KR101732973B1 - 고아 핵 수용체 ror[감마]의 조절제로서의 카복사미드 또는 설폰아미드가 치환된 질소-함유 5-원자 헤테로고리 - Google Patents

고아 핵 수용체 ror[감마]의 조절제로서의 카복사미드 또는 설폰아미드가 치환된 질소-함유 5-원자 헤테로고리 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고아(orphan) 핵 수용체 RORγ를 위한 조절제(modulators) 및 상기 신규한 RORγ 조절제를, 이를 필요로 하는 사람 또는 포유류에게 투여함으로써 RORγ 매개 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 화학식 (1) 내지 화학식 (5)로 표시되는 싸이클릭 화합물을 포함하는 카복사미드, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 및 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:

Description

고아 핵 수용체 ROR[감마]의 조절제로서의 카복사미드 또는 설폰아미드가 치환된 질소-함유 5-원자 헤테로고리{CARBOXAMIDE OR SULFONAMIDE SUBSTITUTED NITROGEN-CONTAINING 5-MEMBERED HETEROCYCLES AS MODULATORS FOR THE ORPHAN NUCLEAR RECEPTOR ROR[GAMMA]}
본 발명은 고아(orphan) 핵 수용체 RORγ를 위한 조절제(modulators)로써 카복사미드 또는 설폰아미드가 치환된 질소-함유 5-원자 헤테로고리 화합물, 바람직하게는 피롤 및 피라졸을, 이를 필요로 하는 사람 또는 포유류에게 투여함으로써 RORγ로 인한 만성 염증성(chronic inflammatory) 및 자가면역질환(autoimmune diseases)을 치료하는 방법을 제공한다.
레티노이드-수용체(retinoid-receptor) 관련 핵 수용체는 세 가지 구성원, 즉, RORα (Beckerandre et al., Biochem . Biophys . Res. Commun. 1993, 194:1371), RORβ (Andre et al., Gene 1998, 516:277) 및 RORγ (He et al., Immunity 1998, 9:797)으로 이루어져 있으며, 상기 핵 수용체 상과(상과(superfamily))의 NR1F (ROR/RZR) 하위집단을 구성한다(Mangelsdorf et al., Cell 1995, 83:835). 상기 핵 수용체 상과는 과변이 N-말단 도메인, 보존(conserved) DNA 결합 도메인 (DBD), 경첩 영역(경첩(hinge) region), 및 보존 리간드-결합 도메인 (LBD)으로 이루어지는 공통 모듈식의(modular) 구조적 도메인을 공유한다. 상기 DBD는 특정 DNA 서열 (핵 호르몬 반응 요소 또는 NREs)을 위한 수용체를 타겟으로 하며, 상기 LBD는 내인성 또는 외인성 화학 리간드의 인지 기능을 갖는다. 구성성분 전사 활성 도메인은 N-말단 (AF1)에서 관찰되며, 리간드 조절방식 전사 활성 도메인은 전형적인 NRs의 C-말단 LBD 내 속해 있다. 상기 핵 수용체는 이들의 타겟인 NREs에 결합할 때 전사 활성 또는 억제 상태(repressing state)로 존재할 수 있다. 유전자 활성의 기본적인 메커니즘은 공동-규제(CO-regulatory) 단백질, 즉, 공동-활성제 및 공동-억제제(McKenna et al., Endocrine Rev. 1999, 20:321)의 리간드 의존성 교환을 포함한다. 억제 상태에 있는 NR은 이의 DNA 인지 요소에 결합하고, 히스톤-탈아세틸화 효소 (HDACs)를 구성하는 공동-억제제 단백질과 관련이 있다. 작용제(agonist) 존재 하에서, 공동-억제제는 히스톤 아세틸화를 통해 전사 억제를 완화하고, 전사 개시를 촉진하는 염색질-재형성 착물의 조립에 기여하는 전사 인자를 모집하는 공활성체를 위해 교환된다. LBD의 AF-2 도메인은 핵 수용체 상과(superfamily)의 구성원에 의해 공유되는 유전자 활성화 또는 억제를 위한 보존 메커니즘을 제공하는 공동-억제제 또는 공동-활성제 단백질을 위한 상호작용 표면이 존재하는 리간드 의존 분자 스위치(switch) 로써 역할을 한다.
핵 수용체s (예를 들면, RORγ)의 NR1F 군의 구성원은 에스트로겐-관련 수용체 알파 (Vanacker et al., Mol . Endocrinol . 1999, 13:764)와 유사한 종래에 알려진 리간드가 없을 때 구성적 활성 전사 인자로 고려되어 왔다. 가장 최근에, 7-산소화된 옥시스테롤이 RORa 및 RORγ에 대하여 높은 친화성을 갖는 리간드인 것으로 밝혀졌다(Wang et al., J. Biol . Chem . 2010, 285:5013). 7-하이드록시콜레스테롤은 콜레스테롤이 담즙산으로 전활하는 동안 주요한 대사산물이지만, 이것이 RORs의 실질적인 내인성 리간드인 것을 불분명하다. RORγ의 역 작용제(agonist)는 RORγ의 전사 활성을 감소시키고, RORγ에 의하여 제어되는 생물학적 경로에 영향을 주는 것으로 기대된다.
RORs는 스플리싱(splicing) 차이 또는 다른 전사 시작위치로부터 발생하는 아형(isoforms)으로써 발현된다. 지금까지, 아형(isoforms)은 N-말단 도메인 (A/B-도메인)에만 유일하게 차이가 있는 것으로 확인되었다. 인간에게는, 네 가지는 다른 RORa 아형(isoforms)이 밝혀져 있으며(RORa 1-4), 이중 오직 두 개의 아형(isoforms)이 RORb (1 및 2) 및 RORγ (1 및 2)인 것으로 알려져 있다(Andre et al., Gene 1998, 216:277; Villey et al., Eur . J. Immunol. 1999, 29:4072). 여기서, RORγ는 RORγ1 및/또는 RORγ2 (또한, RORγt로 언급된다) 용어로 사용된다.
상기 ROR 아형(isoforms)은 상이한 조직 발현 패턴을 나타내고, 다른 타겟 유전자 및 생리학적 경로를 규제한다. 예를 들면, 상기 RORγt는 CD4+CD8+ 흉선(흉선 세포s) 및 다른 조직이 RORγ1를 발현하는 동안, T 세포를 생산하는 인터루킨-17 (IL-17)를 엄격하게 제한한다(Eberl et al., Science 2004, 305:248, Zhou 및 Littmann, Curr . Opin . Immunol . 2009, 21:146). RORs는 핵 수용체의 전형적인 구조 양식을 나타낸다. RORs는 네 가지의 기능성 도메인을 포함한다 : 아미노-말단 (A/B) 도메인, DNA-결합 도메인, 경첩(hinge) 도메인, 및 리간드-결합 도메인 (Evans et al., Science 1988, 240:889). 상기 DBD는 AT-리치(rich) 시퀀스(sequence)에 의하여 인도되는 교감 모티브 AGGTCA로 구성된 ROR 반응 요소 (ROREs)의 인식에 관련된 두 가지의 고 보존 아연 집게 잔기로 구성되며(Andre et al., Gene 1998, 216:277), 이는 핵 수용체 Rev-ErbAa 및 Rev-Erbb와 유사하다(각각, NR1D1 및 D2) (Giguere et al., Genomics 1995, 28:596). 이러한 인지 요소는 에스트로겐 관련 수용체들, 특히, ERRa (ERRs, NR3B1, -2, -3) (Vanacker et al., Mol. Endocrinol. 1999, 13:764), 스테로이도제닉 인자 1 (SF-1, NR5A) 및 NGFI-B (NR4A1, -2, -3) (Wilson et al., Mol . Cell. Biol . 1993, 13:5794)를 위한 종래에 알려진 것들과 매우 유사한 것을 나타낸다. RORa는 뇌의 각기 다른 부분, 특히 소뇌 및 시상(thalamus)에서 높게 발현된다. RORa 녹-아웃(knock-out) 마우스는 심각한 소뇌위축증(cerebellar atrophy)과 함께 운동 실조(ataxia)를 나타냈으며, 이는 소위 비틀거리는 돌연변이 쥐(staggerer mutant mouse) (RORasg / sg)에서 나타나는 증상과 매우 유사하였다. 상기 마우스는 RORa에서 돌연변이가 수반되었고, 이는 LBD를 함유하지 않는 끝이 잘린 RORa가 결과적으로 발생하였다(Hamilton et al., Nature 1996, 379:736).
RORasg / sg 비틀거리는-쥐의 분석은 CNS 결함을 넘어 지질 대사에 큰 영향, 특히 주요한 혈청 및 간 트리글리세라이드의 감소, 혈청 HDL 콜레스테롤 수준 및 지방 과다 감소가 나타났다. SREBP1c 및 상기 콜레스테롤 수송체 ABCA1 및 ABCG1는 비틀거리는 쥐(staggerer mice)의 간에서 감소하였고, CHIP 분석은 RORa가 직접적으로 SREBP1c 프로모터(promoter)에 모이며 규제한다는 것을 제안하였다. 추가적으로, PGC1a, PGC1b, lipin1 및 b2-아드레날린성 수용체는 간 또는 흰색 및 갈색 지방 조직과 같은 조직에서 증가하는 것으로 나타났으며, 이는 비틀거리는 쥐(staggerer mice)에서 식이-유도 비만에 대하여 저항성을 보이는 것을 설명할 수 있다(Lau et al., J. Biol. Chem. 2008, 283:18411).
RORb 발현은 뇌에서 주로 제한되고, 망막에서 가장 풍부하게 관찰된다. RORb 녹-아웃(knock-out) 마우스는 오리-유사한 걸음걸이를 나타내며, 실명에 이르는 망막 퇴화가 나타났다(Andre et al., EMBO J. 1998, 17:3867). 이 망막 퇴화와 관련한 분자 메커니즘은 아직 확실하게 알려진 바가 없다.
RORγ (특히, RORγt) 무표지-돌연변이 마우스는 림프절(lymph nodes) 및 페이에르판(Peyer's patches)이 결핍되며(Eberl and Littmann, Immunol . Rev. 2003, 195:81), 림프 조직 유도체 (LTi) 세포는 비장 장간막(spleen mesentery) 및 창자(intestine)로부터 완전히 사라졌다. 추가적으로, 흉선의 크기 및 흉선의 수는 RORγ 무표지 마우스에서 이중-양성 CD4+CD8+ 및 단일 양성 CD4-CD8+ 또는CD4+CD8- 세포의 감소로 인하여 현저하게 감소하였으며(Sun et al., Science 2000, 288:2369), 이는 흉선 세포 성장에서 RORγt가 매우 주요한 역할을 수행하는 것을 제안한다. 흉선 세포 성장은 증식(proliferation), 분화(differentiation), 세포사(cell death)의 공동 주기를 수반하는 복합 프로그램을 유도하며, 세포 모집단 내 유전자 재조합은 이들의 미소 서식 환경에서의 의존성을 나타낸다. 태아 간 또는 성인 골수로부터 타이무스(thymus)까지의 다능성의(Pluripotent) 림프구 전구세포의 이주는 T-세포 혈통(lineage)으로 수용된다. 이들은 CD4-CD8- 이중 음성 세포로부터 CD4+CD8+ 세포로의 일련의 단계를 통해 성장하며, 자가-MHC 펩타이드에 대한 낮은 친화성과 함께 역도태(negative selection)에 의하여 제거된다. 이러한 성장은 CD4-CD8+ (killer) 또는 CD4+CD8- (helper) T-세포 혈통에서 더 나타난다. RORγt는 이중 음성에서 발현되지 않으며, 이중-양성 흉선(흉선 세포)에서 고 상향 규제되는 동안 미숙한(immature) 단일 음성 흉선(흉선 세포s) 에서 소규모로 발현되고(He et al., J. Immunol. 2000, 164:5668), 단일-양성 흉선(흉선 세포)에서 분화하는 동안 하향 규제된다. RORγ 결핍은 CD4+CD8+ 세포의 세포사멸을 유도하며, 말초 혈액 흉선(흉선 세포)의 수는 6-배 감소하였다(10-배 CD4+ 및 3-배 CD8+ 흉선 세포). 알레르기성 기도 질병을 위한 모델인 오브알부민(ovalbumin) (OVA)-유도 염증 마우스를 사용한 최근 실험은 CD4+ 세포의 감소, Th2 사이토카인/케모카인 단백질의 감소 및 OVA와 경쟁적으로 폐에서 mRNA 발현과 함께 RORγ KO 마우스에서 상기 알레르기성 표현형의 증가의 심각한 장애를 나타내는 것으로 나타났다(Tilley et al., J. Immunol. 2007, 178:3208). IFN-g 및 IL-10 생산은 Th2 유형 반응의 감소에 대한 Th1 유형 면역 반응으로의 이동 변화를 유도하는 wt 스플레노사이트(splenocytes)와 비교하여 OVA 항원과 함께 재-자극을 수반하는 스플레노사이트(splenocytes)에서 증가한다. 이는 Th1 유형 반응에 대하여 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 또는 알레르기성 염증 상태와 같은 특정 폐질환의 치료에 유용할 수 있는 면역 반응을 유사하게 변형할 수 있는 리간드와 함께 RORγ 전사 활성의 하부-변조를 제안한다.
T-세포군은 Th1 및 Th2 세포를 구성하는 것으로 고려되어 왔으나, Th 세포의 새로운 종이며 IL-17를 생산하는 Th17 세포가 또한 염증성으로 고려되는 T-세포의 유일한 종으로 알려졌다. IL-17 발현은 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루프스 (SLE) 및 동종이식편 거부반응과 같은 많은 염증성 질환과 관련이 있기 때문에, 이들은 자가면역 및 염증성 질환에서 주요한 인자로 인식된다(Tesmer et al., Immunol. Rev. 2008, 223:87).
RORγt는 상기 면역 시스템의 세포에서 독점적으로 발현되며, Th17 세포 분화의 주요 조절제로써 알려져 있다. RORγt의 발현은 TGF-배타 또는 IL-6로 인하여 유도되며, RORγt 의 과발현은 Th17 세포 혈통 및 IL-17 발현의 증가로 이어진다. RORγt KO 마우스는 창자 고유판(intestinal lamina propria)에서 극소의 Th17 세포를 나타내며, 보통 자가면역 질환으로 유도되는 감쇠된 반응을 나타낸다(Ivanov et al., Cell 2006, 126:1121).
Th17 세포 성장의 억제를 경유하는 IL-17 생산의 억제는 IL-17가 깊게 연관된 아토피성 피부염 및 건선(psoriasis)에서 유리하다. 흥미롭게도, 최근 연구에서 대식세포 및 T-세포 둘 다로부터 분비되는 IL-17 의 발현을 IL-10가 억제하는 것으로 나타났다. 추가적으로, 상기 Th17 발현 전사 인자인 RORγt가 억제되는 것으로 나타났다(Gu et al., Eur . J. Immunol. 2008, 38:1807). 더욱이, IL-10 결핍 마우스는 Th1 유형으로의 변화가 빈번하게 관찰되는 염증성 반응인 염증성 장질환 (IBD)을 위한 유용한 모델을 제공한다. 경구 IL-10 전달은 IBD를 위한 잠재적인 치료 옵션을 제기한다.
Th17 세포를 생산하는 IL-17의 전염증성 작용은 T-보조 세포 유형, 소위 제어 T-세포 또는 트레그(Tregs)로 인하여 조절될 수 있다. 순한(Naive) T-세포는 TGFb로 인하여 자극되며 트레그로 분화된다. 이는 CD4+FoxP3+ 트레그(Tregs)로 결과가 지어지는 전사 조절제 FoxP3의 상향조절이 발생한다. 상기 순한(Naive) T-세포가 IL-6로 인하여 공동-자극된 경우, FoxP3 발현이 억제되고, RORγt 발현이 유도된다. 이러한 CD4+FoxP3-RORγt+ T-세포군은 이후 Th17 세포를 생산하는 IL-17로 분화한다. (reviewed in Awasthi 및 Kuchroo, Int . Immunol . 2009, 21:489, 및 Zhou 및 Littmann, Curr . Opin . Immunol . 2009, 21:146). 이러한 Th17 세포는 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 건선(psoriasis), 크론병(Crohn's disease) 및 다른 유형의 염증성 장질환, 홍반성 낭창 및 천식과 같은 자가면역 질환의 모든 범위의 원인인 것으로 알려져 있다. 상기 질병의 심각성은 IL-17+ Th17 세포의 존재와 관련이 있는 것으로 보이며, 저분자인 역 작용제(agonist) 또는 길항제에 의한 RORγt의 상호작용은 이러한 IL-17+ Th17 세포의 감소를 유도하며, 질병 증상 및 발현을 감소시키는 것으로 알려져 있다. (Crome et al., Clin . Exp . Immunol. 2010, 159:109).
Th1 및 Th17 하위유형 주효 CD4+ T 세포는 인간의 발명 및 실험적 반월형 사구체 신염(experimental crescentic glomerulonephritis)에 주요한 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다(Paust et al., Kidney Int . 2012, doi: 10.1038/ki.2012.101). IL-17 조절제는 급성 사구체신염(acute glomerulonephritis)의 치료에 유용할 것으로 알려져 있다(Velden et al., Am. J. Physiol. Renal Physiol . 2012, in press; Hopfer et al., Kidney Int . 2012, doi:10.1038/ki.2012.73).
RORs 리간드:
콜레스테롤 및 이의 황산염 유도체는 RORa 리간드로써 역할을 수행할 수 있으며, 특정 콜레스테롤-황산염은 콜레스테롤-감손 세포 내에서 RORa의 전사 활성을 회복시킬 수 있는 것으로 알려져 있다(Kallen et al., Structure 2002, 10:1697). 이전에, 멜라토닌 (Missbach et al., J. Biol . Chem. 1998, 271:13515) 및 싸이아졸리덴디온은 RORa에 결합하는 것으로 알려져 있다 (Wiesenberg et al., Nucleic 엑시드 Res. 1995, 23:327). 그러나, 이 것들 중 RORa 또는 다른 RORs의 기능적인 리간드를 나타내는 것은 없다. 모든-trans 레티노이드 엑시드를 포함하는 특정 레티노이드는 RORb에 결합하는 것으로 나타났으며, RORa에는 아니지만 RORb에는 부분적인 길항제로써의 기능을 하는 것으로 알려져 있다(Stehlin-Gaon et al., Nat. Struct. Biol. 2003, 10:820).
최근에, 7-하이드록시-콜레스테롤 및 7-케토-콜레스테롤과 같은 7-산소화 스테롤이 생체 외 분석에서 RORγ 활성의 고 잠재적인 조절제인 것으로 확인되었다 (Wang et al., J. Biol . Chem . 2010, 285:5013). 동일한 실험자들은 또한 LXR 작용제(agonist), T0901317 ([N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(트리플루오로-메틸)에틸]페닐]-벤젠설폰아마이드])가 서브마이크로몰 효능에서 RORγ 역 작용제(agonist)로써 역할을 수행하는 것으로 확인하였다 (Kumar et al., Mol . Pharmacol . 2010, 77:228). 그러나, 어느 경우든 간에, 생체 내 실험은 이러한 조절 화합물들의 유리한 효능을 증명하였다. 7-옥시스테롤의 경우, 대사산물로써 이들의 내인성 존재는 생체 내 자연적으로 생산될 뿐만 아니라 이들의 빠른 회전으로 인하여 생산되고, 많은 세포 단백질에서 이들의 생물학적 활성은 RORγ의 역할을 규명하는 결론을 허용하는 의미있는 동물 실험을 방지한다. 이의 폴리약력학적(polypharmacodynamic) 특성에서 적어도 여섯 개의 다른 핵 수용체(LXRa/b, FXR, PXR, RORa/g)에서 활동하는 T0901317는 자가면역 질병 지원(application)의 발전을 위한 약물 후보자들로써 이의 유용성을 방지한다(Houck et al., Mol . Genet. Metab . 2004, 83:184; Xue et al., Bioorg . Med . Chem . 2007, 15:2156).
WO2010/075376은 화학식 (A)의 화합물을 간염 C 바이러스의 복제를 억제하기 위하여 사용하는 내용에 관하여 개시하고 있다. A1은 3-14 원자 카보- 또는 헤테로싸이클, T는 예를 들면, CONR6 및 SO2NR6일 수 있고, A2는 카보- 또는 헤테로싸이클일 수 있다. 하지만, 피롤 또는 피라졸은 실시예로 기재되어 있지 않으며, 전형적인 실시예는 화학식 (A)로부터 유도되는 구조 (A1)이다.
Figure 112015022679905-pct00001
US2005/113283은 Edg-4-수용체에 의한 생체 활성을 조절하는 방법에 관하여 개시하고 있으며, 여기서 상기 조절제는 청구항 40에 기재된 화학식 (B)로 표시되는 화합물이다:
Figure 112015022679905-pct00002
R1 내지 R4는 CONHR, CONR2, 페닐, (CH2)m　=　0　내지　8-R5 (R5는 예를 들면, 싸이클로알킬이다) 등으로부터 선택된다. 하지만, 실시예에서 피롤 또는 피라졸 카복사미드는 기재되어 있지 않으며, 오직 화학식 (B1)으로 표시되는 역 아미드(inverse amide)만이 기재되어있다.
WO2005/016929 및 WO2003/002567는 글루타메이트(glutamate) 라세미산염 억제제로서 화학식 (C) 및 (C')로 표시되는 화합물을 개시하고 있다.
Figure 112015022679905-pct00003
여기서 R4는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12 링 원자를 함유할 수 있는 모노싸이클릭 또는 바이싸이클릭, 포화 또는 불포화 링(ring) 시스템으로 광범위하게 정의되어 있으며, 이에 피롤 및 피라졸을 또한 포함한다. 하지만, R4가 피롤 또는 피라졸인 경우, 카복사미드 잔기로 치환된 화합물을 기재되어 있지 않다.
WO2004/010945는 싸이클로옥시게나제-2(cyclooxygenase-2)에 선택성이 있는 화학식 (D)로 표시되는 억제제에 관한 내용을 개시하고 있다.
Figure 112015022679905-pct00004
여기서 X, Y 및 Z가 포함되어 있는 상기 5-원자 링은 피롤 및 피라졸을 포함하는 >60 헤테로고리의 광범위한 범위로부터 선택될 수 있다. 피롤 실시예는 기재되어있지 않으며, 피라졸 실시예는 카복사미드 잔기를 갖고있지 않다. 가장 유사한 실시예는 화학식 (D1)으로 표시되는 에스테르이다.
WO2000/024739는 화학식 (E)로 표시되는 살충제 및 살응애제(acaricides)에 관한 내용을 개시하고 있다.
Figure 112015022679905-pct00005
여기서 HET는 헤테로고리의 넓은 범위로부터 선택될 수 있다. 하지만, 피롤 또는 피라졸 카복사미드의 실시예는 기재되어있지 않다.
EP908456는 순환기계용 약제(cardiovascular agents)로서, 화학식 (F)로 표시되는 피롤로(pyrrolo) 유도체(X = NH, NMe)에 관한 내용을 개시하고 있다.
Figure 112015022679905-pct00006
여기서, R1은 싸이클로알킬알킬로부터 선택될 수 있고, R1a는 치환된 카복사미드를 포함하는 치환기들의 광범위한 스펙트럼(spectrum)으로부터 선택될 수 있다. 하지만, R1a가 치환된 카복사미드인 피롤에 관한 실시예는 기재되어있지 않다.
US5776954는 생합성 및 TNF-a와 IL 1에 대한 억제제로서, 화학식 (G)로 표시되는 피롤로 유도체에 관한 내용을 개시하고 있다.
Figure 112015022679905-pct00007
여기서 HAr은 Ra 잔기가 선택적으로 치환된 헤테로아릴기로서 광범위하게 정의되며, 바람직하게는 피리딜(pyridyl)이다. 치환기의 광범위한 범위로부터, R1은 H 또는 알킬일 수 있고, R2는 예를 들면 선택적으로 치환된 카복사미드일 수 있고, R3는 H, 할로겐 또는 알킬로부터 선택될 수 있고 및 R4는 C1-알킬렌-싸이클로알킬 또는 CO-싸이클로알킬일 수 있다. 하지만, 어느 실시예 화합물도 본 발명의 포괄적인 범위에 속하지 않으며, R2가 치환된 카복사미드인 화합물은 기재되어있지 않다.
WO2011/042477는 에스트로겐 수용체로서, 화학식 (H)로 표시되는 치환된 피롤 및 이미다졸에 관한 내용을 개시하고 있다. 하지만, 피롤로 질소의 2-위치에 있는 R3D가 C1-알킬렌-싸이클로알킬, CO-싸이클로알킬 또는 SO2-싸이클로알킬기인 피롤에 관하여는 기재되어있지 않다.
Figure 112015022679905-pct00008
WO2004/014368은 단백질 키나아제 억제제로서, 화학식 (J)로 표시되는 3-피롤릴피리도피라졸(3-pyrrolylpyridopyrazoles) 및 3-피롤릴인다졸(3-pyrrolylindazoles)에 관한 내용을 개시하고 있으나, C1-알킬-싸이클로알킬, CO-싸이클로알킬 또는 SO2-싸이클로알킬 잔기를 함유하는 피롤릴 카복사미드 실시예에 관하여는 기재되어있지 않다.
Figure 112015022679905-pct00009
WO2012/064631는 화학식 (K)로 표시되는 광물질 코르티코이드(mineral corticoid) 수용체 길항제로서, 피리딜 요소(pyridyl ureas)에 관한 내용을 개시하고 있다.
Figure 112015022679905-pct00010
여기서, R4는 상기 나타난 바와 같이 몇몇 피라졸로(pyrazolo) 이성질체(기타 등등)로부터 선택된다. 치환기의 매우 광범위한 범위로부터, M은 싸이클로알킬알킬로 선택될 수 있고, R5는 예를 들면 수소, 할로겐 및 알킬이고 및 R6은 예를 들면 치환된 카복사미드(및 반대로 R5/R6)이다. 하지만, 선택적으로 치환된 카복사미드 뿐만 아니라, 선택적으로 치환된 C1-알킬렌-싸이클로알킬 또는 SO2-싸이클로알킬을 갖는 피라졸 유도체는 실시예로서 기재되어있지 않다.
WO2010/048559는 축적-조절 칼슘 채널 활성의 조절제로서 사용하기 위한, 화학식 (L)로 표시되는 페닐피라졸에 관한 내용을 개시하고 있다.
Figure 112015022679905-pct00011
여기서, A는 (헤테로)아릴 치환된 카복사미드이다. 가능한 치환기의 광범위한 범위로부터, X는 싸이클로알킬알킬로 선택될 수 있고, R4는 수소, 할로겐 또는 알킬이고 및 Y는 선택적으로 치환된 카복사미드이다. 하지만, 예로서 유일하게 기재된 피라졸로 치환기는 페닐, Me, Et, CF3, CO2Me 및 CO2Et이다.
KR2009/044924는 T-타입 칼슘 채널 길항제로서 3-카복사미드 치환된 피라졸로 유도체에 관한 내용을 개시하고 있다. 하지만, C1-알킬렌-싸이클로알킬 또는 SO2-싸이클로알킬 치환기를 갖는 실시예는 기재되어있지 않으며, 상기 카복사미드 치환기는 6-고리 방향족 링을 갖는 복합 잔기(complex moiety)이다.
WO2009/037247는 포타슘 채널 조절제로서 화학식 (M)으로 표시되는 피라진(pyrazine) 유도체에 관한 내용을 개시하고 있다.
Figure 112015022679905-pct00012
'Het'는 피라졸릴(pyrazolyl)일 수 있는 헤테로싸이클릭 기를 나타낸다. 상기 'Het' 잔기는 예를 들면 선택적으로 치환된 싸이클로알킬-알킬, 아미노-카보닐 및 N,N-디알킬-아미노-카보닐이다. 카복사미드가 치환된 피라졸 실시예는 기재되어있지 않다.
WO2008/092942는 포타슘 채널 조절제로서, 화학식 (N)으로 표시되는 피리디닐-피라졸 유도체에 관한 내용을 개시하고 있다.
Figure 112015022679905-pct00013
여기서, R1은 예를 들면 아미노카보닐 또는 N,N-디알킬아미노카보닐 잔기일 수 있고, R2는 수소, 할로겐 또는 알킬일 수 있고, R3는 예를 들면 싸이클로알킬-알킬일 수 있다. 치환 패턴, 즉, C1-알킬렌-싸이클로알킬 또는 SO2-싸이클로알킬 치환기를 갖는 실시예는 기재되어있지 않다.
WO2008/075013는 CB1 수용체 조절제로서, 화학식 (P)로 표시되는 피라졸 카복사미드에 관한 내용을 개시하고 있다.
Figure 112015022679905-pct00014
여기서 상기 치환기는 하기와 같다: R1은 결합이고, A1은 알킬 또는 할로겐이고, R2는 결합, 알킬렌 또는 싸이클로알킬렌이고, A2는 산 또는 테트라졸이고, R3는 수소 또는 (선택적으로 치환된) 알킬, q = 0, p = 1 및 최종적으로 A3는 싸이클로알킬이다. 하지만, 모든 실시예들은 q = p = 0 및 A3는 할로겐화된 페닐이다. 유사하게, WO2008/075012에서는 R1에 더 많은 치환기가 허용되지만, 모든 실시예는 q = p = 0 및 A3는 할로겐화된 페닐이다. WO2006/133926에서 A3가 유일하게 페닐이 아닌 실시예는 구조 (P1)과 같다.
WO2007/024744은 청구항 12에서 화학식 (Q)로 표시되는 피라졸로 카복사미드에 관한 내용을 개시하고 있다.
Figure 112015022679905-pct00015
여기서 R5은 (헤테로)아릴로 선택될 수 있고, R4는 싸이클로알킬로 치환된 알킬이고, R1은 CN, 할로겐, 알킬이고 및 R7은 선택적으로 치환된 알킬이다. 하지만, 모든 실시예의 R4는 항상 아릴이며, 싸이클로알킬알킬은 기재되어있지 않다.
WO2007/002559는 LXR 조절제로서, 화학식 (Ra) 및 (Rd)로 표시되는 피라졸로 화합물에 관한 내용을 개시하고 있다.
Figure 112015022679905-pct00016
치환기의 매우 광범위한 범위로부터, R1은 싸이클로알킬알킬일 수 있고, R2는 선택적으로 치환된 카복사미드이고, R21은 CN, 할로겐, 알킬이고 및 G는 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)이다. 하지만, 적용에 나타난 >1800 피라졸로 화합물로부터, 모든 208개의 화합물에서 R2는 선택적으로 치환된 카복사미드이고, 상기 R1 잔기는 항상 선택적으로 치환된 (헤테로)아릴이며 싸이클로알킬알킬은 아니다. 요약하자면, 모든 1H-피라졸로-3-카복사미드는 두 개의 (헤테로)아릴로 치환된다.
WO2006/125211은 A1 아데노신 수용체의 길항제로서, 화학식 (S)로 표시되는 피라졸로 뉴클레오시드(nucleosides)에 관한 내용을 개시하고 있다.
Figure 112015022679905-pct00017
여기서, R1은 선택적으로 치환된 카복사미드이고, R4는 수소 또는 알킬이고 및 R3은 싸이클로알킬로 치환되는 알킬일 수 있다. 하지만, R3가 싸이클로알킬알킬인 1H-피라졸로-3-카복사미드 실시예는 기재되어있지 않다.
In US2006/0100208 (and related applications US2004/0192667, WO2003/020217 and WO2001/029007) arylpyrazole carboxamides as CB1 cannabinoid receptor antoganists are presented having general formula (T).
Figure 112015022679905-pct00018
광범위한 치환기로부터, 치환기는 하기로부터 선택될 수 있다: NR2R5은 선택적으로 치환된 알킬아민 또는 디알킬아민이고, A는 결합이고, R1 및 R4는 치환된 아릴 또는 싸이클로알킬로 치환된 알킬(및 반대로)이고, R3는 수소, 할로겐 또는 알킬이지만 이에 제한하지는 않는다. 하지만, R1 또는 R4가 싸이클로알킬알킬인 1H-피라졸로-3-카복사미드는 기재되어있지 않다.
WO2006/021881는 c-Met 단백질 키나아제 억제제로서, 화학식 (U)로 표시되는 피라졸-치환된 피리미딜(pyrimidyl) 또는 피리딜 화합물에 관한 내용을 개시하고 있다.
Figure 112015022679905-pct00019
R1은 아릴, 싸이클로알킬로 치환된 알킬 또는 치환된 카복사미드로 선택적으로 치환된 어느 피라졸 이성질체인 것으로 기재되어 있다. 하지만, 1H-피라졸로-3-카복사미드의 실시예는 기재되어 있지 않다.
WO2004/092140는 소듐 채널 차단제(blockers)로서, 화학식 (V)로 표시되는 바이아릴-치환된 피라졸에 관한 내용을 개시하고 있다.
Figure 112015022679905-pct00020
여기서, R1은 선택적으로 치환된 카복사미드를 포함하는, 매우 광범위한 범위의 치환기로부터 선택될 수 있다. R2가 C1-4-알킬-싸이클로알킬이고, R3가 수소 또는 알킬 화합물인 경우가 발생할 수 있지만, 가장 유사하게 나타나는 1H-피라졸로-3-카복사미드 (V1)는 5-위치에 C1-알킬-싸이클로알킬 대신에 오직 알킬 잔기만 갖는다.
EP1433788는 인자(factor) Xa 억제제로서, 화학식 (W)로 표시되는 피라졸 카복사미드에 관한 내용을 개시하고 있다.
Figure 112015022679905-pct00021
여기서, Q는 결합 또는 어느 스페이서(spacer)이고, R0는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이다. 하지만, 피라졸의 1-위치에서 (헤테로)아릴 또는 C1-알킬-싸이클로알킬 잔기를 함유하는 치환된 1H-피라졸로-3-카복사미드는 기재되어 있지 않다. 가장 근접한 유사체는 상기 위치에 치환된 벤젠을 갖는 화합물(W1)이다.
WO2003/037335 및 WO2001/064669는 선택적인 COX-2 억제제로서, 화학식 (X)로 표시되는 (헤테로)아릴 치환된 피라졸에 관한 내용을 개시하고 있다.
Figure 112015022679905-pct00022
여기서 B는 예를 들면 SO2 (알킬렌은 아니다)일 수 있고, R3는 싸이클로알킬일 수 있고, R1은 수소, CN 또는 알킬로부터 선택될 수 있고 및 R2는 치환된 카복사미드를 포함하는 광범위한 범위의 치환기로부터 선택될 수 있다. 하지만, 두 경우에서, 치환된 1H-피라졸로-3-카복사미드 실시예는 기재되어있지 않다.
WO1996/001254는 제초제(herbicides)로서 화학식 (Y)로 표시되는 피라졸 유도체에 관한 내용을 개시하고 있다.
Figure 112015022679905-pct00023
여기서, W는 방향족 시스템이고, R1은 예를 들면, 카복사미드이고 및 R은 예를 들면, 싸이클로알킬알킬이다. 하지만, 피라졸로카복사미드는 실시예로 기재되어있지 않고, 가장 유사한 구조는 화학식 (Y1)로 표시되는 에스테르이다.
WO2013/014204는 프로테아제 카텝신(protease cathepsin) A의 억제제로서, 화학식 (Z)로 표시되는 화합물을 포함하는 헤테로싸이클릭 카복사미드에 관한 내용을 개시하고 있다. 하지만, 여기서 R10이 X-싸이클로알킬 잔기인 실시예는 기재되어있지 않다(X = 선택적으로 치환된 탄소, 산소, 황).
Figure 112015022679905-pct00024
유사하게, WO2011/092187는 프로테아제 카텝신 A의 억제제로서, 화학식 (AA)로 표시되는 화합물을 포함하는 3-헤테로아릴 유도체에 관한 내용을 개시하고 있으며, 여기서 R10은 O-싸이클로알킬일 수 있다. 이의 실시예를 화학식 (AA1)로 나타내었다.
Figure 112015022679905-pct00025
WO2009/080227는 심혈관 장애(cardiovascular discorders)를 치료하기 위한 P2Y12 길항제로서, 광범위한 범위의 잔기를 갖는 피라졸로-카복사미드에 관한 내용을 개시하고 있다. 다시 말해서, 상기 화학식 (AA1)로 표시되는 구조가 실시예로 언급되어 있다.
WO2012/139930는 단백질 키나아제 조절제로서 사용하기 위한, 화학식 (AB)로 표시되는 피라졸로피리미딘 유도체에 관한 내용을 개시하고 있다.
Figure 112015022679905-pct00026
여기서, R2는 싸이클로알킬알킬을 포함하는 광범위한 치환기 범위로부터 선택될 수 있고, R3는 선택적으로 치환된 아미드이다. 하지만, R3가 상기 피라졸 질소로 결합되는 실시예는 기재되어있지 않으며, R3가 X-싸이클로알킬 잔기인 경우가 나타나 있다(X = 선택적으로 치환된 탄소, 산소, 황).
CA 2736441은 화학식 (AC)로 표시되는 피라졸릴티아졸 화합물에 관한 내용을 개시하고 있다.
Figure 112015022679905-pct00027
여기서, R2는 싸이클로알킬이 치환된 알킬일 수 있고 및 X는 선택적으로 치환된 아민일 수 있다. 비록 실시예는 없더라도, 여기서 R2는 싸이클로알킬-알킬 잔기인 것이 나타나 있다.
WO2013/029338은 RORg 수용체 조절제와 유사한, 화학식 (AD)로 표시되는 화합물에 관한 내용을 개시하고 있다.
Figure 112015022679905-pct00028
여기서, 링(ring) A, B 및 C는 페닐 또는 헤테로아릴로서 광범위하게 정의되고, R2는 예를 들면, C1-6-알킬렌-싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, O-헤테로아릴로부터 선택될 수 있다. 링 B의 실시예는 6-고리 (헤테로)아릴로 제한된다.
상기 화학 초록 데이터베이스(Chemical Abstracts database)는 참조 문헌을 수반하지 않으며 화학식 (AE)로 표시되는 화합물에 관한 내용을 언급하고 있으며, 이는 상기 나타난 청구항으로부터 배제된다.
Figure 112015022679905-pct00029
최근 RORγ 수용체의 조절제는 WO2011/107248, WO2011/112263, WO2011/112264, WO2011/115892, WO2012/027965, WO2012/028100, WO2012/064744, WO2012/074547, WO2012/100732, WO2012/100734, WO2012/101261, WO2012/101263, WO2012/106995, WO2012/139775, WO2012/145254, WO2012/147916, WO2012/158784, WO2013/000869, WO2013/000871, WO2013/018695, WO2013/019621, WO2013/019626, WO2013/019635, WO2013/019653, WO2013/019682, WO2013/036912, WO2013/041519, WO2013/042782, WO2013/045431에 기재되어 있으며 상이한 구조적 부류에 기반을 두고 있다.
본 발명의 목적은 고아(orphan) 핵 수용체 RORγ1 및/또는 RORγt에 결합하여 자가면역 질환, 염증성 피부 질환 또는 다발성 경화증과 같은 RORγ의 조절과 관련이 있는 질병을 치료하기 위한 신규한 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적은 청구항 1 내지 22로부터 해결된다.
따라서, 본 발명은 RORγ 수용체의 억제 또는 활성과 관련된 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위하여 사용할 수 있는 고리 화합물을 포함하는 카복사미드 또는 설폰아미드를 제공한다.
본 발명은 RORγ의 억제 또는 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료 또는 예방을 위하여 고리 스캐폴드(scaffold) 기반의 RORγ 조절제와 관련이 있다.
RORγ 수용체의 조절과 관련된 질병 또는 장애를 치료할 때, 상기 수용체의 활성은 바람직하게 감소한다.
바람직하게, 상기 질병 또는 장애는 자가면역 질병으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 자가면역 질병은 만성 염증 및 지체장애 또는 다른 심각한 증상을 유발하는 내인성 타겟에 대하여 과도한 면역 반응과 유사한 원인으로 인한 질병 군을 포함한다.
자가면역 질병은 예를 들면, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 아토피성 습진(atopic eczema), 크론병(Crohn's disease)과 같은 염증성 장질환(inflammatory bowel diseases), 천식(asthma), 점막의 리슈만편모충증(mucosal leishmaniasis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 전신성 경화증(systemic sclerosis), 제1형 당뇨병(type 1 diabetes), 가와사키병(Kawasaki disease), 하시모토병(Hashimoto's thyroiditis), 만성 이식편대숙주 질환(chronic graft-versus-host disease), 복강 스프루(Celiac Sprue), 특발성의 혈전성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic thrombotic purpura), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 죠그렌 증후군(Sjorgren's syndrome), 경피증(scleroderma), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 표피 증식(epidermal hyperplasia), 사구체신염(glomerulonephritis), 만성폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease) 및 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis)을 포함한다.
본 발명은 RORγ 수용체의 억제 또는 활성과 관련된 장애 또는 질병을 치료하기 위한 용도인 신규한 화합물을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 아토피성 습진(atopic eczema), 크론병(Crohn's disease)과 같은 염증성 장질환(inflammatory bowel diseases), 천식(asthma), 점막의 리슈만편모충증(mucosal leishmaniasis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 전신성 경화증(systemic sclerosis), 제1형 당뇨병(type 1 diabetes), 가와사키병(Kawasaki disease), 하시모토병(Hashimoto's thyroiditis), 만성 이식편대숙주 질환(chronic graft-versus-host disease), 복강 스프루(Celiac Sprue), 특발성의 혈전성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic thrombotic purpura), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 죠그렌 증후군(Sjorgren's syndrome), 경피증(scleroderma), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 표피 증식(epidermal hyperplasia), 사구체신염(glomerulonephritis), 만성폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease) 및 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis)를 포함하는 자가면역 질병을 치료를 위한 방법과 관련이 있으며, 상기 방법은 후술할 화학식 (1) 내지 (9)로 표시되는 화합물을 이를 필요로 하는 사람 또는 포유류에게 충분한 양을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 첫 번째 대안에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (1) 내지 화학식 (5)로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물, 제제 및 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure 112015022679905-pct00030
상기 화학식 (1) 내지 화학식 (5)에서,
R1은 C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C2-10-알키닐, C3-10-싸이클로알킬, C3-10-헤테로싸이클로알킬, C1-10-알킬렌-C3-10-싸이클로알킬, C1-10-알킬렌-C3-10-헤테로싸이클로알킬, C1-10-알킬렌-(5-원자 헤테로아릴), SO2-C1-10-알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환 또는 옥소, CN, OR11, O-C2-6-알킬렌-OR11, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로겐, CO2R11, CONR11R12, CONR11SO2R11, COR11, SOxR11, SO3H, SO2NR11R12, NR11COR11, NR11SO2R11, NR11-CO-NR11R12, NR11-SO2-NR11R12, C3-10-싸이클로알킬, O-C3-10-싸이클로알킬, C3-10-헤테로싸이클로알킬, O-C3-10-헤테로싸이클로알킬 및 NR11R12로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 7개의 치환기가 치환되고;
R2는 R1 또는 H이고;
또는 R1 및 R2는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되는 경우 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 8-원자 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 할로겐, 옥소, CN, OR11, SOxR11, SO3H, NR11SO2R11, SO2NR11R12, C0-6-알킬렌-CO2R11, CONR11R12, CONR11SO2R11, COR11, NR11-CO-R11, NR11-CO-NR11R12, NR11-SO2-NR11R12, NR11R12, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C3-8-싸이클로알킬, O-C3-8-싸이클로알킬, C3-8-헤테로싸이클로알킬 및 O-C3-8-헤테로싸이클로알킬로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고,
여기서 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, COOH 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고;
R3는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 6-10 원자 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴 또는 5-14 원자 모노-, 바이- 또는 트리싸이클릭 헤테로아릴이고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, 할로-C1-6-알킬, OH, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-C3-10-싸이클로알킬, C0-6-알킬렌-C3-10-헤테로싸이클로알킬, C0-6-알킬렌-(5-　or 6-원자 헤테로아릴), C1-6-알킬렌-O-R31, C0-6-알킬렌-CN, C0-6-알킬렌-N(R31)2, O-C3-10-싸이클로알킬, O-C1-6-알킬렌-O-R31, O-C3-10-헤테로싸이클로알킬, C0-6-알킬렌-COOR31, C0-6-알킬렌-C(O)R31, C0-6-알킬렌-C(O)N(R31)2, C0-6-알킬렌-N(R31)C(O)R31, C0-6-알킬렌-SO-R31, C0-6-알킬렌-SO2-R31, C0-6-알킬렌-SO2-N(R31)2, C0-6-알킬렌-N(R31)SO2-R31, C0-6-알킬렌-SO2-C3-10-헤테로싸이클로알킬 및 C0-6-알킬렌-SO2-C3-10-헤테로싸이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 선택적으로 치환되고,
여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬 및 상기 5-　또는 6-원자 헤테로아릴은 할로겐, CN, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, 옥소, =N-OR32, O-C1-3-알킬 및 O-할로-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 선택적으로 치환되고,
또는 여기서 두 개의 인접한 치환기는 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자 포화 또는 부분적으로 불포화된 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 할로겐, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C3-6-싸이클로알킬, C3-6-헤테로싸이클로알킬, 옥소, =N-OR32, OH, O-C1-6-알킬 및 O-할로-C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 7개의 치환기가 치환되고;
R4는 (CR8R9)R40, (C=O)R40, (C=O)NR13R14, O-R40, C3-10-싸이클로알킬리덴메틸, C3-싸이클로알킬렌-R40 또는 SOy-R7이고;
R5는 H, C1-3-알킬, C3-6-싸이클로알킬 또는 할로-C1-3-알킬이고,
여기서 알킬, 싸이클로알킬 및 할로알킬은 비치환 또는 OH, 옥소, O-C1-6-알킬 및 O-할로-C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
R6은 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C3-6-싸이클로알킬, 할로-C1-3-알킬 또는 CONHR61R62이고,
여기서 알킬, 싸이클로알킬 및 할로알킬은 비치환 또는 OH, 옥소, O-C1-6-알킬 및 O-할로-C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
R7은 C3-10-싸이클로알킬 또는 C3-10-헤테로싸이클로알킬이고,
여기서 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C3-7-싸이클로알킬 및 3 내지 7-원자 헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
R8은 H, F, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, O-C1-3-알킬 또는 O-할로-C1-3-알킬이고;
R9는 H, F, C1-3-알킬 또는 할로-C1-3-알킬이고;
R11은 독립적으로 H, C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-C3-10-싸이클로알킬 및 C0-6-알킬렌-C3-10-헤테로싸이클로알킬로부터 선택되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 할로겐, CN, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, NH2, NH(C1-3-알킬), N(C1-3-알킬)2, C3-6-헤테로싸이클로알킬, C3-6-싸이클로알킬 및 SO2-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기가 치환되고,
여기서 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 F, OH, 옥소, Me 및 CF3로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
R12는 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬 및 C3-6-싸이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R13 및 R14는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 탄소 원자를 포함하는 3- 내지 10-원자 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬 및 C3-6-싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 치환되고;
R31은 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-C3-8-싸이클로알킬, C0-6-알킬렌-C3-8-헤테로싸이클로알킬, 5- 또는 6-원자 헤테로아릴 및 6-원자 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환 또는 할로겐, CN, OH, 옥소, =N-OR32, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬 및 SO2-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기가 치환되고;
및 선택적으로 두 개의 R31이 하나의 질소 원자에 결합되는 경우, 이들은 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 8-원자 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 플루오로, OH, 옥소, C1-4-알킬 및 할로-C1-4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고;
R32는 독립적으로 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬 및 C3-6-싸이클로알킬로부터 선택되고;
R40은 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C3-8-싸이클로알킬 및 C3-8-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 치환되고;
R61 및 R62는 H, C1-3-알킬 및 할로-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
x 및 y는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
단, 화합물 5-(싸이클로펜틸메틸)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-N-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸-3-카복사미드는 제외되고, 화학식 (5)로 표시되는 화합물에서 R4가 OR40인 경우는 제외된다.
첫 번째 대안의 다른 바람직한 일실시예에 있어서,
상기 화합물은 하기 화학식 (1) 내지 화학식 (5)로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, 용매화물, 제제 및 약학적으로 허용 가능한 염이다.
Figure 112015022679905-pct00031
여기서 R1은 C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C2-10-알키닐, C0-10-알킬렌-C3-10-싸이클로알킬, N, O, S, SO 및 SO2, C0-10-알킬렌-(5-원자 모노싸이클릭 헤테로아릴) 또는 SO2-C1-10-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 C0-10-알킬렌-C3-10-헤테로싸이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환 또는 옥소, CN, OR11, O-C2-6-알킬렌-OR11, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로겐, CO2R11, CONR11R12, CONR11SO2R12, COR11, SOyR11, SO3H, SO2NR11R12, NR11COR11, NR11SO2R11, NR11-CO-NR11R12, NR11-SO2-NR11R12, C3-6-싸이클로알킬, O-C3-6-싸이클로알킬, C3-6-헤테로싸이클로알킬, O-C3-6-헤테로싸이클로알킬 및 NR11R12로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 7개의 치환기가 치환되고;
R2는 R1 또는 H이고;
또는 R1 및 R2가 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되는 경우 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 할로겐, 옥소, CN, OR11, SOyR11, SO3H, NR11SO2R11, SO2NR11R12, CO2R11, CONR11R12, CONR11SO2R12, COR11, NR11-CO-R11, NR11-CO-NR11R12, NR11-SO2-NR11R12, NR11R12, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C3-6-싸이클로알킬, O-C3-6-싸이클로알킬, C3-6-헤테로싸이클로알킬 및 O-C3-6-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고,
여기서 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 옥소, OH, CH3, CF3 및 플루오로로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
R3는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 6-10 원자 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴 또는 5-14 원자 모노-, 바이- 또는 트리싸이클릭 헤테로아릴이고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴은 비치환 또는 할로겐, CN, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 할로-C1-6-알킬, OH, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-C3-10-싸이클로알킬, C0-6-알킬렌-O-C3-10-싸이클로알킬, C0-6-알킬렌-C3-10-헤테로싸이클로알킬, C0-6-알킬렌-COOR31, C0-6-알킬렌-C(O)R31, C0-6-알킬렌-C(O)N(R31)2, C0-6-알킬렌-N(R31)2, C0-6-알킬렌-SO2-N(R31)2, C0-6-알킬렌-SO2-R31, C0-6-알킬렌-(5-원자 헤테로아릴) 및 C0-6-알킬렌-(6-원자 헤테로아릴)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 치환되고,
여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환 또는 C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로겐, OH, 옥소, =N-OR32, N(R31)2, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, COOH, CON(R31)2, CN, NR31-COR31, C3-10-싸이클로알킬, C3-10-헤테로싸이클로알킬, 6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴 및 6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고,
또는 여기서 두 개의 인접한 치환기는 탄소 원자 및 O, S, SO, SO2 및 NR31로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 멤버(members)를 선택적으로 포함하는 4- 내지 8-원자의 포화 또는 부분적으로 불포화된 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 할로겐, 옥소, =N-OR32, OH, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C3-6-싸이클로알킬 및 할로-C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고;
R4는 (CR8R9)R40, (C=O)R40, (C=O)NR13R14, C3-10-싸이클로알킬리덴메틸, C3-싸이클로알킬렌-R40 또는 SOy-R7이고;
R5는 H, C1-3-알킬, C3-6-싸이클로알킬 또는 할로-C1-3-알킬이고,
여기서 알킬, 싸이클로알킬 및 할로알킬은 비치환 또는 OH, 옥소, O-C1-6-알킬 및 O-할로-C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
R6은 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C3-6-싸이클로알킬, 할로-C1-3-알킬 또는 CONHR61R62이고,
여기서 알킬, 싸이클로알킬 및 할로알킬은 비치환 또는 OH, 옥소, O-C1-6-알킬 및 O-할로-C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
R7은 C3-10-싸이클로알킬 또는 C3-10-헤테로싸이클로알킬이고,
여기서 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C3-7-싸이클로알킬 및 3 내지 7-원자 헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
R8는 H, F, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, O-C1-3-알킬 또는 O-할로-C1-3-알킬이고;
R9는 H, F, C1-3-알킬 또는 할로-C1-3-알킬이고;
R11 및 R31은 H, C1-6-알킬, C3-10-싸이클로알킬, C3-10-헤테로싸이클로알킬, 페닐, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6-원자 헤테로아릴이고,
여기서 알킬, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, OH, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, 페닐, 헤테로아릴, 할로겐, NH2, NH(C1-6-알킬), N(C1-6-알킬)2, C3-10-헤테로싸이클로알킬, C3-10-싸이클로알킬, COOH, SO2-C1-3-알킬, SO2-C1-3-플루오로알킬, 옥소 및 CN으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 치환되고,
여기서 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, OH, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, 페닐, 5 내지 6-원자 헤테로아릴, 할로겐, NH2, NH(C1-6-알킬), N(C1-6- 알킬)2 및 C3-10-싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고, 및
여기서 페닐 및 헤테로아릴은 비치환 또는 OH, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, 할로겐, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, NH2, NH(C1-6-알킬), N(C1-6-알킬)2 및 C3-10-싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고;
R12 및 R32는 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬 및 C3-10-싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R13 및 R14가 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되는 경우 탄소 원자를 포함하는 3- 내지 10-원자 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬 및 할로-C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 치환되고;
R40은 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬 및 할로-C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 치환된 C3-10-싸이클로알킬이고;
R61 및 R62는 H, C1-3-알킬 및 할로-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
y는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된다.
상기 바람직한 일실시예의 조합 또는 상기 첫 번째 대안의 하기 일실시예에 있어서, R5는 H 또는 C1-3-알킬이고; 및 R6은 H, F, Cl, CN, C1-3-알킬 또는 할로-C1-3-알킬이다.
상기 바람직한 일실시예의 조합 또는 상기 첫 번째 대안의 하기 일실시예에 있어서, R5는 H 또는 메틸이고; 및 R6은 H, F, Cl 또는 메틸이다.
상기 첫 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 더욱 바람직한 일실시예에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
Figure 112015022679905-pct00032
상기 첫 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 가장 바람직한 일실시예에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
Figure 112015022679905-pct00033
및 더욱 바람직한 화학식은
Figure 112015022679905-pct00034
이다.
상기 첫 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 바람직한 일실시예에 있어서, R4는 CH2R40, CHMeR40, OR40 또는 (C=O)R40이고; 여기서 R40은 비치환 또는 F, CH3 및 CF3로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 C3-8-싸이클로알킬이다.
상기 첫 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 더욱 바람직한 일실시예에 있어서, R4는 CH2R40, CHMeR40 또는 (C=O)R40이고; 여기서 R40은 비치환 또는 F, CH3 및 CF3로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된다.
상기 첫 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 더욱더 바람직한 일실시예에 있어서, R4는 (CH2)-C3-8-싸이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 싸이클로알킬은 비치환 또는 F, CH3 및 CF3로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된다.
상기 첫 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 가장 바람직한 일실시예에 있어서, R4는
Figure 112015022679905-pct00035
로부터 선택된다. 더욱 바람직하게, R4는 (CH2)-싸이클로헥실이다.
상기 첫 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 바람직한 일실시예에 있어서, R1은 C1-10-알킬, C3-10-싸이클로알킬, C3-10-헤테로싸이클로알킬, C1-10-알킬렌-C3-10-싸이클로알킬, C1-10-알킬렌-C3-10-헤테로싸이클로알킬, C1-10-알킬렌-(5-원자 헤테로아릴)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환 또는 옥소, CN, OR11, O-C2-6-알킬렌-OR11, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로겐, CO2R11, CONR11R12, CONR11SO2R11, COR11, SOxR11, SO3H, SO2NR11R12, NR11COR11, NR11SO2R11, NR11-CO-NR11R12, NR11-SO2-NR11R12, C3-10-싸이클로알킬, O-C3-10-싸이클로알킬, C3-10-헤테로싸이클로알킬, O-C3-10-헤테로싸이클로알킬 및 NR11R12로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 7개의 치환기가 치환되고;
R2는 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬 및 하이드록시-C1-6-알킬로부터 선택되고;
또는 R1 및 R2가 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되는 경우 탄소 원자 및 O, S 및 N로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 할로겐, 옥소, CN, OR11, SOxR11, SO3H, NR11SO2R11, SO2NR11R12, C0-6-알킬렌-CO2R11, CONR11R12, CONR11SO2R11, COR11, NR11-CO-R11, NR11-CO-NR11R12, NR11-SO2-NR11R12, NR11R12, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C3-8-싸이클로알킬, O-C3-8-싸이클로알킬, C3-8-헤테로싸이클로알킬 및 O-C3-8-헤테로싸이클로알킬로 부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고,
여기서 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, COOH 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환된다.
상기 첫 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 다른 바람직한 일실시예에 있어서, R1은 C1-10-알킬, C0-10-알킬렌-C3-10-싸이클로알킬 또는 C0-10-알킬렌-C3-10-헤테로싸이클로알킬이고, 여기서 알킬, 알킬렌, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 옥소, OR11, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로겐, CO2R11, CONR11R12, CONR11SO2R12, COR11, NR11COR11, NR11SO2R11, NR11-CO-NR11R12, NR11-SO2-NR11R12, C3-6-싸이클로알킬, O-C3-6-싸이클로알킬, C3-6-헤테로싸이클로알킬 및 O-C3-6-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 7개의 치환기가 치환되고;
R2는 H, C1-6-알킬 또는 할로-C1-6-알킬이고;
또는 R1 및 R2는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되는 경우 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 F, 옥소 및 C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환된다.
상기 첫 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 바람직한 일실시예에 있어서, NR1R2 는 NHMe, NHEt, NHiPr, NHtBu, NHCH2CONH2, NHCH2CONMe2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OMe, NHCH2CH2SO2Me, NHCH2CH2SO2NH2, NH(CH2)3OH, NH(CH2)3OMe, NH(CH2)4OH, NH(CH2)4OMe, NH(CH2)5OH, NH(CH2)2CO2H, NH(CH2)3CO2H, NH(CH2)4CO2H, NH(CH2)5CO2H, NHCH2CH(CF3)OH, NHCH2C(Me)(CF3)OH, NHCH2CMe2OH, NHCH2CH2CMe2OH, NHCH2CMe2NHCH2CF3, NHCH(Me)CMe2OH, NHCH2CMe2OMe, NHCH2CMe2CO2H, NHCH2CMe2CONHMe, NHCH2CMe2CONMe2, NHCH2CMe2NHSO2Me, NH(CH2)3SOMe, NH(CH2)5SO2Me, NH(CH2)5SO2NH2, NH(CH2)3NHSO2Me, NH(CH2)2O(CH2)2OH, NHCH2CHMeOH, NH(CH2)5SOMe, NH(CH2)3SO2Me, NHC(CH2OH)3, NHCH2CH(OH)CH2OH, N(CH2CH2OH)2,
Figure 112015022679905-pct00036
Figure 112015022679905-pct00037
Figure 112015022679905-pct00038
Figure 112015022679905-pct00039
Figure 112015022679905-pct00040
Figure 112015022679905-pct00041
Figure 112015022679905-pct00042
로부터 선택된다.
상기 첫 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 더욱 바람직한 일실시예에 있어서, NR1R2는 NHCH2CONH2, NHCH2CONMe2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH(CF3)OH, NHCH2C(CF3)2OH, NHCH2CH2OMe, NHCH2CH2SO2Me, NHCH2CH2SO2NH2, NH(CH2)3OH, NH(CH2)3OMe, NH(CH2)4OH, NH(CH2)4OMe, NH(CH2)5OH, NH(CH2)2CO2H, NH(CH2)3CO2H, NH(CH2)4CO2H, NH(CH2)5CO2H, NHCH2CMe2OH, NHCH(Me)CMe2OH, NHCH2CMe2OMe, NHCH2CMe2CO2H, NHCH2CMe2CONH2, NHCH2CMe2CONHMe, NHCH2CMe2CONMe2, NHCH2CMe2NHSO2Me, NH(CH2)3SOMe, NH(CH2)5SO2Me, NH(CH2)3NHSO2Me, NH(CH2)2O(CH2)2OH, NHCH2CHMeOH,
Figure 112015022679905-pct00043
Figure 112015022679905-pct00044
Figure 112015022679905-pct00045
Figure 112015022679905-pct00046
Figure 112015022679905-pct00047
로부터 선택된다.
상기 첫 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 더욱 바람직한 일실시예에 있어서, NR1R2는 NHEt, NHCH2CH2OMe, NHCH2CMe2OH, NHCH2CMe2CO2H,
Figure 112015022679905-pct00048
로부터 선택된다.
상기 첫 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 가장 바람직한 일실시예에 있어서, NR1R2는
Figure 112015022679905-pct00049
로부터 선택된다.
상기 첫 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 다른 바람직한 일실시예에 있어서, R3는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 6-10 원자 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴 또는 5-10 원자 모노- 또는 바이싸이클릭 헤테로아릴이고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴은 비치환 또는 할로겐, CN, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, OH, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-C3-10-싸이클로알킬, C0-6-알킬렌-O-C3-10-싸이클로알킬, C0-6-알킬렌-C3-10-헤테로싸이클로알킬, C0-6-알킬렌-COOR31, C0-6-알킬렌-C(O)R31, C0-6-알킬렌-C(O)N(R31)2, C0-6-알킬렌-SO2-N(R31)2, C0-6-알킬렌-SO2-R31, C0-6-알킬렌-(5-원자 헤테로아릴), C0-6-알킬렌-(6-원자 헤테로아릴)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 치환되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, N(R31)2, O-C1-6-알킬, COOH, CON(R31)2, CN, NR31-COR31, C3-10-싸이클로알킬, C3-10-헤테로싸이클로알킬, 6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴, 6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고,
또는 여기서 두 개의 인접한 치환기는 탄소 원자 및 O, S, 또는 NR31로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자의 포화 또는 부분적으로 불포화된 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 할로겐, 옥소, OH, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C3-6-싸이클로알킬 및 할로-C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환된다.
상기 첫 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 동일하게 바람직한 일실시예에 있어서, R3는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 6-10 원자 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴 또는 5-10 원자 모노- 또는 바이싸이클릭 헤테로아릴이고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴은 비치환 또는 할로겐, CN, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, OH, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-C3-10-싸이클로알킬, C0-6-알킬렌-O-C3-10-싸이클로알킬, C0-6-알킬렌-C3-10-헤테로싸이클로알킬, C0-6-알킬렌-COOR31, C0-6-알킬렌-C(O)R31, C0-6-알킬렌-C(O)N(R31)2, C0-6-알킬렌-N(R31)2, C0-6-알킬렌-SO2-N(R31)2, C0-6-알킬렌-SO2-R31, C0-6-알킬렌-(5-원자 헤테로아릴) 및 C0-6-알킬렌-(6-원자 헤테로아릴)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 치환되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, =N-OR32, N(R31)2, O-C1-6-알킬, COOH, CON(R31)2, CN, NR31-COR31, C3-10-싸이클로알킬, C3-10-헤테로싸이클로알킬, 6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴 및 6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고,
또는 여기서 두 개의 인접한 치환기는 탄소 원자 및 O, S, SO, SO2 및 NR31로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 멤버(members)를 선택적으로 포함하는 4- 내지 8-원자의 포화 또는 부분적으로 불포화된 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 할로겐, 옥소, =N-OR32, OH, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C3-6-싸이클로알킬 및 할로-C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환된다.
상기 첫 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 더욱 바람직한 일실시예에 있어서, R3는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 6-원자 아릴, 10-원자 바이싸이클릭 아릴, 6-원자 헤테로아릴 또는 10-원자 바이싸이클릭 헤테로아릴이다.
상기 첫 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 다른 바람직한 일실시예에 있어서, R3는
Figure 112015022679905-pct00050
로부터 선택된다.
여기서 R33은 H, 할로겐, CN, C1-6-알킬, 플루오로-C1-6-알킬, C1-4-알킬렌-OH, C1-4-알킬렌-O-C1-3-알킬, C1-4-알킬렌-O-플루오로-C1-3-알킬, OH, O-C1-6-알킬, O-플루오로-C1-6-알킬, NH-C1-6-알킬, NH-플루오로-C1-6-알킬, C3-10-싸이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 알킬렌은 비치환 또는 F로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고, 및 싸이클로알킬은 비치환 또는 F, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
R34는 H, 할로겐, CN, C1-6-알킬, 플루오로-C1-6-알킬, C1-4-알킬렌-OH, C1-4-알킬렌-O-C1-3-알킬, C1-4-알킬렌-O-플루오로-C1-3-알킬, OH, O-C1-6-알킬, O-플루오로-C1-6-알킬, NH-C1-6-알킬, NH-플루오로-C1-6-알킬, C3-10-싸이클로알킬, C0-6-알킬렌-C3-10-헤테로싸이클로알킬, 5-원자 헤테로아릴, 6-원자 헤테로아릴, C(O)N(R37)2 및 SO2N(R37)2로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 알킬렌은 비치환 또는 F로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고, 헤테로싸이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환 또는 F, C1-3-알킬, 플루오로-C1-3-알킬, OH, O-C1-3-알킬, 플루오로-O-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
R35는 할로겐, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C3-6-싸이클로알킬, C3-6-헤테로싸이클로알킬, 옥소, OH, O-C1-6-알킬 및 O-할로-C1-6-알킬로부터 선택되고;
R36은 C1-6-알킬, 플루오로-C1-6-알킬, C(O)N(R37)2, SO2N(R37)2로부터 선택되고;
R37은 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C0-4-알킬렌-C3-6-싸이클로알킬, C0-4-알킬렌-C3-6-헤테로싸이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 및 알킬렌은 비치환 또는 할로겐, OH, O-C1-3-알킬, CN, CONH2로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고; 및 싸이클로알킬 또는 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 F, CN, OH, 옥소, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
또는 여기서 두 개의 R37이 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되는 경우 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 플루오로, OH, 옥소, C1-4-알킬 및 할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고;
R38는 H, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로부터 선택되고;
X는
Figure 112015022679905-pct00051
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리형태의(annelated) 포화된 헤테로싸이클이고,
Y는 고리형태의(annelated) 5- 또는 6-원자 카보싸이클, 고리형태의(annelated) 6-원자 아릴 또는 1 내지 2개의 지롯 원자를 포함하는 고리형태의(annelated) 6-원자 헤테로아릴이고, 여기서 상기 카보싸이클, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환 또는 할로겐, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
Z는 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하며 헤테로아릴을 형성하는 고리형태의(annelated) 6-원자 싸이클이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 비치환 또는 플루오로, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
n은 1 내지 4로부터 선택된다.
상기 첫 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 다른 동일하게 바람직한 일실시예에 있어서, R3은
Figure 112015022679905-pct00052
로부터 선택되고,
여기서 R33은 할로겐, C1-6-알킬, 플루오로-C1-6-알킬, C1-4-알킬렌-OH, C1-4-알킬렌-CN, C1-4-알킬렌-O-C1-3-알킬, C1-4-알킬렌-O-플루오로-C1-3-알킬, O-C1-6-알킬, O-플루오로-C1-6-알킬, NH-C1-6-알킬, NH-플루오로-C1-6-알킬, C3-10-싸이클로알킬 또는 C(O)N(R37)2로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 알킬렌은 비치환 또는 1 내지 3개의 F가 치환되고, 및 싸이클로알킬은 비치환 또는 F, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
R34는 C1-4-알킬렌-OH, C1-4-알킬렌-O-C1-3-알킬, C1-4-알킬렌-O-플루오로-C1-3-알킬, C3-10-싸이클로알킬, C(O)N(R37)2 또는 S(O2)N(R37)2이고,
여기서 알킬렌은 비치환 또는 F로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고, 및 싸이클로알킬은 비치환 또는 F, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
R36은 C1-6-알킬, 플루오로-C1-6-알킬, C(O)N(R37)2 또는 S(O2)N(R37)2이고,
R37은 독립적으로H, C1-6-알킬, 플루오로-C1-6-알킬, C0-3-알킬렌-C3-6-싸이클로알킬, C1-6-알킬렌-OH, C1-6-알킬렌-O-C1-3-알킬 및 C1-6-알킬렌-CN으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬렌 및 싸이클로알킬은 비치환 또는 F, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고,
및 여기서 두 개의 R37이 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되는 경우 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 F, 옥소, C1-4-알킬 및 할로-C1-4-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고;
R38는 H, C1-3-알킬 또는 플루오로-C1-3-알킬이고;
R39는 H, F 또는 OH이고;
X는
Figure 112015022679905-pct00053
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리형태의(annelated) 포화된 헤테로싸이클이고,
Y는 고리형태의(annelated) 5- 또는 6-원자 카보싸이클, 고리형태의(annelated) 5- 또는 6-원자 헤테로싸이클, 고리형태의(annelated) 6-원자 아릴 또는 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 ㅍ포함하는 리형태의(annelated) 5- 또는 6-원자 헤테로아릴 이고, 여기서 상기 카보싸이클, 헤테로싸이클, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환 또는 F, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
Z는 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하며 헤테로아릴을 형성하는 고리형태의(annelated) 6-원자 싸이클이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 비치환 또는 F, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
n은 1 내지 4로부터 선택된다.
상기 첫 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 더욱 바람직한 일실시예에 있어서, R3는
Figure 112015022679905-pct00054
로부터 선택되고,
여기서 R33은 H, 할로겐, CN, C1-6-알킬, 플루오로-C1-6-알킬, C1-4-알킬렌-OH, C1-4-알킬렌-O-C1-3-알킬, C1-4-알킬렌-O-플루오로-C1-3-알킬, OH, O-C1-6-알킬, O-플루오로-C1-6-알킬, NH-C1-6-알킬, NH-플루오로-C1-6-알킬, C3-10-싸이클로알킬, C(O)N(R37)2로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 알킬렌은 비치환 또는 F로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고 및 싸이클로알킬은 비치환 또는 F, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
R34는 C1-4-알킬렌-OH, C1-4-알킬렌-O-C1-3-알킬, C1-4-알킬렌-O-플루오로-C1-3-알킬, C3-10-싸이클로알킬, C(O)N(R37)2, SO2N(R37)2로부터 선택되고,
여기서 알킬렌은 비치환 또는 F로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고 및 싸이클로알킬은 비치환 또는 F, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
R37은 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C0-4-알킬렌-C3-6-싸이클로알킬, C0-4-알킬렌-C3-6-헤테로싸이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 알킬 및 알킬렌은 비치환 또는 할로겐, OH, O-C1-3-알킬, CN, CONH2로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고; 및
여기서 싸이클로알킬 또는 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 F, CN, OH, 옥소, O-C1-3-알킬, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
또는 여기서 두 개의 R37이 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되는 경우 탄소 원자 및 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 플루오로, OH, 옥소, C1-4-알킬 및 할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고;
Y는 고리형태의(annelated) 5- 또는 6-원자 카보싸이클, 고리형태의(annelated) 6-원자 아릴 또는 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 고리형태의(annelated) 6-원자 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 카보싸이클, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환 또는 플루오로, 메틸 또는 CF3로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된다.
상기 첫 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 더욱 바람직한 일실시예에 있어서, R3은
Figure 112015022679905-pct00055
로부터 선택된다.
여기서 R33은 H, 할로겐, C1-6-알킬, 플루오로-C1-6-알킬, C1-4-알킬렌-OH, C1-4-알킬렌-O-C1-3-알킬, O-C1-6-알킬, 및 O-플루오로-C1-6-알킬로부터 선택되고, 더욱 바람직하게 R33은 플루오로, 클로로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, 메틸, t부틸 및 CMe2OH로부터 선택된다.
하나의 R37은 H, C1-6-알킬, 플루오로-C1-6-알킬로부터 선택되고 및 다른 하나의 R37은 C1-6-알킬, 플루오로-C1-6-알킬, C0-4-알킬렌-C3-6-싸이클로알킬, C0-4-알킬렌-C3-6-헤테로싸이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 알킬렌은 비치환 또는 할로겐, OH, O-C1-3-알킬, CN, CONH2로부터 선택되는 치환기로 치환되고; 및 싸이클로알킬 또는 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 F, CN, CONH2, OH, 옥소, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고,
또는 여기서 두 개의 R37이 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되는 경우 탄소 원자 및 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 플루오로, OH, 옥소, C1-4-알킬 및 할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고;
Y는 고리형태의(annelated) 5- 또는 6-원자 카보싸이클, 고리형태의(annelated) 6-원자 아릴 또는 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 고리형태의(annelated) 6-원자 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 카보싸이클, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환 또는 플루오로, 메틸 또는 CF3로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된다.
상기 첫 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 가장 바람직한 일실시예에 있어서, R3은
Figure 112015022679905-pct00056
Figure 112015022679905-pct00057
Figure 112015022679905-pct00058
로부터 선택된다.
상기 첫 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 다른 바람직한 일실시예에 있어서, N(R37)2는
Figure 112015022679905-pct00059
로부터 선택된다.
상기 첫 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 더욱 바람직한 일실시예에 있어서, N(R37)2는
Figure 112015022679905-pct00060
로부터 선택된다.
상기 첫 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 다른 바람직한 일실시예에 있어서, R3는
Figure 112015022679905-pct00061
Figure 112015022679905-pct00062
로부터 선택된다.
상기 첫 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 다른 바람직한 일실시예에 있어서, R3는
Figure 112015022679905-pct00063
로부터 선택된다.
여기서 R33은 독립적으로 H, 할로겐, C1-6-알킬, 플루오로-C1-6-알킬, C1-4-알킬렌-OH, C1-4-알킬렌-O-C1-3-알킬, O-C1-6-알킬, 및 O-플루오로-C1-6-알킬로부터 선택되고, 더욱 바람직하게 R33은 플루오로, 클로로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, 메틸, t부틸 및 CMe2OH로부터 선택되고;
R34는 C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬 및 C0-6-알킬렌-C3-10-헤테로싸이클로알킬로부터 선택되고,
여기서 알킬, 알킬렌 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 할로겐, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, OH, 옥소, N(R31)2, O-C1-6-알킬, C3-10-싸이클로알킬, C3-10-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고; 및
Y는 고리형태의(annelated) 5- 또는 6-원자 카보싸이클, 고리형태의(annelated) 6-원자 아릴 또는 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 고리형태의(annelated) 6-원자 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 카보싸이클, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환 또는 플루오로, 메틸 또는 CF3로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된다.
상기 첫 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 더욱 바람직한 일실시예에 있어서, R3는
Figure 112015022679905-pct00064
로부터 선택된다.
여기서 R33는 H, 할로겐, C1-6-알킬, 플루오로-C1-6-알킬, C1-4-알킬렌-OH, C1-4-알킬렌-O-C1-3-알킬, O-C1-6-알킬, 및 O-플루오로-C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되고, 더욱 바람직하게 R33는 플루오로, 클로로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, 메틸, t부틸 및 CMe2OH로부터 독립적으로 선택되고;
R34는
Figure 112015022679905-pct00065
로부터 선택되고, 더욱 바람직하게 R34는
Figure 112015022679905-pct00066
이다.
Y는 고리형태의(annelated) 5- 또는 6-원자 카보싸이클, 고리형태의(annelated) 6-원자 아릴 또는 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 고리형태의(annelated) 6-원자 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 카보싸이클, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환 또는 플루오로, 메틸 또는 CF3로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된다.
상기 첫 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 바람직한 일실시예에 있어서, R3는
Figure 112015022679905-pct00067
Figure 112015022679905-pct00068
Figure 112015022679905-pct00069
Figure 112015022679905-pct00070
Figure 112015022679905-pct00071
로부터 선택된다.
상기 첫 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 다른 바람직한 일실시예에 있어서, R3는
Figure 112015022679905-pct00072
Figure 112015022679905-pct00073
Figure 112015022679905-pct00074
Figure 112015022679905-pct00075
Figure 112015022679905-pct00076
Figure 112015022679905-pct00077
Figure 112015022679905-pct00078
로부터 선택된다.
상기 첫 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 바람직한 일실시예에 있어서, R3는
Figure 112015022679905-pct00079
로부터 선택된다.
상기 첫 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 다른 바람직한 일실시예에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (1) 내지 화학식 (3); 더욱 바람직하게 화학식 (2)로 표시된다.
상기 첫 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 다른 바람직한 일실시예에 있어서, 상기 화학식은 화학식 (4) 및 화학식 (5)로 표시되고; 더욱 바람직하게 화학식 (4)로 표시된다.
상기 첫 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 또 다른 바람직한 일실시예에 있어서, 화학식 (1) 내지 화학식 (3)으로 표시되는 상기 화합물은
Figure 112015022679905-pct00080
Figure 112015022679905-pct00081
Figure 112015022679905-pct00082
Figure 112015022679905-pct00083
Figure 112015022679905-pct00084
로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 상기 첫 번째 대안에 따른 화합물의 약제 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 RORγ 수용체의 억제 또는 활성과 관련한 질병 또는 장애의 치료 또는 예방에 본 발명의 첫 번째 대안에 따른 화합물을 사용하는 용도를 제공한다.
나아가, 본 발명은 RORγ 매개 염증 및 자가면역 질병을 치료하기 위하여 본 발명의 첫 번째 대안에 따른 화합물을 제공한다. 바람직하게, 상기 질병은 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 아토피성 습진(atopic eczema), 크론병(Crohn's disease)과 같은 염증성 장질환(inflammatory bowel diseases), 천식(asthma), 점막의 리슈만편모충증(mucosal leishmaniasis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 전신성 경화증(systemic sclerosis), 제1형 당뇨병(type 1 diabetes), 가와사키병(Kawasaki disease), 하시모토병(Hashimoto's thyroiditis), 만성 이식편대숙주 질환(chronic graft-versus-host disease), 급성 대숙주성이식편병(cute graft-versus-host disease), 복강 스프루(Celiac Sprue), 특발성의 혈전성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic thrombotic purpura), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 죠그렌 증후군(Sjorgren's syndrome), 경피증(scleroderma), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 표피 증식(epidermal hyperplasia), 사구체신염(glomerulonephritis), 만성폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease) 및 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 본 발명의 첫 번째 대안에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
두 번째 대안에 있어서, 본 발명은 RORγ 수용체의 억제 또는 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 하기 화학식 (6) 내지 화학식 (9)로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, 용매화물, 제제 및 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure 112015022679905-pct00085
여기서 Q1은 CO-NR51R52, CO-R52, CO2R51, SO2-NR51R52, SO2-R52, NR52CO-R51 또는 NR52SO2-R51이고;
Q2 및 Q3는 N 및 CR56로부터 독립적으로 선택되고;
R51 및 R52는 H, C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C2-10-알키닐, C0-10-알킬렌-C3-10-싸이클로알킬, C0-10-알킬렌-C3-10-헤테로싸이클로알킬, C0-10-알킬렌 5 내지 10-원자 헤테로아릴 및 C0-10-알킬렌-아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환 또는 옥소, CN, OR61, O-C2-6-알킬렌-OR61, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로겐, CO2R61, CONR61R62, CONR61SO2R62, COR61, SOxR61, SO3H, SO2NR61R62, NR61COR61, NR61SO2R61, NR61-CO-NR61R62, NR61-SO2-NR61R62, C3-6-싸이클로알킬, O-C3-6-싸이클로알킬, C3-6-헤테로싸이클로알킬, O-C3-6-헤테로싸이클로알킬 및 NR61R62로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 7개의 치환기가 치환되고;
또는 R51 및 R52가 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되는 경우 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 할로겐, 옥소, CN, OR61, SOxR61, SO3H, NR61SO2R61, SO2NR61R62, CO2R61, CONR61R62, CONR61SO2R62, COR61, NR61-CO-R61, NR61-CO-NR61R62, NR61-SO2-NR61R62, NR61R62, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C3-6-싸이클로알킬, O-C3-6-싸이클로알킬, C3-6-헤테로싸이클로알킬 및 O-C3-6-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고;
R53은 6-10 원자 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의헤테로원자를 포함하는 5-14 원자 모노-, 바이- 또는 트리싸이클릭 헤테로아릴이고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴은 비치환 또는 할로겐, CN, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 할로-C1-6-알킬, OH, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-C3-10-싸이클로알킬, C0-6-알킬렌-O-C3-10-싸이클로알킬, C0-6-알킬렌-C3-10-헤테로싸이클로알킬, C0-6-알킬렌-COOR81, C0-6-알킬렌-C(O)R81, C0-6-알킬렌-C(O)N(R81)2, C0-6-알킬렌-N(R81)2, C0-6-알킬렌-SO2-N(R81)2, C0-6-알킬렌-SO2-R81, C0-6-알킬렌-(6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴), 및 C0-6-알킬렌-(6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 헤테로아릴)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 치환되고,
여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환 또는 C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로겐, OH, 옥소, =N-OR82, N(R81)2, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, COOH, CON(R81)2, CN, NR81-COR81, C3-10-싸이클로알킬, C3-10-헤테로싸이클로알킬, 6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴, 및 6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고,
또는 여기서 두 개의 인접한 치환기는 탄소 원자 및 O, S, SO, SO2 및 NR81로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 멤버(members)가 선택적으로 포함되는 4- 내지 8-원자의 포화 또는 부분적으로 불포화된 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 할로겐, 옥소, =N-OR82, OH, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C3-6-싸이클로알킬 및 할로-C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고;
R54는 C0-6-알킬렌-R57, C3-싸이클로알킬-R57, O-C0-5-알킬렌-R57, NR91-C0-5-알킬렌-R57 및 SOx-C0-5-알킬렌-R57으로부터 선택되고,
여기서 알킬렌은 할로겐, OH, 옥소, =N-OR82, N(R81)2, O-C1-6-알킬, COOH, CON(R81)2, CN, NR81-COR81, C3-6-싸이클로알킬 및 C3-6-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 선택적으로 치환되고;
R55는 H, C1-6-알킬 및 C3-6-싸이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 알킬 및 싸이클로알킬은 할로겐, OH, 옥소, O-C1-3-알킬; O-할로-C1-3-알킬 및 C3-6-싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 치환되고;
R56은 H, 할로겐, CN, C1-6-알킬, C3-6-싸이클로알킬, O-C1-6-알킬 및 CONHR61R62로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 알킬 및 싸이클로알킬은 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, O-C1-3-알킬; O-할로-C1-3-알킬 및 C3-6-싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 치환되고;
R57은 C1-10-알킬, C3-10-싸이클로알킬, C3-10-헤테로싸이클로알킬, 6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴 또는 6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고,
여기서 알킬, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C3-10-싸이클로알킬 및 5 내지 10-원자 헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
R61 및 R81은 H, C1-6-알킬, C3-10-싸이클로알킬, C3-10-헤테로싸이클로알킬, 페닐, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6-원자 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 알킬, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, OH, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, 페닐, 5 내지 10-원자 헤테로아릴, 할로겐, NH2, NH(C1-6-알킬), N(C1-6-알킬)2, C3-10-헤테로싸이클로알킬, C3-10-싸이클로알킬, SO2-C1-3-알킬, 옥소, 및 CN으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고,
여기서 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, OH, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, 페닐, 5 내지 6-원자 헤테로아릴, 할로겐, NH2, NH(C1-6-알킬), N(C1-6- 알킬)2 및 C3-10-싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고,
여기서 페닐 및 헤테로아릴은 비치환 또는 OH, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, 할로겐, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, NH2, NH(C1-6-알킬), N(C1-6-알킬)2 및 C3-10-싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
R62 및 R82는 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬 및 C3-10-싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R91은 H, C1-6-알킬, C3-6-싸이클로알킬 또는 C3-6-헤테로싸이클로알킬이고,
여기서 알킬, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬 비치환 또는 OH, 옥소, CN, 할로겐, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C3-6-헤테로싸이클로알킬 및 C3-6-싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
x는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된다.
두 번째 대안의 바람직한 일실시예에 있어서, 본 발명은 화학식 (8)로 표시되는 화합물 유도체들을 제공한다.
여기서 Q1은 CO-NR51R52이고; Q2 및 Q3은 CR56이고;
R54는 SO2-(CR8R8)yR7, SO2-NR12R7, (CR8R8)x-R10 또는 C3-6-싸이클로알킬이고, 여기서 R54는 C3-10-싸이클로알킬과 함께 스파이로싸이클릭(spirocyclic)으로 융합되고;
R7은 C3-10-싸이클로알킬 및 C3-10-헤테로싸이클로알킬로부터 선택되고,
여기서 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
R8은 독립적으로 H, F, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬 또는 OH로부터 선택되고;
R10은 C3-10-싸이클로알킬이고, 여기서 싸이클로알킬은 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기가 치환되고, 및 선택적으로 두 개의 인접한 치환기는 함께 6-원자 아릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 할로겐, C1-2-알킬, 할로-C1-2-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R12는 H, C1-6-알킬 및 할로-C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
x는 1 및 2로부터 선택되고; 및 y는 0, 1 및 2로부터 선택되고;가 제외된다.
두 번째 대안의 다른 바람직한 일실시예에 있어서, 본 발명은 화학식 (6) 내지 화학식 (9)로 표시되는 화합물 유도체를 제공한다.
여기서 Q1은 SO2-NR51R52이고; Q2 및 Q3는 CR56이고;
R54는 SO2-(CR8R8)yR7 또는 (CR8R8)x-R11이고;
R7은 C1-10-알킬, C3-10-싸이클로알킬, C3-10-헤테로싸이클로알킬, 6-10 원자 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴 또는 5-10 원자 모노- 또는 바이싸이클릭 헤테로아릴이고,
여기서 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환 또는 할로겐, OH, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬 및 NH2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고, 및
여기서 알킬은 비치환 또는 할로겐, OH, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬 및 NH2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
R8는 독립적으로 H, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬 또는 할로겐이고;
R11은 C2-10-알킬, C3-10-싸이클로알킬, C3-10-헤테로싸이클로알킬, 6-10 원자 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴 또는 5-10 원자 모노- 또는 바이싸이클릭 헤테로아릴이고,
여기서 알킬, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬 및 NH2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
x는 1, 2 또는 3으로부터 선택되고; 및 y는 0, 1 및 2로부터 선택되고;가 제외된다.
상기 두 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 바람직한 일실시예에 있어서, Q1은 CO-NR51R52로부터 선택되고; 및 Q2 및 Q3는 질소이고, 더욱 바람직하게는 하기 구조와 같다:
Figure 112015022679905-pct00086
Figure 112015022679905-pct00087
상기 두 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 동등하게 바람직한 일실시예에 있어서, Q1은 CO-NR51R52이고; 및 Q2 및 Q3 is CR56이다.
상기 두 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 바람직한 일실시예에 있어서, R51은H, C1-10-알킬, C0-10-알킬렌-C3-10-싸이클로알킬, C0-10-알킬렌-C3-10-헤테로싸이클로알킬, C0-10-알킬렌 5 내지 10-원자 헤테로아릴 및 C0-10-알킬렌-아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환 또는 옥소, CN, OR61, O-C2-6-알킬렌-OR61, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로겐, CO2R61, CONR61R62, CONR61SO2R62, COR61, SOxR61, SO3H, SO2NR61R62, NR61COR61, NR61SO2R61, NR61-CO-NR61R62, NR61-SO2-NR61R62, C3-6-싸이클로알킬, O-C3-6-싸이클로알킬, C3-6-헤테로싸이클로알킬, O-C3-6-헤테로싸이클로알킬 및 NR61R62로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 7개의 치환기가 치환되고;
R52는 H, C1-6 알킬 및 할로-C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
또는 R51 및 R52는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 탄소 원자 및 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 할로겐, 옥소, CN, OR61, SOxR61, SO3H, NR61SO2R61, SO2NR61R62, CO2R61, CONR61R62, CONR61SO2R62, COR61, NR61-CO-R61, NR61-CO-NR61R62, NR61-SO2-NR61R62, NR61R62, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C3-6-싸이클로알킬, O-C3-6-싸이클로알킬, C3-6-헤테로싸이클로알킬 및 O-C3-6-헤테로싸이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환된다.
상기 두 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 더욱 바람직한 일실시예에 있어서, NR1R2는 NHCH2CMe2OH, NH(CH2)2CMe2CO2H, NHCH2CMe2CO2H,
Figure 112015022679905-pct00088
이다.
상기 두 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 동등하게 바람직한 일실시예에 있어서, NR1R2는
Figure 112015022679905-pct00089
이다.
상기 두 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 바람직한 일실시예에 있어서, R53은
Figure 112015022679905-pct00090
로부터 선택된다.
여기서 R83은 할로겐, C1-6-알킬, 플루오로-C1-6-알킬, C1-4-알킬렌-OH, C1-4-알킬렌-CN, C1-4-알킬렌-O-C1-3-알킬, C1-4-알킬렌-O-플루오로-C1-3-알킬, O-C1-6-알킬, O-플루오로-C1-6-알킬, NH-C1-6-알킬, NH-플루오로-C1-6-알킬, C3-10-싸이클로알킬, C(O)N(R87)2로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 알킬렌은 비치환 또는 F로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고, 및 싸이클로알킬은 비치환 또는 F, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
R84는 C1-4-알킬렌-OH, C1-4-알킬렌-O-C1-3-알킬, C1-4-알킬렌-O-플루오로-C1-3-알킬, C3-10-싸이클로알킬, C(O)N(R87)2, S(O2)N(R87)2로부터 선택되고,
여기서 알킬렌은 비치환 또는 F로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고, 및 싸이클로알킬은 비치환 또는 F, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
R86은 C1-6-알킬, 플루오로-C1-6-알킬, C(O)N(R87)2, S(O2)N(R87)2로부터 선택되고,
R87은 H, C1-6-알킬, 플루오로-C1-6-알킬, C0-3-알킬렌-C1-6-싸이클로알킬, C1-6-알킬렌-OH, C1-6-알킬렌-O-C1-3-알킬, C1-6-알킬렌-CN으로부터 선택되고, 여기서 알킬렌 및 싸이클로알킬은 비치환 또는 F, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고,
및 여기서 두 개의 R87은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 탄소 원자 및 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 플루오로, 옥소, C1-4-알킬 및 할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고;
R88은 H, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로부터 선택되고;
R89는 H, F 또는 OH로부터 선택되고;
X'는
Figure 112015022679905-pct00091
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리형태의(annelated) 포화된 헤테로싸이클이다.
Y'는 고리형태의(annelated) 5- 또는 6-원자 카보싸이클, 고리형태의(annelated) 6-원자 아릴 또는 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 고리형태의(annelated) 6-원자 헤테로아릴이고, 여기서 상기 카보싸이클, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환 또는 플루오로, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
Z'는 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴을 형성하는 고리형태의(annelated) 6-원자 싸이클이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 비치환 또는 플루오로, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고; 및
m은 1 내지 4로부터 선택된다.
상기 두 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 더욱 바람직한 일실시예에 있어서,
R53은
Figure 112015022679905-pct00092
로부터 선택되고,
여기서 R83은 할로겐, C1-6-알킬, 플루오로-C1-6-알킬, C1-4-알킬렌-OH, C1-4-알킬렌-O-C1-3-알킬, C1-4-알킬렌-O-플루오로-C1-3-알킬, O-C1-6-알킬, NH-플루오로-C1-6-알킬, NH-C1-6-알킬, O-플루오로-C1-6-알킬, C3-10-싸이클로알킬, C(O)N(R87)2로부터 선택되고,
여기서 알킬렌은 비치환 또는 F로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고, 및 싸이클로알킬은 비치환 또는 F, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
R84는 C1-4-알킬렌-OH, C1-4-알킬렌-O-C1-3-알킬, C1-4-알킬렌-O-플루오로-C1-3-알킬, C3-10-싸이클로알킬, C(O)N(R87)2, S(O2)N(R87)2로부터 선택되고,
여기서 알킬렌은 비치환 또는 F로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고, 및 싸이클로알킬은 비치환 또는 F, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
R87은 독립적으로 H, C1-6-알킬, 플루오로-C1-6-알킬, C0-3-알킬렌-C1-6-싸이클로알킬, C1-6-알킬렌-OH, C1-6-알킬렌-O-C1-3-알킬, C1-6-알킬렌-CN로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬렌 및 싸이클로알킬은 비치환 또는 F, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고,
및 여기서 두 개의 R87은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 탄소 원자 및 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 플루오로, 옥소, C1-4-알킬 및 할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고;
Y'는 고리형태의(annelated) 6-원자 아릴 또는 S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 고리형태의(annelated) 5- 내지 6-원자 헤테로아릴이고, 여기서 상기 카보싸이클, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환 또는 플루오로, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된다.
상기 두 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 더욱 바람직한 일실시예에 있어서, R53은
Figure 112015022679905-pct00093
이다.
상기 두 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 동등하게 바람직한 일실시예에 있어서,
R53은
Figure 112015022679905-pct00094
이다.
상기 두 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 바람직한 일실시예에 있어서, R54는 C1-알킬렌-R57 및 SO2-R57로부터 선택되고,
여기서 알킬렌은 선택적으로 OH, 옥소, O-C1-6-알킬, CN 및 C3-6-싸이클로알킬, 플루오로로 한번, 플루오로로 두 번 치환되고;
R57은 C1-10-알킬, C3-10-싸이클로알킬, C3-10-헤테로싸이클로알킬, 6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴 및 6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고,
여기서 알킬, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
상기 두 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 더욱 바람직한 일실시예에 있어서, R54는 C1-알킬렌-R57이고, 여기서 알킬렌은 비치환 또는 OH, 옥소, O-C1-6-알킬, CN 및 C3-6-싸이클로알킬, 플루오로로 한번, 또는 플루오로로 두 번 치환되고, 여기서 R57은 헤테로원자 및 페닐로서 하나의 O를 포함하는 C1-10-알킬, 싸이클로헥실, C4-6-헤테로싸이클로알킬로부터 선택된다.
상기 두 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 바람직한 일실시예에 있어서, RORγ 수용체의 억제 또는 활성과 관련되는 상기 질병 또는 장애는 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 아토피성 습진(atopic eczema), 크론병(Crohn's disease)과 같은 염증성 장질환(inflammatory bowel diseases), 천식(asthma), 점막의 리슈만편모충증(mucosal leishmaniasis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 전신성 경화증(systemic sclerosis), 제1형 당뇨병(type 1 diabetes), 가와사키병(Kawasaki disease), 하시모토병(Hashimoto's thyroiditis), 만성 이식편대숙주 질환(chronic graft-versus-host disease), 급성 대숙주성이식편병(cute graft-versus-host disease), 복강 스프루(Celiac Sprue), 특발성의 혈전성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic thrombotic purpura), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 죠그렌 증후군(Sjorgren's syndrome), 경피증(scleroderma), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 표피 증식(epidermal hyperplasia), 사구체신염(glomerulonephritis), 만성폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease) 및 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis)이다.
상기 두 번째 대안의 상기 또는 하기 일실시예의 어느 조합의 더욱 바람직한 일실시예에 있어서, RORγ 수용체의 억제 또는 활성과 관련되는 상기 질병 또는 장애는 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 건선(psoriasis), 아토피성 습진(atopic eczema), 염증성 장질환(inflammatory bowel diseases), 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 천식(asthma), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 제1형 당뇨병(type 1 diabetes), 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis), Th17 매개 조직 염증(Th17 mediated tissue inflammation) 및 통증(pain), 가려움(itching) 또는 찰과상(excoriations)과 같은 증상과 관련되는 피부 질병으로 이루어지느 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 명세서 내 "C1-10-알킬"은 직쇄 또는 측쇄의 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 알킬 사슬을 의미한다. 이의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert -부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실이 포함된다.
용어 "할로-C1-10-알킬"은 상기 알킬 사슬 내 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 것을 의미한다. 바람직한 예시로는 CF3가 있다.
"C2-10-알케닐"은 적어도 하나의 탄소 탄소 이중결합을 포함하는 직쇄 또는 측쇄의 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬을 의미한다. 이의 예로는 에테닐, 프로페닐, 데세닐(decenyl), 2-메틸렌헥실 및 (2E,4E)-헥사-2,4-디에닐이 포함된다.
"C2-10-알키닐"은 적어도 하나의 탄소 탄소 삼중결합을 포함하는 직쇄 또는 측쇄의 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬을 의미한다. 이의 예로는 에티닐, 프로피닐 및 데시닐(decynyl)이 포함된다.
"C0-10-알킬렌"은 각 기(group)가 2가(divalent)이고, 분자의 남은 부분과 함께 접촉된 잔기에 연결되는 것을 의미한다. 더욱이, 본 발명의 명세서 내 "C0-알킬렌"은 결합을 의미한다. 이는 2가 C3-싸이클로알킬렌에 동일하게 적용된다.
C3-10-싸이클로알킬 기 또는 C3-10-탄화고리는 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노-, 바이- 또는 다중싸이클릭 고리 시스템을 의미한다. 이의 예로는 싸이클로프로필, 싸이클로부틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로헥실, 싸이클로헥세닐, 바이싸이클로[2.2.2]옥틸, 바이싸이클로[2.2.1]헵틸, 아다만틸 및 펜타싸이클로[4.2.0.02,5.03,8.04, 7]옥틸을 포함한다.
C3-10-헤테로싸이클로알킬 기는 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가, 포화 또는 부분적으로 불포화된 3 내지 10 고리 탄소 모노-, 바이- 또는 다중싸이클릭 고리 내 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 대체한 것을 의미한다. 이의 예로는 에폭시딜(epoxidyl), 옥세타닐(oxetanyl), 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨란일, 피페리디닐, 피페라지닐 테트라하이드로파이라닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 4-퀴누클리디닐(quinuclidinyl), 1,4-디하이드로피리디닐 및 3,6-디하이드로-2H-싸이오파이라닐을 포함한다.
C3-10-헤테로-싸이클로-알킬 기는 탄소 또는 질소 원자를 경유하여 연결될 수 있다.
5-14-원자 모노-, 바이- 또는 트리싸이클릭 헤테로방향족 고리 시스템(상기 적용은 또한 헤테로아릴을 나타낸다)은 피롤릴, 이미다졸릴, 퓨란일, 싸이오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴과 같이 4개의 헤테로원자까지 포함하는 모노싸이클릭 헤테로방향족 고리를 의미한다. 이는 교두보(bridgehead) 원자를 포함하는 하나 또는 두 고리에서 헤테로 원자가 존재하는 바이- 또는 트리싸이클릭 고리 시스템을 의미하기도 한다. 이의 예로는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조퓨란일, 벤즈옥사졸릴, 인돌일, 인돌리지닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 및 디벤조[b,d]퓨란일을 포함한다. 상기 헤테로아릴 시스템 내 질소 또는 황 원자는 선택적으로 산화되어 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드를 형성할 수 있다. 이 경우 이외에, 상기 헤테로아릴 시스템은 탄소 또는 질소 원자를 경유하여 연결될 수 있다. N-연결 헤테로싸이클의 예로는
Figure 112015022679905-pct00095
가 있다.
더욱이, 여기서 명백하게 정의하지 않는 한, 헤테로싸이클릴은 각각 1 내지 3개의 헤테로 원자 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로아릴을 포함한다.
6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 방향족 고리 시스템(상기 적용은 또한 아릴을 나타낸다)은 페닐 또는 나프탈레닐(naphthalenyl)과 같은 방향족 탄소 고리를 의미한다.
용어 "N-옥사이드"는 헤테로방향족 시스템 (바람직하게, 피리디닐) 내 질소가 산화된 화합물을 나타낸다. 이러한 화합물을 본 발명에 따른 화합물(피리디닐 기)을 H2O2 또는 과산을 불활성 용매 내 종래에 알려진 반응을 통해 얻어질 수 있다.
할로겐은 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 호변 이성(tautomerism)이 부분적으로 가능하다. 예를 들면, 고리 내 질소 원자를 포함하는 헤테로 방향족에서, 질소 원자에 인접한 탄소 원자에 하이드록시 기가 있는 경우, 하기와 같은 호변 이성이 유도될 수 있다:
Figure 112015022679905-pct00096
C3-10-싸이클로알킬 또는 C3-10-헤테로싸이클로알킬 기는 직접적으로 또는 스파이로싸이클릭(spirocyclic)으로 연결될 수 있다. 예를 들어, 싸이클로헥산이 헤테로싸이클로알킬 기인 옥세탄으로 치환되는 경우, 하기와 같은 구조가 가능하다:
Figure 112015022679905-pct00097
통상의 기술자로부터 치환기의 원자가 요건 또는 다른 이유로부터 치환될 수 없는 특정 치환기의 목록이 정해질 수 있으며, 상기 목록은 적절한 특정 기의 목록의 구성원이 통상의 기술자로부터 알 수 있도록 의도된다.
본 발명에서 사용된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 형태일 수 있다. 상기 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 비-독성 염기 또는 산으로부터 준비되는 염을 의미한다. 본 발명에 따른 화합물이 하나 또는 그 이상의 산 또는 염기 기를 포함하는 경우, 본 발명은 또한 이에 대응하는 약학적으로 또는 독물학적으로(toxicologically) 허용 가능한 염, 특히 이의 약학적으로 이용 가능한 염을 포함한다. 따라서, 산 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 본 발명에 따라 사용될 수 있으며, 예로는, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄염이 있다. 더욱 상세하게, 상기 예는 소듐 염, 포타슘 염, 칼슘염, 마그네슘염 또는 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노 엑시드와 같은 암모니아 또는 유기 아민 염이 있다. 본 발명의 화합물은 양성화될 수 있는 하나 또는 그 이상의 염기 기를 포함하며, 상기 기는 무기 또는 유기 산과 함께 이들의 염 형태로 사용할 수 있다. 적절한 산의 예로는 염산, 브롬화 수소, 인산, 황산, 질산, 메탄설포닉 엑시드, p-톨루엔설포닉 엑시드, 나프탈렌디설포닉 엑시드, 옥살산, 아세틱 엑시드, 타르타르산, 젖산, 살리실산, 벤조익 엑시드, 포름산, 프로피오닉 엑시드, 피발산, 디에틸아세틱 엑시드, 말론산, 숙신산, 피멜린산, 푸마르산, 말레산, 말산, 설파미닉(sulfaminic) 엑시드, 페닐프로피오닉 엑시드, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 구연산, 아디핀산 및 통상의 기술자에게 알려진 다른 산들을 포함한다. 본 발명의 화합물이 산 및 염기 기를 분자 내 동시에 포함하는 경우 또한 본 발명에 포함되며, 이의 추가적인 염 형태는 분자 내염(inner salts) 또는 베타인(betaines) (양쪽성 이온, zwitterions)으로 언급된다. 상기 각각의 염은 용매 또는 분산제 내에서 이를 유기 또는 무기 산 또는 염기에 접촉시키거나, 또는 다른 염들과 임이온 교환 또는 양이온 교환을 통해 통상의 기술자로부터 알려진 통상적인 방법으로 얻을 수 있다. 본 발명은 또한 약학적으로 직접적으로 사용하기에 적절하지 않지만, 예를 들어 화학 반응을 위한 중간체 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 준비를 위하여 사용할 수 있는 저급 생리학적 양립성을 갖는 상기 화합물의 모든 염을 포함한다. 실질적인 용도에 있어서, 본 발명에 사용되는 화합물은 종래 약학적 화합물 기술분야에 따른 약학적 담체와 함께 상기 활성 성분을 친밀하게 혼합함으로써 조합하여 사용할 수 있다. 상기 담체는 경구 또는 비경구(정맥 주사 포함) 투여 형태를 위하여 요구되는 준비 형태에 의존하여 다양한 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 조성물의 준비 형태는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존재, 착색제와 같이 통상적인 약학적 매체를 사용할 수 있고, 경우 투여를 위한 액상을 준비하는 경우 현탁액, 엘릭시르제 및 용액; 또는 탄수화물, 당류, 마이크로크리스탈린셀룰로오스, 희석액, 입화액(granulating agents), 윤활제, 결합제, 분해제와 같은 담체를 사용할 수 있으며, 경구 투여를 위한 고상을 준비하는 경우 파우더, 하드 및 소프트 캡슐 및 정제를 사용할 수 있다. 고상 경구투여를 위한 준비가 액상 준비보다 더욱 바람직하다. 경우 투여의 편리성으로 인하여, 정제 및 캡슐이 가장 용이한 경구 투여 단위 형태이며, 고체의 약학적 담체가 주로 사용된다. 필요하다면, 정제는 표준 수성 또는 비-수성 기술로 코팅될 수 있다. 조성물 및 준비과정에서 활성 화합물을 적어도 0.1 퍼센트 포함하여야 한다. 이러한 조성물 내 활성 화합물의 퍼센트는 물론 다양할 수 있으며 통상적으로는 단위 무게에 대하여 약 2퍼센트 내지 60퍼센트가 일반적이다. 치료학적으로 유용한 조성물 내 활성 화합물의 양은 효과적인 투여를 통해 얻어질 것이다. 상기 활성 화합물은 또한 예를 들어 액적 또는 스프레이로써 비강 내 투여될 수 있다. 상기 정제, 알약, 캡슐 및 이와 유사한 것은 또한 트래거캔스 고무(gum tragacanth), 아카시아(acacia), 콘스타치(corn starch) 또는 젤라틴(gelatin)과 같은 결합제; 인산 이칼슘과 같은 부형제; 콘스타치(corn starch), 감자 녹말(potato starch), 알긴산(alginic acid)과 같은 붕해제; 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활유; 및 수크로오스, 락토오스 또는 사카린과 같은 감미료를 포함할 수 있다. 복용 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 유형에 추가적으로 지방유와 같은 액상 담체를 포함할 수 있다. 다양한 다른 물질들은 코팅된 상태로 존재하거나 복용 단위의 물리적 형태로 변형될 수 있다. 예를 들어, 정제는 셸락(shellac), 당 또는 양쪽 모두로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서가 포함될 수 있으며 상기 활성 성분에 추가적으로 감미료로 수크로오스, 보존제로 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지 맛의 향료를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 사용되는 화합물은 또한 비경구적으로 투여될 수 있다. 이러한 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 하이드록시-프로필셀룰로오스와 같은 적절한 계면활성제와 함께 혼합한 물 내에서 준비될 수 있다. 분산제 또한 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 내 이들의 혼합물 내에서 준비될 수 있다. 저장 및 사용을 위한 표준 상태에서, 이러한 준비는 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 포함한다.
주사를 위한 적절한 상기 약학적 형태는 소독한 주사 가능한 용액 또는 분산제의 즉각적인 준비를 위한 소독한 수성 용액 또는 분산제 및 소독한 파우더를 포함한다. 모든 경우에 있어서, 상기 형태는 반드시 소독되어야 하며, 주사기에 용이하게 존재하기 위하여 유체 형태로 존재해야 한다. 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 감염을 방지하기 위하여 제조 및 저장시 적절한 조건 하에 있어야 한다. 상기 담체는 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적절한 혼합물 및 식물성 기름을 포함하는 용매 또는 분산제 매체일 수 있다.
투여의 어느 적절한 경로는 포유류, 특히 사람에게 본 발명의 화합물을 유효량만큼 투여하는 것이다. 예를 들면, 경구, 직장, 국소, 비경구(정맥 주사 포함), 안구, 폐(pulmonary), 비강 및 이와 유사한 방법으로 투여할 수 있다. 복용 형태는 정제, 트로키제(troches), 분산제, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 및 이와 유사한 것이 있다. 바람직하게, 본 발명의 화합물은 경구 투여된다.
활성 성분의 유효량은 사용하는 특정 화합물, 투여 형태, 치료 상태 및 치료되는 상태의 심각성에 의존한다. 이러한 복용은 통상의 기술자로부터 용이하게 알아낼 수 있다. RORγ-매개 상태를 치료 또는 예방하기 위하여 화학식 (1) 내지 (9)로 표시되는 화합물을 사용하는 경우, 일반적으로 만족스러운 결과는 포유류 체중 킬로그램 당 하루 복용량을 약 0.1 밀리그램 내지 약 100 밀리그램으로 단일의 일일 용량 또는 하루에 2 내지 6번 나누어 복용하여 서방 효과를 얻을 수 있다. 가장 거대한 포유류인 경우, 총 일일 복용량은 약 0.1 밀리그램 내지 약 1000 밀리그램이고, 바람직하게는 약 1 밀리그램 내지 약 50 밀리그램이다. 70 kg의 성인의 경우, 총 일일 복용량은 일반적으로 약 7 밀리그램 내지 약 350 밀리그램이다. 상기 복용 범위는 최적의 치료적 반응을 제공하기 위하여 조절될 수 있다.
본 발명은 조절제를 나타내며, 후술할 내용 또한 RORγ 수용체에 결합하는 리간드를 나타낸다. 놀랍게도, 화학식 (1) 내지 (9)로 표시되는 화합물이 RORγ 수용체의 조절제 거동을 보이는 것으로 확인되었다.
"RORγ 수용체의 조절제" 용어는 RORγ 수용체의 억제 또는 활성을 포함하며, 바람직하게는 억제하는 것을 나타낸다.
상기 RORγ 수용체는 흉선 세포 성장에 관련되어 있으며, 이에 여기서 언급한 조절제는 아토피성 습진 및 건선(psoriasis)과 같은 염증성 피부염의 치료에 유용할 수 있다. 리간드를 사용한 RORγ 전사 활성의 하향-조절은 면역 반응을 Th2 유형 반응으로 변형하여 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 전신성 홍반성 낭창(systemic lupus erythematosus), 크론병(Crohn's disease)과 같은 염증성 장질환(inflammatory bowel diseases) 및 다발성 경화증(multiple sclerosis)과 같은 특정 알레르기성 염증성 상태의 치료에 유용할 수 있다(Tesmer et. al., Immunol . Rev. 2008, 223:97).
화학식 (1) 내지 (9)로 표시되는 화합물은 SRC-1, TRAP 220 또는 TIF-2와 같은 공동-활성제로부터 유도된 펩타이드 RORγ 리간드 결합 도메인의 구성 상호작용의 복용 의존 조절에 대하여 길항 활성을 나타낸다.
놀랍게도, RORγ 리간드 결합 도메인 및 상기 펩타이드의 상호작용은 상동의 FRET 기반 리간드-감지 분석을 통해 관찰되었다. 또한, 화학식 (1) 내지 (9)로 표시되는 화합물이 RORγ를 위한 리간드인 것으로 나타났다.
작용제 및 길항제 특성을 갖는 RORγ 고 친화성 리간드의 발견은 저 분자 라이브러리로부터 RORγ 리간드의 신규한 작용제 및 길항제의 발견을 위한 분석 분야의 전문가로부터 근거를 갖는다. RORγ1 및 RORγ2에 결합하고 활성을 조절하는 상기 리간드의 발견은 RORγ1 또는 RORγ2의 활성을 직접 또는 간접적으로 조절함으로써 질병의 치료를 위하여 개발된 잠재성과 함께 약제 기반의 신규한 저 분자 개발을 위한 첫 번째로 의무적인 단계이다. 상기 질병은 염증성 질환, 천식, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 전신성 홍반성 낭창(systemic lupus erythematosus)과 같은 자가면역 질병 또는 자가면역 요소를 갖는 질병, 염증성 장질환 (크론병), 궤양성 대장염, 아토피성 습진 또는 건선(psoriasis)과 같은 염증성 피부염, 다발성 경화증(multiple sclerosis) 또는 이와 유사한 질병이 있으나, 이에 제한하지 않는다.
본 발명은 또한 복합 치료를 제공한다. 질소 포함 헤테로싸이클 및 이와 관련된 화합물(예를 들면, 화학식 (1) 내지 (9)로 표시되는 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 적절하지 않은 IL-17 경로 활성과 관련한 질병을 치료하기 위하여 추가적인 약제와 함께 조합하여 사용할 수 있다. 상기 약제의 예시로는 (1) TNF-a 억제제; (2) 비-선택적 COX-1/COX-2 억제제; (3) 셀레콕시브(celecoxib) 및 로페콕시브(rofecoxib)와 같은 선택적 COX-2 억제제; (4) other agents for treating inflammatory disease 및 자가면역 disease including, for example, 메토트렉사트(methotrexate), 레플루노마이드(leflunomide), 설퍼살라진(sulfasalazine), 아자티오프린(azathioprine), 페니실라민(penicillamine), 부실라민(bucillamine), 액타릿(actarit), 미조리빈(mizoribine), 로벤자릿(lobenzarit), 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine), d-페니실라민, 오로싸이오말레이트(aurothiomalate), 오라노핀(auranofin), 비경구의 골드(parenteral gold), 경구 골드(oral gold), 싸이클로포스파미드(cyclophosphamide), 림포스텟-B(Lymphostat-B), BAFF/APRIL 억제제, CTLA-4-Ig, 또는 CTLA-4-Ig의 모방(mimetic); (5) 5-리폭시게나아제 (5-LO) 억제제, 또는 5-리폭시게나아제 활성 단백질 (FLAP) 길항제와 같은 류코트라이인(leukotriene) 생합성 억제제; (6) LTD4 수용체 길항제; (7) 시로미라스트(cilomilast) (Ariflo) 또는 로플루미라스트(roflumilast)와 같은 포스포디에스테라아제 유형 IV (PDE-IV) 억제제; (8) 항히스타민제 Hi 수용체 길항제; (9) α1- 및 α2-아드레날린 수용체 작용제(agonist); (10) 콜린 억제성 시료(anticholinergic agent); (11) β-아드레날린 수용체 작용제(agonist); (12) 인슐린-유사 성장 요소 유형 I (IGF-1) 모방(mimetic); (13) 글루코코티코이드(glucocorticoid); (14) 야누스 키나아제(Janus Kinase) (예를 들면, JAK1 및/또는 JAK2 및/또는 JAK3 및/또는 TYK2), p38 MAPK, Syk 또는 IKK2의 억제제와 같은 키나아제 억제제; (15) 리투시맵(rituximab)과 같은 B-세포 타겟 생물학; (16) 아바타셉(abatacept)과 같은 선택적 공동-자극 조절제; (17) IL-1 억제제 아나킨라(anakinra), IL-6 억제제 토실리주맵(tocilizumab) 및 IL12/IL-23 억제제 어스테키무맘(ustekimumab)과 같은 인터루킨 억제제 또는 인터루킨 수용체 억제제; (18) 항-IL17 항체, 항-IL21 항체, 또는 항-IL22 항체; (19) 핑골리모드(fingolimod)와 같은 S1P1 작용제(agonist); (20) 인터페론 배타 1과 같은 인터페론; (21) 나탈리조맘(natalizumab)과 같은 인테그린 억제제; (22) 라파미신(rapamycin), 싸이클로스포린(cyclosporin) 및 타크로리무스(tacrolimus)과 같은 mTOR 억제제; (23) 프로피오닉 엑시드 유도체 (알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클로식 엑시드, 카르프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜(fluprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 마이프로펜(miroprofen), 나프록센(naproxen), 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜(tioxaprofen), 아세틱 엑시드 유도체 (인도메타신, 아세메타신, 알클로페나크, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙(fenclofenac), 펜클로직산(fenclozic acid), 펜티아작, 푸로페낙(furofenac), 이부페낙(ibufenac), 아이속세파크(isoxepac), 옥스피낙(oxpinac), 술린닥(sulindac), 티오피낙(tiopinac), 톨메틴(tolmetin), 지도메타신(zidometacin) 및 조메피락(zomepirac)), 페나믹산(fenamic acid) 유도체 (플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플루믹산 및 톨페나믹산), 바이페닐카르복실릭 엑시드 유도체 (디플루니살(diflunisal) 및 플루페니살(flufenisal)), 옥시캄 (이속시캄(isoxicam), 피록시캄(piroxicam), 수독시캄(sudoxicam) 및 테녹시칸(tenoxican)), 살리실산염 (아세틸 살리실산, 설퍼살라진) 및 피라졸로네스(pyrazolones) (아파존(apazone), 베즈피페리온(bezpiperylon), 페프라존(feprazone), 모페부타존(mofebutazone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 페닐부타존(phenylbutazone))과 같은 비-스테로이드성 소염약(non-steroidal antiinflammatory agent, NSAID); (24) 푸마르산 유도체, BG-12와 같은 NRF2 경로 활성제; 및 (25) CCR9 길항제와 같은 케모카인 또는 케모카인 수용체 억제제가 있다.
질소 포함 헤테로싸이클릭 및 관련된 화합물들(화학식 (1) 내지 (9)로 표시되는 화합물) 및 추가의 치료제의 양 및 투여의 상대적 시점은 설계된 복합 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 수 있다. 예를 들어, 그러한 투여가 필요한 환자에게 병용 요법(combination therapy)을 수행할 때, 조합제 내의 치료제 또는 약제학적 조성물 또는 치료제를 포함하는 조성물은 예를 들어, 순차적으로, 동시에, 함께, 동시에 또는 그와 같은 어떠한 순서로도 투여될 수 있다. 나아가, 예를 들면,
질소 포함 5-원자 헤테로싸이클 또는 관련된 화합물은 추가의 치료제(들)이 예방 또는 치료 효과, 또는 그 반대의 효과를 발휘할 때, 그동안에 투여될 수 있다.
약어
Ac 아세틸
ACN 아세토니트릴
aq. 수성
B2Pin2 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-디옥사보로렌
CC 실리카 겔을 사용한 크로마토그래피
COD 싸이클로옥타디엔
Cy 싸이클로헥실
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMAP 디메틸아미노피리딘
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
dtbpy 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-바이피리딘
EA 에틸 아세테이트
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
MOM 메톡시메틸
NBS N-브로모숙신이미드
NCS N-클로로숙신이미드
Pin 피나콜라토 (OCMe2CMe2O)
PE 퍼트로리엄 에테르
PMB p-메톡시벤질
prep. 예비의(preparative)
rt 상온
SEM β-(트리메틸실릴)에톡시메틸
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
Tf 트리플루오로메틸설포닐
TFA 트리플루오로아세틱 엑시드
THF 테트라하이드로퓨란
TLC 박층 크로마토그래피
실험 부문
예비 실시예 P1
Figure 112015022679905-pct00098
단계 1: 4 - 브로모 -2- tert - 부틸아닐린 ( P1a )
DMF에 용해된 NBS 용액(218 mg, 1 mmol)에, DMF에 용해된 2-tert-부틸아닐린 (149 mg, 1 mmol) 용액에 상온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하고, 물 (30 mL)를 첨가한 후, 상기 혼합물을 EA (150 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 농축하고, CC (헥산/EA = 3/1)를 통해 정제하여 화합물 P1a (180 mg, 79%)를 제조하였다.
단계 2: 4 - 브로모 -2- tert - 부틸벤젠 -1- 설포닐 클로라이드 ( P1b )
4-브로모-2-tert-부틸아닐린 P1a (20 mmol)를 HCl (11.2 mL) 및 AcOH (2.24 mL) 혼합물에 -10℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물에, 최소량의 물에 용해된 NaNO2 (1.52 g, 22 mmol) 용액을 -10℃에서 방울 단위로 첨가하였다. -10℃에서 45분 동안 교반한 후, 상기 디아조늄염 용액을 얻었다. 3-목 플라스크에 들어있는 AcOH (22.4 mL)를 포화에 도달할 때까지 SO2 가스로 버블(bubbled) 하였다. 이후 상기 혼합물이 초록색으로 변할 때까지 CuCl (0.49 g, 0.49 mmol)를 첨가하고 교반하였다. 상기 플라스크를 얼음 조에 위치시키고, 상기 디아조늄염 용액을 5℃에서 방울 단위로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 상기 혼합물을 상온에서 하루 동안 교반하고 차가운 물로 처리하였다. 필터를 통해 고체를 수집하여 화합물 P1b (45%)를 제조하였다.
단계 3: 4 - 브로모 - N ,2 -디 -tert -부틸벤젠설폰아미드( P1c )
화합물 P1b (1.0 mmol) 및 NEt3 (2.0 mmol)를 톨루엔 (20 mL)에 용해된 2-메틸프로판-2-아민 (88 mg, 1.2 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 교반하여 환류하고, 증류한 후, 물에 처리하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 수집한 후, 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고 증류하여 화합물 P1c를 고체 형태로 제조하였다(330 mg, 85%).
단계 4: N ,2 -디- tert -부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)벤젠설폰아미드( P1 )
Pd(dppf)Cl2 (30 μmol), KOAc (294 mg, 3.0 mmol) 및 화합물 P1c (279 mg, 1.0 mmol)로 채워져 있는 플라스크를 N2로 플러쉬(flushed) 한 후, 1,4-디옥산 (6 mL) 및 B2Pin2 (1.2 mmol)를 첨가하였다. 적절한 기간 동안 80℃에서 교반하고, 상기 생성물을 벤젠으로 추출한 후, 물로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 진공 내 쿠겔로어(Kugelrohr) 증류를 통해 화합물 P1 (200 mg, 50%)를 제조하였다.
예비 실시예 P1/1
예비 실시예 P1의 준비에 나타난 절차와 유사하게 수행하여 하기 화합물을 준비하였다:
Figure 112015022679905-pct00099
예비 실시예 P2
Figure 112015022679905-pct00100
단계 1: 1 - 브로모 -3-( tert -부틸)-5-( 프로프 -1-엔-2-일)벤젠 ( P2a )
디옥산 (20 mL)에 용해된 1,3-디브로모-5-(tert-부틸)벤젠 (2.92 g, 10 mmol) 용액에 Pd(PPh3)4 (3.0 g, 2.6 mmol), 프로프-1-엔-2-일보론산 (1.0 g, 12 mmol), K2CO3 (2.8 g, 20 mmol) 및 H2O (1 mL)를 N2 하 첨가하였다. 상기 결과 혼합물을 90℃에서 하루 동안 교반하고, 농축한 후, CC (헥산)을 통해 정제하여 화합물 P2a (2.5 g, 100%; 80% by GC/MS)를 액체 형태로 제조하였다.
단계 2: 1 - 브로모 -3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )벤젠 ( P2b )
0℃에서 건조 DCM (20 mL)에 용해된 Et2Zn (헥산에 용해된 1M 용액 20 mL, 20 mmol) 용액을 DCM (20 mL)에 용해되고 신선하게 증류된 TFA (1.8 mL, 20 mmol)를 첨가하였다. 상기 회색 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, DCM (20 mL)에 용해된 CH2I2 (2.0 mL, 20 mmol)를 상기 반응 플라스크에 케뉼레이션(cannulation)을 통해 첨가하였다. DCM (15 mL)에 용해된 화합물 P2a (2.5 g, 10 mmol)을 첨가하기 이전에 최종 슬러리(resulting slurry)를 20분 동안 교반하였다. 상기 슬러리를 30분 동안 상온으로 가열하고, 포화 NH4Cl (50 mL)로 ??칭(quenched)한 후, 헥산으로 추출하였다. 상기 수집한 유기층을 MgSO4로 건조하였다. 증발 및 CC (헥산)를 사용한 정제를 통해 화합물 P2b (1.6 g, 60%)를 무색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 3: 2 -(3-( tert -부틸 )-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보로렌 ( P2 )
N2 하 디옥산 (40 mL)에 용해된 화합물 P2b (1.6 g, 70 mmol), B2Pin2 (3.0 g, 15 mmol), KOAc (2.32 g, 24 mmol) 현탁액에 Pd(dppf)Cl2 (0.16 g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하고, 증류한 후, CC (PE/EA = 4/1)를 통해 정제하여 화합물 P2 (1.5 g, 68%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
예비 실시예 P3
Figure 112015022679905-pct00101
단계 1: 1 - 브로모 -3-( 프로프 -1-엔-2-일)-5-( 트리플루오로메틸 )벤젠 ( P3a )
디옥산 (20 mL)에 용해된 1,3-디브로모-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (3.03 g, 10 mmol) 용액에 Pd(PPh3)4 (300 mg, 0.26 mmol), 프로프-1-엔-2-일보론산 (1.0 g, 12 mmol), K2CO3 (2.8 g, 20 mmol) 및 물 (1 mL)를 N2 하 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃로 하루 동안 교반하고, 농축한 후, CC (헥산)로 정제하여 화합물 P3a (1.9 g, 71%)을 오일 형태로 제조하였다.
단계 2: 1 - 브로모 -3-(1- 메틸싸이클로프로필 )-5-( 트리플루오로메틸 )벤젠 ( P3b )
0℃에서 건조 DCM (4 mL)에 용해된 Et2Zn (헥산에 용해된 1.0M 용액 4 mL, 4 mmol) 용액에 DCM (4 mL)에 용해되고 신선하게 증류된 TFA (0.36 mL, 4 mmol)를 매우 천천히 첨가하였다(ca. 30 분). 상기 회색 혼합물을 0℃에서 20분 동안 DCM (4 mL)에 용해된 CH2I2 (0.4 mL, 4 mmol)를 첨가하며 교반하고, DCM (3 mL)에 용해된 화합물 P3a (0.53 g, 2 mmol)를 첨가하기 전에 20분 동안 더 교반하였다. 상기 슬러리를 30분 동안 상온으로 가열하고, 포화 NH4Cl (5 mL)로 ??칭(quenched)한 후, 헥산으로 추출하였다. 상기 수집한 유기층을 MgSO4로 건조하였다. 증발 및 CC (헥산)를 사용한 정제를 통해 화합물 P3b (300 mg, 46%)를 무색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 3: 4 ,4,5,5- 테트라메틸 -2-(3-(1- 메틸싸이클로프로필 )-5-( 트리플루오로메틸 )페닐)-1,3,2-디옥사보로렌 ( P3 )
디옥산 (5 mL)에 용해된 화합물 P3b (300 mg, 1.0 mmol), B2Pin2 (380 mg, 1.5 mmol), KOAc (290 mg, 3 mmol) 현탁액에 Pd(dppf)Cl2 (20 mg)를 N2 하 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하고, 증류한 후, CC (PE/EA = 4/1)를 통해 정제하여 화합물 P3 (200 mg, 68%)을 흰색 고체 형태로 제조하였다.
예비 실시예 P4
Figure 112015022679905-pct00102
단계 1: 2 -아미노-5- 브로모벤조니트릴 ( P4a )
DMF에 용해된 NBS (17.8 g, 100 mmol)를 2-아미노벤조니트릴 (14.9 g, 100 mmol) 용액에 상온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 하루 동안 교반하고, 물 (30 mL)를 첨가한 후, 상기 혼합물을 Et2O (3 ＞ 250 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 농축하고, CC로 정제하여 화합물 P4a (19 g, 83%)를 제조하였다.
단계 2: 4 - 브로모 -2- 시아노벤젠 -1- 설포닐 클로라이드 ( P4b )
농축된 HCl (28 mL) 및 AcOH (5.6 mL)에 화합물 P4a (10 g, 51 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이후, 최소량의 물에 용해된 NaNO2 (3.8 g, 55 mmol) 용액을 0℃에서 방울 단위로 첨가하였다. 0℃에서 45분 동안 교반한 후, 디아조늄염 용액을 얻었다. 포화에 도달할 때까지 AcOH (56 mL) 내 SO2 가스를 버블하였다 (60분). 이후, CuCl2 (3 g)를 첨가하고 상기 혼합물이 초록색으로 변할 때까지 교반하였다. 상기 플라스크를 얼음 조 내 위치시키고, 상기 디아조늄염 용액을 5℃에서 방울 단위로 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 상기 혼합물을 상온에서 하루 동안 교반하고 차가운 물로 처리하였다. 상기 고체를 필터를 통해 수집하여 조 화합물 P4b (9 g, 71%)를 제조하였다.
단계 3: 4 - 브로모 - N -( tert -부틸)-2- 시아노벤젠설폰아미드 ( P4c )
피리딘 (20 mL)에 용해된 화합물 P4b (5.0 g, 18 mmol) 용액에 2-메틸프로판-2-아민 (3.3 g, 45 mmol)을 첨가하고, 상기 반응을 N2로 종결시킨 후, 1시간 동안 50℃로 가열하고, 냉각시킨 후, 농축하였다. 상기 잔여물을 CC (DCM/MeOH = 100/1)를 통해 정제하여 화합물 P4c (3.0 g, 53%)를 노란색 고체 형태로 제조하였다.
단계 4: 2 -아세틸-4- 브로모 - N - ( tert -부틸)벤젠설폰아미드( P4d )
THF (20 mL)에 용해된 화합물 P4c (2 g, 6.3 mmol) 현탁액에 MeMgBr (6.3 mL, Et2O 내 3M, 19 mmol)를 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 환류 가열한 후, 얼음 조 내 위치시키고, 6N HCl (58 mL)을 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 가열하고, 냉각한 후, 고체 Na2CO3를 첨가함으로써 알카라인을 제조하고, EA로 추출하였다. 상기 수집한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 증류한 후, CC (n-heptan/EA = 100/0 내지 60/40)를 통해 정제하여 화합물 P4d (0.6 g, 34%)를 제조하였다.
단계 5: 4 - 브로모 - N -( tert -부틸)-2- (2-하이드록시프로판-2-일)벤젠설폰아미드 ( P4e )
0℃에서 THF (15 mL)에 화합물 P4d (200 mg, 0.60 mmol)를 용해시켰다. Et2O (1 mL, 3.0 mmol)에 용해된 MeMgBr 용액 3M을 천천히 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반한 후, Et2O (1 mL, 3.0 mmol)에 용해된 MeMgBr의 다른 부분을 첨가하였다. 상기 혼합물을 증류하고, 물 (20 mL)로 희석한 후, Et2O로 추출하였다. 상기 유기층을 MgSO4로 건조하고, 필터한 후, 증류하고, HPLC (DCM/MeOH = 100/0 내지 70/30)로 정제하여 화합물 P4e (100 mg, 39%; 47% 순도)을 제조하였다.
단계 6: N -( tert -부틸)-2-(2- 하이드록시프로판 -2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)벤젠설폰아미드( P4 )
디옥산 (10 mL)에 용해된 화합물 P4e (200 mg, 0.57 mmol), Pin2B2 (290 mg, 1.14 mmol) 및 KOAc (160 mg, 1.7 mmol) 용액에 N2 하 상온에서 Pd(dppf)Cl2-(42 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 상기 최종 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고, 110℃로 2시간 동안 가열한 후, 물 (50 mL)로 희석하고 EA로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 농축하고 CC(PE/EA = 5/1)로 정제하여 화합물 P4 (100 mg, 43%)를 무색의 고체 형태로 제조하였다.
예비 실시예 P5 및 예비 실시예 P6
Figure 112015022679905-pct00103
단계 1: 3 ,5- 디브로모 - N - 메톡시 - N - 메틸벤즈아미드 ( P5a )
SOCl2 (100 mL)에 용해된 3,5-디브로모벤조익 엑시드 (26 g, 93 mmol) 용액을 2시간 동안 환류하며 가열한 후, 농축하고, 건조 DCM (300 mL)으로 희석한 후, 0℃에서 건조 DCM (300 mL)에 용해된 N,O-디메틸하이드록시아민 하이드로클로라이드 (9.75 g, 100 mmol) 및 EtN3 (28 g, 277 mmol)의 교반 용액을 천천히 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하고, 물을 처리한 후, 상기 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 조 화합물 P5a (28 g, 93%)을 오일 형태로 제조하였다.
단계 2: 1 -(3,5- 디브로모페닐 ) 에탄온 ( P5b )
건조 THF (10 mL)에 용해된 화합물 P5a (1.0 g, 3.1 mmol) 용액에 0℃에서 MeMgCl (Et2O 내 3M, 1 mL, 3.0 mmol)를 방울 단위로 첨가하고, 상기 용액을 4시간 동안 상온에서 교반한 후, aq. NHCl4로 ??칭(quenched)하고 tert-부틸메틸에테르로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 조 화합물 P5b (0.70 g, 66%)를 노란색 오일 형태로 제조하였다.
단계 3: 1 ,3- 디브로모 -5-( 프로프 -1-엔-2-일)벤젠 ( P5c )
건조 THF (50 mL)에 용해된 PPh3CH3Br (5.10 g, 14.4 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (n-헥산 내 2.5M, 5.76 mL, 14.4 mmol)를 0℃에서 방울 단위로 첨가하였다. 상기 온도에서 0.5시간 동안 교반한 후, 건조 THF (10 mL)에 용해된 화합물 P5b (2.0 g, 7.2 mmol)을 방울 단위로 첨가하였다. 상기 최종 용액을 상온으로 조절하고, 1시간 동안 교반한 후, aq. NHCl4로 ??칭하고, Et2O로 추출하였다. 상기 유기층을 농축하고 CC (PE)를 통해 정제하여 화합물 P5c (1.6 g, 80%)를 옅은 노란색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 4: 1 ,3- 디브로모 -5-(1- 메틸싸이클로프로필 )벤젠 ( P5d )
THF (20 mL)에 용해된 화합물 P5c (1.6 g, 5.8 mmol) 및 Pd(OAc)2 (350 mg) 용액에 Et2O (20 mL)에 용해된 CH2N2 (487 mg, 11.6 mmol) 용액을 0℃에서 방울 단위로 첨가한 후, 상기 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 필터하고, 상기 여과물을 농축한 후, CC (PE)로 정제하여 화합물 P5d (1.4 g, 82%)를 무색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 5: 2 -(3- 브로모 -5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)프로판-2-올 ( P5e )
건조 THF (5 mL)에 용해된 화합물 P5d (0.5 g, 1.7 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 n-BuLi (0.74 mL, 1.87 mmol)을 방울 단위로 첨가하였다. 상기 온도에서 1시간 후, 건조 아세톤 (118 mg, 2.04 mmol)을 방울 단위로 첨가하였다. 상기 용액을 상온으로 가열하고, 하루 동안 교반한 후, aq. NHCl4로 ??칭하고 EA로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 농축하고, CC (PE/EA = 20/1)로 정제하여 화합물 P5e (250 mg, 52%)를 무색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 6: 1 - 브로모 -3-(2- 메톡시프로판 -2-일)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )벤젠 ( P5f )
N2 하에서, 건조 THF (10 mL)에 용해된 화합물 P5e (1.5 g, 5.6 mmol) 용액에 NaH (450 mg, 11.2 mmol)를 첨가하고, 상기 현탁액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, MeI (2.3 g, 16.8 mmol)를 첨가하고 상기 용액을 봉인된 튜브 내에서 70℃에서 하루 동안 교반한 후, 물을 처리하고 Et2O로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE)를 통해 정제하여 화합물 P5f (1.6 g, 100%)를 무색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 7: 2 -(3-(1- 메틸싸이클로프로필 )-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로렌 -2-일)페닐)프로판-2-올 ( P5 )
상기 실시예 4의 단계 6과 유사한 방법으로 수행하여, 화합물 P5e로부터 화합물 P5를 준비하였다.
단계 8: 2 -(3-(2- 메톡시프로판 -2-일)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌 ( P6 )
상기 실시예 4의 단계 6과 유사한 방법으로 수행하여, 화합물 P5f로부터 화합물 P6를 준비하였다.
예비 실시예 P7
Figure 112015022679905-pct00104
단계 1: 메틸 3- 브로모 -5-( 프로프 -1-엔-2-일) 벤조에이트 ( P7a )
디옥산 (20 mL)에 용해된 메틸 3-브로모-5-아이오도벤조에이트 (3.40 g, 10 mmol) 용액에 Pd(PPh3)4 (300 mg, 0.26 mmol), 프로프-1-엔-2-일 보론산 (1.0 g, 12 mmol), K2CO3 (2.8 g, 20 mmol) 및 H2O (1 mL)를 N2 조건 하 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 하루 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 농축하고, CC (PE/EA = 6/1)를 통해 정제하여 화합물 P7a (1.9 g, 71%)를 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 메틸 3- 브로모 -5-(1- 메틸싸이클로프로필 ) 벤조에이트 ( P7b )
0℃에서 건조 DCM (4 mL)에 용해된 Et2Zn (헥산에 용해된 1.0M 용액 4 mL, 4 mmol) 용액에 DCM (4 mL)에 용해되고 신선하게 증류된 TFA (0.36 mL, 4 mmol)를 매우 천천히 첨가하였다(ca. 30 분). 상기 회색 혼합물을 0℃에서 20분 동안 DCM (4 mL)에 용해된 CH2I2 (0.4 mL, 4.0 mmol)를 첨가하며 교반하고, DCM (3 mL)에 용해된 화합물 P7a (0.53 g, 2 mmol)를 첨가하기 전에 20분 동안 더 교반하였다. 상기 슬러리를 30분 동안 상온으로 가열하였다. 반응은 TLC를 통해 관찰하였다. 반응이 완료되면, 포화 NH4Cl (5 mL)로 ??칭(quenched)한 후, 층을 분리하였다. 상기 수용액 층을 헥산 (2x)dmfh 추출하고 MgSO4로 건조하였다. 증발 및 CC (PE/EA = 7/1)를 사용한 정제를 통해 화합물 P7b (300 mg, 46%)를 무색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 3: 3 - 브로모 -5-(1- 메틸싸이클로프로필 ) 벤조익 엑시드 ( P7c )
화합물 P7b (270 mg, 1.0 mmol) 및 LiOH (50 mg, 2.0 mmol)를 THF (3 mL) 및 H2O (3 mL) 내에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 10시간 동안 교반한 후, aq. HCl를 사용하여 pH를 3으로 조절하고, EA (3 x 10 mL)를 사용하여 추출하였다. 상기 유기층을 건조하고 농축하여 조 생성물 P7c (250 mg, 100%)를 제조하였다.
단계 4: 3 - 브로모 - N -( tert -부틸)- N - 메틸 -5-(1- 메틸싸이클로프로필 )벤즈아미드( P7d )
DMF (5 mL)에 용해된 화합물 P7c (250 mg, 1.0 mmol) 용액을 HATU (380 mg, 1.0 mmol) 및 Et3N (202 mg, 2.0 mmol)에 첨가하고, 상기 혼합물을 하루 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 prep. HPLC를 통해 정제하여 화합물 P7d (300 mg, 95%)를 제조하였다.
단계 5: N -( tert -부틸)- N - 메틸 -3-(1- 메틸싸이클로프로필 )-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보로렌-2-일)벤즈아미드( P7 )
디옥산 (5 mL)에 용해된 화합물 P7d (323 mg, 1.0 mmol), B2Pin2 (380 mg, 1.5 mmol), KOAc (290 mg, 3.0 mmol)의 현탁액에 질소 하 Pd(dppf)Cl2 (20 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 CC (PE/EA = 4/1)를 통해 정제하여 화합물 P7 (200 mg, 68%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
예비 실시예 P7/1 내지 P7/3
상기 실시예 P7과 유사한 방법으로 수행하여, 하기 화합물을 준비하였다.
Figure 112015022679905-pct00105
예비 실시예 P8
Figure 112015022679905-pct00106
(3,5-디- tert -부틸-4-하이드록시페닐)보로닉 엑시드
-78℃로 냉각된 상태로 건조 THF (30 mL)에 용해된 4-브로모-2,6-디-tert-부틸페놀 (2.00 g, 7.0 mmol) 용액에, 헥산 (18 mL, 20 mmol)에 용해된 tert-BuLi 용액 1.3M을 방울 단위로 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하고, -78℃로 냉각한 후, 트리-이소프로필 보레이트 (5 mL, 21 mmol)를 첨가하고, 상온에서 하루 동안 교반한 후, sat. NH4Cl 용액으로 희석하고, 상온에서 2시간 동안 교반한 후, EA로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 필터하고, 증류한 후, 재결정 (30% 헥산 내 EA)으로 정제하여 화합물 P8 (400 mg, 23%)을 흰색 고체 형태로 제조하였다.
예비 실시예 P9
Figure 112015022679905-pct00107
단계 1: 4 - 브로모 -2-( tert -부틸)-6- 메틸페놀 ( P9a )
건조 DCM (500 mL)에 용해된 2-(tert-부틸)-6-메틸페놀 (20 g, 122 mmol) 용액에 (nBu)4NBr3 (60.0 g, 122 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 상기 용액을 0℃에서 25분 동안 교반하고 물 (100 ml)로 희석하였다. 상기 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 증류한 후, CC (PE)를 통해 정제하여 화합물 P9a (30 g, 58%)를 오일 형태로 제조하였다.
단계 2: 5 - 브로모 -1-( tert -부틸)-2-( 메톡시메톡시 )-3-메틸벤젠 ( P9b )
건조 DCM (500 mL)에 용해된 화합물 P9a (30 g, 183 mmol) 용액에 NaH (10.0 g, 250 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 상기 용액을 0℃에서 25분 동안 교반하였다. 이후, MOMCl (15 g, 187 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 하루 동안 교반한 후, 물로 퀀칭(quenched) 하였다. 상기 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 증류하고, CC (PE)를 통해 정제하여 화합물 P9b (8.5 g, 17%)를 오일 형태로 제조하였다.
단계 3: (3-( tert -부틸)-4-( 메톡시메톡시 )-5- 메틸페닐 ) 보로닉 엑시드 ( P9 )
-78℃로 냉각되고, 건조 THF (150 mL)에 용해된 화합물 P9b (8.5 g, 30 mmol) 용액에, 헥산 (15 mL, 30 mmol)에 용해된 tert-BuLi 용액 2M을 방울 단위로 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고, -78℃로 냉각한 후, 트리메틸 보레이트 (6.3 g, 60 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 상온에서 하루 동안 유지한 후, sat. NH4Cl 용액을 첨가하고, 상온에서 2시간 동안 교반한 후, EA로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 필터하고, 증류한 후, CC (PE/EA = 5/1)를 통해 정제하여 화합물 P9 (2.0 g, 27%)를 오일 형태로 제조하였다.
예비 실시예 P10
Figure 112015022679905-pct00108
2,6-디- tert -부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)피리딘 ( P10 )
THF (30 mL)에 용해된 2,6-디-tert-부틸피리딘 (2.5 g, 13.0 mmol) 용액에 Ir(OMe)2(COD)2 (256 mg, 0.39 mmol), dtbpy (210 mg, 0.78 mmol) 및 (BPin)2 (3.32 g, 13.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 하에 80℃에서 하루 동안 교반하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 30/1)를 통해 정제하여 화합물 P10 (3.66 g, 88%)를 오렌지색의 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.35 (30H, d, J = 4.0 Hz), 7.43 (2H, s).
추가적인 예비 실시예들
추가적인 예비 실시예들(예를 들면, 보로닉 에스테르)의 합성은 WO2012/139775 및 PCT/EP2012/004977에 기재되어 있다.
실시예 1
Figure 112015022679905-pct00109
단계 1: 에틸 1-(3,5-디- tert -부틸페닐)-4-메틸-1 H -피롤-3-카복시레이트 ( 1a )
건조 DMF (30 mL)에 용해된 1-브로모-3,5-디-tert-부틸벤젠 (5.0 g, 18.5 mmol) 용액에, Cs2CO3 (15.0 g, 46.2 mmol), 에틸 4-메틸-1H-피롤-3-카복시레이트 (3.0 g, 19 mmol), CuI (2.5 g, 13.1 mmol) 및 (1S,2R)-싸이클로헥산-1,2-디아민 (1.3 g, 11.3 mmol)를 N2 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 하루 동안 90℃로 가열한 후, 상온으로 냉각하고, 물로 희석한 후, EA (3 x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 10/1)를 통해 정제하여 화합물 1a (2.8 g, 48%)를 오일 형태로 제조하였다.
단계 2: 에틸 1-(3,5-디- tert -부틸페닐)-5-포밀-4-메틸-1 H -피롤-3-카복시레이트 ( 1b )
건조 DMF (15 mL)에 용해된 화합물 1a (2.8 g, 8.2 mmol) 용액에 POCl3 (0.8 mL, 8.6 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃로 2시간 동안 가열한 후, 0℃로 냉각하고, 얼음물에 붓고, DCM (3 x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 10/1)를 통해 정제하여 화합물 1b (2.7g, 90%)를 노란색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 3: 에틸 5-( 싸이클로헥실(하이드록시)메틸 )-1-(3,5-디- tert -부틸페닐)-4-메틸-1 H -피롤-3-카복시레이트 ( 1c )
건조 THF (20 mL)에 용해된 화합물 1b (1.0 g, 2.7 mmol) 용액에 싸이클로헥실MgBr (THF 내 1M, 14 mL)를 N2 하에 0℃에서 30분 동안 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 하루 동안 교반한 후, aq. NH4Cl (40 mL)로 퀀칭(quenched)하고, DCM으로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 5/1)를 통해 정제하여 화합물 1c (900 mg, 75%)를 제조하였다.
단계 4: 에틸 5-( 싸이클로헥실리덴메틸 )-1-(3,5-디- tert -부틸페닐)-4-메틸-1 H -피롤-3-카복시레이트 ( 1d )
건조 톨루엔 (10 mL)에 용해된 화합물 1c (900 mg, 2.0 mmol) 용액에 TsOH·H2O (46 mg, 0.24 mmol)를 한 부분으로 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 환류 가열한 후, 농축하고, DCM으로 희석하였다. 상기 유기층을 물로 세척하고, 감압 하에 농축한 후, CC (PE/EA = 1/20)를 통해 정제하여 화합물 1d (670 mg, 81%)를 갈색 고체 형태로 제조하였다.
단계 5: 에틸 5-( 싸이클로헥실메틸 )-1-(3,5-디- tert- 부틸페닐)-4-메틸-1 H -피롤-3-카복시레이트 ( 1e )
MeOH (20 mL)에 용해된 화합물 1d (670 mg, 1.6 mmol) 및 Pd/C (30 mg) 용액을 H2 (1 atm) 하 상온에서 하루 동안 교반하고, 필터한 후, 농축하여 화합물 1e (630 mg, 90%)를 고체 형태로 제조하였다.
단계 6: 5 -( 싸이클로헥실메틸 )-1-(3,5-디- tert -부틸페닐)-4-메틸-1 H -피롤-3-카복실릭 엑시드 ( 1f )
EtOH 및 H2O (2:1, 15 mL)에 용해된 NaOH (69 mg, 1.7 mmol) 용액에 화합물 1e (630 mg, 1.44 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 하루 동안 환류 하 교반한 후, H2O로 희석하고, 1N HCl로 pH를 5로 조절한 후, DCM (30 mL)으로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 1/8)를 통해 정제하여 화합물 1f (450 mg, 76%)를 갈색 고체 형태로 제조하였다.
단계 7: 5 -( 싸이클로헥실메틸 )-1-(3,5-디 -tert -부틸페닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-1 H -피롤-3-카복사미드 ( 1 )
DMF (5 mL)에 용해된 화합물 1f (200 mg, 0.49 mmol) 용액에 HATU (280 mg, 0.73 mmol) 및 TEA (75 mg, 0.73 mmol)를 첨가한 후, 상기 용액을 상온에서 30분 동안 교반하고, 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (44 mg, 0.49 mmol)을 첨가한 후, 2시간 더 교반하고, 물 (10 mL)로 퀀칭(quenched)한 후, EA (3 x 20mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 증류한 후, prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 1 (50 mg, 21%)를 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.44 (t, 1H, J = 1.2 Hz), 7.41-7.42 (m , 2H), 7.12 (d, 2H, J = 1.2 Hz), 4.57 (s, 1H), 3.15 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 2.34 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.16 (s, 3H), 1.47-1.52 (m, 3H), 1.31-1.33 (m, 20H), 1.07 (s, 6H), 0.82-0.95 (m, 4H), 0.65-0.74 (m, 2H). MS 481.4 (M+1).
실시예 1/1 내지 1/6
하기 실시예들은 실시예 1을 참조하여 준비하였다:
# 구조 분석 데이터
1/1
Figure 112015022679905-pct00110
 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.19 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 3.43 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 3.02 (s, 1H), 2.36 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 2.30 (s, 3H), 1.59-1.69 (m,3H), 1.43-1.46 (m, 5H), 1.33 (s, 9H), 1.26-1.29 (m, 7H), 1.00-1.06 (m, 1H), 0.86-0.89 (m, 2H), 0.71-0.79 (m, 4H). MS 479.4 (M+1)
1/2
Figure 112015022679905-pct00111
 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.06 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 6.93 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 5.64 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 4.27 (br s, 1H), 3.99 (dd, 2H, J = 8.5, 3.0 Hz), 3.54 (dt, 2H, J = 12.0, 2.0 Hz), 2.35 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 2.28 (s, 3H), 2.00-2.03 (m, 4H), 1.54-1.59 (m, 5H), 1.42-1.46 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.10-1.20 (m, 1H), 0.98-1.04 (m, 3H), 0.86-0.88 (m, 2H), 0.70-0.79 (m, 4H). MS 491.4 (M+1)
1/3
Figure 112015022679905-pct00112
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.06 (s, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.59 (br s, 1H), 4.34-4.35 (m, 2H), 4.18-4.22 (m, 1H), 3.97-3.99 (m, 2H), 3.52-3.57 (m, 2H), 2.26-2.29 (m, 5H), 1.99-2.02 (m, 2H), 1.91 (t, 2H, J = 4.0 Hz), 1.47-1.64 (m, 10H), 1.38 (s,9H), 1.05-1.08 (m, 3H), 0.97-0.99 (m, 2H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.76-0.81 (m, 2H). MS 519.4 (M+1)
1/4
Figure 112015022679905-pct00113
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.15 (br s, 1H), 7.53 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.09 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 6.92 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 3.12-3.17 (m, 2H), 2.34 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 2.15 (s, 3H), 1.67-1.71 (m, 2H), 1.24-1.53 (m, 18H), 1.13 (s, 6H), 0.78-1.04 (m, 9H). MS 521.3 (M+1)
1/5
Figure 112015022679905-pct00114
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.15 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.36 (s, 1H), 7.28 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.10 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 6.92 (t, 1H, J = 1.2 Hz), 4.47-4.50 (m, 1H), 2.90-2.92 (m, 1H), 2.15-2.42 (m, 9H), 1.49-1.52 (m, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.04-1.35 (m, 12H), 0.74-0.98 (m, 9H). MS 505.3 (M+1)
1/6
Figure 112015022679905-pct00115
 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.66 (1H, s), 7.47 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.15 (1H, s), 5.65 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.20 (1H, m), 3.98-4.01 (2H, m), 3.55 (2H, dt, J = 2.0, 12.5 Hz), 2.37 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.28 (3H, s), 2.01-2.03 (2H, m), 1.55-1.60 (5H, m), 1.40-1.42 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.10-1.20 (4H, m), 0.94 (2H, br s), 0.70-0.80 (2H, m). MS 505.3 (M+1)
실시예 2
Figure 112015022679905-pct00116
1-(3- 브로모 -5-( tert -부틸)페닐)-5-( 싸이클로헥실리덴메틸 )-4- 메틸 - N -( 테트 라하이드로-2 H- 파이란 - 4-일)-1 H -피롤-3-카복사미드 (2)
적절한 빌딩블록(building blocks) 및 수소화(hydrogenation) 단계 5를 제외한 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 수행하여 화합물 2를 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.46 (s, 1H, 7.25-7.30 (m, 3H), 5.71 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.65 (s, 1H), 4.20-4.24 (m, 1H), 3.98-4.02 (m, 2H), 3.52-3.58 (m, 2H), 2.01-2.22 (m, 9H), 1.34-1.60 (m, 8H), 1.32 (s, 9H). MS 513.1 (M+1).
실시예 3 및 실시예 4
Figure 112015022679905-pct00117
단계 1: 에틸 5- 포밀 -4- 메틸 -1 H -피롤-3- 카복시레이트 ( 3a )
건조 DMF (19.0 g, 261 mmol)에 POCl3 (40.0 g, 261 mol)를 0℃에서 처리하고, 상온에서 1시간 동안 더 교반하여 빌스마이어 시료(Vilsmeier reagent)를 준비하였다. 플라스크 내, 건조 DMF (50 mL)에 용해된 에틸 4-메틸-1H-피롤-3-카복시레이트 (26.6 g, 174 mmol) 용액에 새로 준비된 빌스마이어 시료(Vilsmeier reagent)를 0℃에서 처리하였다. 상기 최종 혼합물을 상온에서 한시간 동안 더 교반하고, 얼음을 처리한 후, 10N NaOH를 사용하여 pH를 7-8로 조절하고, 60℃로 2시간 동안 가열한 후, 냉각하였다. 상기 노란색의 침전물이 생성되면, 이를 필터를 통해 수집하고, EA에 재용해시킨 후, 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 화합물 3a (25.3 g, 80%)를 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 에틸 5- 포밀 -1-(4-메톡시벤질)-4- 메틸 -1 H -피롤-3- 카복시레이트 ( 3b )
건조 DMF (80 mL)에 용해된 화합물 3a (9.0 g, 50 mmol) 혼합물에 NaH (60%, 2.6 g, 65 mmol)를 한 부분으로 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. PMB-Cl (9.4 g, 60 mmol)를 방울 단위로 첨가하고, 상기 용액을 30℃에서 1시간 동안 가열한 후, sat. NH4Cl를 처리하고, EA로 추출하였다. 상기 추출물을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 25/1)를 통해 정제하여 화합물 3b (13.2 g, 88%)를 노란색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 3: 에틸 5-( 싸이클로헥실(하이드록시)메틸 )-1-(4-메톡시벤질)-4- 메틸 -1 H -피롤-3-카복시레이트 ( 3c )
THF (150 mL)에 용해된 화합물 3b (13.2 g, 43.9 mmol) 용액에 싸이클로헥실MgBr (THF 내 1M, 51 mL, 51 mmol)을 0℃에서 방울 단위로 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, sat. NH4Cl (200 mL)로 희석하고, 상기 최종적인 용액을 DCM으로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 화합물 3c (16.7 g, 100%)를 노란색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 4: 에틸 5-( 싸이클로헥실메틸 )-1-(4-메톡시벤질)-4- 메틸 -1 H -피롤-3- 카복시레이트 ( 3d )
DCM (250 mL)에 용해되어 교반된 화합물 3c (16.7 g, 42.4 mmol) 혼합물에 TFA (9.7 g, 84.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 15분 후, Et3SiH (49.5 g, 424 mmol)를 방울 단위로 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 0.5시간 동안 교반한 후, sat. NaHCO3로 퀀칭(quenched)하고, 상기 최종적인 용액을 DCM으로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 30/1)를 통해 정제하여 화합물 3d (15.0 g, 93%)를 노란색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 5: 에틸 5-( 싸이클로헥실메틸 )-4- 메틸 -1 H -피롤-3- 카복시레이트 ( 3e )
상온에서 ACN (30 mL)에 용해되어 교반된 화합물 3d (15.0 g, 40.6 mmol) 용액에 세륨 암모늄 나이트레이트(ceric ammonium nitrate) (44.8 g, 81.2 mmol)를 첨가하고, 증류된 물 (100 mL)를 첨가한 후, 상기 용액을 40분 동안 교반하고, EA로 희석한 후, 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 15/1)를 통해 정제하여 화합물 3e (4.1 g, 40%)를 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.85-0.97 (m, 2H), 1.09-1.25 (m, 3H), 1.30-1.39 (m, 3H), 1.44-1.48 (m, 1H), 1.58-1.71 (m, 5H), 2.19 (s, 3H), 2.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.27-7.28 (m, 1H), 7.98 (br s, 1H).
단계 6: 에틸 1-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )-3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-5-(싸이클로헥실메틸)-4-메틸-1 H -피롤-3-카복시레이트 ( 3f )
톨루엔 (10 mL)에 용해된, 화합물 3e (1.0 g, 4.0 mmol), 4-브로모-N-(tert-부틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드 (1.6 g, 4.4 mmol), CuI (762 mg, 4.0 mmol), K3PO4 (1.7 g, 8.0 mmol) 및 트랜스-N,N '-디메틸싸이클로헥산-1,2-디아민 (565 mg, 4.0 mmol) 혼합물을 N2 하에 하루 동안 환류 가열하고, 상온으로 냉각한 후, EA로 희석하고, 물 및 브라인으로 연속적으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 15/1)를 통해 정제하여 화합물 3f (348 mg, 16%)를 보라색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 7: 1 -(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )-3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-5-( 싸이클로헥실메틸 )-4-메틸-1 H -피롤-3-카복실릭 엑시드 ( 3g )
DMSO 및 H2O (10/1, 5 mL)에 용해된 화합물 3f (348 mg, 0.66 mmol) 및 t-BuOK (222 mg, 1.98 mmol) 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후, 물로 희석하고, 1N HCl를 사용하여 pH = 6으로 산화한 후, EA (100 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 화합물 3g (330 mg, 100%)를 갈색 오일 형태로 제조하였다.
단계 8: 메틸 4-(1-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )-3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-5-(싸이클로헥실메틸)-4-메틸-1 H -피롤-3-카복사미도)-2,2-디메틸부타노에이트 ( 3 )
DMF (3 mL)에 용해된 화합물 3g (200 mg, 0.40 mmol), 메틸 4-아미노-2,2-디메틸부타노에이트 하이드로클로라이드 (70 mg, 0.48 mmol), HATU (230 mg, 0.60 mmol) 및 DIPEA (160 mg, 1.2 mmol) 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석한 후, EA로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물(3 x) 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, prep-TLC (PE/EA = 3/2)를 통해 정제하여 화합물 3 (240 mg, 96%)을 노란색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 9: 4 -(1-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )-3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-5-( 싸이클로헥실메틸 )-4-메틸-1 H -피롤-3-카복사미도)-2,2-디메틸부타노익 엑시드 ( 4 )
MeOH/H2O (10:1, 3.5 mL)에 용해된 화합물 3 (240 mg, 0.38 mmol) 및 LiOH·H2O (160 mg, 3.8 mmol) 혼합물을 상온에서 6시간 동안 교반하고, 농축한 후, 물 (10 mL)로 희석하고, 4N HCl를 사용하여 pH < 2로 산화한 후, EA (50 mL)로 추출하고, 브라인으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 농축한 후, prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 4 (23 mg, 10%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 0.72-0.78 (m, 2H), 0.92-1.07 (m, 4H), 1.24 (s, 6H), 1.25 (s, 9H), 1.37-1.41 (m, 2H), 1.54-1.58 (m, 3H), 1.83-1.87 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.34-3.38 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 614.3 (M+1)+.
실시예 4/1 내지 4/3
하기 실시예들은 실시예 3 및 선택적으로 4를 참조하여 준비하였다:
# 구조 분석 데이터
4/1
Figure 112015022679905-pct00118
 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 0.70-0.75 (m, 2H), 0.92-1.00 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.34-1.39 (m, 3H), 1.52-1.57 (m, 3H), 1.62 (s, 9H), 2.21 (s, 3H), 2.33-2.39 (m, 2H), 2.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61-2.65 (m, 2H), 3.00-3.06 (m, 1H), 4.62-4.69 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 2H) 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 586.3 (M+1)+
4/2
Figure 112015022679905-pct00119
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.67-0.73 (m, 2H), 0.94-1.04 (m, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.38-1.41 (m, 2H), 1.51-1.56 (m, 6H), 1.61 (s, 9H), 2.00 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.12-4.24 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 5.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 572.3 (M+1)+
4/3
Figure 112015022679905-pct00120
 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 0.71-0.77 (m, 2H), 0.88-1.04 (m, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.29-1.41 (m, 3H), 1.52-1.64 (m, 5H), 1.86-1.89 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.54 (d, J =7.2 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.95-4.06 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 584.2 (M+1)+
실시예 5 및 실시예 6
Figure 112015022679905-pct00121
단계 1: 에틸 5- 포밀 -4- 메틸 -1 H -피롤-3- 카복시레이트 (5a)
건조 DMF (19.0 g, 261 mmol)에 POCl3 (40.0 g, 261 mmol)를 0℃에서 처리하고, 1시간 동안 상온에서 더 교반하여 빌스마이어 시료(Vilsmeier reagent)를 준비하였다. 플라스크 내, DMF (50 mL)에 용해된 에틸 4-메틸-1H-피롤-3-카복시레이트 (26.6 g, 174 mmol) 용액에 새로 준비된 빌스마이어 시료(Vilsmeier reagent)를 0℃에서 처리하였다. 상기 최종적인 용액을 다시 상온에서 1시간 동안 교반하고, 얼음에 처리한 후, 10N NaOH를 사용하여 pH를 7-8로 조절하고, 60℃로 2시간 동안 가열한 후, 냉각하였다. 상기 침전된 노란색의 고체를 필터하여 수집하고, EA로 용해시킨 후, 브라인으로 세척하고, Na2SO4를 통해 건조한 후, 필터하고 농축하여 화합물 5a (25.3 g, 80%)를 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 에틸 1-(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-5- 포밀 -4- 메틸 -1 H -피롤-3-카복시레이트 ( 5b )
톨루엔 (50 mL)에 용해된 화합물 5a (2.0 g, 11.0 mmol), 화합물 P2a (3.95 g, 14.8 mmol), (1R,2R)-1N,2N-디메틸싸이클로헥산-1,2-디아민 (1.90 g, 13.4 mmol), CuI (2.55 g, 13.4 mmol) 및 K3PO4 (5.68 g, 26.8 mmol) 현탁액을 N2 하에 하루 동안 환류한 후, 필터하고, EA로 세척하였다. 상기 수집된 여과물을 물 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 100/1 내지 30/1)를 통해 정제하여 화합물 5b (3.1 g, 77%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 3: 에틸 1-(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-5-( 싸이클로헥실(하이드록시)메틸 )-4-메틸-1 H -피롤-3-카복시레이트 ( 5c )
THF (30 mL)에 용해된 화합물 5b (1.0 g, 2.72 mmol) 용액에 싸이클로헥실MgBr (THF 내 1M 용액, 3.57 mL, 3.57 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 2시간 동안 교반한 후, sat. NH4Cl로 퀀칭(quenched)하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 100/1 내지 30/1)를 통해 정제하여 화합물 5c (872 mg, 71%)를 노란색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 4: 에틸 1-(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-5-( 싸이클로헥산카보닐 )-4-메틸-1 H -피롤-3-카복시레이트 ( 5d )
DCM (25 mL)에 용해된 화합물 5c (860 mg, 1.90 mmol) 용액에 데스-마틴 퍼아이오디난(Dess-Martin periodinane) (2.02 g, 4.76 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 2시간 동안 교반한 후, sat. NaHCO3로 퀀칭(quenched)하고, DCM으로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 50/1)를 통해 정제하여 화합물 5d (850 mg, 99%)를 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 5: 1 -(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-5-( 싸이클로헥산카보닐 )-4-메틸-1 H -피롤-3-카복실릭 엑시드 ( 5e )
DMSO (3.5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 혼합물에 용해된 화합물 5d (850 mg, 1.89 mmol) 및 t-BuOK (1.27 g, 11.3 mmol) 용액을 90℃에서 하루 동안 교반하고, 0℃로 냉각한 후, 물로 희석하고, conc. HCl를 사용하여 pH = 5로 조절한 후, EA (3 x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 (3 x) 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 5/1)로 정제하여 화합물 5e (200 mg, 25%)를 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 6: (트랜스)- 메틸 3-(1-(3-( tert -부틸)-5-(1-메틸싸이클로프로필)페닐)-5-(싸이클로헥산카보닐)-4-메틸-1 H -피롤-3-카복사미도)싸이클로부탄카복시레이트 ( 5 )
DMF (5 mL)에 용해된 화합물 5e (200 mg, 0.47 mmol), 트랜스-메틸 3-아미노싸이클로부탄 카복시레이트 HCl 염 (86 mg, 0.52 mmol), HATU (271 mg, 0.71 mmol) 및 DIPEA (184 mg, 1.42 mmol) 용액을 상온에서 하루 동안 교반하고, 물로 퀀칭(quenched)한 후, EA로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 (3 x) 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 화합물 5 (271 mg, quant.)를 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 7: (트랜스)-3-(1-(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-5-(싸이클로헥산카보닐)-4-메틸-1 H -피롤-3-카복사미도)싸이클로부탄카복실릭 엑시드 ( 6 )
MeOH (4.5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 혼합물에 용해된 화합물 5 (270 mg, 0.51 mmol) 및 LiOH·H2O (213 mg, 5.07 mmol) 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하고, 농축한 후, 물로 희석하고, conc. HCl를 사용하여 pH = 5로 조절한 후, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 2/1 내지 DCM/MeOH = 20/1)를 통해 정제하고, Et2O로 세척하여 화합물 6 (50 mg, 19%)을 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.75-0.77 (m, 2H), 0.84-0.89 (m, 4H), 1.03-1.31 (m, 3H) 1.31 (s, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.47-1.65 (m, 5H), 2.11-2.19 (m, 1H), 2.28-2.36 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.77-2.84 (m, 2H), 3.08-3.17 (m, 1H), 4.75-4.85 (m, 1H), 5.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.94 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 2H). MS 519.3 (M+1)+.
실시예 7 및 실시예 8
Figure 112015022679905-pct00122
단계 1: 메틸 5- 포밀 -1- 메틸 -1 H -피롤-2- 카복시레이트 ( 7a )
건조 DMF (440 mL)에 POCl3 (220 g, 1.44 mol)를 0℃에서 처리하고, 1시간 동안 상온에서 더 교반하여 빌스마이어 시료(Vilsmeier reagent)를 준비하였다. 1,2-디클로로에탄 (800 mL)에 용해된 메틸 1-메틸-1H-피롤-2-카복시레이트 (40 g, 288 mmol) 용액에 새로 준비한 빌스마이어 시료(Vilsmeier reagent)를 0℃에서 첨가하고, 80℃에서 8시간 동안 교반한 후, 상온으로 냉각하고, 얼음을 처리한 후, sat. NaHCO3를 사용하여 pH = 7-8로 조절하고, 상온에서 0.5시간 동안 교반한 후, EA로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 (3 x) 및 브라인으로 연속적으로 처리하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 5/1)를 통해 정제하여 화합물 7a (21 g, 44%)를 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 메틸 5-( 싸이클로헥실(하이드록시)메틸 )-1- 메틸 -1 H -피롤-2- 카복시레이트 ( 7b )
Et2O (200 mL)에 용해된 화합물 7a (21 g, 126 mmol) 용액에 싸이클로헥실MgBr (THF 내 1M, 150 mL, 150 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 3시간 동안 교반한 후, sat. NH4Cl를 처리하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 3/1)로 정제하여 화합물 7b (16 g, 51%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 3: 메틸 5-( 싸이클로헥실메틸 )-1- 메틸 -1 H -피롤-2- 카복시레이트 ( 7c )
건조 DCM (250 mL)에 용해된 화합물 7b (16 g, 63.7 mmol) 용액에 Et3SiH (51.2 mL, 318 mmol)를 0℃에서 첨가하고, TFA (200 mL)를 이어서 첨가한 후, 상기 용액을 50℃에서 하루 동안 교반하고, 물로 희석한 후, DCM으로 추출하였다. 상기 유기층을 sat. NaHCO3, 물 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 10/1)를 통해 정제하여 화합물 7c (9.6 g, 64%)를 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 4: 메틸 4- 브로모 -5-( 싸이클로헥실메틸 )-1- 메틸 -1 H -피롤-2- 카복시레이트 ( 7d )
THF (50 mL)에 용해된 화합물 7c (3.20 g, 13.6 mmol) 용액에 NBS (2.21 g, 12.5 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 상기 용액을 상기 온도에서 20분 동안 교반한 후, sat. NaHCO3로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 연속적으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 10/1)를 통해 정제하여 화합물 7d (3.2 g, 75%)를 옅은 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 5: 메틸 4-(3-( tert - 부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-5-( 싸이클로헥실메틸 )-1-메틸-1 H -피롤-2-카복시레이트 ( 7e )
DMF (10 mL)에 용해된 화합물 7d (800 mg, 2.56 mmol), 화합물 P2 (728 mg, 2.32 mmol), Pd(dppf)Cl2 (163 mg) 및 K2CO3 (962 mg, 6.97 mmol) 용액을 N2 하에 80℃에서 하루 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후, 물로 희석하고, EA (3 x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 (3 x) 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 5/1)를 통해 정제하여 화합물 7e (700 mg, 65%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 6: 4 -(3-( tert -부틸 )-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-5-( 싸이클로헥실메틸 )-1-메틸-1 H -피롤-2-카복실릭 엑시드 ( 7f )
EtOH (10 mL) 및 H2O (2 mL) 혼합물에 용해된 화합물 7e (700 mg, 1.66 mmol) 및 KOH (560 mg, 10 mmol) 용액을 하루 동안 70℃로 교반하고, 농축한 후, 물로 희석하고, conc. HCl를 사용하여 pH = 5로 조절한 후, DCM으로 추출하였다. 상기 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 1/1)를 통해 정제하여 화합물 7f (400 mg, 59%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 7: (트랜스)- 메틸 3-(4-(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-5-(싸이클로헥실메틸)-1-메틸-1 H -피롤-2-카복사미도)싸이클로부탄카복시레이트 ( 7 )
DMF (6 mL)에 용해된 화합물 7f (260 mg, 0.64 mmol), 트랜스 메틸 3-아미노싸이클로부탄 카복시레이트 HCl 염 (166 mg, 1.00 mmol), HATU (285 mg, 0.75 mmol) 및 DIPEA (387 mg, 3.00 mmol) 용액을 상온에서 30분 동안 교반하고, 물로 희석한 후, EA (3 x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 (3 x) 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 3/1)를 통해 정제하여 화합물 7 (150 mg, 45%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 8: (트랜스)-3-(4-(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-5-(싸이클로헥실메틸)-1-메틸-1 H -피롤-2-카복사미도)싸이클로부탄카복실릭 엑시드 ( 8 )
MeOH (5 mL) 및 H2O (1 mL) 혼합물에 용해된 화합물 7 (150 mg, 0.29 mmol) 및 LiOH·H2O (120 mg, 2.86 mmol) 용액을 상온에서 하루 동안 교반하고, 농축한 후, 물로 희석하고, conc. HCl를 사용하여 pH = 5로 조절한 후, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 8 (40 mg, 27%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.72-0.74 (m, 2H), 0.83-0.90 (m, 4H), 1.08-1.13 (m, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.43 (s, 3H), 1.50-1.59 (m, 5H), 2.29-2.37 (m, 2H), 2.61 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.76-2.82 (m, 2H), 3.09-3.12 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.73-4.78 (m, 1H), 6.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.16-7.18 (m, 2H). MS 505.3 (M+1)+.
실시예 8/1 내지 8/19
하기 실시예들은 실시예 7 및 선택적으로 8을 참조하여 준비하였다:
# 구조 분석 데이터
8/1
Figure 112015022679905-pct00123
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.76-0.79 (m, 2H), 1.04-1.09 (m, 3H), 1.25 (s, 8H), 1.29 (s, 9H), 1.42-1.59 (m, 6H), 1.62 (s, 9H), 1.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.40-3.46 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.62 (s, 1H), 6.14 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 602.4 (M+1)+
8/2
Figure 112015022679905-pct00124
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.76-0.82 (m, 2H), 1.05-1.10 (m, 3H), 1.24-1.30 (m, 11H), 1.44-1.60 (m, 6H), 1.62 (s, 9H), 1.96-2.00 (m, 2H), 2.65 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.53 (td, J = 12.0 Hz, 2.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.98-4.01 (m, 2H), 4.11-4.14 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 5.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 572.3 (M+1)+
8/3
Figure 112015022679905-pct00125
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.72-0.74 (m, 2H), 0.83-0.90 (m, 4H), 1.07-1.12 (m, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.43 (s, 3H), 1.50-1.60 (m, 5H), 1.98 (dd, J = 12.4 Hz, 2.0 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52 (td, J = 11.2 Hz, 2.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.99 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 4.10-4.16 (m, 1H), 5.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.16 (d, J = 9.6 Hz, 2H). MS 491.3 (M+1)+
8/4
Figure 112015022679905-pct00126
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.47-0.50 (m, 2H), 0.88-0.97 (m, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.20-1.25 (m, 2H), 1.37-1.46 (m, 4H), 2.27-2.37 (m, 4H), 2.75-2.83 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.69 (s, 1H), 4.74-4.82 (m, 1H), 6.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 580.3 (M+1)+
8/5
Figure 112015022679905-pct00127
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.43-0.54 (m, 2H), 0.78-0.99 (m, 3H), 1.15 (s, 9H), 1.20-1.25 (m, 3H), 1.30-1.50 (m, 5H), 2.01-2.15 (m, 4H), 2.87 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.42-3.52 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 4.61 (s, 1H), 6.45-6.49 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 644.3 (M+1)+
8/6
Figure 112015022679905-pct00128
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.45-0.52 (m, 2H), 0.87-0.96 (m, 3H), 1.15 (s, 9H), 1.20-1.55 (m, 9H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.38-2.43 (m, 2H), 3.15-3.18 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 4.24-4.28 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 5.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 614.3 (M+1)+
8/7
Figure 112015022679905-pct00129
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.45-0.52 (m, 2H), 0.84-1.10 (m, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.25 (s, 6H), 1.28-1.65 (m, 6H), 2.31-2.47 (m, 2H), 3.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.59 (s, 1H), 6.30 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 554.3 (M+1)+
8/8
Figure 112015022679905-pct00130
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.45-0.52 (m, 2H), 0.88-0.92 (m, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.32-1.45 (m, 6H), 1.95-2.04 (m, 14H), 3.91 (s, 3H), 4.63 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 634.3 (M+1)+
8/9
Figure 112015022679905-pct00131
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.70-0.74 (m, 2H), 0.79-0.89 (m, 4H), 1.07-1.14 (m, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.50-1.65 (m, 7H), 2.08-2.13 (m, 2H), 2.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51-3.64 (m, 4H), 3.80-3.85 (m, 5H), 6.30-6.32 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.17 (s, 1H). MS 533.4 (M+1)+
8/10
Figure 112015022679905-pct00132
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.70-0.74 (m, 2H), 0.79-0.89 (m, 4H), 1.07-1.14 (m, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.33 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.50-1.65 (m, 7H), 1.85-1.90 (m, 2H), 2.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.40-3.47 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 5.97-5.99 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.16-7.17 (m, 2H). MS 521.4 (M+1)+
8/11
Figure 112015022679905-pct00133
 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 0.70-0.74 (m, 2H), 0.79-0.89 (m, 4H), 1.07-1.14 (m, 3H), 1.13-1.22 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.32-1.40 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.46-1.53 (m, 5H), 1.82-1.96 (m, 4H), 2.10-2.23 (m, 1H), 2.60 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 12.02 (br s, 1H). MS 533.4 (M+1)+
8/12
Figure 112015022679905-pct00134
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.71-0.74 (m, 2H), 0.81-0.90 (m, 4H), 1.07-1.12 (m, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.43 (s, 3H), 1.57-1.60 (m, 6H), 1.74-2.18 (m, 10H), 2.60 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.08 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.01 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.15-7.17 (m, 2H). MS 545.4 (M+1)+
8/13
Figure 112015022679905-pct00135
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.70-0.73 (m, 2H), 0.80-0.89 (m, 4H), 1.07-1.10 (m, 3H), 1.26 (s, 6H), 1.29 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.51-1.63 (m, 6H), 2.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.44-6.46 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H). MS 507.3 (M+1)+
8/14
Figure 112015022679905-pct00136
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.72-0.74 (m, 2H), 0.86-0.88 (m, 4H), 1.07-1.09 (m, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.54-1.59 (m, 6H), 1.92-2.04 (m, 13H), 2.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 5.58 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.17 (s, 1H). MS 559.4 (M+1)+
8/15 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.71-0.73 (m, 2H), 0.74-0.90 (m, 4H), 1.06-1.12 (m, 3H), 1.21 (s, 6H), 1.33 (s, 9H), 1.43 (s, 3H), 1.47-1.58 (m, 6H), 2.57-2.59 (m, 2H), 2.93-2.96 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.09-4.13 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.18 (s, 1H). MS 533.4 (M+1)+
8/16
Figure 112015022679905-pct00138
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.70-0.74 (m, 2H), 0.81-0.90 (m, 4H), 1.08-1.14 (m, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.44-1.60 (m, 3H), 1.61-1.62 (m, 6H), 2.17 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.31-3.35 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.18-4.24 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.03 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.17 (s, 1H). MS 533.4 (M+1)+
8/17
Figure 112015022679905-pct00139
 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 0.79-0.87 (m, 4H), 0.91-0.95 (m, 2H), 1.08-1.19 (m, 3H), 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.56-1.59 (m, 6H), 2.37-2.40 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.60-4.68 (m, 1H), 4.83-4.88 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.47 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H). MS 588.3 [M+1]+
8/18
Figure 112015022679905-pct00140
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.09 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.12-6.10(m, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.18-3.13 (m, 3H), 2.86 (m, 2H), 2.42-2.34 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 9H), 1.41-1.31(m, 11H), 1.13-1.00 (m, 5H), 0.85-0.82 (m, 2H). MS 507.4 (M+1)+.
8/19
Figure 112015022679905-pct00141
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.17 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.78-4.75 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.20-3.11 (m, 3H), 2.79 (m, 2H), 2.43-2.35 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 1.14-0.97 (m, 5H). MS 509.4(M+1)+
실시예 9
Figure 112015022679905-pct00142
단계 1: 에틸 1-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )-3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2-클로로-5-(싸이클로헥실메틸)-4-메틸-1 H -피롤-3-카복시레이트 ( 9a )
건조 THF (2 mL)에 용해된 에틸 1-(4-(N-(tert-부틸)설파모일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(싸이클로헥실메틸)-4-메틸-1H-피롤-3-카복시레이트 (100 mg, 0.19 mmol) 용액에, 건조 THF (1 mL)에 용해된 NCS (26 mg, 0.20 mmol) 용액을 -78℃에서 첨가하고, 상기 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 상온에서 1시간 동안 더 교반하고, 물로 퀀칭(quenched)한 후, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 30/1)를 통해 정제하여 화합물 9a (90 mg, 84%) 를 갈색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 2: 1 -(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )-3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2- 클로로 -5-(싸이클로헥실메틸)-4-메틸-1 H -피롤-3-카복실릭 엑시드 ( 9b )
DMSO 및 H2O (10/1, 1.5 mL) 혼합물에 용해된 화합물 9a (90 mg, 0.16 mmol) 및 t-BuOK (54 mg, 0.48 mmol) 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하고, 냉각한 후, 물로 희석하고, 1N HCl를 사용하여 pH = 2로 산화한 후, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 조(crude) 화합물 9b (90 mg, 100%)을 갈색 오일 형태로 제조하였다.
단계 3: 4 -(1-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )-3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2- 클로로 -5-(싸이클로헥실메틸)-4-메틸-1 H -피롤-3-카복사미도)-2,2-디메틸부타노익 엑시드 ( 9 )
상기 기재된 바와 같이, 화합물 9b를 메틸 4-아미노-2,2-디메틸 부타노에이트 하이드로클로라이드와 결합시키고, aq. EtOH 내 KOH와 함께 비누화(saponified)하여 화합물 9를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.65-0.73 (m, 2H), 0.94-1.01 (m, 4H), 1.27-1.28 (m, 15H), 1.36-1.58 (m, 5H), 2.23-2.26 (m, 5H), 3.45-3.51 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 6.20 (br t, 1H), 7.54 (dd, J = 2.0, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 648.3 (M+1)+.
실시예 10
Figure 112015022679905-pct00143
단계 1: 에틸 1-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )-3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2-시아노-5-(싸이클로헥실메틸)-4-메틸-1 H -피롤-3-카복시레이트 ( 10a )
DMF (10 mL)에 용해된 에틸 1-(4-(N-(tert-부틸)설파모일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-브로모-5-(싸이클로헥실메틸)-4-메틸-1H-피롤-3-카복시레이트 (1.0 g, 1.65 mmol), CuCN (295 mg, 3.29 mmol) 및 KI (20 mg, cat.) 용액을 N2 하에 120℃에서 하루 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후, 27% aq. NH4OH (5 mL)로 희석하였다. 상기 최종적인 용액을 필터하고, 상기 여과물을 EA로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 5/1)를 통해 정제하여 화합물 10a (810 mg, 89%)를 보라색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 2: 4 -(1-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )-3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2- 시아노 -5-(싸이클로헥실메틸)-4-메틸-1 H -피롤-3-카복사미도)-2,2-디메틸부타노익 엑시드 ( 10 )
상기 기재된 바와 같이, MeOH 내에서 화합물 10a를 비누화(saponified)하고, 메틸 4-아미노-2,2-디메틸 부타노에이트 하이드로클로라이드와 결합시킨 후, 다시 KOH로 비누화(saponified)하여 화합물 10를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.65-0.75 (m, 2H), 1.02-1.24 (m, 4H), 1.22-1.24 (m, 15H), 1.37-1.59 (m, 5H), 1.88-1.92 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49-3.54 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 6.22 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.8, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 639.3 (M+1)+.
실시예 11
Figure 112015022679905-pct00144
4-(1-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )-3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2- 카바모일 -5-(싸이클로헥실메틸)-4-메틸-1 H -피롤-3-카복사미도)-2,2-디메틸부타노익 엑시드 ( 11 )
DMSO (5 mL)에 용해된 화합물 10 (75 mg, 0.118 mmol)의 메틸 에스테르 및 K2CO3 (49 mg, 0.353 mmol) 용액에 37% aq. H2O2 (0.4 mL)를 첨가하고, 상기 용액을 N2 하에 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, 상온으로 냉각하고, 물로 희석한 후, EA로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 (3x) 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 11 (18 mg, 23%)을 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 0.65-0.98 (m, 5H), 1.11-1.31 (m, 15H), 1.47-1.64 (m, 7H), 1.80-1.83 (m, 2H), 1.91-1.96 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.10-3.15 (q, 1H), 4.38-3.42 (m, 2H), 5.24-5.26 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H). MS 657.3 (M+1)+.
실시예 12
Figure 112015022679905-pct00145
단계 1: 메틸 4-( 싸이클로헥실(하이드록시)메틸 )-1 H -피롤-2- 카복시레이트 (12a)
싸이클로헥실마그네슘클로라이드 (THF 내 1M, 88.0 mL, 88.0 mmol)에, THF (80 mL)에 용해된 메틸 4-포밀-1H-피롤-2-카복시레이트 (3.06 g, 20.0 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 -78℃ 내지 상온에서 교반하고, aq. NH4Cl (aq.)로 퀀칭(quenched)한 후, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 조(crude) 화합물 12a (8.0 g, quant.)을 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.76-1.21 (m, 10H), 1.84-1.87 (m, 1H), 3.78-3.85 (m, 1H), 6.74-6.77 (m, 2H), 9.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
단계 2: 메틸 4-( 싸이클로헥실메틸 )-1 H -피롤-2- 카복시레이트 ( 12b )
0℃에서, DCM (20 mL)에 용해된 화합물 12a (1.52 g, 6.4 mmol) 용액에 Et3SiH (3.75 g, 32.0 mmol) 및 TFA (15 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃ 내지 상온에서 2시간 동안 교반하고, 농축한 후, aq. NaHCO3를 사용하여 pH = 6-7로 조절하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 연속적으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 10/1)를 통해 정제하여 화합물 12b (1.1 g, 70%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.86-0.94 (m, 2H), 1.12-1.26 (m, 3H), 1.36-1.45 (m, 1H), 1.67-1.72 (m, 5H), 2.32 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3H), 6.70-6.72 (m, 2H), 8.91 (br s, 1H).
단계 3: 메틸 5- 브로모 -4-( 싸이클로헥실메틸 )-1 H -피롤-2- 카복시레이트 ( 12c )
0℃에서, THF (20 mL)에 용해된 화합물 12b (884 mg, 4.0 mmol) 용액에 NBS (708 mg, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2 하에 2시간 동안 0℃에서 교반하고, aq. NaHCO3로 희석한 후, EA로 추출하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 10/1)를 통해 정제하여 화합물 12c (1.13 g, 94%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.89-0.97 (m, 2H), 1.11-1.21 (m, 3H), 1.43-1.49 (m, 1H), 1.67-1.70 (m, 5H), 2.27 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.69 (s, 1H), 8.97 (br s, 1H).
단계 4: 메틸 5-(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-4-( 싸이클로헥실메틸 )-1 H -피롤-2-카복시레이트 ( 12d )
화합물 12c (100 mg, 0.33 mmol), 2-(3-(tert -부틸)-5-(1-메틸싸이클로프로필)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌 (126 mg, 0.4 mmol), K2CO3 (138 mg, 1.0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (27 mg, 0.03 mmol) 및 TBAB (16 mg, 0.05 mmol) 혼합물에 1,4-디옥산:H2O (2 mL:1 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 MW 하에 2시간 동안 가열하고, 물로 희석한 후, EA로 추출하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 9/1)로 정제하여 화합물 12d (128 mg, 94%)를 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.75-0.77 (m, 2H), 0.88-0.97 (m, 4H), 1.12-1.23 (m, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.50-1.54 (m, 1H), 1.63-1.70 (m, 3H), 1.76-1.80 (m, 2H), 2.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 8.89 (br s, 1H).
단계 5: 5 -(3-( tert -부틸 )-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-4-( 싸이클로헥실메틸 )-1 H -피롤-2-카복실릭 엑시드 ( 12e )
THF:MeOH:물 (3:3:1.5 mL)에 용해된 화합물 12d (300 mg, 0.7 mmol) 용액에 LiOH (308 mg, 7.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 65℃에서 6시간 동안 교반하고, 1N HCl을 사용하여 pH = 6 내지 7로 조절한 후, EA로 추출하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 4/1)를 통해 정제하여 화합물 12e (300 mg, 97%)를 적색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.77-0.80 (m, 2H), 0.92-1.00 (m, 4H), 1.21-1.25 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.54-1.58 (m, 1H), 1.63-1.82 (m, 5H), 2.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 9.07 (br s, 1H).
단계 6: 5 -(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-4-( 싸이클로헥실메틸 )- N -(테트라하이드로-2 H- 파이란 - 4-일)-1 H -피롤-2-카복사미드 ( 12 )
DCM (3mL)에 용해된 화합물 12e (60 mg, 0.15 mmol), 테트라하이드로-2H-파이란-4-아민 (40 mg, 0.36 mmol), HOAT (82 mg, 0.6 mmol), DIPEA (116 mg, 0.9 mmol) 용액을 상온에서 15분 동안 교반하였다. HATU (114 mg, 0.3 mmol)를 상온에서 첨가한 후, 하루 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출한 후, Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, prep-TLC (PE/EA = 2/1)를 통해 정제하여 화합물 12 (59 mg, 83%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.77-0.79 (m, 2H), 0.90-1.01 (m, 4H), 1.15-1.27 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.45 (s, 3H), 1.49-1.73 (m, 5H), 1.80 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 4.16-4.21 (m, 1H), 5.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 9.18 (br s, 1H). MS 477.3 (M+1)+.
실시예 12/1
하기 실시예는, 실시예 12를 참조하여 준비하였다:
# 구조 분석 데이터
12/1
Figure 112015022679905-pct00146
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.74-0.75 (m, 2H), 0.87-.95 (m, 5H), 1.20-1.29 (m, 4H), 1.34 (s, 9H), 1.43 (s, 3H), 1.67-1.72 (m, 3H), 1.77-1.80 (m, 2H), 2.30-2.33 (m, 2H), 2.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72-2.83 (m, 2H), 3.09-3.13 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.70-4.76 (m, 1H), 5.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 2H), 9.15 (s, 1H)
실시예 12/2
하기 실시예는, 상기 기재한 바와 같이, 대응하는 에스테르의 비누화를 통해 준비하였다.
# 구조 분석 데이터
12/2
Figure 112015022679905-pct00147
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.74 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 0.90-0.98 (m, 4H), 1.13-1.25 (m, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.43 (s, 3H), 1.53 (br s, 1H), 1.68-1.80 (m, 5H), 2.35 (q, J = 10.0 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.08 (br s, 1H), 4.87-4.93 (m, 1H), 6.09 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 9.96 (s, 1H). MS 491.3 (M+1)+
실시예 13
Figure 112015022679905-pct00148
단계 1: 1 -(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-4-( 에톡시카보 닐)-3-메틸-1 H -피롤-2-카복실릭 엑시드 (13a)
THF (50 mL) 및 물 (10 mL) 혼합물에 용해된 화합물 5b (918 mg, 2.5 mmol) 용액에 술파믹 엑시드(sulfamic acid) (1.39 g, 14.8 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 물 (40 mL)에 용해된 NaClO2 (434 mg, 4.83 mmol) 및 KH2PO4 (4.02 g, 29.6 mmol) 용액을 첨가한 후, 상기 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하여 형성되는 고체를 필터를 통해 수집한 후, 진공 하 건조하여 화합물 13a (570 mg, 59%)를 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.63-0.75 (m, 2H), 0.87-0.95 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.30-1.36 (m, 3H), 1.41 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.92-6.93 (m, 1H), 7.03-7.04 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.49 (s, 1H).
단계 2: 에틸 1-(3-( tert - 부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-4- 메틸 -5-(피페리딘-1-카보닐)-1 H -피롤-3-카복시레이트 ( 13b )
DMF (1 mL)에 용해된 화합물 13a (77 mg, 0.2 mmol), 피페리딘 (175 mg, 2.0 mmol) 및 HATU (92 mg, 0.24 mmol) 용액을 2시간 동안 50℃에서 교반하고, 물로 희석한 후, EA로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물로 두 차례에 걸쳐 세척하고, 이어서 브라인으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 4/1)를 통해 정제하여 화합물 13b (60 mg, 67%) 를 무색의 오일 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.75-0.79 (m, 2H), 0.97-0.96 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.35-1.37 (m, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.49-1.58 (m, 6H), 2.32 (s, 3H), 3.04-3.12 (m, 2H), 3.45-3.47 (m, 1H), 3.60-3.63 (m, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.00-7.01 (m, 1H), 7.11-7.12 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.48 (s, 1H).
단계 3: 1 -(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-4- 메틸 -5-(피페리딘-1-카보닐)- N -(테트라하이드로-2 H- 파이란 - 4-일)-1 H -피롤-3-카복사미드 ( 13 )
실시예 1의 단계 6 및 7과 유사한 방법으로 화합물 13b를 처리하여, 화합물 13을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.74-0.88 (m, 4H), 1.26-1.30 (m, 12H), 1.30 (s, 3H), 1.40-1.58 (m, 5H), 2.01 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.95-3.09 (m, 2H), 3.43-3.56 (m, 4H), 3.97-3.99 (m, 2H), 4.17-4.21 (m, 1H), 5.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.30 (s, 1H). MS 506.3 (M+1)+.
실시예 13/1
하기 실시예는 실시예 13을 참조하여 준비하였다:
# 구조 분석 데이터
13/1
Figure 112015022679905-pct00149
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.74-0.90 (m, 4H), 1.26-1.30 (m, 12H), 1.40 (s, 3H), 1.46-1.52 (m, 2H), 2.29-2.32 (m, 5H), 2.73-3.08 (m, 5H), 3.46-3.58 (m, 2H), 4.71-4.79 (m, 1H), 6.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H). MS 520.3 (M+1)+
실시예 14
Figure 112015022679905-pct00150
단계 1: 에틸 1-(3-( tert - 부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-5-( 싸이클로헥실(메톡시)메틸 )-4-메틸-1 H -피롤-3-카복시레이트 ( 14a )
건조 THF (8 mL)에 용해된 화합물 5c (700 mg, 1.55 mmol) 용액에 NaH (95 mg, 2.33 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 N2 하에 상온에서 10분 동안 교반한 후, MeI (500 mg, 2.33 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 물로 퀀칭(quenched)하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 10/1)를 통해 정제하여 화합물 14a (430 mg, 60%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 1 -(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-5-( 싸이클로헥실(메톡시)메틸 )-4-메틸-1 H -피롤-3-카복실릭 엑시드 ( 14b )
DMSO 및 H2O (10/1, 6 mL) 혼합물 내 용해된 화합물 14a (430 mg, 0.92 mmol) 및 t-BuOK (360 mg, 3.2 mmol) 용액을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후, 물로 희석하고, 1N HCl를 사용하여 pH를 2로 조절한 후, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 화합물 14b (360 mg, 90%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.68-0.71 (m, 2H), 0.94-1.04 (m, 3H), 1.34 (s, 11H), 1.39 (s, 5H), 2.00 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H),3.21 (s, 3H), 3.79 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H).
단계 3: 1 -(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-5-( 싸이클로헥실(메톡시)메틸 )-4-메틸- N -(테트라하이드로-2 H- 파이란 - 4-일)-1 H -피롤-3-카복사미드 ( 14 )
DMF (6 mL)에 용해된 화합물 14b (80 mg, 0.16 mmol), 2H-3,4,5,6-테트라하이드로파이란-4-일 아민 (50 mg, 0.5 mmol), HATU (120 mg, 0.32 mmol) 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후, 물로 희석하고, EA (3x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 (3x) 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 3/1)를 통해 정제하여 화합물 14 (36 mg, 38%)를 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.60-0.66 (m, 1H), 0.76-0.78 (m, 3H), 0.85-0.90 (m, 3H), 0.98-1.03 (m, 3H), 1.18-1.28 (4, 4H), 1.31 (s, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.48-1.62 (m, 4H), 2.00 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.51-3.57 (m, 2H), 3.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 2H), 4.17-4.21 (m, 1H), 5.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.29 (t, J = 1.6 Hz, 1H). MS 521.3 (M+1)+.
실시예 14/1
하기 실시예는 실시예 14를 참조하여 준비하였다:
# 구조 분석 데이터
14/1
Figure 112015022679905-pct00151
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.61-0.64 (m, 1H), 0.75-0.87 (m, 5H), 0.98-1.03 (m, 3H), 1.16-1.20 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.46-1.62 (m, 4H), 2.00 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.27-2.34 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.77-2.84 (m, 2H), 3.06-3.13 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.76-4.82 (m, 1H), 5.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.29 (s, 1H). MS 535.3 (M+1)+
실시예 15
Figure 112015022679905-pct00152
1-(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-5-( 싸이클로헥실(하이드록 시)메틸)-4-메틸- N -(테트라하이드로-2 H- 파이란 - 4-일)-1 H -피롤-3-카복사미드 (15)
실시예 14, 단계 2 및 3에 기재된 바와 같이, 화합물 5c를 비누화(saponified)하고, 2H-3,4,5,6-테트라하이드로파이란-4-일 아민에 결합시켜 화합물 15를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.60-0.64 (m, 1H), 0.76-0.79 (m, 3H), 0.82-0.90 (m, 3H), 1.03-1.08 (m, 3H), 1.22-1.32 (s, 15H), 1.42 (s, 3H), 1.48-1.61 (m, 4H), 1.97-2.04 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 8.8 Hz, 5.2 Hz, 2H), 4.17-4.19 (m, 1H), 4.23-4.26 (m, 1H), 5.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.12 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 1.6 Hz, 1H). MS 507.3 (M+1)+.
실시예 16
Figure 112015022679905-pct00153
단계 1: 1 -(2-( 벤질옥시 )프로판-2-일)-3- 브로모 -5-(1- 메틸싸이클로프로필 )벤젠 (16a)
건조 DMF (20 mL)에 용해된 2-(3-브로모-5-(1-메틸싸이클로프로필)페닐)프로판-2-올 (1.6 g, 6.0 mmol) 및 BnBr (2.05 g, 12.0 mmol) 용액에 NaH (60%, 480 mg, 12.0 mmol)를 상온에서 한 부분으로 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 4시간 동안 교반한 후, EA로 희석하고, 물 및 브라인으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 50/1)를 통해 정제하여 화합물 16a (2.0 g, 93%)를 무색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 2: 1 -(2-( 벤질옥시 )프로판-2-일)-3- 브로모 -5-(1- 메틸싸이클로프로필 )벤젠 ( 16b )
톨루엔 (20 mL)에 용해된 화합물 16a (1.80 g, 5.0 mmol), 에틸 5-포밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복시레이트 (975 mg, 5.0 mmol), (1R,2R)-1-N,2-N-디메틸싸이클로헥산-1,2-디아민 (2.12 mg, 10.0 mmol), CuI (955 mg, 5.0 mmol) 및 K3PO4 (1.42 g, 10.0 mmol) 현탁액을 N2 하에 하루 동안 환류 교반하고, 상온으로 냉각한 후, 필터하였다. 상기 여과물을 농축하고, DCM에 용해시킨 후, 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 50/1 내지 25/1)를 통해 정제하여 화합물 16b (300 mg, 13%)를 노란색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 3: 에틸 1-(3-(2-( 벤질옥시 )프로판-2-일)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-5-(싸이클로헥실(하이드록시)메틸)-2,4-디메틸-1 H -피롤-3-카복시레이트 ( 16c )
건조 THF (3 mL)에 용해된 화합물 16b (260 mg, 0.55 mmol) 용액에 싸이클로헥실마그네슘 브로마이드 (THF 내 1M, 1.4 mL, 1.4 mmol)를 N2 하에 0℃에서 방울 단위로 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 2시간 동안 교반한 후, sat. NH4Cl로 희석하고, EA (3x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 화합물 16c (280 mg, 91%)를 노란색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 4: 에틸 1-(3-(2-( 벤질옥시 )프로판-2-일)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-5-(싸이클로헥실메틸)-2,4-디메틸-1 H -피롤-3-카복시레이트 ( 16d )
DCM (4 mL)에 용해된 화합물 16c (280 mg, 0.5 mmol) 용액에 TFA (114 mg, 1.0 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 상기 용액을 10분 동안 교반하였다. Et3SiH (580 mg, 5.0 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고, 물 및 브라인으로 세척한 후, 건조하고, 농축한 후, prep-TLC (PE/EA = 10/1)를 통해 정제하여 화합물 16d (134 mg, 50%)를 노란색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 5: 에틸 5-( 싸이클로헥실메틸 )-1-(3-(2- 하이드록시프로판 -2-일)-5-(1-메틸싸이클로프로필)페닐)-2,4-디메틸-1 H -피롤-3-카복시레이트 ( 16e )
MeOH (3 mL)에 용해된 화합물 16d (150 mg, 0.28 mmol) 및 10% Pd/C (wet, 100 mg) 현탁액을 H2 하에 상온에서 하루 동안 교반하고, 필터한 후, 상기 여과물을 농축하여 화합물 16e (124 mg, 99%)를 노란색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 6: 트랜스-3-(5-(싸이클로헥실메틸)-1-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-(1-메틸싸이클로프로필)페닐)-2,4-디메틸-1 H -피롤-3-카복사미도)싸이클로부탄카복실릭 엑시드 ( 16 )
상기 실시예 7 및 8의 단계 6 내지 8에 기재된 바와 같이, 화합물 16e를 비누화(saponified)하고, 이후 트랜스 3-아미노-싸이클로부탄카복실릭 엑시드 메틸 에스테르 하이드로클로라이드에 결합시킨 후, 다시 비누화(saponified)하여 화합물 16을 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 0.67-1.07 (m, 12H), 1.29-1.39 (m, 2H), 1.43 (s, 3H) 1.52-1.60 (m, 7H), 2.07 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.23 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.32-2.41 (m, 2H), 2.61-2.69 (m, 2H), 3.03-3.09 (m, 1H), 4.61-4.70 (m, 1H), 6.89 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H). MS 521.3 (M+1)+.
실시예 17
Figure 112015022679905-pct00154
트랜스-3-(5-( 싸이클로헥실메틸 )-4-(3-(2- 하이드록시프로판 -2-일)-5-(1- 메틸 싸이클로프로필)페닐)-1 H -피롤-2-카복사미도)싸이클로부탄카복실릭 엑시드 (17)
실시예 7 내지 8의 단계 2 내지 8에 기재된 바와 같이, 화합물 17을 메틸 5-포밀-1H-피롤-2-카복시레이트로부터 준비하였다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.63-0.65 (m, 2H), 0.72-0.81 (m, 4H), 0.88-0.90 (m, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.48-1.56 (m, 12H), 2.25-2.32 (m, 2H), 2.51-2.56 (m, 4H), 2.95-2.98 (m, 1H), 4.56-4.60 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.20 (s, 1H). MS 493.3 (M+1)+.
실시예 17/1
하기 실시예는 실시예 17을 참조하여 준비하였다:
# 구조 분석 데이터
17/1
Figure 112015022679905-pct00155
 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.61-0.64 (m, 2H), 0.75-0.85 (m, 4H), 1.04-1.08 (m, 3H), 1.19-1.24 (m, 10H), 1.32 (s, 3H), 1.53-1.56 (m, 4H), 2.26-2.34 (m, 2H), 2.53-2.54 (m, 4H), 2.93-2.96 (m, 1H), 4.57-4.61 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.13 (s, 1H). MS 491.3 (M+1)+
실시예 18
Figure 112015022679905-pct00156
단계 1: (트랜스)- 메틸 3-(5-(3-( tert -부틸)-5-(1-메틸싸이클로프로필)페닐)-3-클로로-4-(싸이클로헥실메틸)-1 H -피롤-2-카복사미도)싸이클로부탄카복시레이트 (18a)
상온에서 ACN (5 mL)에 용해된 화합물 12/1 (90 mg, 0.18 mmol) 용액에 NCS (29 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 하루 동안 교반하고, 물로 희석한 후, EA로 추출하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, prep-TLC (PE/DCM = 2/1)를 통해 건조하여 화합물 18a (50 mg, 51%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.76-0.77 (m, 2H), 0.86-0.92 (m, 5H), 1.12-1.14 (m, 3H), 1.24-1.25 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.63-1.69 (m, 4H), 2.32-2.39 (m, 2H), 2.50 (d, J = 7.2 Hz), 2.74-2.80 (m, 2H), 3.14-3.18 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.72-4.78 (m, 1H), 6.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 9.24 (d, J = 6.6 Hz, 1H). MS 425 (M+1)+.
단계 2: 트랜스-3-(5-(3-( tert - 부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-3- 클로로 -4-(싸이클로헥실메틸)-1 H -피롤-2-카복사미도)싸이클로부탄카복실릭 엑시드 ( 18 )
상온에서 THF:MeOH:물 (2:2:1, 5 mL)에 용해된 18a (90 mg, 0.17 mmol) 용액에 LiOH (11 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 1N HCl를 사용하여 pH = 6-7로 조절한 후, 물로 희석하고, EA로 추출한 후, Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, prep-HPLC로 정제하여 화합물 18 (31 mg, 35%)을 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.72-0.76 (m, 2H), 0.89-0.95 (m, 4H), 1.13 (br s, 1H), 1.26 (br s, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.49 (s, 3H), 1.65 (br s, 5H), 2.32-2.40 (m, 2H), 2.51 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.80-2.85 (m, 2H), 3.09 (br s, 1H), 4.92-4.94 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 10.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 525.3 (M+1)+.
실시예 18/1
하기 실시예는 실시예 18을 참조하여 준비하였다:
# 구조 분석 데이터
18/1
Figure 112015022679905-pct00157
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.72-1.06 (m, 8H), 1.25 (br s, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.56 (br s, 5H), 2.21 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35-2.37 (m, 3H), 2.80-2.83 (m, 2H), 3.14-3.16 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.78-4.81 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.98 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.28 (s, 1H). MS 539.3 (M+1)+
실시예 19/1 내지 19/2
하기 실시예들은 상기 기재한 바와 유사하게 수행하여 준비하였다:
# 구조 분석 데이터
19/1
Figure 112015022679905-pct00158
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.76-0.87 (m, 7H), 1.12 (br s, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.63 (br s, 2H), 2.18 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.29-2.39 (m, 3H), 2.77-2.83 (m, 2H), 3.07-3.12 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.75-4.78 (m, 1H), 6.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.06 (s, 1H). MS 505.4 (M+1)+
19/2
Figure 112015022679905-pct00159
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.74-0.89 (m, 5H), 1.11-1.36 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.54-1.66 (m, 9H), 1.97-2.00 (m, 2H), 2.19 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49-3.56 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.96-4.01 (m, 2H), 4.13-4.15 (m, 1H), 5.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H). MS 491.3 (M+1)+
실시예 20
Figure 112015022679905-pct00160
단계 1: 메틸 4-(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-3- 클로로 -5-(싸이클로헥실메틸)-1-메틸-1 H -피롤-2-카복시레이트 (20a)
-78℃에서 ACN (5 mL)에 용해된 메틸 4-(3-(tert-부틸)-5-(1-메틸싸이클로프로필)페닐)-5-(싸이클로헥실메틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카복시레이트 (200 mg, 0.48 mmol) 용액에, ACN (3 mL)에 용해된 NCS (63 mg, 0.48 mmol) 용액을 첨가하고, 상기 용액을 0℃에서 16시간 동안 교반한 후, 물로 퀀칭(quenched)하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 20/1)를 통해 정제하여 화합물 20a (160 mg, 76%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 트랜스-3-(4-(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-3- 클로로 -5-(싸이클로헥실메틸)-1-메틸-1 H -피롤-2-카복사미도)싸이클로부탄카복실릭 엑시드 ( 20 )
상기 실시예 7 및 8의 단계 6 내지 8에 기재된 바와 같이, 화합물 20a을 비누화(saponified)하고, 트랜스 3-아미노-싸이클로부탄카복실릭 엑시드 메틸 에스테르 하이드로클로라이드에 결합시킨 후, 다시 비누화(saponified)하여, 화합물 20을 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.72-0.76 (m, 4H), 0.85-0.91 (m, 2H), 1.02-1.08 (m, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.43 (s, 3H), 1.50-1.54 (m, 6H), 2.29-2.40 (m, 2H), 2.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76-2.86 (m, 2H), 3.11-3.19 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.75-4.83 (m, 1H), 6.93 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 1.5 Hz, 1H). MS 539.3 (M+1)+.
실시예 21 내지 실시예 23
Figure 112015022679905-pct00161
단계 1: 메틸 1-(3-( tert - 부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-4- 메틸 -1 H -피롤-3-카복시레이트 ( 21a )
톨루엔 (60 mL)에 용해된 메틸 4-메틸-1H-피롤-3-카복시레이트 (6.92 g, 45.2 mmol), 1-브로모-3-(tert-부틸)-5-(1-메틸싸이클로프로필)벤젠 (6.00 g, 22.6 mmol), (1R,2R)-1-N,2-N-디메틸싸이클로헥산-1,2-디아민 (3.85 g, 27.1 mmol), CuI (5.15 g, 27.1 mmol) 및 무수 K3PO4 (11.5 g, 54.2 mmol) 현탁액을 N2 하에 하루 동안 환류하고, 상온으로 냉각한 후, 필터하고, 상기 여과물을 conc. NH4OH로 두 차례에 걸쳐 세척하였다. 상기 수용액층을 EA (3x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CCl (PE/EA = 80/1)를 통해 정제하여 화합물 21a (6.02 g, 78%)를 무색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 2: 메틸 5- 브로모 -1-(3-( tert - 부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-4-메틸-1 H -피롤-3-카복시레이트 ( 21b )
-78℃에서 THF (300 mL)에 용해된 화합물 21a (6.00 g, 17.7 mmol) 용액을, THF (50 mL)에 용해된 NBS (3.78 g, 21.2 mmol) 용액에 첨가하고, 상기 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이후, 피리딘 (0.5 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 20시간 동안 50℃로 가열하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 80/1)를 통해 정제하여 화합물 21b (6.50 g, 88%)를 옅은 노란색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 3: 메틸 1-(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-5-( 싸이클로헥실티오 )-4-메틸-1 H -피롤-3-카복시레이트 ( 21c )
N2 하에 -78℃에서, THF (150 mL)에 용해된 화합물 21b (4.80 g, 11.5 mmol) 용액에 n-BuLi (6.0 mL, 15.0 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, THF (5 mL)에 용해된 디싸이클로헥실 디설파이드 (3.97 g, 17.3 mmol) 용액을 -78℃에서 첨가하고, 상기 용액을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, -70℃에서 sat. NH4Cl로 퀀칭(quenched)하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 30/1) 및 prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 21c (450 mg, 8%)를 무색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 4: 트랜스 - 3-(1-(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-5-( 싸이클로헥실티오 )-4-메틸-1 H -피롤-3-카복사미도)싸이클로부탄카복실릭 엑시드 ( 21 )
실시예 7 및 8의 단계 6 내지 8에 기재된 바와 같이, 화합물 21c를 비누화(saponified)하고, 트랜스 3-아미노-싸이클로부탄카복실릭 엑시드 메틸 에스테르 하이드로클로라이드에 결합시킨 후, 최종적으로 다시 비누화(saponified)하여 화합물 21를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.76 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.00-1.11 (m, 5H), 1.33 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.54-1.58 (m, 4H), 2.30-2.37 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.80-2.84 (m, 2H), 3.10-3.14 (m, 1H), 4.79-4.82 (m, 1H), 5.97-5.99 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.45 (s, 1H). MS 523.4 [M+1]+.
단계 5: (트랜스)- 메틸 3-(1-(3-( tert -부틸)-5-(1-메틸싸이클로프로필)페닐)-5-(싸이클로헥실설피닐)-4-메틸-1 H -피롤-3-카복사미도)싸이클로부탄카복시레이트 ( 22a ) 및 (트랜스)- 메틸 3-(1-(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-5-(싸이클로헥실설포닐)-4-메틸-1 H -피롤-3-카복사미도)싸이클로부탄카복시레이트 ( 23a )
0℃에서 DCM (15 mL)에 용해된 화합물 21 (115 mg, 0.21 mmol)의 메틸에스테르 용액에 m-CPBA (52 mg, 0.30 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 하루 동안 교반한 후, sat. Na2SO3로 퀀칭(quenched)하고, sat. Na2CO3를 사용하여 pH를 9로 조절한 후, DCM으로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, prep-TLC (PE/EA = 2/1)를 통해 정제하여 화합물 22a (40 mg, 33%)를 흰색 고체 형태로; 화합물 23a (70 mg, 59%)을 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 6: 트랜스-3-(1-(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-5-( 싸이클로헥실설피닐 )-4-메틸-1 H -피롤-3-카복사미도)싸이클로부탄카복실릭 엑시드 ( 22 )
MeOH (4 mL) 및 H2O (1 mL) 혼합물에 용해된 화합물 22a (80 mg, 0.15 mmol)의 용액에 LiOH·H2O (12 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 하루 동안 교반한 후, pH를 4로 조절하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 22 (27 mg, 35%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.79-0.82 (m, 2H), 0.88-0.97 (m, 4H), 1.10-1.20 (m, 2H), 1.29-1.36 (m, 11H), 1.44 (s, 3H), 1.52-1.60 (m, 2H), 1.77-1.80 (m, 1H), 2.02-2.05 (m, 1H), 2.32-2.39 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.59-2.65 (m, 2H), 2.68-2.70 (m, 1H), 3.02-3.07 (m, 1H), 4.60-4.68 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.71 (s, 1H). MS 539.3 [M+1]+.
단계 7: 트랜스-3-(1-(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-5-( 싸이클로헥실설포닐 )-4-메틸-1 H -피롤-3-카복사미도)싸이클로부탄카복실릭 엑시드 ( 23 )
상기 단계 6의 화합물 22a와 유사하게 화합물 23a (110 mg, 0.19 mmol)를 처리하여, 화합물 23 (70 mg, 65%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.70 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 0.79 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 0.96-1.07 (m, 3H), 1.19-1.29 (m, 11H), 1.33 (s, 3H), 1.52-1.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.66-1.73 (m, 4H), 2.21-2.28 (m, 2H), 2.33-2.40 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.48-2.54 (m, 2H), 2.92-2.97 (m, 1H), 4.51-4.57 (m, 1H), 7.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H). MS 555.3 [M+1]+.
실시예 24 및 실시예 25
Figure 112015022679905-pct00162
단계 1: 에틸 2- 브로모 -1-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )-3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-5-(싸이클로헥실메틸)-4-메틸-1 H -피롤-3-카복시레이트 (24a)
-78℃ N2 하에 건조 THF (15 mL)에 용해된 화합물 3f (1.5 g, 2.84 mmol) 용액에, 건조 THF (15 mL)에 용해된 NBS (531 mg, 2.98 mmol) 용액을 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 20분 동안 교반한 후, 차가운 aq. NH4Cl로 퀀칭(quenched)하였다. 상기 유기층을 분리하고, 상기 수용액 층을 EA로 반복하여 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 10/1)를 통해 정제하여 화합물 24a (1.0 g, 59%)를 갈색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 4 -(2- 브로모 -1-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )-3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-5-(싸이클로헥실메틸)-4-메틸-1 H -피롤-3-카복사미도)-2,2-디메틸부타노익 엑시드 ( 24 )
상기 실시예 7 및 8의 단계 6 내지 8에 기재된 바와 같이, 화합물 24a를 비누화(saponified)하고, 메틸 4-아미노-2,2-디메틸부타노에이트 하이드로클로라이드를 결합시킨 후, 최종적으로 다시 비누화(saponified)하여 화합물 24를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 3: 4 -(1-(4-( N -( tert - 부틸) 설파모일 )-3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-5-( 싸이클로헥실메틸 )-2-플루오로-4-메틸-1 H -피롤-3-카복사미도)-2,2-디메틸부타노익 엑 시드 ( 25 )
N2 하에 -78℃에서 건조 THF (3 mL)에 용해된 화합물 24 (550 mg, 0.79 mmol) 용액에 n-BuLi (헥산 내 2.5M, 6.4 mL, 16.0 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 건조 THF (20 mL)에 용해된 NFSI (3.15 g, 10 mmol) 용액을 -78℃에서 첨가하고, 상기 용액을 하루 동안 상온에서 교반한 후, sat. NH4Cl로 퀀칭(quenched)하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (DCM/MeOH = 20/1), 이후 prep-HPLC 및 prep-TLC (PE/EA = 1/2)로 두 차례에 걸쳐 정제(de-Br 부 생성물 및 화합물 24 제거)하여 화합물 25 (11 mg, 2.2%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.63-0.74 (m, 2H), 0.88-1.04 (m, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.27 (s, 9H), 1.33-1.40 (m, 2H), 1.53-1.57 (m, 3H), 1.82-1.88 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.30 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.40-3.47 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 5.93-5.97 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 632.3 (M+1)+.
실시예 26
Figure 112015022679905-pct00163
단계 1: 메틸 4- 브로모 -5-( 싸이클로헥산카보닐 )-1- 메틸 -1 H -피롤-2- 카복시레 이트 (26a)
-78℃에서 THF (200 mL)에 용해된 i-Pr2NH (9.1 g, 90.3 mmol) 용액에 n-BuLi (헥산 내 2.5M, 36 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-피롤-2-카복시레이트 (9.8 g, 45.2 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 싸이클로헥산카복실릭 엑시드 메톡시-메틸-아미드 (11.6 g, 67.7 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, NH4Cl로 희석하고, EA로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 50/1)를 통해 정제하여 화합물 26a (11.6 g, 78%)를 노란색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 2: 메틸 4-(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-5-( 싸이클로헥산카보닐 )-1-메틸-1 H -피롤-2-카복시레이트 ( 26b )
DMF (10 mL)에 용해된 화합물 26a (500 mg, 1.53 mmol), 2-(3-(tert -부틸)-5-(1-메틸싸이클로프로필)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌 (720 mg, 2.29 mmol), Pd(dppf)Cl2 (107 mg) 및 K2CO3 (633 mg, 4.59 mmol) 용액을 N2 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후, 물로 희석하고, EA(3x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 (3x) 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 20/1)를 통해 정제하여 화합물 26b (496 mg, 75%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 3: 4 -(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-5-( 싸이클로헥산카보닐 )-1-메틸-1 H -피롤-2-카복실릭 엑시드 ( 26c )
MeOH (5 mL), THF (5 mL) 및 H2O (3 mL) 혼합물에 용해된 화합물 26b (500 mg, 1.15 mmol) 및 KOH (193 mg, 3.45 mmol) 용액을 하루 동안 환류 교반하고, 상온으로 냉각한 후, 농축하고, 물로 희석한 후, conc. HCl를 사용하여 pH = 5로 조절하여 형성되는 고체를 필터를 통해 수집하고, 진공 하 건조하여 화합물 26c (359 mg, 74%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 4: 트랜스-3-(4-(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-5-( 싸이클로헥산카보닐 )-1-메틸-1H-피롤-2-카복사미도)싸이클로부탄카복실릭 엑시드 ( 26 )
DMF (6 mL)에 용해된 화합물 26c (130 mg, 0.30 mmol), 트랜스-3-아미노-싸이클로부탄카복실릭 엑시드 HCl 염 (61 mg, 0.40 mmol), HATU (141 mg, 0.38 mmol) 및 DIEA (100 mg, 0.78 mmol) 용액을 상온에서 30분 동안 교반하고, 물로 희석한 후, EA로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 (3x) 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 26 (31 mg, 20%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.61-0.73 (m, 4H), 0.83-0.86 (m, 2H), 1.02-1.25 (m, 4H), 1.32 (s, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.43-1.59 (m, 5H), 2.28-2.39 (m, 3H), 2.75-2.83 (m, 2H), 3.10-3.17 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.71-4.79 (m, 1H), 6.14 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.29 (s, 1H). MS 519.3 (M+1)+.
실시예 26/1 내지 26/4
하기 실시예들은 실시예 26을 참조하여 준비하였다:
# 구조 분석 데이터
26/1
Figure 112015022679905-pct00164
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.62-0.74 (m, 4H), 0.79-0.87 (m, 2H), 0.98-1.23 (m, 3H), 1.31 (s, 6H), 1.34 (s, 9H), 1.48 (s, 3H), 1.53-1.60 (m, 4H), 2.04 (s, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 3.42 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 6.40 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.00 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS 493.3 (M+1)+
26/2
Figure 112015022679905-pct00165
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.85-1.00 (m, 1H), 1.12-1.21 (m, 4H), 1.25 (s, 9H), 1.30-1.42 (m, 5H), 1.85-1.93 (m, 1H), 2.29-2.39 (m, 2H), 2.76-2.82 (m, 2H), 3.09-3.15 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.71-4.81 (m, 2H), 6.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS 594.3 (M+1)+
26/3
Figure 112015022679905-pct00166
 1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 0.86-1.00 (m, 1H), 1.12-1.21 (m, 4H), 1.18 (s, 9H), 1.22 (s, 6H), 1.30-1.42 (m, 5H), 1.91-1.99 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 7.52-7.54 (m, 2H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H). MS 568.3 (M+1)+
26/4
Figure 112015022679905-pct00167
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.85-1.55 (m, 19H), 1.79-1.84 (m, 1H), 2.28-2.49 (m, 4H), 3.11-3.17 (m, 2H), 3.42-3.49 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.48-4.53 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 628.2 (M+1)+
추가적인 실시예들
하기 실시예들은 상기 기재한 바와 유사하게 수행하여 준비하였다:
구조 구조 구조
Figure 112015022679905-pct00168
Figure 112015022679905-pct00169
Figure 112015022679905-pct00170
Figure 112015022679905-pct00171
Figure 112015022679905-pct00172
Figure 112015022679905-pct00173
Figure 112015022679905-pct00174
Figure 112015022679905-pct00175
Figure 112015022679905-pct00176
Figure 112015022679905-pct00177
Figure 112015022679905-pct00178
Figure 112015022679905-pct00179
Figure 112015022679905-pct00180
Figure 112015022679905-pct00181
Figure 112015022679905-pct00182
Figure 112015022679905-pct00183
Figure 112015022679905-pct00184
Figure 112015022679905-pct00185
Figure 112015022679905-pct00186
Figure 112015022679905-pct00187
Figure 112015022679905-pct00188
Figure 112015022679905-pct00189
Figure 112015022679905-pct00190
Figure 112015022679905-pct00191
Figure 112015022679905-pct00192
Figure 112015022679905-pct00193
Figure 112015022679905-pct00194
Figure 112015022679905-pct00195
Figure 112015022679905-pct00196
Figure 112015022679905-pct00197
Figure 112015022679905-pct00198
Figure 112015022679905-pct00199
Figure 112015022679905-pct00200
Figure 112015022679905-pct00201
Figure 112015022679905-pct00202
Figure 112015022679905-pct00203
Figure 112015022679905-pct00204
Figure 112015022679905-pct00205
Figure 112015022679905-pct00206
Figure 112015022679905-pct00207
Figure 112015022679905-pct00208
Figure 112015022679905-pct00209
Figure 112015022679905-pct00210
Figure 112015022679905-pct00211
Figure 112015022679905-pct00212
Figure 112015022679905-pct00213
Figure 112015022679905-pct00214
Figure 112015022679905-pct00215
Figure 112015022679905-pct00216
Figure 112015022679905-pct00217
Figure 112015022679905-pct00218
Figure 112015022679905-pct00219
Figure 112015022679905-pct00220
Figure 112015022679905-pct00221
Figure 112015022679905-pct00222
Figure 112015022679905-pct00223
Figure 112015022679905-pct00224
Figure 112015022679905-pct00225
Figure 112015022679905-pct00226
Figure 112015022679905-pct00227
Figure 112015022679905-pct00228
Figure 112015022679905-pct00229
Figure 112015022679905-pct00230
Figure 112015022679905-pct00231
Figure 112015022679905-pct00232
Figure 112015022679905-pct00233
Figure 112015022679905-pct00234
Figure 112015022679905-pct00235
Figure 112015022679905-pct00236
Figure 112015022679905-pct00237
Figure 112015022679905-pct00238
Figure 112015022679905-pct00239
Figure 112015022679905-pct00240
Figure 112015022679905-pct00241
Figure 112015022679905-pct00242
Figure 112015022679905-pct00243
Figure 112015022679905-pct00244
Figure 112015022679905-pct00245
Figure 112015022679905-pct00246
Figure 112015022679905-pct00247
Figure 112015022679905-pct00248
실시예 100
Figure 112015022679905-pct00249
단계 1: 에틸 1-( 싸이클로헥실메틸 )-5- 하이드록시 -1 H - 피라졸 -3- 카복시레이트 (100a)
EtOH (20 mL)에 용해된 디에틸 부트-2-이네디오에이트(but-2-ynedioate) (1.7 g, 10 mmol) 용액에 K2CO3 (4.1 g, 30 mmol) 및 (싸이클로헥실메틸)히드라진 하이드로클로라이드 (1.7 g, 11 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 하루 동안 교반한 후, 상온으로 냉각하고, 2N HCl로 산화한 후, EA (100 mL)로 두 차례에 걸쳐 추출하고, Na2SO4로 건조한 후, 농축하여 100a (1.5 g, 61%)를 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 에틸 1-( 싸이클로헥실메틸 )-5-((( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 ) 옥시 )-1 H -피라졸-3-카복시레이트 ( 100b )
0℃에서 DCM (40 mL)에 용해된 100a (1.5 g, 6.0 mmol) 용액에 TEA (1.7 mL, 12 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 50분 동안 교반하며, DCM (15 mL)에 용해된 Tf2O (1.7 g, 6.1 mmol)를 방울 단위로 첨가한 후, 2시간 동안 교반하고, H2O (10 mL)로 퀀칭(quenched)한 후, EA로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 MgSO4로 건조하고, 농축한 후, CC (PE/EA=10/1)를 통해 정제하여 화합물 100b (1.8 g, 78%)를 고체 형태로 제조하였다.
단계 3: 에틸 5-(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-1-( 싸이클로헥실메틸 )-1 H -피라졸-3-카복시레이트 ( 100c )
N2 하에 디옥산 (15 mL)에 용해된 화합물 100b (1.8 g, 4.6 mmol) 용액에 Pd(Ph3)4 (100 mg), 2-(3-tert-부틸-5-(1-메틸싸이클로프로필)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사-보로렌 (1.6 g, 5 mmol), K2CO3 (1.6 g, 11 mol) 및 H2O (3 mL)를 첨가하였다. 상기 반응을 90℃로 하루 동안 교반하고, 농축한 후, CC를 통해 정제하여 화합물 100c (423 mg, 21%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 4: 5 -(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-1-( 싸이클로헥실메틸 )-1 H -피라졸-3-카복실릭 엑시드 ( 100d )
THF (5 mL)에 용해된 화합물 100c (423 mg, 1.0 mmol) 용액에 LiOH (100 mg) 및 H2O (1 mL)를 N2 하에 첨가하였다. 상기 반응을 상온에서 하루 동안 교반하고, 2N HCl로 산화한 후, EA (100 mL)로 두 차례에 걸쳐 추출하고, Na2SO4로 건조한 후, 농축하여 화합물 100d (390 mg, 99%)를 고체 형태로 제조하였다.
단계 5: (트랜스)-3-(5-(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-1-(싸이클로헥실메틸)-1 H -피라졸-3-카복사미도)싸이클로부탄카복실릭 엑시드 ( 100 )
DCM (5 mL)에 용해된 화합물 100d (100 mg, 0.25 mmol) 용액에 HATU (115 mg, 0.3 mmol), Et3N (55 mg, 0.5 mmol) 및 트랜스-3-아미노싸이클로부탄카복실릭 엑시드 (55 mg, 0.5 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 하루 동안 교반한 후, 증류하고, prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 100 (15 mg, 13 %)를 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.38 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.31 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.56-4.62 (m, 1H), 3.97 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 2.91-2.87 (m, 1H), 2.38-2.42 (m, 4H), 1.80-1.84 (m, 2H), 0.77-1.83 (m, 27H). LC/MS (ESI): m/z 492.3 (M+H)+.
실시예들 100/1 내지 100/7
하기 실시예들은 실시예 100을 참조하여 준비하였다(및 상기 에스테르는 실시예 4에 기재된 바와 같이, 선택적으로 비누화(saponified)된다):
# 구조 분석 데이터
100/1
Figure 112015022679905-pct00250
 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.44 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.74( s, 1H), 4.13-1.17 (m, 1H), 3.98-4.02 (m, 4H), 3.53-3.59 (m, 2H), 1.48-1.95 (m, 10H), 1.45 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 0.79-1.21 (m, 9H). LC/MS (ESI): m/z 478.3 (M+H)+.
100/2
Figure 112015022679905-pct00251
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.75-0.89 (m, 4H), 1.07-1.37 (m, 15H), 1.44-1.55 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 10H), 1.84-1.86 (m, 1H), 2.01-2.05 (m, 2H), 3.53-3.60 (m, 2H), 3.95 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.18-4.25 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS 559.3 (M+1)+
100/3
Figure 112015022679905-pct00252
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.76-0.84 (m, 2H), 1.10-1.15 (m, 3H), 1.26-1.36 (m, 10H), 1.47-1.49 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 12H), 1.81-1.85 (m, 1H), 2.41-2.48 (m, 2H), 2.79-2.85 (m, 1H), 3.13-3.19 (m, 1H), 3.94 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.80-4.88 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H). MS 571.3 (M-1)-
100/4
Figure 112015022679905-pct00253
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.75-0.83 (m, 2H), 1.06-1.32 (m, 21H), 1.45-1.48 (m, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.77-1.84 (m, 1H), 1.92-1.96 (m, 2H), 3.49-3.52 (m, 2H), 3.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 587.3 (M-1)-
100/5
Figure 112015022679905-pct00254
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.74-0.83 (m, 2H), 1.07-1.18 (m, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.47-1.50 (m, 2H), 1.59-1.69 (m, 5H), 1.82-1.88 (m, 1H), 2.00-2.04 (m, 2H), 3.55 (td, J = 11.6, 1.6 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.16-4.23 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 571.2 (M+1)+
100/6
Figure 112015022679905-pct00255
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.77-0.82 (m, 2H), 1.12-1.19 (m, 3H), 1.25-1.29 (m, 10H), 1.47-1.50 (m, 2H), 1.62-1.68 (m, 2H), 1.84-1.85 (m, 1H), 2.43-2.47 (m, 2H), 2.78-2.84 (m, 2H), 3.15-3.19 (m, 1H), 3.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.77-4.83 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 583.2 (M-1)-
100/7
Figure 112015022679905-pct00256
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.75-0.88 (m, 2H), 1.11-1.14 (m, 3H), 1.25-1.30 (m, 16H), 1.43-1.49 (m, 2H), 1.63-1.66 (m, 2H), 1.81-1.86 (m, 1H), 1.93-1.96 (m, 2H), 3.48-3.54 (m, 2H), 3.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.78 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.02 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 599.3 (M-1)-
실시예 102/1 내지 102/3
하기 실시예들은 실시예 312을 참조하여 준비하였다:
# 구조 분석 데이터
102/1
Figure 112015022679905-pct00257
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.83-0.89 (2H, m), 1.12-1.16 (3H, m), 1.20-1.26 (3H, m), 1.35 (18H, s), 1.63-1.69 (5H, m), 2.44 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.74 (1H, s), 6.95 (1H, brs), 7.18 (2H, s), 7.50 (1H, s). MS 424 (M+1)+
102/2
Figure 112015022679905-pct00258
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.80-0.88 (2H, m), 1.06-1.19 (3H, m), 1.24 (6H, m), 1.35 (18H, s), 1.58-1.65 (5H, m), 2.43 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.28 (1H, m), 6.73 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (2H, d, J = 1.6 Hz), 7.50 (1H, s). MS 438 (M+1)+
102/3
Figure 112015022679905-pct00259
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.58-0.62 (2H, m), 0.77-0.85 (4H, m), 1.10-1.13 (3H, m), 1.33 (9H, s), 1.50 (1H, m), 1.64 (5H, m), 2.41 (3H, s), 2.44 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.86 (1H, m), 6.73 (1H, s), 6.99-7.01 (2H, m), 7.13 (1H, m), 7.26 (1H, m). MS 394 (M+1)+
실시예 103/1 내지 103/8
하기 실시예들은 실시예 314를 참조하여 준비하였다:
# 구조 분석 데이터
103/1
Figure 112015022679905-pct00260
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.79-0.81 (3H, m), 0.82-0.85 (4H, m), 1.25-1.27 (20H, m), 1.45-1.48 (2H, m), 2.52 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.59-4.63 (2H, m), 4.93-4.98 (2H, m), 5.22-5.24 (1H, m), 7.17 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.36 (1H, br s), 7.54 (1H, s). MS 486 (M+1)+
103/2
Figure 112015022679905-pct00261
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.79-0.81 (2H, m), 0.82-0.85 (3H, m), 1.25-1.27 (19H, m), 1.45-1.62 (7H, m), 2.52 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.47-3.55 (2H, m), 3.95-3.99 (2H, m), 4.20-4.24 (1H, m), 6.80 (1H, br s), 7.17 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.53 (1H, s). MS 514 (M+1)+
103/3
Figure 112015022679905-pct00262
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.80-0.82 (3H, m), 0.83-0.89 (4H, m), 1.25-1.27 (20H, m), 1.45-1.46 (2H, m), 2.51 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.35 (3H, s), 3.55-3.62 (4H, m), 7.16-7.28 (3H, m), 7.51 (1H, s). MS 488 (M+1)+
103/4
Figure 112015022679905-pct00263
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.80-0.82 (2H, m), 0.83-0.88 (3H, m), 1.25-1.27 (19H, m), 1.45-1.50 (5H, m), 2.52 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.70 (1H, br s), 3.56-3.61 (2H, m), 3.80-3.82 (2H, m), 7.16-7.18 (2H, m), 7.27 (1H, br s), 7.51 (1H, s). MS 474 (M+1)+
103/5
Figure 112015022679905-pct00264
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.80-0.82 (2H, m), 0.83-0.88 (3H, m), 1.04-1.06 (7H, m), 1.27-1.28 (19H, m), 1.52-1.54 (4H, m), 2.53 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.70 (1H, s), 3.42-3.44 (2H, m), 7.16-7.18 (2H, m), 7.26 (1H, br s), 7.52 (1H, s). MS 502 (M+1)+
103/6
Figure 112015022679905-pct00265
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.80-0.82 (3H, m), 0.83-0.88 (4H, m), 1.27 (18H, s), 1.52-1.54 (3H, m), 2.52 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.12-3.15 (1H, m), 4.74-4.76 (2H, m), 6.27-6.28 (1H, m), 7.16- 7.18 (2H, m), 7.26 (1H, br s), 7.52 (1H, s) , 8.17 (1H, s). MS 511 (M+1)+
103/7
Figure 112015022679905-pct00266
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.80-0.82 (3H, m), 0.83-0.88 (4H, m), 1.25-1.27 (20H, m), 1.48-1.50 (2H, m), 2.52 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.74-4.76 (2H, m), 7.03 (1H, s), 7.14-7.15 (2H, m), 7.16 (1H, br s), 7.53 (1H, s), 7.80 (1H, s). MS 511 (M+1)+
103/8
Figure 112015022679905-pct00267
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.79-0.82 (2H, m), 0.83-0.88 (3H, m), 1.04-1.06 (3H, m), 1.27 (18H, s), 1.52-1.54 (3H, m), 2.52 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.60-4.62 (2H, m), 6.24-6.25 (1H, m), 7.13-7.14 (2H, m), 7.45-7.51 (2H, m), 7.52 (1H, s). MS 510 (M+1)+
실시예 104/1 내지 104/4
하기 실시예들은 실시예 315를 참조하여 준비하였다:
# 구조 분석 데이터
104/1
Figure 112015022679905-pct00268
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.87-0.89 (2H, m), 1.01-1.07 (3H, m), 1.40 (20H, s), 1.47-1.50 (3H, m), 1.53-1.60 (1H, m), 2.62 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.63 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.98 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.26 (1H, m), 7.15 (2H, s), 7.36 (2H, d, J = 6.8 Hz). MS 487 (M+1)+
104/2
Figure 112015022679905-pct00269
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.87-0.90 (2H, m), 1.08 (3H, m), 1.28 (6H, s), 1.39 (20H, s), 1.48-1.54 (3H, m), 2.47 (1H, s), 2.63 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.45 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.15 (2H, s), 7.26 (1H, s). MS 503 (M+1)+
104/3
Figure 112015022679905-pct00270
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.88-0.91 (2H, m), 1.05-1.09 (3H, m), 1.38 (18H, s), 1.51-1.62 (6H, m), 2.50 (4H, m), 2.58 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.65 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.70 (4H, m), 7.17 (2H, s), 7.30 (1H, br s). MS 544 (M+1)+
104/4
Figure 112015022679905-pct00271
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.79-0.87 (2H, m), 0.99-1.05 (3H, m), 1.37 (9H, s), 1.40-1.48 (3H, m), 1.56 (6H, m), 1.58-1.62 (3H, m), 2.55 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.11 (3H, s), 4.62 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.97 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.25 (1H, m), 7.22 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.8 Hz). MS 502 (M+1)+
실시예 105
Figure 112015022679905-pct00272
단계 1: 에틸 4- 싸이클로헥실 -3- 옥소부타노에이트 (105a)
1-싸이클로헥실프로판-2-온 (10.0 g, 71.3 mmol) 및 디에틸 옥사레이트 (10.5 g, 71.3 mmol)를 함께 혼합하고, 건조 EtOH (200 mL) 및 Na (1.8 g, 78.4 mmol)를 N2 하에 0℃에서 교반하여 준비한 NaOEt (78.4 mmol) 용액을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 상기 용액을 상온까지 가열한 후, 하루 동안 교반하고, NH4Cl (200 mL)로 희석한 후, EA로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 20/1)를 통해 정제하여 화합물 105a (8.6 g, 57%)를 무색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 2: 에틸 5-( 싸이클로헥실메틸 )-1 H - 피라졸 -3- 카복시레이트 ( 105b )
0℃에서 건조 EtOH (50 mL)에 용해된 화합물 105a (5.5 g, 25.9 mmol) 용액에, EtOH (10 mL)에 용해된 N2H4·H2O (1.3 g, 29.8 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 최종적인 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하고, 4시간 동안 환류 가열한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 6/1)를 통해 정제하여 화합물 105b (3.9 g, 64%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 3: 에틸 5-( 싸이클로헥실메틸 )-1-(2,6-디- tert -부틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카복시레이트 ( 105c )
건조 DMF (30 mL)에 용해된 화합물 105b (2.7 g, 11.4 mmol), P10 (2.6 g, 17.2 mmol), Cu(OAc)2 (3.1 g, 17.2 mmol) 및 피리딘 (0.5 mL) 용액을 N2 하에 85℃에서 하루 동안 교반하였다. 상기 최종적인 용액을 농축하고, 물로 희석한 후, DCM으로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 15/1)를 통해 정제하여 화합물 105c (800 mg, 17%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 4: 에틸 4- 클로로 -5-( 싸이클로헥실메틸 )-1-(2,6-디- tert -부틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카복시레이트 ( 105d )
DCM (10 mL)에 용해된 화합물 105c (400 mg, 0.95 mmol) 용액에 SO2Cl2 (0.22 mL, 2.72 mmol)를 방울 단위로 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하고, aq. NaHCO3로 퀀칭(quenched)한 후, DCM으로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 20/1)를 통해 정제하여 화합물 105d (110 mg, 26%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 5: 4 - 클로로 -5-( 싸이클로헥실메틸 )-1-(2,6-디- tert -부틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카복실릭 엑시드 ( 105e )
THF (5 mL) 및 H2O (2 mL) 혼합물에 용해된 화합물 105d (100 mg, 0.24 mmol) 용액에, LiOH·H2O (100 mg, 2.4 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, 2N HCl를 사용하여 pH를 2로 조절한 후, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 10/1)를 통해 정제하여 화합물 105e (80 mg, 77%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 6: 4 - 클로로 -5-( 싸이클로헥실메틸 )-1-(2,6-디- tert -부틸피리딘-4-일)- N -((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-1 H -피라졸-3-카복사미드 ( 105 )
DMF (5 mL)에 용해된 화합물 105e (80 mg, 0.185 mmol), HATU (90 mg, 0.236 mmol), DIPEA (33 mg, 0.236 mmol) 및 (3-메틸옥세탄-3-일) 메틸아민 (37 mg, 0.370 mmol) 용액을 상온에서 20분 동안 교반하고, H2O 및 EA로 희석하였다. 상기 유기층을 물 (3x) 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, prep-TLC를 통해 정제하여 화합물 105 (40 mg, 42%)를 흰색 파우더 형태로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.14 (s, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.56-1.51 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.40-1.36 (m, 21H), 1.09-1.06 (m, 3H), 0.93-0.90 (m, 2H). NOE는 싸이클로헥실-CH2 및 피리딘-H 사이에서 관찰되었다. MS 515 (M+1)+.
실시예 106
Figure 112015022679905-pct00273
단계 1: 에틸 5-( 싸이클로헥실메틸 )-4- 플루오로 -1 H - 피라졸 -3- 카복시레이트 (106a)
MeCN (10 mL)에 용해된 화합물 105b (1.0 g, 4.2 mmol) 용액에 셀렉트퓨어(Selectfluor) (2.0 g, 5.7 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 하루 동안 교반하였다. 형성되는 고체를 필터하고, 상기 여과물을 농축한 후, CC (PE/EA = 15/1)를 통해 정제하여 화합물 106a (410 mg, 38%)를 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 5 -( 싸이클로헥실메틸 )-1-(2,6-디- tert -부틸피리딘-4-일)-4-플루오로- N -((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-1 H -피라졸-3-카복사미드 ( 106 )
실시예 105에 기재된 바와 같이, 중간체 106a로부터 실시예 106를 제조하였다.
1-HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.15 (s, 2H), 6.99 (m, 1H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.64-1.54 (m, 6H), 1.42-1.38 (m, 21H), 1.15-1.11 (m, 3H), 0.93-0.90 (m, 2H). NOE는 싸이클로헥실-CH2 및 피리딘-H 사이에서 관찰되었다. MS 499 (M+1)+.
실시예 107
Figure 112015022679905-pct00274
단계 1: 디에틸 4-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -3,5- 디카복시레이트 (107a)
건조 Et2O (30 mL)에 용해된 에틸 4,4,4-트리플루오로부트-2-이노에이트 (2.0 g, 12 mmol) 용액에, 에틸 디아조아세테이트 (1.4 g, 12 mmol)를 0℃에서 방울 단위로 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 상온으로 가열한 후, 13시간 더 교반하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 10/1)를 통해 정제하여 화합물 107a (2.0 g, 59%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 5 -( 싸이클로헥실메틸 )-1-(2,6-디- tert -부틸피리딘-4-일)- N -((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-3-카복사미드 ( 107 )
피라졸 염소화(chlorination)를 제외하고, 실시예 315에 기재된 방법과 유사하게 수행하여 중간체 107a로부터 실시예 107을 준비하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.10 (s, 2H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.53-1.40 (m, 4H), 1.39-1.33 (m, 21H), 1.09-1.03 (m, 3H), 0.83-0.72 (m, 2H). NOE 효과는 싸이클로헥실-CH2 및 피리딘-H 사이에서 관찰되었다. MS 549 (M+1)+.
실시예 108
Figure 112015022679905-pct00275
단계 1: 트랜스- 메틸 3-(5-(4-( N -( tert -부틸)설파모일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-클로로-1-(싸이클로헥실메틸)-1 H -피라졸-3-카복사미도)싸이클로부탄카복시레이트 ( 108a )
MeCN (2 mL)에 용해된 화합물 100/6 (100 mg, 0.16 mmol)의 메틸 에스테르 용액에, MeCN (1 mL)에 용해된 NCS (22 mg, 0.16 mmol) 용액을 첨가하고, 상기 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물로 퀀칭(quenched)하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 2/1) 및 prep-TLC를 통해 정제하여 화합물 108a (64 mg, 75%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 트랜스-3-(5-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )-3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-4-클로로-1-(싸이클로헥실메틸)-1 H -피라졸-3-카복사미도)싸이클로부탄카복실릭 엑시드 ( 108 )
MeOH (2 mL) 및 H2O (1 mL) 용액에 용해된 화합물 108a (64 mg, 0.10 mmol) 용액에 LiOH·H2O (42 mg, 1.0 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 하루 동안 교반한 후, 농축하고, H2O로 희석한 후, 1N HCl을 사용하여 pH = 5로 조절하고, DCM으로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, prep-TLC를 통해 정제하여 화합물 108 (45 mg, 72%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.75-0.84 (m, 2H), 1.08-1.14 (m, 3H), 1.18-1.27 (m, 13H), 1.45-1.49 (m, 2H), 1.64-1.66 (m, 3H), 1.79-1.85 (m, 1H), 2.43-2.53 (m, 2H), 2.79-2.87 (m, 2H), 3.17-3.23 (m, 1H), 3.89 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.75-4.84 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS 617.2 (M-1)-.
실시예 109
Figure 112015022679905-pct00276
단계 1: 메틸 4-(5-(4-( N -( tert -부틸)설파모일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(싸이클로헥실메틸)-4-플루오로-1 H -피라졸-3-카복사미도)-2,2-디메틸부타노에이트 ( 109a )
MeCN (5 mL)에 용해된 화합물 100/7 (230 mg, 0.37 mmol)의 메틸 에스테르 용액에, 셀렉트퓨어(Selectfluor) (400 mg, 1.12 mmol)를 상온에서 첨가하고, 상기 용액을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 두 번째 분량의 셀렉트퓨어(Selectfluor) (260 mg, 0.75 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 90℃에서 2시간 동안 더 교반한 후, 물로 퀀칭(quenched)하고, EA로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, prep-TLC를 통해 정제하여 조(crude) 화합물 109a (출발 물질 30%와 함께, 100 mg)를 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 4 -(5-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )-3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-1-( 싸이클로헥실메틸 )-4-플루오로-1 H -피라졸-3-카복사미도)-2,2-디메틸부타노익 엑시드 ( 109 )
MeOH (4 mL) 및 H2O (0.5 mL) 혼합물에 용해된 화합물 109a (110 mg) 용액에 KOH (22 mg, 0.52 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 농축하고, 1N HCl를 사용하여 pH = 6으로 조절한 후, EA로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, SFC를 통해 정제하여 화합물 109 (50 mg, 두 단계에 걸쳐 39%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.76-0.84 (m, 2H), 1.07-1.20 (m, 3H), 1.26-1.30 (m, 16H), 1.45-1.48 (m, 2H), 1.60-1.64 (m, 2H), 1.79-1.81 (m, 1H), 1.92-1.96 (m, 2H), 3.49-3.54 (m, 2H), 3.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.78 (s, 1H), 6.79 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 619.2 (M+1)+.
실시예 110
Figure 112015022679905-pct00277
단계 1: 에틸 5-( 싸이클로헥실옥시 )-1 H - 피라졸 -3- 카복시레이트 ( 110a )
ACN (500 mL)에 용해된 에틸 5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복시레이트 (7.00 g, 45.0 mmol) 및 K2CO3 (24.9 g, 180 mmol)의 교반된 현탁액에, 싸이클로헥실 클로라이드 (5.34 g, 45.0 mmol)를 첨가하고, 상기 현탁액을 16시간 동안 환류한 후, 상온으로 냉각하고, 필터한 후, 상기 고체를 ACN으로 세척하였다. 상기 수집된 여과물을 농축하고, CC (PE/EA = 2/1)를 통해 정제하여 화합물 110a (8.36 g, 78%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다. 싸이클로헥실-H 및 피라졸-H 사이의 NOE는 NOE 스펙트럼을 통해 관찰하였다.
단계 2: 에틸 1-(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-5-( 싸이클로헥실옥시 )-1 H -피라졸-3-카복시레이트 ( 110b )
DMF (200 mL)에 용해된 화합물 110a (7.50 g, 31.5 mmol), 2-(3-(tert-부틸)-5-(1-메틸싸이클로프로필)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌 (15.7 g, 50.0 mmol), 피리딘 (3.16 g, 40 mmol) 및 Cu(OAc)2 (9.98 g, 50 mmol) 현탁액을 N2 하에 40℃에서 36시간 동안 교반하고, 상온에서 냉각한 후, 상기 고체를 필터하였다. 상기 여과물을 CC (PE/EA = 3/1)를 통해 정제하고 농축하여 화합물 110b (2.45 g, 18%)를 옅은 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 3: 포타슘 1-(3-( tert - 부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-5-( 싸이클로헥실옥시 )-1 H -피라졸-3-카복시레이트 ( 110c )
MeOH (5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 용액에 용해된 화합물 110b (187 mg, 0.44 mmol) 용액에 KOH (28 mg, 0.50 mmol)를 첨가하고, 이후 상기 용액을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 최종적인 용액을 농축하여 조(crude) 화합물 110c (190 mg)을 옅은 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 4: 트랜스-3-(1-(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-5-( 싸이클로헥실옥시 )-1 H -피라졸-3-카복사미도)싸이클로부탄카복실릭 엑시드 ( 110 )
DMF (6 mL)에 용해된 화합물 110c (190 mg, 0.44 mmol) 및 DIEA (115 mg, 0.89 mmol) 용액에 트랜스-3-아미노싸이클로부탄카복실릭 엑시드 (72 mg, 0.44 mmol) 및 HATU (168 mg, 0.44 mmol)를 0℃에서 N2 하에 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 4시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고, EA (3x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 (3x) 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 110 (70 mg, 두 단계에 걸쳐 32%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.74-0.78 (m, 2H), 0.89-0.92 (m, 2H), 1.25-1.41 (m, 12H), 1.44 (s, 3H), 1.53-1.79 (m, 5H), 1.96-2.02 (m, 2H), 2.34-2.45 (m, 2H), 2.75-2.83 (m, 2H), 3.09-3.15 (m, 1H), 4.26-4.31 (m, 1H), 4.79-4.86 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 7.28 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 1.8 Hz, 1H). MS 494.3 (M+1)+.
실시예 111
Figure 112015022679905-pct00278
단계 1: 에틸 1-(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-4- 클로로 -5-(싸이클로헥실옥시)-1 H -피라졸-3-카복시레이트 ( 111a )
0℃에서 DMF (15 mL)에 용해된 화합물 110b (1.00 g, 2.36 mmol) 용액에 NCS (446 mg, 3.43 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 55℃에서 하루 동안 교반한 후, 상온으로 냉각하고, 물로 퀀칭(quenched)한 후, EA로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 3/1)를 통해 정제하여 화합물 111a (990 mg, 91%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 트랜스-3-(1-(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-4- 클로로 -5-(싸이클로헥실옥시)-1 H -피라졸-3-카복사미도)싸이클로부탄카복실릭 엑시드 ( 111 )
실시예 110, 단계 3 및 4에 기재된 바와 같이 화합물 111a를 처리하여, 화합물 111 (36 mg, 두 단계에 걸쳐 16%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.76-0.79 (m, 2H), 0.88-0.91 (m, 2H), 1.16-1.25 (m, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.44 (s, 6H), 1.52-1.64 (m, 2H), 1.78-1.82 (m, 2H), 2.38-2.49 (m, 2H), 2.73-2.82 (m, 2H), 3.09-3.20 (m, 1H), 4.40-4.48 (m, 1H), 4.69-4.81 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 1.8 Hz, 1H). MS 528.3 [M+1]+.
실시예 111/1
하기 실시예는 실시예 111을 참조하여 준비하였다:
# 구조 분석 데이터
111/1
Figure 112015022679905-pct00279
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.76-0.79 (m, 2H), 0.88-0.91 (m, 2H), 1.17-1.24 (m, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.44 (s, 6H), 1.55-1.63 (m, 4H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.97-2.03 (m, 2H), 3.52 (td, J = 12.0 Hz, 2.4 Hz, 2H), 3.96-4.02 (m, 2H), 4.14-4.24 (m, 1H), 4.39-4.49 (m, 1H), 6.80 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 1.8 Hz, 1H). MS 514.3 (M+1)+
실시예 112
Figure 112015022679905-pct00280
단계 1: 4 -아세틸- N -( tert -부틸)-2,3- 디클로로벤젠설폰아미드 ( 112a )
ACN (20 mL)에 용해된 4-브로모-N-(tert-부틸)-2,3-디클로로벤젠설폰아미드 (2.04 g, 5.65 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀 (345 mg, 1.13 mmol) 및 TEA (2 g, 19.8 mmol) 혼합물을 N2로 10분 동안 버블(bubbled)하고, Pd(OAc)2 (125 mg, 0.57 mmol) 및 1-(비닐옥시)부탄 (680 mg, 6.78 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후, 2N HCl로 희석하고, 상온에서 1시간 동안 교반한 후, EA로 추출하고, 브라인으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, CC (EA/PE = 1/4)를 통해 정제하여 화합물 112a (730 mg, 40%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 에틸 4-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )-2,3- 디클로로페닐 )-2,4- 디옥소부타노에이트 ( 112b )
상온에서 건조 EtOH (20 mL)에 Na (63 mg, 2.72 mmol)을 천천히 첨가하였다. 상기 Na가 용해된 후, 상기 용액에, EtOH (30 mL)에 용해된 화합물 112a (730 mg, 2.26 mmol) 용액을 얼음조(ice-bath)로 냉각 하에 첨가하고 1시간 동안 더 교반하였다. 디에틸 옥사레이트 (400 mg, 2.72 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 하루 동안 교반한 후, 농축하고, EA로 희석한 후, 1N HCl로 세척하였다. 상기 유기층을 물 (3x) 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 화합물 112b (850 mg, 89%)를 노란색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 3: 에틸 5-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )-2,3- 디클로로페닐 )-1-( 싸이클로헥실메틸 )-1 H -피라졸-3-카복시레이트 ( 112c )
EtOH (5 mL)에 용해된 화합물 112b (850 mg, 2.0 mmol) 용액에 (싸이클로헥실메틸)히드라진 (347 mg, 2.1 mmol) 및 conc. HCl (0.2 mL)를 한 부분으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 교반한 후, 농축하고, 물 및 EA로 희석한 후, sat. NaHCO3 용액을 사용하여 pH = 7-8로 조절하고, 물 및 브라인으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, prep-TLC (EA/PE = 1/4)를 통해 정제하여 화합물 112c (680 mg, 66%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 4: 트랜스-3-(5-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )-2,3- 디클로로페닐 )-1-( 싸이클로헥실메틸 )-1 H -피라졸-3-카복사미도)싸이클로부탄카복실릭 엑시드 ( 112 )
실시예 100에 기재된 바와 같이, 화합물 112c를 비누화(saponified)하고, 아민과 결합시켜 화합물 112를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.78-0.84 (m, 2H), 1.09-1.22 (m, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.44-1.48 (m, 2H), 1.60-1.63 (m, 3H), 1.77-1.82 (m, 1H), 2.45-2.53 (m, 2H), 2.63-2.68 (m, 2H), 3.07-3.12 (m, 1H), 3.89 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.74-4.78 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 585.2 [M+1]+.
실시예 112/1 내지 112/2
하기 실시예들은 실시예 112를 참조하여 준비하였다:
# 구조 분석 데이터
112/1
Figure 112015022679905-pct00281
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.69-0.75 (m, 2H), 1.01-1.10 (m, 3H), 1.15 (s, 9H), 1.33-1.36 (m, 2H), 1.50-1.52 (m, 3H), 1.65-1.70 (m, 1H), 1.99-2.20 (m, 4H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.28-3.39 (m, 2H), 3.78-3.82 (m, 2H), 4.17-4.21 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H). MS 619.3 [M+1]+
112/2
Figure 112015022679905-pct00282
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.64-0.73 (m, 2H), 0.85-1.09 (m, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.23-1.34 (m, 2H), 1.48-1.51 (m, 3H), 1.60-1.64 (m, 1H), 1.79-1.81 (m, 6H), 1.93-1.99 (m, 6H), 3.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 639.3 [M+1]+
실시예 113
Figure 112015022679905-pct00283
단계 1: 에틸 5-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )-2,3- 디클로로페닐 )-4- 클로로 -1-(싸이클로헥실메틸)-1 H -피라졸-3-카복시레이트 ( 113a )
ACN (10 mL)에 용해된 화합물 112c (150 mg, 0.291 mmol) 용액에 NCS (200 mg, 1.50 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 상기 용액을 80℃에서 하루 동안 교반하고, 냉각한 후, 농축하고, prep-TLC를 통해 정제하여 화합물 113a (150 mg, 94%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 4 - (5-(4-( N -( tert- 부틸)설파모일) -2,3- 디클로로페닐 )-4- 클로로 -1-(싸이클로헥실메틸)-1 H -피라졸-3-카복사미도)바이싸이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실릭 엑시드 ( 113 )
실시예 100에 기재된 바와 같이, 화합물 113a를 비누화(saponified)하고, 아민과 결합시켜 화합물 113을 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.71-0.78 (m, 2H), 0.99-1.08 (m, 3H), 1.15 (s, 9H), 1.30-1.42 (m, 2H), 1.51-1.63 (m, 4H), 1.77-1.80 (m, 6H), 1.93-1.97 (m, 6H), 3.67-3.73 (m, 1H), 3.87-3.92 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 12.09 (br s, 1H). MS 673.2 [M+1]+.
실시예 114
Figure 112015022679905-pct00284
단계 1: N -( tert -부틸)-4- 히드라지닐나프탈렌 -1- 설폰아미드 (114a)
메톡실 에탄올 (10 mL)에 용해된 4-브로모-N-(tert -부틸)나프탈렌-1-설폰아미드 (1.0 g, 2.93 mmol) 및 85% 히드라진 하이드레이트 (1 mL) 용액을 환류 하 3시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 5/1)를 통해 정제하여 화합물 114a를 흰색 고체 형태로 제조하였다(300mg, 35%).
단계 2: 에틸 5- 싸이클로헥실 -2,4- 디옥소펜타노에이트 ( 114b )
N2 하에 소듐 하이드라이드 (223 mg, 9.28 mmol)를 교반하며 NaCl/얼음 조로 냉각된 EtOH (10 mL)에 천천히 첨가하였다. 1-싸이클로헥실프로판-2-온 (1.0 g, 7.14 mmol) 및 디에틸옥사레이트 (1.04 g, 7.14 mmol)를 함께 혼합하고, 상기 차가운 NaOEt 용액에 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 상기 반응을 상온으로 가열하였다. 10분 후, 상기 반응은 고체화되고, 추가적으로 10 mL EtOH를 첨가하였다. 5시간 동안 교반한 후, 상기 반응을 1N HCl를 사용하여 0℃에서 퀀칭(quenched)하고, DCM을 사용하여 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA=5:1)를 통해 정제하여 화합물 114b (1.0 g, 59%)를 노란색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 3: 에틸 1-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )나프탈렌-1-일)-5-( 싸이클로헥실메틸 )-1 H -피라졸 -3- 카복시레이트 ( 114c )
아세트산 (10 mL)에 용해된 114a (200 mg, 0.68 mmol) 및 114b (196 mg, 0.82 mmol) 용액을 16시간 동안 환류하고, 상온으로 냉각한 후, 상기 용매를 제거하였다. 잔여물을 EA 및 H2O로 층 분리를 유도하였다. 상기 유기층을 물, 포화된 바이카보네이트 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하였다. 상기 조(crude) 물질을 CC (PE/EA = 5:1)를 통해 정제하여 화합물 114c (200 mg, 59%)를 시럽 형태로 제조하였다.
단계 4: 에틸 1-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )나프탈렌-1-일)-4- 클로로 -5-( 싸이클로헥실메틸 )-1 H -피라졸-3-카복시레이트 ( 114d )
0℃에서 DCM (10 mL)에 용해된 화합물 114c (200mg, 0.4mmol) 용액에 SO2Cl2 (38.8μL, 0.48mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온으로 가열하고, 5시간 동안 교반한 후, 포화된 aq. Na2CO3 (4 x 30 mL)로 세척하고, 상기 유기층을 (Na2SO4)로 건조한 후, 농축하여 화합물 114d (200mg, 94%)를 노란색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 5: 1 -(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )나프탈렌-1-일)-4- 클로로 -5-( 싸이클로헥실메틸 )-1 H -피라졸-3-카복실릭 엑시드 ( 114e )
MeOH (10 mL)에 용해된 화합물 114d (100 mg, 0.23 mmol) 용액에 4M NaOH (18.4 mg, 0.46 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 상기 최종적인 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하고, 추가적으로 5시간 동안 환류 가열하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 2N HCl로 산화한 후, EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 상기 수집된 EA 층을 농축하여 화합물 114e (80 mg, 84%)를 무색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 6: (트랜스)- 메틸 3-(1-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )나프탈렌-1-일)-4-클로로-5-(싸이클로헥실-메틸)-1 H -피라졸-3-카복사미도)싸이클로부탄카복시레이트 ( 114f )
상온에서 N2 하에 DMF (5　mL)에 용해된 화합물 114e (100　mg, 0.2　mmol) 용액에 HATU (91.2 mg, 0.24　mmol) 및 DIPEA (66　μL, 0.4　mmol)를 첨가하고, 상기 최종적인 용액을 상온에서 45분 동안 교반하였다. 이후, (트랜스)-메틸 3-아미노싸이클로부탄카복시레이트 (33 mg, 0.2　mmol)를 첨가하고, 추가적으로 2시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 상기 수집된 EA 층을 농축하여 조(crude) 화합물 114f (100 mg, 84%)을 노란색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 7: (트랜스)-3-(1-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )나프탈렌-1-일)-4- 클로로 -5-(싸이클로헥실-메틸)-1 H -피라졸-3-카복사미도)싸이클로부탄카복실릭 엑시드 ( 114 )
MeOH (5 mL)에 용해된 화합물 114f (100 mg, 0.16 mmol) 용액에 4N NaOH (12.8　mg, 0.32　mmol)를 상온에서 첨가하였다. 상기 최종적인 용액을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 추가적으로 5시간 동안 환류 가열하였다. 물 (50　mL)을 첨가하고, 2N aq. HCl로 산화한 후, EA (50　mL x 3)로 추출하였다. 상ㄱ 수집된 유기층을 농축하여 조(crude) 생성물을 얻었으며, 상기 생성물을 prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 114 (25　mg, 26%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.74 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.48 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.80-8.78 (t, 1H, J = 7.6 Hz) 7.68-7.65 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 7.6 Hz) 7.04 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.78-4.74 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 3H), 2.28-2.25 (m, 1H), 1.53 (m, 4H), 1.43 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 0.97-0.92 (m, 3H), 0.74-0.71 (m, 2H). MS 601.3 (M+1)+.
실시예 114/1
하기 실시예는 실시예 114를 참조하여 준비하였다:
# 구조 분석 데이터
114/1
Figure 112015022679905-pct00285
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.75 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.49 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.82-7.78 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.68-7.64 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.69 (s, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 3.19-3.08 (m, 4H), 2.44-2.20 (m, 5H), 1.59-1.54 (m, 4H), 1.43-1.40 (m, 2H),1.24 (s, 9H), 0.99-0.91 (m, 3H), 0.78-0.72 (m, 2H). MS 635.2 (M+1)+
추가적인 실시예들
하기 실시예들은 상기 기재한 바와 유사하게 수행하여 준비하였다:
구조 구조 구조
Figure 112015022679905-pct00286
Figure 112015022679905-pct00287
Figure 112015022679905-pct00288
Figure 112015022679905-pct00289
Figure 112015022679905-pct00290
Figure 112015022679905-pct00291
Figure 112015022679905-pct00292
Figure 112015022679905-pct00293
Figure 112015022679905-pct00294
Figure 112015022679905-pct00295
Figure 112015022679905-pct00296
Figure 112015022679905-pct00297
실시예 300 및 실시예 301
Figure 112015022679905-pct00298
단계 1: 에틸 5- 포밀 -4- 메틸 -1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1 H -피롤-3-카복시레이트 ( 300a )
0℃에서 DMF (80 mL)에 용해된 화합물 5a (9.0 g, 50 mmol) 용액에 NaH (60%, 2.6 g, 65 mmol)를 한 부분으로 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 1시간 동안 교반한 후, SEMCl (10.0 g, 60 mmol)를 방울 단위로 첨가하고, 30℃로 1시간 동안 가열한 후, sat. NH4Cl을 처리하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 25/1)를 통해 정제하여 화합물 300a (13.2 g, 85%)를 노란색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 2: 에틸 5-( 하이드록시(페닐)메틸 )-4- 메틸 -1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 )메틸)-1 H -피롤-3-카복시레이트 ( 300b )
0℃에서 건조 THF (150 mL)에 용해된 화합물 300a (3.81 g, 12.2 mmol) 용액에 PhMgBr(THF 내 1M 용액, 14.7 mL)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 2시간 동안 교반한 후, sat. NH4Cl로 퀀칭(quenched)하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 조(crude) 화합물 300b (6.11 g)을 노란색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 3: 에틸 5- 벤조일 -4- 메틸 -1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1 H -피롤-3-카복시레이트 ( 300c )
DCM (200 mL)에 용해된 화합물 300b (6.11 g, 15.7 mmol) 용액에 데스-마틴 퍼아이오디난(Dess-Martin periodinane) (13.0 g, 30.6 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 2시간 동안 교반한 후, sat. NaHCO3로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 50/1)를 통해 정제하여 화합물 300c (3.52 g, 두 단계에 걸쳐 58%)를 노란색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 4: 에틸 5- 벤조일 -4- 메틸 -1 H -피롤-3- 카복시레이트 ( 300d )
TBAF (THF 내 1M, 120 mL) 용액에 화합물 300c (3.52 g, 9.08 mmol)를 용해시키고, 상기 용액을 하루 동안 환류한 후, 상온으로 냉각하고, sat. NH4Cl로 퀀칭(quenched)한 후, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 25/1)를 통해 정제하여 화합물 300d (2.10 g, 90%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 5: 에틸 5- 벤조일 -1-(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-4-메틸-1 H -피롤-3-카복시레이트 ( 300e )
화합물 300d (350 mg, 1.36 mmol), 화합물 P2b (400 mg, 1.50 mmol), (1R,2R)-1N,2N-디메틸싸이클로헥산-1,2-디아민 (197 mg, 1.36 mmol), CuI (259 mg, 1.36 mmol), K3PO4 (577 mg, 2.72 mmol)를 톨루엔 (30 mL)에 첨가하고, 상기 현탁액을 N2 하에 48시간 동안 환류한 후, 필터하고, EA로 세척하였다. 상기 수집된 여과물을 물 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 50/1)를 통해 정제하여 화합물 300e (190 mg, 32%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 6: 5 - 벤조일 -1-(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-4- 메틸 -1 H -피롤-3-카복실릭 엑시드 ( 300f )
DMSO (3.5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 혼합물에 용해된 화합물 300e (190 mg, 428 μmol) 및 t-BuOK (576 mg, 5.14 mmol) 용액을 90℃에서 하루 동안 교반하고, 0℃로 냉각한 후, 물로 희석하고, conc. HCl을 사용하여 pH = 5로 조절한 후, EA (3 x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 (3 x) 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 화합물 300f (150 mg, 84%)를 옅은 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 7: (트랜스)- 메틸 3-(5- 벤조일 -1-(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-4-메틸-1 H -피롤-3-카복사미도)싸이클로부탄카복시레이트 ( 300 )
DMF (5 mL)에 용해된 화합물 300f (150 mg, 0.36 mmol), 트랜스 메틸 3-아미노싸이클로부탄 카복시레이트 HCl 염 (66 mg, 0.40 mmol), HATU (206 mg, 0.54 mmol) 및 DIPEA (140 mg, 1.08 mmol) 용액을 상온에서 하루 동안 교반하고, 물로 퀀칭(quenched)한 후, EA로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 (3 x) 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 화합물 300 (160 mg, 84%)를 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 8: (트랜스)-3-(5- 벤조일 -1-(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )페닐)-4-메틸-1 H -피롤-3-카복사미도)싸이클로부탄카복실릭 엑시드 ( 301 )
실시예 6에 기재된 바와 같이, 화합물 300 (160 mg, 0.304 mmol)을 비보호화(deprotected)하여 화합물 301 (52 mg, 33%)을 옅은 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.64-0.71 (m, 4H), 1.18 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 2.31-2.40 (m, 5H), 2.80-2.86 (m, 2H), 3.11-3.16 (m, 1H), 4.80-4.86 (m, 1H), 6.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.54 (d, J = 6.8 Hz, 2H). MS 513.3 (M+1)+.
실시예 302
Figure 112015022679905-pct00299
5-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )-3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-1-( 싸이클로헥실메틸 )- N -(4-(에틸설포닐)벤질)-2-메틸-1 H -피롤-3-카복사미드 ( 302 )
5-(4-(N-(tert-부틸)설파모일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(싸이클로헥실메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드(EP12004186.8 또는 US61/566,055를 참조하여 합성)를 상기와 유사한 방법으로 (4-(에틸설포닐)페닐)메탄아민와 결합시켜 화합물 302를 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.61-0.67 (m, 2H), 0.97-1.06 (m, 3H), 1.25-1.58 (m, 18H), 2.65 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 7.2 Hz, 7.6 Hz, 2 H), 3.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.68-4.70 (m, 3H), 6.27 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 682.2 (M+1)+.
실시예 302/1 내지 302/8
하기 실시예들은 실시예 302를 참조하여 준비하였다:
# 구조 분석 데이터
302/1
Figure 112015022679905-pct00300
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.63 (s, 9H), 1.30 (s, 9H), 1.51-1.57 (m, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.94-2.03 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.98-4.01 (m, 2H), 4.09-4.22 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 5.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 7.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H). MS 546.4 (M+1)+
302/2
Figure 112015022679905-pct00301
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.64 (s, 9H), 1.25 (s, 9H), 1.53-1.58 (m, 2H), 1.97-2.00 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.91-4.01 (m, 4H), 4.15-4.19 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 5.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 1.4 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 558.3 (M+1)+
302/3
Figure 112015022679905-pct00302
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.28 (s, 9H), 1.47-1.53 (m, 2H), 1.98 (dd, J = 12.0 Hz, 2.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.01-3.09 (m, 1H), 3.52 (td, J = 12.0 Hz, 2.0 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 12.0 Hz, 2.0 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.15-4.21 (m, 1H), 4.33 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.71 (s, 1H), 5.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 558 (M+1)+
302/4
Figure 112015022679905-pct00303
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (s, 9H), 1.30-1.39 (m, 1H), 1.52-1.56 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 1H), 1.98 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 3.21-3.25 (m, 1H), 3.45-3.65 (m, 5H), 3.99 (dd, J = 7.6 Hz, 2.8 Hz, 2H), 4.15-4.20 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 5.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 572 (M+1)+
302/5
Figure 112015022679905-pct00304
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.95-1.10 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.30-1.40 (m, 2H), 1.51-1.56 (m, 3H), 1.65-1.70 (m, 1H), 1.97-2.01 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.81-2.93 (m, 1H), 3.25-3.75 (m, 5H), 3.89-4.00 (m, 4H), 4.10-4.25 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 5.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 586 (M+1)+
302/6
Figure 112015022679905-pct00305
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.14-1.25 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.47-1.55 (m, 2H), 1.65-1.70 (m, 1H), 1.85-1.88 (m, 4H), 1.96-1.99 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 3.52 (td, J = 12.0 Hz, 2.0 Hz, 2H), 3.96-3.99 (m, 3H), 4.15-4.16 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 5.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 570.3 (M+1)+
302/7
Figure 112015022679905-pct00306
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.41 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.60 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.76 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.13 (s, 18H). MS 527.3 (M+1)+
302/8
Figure 112015022679905-pct00307
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.26 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.35-5.43 (m, 2H), 4.35-4.41 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.44 (s, 18H). MS 411.5 (M+1)+
실시예 303
Figure 112015022679905-pct00308
단계 1: 싸이클로헥실(1 H -피롤-2-일)메탄온 ( 303a )
상온에서 MeMgBr (30 mL, 90 mmol) 3M 용액에, 건조 Et2O (50 mL)에 용해된 6.04 g (90 mmol) 피롤을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 환류 가열하고, 0℃로 냉각한 후, 건조 Et2O (10 mL)에 용해된 싸이클로헥산 카보닐 클로라이드 (6.6 g, 45 mmol)를 방울 단위로 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하고, 상온으로 냉각한 후, sat. NH4Cl를 처리하였다. 상기 유기층을 분리하고, EA로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 증류한 후, CC (EA/PE = 10/1)를 통해 정제하여 화합물 303a (4.9 g, 62%)를 오일 형태로 제조하였다.
단계 2: 2 -( 싸이클로헥실메틸 )-1 H -피롤 ( 303b )
화합물 303a (17.7 g, 100 mmol) 및 99% 히드라진 하이드레이트 (6.0 mL) 혼합물을 디에틸 글리콜 (70 mL) 내에서 1.5시간 동안 환류 가열하였다. 과량의 히드라진 하이드레이트 및 물을 증류하여 제거하고, 상기 혼합물을 냉각하였다. KOH (12 g, 210 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 4시간 동안 환류 가열한 후, 냉각하고, 물 (500 mL)을 처리한 후, Et2O (3x)로 추출하고, 상기 수집된 유기층을 물로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 증류하여 바로 다음 단계의 반응에 사용하였다.
단계 3: tert -부틸 2-( 싸이클로헥실메틸 )-1 H -피롤-1- 카복시레이트 ( 303c )
DCM (100 mL)에 용해된 화합물 303b (16.3 g, 100 mmol) 용액에 DMAP (1.22 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 하루 동안 교반하고, 1N HCl (50 mL)로 희석한 후, 상기 유기층을 분리하고, 상기 수용액층을 EA (3x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 증류한 후, CC (PE/EA = 100/1)를 통해 정제하여 화합물 303c (17.8 g, 68%)을 오일 형태로 제조하였다.
단계 4: 1 - tert -부틸 2- 메틸 5-( 싸이클로헥실메틸 )-1 H -피롤-1,2- 디카복시레이트 ( 303d )
-78℃ Ar 하에, 헥산 (46.5 mL, 75 mmol)에 용해된 n-BuLi 1.6M 용액에, 건조 THF (250 mL)에 용해된 2,2,6,6-테트라메틸 피페리딘 (12.6 mL, 75 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고, 건조 THF (50 mL)에 용해된 화합물 303c (15.8 g, 60 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 0℃에서 추가로 1시간 더 교반하여 메틸 클로로포르메이트 (6.95 mL)로 전환하고, 0℃에서 1시간 더 교반하였다. 상온에서 Sat. NH4Cl (100 mL)를 첨가하였다. 상기 유기층을 분리하고, 상기 수용액층을 EA (3x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 증류한 후, CC (PE/EA = 100/1)를 통해 정제하여 화합물 303d (11.6 g, 62%)를 제조하였다.
단계 5: 메틸 5-( 싸이클로헥실메틸 )-1 H -피롤-2- 카복시레이트 ( 303e )
화합물 303d (11.6 g, 36 mmol)에 20% TFA/DCM (20 mL) 용액을 처리하였다. 반응이 종결된 후, 상기 용매를 제거하여 화합물 303e (정량)를 제조하였다.
단계 6: 메틸 4- 브로모 -5-( 싸이클로헥실메틸 )-1 H -피롤-2- 카복시레이트 ( 303f )
얼음으로 냉각된 상태로, 건조 CHCl3 (50 mL)에 용해된 화합물 303e (2.21 g, 10 mmol) 용액에 NBS (1.96 g, 11 mmol)를 1시간 동안 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 후, 얼음으로 냉각된 2N NaOH (20 mL)를 처리하고, CHCl3로 추출하였다. 상기 수집된 추출물을 물 (20 mL)로 두 차례에 걸쳐 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 증류하고, CC (PE/EA = 100/1)로 정제하여 화합물 303f (2.04 g, 68%)를 제조하였다.
단계 7: 1 - tert -부틸 2- 메틸 4- 브로모 -5-( 싸이클로헥실메틸 )-1 H -피롤-1,2- 디카복시레이트 ( 303g )
DCM (20 mL)에 용해된 화합물 303f (2.04 g, 6.8 mmol) 용액에 DMAP (0.22 g, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 하루 동안 교반하고, 1N HCl (20 mL)로 희석한 후, EA (3x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물, 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 증류한 후, CC (PE/EA = 100/1)를 통해 정제하여 화합물 303g (2.39 g, 88%)를 제조하였다.
단계 8: 메틸 5-( 싸이클로헥실메틸 )-4-(3,5-디-tert-부틸페닐)-1H-피롤-2-카복시레이트 ( 303h )
Ar 하에 봉인된 마이크로파 용기(microwave vessel)에 화합물 303g (100 mg, 0.25 mmol), 보로닉 에스테르 (100 mg, 0.32 mmol), Cs2CO3 (200 mg, 0.62 mmol), Pd(dppf)Cl2 (30 mg), 디옥산 (3 mL) 및 물 다섯 방울을 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 조사를 통해 130℃로 1시간 동안 가열하고, 물 (20 mL) 및 EA (20 mL)로 희석하였다. 상기 유기층을 분리하고, 상기 수용액층을 EA (3x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 증류한 후, CC (PE/EA =100/1)를 통해 정제하여 화합물 303h (68 mg, 67%)를 제조하였다.
단계 9: 5 -( 싸이클로헥실메틸 )-4-(3,5-디- tert -부틸페닐)-1 H -피롤-2-카복실릭 엑시드 ( 303i )
60℃에서 화합물 303h (68 mg, 0.17 mmol)에 4N NaOH (5 mL) 및 MeOH (10 mL)를 4시간 동안 처리하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각하고, 2N HCl (11 mL)를 사용하여 pH < 4로 조절한 후, EA (3x)를 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 증류하여 화합물 303i를 제조하였다.
단계 10: 5 -( 싸이클로헥실메틸 )-4-(3,5-디- tert -부틸페닐)-1 H -피롤-2-카복사미드 ( 303 )
DMF (3 mL)에 용해된 화합물 303i (62 mg, 0.17 mmol) 용액에 HATU (77 mg, 0.2 mmol) 및 TEA (40 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하고, NH4Cl (42 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 하루 동안 교반하고, 물 (10 mL) 및 EA (10 mL)로 희석한 후, EA (3x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 증류한 후, prep-HPLC를 통해 정제하여 순수한 화합물 303 (26%)을 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.18 (br s, 1H), 7.32 (s, 1 H), 7.21 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.57 (br s, 2H), 2.62 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 1.80-1.65 (m, 6H), 1.36 (s, 18H), 1.25-1.10 (m, 3H), 1.00-0.90 (m, 2H). MS 395 (M+1).
실시예 304
Figure 112015022679905-pct00309
단계 1: 메틸 5-( 싸이클로헥실메틸 )-4-(3,5-디- tert-부틸페닐 )-1-메틸-1 H -피롤-2-카복시레이트 ( 304a )
0℃ N2 하에서, DMF (10 mL)에 용해된 화합물 303h (102 mg, 0.25 mmol) 용액에 NaH (16 mg, 60%, 0.4 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, CH3I (42 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고, 물 (10 mL) 및 EA (10 mL)로 세척한 후, EA (3x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 증류하여 조(crude) 생성물 (84 mg, 80%)을 제조하였다.
단계 2: 5 -( 싸이클로헥실메틸 )-4-(3,5-디- tert -부틸페닐)-1-메틸-1 H -피롤-2-카복실릭 엑시드 ( 304b )
화합물 304a (84 mg, 0.2 mmol)에 NaOH (5 mL) 및 MeOH (10 mL)를 60℃에서 4시간 동안 처리하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각하고, 2N HCl (11 mL)을 사용하여 pH < 4로 조절한 후, EA (3x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고 증류하여 화합물 304b를 제조하였다.
단계 3: 5 -( 싸이클로헥실메틸 )-4-(3,5-디 -tert -부틸페닐)-1-메틸-1 H -피롤-2-카복사미드 ( 304)
DMF (3 mL)에 용해된 화합물 304b (84 mg, 0.2 mmol) 용액에 HATU (77 mg, 0.2 mmol) 및 TEA (40 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 상온에서 교반한 후, NH4Cl (42 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 하루 동안 교반하고, 물 (10 mL) 및 EA (10 mL)로 희석한 후, EA (3x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 증류한 후, prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 304 (20%)를 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.51 (br s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.62 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 1.65-1.55 (m, 6H), 1.35 (s, 18H), 1.20-1.05 (m, 3H), 0.90-0.80 (m, 2H). MS 409 (M+1).
실시예 305
Figure 112015022679905-pct00310
5-(싸이클로헥실메틸)-1-(3,5-디-tert-부틸페닐)-4-메틸-1H-피롤-3-카복사미드 (305)
화합물 305를 실시예 1과 유사한 방법으로 수행하여 준비하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.71-0.76 (m, 2H), 0.96-1.02 (m, 3H), 1.08-1.12 (m, 1H), 1.33 (s, 18H), 1.41-1.49 (m, 2H), 1.54-1.56 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.35 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.58 (br s, 2H), 7.07 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.42-7.43 (m, 1H). MS 409 (M+1).
실시예 306
Figure 112015022679905-pct00311
단계 1: 메틸 5- 브로모 -1 H -1,2,4- 트리아졸 -3- 카복시레이트 ( 306a )
메틸 5-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복시레이트 (6.5 g, 45 mmol)를 conc. H2SO4 (6 mL) 및 물 (100 mL) 혼합물에 현탁화 하였다. 이후, NaNO2 (6.4 g, 67 mmol) aq. 용액을 상기 현탁액에 -3℃에서 첨가하였다. 30분 후, -3℃에서 새로 준비된 CuBr (4.2 g, 21 mmol) 및 KBr (13.0 g, 91 mmol)의 aq. 용액을 방울 단위로 첨가하였다. 25℃에서 3시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 EA로 추출하였다. 상기 조(crude) 생성물을 CC (DCM/CH3OH = 20/1)를 통해 정제하여 화합물 306a (5.5 g, 58%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 메틸 5- 브로모 -1-( 싸이클로헥실메틸 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -3- 카복시레이트 ( 306b )
0℃에서 건조 DMF (50 mL)에 용해된 60% NaH (1.00 g, 25 mmol) 현탁액에, 건조 DMF (50 mL)에 용해된 화합물 306a (4.10 g, 20 mmol) 용액을 방울 단위로 첨가하였다. 상기 최종적인 현탁액을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 건조 DMF (20 mL)에 용해된 (브로모메틸)싸이클로헥산 (3.54 g, 20 mmol) 용액을 처리하였다. 상기 최종적인 혼합물을 상온에서 하루 동안 교반하고, 얼음을 처리한 후, Et2O를 사용하여 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 증류한 후, prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 306b (1.5 g, 24%)를 흰색 고체 형태로 제조하였고, 2.3 g의 의도하지 않은 레지오이성질체 또한 얻었다.
단계 3: 5 - 브로모 -1-( 싸이클로헥실메틸 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -3- 카복사미드 ( 306c )
화합물 306b (1.0 g, 3.3 mmol)를 10% NH3/CH3OH 용액 (50 mL)에 현탁화하고, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증류하여 화합물 306c (0.9 g, 95%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 4: 1 -( 싸이클로헥실메틸 )-5-(3,5-디- tert -부틸-4-하이드록시페닐)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-카복사미드 ( 306 )
화합물 P8 (1.5 g , 5.0 mmol), Pd(PPh3)4 (150 mg, 0.20 mmol), K2CO3 (0.6 g, 4.3 mmol) 및 화합물 306c (0.5 g, 1.6 mmol)를 디옥산/H2O (3:1, 40 mL)에 현탁화 하고, N2 하에 120℃로 하루 동안 가열한 후, 상온으로 냉각하고, 농축한 후, prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 306 (65 mg, 11%)을 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.95-1.01 (m, 2H), 1.17-1.34 (m, 3H), 1.50 (s, 18H), 1.65-1.73 (m, 5H), 2.12-2.20 (m, 1H), 4.05 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.57 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.41 (s, 2H). MS 413 (M+1).
실시예 307
Figure 112015022679905-pct00312
단계 1: 메틸 1-( 싸이클로헥실메틸 )-5-(3,5-디 -tert- 부틸페닐)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-카복시레이트 ( 307a )
DMF (50 mL)에 용해된 화합물 306a (2.0 g, 6.7 mmol), Pd(PPh3)4 (800 mg, 0.7 mmol), K2CO3 (1.9 g, 13.4 mmol) 및 (3,5-디-tert-부틸페닐)보로닉 엑시드 (3.7 g, 16.8 mmol) 용액을 N2 하에 90℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각하고, 물로 희석한 후, EA로 추출하였다. 상기 혼합물을 농축하고, CC (PE/EA = 10/1)를 통해 정제하여 화합물 307a (1.7 g, 62%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 1 -( 싸이클로헥실메틸 )-5-(3,5-디- tert -부틸페닐)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-카복실릭 엑시드 ( 307b )
THF (15 mL)에 용해된 화합물 307a (0.9 g, 2.18 mmol) 용액에, 물 (5 mL)에 용해된 LiOH·H2O (700 mg, 16.7 mmol) 용액을 첨가하였다. 상온에서 하루 동안 교반한 후, 상기 최종적인 용액을 농축하고, 물 (10 mL)로 희석한 후, pH = 5로 조절하고, EA로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 5/1)를 통해 정제하여 화합물 307b (650 mg, 75%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 3: 1 -( 싸이클로헥실메틸 )- N - 싸이클로프로필 -5-(3,5-디- tert -부틸페닐)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-카복사미드 ( 307 )
0℃에서 건조 DCM (10 mL)에 용해된 화합물 307b (200 mg, 0.50 mmol) 용액에, 옥사릴 클로라이드 (200 mg, 1.6 mmol)를 첨가하고, 연속적으로 한 방울의 DMF를 첨가한 후, 상기 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하고, 농축한 후, THF (3 mL)로 희석하고, 싸이클로프로필아민 (0.5 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하고, 농축한 후, CC (EA/PE = 2/3)를 통해 정제하여 화합물 307 (100 mg, 50%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.67-0.69 (2H, m), 0.86-0.90 (4H, m), 1.15-1.21 (4H, m), 1.36 (18H, s), 1.58-1.64 (4H, m), 2.08 (1H, m), 2.98 (1H, m), 4.01 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, s), 7.37 (2H, s), 7.57 (1H, s). MS 437 (M+1).
실시예 308
Figure 112015022679905-pct00313
단계 1: 메틸 5-(3-( tert - 부틸)-4-( 메톡시메톡시 )-5- 메틸페닐 )-1-( 싸이클로헥실메틸 )-1 H -1,2,4-트리아졸-3-카복시레이트 ( 308a )
DMF (10 mL)에 용해된 화합물 306a (400 mg , 1.3 mmol), Pd(PPh3)4 (120 mg, 0.1 mmol), K2CO3 (400 mg, 3.0 mmol) 및 화합물 P9 (1.5 g, 6.0 mmol) 용액을 N2 하에 80℃로 가열하였다. 상기 최종적인 용액을 상온으로 냉각하고, 물로 희석한 후, EA (3x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 (3x) 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 10/1)를 통해 정제하여 화합물 308a (100 mg, 18%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 메틸 5-(3-( tert -부틸)-4- 하이드록시 -5- 메틸페닐 )-1-( 싸이클로헥실메틸 )-1 H -1,2,4-트리아졸-3-카복시레이트 ( 308b )
디옥산 (5 mL)에 용해된 화합물 308a (100 mg, 0.23 mmol) 용액에 6N HCl (5 mL)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 농축하고, 물로 희석한 후, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 5/1)를 통해 정제하여 화합물 308b (80 mg, 90%)를 고체 형태로 제조하였다.
단계 3: 5 -(3-( tert -부틸)-4- 하이드록시 -5- 메틸페닐 )-1-( 싸이클로헥실메틸 )-1 H -1,2,4-트리아졸-3-카복사미드 ( 308)
NH3/MeOH (6M, 10 mL)에 용해된 화합물 308b (80 mg, 0.21 mmol) 용액을 봉인된 튜브에 위치시키고, 70℃로 하루 동안 교반한 후, 농축하고, CC (EA/PE = 1/10)를 통해 정제하여 화합물 308 (28 mg, 36%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.82-0.95 (2H, m), 1.11-1.26 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.60-1.68 (4H, m), 2.08 (1H, m), 2.32 (3H, s), 4.04 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.16 (1H, s), 5.67 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.35 (1H, s). MS 371 (M+1).
실시예들 308/1 내지 308/10
하기 실시예들은 실시예 308을 참조하여 준비하였다:
# 구조 분석 데이터
308/1
Figure 112015022679905-pct00314
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.86-0.95 (2H, m), 1.10-1.18 (4H, m), 1.33 (18H, s), 1.61-1.68 (4H, m), 2.08 (1H, m), 4.04 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.87 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.40 (2H, s), 7.60 (1H, s). MS 397 (M+1)
308/2
Figure 112015022679905-pct00315
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.34 (2H, s), 3.99-4.00 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.94-2.97 (1H, m), 2.07-2.12 (1H, m), 1.62-1.67 (2H, m), 1.47-1.50 (18H, s), 1.13-1.37 (6H, m), 0.84-0.96 (4H, m), 0.63-0.67 (2H, m). MS 453 (M+1)
308/3
Figure 112015022679905-pct00316
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.26-7.39 (2H, s), 5.32-5.37 (1H, m), 4.98-5.02 (2H, d, J = 10.4 Hz), 4.63-4.67 (2H, d, J = 13.2 Hz), 4.01-4.03 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.08-2.10 (1H, m), 1.61-1.70 (4H, m), 1.48 (18H, s), 1.11-1.28 (4H, m), 0.88-1.11 (2H, m). MS 469 (M+1)
308/4
Figure 112015022679905-pct00317
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.35 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.23-4.30 (1H, m), 3.99-4.01 (4H, m), 3.51-3.56 (2H, t, J = 22 Hz), 2.08-2.13 (1H, m), 1.99-2.02 (2H, m), 1.60-1.661 (6H, m), 1.53-1.57 (18H, s), 1.11-1.38 (4H, m), 0.78-0.90 (2H, m). MS 497 (M+1)
308/5
Figure 112015022679905-pct00318
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.39 (2H, s), 3.98-4.02 (4H, m), 3.69-3.74 (4H, m), 2.05 (1H, s), 1.65-1.71 (4H, m), 1.47 (18H, s), 1.18-1.28 (4H, m), 0.94-0.97 (2H, m). MS 483 (M+1)
308/6
Figure 112015022679905-pct00319
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.61-7.62 (1H, m), 7.37 (2H, s), 4.00-4.02 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.49-3.51 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.49 (1H, s), 2.11-2.12 (1H, m), 1.63-1.70 (4H, m), 1.48 (18H, s), 1.30 (6H, s), 1.11-1.14 (4H, m), 0.86-0.95 (2H, m). MS 485 (M+1)
308/7
Figure 112015022679905-pct00320
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.59-7.62 (1H, m), 7.37 (2H, s), 4.09-4.13 (1H, m), 4.01-4.02 (2H, d, J = 9.8 Hz), 3.61-3.67 (1H, m), 3.34-3.41 (1H, m), 2.64-2.66 (1H, m), 2.08-2.14 (1H, m), 1.62-1.70 (4H, m), 1.48 (18H, s), 1.38-1.40 (3H, d, J = 10 Hz), 1.07-1.33 (4H, m), 0.88-0.97 (2H, m). MS 471 (M+1)
308/8
Figure 112015022679905-pct00321
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.60-7.63 (1H, m), 7.37 (2H, s), 4.02-4.05 (1H, m), 4.01-4.02 (2H, d, J = 9.8 Hz), 3.61-3.67 (1H, m), 3.35-3.40 (1H, m), 2.68 (1H, m), 2.05-2.12 (1H, m), 1.62-1.69 (4H, m), 1.48 (18H, s), 1.32-1.33 (3H, d, J = 10 Hz), 1.11-1.24 (4H, m), 0.88-0.97 (2H, m). MS 471 (M+1)
308/9
Figure 112015022679905-pct00322
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.81-0.89 (m, 2H), 1.07-1.20 (m, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.54-1.62 (m, 5H), 1.65 (s, 9H), 2.00-2.07 (m, 3H), 3.51-3.57 (m, 2H), 3.99-4.06 (m, 4H), 4.26-4.29 (m, 1H), 4.56 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.54-7.57 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.85-7.86 (m, 1H), 8.33 (d, 1H, J = 8.0 Hz). MS 560 (M+1)
308/10
Figure 112015022679905-pct00323
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.78-0.90 (m, 2H), 1.03-1.17 (m, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.49-1.56 (m, 2H), 1.65 (s, 9H), 1.73-1.75 (m, 3H), 2.02-2.06 (m, 1H), 2.38-2.44 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.13-3.15 (m, 1H), 4.02-4.07 (dd, 2H, J = 18.8, 7.2 Hz), 4.72 (s, 1H), 4.85-4.91 (m, 1H), 7.47 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.85 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 8.4 Hz). MS 574 (M+1)
실시예 309
Figure 112015022679905-pct00324
단계 1: 2 -( 싸이클로헥실메틸 ) 히드라진카보티오아미드 ( 309a)
MeOH (35 mL)에 용해된 싸이클로헥산카브알데하이드 (5.00 g, 44.6 mmol) 및 히드라진카보티오아미드 (4.06 g, 44.6 mmol) 혼합물을 상온에서 하루 동안 교반하였다. NaBH4 (4.41 g, 117 mmol)를 상온에서 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, sat. aq. NH4Cl로 퀀칭(quenched)하고, 농축한 후, EA로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하여 조(crude) 화합물 309a (9.5 g)을 무색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 2 -( 싸이클로헥실메틸 )-2-(3,5-디 -tert -부틸벤조일)히드라진카보티오아미드 ( 309b )
건조 DCM (20 mL)에 용해된 3,5-디-tert-부틸벤조익 엑시드 (4.14 g, 17.7 mmol) 및 DMF (0.1 mL) 용액에 (COCl)2 (4 mL, 420 mmol)를 상온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 농축하고, 건조 DCM (10 mL)으로 희석하였다. 건조 DCM (30 mL)에 용해된 2-(싸이클로헥실메틸)히드라진카보티오아미드 (3.31 g, 17.7 mmol) 및 DIPEA (9.5 mL, 53.1 mmol) 용액에, 상기 처음 언급한 건조 DCM에 용해된 3,5-디-tert-부틸벤조일 클로라이드 용액을 상온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 농축하고, prep. HPLC를 통해 정제하여 화합물 309b (2.0 g, 28%)를 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 3: 1 -( 싸이클로헥실메틸 )-5-(3,5-디- tert -부틸페닐)-1 H -1,2,4-트리아졸-3(2 H )-티온 ( 309c )
10% aq. 소듐 카보네이트 (40 mL)에 용해된 화합물 309b (1.96 g, 4.86 mmol) 현탁액을 환류 하 2시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각한 후, conc. HCl로 산화하여 pH를 3-4로 조절하였다. 상기 침전물을 필터하고, 진공 하 건조하여 화합물 309c (1.70 g, 90%)를 흰색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 4: 1 -( 싸이클로헥실메틸 )-5-(3,5-디 -tert- 부틸페닐)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-설폰아미드 ( 309 )
DCM (10 mL)에 용해된 화합물 309c (425 mg, 1.10 mmol), NCS (585 mg, 4.43 mmol) 용액을 2시간 동안 교반하고, 물로 희석한 후, DCM으로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, 농축한 후, 아세톤 (10 mL)으로 희석하였다. 상기 용액에 NH3OH (30 mL)를 상온에서 첨가하고, 상기 최종적인 용액을 15분 동안 교반한 후, 농축하고, EA로 희석하였다. 상기 유기층을 건조하고, 농축한 후, CC (EA/PE = 1/3)를 통해 정제하여 화합물 309 (121 mg, 26%)를 무색의 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.85-0.96 (m, 2H), 1.13-1.23 (m, 4H), 1.34 (s, 18H), 1.57-1.65 (m, 4H), 2.00-2.04 (m, 1H), 4.08 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 1.8 Hz, 1H). MS 433 (M+1).
실시예 310
Figure 112015022679905-pct00325
N -((1-( 싸이클로헥실메틸 )-5-(3,5-디- tert -부틸페닐)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)설포닐)아세트아미드
화합물 309를 피리딘에 용해된 Ac2O 및 DMAP의 촉매량만큼 처리하여 화합물 310을 일반적인 워크업을 통해 제조하였다.
1H-NMR (400 Hz) δ: 0.92-1.01 (m, 2H), 1.15-1.36 (m, 6H), 1.38 (s, 18H), 1.38-1.69 (m, 3H), 2.01-2.20 (m, 3H), 4.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H). MS 475.2 (M+1)+.
실시예 311
Figure 112015022679905-pct00326
단계 1: ( E / Z )- 메틸 2- 클로로 -2-(2-(3,5-디- tert -부틸페닐)하이드로조노)아세테이트 ( 311a )
MeOH (30 mL)에 용해된 3,5-디-tert-부틸아닐린 (3.85 g, 19 mmol) 용액에, 6N aq. HCl (18 mL)를 첨가하고, 상기 용액을 0℃로 냉각하였다. NaNO2 (2.59 g, 38 mmol)를 천천히 고체로서 첨가하였다. 상기 반응을 0℃에서 15분 동안 교반하고, NaOAc를 고체로서 첨가하여 pH = 5로 조절하였다. 그 다음에, 0℃에서 MeOH (10 mL)에 용해된 메틸 2-클로로아세토아세테이트 (2.34 mL, 19 mmol) 용액을 천천히 첨가하였다. 상기 반응을 25℃로 가열하고, 12시간 동안 교반한 후, 감압 하에 MeOH를 제거하고, EA (100 mL)를 첨가하였다. 상기 유기층을 분리하고, 포화된 NaHCO3 및 브라인으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하였다. 상기 유기층을 감압 하 농축하여 5.3 g의 표제 화합물을 제조하였으며, 별도의 정제과정 없이 사용하였다(87%).
단계 2: 메틸 5-(( 벤질퍼옥시 ) 메틸 )-1-(3,5-디- tert -부틸페닐)-4-메틸-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-3-카복시레이트 (311b)
25℃에서 디옥산 (80 mL)에 용해된 311a (5.3 g, 16.3 mmol) 및 (E)-벤질 부트-2-에노에이트 (3.01 g, 17.1 mmol) 용액에 Ag2CO3 (11.3 g, 40.75 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 빛으로부터 보호하며 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 필터하고, 상기 여과물을 감압 하 농축하였다. 상기 조(crude) 생성물 혼합물을 CC (PE/EA = 25/1)를 통해 정제하여 5.2 g의 화합물 311b를 노란색의 고체 형태로 제조하였다(68%).
단계 3: 5 - 벤질 3- 메틸 1-(3,5-디- tert -부틸페닐)-4-메틸-1 H -피라졸-3,5-디카복시레이트 ( 311c )
0℃에서 30 mL THF 및 30 mL H2O에 용해된 311b (5.2 g, 11.2 mmol) 용액에, 세륨 암모늄 나이트레이트(ceric ammonium nitrate) (12.3 g, 22.4 mmol)를 N2 하에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 sat. aq. NaHCO3 (30 mL)를 사용하여 퀀칭(quenched)하고, 상기 혼합물을 EA (3x30 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 15/1)를 통해 정제하여 4.67 g의 표제 화합물 311c을 노란색의 고체 형태로 제조하였다(90%).
단계 4: 1 -(3,5-디- tert -부틸페닐)-3-(메톡시카보닐)-4-메틸-1 H -피라졸-5-카복실릭 엑시드 ( 311d )
30 mL MeOH에 용해된 311c (3.0 g, 6.5 mmol) 용액에 Pd/C (0.5 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 H2 (30 psi) 하에 하루동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 필터하고, 상기 여과물을 농축하여 2.0 g의 화합물 311d를 흰색 고체 형태로 제조하였다(83%).
단계 5: 에틸 5-( 싸이클로헥실메틸 )-1-(3,5-디- tert- 부틸페닐)-4-메틸-1 H -피롤-3-카복시레이트 ( 311e )
0℃에서 건조 THF 30 mL에 용해된 311d (2.0 g, 5.37 mmol) 용액에 BH3/THF 용액 (10.8 mL, 10.8 mmol)를 방울 단위로 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 1시간, 환류 하에 2시간 동안 교반하고, sat. aq. NaHCO3 (30 mL)로 퀀칭(quenched)한 후, EA (3x30 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 농축하고, CC (DCM)로 정제하여 0.7 g의 표제 화합물 311e를 고체 형태로 제조하였다(36%).
단계 6: 메틸 1-(3,5-디- tert -부틸페닐)-5-((디메톡시포스포릴)메틸)-4-메틸-1 H -피라졸-3-카복시레이트 ( 311f )
0℃에서, DCM 30 mL에 용해된 311e (0.7 g, 1.95 mmol) 용액에, SOCl2 (0.3 mL, 3.91 mmol)를 방울 단위로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고, sat. aq. NaHCO3 (30 mL)로 퀀칭(quenched)한 후, DCM (2x30 mL)으로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 농축하여 0.66 g의 잔여물을 노란색의 오일 형태로 제조하였다. 20 mL의 트리메틸포스파이트에 용해된 상기 잔여물(0.5 g, 1.33 mmol) 용액을 150℃에서 4시간 동안 교반하고 환류하였다. 상기 혼합물을 감압 하 농축하여 0.60 g의 조(crude) 화합물 311f를 무색의 오일 형태로 제조하였다(99%).
단계 7: 메틸 5-( 싸이클로헥실메틸 )-1-(3,5-디- tert -부틸페닐)-4-메틸-1 H -피라졸-3-카복시레이트 ( 311g )
20 mL의 건조 THF에 용해된 NaH (0.1 g, 2.66 mmol) 용액에, 10 mL의 THF에 용해된 화합물 311f (0.6 g, 1.33 mmol) 용액을 방울 단위로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 0.5시간 동안 교반하고, 싸이클로헥사논 (0.13 g, 1.33 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 하루 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 상온에서 하루 동안 교반하였다. 물 (30 mL)로 퀀칭(quenched)한 후, 상기 혼합물을 EA (2x30 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 농축하여 0.3 g의 조(crude) 화합물 311g를 노란색의 오일 형태로 제조하였다(55%).
단계 8: 메틸 5-( 싸이클로헥실메틸 )-1-(3,5-디- tert -부틸페닐)-4-메틸-1 H -피라졸-3-카복시레이트 ( 311h )
30 mL의 MeOH에 용해된 화합물 311g (0.3 g, 0.73 mmol) 용액에 Pd/C (0.1 g)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 H2 하에(30 psi) 하루 동안 교반하고, 필터한 후, 농축하여 0.18 g의 조(crude) 화합물 311h를 노란색의 고체 형태로 제조하였다(60%).
단계 9: 5 -( 싸이클로헥실메틸 )-1-(3,5-디- tert -부틸페닐)-4-메틸-1 H -피라졸-3-카복사미드 ( 311 )
MeOH (6 mL)에 용해된 화합물 311h (175 mg, 0.44 mmol) 용액에 2N aq. NaOH (0.9 mmol)를 상온에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 농축하고, 1N HCl를 사용하여 희석함으로써 pH를 약 3으로 조절하였다. 상기 수용액 혼합물을 EA로 두 차례에 걸쳐 추출하고, 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 조(crude) 산(acid)를 제조하였다. 0℃에서, DCM (10 mL)에 용해된 상기 조(crude) 산(acid) 및 1 방울의 DMF에 옥사릴 클로라이드 (0.09 mL, 0.88 mmol)를 방울 단위로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 0.5시간 동안 교반하고, 상기 최종적인 용액을 감압 하에 농축하였다. 5 mL의 건조 THF에 용해된 상기 조(crude) 잔여물 용액에 20 mL의 NH3/THF 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반한 후, sat. aq. NaHCO3 (30 mL)로 퀀칭(quenched)하고, EA (3x30 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 농축하고, CC (DCM)로 정제하여 40 mg의 화합물 311을 흰색 고체 형태로 제조하였다(22%).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.77-0.80 (2H, m), 1.01-1.05 (2H, m), 1.29 (18H, s), 1.45-1.48 (2H, m), 1.50-1.57 (5H, m), 2.34 (3H, s), 2.38 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.23 (1H, br s), 6.84 (1H, br s), 7.17 (2H, d, J = 2.0 Hz), 7.49 (1H, s, J = 1.6 Hz). MS 410 (M+1).
실시예 312
Figure 112015022679905-pct00327
단계 1: 5 - 벤질 3- 메틸 1-(3,5-디- tert -부틸페닐)-1 H -피라졸-3,5-디카복시레이트 ( 312a )
25℃에서, 톨루엔 (240 mL)에 용해된 화합물 311a (7.75 g, 24 mmol) 및 벤질 프로피오레이트 (7.65 g, 45 mmol) 용액에 TEA (12.1 g, 0.12 mol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 120℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 냉각한 후, 셀라이트 패드를 통해 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 40/1)를 통해 정제하여 2.86 g의 화합물 312a를 노란색의 고체 형태로 제조하였다(27%).
단계 2: 5 -( 싸이클로헥실메틸 )-1-(3,5-디- tert -부틸페닐)-1 H -피라졸-3-카복사미드 ( 312 )
중간체 311c로부터의 단계들과 유사한 방법으로 수행하여, 화합물 312a로부터 실시예 312를 준비하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.84-0.87 (2H, m), 1.12-1.20 (3H, m), 1.36 (18H, s), 1.59-1.67 (5H, m), 2.46 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.76 (1H, s), 6.85 (1H, br s), 7.19 (2H, d, J = 1.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.6 Hz). MS 396 (M+1)+.
실시예 312/1 내지 312/2
하기 실시예들은 실시예 312를 참조하여 준비하였다:
# 구조 분석 데이터
312/1
Figure 112015022679905-pct00328
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.84-0.87 (2H, m), 1.13-1.26 (3H, m), 1.37 (18H, s), 1.62-1.65 (5H, m), 2.48 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.39 (3H, s), 6.81 (1H, s), 7.16 (2H, s), 7.54 (1H, s). MS 474 (M+1)+
312/2
Figure 112015022679905-pct00329
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.83-0.91 (2H, m), 1.11-1.19 (3H, m), 1.34 (10H, s), 1.49-1.68 (5H, m), 2.42 (3H, s), 2.47 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.35 (2H, m), 6.27-6.28 (1H, m), 6.75 (1H, s), 6.82 (1H, m), 7.02 (1H, s) , 7.17 (1H, s), 7.28 (1H, s). MS 354 (M+1)+
실시예 313
Figure 112015022679905-pct00330
4- 클로로 -5-( 싸이클로헥실메틸 )-1-(3,5-디- tert -부틸페닐)-1 H -피라졸-3-카복사미드 ( 313 )
0℃에서 DCM (5 mL)에 용해된 화합물 312 (100 mg, 0.25 mmol) 용액에 SO2Cl2 (1 mL)를 방울 단위로 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 1시간 동안 교반한 후, sat. aq. NaHCO3로 퀀칭(quenched)하고, DCM으로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 36 mg의 화합물 313을 흰색 고체 형태로 제조하였다(36%).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.82-0.85 (2H, m), 1.03-1.06 (3H, m), 1.35 (18H, s), 1.43-1.51 (2H, m), 1.55-1.58 (4H, m), 2.54 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.42 (1H, br s), 6.79 (1H, br s), 7.17 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.53 (1H, s). MS 430 (M+1)+.
실시예 314
Figure 112015022679905-pct00331
단계 1: 메틸 1-(3-( tert -부틸)-5- 메틸페닐 )-5-( 싸이클로헥실리덴메틸 )-1 H -피라졸-3-카복시레이트 ( 314a )
건조 THF (20 mL)에 용해된 NaH (60%, 225 mg, 5.64 mmol) 용액에, 건조 THF (10 mL)에 용해된 메틸 1-(3-(tert-부틸)-5-메틸페닐)-5-((디메톡시포스포릴)메틸)-1H-피라졸-3-카복시레이트 (740 mg, 1.88 mmol, 중간체 311f에 기재된 바와 유사하게 준비하였다) 용액을 방울 단위로 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 0.5시간 동안 교반하고, 싸이클로헥사논 (368 mg, 3.76 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 하루 동안 교반하고, 물로 퀀칭(quenched)한 후, EA로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 농축하여 580 mg의 조(crude) 화합물 314a을 노란색의 오일 형태로 제조하였다(84%).
단계 2: 메틸 1-(3-( tert -부틸)-5- 메틸페닐 )-5-( 싸이클로헥실메틸 )-1 H - 피라졸 -3-카복시레이트 ( 314b )
MeOH (10 mL)에 용해된 화합물 314a (580 mg, 1.60 mmol) 용액에 Pd/C (0.2 g)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 H2 (30 psi) 하에 하루 동안 교반하고, 필터한 후, 상기 여과물을 농축하여 450 mg의 화합물 314b를 노란색의 고체 형태로 제조하였다(73%).
단계 3: 메틸 1-(3-( tert -부틸)-5- 메틸페닐 )-4- 클로로 -5-( 싸이클로헥실메틸 )-1 H -피라졸-3-카복시레이트 ( 314c )
0℃에서 DCM (5 mL)에 용해된 화합물 314b (110 mg, 0.3 mmol) 용액에 SO2Cl2 (0.5 mL)를 방울 단위로 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 1시간 동안 교반한 후, aq. NaHCO3로 퀀칭(quenched)하고, DCM으로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 120 mg의 화합물 314c를 흰색 고체 형태로 제조하였다(100%).
단계 4: 1 -(3-( tert -부틸)-5- 메틸페닐 )-4- 클로로 -5-( 싸이클로헥실메틸 )-1 H -피라졸-3-카보닐 클로라이드 ( 314d )
MeOH (5 mL)에 용해된 화합물 314c (120 mg, 0.3 mmol) 용액에 2N NaOH (0.3 mL, 0.6 mmol)를 상온에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 농축하고, 1N HCl를 사용하여 pH = 3으로 조절한 후, EA로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 농축하여 조(crude) 산(acid)을 제조하였다. 0℃에서 건조 DCM (5 mL)에 용해된 조(crude) 산(acid) 및 1방울의 DMF 용액에 옥사릴 클로라이드 (10 mg, 0.56 mmol)를 첨가하고, 상온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 농축하여 조(crude) 314d를 노란색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 5: 1 -(3-( tert -부틸)-5- 메틸페닐 )-4- 클로로 -5-( 싸이클로헥실메틸 )-1 H -피라졸-3-카복사미드 ( 314 )
건조 DCM (1 mL)에 용해된 조(crude) 314d 용액에 NH3 (THF 내 1M, 2.0 mL, 2.0 mmol) 용액을 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 1시간 동안 교반한 후, aq. NaHCO3로 퀀칭(quenched)하고, EA (3x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, prep-TLC를 통해 정제하여 41 mg의 화합물 314를 흰색의 고체 형태로 제조하였다(35%).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.81-0.85 (2H, m), 1.03-1.10 (3H, m), 1.33 (9H, s), 1.46-1.54 (2H, m), 1.56-1.60 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.56 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.52 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.30 (1H, s). MS 388 (M+1)+.
실시예 315
Figure 112015022679905-pct00332
단계 1: 디메틸 1-(2,6-디- tert -부틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3,5-디카복시레이트 ( 315a )
DMF (50 mL)에 용해된 디메틸 1H-피라졸-3,5-디카복시레이트 (2.09 g, 11.4 mmol), 화합물 P10 (3.60 g, 11.4 mmol), Cu(OTf)2 (4.11 g, 11.4 mmol) 및 피리딘 (1.80 g, 22.7 mmol) 혼합물을 N2 하에 85℃에서 교반하고, 포화된 NaHCO3 용액으로 희석하였다. 상기 수용액 층을 DCM으로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 농축한 후, CC (EA/PE = 1/20)를 통해 정제하여 화합물 315a (3.10 g, 73%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 1 -(2,6-디- tert -부틸피리딘-4-일)-3-(메톡시카보닐)-1 H -피라졸-5-카복실릭 엑시드 ( 315b )
MeOH (60 mL)에 용해된 화합물 315a (3.10 g, 8.31 mmol) 용액에 2N NaOH (4.16 mL, 8.31 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 하루 동안 교반한 후, 브라인으로 퀀칭(quenched)하고, EA로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 농축하여 화합물 315b (2.41 g, 81%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 3: 4 - 클로로 -5-( 싸이클로헥실메틸 )-1-(2,6-디- tert- 부틸피리딘 - 4-일)-1 H -피라졸-3-카복사미드 ( 315 )
화합물 314에 기재된 방법과 유사하게 수행하여, 중간체 315b로부터 화합물 315를 준비하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.85-0.93 (2H, m), 1.06-1.09 (3H, m), 1.39 (20H, s), 1.43-1.49 (3H, m), 1.54-1.61 (1H, m), 2.64 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.54 (1H, br s), 6.78 (1H, br s), 7.15 (2H, s). MS 431 (M+1)+.
실시예 315/1
하기 실시예는 실시예 315를 참조하여 준비하였다:
# 구조 분석 데이터
315/1
Figure 112015022679905-pct00333
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.80-0.87 (2H, m), 1.00-1.06 (3H, m), 1.36 (9H, s), 1.40-1.49 (3H, m), 1.55 (6H, m), 1.59-1.66 (3H, m), 2.56 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.10 (3H, s), 5.54 (1H, br s), 6.78 (1H, br s), 7.22 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.26 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 1.8 Hz). MS 446 (M+1)+
실시예 316 및 실시예 317
Figure 112015022679905-pct00334
단계 1: 메틸 4-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )나프탈렌-1-일)-5-( 싸이클로헥실메틸 )-1-메틸-1 H -피롤-2-카복시레이트 ( 316 )
DMF (11 mL)에 용해된 화합물 7d (1.1 g, 3.67 mmol), N-(tert -부틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)나프탈렌-1-설폰아미드 (1.7 g, 4.4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (110 mg) 및 K2CO3 (1.0 g, 7.34 mmol) 용액을 N2 하에 80℃에서 하루 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후, 물로 희석하고, EA (3x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 (3x) 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 8/1)를 통해 정제하여 화합물 316 (1.5 g, 82%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 4 -(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )나프탈렌-1-일)-5-( 싸이클로헥실메틸 )-1-메틸-1 H -피롤-2-카복실릭 엑시드 ( 317 )
EtOH (30 mL) 및 H2O (15 mL) 혼합물에 용해된 화합물 316 (1.5 g, 3.0 mmol) 및 KOH (1.7 g, 30.0 mmol) 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 농축한 후, 물로 희석하고, 2N HCl를 사용하여 pH = 5로 조절한 후, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (DCM/MeOH = 20/1)를 통해 정제하여 화합물 317 (1.4 g, 97%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.49-0.55 (m, 2H), 0.89-0.98 (m, 3H), 1.18 (s, 9H), 1.22-1.47 (m, 6H), 2.45 (br s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.60 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 481.0 (M-1)-.
실시예 318
Figure 112015022679905-pct00335
단계 1: 에틸 2-아미노-2-(2-(2- 싸이클로헥실아세틸 ) 하이드로조노 )아세테이트 ( 318a )
건조 THF (100 mL)에 용해된 에틸 2-아미노-2-하이드로조노아세테이트 (13.1 g, 100 mmol) 용액에 2-싸이클로헥실아세틸 클로라이드 (16.0 g, 100 mmol)를 N2 하에 0℃에서 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 형성된 고체를 필터하여 수집하고, DCM으로 세척한 후, 진공 하에 건조하여 화합물 318a (12.8 g, 50%)를 탄(tan) 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 에틸 5-( 싸이클로헥실메틸 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -3- 카복시레이트 ( 318b )
크실렌 (100 mL)에 용해된 화합물 318a (4.5 g, 17.6 mmol) 현탁액을 딘-스타크 장치(Dean-Stark apparatus)에서 140℃로 1시간 동안 가열하고, 냉각한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 2/1)를 통해 정제하여 화합물 318b (1.6 g, 41%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 3: 메틸 1-(3-( tert -부틸)-4-( N -( tert - 부틸) 설파모일 )페닐)-5-( 싸이클로헥실메틸 )-1 H -1,2,4-트리아졸-3-카복시레이트 ( 318c )
DCM (20 mL)에 용해된 (3-(tert-부틸)-4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)보로닉 엑시드 (2.28 g, 7.31 mmol), 화합물 318b (1.20 g, 5.06 mmol), Cu(OAc)2 (912 mg, 2.53 mmol) 및 피리딘 (360 mg, 4.54 mmol) 용액을 N2 하에 상온에서 교반하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 5/1)를 통해 정제하여 화합물 318c (540 mg, 19%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다. NOE 효과는 CH2 및 아릴 사이에서 관찰되었다.
단계 4: 1 -(3-( tert -부틸 )-4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )페닐)-5-( 싸이클로헥실메틸 )-1 H -1,2,4-트리아졸-3-카복실릭 엑시드 ( 318d )
물 (1 mL) 및 THF (5 mL) 혼합물에 용해된 화합물 318c (200 mg, 0.40 mmol) 및 LiOH·H2O (168 mg, 4.0 mmol) 용액을 60℃에서 교반하고, 농축한 후, 2N HCl를 처리하고, 30분 더 교반하였다. 상기 최종적인 침전물을 필터하여 수집하고, 물로 세척한 후, 진공 하 건조하여 화합물 318d (160 mg, 85%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 5: 트랜스- 메틸 3-(1-(3-( tert -부틸)-4-( N -( tert - 부틸) 설파모일 )페닐)-5-(싸이클로헥실메틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-카복사미도)싸이클로부탄카복시레이트 ( 318e )
DMF (5 mL)에 용해된 화합물 318d (300 mg, 0.63 mmol), 트랜스 메틸 3-아미노싸이클로부탄카복시레이트 하이드로클로라이드 (115 mg, 0.69 mmol), DIEA (162 mg, 1.26 mmol) 및 HATU (229 mg, 0.63 mmol) 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하고, 물로 희석한 후, EA (3x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 (3x) 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 3/1)를 통해 정제하여 화합물 318e (275 mg, 77%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 6: 트랜스-3-(1-(3-( tert -부틸)-4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )페닐)-5-( 싸이클로헥실메틸 )-1 H -1,2,4-트리아졸-3-카복사미도)싸이클로부탄카복실릭 엑시드 ( 318 )
THF (5 mL) 및 물 (2 mL)에 용해된 화합물 318e (275 mg, 0.47 mmol) 용액에 LiOH·H2O (168 mg, 4.0 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 하루 동안 교반한 후, 물로 희석하고, Et2O로 추출하였다. 상기 수용액층에 1N HCl를 처리하여 pH = 2로 조절하고, DCM으로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, prep-HPLC로 정제하여 화합물 318 (50 mg, 20%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.87-0.94 (m, 2H), 1.12-1.30 (m, 4H), 1.32 (s, 9H), 1.58-1.66 (m, 15H), 1.75-1.88 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 2H), 2.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80-2.85 (m, 2H), 3.11-3.21 (m, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.84-4.90 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 574.3 (M+1)+.
실시예 318/1
하기 실시예는 실시예 318을 참조하여 준비하였다:
# 구조 분석 데이터
318/1
Figure 112015022679905-pct00336
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.77-0.98 (m, 2H), 1.11-1.30 (m, 4H), 1.32 (s, 9H), 1.62-1.66 (m, 15H), 1.75-1.88 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.68 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (td, J = 11.2 Hz, 2.0 Hz, 2H), 3.98-4.08 (m, 2H), 4.25-4.37 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 560.3 (M+1)+
실시예 319
Figure 112015022679905-pct00337
단계 1: N - 벤질 -3,3,3- 트리플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 ) 프로판아미드 ( 319a )
DCM (250 mL)에 용해된 3,3,3-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)프로파노익 엑시드 (15 g, 76.5 mmol) 용액에 (COCl)2 (9.6 g, 76.5 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, NH2Bn (9.8 g, 91.8 mmol) 및 DIPEA (19 g, 153 mmol)를 방울 단위로 0℃에서 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 2시간 동안 교반한 후, aq. NH4Cl로 퀀칭(quenched)하고, 상기 유기층을 농축하여 화합물 319a (13 g, 60%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: N - 벤질 -3,3,3- 트리플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )프로판-1- 아민 ( 319b )
화합물 319a (1.0 g, 35 mmol) 및 BH3 (THF 내 1M, 40 mL, 40 mmol) 용액을 환류 하 48시간 동안 가열하고, MeOH (30 mL)로 퀀칭(quenched)한 후, 환류 하 1시간 가열한 후, 농축하고, 물을 처리한 후, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 화합물 319b (0.99 g, 100%)를 무색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 3: 3 ,3,3- 트리플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )프로판-1- 아민 4- 메틸벤젠설포네이트 ( 319c )
MeOH (30 mL)에 용해된 화합물 319b (2.0 g, 7.4 mmol) 및 10% Pd/C (wet, 200 mg) 현탁액을 H2 (50 Psi) 하 상온에서 하루 동안 교반하였다. TsOH·H2O (3.0 g, 15 mmol)를 첨가하였다. 상기 잔여물을 필터하고, Et2O로 세척한 후, 진공 하 건조하여 화합물 319c (1.4 g, 54%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 4: 2 ,2-디메틸-5-(1-((3,3,3- 트리플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )프로필)아미노)에틸리덴)-1,3-디옥산-4,6-디온 ( 319d )
iso-프로판올 (20 mL)에 용해된 화합물 319c (1.0 g, 7.0 mmol), 5-(메톡시에틸리덴)-2,2-디메틸 -1,3-디옥산-4,6-디온 (1.68 g, 8.4 mmol) 용액을 22시간 동안 환류하고, 냉각한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 5/1)를 통해 정제하여 화합물 319d (1.0 g, 47%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 5: 에틸 3-((3,3,3- 트리플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )프로필)아미노)부트-2-에노에이트 ( 319e )
EtOH (10 mL)에 용해된 화합물 319d (1.0 g, 2.87 mmol) 용액에 NaOEt (EtOH 내 1M, 3.0 mL, 3.0 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 N2 하에 하루 동안 환류한 후, 물로 퀀칭(quenched)하고 EA (3x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 10/1)를 통해 정제하여 화합물 319e (350 mg, 42%)를 옅은 노란색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 6: 에틸 5-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )-3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)프로필)-1 H -피롤-3-카복시레이트 ( 319f )
DMF (20 mL)에 용해된 화합물 319e (2.0 g, 6.8 mmol), 4-(2-브로모아세틸)-N-(tert-부틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드 (3.17 g, 7.9 mmol) 및 DIPEA (2.0 g, 16.0 mmol) 용액을 160℃에서 30분 동안 교반하고, 냉각한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 4/1)로 정제하여 화합물 319f (190 mg, 5%)를 갈색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 7: 5 -(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )-3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2- 메틸 -1-(3,3,3-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)프로필)-1 H -피롤-3-카복실릭 엑시드 ( 319g )
MeOH (5 mL)에 용해된 화합물 319f (190 mg, 0.32 mmol) 및 KOH (22.4 mg, 0.40 mmol) 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하고, 농축한 후, 물로 희석하고, 1N HCl를 사용하여 pH = 5로 조절한 후, DCM으로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 1/2)를 통해 정제하여 화합물 319g (30 mg, 17%)를 옅은 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 8: 5-(4-( N -( tert -부틸)설파모일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸- N -(테트라하이드로-2 H- 파이란 - 4-일)-1-(3,3,3-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)프로필)-1H-피롤-3-카복사미드 ( 319 )
DMF (2 mL)에 용해된 화합물 319g (30 mg. 53 μmol), 2H-3,4,5,6-테트라하이드로파이란-4-일-아민 (6 mg, 60 μmol), HATU (22 mg, 60 μmol) 및 DIPEA (12 mg, 0.1 mmol)를 상온에서 1시간 동안 교반하고, 농축한 후, prep-HPLC 및 SFC를 통해 정제하여 화합물 319 (2.8 mg, 8%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.25 (s, 9H), 1.45-1.60 (m, 2H), 1.94-2.03 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.86-2.96 (m, 1H), 3.48-3.57 (m, 2H), 3.97-4.01 (m, 2H), 4.11-4.18 (m, 1H), 4.54 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.72 (s, 1H), 5.63 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 652.2 (M+1)+.
실시예 320
Figure 112015022679905-pct00338
단계 1: 에틸 1-( 싸이클로헥실메틸 )-5- 메틸 -1 H -이미다졸-4- 카복시레이트 ( 320a )
DMSO (25 mL)에 용해된 에틸 5-메틸-1H-이미다졸-4-카복시레이트 (400 mg, 2.59 mmol) 및 KOH (291 mg, 5.19 mmol) 용액을 상온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이후, 싸이클로헥실메틸 브로마이드 (918 mg, 5.19 mmol) 및 TBAB (100 mg, 0. 30 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 30℃에서 8시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 상기 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 1/1)를 통해 정제하여 화합물 320a (130 mg, 20%)를 옅은 갈색의 고체 형태로 제조하였다. NOE 효과는 이미다졸-CH3 및 싸이클로헥실메틸 사이에서 NOE 스펙트럼을 통해 관찰되었다.
단계 2: 에틸 2- 브로모 -1-( 싸이클로헥실메틸 )-5- 메틸 -1 H -이미다졸-4- 카복시레이트 ( 320b )
DMF (10 mL)에 용해된 화합물 320a (100 mg, 0.40 mmol) 용액에 NBS (142 mg, 0.80 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 상기 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 4/1)를 통해 정제하여 화합물 320b (75 mg, 57%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 3: 에틸 2-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )나프탈렌-1-일)-1-( 싸이클로헥실메틸 )-5-메틸-1 H -이미다졸-4-카복시레이트 ( 320c )
DMF (15 mL)에 용해된 화합물 320b (300 mg, 0.912 mmol) 용액에 N-(tert-부틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)나프탈렌-1-설폰아미드 (428 mg, 1.09 mmol), Pd(dppf)Cl2 (67.0 mg, 91 μmol) 및 K2CO3 (503 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 95℃에서 18시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 희석하고, DCM으로 추출하였다. 상기 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 3/1)를 통해 정제하여 화합물 320c (150 mg, 32%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 4: 2 -(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )나프탈렌-1-일)-1-( 싸이클로헥실메틸 )-5-메틸-1 H -이미다졸-4-카복실릭 엑시드 ( 320d )
EtOH (12 mL) 및 물 (2 mL) 혼합물 내 용해된 화합물 320c (120 mg, 0.235 mmol) 및 KOH (79.0 mg, 1.41 mmol) 용액을 환류 하 6시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후, 물로 희석하고, 2N HCl를 사용하여 pH = 6로 산화하였다. 이에 형성되는 고체를 필터하여 수집하고, 물로 세척한 후, 진공 하 건조하여 화합물 320d (100 mg, 88%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 5: 2-(4-( N -( tert -부틸)설파모일)나프탈렌-1-일)-1-(싸이클로헥실메틸)- N -(1,1-디옥시도테트라하이드로-2 H -티오파이란-4-일)-5-메틸-1 H -이미다졸-4-카복사미드 ( 320 )
DCM (6 mL)에 용해된 화합물 320d (120 mg, 248 μmol), 4-아미노테트라하이드로-2H-티오파이란 1,1-디옥사이드 (46 mg, 248 μmol), HATU (94 mg, 248 μmol) 및 DIEA (128 mg, 994 μmol) 용액을 상온에서 N2 하에 1.5시간 동안 교반하고, 농축한 후, prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 320 (65 mg, 43%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.50-0.54 (m, 2H), 0.89-0.92 (m, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.28-1.32 (m, 3H), 1.50-1.52 (m, 3H), 2.19-2.27 (m, 2H), 2.34-2.41 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.08-3.12 (m, 4H), 3.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22-4.25 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59-7.65 (m, 3H), 7.70-7.76 (m, 1H), 8.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H). MS 615.3 (M+1)+.
실시예 321
Figure 112015022679905-pct00339
단계 1: 1 -( 싸이클로헥실메틸 )-5-(3,5-디 -tert- 부틸페닐)- N -메톡시- N ,2-디메틸-1 H -피롤-3-카복사미드 ( 321a )
건조 DCM (40 mL)에 용해된 1-(싸이클로헥실메틸)-5-(3,5-디-tert-부틸페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실릭 엑시드 (2.9 g, 7.08 mmol) 용액에 DMF (0.1 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 옥사릴 디클로라이드 (1.8 mL)를 첨가하고, 상기 최종적인 혼합물을 상온에서 하루 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하여 조(crude) 엑시드(acid) 클로라이드를 갈색의 오일 형태로 제조하였다. DCM (10 mL)에 용해된 N-메톡시메탄아민 하이드로클로라이드 (898 mg, 9.2 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA (3.52 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, DCM (30 mL)에 용해된 상기 조(crude) 엑시드(acid) 클로라이드 용액을 0℃에서 첨가하고, 상기 최종적인 혼합물을 상온에서 하루 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고, 물 및 브라인으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 8:1 내지 5:1)를 통해 정제하여 화합물 321a (2.7 g, 84%)를 노란색의 반-고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 1 -(1-( 싸이클로헥실메틸 )-5-(3,5-디 -tert -부틸페닐)-2-메틸-1 H -피롤-3-일)에탄온 ( 321 )
상온에서 건조 THF (4 mL)에 용해된 화합물 321a (453 mg, 1 mmol) 용액에 CH3MgBr (THF 내 3M, 1.8 mL)를 첨가하고, 상기 최종적인 혼합물을 상온에서 하루 동안 교반하고, aq. NH4Cl로 퀀칭(quenched)한 후, Et2O로 추출하였다. 상기 수집된 추출물을 aq. NH4Cl 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 농축하고, CC (PE 내지 PE/EA = 30/1 내지 20/1)를 통해 정제하여 화합물 321 (371 mg, 91%)를 무색의 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.57-1.52 (m, 4H), 1.35 (s, 18H), 1.35-1.25 (m, 4H), 0.99-0.86 (m, 3H), 0.67-0.64 (m, 2H). MS 408.4 (M+1)+.
실시예 321/1
하기 실시예는 실시예 321을 참조하여 준비하였다:
# 구조 분석 데이터
321/1
Figure 112015022679905-pct00340
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.41 (s, 1H), 7.18 (s, 2H); 6.65 (s, 1H), 3.73 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.46-2.44 (m, 1H), 1.56-1.51 (m, 4H), 1.35 (s, 18H), 1.42-1.24 (m, 4H), 1.14-1.12 (m, 2H), 1.01-0.96 (m, 3H), 0.88-0.85 (m, 2H), 0.67-0.64 (m, 2H). MS 434.5 (M+1)+.
실시예 322
Figure 112015022679905-pct00341
1-(1-( 싸이클로헥실메틸 )-5-(3,5-디- tert- 부틸페닐)-2-메틸-1 H -피롤-3-일)펜트-4-엔-1-온 ( 322 )
건조 THF (2 mL)에 용해된 Mg (124 mg, 5.1 mmol) 및 촉매량의 I2 혼합물에, 건조 THF (1 mL)에 용해된 (브로모메틸)싸이클로프로판 (448 mg, 3.3 mmol)를 처리하고, 상기 최종적인 혼합물을 2시간 동안 환류한 후, 상온으로 냉각하였다. 건조 THF (1 mL)에 용해된 화합물 321a (240 mg, 0.53 mmol) 용액에, 상기 최종적인 혼합물을 첨가하고, 상온에서 하루 동안 교반한 후, aq. NH4Cl로 퀀칭(quenched)하고, Et2O로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 aq. NH4Cl 및 브라인로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 농축하고, CC (PE 내지 PE/EA = 30/1 내지 20/1)를 통해 정제하여 화합물 322 (184 mg, 78%)를 무색의 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.40 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.93-5.90 (m, 1H), 5.07 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.48-2.45 (m, 2H), 1.56-1.52 (m, 4H), 1.35 (s, 18H), 1.35-1.19 (m, 4H), 1.01-0.95 (m, 3H), 0.68-0.64 (m, 2H). MS 448.6 (M+1)+.
실시예 323 및 실시예 324
Figure 112015022679905-pct00342
단계 1: 1 -(1-( 싸이클로헥실메틸 )-5-(3,5-디- tert -부틸페닐)-2-메틸-1 H -피롤-3-일)부트-3-엔-1-온 ( 323 )
건조 Et2O (2 mL)에 용해된 Mg (80 mg, 3.32 mmol) 및 촉매량의 I2 혼합물에, 건조 Et2O (1 mL)에 용해된 3-브로모프로프-1-엔 (267 mg, 2.21 mmol)를 처리하고, 상기 최종적인 혼합물을 1시간 동안 환류한 후, 상온으로 냉각하였다. 건조 THF (1 mL)에 용해된 화합물 321a (200 mg, 0.44 mmol) 용액에 상기 최종적인 혼합물을 첨가하고 40℃에서 하루 동안 교반한 후, aq. NH4Cl로 퀀칭(quenched)하고, Et2O로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 aq. NH4Cl 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 농축하고, CC (PE 내지 PE/EA = 50/1 내지 20/1)를 통해 정제하여 화합물 323 (138 mg, 72%)를 무색의 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.41 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.14-6.7 (m, 1H), 5.19-5.15 (m, 2H), 3.71 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.58-1.52 (m, 3H), 1.35 (s, 18H), 1.42-1.28 (m, 4H), 1.01-0.96 (m, 3H), 0.69-0.61 (m, 2H).
단계 2: 1 -(1-( 싸이클로헥실메틸 )-5-(3,5-디- tert -부틸페닐)-2-메틸-1 H -피롤-3-일)-2-싸이클로프로필에탄온 ( 324 )
Et2O (4 mL)에 용해된 N-메틸-N-니트로-N-니트로소구아니딘 (물 내 50%, 543 mg, 1.84 mmol) 용액에 40% NaOH (1.5 mL)를 0℃에서 방울 단위로 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 옮겨 붓고(decanted), -20℃에서 상기 노란색의 액체를, DCM (2 mL)에 용해된 화합물 323 (80 mg, 0.184 mmol) 및 Pd(OAc)2 (5 mg) 용액에 방울 단위로 첨가하였다. 상기 혼합물을 -20℃에서 1시간, 상온에서 하루 동안 교반하고, DCM으로 희석한 후, 농축하고, prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 324를 무색의 고체 형태로 제조하였다(36 mg, 43%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.40 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.71 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.56-1.51 (m, 4H), 1.34 (s, 18H), 1.35-1.17 (m, 4H), 1.05-0.99 (m, 4H), 0.67-0.63 (m, 2H), 0.56 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.17 (d, J = 4.4 Hz, 2H). MS 448.1 (M+1)+.
실시예 325
Figure 112015022679905-pct00343
단계 1: 에틸 1-( 싸이클로헥실메틸 )-4-(( 싸이클로프로필메틸 ) 설포닐 )-5- 메틸 -1 H -피롤-2-카복시레이트 ( 325a )
아세톤 (100 mL)에 용해된 에틸 4-(클로로설포닐)-1-(싸이클로헥실메틸)-5-메틸-1H-피롤-2-카복시레이트 (15 g, 43.2 mmol) 용액에, H2O (50 mL)에 용해된 Na2SO3 (4.4 g, 35 mmol) 용액을 첨가하고, 상기 용액을 80℃에서 10분 동안 교반하였다. H2O (100 mL)에 용해된 Na2CO3 (9.2 g, 86 mmol) 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 냉각한 후, 상기 조(crude) 설피닉 엑시드 중간체에 2M HCl를 처리하여 pH = 2로 조절하여 침전물을 얻었다. 필터한 후, 상기 고체를 H2O (200 mL) 및 EtOH (300 mL) 혼합물에 용해시키고, pH = 10에 도달할 때까지 Na2CO3를 첨가하였다. 브로모싸이클로프로필메탄 (4.0 g, 30 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 2시간 동안 환류한 후, 냉각하고, 증류한 후, H2O (100 mL)로 희석하고, pH = 2에 도달할 때까지 conc. HCl를 첨가하였다. 상기 최종적인 무색의 고체를 필터하고, CC (PE/EA = 5/1)를 통해 정제하여 화합물 325a (1.2 g, 51%)를 제조하였다.
단계 2: 1 -( 싸이클로헥실메틸 )-4-(( 싸이클로프로필메틸 ) 설포닐 )-5- 메틸 -1 H -피롤-2-카복실릭 엑시드 ( 325b )
H2O (20 mL) 및 EtOH (40 mL) 혼합물에 용해된 화합물 325a (1.2 g, 3.2mmol) 혼합물에 LiOH·H2O (500 mg, 11.9 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반한 후, 농축하고, 물 (20 mL)로 희석하였다. 1M HCl를 첨가하여 pH를 4로 조절하고, 상기 현탁액을 EtA로 추출하였다. 상기 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하여 조(crude) 화합물 325b (1.0 g, 92%)를 무색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 3: 1 -( 싸이클로헥실메틸 )-3-(( 싸이클로프로필메틸 ) 설포닐 )-2- 메틸 -1 H -피롤 ( 325c )
4N HCl (20 mL) 및 EtOH (20 mL)에 용해된 화합물 325b (1.0 g, 2.5 mmol) 혼합물을 하루 동안 환류하고, 농축한 후, EA로 두차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 5/1)를 통해 정제하여 화합물 325c (700 mg, 95%)를 갈색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 4: 5 - 브로모 -1-( 싸이클로헥실메틸 )-3-(( 싸이클로프로필메틸 ) 설포닐 )-2-메틸-1 H -피롤 ( 325d )
-78℃에서 THF (20 mL)에 용해된 화합물 325c (700 mg, 2.4 mmol) 용액에, THF (8 mL)에 용해된 NBS (409 mg, 2.3 mmol) 용액을 첨가하고, 상기 용액을 30분 동안 교반한 후, 물로 퀀칭(quenched)하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 물로 두 차례, 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 5/1)를 통해 정제하여 화합물 325d (700 mg, 79%)를 갈색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 5: 1 -( 싸이클로헥실메틸 )-3-(( 싸이클로프로필메틸 ) 설포닐 )-5-(3,5-디- tert -부틸페닐)-2-메틸-1 H -피롤 ( 325 )
DMF (30 mL)에 용해된 화합물 325d (700 mg, 1.9 mmol), Pd(dppf)Cl2 (120 mg), K2CO3 (580 mg, 4.2 mmol) 및 (3,5-디-tert-부틸페닐)보로닉 엑시드 (735.6 mg, 3.1 mmol) 용액을 N2 하에 120℃에서 하루 동안 가열하고, 상온으로 냉각한 후, 물로 희석하고, EA (3x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 (3x) 및 브라인으로 두 차례에 걸쳐 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 10/1)를 통해 정제하여 화합물 325 (85 mg, 10%)를 무색의 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.24 (2H, m), 0.58-0.71 (4H, m), 0.97-1.15 (4H, m), 1.34 (21H, s), 1.50-1.54 (3H, m), 2.55 (3H, s), 2.99 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.74 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.45 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.40 (1H, t, J = 1.8 Hz). MS 484.9 (M+1)+.
실시예 325/1
하기 실시예는 실시예 325를 참조하여 준비하였다:
# 구조 분석 데이터
325/1
Figure 112015022679905-pct00344
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.56-0.66 (2H, m), 0.90-1.06 (3H, m), 1.27-1.40 (24H, m), 1.50-1.57 (3H, m), 2.54 (3H, s), 3.10 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.74 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.44 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.41 (1H, t, J = 1.8 Hz). MS 458.4 (M+1)+
추가적인 실시예들
하기 실시예들은 상기 기재한 바와 유사하게 수행하여 준비하였다:
구조 구조 구조
Figure 112015022679905-pct00345
Figure 112015022679905-pct00346
Figure 112015022679905-pct00347
Figure 112015022679905-pct00348
Figure 112015022679905-pct00349
Figure 112015022679905-pct00350
Figure 112015022679905-pct00351
Figure 112015022679905-pct00352
Figure 112015022679905-pct00353
Figure 112015022679905-pct00354
Figure 112015022679905-pct00355
Figure 112015022679905-pct00356
단백질 발현 및 정제
단백질 발현 및 정제는 WO2010/049144에 기재된 방법으로 수행하였다.
TR-FRET 활성 평가
이 방법은 RORγ 리간드 결합 도메인 (ligand binding 도메인, LBD)으로 발현되고 정제된 박테리아와 핵 수용체 공활성체 단백질(SRC1 (NcoA1), SRC2 (NcoA2,TIF2), SRC3 (NcoA3), PGC1a, PGC1b, CBP, GRIP1, TRAP220, RIP140 등이 있으나, 이에 제한하지 않는다)로부터 유도되는 합성 N-말단 바이오틴이 부착된 펩타이드 사이 상호작용을 조절하기 위한 추정 리간드(putative 리간드)의 능력을 측정한다. 상기 사용한 펩타이드를 하기 표 30에 나타내었다:
펩타이드 이름
(aa 범위)		 DB 입력
단백질		 DB 입력
DNA		 순서
SRC1(676-700) NP_003734 NM_003743.4 NH2-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-COOH
TRAP220(631-655) NP_004765 NM_004774.3 NH2-PVSSMAGNTKNHPMLMNLLKDNPAQ-COOH
TIF2(628-651) NP_006531 NM_006540.2 NH2-GQSRLHDSKGQTKLLQLLTTKSDQ-COOH
RORγ 리간드 결합 도메인 (ligand binding 도메인, LBD)은 벡터 pDEST15를 사용하는 BL-21 (BL3) 세포 내 GST와 함께 융합 단백질로써 발현된다. 세포들은 리소자임-처리 및 초음파 분해로 인하여 분리되고 상기 융합 단백질은 제조업자의 지시사항에 따라 글루타티온 세파로오스 (Pharmacia)로 정제하였다. 화합물들이 RORγ-펩타이드 상호작용에 주는 영향을 관찰하기 위하여, LANCE 기술 (Perkin Elmer)을 적용하였다. 상기 방법은 도너(donor)로부터 관찰하고자 하는 결합 파트너(partner)에 결합되어 있는 억셉터(acceptor) 형광체로의 결합 의존 에너지 전이에 의존한다. 외부 환경의 영향을 줄이고 취급을 용이하게 하기 위해서, 화합물 형광 LANCE 기술을 이용한 포괄적인 형광체 라벨을 사용하였고, 20-60 ng/웰 재조합형으로 GST에 융합되고 발현된 RORγ-LBD, 200-600 nM N-말단 바이오틴이 부착된 펩타이드, 200 ng/웰 스트렙타아비딘-xlAPC 결합물 (프로자임) 및 6-10 ng/웰 Eu W1024-antiGST (Perkin Elmer)를 함유하는 Tris-기반 버퍼 시스템 (20 mM Tris-HCl pH 6.8; 60 mM KCl, 1 mM DTT; 5 mM MgCl2; 35 ng/μL BSA) 및 384 웰 플레이트 내 최종 부피 25μL로 시간 분해된 검출 분석(time resolved detection assays)을 수행하였다. 상기 샘플에 함유된 DMSO는 1%로 유지하였다. 상기 Tris-기반 버퍼 시스템을 발현한 후, 상기 잠재적인 RORγ 조절 리간드들을 희석하였다. 상기 단계를 수행한 후, 단백질, 펩타이드, 형광 수용체 및 도너(donor) 용액을 상기 Tris-기반 버퍼 시스템에 혼합하고, 화합물 희석제에 첨가하여 '검출 믹스'를 첨가한 후, 상기 분석을 FIA-플레이트 블랙 384 웰 (Corning) 내 상온 암실에서 1시간 동안 유지하였다. 상기 LANCE 신호를 Perkin Elmer EnVisionTM Multilabel Counter를 통해 관찰하였다. 상기 결과는 665 nm 및 615 nm에서의 방사 빛 사이 비율로 가시적으로 나타났다. RORγ-펩타이드 형성의 기저 수준(basal level)은 리간드의 첨가 없이 관찰하였다. 착물 형성을 촉진하는 리간드들은 시간-분해 형광 신호에서 농도-의존적인 증가를 유도한다. 단량체의 RORγ 및 RORγ-펩타이드 착물 모두 동등하게 결합하는 화합물은 신호 변화를 유도하지 않을 것이라 기대되는 반면, 단량체의 수용체에 선호적으로 결합하는 리간드는 관찰되는 신호의 농도-의존적인 감소를 유도할 것이라 기대된다. 상기 화합물의 잠재적인 길항 능력을 평가하기 위하여, 상기 기재된 시간-분해 형광 에너지 전이(TR-FRET) 기반 리간드 감지 분석을 사용하여 IC50 값을 결정하였다. 상기 TR-FRET 분석값을 표준화하기 위하여, 하기 공식을 사용하였다 : 1000 * 665 nm 측정값/615 nm 측정값을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 프로그램으로 전송하여 그래프를 얻었으며, 하기 공식을 사용하여 용량 반응 곡선(dose response curves)을 얻었다:
공식 : S자 형의(Sigmoidal) 용량-반응 (가변적인 곡선)
Y = 하부 + (상부-하부)/(1+10^((LogEC50-X)*사면(HillSlope)))
X는 농도의 대수(logarithm)이다. Y는 반응(response)이다.
Y는 하부에서 시작하며 S자 형의 모양을 띄며 상부로 이동한다.
이는 "4매개 변수 기호 논리학의 공식(four parameter logistic equation)"과 동일하다. 상기 IC50은 상기 공식을 사용하여 계산된다. 하기 나타난 실시예는 투여량 의존 방식의 TR-FRET 분석에서의 신호가 감소한다. 본 발명의 실시예는 보통 최소 100 nM 내지 약 20 μM의 범위에서 억제 활성(IC50 FRET)을 갖는다. 본 발명의 RORγ 조절 화합물은 TR-FRET 분석에서, 최소 100 nM 내지 약 1 μM 범위의 바람직한 억제활성을 갖는다. 표 28은 본 발명에 따른 화합물의 pIC50-값을 나타낸다. 하기 나타난 데이터는 특정한 조건 및 실험을 수행한 개인이 사용한 절차에 의존하여 합리적으로 변화할 수 있다.
RORγ Gal4 리포터 유전자 분석
RORγ에 결합하는 리간드를 정량하기 위하여 전사촉진되는 리간드 매개 Gal4 프로모터(프로모터(promoter)) 측정을 하기와 같이 수행하였다: 세 개의 다른 RORγ 단백질 단편을 인코딩(encoding)하는 DNA를 벡터 pCMV-BD (Stratagene)로 복제하였다. 발현은 CMV 프로모터(프로모터(promoter))의 조절 하에서 및 효모 단백질 GAL4의 DNA-결합 도메인에 대하여 융합하였다. 상기 세 개의 단백질의 아미노 엑시드 결합 및 이에 상응하는 데이터 엔트리를 표 31에 나타내었다. 다른 사용된 벡터들은 규제된(regulated) 리포터 플라스미드로써 pFR-Luc (Stratagene)이다. pFR-Luc는 포티누스 피랄리스(Photinus pyralis, American firefly) 발광효소 유전자의 발현을 조절하는 상기 효모 GAL4 결합 부위의 다섯 가지의 탠덤(tandem) 반복단위와 함께 합성 프로모터(프로모터(promoter))를 함유한다. 실험 정확도를 향상시키기 위하여, 상기 플라스미드 pRL-CMV를 함께 감염(cotransfected)시켰다. pRL-CMV는 레닐라 레니포르미스 루시페라아제(Renilla reniformis luciferase)의 발현을 조절하는 CMV 프로모터 구성요소를 함유한다.
구성 이름 aa 보더 (borders) ( RefSeq ) Ref 순서 ID
hRORg-LBD aa259-518 NP_005051.2
hRORgt aa1-497 NP_001001523
(RORg, t isoform, 497aa)
mRORg-LBD aa264-516 NP_035411
모든 Gal4 리포터 유전자 분석은 페놀 레드와 함께 최소 필수 배지(Minimum Essential Medium, MEM) 내 293T 세포(DSMZ (German Collection of Microorganisms and Cell Cultures), Braunschweig, Germany, ACC635)에서 수행하였다. 상기 배지는 5% CO2 내 37℃에서 10% 소태아혈청, 0.1 mM 비필수 아미노 엑시드, 1 mM 소듐 피루빈산염, 1% 글루타맥스(Glutamax) 및 mL 당 페니실린/스트렙타아비딘 100 단위로 충진된다. 분석을 위하여, 5x105 세포를 각 웰당 100μL로 위치시키고, 하루 동안 5% CO2 내 37℃에서 하루 동안 배양하였다. 다음날, 배지를 폐기하고, 상기 세포는 OptiMEM의 각 웰당 20 μL - PEI-기판 감염-시약 (Sigma-Aldrich, 408727)을 상기 기재된 세 개의 플라스미드와 배양함으로써 일시적으로 감염시켰다. 감염 용액을 첨가한 후 4시간 뒤, 세럼(혈청)을 제외하고, 상기 세포를 위치시키는데 사용한 배지와 동일한 구성을 갖는 신선한 최소 필수 배지(Minimum Essential Medium, MEM)를 첨가하였다. 이후, 화합물을 고정하고, 상기 세포를 위치시키는데 사용한 배지와 동일한 구성을 갖는 MEM을 첨가하여 희석하였다(최종 처리 농도는 0.1%를 초과하지 않는다). 세포들은 파이어플라이(firefly, FF) 이전에 추가로 16시간 동안 배양하였고, 레닐라(renilla, REN) 루시페라아제 활성을 동일한 세포 추출물에서 이중-광-루시페라아제-분석 시스템 (Dyer et al., Anal. Biochem. 2000, 282:158)을 사용하여 측정하였다. 모든 실험은 적어도 세 번 수행하였다. 상기 기재된 Gal4 수용체 유전자 분석을 적용하여, 본 발명에 따른 실시예들은 억제 활성(IC50 FF resp. IC50 RENnorm)을 최소 10 nM 내지 약 20 μM 범위를 나타내고, 전형적으로는 10 nM 내지 약 1 μM 범위를 나타낸다. 본 발명에 따른 RORγ 조절 화합물은 바람직하게 Gal4 수용체 유전자 분석 내 억제 범위가 최소 10 nM 내지 약 1μM인 것으로 나타났다. 표 32는 파이어플라이(firefly, FF) 및 레닐라 표준화 (RENnorm) 루시페라아제 측정(nt = 실험을 수행하지 않음)을 위한 Gal4 리포트 유전자 분석에서 RORγ 활성을 갖는 본 발명에 따른 실시예 화합물의 pIC50-값을 나타낸다. 하기 나타난 데이터는 특정한 조건 및 실험을 수행한 개인이 사용한 절차에 의존하여 합리적으로 변화할 수 있다. 효능은 RORγ 억제제인 T0901317 (equals 100%)와 비교하여 결정하였으며, 상기 화합물의 효능이 레퍼런스(reference)의 50% 이하일 경우 pIC50-값을 밑줄로 표시하였다.
Ex. # pIC 50 (FRET/FF/ REN ) Ex. # pIC 50 (FRET/FF/REN) Ex. # pIC 50 (FRET/FF/ REN )
1 6.9/7.3/7.3 1/1 6.7/7.4/7.5 1/2 6.5/7.5/7.4
1/3 6.1/6.9/6.9 1/4 6.4/7.2/7.2 1/5 6.0/7.6/8.0
1/6 6.6/7.2/7.2 2 5.9/6.4/6.5 4 6.3/7.7/7.7
4/1 5.9/7.2/7.3 4/2 6.2/7.3/7.5 4/3 6.4/7.6/7.6
6 6.3/7.9/8.0 8 6.0/7.6/7.7 8/1 5.7/7.0/7.0
8/2 6.4/7.1/7.3 8/3 6.3/7.1/7.3 8/4 6.0/7.7/.8
8/5 6.0/7.6/7.6 8/6 6.3/7.8/7.9 8/7 6.3/7.8/7.9
8/8 5.7/8.4/8.4 8/9 5.9/7.5/7.5 8/10 6.1/7.4/7.5
8/11 5.9/7.3/7.4 8/12 6.0/7.7/7.8 8/13 5.6/7.4/7.6
8/14 5.7/7.4/7.6 8/15 5.7/7.2/7.4 8/16 5.8/7.5/7.6
8/17 6.0/7.7/7.9 8/18 6.1/6.7/6.7 8/19 6.1/6.8/6.8
9 6.1/8.4/8.4 10 5.8/6.9/6.9 12 6.0/6.9/6.8
12/2 5.9/6.6/6.6 13 6.0/7.1/7.1 13/1 6.0/6.7/6.8
14 5.7/6.1/ 6.3 14/1 5.8/6.6/6.6 15 6.2/7.0/7.0
16 5.8/6.6/6.7 17 5.9/6.4/6.3 17/1 6.1/7.0/7.1
18 5.9/6.6/6.5 18/1 6.1/6.6/6.7 19/1 6.1/7.2/7.2
19/2 6.3/6.9/6.9 20 5.4/7.2/7.3 21 6.1/8.0/8.2
22 5.7/7.1/7.1 23 5.8/6.4/6.5 25 6.2/8.3/8.3
26 6.3/8.5/8.5 26/1 nt/7.8/7.9 26/2 nt/7.0/7.2
26/3 nt/7.5/7.8 26/4 nt/7.7/7.8
100 6.3/6.9/7.0 100/1 7.1/7.3/7.4 100/2 6.1/7.3/7.4
100/3 6.1/7.0/7.1 100/4 5.7/6.6/6.7 100/5 6.3/7.1/7.2
100/6 6.5/6.3/6.3 100/7 5.9/6.2/6.3 102/1 6.2/5.9/ 6.0
102/2 6.2/<4.7/<4.7 102/3 5.5/ 5.7 / 6.1 103/1 6.7/6.6/6.7
103/2 6.5/6.3/6.4 103/3 6.4/<4.7/<4.7 103/4 6.0/<4.7/<4.7
103/5 6.5/6.2/6.3 103/6 6.2/ 6.1 / 6.2 103/7 6.6/ 6.3 / 6.3
103/8 6.1/<4.7/<4.7 104/1 6.8/6.4/6.3 104/2 6.8/6.5/6.5
104/3 6.8/6.7/6.5 104/4 6.2/6.6/6.6 105 5.2/<4.7/<4.7
106 6.9/6.7/6.6 107 5.9/<4.7/<4.7 108 6.3/6.4/6.4
109 6.3/6.7/6.8 110 nt/6.5/6.5 111 nt/7.3/7.5
111/1 nt/6.6/6.6 112 6.5/6.9/6.9 112/1 6.3/7.5/7.6
112/2 6.1/6.9/7.0 113 nt/7.5/7.6 114 nt/6.8/6.8
114/1 nt/6.9/7.0
301 6.3/6.7/6.8 302 8.2/7.6/7.8 302/1 5.8/6.3/6.4
302/2 5.3/6.1/6.1 302/3 4.8/ 6.3 / 6.2 302/4 5.4/<4.7/<4.7
302/5 6.1/6.2/6.3 302/6 6.0/6.5/6.7 303 6.3/<4.7/<4.7
304 6.9/6.1/6.1 305 6.7/6.3/6.3 306 6.1/5.9/6.0
307 6.1/5.9/6.1 308 5.1/6.0/5.9 308/1 5.6/6.0/ 6.0
308/2 6.2/6.2/6.3 308/3 6.1/6.3/6.4 308/4 6.0/6.3/6.4
308/5 5.4/5.5/<4.7 308/6 6.0/6.5/6.5 308/7 5.6/5.7/ 5.9
308/8 5.8/6.2/6.3 308/9 5.1/5.6/5.6 308/10 5.2/<4.7/<4.7
309 5.5/<4.7/<4.7 310 4.9/<4.7/<4.7 311 6.5/6.0/5.9
312 6.6/6.2/6.3 312/1 5.2/<4.7/<4.7 312/2 5.1/<4.7/<4.7
313 7.0/6.3/6.4 314 5.4/ 5.6 / 5.5 315 6.9/6.7/6.7
315/1 6.0/6.0/6.0 317 5.9/6.9/6.9 318 5.7/<4.7/<4.7
318/1 5.6/6.2/6.2 319 5.3/6.0/5.8 320 nt/5.9/6.0
321 6.1/5.8/6.0 322 5.8/<4.7/<4.7 324 6.2/<4.7/<4.7
325 6.4/6.1/6.1 325/1 6.6/ 6.0 / 6.3

Claims (22)

  1. 하기 화학식 (1) 내지 (5) 중의 어느 하나로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112017009333482-pct00357

    (상기 화학식 (1) 내지 (5)에서,
    R1은 독립적으로 C1-10-알킬, C3-10-싸이클로알킬, C3-10-헤테로싸이클로알킬, C1-10-알킬렌-C3-10-싸이클로알킬, C1-10-알킬렌-C3-10-헤테로싸이클로알킬, 및 C1-10-알킬렌-(5-원자 헤테로아릴)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 OR11, C1-6-알킬, CO2R11, CONR11R12, NR11COR11, 및 C3-10-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 7개의 치환기가 치환되고;
    R2는 H이고;
    또는 R1 및 R2는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되는 경우 하나의 질소원자와 탄소 원자를 포함하는 3- 내지 8-원자 고리를 형성하거나 또는 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 더 포함하는 3- 내지 8-원자 고리를 형성하고, 여기서 상기 3- 내지 8- 원자 고리는 비치환 또는 C0-6-알킬렌-CO2R11, C1-6-알킬, 및 C3-8-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고;

    R3는 6-10 원자 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 5-14 원자 모노-, 바이- 또는 트리싸이클릭 헤테로아릴이고,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-C3-10-싸이클로알킬, C0-6-알킬렌-(5-　또는 6-원자 헤테로아릴), C0-6-알킬렌-N(R31)2, C0-6-알킬렌-C(O)N(R31)2, C0-6-알킬렌-SO-R31, C0-6-알킬렌-SO2-R31, 및 C0-6-알킬렌-SO2-N(R31)2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 선택적으로 치환되고,
    여기서 알킬은 비치환 또는 OH, 및 O-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고,
    또는 여기서 두 개의 인접한 치환기는 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자의 포화 또는 부분적으로 불포화된 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 C3-6-싸이클로알킬인 1 내지 7개의 치환기가 치환되고;
    R4는 (CR8R9)R40, (C=O)R40, (C=O)NR13R14, O-R40, C3-10-싸이클로알킬리덴메틸 또는 SOy-R7이고;
    R5는 H, 또는 C1-3-알킬이고;
    R6은 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬 또는 CONHR61R62이고;
    R7은 C3-10-싸이클로알킬이고;
    R8은 H, F, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, O-C1-3-알킬 또는 O-할로-C1-3-알킬이고;
    R9는 H, F, C1-3-알킬 또는 할로-C1-3-알킬이고;
    R11은 독립적으로 H, 및 C1-6-알킬로부터 선택되고,
    여기서 알킬은 비치환 또는 O-C1-3-알킬인 1 내지 6개의 치환기가 치환되고;
    R12는 독립적으로 H이고;
    R13 및 R14는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 탄소 원자를 포함하는 3- 내지 10-원자 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환되고;
    R31은 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 및 C0-6-알킬렌-C3-8-싸이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서 싸이클로알킬은 비치환 또는 CN인 1 내지 6개의 치환기가 치환되고;
    또는 두 개의 R31이 질소 원자에 결합하는 경우, 이들은 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자를 형성할 수 있고;
    R40은 비치환 또는 할로겐, C1-6-알킬, 및 할로-C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 치환된 C3-10-싸이클로알킬이고;
    R61 및 R62는 각각 H이고;
    x 및 y는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
    단, 화합물 5-(싸이클로펜틸메틸)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-N-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸-3-카복사미드는 제외되고, 화학식 (5)로 표시되는 화합물에서 R4가 OR40인 경우는 제외되며,
    위의 정의에서 헤테로원자가 정의되지 않은 헤테로싸이클로알킬은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며,
    위의 정의에서 헤테로원자가 정의되지 않은 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다).
  2. 제1항에 있어서,
    R5는 H 또는 C1-3-알킬이고;
    R6은 H, F, Cl, CN, C1-3-알킬 또는 할로-C1-3-알킬인,
    화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R4는 CH2R40, CH(CH3)R40, OR40 또는 (C=O)R40이고;
    R40은 비치환 또는 F, CH3 및 CF3로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 C3-8-싸이클로알킬인,
    화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 C1-10-알킬, C3-10-싸이클로알킬, C3-10-헤테로싸이클로알킬, C1-10-알킬렌-C3-10-싸이클로알킬, C1-10-알킬렌-C3-10-헤테로싸이클로알킬 및 C1-10-알킬렌-(5-원자 헤테로아릴)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환 또는 C1-6-알킬, CO2R11, CONR11R12, NR11COR11, 및 C3-10-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 7개의 치환기가 치환되고;
    R2는 H이고;
    또는 R1 및 R2가 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되는 경우 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 8-원자 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 C0-6-알킬렌-CO2R11인 1 내지 4개의 치환기가 치환되는,
    화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    NR1R2는 NHMe, NHEt, NHiPr, NHtBu, NHCH2CONH2, NHCH2CONMe2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OMe, NH(CH2)3OH, NH(CH2)3OMe, NH(CH2)4OH, NH(CH2)4OMe, NH(CH2)5OH, NH(CH2)2CO2H, NH(CH2)3CO2H, NH(CH2)4CO2H, NH(CH2)5CO2H, NHCH2CMe2OH, NHCH2CH2CMe2OH, NHCH(Me)CMe2OH, NHCH2CMe2OMe, NHCH2CMe2CO2H, NHCH2CMe2CONHMe, NHCH2CMe2CONMe2, NHCH2CHMeOH, NHC(CH2OH)3, NHCH2CH(OH)CH2OH,
    Figure 112017009333482-pct00381

    Figure 112017009333482-pct00382

    Figure 112017009333482-pct00383

    Figure 112017009333482-pct00384

    Figure 112017009333482-pct00385

    Figure 112017009333482-pct00386

    Figure 112017009333482-pct00387
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 및 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R3는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 6-10 원자 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴 또는 5-10 원자 모노- 또는 바이싸이클릭 헤테로아릴이고,

    여기서 아릴 및 헤테로아릴은 비치환 또는 할로겐, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-C3-10-싸이클로알킬, C0-6-알킬렌-C(O)N(R31)2, C0-6-알킬렌-SO2-N(R31)2, C0-6-알킬렌-(5-원자 헤테로아릴) 및 C0-6-알킬렌-(6-원자 헤테로아릴)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 치환되고,
    또는 여기서 두 개의 인접한 치환기는 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 8-원자 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 C3-6-싸이클로알킬인 1 내지 7개의 치환기가 치환되는,
    화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R3는
    Figure 112017009333482-pct00365
    로부터 선택되고,
    여기서 R33은 H, 할로겐, C1-6-알킬, 플루오로-C1-6-알킬, 및 C3-10-싸이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R34는 H, 할로겐, C1-6-알킬, 플루오로-C1-6-알킬, C3-10-싸이클로알킬, 5-원자 헤테로아릴, 6-원자 헤테로아릴, C(O)N(R37)2 및 SO2N(R37)2로부터 독립적으로 선택되고;
    R35는 할로겐, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 및 C3-6-싸이클로알킬로부터 선택되고;
    R36은 C1-6-알킬, 플루오로-C1-6-알킬, C(O)N(R37)2 및 SO2N(R37)2로부터 선택되고;
    R37은 독립적으로 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 또는 C0-4-알킬렌-C3-6-싸이클로알킬이고;
    또는 여기서 두 개의 R37이 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 8-원자 고리를 형성할 수 있고;
    R38은 H, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로부터 선택되고;
    X는
    Figure 112017009333482-pct00388
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리형태의(annelated) 포화된 헤테로싸이클이고;
    Y는 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 고리형태의(annelated) 5- 또는 6-원자 카보싸이클, 고리형태의(annelated) 6-원자 아릴 또는 고리형태의(annelated) 6-원자 헤테로아릴이고, 여기서 상기 카보싸이클, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환 또는 할로겐, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
    Z는 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하여 헤테로아릴을 형성하는 고리형태의(annelated) 6-원자 싸이클이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 비치환 또는 플루오로, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
    n은 1 내지 4로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R3은
    Figure 112017009333482-pct00389

    Figure 112017009333482-pct00390

    Figure 112017009333482-pct00391

    Figure 112017009333482-pct00392

    Figure 112017009333482-pct00393
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 (1) 내지 화학식 (3)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 (4) 또는 화학식 (5)로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은
    Figure 112016056827559-pct00372

    Figure 112016056827559-pct00373

    Figure 112016056827559-pct00374

    Figure 112016056827559-pct00375

    Figure 112016056827559-pct00376
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 하기 화학식 (7) 내지 (9) 중의 어느 하나로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하며,
    류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 아토피성 습진(atopic eczema), 염증성 장질환(inflammatory bowel diseases), 천식(asthma), 점막의 리슈만편모충증(mucosal leishmaniasis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 전신성 경화증(systemic sclerosis), 제1형 당뇨병(type 1 diabetes), 가와사키병(Kawasaki disease), 하시모토병(Hashimoto's thyroiditis), 만성 이식편대숙주 질환(chronic graft-versus-host disease), 급성 대숙주성이식편병(cute graft-versus-host disease), 복강 스프루(Celiac Sprue), 특발성의 혈전성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic thrombotic purpura), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 죠그렌 증후군(Sjorgren's syndrome), 경피증(scleroderma), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 표피 증식(epidermal hyperplasia), 사구체신염(glomerulonephritis), 만성폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease) 및 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질병 또는 장애의 치료 또는 예방용 약학적 조성물:
    Figure 112017009333482-pct00394

    (상기 화학식 (7) 내지 (9)에서,
    Q1은 CO-NR51R52, CO-R52, CO2R51, SO2-NR51R52, 또는 SO2-R52 이고;
    Q2 및 Q3은 독립적으로 N 및 CR56로부터 선택되고;

    R51 및 R52는 H, C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C0-10-알킬렌-C3-10-싸이클로알킬, C0-10-알킬렌-C3-10-헤테로싸이클로알킬, C0-10-알킬렌 5 내지 10-원자 헤테로아릴 및 C0-10-알킬렌-아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환 또는 옥소, OR61, CO2R61, 및 SOxR61 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 7개의 치환기가 치환되고;
    또는 R51 및 R52가 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되는 경우 하나의 질소원자와 탄소 원자를 포함하는 3- 내지 8-원자 고리를 형성하거나 또는 O 헤테로원자를 더 포함하는 3- 내지 8-원자 고리를 형성하고, 여기서 상기 3- 내지 8- 원자 고리는 비치환되고;
    R53은 6-10 원자 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 5-14 원자 모노-, 바이- 또는 트리싸이클릭 헤테로아릴이고,

    여기서 아릴은 비치환 또는 C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, OH, C0-6-알킬렌-C3-10-싸이클로알킬, C0-6-알킬렌-SO2-N(R81)2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환되고;
    R54는 C0-6-알킬렌-R57이고,
    여기서 알킬렌은 옥소인 1 개의 치환기가 치환될 수 있고;
    R55는 H, 및 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R56은 독립적으로 H, 할로겐, 및 C1-6-알킬로부터 선택되고;

    R57은 C1-10-알킬, C3-10-싸이클로알킬, C3-10-헤테로싸이클로알킬, 또는 6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴이고,
    여기서 알킬은 비치환 또는 할로겐, 및 할로-C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
    R61 및 R81은 독립적으로 H 및 C1-6-알킬로부터 선택되고;
    x는 2이며,
    위의 정의에서 헤테로원자가 정의되지 않은 헤테로싸이클로알킬은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며,
    위의 정의에서 헤테로원자가 정의되지 않은 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다).
  13. 제12항에 있어서,
    Q1은 CO-NR51R52로부터 선택되고; 및
    Q2 및 Q3는 질소인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제12항에 있어서,
    Q1은 CO-NR51R52이고; 및
    Q2 및 Q3는 CR56인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 삭제
  16. 제12항에 있어서,
    R53은
    Figure 112017009333482-pct00395
    로부터 선택되고,
    여기서 R83은 C1-6-알킬 및 플루오로-C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R84는 S(O2)N(R87)2로부터 선택되고;
    R87은 H 및 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R89는 H, F 및 OH로부터 선택되고;
    Y'는 고리형태의(annelated) 6-원자 아릴인,
    약학적 조성물.
  17. 삭제
  18. 약제(medicament)로써, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. RORγ 수용체의 억제 또는 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하며,
    류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 아토피성 습진(atopic eczema), 염증성 장질환(inflammatory bowel diseases), 천식(asthma), 점막의 리슈만편모충증(mucosal leishmaniasis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 전신성 경화증(systemic sclerosis), 제1형 당뇨병(type 1 diabetes), 가와사키병(Kawasaki disease), 하시모토병(Hashimoto's thyroiditis), 만성 이식편대숙주 질환(chronic graft-versus-host disease), 급성 대숙주성이식편병(cute graft-versus-host disease), 복강 스프루(Celiac Sprue), 특발성의 혈전성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic thrombotic purpura), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 죠그렌 증후군(Sjorgren's syndrome), 경피증(scleroderma), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 표피 증식(epidermal hyperplasia), 사구체신염(glomerulonephritis), 만성폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease) 및 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질병 또는 장애의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 염증성 장 질환은 크론병을 포함하는 약학적 조성물.
  22. 제12항에 있어서,
    상기 염증성 장 질환은 크론병을 포함하는 약학적 조성물.
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