TW300222B - - Google Patents
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A7 B7 300222 五、發明説明(,) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明提供具有抗高血糖活性之新續化合物,待別本 發明提供新穎5-〔3-芳基-丙-2-炔基〕-5-(芳基磺Η基) -四氫瞎唑- 2,4-二_類及5-〔3-芳基-丙-2-炔基〕-5-(芳基硫烷基)四氫瞎唑-2,4-二酮類及其衍生物,其可 用於高血糖晡乳類降低血糖及用於治療非胰島素依賴型 (第2型)糖尿病•較佳用於人類》 S_S_ 非胰島素依贛型糖尿病(第2型糖尿索)之治療主要包 括飲食及蓮動,口腹降血糖劑,及於更鼗重病例使用胰 島素之治療計»。常用口服降血耱劑為磺醯驛類及雙縮 胍類〇難然磺馥Ρ類可用於治療第2型糖尿病,但可能 造成低血糖發作且有:其它毒性表撖,因而限制其用途》 也容易出現原發性及曲發性失效之高發生率。同理,使 用雙縮胍類由於會引起毒性乳酸中毒之發生率,故其用 途減少。仍持鑛需要有毒性較低且功效更明顳的新穎降 血糖劑。 先前掲示5-〔(卜及2-璨烷«基>磺酵基〕-2,4-四氫 咳唑二酮類(Zask 及 Jirkoveky US Ρ 4,997,948, 1991) ,5-〔(l-及2-琢烷理基)硫]-2,4-四氫瞎唑二_類( 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 Z a s k 及 J i r k 〇 v s k y U S P 5 · 0 6 8 , 3 4 2 , 1 9 9 1 )及-5 -〔芳 基磺醻基〕-2,4-四氫咩唑
Che·. 1990,33, 1418-1423)為抗糖尿病本發明化 合物(U之差異為亦含5-〔3-芳基-丙-2-炔基〕。後述 部分可促進5-芳基磷醯基-2 ,4-四«瞎唑二酮類之抗糖 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 _I_B7_ 五、發明説明〇 ) 尿病活性。也掲示2-〔(4-甲基苯基)嫌醣基〕-5-苯基 戊-4-炔酵(BM13907), (A} (Wolff, et al. US Patent 4 , 9 3 3 , 3 6 7 , 1 9 9 0 ; Freund, e t a 1 . Arch. Pharmacol. 1 98 9 , 340 (suppl R 4 0) Abstract 117; Oberiaier-K u s s e r B i o c h e n . J . 1 9 8 9 , 2 6 1 , β 9 9 )為抗糖尿病 M » 本發明化合物(I)之整異為含有2,4 -四氫瞎唑二_琛替 代A之羧基。
HO
A 其它掲示文申鯖含2 ,4-四氫瞎唑二酮琛之化合物之専 利也顯示抗耱尿病活性。此等化合物包含ciglitazone (0 S P No.4, 461,902; Sohda,et a 1 . Che·· Phar祖·
Bull. 1982,30 , 3 580 )及多種更強力類似物:
Piog1itazone(Sohda, et a 1. Arznei··-Forsch . Drug . Res. 1 9 90 , 4 0 , 37 ), englitazone (Stevenson, et a 1 . Netabolis· 1991, 40, 1268); CS-04S (Metabolis· 1 99 1 , 4 0 , 1 2 1 3 )及其它(Hulin, et· al. J. Med. Che·. 1 9 9 2 , 35 , 18 5 3 ; Sohda, et a 1. J. Med. C b e. 1 9 9 2 , 3 5 , 2 64 7 )e得自前述掲示文之含2,4-四氫咩唑二酮化 合物皆未含本發明化合物所具有之5-(芳基礙醵基>,5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ..........r.-----7-f ·裝................訂............{琛:: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明G ) (芳基硫烷基)或5-〔3-芳基-丙-2-炔基〕* 銹掲示硫接到2 ,4-四氫咩畦二_琢之5-位置之化合物 (日本公開案7 8 4 0 , 7 7 0 ;日本公闋案7 8 46 , 97 3 ; Mikrobiol. Zh. (Kiev) 1970, 32, 518-520 (Ukrain); Ger. Offen.DE 3,045,059),但輿本發明化合物之差異 為2,4 -四«咩唑二_琛之氰經取代或硫像呈磺酸形式· 此外,此等化合物非為W類且不含萊琛·此外,此等化 合物宣稱僅具有抗腐敗或抗生性質。 »明夕銳明 本發明傜醣於新類式(I) 5-〔3-芳基-丙-2-炔基〕-卜 (芳基磺釀基)-四氳瞎唑-2,4-二酗類及5-〔3-芳基-丙 -2 -炔基〕-5 -(芳基硫烷基)四氳瞎唑-2 , 4 -二酮類β此 等化合物具有抗高血糖活性,驗證於其可降低db/db( C57BL/KSJ)小嵐之血漿葡萄耱濃度及降低〇b/ob( C57B1/6J)小E之血漿«萄糖濃度及胰岛索濃度β二者 比羼人類非胰島素依賴型(第2型)耱尿病棋式β 本發明化合物之特徹為如下通式(I),式中Ar為苯基 ,2-萊基,烷基取代基苯基,烷氣取代苯基,鹵原子取 代苯基,2-吡啶基,取代之2-毗啶基,3-吡啶基,4-毗 啶基,2-«啉基,2-嘧啶基,2-苯并丨5唑基,2-苯并 唑基,2-苯并眯睡基,2-呋喃基,2-苯并〔b〕-呋蝻基 ,2-咩吩基· 2-苯并[b〕-瞎盼基;η為0或2;及Ar' 為苯基,烷基取代苯基,全氟烷基取代苯基,鹵原子取 代苯基,烷氣取代苯基,金氟烷氣取代苯基,及烷«基 取代苯基。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210Χ 297公釐) ...........< ……裝................訂..............(球---- (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 300222 A7 B7 五、發明説明(4·)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 較佳本發明化合物包含式(I)化合物,其中Ar為苯基, 烷基取代苯基,曲原子取代苯基或2-毗啶基,η為2; 及Ar1為苯基,鹵原子取代苯基及全氟烷氣取代苯基。 最佳本發明化合物包含: 5-〔 3-(4-氣苯基)-丙-2-炔基〕-5-(吡啶-2-磺醯基) -四氫咩唑-2,4-二酮, 5- [3-(4-氛苯基)-丙-2-炔基〕-5-(吡啶-2-磺醯基) -四氫咩唑-2 , 4-二酮, 5- [3-(4-氛苯基)-丙-2-炔基〕-5-(4-氟苯磺醯基) -四氫喀唑-2,4-二酮, 5-(4-氟苯磺醯基)-5-〔 3-(4-氟苯基 丙-2-炔基〕 -四氫哮唑-2 , 4-二酮, 5-苯磺B基-5-〔 3-(4-氯苯基卜丙-2-炔基〕-四氫it 唑-2 , 4-二 S , 5-苯磺醯基-5-〔 3-(3,5-贰-三氟甲基-苯基)-丙- 2-炔基〕-四氫瞎唑-2 ,4-二酮, 5-〔 3-(4-氯苯基)-丙-2-炔基〕-5-(4-氰苯磺醯基) -四氫喀唑-2,4 -二酮, ...............-1一 裝................訂..............{線--J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) A7 B7 五、發明説明(t ) 5-〔3-(4-溴苯基)-丙-2-炔基〕_5-(甲苯-4-磺醯基) -四氫瞎唑-2 , 4-二_·及 5-〔3-苯基-丙-2-炔基〕-5-(甲苯-4-磺醯基)-四« 瞎唑-2 , 4-二酮β 本發明化合物可根雄反匾圏I至V摘述之方法製備, 其中第一者表示如下: 反-JS I—
ArS〇2CI 還原► ArS02M (XI)畜舯 / (IV) Μ = Li, Na,…
Ar-S
(HI)
Kn'H (Ph)3CCI鹼’sx^o ArS(0)2 H ArS(0)2 H (V) (VI) ..........*.....1W-裝................訂..............| 琛 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 反應圈I中,適當市售式(II)芳基硫酵輿齡反應,及 随後錯合物與一或多當量5-溴-四氫咩唑-2,4-二酮反應 Zask et al, J. Hed. Che·. 1 9 9 0 , 3 3 , 1 4 1 8- 1 4 2 3 )生 産式(III) 5-芳基硫烷基-四氳瞎唑-2,4-二《β反應便 利地俗於質子情性溶_如THF或己烷内使用2或多當量 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210Χ 297公釐) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 _I_B7__ 五、發明説明Ο ) 強金羼醯胺鐮如鋰二異丙基醒胺或鋰贰(三甲基矽烷基) 醯胺於低租(例如〇至- 78^)接鬌篇熱至周》或更高覼經 歷1至10小時進行。另外,式(III)化合物可於霣子溶两 ,如水或低分子*酵溶_内製備。以此方式進行時,式 (II}芳基硫酵輿2或多當量齡金屬硪酸鹽或硪酸氫鹽_ 如磺酸納或磺酸氫鉀於QaC至室溫反應。加入一或多當 置5-溴-四氫瞎唑-2,4-二N及反軀畤师由1小時變化至 2曰β 然後式(III)化合物氣化生成式(V) 5-芳基雄醯基-四 氫瞎唑-2,4-二酮 β 遵照 Zask等(J.Med. Che·. 1 9 90 , 3 3 , 1418-1423)之程序,此氧化反應可便利地使用過量(2至 20當董)過氣化氫於乙酸水液於思溫或更离(30至80Ό> 反《粗度進行1至10小時。另外,過《 —硫酸鉀也可有 效完成所箱氣化反醮β過氣一硫酸鉀UHSO s )市面上像 呈輿惰性成分硫酸氳鉀UHS04 )及硫酸《ΜΚ2 S04 )之 2:1:1錯合物出售此種錯合物以商品名奧克松(oxone) 出售。式(III)化合物溶解於低分子量酵溶劑如甲酵並 加至含2或多當悬活性成分KHSO s之奥克松水溶掖。反 應溫度可由0*0變化至50°C及反應時間可由30分鐘變化 至2日。又另外,遇苯甲酸反醮薄I如間氯《苯甲酸可用 來將式(III)化合物轉成式(V)化合物β使用二或多當量 過苯甲酸,較佳於鹵代硪溶_如氛仿於周租經歷1小時 至數日時間》 式(V)化合物也可經由一或多當量式(IV)齡金颺芳基 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210Χ 297公釐) •..........'……*·:ι -裝................訂..............《線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明(r ) 亞磺酸«[輿5-溴-四氫咩唑-2,4-二銅反應裂備β此種轉 化反鼴之適當溶劑含極性質子惰性溶如DMF, THF及質 子溶繭如低分子量酵或水β另外,式(IV)鐮金羼芳基亞 磺酸鹽可使用相轉移催化ΙΗ艾利奎特(Aliquat) 8 3β(氯 化三辛醯基甲銨)根镰G.Bau·等(Synthesis 1987·56-69) 之程序輿5-¾ It败啶-2,4-二酮反 式(IV)齡金屬亞磯酸》可方便地藉下述方法製備》使 用2當置二«化氫水液於鐮金屬氫氣化物如氫氣化銪於 水或於低分子董酵溶_水掖存在下氣化式(II)芳基硫酵 製備《式(IV)齡金羼芳基亞職酸鹽也可經由蓮原式(XI) 芳基磺醒氯裂備》此種轉化反應最方便地供使用Chew L e e 及 L a 鼸 a r F i e 1 d (S y n t h e s i s 19 9 0,3 9 1 - 3 9 7 )之程序完 成,其中式(XI)磺醯氯舆二當麗對-硫基甲酚及二當量 三乙胺於二氮甲烷於-7 8*C至室溫反應β然後,於酸水 液後鑛處理所得芳基亞磺酸使用金屬氬氯化物處理生 成式(IV)驗金颺亞磺酸衋β 式(V)化合物有兩籲可使用烷化鑲於齡存在下烷化之 主要位置。此二位置為四氫It唑二銅C-5硪原子及四氳 琯唑二酮氮原子。本發明化合物之期望烷化黏為(V)之 C-5烷原子β欲防止(V)之氮原子可能出現競爭烷化反應 ,氰可使用適當烷化保護基保_。三苯甲基(三苯基甲 烷基)可發揮此功能。三苯甲基葆經由式(V)化合物與1 其耳當董三苯基甲烷«於1其耳當量第三胺齡如三乙胺 存在下,較佳於《溶期於〇·〇或周粗反*而引進。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐〉 ...................f -裝................訂..............二.........I. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 300222 A7 B7 五、發明説明(必
Ar*l (VII) 丙炔醇
Pd (II)/Cu (I) 鹼
Ar* ΌΗ (VIII) PBr3
Ar' ^Br (IX) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 反«·ΙΙ中,式(IX)(3-芳基-丙-2-炔基)-¾化物可 藉二步«式製程由市售式(VII)芳基磺化物製備。第一 步爨中•式(VIII)化合物你經由式(VII)化合物輿一或 多當量丙炔»於催化量之耙(II)反應物如二«贰(三苯 除)把(II)及催化量之艉(I)反匾物如磺化綱(I)反蠹製 備。此反應也於一或多當董第二或第三胺如二乙胺或三 乙胺存在下進行。第二或第三胺可用作溶_,或可使用 鹵代磺溶Μ如氦仿》高達80*c之靥租常用作反應溫度, 而反鼷時間由1小時變化至2日。朗式(ΙΧ>化合物最便 利地由式(VIII)化合物製備,傜經由(VIII)舆0.5至1 莫耳當量三溴化磷於含毗啶之無水醚溶雨反應裂備》此 反應便利地於〇 *c至室ffi進行1小時至3 0小時時間。 然後式(I)化合物可經由以式(IX)化合物烷化式(III) ,(V)或(VI)化合物裂備。 參照反應圈III : ..........……1一 裝................訂..............f線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 〇 ,C(Ph)3 (VI)
五、發明説明(,
皮·瘋 T T T
Ar*
(VI)之四氲it睡二_C-5«:像藉一或多酋量齡之作用去 除》常用齡含鹹金屬氬化物如氲化銪,鹹金靥烷基如丁 基鋰或鐮金颶蘿胺類如鋰二異丙醯胺。適當溶劃含TBF 或DMF,而粗度你於-78*C至室租之範園。式(¥1)化合物 脱去質子後,引進式(IX)溴化物及反鼷典型地於0*0或 室溫攪拌1至48小時生成式(X)化合物β然後式(X)化合 物以酸«理而去除三苯基甲烷保護基。典型酸含一或多 契耳當量三氟乙酸或甲酸。此種酸可用作溶劑或常用鹵 代磺溶劑如二氯甲烷。此反應便利地於0°C或室粗進行10 分鐘至2小時時問。參照反廳圈IV:
Jg K TV -...........……--乂 .裝................訂...........-:(線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (IN)
11 Ο) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS>A4規格(210 X 297公釐) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(,*〇 式(I)之5-〔 3-芳基-丙· 2-炔基〕-5-(芳基硫烷基卜四 氫it睡-2,4-二醑類可經由建當式(III) -5-(芳基硫烷 基)-四氫瞎唑-2, 4-二_類與2或多當悬鐮反應製備》 2當量_進行四氳皤_二_氰原子及C-5位置二者之脱 去質子反應而生成二價喰離子•常用於進行此種脱去霣 子反慝之齡包含齡金屬氫化供如氫化納,Μ(金羼烷基類 如丁基鋰或齡金屬醣胺鹹類如鋰二異丙醸胺或鋰贰(三 甲基矽烷基)豔肢β方便的溶«包含齡金騰蘭胺鐮類之 THF及鐮金屬氫化物齡類之THF或DMF»反應粗度由-78Ό 變化至室谩〇鐮引進後2分鐘至1小時,一或多當量適 量式(IX) (3-芳基-丙-2-炔基〕-溴加至反應潺合物及 任反應於Ο X或室溫攪拌1小時至3日》烷化反應绝對 僅出現於四氫1«唑二酮C-5«原子生成式(I) 5-〔3-芳 基-丙-2-炔基〕-5-(芳基硫烷基)-四氫瞎唑-2,4-二_。 參照反應圖V :
反廬匾V
式(I)之5-〔3-芳基-丙-2-炔基〕-5-(芳基《1»基)-四 -12- 本紙張尺度適用中0國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ..................:f -裝................訂..............{線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明(“) 氳咩畦-2,4-二醑類可經由適酋式(V) 5-(芳基職醯基) -四氫1$睡-2,4-二酮類輿2或多當量鎗反應製備· 2當 置齡進行四氫It»二Μ氰廉子及C-5位置二者之脱去質 子反匾而生成二價除離子》常用於進行此種騰去質子反 應之齡包含齡金屬氲化物如氲化銷,蠔金羼烷基類如丁 基鋰或齡金屬醒胺鹹類如鋰二異丙釀胺或鋰贰(三甲基 矽烷基 > 醣胺。方便的溶Μ包含蠔金靨醻胺録類之THF及 鱷金饜氫化物_類之THF或DMF。反蠹霣度由- 78*0變化 至室溫β鐮引進後2分鐘至1小時,一或多當量適量式 (IX) <3-芳基-丙-2-炔基〕-溴加至反匾混合物及任反 應於0*0或室租攪拌1小時至3日。烷化反應绝對僅出 現於四氲咩唑二酮C-5碩原子生成式(1> 5-〔3-芳基-丙 -2-炔基〕-5-(芳基磯醯基)-四氫咩睡-2,4-二 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 本發明也包括一種降低高血耱哺乳類之血耱湯度之方 法,包活對孩_乳類投予有效董之一種或多種此處掲示 可有效降低血糖之化合物。此種方法也視為一種治療晡 乳類之高血糖之方法,包括對該哺乳類投予有效置之一 種或多種此種掲示可有效降低血糖之化合物。如此治療 之晡乳類較佳為人類。本發明化合物也可用作离血糖及 糖尿病併發症(例如神經病變,腎病變,視期膜病變, 白内障)之治療ΙΗ。欲促進功效本發明化合物可輿胰島素 ,磺醯酾類,雙縮胍類,醛糖邐原酵索抑制劑及»血糖 劑合併使用。 此處所示化合物Μ量將随蠹用之特定化合物及投藥形 -13-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A 7 B7 五、發明説明(α) 式而異·此外,可Μ接受治療的待定寄主而異β —毅而 言,本發明化合物铢於可提供保護效果,但無任何不良 副作用之濃度投蕖·例如化合桷之有效量通常供於毎曰 約10至約2 50ig/ kgfll重之範園·毎日投_ 一次或毎周 分成2次至4次投接受治療僱體之最佳雨量将由镛 人對治療反應決定,通常最初投予較小_量,隨後提离 爾鱟並決定最適當_量。 本發明也包括可用於降低血糖之醫藥组成物。其中有 包括一種或各種此處掲示之化合物或其醫蕖可接受性鹽 於醫藥可接受性載两之混合物,可根據如化合物本身之 投蕖方法使用。 本發明化合物可舆適當治療可接受性無機及有檐鐮生 成鹽。此等衍生鹽具有舆其母化合物酸相同活性且含於 本發明之範園内。適當生成鹽之無機鹹例如包含治療可 接受性鐮金羼或鐮土金屬如鋰,納,鉀,鎂,鈣等之氫 氣化物,硪酸鹽或硪酸氫醱。適當有機_包含第一及第 二胺類如甲胺· benzathine(N,N’-二苄基伸乙基二胺) •嫌鈿(,二乙酵胺•伸乙基二胺,·β8ΐιι·ίηβ(Ν -甲基葡 萄糖胺),b e n ie t h a i n e (Ν -苄基苯乙胺),二乙胺,六氫 吡阱,tro^ethaiine(2-胺基-2-羥甲基-1,3 -丙二酵), 普羅卡因(procaine)等•此外,值得一提者為第四级鹽 例如四烷基(例如四甲基)·烷基-烷酵(例如甲基-三乙 酵)及環条(例如Ν,Ν-二甲基嚼啉)銨鹽。但原則上可使 用全部生理相闻性銨鹽》 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) ..................裝................訂..............A 碌----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 300222 A7 B7 五、發明説明(〇 ) 轉成對應鹽類容易經由酸形式化合物輿適當鹹,通常 為一笛量於助溶劑反鼴進行。鹽僳鷓襄縮至乾或藉加入 非溶_分離•例如以無機蟹為例,較佳將酸或化合物溶 解於含對應期望無機鹽之氫氣化物,硪酸鹽或磺酸氫鹽 之水。蒸發溶掖或加入具有較為中等棰性之水可溶混溶 劑,例如低硪烷酵如丁酵或低磺烷酮如乙基甲基酮播得 固鼸無機鹽。以胺鹽為例·較佳使用中等或低梅性之助 溶液,如乙酵,乙酸乙酯及苯。蒸發去除溶_或加入較 低極性之可溶混稀釋劑如苯或正己烷獲得固醱·。第四 较鹽可經由涯合化合物酸舆第四氫氣化銨於水溶液,接 着蒸發去除水製備。 本發明化合物®床上可_口服或注射途徑投予哺乳類 ,含人類•口腹投藥可單獨或合併使用固讎或液鐮醫藥 可接受性載_或稀釋_如澱粉,乳糖,某些類型粘土, 水,植物油或礦物油等製成錠劑,騵囊,散_,糖漿Μ ,溶液懸浮液《(等。供注射投蕖,活性化合物可合 併使用水或有機介質裂成注射溶雨或懸浮掖_。例如於 芝麻油或花生油之溶液劑,水及化合物之可溶性醫藥可 接受性鹽之水溶液》藉此方式製備的注射掖可採靜脈, 腹内,皮下或肌肉β本發明化合物也可以栓_蘭型投蕖。 下列非限制性實例進一步示例説明本發明。 奮期Μ 5-(申金-4-tt 烷甚四 二 . r τ τ η 於 5-溴-四氫瞎睡-2,4-二酮(5.0g,25.5aaol, Zask et -1 5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) ..........r.....f-{.裝................訂..............(線-L (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明(α) al.J.Med. CHe·. 1990,33, 1418-1423)及對-硫甲酚〔 (II),3.17g, 25.5··〇1〕於無水 THF(20(UL)之薄掖内 於- 78*C逐滴加入鋰贰三甲基矽烷基)B胺(1.0M於己烷 類,56·!·, 5β·ΐο1)β 30分鐘後反應混合物霣熱至室粗 。又經1小畤後添加2Η HC1至分離各層及水相 以乙酸乙麵(3X 300BL)萃取Φ合併有機相經脱水(MgS04 ) ,濃缠及急速層析(3:2石油醚:乙酸乙酸)獲得橛題化 合物里白色固 fll(4.4g,72% >: ·ρ 124-126*0 ; HMB(CDC13 ) :d 8.08(s, ΙΗ,ΗΗ), 7.48(d, J= 8.7Hz, 2H, Arg), 7 . 18 (d,J = 8.7Bz , 2H, ArH), 5 . 32 (s,1H,CH); HS(EI): 239(NI, 90%), 196(18%). 123(100%). 啻俐2 B-f 卅啶- 2- ¾ 烷某)-四 .4-二《 . (ΤΤΠ 於5-溴-四氫瞎唑-2,4-二酮(28.24珏,0.1441〇1)及2- 嫌基吡啶〔(II), 16.0g· 0.144·〇1〕於無水 ΤΗΜ200·1) 之溶液内,於-78 ·(:以40分艟時間逐滴加入鋰贰(三甲基 矽烷基)醣胺U.0M於己烷· 317aL, 0.317·〇1>。30分鐮 後,反應混合犓粗熱至室溫》又經3小時後,添加10% HC1至ρΗ=1β分離各層及水相以乙酸乙醣(2X50(UL>萃 取。合併有機相以水(5 0 0 L ) , «I水(5 0 0 L )洗濂,脱水 (MgS04 )及濃縮獲得標是化合物呈錄色固讎(30.45g· 9396)=·ρ 118-120 eC ; NMR (DHSO, de ): δ 12.35(s, lH,NH),8.39(d,J=5.3Hz,lH,PyrH),7.69(dd,J=7.3, 8.3Hz,lH,PryH),7.42(d,J=8.3Hz,lB,PyrH),7.19(dd, _ ·* -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ..........卜.....·-:{ 裝................訂..............《蜾 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(π ) J=5.3, 7.3Hz,lH,PyrH)f6.31(s,lH,CH),MS(EI): 226 • · (MI, 12% ) , 1 5 5 ( 1 0 96 ) , 7 9 ( 1 0 0 % ); 分析(C8 He N2 02 S2 >: C,H,N. 使用實例1所述程序,由適笛式(II)芳基磯霽及5-溴 -四氫瞎唑-2,4-二钃製備實例3及4之式(III)化合物。 奮例3 雄烷薹 四 脚-2.4-二» · ΠΙΙ) 得自2-技啉硫酵:ip 2 2 7 - 2 2 9 *C。 奮例4 5-(笨-2-璩烷某四氬ί*脚- 2.4 -二明.(III) (參見:Zask et al, J. Med. Che·· 〇
謇俐S fi-U-M 芏 Xtt 榇甚四氫眈 ΒΦ-2.4 -二鱺.(III) 5-溴-四氫》*畦-2,4-二酮(15.0轾,76.5騰1〇1)加至0*0以 檐械攪拌之4-氟硫酚〔(II), 9.8g,76.5i«ol〕,破酸銷 (27.75g, 262··ο1>及水(120*L>之溶液。1β小時後•反
鼴混合物以水(500·!·)稀釋,以濃HC1M化至ΡΗ=1及過 濂•所得固饑以水及石油醚洗雔及真空脱水獲得標題化 合物呈白色固讎(14.05g· 7596) = ·Ρ 99-100*0 ; HMR (DHSO.d6 ): <yi2.35(s,lH,NH),7.66(t,J = 8.0 Hz,2H, ArH).7.29(t,J=8.5Hz,2H,ArH),6.05(s,lH,CH); MS(EI) :24 3 (MI , 100% ) , 2 0 0 ( 30 %), 1 28 ( 60 %), 1 2 7 ( 50 %) ;分析(C 9 H 6 F N 0 2 S 2 > : C , H , U · -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ..........-.....·:-{-裝................訂.............-{線.........- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(*〇 使用實例5所述程序由適當式(II)芳基硫酵及5-溴-四 氫 咩 唑 -2,4- 二酮製 備 資 例 6-10 式 (II I)化 合 物 ο V 例 6 5 - μ: m 烷基)- Η 1* D* -2.4 •二 1 Η · f I τ τ 得 白 硫酚: Ρ 103- 107 . 5-C 〇 奮 例 7 B - ί 4 -覩荃 某Κ烷 綦 )- Η 氩味ΒΦ -2 .' 4-二 Η f τ τ η 得 白 4-氱硫酚: Ρ 109- 1 10Ό . 奮 1 A. 5 - (4 -迪荃 某《Ε烷 蘂 )- 四航1»睡 -2 . ^ 4 ·二 iPI ί τ τ η 得 白 4-溴硫酚: Ρ 115- 1 17*C 〇 S. 例 9 5 - (4 荣甚«Ε 烷 蘂 )- 四氫It 畔 ?, .4- —* .ί τ τ η 得 白 4-甲氧硫酚: Ρ 89 -91*C 〇 富 例 10 5 _ ί电茏Ά -四 « I» ΒΦ - ?,, 4 二 _ . ( τ τ η 得 白 間-硫 甲酚: Ρ 6 1 . 5- 64 . 5eC 〇 V 1 11 5 - (4 基雇β 華 )- 四 M tt睞 -2 ·' 4_ 二 iPI m 30 % 遇氣化氫(5 0 .4 L 9 0.489· 〇1)以 1 小 時 20分時間 逐滴加至於6(TC以機械攪妥的5-(4-氟苯基硫烷基)-四 氫哮唑-2,4-二酮〔(111),得自實例5,11.9笆,48.911〇1 )〕於冰醋酸( 4 5 7«L>之溶掖,又經3小時後,反應混合 物冷卻至周粗及濃缩β殘餘物分配於水輿乙酸乙酯間》 _ 1 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) .................*;乂 裝................訂..............(線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明(·7 ) 乙酸乙酯層經脱水(MgS04 )及囊鐮獲得糠鼴化合物呈白 色固鼸(1 0 . 9 g , 8 1 % ) : p 1 9 0 · 1 9 β °C ; N M R ( D Μ 8 0 , dθ ) : d 12.78(* s.lH.NH) 8 . Ο Ο (,2 Η,AρΗ ) , 7.58( t,J = 8.9Ηζ,2Η,ArH),β.70(s, 1Η, CH); MS(CI): 2 76 ( Μ + Η, 100%);分析(C8 Ηβ FN(U S2 ): C,B,N· 藉實例11所述程序由適當式(III)之5-(芳基破烷基) -四氫瞎疃-2,4-二酮製備實例12-14之式(V)化合物*
S-f 甲荃-A-8I 醣签〉四镢二酗.(VI 製自實例1之5-(甲苯-4-¾烷基)-四氫》t«-2,4-二酮 ,(III):羅P 7 3-7 5*0 . 奮相Μ 3 5-(葙-2-雄醣甚)·四氰 -二 B. m (已知:Zask et al, J. Med. Che·· 1990.33,1418 -1423)〇 審俐1 4 5-(4-氰茏甚礒餹甚1-四值》*_-7.4-二_.(1) ΙΪ自實例7之5-(4-氰苯基磺醯基)-四氫《唑-2,4-二 H . (III) : ·ρ 14 3 - 1 44.5-0。 奮例1 5 5-(茏雄醣某1-四Μ眈映. Α-二» · (V) 5-(笨硫烷基)-四氫嗆唑-2, 4-二酮〔(III)·實例6, 10.0宕,41.8通雇〇1〕於甲酵(1〇5鼸1*)之溶液加至於〇*〇經機 械《妥的奥克松((^〇116>(51.4容,83.6*醒〇1)於水(21011)) -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ..........,.....Γ-( 裝................訂..............(線-L (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明) 之懸浮液》懸浮掖即刻»熱至室»* 3. 5小時後•反應以 水(1.5L)稀釋及遘濾出固黼。固鼸以水洗滌及真空脱水 獲得標題化合物呈白色固釀(8.31g,73% ): 賺P 130-133*0 : NMR (CDCL3 ): <9 8_〇7(3·1Η,Ι!),7.98 (d,J=7.2Hz,2H.ArH)7.78(t,J=7.5Hz,lH,ArH),7.e7(t, J = 8.1Hz,2H,ArB),5.44(s, IB CH); MS(E I) : 2 2 5 ( Μ I , 24 % ) ,182(18% ), 153(12% ), 110(100% ). 藉資例15所述程序,由鳙當式(III) 5-(芳基硫烷基) -四氫瞎唑-2 ,4-二酮製備實例16-1 8之式(V)化合物。 實例16 5-U-淹兼某碰蕕甚 >-四氬I» Μ -2 · 4-二酗.f 製自實例8之5-(4-溴苯基硫烷基)-四氫I#唑-2,4-二 m , (III): ·Ρ 156.5-158 V 。 謇例1 7 5-(4-甲 Μ 茏某譫 81 甚 ΐ-四值 It _ -2.4-二 _ . f m 裂自實例9之5-(4-甲氣苯基硫烷基卜四氫瞎睡-2,4-二酮,(I I I ) : ·ρ 93 95Ό。 奮期I 1 8 5-(甲茏-3-雄醣某)·四氬瞎脚-?.4-二_ . 製自實例10之5-(甲苯-3-硫烷基 >-四氫咩睡-2,4-二 爾,(I I I〉: p 9 6 - 1 0 0 ·〇 β 奮M t 9 5-(吡啶-2-ai釀甚)-四氬》睞-?. .4·•二酗. 間-氯過苯甲酸(25.7g, 146··ο1)於室粗以30分鐘時 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ..........*.....Γ 乂 裝................訂..............f,---· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 30Q222 五、發明説明(,9 ) 两分成數份加至5-(毗啶-2-硫烷基)-四氫瞎«-2·4-二 _ 〔(III)·實例 2· I5.0g, 6β.3··ο1〕於氯彷(βΟΟΚ) 之》妥的懸浮液· 18小時後•又加入藺氯遇苯甲酸(4.65g ,2β.4··〇1),及混合物又攪拌β小時·反軀混合物於 冰浴中冷卻及》«所得固讎(18.7g>e —份10g所得固讎 拜急速靥析鈍化(9: 1 CH2C12 :乙請}獲得楣慝化合 物呈白色固 tt(4.18g. 4696): ·ρ 129-131*0; NMR (DHSO, de ): d 12.00(寬 S,1H,N|), 8.85(d,J= 4.0Hz.1H, PyrH),8.23(dd, J = 6.1 ,7.9Bz, 1 Η , PyrH), 8.12(d,J=7.9Hz,lH,PyrH),7.85(dd,J=4.0, β.ΙΗζ,ΙΗ,
PyrH), 6 . 79(s,1H,CH); MS(EI): 2 58 (MI,8%), • — 215(55%), 123(22%)78(100%)〇 啻期I 2 0 S-fHFt-g-ai 醣甚)-四氩 1»_-2.4-二_· (V) 30% a氣化氫水掖(l〇.7eL, 104··〇1)逐滴加至2-·壷 啉硫酵〔(II), 8.0g,49.6BB〇l〕於 2.5% NaOH水掖(229 L)及乙酵( 2 2 9 ·Ι〇之攪妥溶液· 1小時後反蠹混合物濃 纗獲得白色固朦(8.34g),其主要含有2-萊亞磺酸納(式 (XV〉。一份7.0g化合物(^32.5··〇1>加至5-溴-四氫I# 唑- 2,4-二醑(6.38g, 32·5··〇1)於無水 DMF(53iL)之溶 液,所得溶液於室粗攪拌4小時·輿空移W DM F及水(400 L)加至殘餘物。水相以乙酸乙酯( 2 X 4 0 0 1L)萃取及合 併乙酸乙酯相經脱水(鼸水)及濃雄❶粗産物經急速層析 (梯度:98 : 2至97 : 3CH2 C1 2 :異丙酵 >獲得標題化 -2 1- 本紙張尺度適用中圉國家標準(CNS)A4规格(210 X 297公釐) ...........·-…:·---?裝................訂..............ί 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明(>*〇 合物呈黄色固體(1.U,9%): ·ρ 168-169*0 ; NMR (DMSO , d 8 ) : ί 12 . 9(X s , 1 Η , ΝΗ ) ,8.85(d,J^8.8 Hz , 1 Η ,ArΗ ),8.24(d,J = 8.1 Ηz,1 Η , ArH), 8.16(d,J = 8.7 Hz,2H,ArH) ,8.02(dd,J = 6.9, 8.3HztlH,ArH),7.89(dd, J*6.9, 8. 1Hz , 1H,ArH) , 6 . 95(s,1H,CH); MS(EI): 308 (MI, 10¾). 265(8¾). 145(18%), 129(100%), 128(75¾ V;分析(CuH8 H2 〇4 S2 ): C,H,H. 窗例21 釐签簋丙-2-炔基Ί -»· (IX) 對苯[式(VIU,7.15g, 30·0·ι〇1〕,丙炔酵 (1.75_L, 30··〇1>,二氯贰(三苯 H)把(II)(〇.21g, 0.3··〇1),碘化鎇(I)(29ig, 0·15··〇1)及二乙胺(50雇L> 之懸浮液於N2氣氛下於室粗攪拌並於20分鏞溶解· 5小 時後,移開二乙胺,粗産物分配於水輿«間。醚相經脱 水(鹽水 >,濃缠及急速層析(4: 1石油醚:乙酸乙酯) 獲得3-(4-氯苯基)-丙-2-炔-酵(式VIII)化合物,4.09g ,82%>。式(VIII)化合物(3.47g, 20.83··〇1)懸浮於 無水醚(12iL)及加入吡啶(〇·42·1<)·反應混合物於冰浴 冷卻,及以15分鏞時間逐滴加入三澳化磷(I.0·1*· 10.42 〇1)於無水«(61L)之溶液。然後反«混合物於室租》 拌2. 5小時•於冰浴冷卻及加入碎冰。反匾混合物加至 水( 2 0 0 1L)及以醚( 2 0 0 ·!·)萃取。醚相以水,飽和HaHCOa 水液及鹽水洗滌•萃取物經濃路及急速層析(9: 1石油 醚:乙酸乙酯 > 獲得産物呈白色固讎(3.38g,8696);& -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ..........·-…….-丄 裝................訂.............線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(μ) Ρ 41-43*0 ; NMR (CDCla ) : δ 7 . 3 7 ( d , J = 8.7 Η ζ , 2 Η , ΑγΗ) ,7.27(d,J = 8.7Ηζ,2Η,ArH) , 4.1β98,2 Η,CΗ2 )〇 藉實例21程序所述·由適當市售式(VII)芳基磺或市 售式(VII Π 3-芳基-丙-2-炔酵製備實例22-33之式(ΙΧ> 化合物。 宭期I 2Ρ f 3-¾ -W -2-炔基 1 -¾ . (ΤΧ、 製自3-苯-丙-2-炔酵,(VIII):油狀, NNR (CDCla ): δ 7.43(·,2Η,ΑγΗ).7.33(·,3Η,ΑγΗ), 4.16(s,2H,CH2 )〇 -丙甚 Ί -嫌.f ΤΧ) 製自對-親碘苯,(VII):油狀;MS(EI>: 212UI, 8% ) 214 (MI , 8% ) , 1 3 3 ( 1 0 0 ¾ ) β 竇例.24 ra- -丙-2 -换某 l -漳.r τχ) 製自對-甲基碘苯,(VII):油狀;MS(EI): 208(MI, 8¾ ) 210 (MI , 8¾ ) , 1 2 9 ( 1 0 0 % ) 〇 V Μ25 ί·3-ΓΑ-(兰氬申甚茱某-丙·2 -炔某1 ΠΧ) 製自對-碘(三氟甲基)苯,(VII):油狀; NMR (CDC13): <S7.57(d,J = 8.6Hz,2H,ArH),7.52(d, J=8.BHz,2H,ArH),4.13(s,2H,CH2 ). 審期(2fi -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ...........*.....·:< .裝................訂..............{線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(>>) ί 3 - Γ 4 -ΙΑ at η -两-2 -炔某 Ί -?» . (τχ) 製自對-溴供苯,(VII): ·ρ 50-51*0〇 奮俐27 Γ3-ί4-(申氩荃甚、Ί -芮-2-炔甚Ί -雉 (TV) 製自對-磺甲氣苯,(VII):油狀;HMR (CDC13 >: 7.37(d,Js8.8Hz,2B,ArH),6.83(d,Ja8.8Hz,2H,ArH), 4.ie(s,2H,CH2 ),3.80(s,3H,CHa ), 奮例28 Γ3-Γ4-( =氬田 M 荃甚 p -丙-2-炔某1 fTX) ®自對-三氟甲苯碘苯,(VII):油狀; NMR (DMSO, de): i7.58(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.37 (d,J=8.8Hz,2H,ArB), 4.49(s,2H,CH2 ). 擎一
謇例2Q Γ 3- Γ 3-(鏟茱甚)1 -丙-2-炔某1 -嫌.f TXi 製自間-氱磷苯,(VII):油狀;NMR (CDC13 ): <?7.44(8,1Η,ΑγΗ),7.32(·,2Η,ΑγΗ),7.28(·,2Η,ΑγΗ), 4.14(s,2H,CH2 ) · 奮例30 r 3- r 2-(<t at η -丙-2·炔甚 ί -at - (τχ) 製自鄰_氰磧苯,(VII):油狀;NMR (CDC13 >: <y 7.48(dd,J=1.9,7.3Hz,lH,ArH), 7.40(dd,J=1.5, 8.1Hz,lH,ArH)>7.25(B,2H,ArH),4.21(s,2H>CB2 ). 每·· 奮拥3 1 「3-(3.5-甙(=氬坩甚>垄甚-丙-?!-故甚~|-漳.f TX) -2 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ..........”.....Γ我·裝................訂..............{線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明(θ) 裂自3-〔3·5-贰(三氟甲基)苯基〕-丙-2-炔酵,(VIII) :·ρ 3 0 . 3 1 eC 〇 Γ戈-Γ A-f田某故簦薑> 1 -丙-2-炔基]-濞· (ΙΧ> 製自對-贿硫甲氣笨,(VII):油狀;《〇 (DMSO, de > :7.36(d, J = 8.3Hz,2H,Ar|),7.22(d,J = 8.3Hz,2H,Ar|) ,4.48(8,20,002)· 奮拥3¾ 製自3,4-二氟碘苯,(¥11):油狀;〇(11):231(0, 16%). 233(MI, 16%), 151(100%)〇 奮俐3Α H-f三荃 g 某)-S-fg 3£·4-鼸醣某 >-四 «»ΡΤ-2·4- —m . (vη 三苯甲基氰(2.67g,9.58·· 〇l)加至室租攪妥之5-甲苯 -4·磺醯基-四氫瞎唑-2,4-二酮〔(V)得自實例12, 1.30g ,4.79··〇1〕,三乙胺(0.67iL, 4.79··〇1)及二氯甲烷 (6.5«L)之溶液β 1小時後加水(3001L)及有檐物料以乙 酸乙酿( 2 X 2 0 0aL)萃取》合併萃取物經脱水(鹽水,
MgS04 ),濃缩及藉急速層析純化(4: 1石油醚:乙酸乙 酯)獲得標埋化合物里白色固體(1.U.45%): ·Ρ 105-UO *C ;NNR (CDC 1 a ): δ 7.85(d,J = 8.3Bz,2H,ArH), 7.48(d,J=8.1Hz,6H,CPh3 H), 7.38(d,J=8.3Hz,2H,ArB) ,7 . 23(,9H,CPha H), 5 . 1 3 ( s , 1 H , CH) , 2.46(s,3H, -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) ..........“.....-裝.................玎..............ί 線 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(〆) CH3 ).
奮例3S Η - ( =· Ife ) - fi -「3-(4-觎楽某)-丙-2-»甚1 -fi- 荃-4 -雄醣某四氩》鷓-2.4 -二aa . fx) «化納(80%於確油之分敗掖,93ig, 3.10··〇1)於OeC 於無水N2氣氛下加至N-(三苯甲基)-5-(甲苯-4-磺醯基) -四氫瞎唑-2 , 4 -二 Μ〔( V U,得自實例 3 4 · 1 · 0 (J g , 2 . 0 7 鼸〇1〕於無水DUFOiL)之溶液β 20分鐘加入〔3-(4-氯 苯基卜丙-2-炔基〕-溴〔(IX),得自實例21, 0.52g, 2.27··〇1〕及反應混合物又於0*C攪拌20分艟。加入飽 和NH4 C1水掖(60bL)接著加水(60iL)e攪拌10分鐘後過 濾出固鼸,以水洗滌及以石油醚研磨製獲得標題化合物 呈灰色固腰(1.16g, 90%): ·ρ 221-223 °C : NMR (CDCla ) : δ 7.80(d,J = 8.2Hz,2H,ArH),7.45((l,J = 7.5Hz,6H,CPh 3 H),7.35(d,J = 8.2Bz,2H,ArH),7.14(·,
11H,Ar'H,CPh a H) ,6.98(d,J = 8.5Hz,2H,Ar'H) ,3.29(d, J=16.7Hz,1H,CH a ),3.12(d,J = 16.7Hz,lH,CH2 ),2.46 (s,3H,CH3 )〇 IT 5 ~ Γ 3_(4_氣笼某)_丙-2_换甚Ί -ϋ-f申_4_轉糖某) -四氰》邮-2.4-二豳.(Π 三氟乙酸(〇.32*L, 4.07··〇1)於室粗加至N-(三苯甲 基)-5-〔 3-(4-氯苯基)-丙-2-炔基〕-5-(甲苯-4-磯睡 基)-四氫咩唑-2 , 4-二酮,〔(X),得自實例35 · 1 . 29g, -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) ...............*-=-裝................訂..............(線 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) A7 B7 300222 五、發明説明(<) 1.94··〇1〕於CH2 Cl2 (2·“之攪妥溶掖•邸刻出現溶 解。1小時後,反瓤混合物加至水( 20 0 1L)及以乙酸乙 酯( 2 0 0 IL)萃取β乙酸乙酯相以水及Η水洗滌然後濃缩 。粗産物藉急速層析純化(95: 5 CH2C12 :異丙酵)然 後於石油醚研製獲得標埋化合物呈灰白色固醒(〇.52g, 64% ) : ·ρ 172- 1 74Ό ; NMR (CDC13 ) : ί 8.00(s,lH, NH)7.85(d,J=8.3Hz,2H,ArH),7.41(d,J=8.3Hz,2H,ArH) • _ · ,7.26(s,4H,Ar,H),3.65(d,J:17·1Bz,1H,CH2 ),3.33 • 师 (d,J=17.1Hz,1H,CH2 ),2.49(s,3H,CH3 );MS(CI);420 (M + H.5856), 4 2 2 (M + H,24% ) , 2 6 5 ( 4 0 « ) , 2 6 7 ( 2 6 %), 157(10096);分析計算值 C〇9H14Cnj〇4 S2 ): C, 54.35; H, 3.36; N, 3.36:實測值:C, 54.74; H, 3.54; N, 2.98. 奮M 37 S-「a-M-觎茏某)-丙-2 -炔某Ί -5-(甲兼- A·雄烷基> -四 M tt I» -2.4-二顳.(I) 氫化納(80%於礦油之分散掖fl.63g,21.1^〇l)於無水 N2氣氛下於〇eC加至5-(甲苯-4-硫烷基)-四氫》#唑_2, 4-二酮,〔(III),得自實例 1, l_75g,8.44u^ol〕於無 水THF(9«L)之溶液β 10分鏞後以30分鏡時間加入〔3-(4-«苯基)-丙-2-炔基〕-溴〔(IX)得自實例21, 1.94g, 8.44**〇1〕於無水110(911<>之溶掖。2.5小時後,反應 混合物經濃縮及加入稀HC1水液(85«L)·有機相以乙酸 乙酯(2X85BL)萃取及萃取物經脱水(鹽水),濃缠,藉 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) ..........……-裝................訂..............{線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明(4) 急速層析鈍化(98: 2 CHjiCI2 :異丙酵)及以石油麵研 製獲得標題化合物里白色固鼸“.258,38%):·1*108-109*C : NMR (DMSO, d® ): δ 12.27(8,1H,NH), 7.46(d, J=8.5Hz,2H,Ar,H), 7.39(d,J:8.7Hz,lH,Ar’H),7.27( dtJ=7.9Hz,lH,ArH),3.48(d,J=17.3Bz,lH,CH2 ),3.32 (d,J=17.3Hz,1H,CH2 ),2.34(s,3H,CH3 ); MS(EI):387 (HI,5%). 389 (2 %), 124 (85 %), 91(100%); 分析計算值 C19H14CINO2 S2 : C, 58.21; H· 3.53; li , 3 . 7 7 ;實測值:C , 5 8 · 0 2 ; H · 3.5 8 ; N,3 · 5 2 * 使用資例37所述程序由逋當式(III) 5-芳基硫烷基 -四氫瞎唑-2,4-二酮及適當式(1*)(3-芳基丙-2-炔基> -溴製備實例38-41之式(I)化合物。 奮拥3« R- f U-氳荃某卜丙-2-炔某Ί -5-荣雄烷某-四值 tt 邮.4-二 « . (I) 製自實例β式(III) 5-(苯硫烷基)-四氫If唑-2,4-二 酮及實例21式(IX)〔3-(4-«苯基)-丙-2-炔基〕-溴: P 87 -8 8°C ;分析計算值 CieHi2ClN02 S2 : C, 57.83; Η, 3.24; N, 3.75;實測值:C, 58.05: Η, 3.07; Ν , 3 . 62〇
奮俐3Q s- rs-u-氱笼某)-丙-2-炔某 Ί 接甚-四氫眈睞-2.二腰.(Π 製自實例5式(111)5-(4-氟苯基-硫烷基)-四氳咩睡 -2 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) ..........…….---(·裝................訂··...........J-ν線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
-2,4 -二酮 及實例21式(IX)〔 3-(4- 氰苯 基 >-丙 -2-炔基 3 -溴: ip 1 16-11 7*C ; 分 析計 算值C 18 Η 11 C :1 FN0 2 S 2 · C, 55.17; Β , 2 . 83 ; Ν , 3.57 :實拥 值: C · 54 . 58 ; Η , 2 .65 ; Ν , 3 . 39. 奮 40 5 - Γ 3 - U · «芏甚 1 -丙 -2-故 « Ί -5 - ί 吡 iff -9. -tt烷甚 ) -四氰tt 0$ ~ 2.4 ~ 二腰 .( I) 製 自實例2式 (III )之 5 -(吡啶- 2-硫 烷 基)- 四氳瞎睡 -2,4 -二酮 ,及實例2 1式 (IX) 〔3-( 4-« 苯 基)-丙-2-快 基〕 -澳: Ρ 1 2 4- 1 2 5*0 :分 析計算值C 17 Η 11 C 1N 2 0 2 S 2 :C, 54 . 4 7 ; Η , 2.96 ;N ,7. 47;實 澜值 • C , 5 4 . 4 9 ; Η , 2 .86 ; Ν , 7 . 14〇 謇俐 41 5 - [3-(4-氛笼某) -丙 某 1 -5 - ί m -?. ) -四氩it睞 二® I) 製 自實例3式 (III )5 -(Pf 淋-2 - 硫烷 基 )-四 氫咩睡 -2 , 4 二酮 ,及實例2 1式 (IX) 之〔3 -(4 - 氮 苯基 )-丙· 2 - 炔基 〕-溴 ··鼸Ρ 163- 165°C ; 分析計算值 C 21 Η 13 C1N 2 〇 2 S 2 : C , 58 . 04 ; Η , 3.06; N , 6.40; 實拥 值:C ,57 . 98 ; Η, 2.84 ;Ν , 6.15 〇 審例 42 5 _ Γ 3- (4-«荣某) -丙 -2-炔某Ί -5 - ί 4 - Μ荃 雄醣甚) -四氫1*睞 -9 . ά- 二® ,( I) 氫化鈉(80%於礦油之分散液,0.55g,18.2uol)於0-C -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) ..........-·.....{•裝................訂.............. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 __B7_'_ 五、發明説明(>〇
於無水N2氣氛下加至5-(4-氟苯基磺β基)-四氫It睡-2 ,4-二酮〔(V)得自實例 11, 2.0g,7.27iiol〕於無水 THF (12iL)之溶掖。1.5小時後以25分鐘畤閭加入〔3-(4-氰 苯基)-丙-2-炔基〕-溴〔(IX)得自實例21· 1.67g,7.27 〇1〕於無水IHF(12aL)之溶掖β 20小時後•反應潺合 物經濃纗及加入稀HC1水液(lOOaL)»有機相以乙酸乙釀 (3X1001L)萃取,及萃取物經脱水(水 濃鐮,藉急 速靥析纯化(97: 3 CH2C12 :甲酵鈒以石油醚研製獲 得標題化合物呈白色固鼸(〇.99g,32%)·固醱又由乙酵 :水再结晶純化:·Ρ 1 7 6 - 1 7 7 Ό ; U M R ( D M S 0 · d β ): 1 3 . 0 (寬 s , 1Η , Ν §) , 8 · 0 2 ( , 1 Η , A r 5 ) · 7 · 5 9 (t,J e 8 · 9 Η ζ .lH.ArHj.T.ieid.Jse.eez.lH.Ar'HJ.T.Seid.Jse.SHz, lH,Ar'H),3.66(d,J=17.5Hz,lH,CH2 ),3.50(d,J-17.3 Hz,1H,CH2 );MS(-DCI): 422(H-H,22%), 424(M-H,16% )· 263(100%), 265(40%);分析計算值
Cis Hu ClFN〇4 S2 : C, 51.01;H, 2.62; N, 3.30; 實拥值:C, 51.08; H, 2.55; N, 2.97。 謇期I 43 f3-U -氱筌甚、-丙-2-接蠤1 -5-(枨眭-2-繕B.基) -四氫tt邮-2 . A-二酗.(I) 氫化納(8096於磯油之鏟浮掖〇·32β·10.8··ο1)於〇*〇 於無水N2氣氛下加至5-(毗啶-2-磺醯基卜四唑-2, 4-二酮〔(V),得自實例 19,l.lg,4.30uol〕於無水 THF (7.51L)之溶液· 10分鐘後以30分鐘時間加入3,4-氛苯 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ..........“.....”丄 裝................訂..............^線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) B7 五、發明説明(>9) 基-丙-2-炔基〕-溴[(IX)得自實例 21, 0.99g,4.30«i〇l 〕於無水THF(7.5*L)之溶掖。於室粗經27小時後,反應 混合物以箱和HH4 C1水液(20·“準熄,加水(120·Π及 有機相以乙酸乙醸(2X150IL)举取β萃取物經脱水(鹽 水 >,囊雄及藉急速層析純化(梯度97: 3至88: 12 CH2C12 :甲酵)獲得禳題化合物里黄色固讎(〇.63g,36X ):ip 140-141°C ; NMR (DMSO, de): <yi3.2(* S,1H, NH),8.82(dd,J=0.6, 4.0Hz,lH,PyrH),8.23(td,Jsl.6, 7.8Hz,lH,PyrH),8.15(d,J=7.9Hz,lH,PyrB),7.87(ddd, J=l.l, 5.3,7.7Hz,lH,Pyr5),7.45(d,J=8.5Hz,lH,Ar,|) ,7.35(d,J=8.5Hz,lH,Ar,H),3.88(d,J=17.2Hz,iefCB2 ),3.74(d,J=17.2Hz,1H,CH2 );MS(+CDI): 407(H+H,50% ),409 (N + H, 24% ) , 264 (80 % ) , 266 (36 % ) , 144 ( 1 00 %) ;分析計算值 CnHuClNztUSz :C, 50.18;H, 2.72; N, 6.88;實測值:C, 50.07; H, 2.67; N, 6.57· 藉實例42所述程序,由適當式(V>5-芳基磯酸基-四氫 瞎畦-2,4-二酮及適當式(IX)(3-芳基丙-2-炔基)溴製備 實例44-85之式<1)化合物。 ..........".....·-:《-裝................訂'..............^線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(I) -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 五、發明説明Op) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例 Ar Ar' 起始物 料之實 例 分析 計算值C,H,N 實測值C,H,N 熔黏rc > 44 2-萊基 4-氰苯基 13 及 21 C22H14CINO4S2 57.95, 3.09, 3.07 57.70, 3.09, 2.97 190-191 45 苯基 4-氯苯基 15 及 21 CI8H12CINO4S2 53.27, 2.98, 3.45 52.99, 3.13, 3.31 92-93 46 苯基 苯基 15及 22 CI8H13NO4S2 58.21, 3.53, 3.77 58,02, 3.58, 3.52 130-131 47 4-甲基 苯基 苯基 12及 22 C19H15NO4S2 59.20, 3.92, 3.63 59.01, 3.96, 3.30 143-145 48 4-« 苯基 苯基 14及 22 C18H12CINO4S2 53.27, 2.98, 3.45 53.25, 2.87, 3.25 144-146 49 4-氯 苯基 4-氛苯基 14 及 21 CI8H11CI2NO4S2 49.10, 2.52, 3.18 49.25, 2.40, 3.02 172-173 50 4-鐺 苯基 苯基 11 及 22 C18H12FNO4S2 55.52, 3.11, 3.60 55.37, 3.04, 3.32 135-141 51 4_法 苯基 苯基 16 及 21 Cl8HnBrClN〇4S2 44.60, 2.29, 2.89 44.31, 2.20, 2.70 171-175 52 苯基 4-氟苯基 15及 23 C18H12FNO4S2 55.52, 3.11, 3.60 55.14, 2.98, 3.37 171-17Z. -32- ..........,……Γ 乂 .裝................訂..............(線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) ^00222五、發明説明<>·) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例 Ar Ar' 起始物 料之實 例 分析 計算值C,H,N 實澜值C,H,N 熔黏(·〇 > 53 2-甲基 苯基 4-氟苯基 12及 23 C19H14FNO4S2 56.56, 3.50, 3.47 55.83, 3.38, 3.17 154-156 54 苯基 4-甲基 苯基 15及 24 C19H15NO4S2 59.20, 3.92, 3.63 58.85, 3.81, 3.56 168-169 55 4-甲基 苯基 4-甲基 苯基 12及 24 C20H17NO4S2 60.13, 4.29, 3.51 60.07, 4.25, 3.47 195-196 56 4-溴 苯基 苯基 16及 22 Cl8Hi2BrN〇4S2 48.01, 2.69, 3.11 47.87, 2.55, 3.11 172-176 57 4-甲氧 苯基 4-氰苯基 17 及 21 C19H14CINO5S2 52.35, 3.24, 3.21 52.21, 3.17, 3.03 134-136 58 2-萊基 苯基 苯基 13及 22 C22H15NO4S2 62.69, 3.58, 3.32 62.40, 3.53, 3.37 174-177 59 4-甲氣 苯基 苯基 17及 22 C19H15NO5S2 56.84, 3.77, 3.49 56.81, 3.68, 3.32 142-143 60 4-甲基 苯基 4-三氟甲 基苯基 12及 25 C20H14F3NO4S2 52.98, 3.11, 3.09 52.60, 3.04, 2.94 78-80 61 苯基 4-溴苯基 15及 26 CigHi2BrN〇4S2 48.01, 2.69, 3.11 47.72, 2.54, 2.72 81-83 -33- ..........r.....Γ( 裝................訂.............A 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) B7 五、發明説明(p) 經 濟 部 /中 央 標 準 局 貝 工 消 费 合 作 社 .印 製 實例 Ar Ar' 起始物 料之實 例 分析 計算值C,H,N 實測值C,H,N 熔點rc> 62 4-甲基 苯基 4-甲氣 苯基 12及 27 C20H17NO5S2 57.82, 4.12, 3.37 .57.12, 4.05, 2.87 請 80- 82 Λ. 閲 it 背 面 63 4-甲基 苯基 4-溴笨基 12及 26 Ci9Hi4BrN〇4S2 49.14, 3.04, 3.02 49.10, 2:84, 2.72 之 161-162 注 意 事 項 A 64 3-甲基 苯基 苯基 18及 22 C19H15NO4S2 54.35, 3.36, 3.34 54.27, 3.20, 3.02 瑱 128-130 寫 本 頁 65 苯基 4-三氟甲 基苯基 15及 25 C19H12F3NO4S2· 0.53 H2〇 51.93, 2.75, 3.18 50.62, 2.76, 3.06 80- 81 66 4-氟 苯基 4_氟苯基 1J及 23 CI8H11F2NO4S2 53.07, 2.72, 3.44 53.05, 2.69, 3.27 177-181 67 4-氰 苯基 4-氟苯基 14及 23 C18H11CIFNO4S2 51.00, 2.62, 3.30 50.83, 2.59, 3.07 171-173 68 3-甲基 苯基 4-氯苯基 18 及 21 C19H14CINO4S2 54.35, 3.36, 3.34 54.27 , 3.20, 3.02 136-137.5 69 4-甲基 苯基 3-氯苯基 12及 29 C19H14CINO4S2 54.35, 3.36, 3.34 53.94, 3.20, 3.04 70-72 70 苯基 4-甲氣 苯基 15及 27 C19H15NO5S2· 0.71 H2O 55.09, 4.00, 3.38 54.78, 3.73, 3.09 161-162 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 五、發明説明) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例 Ar Ar' 起始物 料之實 例 分析 計算值C,H,N 實测值C,H,N 熔黏rc) 71 苯基 2-«笨基 15及 30 C18H12CINO4S2 53.27, 2.98, 3.45 53.09, 2.82, 3.32 162-163 72 4-甲基 苯基 2-氯苯基 12及 30 C19H14CINO4S2 54.35, 3.36, 3.34 54.00, 3.20, 3.32 ιβο-ιβι 73 苯基 3,5-贰三 氟甲基苯 基 15 及 31 C20H11F6NO4S2 47.34, 2.19, 2.76 47.10, 2.02, 2.73 226-229 74 4-甲苯 苯基 3,5-¾ 三 氟甲基苯 基 12 及 31 C21H13F6NO4S2 48.37, 2.51, 2.69 48.24, 2.29, 2.53 207-209 75 苯基 3-氯苯基 15及 29 C18H12CINO4S2 53.27, 2.98, 3.45 53.03, 2.81, 3.37 107-108 76 4-氧 苯基 4-溴苯基 11 及 26 Ci8HnBrFN〇4S2 46.16, 2.37, 2.99 46.26, 2.24, 2.75 155-157 77 4-氨 苯基 4-溴苯基 14及 26 Ci8HnBrClN〇4S2 44.59, 2.28, 2.89 44.27, 2.17, 2.65 160-161 78 4"<Κ 苯基 4-三氟甲 基苯基 11 及 25 C19HHF4NO4S2 49.89, 2.42, 3.06 49.90, 2.37, 3.04 143-145 79 4-氛 苯基 4-三氟甲 基苯基 14及 25 C19H11CIF3NO4S2 48.16, 2.34, 2.95 47.91, 2.46, 2.85 144-145 80 4-溴 苯基 4-氟苯基 16及 23 Ci8HnBrFN〇4S2 46.16, 2.36, 3.00 45.13, 2.42, 2.81 186-188 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ...............-裝................訂.............^ 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明〇〇 經濟部中央標準局貝Η消費合作社印製 A7 B7 起始物 分析 - 實例 Ar Ar' 料之實 計算值C,H,N 焴點(·〇) 例 實澜值C,H,N 81 2-苯基 4-氟苯基 19及 23 Cl7HuFN2〇4S2 52.30, 2.84, 7.18 52.05, 2.71, 2.09 : 92-94 82 4-氰 苯基 4-三瓤甲 «苯基 11 及 28 C19H11F4NO5S2 48.20, 2.34, 2.96 J8.40, 2.48, 2.90 133-135 83 苯基 3,4-二鼸 苯基 11 及 33 C18H10F3NO4S2 50.82, 2.37, 3.29 49.83, 2.39, 3.44 130-133 84 4-氟 苯基 4-甲基硫 苯基 11 及 32 C19H14FNO4S3 52.40, 3.24, 3.22 52.41, 3.31, 2.82 74-76 85 2-1金啉 基 4-氯苯基 20及 21 〇2lHi3ClN2〇4S2 55.20, 2.87, 6.13 55.08, 2.67, 6.28 191-192 -36- ................-裝................訂..............一線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明(ν) 奮供I 8fi 5 : (θ _ 甲 ft 二吡昀一名 烷甚四氬 -二 _ .fim 此化合物傈根镰實例i所述程序製自5-溴-四氫瞎睡 -2,4-二酮及 2-甲基-β-黷基毗啶(A.D.Dunn, R. Horrie, J.L'Host is , and S. Narjot J. Prak. Che·.-Che·. Zt. 1992,334,119-125): ·Ρ 114-115。 謇概R7 5-(Μ;Ι^·3·碰接甚四氬呔邮-2.4 -二酗.(ΤΤΠ 此化合物僳根镰資例1所述程序製自5-溴-四氫I»唑 -2,4-二_及2-嫌基晡啶:》!3<£1): 227(1(1, 5%),184 (15% ), 80(100% >。 奮例88 5-(5-氢茏并眈邮-¾-某雄烷某四二 麵.Π τ η 此化合物葆根據實例5所述程序製自5-溴-四氫瞎唑 -2,4-二_及5-氯-2-费基苯并瞎唑:以 2 5 3 - 2 5 5 (<16(;)。 奮拥89 5-(笨并阳脾-2 -基雄烷基)-四氰睞睥- 2.4 -二_.(ΤΤΠ 此化合物僳根摊實例5所述程序製自5-溴-四氳It睡 -2,4-二酮及2-嫌基苯并吒唑:衫2 4 1 - 2 4 3 (<16(;)。 奮期I 90 R-ift -田葚-lftlg-2-碴烷某)-四氬1> 睥-9 A-二 g .fV) 此化合物傈根據實例20所述程序製自5-溴-四氫哮唑 -2,4-二|^及2-甲基-6-98基批陡(点.0.〇111111,8.1)〇1'1'16, -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) •...............:-(-裝................訂...........-(線 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) A7 B7 300222 五、發明説明(仆) J . L ' Host i s , and S . Narjot J . Nrak . Cheiu-Che·· ΤΛ . 1992,33 4,119-125) : ·Ρ 129-13(dec).
謇期I ·ς· 丙-2-ft 某 1 -S“4-氛兼 接__ 甚)-四 二 » .(I)
正-丁鋰(2.5M 於己烷類· 12.3·Ι>, 30·8··〇1)於-78*C 於無水N2氣氛下以4 0分鐘時两加至5-(4-氰苯基碱烷基> -四氫《«-2,4-二酮〔(III)得自實例 7,4.0g· 15.4**〇1) 於無水THF(195aL)之溶液。又經30分ft後以30分鐘時間 加入〔3-(4·氰苯基卜丙-2-炔基〕-溴[(IX)得自實例 21, 3.53g, 15.4·βο1〕於無水 THF(65aL)之溶液· 10分 鐮後,任反鼴混合物溫熱至室粗之小畤後,反應混合物 加至鉋和氯化銨水液(U)及以乙酸乙酯(800*L)萃取· 萃取物經脱水(鹽水),濃縮及藉急速層析鮪化(4: 1石 油醚:乙酸乙酯)獲得標題化合物里白色固釅(2· 58g, 41% ) : BP 1 4 4 - 1 4 6°C : NMR (DMSO, de ): δ 12.37(s, ΙΗ,ΝΗ), 7.59(d,J=8.5Hz,2H,ArH),7.56(d,J=8.7Hz,2H, ArH),7.46(d,J=8.5Hz,2H,Ar'H),7.40(d,J=8.3Bz,2H,
Ar'Η) ,3.52(d,J=17.3Hz,1H,CH2 ), 3.35(d,J= 1 7.3Bz , 1H,CH2 ); MS(EI): 4 0 7 , 4 0 9 , 4 1 1 (MI , 5% ) , 3 8 4 , 3 6 6 (8% ) , 2 8 4 ( 3 0 « ) , 1 9 3 ( 4 0 96), 1 4 9 ( 1 0 0 %). 1 4 3 ( 2 0 %) :分析計算值 CisHiiC12 N02 S2 : C, 52.95;H, 2.72; (),3.43;實測值:(:,52.95;8,2.87;0,3.29〇 使用實例91所述程序由適笛式(111)5-芳基硫烷基-四 _ 3 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) ...................~ -裝................訂-............-(,線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(〇) 氫瞎唑-2,4-二酮及簧例21式(IX>〔 3-(4-氰苯基 丙- 2- 炔基)-溴製備實例92-9 5之式(I)化合物β •m m Q?. -W -2-fr X 1 -四氬》睞-2.4-二 ffi.fT) 裂自實例88式(IIU 5-(5-«苯并哮唑-2-基硫烷基) -四氫瞎唑-2,4-二酮,及實例21式(IX>〔 3-(4-氰苯基) -丙-2-炔基〕-溴:·Ρ 187- 188*0 ;分析計K[值 CiaHioCla N2 〇2 S3 : C, 4 9 . 0 4 ; Η , 2 . 1 7 ; Ν , 6.02; 實澜值:C, 48.94; Η, 2.31; Ν, 6.21» 富例93 5-(5-笼并霍费ΠΦ-2-&Βί接甚)一5- Γ 3-(4-氣笼甚) -丙-2-炔某 1 -四氬 it 睞-2. 4-二 aa . f π 製自實例89式(III) 5-(苯并丨?唑-2-基«烷基)-四氫 If唑-2 ,4-二酮,及實例21式(IX)〔 3-(4-氯苯基)-丙- 2-炔基〕-溴:·Ρ 1 3 7 - 1 3 9°C ;分析計算值 C19H11CIH2O3S3 · C , 5 5 . 8 0 ; Η , 2 . 6 7 ; Ν , 6.75; 實拥值:C, 54.92; Η, 2.76; Ν, 6.82。 窨例Q4 Β ~ Γ 3-(4-氧笼某)一丙一2-换某Ί -甲甚IH:脖一2- 碴烷某四氰》邮-2.4-二酗.Π) 製自實例86式(III) 5-(6-甲基-吡啶-2-基硫烷基) -四氳咩唑-2 ,4-二銅,及實例21式(IX>〔 3-(4-氯苯基} -丙-2-炔基〕-溴:1P 1 4 7- 1 48*0 ;分析計算值 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) ................·---(-裝................訂.............j’ 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A 7 _B7___ 五、發明説明) C18H13CIN2 ^2 ' C, 55.59;Ha 3.37;N( 7.20; 實澜值:C, 55·52; H, 3·31; Η· 7·02。
* m QS f|- Γ 荃甚卜丙-2-炔基]-5-ni*曲-夕-«烷 鏊 mg 值 •二 _ .(I) 躲自實例87式(III) 5-(«啶-2-硫烷基)-四氫味睡-2 ,4-二K ,及實例21式(IX)〔 3-(4-氱苯基)-丙-2-炔基〕 _澳:·Ρ 118_120*C ί 分析計算值 CieHioClHa 〇2 82 C, 51.13;H, 2.68;N,11.18;實测值:C, 51.27;
Η. 2.93; Ν,1〇.82〇 奮拥QR 行-«关某、-芮-2-炔某Ί -5-(6-甲葚-吡》¢-2-钂醴葚四氬》*邮-2.4 -二釀.(I) N-丁鋰(2.5M 於己烷類,2·77«α· 6.93··〇1)於-78*0 於無水H2氣氛下以20分鐮時間加至5-(6-甲基-毗啶- 2-磺醯基)-四氳咩唑-2,4-二_,〔(^,得自資例90,0.928 ,3.38··ο1〕於無水THF(30*U之溶液•以20分鐘時間 加入[3-(4-氯苯基)-丙-2-炔基〕-溴〔(IX)得自實例21 ,3.53g, 15·4··〇1〕於無水THF(lOiL)之溶液·任反應 混合物租熱至室粗· 16小時後,反應混合物加至飽和氯 化銨水液(80«L)及以乙酸乙酯( 2 X 3001L)萃取·荦取物 以水洗滌,脱水(鹽水 >,囊缩及藉急速層析銪化(梯度 97: 3至93: 7 CH2 Cl2 :異丙_>獲得粘性固體,其以 石油醚(90·Μ :苯(2iL)研製獲得檩題化合物呈灰白色 _ 4 0 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 線 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 _____ B7 五、發明説明(巧) 固蠢(0.55g, 3996): ·ρ 104-106·〇 : U M R ( D H S Ο , d e ) : «ί 1 3 · 1 (寬 8 , 1 Η , Ν|) , 8 . 1 Ο (t , J = 7 · 8
Hz.lH.pyH), 7 . 95 ( d,J = 7.7 Ηζ,1 Η,ρyΗ ) , 7 . 7 1 ( d , J = 7.7 Hz,lH,pyB),7.45(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.35(d,J*8.7Hz, 2H,ArH),3.8e(d,J=17.4Hz,lB,Cfl2 ),3.72(d,Jsl7.4Hz, mm IH, CH 2 ) ,2.57(s.3H.CH3 ) ; NS(EI ) : 4 2 0 (N I , 3 % ) , 265 mm — (12%), 2 63 ( 38 %). 1 9 4 ( 2 5 %). 1 9 2 ( 7 0 %). 1 4 9 ( 4 0 %) ,9 3 (1 Ο Ο X V ;分析計算值 C is H is C 1 H 2 0 4 S 2 : C, 51.37;H, 3.11;H, 6.66;實拥值:C, 50.99; H, 3.05; N, 6.58〇 眚例97 R- 三氧芏 3¾¾¾¾¾-丙·2-炔基 Ί ,5- (卅眭-2-逋烷甚)-四氫>*睞-2.4-二酗-^) 藉實例43所述程序,此化合物製自實例19式(V> 5-(毗 啶-2-磺醯基)-四1[咩唑-2,4-二酮及實例31式(IX)〔3-(3,5-贰(三氟甲基)苯基卜丙-2-炔基〕-溴: P 150-152 .C ; NMR (DMSO, de ): 8.7’9(d,J = 4.4Hz, lH’pyp, 8.16(dt,J:l.e,7.9Hz,lH,py|),8.11(s,lH, ArH),8.05(d,J=7.9Hz,lH,pyH),7.94(s,2H,ArH),7.9( • •細 dd,J=4.9,7.3Hz,lH,ArH)>3.87(d,J-17.2Hz,CH2 ),3.71 (dfJ=17.2Hz,lB,C|2 ); MS(CI):509(HI+l,l〇〇%), 367(32%), 366(352¾). 287(35%), 194(25%), 194( 2 0%);分析計算值 C^HioFe N2 〇4 S2 : C.44.89; II, 1.98;11,5.51;實測值:(:,42.80 ;8,2.09;卩,5.77。 -4 1- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ....................^ •裝................訂.............-(線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 _'___B7_ 五、發明説明Ο,) 童_191·
5-(2.3-二氬 it 盼-s-at 烷甚四氩 ititt-n - fB 鲟-硫甲酚(4.94g, 39.8··〇1),三乙按(5·55·Ι<, 39.8 〇1)於二氯甲烷(30iL)之溶掖於- 78Ό於無水氰氣氛下 以12分鏡時問逐滴加入2,3-二氨瞎盼-5-磺醯氰(5.〇g, 19·9··ο1)於二氯甲烷(50·Ι〇之溶掖·又加入l〇iL二氩 甲烷及反應混合物於-7 8*0攪拌2小時及然後以2 0分鏡 畤問租熱至室粗。反應潺合物镯入水< 400·!·)中及分離 各靥。二氛甲烷相以水(2X200·!·)洗滌及合併之水相以 濃H C 1酸化β固體N a C 1也加至水相,然後以醚(4 X 2 0 0 L )萃取。萃取物經合併及脱水(Na2 S(U )及濃縮獲得2,3-二氯瞎盼-5-亞磺酸呈白色固醍(2.89g, 67%): NMR (DMSO, de ) : <ϊ 9.1(寬 s,lH,0g) , 7.54(s,lH,瞎 盼旦);MS(EI): 216, 2 1 8,2 2 0 ( 7 0 , 5 0 , 1 0 % ,MI),199, 2 0 1 , 2 0 3 ( 6 0 , 5 0 , 1 0 ¾ ,-OH) , 1 6 9 ( 5 0 %). 1 6 7 ( 7 0 %), 154(70%), 152(100%)。亞磺酸(2.33g,10.73··ο1>於
室溫溶解於氫氣化納(〇.42g, 10.73··〇1)於甲酵(25iU 之溶液β去除甲酵而殘餘水藉與苯共沸蒸播去除獲得式 (IV)2,3-二氰咩吩-5-亞磺酸,納》呈白色固讎(257g, 100%): NMR (DMSO,de>: tf6.89(s,lH,it 盼 H); 分析計算值 C4HCl2〇2S2 :C,20.09 ;H, 0.41; 實澍值:C, 19.80; Η· 0.52。式(IV)亞饞酸,納鹽< 2.12g, 8.87··ο1)舆 5-溴-四氫咩唑- 2,4-二酮(1.58g, 8·06··〇1)及 Aliquat 336(氯化三辛醯甲銨,〇.45aL)且 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ...................(.裝................訂.............線 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 __B7_____ 五、發明説明(# ) 任其放置隔夜。加入稀鹽酸水液(1〇〇«L)及反應混合物 水掖以乙酸乙醱(2X1001L)萃取。合併萃取物以水洗 滌及濃鐮。粗産物藉急速層析鈍化使用經酸洗濂(2% Η3 Ρ〇4於甲酵)氣化矽凝黷及82: 18乙醴乙酯:石油醚 作榕離贿«得式(V)化合物里白色固讎:·Ρ 178-177*0 : HMR (DMSO, de): dl3.0(X S,1H,N互>,8.10(S,1H,瞎 盼 §);e.85(s,1H,C甚);KS(EI): 331,333,335(30,20, 5% ,MI>,215,217 ,219(100 ,70,15% );分析計算值 C7H3Cl2N〇4S3 : C , 25. 31 ;H, 0 . 9 1 ; N , 4.22; 實鼸值:C, 25.83; H, 1.00; N, 4.23。 m例 99 S-「3-U -覦茏甚)-丙-2 -炔某1 -5-(2.3 -二氬瞭盼 -5-繕醯甚四 MttW-2.4-二 « .(I) 藉實例96所述程序,本化合物製自實例98式(V)5-(2· 3-二氰嗶盼-5-職醴基)-四氳瞎唑-2,4-二酮及實例21式 (IX) 〔 3-(4-氰苯基)-丙-2-炔基〕-溴:·ρ 180-161*0 : U M R ( D M S 0 , d e ) : <ϊ 8.0 3 ( s , 1Η ,瞎盼互),7 · 4 4 ( d · J = 8.4 Hz,2H,ArH),7.33(d,J=8.3Hz,2H,ArH),3.e9(d,J=17.4 Hz,1H,CH2 ) , 3 . 52(d,J = 17.4Hz,1H,CH2 );MS(-FAB): 478,480(10% ,10% 297(30% ), 148(100¾ ); 分析計算值 CibH8 Cl3 N〇4 S3 : C, 39.97;H, 1.68; N, 2.91;實拥值:C, 40.30; H, 1.97; N, 2.95。 jjJSJP 本發明化合物之降血糖活性於使用耱尿病(db/db)小 -43- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '•裝. 訂. 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明(〇) Ε之實驗驗證》 db/db(C57BL/KsJ)小鼠里現多種輿人類非胰島索依賴 型糖尿病(第II型)相鼷的代謝異常•小竄肥胖無法附受 葡萄糖,且有空腹高血糖偶而伴随有非常規血中胰島索 遇离》此外,db/db小》最終出現数種糖尿病相R的長 期併發症[參見 C ο 1 e a n D i a b e t e s,3 1 ( 8 u ρ ρ 1 · 1),( 1 9 8 2 ) 〕e雖然有此等共通性,但緊急投予磺釅驛類(邸使於 極高爾量也無法K低db/db小霣的离血耱〔參見Tut viler et al. Diabetes 27,856 ( 1 978)〕。若干其它對小 Ε 有 效的降血糖两提示其它藥两具有輿職醯醪顗不同的作用 機轉〔同文:Lee et al, Diabetes 31:12(1982);
Chang et al, Diabetes 32,830(1983); Hosokawa et al, Diabetes 34,267(1985)〕。因此,此等化合物更 可能對於對磺醯鼷治療無效的第II型糖尿病病人有效。 實驗説明於後文有醐實驗之概略程序後方》 第 1 日早展 35頭小 ® 〔雄 db/db(C57BL/KsJ),Jackson 實驗室,2至7月齡,讎重3 5至60g〕空腹4小時,稱 重,並未麻醉由各小覲尾纗採集基線值血樣,直接置於 含«化物試管内,混合並維持於冰上》然後給小鼠飲食 。分離血漿並藉Abbott VP分析儀澜定血漿内葡萄糖濃 度。由於db/db小鼠之血粲葡萄糖濃度多變,排除5頭 小竄血漦葡萄耱濃度最為捶端(亦即最离或最低)之小鼠 ,而其餘30頭小鼠随機分配成7組具有相等血槳葡萄糖 濃度均值: -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ...................-裝................訂..............線 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) A 7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明〇〇 A 組 媒 m 對 照 6 B 組 m 性 對 照 (四葛利皤(Ciglit a ζ ο n e)) Ν = 4 C 组 第 1 試 驗 蕖 物 N= 4 D 組 第 2 試 驗 藥 物 Η = 4 E 組 第 3 試 驗 蕖 物 »= 4 F 组 第 4 試 驗 蕖 物 H= 4 H 组 第 5 試 驗 藥 物 N= 4 第 1, 2及3 曰下午, 媒Μ , 對照或試驗藥物經口投予 白 由 给 飼 小 % « m 性 對照西 葛利降〔 (土)-5- C 4- C (1- 甲 基 嫌 己 基 ) 甲 氯 苄基] 四氫瞎睡 -2,4-二 _〕參見 Fuj i t a e t al 9 D i ab etes,32,804(1983)以 10C lag B 劑 量 經 灌 食 給 藥 0 除非表 中s行陳 述,否則 轼驗化合 物 你 以 100· g/kg/日鬮置經灌食給藥β 第 4 B 上 午 9 小 鼠 稱重及 空腹但自 由給水。 3小時後 收 集 血 樣 9 然 後 第 4 次給予 小規蕖物 或媒劑β 投藥後2 小 時 及 4 小 時 由 未 麻 醉小a 再度採集 血樣》分 _血漦及 藉Abbott VP分析儀測定血漿蕕萄糖濃度。 各小鼠第4日(2及4小時血樣平均值)輿投《前(第1 如 定 拥 率 分 百 化 變 度 濃 糖 萄 0 漿 血 之 之 }/ 品 樣 值 線 基 : 日下 4 5 0 /rv 值 均 平 樣 血 時 小 4 及
X 品DI 樣行 值進 線着 基接 析 分 因 變 估 評 來 用 )/ 供 單 /V 較 比 重 多 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 _ 五、發明説明(私) 媒劑對照組與鴒別藥物治療組間之差異之統計學意義。 若血槳«萄糖濃度差具有Ρ<〇·〇5,則考盧於特定投藥两 量之藥物為活性》 表列结果願示本發明之5-〔3-芳基-丙-2-炔基〕-5-(芳基職醯基)-四氫瞎畦- 2,4-二酮及5-〔 3-芳基-丙- 2-炔基〕-5-(芳基磺蕹基)-四氫嗱唑-2,4-二酮願示對餐 後糖尿病(db/db)小竄具有降血糖活性。媒_舆藥物處 理組鐵變化百分率平均值間之輿實差異報告於表中。 檢視表中所列結果顯示本發明化合物由於具有糖尿病 小鼠降血耱活性,故槿為適合用作降血糖劑•例如實例 42,43及81之化合物於僅200^/1^劑量獲得舆100«8/“ 西葛利陲可嫵美或更優異的结果》 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 300222 A 7 _ ·_B7
五、發明説明UO 生物資料/ d b / d b小鼠 4日«後 db/db小鼠 實例 %降低 ,m铺期 於lOOae/kg劑量 於 20lK/kg 劑 tt -^- ^ ' IU 37 27 nt 38 19 nt 39 a nt 40 a nt 41 a nt 42 79 31 43 55 38 44 20 m 45 52 21 46 a nt 47 43 23 48 36 nt 49 70 18 50 26 nt 51 69 a 52 58 a 53 65 a 54 a nt 55 28 nt 56 43 a 57 45 a 58 24 nt 59 21 nt 60 36 a 61 53 a 62 a nt 63 51 23 64 48 a 65 59 a 66 57 25 67 54 a 68 33 nt 69 30 nt 70 25 nt 71 a nt 72 30 nt 73 54 21 74 22 NT 75 a nt (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝. •ΤΓ. 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) A7 B7 五、發明説明(4 )
生物資料/db/db小E 4日《後 d b / d b小a 實例 %降低,M萄耱 於lOOag/kg劑置 於20ig/kg薄置 ....................r:裝…… (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .ΤΓ. 線 16 70 a 77 68 a 78 52 a 79 37 nt δο 64 a δι 67 36 δΐ 56 a 83 33 nt 84 a nt 85 nt a 91 24 nt 92 a nt 93 a nt 94 a nt 95 a nt 96 a a 97 nt a 99 nt 西葛利隆(ciglitazone) ** 32# a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 n t -未試驗 a-於試驗劑置之降低小於1596 *參考標準品 # 38次實驗平均 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A 7 B7_____五、發明説明(表7 ) 本發明化合物之降血耱活性也於糖尿病(ob/ob)小S 實驗驗趙〇 非胰島素依賴型(NIDDM)症候群之特徽為K胖,高血 糖,胰島索分泌異常,血中胰島索遍离及胰島素抗性· 遣傅上肥胖-离血糖ob/ob小β願示多種代播興常,相 信為研究NIDDM治療用降血糖两的有用棋式〔Coleian· D.:Diabetologia 14:141-148,1978〕 ·實例舉例說明 於後文實驗之槪略程序之後。 各研究中,類似年龄之小Ε〔雄或雌〇b/ob(C57Bl/6J) 小》及其纒瘦的同篱小S (ob/+或+ /+,Jackson實驗室) 2至5目齡(10至65g)〕根镰嫌重逢機分成4组毎组10 頭小嵐。小鼠以毎籠5頭圈養並绐予正常鼠食及自由绐 水。小®毎日灌食化合物(懸浮於0.5·1 0.5%申基纖維 素);溶解於飲水;或混合於飲食β化合物劑量於2. 5至 20〇Bg/kg體重/日之範画》劑ft傺基於毎周給飼體重計 算並以活性部分表示。陽性對照,西葛利隆(5-(4-1-甲 基璨己基甲氣)苄基)-2,4_二|| ,參見Chaiig,A.,Wyse, B. .Gilchrist,B. .Peterson.T. and D i a η i , A . Diabetes 32 : 830-838, 1983)以10〇Bg/kg /日給蕖,産生顯著血 槳葡萄糖降低功效。對照小鼠僅接受媒 第4 ,7或14日上午兩滴血(約50# 1)採集入含氟化«試 管内,可由尾靜脈採血或於斬首後探血》對毎日灌食投 予化合物之研究則血樣傺在投予化合物後2小時採集。 藉離心分離血漿並藉Abbott V.P.分析儀以酵索拥量 -4 9 - (請先B讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝 .ΤΓ 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) Α7 Β7 五、發明説明(Μ) Μ萄糖濃度》 對各小β計算第4, 7或14日之血漿葡萄糖濃度相對於 媒_處理小思之血槳*萄糖平均值之變化百分率。變因 分析接蓿為Dunett比較試驗(單尾〉,用來押估對照組與 β別化合物處理組(C M S S A s R e 1 e a s e 5 . 1 8 )之1 ώ #胃 糖濃度間之顯着.差異。若差異為p<〇.〇5則考盧®化合物 具有活性β 檢視下表列舉之本發明化合物,由於可降低®尿病小 思之血糖濃度故棰為適合用作抗离血糖劑•例如實例49 ,51及81化合物於僅δθΜ/kg两置可獲得可癯美或優於 100*g/kg西葛利降之效果。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. .«J· 線 經濟部中央標準局霣工消费合作社即製 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 五、發明説明(β ) 經濟部中央標準局員工消費合作社即製 生物資料/ d b / d b小鼠 資例 劑量 g/kg /曰 4曰餐後 %降低 葡萄糖 db/db小鼠 %降低 胰島素 45 100 40 65 49 50 4 7 56 5 1 50 36 69 53 50 30 30 8 1 50 44 57 西葛利皤 (ciglitazone)* 100 43 39 e參考標準品 -51- (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210Χ 297公釐)
Claims (1)
- is. 一」 02 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 申請專利範圍 第84101622號「5-〔3 -芳基-丙-2 -炔基〕-5-(芳基磺醯 基)四氫噻唑- 2,4 -二酮,5-〔3 -芳基-丙-2 -炔基〕-5-(芳基硫烷基)四氳噻唑-2,4 -二酮及其藥學組成物」專 利案 (85年3月修正) 巧申諳專利範圍 1. 一種下式5-〔3-芳基-丙-2-炔基〕-5-(芳基磺醯基) 四氫噻唑-2,4-二酮類或5-〔 3-芳基-丙-2-炔基〕-5-(芳基硫烷基)四氫噻唑-2,4 -二酮類或其藥學容許鹽: ΟAr· 式中 Ar為苯基,2 -萘基,(Ci -C4 )烷基取代之苯基,( Ci -C4 )烷氧基取代之苯基,鹵原子取代之苯基,2-毗啶基,(Ci -C4 )烷基取代之吡啶基,3 -毗啶基,4 -毗啶基,2-喹啉基,2-嘧啶基,2-苯并嗶唑基,鹵原 子取代之2 -苯并噻唑基,2 -苯并噻唑基,2 -噻吩基, 鹵原子取代之2 -噻吩基; -1 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) --------{裝------訂------ί k (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 η為0或2 ;及 Ar’為苯基,(Ci -C4 )烷基取代之苯基,全氣(Ci -C4 )烷基取代之苯基,鹵原子取代之苯基,(Ci -C4 )烷氧基取代之苯基,全氟(Ci -“ )烷氧基取代之苯 基,或(Ci -C4 )烷硫基取代之苯基。 2 .如申請專利範圍第1項之5-〔 3-芳基-丙-2-炔基]-5-(芳基磺醯基)四氫曛唑-2,4-二酮或其藥學容許鹽, 其中 Ar為苯基,(Ci -C4 )烷基取代之苯基,鹵原子取代 之苯基或2-毗啶基; π為2 ;及 Ar·’為苯··基,鹵原子取代之苯基或全氟(Ci -C4 )烷 氣基取代之笨基。 3. 如申請專利範圍第1項之5-〔 3-芳基-丙-2-炔基〕-5-(芳基磺醯基)四氫噻唑-2,4-二_,其為5-〔3-(4-氣苯基)-丙-2-炔基〕-5-(毗啶-2 -磺醯基)四氫噻唑-2,4-二酮,或其藥學容許鹽。 4. 如申請專利範圍第1項之5-〔 3-芳基-丙-2-炔基〕-5-(芳基磺醯基)四氫_唑-2,4-二酮,其為5-〔 3-(4 -氣 苯基)-丙-2 -炔基〕-5-(吡啶-2 -磺醯基)四氫噻唑-2, 4-二酮,或其藥學容許鹽。 5. 如申請專利範圍第1項之5-〔3 -芳基-丙-2-炔基〕-5-(芳基磺醯基)四氫噻唑-2,4 -二酮,其為5-〔 3-(4- -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 ABCD 300222 ^、申請專利範圍 氣苯基)-丙-2-炔基〕-5-(4-氣苯磺醯基)四氫噻唑-2,4-二酮,或其藥學容許鹽。 6. 如申請專利範圍第1項之5-〔3 -芳基-丙-2 -炔基〕-5-(芳基磺醯基)四氫噻唑-2,4-二酮,其為5-(4-氟苯磺 醯基)-5 -〔 3-(4 -氟苯基)-丙-2-炔基〕四氫噻唑-2,4 -二酮,或其藥學容許鹽。 7. 如申請專利範圍第1項之5-〔 3-芳基-丙-2-炔基〕-5-(芳基磺醯基)四氫噻唑-2,4-二酮,其為5-苯磺醛基 -5-〔 3-(4 -氣苯基)-丙-2 -炔基]四氫噻唑-2,4 -二酮 ,或其藥學容許鹽。 8. 如申請專科範圍第1項之5-〔3 -芳基-丙-2-炔基〕-5-(芳基磺醯基)四氫《唑-2,4 -二酮,其為5 -苯磺醯基 -5-〔 3-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基]四氫噻 唑-2, 4-二酮,或其藥學容許鹽。 9. 如申請專利範圍第1項之5-〔 3-芳基-丙-2-炔基〕-5-(芳基磺醯基)四氫噻唑-2,4-二酮,其為5-〔3-(4-氯 苯基)-丙-2-炔基〕-5-(4-氯苯磺醯基)四氫噻唑-2, 4- 二酮,或其藥學容許鹽。 10. 如申請專利範圍第1項之5-〔3-芳基-丙-2-炔基〕- 5- (芳基磺醯基)四氫噻唑-2,4-二酮,其為5-〔3-(4-溴苯基)-丙-2-炔基]-5-(甲苯-4-磺醯基)四氫噻唑 -2,4-二酮,或其藥學容許鹽。 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央標準局ί貝工消費合作社印製 ABCD 六、申請專利範圍 11. 如申請專利範圍第1項之5-〔3 -芳基-丙-2-炔基〕-5-(芳基磺醒基)四氫噻唑-2,4-二酮,其為5-〔 3 -苯基 -丙-2-炔基〕-5-(甲苯-4-磺醯基)四氫噻唑- 2,4-二_ ,或其藥學容許鹽。 12. —種治療哺乳類血糖過高之藥學組成物,其包含治療 劑量之下式化合物: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中 Ar為苯基,2 -萘基,(Ci -C4 )烷基取代之苯基,( Ci -C4 )烷氧基取代之苯基,鹵原子取代之苯基,2- 吡啶基,(Ci -C+ )烷基取代之吡啶基,3-4啶基, 4-毗啶基,2-喹啉基,2-嘧啶基,2-苯并鸣唑基,2-苯并_唑基,2-噻吩基; η為0或2 ;及 Ar'為苯基,(Ci -C+ )烷基取代之苯基,全氟 (Ci -C4 )烷基取代之基,鹵原子取代之苯基,( -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ABCD 300222 々、申請專利範圍 Ci -c4 )烷氧基取代之苯基,全氟(Ci -c4 )烷氧基 取代之苯基,或(Ci -C4 )烷硫基取代之苯基; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或其藥學容許鹽。 13. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物,其中: Ar為苯基,(Ci -C4 )烷基取代之苯基,鹵原子取代 之苯基或2-吡啶基; π為2 ;及 Ar’為苯基,鹵原子取代之苯基或全氣(Ci -C< )烷 氣基取代之苯基; 或其藥學容許鹽。 14. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物,其中化合物為 5_〔 3-(4-氣苯基)_丙-2-快基〕-5-(咐旋_2-磺Μ基) 四氫噻唑-2,4 -二酮,或其藥學容許鹽。 15. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物,其中化合物為 5-〔 3-(4-氣苯基)-丙-2-炔基〕-5-(毗啶-2-磺醯基) 四氫噻唑-2,4 -二酮,或其藥學容許鹽。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 16. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物,其中化合物為 5-〔 3-(4-氣苯基)-丙-2-炔基〕-5-(4-氟苯磺醯基)四 氫噻唑-2,4-二酮,或其藥學容許鹽。 17. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物,其中化合物為 5-(4-氣苯磺醯基-5-[3-(4-氟苯基)-丙-2-炔基〕四氫 噻唑-2,4-二酮,或其藥學容許鹽。 -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) S0Q222 ^ D8 々、申請專利範圍 18. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物,其中化合物為 5-苯磺醯基-5-〔3-(4-氣苯基)-丙-2-炔基〕四氫噻唑 -2, 4-二酮,或其藥學容許鹽。 19. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物,其中化合物為 5-苯磺醯基-5-〔 3,5-雙-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基 〕四氫唾唑-2 ,4-二酮,或其藥學容許鹽。 20. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物,其中化合物為 5-〔 3-(4-氣苯基)-丙-2-炔基〕-5-(4-氣苯磺醯基)四 氫_唑-2,4-二酮,或其藥學容許鹽。 21. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物,其中化合物為 5-〔 3 - (4-4臭苯基)-丙-2-炔基]-5 -(甲苯-4-磺醯基) 四氫噻唑-2,4-二酮,或其藥學容許鹽。 22. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物,其中化合物為 5-〔 3 -苯基-丙-2 -炔基〕-5-(甲苯-4-横醒基)四氫唾 唑-2,4-二酮,或其藥學容許鹽。 --------{.裝------訂------i k (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐)
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