CN104603105B - 作为孤儿核受体RORγ调节剂的甲酰胺或磺酰胺取代的含氮5元杂环 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了孤儿核受体RORγ调节剂及通过将这些RORγ调节剂给药至有需要的人类或哺乳动物来治疗RORγ介导的疾病的方法。具体而言，本发明提供式(1)至式(5)的含有甲酰胺的环状化合物

Description

作为孤儿核受体RORγ调节剂的甲酰胺或磺酰胺取代的含氮5 元杂环
技术领域
本发明提供了作为孤儿核受体RORγ调节剂的甲酰胺或磺酰胺取代的含氮5元杂环化合物(优选吡咯类和吡唑类)及通过将这些RORγ调节剂给药至有需要的人类或哺乳动物来治疗RORγ介导的慢性炎性及自身免疫性疾病的方法。
背景技术
类视色素受体相关孤儿受体由3个家族成员(即RORα(Beckerandre等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.1993,194:1371)、RORβ(Andre等人，Gene 1998,516:277)及RORγ(He等人，Immunity 1998,9:797))组成并构成核受体超家族的NR1F(ROR/RZR)子群(Mangelsdorf等人，Cell 1995,83:835)。
核受体超家族共享由高变N-端结构域、保守DNA结合域(DBD)、铰链区及保守的配体结合域(LBD)组成的共同的模块化构造结构域。DBD使受体靶向至特异性DNA序列(核激素效应元件或NREs)，且LBD在内源性或外源性化学配体的识别中发挥作用。组成性转录激活区位于N-端(AF1)且受配体调控的转录激活区嵌入在典型的NRs的C-端LBD内。核受体在结合它们的靶NREs时可按转录激活或抑制状态存在。基因激活的基本机制涉及共调控蛋白(即辅激活物和辅阻遏物)的配体依赖性交换(McKenna等人，Endocrine Rev.1999,20:321)。处于抑制状态的NR与其DNA识别元件结合并与招募组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)的辅阻遏蛋白有关。在激动剂存在下，辅阻遏物与招募转录因子的辅激活物发生交换，转录因子有助于染色质重塑复合物的装配，染色质重塑复合物经由组蛋白乙酰化减轻转录抑制并刺激转录起始。LBD的AF-2结构域充当配体依赖性分子开关，其对辅阻遏蛋白或辅激活蛋白呈现相互作用表面(interaction surface)并对基因激活或抑制提供核受体超家族成员共享的保守机制。
在不存在已知配体时，NR1F家族核受体成员(例如RORγ)被视为组成性活化转录因子，其与雌激素相关受体α类似(Vanacker等人，Mol.Endocrinol.1999,13:764)。最近，7-氧合的氧基固醇被鉴定为RORα及RORγ的高亲和力配体(Wang等人，J.Biol.Chem.2010,285:5013)。7-羟基胆固醇为胆固醇向胆汁酸转化期间的关键代谢物，但迄今尚不清楚其是否为RORs的真正内源性配体。在任何情形下，可预计RORγ反向激动剂会降低RORγ的转录活性并影响受RORγ控制的生物路径。
RORs表达为因差别剪接或可变转录起始位点而产生的同工型。迄今，已阐述仅在它们的N-端结构域(A/B-结构域)不同的同工型。在人类中，已识别四种不同的RORα同工型(RORα1至4)，而对于RORβ(1和2)及RORγ(1和2)二者均仅获知两种同工型(Andre等人，Gene1998,216:277；Villey等人，Eur.J.Immunol.1999,29:4072)。RORγ在本文中用作阐述RORγ1及/或RORγ2(亦称为RORγt)二者的术语。
ROR同工型显示不同的组织表达模式且调控不同的靶基因及生理路径。举例而言，RORγt高度受限于CD4+CD8+胸腺细胞和产生白介素-17(IL-17)的T细胞，而其他组织表达RORγ1(Eberl等人，Science 2004,305:248；Zhou及Littmann,Curr.Opin.Immunol.2009,21:146)。
RORs展示核受体的典型架构结构。RORs含有四个主要功能结构域：氨基端(A/B)结构域、DNA结合域、铰链结构域及配体结合域(Evans等人，Science 1988,240:889)。DBD由参与ROR效应元件(ROREs)识别的两个高度保守的锌指基序组成，ROREs由以富含AT的序列在前的共有基序AGGTCA组成(Andre等人，Gene 1998,216:277)，其与核受体Rev-ErbAα及Rev-Erbβ(分别为NR1D1及D2)类似(Giguere等人，Genomics 1995,28:596)。这些识别元件也显示与那些对雌激素相关受体识别者且具体而言ERRα(ERRs、NR3B1、NR3B2、NR3B3)(Vanacker等人，Mol.Endocrinol.1999,13:764)、类固醇生成因子1(SF-1、NR5A)及NGFI-B(NR4A1、NR4A2、NR4A3)(Wilson等人，Mol.Cell.Biol.1993,13:5794)的高相似性。
RORα高度表达于不同脑区域中且在小脑及丘脑中最高。RORα敲除小鼠显示具有严重小脑萎缩的共济失调，此与在所谓的蹒跚病突变小鼠(RORαsg/sg)中显示的症状高度类似。此小鼠携带RORα中的突变，导致不含LBD的截短RORα(Hamilton等人，Nature 1996,379:736)。
RORαsg/sg蹒跚病小鼠的分析已揭示超过CNS缺陷的对脂质代谢的强烈影响，即血清及肝脏甘油三酯显著减少、血清HDL胆固醇浓度降低及肥胖减轻。蹒跚病小鼠肝脏中的SREBP1c及胆固醇转运蛋白ABCA1与ABCG1减少且CHIP分析表明RORα被直接招募至SREBP1c启动子并对其进行调控。另外，发现诸如肝脏或白脂肪组织和棕脂肪组织等组织中的PGC1α、PGC1β、脂质1及β2-肾上腺素受体增加，这可有助于解释在蹒跚病小鼠中观察到的对饮食诱导的肥胖症的抗性(Lau等人，J.Biol.Chem.2008,283:18411)。
RORβ表达主要受限于脑且最多见于视网膜中。RORβ敲除小鼠显示鸭子般的步态及致盲的视网膜变性(Andre等人，EMBO J.1998,17:3867)。对这种视网膜变性背后的分子机制仍缺乏了解。
RORγ(尤其RORγt)无效突变小鼠缺乏淋巴结及派伊尔斑(Peyer’s patch)(Eberl及Littmann，Immunol.Rev.2003,195:81)且脾肠系膜及肠中完全不存在淋巴组织诱导物(LTi)细胞。另外，无RORγ小鼠的胸腺尺寸及胸腺细胞数量因双阳性CD4+CD8+及单阳性CD4-CD8+或CD4+CD8-细胞减少而大大减少，这表明RORγt在胸腺细胞发育中的非常重要的作用(Sun等人，Science 2000,288:2369)。
胸腺细胞发育遵循复杂程序，该程序涉及由细胞群专用微环境中的细胞群的增殖、分化、细胞死亡及基因重组的协调循环。自胎儿肝脏或成人骨髓迁移至胸腺的多能淋巴细胞祖细胞(lymphocyte progenitor)发育成T细胞谱系。它们发育历经自CD4-CD8-双阴性细胞至CD4+CD8+细胞的一系列步骤并通过阴性选择来消除那些对自身MHC-肽具有低亲和力的。这些细胞进一步发育成CD4-CD8+(杀伤细胞(killer))或CD4+CD8-(辅助细胞(helper))T细胞谱系。RORγt在双阴性胸腺细胞中不表达且在未成熟的单阴性胸腺细胞中很少表达(He等人，J.Immunol.2000,164:5668)，而在双阳性胸腺细胞中高度向上调节且在单阳性胸腺细胞分化期间向下调节。RORγ缺失导致CD4+CD8+细胞凋亡增加及末梢血液胸腺细胞的数量减少6倍(10倍CD4+及3倍CD8+胸腺细胞)。
在卵白蛋白(OVA)诱导的炎症小鼠模型(作为过敏性呼吸道疾病模型)中的最近实验证实，在用OVA激发后严重损害RORγKO小鼠过敏性表型的发展并且减少CD4+细胞数量和降低肺中Th2细胞因子/趋化因子蛋白及mRNA表达(Tilley等人，J.Immunol.2007,178:3208)。在用OVA抗原再次刺激(re-stimulation)后，脾细胞中IFN-γ及IL-10产量与wt脾细胞相比有所增加，这提示以Th2型反应减少为代价的向Th1型免疫反应的转移。这提示利用配体向下调节RORγ转录活性可能导致免疫反应向Th1型反应的类似转移，其可有益于治疗某些肺部疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)或过敏性炎性病况。
T-辅助细胞先前被认为由Th1细胞及Th2细胞组成。然而，一种新的Th细胞种类产生IL-17的Th17细胞也被鉴定为独特的T细胞种类，其被认为具有促炎症反应。它们被公认为作为自身免疫及炎性疾病的关键参与者，因为IL-17表达与诸如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮(SLE)及同种异体移植排斥等许多炎性疾病相关(Tesmer等人，Immunol.Rev.2008,223:87)。
RORγt排他地表达于免疫系统的细胞中且被鉴定为Th17细胞分化的主要调节剂。RORγt的表达由TGF-β或IL-6诱导且RORγt的过表达导致Th17细胞谱系及IL-17表达增加。RORγtKO小鼠显示肠固有层中Th17细胞极少且证实对激发的反应减弱，这通常会引起自身免疫性疾病(Ivanov等人，Cell 2006,126:1121)。
在IL-17深度参与的特应性皮炎及银屑病中，经由抑制Th17细胞发育来抑制IL-17产生也可能有利。有趣的是，最近的证据展示IL-10抑制由巨噬细胞及T细胞二者分泌的IL-17的表达。另外，其抑制Th17转录因子RORγt的表达(Gu等人，Eur.J.Immunol.2008,38:1807)。此外，缺乏IL-10的小鼠为时常观察到向Th1型炎性反应转移的炎性肠病(IBD)提供良好模型。经口服给药IL-10展示IBD可能的治疗选项。
产生IL-17的Th17细胞的促炎症作用被另一T-辅助细胞类型(所谓的调节T细胞或Tregs)抵消。天然T细胞在受到TGFβ刺激时分化成Tregs。这导致向上调节转录调节剂FoxP3，产生CD4+FoxP3+Tregs。倘若IL-6共同刺激天然T细胞，则抑制FoxP3表达并诱导RORγt表达。然后，这些CD4+FoxP3-RORγt+T-辅助细胞分化成产生IL-17的Th17细胞(综述于Awasthi及Kuchroo，Int.Immunol.2009,21:489以及Zhou和Littmann,Curr.Opin.Immunol.2009,21:146中)。若干证据表明这些Th17细胞负责大量自身免疫性疾病(例如多发性硬化症、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、克罗恩病(Crohn’sdisease)及其他类型炎性肠病、红斑狼疮及哮喘)的病因学。疾病的严重性似乎与IL-17+Th17细胞的存在相关且据信通过小分子反向激动剂或拮抗剂阻断RORγt应导致减少这些IL-17+Th17细胞，最终减轻疾病症状及结果(Crome等人，Clin.Exp.Immunol.2010,159:109)。
人们认为Th1及Th17亚型效应器CD4+T细胞在人类及实验性新月体肾小球肾炎的发病机制中发挥重要作用(Paust等人，Kidney Int.2012,doi：10.1038/ki.2012.101)。因此，IL-17调节剂可有益于治疗急性肾小球肾炎(Velden等人，Am.J.Physiol.RenalPhysiol.2012,已付印；Hopfer等人，Kidney Int.2012,doi:10.1038/ki.2012.73)。
针对RORs的配体：
据报导，胆固醇及其硫酸化衍生物可充当RORα配体，且具体而言，胆固醇-硫酸盐可恢复RORα在胆固醇消耗的细胞中的转录活性(Kallen等人，Structure 2002,10:1697)。先前有人提议用褪黑激素(Missbach等人，J.Biol.Chem.1998,271:13515)及噻唑啶二酮结合RORα(Wiesenberg等人，Nucleic Acid Res.1995,23:327)。然而，已显示这些物质均非RORα或任一其他RORs的功能配体。已证实某些类视色素(包括全反式视黄酸)结合RORβ并充当RORβ而非RORα的部分拮抗剂(Stehlin-Gaon等人，Nat.Struct.Biol.2003,10:820)。
最近，7-氧合固醇(例如7-羟基-胆固醇及7-酮基-胆固醇)在活体外分析中被鉴定为RORγ活性的高效调节剂(Wang等人，J.Biol.Chem.2010,285:5013)。同组研究者也发现，已知LXR激动剂T0901317([N-(2,2,2-三氟乙基)-N-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-苯磺酰胺])以亚微摩尔效价充当RORγ反向激动剂(Kumar等人，Mol.Pharmacol.2010,77:228)。然而，在这两种情形下均未获得能够证实这些调节RORγ的化合物的有益影响的体内数据。在7-氧基固醇的情形下，它们的内源性存在作为其机体自身自然产生的代谢物以及它们的快速翻转(turnover)及它们对许多细胞蛋白的生物活性阻碍了能够得到RORγ作用的有意义的动物研究。在T0901317情形下，其作用于至少6种不同的核受体(LXRα/β、FXR、PXR、RORα/γ)的多重药效性质阻碍其在自身免疫性疾病应用中用作研发候选药物(Houck等人，Mol.Genet.Metab.2004,83:184；Xue等人，Bioorg.Med.Chem.2007,15:2156)。
在WO2010/075376中描述了用于抑制复制丙型肝炎病毒的一般结构(A)的化合物。A1定义为3至14元碳环或杂环，T可为(例如)CONR6及SO2NR6，而A2可为碳环或杂环。然而，在这些实例中未描述吡咯或吡唑——典型实例为结构(A1)，其中标出了来自一般结构(A)的环A1。
US2005/113283主张调节Edg-4-受体介导的生物活性的方法，其中该调节剂为权利要求40中所提出的结构式(B)的化合物：
其中，R1至R4选自CONHR、CONR2、苯基、(CH2)m＝0至8-R5(R5为例如环烷基)。然而，在这些实例中未显示吡咯或吡唑甲酰胺，仅公开了结构(B1)的反式酰胺。
WO2005/016929及WO2003/002567描述了作为谷氨酸酯外消旋物抑制剂的一般结构(C)及(C’)的化合物，其中R4在广义上被定义为单环或二环饱和或不饱和环系统，其可含有5至12个环原子，所述环原子中的0至4个为独立地选自N、O或S的杂原子且因此亦包含吡咯或吡唑。然而，未公开其中R4为被甲酰胺基团取代的吡咯或吡唑的化合物。
在WO2004/010945中给出了环氧酶-2选择性抑制剂的通用结构(D)，其中，结合了X、Y和Z的5元环可以选自包括吡咯和吡唑的>60的大范围的杂环。未示出吡咯实例，并且吡唑实例没有甲酰胺部分。最接近的实例为酯(D1)。
WO2000/024739描述了式(E)的杀虫剂及杀螨剂，其中HET可选自众多种杂环。然而，未提出吡咯或吡唑甲酰胺实例。
EP908456公开了作为心血管药物的结构(F)的吡咯衍生物(X＝NH、NMe)，其中，R1可以选自环烷基烷基，且R1a可以选自包括取代的甲酰胺的广谱的取代基。然而，在实施例中未公开具有与取代的甲酰胺相同的R1a的吡咯。
US5776954描述了作为TNF-α和IL 1的生物合成及作用的抑制剂的式(G)的吡咯衍生物，其中，HAr被概括定义为杂芳基，优选吡啶基，其被Ra残基任选取代。根据大范围的取代基，R1可以是H或烷基，R2可以是例如任选取代的甲酰胺，R3可以选自H、卤素或烷基，并且R4可以是C1-亚烷基-环烷基或CO-环烷基。然而，未例举落入本发明通用范围的化合物，也就是说，没有公开具有R2为取代的甲酰胺的化合物。
WO2011/042477描述了作为雌激素受体配体的由结构(H)表示的取代的吡咯及咪唑。然而，未公开具有C1-亚烷基-环烷基、CO-环烷基或SO2-环烷基作为相对于吡咯氮在2-位的R3D的吡咯。
WO2004/014368中描述了作为蛋白激酶抑制剂的结构(J)的3-吡咯基吡啶吡唑及3-吡咯基吲唑；然而，未给出含有C1-烷基-环烷基、CO-环烷基或SO2-环烷基部分的吡咯基甲酰胺的实例。
WO2012/064631公开了作为盐皮质激类受体拮抗剂的结构(K)的吡啶脲类，其中，R4选自(除其他之外的)多个吡唑异构体，包括下文所述的R4残基。根据非常大范围的取代基，M可以选自环烷基烷基，R5可以选自例如氢、卤素及烷基，并且R6可以选自例如取代的甲酰胺(对于R5/R6反之亦然)。然而，实施例中既未公开具有任选取代的甲酰胺的吡唑衍生物，也未公开任选取代的C1-亚烷基-环烷基或SO2-环烷基。
WO2010/048559中描述了用于作为钙池操作的钙通道活性的调节剂的结构(L)的苯基吡唑类，其中，A必须为(杂)芳基取代的甲酰胺。根据大范围的取代基，X可以选择为环烷基烷基，R4可以选择为氢、卤素或烷基，最后，Y为任选取代的甲酰胺。然而，仅示例出吡唑取代基为苯基、Me、Et、CF3、CO2Me及CO2Et。
KR2009/044924公开了作为T型钙通道拮抗剂的3-甲酰胺取代的吡唑衍生物，然而，未公开具有C1-亚烷基-环烷基或SO2-环烷基取代基的实例，且甲酰胺取代基为具有6元芳环的复杂部分。
WO2009/037247中描述了作为钾通道调节剂的通用结构(M)的吡嗪衍生物。“Het”代表杂环基团，其也可以为吡唑基。所述“Het”部分任选地被例如环烷基-烷基、氨基-羰基及N,N-二烷基-氨基-羰基取代。未给出被甲酰胺取代的吡唑实例。
WO2008/092942描述了作为钾通道调节剂的结构(N)的吡啶基-吡唑衍生物，其中，R1可以为例如氨基羰基或N,N-二烷基氨基羰基残基，R2可以为氢、卤素或烷基，最后，R3可以为例如环烷基-烷基。然而，未示出具有这样取代模式(即：没有C1-亚烷基-环烷基或SO2-环烷基取代基)的实例。
WO2008/075013描述了作为CB1受体调节剂的式(P)的吡唑甲酰胺，其中，下述取代基是可能的：R1为键，A1为烷基或氢，R2为键、亚烷基或亚环烷基，A2为酸或四唑，R3为氢或(任选取代的)烷基，q＝0，p＝1，最后，A3为环烷基。然而，所有所示实例都具有q＝p＝0且A3为卤代苯基。类似地，WO2008/075012中，允许R1有更多的取代基，然而，再次地，所有所示实例都具有q＝p＝0且A3为卤代苯基。WO2006/133926中，仅有的实施例，其中，A3不为苯基而为结构(P1)。
WO2007/024744在权利要求12ff中提到结构(Q)的吡唑甲酰胺，其中，R5可以选择为(杂)芳基，R4可以为烷基，被环烷基取代，R1可以为CN、卤素、烷基，且R7可以为任选取代的烷基。然而，在所有给出的实施例中，R4总是取代的芳基，而从不是环烷基烷基。
WO2007/002559中描述了作为LXR调节剂的结构(Ra)和(Rd)的吡唑化合物，其中，根据极大范围的取代基，R1可以生成为环烷基烷基，R2可以为任选取代的甲酰胺，R21可以为CN、卤素、烷基，G可以为任选取代的(杂芳基)。然而，根据所述申请中所示的>1800个吡唑化合物，在所有208种R2为任选取代的甲酰胺的化合物中，R1残基总是任选取代的(杂)芳基，而从不是环烷基烷基。总之，所有1H-吡唑并-3-甲酰胺被两个(杂)芳基取代。
WO2006/125211描述了作为A1腺苷受体激动剂的结构(S)的吡唑核苷，其中，R1可以为任选取代的甲酰胺，R4可以为氢或烷基，且R3可以为烷基，其被环烷基取代。然而，未示出其中R3为环烷基烷基的1H-吡唑并-3-甲酰胺实例。
US2006/0100208(及相关申请US2004/0192667、WO2003/020217及WO2001/029007)中给出了具有通式(T)的作为CB1大麻素受体激动剂的芳基吡唑甲酰胺。根据大范围的取代基，可以选择下述：NR2R5为任选取代的烷基胺或二烷基胺，A为键，R1和R4为取代的芳基或被环烷基取代的烷基(反之亦然)，最后但同样重要的是R3可以为氢、卤素或烷基。然而，未示出其中R1或R4为环烷基烷基的1H-吡唑并-3-甲酰胺。
WO2006/021881描述了作为c-Met蛋白激酶抑制剂的结构(U)的吡唑-取代的嘧啶基或吡啶基化合物。R1被描述为任意的吡唑异构体，其被芳基、环烷基取代的烷基或取代的甲酰胺任选取代。然而，未例举1H-吡唑并-3-甲酰胺。
WO2004/092140中示出了作为钠通道阻断剂的结构(V)的二芳基取代的吡唑其中，R1可以选自包括任选取代的甲酰胺的非常大范围的取代基。当R2为C1-4-烷基-环烷基，且R3为例如氢或烷基化合物时，能够得到本发明，然而，所示的最接近1H-吡唑并-3-甲酰胺(V1)仅具有5-位上的一个烷基残基，而不是C1-烷基-环烷基。
EP1433788描述了作为因子Xa抑制剂的结构(W)的吡唑甲酰胺，其中，Q为键或任意间隔基团(spacer)，R0为任选取代的芳基或杂芳基。然而，未示出在吡唑的1-位含有(杂)芳基或C1-烷基-环烷基残基的取代的1H-吡唑并-3-甲酰胺。最接近相似物(W1)在那个位置具有取代的苄基。
WO2003/037335及WO2001/064669描述了作为选择性COX-2抑制剂的通用结构(X)的(杂)芳基取代的吡唑，其中，B可以是例如SO2(但不是亚烷基)，R3可以是环烷基，R1可以选自氢、CN或烷基，R2可以选自包括取代的甲酰胺的大范围的取代基。然而，这两篇文献中都未例举取代的1H-吡唑并-3-甲酰胺。
WO1996/001254给出了作为除草剂的结构(Y)的吡唑衍生物，其中，W是芳族体系，R1为例如甲酰胺，R为例如环烷基烷基。然而，未例举吡唑甲酰胺，最接近的结构为酯(Y1)。
WO2013/014204描述了作为蛋白酶组织蛋白酶A的抑制剂的杂环甲酰胺，包括结构(Z)的化合物。然而，未示出其中R10为X-环烷基残基(X＝任选取代的碳、氧、硫)的实例。
在类似申请WO2011/092187中描述了作为蛋白酶组织蛋白酶A的抑制剂的3-杂芳酰基衍生物，包括其中R10可以是O-环烷基的结构(AA)的化合物。一个实例示为结构(AA1)。
WO2009/080227描述了作为用于治疗心血管疾病的P2Y12拮抗药的具有大范围的残基的吡唑甲酰胺。再次，作为实例提及结构(AA1)。
WO2012/139930中给出了用于作为蛋白激酶调节剂用途的结构(AB)的吡唑并嘧啶衍生物，其中，R2可以选自包括环烷基烷基的大范围的取代基，R3可以选自任选取代的酰胺。然而，未示出其中R3连接至吡唑氮并且其中R3为X-环烷基部分(X＝任选取代的碳、氧、硫)的实例。
CA 2736441中要求保护结构(AC)的吡唑基噻唑化合物，其中，R2可以是被环烷基取代的烷基，X可以是任选取代的酰胺。尽管如此，未示出其中R2为环烷基-烷基部分的实例。
WO2013/029338中描述了结构(AD)的类似RORγ受体调节剂，其中，将环A、B及C概括地定义为苯基或杂芳基，且R2可以选自例如C1-6-亚烷基-环烷基、杂环烷基、O-杂芳基。在这些实例中，将环B限定至6元(杂)芳基。
通过已给出的条款的条件排除后，《化学文摘》(Chemical Abstracts)数据库未提供伴随化合物(AE)的参考文献。
基于其他结构分类的RORγ受体调节剂最近公开于下列中：WO2011/107248、WO2011/112263、WO2011/112264、WO2011/115892、WO2012/027965、WO2012/028100、WO2012/064744、WO2012/074547、WO2012/100732、WO2012/100734、WO2012/101261、WO2012/101263、WO2012/106995、WO2012/139775、WO2012/145254、WO2012/147916、WO2012/158784、WO2013/000869、WO2013/000871、WO2013/018695、WO2013/019621、WO2013/019626、WO2013/019635、WO2013/019653、WO2013/019682、WO2013/036912、WO2013/041519、WO2013/042782、WO2013/045431。
发明内容
因此，本发明的目的是提供结合孤儿核受体RORγ1及/或RORγt的化合物，且因此公开与治疗RORγ调节相关的疾病(例如自身免疫性疾病、炎性皮肤病或多发性硬化症)的新方法。
此目的为通过权利要求1至22来解决。
因此，本发明提供含有甲酰胺的环状化合物作为RORγ调节剂，其可用于治疗或预防与RORγ受体去活化或活化相关的疾病或病症。
本发明涉及基于环状支架的RORγ调节剂，其用于治疗或预防与RORγ抑制或激活相关的疾病或病症。
当治疗与RORγ受体调节相关的疾病或病症时，优选降低所述受体的活性。
优选地，该疾病或病症选自由自身免疫性疾病组成的组。自身免疫性疾病包含这样一组疾病，其具有过度调整针对内源性靶标的免疫反应、从而导致慢性炎症及身体残疾或其他严重症状的类似病因学。自身免疫性疾病包含例如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、红斑狼疮、银屑病、银屑病关节炎、异位性湿疹、诸如克罗恩病的炎性肠病、哮喘、粘膜利什曼病、多发性硬化症、全身性硬化症、1型糖尿病、川崎病、桥本氏甲状腺炎、慢性移植物抗宿主病、急性移植物抗宿主病、口炎性腹泻、自发性血小板减少性血栓性紫癜(idiopathicthrombocytopenic thrombotic purpura)、重症肌无力、干燥综合征、硬皮病、溃疡性结肠炎、上皮增生症(epidermal hyperplasia)、肾小球肾炎、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)及肌萎缩侧索硬化。
本发明提供要用于治疗与RORγ受体的失活或激活相关的疾病或病症的新的化合物。
此外，本发明涉及治疗自身免疫性疾病的方法，这些疾病包含类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、红斑狼疮、银屑病、银屑病关节炎、异位性湿疹、诸如克罗恩病的炎性肠病、哮喘、粘膜利什曼病、多发性硬化症、全身性硬化症、1型糖尿病、川崎病、桥本氏甲状腺炎、慢性移植物抗宿主病、急性移植物抗宿主病、口炎性腹泻、自发性血小板减少性血栓性紫癜、重症肌无力、干燥综合征、硬皮病、溃疡性结肠炎、上皮增生症、肾小球肾炎、慢性阻塞性肺部疾病及肌萎缩侧索硬化，该方法包含向有需要的哺乳动物给药足够量的如下文所示的式(1)至(9)的化合物。
发明详述
在第一备选实施方案中，本发明提供由式(1)至式(5)表示的化合物
它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构物、N-氧化物、溶剂合物、制剂及药学上可接受的盐，
其中，
R1独立地选自C1-10-烷基、C2-10-烯基、C2-10-炔基、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、C1-10-亚烷基-C3-10-环烷基、C1-10-亚烷基-C3-10-杂环烷基、C1-10-亚烷基-(5元杂芳基)、SO2-C1-10-烷基、其中，烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环烷基及杂芳基未被取代或被1至7个独立地选自下列的取代基取代：氧代、CN、OR11、O-C2-6-亚烷基-OR11、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素、CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R11、COR11、SOxR11、SO3H、SO2NR11R12、NR11COR11、NR11SO2R11、NR11-CO-NR11R12、NR11-SO2-NR11R12、C3-10-环烷基、O-C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、O-C3-10-杂环烷基及NR11R12；
R2为R1或H；
或R1和R2与它们所连接的氮共同形成含有碳原子及任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中所述环未被取代或被1至4个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氧代、CN、OR11、SOxR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、C0-6-亚烷基-CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R11、COR11、NR11-CO-R11、NR11-CO-NR11R12、NR11-SO2-NR11R12、NR11R12、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基、O-C3-8-环烷基、C3-8-杂环烷基及O-C3-8-杂环烷基，
其中环烷基及杂环烷基未被取代或被1至4个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、O-C1-3-烷基、O-卤代-C1-3-烷基、SO2-C1-3-烷基、COOH及氧代；
R3为6-10元单环芳基或二环芳基或5-14元含有1至5个独立地选自由N、O及S组成的组的杂原子的单环杂芳基、二环杂芳基或三环杂芳基，
其中，芳基及杂芳基任选地被1至5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、卤代-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-环烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-杂环烷基、C0-6-亚烷基-(5或6元杂芳基)、C1-6-亚烷基-O-R31、C0-6-亚烷基-CN、C0-6-亚烷基-N(R31)2、O-C3-10-环烷基、O-C1-6-亚烷基-O-R31、O-C3-10-杂环烷基、C0-6-亚烷基-COOR31、C0-6-亚烷基-C(O)R31、C0-6-亚烷基-C(O)N(R31)2、C0-6-亚烷基-N(R31)C(O)R31、C0-6-亚烷基-SO-R31、C0-6-亚烷基-SO2-R31、C0-6-亚烷基-SO2-N(R31)2、C0-6-亚烷基-N(R31)SO2-R31、C0-6-亚烷基-SO2-C3-10-杂环烷基及C0-6-亚烷基-SO2-C3-10-杂环烷基，
其中，烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环烷基及5或6元杂芳基任选地被1至4个独立地选自下列的取代基取代：卤素、CN、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、氧代、＝N-OR32、O-C1-3-烷基及O-卤代-C1-3-烷基，
或其中，两个毗邻的取代基形成含有碳原子及任选地含有1至3个选自O、S或N的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和环，其中，所述环未被取代或被1至7个独立地选自卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-杂环烷基、氧代、＝N-OR32、OH、O-C1-6-烷基及O-卤代-C1-6-烷基的取代基取代；
R4为(CR8R9)R40、(C＝O)R40、(C＝O)NR13R14、O-R40、C3-10-环亚烷基甲基、C3-环亚烷基-R40或SOy-R7；
R5为H、C1-3-烷基、C3-6-环烷基或卤代-C1-3-烷基，
其中，烷基、环烷基及卤代烷基未被取代或被1至3个独立地选自OH、氧代、O-C1-6-烷基及O-卤代-C1-6-烷基的取代基取代；
R6独立地为H、卤素、CN、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、卤代-C1-3-烷基或CONHR61R62,
其中，烷基、环烷基及卤代烷基未被取代或被1至3个独立地选自OH、氧代、O-C1-6-烷基及O-卤代-C1-6-烷基的取代基取代；
R7为C3-10-环烷基或C3-10-杂环烷基，
其中，环烷基及杂环烷基未被取代或被1至3个独立地选自卤素、OH、氧代、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C3-7-环烷基及3至7元杂环烷基的取代基取代；
R8为H、F、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、O-C1-3-烷基或O-卤代-C1-3-烷基；
R9为H、F、C1-3-烷基或卤代-C1-3-烷基；
R11独立地选自H、C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-环烷基及C0-6-亚烷基-C3-10-杂环烷基，
其中，烷基、亚烷基、环烷基及杂环烷基未被取代或被1至6个选自下列的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、O-C1-3-烷基、O-卤代-C1-3-烷基、NH2、NH(C1-3-烷基)、N(C1-3-烷基)2、C3-6-杂环烷基、C3-6-环烷基及SO2-C1-3-烷基，
其中，环烷基及杂环烷基未被取代或被1至3个独立地选自F、OH、氧代、Me及CF3的取代基取代；
R12独立地选自H、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基及C3-6-环烷基；
R13和R14与它们所连接的氮共同形成含有碳原子的3至10元环，其中所述环未被取代或被1至5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、OH、氧代、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基及C3-6-环烷基；
R31独立地选自H、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-C3-8-环烷基、C0-6-亚烷基-C3-8-杂环烷基、5或6元杂芳基及6元芳基，其中，烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基未被取代或被1至6个独立地选自下列的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代、＝N-OR32、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、O-C1-3-烷基、O-卤代-C1-3-烷基及SO2-C1-3-烷基；
并且任选地，当两个R31与一个氮原子相连时，它们可以形成含有碳原子及任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中所述环未被取代或被1至4个独立地选自氟、OH、氧代、C1-4-烷基及卤代-C1-4-烷基的取代基取代；
R32独立地选自H、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基及C3-6-环烷基；
R40为C3-10-环烷基，其未被取代或被1至5个独立地选自卤素、OH、氧代、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C3-8-环烷基及C3-8-杂环烷基的取代基取代；R61和R62独立地选自H、C1-3-烷基及卤代-C1-3-烷基；
x和y独立地选自0、1及2；
条件是不包括化合物5-(环戊基甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，并且不包括其中R4为OR40的式(5)的化合物。
在第一备选实施方案的替代优选实施方案中，由式(1)至式(5)表示的化合物
它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构物、N-氧化物、溶剂合物、制剂及药学上可接受的盐，
其中，
R1独立地选自C1-10-烷基、C2-10-烯基、C2-10-炔基、C0-10-亚烷基-C3-10-环烷基、含有1或2个独立地选自N、O、S、SO及SO2的杂原子的C0-10-亚烷基-C3-10-杂环烷基、C0-10-亚烷基-(5元单环杂芳基)或SO2-C1-10-烷基，其中，烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环烷基及杂芳基未被取代或被1至7个独立地选自下列的取代基取代：氧代、CN、OR11、O-C2-6-亚烷基-OR11、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素、CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R12、COR11、SOyR11、SO3H、SO2NR11R12、NR11COR11、NR11SO2R11、NR11-CO-NR11R12、NR11-SO2-NR11R12、C3-6-环烷基、O-C3-6-环烷基、C3-6-杂环烷基、O-C3-6-杂环烷基及NR11R12；R2为R1或H；
或R1和R2与它们所连接的氮共同形成含有碳原子及任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中所述环未被取代或被1至4个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氧代、CN、OR11、SOyR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R12、COR11、NR11-CO-R11、NR11-CO-NR11R12、NR11-SO2-NR11R12、NR11R12、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、O-C3-6-环烷基、C3-6-杂环烷基及O-C3-6-杂环烷基，
其中环烷基及杂环烷基未被取代或被1至3个独立地选自由氧代、OH、CH3、CF3及氟的取代基取代；
R3为6-10元单环芳基或二环芳基或5-14元含有1至5个独立地选自由N、O及S组成的组的杂原子的单环杂芳基、二环杂芳基或三环杂芳基，
其中，芳基及杂芳基未被取代或被1至5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、CN、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、卤代-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-环烷基、C0-6-亚烷基-O-C3-10-环烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-杂环烷基、C0-6-亚烷基-COOR31、C0-6-亚烷基-C(O)R31、C0-6-亚烷基-C(O)N(R31)2、C0-6-亚烷基-N(R31)2、C0-6-亚烷基-SO2-N(R31)2、C0-6-亚烷基-SO2-R31、C0-6-亚烷基-(5元杂芳基)及C0-6-亚烷基-(6元杂芳基)，
其中，烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环烷基及杂芳基未被取代或被1至3个独立地选自下列的取代基取代：C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素、OH、氧代、＝N-OR32、N(R31)2、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、COOH、CON(R31)2、CN、NR31-COR31、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、6-10元单环芳基或二环芳基及6-10元单环杂芳基或二环杂芳基，
或其中，两个毗邻的取代基形成含有碳原子及任选地含有1至3个选自O、S、SO、SO2及NR31的基团的4至8元饱和或部分不饱和环，其中，所述环未被取代或被1至4个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氧代、＝N-OR32、OH、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基及卤代-C1-6-烷基；
R4为(CR8R9)R40、(C＝O)R40、(C＝O)NR13R14、C3-10-环亚烷基甲基、C3-环亚烷基-R40或SOy-R7；
R5为H、C1-3-烷基、C3-6-环烷基或卤代-C1-3-烷基，
其中，烷基、环烷基及卤代烷基未被取代或被1至3个独立地选自下列的取代基取代：
OH、氧代、O-C1-6-烷基及O-卤代-C1-6-烷基；
R6独立地为H、卤素、CN、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、卤代-C1-3-烷基或CONHR61R62,
其中，烷基、环烷基及卤代烷基未被取代或被1至3个独立地选自下列的取代基取代：
OH、氧代、O-C1-6-烷基及O-卤代-C1-6-烷基；
R7为C3-10-环烷基或C3-10-杂环烷基,
其中，环烷基及杂环烷基未被取代或被1至3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、OH、氧代、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C3-7-环烷基及3至7元杂环烷基；
R8为H、F、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、O-C1-3-烷基或O-卤代-C1-3-烷基；
R9为H、F、C1-3-烷基或卤代-C1-3-烷基；
R11及R31独立地选自下列基团：H、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、苯基、含有1至4个独立地选自N、O及S的杂原子的5-6元杂芳基，
其中，烷基、环烷基及杂环烷基未被取代或被1至5个独立地选自下列的取代基取代：C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、苯基、杂芳基、卤素、NH2、NH(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2、C3-10-杂环烷基、C3-10-环烷基、COOH、SO2-C1-3-烷基、SO2-C1-3-氟烷基、氧代及CN，
其中，环烷基及杂环烷基未被取代或被1至3个独立地选自下列的取代基取代：C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、苯基、5至6元杂芳基、卤素、NH2、NH(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2及C3-10-环烷基，并且
其中，苯基及杂芳基未被取代或被1至4个独立地选自下列的取代基取代：OH、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、NH2、NH(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2及C3-10-环烷基；
R12及R32独立地选自由H、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基及C3-10-环烷基组成的组；
R13及R14与它们所连接的氮共同形成含有碳原子的3至10元环，其中，该环未被取代或被1至5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、OH、氧代、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基及卤代-C1-6-烷基；
R40为C3-10-环烷基，其未被取代或被1至5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、OH、氧代、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基及卤代-C1-6-烷基；
R61及R62独立地选自由H、C1-3-烷基及卤代-C1-3-烷基组成的组；并且
y独立地选自0、1及2。
在与第一备选实施方案的任意上述或下述实施方案结合的优选实施方案中，R5为H或C1-3-烷基；并且，R6为H、F、Cl、CN、C1-3-烷基或卤代-C1-3-烷基。
在与第一备选实施方案的任意上述或下述实施方案结合的更优选实施方案中，R5为H或甲基；并且，R6为H、F、Cl或甲基。
在与第一备选实施方案的任意上述或下述实施方案结合的甚至更优选实施方案中，所述化合物由下述结构式表示：
在与第一备选实施方案的任意上述或下述实施方案结合的最优选实施方案中，所述化合物由下述结构式表示：
甚至更优选地由式表示。
在与第一备选实施方案的任意上述或下述实施方案结合的优选实施方案中，R4为CH2R40、CHMeR40、OR40或(C＝O)R40；其中，R40为C3-8-环烷基，其未被取代或被1至3个独立地选自下列的取代基取代：F、CH3及CF3。
在与第一备选实施方案的任意上述或下述实施方案结合的更优选实施方案中，R4为CH2R40、CHMeR40或(C＝O)R40；其中，R40为C3-8-环烷基，其未被取代或被1至3个独立地选自下列的取代基取代：F、CH3及CF3。
在与第一备选实施方案的任意上述或下述实施方案结合的甚至更优选实施方案中，R4选自(CH2)-C3-8-环烷基，其中，环烷基未被取代或被1至3个独立地选自下列的取代基取代：F、CH3及CF3。
在与第一备选实施方案的任意上述或下述实施方案结合的最优选实施方案中，R4选自 甚至更优选地，R4为(CH2)-环己基。
在与第一备选实施方案的任意上述或下述实施方案结合的优选实施方案中，R1选自C1-10-烷基、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、C1-10-亚烷基-C3-10-环烷基、C1-10-亚烷基-C3-10-杂环烷基、C1-10-亚烷基-(5-元杂芳基)，其中，烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基及杂芳基未被取代或被1至7个独立地选自下列的取代基取代：氧代、CN、OR11、O-C2-6-亚烷基-OR11、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素、CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R11、COR11、SOxR11、SO3H、SO2NR11R12、NR11COR11、NR11SO2R11、NR11-CO-NR11R12、NR11-SO2-NR11R12、C3-10-环烷基、O-C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、O-C3-10-杂环烷基及NR11R12；
R2选自H、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基及羟基-C1-6-烷基；
或R1和R2与它们所连接的氮共同形成含有碳原子及任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中所述环未被取代或被1至4个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氧代、CN、OR11、SOxR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、C0-6-亚烷基-CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R11、COR11、NR11-CO-R11、NR11-CO-NR11R12、NR11-SO2-NR11R12、NR11R12、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基、O-C3-8-环烷基、C3-8-杂环烷基及O-C3-8-杂环烷基，
其中，环烷基及杂环烷基未被取代或被1至4个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、O-C1-3-烷基、O-卤代-C1-3-烷基、SO2-C1-3-烷基、COOH及氧代。
在与第一备选实施方案的任意上述或下述实施方案结合的备选优选实施方案中，R1为C1-10-烷基、C0-10-亚烷基-C3-10-环烷基或C0-10-亚烷基-C3-10-杂环烷基，其中，烷基、亚烷基、环烷基及杂环烷基未被取代或被1至7个独立地选自下列的取代基取代：氧代、OR11、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素、CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R12、COR11、NR11COR11、NR11SO2R11、NR11-CO-NR11R12、NR11-SO2-NR11R12、C3-6-环烷基、O-C3-6-环烷基、C3-6-杂环烷基及O-C3-6-杂环烷基；
R2为H、C1-6-烷基或卤代-C1-6-烷基；
或R1和R2与它们所连接的氮共同形成含有碳原子及任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中所述环未被取代或被1至4个独立地选自下列的取代基取代：F、氧代及C1-6-烷基。
在与第一备选实施方案的任意上述或下述实施方案结合的优选实施方案中，NR1R2选自NHMe、NHEt、NHiPr、NHtBu、NHCH2CONH2、NHCH2CONMe2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OMe、NHCH2CH2SO2Me、NHCH2CH2SO2NH2、NH(CH2)3OH、NH(CH2)3OMe、NH(CH2)4OH、NH(CH2)4OMe、NH(CH2)5OH、NH(CH2)2CO2H、NH(CH2)3CO2H、NH(CH2)4CO2H、NH(CH2)5CO2H、NHCH2CH(CF3)OH、NHCH2C(Me)(CF3)OH、NHCH2CMe2OH、NHCH2CH2CMe2OH、NHCH2CMe2NHCH2CF3、NHCH(Me)CMe2OH、NHCH2CMe2OMe、NHCH2CMe2CO2H、NHCH2CMe2CONHMe、NHCH2CMe2CONMe2、NHCH2CMe2NHSO2Me、NH(CH2)3SOMe、NH(CH2)5SO2Me、NH(CH2)5SO2NH2、NH(CH2)3NHSO2Me、NH(CH2)2O(CH2)2OH、NHCH2CHMeOH、NH(CH2)5SOMe、NH(CH2)3SO2Me、NHC(CH2OH)3、NHCH2CH(OH)CH2OH、N(CH2CH2OH)2、
在与第一备选实施方案的任意上述或下述实施方案结合的更优选实施方案中，NR1R2为NHCH2CONH2、NHCH2CONMe2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH(CF3)OH、NHCH2C(CF3)2OH、NHCH2CH2OMe、NHCH2CH2SO2Me、NHCH2CH2SO2NH2、NH(CH2)3OH、NH(CH2)3OMe、NH(CH2)4OH、NH(CH2)4OMe、NH(CH2)5OH、NH(CH2)2CO2H、NH(CH2)3CO2H、NH(CH2)4CO2H、NH(CH2)5CO2H、NHCH2CMe2OH、NHCH(Me)CMe2OH、NHCH2CMe2OMe、NHCH2CMe2CO2H、NHCH2CMe2CONH2、NHCH2CMe2CONHMe、NHCH2CMe2CONMe2、NHCH2CMe2NHSO2Me、NH(CH2)3SOMe、NH(CH2)5SO2Me、NH(CH2)3NHSO2Me、NH(CH2)2O(CH2)2OH、NHCH2CHMeOH、
在与第一备选实施方案的任意上述或下述实施方案结合的甚至更优选实施方案中，NR1R2选自NHEt、NHCH2CH2OMe、NHCH2CMe2OH、NHCH2CMe2CO2H、
在与第一备选实施方案的任意上述或下述实施方案结合的最优选实施方案中，NR1R2选自
在另一个结合任意第一备选实施方案的上述或下述实施方案的优选实施方案中，R3为6-10元单环芳基或二环芳基或含有1至4个独立地选自N、O及S的杂原子的5-10元单环杂芳基或二环杂芳基
其中，芳基及杂芳基未被取代或被1至5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、CN、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-环烷基、C0-6-亚烷基-O-C3-10-环烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-杂环烷基、C0-6-亚烷基-COOR31、C0-6-亚烷基-C(O)R31、C0-6-亚烷基-C(O)N(R31)2、C0-6-亚烷基-SO2-N(R31)2、C0-6-亚烷基-SO2-R31、C0-6-亚烷基-(5元杂芳基)、C0-6-亚烷基-(6元杂芳基)，
其中，烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基及杂芳基未被取代或被1至3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、OH、氧代、N(R31)2、O-C1-6-烷基、COOH、CON(R31)2、CN、NR31-COR31、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、6-10元单环芳基或二环芳基、6-10元单环杂芳基或二环杂芳基，
或其中，两个毗邻的取代基可以形成含有碳原子及任选地含有1至3个选自O、S或NR31的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和环，其中，所述环未被取代或被1至4个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氧代、OH、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基及卤代-C1-6-烷基。
在与第一备选实施方案的任意上述或下述实施方案结合的同样优选实施方案中，R3为6-10元单环芳基或二环芳基或含有1至4个独立地选自N、O及S的杂原子的5-10元单环杂芳基或二环杂芳基
其中，芳基及杂芳基未被取代或被1至5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、CN、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-环烷基、C0-6-亚烷基-O-C3-10-环烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-杂环烷基、C0-6-亚烷基-COOR31、C0-6-亚烷基-C(O)R31、C0-6-亚烷基-C(O)N(R31)2、C0-6-亚烷基-N(R31)2、C0-6-亚烷基-SO2-N(R31)2、C0-6-亚烷基-SO2-R31、C0-6-亚烷基-(5元杂芳基)及C0-6-亚烷基-(6元杂芳基)，
其中，烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基及杂芳基未被取代或被1至3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、OH、氧代、＝N-OR32、N(R31)2、O-C1-6-烷基、COOH、CON(R31)2、CN、NR31-COR31、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、6-10元单环芳基或二环芳基及6-10元单环杂芳基或二环杂芳基，
或其中，两个毗邻的取代基可以形成含有碳原子及任选地含有1至3个选自O、S、SO、SO2及NR31的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和环，其中，所述环未被取代或被1至4个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氧代、＝N-OR32、OH、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基及卤代-C1-6-烷基。
在与第一备选实施方案的任意上述或下述实施方案结合的更优选实施方案中，R3为6元芳基、10元二环芳基、6元杂芳基或含有1或2个氮原子的10元二环杂芳基。
在与第一备选实施方案的任意上述或下述实施方案结合的另一个优选实施方案中，R3选自
其中，
R33独立地选自H、卤素、CN、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-4-亚烷基-O-氟-C1-3-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-氟-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基、NH-氟-C1-6-烷基、C3-10-环烷基，
其中，亚烷基未被取代或被1至3个选自F的取代基取代，且环烷基未被取代或被1
至3个独立地选自F、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
R34独立地选自H、卤素、CN、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-4-亚烷基-O-氟-C1-3-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-氟-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基、NH-氟-C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-杂环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、C(O)N(R37)2及SO2N(R37)2，
其中，亚烷基未被取代或被1至3个选自F的取代基取代，且环烷基、杂环烷基和杂
芳基未被取代或被1至3个独立地选自F、C1-3-烷基、氟-C1-3-烷基、OH、O-C1-3-烷基、
氟-O-C1-3-烷基的取代基取代；
R35选自卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-杂环烷基、氧代、OH、O-C1-6-烷基及O-卤代-C1-6-烷基；
R36选自C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C(O)N(R37)2、SO2N(R37)2；
R37独立地选自H、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C0-4-亚烷基-C3-6-环烷基、C0-4-亚烷基-C3-6-杂环烷基，其中，烷基及亚烷基未被取代或被1至4个选自下列的取代基取代：卤素、OH、O-C1-3-烷基、CN、CONH2；并且环烷基或杂环烷基未被取代或被1至3个独立地选自下列的取代基取代：F、CN、OH、氧代、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基；
或其中，两个R37与它们所连接的氮共同形成含有碳原子及任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中，所述环未被取代或被1至4个独立地选自氟、OH、氧代、C1-4-烷基及卤代-C1-4-烷基的取代基取代；
R38选自H、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基；
X为选自下列组成的组的增环化饱和杂环
Y为增环化5或6元碳环、增环化6元芳基或含有1至2个氮原子的增环化6元杂芳基，其中，所述碳环、芳基或杂芳基未被取代或被1至3个选自卤素、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
Z为形成含有1至2个氮原子的杂芳基的增环化6元环，其中，所述杂芳基未被取代或被1至3个选自氟、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
n选自1至4。
在另一个结合任意第一备选实施方案的上述或下述实施方案的同样优选实施方案中，R3为
其中，
R33独立地选自卤素、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-CN、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-4-亚烷基-O-氟-C1-3-烷基、O-C1-6-烷基、O-氟-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基、NH-氟-C1-6-烷基、C3-10-环烷基或C(O)N(R37)2，
其中，亚烷基未被取代或被1至3个F取代，且环烷基未被取代或被1至3个独立地选自F、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
R34为C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-4-亚烷基-O-氟-C1-3-烷基、C3-10-环烷基、C(O)N(R37)2或S(O2)N(R37)2，
其中，亚烷基未被取代或被1至3个选自F的取代基取代，且环烷基未被取代或被1至3个独立地选自F、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
R36为C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C(O)N(R37)2或S(O2)N(R37)2，
R37独立地选自由H、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C0-3-亚烷基-C3-6-环烷基、C1-6-亚烷基-OH、C1-6-亚烷基-O-C1-3-烷基及C1-6-亚烷基-CN组成的组，其中，亚烷基及环烷基未被取代或被1至3个独立地选自由F、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基组成的组，
并且其中，两个R37与它们所连接的氮共同形成含有碳原子及任选地含有1或2个独立地选自O、S及N的杂原子的3至8元环，其中，所述环未被取代或被1至4个独立地选自F、氧代、C1-4-烷基及卤代-C1-4-烷基的取代基取代；
R38为H、C1-3-烷基或氟-C1-3-烷基；
R39为H、F或OH；
X为选自下列组成的组的增环化饱和杂环
Y为增环化5或6元碳环、增环化5或6元杂环、增环化6元芳基或含有1至3个选自O、S及N的杂原子的增环化5或6元杂芳基，其中，所述碳环、杂环、芳基或杂芳基未被取代或被1至3个选自F、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
Z为形成含有1至2个氮原子的杂芳基的增环化6元环，其中，所述杂芳基未被取代或被1至3个独立地选自氟、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
n选自1至4。
在与第一备选实施方案的任意上述或下述实施方案结合的更优选实施方案中，R3选自
其中，
R33独立地选自H、卤素、CN、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-4-亚烷基-O-氟-C1-3-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-氟-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基、NH-氟-C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C(O)N(R37)2，
其中，亚烷基未被取代或被1至3个选自F的取代基取代，且环烷基未被取代或被1至3个独立地选自F、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
R34选自C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-4-亚烷基-O-氟-C1-3-烷基、C3-10-环烷基、C(O)N(R37)2、SO2N(R37)2，
其中，亚烷基未被取代或被1至3个选自F的取代基取代，且环烷基未被取代或被1至3个独立地选自F、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
R37独立地选自H、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C0-4-亚烷基-C3-6-环烷基、C0-4-亚烷基-C3-6-杂环烷基，
其中，烷基及亚烷基未被取代或被1至4个选自下列的取代基取代：卤素、OH、O-C1-3-烷基、CN、CONH2；并且
其中，环烷基或杂环烷基未被取代或被1至3个独立地选自下列的取代基取代：F、CN、OH、氧代、O-C1-3-烷基、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基；
或其中，两个R37与它们所连接的氮共同形成含有碳原子及任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中，所述环未被取代或被1至4个独立地选自氟、OH、氧代、C1-4-烷基及卤代-C1-4-烷基的取代基取代；
Y选自增环化5或6元碳环、增环化6元芳基或含有1至2个氮原子的增环化6元杂芳基，其中，所述碳环、芳基或杂芳基未被取代或被1至3个选自氟、甲基或CF3的取代基取代。
在与第一备选实施方案的任意上述或下述实施方案结合的甚至更优选实施方案中，R3选自
其中，R33独立地选自H、卤素、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、O-C1-6-烷基及O-氟-C1-6-烷基，更优选地，R33独立地选自氟、氯、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、甲基、叔丁基及CMe2OH；
一个R37选自H、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基，另一个R37选自C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C0-4-亚烷基-C3-6-环烷基、C0-4-亚烷基-C3-6-杂环烷基，其中，烷基及亚烷基未被取代或被选自卤素、OH、O-C1-3-烷基、CN、CONH2的取代基取代；并且，环烷基或杂环烷基未被取代或被1至3个独立地选自下列的取代基取代：F、CN、CONH2、OH、氧代、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基，
或其中，当两个R37与它们所连接的氮相连时，可共同形成含有碳原子及任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中，所述环未被取代或被1至4个独立地选自氟、OH、氧代、C1-4-烷基及卤代-C1-4-烷基的取代基取代；
Y选自增环化5或6元碳环、增环化6元芳基或含有1至2个氮原子的增环化6元杂芳基，其中，所述碳环、芳基或杂芳基未被取代或被1至3个选自氟、甲基或CF3的取代基取代。
在与第一备选实施方案的任意上述或下述实施方案结合的最优选实施方案中，R3选自
在另一个结合任意第一备选实施方案的上述或下述实施方案的优选实施方案中，N(R37)2选自
在与第一备选实施方案的任意上述或下述实施方案结合的更优选实施方案中，N(R37)2选自
在另一个结合任意第一备选实施方案的上述或下述实施方案的优选实施方案中，R3选自
在另一个结合任意第一备选实施方案的上述或下述实施方案的优选实施方案中，R3选自
其中，R33独立地选自H、卤素、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、O-C1-6-烷基及O-氟-C1-6-烷基，更优选地，R33独立地选自氟、氯、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、甲基、叔丁基及CMe2OH；
R34选自C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基及C0-6-亚烷基-C3-10-杂环烷基，
其中，烷基、亚烷基及杂环烷基未被取代或被1至3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、OH、氧代、N(R31)2、O-C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基；并且
Y选自增环化5或6元碳环、增环化6元芳基或含有1至2个氮原子的增环化6元杂芳基，其中，所述碳环、芳基或杂芳基未被取代或被1至3个选自氟、甲基或CF3的取代基取代。
在与第一备选实施方案的任意上述或下述实施方案结合的更优选实施方案中，R3选自
其中，R33独立地选自H、卤素、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、O-C1-6-烷基及O-氟-C1-6-烷基，更优选地，R33独立地选自氟、氯、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、甲基、叔丁基及CMe2OH；
R34选自 更优选地，R34为
Y选自增环化5或6元碳环、增环化6元芳基或含有1至2个氮原子的增环化6元杂芳基，其中，所述碳环、芳基或杂芳基未被取代或被1至3个选自氟、甲基或CF3的取代基取代。
在与第一备选实施方案的任意上述或下述实施方案结合的备选优选实施方案中，R3选自
在与第一备选实施方案的任意上述或下述实施方案结合的备选优选实施方案中，R3为
在与第一备选实施方案的任意上述或下述实施方案结合的优选实施方案中，R3选自
在另一个结合任意第一备选实施方案的上述或下述实施方案的优选实施方案中，所述化合物由式(1)至式(3)表示；更优选地，所述化合物由式(2)表示。
在仍然另一个结合任意第一备选实施方案的上述或下述实施方案的优选实施方案中，所述化合物由式(4)至和(5)表示；更优选地，所述化合物由式(4)表示。
在另一个结合任意第一备选实施方案的上述或下述实施方案的优选实施方案中，式(1)至式(3)的化合物选自下列组成的组：
本发明还提供了本发明第一备选方案的化合物用作药物。
本发明还提供了本发明第一备选方案的化合物用于治疗或预防与RORγ受体抑制或激活相关的疾病或病症。
本发明还提供了本发明第一备选方案的化合物用于治疗RORγ介导的炎性及自身免疫性疾病。优选地，所述疾病选自由下列组成的组：类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、红斑狼疮、银屑病、银屑病关节炎、异位性湿疹、诸如克罗恩病的炎性肠病、哮喘、粘膜利什曼病、多发性硬化症、全身性硬化症、1型糖尿病、川崎病、桥本氏甲状腺炎、慢性移植物抗宿主病、急性移植物抗宿主病、口炎性腹泻、自发性血小板减少性血栓性紫癜、重症肌无力、干燥综合征、硬皮病、溃疡性结肠炎、上皮增生症、肾小球肾炎、慢性阻塞性肺部疾病及肌萎缩侧索硬化。
本发明还提供了包含本发明第一备选方案的化合物及药学上可接受的载体的药物组合物。
在第二备选方案中，本发明提供了用于治疗或预防与RORγ受体抑制或激活相关的疾病或病症的根据式(6)至式(9)的化合物
它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构物、溶剂合物、制剂及药学上可接受的盐，
其中，
Q1为CO-NR51R52、CO-R52、CO2R51、SO2-NR51R52、SO2-R52、NR52CO-R51或NR52SO2-R51；
Q2和Q3独立地选自N及CR56；
R51和R52独立地选自由H、C1-10-烷基、C2-10-烯基、C2-10-炔基、C0-10-亚烷基-C3-10-环烷基、C0-10-亚烷基-C3-10-杂环烷基、C0-10-亚烷基5至10元杂芳基及C0-10-亚烷基-芳基组成的组，其中，烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基未被取代或被1至7个独立地选自下列的取代基取代：氧代、CN、OR61、O-C2-6-亚烷基-OR61、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素、CO2R61、CONR61R62、CONR61SO2R62、COR61、SOxR61、SO3H、SO2NR61R62、NR61COR61、NR61SO2R61、NR61-CO-NR61R62、NR61-SO2-NR61R62、C3-6-环烷基、O-C3-6-环烷基、C3-6-杂环烷基、O-C3-6-杂环烷基及NR61R62；
或R51和R52与它们所连接的氮共同形成含有碳原子及任选地含有1或2个独立地选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中，所述环未被取代或被1至4个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氧代、CN、OR61、SOxR61、SO3H、NR61SO2R61、SO2NR61R62、CO2R61、CONR61R62、CONR61SO2R62、COR61、NR61-CO-R61、NR61-CO-NR61R62、NR61-SO2-NR61R62、NR61R62、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、O-C3-6-环烷基、C3-6-杂环烷基及O-C3-6-杂环烷基；
R53为6-10元单环芳基或二环芳基或含有1至5个独立地选自由N、O及S组成的组的杂原子的5至14元单环杂芳基、二环杂芳基或三环杂芳基，
其中，芳基及杂芳基未被取代或被1至5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、CN、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、卤代-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-环烷基、C0-6-亚烷基-O-C3-10-环烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-杂环烷基、C0-6-亚烷基-COOR81、C0-6-亚烷基-C(O)R81、C0-6-亚烷基-C(O)N(R81)2、C0-6-亚烷基-N(R81)2、C0-6-亚烷基-SO2-N(R81)2、C0-6-亚烷基-SO2-R81、C0-6-亚烷基-(6-10元单环芳基或二环芳基)及C0-6-亚烷基-(6-10元单环杂芳基或二环杂芳基)
其中，烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环烷基及杂芳基未被取代或被1至3个独立地选自由下列组成的组的取代基取代：C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素、OH、氧代、＝N-OR82、N(R81)2、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、COOH、CON(R81)2、CN、NR81-COR81、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、6-10元单环芳基或二环芳基及6-10元单环杂芳基或二环杂芳基，
或其中，两个毗邻取代基可形成含有碳原子及任选地含有1至3个选自O、S、SO、SO2或NR81的成员的4至8元饱和或部分不饱和环，其中，所述环未被取代或被1至4个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氧代、＝N-OR82、OH、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基及卤代-C1-6-烷基；
R54为C0-6-亚烷基-R57、C3-环烷基-R57、O-C0-5-亚烷基-R57、NR91-C0-5-亚烷基-R57及SOx-C0-5-亚烷基-R57，
其中，亚烷基任选地被1至5个独立地选自由下列组成的组的取代基取代：卤素、OH、氧代、＝N-OR82、N(R81)2、O-C1-6-烷基、COOH、CON(R81)2、CN、NR81-COR81、C3-6-环烷基及C3-6-杂环烷基；
R55独立地选自H、C1-6-烷基及C3-6-环烷基，
其中，烷基及环烷基任选地被1至5个独立地选自由下列组成的组的取代基取代：卤素、OH、氧代、O-C1-3-烷基；O-卤代-C1-3-烷基及C3-6-环烷基；
R56独立地选自由H、卤素、CN、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、O-C1-6-烷基及CONHR61R62组成的组，
其中，烷基及环烷基未被取代或被1至5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、OH、氧代、O-C1-3-烷基；O-卤代-C1-3-烷基及C3-6-环烷基；
R57为C1-10-烷基、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、6-10元单环芳基或二环芳基或6-10元单环杂芳基或二环杂芳基,
其中，烷基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基未被取代或被1至3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、OH、氧代、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C3-10-环烷基及5至10元杂环烷基；
R61和R81独立地选自由下列组成的组：H、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、苯基、含有1至4个独立地选自由N、O及S组成的组的杂原子的5-6元杂芳基
其中，烷基、环烷基及杂环烷基未被取代或被1至3个独立地选自下列的取代基取代：C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、苯基、5至10元杂芳基、卤素、NH2、NH(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2、C3-10-杂环烷基、C3-10-环烷基、SO2-C1-3-烷基、氧代及CN，
其中，环烷基及杂环烷基未被取代或被1至3个独立地选自下列的取代基取代：C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、苯基、5至6元杂芳基、卤素、NH2、NH(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2及C3-10-环烷基，
其中，苯基及杂芳基未被取代或被1至3个独立地选自下列的取代基取代：OH、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、NH2、NH(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2及C3-10-环烷基；
R62和R82独立地选自由H、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基及C3-10-环烷基组成的组；
R91为H、C1-6-烷基、C3-6-环烷基或C3-6-杂环烷基，
其中，烷基、环烷基及杂环烷基未被取代或被1至3个独立地选自下列的取代基取代：
OH、氧代、CN、卤素、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、C3-6-杂环烷基及C3-6-环烷基；x独立地选自0、1及2。
在第二备选方案的一个优选实施方案中，本发明提供了一种化合物，其中不包括下列这样的式(8)的衍生物，其中：
Q1为CO-NR51R52；Q2和Q3为CR56；
R54为SO2-(CR8R8)yR7、SO2-NR12R7、(CR8R8)x-R10或C3-6-环烷基，其与C3-10-环烷基螺环稠合；
R7选自C3-10-环烷基及C3-10-杂环烷基，
其中，环烷基及杂环烷基未被取代或被1至3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、OH、氧代、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、环烷基及杂环烷基；
R8独立地选自H、F、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基或OH；
R10为C3-10-环烷基，其中，环烷基未被取代或被1至6个独立地选自下列的取代基取代：卤素、OH、氧代、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、环烷基、杂环烷基，并且任选地，两个毗邻的取代基一起形成6元芳基环，其中，所述环未被取代或被1至3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-2-烷基、卤代-C1-2-烷基；
R12独立地选自H、C1-6-烷基及卤代-C1-6-烷基；
x选自1及2；并且y选自0、1及2。
在第二备选方案的另一个优选实施方案中，本发明提供了一种化合物，其中不包括下列这样的式(6)至式(9)的衍生物，其中：
Q1为SO2-NR51R52；Q2和Q3为CR56；
R54为SO2-(CR8R8)yR7或(CR8R8)x-R11；
R7为C1-10-烷基、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、6-10元单环芳基或二环芳基或5-10元单环杂芳基或二环杂芳基
其中，环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基未被取代或被1至3个独立地选自由下列组成的组的取代基取代：卤素、OH、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基及NH2
并且其中，烷基未被取代或被1至3个独立地选自由下列组成的组的取代基取代：卤素、OH、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基及NH2；
R8独立地为H、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基或卤素；
R11为C2-10-烷基、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、6-10元单环芳基或二环芳基或5-10元单环杂芳基或二环杂芳基
其中，烷基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基未被取代或被1至3个独立地选自由下列组成的组的取代基取代：卤素、OH、氧代、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基及NH2；
x选自1、2或3；并且y选自0、1及2。
在一个结合任意第二备选实施方案的上述或下述实施方案的优选实施方案中，Q1选自CO-NR51R52；并且Q2和Q3为氮，更优选下列结构:
在一个结合任意第二备选实施方案的上述或下述实施方案的同样优选实施方案中，Q1为CO-NR51R52；并且Q2和Q3为CR56。
在一个结合任意第二备选实施方案的上述或下述实施方案的优选实施方案中，R51选自由H、C1-10-烷基、C0-10-亚烷基-C3-10-环烷基、C0-10-亚烷基-C3-10-杂环烷基、C0-10-亚烷基5至10元杂芳基及C0-10-亚烷基-芳基组成的组，其中，烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基未被取代或被1至7个独立地选自下列的取代基取代：氧代、CN、OR61、O-C2-6-亚烷基-OR61、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素、CO2R61、CONR61R62、CONR61SO2R62、COR61、SOxR61、SO3H、SO2NR61R62、NR61COR61、NR61SO2R61、NR61-CO-NR61R62、NR61-SO2-NR61R62、C3-6-环烷基、O-C3-6-环烷基、C3-6-杂环烷基、O-C3-6-杂环烷基及NR61R62；
R52选自由H、C1-6烷基及卤代-C1-6烷基组成的组；
或R51和R52与它们所连接的氮共同形成含有碳原子及任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中，所述环未被取代或被1至4个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氧代、CN、OR61、SOxR61、SO3H、NR61SO2R61、SO2NR61R62、CO2R61、CONR61R62、CONR61SO2R62、COR61、NR61-CO-R61、NR61-CO-NR61R62、NR61-SO2-NR61R62、NR61R62、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、O-C3-6-环烷基、C3-6-杂环烷基及O-C3-6-杂环烷基。
在一个结合任意第二备选实施方案的上述或下述实施方案的更优选实施方案中，NR1R2为NHCH2CMe2OH、NH(CH2)2CMe2CO2H、NHCH2CMe2CO2H、
在一个结合任意第二备选实施方案的上述或下述实施方案的同样更优选实施方案中，NR1R2为
在一个结合任意第二备选实施方案的上述或下述实施方案的优选实施方案中，
R53选自
其中，
R83独立地选自卤素、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-CN、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-4-亚烷基-O-氟-C1-3-烷基、O-C1-6-烷基、O-氟-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基、NH-氟-C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C(O)N(R87)2，
其中，亚烷基未被取代或被1至3个选自F的取代基取代，且环烷基未被取代或被1
至3个独立地选自F、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
R84选自C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-4-亚烷基-O-氟-C1-3-烷基、C3-10-环烷基、C(O)N(R87)2、S(O2)N(R87)2，
其中，亚烷基未被取代或被1至3个选自F的取代基取代，且环烷基未被取代或被1至3个独立地选自F、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
R86选自C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C(O)N(R87)2、S(O2)N(R87)2，
R87独立地选自H、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C0-3-亚烷基-C1-6-环烷基、C1-6-亚烷基-OH、C1-6-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-6-亚烷基-CN，其中，亚烷基及环烷基未被取代或被1至3个独立地选自F、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代，
并且其中，两个R87与它们所连接的氮共同形成含有碳原子及任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中，所述环未被取代或被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氟、氧代、C1-4-烷基及卤代-C1-4-烷基；
R88选自H、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基；
R89选自H、F或OH；
X'为选自由下列组成的组的增环化饱和杂环：
Y'为增环化5或6元碳环、增环化6元芳基或含有1至2个氮原子的增环化6元杂芳基，其中所述碳环、芳基或杂芳基未被取代或被1至3个选自氟、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
Z'为形成含有1至3个选自O、S或N的杂原子的杂芳基的增环化6元环，其中所述杂芳基未被取代或被1至3个选自氟、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；并且
m选自1至4。
在一个结合任意第二备选实施方案的上述或下述实施方案的更优选实施方案中，
R53选自
其中，
R83选自卤素、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-4-亚烷基-O-氟-C1-3-烷基、O-C1-6-烷基、NH-氟-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基、O-氟-C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C(O)N(R87)2，
其中，亚烷基未被取代或被1至3个选自F的取代基取代，且环烷基未被取代或被1
至3个独立地选自F、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
R84选自C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-4-亚烷基-O-氟-C1-3-烷基、C3-10-环烷基、C(O)N(R87)2、S(O2)N(R87)2，
其中，亚烷基未被取代或被1至3个选自F的取代基取代，且环烷基未被取代或被1
至3个独立地选自F、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
R87独立地选自H、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C0-3-亚烷基-C1-6-环烷基、C1-6-亚烷基-OH、C1-6-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-6-亚烷基-CN，其中，亚烷基及环烷基未被取代或被1至3个独立地选自F、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代，
并且其中，两个R87与它们所连接的氮共同形成含有碳原子及任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中，所述环未被取代或被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氟、氧代、C1-4-烷基及卤代-C1-4-烷基；
Y'为增环化6元芳基或含有1至2个选自S及N的杂原子的增环化5至6元杂芳基，其中所述碳环、芳基或杂芳基未被取代或被1至3个选自氟、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代。
在一个结合任意第二备选实施方案的上述或下述实施方案的更优选实施方案中，R53为
在一个结合任意第二备选实施方案的上述或下述实施方案的同样更优选实施方案中，R53为
在一个结合任意第二备选实施方案的上述或下述实施方案的优选实施方案中，R54选自C1-亚烷基-R57及SO2-R57，
其中，亚烷基任选地被OH、氧代、O-C1-6-烷基、CN及C3-6-环烷基或氟取代一次，
或被氟取代两次；
R57选自C1-10-烷基、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、6-10元单环芳基或二环芳基及6-10元单环杂芳基或二环杂芳基，
其中，烷基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基未被取代或被1至3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、OH、氧代、O-C1-3-烷基、O-卤代-C1-3-烷基、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、环烷基及杂环烷基。
在一个结合任意第二备选实施方案的上述或下述实施方案的更优选实施方案中，R54为C1-亚烷基-R57，其中，亚烷基未被取代或被OH、氧代、O-C1-6-烷基、CN及C3-6-环烷基、氟取代一次，或被氟取代两次，并且其中，R57选自C1-10-烷基、环己基、含有一个O作为杂原子的C4-6-杂环烷基及苯基。
在一个结合任意第二备选实施方案的上述或下述实施方案的优选实施方案中，与RORγ受体抑制或激活相关的疾病或病症选自由下列组成的组：类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、红斑狼疮、银屑病、银屑病关节炎、异位性湿疹、诸如克罗恩病的炎性肠病、哮喘、粘膜利什曼病、多发性硬化症、全身性硬化症、1型糖尿病、川崎病、桥本氏甲状腺炎、慢性移植物抗宿主病、急性移植物抗宿主病、口炎性腹泻、自发性血小板减少性血栓性紫癜、重症肌无力、干燥综合征、硬皮病、溃疡性结肠炎、上皮增生症、肾小球肾炎、慢性阻塞性肺部疾病及肌萎缩侧索硬化。
在一个结合任意第二备选实施方案的上述或下述实施方案的更优选实施方案中，与RORγ受体抑制或激活相关的疾病或病症选自由下列组成的组：类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、红斑狼疮、银屑病、异位性湿疹、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、多发性硬化症、1型糖尿病、肌萎缩侧索硬化、Th17介导的组织发炎及伴随诸如疼痛、搔痒或表皮脱落等症状的皮肤病。
本发明还提供了包含本发明化合物及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
在本发明的上下文中，“C1-10-烷基”意指可为直链或具支链的具有1至10个碳原子的饱和烷基链。它们的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。
术语“卤代-C1-10-烷基”意指烷基链中的一或多个氢原子被卤素取代。其优选实例为CF3。
“C2-10-烯基”意指可为直链或具支链且含有至少一个碳碳双键的具有2至10个碳原子的烷基链。它们的实例包括乙烯基、丙烯基、癸烯基、2-亚甲基己基及(2E,4E)-己-2,4-二烯基。
“C2-10-炔基”意指可为直链或具支链且含有至少一个碳碳三键的具有2至10个碳原子的烷基链。它们的实例包括乙炔基、丙炔基及癸炔基。
“C0-10-亚烷基”意指每个基团为二价且将相连的残基与该分子的其余部分连接。此外，在本发明的上下文中，“C0-亚烷基”意为表示键。上述情况亦适用于二价C3-环亚烷基。
C3-10-环烷基或C3-10-碳环意指包含3至10个碳原子的饱和或部分不饱和单环、二环或多环系统。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[2.2.1]庚基、金刚烷基及五环[4.2.0.02,5.03,8.04,7]辛基。
C3-10-杂环烷基意指1个、2个或3个碳原子分别被1个、2个或3个杂原子取代的饱和或部分不饱和3至10元碳单环、二环或多环，其中这些杂原子独立地选自N、O、S、SO及SO2。它们的实例包括环氧基(epoxidyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、1,4-二噁烷基、吗啉基、4-奎宁环基、1,4-二氢吡啶基及3,6-二氢-2H-噻喃基。C3-10-杂环烷基可经由碳或氮原子与所述分子的其余部分连接。
含有最多4个杂原子的5至14元单环、二环或三环杂芳族环系统(在本申请中亦称为杂芳基)意指单环杂芳族环，例如吡咯基、咪唑基、呋喃基、苯硫基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基及噻二唑基。其进一步意指二环或三环系统，其中所述杂原子可存于包括桥头原子在内的一个或同时两个环中。它们的实例包括喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、吲哚基、吲嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基及二苯并[b,d]呋喃基。所述杂芳基系统的氮或硫原子亦可任选地被氧化成相应N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。若无另外说明，则所述杂芳基系统可经由碳或氮原子连接。N-连接的杂环的实例为
另外，当未明确限定时，杂环基含有1至3个独立地选自N、O及S的杂原子，杂芳基含有1至4个独立地选自N、O及S的杂原子。
6至10元单环或二环芳族环系统(在本申请中亦称为芳基)意指芳族碳环，例如苯基或萘基。
术语“N-氧化物”表示杂芳族系统(优选地吡啶基)中的氮被氧化的化合物。这些化合物可经已知方式通过在惰性溶剂中使本发明化合物(例如存于吡啶基中)与H2O2或过酸反应来获得。
卤素选自氟、氯、溴及碘。
此外，本发明化合物部分地历经互变异构现象。举例而言，若环中含有氮原子的杂芳族基团被毗邻该氮原子的碳原子上的羟基取代，则会出现以下互变异构现象：
C3-10-环烷基或C3-10-杂环烷基可按直链或螺环连接，例如当环己烷被杂环烷基环氧丙烷取代时，可能存在以下结构：
本领域普通技术人员应了解，当备选取代基列表包括因其化合价要求或其他原因无法用于取代特定基团的成员时，意在按本领域普通技术人员的知识来参阅该列表以仅纳入那些适于取代该特定基团的列表成员。这同样适用于在一个基团上的可能的取代基的数目。
本发明中所用化合物可呈药学上可接受的盐或溶剂合物形式。术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机碱或酸及有机碱或酸)制备的盐。倘若本发明化合物含有一或多个酸性或碱性基团，则本发明亦包含其相应药学上或毒理学上可接受的盐，具体而言其药学上可利用的盐。因此，根据本发明，含有酸性基团的本发明化合物可按例如碱金属盐、碱土金属盐或铵盐形式使用。这些盐的更具体的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺(例如，乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸)形成的盐。根据本发明，含有一或多个碱性基团(即可质子化的基团)的本发明化合物可以按它们的无机酸或有机酸的加成盐形式使用。适合的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸及本领域普通技术人员已知的酸。若本发明化合物在分子中同时含有酸性及碱性基团，则本发明除所提及的盐形式以外亦包括内盐或甜菜碱(两性离子)。各种盐可通过本领域普通技术人员已知的通常方法获得，如例如，通过在溶剂或分散剂中使这些物质与有机或无机酸或碱反应或通过与其他盐进行阴离子交换或阳离子交换。本发明亦包括所有因低生理相容性无法直接适用于药物但可例如作为中间体用于化学反应或用于制备药学上可接受的盐的本发明化合物的盐。
在实际使用中，可根据常规药物混合技术将作为活性成份的本发明中所用化合物与药用载体组合成均匀混合物。载体可采用多种形式，这视期望给药(例如，口服或非经肠(包括静脉内))的制剂形式而定。在口服剂型组合物制备中可采用任意常用药用介质，在诸如混悬剂、酏剂以及溶液剂口服液体制剂情形下可采用例如水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等；或在诸如散剂、硬及软胶囊剂及片剂等口服固体制剂情形下可采用诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、黏合剂、崩解剂等载体，其中固体口服制剂优于液体制剂。
因为片剂及胶囊剂易于给药，所以它们代表了最有利的口服剂量单元形式，在该情形下，显然可采用固体医药载体。视需要，片剂可通过标准的含水或非含水技术来包衣。这些组合物及制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，这些组合物中活性化合物的百分比可有所变化且可方便地介于单元重量的约2％至约60％之间。在这些治疗有用组合物中的活性化合物的量是将获得有效剂量的量。活性化合物亦可鼻内给药(例如，以液体滴剂或喷雾剂)。
片剂、丸剂、胶囊剂等亦可含有黏合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸氢二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂，例如硬脂酸镁；及甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单元形式为胶囊时，其除上述类型材料外亦可含有诸如脂肪油等液体载体。
各种其他材料可作为包衣或用以改良剂量单元的物理形式而存在。例如，片剂可用虫胶、糖或这二者包覆。糖浆剂或酏剂除活性成份外亦可含有蔗糖(作为甜味剂)、对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯(作为防腐剂)、染料及矫味剂(例如樱桃味或橙味)。
本发明中所用化合物亦可非经肠给药。这些活性化合物的溶液剂或混悬剂可在水中制备，适宜地与诸如羟丙基纤维素等表面活性剂混合。分散剂(dispersions)亦可在甘油、液体聚乙二醇及其于油脂中的混合物中制备。在普通储存及使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适合于注射使用的药物形式包括无菌水溶液剂或分散剂和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情形下，该形式均必须为无菌的且其流动性程度必须使其具有易注射性。其必须在制造及储存条件下保持稳定且必须能够避免诸如细菌及真菌等微生物的污染作用。载体可为含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液体聚乙二醇)、它们的适宜混合物及植物油的溶剂或分散介质。
可采用任意适宜给药的途径向哺乳动物(尤其是人类)提供有效剂量的本发明化合物。举例而言，可采用口服、经直肠、局部、非经肠(包括静脉内)、经眼、经肺、经鼻等形式。剂型包括片剂、含片剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊剂、乳剂、软膏剂、气雾剂等。优选地，本发明化合物为经口给药。
所用活性成份的有效剂量可视所用具体化合物、给药方式、所治疗病况及该病况的严重程度而有所变化。本领域普通技术人员可容易地确定该剂量。
当式(1)至(9)所表示的化合物用于治疗或预防RORγ介导的病况时，当这些化合物为以约0.1毫克/千克哺乳动物体重至约100毫克/千克哺乳动物体重的日剂量给药时通常获得令人满意的结果，优选地以单一日剂量或以分开剂量每日2至6次、或以持续释放形式给药。对于大多数大型哺乳动物而言，总日剂量为约1.0毫克至约1000毫克，优选为约1毫克至约50毫克。在70kg的成人情形下，总日剂量通常应为约7毫克至约350毫克。可调整此剂量方案以提供最佳治疗反应。
本发明阐述了结合RORγ受体的调节剂(在下文中亦称为配体)。令人惊讶的是，已发现式(1)至(9)的化合物充当RORγ受体的调节剂。
术语“RORγ受体的调节剂”包括RORγ受体的抑制或激活，其中优选抑制。
RORγ受体被视为参与胸腺细胞发育，因此本文所述调节剂可用于治疗诸如异位性湿疹及银屑病等炎性皮肤病。还提示与配体向下调节RORγ转录活性可导致免疫反应向Th2型反应转变，其可能有益于治疗某些过敏性炎性病况，例如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、炎性肠病(克罗恩病)及多发性硬化症(Tesmer等人，Immunol.Rev.2008,223:97)。
式(1)至(9)的化合物显示下述拮抗活性：关于RORγ配体结合域与来源于诸如SRC-1、TRAP 220或TIF-2等辅激活物的肽的组成性相互作用的剂量依赖性调节。
已令人惊讶地发现，可通过基于同源性FRET的配体检测试验来确定RORγ配体结合域与这些肽之间的相互作用。甚至更令人惊讶的是，式(1)至(9)的化合物经鉴定为针对RORγ的配体。
鉴定具有激动及拮抗性质的高亲和力RORγ配体为擅长该领域的专家建立从小分子库确定新的激动及拮抗RORγ配体的测定的基础。鉴定结合RORγ1及RORγ2并调节其活性的配体是开发新的基于小分子的药物的第一个强制步骤，这些药物具有被开发用于治疗由RORγ1或RORγ2的活性直接或间接控制的疾病的潜力。这些疾病包括但不限于：炎性疾病、哮喘、类风湿性关节炎、自身免疫性疾病或具有自体免疫要素的疾病，例如全身性红斑狼疮、炎性肠病(克罗恩病)、溃疡性结肠炎、炎性皮肤病(例如异位性湿疹或银屑病)、多发性硬化症或类似疾病。
本发明的另一方面提供组合疗法。含氮杂环及相关化合物(例如式(1)至(9)的化合物)或它们的药学上可接受的盐可与额外治疗剂组合用于治疗医学病症，例如与不适当IL-17路径活性相关的医学病症。例示性额外治疗剂包括例如：(1)TNF-α抑制剂；(2)非选择性COX-1/COX-2抑制剂；(3)选择性COX-2抑制剂，例如塞来昔布(celecoxib)及罗非昔布(rofecoxib)；(4)用于治疗炎性疾病及自身免疫性疾病的其他试剂，包括例如：甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、青霉胺、布西拉明、阿克他利、咪唑立宾、氯苯扎利、羟氯喹、右旋青霉胺(d-penicillamine)、金硫代苹果酸盐(aurothiomalate)、金诺芬、非经肠金制剂(parenteral gold)、口服金制剂(oral gold)、环磷酰胺、Lymphostat-B、BAFF/APRIL抑制剂、CTLA-4-Ig或CTLA-4-Ig模拟物；(5)白三烯生物合成抑制剂，例如5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂；(6)LTD4受体拮抗剂；(7)磷酸二酯酶型IV(PDE-IV)抑制剂，例如西洛司特(Ariflo)或罗氟司特；(8)抗组胺Hi受体拮抗剂；(9)α1-及α2-肾上腺素受体激动剂；(10)抗胆碱药；(11)β-肾上腺素受体激动剂；(12)I型胰岛素样生长因子(IGF-1)模拟物；(13)糖皮质激素；(14)激酶抑制剂，例如詹纳斯氏激酶(JanusKinase)(例如，JAK1及/或JAK2及/或JAK3及/或TYK2)、p38 MAPK、Syk或IKK2的抑制剂；(15)B细胞靶向生物制剂，例如利妥昔单抗；(16)选择性共刺激调节剂，例如巴他西普(abatacept)；(17)白介素抑制剂或白介素受体抑制剂，例如IL-1抑制剂阿那白滞素(anakinra)、IL-6抑制剂托珠单抗(tocilizumab)及IL12/IL-23抑制剂优特克单抗(ustekinumab)；(18)抗-IL17抗体、抗-IL21抗体或抗-IL22抗体；(19)S1P1激动剂，例如芬戈莫德(fingolimod)；(20)干扰素，例如干扰素β1；(21)整联蛋白抑制剂，例如那他珠单抗；(22)mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、环孢菌素及他克莫司；(23)非甾体抗炎药(NSAID)，例如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸及硫噁洛芬)、乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛及佐美酸)、灭酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸及托芬那酸)、联苯羧酸衍生物(二氟尼柳及氟苯柳)、昔康类(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康及替诺昔康)、水杨酸盐类(乙酰水杨酸、柳氮磺吡啶)及吡唑啉酮类(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗、保泰松)；(24)NRF2路径激活剂，例如反丁烯二酸衍生物，BG-12；及(25)趋化因子或趋化因子受体抑制剂，例如CCR9拮抗剂。
可选择含氮杂环或相关化合物(例如式(1)至(9)的化合物)及额外治疗剂的量及相对给药周期以达成期望的组合治疗效果。举例而言，当向需要该给药的患者给予组合疗法时，组合中的治疗剂或包含治疗剂的一或多种药物组合物可按任意顺序给药，例如依次、并存、共同、同时等顺序。此外，举例而言，含氮5元杂环或相关化合物可在额外治疗剂发挥其预防或治疗效果期间给药，或反之亦然。
发明详述
缩写
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
aq. 含水的
B2Pin2 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
CC 硅胶柱层析法
COD 环辛二烯
Cy 环己基
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMAP 二甲基氨基吡啶
dppf 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁
dtbpy 4,4’-二叔丁基-2,2’-二吡啶
EA 乙酸乙酯
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐
MOM 甲氧基甲基
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NCS N-氯琥珀酰亚胺
Pin 频哪醇合(pinacolato)(OCMe2CMe2O)
PE 石油醚
PMB 对甲氧基苄基
prep. 制备的
rm 室温
SEM β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基
TBAF 四丁基氟化铵
Tf 三氟甲基磺酰基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析法
实验部分
制备例P1
步骤1：4-溴-2-叔丁基苯胺(P1a)
在室温下向NBS(218mg,1mmol)于DMF中的溶液中添加2-叔丁基苯胺(149mg,1mmol)于DMF中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌4小时，然后添加水(30mL)并用EA(150mL)萃取混合物。用盐水洗涤有机层并经Na2SO4干燥，浓缩并通过CC(己烷/EA＝3/1)纯化，得到化合物P1a(180mg,79％)。
步骤2：4-溴-2-叔丁基苯-1-磺酰氯(P1b)
在-10℃下将4-溴-2-叔丁基苯胺P1a(20mmol)添加至浓HCl(11.2mL)与AcOH(2.24mL)的混合物中。在-10℃下向此混合物中滴加NaNO2(1.52g,22mmol)在最小量的水中的溶液。在-10℃下搅拌45分钟后获得重氮盐溶液。将SO2气体鼓入三颈烧瓶中的AcOH(22.4mL)中直至饱和(30分钟)。然后添加CuCl(0.49g,0.49mmol)并继续搅拌直至混合物变绿。将烧瓶放置于冰浴中并在5℃下滴加重氮盐溶液。在完成添加后，在室温下将混合物搅拌过夜并倾倒至冰水中。通过过滤来收集固体，得到化合物P1b(45％)。
步骤3：4-溴-N,2-二叔丁基苯磺酰胺(P1c)
将化合物P1b(1.0mmol)及NEt3(2.0mmol)添加至2-甲基丙-2-胺(88mg,1.2mmol)于甲苯(20mL)中的溶液中。在回流下将混合物搅拌4小时，蒸发，倾倒至水中并用EA萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到作为固体的化合物P1c(330mg,85％)。
步骤4：N,2-二叔丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰 胺(P1)
用N2冲洗装填有Pd(dppf)Cl2(30μmol)、KOAc(294mg,3.0mmol)及化合物P1c(279mg,1.0mmol)的烧瓶，然后添加1,4-二噁烷(6mL)及B2Pin2(1.2mmol)。在80℃下搅拌适当时间段后，用苯萃取产物，用水洗涤并经MgSO4干燥。在真空中实施Kugelrohr蒸馏，得到化合物P1(200mg,50％)。
制备例P1/1
使用与制备例P1中所述步骤类似的步骤制备以下化合物：
制备例P2
步骤1：1-溴-3-(叔丁基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯(P2a)
在N2下向1,3-二溴-5-(叔丁基)苯(2.92g,10mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(3.0g,2.6mmol)、丙-1-烯-2-基硼酸(1.0g,12mmol)、K2CO3(2.8g,20mmol)及H2O(1mL)。在90℃下将所得混合物搅拌过夜，浓缩并通过CC(己烷)纯化，得到作为液体的化合物P2a(2.5g,100％；通过GC/MS 80％)。
步骤2：1-溴-3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯(P2b)
在0℃下经约30分钟时间向Et2Zn(20mL在己烷中的1M溶液，20mmol)于干燥DCM(20mL)中的溶液中添加新鲜蒸馏的在DCM(20mL)中的TFA(1.8mL,20mmol)。在0℃下将灰色混合物搅拌20分钟，在此期间通过套管插入法(cannulation)将溶解于DCM(20mL)中的CH2I2(2.0mL,20mmol)添加至反应烧瓶中。将所得浆液搅拌20分钟，随后添加溶解于DCM(15mL)中的化合物P2a(2.5g,10mmol)。经30分钟使浆液升温至室温，用饱和NH4Cl(50mL)淬灭并用己烷萃取。经MgSO4干燥合并的有机层。蒸发并通过CC(己烷)纯化以得到作为无色油的化合物P2b(1.6g,60％)。
步骤3：2-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂 环戊硼烷(P2)
在N2下向化合物P2b(1.6g,70mmol)、B2Pin2(3.0g,15mmol)、KOAc(2.32g,24mmol)于二噁烷(40mL)中的悬浮液中添加Pd(dppf)Cl2(0.16g)。将混合物加热至100℃，保持16小时，蒸发并通过CC(PE/EA＝4/1)纯化以得到作为白色固体的化合物P2(1.5g,68％)。
制备例P3
步骤1：1-溴-3-(丙-1-烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯(P3a)
在N2下向1,3-二溴-5-(三氟甲基)苯(3.03g,10mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(300mg,0.26mmol)、丙-1-烯-2-基硼酸(1.0g,12mmol)、K2CO3(2.8g,20mmol)及水(1mL)。在90℃下将混合物搅拌过夜，浓缩并通过CC(己烷)纯化以得到作为油的化合物P3a(1.9g,71％)。
步骤2：1-溴-3-(1-甲基环丙基)-5-(三氟甲基)苯(P3b)
在0℃下向Et2Zn(4mL在己烷中的1.0M溶液，4mmol)于干燥DCM(4mL)中的溶液中极慢地添加新鲜蒸馏的在DCM(4mL)中的TFA(0.36mL,4mmol)(约30分钟)。在0℃下将灰色混合物搅拌20分钟，同时添加在DCM(4mL)中的CH2I2(0.4mL,4mmol)，再搅拌20分钟，随后添加溶解于DCM(3mL)中的化合物P3a(0.53g,2mmol)。经30分钟使浆液升温至室温，用饱和NH4Cl(5mL)淬灭并用己烷萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，蒸发并通过CC(己烷)纯化以得到作为无色油的P3b(300mg,46％)。
步骤3：4,4,5,5-四甲基-2-(3-(1-甲基环丙基)-5-(三氟甲基)苯基)-1,3,2-二氧 杂环戊硼烷(P3)
在N2下向化合物P3b(300mg,1.0mmol)、B2Pin2(380mg,1.5mmol)、KOAc(290mg,3mmol)于二噁烷(5mL)中的悬浮液中添加Pd(dppf)Cl2(20mg)。将混合物加热至100℃，保持16小时，蒸发并通过CC(PE/EA＝4/1)纯化，得到作为白色固体的化合物P3(200mg,68％)。
制备例P4
步骤1：2-氨基-5-溴苄腈(P4a)
在室温下向2-氨基苄腈溶液(14.9g,100mmol)中添加NBS(17.8g,100mmol)于DMF中的溶液。在室温下将混合物搅拌过夜，然后添加水(30mL)并用Et2O(3×250mL)萃取混合物。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，浓缩并通过CC来纯化，得到化合物P4a(19g,83％)。
步骤2：4-溴-2-氰基苯-1-磺酰氯(P4b)
在-10℃下将化合物P4a(10g,51mmol)添加至浓HCl(28mL)与AcOH(5.6mL)的混合物中。然后在-10℃下滴加NaNO2(3.8g,55mmol)于最小量的水中的溶液。在-10℃下搅拌45分钟后获得重氮盐溶液。将SO2气体鼓入AcOH(56mL)中直至饱和(60分钟)。然后添加CuCl2(3g)并继续搅拌直至混合物变绿。将烧瓶放置于冰浴中并在5℃下滴加重氮盐溶液。在完成添加后，在室温下将混合物搅拌过夜并倾倒至冰水中。通过过滤来收集固体，得到粗制化合物P4b(9g,71％)。
步骤3：4-溴-N-(叔丁基)-2-氰基苯磺酰胺(P4c)
向化合物P4b(5.0g,18mmol)于吡啶(20mL)中的溶液中添加2-甲基丙-2-胺(3.3g,45mmol)并用N2吹扫反应，在50℃下加热1小时，冷却并浓缩。通过CC(DCM/MeOH＝100/1)纯化残余物，得到作为黄色固体的化合物P4c(3.0g,53％)。
步骤4：2-乙酰基-4-溴-N-(叔丁基)苯磺酰胺(P4d)
将化合物P4c(2g,6.3mmol)于THF(20mL)中的悬浮液缓慢地添加至MeMgBr(6.3mL，3M在Et2O中，19mmol)中并将混合物加热至回流，保持3小时，放置于冰浴中并缓慢地添加6NHCl(58mL)。然后将混合物加热至回流，冷却，通过添加固体Na2CO3以呈碱性并用EA萃取。经Na2SO4干燥合并的有机相，蒸发并通过CC(正庚烷/EA＝100/0至60/40)纯化，得到化合物P4d(0.6g,34％)。
步骤5：4-溴-N-(叔丁基)-2-(2-羟基丙-2-基)苯磺酰胺(P4e)
在0℃下将化合物P4d(200mg,0.60mmol)溶解于THF(15mL)中。缓慢地添加MeMgBr于Et2O中的3M溶液(1mL,3.0mmol)并在室温下将反应混合物搅拌3小时，然后添加另一份存于Et2O中的MeMgBr(1mL,3.0mmol)。蒸发混合物，用水(20mL)稀释并用Et2O萃取。经MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发并通过HPLC(DCM/MeOH＝100/0至70/30)纯化，得到化合物P4e(100mg,39％；纯度47％)。
步骤6：N-(叔丁基)-2-(2-羟基丙-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊 硼烷-2-基)苯磺酰胺(P4)
在室温及N2下向化合物P4e(200mg,0.57mmol)、B2Pin2(290mg,1.14mmol)及KOAc(160mg,1.7mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(42mg,0.05mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1小时，然后加热至110℃，保持2小时，用水(50mL)稀释并用EA萃取。浓缩合并的有机层并通过CC(PE/EA＝5/1)纯化，得到呈无色固体形式的化合物P4(100mg,43％)。
制备例P5及制备例P6
步骤1：3,5-二溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(P5a)
在回流下将3,5-二溴苯甲酸(26g,93mmol)于SOCl2(100mL)中的溶液加热2小时，浓缩，用干燥DCM(300mL)稀释并在0℃下缓慢地添加至N,O-二甲基羟胺盐酸盐(9.75g,100mmol)及EtN3(28g,277mmol)于干燥DCM(300mL)中的搅拌溶液中。在室温下将溶液搅拌1小时，倾倒至水中并分离出有机层。用水及盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到作为油的粗制化合物P5a(28g,93％)。
步骤2：1-(3,5-二溴苯基)乙酮(P5b)
在0℃下向化合物P5a(1.0g,3.1mmol)于干燥THF(10mL)中的溶液中滴加MeMgCl(3M在Et2O中，1mL,3.0mmol)并在室温下将溶液搅拌4小时，然后用NHCl4水溶液淬灭并用叔丁基甲基醚萃取。用水及盐水连续地洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到作为黄色油的粗制化合物P5b(0.70g,66％)。
步骤3：1,3-二溴-5-(丙-1-烯-2-基)苯(P5c)
在-40℃下向PPh3CH3Br(5.10g,14.4mmol)于干燥THF(50mL)中的搅拌溶液中滴加n-BuLi(2.5M在正己烷中，5.76mL,14.4mmol)。在此温度下搅拌0.5小时后，滴加化合物P5b(2.0g,7.2mmol)于干燥THF(10mL)中的溶液。使所得溶液升温至室温并搅拌1小时，用NHCl4水溶液淬灭并用Et2O萃取。浓缩有机层并通过CC(PE)纯化，得到作为浅黄色油的化合物P5c(1.6g,80％)。
步骤4：1,3-二溴-5-(1-甲基环丙基)苯(P5d)
在0℃下向化合物P5c(1.6g,5.8mmol)及Pd(OAc)2(350mg)于THF(20mL)中的溶液中滴加CH2N2(487mg,11.6mmol)于Et2O(20mL)中的溶液并在室温下将混合物搅拌1小时。过滤悬浮液并浓缩滤液并通过CC(PE)纯化，得到作为无色油的化合物P5d(1.4g,82％)。
步骤5：2-(3-溴-5-(1-甲基环丙基)苯基)丙-2-醇(P5e)
在-78℃下向化合物P5d(0.5g,1.7mmol)于干燥THF(5mL)中的搅拌溶液中滴加n-BuLi(0.74mL,1.87mmol)。在此温度下保持1小时后，滴加干燥丙酮(118mg,2.04mmol)。使溶液升温至室温并搅拌过夜，然后用NHCl4水溶液淬灭并用EA萃取。浓缩合并的有机层并通过CC(PE/EA＝20/1)纯化，得到作为无色油的化合物P5e(250mg,52％)。
步骤6：1-溴-3-(2-甲氧基丙-2-基)-5-(1-甲基环丙基)苯(P5f)
在N2下向化合物P5e(1.5g,5.6mmol)于干燥THF(10mL)中的溶液中添加NaH(450mg,11.2mmol)并在室温下将该悬浮液搅拌1小时。然后添加MeI(2.3g,16.8mmol)并在70℃下在密封管中将溶液搅拌过夜，倾倒至水中并用Et2O萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE)纯化，得到作为无色油的化合物P5f(1.6g,100％)。
步骤7：2-(3-(1-甲基环丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)苯基)丙-2-醇(P5)
以与制备例4步骤6中所述类似的方法由化合物P5e制备化合物P5。
步骤8：2-(3-(2-甲氧基丙-2-基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1, 3,2-二氧杂环戊硼烷(P6)
以与制备例4步骤6中所述类似的方法由化合物P5f制备化合物P6。
制备例P7
步骤1：3-溴-5-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯(P7a)
在N2气氛下向3-溴-5-碘苯甲酸甲酯(3.40g,10mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(300mg,0.26mmol)、丙-1-烯-2-基硼酸(1.0g,12mmol)、K2CO3(2.8g,20mmol)及H2O(1mL)。在90℃下将混合物搅拌过夜。然后浓缩混合物并通过CC(PE/EA＝6/1)纯化以得到作为固体的化合物P7a(1.9g,71％)。
步骤2：3-溴-5-(1-甲基环丙基)苯甲酸甲酯(P7b)
在0℃下向Et2Zn(4mL在己烷中的1.0M溶液，4.0mmol)于干燥DCM(4mL)中的溶液中极慢地添加新鲜蒸馏的在DCM(4mL)中的TFA(0.36mL,4.0mmol)(约30分钟)。在0℃下将灰色混合物搅拌20分钟，在此期间通过套管插入法引入溶解于DCM(4mL)中的二碘甲烷(0.4mL,4.0mmol)。将所得浆液搅拌20分钟，随后添加溶解于DCM(3mL)中的化合物P7a(0.53g,2.0mmol)。经30分钟使浆液升温至室温。通过TLC来监测反应过程。当认为完成时，通过添加饱和NH4Cl水溶液(5mL)来淬灭反应并将各层分离。用己烷(2×)萃取水层并经MgSO4干燥。蒸发并通过CC(PE/EA＝7/1)纯化以得到作为透明无色油的化合物P7b(300mg,46％)。
步骤3：3-溴-5-(1-甲基环丙基)苯甲酸(P7c)
将化合物P7b(270mg,1.0mmol)及LiOH(50mg,2.0mmol)混合于THF(3mL)及H2O(3mL)中。将混合物搅拌10小时，然后用HCl水溶液将pH调节至pH 3并用EA(3×10mL)萃取。干燥有机层并浓缩以得到粗制产物P7c(250mg,100％)。
步骤4：3-溴-N-(叔丁基)-N-甲基-5-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺(P7d)
向化合物P7c(250mg,1.0mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(380mg,1.0mmol)及Et3N(202mg,2.0mmol)并将混合物搅拌过夜。在去除溶剂后，利用制备HPLC纯化粗制产物以得到化合物P7d(300mg,95％)。
步骤5：N-(叔丁基)-N-甲基-3-(1-甲基环丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(P7)
在N2气氛下向化合物P7d(323mg,1.0mmol)、B2Pin2(380mg,1.5mmol)、KOAc(290mg,3.0mmol)于二噁烷(5mL)中的悬浮液中添加Pd(dppf)Cl2(20mg)。将混合物加热至100℃，保持16小时。通过CC(PE/EA＝4/1)纯化混合物以得到作为白色固体的化合物P7(200mg,68％)。
制备例P7/1至P7/3
使用与制备例P7中所述步骤类似的步骤制备以下化合物：
制备例P8
(3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硼酸
向–78℃冷却的4-溴-2,6-二叔丁基苯酚(2.00g,7.0mmol)于干燥THF(30mL)中的溶液中滴加1.3M的叔丁基锂于己烷中的溶液(18mL,20mmol)。在室温下搅拌混合物1h，并冷却至–78℃，然后添加三异丙基硼酸盐(5mL,21mmol)，在室温下搅拌过夜，用饱和NH4Cl水溶液稀释，在室温下搅拌2h，并用EA萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥、过滤、蒸发并通过重结晶纯化(30％EA于己烷中)，得到作为白色固体的化合物P8(400mg,23％)。
制备例P9
步骤1：4-溴-2-(叔丁基)-6-甲基苯酚(P9a)
在0℃下向2-(叔丁基)-6-甲基苯酚(20g,122mmol)于干燥DCM(500mL)中的溶液中添加(nBu)4NBr3(60.0g,122mmol)并在0℃下搅拌所述溶液25min，用水稀释(100ml)。分离有机层，经Na2SO4干燥、过滤、蒸发并通过CC(PE)纯化，得到作为油的化合物P9a(30g,58％)。
步骤2：5-溴-1-(叔丁基)-2-(甲氧基甲氧基)-3-甲基苯(P9b)
在0℃下向化合物P9a(30g,183mmol)于干燥DCM(500mL)中的溶液中添加NaH(10.0g,250mmol)并在0℃下搅拌所述溶液25min。然后，添加MOMCl(15g,187mmol)并在室温下将所述溶液搅拌过夜，并用水淬灭。有机层经Na2SO4干燥、过滤、蒸发并通过CC(PE)纯化，得到作为油的化合物P9b(8.5g,17％)。
步骤3：(3-(叔丁基)-4-(甲氧基甲氧基)-5-甲基苯基)硼酸(P9)
向–78℃冷却的化合物P9b(8.5g,30mmol)于干燥THF(150mL)中的溶液中滴加2M的叔丁基锂于己烷中的溶液(15mL,30mmol)。在室温下搅拌混合物2h，随后冷却至–78℃，然后添加三甲基硼酸盐(6.3g,60mmol)。将反应置于室温下过夜，然后添加饱和NH4Cl溶液，在室温下搅拌2h，并用EA萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥、过滤、蒸发并通过CC(PE/EA＝5/1)纯化，得到作为油的化合物P9(2.0g,27％)。
制备例P10
2,6-二叔丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(P10)
向2,6-二叔丁基吡啶(2.5g,13.0mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加Ir(OMe)2(COD)2(256mg,0.39mmol)、dtbpy(210mg,0.78mmol)及(BPin)2(3.32g,13.0mmol)。在氮气下，在80℃搅拌混合物过夜，浓缩并通过CC(PE/EA＝30/1)纯化，得到作为橙色固体的化合物P10(3.66g,88％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.35(30H,d,J＝4.0Hz),7.43(2H,s)。
其他制备例
其他制备例(例如硼酸酯)的合成阐述于WO2012/139775及PCT/EP2012/004977中。
实施例1
步骤1：1-(3,5-二叔丁基苯基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(1a)
在N2下向1-溴-3,5-二叔丁基苯(5.0g,18.5mmol)于干燥DMF(30mL)中的溶液中添加Cs2CO3(15.0g,46.2mmol)、4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(3.0g,19mmol)、CuI(2.5g,13.1mmol)及(1S,2R)-环己烷-1,2-二胺(1.3g,11.3mmol)并在90℃下加热混合物过夜，冷却至室温，用水稀释，并用EA(3x)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，浓缩并通过CC(PE/EA＝10/1)纯化，得到作为油的化合物1a(2.8g,48％)。
步骤2：1-(3,5-二叔丁基苯基)-5-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(1b)
向化合物1a(2.8g,8.2mmol)于干燥DMF(15mL)中的溶液中添加POCl3(0.8mL,8.6mmol)并在90℃下加热混合物2h，冷却至0℃，倾入冰水中并用DCM(3x)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，浓缩并通过CC(PE/EA＝10/1)纯化，得到作为黄色油的化合物1b(2.7g,90％)。
步骤3：5-(环己基(羟基)甲基)-1-(3,5-二叔丁基苯基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸 乙酯(1c)
在N2下，在0℃经30min向化合物1b(1.0g,2.7mmol)于干燥THF(20mL)中的溶液中添加环己基MgBr(1M在THF中，14mL)，并在室温下搅拌溶液过夜，用NH4Cl水溶液(40mL)淬灭，并用DCM萃取两次。合并的有机相经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝5/1)纯化，得到化合物1c(900mg,75％)。
步骤4：5-(环亚己基甲基)-1-(3,5-二叔丁基苯基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 (1d)
向化合物1c(900mg,2.0mmol)于无水甲苯(10mL)中的溶液中一次性添加TsOH·H2O(46mg,0.24mmol)，回流加热所述混合物2h，浓缩并用DCM稀释。用水洗涤有机层，减压浓缩并通过CC(PE/EA＝1/20)纯化，得到作为棕色固体的化合物1d(670mg,81％)。
步骤5：5-(环己基甲基)-1-(3,5-二叔丁基苯基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 (1e)
在H2(1atm)下，在室温下搅拌化合物1d(670mg,1.6mmol)和Pd/C(30mg)于MeOH(20mL)中的溶液过夜，过滤并浓缩得到作为固体的化合物1e(630mg,90％)。
步骤6：5-(环己基甲基)-1-(3,5-二叔丁基苯基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(1f)
将化合物1e(630mg,1.44mmol)添加至NaOH(69mg,1.7mmol)于EtOH和H2O(2:1,15mL)中的溶液中，然后回流搅拌所述混合物过夜，用H2O稀释，用1N HCl调节至pH 5并用DCM(30mL)萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝1/8)纯化，得到作为棕色固体的化合物1f(450mg,76％)。
步骤7：5-(环己基甲基)-1-(3,5-二叔丁基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲 基-1H-吡咯-3-甲酰胺(1)
向化合物1f(200mg,0.49mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(280mg,0.73mmol)和TEA(75mg,0.73mmol)，并在室温下搅拌所得溶液30min，然后添加1-氨基-2-甲基丙-2-醇(44mg,0.49mmol)并再搅拌2h，用水(10mL)淬灭并用EA萃取(3x 20mL)。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥、过滤、蒸发并通过制备HPLC纯化，得到作为固体的化合物1(50mg,21％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.44(t,1H,J＝1.2Hz),7.41-7.42(m,2H),7.12(d,2H,J＝1.2Hz),4.57(s,1H),3.15(d,2H,J＝5.2Hz),2.34(d,2H,J＝6.0Hz),2.16(s,3H),1.47-1.52(m,3H),1.31-1.33(m,20H),1.07(s,6H),0.82-0.95(m,4H),0.65-0.74(m,2H)。MS481.4(M+1)。
实施例1/1至1/6
如实施例1中那样类似地制备下列实施例：
实施例2
1-(3-溴-5-(叔丁基)苯基)-5-(环亚己基甲基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(2)
使用实施例1中所描述的除氢化步骤5之外的适当的构建模块和步骤得到化合物2。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.46(s,1H,7.25-7.30(m,3H),5.71(d,1H,J＝7.6Hz),5.65(s,1H),4.20-4.24(m,1H),3.98-4.02(m,2H),3.52-3.58(m,2H),2.01-2.22(m,9H),1.34-1.60(m,8H),1.32(s,9H)。MS 513.1(M+1)。
实施例3和实施例4
步骤1：5-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(3a)
通过在0℃下用POCl3(40.0g,261mol)处理干燥DMF(19.0g,261mmol)来制备维尔斯迈尔试剂(Vilsmeier reagent)并在室温下再搅拌一个小时。在烧瓶中，在0℃下用新鲜制备的维尔斯迈尔试剂处理存于干燥DMF(50mL)中的4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(26.6g,174mmol)。在室温下再搅拌所得混合物一个小时，然后倾入冰中，用10N NaOH调节pH至7-8，加热至60℃持续2小时，然后冷却。通过过滤收集黄色沉淀物，再溶于EA，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体的化合物3a(25.3g,80％)。
步骤2：5-甲酰基-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(3b)
在0℃下向化合物3a(9.0g,50mmol)于干燥DMF(80mL)中的混合物中分几次添加NaH(60％,2.6g,65mmol)并在室温下搅拌所述混合物1h。滴加PMB-Cl(9.4g,60mmol)并在30℃下加热所述溶液1h，倾入饱和NH4Cl中并用EA萃取。用盐水洗涤萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并通过CC(PE/EA＝25/1)纯化，得到作为黄色油的化合物3b(13.2g,88％)。
步骤3：5-(环己基(羟基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 (3c)
在0℃下向化合物3b(13.2g,43.9mmol)于THF(150mL)中的溶液中滴加环己基MgBr(1M于THF之中,51mL,51mmol)，然后在25℃下搅拌1h，用饱和NH4Cl(200mL)稀释，并用DCM萃取所得溶液。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到作为黄色油的化合物3c(16.7g,100％)。
步骤4：5-(环己基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(3d)
在0℃下向搅拌的化合物3c(16.7g,42.4mmol)于DCM(250mL)中的混合物中添加TFA(9.7g,84.8mmol)。15min后，滴加Et3SiH(49.5g,424mmol)，并在室温下搅拌混合物0.5h，用饱和NaHCO3淬灭，并用DCM萃取两次。用水和盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝30/1)纯化，得到作为黄色油的化合物3d(15.0g,93％)。
步骤5：5-(环己基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(3e)
在室温下向搅拌的化合物3d(15.0g,40.6mmol)于ACN(30mL)中的溶液中添加硝酸铈铵(44.8g,81.2mmol)，接着添加蒸馏水(100mL)，并搅拌所述溶液40min，用EA稀释，用水洗涤，经MgSO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝15/1)纯化，得到黄色固体的化合物3e(4.1g,40％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：0.85-0.97(m,2H),1.09-1.25(m,3H),1.30-1.39(m,3H),1.44-1.48(m,1H),1.58-1.71(m,5H),2.19(s,3H),2.40(d,J＝7.2Hz,2H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),7.27-7.28(m,1H),7.98(宽单峰,1H)。
步骤6：1-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(环己基甲基)-4-甲 基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(3f)
在N2下回流加热化合物3e(1.0g,4.0mmol)、4-溴-N-(叔丁基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(1.6g,4.4mmol)、CuI(762mg,4.0mmol)、K3PO4(1.7g,8.0mmol)及反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(565mg,4.0mmol)于甲苯(10mL)中的混合物过夜，冷却至室温并用EA稀释，连续地用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝15/1)纯化，得到作为紫色油的化合物3f(348mg,16％)。
步骤7：1-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(环己基甲基)-4-甲 基-1H-吡咯-3-羧酸(3g)
在90℃下搅拌DMSO和H2O(10/1,5mL)的混合物中的化合物3f(348mg,0.66mmol)和t-BuOK(222mg,1.98mmol)的混合物1h，冷却至室温，用水稀释，用1N HCl酸化至pH＝6，并用EA(100mL)萃取。连续地用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到作为棕色油的化合物3g(330mg,100％)。
步骤8：4-(1-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(环己基甲基)- 4-甲基-1H-吡咯-3-甲酰氨基)-2,2-二甲基丁酸甲酯(3)
在30℃下搅拌在DMF(3mL)中的化合物3g(200mg,0.40mmol)、4-氨基-2,2-二甲基丁酸甲酯氢氯化物(70mg,0.48mmol)、HATU(230mg,0.60mmol)和DIPEA(160mg,1.2mmol)的混合物1h，用水稀释，并用EA萃取两次。连续地用水(3x)和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过制备TLC(PE/EA＝3/2)纯化，得到作为黄色油的化合物3(240mg,96％)。
步骤9：4-(1-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(环己基甲基)- 4-甲基-1H-吡咯-3-甲酰氨基)-2,2-二甲基丁酸(4)
在室温下搅拌在MeOH/H2O(10:1,3.5mL)中的化合物3(240mg,0.38mmol)和LiOH·H2O(160mg,3.8mmol)的混合物6h，浓缩并用水(10mL)稀释，用4N HCl酸化至pH<2，用EA(50mL)萃取并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过制备HPLC纯化，得到白色固体的化合物4(23mg,10％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ：0.72-0.78(m,2H),0.92-1.07(m,4H),1.24(s,6H),1.25(s,9H),1.37-1.41(m,2H),1.54-1.58(m,3H),1.83-1.87(m,2H),2.22(s,3H),2.53(d,J＝7.2Hz,2H),3.34-3.38(m,2H),7.31(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(s,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,1H)。MS 614.3(M+1)+。
实施例4/1至4/3
如实施例3及任选的实施例4中那样类似地制备下列实施例：
实施例5和实施例6
步骤1：5-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(5a)
通过在0℃下用POCl3(40.0g,261mmol)处理干燥DMF(19.0g,261mmol)来制备维尔斯迈尔试剂并在室温下再搅拌一个小时。在烧瓶中，在0℃下用新鲜制备的维尔斯迈尔试剂处理在DMF(50mL)中的4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(26.6g,174mmol)。在室温下再搅拌所得溶液一个小时，然后倾入冰中，用10N NaOH调节pH至7-8，加热至60℃，持续2 h并冷却。通过过滤收集沉淀的黄色固体，溶于EA，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体的化合物5a(25.3g,80％)。
步骤2：1-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-5-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3- 羧酸乙酯(5b)
在N2下回流化合物5a(2.0g,11.0mmol)、化合物P2a(3.95g,14.8mmol)、(1R,2R)-1N,2N-二甲基环己烷-1,2-二胺(1.90g,13.4mmol)、CuI(2.55g,13.4mmol)和K3PO4(5.68g,26.8mmol)在甲苯(50mL)中的悬浮液过夜，过滤并用EA洗涤滤饼。连续地用水和盐水洗涤滤液，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝100/1to 30/1)纯化，得到白色固体的化合物5b(3.1g,77％)。
步骤3：1-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-5-(环己基(羟基)甲基)-4-甲 基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(5c)
在0℃下向化合物5b(1.0g,2.72mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加环己基MgBr(1M溶液于THF中,3.57mL,3.57mmol)，并在室温下搅拌2h，通过饱和NH4Cl淬灭并用EA萃取。连续地用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝100/1to 30/1)纯化，得到作为黄色油的化合物5c(872mg,71％)。
步骤4：1-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-5-(环己烷羰基)-4-甲基-1H-吡 咯-3-羧酸乙酯(5d)
向化合物5c(860mg,1.90mmol)于DCM(25mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(2.02g,4.76mmol)，并在室温下搅拌溶液2h，用饱和NaHCO3淬灭，并用DCM萃取。连续地用水然后用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝50/1)纯化得到黄色固体的化合物5d(850mg,99％)。
步骤5：1-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-5-(环己烷羰基)-4-甲基-1H-吡 咯-3-羧酸(5e)
在90℃下搅拌在DMSO(3.5mL)和H2O(0.5mL)的混合物中的化合物5d(850mg,1.89mmol)和t-BuOK(1.27g,11.3mmol)的溶液过夜，冷却至0℃，用水稀释，用浓HCl调节至pH＝5，并通过EA(3x)萃取。连续地用水(3x)和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝5/1)纯化，得到黄色固体的化合物5e(200mg,25％)。
步骤6：(反式)-3-(1-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-5-(环己烷羰基)-4- 甲基-1H-吡咯-3-甲酰氨基)环丁烷羧酸甲酯(5)
在室温下搅拌化合物5e(200mg,0.47mmol)、反式3-氨基环丁烷羧酸甲酯HCl盐(86mg,0.52mmol)、HATU(271mg,0.71mmol)和DIPEA(184mg,1.42mmol)在DMF(5mL)中的溶液过夜，用水淬灭并用EA萃取两次。连续地用水(3x)和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体的化合物5(271mg,定量)。
步骤7：(反式)-3-(1-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-5-(环己烷羰基)-4- 甲基-1H-吡咯-3-甲酰氨基)环丁烷羧酸(6)
在室温下搅拌溶解于MeOH(4.5mL)和H2O(0.5mL)的混合物中的化合物5(270mg,0.51mmol)和LiOH·H2O(213mg,5.07mmol)2h，浓缩，用水稀释，用浓HCl调节至pH＝5并用EA萃取。连续地用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩通过CC(PE/EA＝2/1至DCM/MeOH＝20/1)纯化，然后用Et2O洗涤得到白色固体的化合物6(50mg,19％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.75-0.77(m,2H),0.84-0.89(m,4H),1.03-1.31(m,3H)1.31(s,9H),1.40(s,3H),1.47-1.65(m,5H),2.11-2.19(m,1H),2.28-2.36(m,2H),2.49(s,3H),2.77-2.84(m,2H),3.08-3.17(m,1H),4.75-4.85(m,1H),5.96(d,J＝6.8Hz,2H),6.94(t,J＝1.6Hz,1H),7.03(t,J＝2.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.31(d,J＝1.6Hz,2H)。MS 519.3(M+1)+。
实施例7和实施例8
步骤1：5-甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(7a)
通过在0℃下用POCl3(220g,1.44mol)处理干燥DMF(440mL)来制备维尔斯迈尔试剂并在室温下再搅拌一个小时。在0℃下用新鲜制备的维尔斯迈尔试剂处理存于1,2-二氯乙烷(800mL)中的1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(40g,288mmol)，在80℃下搅拌8h，冷却至室温，倾入冰中，用饱和NaHCO3调节至pH＝7-8，在室温下搅拌0.5h，用EA萃取两次。连续地用水(3x)和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝5/1)纯化得到黄色固体的化合物7a(21g,44％)。
步骤2：5-(环己基(羟基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(7b)
在0℃下向化合物7a(21g,126mmol)于Et2O(200mL)中的溶液中添加环己基MgBr(1M在THF之中,150mL,150mmol)，并在室温下搅拌溶液3h，倾入饱和NH4Cl中并用EA萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝3/1)纯化得到白色固体的化合物7b(16g,51％)。
步骤3：5-(环己基甲基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(7c)
在0℃下向化合物7b(16g,63.7mmol)于干燥DCM(250mL)中的溶液中添加Et3SiH(51.2mL,318mmol)，接着加入TFA(200mL)，并在50℃下将溶液搅拌过夜，用水稀释并用DCM萃取。连续地用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝10/1)纯化得到黄色固体的化合物7c(9.6g,64％)。
步骤4：4-溴-5-(环己基甲基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(7d)
在–78℃下向化合物7c(3.20g,13.6mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加NBS(2.21g,12.5mmol)，并在此温度下搅拌溶液20min，用饱和NaHCO3稀释并用DCM萃取。连续地用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝10/1)纯化得到浅黄色固体的化合物7d(3.2g,75％)。
步骤5：4-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-5-(环己基甲基)-1-甲基-1H-吡 咯-2-羧酸甲酯(7e)
在N2下，在80℃下搅拌化合物7d(800mg,2.56mmol)、化合物P2(728mg,2.32mmol)、Pd(dppf)Cl2(163mg)和K2CO3(962mg,6.97mmol)于DMF(10mL)中的溶液过夜，冷却至室温，用水稀释并用EA(3x)萃取。连续地用水(3x)和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝5/1)纯化得到白色固体的化合物7e(700mg,65％)。
步骤6：4-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-5-(环己基甲基)-1-甲基-1H-吡 咯-2-羧酸(7f)
在70℃下搅拌溶于EtOH(10mL)和H2O(2mL)的混合物中的化合物7e(700mg,1.66mmol)和KOH(560mg,10mmol)的溶液过夜，浓缩，用水稀释，用浓HCl调节至pH＝5并用DCM萃取。有机层经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝1/1)纯化得到白色固体的化合物7f(400mg,59％)。
步骤7：(反式)-3-(4-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-5-(环己基甲基)-1- 甲基-1H-吡咯-2-甲酰氨基)环丁烷羧酸甲酯(7)
在室温下搅拌化合物7f(260mg,0.64mmol)、反式3-氨基环丁烷羧酸甲酯HCl盐(166mg,1.00mmol)、HATU(285mg,0.75mmol)和DIPEA(387mg,3.00mmol)于DMF(6mL)中的溶液30min，用水稀释，用EA(3x)萃取。连续地用水(3x)和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝3/1)纯化，得到白色固体的化合物7(150mg,45％)。
步骤8：(反式)-3-(4-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-5-(环己基甲基)-1- 甲基-1H-吡咯-2-甲酰氨基)环丁烷羧酸(8)
在室温下搅拌化合物7(150mg,0.29mmol)和LiOH·H2O(120mg,2.86mmol)在MeOH(5mL)和H2O(1mL)的混合物的溶液过夜，浓缩，用水稀释，用浓HCl调节至pH＝5并用EA萃取。有机层经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过制备HPLC纯化得到白色固体的化合物8(40mg,27％)。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：0.72-0.74(m,2H),0.83-0.90(m,4H),1.08-1.13(m,3H),1.34(s,9H),1.43(s,3H),1.50-1.59(m,5H),2.29-2.37(m,2H),2.61(d,J＝7.6Hz,2H),2.76-2.82(m,2H),3.09-3.12(m,1H),3.88(s,3H),4.73-4.78(m,1H),6.08(d,J＝7.2Hz,1H),6.60(s,1H),7.02(s,1H),7.16-7.18(m,2H)。MS 505.3(M+1)+。
实施例8/1至8/19
如实施例7及任选的实施例8中那样类似地制备下列实施例：
实施例9
步骤1：1-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氯-5-(环己基甲 基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(9a)
在–78℃下向1-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(环己基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(100mg,0.19mmol)于干燥THF(2mL)中的溶液中添加NCS(26mg,0.20mmol)的干燥THF(1mL)溶液，并在–78℃下搅拌1h，然后在室温下再搅拌1h，然后，用水淬灭并用EA萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝30/1)纯化得到作为棕色油的化合物9a(90mg,84％)。
步骤2：1-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氯-5-(环己基甲 基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(9b)
在90℃下搅拌在DMSO和H2O(10/1,1.5mL)的混合物中的化合物9a(90mg,0.16mmol)和t-BuOK(54mg,0.48mmol)的混合物1h，冷却，用水稀释，用1N HCl酸化至pH＝2并用EA萃取。连续地用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到作为棕色油的粗制化合物9b(90mg,100％)。
步骤3：4-(1-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氯-5-(环己基甲 基)-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酰氨基)-2,2-二甲基丁酸(9)
如上文所描述，化合物9b与4-氨基-2,2-二甲基丁酸甲酯氢氯化物偶联，并用在EtOH水溶液中的KOH皂化，得到白色固体的化合物9。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：0.65-0.73(m,2H),0.94-1.01(m,4H),1.27-1.28(m,15H),1.36-1.58(m,5H),2.23-2.26(m,5H),3.45-3.51(m,2H),4.80(s,1H),6.20(br t,1H),7.54(dd,J＝2.0,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.45(d,J＝8.4Hz,1H)。MS 648.3(M+1)+。
实施例10
步骤1：1-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氰基-5-(环己基甲 基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(10a)
在N2下，在120℃下彻夜搅拌1-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-溴-5-(环己基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(1.0g,1.65mmol)、CuCN(295mg,3.29mmol)和KI(20mg,催化剂)在DMF(10mL)中的溶液，冷却至室温并用27％NH4OH水溶液(5mL)稀释。过滤所得溶液并用EA萃取滤液。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝5/1)纯化得到作为紫色油的化合物10a(810mg,89％)。
步骤2：4-(1-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氰基-5-(环己基 甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酰氨基)-2,2-二甲基丁酸(10)
用4-氨基-2,2-二甲基丁酸甲酯氢氯化物皂化并偶联化合物10a，并如上所描述的那样再次用MeOH中的KOH皂化，得到白色固体的化合物10。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：0.65-0.75(m,2H),1.02-1.24(m,4H),1.22-1.24(m,15H),1.37-1.59(m,5H),1.88-1.92(m,2H),2.25(s,3H),2.37(d,J＝7.2Hz,2H),3.49-3.54(m,2H),4.83(s,1H),6.22(t,J＝5.4Hz,1H),7.64(dd,J＝1.8,J＝8.6Hz,1H),7.45(d,J＝1.6Hz,1H),8.49(d,J＝8.4Hz,1H)。MS639.3(M+1)+。
实施例11
4-(1-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氨基甲酰基-5-(环己基 甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酰氨基)-2,2-二甲基丁酸(11)
向化合物10的甲酯(75mg,0.118mmol)和K2CO3(49mg,0.353mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加37％的H2O2溶液(0.4mL)，并在N2下在50℃下搅拌溶液2h，冷却至室温，用水稀释并用EA萃取两次。连续地用水(3x)和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过制备HPLC纯化得到白色固体的化合物11(18mg,23％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ：0.65-0.98(m,5H),1.11-1.31(m,15H),1.47-1.64(m,7H),1.80-1.83(m,2H),1.91-1.96(m,1H),2.09(s,3H),2.41(d,J＝7.2Hz,2H),3.10-3.15(q,1H),4.38-3.42(m,2H),5.24-5.26(m,1H),7.89(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),8.22(d,J＝2.0Hz,1H)。MS 657.3(M+1)+。
实施例12
步骤1：4-(环己基(羟基)甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(12a)
在–78℃下将环己基氯化镁(1M在THF中，88.0mL,88.0mmol)添加至4-甲酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(3.06g,20.0mmol)于THF(80mL)中的溶液中。在–78℃下搅拌3h至室温，用含水NH4Cl(水溶液)淬灭并用EA萃取。用水然后用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到黄色固体的粗制化合物12a(8.0g,定量)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.76-1.21(m,10H),1.84-1.87(m,1H),3.78-3.85(m,1H),6.74-6.77(m,2H),9.04(d,J＝1.6Hz,1H)。
步骤2：4-(环己基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(12b)
在0℃下向化合物12a(1.52g,6.4mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加Et3SiH(3.75g,32.0mmol)和TFA(15mL)。在0℃下搅拌混合物2h至室温，浓缩，用NaHCO3水溶液稀释并调节pH＝6-7，并用EA萃取。用水接着用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝10/1)纯化得到白色固体的化合物12b(1.1g,70％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.86-0.94(m,2H),1.12-1.26(m,3H),1.36-1.45(m,1H),1.67-1.72(m,5H),2.32(d,J＝7.2Hz,2H),3.83(s,3H),6.70-6.72(m,2H),8.91(宽单峰,1H)。
步骤3：5-溴-4-(环己基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(12c)
在0℃下向化合物12b(884mg,4.0mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加NBS(708mg,4.0mmol)。在N2下，在0℃下搅拌混合物2h，用NaHCO3水溶液稀释，用EA萃取，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝10/1)纯化得到白色固体的化合物12c(1.13g,94％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.89-0.97(m,2H),1.11-1.21(m,3H),1.43-1.49(m,1H),1.67-1.70(m,5H),2.27(d,J＝7.2Hz,2H),3.83(s,3H),6.69(s,1H),8.97(宽单峰,1H)。
步骤4：5-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-4-(环己基甲基)-1H-吡咯-2-羧 酸甲酯(12d)
向化合物12c(100mg,0.33mmol)、2-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(126mg,0.4mmol)、K2CO3(138mg,1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(27mg,0.03mmol)和TBAB(16mg,0.05mmol)的混合物中添加1,4-二噁烷:H2O(2mL:1mL)。在微波(MW)下，在100℃下加热混合物2h，用水稀释，用EA萃取，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝9/1)纯化得到黄色固体的化合物12d(128mg,94％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.75-0.77(m,2H),0.88-0.97(m,4H),1.12-1.23(m,3H),1.35(s,9H),1.44(s,3H),1.50-1.54(m,1H),1.63-1.70(m,3H),1.76-1.80(m,2H),2.44(d,J＝7.2Hz,2H),3.86(s,3H),6.81(d,J＝2.8Hz,1H),7.14(t,J＝1.6Hz,1H),7.26(s,2H),8.89(宽单峰,1H)。
步骤5：5-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-4-(环己基甲基)-1H-吡咯-2-羧 酸(12e)
向化合物12d(300mg,0.7mmol)于THF:MeOH:水(3:3:1.5mL)中的溶液添加LiOH(308mg,7.4mmol)。在65℃下搅拌6h，用1N HCl调节至pH＝6至7，用EA萃取，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝4/1)纯化得到红色固体的化合物12e(300mg,97％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.77-0.80(m,2H),0.92-1.00(m,4H),1.21-1.25(m,4H),1.37(s,9H),1.46(s,3H),1.54-1.58(m,1H),1.63-1.82(m,5H),2.47(d,J＝7.2Hz,2H),6.97(d,J＝3.2Hz,1H),7.18(s,1H),7.30(s,2H),9.07(宽单峰,1H)。
步骤6：5-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-4-(环己基甲基)-N-(四氢-2H- 吡喃-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(12)
在室温下搅拌化合物12e(60mg,0.15mmol)、四氢-2H-吡喃-4-胺(40mg,0.36mmol)、HOAT(82mg,0.6mmol)、DIPEA(116mg,0.9mmol)于DCM(3mL)中的溶液15min。在室温下添加HATU(114mg,0.3mmol)，然后搅拌过夜。混合物用水稀释，用DCM萃取，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过制备TLC(PE/EA＝2/1)纯化提供白色固体的化合物12(59mg,83％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：0.77-0.79(m,2H),0.90-1.01(m,4H),1.15-1.27(m,4H),1.36(s,9H),1.45(s,3H),1.49-1.73(m,5H),1.80(d,J＝13.2Hz,2H),2.01(d,J＝13.2Hz,2H),2.46(d,J＝7.2Hz,2H),3.55(t,J＝11.4Hz,2H),4.02(d,J＝12.6Hz,2H),4.16-4.21(m, 1H),5.70(d,J＝8.4Hz,1H),6.46(d,J＝2.1Hz,1H),7.16(s,1H),7.25(s,1H),9.18(宽单峰,1H)。MS 477.3(M+1)+。
实施例12/1
如实施例12中那样类似地制备下列实施例：
实施例12/2
如上所述的那样，通过皂化相应的酯制备下列实施例。
实施例13
步骤1：1-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-4-(乙氧羰基)-3-甲基-1H-吡 咯-2-羧酸(13a)
在0℃下向化合物5b(918mg,2.5mmol)于THF(50mL)和水(10mL)的混合物的溶液中添加氨基磺酸(1.39g,14.8mmol)，接着添加NaClO2(434mg,4.83mmol)和KH2PO4(4.02g,29.6mmol)于水(40mL)中的溶液，并在室温下搅拌溶液1h，浓缩并通过过滤收集形成的固体，并在真空中干燥，得到黄色固体的化合物13a(570mg,59％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz) δ：0.63-0.75(m,2H),0.87-0.95(m,2H),1.28(s,9H),1.30-1.36(m,3H),1.41(s,3H),2.67(s,3H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),6.92-6.93(m,1H),7.03-7.04(m,1H),7.27(s,1H),7.49(s,1H)。
步骤2：1-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-羰基)-1H- 吡咯-3-羧酸乙酯(13b)
在50℃下搅拌化合物13a(77mg,0.2mmol)、哌啶(175mg,2.0mmol)和HATU(92mg,0.24mmol)于DMF(1mL)中的溶液2h，用水稀释并用EA萃取两次。连续地用水洗涤合并的有机层两次并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝4/1)纯化得到作为无色油的化合物13b(60mg,67％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：0.75-0.79(m,2H),0.97-0.96(m,2H),1.31(s,9H),1.35-1.37(m,3H),1.44(s,3H),1.49-1.58(m,6H),2.32(s,3H),3.04-3.12(m,2H),3.45-3.47(m,1H),3.60-3.63(m,1H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),7.00-7.01(m,1H),7.11-7.12(m,1H),7.23(s,1H),7.48(s,1H)。
步骤3：1-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-羰基)-N- (四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(13)
如实施例1中步骤6和7所描述的那样类似地处理化合物13b以提供化合物13。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：0.74-0.88(m,4H),1.26-1.30(m,12H),1.30(s,3H),1.40-1.58(m,5H),2.01(d,J＝12.4Hz,2H),2.31(s,3H),2.95-3.09(m,2H),3.43-3.56(m,4H),3.97-3.99(m,2H),4.17-4.21(m,1H),5.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(s,1H),7.12(d,J＝1.2Hz,1H),7.23(s,1H),7.30(s,1H)。MS 506.3(M+1)+。
实施例13/1
如上实施例13中所述的那样类似地制备下列实施例：
实施例14
步骤1：1-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-5-(环己基(甲氧基)甲基)-4-甲 基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(14a)
在N2下，在室温下向化合物5c(700mg,1.55mmol)于干燥THF(8mL)中的溶液中添加NaH(95mg,2.33mmol)并将溶液搅拌10min，然后添加MeI(500mg,2.33mmol)，在室温下再搅拌溶液2h，用水淬灭并用EA萃取。连续地用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝10/1)纯化得到白色固体的化合物14a(430mg,60％)。
步骤2：1-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-5-(环己基(甲氧基)甲基)-4-甲 基-1H-吡咯-3-羧酸(14b)
在90℃下搅拌化合物14a(430mg,0.92mmol)和t-BuOK(360mg,3.2mmol)于DMSO和H2O(10/1,6mL)的混合物中的溶液1.5h，冷却至室温，用水稀释，用1N HCl酸化pH至2并用EA萃取。用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到白色固体的化合物14b(360mg,90％)。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：0.68-0.71(m,2H),0.94-1.04(m,3H),1.34(s,11H),1.39(s,5H),2.00(d,J＝3.6Hz,2H),2.38(s,3H),3.21(s,3H),3.79(d,J＝0.6Hz,1H),6.96(t,J＝3.0Hz,1H),7.10(t,J＝3.6Hz,1H),7.20(t,J＝3.6Hz,1H),7.41(s,1H)。
步骤3：1-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-5-(环己基(甲氧基)甲基)-4-甲 基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(14)
在40℃下搅拌化合物14b(80mg,0.16mmol)、2H-3,4,5,6-四氢吡喃-4-基胺(50mg,0.5mmol)、HATU(120mg,0.32mmol)于DMF(6mL)中的溶液1h，冷却至室温，用水稀释并用EA(3x)萃取。连续地用水(3x)和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝3/1)纯化得到黄色固体的化合物14(36mg,38％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：0.60-0.66(m,1H),0.76-0.78(m,3H),0.85-0.90(m,3H),0.98-1.03(m,3H),1.18-1.28(4,4H),1.31(s,9H),1.41(s,3H),1.48-1.62(m,4H),2.00(d,J＝9.2Hz,3H),2.37(s,3H),3.19(s,3H),3.51-3.57(m,2H),3.75(d,J＝9.2Hz,1H),3.97(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,2H),4.17-4.21(m,1H),5.60(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(t,J＝1.6Hz,1H),7.07(t,J＝1.2Hz,1H),7.11(s,1H),7.29(t,J＝1.6Hz,1H)。MS 521.3(M+1)+。
实施例14/1
如上实施例14中所述的那样类似地制备下列实施例：
实施例15
1-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-5-(环己基(羟基)甲基)-4-甲基-N-(四 氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(15)
如实施例14中步骤2和3所描述的那样，将化合物5c皂化并偶联至2H-3,4,5,6-四氢吡喃-4-基胺以得到白色固体的化合物15。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：0.60-0.64(m,1H),0.76-0.79(m,3H),0.82-0.90(m,3H),1.03-1.08(m,3H),1.22-1.32(s,15H),1.42(s,3H),1.48-1.61(m,4H),1.97-2.04(m,3H),2.41(s,3H),3.50-3.56(m,2H),3.97(dd,J＝8.8Hz,5.2Hz,2H),4.17-4.19(m,1H),4.23-4.26(m,1H),5.57(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(t,J＝1.6Hz,1H),7.07(s,1H),7.12(t,J＝1.6Hz,1H),7.30(t,J＝1.6Hz,1H)。MS 507.3(M+1)+。
实施例16
步骤1：1-(2-(苄氧基)丙-2-基)-3-溴-5-(1-甲基环丙基)苯(16a)
在室温下分次向2-(3-溴-5-(1-甲基环丙基)苯基)丙-2-醇(1.6g,6.0mmol)和BnBr(2.05g,12.0mmol)于干燥DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(60％,480mg,12.0mmol)，并在室温下搅拌溶液4h，用EA稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过CC(PE/EA＝50/1)纯化得到作为无色油的化合物16a(2.0g,93％)。
步骤2：1-(2-(苄氧基)丙-2-基)-3-溴-5-(1-甲基环丙基)苯(16b)
在N2下回流彻夜搅拌化合物16a(1.80g,5.0mmol)、5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(975mg,5.0mmol)、(1R,2R)-1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(2.12mg,10.0mmol)、CuI(955mg,5.0mmol)和K3PO4(1.42g,10.0mmol)于甲苯(20mL)中的悬浮液，冷却至室温并过滤。浓缩滤液并溶解于DCM中，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝50/1to 25/1)纯化得到作为黄色油的化合物16b(300mg,13％)。
步骤3：1-(3-(2-(苄氧基)丙-2-基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-5-(环己基(羟基) 甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(16c)
在N2下，在0℃下向化合物16b(260mg,0.55mmol)于干燥THF(3mL)中的溶液中滴加环己基溴化镁(1M在THF中，1.4mL,1.4mmol)并在室温下搅拌2h，用饱和NH4Cl稀释并用EA(3x)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到作为黄色油的化合物16c(280mg,91％)。
步骤4：1-(3-(2-(苄氧基)丙-2-基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-5-(环己基甲基)- 2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(16d)
在0℃下向化合物16c(280mg,0.5mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(114mg,1.0mmol)并搅拌溶液10min。在0℃下添加Et3SiH(580mg,5.0mmol)并搅拌溶液30min，用DCM稀释，用水和盐水洗涤，干燥，浓缩并用制备TLC(PE/EA＝10/1)纯化得到作为黄色油的化合物16d(134mg,50％)。
步骤5：5-(环己基甲基)-1-(3-(2-羟基丙-2-基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-2,4- 二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(16e)
在H2下，在室温下搅拌化合物16d(150mg,0.28mmol)和10％Pd/C(湿的,100mg)于MeOH(3mL)中的悬浮液，过滤，并浓缩滤液得到作为黄色油的化合物16e(124mg,99％)。
步骤6：反式-3-(5-(环己基甲基)-1-(3-(2-羟基丙-2-基)-5-(1-甲基环丙基)苯 基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰氨基)环丁烷羧酸(16)
将化合物16e皂化，然后与反式3-氨基-环丁烷羧酸甲酯氢氯化物偶联，并最终再次皂化，如实施例7中步骤6至8那样得到白色固体的化合物16。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ：0.67-1.07(m,12H),1.29-1.39(m,2H),1.43(s,3H)1.52-1.60(m,7H),2.07(s,3H),2.11(s,3H),2.23(d,J＝7.5Hz,2H),2.32-2.41(m,2H),2.61-2.69(m,2H),3.03-3.09(m,1H),4.61-4.70(m,1H),6.89(t,J＝1.5Hz,1H),7.05(t,J＝1.5Hz,1H),7.52(t,J＝1.5Hz,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H)。MS 521.3(M+1)+。
实施例17
反式-3-(5-(环己基甲基)-4-(3-(2-羟基丙-2-基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-1H- 吡咯-2-甲酰氨基)环丁烷羧酸(17)
如实施例7至8中步骤2至8所描述的那样类似地从5-甲酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯制备化合物17。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：0.63-0.65(m,2H),0.72-0.81(m,4H),0.88-0.90(m,3H),1.33(s,3H),1.48-1.56(m,12H),2.25-2.32(m,2H),2.51-2.56(m,4H),2.95-2.98(m,1H),4.56-4.60(m,1H),6.87(s,1H),7.06(s,1H),7.19(s,1H),7.20(s,1H)。MS 493.3(M+1)+。
实施例17/1
如实施例17中所描述的那样类似地制备下列化合物：
实施例18
步骤1：(反式)-3-(5-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-3-氯-4-(环己基甲 基)-1H-吡咯-2-甲酰氨基)环丁烷羧酸甲酯(18a)
在室温下向化合物12/1(90mg,0.18mmol)于ACN(5mL)中的溶液中添加NCS(29mg,0.21mmol)。搅拌混合物过夜，用水稀释，用EA萃取，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过制备TLC(PE/DCM＝2/1)纯化得到白色固体的化合物18a(50mg,51％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.76-0.77(m,2H),0.86-0.92(m,5H),1.12-1.14(m,3H),1.24-1.25(m,1H),1.33(s,9H),1.42(s,3H),1.63-1.69(m,4H),2.32-2.39(m,2H),2.50(d,J＝7.2Hz),2.74-2.80(m,2H),3.14-3.18(m,1H),3.74(s,3H),4.72-4.78(m,1H),6.99(d,J＝6.8Hz,1H),7.14(t,J＝2.0Hz,1H),7.26(s,1H),9.24(d,J＝6.6Hz,1H)。MS 425(M+1)+。
步骤2：反式-3-(5-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-3-氯-4-(环己基甲 基)-1H-吡咯-2-甲酰氨基)环丁烷羧酸(18)
在室温下向18a(90mg,0.17mmol)于THF:MeOH:水(2:2:1,5mL)中的溶液中添加LiOH(11mg,0.25mmol)。搅拌混合物2h，用1N HCl调节至pH＝6-7，用水稀释，用EA萃取，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过制备HPLC纯化以得到白色固体的化合物18(31mg,35％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：0.72-0.76(m,2H),0.89-0.95(m,4H),1.13(宽单峰,1H),1.26(宽单峰,1H),1.34(s,9H),1.49(s,3H),1.65(宽单峰,5H),2.32-2.40(m,2H),2.51(d,J＝6.9Hz,2H),2.80-2.85(m,2H),3.09(宽单峰,1H),4.92-4.94(m,1H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.19(s,1H),7.32(s,1H),10.15(d,J＝8.4Hz,1H)。MS 525.3(M+1)+。
实施例18/1
如实施例18中所描述的那样类似地制备下列化合物：
实施例19/1至19/2
如上所述的那样类似地制备下列化合物：
实施例20
步骤1：4-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-3-氯-5-(环己基甲基)-1-甲基- 1H-吡咯-2-羧酸甲酯(20a)
在–78℃下向4-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-5-(环己基甲基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(200mg,0.48mmol)于ACN(5mL)中的溶液中添加NCS(63mg,0.48mmol)于ACN(3mL)中的溶液，并在0℃下搅拌16h，用水淬灭并用EA萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝20/1)纯化得到白色固体的化合物20a(160mg,76％)。
步骤2：反式-3-(4-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-3-氯-5-(环己基甲 基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰氨基)环丁烷羧酸(20)
将化合物20a皂化，然后与反式3-氨基-环丁烷羧酸甲酯氢氯化物偶联，并最终再次皂化，如实施例7中步骤6至8那样得到白色固体的化合物20。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：0.72-0.76(m,4H),0.85-0.91(m,2H),1.02-1.08(m,3H),1.33(s,9H),1.43(s,3H),1.50-1.54(m,6H),2.29-2.40(m,2H),2.47(d,J＝7.2Hz,2H),2.76-2.86(m,2H),3.11-3.19(m,1H),3.87(s,3H),4.75-4.83(m,1H),6.93(t,J＝1.5Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(t,J＝1.5Hz,1H),7.23(t,J＝1.5Hz,1H)。MS 539.3(M+1)+。
实施例21至实施例23
步骤1：1-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯 (21a)
在N2下，彻夜回流4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(6.92g,45.2mmol)、1-溴-3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯(6.00g,22.6mmol)、(1R,2R)-1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(3.85g,27.1mmol)、CuI(5.15g,27.1mmol)和无水K3PO4(11.5g,54.2mmol)于甲苯(60mL)中的悬浮液，冷却至室温，过滤并用浓NH4OH洗涤滤液两次。用EA(3x)萃取含水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CCl(PE/EA＝80/1)纯化得到作为无色油的化合物21a(6.02g,78％)。
步骤2：5-溴-1-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸 甲酯(21b)
在–78℃下向化合物21a(6.00g,17.7mmol)于THF(300mL)中的溶液添加NBS(3.78g,21.2mmol)于THF(50mL)中的溶液，并在–78℃下搅拌溶液15min。然后，在0℃下加入吡啶(0.5mL)并搅拌溶液1h，在50℃下加热20h，浓缩并通过CC(PE/EA＝80/1)纯化得到作为淡黄色油的化合物21b(6.50g,88％)。
步骤3：1-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-5-(环己基硫代)-4-甲基-1H-吡 咯-3-羧酸甲酯(21c)
在N2下，在–78℃下向化合物21b(4.80g,11.5mmol)于THF(150mL)中的溶液中添加n-BuLi(6.0mL,15.0mmol)，并在此温度下搅拌溶液2h。然后，在–78℃下添加二环己基二硫化物(3.97g,17.3mmol)于THF(5mL)中的溶液，并在–78℃下搅拌溶液2.5h，在–70℃下通过饱和NH4Cl淬灭并用EA萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝30/1)纯化，然后通过制备HPLC纯化得到作为无色油的化合物21c(450mg,8％)。
步骤4：反式-3-(1-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-5-(环己基硫代)-4-甲 基-1H-吡咯-3-甲酰氨基)环丁烷羧酸(21)
将化合物21c皂化，然后与反式3-氨基-环丁烷羧酸甲酯氢氯化物偶联，并最终再次皂化，如实施例7和8中步骤6至8那样得到白色固体的化合物21。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.76(t,J＝3.2Hz,2H),0.88(t,J＝5.2Hz,2H),1.00-1.11(m,5H),1.33(s,9H),1.42(s,3H),1.54-1.58(m,4H),2.30-2.37(m,3H),2.46(s,3H),2.80-2.84(m,2H),3.10-3.14(m,1H),4.79-4.82(m,1H),5.97-5.99(m,1H),7.00(s,1H),7.14(s,1H),7.29(s,1H),7.45(s,1H)。MS523.4[M+1]+。
步骤5：(反式)-3-(1-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-5-(环己基亚磺酰 基)-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酰氨基)环丁烷羧酸甲酯(22a)和(反式)-3-(1-(3-(叔丁基)-5- (1-甲基环丙基)苯基)-5-(环己基磺酰基)-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酰氨基)环丁烷羧酸甲酯 (23a)
在0℃下向化合物21的甲酯(115mg,0.21mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加m-CPBA(52mg,0.30mmol)，并在室温下搅拌溶液过夜，用饱和Na2SO3淬灭，用饱和Na2CO3调节pH至9并用DCM萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过制备TLC(PE/EA＝2/1)纯化得到白色固体的化合物22a(40mg,33％)和白色固体的化合物23a(70mg,59％)。
步骤6：反式-3-(1-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-5-(环己基亚磺酰基)- 4-甲基-1H-吡咯-3-甲酰氨基)环丁烷羧酸(22)
向化合物22a(80mg,0.15mmol)于MeOH(4mL)和H2O(1mL)中的混合物的溶液中添加LiOH·H2O(12mg,0.29mmol)，并在室温下搅拌溶液过夜，调节pH至4，并用EA萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过制备HPLC纯化得到白色固体的化合物22(27mg,35％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：0.79-0.82(m,2H),0.88-0.97(m,4H),1.10-1.20(m,2H),1.29-1.36(m,11H),1.44(s,3H),1.52-1.60(m,2H),1.77-1.80(m,1H),2.02-2.05(m,1H),2.32-2.39(m,2H),2.50(s,3H),2.59-2.65(m,2H),2.68-2.70(m,1H),3.02-3.07(m,1H),4.60-4.68(m,1H),7.28(s,1H),7.45-7.47(m,2H),7.71(s,1H)。MS 539.3[M+1]+。
步骤7：反式-3-(1-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-5-(环己基磺酰基)-4- 甲基-1H-吡咯-3-甲酰氨基)环丁烷羧酸(23)
如上述对于化合物22a的步骤6中所描述的那样类似地处理化合物23a(110mg,0.19mmol)得到白色固体的化合物23(70mg,65％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：0.70(t,J＝4.0Hz,2H),0.79(t,J＝4.4Hz,2H),0.96-1.07(m,3H),1.19-1.29(m,11H),1.33(s,3H),1.52-1.55(d,J＝9.2Hz,1H),1.66-1.73(m,4H),2.21-2.28(m,2H),2.33-2.40(m,1H),2.45(s,3H),2.48-2.54(m,2H),2.92-2.97(m,1H),4.51-4.57(m,1H),7.00(d,J＝1.6Hz,1H),7.14(d,J＝1.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.42(s,1H),8.19(d,J＝7.2Hz,1H)。MS 555.3[M+1]+。
实施例24和实施例25
步骤1：2-溴-1-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(环己基甲 基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(24a)
在N2下，在–78℃下向化合物3f(1.5g,2.84mmol)于干燥THF(15mL)中的溶液中添加NBS(531mg,2.98mmol)于干燥THF(15mL)中的溶液，并在此温度下搅拌溶液20min，并用冷的NH4Cl水溶液淬灭。分离有机层，并用EA反复地萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝10/1)纯化得到作为棕色固体的化合物24a(1.0g,59％)。
步骤2：4-(2-溴-1-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(环己基甲 基)-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酰氨基)-2,2-二甲基丁酸(24)
将化合物24a皂化，然后与4-氨基-2,2-二甲基丁酸甲酯氢氯化物偶联，并最终再次皂化，如实施例7和8中步骤6至8那样得到白色固体的化合物24。
步骤3：4-(1-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(环己基甲基)- 2-氟-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酰氨基)-2,2-二甲基丁酸(25)
在N2下，在–78℃下向化合物24(550mg,0.79mmol)干燥THF(3mL)的溶液中添加n-BuLi(2.5M在己烷中,6.4mL,16.0mmol)，并在此温度下搅拌溶液2h。然后，在–78℃下添加NFSI(3.15g,10mmol)于干燥THF(20mL)中的溶液，并在室温下搅拌溶液过夜，用饱和NH4Cl淬灭，并用EA萃取。用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(DCM/MeOH＝20/1)纯化，然后通过制备HPLC纯化，再通过制备TLC(PE/EA＝1/2)纯化两次(去除脱溴的副产物和化合物24)，得到白色固体的化合物25(11mg,2.2％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：0.63-0.74(m,2H),0.88-1.04(m,3H),1.25(s,6H),1.27(s,9H),1.33-1.40(m,2H),1.53-1.57(m,3H),1.82-1.88(m,2H),2.25(s,3H),2.30(d,J＝6.9Hz,2H),3.40-3.47(m,2H),4.85(s,1H),5.93-5.97(m,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(s,1H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H)。MS632.3(M+1)+。
实施例26
步骤1：4-溴-5-(环己烷羰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(26a)
在–78℃下向i-Pr2NH(9.1g,90.3mmol)于THF(200mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M在己烷中,36mL)并在–78℃下搅拌30min，然后添加4-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(9.8g,45.2mmol)的溶液。在–78℃下搅拌混合物2h，然后添加环己烷羧酸甲氧基甲酰胺(11.6g,67.7mmol)，并在–78℃下搅拌混合物2h，然后用NH4Cl稀释并用EA萃取两次。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，浓缩并通过CC(PE/EA＝50/1)纯化得到作为黄色油的化合物26a(11.6g,78％)。
步骤2：4-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-5-(环己烷羰基)-1-甲基-1H-吡 咯-2-羧酸甲酯(26b)
在N2下，在80℃下搅拌化合物26a(500mg,1.53mmol)、2-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(720mg,2.29mmol)、Pd(dppf)Cl2(107mg)和K2CO3(633mg,4.59mmol)于DMF(10mL)中的溶液3h，冷却至室温，用水稀释并用EA(3x)萃取。连续地用水(3x)和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝20/1)纯化得到白色固体的化合物26b(496mg,75％)。
步骤3：4-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-5-(环己烷羰基)-1-甲基-1H-吡 咯-2-羧酸(26c)
在回流下彻夜搅拌化合物26b(500mg,1.15mmol)和KOH(193mg,3.45mmol)在MeOH(5mL)、THF(5mL)和H2O(3mL)的混合物的溶液，冷却至室温，浓缩，用水稀释，用浓HCl调节至ph＝5，并通过过滤收集形成的固体，并真空干燥，得到白色固体的化合物26c(359mg,74％)。
步骤4：反式-3-(4-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-5-(环己烷羰基)-1-甲 基-1H-吡咯-2-甲酰氨基)环丁烷羧酸(26)
在室温下搅拌化合物26c(130mg,0.30mmol)、反式-3-氨基-环丁烷羧酸HCl盐(61mg,0.40mmol)、HATU(141mg,0.38mmol)和DIEA(100mg,0.78mmol)于DMF(6mL)中的溶液30min，用水稀释，并用EA萃取两次。连续地用水(3x)和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过制备HPLC纯化得到白色固体的化合物26(31mg,20％)。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：0.61-0.73(m,4H),0.83-0.86(m,2H),1.02-1.25(m,4H),1.32(s,9H),1.41(s,3H),1.43-1.59(m,5H),2.28-2.39(m,3H),2.75-2.83(m,2H),3.10-3.17(m,1H),4.02(s,3H),4.71-4.79(m,1H),6.14(d,J＝6.9Hz,1H),6.46(s,1H),6.98(s,1H),7.07(s,1H),7.29(s,1H)。MS 519.3(M+1)+。
实施例26/1至26/4
如实施例26中所描述的那样类似地制备下列化合物：
其他实施例
可通过使用如上文所述步骤以相同方式制备以下化合物：
实施例100
步骤1：1-(环己基甲基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(100a)
向丁-2-炔二酸二乙酯(1.7g,10mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中添加K2CO3(4.1g,30mmol)和(环己基甲基)盐酸肼(1.7g,11mmol)。在90℃下搅拌反应混合物过夜，冷却至室温，用2N HCl酸化，用EA(100mL)萃取两次，经Na2SO4干燥并浓缩得到固体的产物100a(1.5g,61％)。
步骤2：1-(环己基甲基)-5-((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯 (100b)
在0℃下向100a(1.5g,6.0mmol)于DCM(40mL)中的溶液添加TEA(1.7mL,12mmol)。在0℃下搅拌溶液50min，此时滴加在DCM(15mL)中的Tf2O(1.7g,6.1mmol)，搅拌2h,用H2O(10mL)淬灭并用EA萃取两次。经MgSO4干燥合并的有机层，浓缩并通过CC(PE/EA＝10/1)纯化，得到固体的产物100b(1.8g,78％)。
步骤3：5-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-羧 酸乙酯(100c)
在N2下向化合物100b(1.8g,4.6mmol)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加Pd(Ph3)4(100mg)、2-(3-叔丁基-5-(1-甲基环丙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.6g,5mmol)、K2CO3(1.6g,11mol)和H2O(3mL)。在90℃下搅拌反应过夜，浓缩并通过CC纯化，得到白色固体的化合物100c(423mg,21％)。
步骤4：5-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-羧 酸(100d)
在N2下向化合物100c(423mg,1.0mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加LiOH(100mg)和H2O(1mL)。在室温下搅拌反应过夜，用2N HCl酸化，用EA萃取两次，经Na2SO4干燥并浓缩，得到作为固体的化合物100d(390mg,99％)。
步骤5：(反式)-3-(5-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-1-(环己基甲基)- 1H-吡唑-3-甲酰氨基)环丁烷羧酸(100)
向化合物100d(100mg,0.25mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HATU(115mg,0.3mmol)、Et3N(55mg,0.5mmol)和反式-3-氨基环丁烷羧酸(55mg,0.5mmol)，并搅拌混合物过夜，蒸发并通过制备HPLC纯化，得到化合物100(15mg,13％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.38(d,1H,J＝8.0Hz),7.31(s,1H),7.24(s,1H),7.07(s,1H),6.71(s,1H),4.56-4.62(m,1H),3.97(d,2H,J＝7.6Hz),2.91-2.87(m,1H),2.38-2.42(m,4H),1.80-1.84(m,2H),0.77-1.83(m,27H)。LC/MS(ESI)：m/z 492.3(M+H)+。
实施例100/1至100/7
如实施例100中所描述的那样类似地制备下列化合物(并如实施例100中所描述的那样任选地皂化酯)：
实施例102/1至102/3
如实施例312中所描述的那样类似地制备下列化合物：
实施例103/1至103/8
如实施例314中所描述的那样类似地制备下列化合物：
实施例104/1至104/4
如实施例315中所描述的那样类似地制备下列化合物：
实施例105
步骤1：4-环己基-3-氧代丁酸乙酯(105a)
在N2下，在0℃下通过搅拌将1-环己基丙-2-酮(10.0g,71.3mmol)和草酸二乙酯(10.5g,71.3mmol)混合在一起，然后添加由干燥EtOH(200mL)和Na(1.8g,78.4mmol)制成的NaOEt(78.4mmol)溶液。在搅拌15min后，加热溶液至室温并搅拌过夜，用NH4Cl水溶液(200mL)稀释并用EA萃取两次。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝20/1)纯化得到作为无色油的化合物105a(8.6g,57％)。
步骤2：5-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(105b)
在0℃下向搅拌的化合物105a(5.5g,25.9mmol)于干燥EtOH(50mL)中的溶液中添加存于EtOH(10mL)中的N2H4·H2O(1.3g,29.8mmol)的溶液。在室温下搅拌所得溶液1h，在回流下加热4h，浓缩并通过CC(PE/EA＝6/1)纯化得到白色固体的化合物105b(3.9g,64％)。
步骤3：5-(环己基甲基)-1-(2,6-二叔丁基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯 (105c)
在N2下，在85℃下搅拌化合物105b(2.7g,11.4mmol)、P10(2.6g,17.2mmol)、Cu(OAc)2(3.1g,17.2mmol)和吡啶(0.5mL)于干燥DMF(30mL)中的溶液过夜。将所得溶液浓缩，用水稀释，并用DCM萃取两次。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝15/1)纯化得到白色固体的化合物105c(800mg,17％)。
步骤4：4-氯-5-(环己基甲基)-1-(2,6-二叔丁基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙 酯(105d)
向化合物105c(400mg,0.95mmol)于DCM(10mL)中的溶液滴加SO2Cl2(0.22mL,2.72mmol)。在室温下搅拌溶液2h，用NaHCO3水溶液淬灭，并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝20/1)纯化得到白色固体的化合物105d(110mg,26％)。
步骤5：4-氯-5-(环己基甲基)-1-(2,6-二叔丁基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸 (105e)
向化合物105d(100mg,0.24mmol)在THF(5mL)和H2O(2mL)的混合物的溶液中添加LiOH·H2O(100mg,2.4mmol)，并在60℃下搅拌溶液2h。浓缩溶液，用2N HCl调节pH至2，并用DCM萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝10/1)纯化得到白色固体的化合物105e(80mg,77％)。
步骤6：4-氯-5-(环己基甲基)-1-(2,6-二叔丁基吡啶-4-基)-N-((3-甲基氧杂环 丁-3-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(105)
在室温下搅拌化合物105e(80mg,0.185mmol)、HATU(90mg,0.236mmol)、DIPEA(33mg,0.236mmol)和(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲胺(37mg,0.370mmol)于DMF(5mL)中的溶液20min，用H2O和EA稀释。连续地用水(3x)和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过制备TLC纯化，得到作为白色粉末的化合物105(40mg,42％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.14(s,2H),7.12-7.10(m,1H),4.58(d,J＝6.0Hz,2H),4.39(d,J＝6.0Hz,2H),3.62(d,J＝6.0Hz,2H),2.62(d,J＝7.6Hz,2H),1.56-1.51(m,3H),1.51(s,3H),1.40-1.36(m,21H),1.09-1.06(m,3H),0.93-0.90(m,2H)。在环己基-CH2和吡啶-H之间观察到NOE。MS 515(M+1)+。
实施例106
步骤1：5-(环己基甲基)-4-氟-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(106a)
向化合物105b(1.0g,4.2mmol)于MeCN(10mL)中的溶液中添加氟化试剂(Selectfluor)(2.0g,5.7mmol)，并在室温下搅拌溶液过夜。将形成的固体过滤掉，浓缩滤液并通过CC(PE/EA＝15/1)纯化，得到黄色固体的化合物106a(410mg,38％)。
步骤2：5-(环己基甲基)-1-(2,6-二叔丁基吡啶-4-基)-4-氟-N-((3-甲基氧杂环 丁-3-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(106)
按实施例105所描述的类似操作从中间体106a得到实施例106。1-HNMR(400MHz,CDCl3)δ：7.15(s,2H),6.99(m,1H),4.58(d,J＝6.0Hz,2H),4.40(d,J＝6.0Hz,2H),3.63(d,J＝6.0Hz,2H),2.58(d,J＝7.6Hz,2H),1.64-1.54(m,6H),1.42-1.38(m,21H),1.15-1.11(m,3H),0.93-0.90(m,2H)。在环己基-CH2和吡啶-H之间观察到NOE。MS 499(M+1)+。
实施例107
步骤1：4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(107a)
在0℃下向4,4,4-三氟丁-2-炔酸乙酯(2.0g,12mmol)于干燥Et2O(30mL)中的溶液中滴加重氮乙酸乙酯(1.4g,12mmol)。在0℃下搅拌溶液15min，然后加热至室温并再搅拌13h，浓缩并通过CC(PE/EA＝10/1)纯化，得到白色固体的化合物107a(2.0g,59％)。
步骤2：5-(环己基甲基)-1-(2,6-二叔丁基吡啶-4-基)-N-((3-甲基氧杂环丁-3- 基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(107)
使用实施例315所描述的类似操作，而不氯化吡唑，从中间体107a得到实施例107。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：7.10(s,2H),4.55(d,J＝6.0Hz,2H),4.39(d,J＝6.0Hz,2H),3.60(d,J＝6.6Hz,2H),2.66(d,J＝7.5Hz,2H),1.60-1.54(m,2H),1.53-1.40(m,4H),1.39-1.33(m,21H),1.09-1.03(m,3H),0.83-0.72(m,2H)。在环己基-CH2和吡啶-H之间观察到NOE效应。MS 549(M+1)+。
实施例108
步骤1：反式-3-(5-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-氯-1-(环 己基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环丁烷羧酸甲酯(108a)
向化合物100/6(100mg,0.16mmol)的甲酯于MeCN(2mL)中的溶液中添加溶于MeCN(1mL)的NCS(22mg,0.16mmol)，并在50℃下搅拌溶液2h，用水淬灭并用EA萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝2/1)纯化，然后，通过制备TLC纯化，得到白色固体的化合物108a(64mg,75％)。
步骤2：反式-3-(5-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-氯-1-(环 己基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环丁烷羧酸(108)
向化合物108a(64mg,0.10mmol)在MeOH(2mL)和H2O(1mL)的溶液的溶液中添加LiOH.H2O(42mg,1.0mmol)，并在室温下搅拌溶液过夜，浓缩，用H2O稀释，用1N HCl调节至pH＝5，并用DCM萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过制备TLC纯化，得到白色固体的化合物108(45mg,72％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：0.75-0.84(m,2H),1.08-1.14(m,3H),1.18-1.27(m,13H),1.45-1.49(m,2H),1.64-1.66(m,3H),1.79-1.85(m,1H),2.43-2.53(m,2H),2.79-2.87(m,2H),3.17-3.23(m,1H),3.89(d,J＝7.5Hz,2H),4.75-4.84(m,2H),7.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.85(s,1H),8.47(d,J＝8.1Hz,1H)。MS 617.2(M–1)–。
实施例109
步骤1：4-(5-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(环己基甲基)- 4-氟-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-2,2-二甲基丁酸甲脂(109a)
在室温下向化合物化合物100/7(230mg,0.37mmol)的甲酯于MeCN(5mL)中的溶液中添加氟化试剂(400mg,1.12mmol)，并在90℃下搅拌溶液4h。添加第二批化试剂(260mg,0.75mmol)，并再在90℃下搅拌溶液2h，用水淬灭并用EA萃取两次。用水和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过制备TLC纯化，得到黄色固体的粗制化合物109a(110mg，含30％的起始物)。
步骤2：4-(5-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(环己基甲基)- 4-氟-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-2,2-二甲基丁酸(109)
向化合物109a(110mg)于MeOH(4mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中的溶液添加KOH(22mg,0.52mmol)，并在80℃下搅拌溶液1h，浓缩，用1N HCl调节至pH＝6，并用EA萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过SFC纯化得到白色固体的化合物109(50mg,经两步39％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.76-0.84(m,2H),1.07-1.20(m,3H),1.26-1.30(m,16H),1.45-1.48(m,2H),1.60-1.64(m,2H),1.79-1.81(m,1H),1.92-1.96(m,2H),3.49-3.54(m,2H),3.90(d,J＝7.2Hz,2H),4.78(s,1H),6.79(t,J＝5.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(s,1H),8.44(d,J＝8.0Hz,1H)。MS 619.2(M+1)+。
实施例110
步骤1：5-(环己氧基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(110a)
向搅拌的5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(7.00g,45.0mmol)和K2CO3(24.9g,180mmol)在ACN(500mL)中的悬浮液添加环己基氯化物(5.34g,45.0mmol)，并回流悬浮液16h，冷却至室温，过滤并用ACN洗涤固体。浓缩合并的滤液，并通过CC(PE/EA＝2/1)纯化得到白色固体的化合物110a(8.36g,78％)。通过NOE谱观察到环己基-H和吡唑-H之间的NOE。
步骤2：1-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-5-(环己氧基)-1H-吡唑-3-羧酸 乙酯(110b)
在N2下，在40℃下搅拌化合物110a(7.50g,31.5mmol)、2-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(15.7g,50.0mmol)、吡啶(3.16g,40mmol)和Cu(OAc)2(9.98g,50mmol)于DMF(200mL)中的悬浮液36h，冷却至室温并过滤掉固体。浓缩滤液，并通过CC(PE/EA＝3/1)纯化，得到淡黄色固体的化合物110b(2.45g,18％)。
步骤3：1-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-5-(环己氧基)-1H-吡唑-3-羧酸 钾(110c)
向化合物110b(187mg,0.44mmol)于MeOH(5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加KOH(28mg,0.50mmol)，然后在室温下搅拌溶液4h。浓缩所得溶液得到淡黄色固体的化合物110c(190mg)。
步骤4：反式-3-(1-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-5-(环己氧基)-1H-吡 唑-3-甲酰氨基)环丁烷羧酸(110)
在N2下，在0℃下向化合物110c(190mg,0.44mmol)和DIEA(115mg,0.89mmol)于DMF(6mL)中的溶液添加反式-3-氨基环丁烷羧酸(72mg,0.44mmol)和HATU(168mg,0.44mmol)，并在室温下搅拌溶液4h，用水稀释，并用EA(3x)萃取。连续地用水(3x)和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过制备HPLC纯化得到白色固体的化合物110(70mg,经两步32％)。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：0.74-0.78(m,2H),0.89-0.92(m,2H),1.25-1.41(m,12H),1.44(s,3H),1.53-1.79(m,5H),1.96-2.02(m,2H),2.34-2.45(m,2H),2.75-2.83(m,2H),3.09-3.15(m,1H),4.26-4.31(m,1H),4.79-4.86(m,1H),6.21(s,1H),7.28(t,J＝1.8Hz,1H),7.37(t,J＝1.8Hz,1H),7.48(t,J＝1.8Hz,1H)。MS 494.3(M+1)+。
实施例111
步骤1：1-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-4-氯-5-(环己氧基)-1H-吡唑- 3-羧酸乙酯(111a)
在0℃下向化合物110b(1.00g,2.36mmol)于DMF(15mL)中的溶液中分批添加NCS(446mg,3.43mmol)，并在55℃下搅拌溶液过夜，冷却至室温，用水淬灭，用EA萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝3/1)纯化得到白色固体的化合物111a(990mg,91％)。
步骤2：反式-3-(1-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-4-氯-5-(环己氧基)- 1H-吡唑-3-甲酰氨基)环丁烷羧酸(111)
如实施例110中步骤3和4所描述的那样处理化合物111a得到白色固体的化合物111(36mg,16％经两步)。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：0.76-0.79(m,2H),0.88-0.91(m,2H),1.16-1.25(m,3H),1.35(s,9H),1.44(s,6H),1.52-1.64(m,2H),1.78-1.82(m,2H),2.38-2.49(m,2H),2.73-2.82(m,2H),3.09-3.20(m,1H),4.40-4.48(m,1H),4.69-4.81(m,1H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),7.29(t,J＝1.8Hz,1H),7.31(t,J＝1.8Hz,1H),7.39(t,J＝1.8Hz,1H)。MS 528.3[M+1]+。
实施例111/1
如实施例111中所描述的那样类似地制备下列化合物：
实施例112
步骤1：4-乙酰基-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺(112a)
用N2鼓泡4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺(2.04g,5.65mmol)、三邻甲苯基膦(345mg,1.13mmol)和TEA(2g,19.8mmol)于ACN(20mL)中的混合物中10min，然后添加Pd(OAc)2(125mg,0.57mmol)和1-(乙氧基)丁烷(680mg,6.78mmol)。在N2下，在80℃下搅拌混合物16h，冷却至室温，用2N HCl稀释，在室温下搅拌1h，用EA萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(EA/PE＝1/4)纯化，得到白色固体的化合物112a(730mg,40％)。
步骤2：4-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-2,3-二氯苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯 (112b)
在室温下缓慢地将Na(63mg,2.72mmol)添加至干燥EtOH(20mL)。在Na溶解后，在用冰浴冷却下，将溶液添加至化合物112a(730mg,2.26mmol)于EtOH(30mL)中的溶液中并再搅拌1h。添加草酸二乙酯(400mg,2.72mmol)，并在室温下搅拌过夜，浓缩，用EA稀释，并用1NHCl洗涤。连续地用水(3x)和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到作为黄色油的化合物112b(850mg,89％)。
步骤3：5-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-2,3-二氯苯基)-1-(环己基甲基)-1H-吡唑- 3-羧酸乙酯(112c)
向化合物112b(850mg,2.0mmol)于EtOH(5mL)中的溶液中一次性添加(环己基甲基)肼(347mg,2.1mmol)和浓HCl(0.2mL)。在室温下搅拌混合物过夜，浓缩，用水和EA稀释，用饱和NaHCO3溶液调节至pH＝7～8，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过制备TLC(EA/PE＝1/4)纯化，得到白色固体的化合物112c(680mg,66％)。
步骤4：反式-3-(5-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-2,3-二氯苯基)-1-(环己基甲基)- 1H-吡唑-3-甲酰氨基)环丁烷羧酸(112)
皂化化合物112c并与类似于实施例100中所述的胺偶联，得到白色固体的化合物112。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：0.78-0.84(m,2H),1.09-1.22(m,3H),1.25(s,9H),1.44-1.48(m,2H),1.60-1.63(m,3H),1.77-1.82(m,1H),2.45-2.53(m,2H),2.63-2.68(m,2H),3.07-3.12(m,1H),3.89(d,J＝6.8Hz,2H),4.74-4.78(m,1H),6.85(s,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H)。MS 585.2[M+1]+。
实施例112/1至112/2
如实施例112中所描述的那样类似地制备下列化合物：
实施例113
步骤1：5-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-2,3-二氯苯基)-4-氯-1-(环己基甲基)-1H- 吡唑-3-羧酸乙酯(113a)
在室温下向化合物112c(150mg,0.291mmol)于ACN(10mL)中的溶液中添加NCS(200mg,1.50mmol)。在80℃下搅拌溶液过夜，冷却，浓缩并通过制备TLC纯化得到白色固体的化合物113a(150mg,94％)。
步骤2：4-(5-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-2,3-二氯苯基)-4-氯-1-(环己基甲基)- 1H-吡唑-3-甲酰氨基)二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(113)
皂化化合物113a并与类似于实施例100中所述的合适的胺偶联，得到白色固体的化合物113。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.71-0.78(m,2H),0.99-1.08(m,3H),1.15(s,9H),1.30-1.42(m,2H),1.51-1.63(m,4H),1.77-1.80(m,6H),1.93-1.97(m,6H),3.67-3.73(m,1H), 3.87-3.92(m,1H),7.31(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),8.10(s,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),12.09(宽单峰,1H)。MS 673.2[M+1]+。
实施例114
步骤1：N-(叔丁基)-4-肼基萘-1-磺酰胺(114a)
4-溴-N-(叔丁基)萘-1-磺酰胺(1.0g,2.93mmol)和85％水合肼(1mL)于甲氧乙醇(10mL)中的溶液在回流下加热3h，冷却至室温，浓缩并通过CC(PE/EA＝5/1)纯化得到白色固体化合物114a(300mg,35％)。
步骤2：5-环己基-2,4-二氧代戊酸乙酯(114b)
在N2下，伴随搅拌，将氰化钠(223mg,9.28mmol)缓慢添加至NaCl/冰浴冷却的EtOH(10mL)中。将1-环己基丙-2-酮(1.0g,7.14mmol)和草酸二乙酯(1.04g,7.14mmol),混合在一起，然后添加至冷的NaOEt溶液。在搅拌5min后，将反应加热至室温。10min后，反应物固化，添加额外的10mL EtOH。在搅拌5h后，在0℃下用1N HCl淬灭反应，并用DCM萃取。用H2O洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝5:1)纯化，得到作为黄色油的化合物114b(1.0g,59％)。
步骤3：1-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)萘-1-基)-5-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-羧酸 乙酯(114c)
将114a(200mg,0.68mmol)和114b(196mg,0.82mmol)于乙酸(10mL)中的溶液回流16h，冷却至室温并移除溶剂。将残余物在EA和H2O之间分配。用水、饱和碳酸氢盐和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过CC(PE/EA＝5:1)纯化粗物质得到糖浆状化合物114c(200mg,59％)。
步骤4：1-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)萘-1-基)-4-氯-5-(环己基甲基)-1H-吡唑- 3-羧酸乙酯(114d)
在0℃下向化合物114c(200mg,0.4mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加SO2Cl2(38.8μL,0.48mmol)。使混合物加温至室温，并在室温下搅拌5h，用饱和Na2CO3水溶液(4x 30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)有机相并浓缩得到作为黄色油的化合物114d(200mg,94％)。
步骤5：1-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)萘-1-基)-4-氯-5-(环己基甲基)-1H-吡唑- 3-羧酸(114e)
在室温下向化合物114d(100mg,0.23mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加4MNaOH(18.4mg,0.46mmol)。在室温下搅拌所得溶液1h，然后，加温再回流5h。加水(50mL)，通过2NHCl酸化，并用EA萃取(50mL x 3)。浓缩合并的EA相，得到无色固体的化合物114e(80mg,84％)。
步骤6：(反式)-3-(1-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)萘-1-基)-4-氯-5-(环己基-甲 基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环丁烷羧酸甲酯(114f)
在N2下，在室温下向化合物114e(100mg,0.2mmol)于DMF(5mL)中的溶液添加HATU(91.2mg,0.24mmol)和DIPEA(66μL,0.4mmol)，并在室温下搅拌所得溶液45min。然后，添加(反式)-3-氨基环丁烷羧酸甲酯(33mg,0.2mmol)，并继续再搅拌2h。添加水(50mL)，并用EA萃取(50mL x 3)混合物。浓缩合并的EA层，得到作为黄色油的粗制化合物114f(100mg,84％)。
步骤7：(反式)-3-(1-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)萘-1-基)-4-氯-5-(环己基-甲 基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环丁烷羧酸(114)
在室温下向化合物114f(100mg,0.16mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加4N NaOH(12.8mg,0.32mmol)。在此温度下搅拌所得溶液1h，然后加温再回流5h。加水(50mL)，通过2NHCl水溶液酸化，并用EA萃取(50mL x 3)。浓缩合并的有机相，得到粗产物，通过制备HPLC纯化得到白色固体的化合物114(25mg,26％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.74(d,1H,J＝8.8Hz),8.48(d,1H,J＝8.0Hz),8.80-8.78(t,1H,J＝7.6Hz)7.68-7.65(t,1H,J＝8.0Hz),7.59(d,1H,J＝7.6Hz)7.04(d,1H,J＝7.6Hz),4.78-4.74(m,1H),4.71(s,1H),3.15-3.11(m,1H),2.80-2.74(m,2H),2.46-2.38(m,3H),2.28-2.25(m,1H),1.53(m,4H),1.43(m,2H),1.24(s,9H),0.97-0.92(m,3H),0.74-0.71(m,2H)。MS 601.3(M+1)+。
实施例114/1
如实施例114中所描述的那样类似地制备下列化合物：
其他实施例
可通过使用如上文所述步骤以相同方式制备以下化合物：
实施例300和实施例301
步骤1：5-甲酰基-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-羧 酸乙酯(300a)
在0℃下向化合物5a(9.0g,50mmol)于DMF(80mL)中的溶液分批添加NaH(60％,2.6g,65mmol)，并在室温下搅拌溶液1h，滴加SEMCl(10.0g,60mmol)，然后在30℃下加热1h，倾入饱和NH4Cl中，并用EA萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝25/1)纯化得到作为黄色油的化合物300a(13.2g,85％)。
步骤2：5-(羟基(苯基)甲基)-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-吡咯-3-羧酸乙酯(300b)
在0℃下向化合物300a(3.81g,12.2mmol)于干燥THF(150mL)中的溶液中添加PhMgBr(1M于THF中的溶液,14.7mL)，并在室温下搅拌溶液2h，用饱和NH4Cl淬灭，并用EA萃取。连续地用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩得到作为黄色油的粗制化合物300b(6.11g)。
步骤3：5-苯甲酰基-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3- 羧酸乙酯(300c)
向化合物300b(6.11g,15.7mmol)在DCM(200mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(13.0g,30.6mmol)，并在室温下搅拌溶液2h，用饱和NaHCO3稀释，并用DCM萃取。连续地用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝50/1)纯化得到作为黄色油的化合物300c(3.52g,经两步58％)。
步骤4：5-苯甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(300d)
将化合物300c(3.52g,9.08mmol)溶解在TBAF(1M在THF中，120mL)溶液中，并彻夜回流溶液，冷却至室温，用饱和NH4Cl淬灭，并用EA萃取。连续地用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝25/1)纯化得到白色固体的化合物300d(2.10g,90％)。
步骤5：5-苯甲酰基-1-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-4-甲基-1H-吡咯- 3-羧酸乙酯(300e)
将化合物300d(350mg,1.36mmol)、化合物P2b(400mg,1.50mmol)、(1R,2R)-1N,2N-二甲基环己烷-1,2-二胺(197mg,1.36mmol)、CuI(259mg,1.36mmol)、K3PO4(577mg,2.72mmol)添加至甲苯(30mL)，并在N2下回流悬浮液48h，过滤并用EA洗涤滤饼。连续地用水和盐水洗涤滤液，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝50/1)纯化得到白色固体的化合物300e(190mg,32％)。
步骤6：5-苯甲酰基-1-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-4-甲基-1H-吡咯- 3-羧酸(300f)
在90℃下搅拌化合物300e(190mg,428μmol)和t-BuOK(576mg,5.14mmol)于DMSO(3.5mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中的溶液过夜，冷却至0℃，用水稀释，用浓HCl调节至pH＝5并用EA(3x)萃取。连续地用水(3x)和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到淡黄色固体的化合物300f(150mg,84％)。
步骤7：(反式)-3-(5-苯甲酰基-1-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-4-甲 基-1H-吡咯-3-甲酰氨基)环丁烷羧酸甲酯(300)
在室温下彻夜搅拌化合物300f(150mg,0.36mmol),反式3-氨基环丁烷羧酸甲酯HCl盐(66mg,0.40mmol)、HATU(206mg,0.54mmol)和DIPEA(140mg,1.08mmol)于DMF(5mL)中的溶液，用水淬灭，并用EA萃取两次。连续地用水(3x)和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到黄色固体的化合物300(160mg,84％)。
步骤8：(反式)-3-(5-苯甲酰基-1-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-4-甲 基-1H-吡咯-3-甲酰氨基)环丁烷羧酸(301)
如实施例6所述的那样将化合物300(160mg,0.304mmol)脱保护得到淡黄色固体的化合物301(52mg,33％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.64-0.71(m,4H),1.18(s,9H),1.28(s,3H),2.31-2.40(m,5H),2.80-2.86(m,2H),3.11-3.16(m,1H),4.80-4.86(m,1H),6.04(d,J＝6.8Hz,2H),6.82(d,J＝1.6Hz,1H),6.90(t,J＝1.6Hz,1H),7.02(s,1H),7.21(t,J＝8.0Hz,2H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.54(d,J＝6.8Hz,2H)。MS 513.3(M+1)+。
实施例302
5-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(环己基甲基)-N-(4-(乙磺 酰基)苄基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(302)
类似如上文所述的那样，将5-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(环己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(如EP12004186.8或US61/566,055中所描述的合成)与(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺结合，得到化合物302。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.61-0.67(m,2H),0.97-1.06(m,3H),1.25-1.58(m,18H),2.65(s,3H),3.09(dd,J＝7.2Hz,7.6Hz,2H),3.82(d,J＝6.8Hz,2H),4.68-4.70(m,3H),6.27(t,J＝6.0Hz,1H),6.42(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.62(d,J＝6.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),8.31(d,J＝8.4Hz,1H)。MS682.2(M+1)+。
实施例302/至302/8
可以如实施例302中所描述的那样类似地制备下列化合物：
实施例303
步骤1：环己基(1H-吡咯-2-基)甲酮(303a)
在室温下向3M的MeMgBr(30mL,90mmol)溶液添加存于干燥Et2O(50mL)中的6.04g(90mmol)吡咯。加热混合物回流30min，冷却至0℃，然后，将溶解于干燥Et2O(10mL)的环己烷甲酰氯(6.6g,45mmol)滴加至反应混合物中。完成添加后，加热混合物回流2h，冷却至室温，并倾入饱和NH4Cl中。分离有机层，并用EA萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥、过滤、蒸发并通过CC(EA/PE＝10/1)纯化得到油状的化合物303a(4.9g,62％)。
步骤2：2-(环己基甲基)-1H-吡咯(303b)
在回流下将化合物303a(17.7g,100mmol)和99％水合肼(6.0mL)在二乙二醇(70mL)中加热1.5h。蒸馏掉过量的水合肼和水，并冷却混合物。分批添加KOH(12g,210mmol)，然后在回流下加热混合物4h，冷却，倾入水(500mL)中，并用Et2O(3x)萃取，并用水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥、过滤、蒸发，并直接用于下一步反应中。
步骤3：2-(环己基甲基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(303c)
向溶解于DCM(100mL)中的化合物303b(16.3g,100mmol)的溶液添加DMAP(1.22g,10mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，用1N HCl(50mL)稀释，分离有机层，用EA(3x)萃取水层。用水、盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥、过滤、蒸发，并通过CC(PE/EA＝100/1)纯化，得到作为油的化合物303c(17.8g,68％)。
步骤4：5-(环己基甲基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯-2-羧酸甲酯(303d)
在Ar下，在–78℃下将1.6M的n-BuLi于己烷(46.5mL,75mmol)中的溶液添加至2,2,6,6-四甲基哌啶(12.6mL,75mmol)于干燥THF(250mL)中的溶液。搅拌混合物30min，然后添加在干燥THF(50mL)中的化合物303c(15.8g,60mmol)。将混合物在–78℃下搅拌混合物1h，然后再在0℃下搅拌1h，接着转移至氯甲酸甲酯(6.95mL)中并再在0℃搅拌1h。在室温下添加饱和NH4Cl(100mL)。分离有机层，用EA(3x)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥、过滤、蒸发，并通过CC(PE/EA＝100/1)纯化，得到化合物303d(11.6g,62％)。
步骤5：5-(环己基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(303e)
用20％TFA/DCM(20mL)溶液处理化合物303d(11.6g,36mmol)。反应结束后，除去溶剂得到化合物303e(定量)。
步骤6：4-溴-5-(环己基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(303f)
经1h将NBS(1.96g,11mmol)分批添加至冰冷却的化合物303e(2.21g,10mmol)于干燥CHCl3(50mL)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物12h，倾入冰冷却的2N NaOH(20mL)中，并用CHCl3萃取。用水(20mL)洗涤合并的萃取物两次，并经Na2SO4干燥，蒸发，并通过CC(PE/EA＝100/1)纯化得到化合物303f(2.04g,68％)。
步骤7：4-溴-5-(环己基甲基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯-2-羧酸甲酯(303g)
向化合物303f(2.04g,6.8mmol)于DCM(20mL)中的溶液添加DMAP(0.22g,0.06mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，用1N HCl(20mL)稀释，并用EA(3x)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，并经Na2SO4干燥、过滤、蒸发，并通过CC(PE/EA＝100/1)纯化得到化合物303g(2.39g,88％)。
步骤8：5-(环己基甲基)-4-(3,5-二叔丁基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(303h)
在Ar下，向密封的微波容器中添加化合物303g(100mg、0.25mmol)、硼酸酯(boronicester)(100mg、0.32mmol)、Cs2CO3(200mg、0.62mmol)、Pd(dppf)Cl2(30mg)、二噁烷(3mL)和五滴水。用微波辐射加热混合物至130℃1h，用水(20mL)和EA(20mL)稀释。分离有机层，用EA(3x)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥、过滤、蒸发，并通过CC(PE/EA＝100/1)纯化得到化合物303h(68mg,67％)。
步骤9：5-(环己基甲基)-4-(3,5-二叔丁基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(303i)
在60℃下用4N NaOH(5mL)和MeOH(10mL)处理化合物303h(68mg,0.17mmol)4h。将混合物冷却至0℃，并用2N HCl(11mL)调节至pH<4，用EA(3x)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到化合物303i。
步骤10：5-(环己基甲基)-4-(3,5-二叔丁基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(303)
向化合物303i(62mg,0.17mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(77mg,0.2mmol)和TEA(40mg,0.4mmol)。在室温下搅拌混合物30min，然后添加NH4Cl(42mg,0.8mmol)。搅拌混合物过夜。用水(10mL)和EA(10mL)稀释，用EA(3x)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥、过滤、蒸发，并通过制备HPLC纯化得到纯化合物303(26％). 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.18(宽单峰,1H),7.32(s,1H),7.21(s,2H),6.69(s,1H),5.57 (宽单峰,2H),2.62(d,2H,J＝6.0Hz),1.80-1.65(m,6H),1.36(s,18H),1.25-1.10(m,3H),1.00-0.90(m,2H)。MS 395(M+1)。
实施例304
步骤1：5-(环己基甲基)-4-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 (304a)
在N2下，在0℃下向化合物303h(102mg,0.25mmol)于DMF(10mL)中的溶液一次性添加NaH(16mg,60％,0.4mmol)。在0℃下搅拌混合物30min，然后添加CH3I(42mg,0.3mmol)。在室温下搅拌混合物2h，用水(10mL)和EA(10mL)稀释，用EA(3x)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥、过滤、蒸发，得到粗产物(84mg,80％)。
步骤2：5-(环己基甲基)-4-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(304b)
在60℃下用4N NaOH(5mL)和MeOH(10mL)处理化合物304a(84mg,0.2mmol)。将混合物冷却至0℃，用2N HCl(11mL)调节至pH<4，用EA(3x)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥、过滤、蒸发，得到化合物304b。
步骤3：5-(环己基甲基)-4-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺 (304)
向化合物304b(84mg,0.2mmol)于DMF(3mL)中的溶液添加HATU(77mg,0.2mmol)和TEA(40mg,0.4mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，接着加入NH4Cl(42mg,0.8mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，用水(10mL)和EA(10mL)稀释，用EA(3x)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥、过滤、蒸发并通过制备HPLC纯化得到纯化合物304(20％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.32(s,1H),7.17(s,2H),6.69(s,1H),5.51(宽单峰,2H),3.92(s,3H),2.62(d,2H,J＝6.0Hz),1.65-1.55(m,6H),1.35(s,18H),1.20-1.05(m,3H),0.90-0.80(m,2H)。MS 409(M+1)。
实施例305
5-(环己基甲基)-1-(3,5-二叔丁基苯基)-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(305)
如类似于实施例1所描述的制备化合物305。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.71-0.76(m,2H),0.96-1.02(m,3H),1.08-1.12(m,1H),1.33(s,18H),1.41-1.49(m,2H),1.54-1.56(m,1H), 1.78(m,2H),2.29(s,3H),2.35(d,J＝7.2Hz,2H),5.58(宽单峰,2H),7.07(d,J＝1.6Hz,2H),7.23(s,1H),7.42-7.43(m,1H)。MS 409(M+1).
实施例306
步骤1：5-溴-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯(306a)
将5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯(6.5g,45mmol)悬浮于浓H2SO4(6mL)和水(100mL)的混合物中。然后在–3℃，将NaNO2水溶液(6.4g,67mmol)添加至悬浮液中。30min后，在–3℃下滴加新鲜制备的CuBr(4.2g,21mmol)和KBr(13.0g,91mmol)的水溶液。在25℃下搅拌3h后，用EA萃取混合物。通过CC(DCM/CH3OH＝20/1)纯化粗产品得到白色固体的化合物306a(5.5g,58％)。
步骤2：5-溴-1-(环己基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯(306b)
在0℃下向60％NaH(1.00g,25mmol)于干燥DMF(50mL)中的悬浮液中滴加化合物306a(4.10g,20mmol)于干燥DMF(50mL)中的溶液。在相同温度下搅拌所得悬浮液30min，并用在干燥DMF(20mL)中的(溴甲基)环己烷(3.54g,20mmol)溶液处理。在室温下搅拌所得混合物过夜，倾入冰中，并用Et2O萃取两次。合并的有机层经Na2SO4干燥，蒸发并通过制备HPLC纯化得到白色固体的化合物306b(1.5g,24％)和2.3g的不期望的区域异构体。
步骤3：5-溴-1-(环己基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(306c)
将化合物306b(1.0g,3.3mmol)悬浮于10％NH3/CH3OH溶液(50mL)中，并在室温下搅拌2天。蒸发溶剂得到白色固体的化合物306c(0.9g,95％)。
步骤4：1-(环己基甲基)-5-(3,5-二叔丁基-4-羟苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺 (306)
将化合物P8(1.5g,5.0mmol)、Pd(PPh3)4(150mg,0.20mmol)、K2CO3(0.6g,4.3mmol)和化合物306c(0.5g,1.6mmol)悬浮于二噁烷/H2O(3:1,40mL)之中，并在N2下，在120℃下加热过夜，冷却至室温，浓缩并通过制备HPLC纯化得到白色固体的化合物306(65mg,11％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：0.95-1.01(m,2H),1.17-1.34(m,3H),1.50(s,18H),1.65-1.73(m,5H),2.12-2.20(m,1H),4.05(d,J＝8Hz,2H),5.57(s,1H),5.74(s,1H),7.12(s,1H),7.41(s,2H)。MS 413(M+1)。
实施例307
步骤1：1-(环己基甲基)-5-(3,5-二叔丁基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯 (307a)
在N2下，在90℃下加热化合物306a(2.0g,6.7mmol)、Pd(PPh3)4(800mg,0.7mmol)、K2CO3(1.9g,13.4mmol)和(3,5-二叔丁基苯基)硼酸(3.7g,16.8mmol)于DMF(50mL)中的溶液过夜。将混合物冷却至室温，用水稀释，用EA萃取。浓缩混合物并通过CC(PE/EA＝10/1)纯化得到白色固体的化合物307a(1.7g,62％)。
步骤2：1-(环己基甲基)-5-(3,5-二叔丁基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(307b)
向化合物307a(0.9g,2.18mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(700mg,16.7mmol)于水(5mL)中的溶液。在室温下搅拌过夜后，将所得溶液浓缩，用水(10mL)稀释，调节至pH＝5，并用EA萃取两次。合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝5/1)纯化得到白色固体的化合物307b(650mg,75％)。
步骤3：1-(环己基甲基)-N-环丙基-5-(3,5-二叔丁基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲 酰胺(307)
在0℃下向化合物307b(200mg,0.50mmol)于干燥DCM(10mL)中的溶液连续地添加草酰氯(200mg,1.6mmol)和一滴DMF，并在室温下搅拌溶液1h，浓缩，用THF(3mL)稀释，并添加环丙胺(0.5mL)。在室温下搅拌混合物1h，浓缩并通过CC(EA/PE＝2/3)纯化得到白色固体的化合物307(100mg,50％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：0.67-0.69(2H,m),0.86-0.90(4H,m),1.15-1.21(4H,m),1.36(18H,s),1.58-1.64(4H,m),2.08(1H,m),2.98(1H,m),4.01(2H,d,J＝8.0Hz),7.29(1H,s),7.37(2H,s),7.57(1H,s)。MS 437(M+1)。
实施例308
步骤1：5-(3-(叔丁基)-4-(甲氧基甲氧基)-5-甲基苯基)-1-(环己基甲基)-1H-1, 2,4-三唑-3-羧酸甲酯(308a)
在N2下，在80℃下加热化合物306a(400mg,1.3mmol)、Pd(PPh3)4(120mg,0.1mmol)、K2CO3(400mg,3.0mmol)和化合物P9(1.5g,6.0mmol)于DMF(10mL)中的溶液过夜。将所得溶液冷却至室温，用水稀释并用EA(3x)萃取。连续地用水(3x)和盐水洗涤合并的有机层，浓缩并通过CC(PE/EA＝10/1)纯化得到白色固体的化合物308a(100mg,18％)。
步骤2：5-(3-(叔丁基)-4-羟基-5-甲基苯基)-1-(环己基甲基)-1H-1,2,4-三唑- 3-羧酸甲酯(308b)
向化合物308a(100mg,0.23mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液添加6N HCl(5mL)，并在室温下搅拌溶液2h，浓缩，用水稀释并用EA萃取。有机层经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝5/1)纯化得到作为固体的化合物308b(80mg,90％)。
步骤3：5-(3-(叔丁基)-4-羟基-5-甲基苯基)-1-(环己基甲基)-1H-1,2,4-三唑- 3-甲酰胺(308)
将化合物308b(80mg,0.21mmol)于NH3/MeOH(6M,10mL)中的溶液置于密封试管中，在70℃下搅拌过夜，浓缩，并通过CC(EA/PE＝1/10)纯化得到作为白色固体的化合物308(28mg,36％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：0.82-0.95(2H,m),1.11-1.26(4H,m),1.45(9H,s),1.60-1.68(4H,m),2.08(1H,m),2.32(3H,s),4.04(2H,d,J＝8.0Hz),5.16(1H,s),5.67(1H,s),7.07(1H,s),7.28(1H,s),7.35(1H,s)。MS 371(M+1)。
实施例308/1至308/10
如实施例308中所描述的那样类似地制备下列化合物：
实施例309
步骤1：2-(环己基甲基)肼基碳硫酰胺(309a)
在室温下搅拌环己甲醛(5.00g,44.6mmol)和肼基碳硫酰胺(hydrazinecarbothioamide)(4.06g,44.6mmol)于MeOH(35mL)中的混合物过夜。在室温下缓慢地添加NaBH4(4.41g,117mmol)，并搅拌混合物2h，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，浓缩并用EA萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤、浓缩，得到无色固体的粗制化合物309a(9.5g)。
步骤2：2-(环己基甲基)-2-(3,5-二叔丁基苯甲酰)肼基碳硫酰胺(309b)
在室温下向3,5-二叔丁基苯甲酸(4.14g,17.7mmol)和DMF(0.1mL)于干燥DCM(20mL)中的溶液添加(COCl)2(4mL,420mmol)，并在室温下搅拌混合物1h，浓缩并用干燥DCM(10mL)稀释。在室温下向2-(环己基甲基)肼基碳硫酰胺(3.31g,17.7mmol)和DIPEA(9.5mL,53.1mmol)于干燥DCM(30mL)中的溶液添加首次提到的3,5-二叔丁基苯甲酰氯于干燥DCM中的溶液，并在室温下搅拌1h，浓缩并通过制备HPLC纯化得到黄色固体的化合物309b(2.0g,28％)。
步骤3：1-(环己基甲基)-5-(3,5-二叔丁基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3(2H)-硫酮 (309c)
在回流下加热化合物309b(1.96g,4.86mmol)于10％碳酸钠水溶液(40mL)中的悬浮液2h，冷却至室温，并用浓HCl酸化至pH 3-4。过滤沉淀，并真空干燥得到白色固体化合物309c(1.70g,90％)。
步骤4：1-(环己基甲基)-5-(3,5-二叔丁基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-磺酰胺(309)
搅拌化合物309c(425mg,1.10mmol)、NCS(585mg,4.43mmol)于DCM(10mL)中的溶液2h，用水稀释，并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，浓缩并用丙酮(10mL)稀释。在室温下向此溶液添加NH3OH(30mL)，并搅拌所得溶液15min，浓缩，并用EA稀释。干燥有机层，浓缩并通过CC(EA/PE＝1/3)纯化得到无色固体的化合物309(121mg,26％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：0.85-0.96(m,2H),1.13-1.23(m,4H),1.34(s,18H),1.57-1.65(m,4H),2.00-2.04(m,1H),4.08(d,J＝7.5Hz,2H),5.30(s,2H),7.39(d,J＝1.8Hz,2H),7.59(t,J＝1.8Hz,1H)。MS 433(M+1)。
实施例310
N-((1-(环己基甲基)-5-(3,5-二叔丁基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)磺酰基)乙 酰胺
用吡啶中的Ac2O和催化量的DMAP处理化合物309，在通常的含水后处理之后得到化合物310。1H-NMR(400Hz)δ：0.92-1.01(m,2H),1.15-1.36(m,6H),1.38(s,18H),1.38-1.69(m,3H),2.01-2.20(m,3H),4.12(d,J＝7.6Hz,2H),7.46(d,J＝1.2Hz,2H),7.67(s,1H)。MS475.2(M+1)+。
实施例311
步骤1：(E/Z)-2-氯-2-(2-(3,5-二叔丁基苯基)肼基)乙酸甲酯(311a)
向3,5-二叔丁基苯胺(3.85g,19mmol)于MeOH(30mL)中的溶液添加6N HCl水溶液(18mL)，并将溶液冷却至0℃。然后缓慢添加固体的NaNO2(2.59g,38mmol)。在0℃下搅拌反应15min，之后，添加固体的NaOAc来调节反应至pH＝5。接着，在0℃下缓慢添加2-氯乙酰乙酸甲酯(2.34mL,19mmol)于MeOH(10mL)中的溶液。随后，允许反应加温至25℃，并搅拌12h，之后，在减压下移除MeOH，并添加EA(100mL)。分离有机层并用饱和NaHCO3和盐水洗涤，之后经Na2SO4干燥。减压浓缩有机层，得到5.3g的黄色固体的标题化合物，其不用进一步纯化而使用(87％)。
步骤2：5-((过氧苄基)甲基)-1-(3,5-二叔丁基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡 唑-3-羧酸甲酯(311b)
在25℃下向311a(5.3g,16.3mmol)和(E)-苄基丁-2-烯酯(3.01g,17.1mmol)于二噁烷(80mL)中的溶液添加Ag2CO3(11.3g,40.75mmol)。使反应避免光照，并在25℃下搅拌48h。接着，通过硅藻土垫过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液。通过CC(PE/EA＝25/1)纯化粗产物混合物得到5.2g的黄色固体的化合物311b(68％)。
步骤3：1-(3,5-二叔丁基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯-5-羧酸苯甲酯 (311c)
在N2下向0℃的311b(5.2g,11.2mmol)于30mL THF和30mL H2O中的溶液中添加硝酸铈铵(12.3g,22.4mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1h。用饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭反应，用EA(3x30mL)萃取混合物。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，然后浓缩，并通过CC(PE/EA＝15/1)纯化得到4.67g的黄色固体的化合物311c(90％)。
步骤4：1-(3,5-二叔丁基苯基)-3-(甲氧羰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(311d)
在H2(30psi)下，向311c(3.0g,6.5mmol)于30mL MeOH中的溶液添加Pd/C(0.5g)，并在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物并浓缩滤液得到2.0g的白色固体的化合物311d(83％)。
步骤5：5-(环己基甲基)-1-(3,5-二叔丁基苯基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 (311e)
向0℃的311d(2.0g,5.37mmol)于30mL的干燥THF中的溶液滴加BH3/THF溶液(10.8mL,10.8mmol)。在室温下搅拌混合物1h，并回流2h，用饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭，用EA(3x30mL)萃取。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，浓缩并通过CC(DCM)纯化得到0.7g的白色固体的标题化合物311e(36％)。
步骤6：1-(3,5-二叔丁基苯基)-5-((二甲氧基磷酰基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3- 羧酸甲酯(311f)
在0℃，向311e(0.7g,1.95mmol)于30mL的DCM中的溶液滴加SOCl2(0.3mL,3.91mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h，用饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭，并用DCM(2x30mL)萃取。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥并浓缩，得到0.66g作为黄色油的残余物。在150℃下搅拌并回流此残余物(0.5g,1.33mmol)于20mL的亚磷酸三甲酯中的溶液4h。减压浓缩混合物，得到0.60g的作为无色油的粗制化合物311f(99％)。
步骤7：5-(环己基甲基)-1-(3,5-二叔丁基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯 (311g)
向NaH(0.1g,2.66mmol)于20mL的干燥THF中的溶液滴加化合物311f(0.6g,1.33mmol)溶于10mL的干燥THF中的溶液。在室温下搅拌反应混合物0.5h，然后添加环己酮(0.13g,1.33mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。用水(30mL)淬灭后，用EA(2x30mL)萃取混合物。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥并浓缩，得到0.3g的作为黄色油的粗制化合物311g(55％)。
步骤8：5-(环己基甲基)-1-(3,5-二叔丁基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯 (311h)
向化合物311g(0.3g,0.73mmol)于30mL的MeOH中的溶液中添加Pd/C(0.1g)。在H2(30psi)下，在室温下搅拌反应混合物过夜，过滤并浓缩得到0.18g的黄色固体的粗制化合物311h(60％)。
步骤9：5-(环己基甲基)-1-(3,5-二叔丁基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺 (311)
在室温下，向化合物311h(175mg,0.44mmol)于MeOH(6mL)中的溶液中添加2NNaOH水溶液(0.9mmol)，并在室温下搅拌反应混合物1h，浓缩并用1N HCl稀释来调节pH至约3。用EA萃取含水混合物两次，并用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩得到粗制酸。在0℃下向所述粗制酸于DCM(10mL)和1滴DMF中的溶液中，滴加草酰氯(0.09mL,0.88mmol)。在室温下搅拌反应混合物0.5h，并减压浓缩所得溶液。将粗残余物于5mL的干燥THF中的溶液添加至20mL的NH3/THF溶液，并在室温下搅拌混合物1 h，用饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭，并用EA(3x30mL)萃取。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，浓缩并通过CC(DCM)纯化得到40mg的白色固体的化合物311(22％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：0.77-0.80(2H,m),1.01-1.05(2H,m),1.29(18H,s),1.45-1.48(2H,m),1.50-1.57(5H,m),2.34(3H,s),2.38(2H,d,J＝7.2Hz),5.23(1H,宽单峰),6.84(1H,宽单峰),7.17(2H,d,J＝2.0Hz),7.49(1H,s,J＝1.6Hz)。MS 410(M+1)。
实施例312
步骤1：1-(3,5-二叔丁基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯-5-羧酸苯甲酯(312a)
在25℃下向化合物311a(7.75g,24mmol)和丙酸苯甲酯(7.65g,45mmol)于甲苯(240mL)中的溶液中添加TEA(12.1g,0.12mol)。在120℃下搅拌混合物0.5h，冷却，通过硅藻土垫过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝40/1)纯化得到2.86g的黄色固体的化合物312a(27％)。
步骤2：5-(环己基甲基)-1-(3,5-二叔丁基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(312)
通过使用中间体311c的步骤所描述的类似方式从化合物312a制备实施例312。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：0.84-0.87(2H,m),1.12-1.20(3H,m),1.36(18H,s),1.59-1.67(5H,m),2.46(2H,d,J＝7.6Hz),6.76(1H,s),6.85(1H,宽单峰),7.19(2H,d,J＝1.6Hz),7.51(1H,d,J＝1.6Hz)。MS 396(M+1)+。
实施例312/1至312/2
如实施例312中所描述的那样类似地制备下列化合物：
实施例313
4-氯-5-(环己基甲基)-1-(3,5-二叔丁基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(313)
向0℃的化合物312(100mg,0.25mmol)于DCM(5mL)中的溶液滴加SO2Cl2(1mL)，并在室温下搅拌溶液1h，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用DCM萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到36mg的白色固体的化合物313(36％)。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：0.82-0.85(2H,m),1.03-1.06(3H,m),1.35(18H,s),1.43-1.51(2H,m),1.55-1.58(4H,m),2.54(2H,d,J＝6.8Hz),5.42(1H,宽单峰),6.79(1H,宽单峰),7.17(1H,d,J＝1.6Hz),7.53(1H,s)。MS 430(M+1)+。
实施例314
步骤1：1-(3-(叔丁基)-5-甲基苯基)-5-(环亚己基甲基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯 (314a)
向NaH(60％,225mg,5.64mmol)于干燥THF(20mL)中的溶液中滴加1-(3-(叔丁基)-5-甲基苯基)-5-((二甲氧基磷酰基)甲基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(740mg,1.88mmol,如中间体311f所描述的类似地制备)于干燥THF(10mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物0.5h，然后添加环己酮(368mg,3.76mmol)，在室温下搅拌过夜，用水淬灭，并用EA萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩，得到580mg的为黄色油的粗制化合物314a(84％)。
步骤2：1-(3-(叔丁基)-5-甲基苯基)-5-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯 (314b)
向化合物314a(580mg,1.60mmol)于MeOH(10mL)中的溶液添加Pd/C(0.2g)。在H2(30psi)下，在室温下搅拌反应混合物过夜并滤除，浓缩滤液，得到450mg的黄色固体的化合物314b(73％)。
步骤3：1-(3-(叔丁基)-5-甲基苯基)-4-氯-5-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-羧酸甲 酯(314c)
向0℃的化合物314b(110mg,0.3mmol)于DCM(5mL)中的溶液滴加SO2Cl2(0.5mL)，并在室温下搅拌溶液1h，用NaHCO3水溶液淬灭，并用DCM萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到120mg的白色固体的化合物314c(100％)。
步骤4：1-(3-(叔丁基)-5-甲基苯基)-4-氯-5-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-酰氯 (314d)
在室温下向化合物314c(120mg,0.3mmol)于MeOH(5mL)中的溶液添加2N NaOH(0.3mL,0.6mmol)，并在室温下搅拌反应混合物1h，浓缩并用1N HCl调节pH＝3，并用EA萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制酸。在0℃下向粗制酸和1滴DMF于干燥DCM(5mL)中的溶液中滴加草酰氯(10mg,0.56mmol)，在室温下搅拌0.5h并浓缩得到为黄色油的粗品314d。
步骤5：1-(3-(叔丁基)-5-甲基苯基)-4-氯-5-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺 (314)
将粗品314d于干燥DCM(1mL)中的溶液添加至NH3(1M在THF中，2.0mL,2.0mmol)的溶液，并在室温下搅拌溶液1h，用NaHCO3水溶液淬灭，并用EA(3x)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过制备TLC纯化得到41mg的白色固体的化合物314(35％)。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：0.81-0.85(2H,m),1.03-1.10(3H,m),1.33(9H,s),1.46-1.54(2H,m),1.56-1.60(4H,m),2.42(3H,s),2.56(2H,d,J＝6.9Hz),5.52(1H,s),6.77(1H,s),7.00(1H,s),7.16(1H,s),7.30(1H,s)。MS 388(M+1)+。
实施例315
步骤1：1-(2,6-二叔丁基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二甲酯(315a)
在N2下，在85℃下彻夜搅拌1H-吡唑-3,5-二甲酸二甲酯(2.09g,11.4mmol)、化合物P10(3.60g,11.4mmol)、Cu(OTf)2(4.11g,11.4mmol)和吡啶(1.80g,22.7mmol)于DMF(50mL)中的混合物，并用NaHCO3的饱和溶液稀释。用DCM萃取水层两次。合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩并通过CC(EA/PE＝1/20)纯化得到白色固体的化合物315a(3.10g,73％)。
步骤2：1-(2,6-二叔丁基吡啶-4-基)-3-(甲氧羰基)-1H-吡唑-5-羧酸(315b)
向化合物315a(3.10g,8.31mmol)于MeOH(60mL)中的溶液中添加2N NaOH(4.16mL,8.31mmol)，并在室温下将混合物搅拌过夜，用盐水淬灭，并用EA萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩得到白色固体的化合物315b(2.41g,81％)。
步骤3：4-氯-5-(环己基甲基)-1-(2,6-二叔丁基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺 (315)
通过使用化合物314的步骤所描述的类似方式从中间体315b制备实施例315。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：0.85-0.93(2H,m),1.06-1.09(3H,m),1.39(20H,s),1.43-1.49(3H,m),1.54-1.61(1H,m),2.64(2H,d,J＝7.2Hz),5.54(1H,宽单峰),6.78(1H,宽单峰),7.15(2H,s)。MS 431(M+1)+。
实施例315/1
如实施例315中所描述的那样类似地制备下列化合物：
实施例316和实施例317
步骤1：4-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)萘-1-基)-5-(环己基甲基)-1-甲基-1H-吡 咯-2-羧酸甲酯(316)
在N2下，在80℃下彻夜搅拌化合物7d(1.1g,3.67mmol)、N-(叔丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-磺酰胺(1.7g,4.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(110mg)和K2CO3(1.0g,7.34mmol)于DMF(11mL)中的溶液，冷却至室温，用水稀释，并用EA(3x)萃取。连续地用水(3x)和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝8/1)纯化得到白色固体的化合物316(1.5g,82％)。
步骤2：4-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)萘-1-基)-5-(环己基甲基)-1-甲基-1H-吡 咯-2-羧酸(317)
在80℃下搅拌化合物316(1.5g,3.0mmol)和KOH(1.7g,30.0mmol)在EtOH(30mL)和H2O(15mL)的混合物中的溶液4h，浓缩，用水稀释，用2N HCl调节至pH＝5，并用EA萃取。有机层经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(DCM/MeOH＝20/1)纯化得到白色固体的化合物317(1.4g,97％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：0.49-0.55(m,2H),0.89-0.98(m,3H),1.18(s,9H),1.22-1.47(m,6H),2.45(宽单峰,2H),3.98(s,3H),4.60(s,1H),7.17(s,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.51-7.54(m,1H),7.65-7.68(m,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),8.32(d,J＝7.6Hz,1H),8.64(d,J＝8.4Hz,1H)。MS 481.0(M–1)–。
实施例318
步骤1：2-氨基-2-(2-(2-环己基乙酰基)肼基)乙酸乙酯(318a)
在N2下，在0℃下向2-氨基-2-肼基乙酸乙酯(13.1g,100mmol)于干燥THF(100mL)中的溶液中添加2-环己基乙酰氯(16.0g,100mmol)，并在室温下搅拌溶液30min。通过过滤收集形成的固体，用DCM洗涤，并真空干燥得到棕黄色固体的化合物318a(12.8g,50％)。
步骤2：5-(环己基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸乙酯(318b)
在140℃下迪安-斯脱克(Dean-Stark)装置中加热化合物318a(4.5g,17.6mmol)于二甲苯(100mL)中的悬浮液1h，冷却，浓缩并通过CC(PE/EA＝2/1)纯化得到白色固体的化合物318b(1.6g,41％)。
步骤3：1-(3-(叔丁基)-4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)-5-(环己基甲基)-1H-1, 2,4-三唑-3-羧酸甲酯(318c)
在N2下，在室温下彻夜搅拌(3-(叔丁基)-4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)硼酸(2.28g,7.31mmol)、化合物318b(1.20g,5.06mmol)、Cu(OAc)2(912mg,2.53mmol)和吡啶(360mg,4.54mmol)于DCM(20mL)中的溶液，浓缩并通过CC(PE/EA＝5/1)纯化得到白色固体的化合物318c(540mg,19％)。NMR显示出CH2和芳基之间的NOE效应。
步骤4：1-(3-(叔丁基)-4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)-5-(环己基甲基)-1H-1, 2,4-三唑-3-羧酸(318d)
在60℃下彻夜搅拌化合物318c(200mg,0.40mmol)和LiOH·H2O(168mg,4.0mmol)于水(1mL)和THF(5mL)中的溶液，浓缩，用2N HCl处理，并再搅拌30min。通过过滤收集所得沉淀物，用水洗涤，真空干燥，得到白色固体的化合物318d(160mg,85％)。
步骤5：反式-3-(1-(3-(叔丁基)-4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)-5-(环己基甲 基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)环丁烷羧酸甲酯(318e)
在室温下搅拌化合物318d(300mg,0.63mmol)、反式3-氨基环丁烷羧酸甲酯氢氯化物(115mg,0.69mmol)、DIEA(162mg,1.26mmol)和HATU(229mg,0.63mmol)于DMF(5mL)中的溶液3h，用水稀释，并用EA(3x)萃取。连续地用水(3x)和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝3/1)纯化得到白色固体的化合物318e(275mg,77％)。
步骤6：反式-3-(1-(3-(叔丁基)-4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)-5-(环己基甲 基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)环丁烷羧酸(318)
向化合物318e(275mg,0.47mmol)于THF(5mL)和水(2mL)中的溶液添加LiOH·H2O(168mg,4.0mmol)，在室温下搅拌溶过夜，用水稀释，并用Et2O萃取。用1N HCl调节水层至pH＝2，然后用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过制备HPLC纯化得到白色固体的化合物318(50mg,20％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：0.87-0.94(m,2H),1.12-1.30(m,4H),1.32(s,9H),1.58-1.66(m,15H),1.75-1.88(m,1H),2.41-2.49(m,2H),2.69(d,J＝7.2Hz,2H),2.80-2.85(m,2H),3.11-3.21(m,1H),4.61(s,1H),4.84-4.90(m,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(d,J＝8.4Hz,1H)。MS574.3(M+1)+。
实施例318/1
如实施例318中所描述的那样类似地制备下列化合物：
实施例319
步骤1：N-苄基-3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙酰胺(319a)
向3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙酸(15g,76.5mmol)于DCM(250mL)中的溶液添加(COCl)2(9.6g,76.5mmol)，并在室温下搅拌溶液2h。然后，在0℃下滴加NH2Bn(9.8g,91.8mmol)和DIPEA(19g,153mmol)，并在室温下搅拌溶液2h，用NH4Cl水溶液淬灭，浓缩有机层得到白色固体的化合物319a(13g,60％)。
步骤2：N-苄基-3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)-1-丙胺(319b)
在回流下加热化合物319a(1.0g,35mmol)和BH3(1M在THF中，40mL,40mmol)的溶液48h，冷却，用MeOH(30mL)淬灭，加热至回流1h，浓缩，倾入水中，并用EA萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到作为无色油的化合物319b(0.99g,100％)。
步骤3：3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙-1-胺4-甲基苯磺酸酯(319c)
在H2(50Psi)下，在室温下搅拌化合物319b(2.0g,7.4mmol)和10％Pd/C(湿,200mg)于MeOH(30mL)中的悬浮液过夜，添加TsOH·H2O(3.0g,15mmol)。过滤残余物，并用Et2O洗涤，并真空干燥，得到白色固体的化合物319c(1.4g,54％)。
步骤4：2,2-二甲基-5-(1-((3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)氨基)亚乙基)-1,3- 二噁烷-4,6-二酮(319d)
回流化合物319c(1.0g,7.0mmol),5-(甲氧基亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(1.68g,8.4mmol)于异丙醇(20mL)中的溶液22h，冷却，浓缩并通过CC(PE/EA＝5/1)纯化得到白色固体的化合物319d(1.0g,47％)。
步骤5：3-((3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)氨基)丁-2-烯乙酯(319e)
向化合物319d(1.0g,2.87mmol)于EtOH(10mL)中的溶液添加NaOEt(1M在EtOH中，3.0mL,3.0mmol)，并在N2下回流过夜，冷却，用水淬灭，并用EA(3x)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝10/1)纯化得到为淡黄色油的化合物319e(350mg,42％)。
步骤6：5-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-1-(3,3,3-三 氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(319f)
在160℃下搅拌化合物319e(2.0g,6.8mmol)、4-(2-溴乙酰基)-N-(叔丁基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(3.17g,7.9mmol)和DIPEA(2.0g,16.0mmol)于DMF(20mL)中的溶液30min，冷却，浓缩并通过CC(PE/EA＝4/1)纯化得到作为棕色油的化合物319f(190mg,5％)。
步骤7：5-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-1-(3,3,3-三 氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(319g)
在室温下搅拌化合物319f(190mg,0.32mmol)和KOH(22.4mg,0.40mmol)于MeOH(5mL)中的溶液2天，浓缩，用水稀释，用1N HCl调节至pH＝5，并用DCM萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝1/2)纯化得到淡黄色固体的化合物319g(30mg,17％)。
步骤8：5-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-N-(四氢-2H- 吡喃-4-基)-1-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(319)
在室温下，将在DMF(2mL)中的化合物319g(30mg.53μmol)、2H-3,4,5,6-四氢吡喃-4-基-胺(6mg,60μmol)、HATU(22mg,60μmol)和DIPEA(12mg,0.1mmol)搅拌1h，浓缩并通过制备HPLC纯化，然后通过SFC纯化，得到白色固体的化合物319(2.8mg,8％)。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：1.25(s,9H),1.45-1.60(m,2H),1.94-2.03(m,2H),2.68(s,3H),2.86-2.96(m,1H),3.48-3.57(m,2H),3.97-4.01(m,2H),4.11-4.18(m,1H),4.54(d,J＝6.6Hz,2H),4.72(s,1H),5.63(d,J＝11.4Hz,1H),6.42(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(s,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H)。MS 652.2(M+1)+。
实施例320
步骤1：1-(环己基甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(320a)
在室温下搅拌5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(400mg,2.59mmol)和KOH(291mg,5.19mmol)于DMSO(25mL)中的溶液0.5h，然后，添加环己基甲基溴化物(918mg,5.19mmol)和TBAB(100mg,0.30mmol)，并将混合物在30℃下搅拌8h，用水稀释，并用DCM萃取。有机层经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝1/1)纯化得到淡棕色固体的化合物320a(130mg,20％)。通过NOE谱观察到咪唑-CH3和环己基甲基之间的NOE效应。
步骤2：2-溴-1-(环己基甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(320b)
向化合物320a(100mg,0.40mmol)于DMF(10mL)中的溶液添加NBS(142mg,0.80mmol)，并在90℃下搅拌混合物6h，用水稀释，并用DCM萃取。有机层经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝4/1)纯化得到白色固体的化合物320b(75mg,57％)。
步骤3：2-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)萘-1-基)-1-(环己基甲基)-5-甲基-1H-咪 唑-4-羧酸乙酯(320c)
向化合物320b(300mg,0.912mmol)于DMF(15mL)中的溶液添加N-(叔丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-磺酰胺(428mg,1.09mmol)、Pd(dppf)Cl2(67.0mg,91μmol)和K2CO3(503mg)，并在95℃下搅拌混合物18h，用水稀释，并用DCM萃取。有机层经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝3/1)纯化得到白色固体的化合物320c(150mg,32％)。
步骤4：2-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)萘-1-基)-1-(环己基甲基)-5-甲基-1H-咪 唑-4-羧酸(320d)
将化合物320c(120mg,0.235mmol)和KOH(79.0mg,1.41mmol)在EtOH(12mL)和水(2mL)中的混合物的溶液搅拌回流6h，冷却至室温，用水稀释，并用2N HCl酸化至pH＝6。通过过滤收集形成的固体，用水洗涤并真空干燥，得到白色固体的化合物320d(100mg,88％)。
步骤5：2-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)萘-1-基)-1-(环己基甲基)-N-(1,1-二环氧 四氢-2H-噻喃-4-基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(320)
在N2下，在室温下搅拌化合物320d(120mg,248μmol)、4-氨基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(46mg,248μmol)、HATU(94mg,248μmol)和DIEA(128mg,994μmol)于DCM(6mL)中的溶液1.5h，浓缩并通过制备HPLC纯化得到白色固体的化合物320(65mg,43％)。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：0.50-0.54(m,2H),0.89-0.92(m,3H),1.20(s,9H),1.28-1.32(m,3H),1.50-1.52(m,3H),2.19-2.27(m,2H),2.34-2.41(m,2H),2.70(s,3H),3.08-3.12(m,4H),3.53(d,J＝7.2Hz,2H),4.22-4.25(m,1H),4.72(s,1H),7.19(d,J＝7.8Hz,1H),7.59-7.65(m,3H),7.70-7.76(m,1H),8.41(d,J＝7.5Hz,1H),8.69(d,J＝8.7Hz,1H)。MS 615.3(M+1)+。
实施例321
步骤1：1-(环己基甲基)-5-(3,5-二叔丁基苯基)-N-甲氧基-N,2-二甲基-1H-吡 咯-3-甲酰胺(321a)
向1-(环己基甲基)-5-(3,5-二叔丁基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2.9g,7.08mmol)于干燥DCM(40mL)中的溶液添加DMF(0.1mL)，并将此混合物冷却至0℃。添加草酰氯(1.8mL)，并在室温下搅拌得到的混合物过夜，真空浓缩，得到为棕色油的粗制酰基氯。向搅拌的N-甲氧基甲胺盐酸盐(898mg,9.2mmol)于DCM(10mL)中的溶液添加DIPEA(3.52mL)，并在室温下搅拌混合物30min。在0℃下向此混合物添加粗制酰基氯于DCM(30mL)中的溶液，并在室温下搅拌所得混合物过夜，用DCM稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过CC(PE/EA＝8:1to 5:1)纯化得到黄色的半固体化合物321a(2.7g,84％)。
步骤2：1-(1-(环己基甲基)-5-(3,5-二叔丁基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮 (321)
在室温下向化合物321a(453mg,1mmol)于干燥THF(4mL)中的溶液添加CH3MgBr(3M在THF中，1.8mL)，并在室温下搅拌所得混合物过夜，用NH4Cl水溶液淬灭并用Et2O萃取。用NH4Cl水溶液和盐水洗涤合并的萃取物，经Na2SO4干燥，浓缩并通过CC(PE to PE/EA＝30/1to 20/1)纯化得到无色固体的化合物321(371mg,91％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.41(s,1H),7.16(s,2H),6.47(s,1H),3.71(d,J＝6.4Hz,2H),2.61(s,3H),2.42(s,3H),1.57-1.52(m,4H),1.35(s,18H),1.35-1.25(m,4H),0.99-0.86(m,3H),0.67-0.64(m,2H)。MS 408.4(M+1)+。
实施例321/1
使用实施例321中所描述的类似的步骤制备下列化合物：
实施例322
1-(1-(环己基甲基)-5-(3,5-二叔丁基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)戊-4-烯-1- 酮(322)
用在干燥THF(1mL)中的(溴甲基)环丙烷(448mg,3.3mmol)处理Mg(124mg,5.1mmol)和催化剂量的I2于干燥THF(2mL)中的混合物，回流所得混合物2h，然后冷却至室温。添加化合物321a(240mg,0.53mmol)于干燥THF(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌所得混合物过夜，用NH4Cl水溶液淬灭，并用Et2O萃取。用NH4Cl水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，浓缩并通过CC(PE to PE/EA＝30/1to 20/1)纯化得到无色固体的化合物322(184mg,78％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.40(s,1H),7.16(s,2H),6.49(s,1H),5.93-5.90(m,1H),5.07(d,J＝17.2Hz,1H),4.97(d,J＝10.0Hz,1H),3.72(d,J＝5.6Hz, 2H),2.90-2.85(m,2H),2.62(s,3H),2.48-2.45(m,2H),1.56-1.52(m,4H),1.35(s,18H),1.35-1.19(m,4H),1.01-0.95(m,3H),0.68-0.64(m,2H)。MS 448.6(M+1)+。
实施例323和实施例324
步骤1：1-(1-(环己基甲基)-5-(3,5-二叔丁基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)丁- 3-烯-1-酮(323)
用在干燥Et2O(2mL)中的3-溴丙-1-烯(267mg,2.21mmol)处理Mg(80mg,3.32mmol)和催化剂量的I2于干燥Et2O(2mL)中的混合物，回流所得混合物1h，然后冷却至室温。添加化合物321a(200mg,0.44mmol)于干燥THF(1mL)中的溶液，并在40℃下搅拌所得混合物过夜，用NH4Cl水溶液淬灭，并用Et2O萃取。用NH4Cl水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，浓缩并通过CC(PE至PE/EA＝50/1至20/1)纯化得到无色固体的化合物323(138mg,72％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.41(s,1H),7.16(s,2H),6.49(s,1H),6.14-6.7(m,1H),5.19-5.15(m,2H),3.71(d,J＝6.8Hz,2H),3.56(d,J＝6.8Hz,2H),2.62(s,3H),1.58-1.52(m,3H),1.35(s,18H),1.42-1.28(m,4H),1.01-0.96(m,3H),0.69-0.61(m,2H)。
步骤2：1-(1-(环己基甲基)-5-(3,5-二叔丁基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)-2- 环丙基乙酮(324)
在0℃下向N-甲基-N-硝基-N-亚硝基呱(50％水中,543mg,1.84mmol)于Et2O(4mL)中的溶液中滴加40％NaOH(1.5mL)，并搅拌混合物30min。然后将混合物倒出，在–20℃下将该黄色液体滴加至化合物323(80mg,0.184mmol)和Pd(OAc)2(5mg)在DCM(2mL)中的溶液中。在–20℃下搅拌混合物1h，然后在室温下过夜，用DCM稀释，并用5％AcOH、Na2CO3、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过制备HPLC纯化得到无色固体的化合物324(36mg,43％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.40(s,1H),7.15(s,2H),6.43(s,1H),3.71(d,J＝6.8Hz,2H),2.68(d,J＝6.4Hz,2H),2.64(s,3H),1.56-1.51(m,4H),1.34(s,18H),1.35-1.17(m,4H),1.05-0.99(m,4H),0.67-0.63(m,2H),0.56(d,J＝7.6Hz,2H),0.17(d,J＝4.4Hz,2H)。MS 448.1(M+1)+。
实施例325
步骤1：1-(环己基甲基)-4-((环丙基甲基)磺酰基)-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯 (325a)
向4-(氯磺酰基)-1-(环己基甲基)-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(15g,43.2mmol)于丙酮(100mL)中的溶液中添加Na2SO3(4.4g,35mmol)于H2O(50mL)中的溶液，并在80℃下搅拌溶液10min。然后添加Na2CO3(9.2g,86mmol)于H2O(100mL)中的溶液，并回流混合物2h。冷却后，通过添加2M HCl至pH＝2沉淀粗制亚磺酸中间体。过滤后，将固体溶解于H2O(200mL)和EtOH(300mL)的混合物中，接着添加Na2CO3直至pH＝10。随后添加溴环丙基甲烷(4.0g,30mmol)，并回流溶液2h，冷却，蒸发，并用H2O(100mL)稀释，接着添加浓HCl直至pH＝2。滤出所得无色固体，并通过CC(PE/EA＝5/1)纯化得到化合物325a(1.2g,51％)。
步骤2：1-(环己基甲基)-4-((环丙基甲基)磺酰基)-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸 (325b)
向化合物325a(1.2g,3.2mmol)在H2O(20mL)和EtOH(40mL)中的混合物中的混合物添加LiOH·H2O(500mg,11.9mmo l)，并在80℃下搅拌混合物4h，浓缩并用水(20mL)稀释。添加1M HCl以调节pH至4，并用EtA萃取悬浮液。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到无色的粗制化合物325b(1.0g,92％)。
步骤3：1-(环己基甲基)-3-((环丙基甲基)磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯(325c)
回流化合物325b(1.0g,2.5mmol)于4N HCl(20mL)和EtOH(20mL)中的混合物过夜，浓缩，并用EA萃取两次。连续地用水和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝5/1)纯化得到作为棕色油的化合物325c(700mg,95％)。
步骤4：5-溴-1-(环己基甲基)-3-((环丙基甲基)磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯(325d)
在–78℃下向化合物325c(700mg,2.4mmol)于THF(20mL)中的溶液添加NBS(409mg,2.3mmol)于THF(8mL)中的溶液，并搅拌溶液30min，用水淬灭，并用EA萃取。连续地用水洗涤有机层两次并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝5/1)纯化得到作为棕色固体的化合物325d(700mg,79％)。
步骤5：1-(环己基甲基)-3-((环丙基甲基)磺酰基)-5-(3,5-二叔丁基苯基)-2-甲 基-1H-吡咯(325)
在N2下，在120℃下加热化合物325d(700mg,1.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(120mg)、K2CO3(580mg,4.2mmol)和(3,5-二叔丁基苯基)硼酸(735.6mg,3.1mmol)于DMF(30mL)中的溶液，冷却至室温，用水稀释，并用EA(3x)萃取。连续地用水(3x)和盐水洗涤合并的有机层两次，经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过CC(PE/EA＝10/1)纯化得到无色固体的化合物325(85mg,10％)。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：0.24(2H,m),0.58-0.71(4H,m),0.97-1.15(4H,m),1.34(21H,s),1.50-1.54(3H,m),2.55(3H,s),2.99(2H,d,J＝7.2Hz),3.74(2H,d,J＝7.2Hz),6.45(1H,s),7.14(2H,d,J＝1.8Hz),7.40(1H,t,J＝1.8Hz)。MS 484.9(M+1)+。
实施例325/1
可以如实施例325中所描述的类似步骤来制备下列化合物：
其他实施例
可通过使用如上文所述步骤以相同方式制备以下化合物：
蛋白质表达及纯化
如WO2010/049144中所述实施蛋白表达及纯化。
TR-FRET活性测定
此方法衡量推定配体对于调节纯化细菌表达的RORγ配体结合域(LBD)与来源于核受体共活化蛋白(例如但不限于SRC1(NcoA1)、SRC2(NcoA2、TIF2)、SRC3(NcoA3)、PGC1α、PGC1β、CBP、GRIP1、TRAP220、RIP140)的合成N-端生物素化肽之间的相互作用的能力。所用肽列表于下文表1中：
表1
使用载体pDEST15将RORγ的配体结合域(LBD)与GST作为融合蛋白表达于BL-21(BL3)细胞中。通过溶菌酶处理及超声波处理使细胞溶解，并根据制造商说明书在谷胱甘肽琼脂糖(Pharmacia)上纯化融合蛋白。应用LANCE技术(Perkin Elmer)针对化合物对RORγ-肽相互作用的影响来筛选这些化合物。此方法依赖于自供体荧光体至连接至有关结合配偶体的受体荧光体的结合依赖性能量转移。为便于处理及减少来自化合物荧光的背景，LANCE技术利用通用荧光团标记并于384孔板中在含有20-60ng/孔重组表达的与GST融合的RORγ-LBD、200-600nM N-端生物素化肽、200ng/孔抗生蛋白链菌素-xlAPC共轭物(conjugate)(Prozyme)及6-10ng/孔Eu W1024-抗GST(Perkin Elmer)的基于Tris的缓冲系统(20mMTris-HCl pH 6.8；60mM KCl；1mM DTT；5mM MgCl2；35ng/μL BSA)中以25μL最终体积实施时间分辨检测(time resolved detection assay)。保持样品的DMSO含量为1％。
在产生基于Tris的缓冲系统后，稀释可能的RORγ调节配体。在此步骤后，将蛋白质、肽及荧光受体及供体溶液混合于基于Tris的缓冲系统中并添加至化合物稀释液中，在“检测混合物”的这步添加后，在黑暗中在室温下于384孔黑色FIA板(Corning)中经1小时使该测定平衡。通过Perkin Elmer EnVisionTM多标记计数器来检测LANCE信号。通过标绘665nm处与615nm处发射光之间的比率使结果直观化。观察在不存在所添加配体时RORγ-肽形成的基础水平。促进复合物形成的配体诱导时间解析荧光信号的浓度依赖性增加。预计同等良好结合单体RORγ及RORγ-肽复合物二者的化合物不产生信号变化，而预计优先结合单体受体的配体将引起所观察信号的浓度依赖性减少。
为评价化合物的拮抗潜力，使用如上文所述基于时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)的配体传感测定来确定IC50值。将使用以下公式：1000*665nm测量值/615nm测量值标准化的TR-FRET测定值传送至GraphPad Prism程序，使用以下公式生成图表及剂量响应曲线：
公式：S形(Sigmoidal)剂量-响应(可变斜率)
Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)*希尔斜率(HillSlope)))
X为浓度对数。Y为响应。
Y始于底部且以S形形状达到顶部。
这与“四参数对数方程”相同。使用此公式来计算IC50值。下文所列示实施例以剂量依赖性方式确实减小了在TR-FRET测定中的信号。本发明实施例通常具有介于100nM以下至约20μM之间的抑制活性(IC50FRET)。本发明调节RORγ的化合物在TR-FRET活性测定中理想地具有介于低于100nM至约1μM之间的抑制。表2列出了本发明化合物的pIC50值。应了解，下文所说明数据可根据施该测试的人员所用具体条件及操作有合理的变化。
RORγGal4报道基因测定
如下进行配体介导的Gal4启动子驱动的转活的确定以对结合RORγ的配体进行定量：将编码三种不同RORγ蛋白质片段的DNA克隆至载体pCMV-BD(Stratagene)中。表达受控于CMV启动子并作为与酵母蛋白GAL4的DNA结合域融合。该三种蛋白的氨基酸界限及各自的数据库端口列于表3中。所用其他载体为作为受调控报告质粒的pFR-Luc(Stratagene)。pFR-Luc含有合成启动子，其具有控制北美萤火虫(Photinus pyralis,American firefly)荧光素酶基因表达的5个串联重复的酵母GAL4结合位点。为提高实验精确度，使质粒pRL-CMV共转染。pRL-CMV含有组成性质粒CMV启动子，控制海肾(Renilla reniformis)荧光素酶的表达。
表3
所有Gal4报道基因测定均在生长于具有酚红的最小必需培养基(MinimumEssential Medium,MEM)中的293T细胞(DSMZ(德国菌种保藏中心(German Collection ofMicroorganisms and Cell Cultures)),Braunschweig,Germany,ACC635)中实施。在37℃下在5％CO2中对培养基补充10％胎牛血清、0.1mM非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠、1％Glutamax及100单位青霉素(Penicilin)/抗生蛋白链菌素/mL。
对于该测定，将96孔板中的每一孔以100μL铺5×105个细胞，在37℃下在5％CO2中培养过夜。第二天，弃除培养基并使用20μL/孔包括上文所述三种质粒的OptiMEM-基于PEI的转染试剂(Sigma-Aldrich,408727)对细胞短暂转染。在添加转染溶液约4小时后，添加新鲜的最小必需培养基(MEM，组成与平铺细胞所用相同，但不含血清)。然后添加预稀释于MEM(组成与用于平铺细胞的相同)中的化合物储备液(最终载体浓度不超过0.1％)。
将细胞再培养16小时，随后使用双重光荧光素酶测定系统(Dual-Light-Luciferase-Assay system)在相同细胞萃取物中依次量测萤火虫(FF)及海肾(REN)荧光素酶活性(Dyer等人，Anal.Biochem.2000,282:158)。所有实验均至少以一式三份进行。
实施如上文所述的Gal4报道基因测定，本发明实施例通常具有低于10nM至约20μM、通常约10nM至约1μM的抑制活性(IC50FF相对于IC50RENnorm)。本发明的调节RORγ的化合物在Gal4报道基因测定中理想地具有低于10nM至约1μM之间的抑制。表2列出针对荧光虫(FF)及海肾标准化(RENnorm)荧光素酶量测量值而言在Gal4报道基因测定中具有RORγ活性的本发明化合物的典型实施例的pIC50值(nt＝未测试)。应了解，下文所说明的数据可根据进行该测试的人员所采用的具体条件及操作具有合理的变化。相较于RORγt抑制剂T0901317(等于100％)确定效能；并当化合物效力低于参考值的50％时，对pIC50值加下划线。
表2

Claims (15)

1.一种由式(1)至式(5)表示的化合物
它们的制剂及药学上可接受的盐，
其中，
R1独立地选自C1-10-烷基、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、C1-10-亚烷基-C3-10-环烷基、C1-10-亚烷基-C3-10-杂环烷基、C1-10-亚烷基-(5元杂芳基)，其中，烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基及杂芳基未被取代或被1至7个独立地选自下列的取代基取代：OR11、C1-6-烷基、CO2R11、CONR11R12、NR11COR11、C3-10-杂环烷基；
R2为H；
或R1和R2与它们所连接的氮共同形成含有碳原子及任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中所述环未被取代或被1至4个独立地选自下列的取代基取代：C0-6-亚烷基-CO2R11、C1-6-烷基、C3-8-杂环烷基；
R3为6-10元单环芳基或二环芳基或含有1至4个独立地选自由N、O及S组成的组的杂原子的5-14元单环杂芳基或二环杂芳基，
其中，芳基及杂芳基任选地被1至5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-环烷基、C0-6-亚烷基-(5或6元杂芳基)、C0-6-亚烷基-N(R31)2、C0-6-亚烷基-C(O)N(R31)2、C0-6-亚烷基-SO-R31、C0-6-亚烷基-SO2-R31、C0-6-亚烷基-SO2-N(R31)2，
其中，烷基未被取代或被1至4个独立地选自下列的取代基取代：OH、O-C1-3-烷基，
或其中，两个毗邻的取代基形成含有碳原子及任选地含有1至3个选自O、S或N的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和环，其中，所述环未被取代或被1至7个独立地选自C3-6-环烷基的取代基取代；
R4为(CR8R9)R40、(C＝O)R40、(C＝O)NR13R14、O-R40、C3-10-环亚烷基甲基或SOy-R7；
R5为H、C1-3-烷基；
R6独立地为H、卤素、CN、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基或CONHR61R62；
R7为C3-10-环烷基；
R8为H、F、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、O-C1-3-烷基或O-卤代-C1-3-烷基；
R9为H、F、C1-3-烷基或卤代-C1-3-烷基；
R11独立地选自H、C1-6-烷基,
其中，烷基未被取代或被1至6个选自下列的取代基取代：O-C1-3-烷基；
R12是H；
R13和R14与它们所连接的氮共同形成含有碳原子的3至10元环，其中所述环未被取代；R31独立地选自H、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-C3-8-环烷基、C0-6-亚烷基-C3-8-杂环烷基，
其中，环烷基未被取代或被1至6个独立地选自下列的取代基取代：CN；
并且任选地，当两个R31与一个氮原子相连时，它们可以形成含有碳原子及任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环；
R40为C3-10-环烷基，其未被取代或被1至5个独立地选自卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基的取代基取代；
R61和R62独立地选自H；
x和y独立地选自0、1及2；
其中杂环烷基含有1至3个独立地选自N、O、S、SO和SO2的杂原子；并且
其中杂芳基含有1至4个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子；
条件是不包括化合物5-(环戊基甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，并且不包括其中R4为OR40的式(5)的化合物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R5为H或C1-3-烷基；
R6为H、F、Cl、CN、C1-3-烷基或卤代-C1-3-烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，
R4为CH2R40、CH(CH3)R40、OR40或(C＝O)R40；
R40为C3-8-环烷基，其未被取代或被1至3个独立地选自F、CH3及CF3的取代基取代。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，
R1选自C1-10-烷基、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、C1-10-亚烷基-C3-10-环烷基、C1-10-亚烷基-C3-10-杂环烷基及C1-10-亚烷基-(5元杂芳基)，其中，烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基及杂芳基未被取代或被1至7个独立地选自下列的取代基取代：OR11、C1-6-烷基、CO2R11、CONR11R12、NR11COR11、C3-10-环烷基；
R2选自H；
或R1和R2与它们所连接的氮共同形成含有碳原子及任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中所述环未被取代或被1至4个独立地选自下列的取代基取代：C0-6-亚烷基-CO2R11。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，NR1R2选自NHMe、NHEt、NHiPr、NHtBu、NHCH2CONH2、NHCH2CONMe2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OMe、NH(CH2)3OH、NH(CH2)3OMe、NH(CH2)4OH、NH(CH2)4OMe、NH(CH2)5OH、NH(CH2)2CO2H、NH(CH2)3CO2H、NH(CH2)4CO2H、NH(CH2)5CO2H、NHCH2CMe2OH、NHCH2CH2CMe2OH、NHCH2CMe2NHCH2CF3、NHCH(Me)CMe2OH、NHCH2CMe2OMe、NHCH2CMe2CO2H、NHCH2CMe2CONHMe、NHCH2CMe2CONMe2、NH(CH2)2O(CH2)2OH、NHCH2CHMeOH、NHC(CH2OH)3、NHCH2CH(OH)CH2OH、N(CH2CH2OH)2、
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，
R3为6-10元单环芳基或二环芳基或5-10元含有1至4个独立地选自由N、O及S组成的组的杂原子的单环杂芳基或二环杂芳基，
其中，芳基及杂芳基未被取代或被1至5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-环烷基、C0-6-亚烷基-C(O)N(R31)2、C0-6-亚烷基-SO2-N(R31)2、C0-6-亚烷基-(5元杂芳基)及C0-6-亚烷基-(6元杂芳基)，或其中，两个毗邻的取代基形成含有碳原子及任选地含有1至3个选自O、S或N的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和环，其中，所述环未被取代或被1至7个独立地选自C3-6-环烷基的取代基取代。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R3选自
其中，
R33独立地选自H、卤素、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基及C3-10-环烷基,
R34独立地选自H、卤素、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C3-10-环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、C(O)N(R37)2，
R35选自卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-杂环烷基、氧代、OH、O-C1-6-烷基及O-卤代-C1-6-烷基；
R36选自C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C(O)N(R37)2；
R37独立地选自H、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C0-4-亚烷基-C3-6-环烷基；
或其中，两个R37与它们所连接的氮共同形成含有碳原子及任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中，所述环未被取代；
R38选自H、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基；
X为选自下列组成的组的增环化饱和杂环
Y为增环化5或6元碳环、增环化6元芳基或含有1至2个氮原子的增环化6元杂芳基，其中所述增环化5或6元碳环是包含5或6个碳原子的饱和或部分不饱和的碳环，其中，所述碳环、芳基或杂芳基未被取代或被1至3个选自卤素、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
Z为形成含有1至2个氮原子的杂芳基的增环化6元环，其中，所述杂芳基未被取代或被1至3个选自氟、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
n选自1至4。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R3选自
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其由式(1)至式(3)表示。
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其由式(4)和式(5)表示。
11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物选自
12.根据权利要求1至11中任一项的化合物在制备用于治疗或预防与RORγ受体抑制或激活相关的疾病或病症的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述疾病选自由下列组成的组：类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、红斑狼疮、银屑病、银屑病关节炎、异位性湿疹、炎性肠病、哮喘、粘膜利什曼病、多发性硬化症、全身性硬化症、1型糖尿病、川崎病、桥本氏甲状腺炎、慢性移植物抗宿主病、急性移植物抗宿主病、口炎性腹泻、自发性血小板减少性血栓性紫癜、重症肌无力、干燥综合征、硬皮病、溃疡性结肠炎、上皮增生症、肾小球肾炎、慢性阻塞性肺部疾病及肌萎缩侧索硬化。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述炎性肠病为克罗恩病。
15.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至11中任一项的化合物及药学上可接受的载体或赋形剂。
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