TW300222B

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Publication number: TW300222B
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Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1994-03-08
Filing date: 1995-02-22
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Description

A7 B7 300222 五、發明説明（，） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明提供具有抗高血糖活性之新續化合物，待別本發明提供新穎5-〔3-芳基-丙-2-炔基〕-5-(芳基磺Η基） -四氫瞎唑- 2,4-二_類及5-〔3-芳基-丙-2-炔基〕-5-(芳基硫烷基）四氫瞎唑-2,4-二酮類及其衍生物，其可用於高血糖晡乳類降低血糖及用於治療非胰島素依賴型 (第2型）糖尿病•較佳用於人類》 S_S_ 非胰島素依贛型糖尿病（第2型糖尿索）之治療主要包括飲食及蓮動，口腹降血糖劑，及於更鼗重病例使用胰島素之治療計»。常用口服降血耱劑為磺醯驛類及雙縮胍類〇難然磺馥Ρ類可用於治療第2型糖尿病，但可能造成低血糖發作且有：其它毒性表撖，因而限制其用途》也容易出現原發性及曲發性失效之高發生率。同理，使用雙縮胍類由於會引起毒性乳酸中毒之發生率，故其用途減少。仍持鑛需要有毒性較低且功效更明顳的新穎降血糖劑。先前掲示5-〔（卜及2-璨烷«基>磺酵基〕-2,4-四氫咳唑二酮類（Zask 及 Jirkoveky US Ρ 4,997,948， 1991) ,5-〔（l-及2-琢烷理基）硫]-2,4-四氫瞎唑二_類（經濟部中央標準局R工消費合作社印製 Z a s k 及 J i r k 〇 v s k y U S P 5 · 0 6 8 , 3 4 2 , 1 9 9 1 )及-5 -〔芳基磺醻基〕-2,4-四氫咩唑

Che·. 1990，33, 1418-1423)為抗糖尿病本發明化合物（U之差異為亦含5-〔3-芳基-丙-2-炔基〕。後述部分可促進5-芳基磷醯基-2 ,4-四«瞎唑二酮類之抗糖本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 _I_B7_ 五、發明説明〇 ) 尿病活性。也掲示2-〔（4-甲基苯基）嫌醣基〕-5-苯基戊-4-炔酵（BM13907), (A} (Wolff, et al. US Patent 4 , 9 3 3 , 3 6 7 , 1 9 9 0 ; Freund, e t a 1 . Arch. Pharmacol. 1 98 9 , 340 (suppl R 4 0) Abstract 117; Oberiaier-K u s s e r B i o c h e n . J . 1 9 8 9 , 2 6 1 , β 9 9 )為抗糖尿病 M » 本發明化合物（I)之整異為含有2,4 -四氫瞎唑二_琛替代A之羧基。

HO

A 其它掲示文申鯖含2 ,4-四氫瞎唑二酮琛之化合物之専利也顯示抗耱尿病活性。此等化合物包含ciglitazone (0 S P No.4, 461,902; Sohda,et a 1 . Che·· Phar祖·

Bull. 1982，30 , 3 580 )及多種更強力類似物：

Piog1itazone(Sohda, et a 1. Arznei··-Forsch . Drug . Res. 1 9 90 , 4 0 , 37 ), englitazone (Stevenson, et a 1 . Netabolis· 1991, 40, 1268); CS-04S (Metabolis· 1 99 1 , 4 0 , 1 2 1 3 )及其它（Hulin, et· al. J. Med. Che·. 1 9 9 2 , 35 , 18 5 3 ; Sohda, et a 1. J. Med. C b e. 1 9 9 2 , 3 5 , 2 64 7 )e得自前述掲示文之含2,4-四氫咩唑二酮化合物皆未含本發明化合物所具有之5-(芳基礙醵基>,5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ..........r.-----7-f ·裝................訂............{琛：： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明G ) (芳基硫烷基）或5-〔3-芳基-丙-2-炔基〕* 銹掲示硫接到2 ,4-四氫咩畦二_琢之5-位置之化合物 (日本公開案7 8 4 0 , 7 7 0 ;日本公闋案7 8 46 , 97 3 ; Mikrobiol. Zh. (Kiev) 1970, 32, 518-520 (Ukrain); Ger. Offen.DE 3,045,059),但輿本發明化合物之差異為2,4 -四«咩唑二_琛之氰經取代或硫像呈磺酸形式· 此外，此等化合物非為W類且不含萊琛·此外，此等化合物宣稱僅具有抗腐敗或抗生性質。 »明夕銳明本發明傜醣於新類式（I) 5-〔3-芳基-丙-2-炔基〕-卜 (芳基磺釀基）-四氳瞎唑-2,4-二酗類及5-〔3-芳基-丙 -2 -炔基〕-5 -(芳基硫烷基）四氳瞎唑-2 , 4 -二酮類β此等化合物具有抗高血糖活性，驗證於其可降低db/db( C57BL/KSJ)小嵐之血漿葡萄耱濃度及降低〇b/ob( C57B1/6J)小E之血漿«萄糖濃度及胰岛索濃度β二者比羼人類非胰島素依賴型（第2型）耱尿病棋式β 本發明化合物之特徹為如下通式（I),式中Ar為苯基 ,2-萊基，烷基取代基苯基，烷氣取代苯基，鹵原子取代苯基，2-吡啶基，取代之2-毗啶基，3-吡啶基，4-毗啶基，2-«啉基，2-嘧啶基，2-苯并丨5唑基，2-苯并唑基，2-苯并眯睡基，2-呋喃基，2-苯并〔b〕-呋蝻基 ,2-咩吩基· 2-苯并[b〕-瞎盼基；η為0或2;及Ar' 為苯基，烷基取代苯基，全氟烷基取代苯基，鹵原子取代苯基，烷氣取代苯基，金氟烷氣取代苯基，及烷«基取代苯基。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210Χ 297公釐) ...........< ……裝................訂..............(球---- (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 300222 A7 B7 五、發明説明（4·)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製較佳本發明化合物包含式（I)化合物，其中Ar為苯基，烷基取代苯基，曲原子取代苯基或2-毗啶基，η為2; 及Ar1為苯基，鹵原子取代苯基及全氟烷氣取代苯基。最佳本發明化合物包含： 5-〔 3-(4-氣苯基）-丙-2-炔基〕-5-(吡啶-2-磺醯基） -四氫咩唑-2，4-二酮， 5- [3-(4-氛苯基）-丙-2-炔基〕-5-(吡啶-2-磺醯基） -四氫咩唑-2 , 4-二酮， 5- [3-(4-氛苯基）-丙-2-炔基〕-5-(4-氟苯磺醯基） -四氫喀唑-2,4-二酮， 5-(4-氟苯磺醯基）-5-〔 3-(4-氟苯基丙-2-炔基〕 -四氫哮唑-2 , 4-二酮， 5-苯磺B基-5-〔 3-(4-氯苯基卜丙-2-炔基〕-四氫it 唑-2 , 4-二 S , 5-苯磺醯基-5-〔 3-(3,5-贰-三氟甲基-苯基）-丙- 2-炔基〕-四氫瞎唑-2 ,4-二酮， 5-〔 3-(4-氯苯基）-丙-2-炔基〕-5-(4-氰苯磺醯基） -四氫喀唑-2，4 -二酮， ...............-1一裝................訂..............{線--J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) A7 B7 五、發明説明（t ) 5-〔3-(4-溴苯基）-丙-2-炔基〕_5-(甲苯-4-磺醯基） -四氫瞎唑-2 , 4-二_·及 5-〔3-苯基-丙-2-炔基〕-5-(甲苯-4-磺醯基）-四« 瞎唑-2 , 4-二酮β 本發明化合物可根雄反匾圏I至V摘述之方法製備，其中第一者表示如下：反-JS I—

ArS〇2CI 還原► ArS02M (XI)畜舯 / (IV) Μ = Li, Na,…

Ar-S

(HI)

Kn'H (Ph)3CCI鹼’sx^o ArS(0)2 H ArS(0)2 H (V) (VI) ..........*.....1W-裝................訂..............| 琛 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製反應圈I中，適當市售式（II)芳基硫酵輿齡反應，及随後錯合物與一或多當量5-溴-四氫咩唑-2,4-二酮反應 Zask et al, J. Hed. Che·. 1 9 9 0 , 3 3 , 1 4 1 8- 1 4 2 3 )生産式（III) 5-芳基硫烷基-四氳瞎唑-2,4-二《β反應便利地俗於質子情性溶_如THF或己烷内使用2或多當量本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210Χ 297公釐) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 _I_B7__ 五、發明説明Ο ) 強金羼醯胺鐮如鋰二異丙基醒胺或鋰贰（三甲基矽烷基）醯胺於低租（例如〇至- 78^)接鬌篇熱至周》或更高覼經歷1至10小時進行。另外，式（III)化合物可於霣子溶两，如水或低分子*酵溶_内製備。以此方式進行時，式 (II}芳基硫酵輿2或多當量齡金屬硪酸鹽或硪酸氫鹽_ 如磺酸納或磺酸氫鉀於QaC至室溫反應。加入一或多當置5-溴-四氫瞎唑-2,4-二N及反軀畤师由1小時變化至 2曰β 然後式（III)化合物氣化生成式（V) 5-芳基雄醯基-四氫瞎唑-2,4-二酮 β 遵照 Zask等（J.Med. Che·. 1 9 90 , 3 3 , 1418-1423)之程序，此氧化反應可便利地使用過量（2至 20當董）過氣化氫於乙酸水液於思溫或更离（30至80Ό> 反《粗度進行1至10小時。另外，過《 —硫酸鉀也可有效完成所箱氣化反醮β過氣一硫酸鉀UHSO s )市面上像呈輿惰性成分硫酸氳鉀UHS04 )及硫酸《ΜΚ2 S04 )之 2:1:1錯合物出售此種錯合物以商品名奧克松（oxone) 出售。式（III)化合物溶解於低分子量酵溶劑如甲酵並加至含2或多當悬活性成分KHSO s之奥克松水溶掖。反應溫度可由0*0變化至50°C及反應時間可由30分鐘變化至2日。又另外，遇苯甲酸反醮薄I如間氯《苯甲酸可用來將式（III)化合物轉成式（V)化合物β使用二或多當量過苯甲酸，較佳於鹵代硪溶_如氛仿於周租經歷1小時至數日時間》式（V)化合物也可經由一或多當量式（IV)齡金颺芳基 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210Χ 297公釐) •..........'……*·:ι -裝................訂..............《線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明（r ) 亞磺酸«[輿5-溴-四氫咩唑-2,4-二銅反應裂備β此種轉化反鼴之適當溶劑含極性質子惰性溶如DMF, THF及質子溶繭如低分子量酵或水β另外，式（IV)鐮金羼芳基亞磺酸鹽可使用相轉移催化ΙΗ艾利奎特（Aliquat) 8 3β(氯化三辛醯基甲銨）根镰G.Bau·等（Synthesis 1987·56-69) 之程序輿5-¾ It败啶-2,4-二酮反式（IV)齡金屬亞磯酸》可方便地藉下述方法製備》使用2當置二«化氫水液於鐮金屬氫氣化物如氫氣化銪於水或於低分子董酵溶_水掖存在下氣化式（II)芳基硫酵製備《式（IV)齡金羼芳基亞職酸鹽也可經由蓮原式（XI) 芳基磺醒氯裂備》此種轉化反應最方便地供使用Chew L e e 及 L a 鼸 a r F i e 1 d (S y n t h e s i s 19 9 0，3 9 1 - 3 9 7 )之程序完成，其中式（XI)磺醯氯舆二當麗對-硫基甲酚及二當量三乙胺於二氮甲烷於-7 8*C至室溫反應β然後，於酸水液後鑛處理所得芳基亞磺酸使用金屬氬氯化物處理生成式（IV)驗金颺亞磺酸衋β 式（V)化合物有兩籲可使用烷化鑲於齡存在下烷化之主要位置。此二位置為四氫It唑二銅C-5硪原子及四氳琯唑二酮氮原子。本發明化合物之期望烷化黏為（V)之 C-5烷原子β欲防止（V)之氮原子可能出現競爭烷化反應 ,氰可使用適當烷化保護基保_。三苯甲基（三苯基甲烷基）可發揮此功能。三苯甲基葆經由式（V)化合物與1 其耳當董三苯基甲烷«於1其耳當量第三胺齡如三乙胺存在下，較佳於《溶期於〇·〇或周粗反*而引進。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐〉 ...................f -裝................訂..............二.........I. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 300222 A7 B7 五、發明説明（必

Ar*l (VII) 丙炔醇

Pd (II)/Cu (I) 鹼

Ar* ΌΗ (VIII) PBr3

Ar' ^Br (IX) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製反«·ΙΙ中，式（IX)(3-芳基-丙-2-炔基）-¾化物可藉二步«式製程由市售式（VII)芳基磺化物製備。第一步爨中•式（VIII)化合物你經由式（VII)化合物輿一或多當量丙炔»於催化量之耙（II)反應物如二«贰（三苯除）把（II)及催化量之艉（I)反匾物如磺化綱（I)反蠹製備。此反應也於一或多當董第二或第三胺如二乙胺或三乙胺存在下進行。第二或第三胺可用作溶_，或可使用鹵代磺溶Μ如氦仿》高達80*c之靥租常用作反應溫度，而反鼷時間由1小時變化至2日。朗式（ΙΧ>化合物最便利地由式（VIII)化合物製備，傜經由（VIII)舆0.5至1 莫耳當量三溴化磷於含毗啶之無水醚溶雨反應裂備》此反應便利地於〇 *c至室ffi進行1小時至3 0小時時間。然後式（I)化合物可經由以式（IX)化合物烷化式（III) ,(V)或（VI)化合物裂備。參照反應圈III : ..........……1一裝................訂..............f線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 〇 ,C(Ph)3 (VI)

五、發明説明（，

皮·瘋 T T T

Ar*

(VI)之四氲it睡二_C-5«：像藉一或多酋量齡之作用去除》常用齡含鹹金屬氬化物如氲化銪，鹹金靥烷基如丁基鋰或鐮金颶蘿胺類如鋰二異丙醯胺。適當溶劃含TBF 或DMF,而粗度你於-78*C至室租之範園。式（¥1)化合物脱去質子後，引進式（IX)溴化物及反鼷典型地於0*0或室溫攪拌1至48小時生成式（X)化合物β然後式（X)化合物以酸«理而去除三苯基甲烷保護基。典型酸含一或多契耳當量三氟乙酸或甲酸。此種酸可用作溶劑或常用鹵代磺溶劑如二氯甲烷。此反應便利地於0°C或室粗進行10 分鐘至2小時時問。參照反廳圈IV:

Jg K TV -...........……--乂 .裝................訂...........-:(線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (IN)

11 Ο) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS>A4規格(210 X 297公釐) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（，*〇式（I)之5-〔 3-芳基-丙· 2-炔基〕-5-(芳基硫烷基卜四氫it睡-2,4-二醑類可經由建當式（III) -5-(芳基硫烷基）-四氫瞎唑-2, 4-二_類與2或多當悬鐮反應製備》 2當量_進行四氳皤_二_氰原子及C-5位置二者之脱去質子反應而生成二價喰離子•常用於進行此種脱去霣子反慝之齡包含齡金屬氫化供如氫化納，Μ(金羼烷基類如丁基鋰或齡金屬醣胺鹹類如鋰二異丙醸胺或鋰贰（三甲基矽烷基）豔肢β方便的溶«包含齡金騰蘭胺鐮類之 THF及鐮金屬氫化物齡類之THF或DMF»反應粗度由-78Ό 變化至室谩〇鐮引進後2分鐘至1小時，一或多當量適量式（IX) (3-芳基-丙-2-炔基〕-溴加至反應潺合物及任反應於Ο X或室溫攪拌1小時至3日》烷化反應绝對僅出現於四氫1«唑二酮C-5«原子生成式（I) 5-〔3-芳基-丙-2-炔基〕-5-(芳基硫烷基）-四氫瞎唑-2,4-二_。參照反應圖V :

反廬匾V

式（I)之5-〔3-芳基-丙-2-炔基〕-5-(芳基《1»基）-四 -12- 本紙張尺度適用中0國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ..................:f -裝................訂..............{線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（“）氳咩畦-2,4-二醑類可經由適酋式（V) 5-(芳基職醯基） -四氫1$睡-2,4-二酮類輿2或多當量鎗反應製備· 2當置齡進行四氫It»二Μ氰廉子及C-5位置二者之脱去質子反匾而生成二價除離子》常用於進行此種騰去質子反應之齡包含齡金屬氲化物如氲化銷，蠔金羼烷基類如丁基鋰或齡金屬醒胺鹹類如鋰二異丙釀胺或鋰贰（三甲基矽烷基 > 醣胺。方便的溶Μ包含蠔金靨醻胺録類之THF及鱷金饜氫化物_類之THF或DMF。反蠹霣度由- 78*0變化至室溫β鐮引進後2分鐘至1小時，一或多當量適量式 (IX) <3-芳基-丙-2-炔基〕-溴加至反匾混合物及任反應於0*0或室租攪拌1小時至3日。烷化反應绝對僅出現於四氲咩唑二酮C-5碩原子生成式（1> 5-〔3-芳基-丙 -2-炔基〕-5-(芳基磯醯基）-四氫咩睡-2,4-二經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 本發明也包括一種降低高血耱哺乳類之血耱湯度之方法，包活對孩_乳類投予有效董之一種或多種此處掲示可有效降低血糖之化合物。此種方法也視為一種治療晡乳類之高血糖之方法，包括對該哺乳類投予有效置之一種或多種此種掲示可有效降低血糖之化合物。如此治療之晡乳類較佳為人類。本發明化合物也可用作离血糖及糖尿病併發症（例如神經病變，腎病變，視期膜病變，白内障）之治療ΙΗ。欲促進功效本發明化合物可輿胰島素，磺醯酾類，雙縮胍類，醛糖邐原酵索抑制劑及»血糖劑合併使用。此處所示化合物Μ量將随蠹用之特定化合物及投藥形 -13-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（α) 式而異·此外，可Μ接受治療的待定寄主而異β —毅而言，本發明化合物铢於可提供保護效果，但無任何不良副作用之濃度投蕖·例如化合桷之有效量通常供於毎曰約10至約2 50ig/ kgfll重之範園·毎日投_ 一次或毎周分成2次至4次投接受治療僱體之最佳雨量将由镛人對治療反應決定，通常最初投予較小_量，隨後提离爾鱟並決定最適當_量。本發明也包括可用於降低血糖之醫藥组成物。其中有包括一種或各種此處掲示之化合物或其醫蕖可接受性鹽於醫藥可接受性載两之混合物，可根據如化合物本身之投蕖方法使用。本發明化合物可舆適當治療可接受性無機及有檐鐮生成鹽。此等衍生鹽具有舆其母化合物酸相同活性且含於本發明之範園内。適當生成鹽之無機鹹例如包含治療可接受性鐮金羼或鐮土金屬如鋰，納，鉀，鎂，鈣等之氫氣化物，硪酸鹽或硪酸氫醱。適當有機_包含第一及第二胺類如甲胺· benzathine(N,N’-二苄基伸乙基二胺） •嫌鈿（，二乙酵胺•伸乙基二胺，·β8ΐιι·ίηβ(Ν -甲基葡萄糖胺），b e n ie t h a i n e (Ν -苄基苯乙胺），二乙胺，六氫吡阱，tro^ethaiine(2-胺基-2-羥甲基-1,3 -丙二酵），普羅卡因（procaine)等•此外，值得一提者為第四级鹽例如四烷基（例如四甲基）·烷基-烷酵（例如甲基-三乙酵）及環条（例如Ν,Ν-二甲基嚼啉）銨鹽。但原則上可使用全部生理相闻性銨鹽》 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) ..................裝................訂..............A 碌----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 300222 A7 B7 五、發明説明（〇 ) 轉成對應鹽類容易經由酸形式化合物輿適當鹹，通常為一笛量於助溶劑反鼴進行。鹽僳鷓襄縮至乾或藉加入非溶_分離•例如以無機蟹為例，較佳將酸或化合物溶解於含對應期望無機鹽之氫氣化物，硪酸鹽或磺酸氫鹽之水。蒸發溶掖或加入具有較為中等棰性之水可溶混溶劑，例如低硪烷酵如丁酵或低磺烷酮如乙基甲基酮播得固鼸無機鹽。以胺鹽為例·較佳使用中等或低梅性之助溶液，如乙酵，乙酸乙酯及苯。蒸發去除溶_或加入較低極性之可溶混稀釋劑如苯或正己烷獲得固醱·。第四较鹽可經由涯合化合物酸舆第四氫氣化銨於水溶液，接着蒸發去除水製備。本發明化合物®床上可_口服或注射途徑投予哺乳類 ,含人類•口腹投藥可單獨或合併使用固讎或液鐮醫藥可接受性載_或稀釋_如澱粉，乳糖，某些類型粘土，水，植物油或礦物油等製成錠劑，騵囊，散_，糖漿Μ ，溶液懸浮液《(等。供注射投蕖，活性化合物可合併使用水或有機介質裂成注射溶雨或懸浮掖_。例如於芝麻油或花生油之溶液劑，水及化合物之可溶性醫藥可接受性鹽之水溶液》藉此方式製備的注射掖可採靜脈，腹内，皮下或肌肉β本發明化合物也可以栓_蘭型投蕖。下列非限制性實例進一步示例説明本發明。奮期Μ 5-(申金-4-tt 烷甚四二 . r τ τ η 於 5-溴-四氫瞎睡-2,4-二酮（5.0g,25.5aaol, Zask et -1 5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) ..........r.....f-{.裝................訂..............(線-L (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明（α) al.J.Med. CHe·. 1990,33， 1418-1423)及對-硫甲酚〔 (II)，3.17g, 25.5··〇1〕於無水 THF(20(UL)之薄掖内於- 78*C逐滴加入鋰贰三甲基矽烷基）B胺（1.0M於己烷類，56·!·, 5β·ΐο1)β 30分鐘後反應混合物霣熱至室粗。又經1小畤後添加2Η HC1至分離各層及水相以乙酸乙麵（3X 300BL)萃取Φ合併有機相經脱水（MgS04 ) ，濃缠及急速層析（3:2石油醚：乙酸乙酸）獲得橛題化合物里白色固 fll(4.4g,72% >: ·ρ 124-126*0 ; HMB(CDC13 ) :d 8.08(s, ΙΗ,ΗΗ), 7.48(d, J= 8.7Hz, 2H, Arg), 7 . 18 (d,J = 8.7Bz , 2H, ArH), 5 . 32 (s,1H,CH); HS(EI): 239(NI, 90%), 196(18%). 123(100%). 啻俐2 B-f 卅啶- 2- ¾ 烷某）-四 .4-二《 . (ΤΤΠ 於5-溴-四氫瞎唑-2,4-二酮（28.24珏，0.1441〇1)及2- 嫌基吡啶〔（II), 16.0g· 0.144·〇1〕於無水 ΤΗΜ200·1) 之溶液内，於-78 ·(：以40分艟時間逐滴加入鋰贰（三甲基矽烷基）醣胺U.0M於己烷· 317aL, 0.317·〇1>。30分鐮後，反應混合犓粗熱至室溫》又經3小時後，添加10% HC1至ρΗ=1β分離各層及水相以乙酸乙醣（2X50(UL>萃取。合併有機相以水（5 0 0 L ) , «I水（5 0 0 L )洗濂，脱水 (MgS04 )及濃縮獲得標是化合物呈錄色固讎（30.45g· 9396)=·ρ 118-120 eC ; NMR (DHSO, de ): δ 12.35(s, lH,NH),8.39(d,J=5.3Hz,lH,PyrH),7.69(dd,J=7.3, 8.3Hz,lH,PryH),7.42(d,J=8.3Hz,lB,PyrH),7.19(dd, _ ·* -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ..........卜.....·-:{ 裝................訂..............《蜾 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（π ) J=5.3, 7.3Hz,lH,PyrH)f6.31(s,lH,CH),MS(EI): 226 • · (MI, 12% ) , 1 5 5 ( 1 0 96 ) , 7 9 ( 1 0 0 % )；分析（C8 He N2 02 S2 >: C,H,N. 使用實例1所述程序，由適笛式（II)芳基磯霽及5-溴 -四氫瞎唑-2,4-二钃製備實例3及4之式（III)化合物。奮例3 雄烷薹四脚-2.4-二» · ΠΙΙ) 得自2-技啉硫酵：ip 2 2 7 - 2 2 9 *C。奮例4 5-(笨-2-璩烷某四氬ί*脚- 2.4 -二明.（III) (參見：Zask et al, J. Med. Che·· 〇

謇俐S fi-U-M 芏 Xtt 榇甚四氫眈 ΒΦ-2.4 -二鱺.（III) 5-溴-四氫》*畦-2,4-二酮（15.0轾，76.5騰1〇1)加至0*0以檐械攪拌之4-氟硫酚〔（II), 9.8g,76.5i«ol〕，破酸銷 (27.75g, 262··ο1>及水（120*L>之溶液。1β小時後•反

鼴混合物以水（500·!·)稀釋，以濃HC1M化至ΡΗ=1及過濂•所得固饑以水及石油醚洗雔及真空脱水獲得標題化合物呈白色固讎（14.05g· 7596) = ·Ρ 99-100*0 ; HMR (DHSO.d6 ): <yi2.35(s,lH,NH),7.66(t,J = 8.0 Hz,2H, ArH).7.29(t,J=8.5Hz,2H,ArH),6.05(s,lH,CH); MS(EI) :24 3 (MI , 100% ) , 2 0 0 ( 30 %), 1 28 ( 60 %), 1 2 7 ( 50 %) ;分析（C 9 H 6 F N 0 2 S 2 > : C , H , U · -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ..........-.....·:-{-裝................訂.............-{線.........- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（*〇使用實例5所述程序由適當式（II)芳基硫酵及5-溴-四氫咩唑 -2,4- 二酮製備資例 6-10 式 (II I)化合物 ο V 例 6 5 - μ： m 烷基）- Η 1* D* -2.4 •二 1 Η · f I τ τ 得白硫酚： Ρ 103- 107 . 5-C 〇奮例 7 B - ί 4 -覩荃某Κ烷綦 )- Η 氩味ΒΦ -2 .' 4-二 Η f τ τ η 得白 4-氱硫酚： Ρ 109- 1 10Ό . 奮 1 A. 5 - (4 -迪荃某《Ε烷蘂 )- 四航1»睡 -2 . ^ 4 ·二 iPI ί τ τ η 得白 4-溴硫酚： Ρ 115- 1 17*C 〇 S. 例 9 5 - (4 荣甚«Ε 烷蘂 )- 四氫It 畔 ?, .4- —* .ί τ τ η 得白 4-甲氧硫酚： Ρ 89 -91*C 〇富例 10 5 _ ί电茏Ά -四 « I» ΒΦ - ?,, 4 二 _ . ( τ τ η 得白間-硫甲酚： Ρ 6 1 . 5- 64 . 5eC 〇 V 1 11 5 - (4 基雇β 華 )- 四 M tt睞 -2 ·' 4_ 二 iPI m 30 % 遇氣化氫（5 0 .4 L 9 0.489· 〇1)以 1 小時 20分時間逐滴加至於6(TC以機械攪妥的5-(4-氟苯基硫烷基）-四氫哮唑-2,4-二酮〔（111),得自實例5,11.9笆，48.911〇1 )〕於冰醋酸（ 4 5 7«L>之溶掖，又經3小時後，反應混合物冷卻至周粗及濃缩β殘餘物分配於水輿乙酸乙酯間》 _ 1 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) .................*;乂裝................訂..............(線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（·7 ) 乙酸乙酯層經脱水（MgS04 )及囊鐮獲得糠鼴化合物呈白色固鼸（1 0 . 9 g , 8 1 % ) : p 1 9 0 · 1 9 β °C ; N M R ( D Μ 8 0 , dθ ) : d 12.78(* s.lH.NH) 8 . Ο Ο (,2 Η,AρΗ ) , 7.58( t,J = 8.9Ηζ,2Η,ArH),β.70(s, 1Η, CH)； MS(CI): 2 76 ( Μ + Η, 100%);分析（C8 Ηβ FN(U S2 ): C,B,N· 藉實例11所述程序由適當式（III)之5-(芳基破烷基） -四氫瞎疃-2,4-二酮製備實例12-14之式（V)化合物*

S-f 甲荃-A-8I 醣签〉四镢二酗.（VI 製自實例1之5-(甲苯-4-¾烷基）-四氫》t«-2,4-二酮 ,(III)：羅P 7 3-7 5*0 . 奮相Μ 3 5-(葙-2-雄醣甚）·四氰 -二 B. m (已知：Zask et al, J. Med. Che·· 1990.33,1418 -1423)〇審俐1 4 5-(4-氰茏甚礒餹甚1-四值》*_-7.4-二_.(1) ΙΪ自實例7之5-(4-氰苯基磺醯基）-四氫《唑-2,4-二 H . (III) : ·ρ 14 3 - 1 44.5-0。奮例1 5 5-(茏雄醣某1-四Μ眈映. Α-二» · (V) 5-(笨硫烷基）-四氫嗆唑-2, 4-二酮〔（III)·實例6， 10.0宕，41.8通雇〇1〕於甲酵（1〇5鼸1*)之溶液加至於〇*〇經機械《妥的奥克松（(^〇116>(51.4容，83.6*醒〇1)於水（21011)) -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ..........,.....Γ-( 裝................訂..............(線-L (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明) 之懸浮液》懸浮掖即刻»熱至室»* 3. 5小時後•反應以水（1.5L)稀釋及遘濾出固黼。固鼸以水洗滌及真空脱水獲得標題化合物呈白色固釀（8.31g,73% ): 賺P 130-133*0 : NMR (CDCL3 ): <9 8_〇7(3·1Η,Ι!),7.98 (d,J=7.2Hz,2H.ArH)7.78(t,J=7.5Hz,lH,ArH),7.e7(t, J = 8.1Hz,2H,ArB),5.44(s, IB CH); MS(E I) : 2 2 5 ( Μ I , 24 % ) ,182(18% ), 153(12% ), 110(100% ). 藉資例15所述程序，由鳙當式（III) 5-(芳基硫烷基） -四氫瞎唑-2 ,4-二酮製備實例16-1 8之式（V)化合物。實例16 5-U-淹兼某碰蕕甚 >-四氬I» Μ -2 · 4-二酗.f 製自實例8之5-(4-溴苯基硫烷基）-四氫I#唑-2,4-二 m , (III)： ·Ρ 156.5-158 V 。謇例1 7 5-(4-甲 Μ 茏某譫 81 甚 ΐ-四值 It _ -2.4-二 _ . f m 裂自實例9之5-(4-甲氣苯基硫烷基卜四氫瞎睡-2,4-二酮，（I I I ) : ·ρ 93 95Ό。奮期I 1 8 5-(甲茏-3-雄醣某）·四氬瞎脚-?.4-二_ . 製自實例10之5-(甲苯-3-硫烷基 >-四氫咩睡-2,4-二爾，（I I I〉： p 9 6 - 1 0 0 ·〇 β 奮M t 9 5-(吡啶-2-ai釀甚）-四氬》睞-?. .4·•二酗. 間-氯過苯甲酸（25.7g, 146··ο1)於室粗以30分鐘時 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） ..........*.....Γ 乂裝................訂..............f，---· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 30Q222 五、發明説明（，9 ) 两分成數份加至5-(毗啶-2-硫烷基）-四氫瞎«-2·4-二 _ 〔（III)·實例 2· I5.0g, 6β.3··ο1〕於氯彷（βΟΟΚ) 之》妥的懸浮液· 18小時後•又加入藺氯遇苯甲酸（4.65g ,2β.4··〇1),及混合物又攪拌β小時·反軀混合物於冰浴中冷卻及》«所得固讎（18.7g>e —份10g所得固讎拜急速靥析鈍化（9: 1 CH2C12 :乙請}獲得楣慝化合物呈白色固 tt(4.18g. 4696): ·ρ 129-131*0; NMR (DHSO, de ): d 12.00(寬 S,1H,N|), 8.85(d,J= 4.0Hz.1H, PyrH),8.23(dd, J = 6.1 ,7.9Bz, 1 Η , PyrH), 8.12(d,J=7.9Hz,lH,PyrH),7.85(dd,J=4.0, β.ΙΗζ,ΙΗ,

PyrH), 6 . 79(s,1H,CH); MS(EI): 2 58 (MI,8%), • — 215(55%), 123(22%)78(100%)〇啻期I 2 0 S-fHFt-g-ai 醣甚）-四氩 1»_-2.4-二_· (V) 30% a氣化氫水掖（l〇.7eL, 104··〇1)逐滴加至2-·壷啉硫酵〔（II), 8.0g,49.6BB〇l〕於 2.5% NaOH水掖（229 L)及乙酵（ 2 2 9 ·Ι〇之攪妥溶液· 1小時後反蠹混合物濃纗獲得白色固朦（8.34g),其主要含有2-萊亞磺酸納（式 (XV〉。一份7.0g化合物（^32.5··〇1>加至5-溴-四氫I# 唑- 2,4-二醑（6.38g, 32·5··〇1)於無水 DMF(53iL)之溶液，所得溶液於室粗攪拌4小時·輿空移W DM F及水（400 L)加至殘餘物。水相以乙酸乙酯（ 2 X 4 0 0 1L)萃取及合併乙酸乙酯相經脱水（鼸水）及濃雄❶粗産物經急速層析 (梯度：98 : 2至97 : 3CH2 C1 2 :異丙酵 >獲得標題化 -2 1- 本紙張尺度適用中圉國家標準(CNS)A4规格(210 X 297公釐) ...........·-…：·---?裝................訂..............ί 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（>*〇合物呈黄色固體（1.U,9%): ·ρ 168-169*0 ; NMR (DMSO , d 8 ) : ί 12 . 9(X s , 1 Η , ΝΗ ) ,8.85(d,J^8.8 Hz , 1 Η ,ArΗ ),8.24(d,J = 8.1 Ηz,1 Η , ArH), 8.16(d,J = 8.7 Hz,2H,ArH) ,8.02(dd,J = 6.9, 8.3HztlH,ArH),7.89(dd, J*6.9, 8. 1Hz , 1H,ArH) , 6 . 95(s,1H,CH); MS(EI): 308 (MI, 10¾). 265(8¾). 145(18%), 129(100%), 128(75¾ V;分析（CuH8 H2 〇4 S2 ): C，H，H. 窗例21 釐签簋丙-2-炔基Ί -»· (IX) 對苯[式（VIU，7.15g, 30·0·ι〇1〕，丙炔酵 (1.75_L, 30··〇1>,二氯贰（三苯 H)把（II)(〇.21g, 0.3··〇1),碘化鎇（I)(29ig, 0·15··〇1)及二乙胺（50雇L> 之懸浮液於N2氣氛下於室粗攪拌並於20分鏞溶解· 5小時後，移開二乙胺，粗産物分配於水輿«間。醚相經脱水（鹽水 >,濃缠及急速層析（4: 1石油醚：乙酸乙酯）獲得3-(4-氯苯基）-丙-2-炔-酵（式VIII)化合物，4.09g ,82%>。式（VIII)化合物（3.47g, 20.83··〇1)懸浮於無水醚（12iL)及加入吡啶（〇·42·1<)·反應混合物於冰浴冷卻，及以15分鏞時間逐滴加入三澳化磷（I.0·1*· 10.42 〇1)於無水«(61L)之溶液。然後反«混合物於室租》拌2. 5小時•於冰浴冷卻及加入碎冰。反匾混合物加至水（ 2 0 0 1L)及以醚（ 2 0 0 ·!·)萃取。醚相以水，飽和HaHCOa 水液及鹽水洗滌•萃取物經濃路及急速層析（9: 1石油醚：乙酸乙酯 > 獲得産物呈白色固讎（3.38g，8696)；& -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ..........·-…….-丄裝................訂.............線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（μ) Ρ 41-43*0 ； NMR (CDCla ) : δ 7 . 3 7 ( d , J = 8.7 Η ζ , 2 Η , ΑγΗ) ,7.27(d,J = 8.7Ηζ,2Η,ArH) , 4.1β98,2 Η,CΗ2 )〇藉實例21程序所述·由適當市售式（VII)芳基磺或市售式（VII Π 3-芳基-丙-2-炔酵製備實例22-33之式（ΙΧ> 化合物。宭期I 2Ρ f 3-¾ -W -2-炔基 1 -¾ . (ΤΧ、製自3-苯-丙-2-炔酵，（VIII):油狀， NNR (CDCla ): δ 7.43(·,2Η,ΑγΗ).7.33(·,3Η,ΑγΗ), 4.16(s,2H,CH2 )〇 -丙甚 Ί -嫌.f ΤΧ) 製自對-親碘苯，（VII):油狀；MS(EI>: 212UI, 8% ) 214 (MI , 8% ) , 1 3 3 ( 1 0 0 ¾ ) β 竇例.24 ra- -丙-2 -换某 l -漳.r τχ) 製自對-甲基碘苯，（VII):油狀；MS(EI): 208(MI, 8¾ ) 210 (MI , 8¾ ) , 1 2 9 ( 1 0 0 % ) 〇 V Μ25 ί·3-ΓΑ-(兰氬申甚茱某-丙·2 -炔某1 ΠΧ) 製自對-碘（三氟甲基）苯，（VII):油狀； NMR (CDC13): <S7.57(d,J = 8.6Hz,2H,ArH),7.52(d, J=8.BHz,2H,ArH),4.13(s,2H,CH2 ). 審期（2fi -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ...........*.....·:< .裝................訂..............{線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（>>) ί 3 - Γ 4 -ΙΑ at η -两-2 -炔某 Ί -?» . (τχ) 製自對-溴供苯，（VII): ·ρ 50-51*0〇奮俐27 Γ3-ί4-(申氩荃甚、Ί -芮-2-炔甚Ί -雉 (TV) 製自對-磺甲氣苯，（VII):油狀；HMR (CDC13 >: 7.37(d,Js8.8Hz,2B,ArH),6.83(d,Ja8.8Hz,2H,ArH), 4.ie(s,2H,CH2 ),3.80(s,3H,CHa ), 奮例28 Γ3-Γ4-( =氬田 M 荃甚 p -丙-2-炔某1 fTX) ®自對-三氟甲苯碘苯，（VII):油狀； NMR (DMSO, de)： i7.58(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.37 (d,J=8.8Hz,2H,ArB), 4.49(s,2H,CH2 ). 擎一

謇例2Q Γ 3- Γ 3-(鏟茱甚）1 -丙-2-炔某1 -嫌.f TXi 製自間-氱磷苯，（VII):油狀；NMR (CDC13 ): <?7.44(8,1Η,ΑγΗ),7.32(·,2Η,ΑγΗ),7.28(·,2Η,ΑγΗ), 4.14(s,2H,CH2 ) · 奮例30 r 3- r 2-(<t at η -丙-2·炔甚 ί -at - (τχ) 製自鄰_氰磧苯，（VII):油狀；NMR (CDC13 >: <y 7.48(dd,J=1.9,7.3Hz,lH,ArH), 7.40(dd,J=1.5, 8.1Hz,lH,ArH)>7.25(B,2H,ArH),4.21(s,2H>CB2 ). 每·· 奮拥3 1 「3-(3.5-甙（=氬坩甚>垄甚-丙-?!-故甚~|-漳.f TX) -2 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ..........”.....Γ我·裝................訂..............{線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（θ) 裂自3-〔3·5-贰（三氟甲基）苯基〕-丙-2-炔酵，（VIII) ：·ρ 3 0 . 3 1 eC 〇 Γ戈-Γ A-f田某故簦薑> 1 -丙-2-炔基]-濞· （ΙΧ> 製自對-贿硫甲氣笨，（VII):油狀；《〇 (DMSO, de > :7.36(d, J = 8.3Hz,2H,Ar|),7.22(d,J = 8.3Hz,2H,Ar|) ,4.48(8,20,002)· 奮拥3¾ 製自3,4-二氟碘苯，（¥11):油狀；〇(11):231(0， 16%). 233(MI, 16%), 151(100%)〇奮俐3Α H-f三荃 g 某）-S-fg 3£·4-鼸醣某 >-四 «»ΡΤ-2·4- —m . (vη 三苯甲基氰（2.67g,9.58·· 〇l)加至室租攪妥之5-甲苯 -4·磺醯基-四氫瞎唑-2,4-二酮〔（V)得自實例12, 1.30g ,4.79··〇1〕，三乙胺（0.67iL, 4.79··〇1)及二氯甲烷 (6.5«L)之溶液β 1小時後加水（3001L)及有檐物料以乙酸乙酿（ 2 X 2 0 0aL)萃取》合併萃取物經脱水（鹽水，

MgS04 ),濃缩及藉急速層析純化（4: 1石油醚：乙酸乙酯）獲得標埋化合物里白色固體（1.U.45%): ·Ρ 105-UO *C ;NNR (CDC 1 a ): δ 7.85(d,J = 8.3Bz,2H,ArH), 7.48(d,J=8.1Hz,6H,CPh3 H), 7.38(d,J=8.3Hz,2H,ArB) ,7 . 23(,9H,CPha H), 5 . 1 3 ( s , 1 H , CH) , 2.46(s,3H, -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) ..........“.....-裝.................玎..............ί 線 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（〆） CH3 ).

奮例3S Η - ( =· Ife ) - fi -「3-(4-觎楽某）-丙-2-»甚1 -fi- 荃-4 -雄醣某四氩》鷓-2.4 -二aa . fx) «化納（80%於確油之分敗掖，93ig, 3.10··〇1)於OeC 於無水N2氣氛下加至N-(三苯甲基）-5-(甲苯-4-磺醯基） -四氫瞎唑-2 , 4 -二 Μ〔（ V U，得自實例 3 4 · 1 · 0 (J g , 2 . 0 7 鼸〇1〕於無水DUFOiL)之溶液β 20分鐘加入〔3-(4-氯苯基卜丙-2-炔基〕-溴〔（IX),得自實例21, 0.52g, 2.27··〇1〕及反應混合物又於0*C攪拌20分艟。加入飽和NH4 C1水掖（60bL)接著加水（60iL)e攪拌10分鐘後過濾出固鼸，以水洗滌及以石油醚研磨製獲得標題化合物呈灰色固腰（1.16g, 90%): ·ρ 221-223 °C : NMR (CDCla ) : δ 7.80(d,J = 8.2Hz,2H,ArH),7.45((l,J = 7.5Hz,6H,CPh 3 H),7.35(d,J = 8.2Bz,2H,ArH),7.14(·,

11H,Ar'H,CPh a H) ,6.98(d,J = 8.5Hz,2H,Ar'H) ,3.29(d, J=16.7Hz,1H,CH a ),3.12(d,J = 16.7Hz,lH,CH2 ),2.46 (s,3H,CH3 )〇 IT 5 ~ Γ 3_(4_氣笼某）_丙-2_换甚Ί -ϋ-f申_4_轉糖某） -四氰》邮-2.4-二豳.（Π 三氟乙酸（〇.32*L, 4.07··〇1)於室粗加至N-(三苯甲基）-5-〔 3-(4-氯苯基）-丙-2-炔基〕-5-(甲苯-4-磯睡基）-四氫咩唑-2 , 4-二酮，〔（X),得自實例35 · 1 . 29g, -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) ...............*-=-裝................訂..............(線 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) A7 B7 300222 五、發明説明（<) 1.94··〇1〕於CH2 Cl2 (2·“之攪妥溶掖•邸刻出現溶解。1小時後，反瓤混合物加至水（ 20 0 1L)及以乙酸乙酯（ 2 0 0 IL)萃取β乙酸乙酯相以水及Η水洗滌然後濃缩。粗産物藉急速層析純化（95: 5 CH2C12 :異丙酵）然後於石油醚研製獲得標埋化合物呈灰白色固醒（〇.52g, 64% ) ： ·ρ 172- 1 74Ό ; NMR (CDC13 ) ： ί 8.00(s,lH, NH)7.85(d,J=8.3Hz,2H,ArH),7.41(d,J=8.3Hz,2H,ArH) • _ · ，7.26(s，4H,Ar，H),3.65(d,J:17·1Bz,1H,CH2 ),3.33 • 师 (d,J=17.1Hz,1H,CH2 ),2.49(s,3H,CH3 );MS(CI);420 (M + H.5856), 4 2 2 (M + H,24% ) , 2 6 5 ( 4 0 « ) , 2 6 7 ( 2 6 %), 157(10096);分析計算值 C〇9H14Cnj〇4 S2 ): C, 54.35; H, 3.36; N， 3.36:實測值：C, 54.74; H, 3.54; N, 2.98. 奮M 37 S-「a-M-觎茏某）-丙-2 -炔某Ί -5-(甲兼- A·雄烷基> -四 M tt I» -2.4-二顳.（I) 氫化納（80%於礦油之分散掖fl.63g,21.1^〇l)於無水 N2氣氛下於〇eC加至5-(甲苯-4-硫烷基）-四氫》#唑_2, 4-二酮，〔（III),得自實例 1, l_75g,8.44u^ol〕於無水THF(9«L)之溶液β 10分鏞後以30分鏡時間加入〔3-(4-«苯基）-丙-2-炔基〕-溴〔（IX)得自實例21, 1.94g， 8.44**〇1〕於無水110(911<>之溶掖。2.5小時後，反應混合物經濃縮及加入稀HC1水液（85«L)·有機相以乙酸乙酯（2X85BL)萃取及萃取物經脱水（鹽水），濃缠，藉 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) ..........……-裝................訂..............{線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4) 急速層析鈍化（98: 2 CHjiCI2 :異丙酵）及以石油麵研製獲得標題化合物里白色固鼸“.258,38%):·1*108-109*C : NMR (DMSO, d® ): δ 12.27(8,1H,NH), 7.46(d, J=8.5Hz，2H,Ar，H), 7.39(d,J:8.7Hz,lH，Ar’H)，7.27( dtJ=7.9Hz,lH,ArH),3.48(d,J=17.3Bz,lH,CH2 ),3.32 (d,J=17.3Hz,1H,CH2 ),2.34(s,3H,CH3 ); MS(EI):387 (HI,5%). 389 (2 %), 124 (85 %), 91(100%)；分析計算值 C19H14CINO2 S2 : C, 58.21; H· 3.53; li , 3 . 7 7 ;實測值：C , 5 8 · 0 2 ; H · 3.5 8 ; N，3 · 5 2 * 使用資例37所述程序由逋當式（III) 5-芳基硫烷基 -四氫瞎唑-2,4-二酮及適當式（1*)(3-芳基丙-2-炔基> -溴製備實例38-41之式（I)化合物。奮拥3« R- f U-氳荃某卜丙-2-炔某Ί -5-荣雄烷某-四值 tt 邮.4-二 « . (I) 製自實例β式（III) 5-(苯硫烷基）-四氫If唑-2,4-二酮及實例21式（IX)〔3-(4-«苯基）-丙-2-炔基〕-溴： P 87 -8 8°C ;分析計算值 CieHi2ClN02 S2 : C, 57.83; Η, 3.24; N, 3.75;實測值：C, 58.05: Η, 3.07; Ν , 3 . 62〇

奮俐3Q s- rs-u-氱笼某）-丙-2-炔某 Ί 接甚-四氫眈睞-2.二腰.（Π 製自實例5式（111)5-(4-氟苯基-硫烷基）-四氳咩睡 -2 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) ..........…….---(·裝................訂··...........J-ν線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

-2,4 -二酮及實例21式（IX)〔 3-(4- 氰苯基 >-丙 -2-炔基 3 -溴： ip 1 16-11 7*C ; 分析計算值C 18 Η 11 C ：1 FN0 2 S 2 · C, 55.17; Β , 2 . 83 ; Ν , 3.57 :實拥值： C · 54 . 58 ; Η , 2 .65 ; Ν , 3 . 39. 奮 40 5 - Γ 3 - U · «芏甚 1 -丙 -2-故 « Ί -5 - ί 吡 iff -9. -tt烷甚 ) -四氰tt 0$ ~ 2.4 ~ 二腰 .( I) 製自實例2式 (III )之 5 -(吡啶- 2-硫烷基）- 四氳瞎睡 -2,4 -二酮 ,及實例2 1式 (IX) 〔3-( 4-« 苯基）-丙-2-快基〕 -澳： Ρ 1 2 4- 1 2 5*0 :分析計算值C 17 Η 11 C 1N 2 0 2 S 2 ：C, 54 . 4 7 ; Η , 2.96 ；N ,7. 47;實澜值 • C , 5 4 . 4 9 ; Η , 2 .86 ; Ν , 7 . 14〇謇俐 41 5 - [3-(4-氛笼某） -丙某 1 -5 - ί m -?. ) -四氩it睞二® I) 製自實例3式 (III )5 -(Pf 淋-2 - 硫烷基 )-四氫咩睡 -2 , 4 二酮 ,及實例2 1式 (IX) 之〔3 -(4 - 氮苯基 )-丙· 2 - 炔基〕-溴 ··鼸Ρ 163- 165°C ; 分析計算值 C 21 Η 13 C1N 2 〇 2 S 2 ： C , 58 . 04 ; Η , 3.06; N , 6.40; 實拥值：C ,57 . 98 ; Η, 2.84 ；Ν , 6.15 〇審例 42 5 _ Γ 3- (4-«荣某） -丙 -2-炔某Ί -5 - ί 4 - Μ荃雄醣甚） -四氫1*睞 -9 . ά- 二® ,( I) 氫化鈉（80%於礦油之分散液，0.55g，18.2uol)於0-C -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) ..........-·.....{•裝................訂.............. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 __B7_'_ 五、發明説明（>〇

於無水N2氣氛下加至5-(4-氟苯基磺β基）-四氫It睡-2 ,4-二酮〔（V)得自實例 11, 2.0g，7.27iiol〕於無水 THF (12iL)之溶掖。1.5小時後以25分鐘畤閭加入〔3-(4-氰苯基）-丙-2-炔基〕-溴〔（IX)得自實例21· 1.67g,7.27 〇1〕於無水IHF(12aL)之溶掖β 20小時後•反應潺合物經濃纗及加入稀HC1水液（lOOaL)»有機相以乙酸乙釀 (3X1001L)萃取，及萃取物經脱水（水濃鐮，藉急速靥析纯化（97: 3 CH2C12 :甲酵鈒以石油醚研製獲得標題化合物呈白色固鼸（〇.99g,32%)·固醱又由乙酵 :水再结晶純化：·Ρ 1 7 6 - 1 7 7 Ό ; U M R ( D M S 0 · d β ): 1 3 . 0 (寬 s , 1Η , Ν §) , 8 · 0 2 ( , 1 Η , A r 5 ) · 7 · 5 9 (t，J e 8 · 9 Η ζ .lH.ArHj.T.ieid.Jse.eez.lH.Ar'HJ.T.Seid.Jse.SHz, lH,Ar'H),3.66(d,J=17.5Hz,lH,CH2 ),3.50(d,J-17.3 Hz,1H,CH2 )；MS(-DCI): 422(H-H,22%), 424(M-H,16% )· 263(100%), 265(40%);分析計算值

Cis Hu ClFN〇4 S2 : C, 51.01;H, 2.62; N, 3.30; 實拥值：C, 51.08; H, 2.55; N， 2.97。謇期I 43 f3-U -氱筌甚、-丙-2-接蠤1 -5-(枨眭-2-繕B.基） -四氫tt邮-2 . A-二酗.（I) 氫化納（8096於磯油之鏟浮掖〇·32β·10.8··ο1)於〇*〇於無水N2氣氛下加至5-(毗啶-2-磺醯基卜四唑-2, 4-二酮〔（V),得自實例 19，l.lg，4.30uol〕於無水 THF (7.51L)之溶液· 10分鐘後以30分鐘時間加入3,4-氛苯 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ..........“.....”丄裝................訂..............^線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) B7 五、發明説明（>9) 基-丙-2-炔基〕-溴[(IX)得自實例 21, 0.99g，4.30«i〇l 〕於無水THF(7.5*L)之溶掖。於室粗經27小時後，反應混合物以箱和HH4 C1水液（20·“準熄，加水（120·Π及有機相以乙酸乙醸（2X150IL)举取β萃取物經脱水（鹽水 >,囊雄及藉急速層析純化（梯度97: 3至88: 12 CH2C12 :甲酵）獲得禳題化合物里黄色固讎（〇.63g，36X ):ip 140-141°C ； NMR (DMSO, de): <yi3.2(* S,1H, NH),8.82(dd,J=0.6, 4.0Hz,lH,PyrH),8.23(td,Jsl.6, 7.8Hz,lH,PyrH),8.15(d,J=7.9Hz,lH,PyrB),7.87(ddd, J=l.l, 5.3,7.7Hz,lH,Pyr5),7.45(d,J=8.5Hz,lH，Ar，|) ,7.35(d,J=8.5Hz,lH,Ar,H),3.88(d,J=17.2Hz,iefCB2 ),3.74(d,J=17.2Hz,1H,CH2 );MS(+CDI): 407(H+H,50% ),409 (N + H, 24% ) , 264 (80 % ) , 266 (36 % ) , 144 ( 1 00 %) ;分析計算值 CnHuClNztUSz :C, 50.18;H, 2.72; N, 6.88;實測值：C, 50.07; H, 2.67; N, 6.57· 藉實例42所述程序，由適當式（V>5-芳基磯酸基-四氫瞎畦-2,4-二酮及適當式（IX)(3-芳基丙-2-炔基）溴製備實例44-85之式<1)化合物。 ..........".....·-:《-裝................訂'..............^線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(I) -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 五、發明説明Op) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例 Ar Ar' 起始物料之實例分析計算值C,H,N 實測值C,H,N 熔黏rc > 44 2-萊基 4-氰苯基 13 及 21 C22H14CINO4S2 57.95, 3.09, 3.07 57.70, 3.09, 2.97 190-191 45 苯基 4-氯苯基 15 及 21 CI8H12CINO4S2 53.27, 2.98, 3.45 52.99, 3.13, 3.31 92-93 46 苯基苯基 15及 22 CI8H13NO4S2 58.21, 3.53, 3.77 58,02, 3.58, 3.52 130-131 47 4-甲基苯基苯基 12及 22 C19H15NO4S2 59.20, 3.92, 3.63 59.01, 3.96, 3.30 143-145 48 4-« 苯基苯基 14及 22 C18H12CINO4S2 53.27, 2.98, 3.45 53.25, 2.87, 3.25 144-146 49 4-氯苯基 4-氛苯基 14 及 21 CI8H11CI2NO4S2 49.10, 2.52, 3.18 49.25, 2.40, 3.02 172-173 50 4-鐺苯基苯基 11 及 22 C18H12FNO4S2 55.52, 3.11, 3.60 55.37, 3.04, 3.32 135-141 51 4_法苯基苯基 16 及 21 Cl8HnBrClN〇4S2 44.60, 2.29, 2.89 44.31, 2.20, 2.70 171-175 52 苯基 4-氟苯基 15及 23 C18H12FNO4S2 55.52, 3.11, 3.60 55.14, 2.98, 3.37 171-17Z. -32- ..........,……Γ 乂 .裝................訂..............(線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) ^00222五、發明説明<>·) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例 Ar Ar' 起始物料之實例分析計算值C，H,N 實澜值C,H,N 熔黏（·〇 > 53 2-甲基苯基 4-氟苯基 12及 23 C19H14FNO4S2 56.56, 3.50, 3.47 55.83, 3.38, 3.17 154-156 54 苯基 4-甲基苯基 15及 24 C19H15NO4S2 59.20, 3.92, 3.63 58.85, 3.81, 3.56 168-169 55 4-甲基苯基 4-甲基苯基 12及 24 C20H17NO4S2 60.13, 4.29, 3.51 60.07, 4.25, 3.47 195-196 56 4-溴苯基苯基 16及 22 Cl8Hi2BrN〇4S2 48.01, 2.69, 3.11 47.87, 2.55, 3.11 172-176 57 4-甲氧苯基 4-氰苯基 17 及 21 C19H14CINO5S2 52.35, 3.24, 3.21 52.21, 3.17, 3.03 134-136 58 2-萊基苯基苯基 13及 22 C22H15NO4S2 62.69, 3.58, 3.32 62.40, 3.53, 3.37 174-177 59 4-甲氣苯基苯基 17及 22 C19H15NO5S2 56.84, 3.77, 3.49 56.81, 3.68, 3.32 142-143 60 4-甲基苯基 4-三氟甲基苯基 12及 25 C20H14F3NO4S2 52.98, 3.11, 3.09 52.60, 3.04, 2.94 78-80 61 苯基 4-溴苯基 15及 26 CigHi2BrN〇4S2 48.01, 2.69, 3.11 47.72, 2.54, 2.72 81-83 -33- ..........r.....Γ( 裝................訂.............A 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) B7 五、發明説明（p) 經濟部 /中央標準局貝工消费合作社 .印製實例 Ar Ar' 起始物料之實例分析計算值C，H,N 實測值C,H,N 熔點rc> 62 4-甲基苯基 4-甲氣苯基 12及 27 C20H17NO5S2 57.82, 4.12, 3.37 .57.12, 4.05, 2.87 請 80- 82 Λ. 閲 it 背面 63 4-甲基苯基 4-溴笨基 12及 26 Ci9Hi4BrN〇4S2 49.14, 3.04, 3.02 49.10, 2:84, 2.72 之 161-162 注意事項 A 64 3-甲基苯基苯基 18及 22 C19H15NO4S2 54.35, 3.36, 3.34 54.27, 3.20, 3.02 瑱 128-130 寫本頁 65 苯基 4-三氟甲基苯基 15及 25 C19H12F3NO4S2· 0.53 H2〇 51.93, 2.75, 3.18 50.62, 2.76, 3.06 80- 81 66 4-氟苯基 4_氟苯基 1J及 23 CI8H11F2NO4S2 53.07, 2.72, 3.44 53.05, 2.69, 3.27 177-181 67 4-氰苯基 4-氟苯基 14及 23 C18H11CIFNO4S2 51.00, 2.62, 3.30 50.83, 2.59, 3.07 171-173 68 3-甲基苯基 4-氯苯基 18 及 21 C19H14CINO4S2 54.35, 3.36, 3.34 54.27 , 3.20, 3.02 136-137.5 69 4-甲基苯基 3-氯苯基 12及 29 C19H14CINO4S2 54.35, 3.36, 3.34 53.94, 3.20, 3.04 70-72 70 苯基 4-甲氣苯基 15及 27 C19H15NO5S2· 0.71 H2O 55.09, 4.00, 3.38 54.78, 3.73, 3.09 161-162 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 五、發明説明) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例 Ar Ar' 起始物料之實例分析計算值C,H,N 實测值C,H,N 熔黏rc) 71 苯基 2-«笨基 15及 30 C18H12CINO4S2 53.27, 2.98, 3.45 53.09, 2.82, 3.32 162-163 72 4-甲基苯基 2-氯苯基 12及 30 C19H14CINO4S2 54.35, 3.36, 3.34 54.00, 3.20, 3.32 ιβο-ιβι 73 苯基 3,5-贰三氟甲基苯基 15 及 31 C20H11F6NO4S2 47.34, 2.19, 2.76 47.10, 2.02, 2.73 226-229 74 4-甲苯苯基 3,5-¾ 三氟甲基苯基 12 及 31 C21H13F6NO4S2 48.37, 2.51, 2.69 48.24, 2.29, 2.53 207-209 75 苯基 3-氯苯基 15及 29 C18H12CINO4S2 53.27, 2.98, 3.45 53.03, 2.81, 3.37 107-108 76 4-氧苯基 4-溴苯基 11 及 26 Ci8HnBrFN〇4S2 46.16, 2.37, 2.99 46.26, 2.24, 2.75 155-157 77 4-氨苯基 4-溴苯基 14及 26 Ci8HnBrClN〇4S2 44.59, 2.28, 2.89 44.27, 2.17, 2.65 160-161 78 4"<Κ 苯基 4-三氟甲基苯基 11 及 25 C19HHF4NO4S2 49.89, 2.42, 3.06 49.90, 2.37, 3.04 143-145 79 4-氛苯基 4-三氟甲基苯基 14及 25 C19H11CIF3NO4S2 48.16, 2.34, 2.95 47.91, 2.46, 2.85 144-145 80 4-溴苯基 4-氟苯基 16及 23 Ci8HnBrFN〇4S2 46.16, 2.36, 3.00 45.13, 2.42, 2.81 186-188 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ...............-裝................訂.............^ 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明〇〇經濟部中央標準局貝Η消費合作社印製 A7 B7 起始物分析 - 實例 Ar Ar' 料之實計算值C,H,N 焴點（·〇) 例實澜值C,H,N 81 2-苯基 4-氟苯基 19及 23 Cl7HuFN2〇4S2 52.30, 2.84, 7.18 52.05, 2.71, 2.09 : 92-94 82 4-氰苯基 4-三瓤甲 «苯基 11 及 28 C19H11F4NO5S2 48.20, 2.34, 2.96 J8.40, 2.48, 2.90 133-135 83 苯基 3，4-二鼸苯基 11 及 33 C18H10F3NO4S2 50.82, 2.37, 3.29 49.83, 2.39, 3.44 130-133 84 4-氟苯基 4-甲基硫苯基 11 及 32 C19H14FNO4S3 52.40, 3.24, 3.22 52.41, 3.31, 2.82 74-76 85 2-1金啉基 4-氯苯基 20及 21 〇2lHi3ClN2〇4S2 55.20, 2.87, 6.13 55.08, 2.67, 6.28 191-192 -36- ................-裝................訂..............一線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ν) 奮供I 8fi 5 : (θ _ 甲 ft 二吡昀一名烷甚四氬 -二 _ .fim 此化合物傈根镰實例i所述程序製自5-溴-四氫瞎睡 -2,4-二酮及 2-甲基-β-黷基毗啶（A.D.Dunn, R. Horrie, J.L'Host is , and S. Narjot J. Prak. Che·.-Che·. Zt. 1992,334,119-125): ·Ρ 114-115。謇概R7 5-(Μ；Ι^·3·碰接甚四氬呔邮-2.4 -二酗.（ΤΤΠ 此化合物僳根镰資例1所述程序製自5-溴-四氫I»唑 -2,4-二_及2-嫌基晡啶：》!3<£1): 227(1(1, 5%),184 (15% ), 80(100% >。奮例88 5-(5-氢茏并眈邮-¾-某雄烷某四二麵.Π τ η 此化合物葆根據實例5所述程序製自5-溴-四氫瞎唑 -2,4-二_及5-氯-2-费基苯并瞎唑：以 2 5 3 - 2 5 5 (<16(；)。奮拥89 5-(笨并阳脾-2 -基雄烷基）-四氰睞睥- 2.4 -二_.(ΤΤΠ 此化合物僳根摊實例5所述程序製自5-溴-四氳It睡 -2,4-二酮及2-嫌基苯并吒唑：衫2 4 1 - 2 4 3 (<16(；)。奮期I 90 R-ift -田葚-lftlg-2-碴烷某）-四氬1> 睥-9 A-二 g .fV) 此化合物傈根據實例20所述程序製自5-溴-四氫哮唑 -2,4-二|^及2-甲基-6-98基批陡（点.0.〇111111,8.1)〇1'1'16, -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) •...............:-(-裝................訂...........-(線 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) A7 B7 300222 五、發明説明（仆） J . L ' Host i s , and S . Narjot J . Nrak . Cheiu-Che·· ΤΛ . 1992,33 4,119-125) : ·Ρ 129-13(dec).

謇期I ·ς· 丙-2-ft 某 1 -S“4-氛兼接__ 甚）-四二 » .(I)

正-丁鋰（2.5M 於己烷類· 12.3·Ι>, 30·8··〇1)於-78*C 於無水N2氣氛下以4 0分鐘時两加至5-(4-氰苯基碱烷基> -四氫《«-2,4-二酮〔（III)得自實例 7,4.0g· 15.4**〇1) 於無水THF(195aL)之溶液。又經30分ft後以30分鐘時間加入〔3-(4·氰苯基卜丙-2-炔基〕-溴[(IX)得自實例 21， 3.53g, 15.4·βο1〕於無水 THF(65aL)之溶液· 10分鐮後，任反鼴混合物溫熱至室粗之小畤後，反應混合物加至鉋和氯化銨水液（U)及以乙酸乙酯（800*L)萃取· 萃取物經脱水（鹽水），濃縮及藉急速層析鮪化（4: 1石油醚：乙酸乙酯）獲得標題化合物里白色固釅（2· 58g, 41% ) : BP 1 4 4 - 1 4 6°C : NMR (DMSO, de )： δ 12.37(s, ΙΗ,ΝΗ), 7.59(d,J=8.5Hz,2H,ArH),7.56(d,J=8.7Hz,2H, ArH),7.46(d,J=8.5Hz,2H,Ar'H),7.40(d,J=8.3Bz,2H,

Ar'Η) ,3.52(d,J=17.3Hz,1H,CH2 ), 3.35(d,J= 1 7.3Bz , 1H,CH2 )； MS(EI): 4 0 7 , 4 0 9 , 4 1 1 (MI , 5% ) , 3 8 4 , 3 6 6 (8% ) , 2 8 4 ( 3 0 « ) , 1 9 3 ( 4 0 96), 1 4 9 ( 1 0 0 %). 1 4 3 ( 2 0 %) :分析計算值 CisHiiC12 N02 S2 : C, 52.95;H, 2.72; ()，3.43;實測值：（：，52.95;8,2.87;0,3.29〇使用實例91所述程序由適笛式（111)5-芳基硫烷基-四 _ 3 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) ...................~ -裝................訂-............-(，線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（〇) 氫瞎唑-2,4-二酮及簧例21式（IX>〔 3-(4-氰苯基丙- 2- 炔基）-溴製備實例92-9 5之式（I)化合物β •m m Q?. -W -2-fr X 1 -四氬》睞-2.4-二 ffi.fT) 裂自實例88式（IIU 5-(5-«苯并哮唑-2-基硫烷基） -四氫瞎唑-2,4-二酮，及實例21式（IX>〔 3-(4-氰苯基） -丙-2-炔基〕-溴：·Ρ 187- 188*0 ;分析計K[值 CiaHioCla N2 〇2 S3 ： C, 4 9 . 0 4 ; Η , 2 . 1 7 ; Ν , 6.02; 實澜值：C, 48.94; Η, 2.31; Ν, 6.21» 富例93 5-(5-笼并霍费ΠΦ-2-&Βί接甚）一5- Γ 3-(4-氣笼甚） -丙-2-炔某 1 -四氬 it 睞-2. 4-二 aa . f π 製自實例89式（III) 5-(苯并丨？唑-2-基«烷基）-四氫 If唑-2 ,4-二酮，及實例21式（IX)〔 3-(4-氯苯基）-丙- 2-炔基〕-溴：·Ρ 1 3 7 - 1 3 9°C ;分析計算值 C19H11CIH2O3S3 · C , 5 5 . 8 0 ; Η , 2 . 6 7 ; Ν , 6.75; 實拥值：C, 54.92; Η, 2.76; Ν, 6.82。窨例Q4 Β ~ Γ 3-(4-氧笼某）一丙一2-换某Ί -甲甚IH:脖一2- 碴烷某四氰》邮-2.4-二酗.Π) 製自實例86式（III) 5-(6-甲基-吡啶-2-基硫烷基） -四氳咩唑-2 ,4-二銅，及實例21式（IX>〔 3-(4-氯苯基} -丙-2-炔基〕-溴：1P 1 4 7- 1 48*0 ;分析計算值 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) ................·---(-裝................訂.............j’ 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A 7 _B7___ 五、發明説明) C18H13CIN2 ^2 ' C, 55.59;Ha 3.37;N( 7.20; 實澜值：C, 55·52; H， 3·31; Η· 7·02。

* m QS f|- Γ 荃甚卜丙-2-炔基]-5-ni*曲-夕-«烷鏊 mg 值 •二 _ .(I) 躲自實例87式（III) 5-(«啶-2-硫烷基）-四氫味睡-2 ,4-二K ,及實例21式（IX)〔 3-(4-氱苯基）-丙-2-炔基〕 _澳：·Ρ 118_120*C ί 分析計算值 CieHioClHa 〇2 82 C, 51.13;H, 2.68;N,11.18;實测值：C, 51.27;

Η. 2.93; Ν,1〇.82〇奮拥QR 行-«关某、-芮-2-炔某Ί -5-(6-甲葚-吡》¢-2-钂醴葚四氬》*邮-2.4 -二釀.（I) N-丁鋰（2.5M 於己烷類，2·77«α· 6.93··〇1)於-78*0 於無水H2氣氛下以20分鐮時間加至5-(6-甲基-毗啶- 2-磺醯基）-四氳咩唑-2,4-二_，〔（^，得自資例90,0.928 ,3.38··ο1〕於無水THF(30*U之溶液•以20分鐘時間加入[3-(4-氯苯基）-丙-2-炔基〕-溴〔（IX)得自實例21 ,3.53g, 15·4··〇1〕於無水THF(lOiL)之溶液·任反應混合物租熱至室粗· 16小時後，反應混合物加至飽和氯化銨水液（80«L)及以乙酸乙酯（ 2 X 3001L)萃取·荦取物以水洗滌，脱水（鹽水 >,囊缩及藉急速層析銪化（梯度 97: 3至93: 7 CH2 Cl2 :異丙_>獲得粘性固體，其以石油醚（90·Μ :苯（2iL)研製獲得檩題化合物呈灰白色 _ 4 0 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 線經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 _____ B7 五、發明説明（巧）固蠢（0.55g, 3996): ·ρ 104-106·〇 : U M R ( D H S Ο , d e ) : «ί 1 3 · 1 (寬 8 , 1 Η , Ν|) , 8 . 1 Ο (t , J = 7 · 8

Hz.lH.pyH), 7 . 95 ( d,J = 7.7 Ηζ,1 Η,ρyΗ ) , 7 . 7 1 ( d , J = 7.7 Hz,lH,pyB),7.45(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.35(d,J*8.7Hz, 2H,ArH),3.8e(d,J=17.4Hz,lB,Cfl2 ),3.72(d,Jsl7.4Hz, mm IH, CH 2 ) ,2.57(s.3H.CH3 ) ; NS(EI ) : 4 2 0 (N I , 3 % ) , 265 mm — (12%), 2 63 ( 38 %). 1 9 4 ( 2 5 %). 1 9 2 ( 7 0 %). 1 4 9 ( 4 0 %) ,9 3 (1 Ο Ο X V ;分析計算值 C is H is C 1 H 2 0 4 S 2 : C, 51.37;H, 3.11;H, 6.66;實拥值：C, 50.99; H, 3.05; N, 6.58〇眚例97 R- 三氧芏 3¾¾¾¾¾-丙·2-炔基 Ί ，5- (卅眭-2-逋烷甚）-四氫>*睞-2.4-二酗-^) 藉實例43所述程序，此化合物製自實例19式（V> 5-(毗啶-2-磺醯基）-四1[咩唑-2,4-二酮及實例31式（IX)〔3-(3,5-贰（三氟甲基）苯基卜丙-2-炔基〕-溴： P 150-152 .C ; NMR (DMSO, de ): 8.7’9(d,J = 4.4Hz, lH’pyp, 8.16(dt,J:l.e，7.9Hz,lH,py|),8.11(s,lH, ArH),8.05(d,J=7.9Hz,lH,pyH),7.94(s,2H,ArH),7.9( • •細 dd,J=4.9,7.3Hz,lH,ArH)>3.87(d,J-17.2Hz,CH2 ),3.71 (dfJ=17.2Hz,lB,C|2 )； MS(CI):509(HI+l,l〇〇%), 367(32%), 366(352¾). 287(35%), 194(25%), 194( 2 0%);分析計算值 C^HioFe N2 〇4 S2 : C.44.89; II, 1.98;11，5.51;實測值：（：，42.80 ;8，2.09;卩，5.77。 -4 1- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ....................^ •裝................訂.............-(線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 _'___B7_ 五、發明説明Ο，）童_191·

5-(2.3-二氬 it 盼-s-at 烷甚四氩 ititt-n - fB 鲟-硫甲酚（4.94g, 39.8··〇1),三乙按（5·55·Ι<, 39.8 〇1)於二氯甲烷（30iL)之溶掖於- 78Ό於無水氰氣氛下以12分鏡時問逐滴加入2,3-二氨瞎盼-5-磺醯氰（5.〇g, 19·9··ο1)於二氯甲烷（50·Ι〇之溶掖·又加入l〇iL二氩甲烷及反應混合物於-7 8*0攪拌2小時及然後以2 0分鏡畤問租熱至室粗。反應潺合物镯入水< 400·!·)中及分離各靥。二氛甲烷相以水（2X200·!·)洗滌及合併之水相以濃H C 1酸化β固體N a C 1也加至水相，然後以醚（4 X 2 0 0 L )萃取。萃取物經合併及脱水（Na2 S(U )及濃縮獲得2,3-二氯瞎盼-5-亞磺酸呈白色固醍（2.89g, 67%): NMR (DMSO, de ) : <ϊ 9.1(寬 s，lH,0g) , 7.54(s,lH,瞎盼旦）；MS(EI): 216, 2 1 8,2 2 0 ( 7 0 , 5 0 , 1 0 % ,MI),199， 2 0 1 , 2 0 3 ( 6 0 , 5 0 , 1 0 ¾ ,-OH) , 1 6 9 ( 5 0 %). 1 6 7 ( 7 0 %), 154(70%), 152(100%)。亞磺酸（2.33g,10.73··ο1>於

室溫溶解於氫氣化納（〇.42g, 10.73··〇1)於甲酵（25iU 之溶液β去除甲酵而殘餘水藉與苯共沸蒸播去除獲得式 (IV)2,3-二氰咩吩-5-亞磺酸，納》呈白色固讎（257g， 100%): NMR (DMSO，de>: tf6.89(s,lH,it 盼 H); 分析計算值 C4HCl2〇2S2 :C，20.09 ;H, 0.41; 實澍值：C, 19.80; Η· 0.52。式（IV)亞饞酸，納鹽< 2.12g, 8.87··ο1)舆 5-溴-四氫咩唑- 2,4-二酮（1.58g, 8·06··〇1)及 Aliquat 336(氯化三辛醯甲銨，〇.45aL)且 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ...................(.裝................訂.............線 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 __B7_____ 五、發明説明（# ) 任其放置隔夜。加入稀鹽酸水液（1〇〇«L)及反應混合物水掖以乙酸乙醱（2X1001L)萃取。合併萃取物以水洗滌及濃鐮。粗産物藉急速層析鈍化使用經酸洗濂（2% Η3 Ρ〇4於甲酵）氣化矽凝黷及82: 18乙醴乙酯：石油醚作榕離贿«得式（V)化合物里白色固讎：·Ρ 178-177*0 : HMR (DMSO, de): dl3.0(X S,1H,N互>,8.10(S,1H，瞎盼 §);e.85(s，1H,C甚）；KS(EI): 331,333,335(30,20, 5% ,MI>,215,217 ,219(100 ,70,15% );分析計算值 C7H3Cl2N〇4S3 : C , 25. 31 ;H, 0 . 9 1 ; N , 4.22; 實鼸值：C, 25.83; H, 1.00; N, 4.23。 m例 99 S-「3-U -覦茏甚）-丙-2 -炔某1 -5-(2.3 -二氬瞭盼 -5-繕醯甚四 MttW-2.4-二 « .(I) 藉實例96所述程序，本化合物製自實例98式（V)5-(2· 3-二氰嗶盼-5-職醴基）-四氳瞎唑-2,4-二酮及實例21式 (IX) 〔 3-(4-氰苯基）-丙-2-炔基〕-溴：·ρ 180-161*0 : U M R ( D M S 0 , d e ) : <ϊ 8.0 3 ( s , 1Η ,瞎盼互），7 · 4 4 ( d · J = 8.4 Hz,2H,ArH),7.33(d,J=8.3Hz,2H,ArH),3.e9(d,J=17.4 Hz,1H,CH2 ) , 3 . 52(d,J = 17.4Hz,1H,CH2 )；MS(-FAB)： 478,480(10% ,10% 297(30% ), 148(100¾ )；分析計算值 CibH8 Cl3 N〇4 S3 : C, 39.97;H, 1.68; N, 2.91;實拥值：C, 40.30; H, 1.97; N, 2.95。 jjJSJP 本發明化合物之降血糖活性於使用耱尿病（db/db)小 -43- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '•裝. 訂. 線本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（〇) Ε之實驗驗證》 db/db(C57BL/KsJ)小鼠里現多種輿人類非胰島索依賴型糖尿病（第II型）相鼷的代謝異常•小竄肥胖無法附受葡萄糖，且有空腹高血糖偶而伴随有非常規血中胰島索遇离》此外，db/db小》最終出現数種糖尿病相R的長期併發症[參見 C ο 1 e a n D i a b e t e s，3 1 ( 8 u ρ ρ 1 · 1)，（ 1 9 8 2 ) 〕e雖然有此等共通性，但緊急投予磺釅驛類（邸使於極高爾量也無法K低db/db小霣的离血耱〔參見Tut viler et al. Diabetes 27,856 ( 1 978)〕。若干其它對小 Ε 有效的降血糖两提示其它藥两具有輿職醯醪顗不同的作用機轉〔同文：Lee et al, Diabetes 31:12(1982);

Chang et al, Diabetes 32,830(1983); Hosokawa et al, Diabetes 34,267(1985)〕。因此，此等化合物更可能對於對磺醯鼷治療無效的第II型糖尿病病人有效。實驗説明於後文有醐實驗之概略程序後方》第 1 日早展 35頭小 ® 〔雄 db/db(C57BL/KsJ)，Jackson 實驗室，2至7月齡，讎重3 5至60g〕空腹4小時，稱重，並未麻醉由各小覲尾纗採集基線值血樣，直接置於含«化物試管内，混合並維持於冰上》然後給小鼠飲食。分離血漿並藉Abbott VP分析儀澜定血漿内葡萄糖濃度。由於db/db小鼠之血粲葡萄糖濃度多變，排除5頭小竄血漦葡萄耱濃度最為捶端（亦即最离或最低）之小鼠 ,而其餘30頭小鼠随機分配成7組具有相等血槳葡萄糖濃度均值： -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ...................-裝................訂..............線 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) A 7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製五、發明説明〇〇 A 組媒 m 對照 6 B 組 m 性對照 (四葛利皤（Ciglit a ζ ο n e)) Ν = 4 C 组第 1 試驗蕖物 N= 4 D 組第 2 試驗藥物 Η = 4 E 組第 3 試驗蕖物 »= 4 F 组第 4 試驗蕖物 H= 4 H 组第 5 試驗藥物 N= 4 第 1, 2及3 曰下午，媒Μ , 對照或試驗藥物經口投予白由给飼小 % « m 性對照西葛利降〔 (土）-5- C 4- C (1- 甲基嫌己基 ) 甲氯苄基] 四氫瞎睡 -2,4-二 _〕參見 Fuj i t a e t al 9 D i ab etes,32,804(1983)以 10C lag B 劑量經灌食給藥 0 除非表中s行陳述，否則轼驗化合物你以 100· g/kg/日鬮置經灌食給藥β 第 4 B 上午 9 小鼠稱重及空腹但自由給水。 3小時後收集血樣 9 然後第 4 次給予小規蕖物或媒劑β 投藥後2 小時及 4 小時由未麻醉小a 再度採集血樣》分 _血漦及藉Abbott VP分析儀測定血漿蕕萄糖濃度。各小鼠第4日（2及4小時血樣平均值）輿投《前（第1 如定拥率分百化變度濃糖萄 0 漿血之之 }/ 品樣值線基：日下 4 5 0 /rv 值均平樣血時小 4 及

X 品DI 樣行值進線着基接析分因變估評來用 )/ 供單 /V 較比重多本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 _ 五、發明説明（私）媒劑對照組與鴒別藥物治療組間之差異之統計學意義。若血槳«萄糖濃度差具有Ρ<〇·〇5,則考盧於特定投藥两量之藥物為活性》表列结果願示本發明之5-〔3-芳基-丙-2-炔基〕-5-(芳基職醯基）-四氫瞎畦- 2,4-二酮及5-〔 3-芳基-丙- 2-炔基〕-5-(芳基磺蕹基）-四氫嗱唑-2,4-二酮願示對餐後糖尿病（db/db)小竄具有降血糖活性。媒_舆藥物處理組鐵變化百分率平均值間之輿實差異報告於表中。檢視表中所列結果顯示本發明化合物由於具有糖尿病小鼠降血耱活性，故槿為適合用作降血糖劑•例如實例 42,43及81之化合物於僅200^/1^劑量獲得舆100«8/“ 西葛利陲可嫵美或更優異的结果》 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝線經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 300222 A 7 _ ·_B7

五、發明説明UO 生物資料/ d b / d b小鼠 4日«後 db/db小鼠實例 %降低 ,m铺期於lOOae/kg劑量於 20lK/kg 劑 tt -^- ^ ' IU 37 27 nt 38 19 nt 39 a nt 40 a nt 41 a nt 42 79 31 43 55 38 44 20 m 45 52 21 46 a nt 47 43 23 48 36 nt 49 70 18 50 26 nt 51 69 a 52 58 a 53 65 a 54 a nt 55 28 nt 56 43 a 57 45 a 58 24 nt 59 21 nt 60 36 a 61 53 a 62 a nt 63 51 23 64 48 a 65 59 a 66 57 25 67 54 a 68 33 nt 69 30 nt 70 25 nt 71 a nt 72 30 nt 73 54 21 74 22 NT 75 a nt (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝. •ΤΓ. 線本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) A7 B7 五、發明説明（4 )

生物資料/db/db小E 4日《後 d b / d b小a 實例％降低，M萄耱於lOOag/kg劑置於20ig/kg薄置 ....................r:裝…… (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .ΤΓ. 線 16 70 a 77 68 a 78 52 a 79 37 nt δο 64 a δι 67 36 δΐ 56 a 83 33 nt 84 a nt 85 nt a 91 24 nt 92 a nt 93 a nt 94 a nt 95 a nt 96 a a 97 nt a 99 nt 西葛利隆(ciglitazone) ** 32# a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 n t -未試驗 a-於試驗劑置之降低小於1596 *參考標準品 # 38次實驗平均 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A 7 B7_____五、發明説明（表7 ) 本發明化合物之降血耱活性也於糖尿病（ob/ob)小S 實驗驗趙〇非胰島素依賴型（NIDDM)症候群之特徽為K胖，高血糖，胰島索分泌異常，血中胰島索遍离及胰島素抗性· 遣傅上肥胖-离血糖ob/ob小β願示多種代播興常，相信為研究NIDDM治療用降血糖两的有用棋式〔Coleian· D.:Diabetologia 14:141-148,1978〕 ·實例舉例說明於後文實驗之槪略程序之後。各研究中，類似年龄之小Ε〔雄或雌〇b/ob(C57Bl/6J) 小》及其纒瘦的同篱小S (ob/+或+ /+,Jackson實驗室） 2至5目齡（10至65g)〕根镰嫌重逢機分成4组毎组10 頭小嵐。小鼠以毎籠5頭圈養並绐予正常鼠食及自由绐水。小®毎日灌食化合物（懸浮於0.5·1 0.5%申基纖維素）；溶解於飲水；或混合於飲食β化合物劑量於2. 5至 20〇Bg/kg體重/日之範画》劑ft傺基於毎周給飼體重計算並以活性部分表示。陽性對照，西葛利隆（5-(4-1-甲基璨己基甲氣）苄基）-2,4_二|| ,參見Chaiig，A.，Wyse, B. .Gilchrist,B. .Peterson.T. and D i a η i , A . Diabetes 32 : 830-838, 1983)以10〇Bg/kg /日給蕖，産生顯著血槳葡萄糖降低功效。對照小鼠僅接受媒第4 ,7或14日上午兩滴血（約50# 1)採集入含氟化«試管内，可由尾靜脈採血或於斬首後探血》對毎日灌食投予化合物之研究則血樣傺在投予化合物後2小時採集。藉離心分離血漿並藉Abbott V.P.分析儀以酵索拥量 -4 9 - (請先B讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝 .ΤΓ 線本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) Α7 Β7 五、發明説明（Μ) Μ萄糖濃度》對各小β計算第4, 7或14日之血漿葡萄糖濃度相對於媒_處理小思之血槳*萄糖平均值之變化百分率。變因分析接蓿為Dunett比較試驗（單尾〉，用來押估對照組與 β別化合物處理組（C M S S A s R e 1 e a s e 5 . 1 8 )之1 ώ #胃糖濃度間之顯着.差異。若差異為p<〇.〇5則考盧®化合物具有活性β 檢視下表列舉之本發明化合物，由於可降低®尿病小思之血糖濃度故棰為適合用作抗离血糖劑•例如實例49 ,51及81化合物於僅δθΜ/kg两置可獲得可癯美或優於 100*g/kg西葛利降之效果。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. .«J· 線經濟部中央標準局霣工消费合作社即製 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 五、發明説明（β ) 經濟部中央標準局員工消費合作社即製生物資料/ d b / d b小鼠資例劑量 g/kg /曰 4曰餐後 %降低葡萄糖 db/db小鼠 %降低胰島素 45 100 40 65 49 50 4 7 56 5 1 50 36 69 53 50 30 30 8 1 50 44 57 西葛利皤 (ciglitazone)* 100 43 39 e參考標準品 -51- (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝. 訂線本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210Χ 297公釐)

Claims

is. 一」 02 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製申請專利範圍第84101622號「5-〔3 -芳基-丙-2 -炔基〕-5-(芳基磺醯基）四氫噻唑- 2,4 -二酮，5-〔3 -芳基-丙-2 -炔基〕-5-(芳基硫烷基）四氳噻唑-2,4 -二酮及其藥學組成物」專利案（85年3月修正）巧申諳專利範圍 1. 一種下式5-〔3-芳基-丙-2-炔基〕-5-(芳基磺醯基）四氫噻唑-2,4-二酮類或5-〔 3-芳基-丙-2-炔基〕-5-(芳基硫烷基）四氫噻唑-2,4 -二酮類或其藥學容許鹽： Ο

Ar· 式中 Ar為苯基，2 -萘基，（Ci -C4 )烷基取代之苯基，（ Ci -C4 )烷氧基取代之苯基，鹵原子取代之苯基，2-毗啶基，（Ci -C4 )烷基取代之吡啶基，3 -毗啶基，4 -毗啶基，2-喹啉基，2-嘧啶基，2-苯并嗶唑基，鹵原子取代之2 -苯并噻唑基，2 -苯并噻唑基，2 -噻吩基，鹵原子取代之2 -噻吩基； -1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------{裝------訂------ί k (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 η為0或2 ;及 Ar’為苯基，（Ci -C4 )烷基取代之苯基，全氣（Ci -C4 )烷基取代之苯基，鹵原子取代之苯基，（Ci -C4 )烷氧基取代之苯基，全氟（Ci -“ ）烷氧基取代之苯基，或（Ci -C4 )烷硫基取代之苯基。 2 .如申請專利範圍第1項之5-〔 3-芳基-丙-2-炔基]-5-(芳基磺醯基）四氫曛唑-2,4-二酮或其藥學容許鹽，其中 Ar為苯基，（Ci -C4 )烷基取代之苯基，鹵原子取代之苯基或2-毗啶基； π為2 ;及 Ar·’為苯··基，鹵原子取代之苯基或全氟（Ci -C4 )烷氣基取代之笨基。 3. 如申請專利範圍第1項之5-〔 3-芳基-丙-2-炔基〕-5-(芳基磺醯基）四氫噻唑-2,4-二_，其為5-〔3-(4-氣苯基）-丙-2-炔基〕-5-(毗啶-2 -磺醯基）四氫噻唑-2,4-二酮，或其藥學容許鹽。 4. 如申請專利範圍第1項之5-〔 3-芳基-丙-2-炔基〕-5-(芳基磺醯基）四氫_唑-2,4-二酮，其為5-〔 3-(4 -氣苯基）-丙-2 -炔基〕-5-(吡啶-2 -磺醯基）四氫噻唑-2, 4-二酮，或其藥學容許鹽。 5. 如申請專利範圍第1項之5-〔3 -芳基-丙-2-炔基〕-5-(芳基磺醯基）四氫噻唑-2,4 -二酮，其為5-〔 3-(4- -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 ABCD 300222 ^、申請專利範圍氣苯基）-丙-2-炔基〕-5-(4-氣苯磺醯基）四氫噻唑-2,4-二酮，或其藥學容許鹽。 6. 如申請專利範圍第1項之5-〔3 -芳基-丙-2 -炔基〕-5-(芳基磺醯基）四氫噻唑-2,4-二酮，其為5-(4-氟苯磺醯基）-5 -〔 3-(4 -氟苯基）-丙-2-炔基〕四氫噻唑-2,4 -二酮，或其藥學容許鹽。 7. 如申請專利範圍第1項之5-〔 3-芳基-丙-2-炔基〕-5-(芳基磺醯基）四氫噻唑-2,4-二酮，其為5-苯磺醛基 -5-〔 3-(4 -氣苯基）-丙-2 -炔基]四氫噻唑-2,4 -二酮，或其藥學容許鹽。 8. 如申請專科範圍第1項之5-〔3 -芳基-丙-2-炔基〕-5-(芳基磺醯基）四氫《唑-2,4 -二酮，其為5 -苯磺醯基 -5-〔 3-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-丙-2-炔基]四氫噻唑-2, 4-二酮，或其藥學容許鹽。 9. 如申請專利範圍第1項之5-〔 3-芳基-丙-2-炔基〕-5-(芳基磺醯基）四氫噻唑-2,4-二酮，其為5-〔3-(4-氯苯基）-丙-2-炔基〕-5-(4-氯苯磺醯基）四氫噻唑-2, 4- 二酮，或其藥學容許鹽。 10. 如申請專利範圍第1項之5-〔3-芳基-丙-2-炔基〕- 5- (芳基磺醯基）四氫噻唑-2,4-二酮，其為5-〔3-(4-溴苯基）-丙-2-炔基]-5-(甲苯-4-磺醯基）四氫噻唑 -2,4-二酮，或其藥學容許鹽。 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂經濟部中央標準局ί貝工消費合作社印製 ABCD 六、申請專利範圍 11. 如申請專利範圍第1項之5-〔3 -芳基-丙-2-炔基〕-5-(芳基磺醒基）四氫噻唑-2,4-二酮，其為5-〔 3 -苯基 -丙-2-炔基〕-5-(甲苯-4-磺醯基）四氫噻唑- 2,4-二_ ，或其藥學容許鹽。 12. —種治療哺乳類血糖過高之藥學組成物，其包含治療劑量之下式化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.

訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製式中 Ar為苯基，2 -萘基，（Ci -C4 )烷基取代之苯基，（ Ci -C4 )烷氧基取代之苯基，鹵原子取代之苯基，2- 吡啶基，（Ci -C+ )烷基取代之吡啶基，3-4啶基， 4-毗啶基，2-喹啉基，2-嘧啶基，2-苯并鸣唑基，2-苯并_唑基，2-噻吩基； η為0或2 ;及 Ar'為苯基，（Ci -C+ )烷基取代之苯基，全氟 (Ci -C4 )烷基取代之基，鹵原子取代之苯基，（ -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ABCD 300222 々、申請專利範圍 Ci -c4 )烷氧基取代之苯基，全氟（Ci -c4 )烷氧基取代之苯基，或（Ci -C4 )烷硫基取代之苯基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或其藥學容許鹽。 13. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物，其中： Ar為苯基，（Ci -C4 )烷基取代之苯基，鹵原子取代之苯基或2-吡啶基； π為2 ;及 Ar’為苯基，鹵原子取代之苯基或全氣（Ci -C< )烷氣基取代之苯基；或其藥學容許鹽。 14. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物，其中化合物為 5_〔 3-(4-氣苯基）_丙-2-快基〕-5-(咐旋_2-磺Μ基）四氫噻唑-2,4 -二酮，或其藥學容許鹽。 15. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物，其中化合物為 5-〔 3-(4-氣苯基）-丙-2-炔基〕-5-(毗啶-2-磺醯基）四氫噻唑-2,4 -二酮，或其藥學容許鹽。經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 16. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物，其中化合物為 5-〔 3-(4-氣苯基）-丙-2-炔基〕-5-(4-氟苯磺醯基）四氫噻唑-2,4-二酮，或其藥學容許鹽。 17. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物，其中化合物為 5-(4-氣苯磺醯基-5-[3-(4-氟苯基）-丙-2-炔基〕四氫噻唑-2,4-二酮，或其藥學容許鹽。 -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） S0Q222 ^ D8 々、申請專利範圍 18. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物，其中化合物為 5-苯磺醯基-5-〔3-(4-氣苯基）-丙-2-炔基〕四氫噻唑 -2, 4-二酮，或其藥學容許鹽。 19. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物，其中化合物為 5-苯磺醯基-5-〔 3,5-雙-三氟甲基-苯基）-丙-2-炔基〕四氫唾唑-2 ,4-二酮，或其藥學容許鹽。 20. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物，其中化合物為 5-〔 3-(4-氣苯基）-丙-2-炔基〕-5-(4-氣苯磺醯基）四氫_唑-2,4-二酮，或其藥學容許鹽。 21. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物，其中化合物為 5-〔 3 - (4-4臭苯基）-丙-2-炔基]-5 -(甲苯-4-磺醯基）四氫噻唑-2,4-二酮，或其藥學容許鹽。 22. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物，其中化合物為 5-〔 3 -苯基-丙-2 -炔基〕-5-(甲苯-4-横醒基）四氫唾唑-2,4-二酮，或其藥學容許鹽。 --------{.裝------訂------i k (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）