28 2017-01-24 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 신규 화합물
RU2705800C2 (ru) 2014-06-06 2019-11-12 Рисерч Трайэнгл Инститьют Агонисты рецептора апелина (apj) и их применение
JOP20200117A1 (ar) 2014-10-30 2017-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv كحولات ثلاثي فلوروميثيل كمُعدلات للمستقبل النووي جاما تي المرتبط بحمض الريتيونَويك ROR?t
JP6661630B2 (ja) 2014-10-30 2020-03-11 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲγｔのモジュレーターとしてのチアゾール
EP3101006A1 (en) * 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
EP3170822A1 (en) 2015-11-18 2017-05-24 AGV Discovery Azaindole derivatives and their use as erk kinase inhibitors
MA43417A (fr) 2015-12-09 2018-10-17 Res Triangle Inst Agonistes améliorés du récepteur de l'apéline (apj) et leurs utilisations
JP2019510020A (ja) 2016-03-15 2019-04-11 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 害虫を防除するための置換スルホニルアミド類
TW201803869A (zh) 2016-04-27 2018-02-01 健生藥品公司 作為ＲＯＲγＴ調節劑之６－胺基吡啶－３－基噻唑
US11926612B2 (en) * 2016-10-12 2024-03-12 Research Triangle Institute Heterocyclic apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
TW201822637A (zh) 2016-11-07 2018-07-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於控制動物害蟲的經取代磺醯胺類
JP2020059651A (ja) * 2016-12-26 2020-04-16 科研製薬株式会社 ピラゾール誘導体及びそれを含有する医薬
JP2020142989A (ja) * 2017-06-21 2020-09-10 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 イミダゾール誘導体及びそれを含有する医薬
CN110997654B (zh) 2017-07-28 2023-08-15 诺华股份有限公司 吲哚衍生物及其用途
CN109485595B (zh) * 2017-09-12 2022-05-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 亲水性基团取代的吲哚甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2019053090A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 Novartis Ag DIPHENYL DERIVATIVES AND USES THEREOF
CN111741947A (zh) 2018-02-28 2020-10-02 日本烟草产业株式会社 4-甲基二氢嘧啶酮化合物及其药物用途
WO2019244001A1 (en) * 2018-06-18 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv 6-aminopyridin-3-yl pyrazoles as modulators of roryt
CN112292373A (zh) * 2018-06-18 2021-01-29 詹森药业有限公司 作为RORγt的调节剂的吡啶基吡唑类
US10975037B2 (en) 2018-06-18 2021-04-13 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl substituted pyrazoles as modulators of RORγt
ES2929140T3 (es) * 2018-06-18 2022-11-25 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazoles sustituidos con fenilo y piridinilo como moduladores de RORgammat
CN111484505B (zh) * 2019-01-28 2022-11-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种双环RORγ抑制剂的盐酸盐结晶型
CA3148216A1 (en) 2019-07-23 2021-01-28 Bayer Aktiengesellschaft Novel heteroaryl-triazole compounds as pesticides
WO2021089673A1 (de) 2019-11-07 2021-05-14 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte sulfonylamide zur bekämpfung tierischer schädlinge
TW202136248A (zh) 2019-11-25 2021-10-01 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之新穎雜芳基-三唑化合物
TW202208347A (zh) 2020-05-06 2022-03-01 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之新穎雜芳基三唑化合物
EP4212531A1 (en) 2022-01-14 2023-07-19 AGV Discovery Azaindole derivatives and their use as erk kinase inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004060870A1 (en) * 2003-01-02 2004-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cb 1 receptour inverse agonists
WO2006133926A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Carex Sa Pyrazole derivates as cannabinoid receptor modulators
WO2012100732A1 (en) * 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Retinoid-related orphan receptor gamma modulators, composition containing them and uses thereof
WO2012100734A1 (en) * 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Compounds useful as retinoid-related orphan receptor gamma modulators

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9012936D0 (en) * 1990-06-11 1990-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
HRP950330A2 (en) 1994-07-05 1997-10-31 Ciba Geigy Ag New herbicides
US5776954A (en) 1996-10-30 1998-07-07 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
DE19744026A1 (de) 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
US6413997B1 (en) 1998-10-23 2002-07-02 Dow Agrosciences Llc 3-(substituted phenyl)-5-(substituted heterocyclyl)-1,2,4-triazole compounds
DE60023167T2 (de) 1999-10-18 2006-06-14 Univ Connecticut Farmington Pyrazol-derivate als cannabinoidrezeptor-antagonisten
US8084467B2 (en) 1999-10-18 2011-12-27 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US7393842B2 (en) 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
AU3217501A (en) 2000-03-03 2001-09-12 Pfizer Prod Inc Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
SE0102315D0 (sv) 2001-06-28 2001-06-28 Astrazeneca Ab Compounds
JP2005507875A (ja) 2001-08-31 2005-03-24 ユニバーシティ オブ コネチカット カンナビノイド受容体に作用する新規なピラゾール類似体
WO2003037335A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 5-heteroatom-substituted pyrazoles
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
CA2493156A1 (en) 2002-07-29 2004-02-05 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US7186716B2 (en) 2002-08-12 2007-03-06 Sugen, Inc. 3-Pyrrol-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors
EP1433788A1 (en) 2002-12-23 2004-06-30 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
JP2006522130A (ja) 2003-04-03 2006-09-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ナトリウムチャンネル遮断薬としてのビアリール置換ピラゾール
PL378841A1 (pl) 2003-04-21 2006-05-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pochodna pięcioczłonowego układu heterocyklicznego
JP2007502307A (ja) 2003-08-15 2007-02-08 アストラゼネカ アクチボラグ グルタミン酸ラセマーゼ（ｍｕｒｉ）の阻害剤としての縮合複素環
KR100870346B1 (ko) 2004-05-10 2008-11-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 비만 치료용 피롤 또는 이미다졸 아마이드
ZA200700751B (en) * 2004-06-30 2008-08-27 Vertex Pharma Azalndoles useful as inhibitors of protein kinases
EP2325184A1 (en) 2004-06-30 2011-05-25 Vertex Pharmceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
WO2006021881A2 (en) 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Pyrazole-substituted aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
CA2609117A1 (en) 2005-05-19 2006-11-23 Cv Therapeutics, Inc. A1 adenosine receptor agonists
BRPI0612287A8 (pt) 2005-06-27 2019-01-22 Exelixis Inc composição para uso farmacêutico no tratamento de doenças através da medicina nuclear e métodos de uso e para modulação de atividade de receptor nuclear
TW200720255A (en) 2005-07-13 2007-06-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Benzoimidazole compound capable of inhibiting prostaglandin d synthetase
WO2007024744A2 (en) 2005-08-21 2007-03-01 Exelixis, Inc. Heterocyclic carboxamide compounds as steroid nuclear receptor ligands
WO2008017932A2 (en) * 2006-08-09 2008-02-14 Pfizer Products Inc. Heterocycles useful as inhibitors of carbonic anhydrase
CN103145620A (zh) 2006-12-18 2013-06-12 7Tm制药联合股份有限公司 Cb1受体调节剂
EP1946778A1 (en) 2007-01-16 2008-07-23 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Active substance combination for the treatment of diabetes
EP2114916A2 (en) 2007-02-02 2009-11-11 NeuroSearch A/S Pyridinyl-pyrazole derivatives and their use as potassium channel modulators
US20090069288A1 (en) 2007-07-16 2009-03-12 Breinlinger Eric C Novel therapeutic compounds
WO2009037247A1 (en) 2007-09-17 2009-03-26 Neurosearch A/S Pyrazine derivatives and their use as potassium channel modulators
KR100917037B1 (ko) 2007-11-01 2009-09-10 한국과학기술연구원 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체 및 이의제조방법
EP2238127B1 (en) 2007-12-26 2012-08-15 Sanofi Pyrazole-carboxamide derivatives as p2y12 antagonists
WO2009097486A1 (en) 2008-01-31 2009-08-06 The Scripps Research Institute OXAZOLE-PYRROLE-PIPERAZINE α-HELIX MIMETIC
CN101544631B (zh) 2008-03-26 2012-05-23 中国科学院上海药物研究所 吡唑类5-脂氧酶小分子抑制剂及其制备方法、药物组合物和应用
US8895558B2 (en) 2008-10-02 2014-11-25 Green Cross Corporation Arylpiperazine-containing pyrrole 3-carboxamide derivatives for treating depressive disorders
WO2010048559A2 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Calcimedica Inc. Phenylpyrazole inhibitors of store operated calcium release
EP2181710A1 (en) 2008-10-28 2010-05-05 Phenex Pharmaceuticals AG Ligands for modulation of orphan receptor-gamma (NR1F3) activity
EP2367824B1 (en) 2008-12-23 2016-03-23 AbbVie Inc. Anti-viral derivatives of pyrimidine
EP2289883A1 (en) 2009-08-19 2011-03-02 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
AR078536A1 (es) 2009-10-07 2011-11-16 Karobio Ab Derivados de pirazol como ligandos del receptor de estrogeno
TWI532725B (zh) 2010-01-26 2016-05-11 賽諾菲阿凡提斯公司 經氧取代之３－雜芳醯基胺基－丙酸衍生物及其作為藥物之用途
EP2368886A1 (en) 2010-03-01 2011-09-28 Phenex Pharmaceuticals AG Novel compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (ROR gamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune desease
WO2011112264A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 New York University Compounds as rorϒt modulators and uses thereof
US9492439B2 (en) 2010-03-11 2016-11-15 New York University Amido compounds as RORγt modulators and uses thereof
WO2011115892A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Griffin Patrick R Modulators of the retinoic acid receptor-related orphan receptors
WO2012028100A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012027965A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2638014B1 (en) 2010-11-08 2017-01-04 Lycera Corporation N-sulfonylated tetrahydroquinolines and related bicyclic compounds for inhibition of ror-gamma activity and the treatment of diseases
JP2013542255A (ja) 2010-11-10 2013-11-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストとしてのピリジル尿素
US9505798B2 (en) 2010-11-29 2016-11-29 New York University Steroid compounds as RORyt modulators and uses thereof
RU2013139662A (ru) 2011-01-28 2015-03-10 4-Эс-Си Дискавери Гмбх Ингибирование il17 и ifn-гамма для лечения аутоиммунного воспаления
PL2668182T3 (pl) 2011-01-28 2018-11-30 Immunic Ag Inhibitowanie IL17 i IFN-gamma do leczenia zapalenia autoimmunologicznego
EP2487159A1 (en) 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
CA2736441A1 (en) 2011-04-06 2012-10-06 The Regents Of The University Of California Pyrazolylthiazole compounds as .delta.f508-cystic fibrosis transmembrane conductance regulator correctors
JP5976778B2 (ja) 2011-04-11 2016-08-24 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤としてのピラゾリル−ピリミジン誘導体
EP2511263A1 (en) * 2011-04-14 2012-10-17 Phenex Pharmaceuticals AG Pyrrolo sulfonamide compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORgamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
WO2012145254A2 (en) 2011-04-16 2012-10-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of using inhibitors of rorϒt to treat disease
BR112013027670B1 (pt) 2011-04-28 2021-11-09 Japan Tobacco Inc Composto de amida, composição farmacêutica e medicamento que o compreende e antagonista de rory
US9586928B2 (en) 2011-05-16 2017-03-07 The Scripps Research Institute Modulators of the nuclear hormone receptor ROR
US20140235475A1 (en) 2011-06-27 2014-08-21 Isabelle Carlavan Th17 differentiation markers for acne and uses thereof
WO2013000871A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Galderma Research & Development New th-17 differentiation markers for rosacea and uses thereof
CA2841905A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Sanofi 3-heteroaroylamino-propionic acid derivatives and their use as pharmaceuticals
WO2013019682A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
US20140256740A1 (en) 2011-07-29 2014-09-11 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
EP2736332A4 (en) 2011-07-29 2015-03-18 Tempero Pharmaceuticals Inc CONNECTIONS AND METHODS
EP2738170B1 (en) 2011-07-29 2017-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US20140155419A1 (en) 2011-07-29 2014-06-05 Erkan Baloglu Compounds and methods
WO2013029338A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
KR20140072090A (ko) 2011-09-09 2014-06-12 뉴욕 유니버시티 ＲＯＲγｔ 조정제로서의 아미도 화합물 및 이의 용도
BR112014003704A2 (pt) 2011-09-19 2017-03-07 Eth Zuerich moduladores ror gama
US9120776B2 (en) 2011-09-22 2015-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
GB201116641D0 (en) 2011-09-27 2011-11-09 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP5918859B2 (ja) 2011-12-02 2016-05-18 フェネックス ファーマシューティカルス アーゲー オーファン核内受容体ＲＡＲに関連するオーファン受容体−ガンマ（ＲＯＲγ、ＮＲ１Ｆ３）活性の調整剤としての、慢性の炎症性疾患および自己免疫性疾患を治療するためのピロロカルボキサミド
UA117913C2 (uk) 2012-05-31 2018-10-25 Фінекс Фармас'Ютікалс Аг КАРБОКСАМІД- АБО СУЛЬФОНАМІДЗАМІЩЕНІ ТІАЗОЛИ ТА СПОРІДНЕНІ ПОХІДНІ ЯК МОДУЛЯТОРИ ОРФАНОВОГО ЯДЕРНОГО РЕЦЕПТОРА RORγ

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004060870A1 (en) * 2003-01-02 2004-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cb 1 receptour inverse agonists
WO2006133926A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Carex Sa Pyrazole derivates as cannabinoid receptor modulators
WO2012100732A1 (en) * 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Retinoid-related orphan receptor gamma modulators, composition containing them and uses thereof
WO2012100734A1 (en) * 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Compounds useful as retinoid-related orphan receptor gamma modulators

Also Published As

Publication number Publication date
NO344067B1 (en) 2019-08-26
IN2015DN01815A (ru) 2015-05-29
JO3215B1 (ar) 2018-03-08
CL2015000300A1 (es) 2015-07-10
AU2013301914A8 (en) 2015-02-12
NZ704512A (en) 2016-09-30
EA027953B9 (ru) 2018-01-31
CA2879478A1 (en) 2014-02-13
PE20150463A1 (es) 2015-04-23
EA201590092A1 (ru) 2015-08-31
WO2014023367A1 (en) 2014-02-13
GT201500024A (es) 2017-08-24
IL236695A (en) 2017-07-31
CN104603105A (zh) 2015-05-06
AR091193A1 (es) 2015-01-21
PH12015500142A1 (en) 2015-03-16
UY34833A (es) 2013-12-31
JP2015524449A (ja) 2015-08-24
US20150344423A1 (en) 2015-12-03
TW201527278A (zh) 2015-07-16
IL236695A0 (en) 2015-02-26
UA115145C2 (uk) 2017-09-25
EP2882710B1 (en) 2016-09-07
SG11201500955RA (en) 2015-03-30
EP2882710A1 (en) 2015-06-17
AU2013301914B2 (en) 2016-08-18
MX2015001728A (es) 2015-04-14
CN104603105B (zh) 2017-09-08
CO7310529A2 (es) 2015-06-30
TW201406723A (zh) 2014-02-16
AU2013301914A1 (en) 2015-02-05
KR101732973B1 (ko) 2017-05-08
MX364453B (es) 2019-04-26
TWI488839B (zh) 2015-06-21
US9458104B2 (en) 2016-10-04
PH12015500142B1 (en) 2015-03-16
NO20150112A1 (en) 2015-01-23
BR112015002738A2 (pt) 2018-05-22
CA2879478C (en) 2017-08-22
ZA201500534B (en) 2016-10-26
KR20150040354A (ko) 2015-04-14
HK1211584A1 (en) 2016-05-27
JP6097829B2 (ja) 2017-03-15
EP3118189A1 (en) 2017-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027953B1 (ru) АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ 5-ЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ КАРБОКСАМИДОМ ИЛИ СУЛЬФОНАМИДОМ, В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ДЛЯ ЯДЕРНОГО ОРФАНОВОГО РЕЦЕПТОРА RORγ
US10301272B2 (en) Carboxamide or sulfonamide substituted thiazoles and related derivatives as modulators for the orphan nuclear receptor ROR[γ]
JP5078621B2 (ja) １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害薬としてのアダマンチル誘導体
JP5693452B2 (ja) 特定のキヌレニン−３−モノオキシゲナーゼインヒビター、医薬組成物およびそれらの使用方法
US9815851B2 (en) Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORγ, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
JP5133702B2 (ja) １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害薬
EA020138B1 (ru) Арилпиридины в качестве ингибиторов альдостеронсинтазы
EP2511263A1 (en) Pyrrolo sulfonamide compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORgamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
JP2015034187A (ja) ５−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン誘導体およびアルドステロンシンターゼおよび／またはｃｙｐ１１ｂ１のモジュレーターとしてのそれらの使用
CN102834382A (zh) 作为钙释放激活钙通道调节剂的吡唑衍生物
MX2008012970A (es) Inhibidores de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.
JP2012526769A (ja) アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのベンズオキサゾロン誘導体
CA2975157C (en) Sulfonamide-substituted indole modulators of rorc2 and methods of use thereof
JPWO2019022235A1 (ja) 円形脱毛症の治療剤又は予防剤
TW201811760A (zh) 新穎的環丙基衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU