HUT76482A - Novel 5-(3-aryl-prop-2-ynyl)-5-(arylsulfonyl and arylthio)thiazolidine-2,4-diones and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Novel 5-(3-aryl-prop-2-ynyl)-5-(arylsulfonyl and arylthio)thiazolidine-2,4-diones and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT76482A
HUT76482A HU9602442A HU9602442A HUT76482A HU T76482 A HUT76482 A HU T76482A HU 9602442 A HU9602442 A HU 9602442A HU 9602442 A HU9602442 A HU 9602442A HU T76482 A HUT76482 A HU T76482A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dione
thiazolidine
phenyl
ynyl
prop
Prior art date
Application number
HU9602442A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9602442D0 (en
Inventor
Arlene Joan Dietrich
Zenan Li
Jay Edward Wrobel
Original Assignee
American Home Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Prod filed Critical American Home Prod
Publication of HU9602442D0 publication Critical patent/HU9602442D0/hu
Publication of HUT76482A publication Critical patent/HUT76482A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

A jelen találmány új antihiperglikémiás hatású vegyületekre vonatkozik. Közelebbről, a találmány tárgya új 5-[3-aril-prop-2-i nil]-5-(aril-szu lfonil)-tiazolidin-2,4-d ionok és 5-[3-aril-prop-2-inil]-5-(ariI-szulfaniI)-tiazoIidin-2,4-dionok és származékaik, mely vegyületek hiperglikémiás emlősök vércukor szintjét képesek csökkenteni és hasznosak a nem inzulinfüggő 2-típusú diabetes mellitus kezelésében, előnyösen a humán gyógyászatban.
A nem inzulinfüggő diabetes mellitusz (2-típusú diabétesz) kezelése rendszerint diétából és tornából, valamint orális hipoglikémiás szerekből, súlyosabb esetekben inzulinból áll. Az orális szerek rendszerint szulfonil-karbamidok és biguanidok.
Amíg a szulfonil-karbamidok értékesek a 2-típusú diabétesz kezelésénél, hipoglikémiás epizódok léphetnek fel, és más toxikus tünetek fordulhatnak elő, amelyek ezen vegyületek alkalmazását korlátozzák.
Ezen kívül a hatékonyság primer és szekunder hiánya is gyakran fellép. Hasonlóképpen a biguanidok alkalmazása is csökkenőben van, mert toxikus tejsav acilózis fellépése függ össze al84204-1212-KY/KmO • · · ·
- 2 kalmazásukkal. Folyamatosan szükség van tehát kevésbé toxikus és hatékonyabb hipoglikémiás szerekre.
Az 5-[(1- és 2-naftalenil)-szulfonil]-2,4-tiazolidin-dionok (Zask és Jirkovsky, USP 4 997 948, 1991) és az 5-[(1- és 2-naftalenil)-tio]-2,4-tiazolidin-dionok (Zask és Jirkovsky, 5 068 342, 1991) és az 5-[arilszulfonil]-2,4-tiazolidin-dionok (Zask és munkatársai, J. Med. Chem. 1990, 33, 1418-1423) már korábbról ismeretesek mint antidiabetikumok. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek annyiban különbözők, hogy egy 5-[3-ari l-prop-2-ini I]-csoportot is tartalmaznak. Ez az utóbbi csoport fokozza az 5-aril-szulfonil-2,4-tiazolidin-dionok antidiabetikus hatását. A 2-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-5-fenil-pent-4-in-savat (BM13907) (A) [Wolff és munkatársai, USP 4 933 367, 1990; Freund és munkatársai, Arch. Pharmacol. 1989, 340 (suppl. R40) Abstract 117; Obermaier-Kusser: Biochem. J. 1989, 261, 699] is leírták mint antidiabetikumot. Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek annyiban különböznek, hogy az A karboxilcsoportja helyén 2,4-tiazolidin-dion-gyűrűt tartalmaznak.
Más leírásokban is szerepelnek olyan vegyületek, amelyek 2,4-tiazolidin-dion-gyűrűt tartalmaznak, és antidiabetikus hatással rendelkeznek. Ilyenek a ciglitazon [USP 4 461 902; Sohda és munkatársai; Chem. Pharm. Bull., 30, 3580 (1982)], és ismeretes számos hatásos analóg: pioglitazon [Sohda és munkatársai: Arzneim.-Forsch./Drug. Rés. 40, 37 (1990)], englitazin [Stevenson és munkatársai, Metabolism. 40, 1268 (1991)]; CS-045 [Metabolism, 40., 1213 (1991)] és mások [Hulin és munkatársai: J.
Med. Chem. 35. 1853 (1992); Sohda és munkatársai: J. Med.
Chem. 35. 2617 (1992)]. A fenti leírásokban említett 2,4• · ·
··· ····
- 3 -tiazolidin-dion-tartalmú vegyületek azonban nem tartalmaznak 5- (a rí I-szu If ο η i I), 5-(ari l-szu Ifan i I) vagy 5-[3-ari l-prop-2-ini I]-csoportot, melyek viszont a találmány szerinti vegyületekben fordulnak elő.
Leírtak olyan vegyületeket, amelyekben a kén a 2,4-tiazolidin-dion-gyűrű 5-helyzetében kapcsolódik. [Japan Kokai 78 40, 770; Japan Kokai 78 46 973; Mikrobiol. Zh. (Kiev) 32, 518-520 (Ukrain) (1972); Ger. Offen. DE 3 048 059], Ezek azonban annyiban különböznek a találmány szerinti vegyületektől, hogy a 2,4-tiazolidin-dion-gyűrű nitrogénje szubsztituált, vagy a kénatom szulfonsav formájában fordul elő. Ezen kívül ezek a vegyületek nem szulfonok, és nem tartalmaznak naftalingyűrűt. Ezek a vegyületek továbbá csak tartósító (rothadásgátló) és antibiotikus tulajdonságokkal rendelkeznek.
A jelen találmány új 5-[3-a ri I-pro p-2 - i η i I]-5-(a rí I-szu I f ο η i I) -tiazol idi n-2,4-d ionokra és 5-[3-aril-prop-2-inil]-5-(aril-szulfaniI)-tiazolidin-2,4-dionokra vonatkozik, mely vegyületeket az (I) képlet mutat be. Ezek a vegyületek antihiperglikémiás hatással rendelkeznek, melynek révén csökkentik a db/db (C57BL/KsJ) egér plazma glükózszintjét, és csökkentik az ob/ob (C57B1/6J) egér plazma glükózszintjét és inzulinszintjét. Ezek humán nem-inzulinfüggő 2-típusú diabétesz mellitusz modellek.
Az (I) általános képletű vegyületekben - a képletben Ar jelentése fenil-, 2-naftil-, alkil-szubsztituált fenil, alkoxi-szubsztituált fenil-, halogén-szubsztituált fenil-, 2-piridinil-, szubsztituált 2-piridinil-, 3-piridinil-, 4-piridinil-, 2-kinoIiniI-,
2-pirimidinil-, 2-benzoxazolil-, 2-benztiazolil-, 2• · · · • ·
- 4 -benzimidazolil-, 2-furanil-, 2-benzo[b]furanil-, 2-tienil-2-beno[b]tien il-csoport, n értéke 0 vagy 2,
Ar' jelentése fenil-, aIkiI-szubsztituáIt fenil-, perfluor-alkil-szubsztituált fenil-, halogén-szubsztituált fenil-, alkoxi-szubsztituált fenil-, perfluor-alkoxi-szubsztituált fenil- vagy alkiltio-csoporttal szubsztituált fenilcsoport.
Előnyös (I) általános képletü találmány szerinti vegyületek azok, ahol
Ar jelentése fenil-, a I ki l-szubsztituált fenil-, halogén-szubsztituált fenil- vagy 2-piridinil-csoport, n értéke 2,
Ar' jelentése fenil-, halogén-szubsztituált fenil- vagy perfluor-alkoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport.
A legelőnyösebb találmány szerinti vegyületekhez tartoznak a következők;
5-[3-(4-kl ó r-fe n i l)-prop-2-i n i l]-5-(p i ri d i η-2-szu If ο n i l)-ti azo I i d i n-2,4-dion,
5-[3-(4-fluor-fenil)-prop-2-inil]-5-(piridin-2-szulfonil)-tiazolidin-2,4-dion,
5-[3-(4-klór-fenil)-prop-2-inil]-5-(4-fluor-benzol-szulfonil)-tiazolidin-2,4-dion,
5-(4-fluor-benzol-szulfonil)-5-[3-(4-fluor-fenil)-prop-2-inil]-ti azo I i d i n-2,4-d i on,
5-benzol-szulfonil-5-[3-(4-klór-fenil)-prop-2-inil]-tiazolidin-2,4-dion,
5-benzol-szulfonil-5-[3-(3,5-bisz-trifluor-metil-fenil)-prop-2-inil]-tiazolidin-2,4-dion, • · · ·
- 5 5-[3-(4-kl ór-f enil )-prop-2-i ni l]-5-(4-klór-benzol-szulf oni 1)-tiazolidin-2,4-dion,
5-[3-(4-bróm-fenil)-prop-2-inil]-5-(toluol-4-szulfonil)-tiazoIidin-2,4-dion, és
5-[3-fenil-prop-2-inil]-5-(toluol-4-szufonil)-tiazolidin-2,4-dion. A találmány szerinti vegyületeket az 1.-5. reakcióvázlattal szemléltetett módon állíthatjuk elő. Az 1. reakcióvázlat szerint kereskedelmi forgalomban kapható (II) általános képletű aril-tiolt reagáltatunk egy bázissal, és az ezután kapott komplexet egy vagy több ekvivalens 5-bróm-tiazolidin-2,4-dionnal reagáltatjuk [Zask és munkatársai, J. Med. Chem. 33, 1418-1423 (1990)], és így (III) képletű 5-aril-szulfanil-tiazolidin-2,4-diont kapunk. A reakciót előnyösen aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy hexánban hajtjuk végre, és 2 vagy több ekvivalens erős fém amid bázist, például lítium-diizopropil-amidot vagy I íti u m-b i sz(tri m et i I-szil i I)-a m id ot használunk alacsony hőmérsékleten, például 0 (-78) °C-ig, majd felmelegítjük szobahőmérsékletre vagy ennél magasabb hőmérsékletre 1 - 10 óra hosszat. Egy másik változat szerint a (III) általános képletű vegyületet protikus oldószerben, például vízben vagy alacsony molekulasúlyú alkohol oldószerben is előállíthatjuk. Ha így járunk el, akkor a (II) képletű aril-tiolt 2 vagy több ekvivalens alkálifém-karbonáttal vagy hidrogén-karbonát bázissal, például nátrium-karbonáttal vagy kálium-hidrogén-karbonáttal reagáltatjuk 0 °C-tól szobahőmérsékletig. Hozzáadunk 1 vagy több ekvivalens 5-bróm-tiazolidin-2,4-diont, és a reakcióidő 1 órától 2 napig változhat.
A (III) általános képletű vegyületet ezután oxidáljuk, és így (V) képletű 5-ariI-szuIfaηiI-tiazoIidin-2,4-diot kapunk, majd Zask ···· ·· ·· • · · · • ·· · ·
- 6 és munkatársai [J. Med. Chem. 33, 1418-1423 (1990)] eljárása szerint az oxidációt előnyösen 2-20 ekvivalens vizes hidrogén-peroxid feleslegének alkalmazásával végezzük ecetsavban szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb hőmérsékleten, például 30 - 80 °C-on, 1 -10 óra hosszat. Egy másik változat szerint a megfelelő oxidációt hatékonyan végezhetjük kálium-peroxi-monoszulfáttal is. A kálium-peroxi-monoszulfátot (KHSO5) a kereskedelemben inért komponensekkel, kálium-hidrogén-szulfáttal (KHSO4) és kálium-szulfáttal (K2SO4) 2:1:1 arányú komplex formájában árulják. Ezt a komplexet oxon védjegy alatt hozzák forgalomba. A (III) képletű vegyületet alacsony molekulasúlyú alkohol oldószerben, például metanolban feloldjuk, és hozzáadjuk oxon vizes oldatához, amely 2 vagy több ekvivalens KHSO5 hatóanyagot tartalmaz. A reakció hőmérséklete 0-50 °C-ig változhat, és a reakcióidő 30 perctől 2 napig változik. További változatként egy perbenzoesav-reagenst, például metaklór-perbenzoesavat is használhatunk a (III) általános képletű vegyület (V) általános képletű vegyületté történő alakításához. Előnyösen 2 vagy több ekvivalens perbenzoesavat használunk, előnyösen halogénezett szénhidrogén oldószerben, például kloroformban, szobahőmérsékleten, 1 órától több napig.
Az (V) képletű vegyületet előállíthatjuk úgy is, hogy egy vagy több ekvivalens (IV) általános képletű alkálifém-aril-szulfinátot reagáltatunk 5-bróm-tiazolidin-2,4-dionnal. Az átalakításhoz használt oldószerek közül előnyösek a poláros aprotikus oldószerek, például dimetil-formamid, tetrahidrofurán és protikus oldószerek, például alacsony molekulasúlyú alkoholok vagy víz. A (IV) képletű alkálifém-aril-szulfonátot reagáltathatjuk 5-bróm• · ·
- 7 -t i azo I i d i n-2,4-d i on na I fázistranszfer katalizátor, például Aliquat 336 (trikaprilil-metil-ammónium-klorid) alkalmazásával G. Baum és munkatársai módszere szerint [Synthesis 56-59 (1987)].
A (IV) általános képletű alkálifém-szulfinátot úgy is előállíthatjuk, hogy egy (II) képletű aril-tiolt 2 ekvivalens vizes hidrogén-peroxiddal oxidálunk alkálifém-hidroxid, például nátrium-hidroxid jelenlétében vízben, vagy vizes alacsony molekulasúlyú alkohol oldószerben, A (IV) képletű alkálifém-aril-szulfonátot előállíthatjuk úgy is, hogy egy (XI) képletű aril-szulfonil-kloridot redukálunk. Ezt az átalakítást előnyösen Chew Lee és Lamar Field [Synthesis 391-397 (1990)] módszere szerint végezzük, ahol egy (XI) képletű szulfonil-kloridot reagáltatunk 2 ekvivalens p-tio-krezollal és 2 ekvivalens trietil-aminnal diklór-metánban -78 °C-on szobahőmérsékleten. Az aril-szulfinsavat, amely a vizes savas feldolgozással keletkezik, alkálifém-hidroxiddal kezelve (IV) képletű alkálifém-ari Iszu lf i nátot kapunk.
Az (V) képletű vegyületek két primer helyzettel rendelkeznek, melyeket alkilezőszerekkel bázis jelenlétében alkilezhetünk. Ezek a helyek a tiazolidin-dion 5-ös szénatomja és a tiazolidin-dion nitrogénatomja. A találmány szerinti vegyületek kívánt alkilezési pontja az (V) képletű vegyület 5-ös szénatomja. Hogy megakadályozzuk az (V) képletű vegyület nitrogénatomján végbemenő alkilezést, a nitrogént megfelelő alkilező védőcsoporttal védhetjük. Ezt a funkciót a tritil (trifenil-metán) csoport tölti be. A tritil-csoportot úgy vezetjük be a molekulába, hogy az (V) képletű vegyületet 1 mólekvivalens trifenil-metán-kloriddal reagáltatjuk 1 mólekvivalens tercier-amin bázis, például trietil-amin jelenlétéa a • · · ·
- 8 ben, előnyösen halogénezett szénhidrogén oldószerben, 0 °C-on vagy szobahőmérsékleten.
A 2. reakcióvázlat szerint a (IX) képletű (3-ariI-prop-2-iηiI)-bromidokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) képletű kereskedelmi forgalomban lévő aril-jodidot kétlépéses eljárással reagáltatjuk. Az első lépésben egy (Vili) képletű vegyületet állítunk elő (VII) képletű vegyület és egy vagy több ekvivalens propargil-alkohol reagáltatásával katalitikus mennyiségű palládium^ I)-reagens, például diklór-bisz(trifenil-foszfin) palládium(ll) és katalitikus mennyiségű réz(l) reagens, például réz(l)-jodid jelenlétében. Ezt a reakciót egy vagy több ekvivalens szekunder vagy tercier-amin, például dietil-amin vagy trietil-amin jelenlétében is végrehajthatjuk. A szekunder vagy tercier-amint oldószerként használhatjuk, vagy használhatunk halogénezett szénhidrogén oldószert, például kloroformot. Rendszerint legfeljebb szobahőmérséklettől 80 °C-ig terjedő hőmérsékleten dolgozunk, és a reakcióidő 1 órától 2 napig változhat. A (IX) képletű vegyületet legelőnyösebben a (Vili) képletű vegyületből állítjuk elő úgy, hogy a (Vili) képletű vegyületet 0,5 - 1 mólekvivalens foszfor-tribromiddal reagáltatjuk vízmentes éter oldószerben, amely piridint tartalmaz. Ezt a reakciót előnyösen 0 °C-tól szobahőmérsékletig, 1 - 30 óra hosszat hajtjuk végre.
Az (I) képletű vegyületeket a (III), (V) vagy (VI) általános képletű vegyületek (IX) általános képletű vegyületekkel történő alkilezésével állítjuk elő.
A 3. reakcióvázlat szerint a (VI) képletű tiazolidin-dion 5-ös szénatomján lévő hidrogént egy vagy több ekvivalens bázis hatására eltávolítjuk. Bázisként rendszerint alkálifém-hidrideket, pél-
- 9 dául nátrium-hidridet, alkálifémet, a I ká I ifém-a I ki I eket, például butil-lítiumot vagy alkálifém-amidot, például lítium-diizopropil-amidot használunk. Oldószerként használhatunk tetrahidrofuránt vagy dimetil-formamidot, és a hőmérséklet -78 °C-tól szobahőmérsékletig terjed. A (VI) képletű vegyület protonmentesítése után a (IX) képletű bromidot visszük rá, és a reakciót rendszerint 0 °C-on keverés közben vagy szobahőmérsékleten 1-48 óra hosszat hajtjuk végre, és így kapjuk a (X) általános képletű vegyületet, amelyet utána savval kezelve eltávolítjuk a trifenil-metán védőcsoportot. Savként rendszerint 1 vagy több ekvivalens trifluor-ecetsavat vagy hangyasavat használunk. Ezt a savat oldószerként is használhatjuk, vagy oldószerként halogénezett szénhidrogént, például diklór-metánt alkalmazunk. A reakciót rendszerint 0 °C-on vagy szobahőmérsékleten, 10 perctől 2 óráig hajtjuk végre.
A 4. reakcióvázlat szerint a (I) képletű 5-[3-aril-prop-2-inil]-5- (a ri I-szu If an i l)-t i azo I i d i n-2,4-d i ont a (III) általános képletű 5-(aril-szuIfaniI)-tiazoIidin-2,4-dion és 2 vagy több ekvivalens bázis reagáltatásával állíthatjuk elő. 2 ekvivalens bázis hatására a tiazolidin-dion nitrogénatomjáról és az 5-ös helyzetű szénatomból is eltávolítjuk a protont, és így dianion keletkezik. Ezt a protonmentesítést bázisként alkálifém-hidridekkel, például nátrium-hidriddel, alkálifém-alkilekkel, például butil-lítiummal vagy alkálifém-amid bázisokkal, például Iítium-diizopropiI-amiddal vagy Iítium-bisz(trimetiI-sziIiI)-amiddaI hajthatjuk végre. Oldószerként használhatunk az alkálifém-amid bázisok esetében tetrahidrofuránt, és az alkálifém-hidrid bázisok esetében tetrahidrofuránt vagy dimetil-formamidot. A reakció hőmérséklete -78 °C-tól szobahőmérsékletig változhat. 2 perctől 1 óráig a bázis
- 10 bevitele után 1 vagy több ekvivalens (IX) képletű megfelelő (3-aril-prop-2-inil)-bromidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 0 °C-on vagy szobahőmérsékleten 1 órától 3 napig keverjük. Az alkilezés kizárólag a tiazolidin-dion 5-ös szénatomján megy végbe, és (I) képletű -[3-aril-prop-2-inil]-5-(aril-szuIfanil)-tiazolidin-2,4-dion keletkezik.
Az 5. reakcióvázlat szerint az (I) általános képletű 5-[3-aril-prop-2-i n i l]-5-(ari l-szu lfonil)-tiazol idi n-2,4-d iont előáll ít hatjuk úgy, hogy egy (V) általános képletű 5-(a ri I-szu If on i I)-ti azo I i d i n-2,4-diont 2 vagy több ekvivalens bázissal reagáltatunk. 2 ekvivalens bázis hatására mind a tiazolidin-dion nitrogénatomjáról, mind a tiazolidin-dion 5-ös szénatomjáról a protont eltávolítjuk, és dianion keletkezik. Ehhez bázisként használhatunk alkálifém-hidrideket, például nátrium-hidridet, alkálifém-alkileket, például butil-lítiumot vagy alkálifém-amid bázisokat, például iítium-diizopropil-amidot, vagy I ít i u m-b i sz(t ri met i I-szí I i l)-a m i dót. Oldószerként használhatunk tetrahidrofuránt az alkálifém-amid bázisokhoz, és tetrahidrofuránt vagy dimetil-formamidot az alkálifém-hidrid bázisokhoz. A reakció hőmérséklete -78 °C-tól szobahőmérsékletig változhat, és a bázis bevezetése után 2 perctől 1 óráig egy vagy több ekvivalens megfelelő (IX) képletű (3-aril-prop-2-inil)-bromidot adunk a reakcióelegyhez, és 0 °C-on vagy szobahőmérsékleten 1 órától 3 napig keverjük. Az alkilezés kizárólag a tiazolidin-dion 5-ös szénatomján megy végbe, és így (I) általános képletű 5-[3-a ri I-p ro p-2 - i η i I ]-5-(a ri I-szu If ο n i I )-t i azo I i d i n-2,4-diont kapunk.
A találmány szerinti vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (B ) általános képletű vegyületet - ahol Ar és n jelentése a • · ·· 1 • · • ·· ··· ·· • ·
-11fenti, és R1 hidrogénatom vagy eltávolítható védőcsoport, (C) képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Ar1 jelentése a fenti és R2 jelentése kilépő csoport, a reakciót bázis jelenlétében hajtjuk végre, hogy a tiazolidindion 5-ös szénatomjára bevigyük a 3-arilprop-2-inil-szubsztituenst, és kívánt esetben az eltávolítható védőcsoportot eltávolítjuk, az (I) általános képletű vegyületet pedig gyógyászatilag elfogadható sója formájában nyerjük ki. Ha R1 jelentése hidrogénatom, akkor az eljárást a fenti 4. vagy 5. reakcióvázlat szerint is végrehajthatjuk. Ezesetben meg kell jegyezni, hogy a használt bázisnak erősnek kell lenni, azaz elég erősnek ahhoz, hogy a tiazoIidin-dion-gyűrű 5-ös szénatomján és a tiazolidindion-gyűrű nitrogénatomján is eltávolítsa a protont. Egy másik találmány szerinti eljárás szerint egy (B) képletű vegyületet - ahol R1 védőcsoport, (C) képletű vegyülettel reagáltatunk. Ezt a 3. reakcióvázlat szerint hajthatjuk végre. A (VI) képletű 5-(a r i I szu If ο n i I)-3-(trif e n i I-m et i I)-ti azo I i d i n-2,4-d ionok előállítását a
3. reakcióvázlat szerinti reakcióhoz az 1. reakcióvázlat szerint hajthatjuk végre. Ha olyan (I) általános képletű vegyület a végtermék, ahol n értéke 0, akkor az eljárást úgy hajtjuk végre, hogy az (V) képletű vegyület helyett (III) képletű vegyületet használunk, a trifenil-metán-kloridos reakcióban 1 mólekvivalens bázis jelenlétében és a kapott 5-(ariIszuIfeniI)-3-tritiI-tiazoIidin-2,4-diont használjuk a (VI) képletű vegyület helyett.
A találmány szerint hiperglikémiás emlősökben csökkentjük a vércukorszintet úgy, hogy az emlősöknek hatékony mennyiségű egy vagy több itt leírt vegyületet adagolunk a vércukorszint csökkentésére. Ezzel tehát emlősök hiperglikémiáját kezeljük oly módon, hogy az emlősnek hatékony mennyiségű egy vagy több itt le*··· · * « * ··
- 12 írt vegyületet adagolunk. Előnyösen az embert kezeljük, a találmány szerinti vegyületeket hiperlipidémia és diabéteszes komplikációk, például neuropátia, nefropátia, ritinopátia és szürkehályog kezelésére is használhatjuk. A hatékonyság fokozására a találmány szerinti vegyületeket kombinálhatjuk inzulinnal, szulfonil-karbamidokkal, biguanidinokkal, aldóz reduktáz inhibitorokkal és hipolipidémiás szerekkel is.
A találmány szerinti vegyületek dózisa függ a választott vegyülettől és az adagolás módjától. Továbbá változhat a kezelendő pacienstől is. Általában a találmány szerinti vegyületeket olyan koncentráció szinten adagoljuk, amely káros mellékhatás nélkül biztosítja a védőhatást. Például a találmány szerinti vegyületet rendszerint 10 - 250 mg/testsúly kg dózisban adagoljuk naponta egyszer vagy elosztva hetenként 2-4 alkalommal. A kezelendő paciensnek adandó optimális dózist a kezelésért felelős személy határozza meg. Általában kezdetben alacsonyabb dózisokat használunk, majd a dózis növelhető a legelőnyösebb dózis meghatározására.
A találmány kiterjed a vércukor csökkentő hatású gyógyászati készítményekre is, ezek a készítmények egy vagy több találmány szerinti vegyület elegyét vagy gyógyászatilag megfelelő sóját és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaznak, melyeket azután ugyanúgy lehet adagolni, mint a vegyületeket önmagukat.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható szervetlen és szerves bázisokkal sókat képeznek. Ezek a sók ugyanolyan hatásosak, mint a sav és szintén a találmányhoz tartoznak. Megfelelő szervetlen bázisok, amelyekből ezen sókat képezhetjük, például a hidroxidok, karbonátok vagy hidrogén• · • ·
- 13 -karbonátok, amelyeket gyógyászatilag elfogadható alkálifémekből vagy alkáliföldfémekből képezhetünk, például lítiumból, nátriumból, káliumból, magnéziumból, kalciumból, stb. Szerves bázisként használhatunk primer és szekunder aminokat, például metil-amint, benzatint (N,N1-dibenzil-etilén-diamint), kolint, dietanol-amint, etilén-diamint, meglumint (N-metil-glukamint), benetamint (N-benzil-fenetil-amint), dietilamint, piperazint, trometamint (2-amino-2-hidroxi-metil-1,3-propándiolt), prokaint, stb. Megemlíthetők továbbá a kvaterner sók, például tetraalkil, például tetrametil, alkil-alkanol, például metiI-trietanoI, ciklusos, például N,N-dimetil-morfolin-ammóniumsók. Elvben valamennyi ammóniumsó alkalmazható, amelyik fiziológiailag kompatibilis.
A megfelelő sókká alakítást könnyen elvégezhetjük úgy, hogy a savat megfelelő bázissal reagáltatjuk rendszerint 1 ekvivalens mennyiségben egy társoldószerben. A sót úgy izoláljuk, hogy szárazra pároljuk, vagy egy nem oldószert adunk hozzá. így például szervetlen sók esetében előnyös a savat feloldani, vagy a vegyületet, hidroxidot, karbonátot, vagy hidrogén-karbonátot tartalmazó vízben oldjuk, amely a kívánt szervetlen sónak megfelelő. Az oldatot lepároljuk, vagy mérsékeltebb polaritású vízzel elegyedő oldószert, például rövid szénláncú alkanolt, például butanolt vagy rövid szénláncú alkanolt, például etil-metil-ketont adunk hozzá, és így kapjuk a szilárd szervetlen sót. Aminsó esetében előnyös, hogyha mérsékelt vagy alacsony polaritású társoldószert, például etanolt, etil-acetátot vagy benzolt használunk. Az oldószert lepároljuk vagy elegyedő alacsony polaritású hígítószert, például benzolt vagy n-hexánt hozzáadva kapjuk a szilárd sót. A kvaterner ammóniumsókat úgy állítjuk elő, hogy a vegyületet kvaterner am• · · ·
- 14 mónium-hidroxiddal keverjük vizes oldatban, majd a vizet lepároljuk.
A találmány szerinti vegyületeket klinikailag adagolhatjuk emlősöknek, beleértve az embert is, orális vagy parenterális adagolással. Az orális adagolás vagy önmagában, vagy kombinálva szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy hígítóval, például keményítővel, tejjel, cukorral, bizonyos típusú agyagokkal, vízzel, növényi vagy ásványi olajokkal történhet, és így tablettát, kapszulát, port, szirupot, oldatot, szuszpenziót stb. készítünk. Parenterális adagolásra a hatóanyagot kombinálhatjuk vizes vagy szervetlen oldószerrel, injektálható oldat vagy szuszpenzió előállítására, így például a szezámos vagy mogyoróolajos oldatokat, vizes oldatokat használunk, és a vegyületeket oldékony gyógyászatilag elfogadható sók formájában alkalmazzuk. Az injektálható oldatokat, melyeket így állítunk elő, adagolhatjuk intravénásán, intraperitoneálisan, szubkután vagy intramuszkulárisan. A találmány szerinti vegyületeket kúp formájában is adagolhatjuk.
A találmány további részleteit a következő példákkal illusztráljuk.
1. példa
5-(Toluol-4-szulfanil)-tiazolidin-2,4-dion [(III) képletű vegyület]
5,0 g, 25,5 mmól [Zask és munkatársai: J. Med. Chem. 33. 1418-1423 (1990)] 5-bróm-tiazolidin-2,4-dion és 3,17 g, 25,5 mmol (II) képletű p-tiokrezol 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C hőmérsékleten hozzáadjuk cseppenként 56 ml, 56 mmol lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid 1 mólos oldatát. 30 • · • ·
- 15 perc múlva a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, további 1 óra múlva a pH értékét 2 n sósav hozzáadásával 1-re állítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 3 x 300 ml etíl-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. Gyorskromatografáljuk, petroléter és etil-acetát 3:2 arányú elegyével eluálva a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában, 4,4 g mennyiségben, 72 %-os termeléssel.
Olvadáspont: 124-126 ’C.
NMR (CDCIs): d 8,08 (s, 1H, NHJ; 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH), 5,32 (s, 1 H, CH);
MS (El): 239 (Ml, 90 %), 196 (18 %), 123 (100 %).
2. példa
5-(Piridin-2-szulfanil)-tiazolidin-2,4-dion [(Hl) általános képletű vegyület]
28,24 g, 0,144 mmól 5-bróm-tiazolidin-2,4-dion és 16,0 g, 0,144 mól (II) képletű 2-merkapto-piridin 200 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatához -78 °C-on 40 perc alatt hozzácsepegtetünk 317 ml, 0,317 mól Iítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot 1 mólos hexános oldat formájában. 30 perc múlva a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük. További 3 óra múlva a pH-t 10 %-os sósav hozzáadásával 1-re állítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 2 x 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 500 ml vízzel, 500 ml telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 30,45 g, 93 % zöld színű szilárd cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 118-120 ’C;
• ·· · · · * • · · · · •«· ···· ·· · ·
- 16 NMR (DMSO, d6): 5 12,35 (s, 1H, NH); 8,39 (d, J = 5,3 Hz, 1H, PirH); 7.θ9 (dd, J = 7,3, 8,3 Hz, 1H, PirH); 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H, PirH), 7,19 (dd, J = 5,3, 7,3 Hz, 1H, PirH), 6,31 (s, 1H, CH); MS(EI): 226 (Ml, 12%), 155 (10%), 79 (100 %);
Analízis (C8H6N2O2S2): C, Η, N.
Az 1. példa szerinti eljárással a 3. és 4. példa (III) képletű vegyületeit állítjuk elő a megfelelő (II) képletű aril-merkaptánból és 5-bróm-ti azol idi n-2,4-d ionból.
3. példa
5-(Kinolin-2-szulfanil)-tiazolidin-2,4-dion [(III) képletű vegyület]
2-kinolin-tiolból: olvadáspont: 227-229 °C.
4. példa
5-(Naftalin-2-szulfanil)-tiazoidin-2,4-dion [(III) képletű vegyület]
Irodalom: Zask és munkatársai: J. Med. Chem. 33. 1418-1423 (1990).
5. példa
5-(4-Fluor-fenil-szulfanil)-tiazolidin-2,4-dion [(III) képletű vegyület] g, 76,5 mmól 5-bróm-tiazolidin-2,4-diont adunk 9,8 g, 76,5 mmól (II) képletű 4-fluor-tiofenol, 27,75 g, 262 mmól nátrium-karbonát és 120 ml víz 0 °C-ra hűtött, mechanikusan kevert oldatához. 16 óra múlva a reakcióelegyet 500 ml vízzel hígítjuk, koncentrált sósavval pH 1-re savanyítjuk és leszűrjük. A kapott szilárd anyagot vízzel és petrol-éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk. 14,05 g, 75 % fehér szilárd cím szerinti vegyületet kapunk.
• · ·
- 17 Olvadáspont: 99-100 °C;
NMR (DMSO, d6): δ 12,14 (s, 1H, NH); 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 2H,
ArH); 7,29 (t, J = 8,5 Hz, 2H, ArH); 6,05 (s, 1H, CH);
MS (El): 243 (Ml, 100%), 200 (30 %), 128 (60 %), 127 (50 %). Analízis: (C9H6FNO2S2): C, Η, N.
Az 5. példa szerinti eljárással a 6.-10. példa szerinti (III) képletű vegyületeket állítjuk elő a megfelelő (II) képletű aril-merkaptánból és 5-bróm-tiazolidin-2,4-dionból.
6. példa
5-(Benzolszulfanil)-tiazolidin-2,4-dion [(III) képletű vegyület]
Tiofenolból: olvadáspont: 103-107,5 °C.
7. példa
5-(4-Klór-fenil-szulfanil)-tiazoiidin-2,4-dion [(III) képletű vegyület]
4- klór-tiofenolból: olvadáspont: 109-110 °C.
8. példa
5- (4-Bróm-fenil-szulfanil)-tiazolidin-2,4-dion [(III) képletű vegyület]
4- bróm-tiofenolból: olvadáspont: 115-117 °C.
9. példa
5- (4-Metoxi-fenil-szulfanil)-tiazolidin-2,4-dion [(III) képletű vegyület]
4-metoxi-tiofenolból: olvadáspont: 89-91 °C.
• · • ······ • · · · « · « • · · · · ··· ···· ·· · ·
-Ιδ10. példa
5-(Toluol-3-szulfanil)-tiazolidin-2,4-dion [(III) képletű vegyület] m-Tio-krezolból: olvadáspont: 61,5-64 °C.
11. példa
5-(4-Fluor-fenil-szulfonil)-tiazolidin-2,4-dion [(V) képletű vegyület]
50,4 ml, 0,489 mól 30 %-os hidrogén-peroxidot 1 óra 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 11,9 g, 48,9 mmól 5. példa szerinti (III) képletű 5-(4-fluor-fenil-szulfanil)-tiazolidin-2,4-dion 457 ml jégecettel 60 ’C-on készített mechanikusan kevert oldatához. További 3 óra múlva a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és bepároljuk. A maradékot vízzel és etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. 10,9 g, 81 % fehér szilárd cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 190-196 °C.
NMR (DMSO, d6): δ 12,78 (széles s, 1H, NH); 8,00 (m, 2H, ArH); 7,58 (t, J = 8,9 Hz, 2H, ArH); 6,70 (s, 1H, CH);
MS (Cl): 276 (M + H, 100 %);
Analízis (C9H6FNO4S2): C, Η, N.
A 11. példa szerinti eljárással a 12-14. példa szerinti (V) képletű vegyületeket állítjuk elő a megfelelő (III) képletű 5-(aril-szulfamil)-tiazolid in-2,4-d ionból.
- 19 • · ·· • · ♦· · • · · · · · ·· · · · · • · · · • · ···« · · · ·
12. példa
5-(Toluol-4-szulfonil)-tiazolidin-2,4-dion [(V) képletű vegyület]
Az 1. példa szerinti (III) képletű 5-(toluol-4-szulfanil)-tiazolidin-2,4-dionból állítjuk elő.
Olvadáspont: 73-75 °C.
13. példa
5-(Naftalin-2-szulfonil)-tiazolidin-2,4-dion [(V) képletű vegyület]
Irodalom: Zask és munkatársai: J. Med. Chem. 33. 1418-1423 (1990).
14. példa
5-(4-Klór-fenil-szulfonil)-tiazolidin-2,4-dion [(V) képletű vegyület]
A 7. példa szerinti (III) képletű 5-(4-klór-fenil-szulfanil)-tiazolidin-2,4-dionból állítjuk elő.
Olvadáspont: 143-144,5 °C.
15. példa
5-(Benzol-szulfonil)-tiazolidin-2,4-dion [(V) képletű vegyület] g, 41,8 mmól 6. példa szerinti (III) képletű 5-(benzolszuIfanil)-tiazolidin-2,4-dion 105 ml metanollal készített oldatát hozzáadjuk 0 °C-on 51,4 g, 83,6 mmól oxon 210 ml vízzel készített mechanikusan kevert szuszpenziójához. A szuszpenziót azonnal szobahőmérsékletre melegítjük, és 3,5 óra múlva az elegyet 1,5 liter vízzel hígítjuk, és a szilárd anyagot leszűrjük. A szilárd • · · · « · • «····· •·· · · · · • · « · · • · · « · · · * · 9 9
- 20 anyagot vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk. 8,31 g, 73 % fehér szilárd cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 130-133 °C.
NMR (CDCI3): δ 8,07 (s, 1H, NH); 7,98 (d, J = 7,2 Hz, 2H, ArH), 7,78 (t, J = 7,5 Hz, 1H, ArH), 7,67 (t, J = 8,1 Hz, 2H, ArH), 5,44 (s, 1H, CH)!
MS(EI): 225 (Ml, 24%), 182 (18%), 153 (12%), 110 (100%).
A 15. példa szerinti eljárással a 16-18. példa szerinti (V) képletű vegyületeket a (III) képletű 5-(arilszuIfanil)-tiazoIidin-2,4-dionból állítjuk elő.
16. példa
5-(4-Bróm-fenil-szulfonil)-tiazolidin-2,4-dion [(V) képletű vegyület]
A 8. példa szerinti (III) képletű 5-(4-bróm-fenil-szulfanil)-tiazolidin-2,4-dionból állítjuk elő.
Olvadáspont: 156,5-158 °C.
17. példa
5-(4-Metoxi-fenil-szulfonil)-tiazolin-2,4-dion [(V) képletű vegyület]
A 9. példa szerinti (III) képletű 5-(4-metoxi-fenil-szulfanil)-tiazolidin-2,4-dionból állítjuk elő.
Olvadáspont: 93-95 ’C.
- 21 18. példa
5-(Toluol-3-szulfonil)-tiazolidin-2,4-dion [(V) képletű vegyület]
A 10. példa szerinti (III) képletű 5-(toluol-3-szulfanil)-tiazoIidin-2,4-diοnbóI állítjuk elő.
Olvadáspont: 96-100 °C.
19. példa
5-(Piridin-2-szulfonil)-tiazolidin-2,4-dion [(V) képletű vegyület]
25,7 g, 146 mmól m-klór-perbenzoesavat részletekben 30 perc alatt hozzáadunk 15,0 g, 66,3 mmól 2. példa szerinti (III) képletű 5-(p i ri d i η-2-szu If an i l)-t i azo I i d i n-2,4-d i on 600 ml kloroformmal készített kevert szuszpenziójához szobahőmérsékleten. 18 óra múlva további 4,61 g, 26,4 mmól m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet még 6 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet jeges fürdőn lehűtjük, és a kapott 18,7 g szilárd anyagot leszűrjük. A kapott szilárd anyag 10 g-os részét gyorskromatográfiásan tisztítjuk, diklór-metán és acetonitril 9:1 arányú elegyével eluálva 4,18 g, 46 % cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 129-131 °C.
NMR (DMSO, d6): δ 12.00 (széles s, 1 H, NH), 8,85 (d, J = 4,0 Hz, 1H, PirH); 8,23 (dd, J = 6,1, 7,9 Hz, 1H, PirH), 8,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H, PirH), 7,85 (dd, J = 4,0, 6,1 Hz, 1H, Pirid), 6,79 (s, 1H, CH);
MS (El): 258 (Ml, 8%), 215 (55%), 123 (2%), 78 (100%).
···
- 22 20. példa
5-(Kinolin-2-szulfonil)-tiazolidin-2,4-dion [(V) képletű vegyület]
10,7 ml, 104 mmól 30 %-os vizes hidrogén-peroxidot hozzácsepegtetünk 8,0 g, 49,6 mmól (II) képletű 2-kinolin-tiol 229 ml 2,5 %-os vizes nátrium-hidroxiddal és 229 ml etanollal készített kevert oldatához. 1 óra múlva a reakcióelegyet bepároljuk, és 8,34 g fehér szilárd anyagot kapunk, amely főleg (IV) képletű nátrium-2-naftalin-szulfinátot tartalmaz. <32,5 mmól utóbb kapott vegyület 7 g-ját hozzáadjuk 6,38 g, 32,5 mmól 5-bróm-tiazolidin 53 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk, és a maradékhoz 400 ml vizet adunk. A vizes fázist 2 x 400 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített etil-acetátos fázist telített konyhasóoldaton szárítjuk, bepároljuk. A nyersterméket gyorskromatografáljuk. Diklór-metán és izopropanol 98:2 - 97:3 arányú gradiensével eluálva 1,1 g, 9 % sárga, szilárd, cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 168-169 ’C.
NMR (DMSO, d6): δ 12,9 (széles s, 1H, NH), 8,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H, ArH), 8,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H, ArH), 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH), 8,02 (dd, J = 6,9, 8,3 Hz, 1H, ArH), 7,89 (dd, J = 6,9, 8,1 Hz, 1 H, ArHJ, 6,95 (s, 1H, CH);
MS(EI): 308 (Ml, 10%), 265 (8%), 145 (18%), 129 (100%), 128 (75%).
Analízis (C12H8N2O4S2): C, Η, N.
• · · · • ·
- 23 21. példa [3-(4-Klór-fenil)-prop-2-inil]-bromid [(IX) képletű vegyület]
7,15 g, 30 mmol (VII) képletű p-jód-klór-benzol, 1,75 ml, 30 mmól propargil-alkohol, 0,21 g, 0,3 mmól diklór-bisz(trifenil-foszfin)palládium(ll), 29 mg, 0,15 mmól réz(l)jodid és 50 ml dietil-amin szuszpenzióját nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük, és 20 perc alatt az elegy feloldódik. 5 óra múlva a dietil-amint eltávolítjuk, a nyersterméket vízzel és éterrel kirázzuk, az éteres fázist telített konyhasóoldattal szárítjuk, bepároljuk. Gyorskromatografáljuk, petroléter és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluálva 4,09 g, 82 % (Vili) képletű 3-(4-klór-fenil)-prop-2-in-ol-t kapunk. A 3,47 g, 20,83 mmól (Vili) képletű vegyületet 12 ml vízmentes éterben szuszpendáljuk, és hozzáadunk 0,42 ml piridint. A reakcióelegyet jeges fürdőn lehűtjük, és hozzácsepegtetünk 15 perc alatt 1 ml, 10,42 mmól foszfor-tribromidot, 6 ml vízmentes éterben feloldva. A reakcióelegyet ezután 2,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, jeges fürdőn hűtjük és hozzáadunk tört jeget, majd a reakcióelegyet 200 ml vízhez adjuk és 200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített konyhasóoldattal mossuk, az extraktumot bepároljuk és gyorskromatografáljuk. Petroléter és etil-acetát 9:1 arányú elegyével eluálva 3,38 g, 86 % fehér szilárd terméket kapunk.
Olvadáspont: 41-43 °C.
NMR (CDCI3): δ 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH); 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH), 4,16 (s, 2H, CHz).
• · · • ·
- 24 A 21. példa szerint a 22-33. példák szerinti (IX) képletű vegyületeket állítjuk elő a megfelelő kereskedelmi forgalomban hozzáférhető (VII) képletű áril-jodidokból vagy (Vili) képletű 3-aril-prop-2-in-ol-ból.
22. példa [3-Benzol-prop-2-inil]-bromid [(IX) képletű vegyület]
3-benzol-prop-2-in-ol-ból [(Vili) képletű vegyület] állítjuk elő: olaj, NMR (CDCIs): δ 7,43 (m, 2H, ArH); 7,33 (m, 3H, ArH); 4,16 (s, 2H, CHz).
23. példa [3-[4-(Fluor-fenil)]-prop-2-inil]-bromid [(IX) képletű vegyület] (VII) képletű p-fluor-jód-benzolból állítjuk elő: olaj;
MS (El): 212 (Ml, 8%), 214 (Ml, 8%), 133 (100%).
24. példa [3-[4-(Metil-fenil)]-prop-2-inil]-bromid [(IX) képletű vegyület]
P-metil-jód-benzolból állítjuk elő [(VII) képletű vegyület]: olaj; MS (El): 208 (Ml, 8%), 210 (Ml, 8%), 129 (100%).
25. példa [3-[4-(Trifluor-metil-fenil)]-prop-2-inil]-bromid [(IX) képletű vegyület] (VII) képletű p-jód-(trifluor-metil)-benzolból állítjuk elő: olaj; NMR (CDCb): δ 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H, ArH), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 2H, ArH), 4,13 (s, 2H, Cl±>).
• · · ·
26. példa [3-[4-(Bróm-fenil)]-prop-2-inil]-bromid [(IX) képletű vegyület]
Para-bróm-jód-benzolból állítjuk elő [(VII) képletű vegyület]; olvadáspont: 50-51 °C.
27. példa [3-[4-(Metoxi-fenil)]-prop-2-inil]-bromid [(IX) képletű vegyület]
A (VII) képletű p-jód-anizolból állítjuk elő: olaj;
NMR (CDCI3): δ 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H, ArH), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H, ArH), 4,16 (s, 2H, CH2); 3,80 (s, 3H, CH3).
28. példa [3-[4-(Trifluor-metoxi-fenil)]-prop-2-inil]-bromid [(IX) képletű vegyület]
A (VII) képletű p-trifluor-metoxi-jód-benzolból állítjuk elő:
olaj;
NMR (DMSO, d6): δ 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H, ArH), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H, ArH), 4,49 (s, 2H, CHa).
29. példa [3-[3-(Klór-fenil)]-prop-2-inil]-bromid [(IX) képletű vegyület] (VII) képletű m-klór-jód-benzolból állítjuk elő: olaj;
NMR (CDCI3): δ 7,44 (s, 1H, ArH); 7,32 (m, 2H, ArH); 7,28 (m, 2H, ArH)! 4,14 (s, 2H, CHa).
• · · ·
- 26 30. példa [3-[2-(Klór-fenil)]-prop-2-inil]-bromid [(IX) képletű vegyület] (VII) képletű o-klór-jód-benzolból állítjuk elő: olaj;
NMR (CDCI3): δ 7,48 (dd, j = 1,9, 7,3 Hz, 1H, ArH); 7,40 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H, ArH), 7,25 (m, 2H, ArH), 4,21 (s, 2H, CHz).
31. példa [3-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-prop-2-inil]-bromid [(IX) képletű vegyület]
A (Vili) képletű 3-[3,5-bisz(trifIuor-metil)-feηiI]-prop-2-in-oI-ból állítjuk elő: olvadáspont: 30-31 °C.
32. példa [3-[4-(Metil-tio-fenil)]-prop-2-inil]-bromid [(IX) képletű vegyület] (VII) képletű p-jód-tioanizolból állítjuk elő: olaj;
NMR (DMSO, d6): δ 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 2H, ArH), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 2H, ArH); 4,48 (s, 2H, Chb).
33. példa [3-(3,5-Bisz(fluor)-fenil)-prop-2-inil]-bromid [(IX) képletű vegyület] (VII) képletű 3,4-difluor-jód-benzolból állítjuk elő: olaj;
MS (El): 231 (Ml, 16%), 233 (Ml, 16%), 151 (100 %).
34. példa
N-(T rifenil-meti l)-5-(toluol-4-szulfonil)-tiazol idi n-2,4-dión [(VI) képletű vegyület]
2,67 g, 9,58 mmól trifenil-metil-kloridot hozzáadunk szobahőmérsékleten 1,30 g, 4,79 mmól 12. példa szerinti 5-(toluol-4• · · · • ·
- 27 -szuIfoniI)-tiazoIidin-2,4-dion [(V) képletű vegyület], 0,67 ml, 4,79 mmól trietil-amin és 6,5 ml diklór-metán oldatához. 1 óra múlva hozzáadunk 300 ml vizet, és a szerves anyagot 2 x 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített konyhasóoldaton, magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és gyorskromatográfiásan tisztítjuk, petroléter és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluálva 1,1 g, 45 % fehér szilárd cím szerinti vegyületet kapunk, amely 105-110 °C-on olvad.
NMR (CDCI3): δ 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 2H, ArH); 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 6H, CPh3H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H, ArH), 7,23 (m, 9H, CPh3H), 5,13 (s, 1H, CH); 2,46 (s, 3H, CH3).
35. példa
N-(Trif eni l-meti l)-5-[3-(4-klór-f enil )-prop-2-i nil]-5-(toluol-4-szulfonil)-tiazolidin-2,4-dion [(X) képletű vegyület] mg, 3,10 mmól nátrium-hidrid 80 %-os ásványi olajjal készített diszperzióját hozzáadjuk 1,06 g, 2,07 mmól 34. példa szerinti (VI) képletű N-(t r if en i I-m et i I)-5-(to I u ο I-4-szu If ο η i I)-t i azo I i d i n-2,4-dion 9 ml 0 °C-on vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához száraz nitrogén atmoszférában. 20 perc múlva hozzáadunk 0,52 g, 2,27 mmól 21. példa szerinti (IX) képletű [3-(4-klór-fenil)-prop-2-inil]-bromidot, és a reakcióelegyet további 20 percig 0 °C-on keverjük. Hozzáadunk 60 ml telített vizes ammónium-kloridot, majd 60 ml vizet. 10 percig keverjük, a szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, petroléterrel eldörzsöljük és 1,16 g, 90 % szürke szilárd cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 221-223 °C.
NMR (CDCI3): δ 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H, ArH); 7,45 (d, J = 7,5 Hz,
6H, CPh3H); 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H, ArH); 7,14 (m, 11 H, ArH, • · · ·
- 28 CPh3H); 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H, ArH); 3,29 (d, J = 16,7 Hz, 1H, CHa); 3,12 (d, J = 16,7 Hz, 1H, CH;), 2,46 (s, 3H, CH3).
36. példa
5-[3-(4-Klór-fenil)-prop-2-inil]-5-(toluol-4-szulfonil)-tiazolidin-2,4-dion [(I) képletű vegyület]
0,32 ml, 4,07 mmól trifluor-ecetsavat szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,29 g, 1,94 mmól 35. példa szerinti (X) képletű N-(trifenil-metil)-5-[3-(4-klór-fenil)-prop-2-inil]-5-(toluol-4-szulfonil)-tiazolidin-2,4-dion 2 ml diklór-metánnal készített kevert szuszpenziójához. Azonnal feloldódik, 1 óra múlva a reakcióelegyet 200 ml vízhez adjuk és 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, majd bepároljuk. A nyersterméket gyorskromatográfiásan tisztítjuk, diklór-metán és izopropanol 95:5 arányú elegyével eluálva petroléterrel eldörzsöljük, és így 0,52 g, 64 % fehéres színű szilárd cím szerinti vegyületet kapunk, amely 172-174 °C-on olvad. NMR (CDCI3): δ 8,00 (s, 1H, NH); 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 2H, ArH), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2H, ArH), 7,26 (s, 4H, ArH); 3,65 (d, J = 17,1 Hz, 1H, CH;), 3,33 (d, J = 17,1 Hz, 1H, CH;), 2,49 (s, 3H, CH3);
MS (Cl): 420 (M + H, 58%), 422 (M + H, 24%), 265 (40%), 267 (26%), 157 (100%);
Elemanalízis a C19H14CINO4S; képlet alapján:
Számított: C % = 54,35; H % = 3,36; N % = 3,36;
Talált: C % = 54,74; H % = 3,54; N % = 2,98.
• · • ·
- 29 37. példa
5-[3-(4-Klór-f enil )-prop-2-i ni l]-5-(toluol-4-szu Ifani 1)-tiazolidin-2,4-dion [(I) képletű vegyület]
0,63 g, 21,1 mmól nátrium-hidrid 80 %-os ásványi olajjal készített diszperzióját hozzáadjuk 1,75 g, 8,44 mmól 1. példa szerinti (III) képletű 5-(toluol-4-szulfanil)-tiazolidin-2,4-dion 9 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on száraz nitrogén atmoszférában. 10 perc múlva 30 perc alatt hozzáadjuk 1,94 g, 8,44 mmól 21. példa szerinti (IX) képletű [3-(4-klór-fenil)-prop-2-inil]-bromid 9 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát. 2,5 óra múlva a reakcióelegyet bepároljuk, és 85 m híg vizes sósavat a szervers anyagokat 2 x 85 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd telített konyhasóoldattal az extraktumokat szárítjuk, bepároljuk, és gyorskromatográfiásan tisztítjuk, diklór-metán és izopropanol 98:2 arányú elegyével eluáljuk, petroléterrel eldörzsöljük, 1,25 g, 38 % fehér szilárd cím szerinti vegyületet kapunk, amely 108-109 °C-on olvad.
NMR (DMSO, d6): δ 12,27 (s, 1H, NH); 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 2H,
ArH, Ar'H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar'H), 7,27 (d, J = 7,9 Hz, 1H, ArH), 3,48 (d, J = 17,3 Hz, 1H, CH2), 3,32 (d, J = 17,3 Hz, 1H,
CHz), 2,34 (s, 3H, CH3);
MS (El): 387 (Ml, 5%), 389 (2%), 124 (85%), 91 (100%);
Elemanalízis a Ci9H14CINO2S2 képlet alapján:
Számított: C% = 58,21; H % = 3,53; N % = 3,77;
Talált: C % = 58,02; H % = 3,58; N % = 3,52.
A 37. példában leírt eljárással kapjuk a 38-41. példák szerinti (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő (III) képletű 5-aril• *
- 30 • · · · · · • ·· · • · • · · ····
-szu If a η i I-ti azo I i d i n-2,4-d i on bó I és a (IX) képletű (3-aril-prop-2-inil)-bromidból.
38. példa
5-[3-(4-KI ór-f enil )-prop-2-inil]-5-benzolszulfanil-ti azol idin-2,4-dion [(I) képletű vegyület]
A 6. példa szerinti (III) képletű 5-(benzolszulfanil)-tiazolidin-2,4-dionból és a 21. példa szerinti (IX) képletű [3-(4-klór-fenil)-prop-2-inil]-bromidból állítjuk elő, olvadáspont: 87-88 °C. Elemanalízis a C18H-12CINO2S2 képlet alapján:
Számított: C % = 57,83; H % = 3,24; N % = 3,75;
Talált: C % = 58,05; H % = 3,07; N % = 3,62.
39. példa
5-[3-(4-KI ór-f enil )-prop-2-inil]-5-(4-fluor-feni I-szulf anil)-tiazolidin-2,4-dion [(I) képletű vegyület]
Az 5. példa szerinti (III) képletű 5-(4-fluor-fenil-szulfanil)-tiazolidin-2,4-dionból és a 21. példa szerinti (IX) képletű [3-(4-klór-fenil)-prop-2-inil]-bromidból állítjuk elő.
Olvadáspont: 116-117 °C.
Elemanalízis a C18HHCINO2S2 képlet alapján:
Számított: C% = 55,17; H % = 2,83; N % = 3,57;
Talált: C % = 54,58; H % = 2,65; N % = 3,39.
40. példa
5-[3-(4-Klór-fenil)-prop-2-inil]-5-(piridin-2-szulfanil)-tiazolidin-2,4-dion [(I) képletű vegyület]
A 2. példa szerinti (III) általános képletű 5-(piridin-2-szu I f a η ί I)-t i azo I i d i n-2,4-d i onb ό I és a 21. példa szerinti (IX) képletű [3-(4-klór-fenil)-prop-2-inil]-bromidból állítjuk elő.
• ·
- 31 Olvadáspont: 124-125 °C.
Elemanalízis a C17HHCIN2O2S2 képlet alapján:
Számított: C % = 54,47; H % = 2,96; N % = 7,47;
Talált: C % = 54,49; H % = 2,86; N% = 7,14.
41. példa
5-[3-(4-Klór-fenil)-prop-2-inil]-5-(kinolin-2-szulfanil)-tiazol i di n-2,4-d ion [(I) általános képletű vegyület]
A 3. példa szerinti (III) képletű 5-(kinolin-2-szulfanil)-tiazolidin-2,4-dionból és a 21. példa szerinti (IX) képletű [3-(4-klór-feniI)-prop-2-inil]-bromidbóI állítjuk elő.
Olvadáspont: 163-165 °C.
Elemanalízis a C21H13CIN2O2S2 képlet alapján:
Számított: C % = 58,04; H % = 3,06; N % = 6.40;
Talált: C % = 57.98; H % = 2,84; N% = 6,15.
42. példa
5-[3-(4-Klór-fenil)-prop-2-i ni I ]-5-(4-f I uor-benzol-szulf oni I)-tiazolid i n-2,4-d ion [(I) képletű vegyület]
0,55 g 18,2 mmól nátrium-hidrid 80 %-os ásványolajos diszperzióját hozzáadjuk 2 g 7,27 mmól 11. példa szerinti (V) képletű 5-(4-fluor-fenil-szulfonil)-tiazolidin-2,4-dion 12 ml vízmentes tetrahidrofuránnal 0 °C-on száraz nitrogénatmoszférában készített oldatához. 1,5 óra múlva hozzáadjuk 1,67 g, 7,27 mmól 21. példa szerinti (IX) képletű [3-(4-klór-fenil)-prop-2-inil]-bromid 12 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 25 perc alatt. 20 óra múlva a reakcióelegyet bepároljuk, hozzáadunk 100 ml híg vizes sósavat, szerves anyagokat 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumokat telített konyhasóoldattal szárítjuk, bepároljuk, gyorskromatografáljuk, diklór-metán és metanol 97:3 arányú ele• * ·
- 32 gyével eluáljuk, petroléterrel eldörzsöljük, 0,99 g, 32 % fehér szilárd anyagot kapunk termékként. A szilárd anyagot etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, majd tovább tisztítjuk. Olvadáspont: 176-177 °C.
NMR (DMSO, d6): δ 13,0 (széles s, 1H, NH), 8,02 (m, 1H, ArH);
7,59 (t, J = 8,9 Hz, 1H, ArH), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H, ArH), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar’H), 3,66 (d, J = 17,5 Hz, 1H, CHz), 3,50 (d, J = 17,3 Hz, 1JH, CHz),
MS (-DCI): 422 (M-H, 22%), 424 (M-H, 16%), 263 (100%), 265 (40%).
Elemanalízis a C18HHCIFNO4S2 képlet alapján:
Számított: C% = 51,01; H % = 2,62; N % = 3,30;
Talált: C% = 51,08; H % = 2,55; N % = 2,97.
43. példa
5-[3-(4-Klór-fenil)-prop-2-inil]-5-(piridin-2-szulfonil)-tiazolidin-2,4-dion [(I) képletű vegyület]
0,32 g, 10,8 mmól nátrium-hidrid ásványi olajjal készített 80 %-os diszperzióját hozzáadjuk 1,1 g, 4,30 mmól 19. példa szerinti (V) képletű 5-(piridiη-2-szuIfonil)-tiazoIidin-2,4-dion 7,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához száraz nitrogén atmoszférában 0 °C-on 10 perc múlva, 30 perc alatt hozzáadjuk 0,99 g, 4,30 mmól 21. példa szerinti (IX) képletű [3-(4-klór-fenil)-prop-2-inil]-bromid 7,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. 27 óra múlva szobahőmérsékleten a reakcióelegyet 20 ml telített vizes ammónium-kloriddal befagyasztjuk és hozzáadunk 120 ml vizet, majd a szerves anyagot 2 x 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat telített konyhasó felett szárítjuk, bepároljuk, és gyorskromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként di···· «« ··
- 33 ·· · klór-metán és metanol 97:3 - 88:12 arányú gradiensét használjuk. 0,63 g, 36 % cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 140-141 °C.
NMR (DMSO, d6): δ 13,2 (széles s, 1H, NH), θ,82 (dd, J = 0,6, 4,0 Hz, 1H, PirH), 8,23 (td, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H, pirH), 8,15 (d, J = 7,9 Hz, 1H, PirH), 7,87 (ddd, J = 1,1, 5,3, 7,7 Hz, 1H, PirH), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H, ArH), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar'H), 3,88 (d, J =
17,2 Hz, 1H, CHz), 3,74 (d, J = 17,2 Hz, 1H, CHz);
MS(+DCI): 407 (M + H, 50%), 409 (M + H, 24%), 264 (80%), 266 (36%), 144 (100%);
Elemanalízis a C^HnCINaO^ képlet alapján:
Számított: C% = 50,18; H % = 2,72; N % = 6,88;
Talált: C % = 50,07; H % = 2,67; N%=6,57.
A 43. példában leírt eljárással kapjuk a 44-85. példák szerinti (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő (V) képletű 5-aril-szulfonil-tiazolidin-2,4-dionból és a (IX) képletű (3-aril-prop-2-i n i l)-b rom i d bó I.
(I) általános képletű vegyületek
Példa száma Ar Akiin- dulási anyagok példa- száma Analízis Op. °C
számított C H N
talált c H N
44. 2-naftil 4-kiór-fenfl 13. és 21. C22H14CINO4S2 190-191
57,95 3,09 3,07
57,70 3,09 2,97
···· ·»
Példa száma Ar Ar* Akiin- dulási anyagok példa- száma Analízis op· °C
számított C H N
talált C H N
45. fenil 4-Wór-fenJ 15. és 21. C18Hi2CINO4S2 92-93
57,95 3,09 3,07
57,70 3,09 2,97
46. fenil feni 15. és 22. C18H13NO4S2 130-131
58,21 3,53 3,77
58,02 3,58 3,52
47. 4-metil· fenj 12. és 22. C19H15NO4S2 143-145
-fenil 59,20 3,92 3,63
59,01 3,96 3,30
48. 4-Wór- fenj 14. és 22. C18H12CINO4S2 144-146
-fenil 53,27 2,98 3,45
53,25 2,87 3,25
49. 4-Wór- 4-Wór- 14. és 22. Ci8HiiCI2h O4S2 172-173
-fenil -fenj 49,10 2,52 3,18
49,25 2,40 3,02
50. 4-fluor- fenj 11.és 22. C18H12FNO4S2 135-141
-fenil 55,52 3,11 3,60
55,37 3,04 3,32
51. 4-bróm- 4-Wór- 16. és 21. C ιβΗ 11B rC NO4S2 171-175
-fenj -fenj 44,60 2,29 2,89
44,31 2,20 2,70
52. fenil 4-fluor- 15. és 23. C18H12FNO4S2 171-172
-fenj 55,52 3,11 3,60
55,14 2,98 3,37
·*·· ··
Példa száma Ar Ar* Akiin- dulási anyagok példa- száma Analízis Op. °C
számított C H N
talált C H N
53. 4-metil· 4-fluor- 12. és 23. C19H14FNO4S2 154-156
-fenil -feni 56,56 3,50 3,47
55,83 3,38 3,17
54. feni 4-metil· 15.és24. C19 H15 N 0 4 S 2 168-169
-feni 59,20 3,92 3,63
58,85 3,81 3,56
55. 4-metil· 4-metil· 12. és 24. C20H17NO4S2 195-196
-feni -feni 60,13 4^9 3,51
60,07 425 3,47
56. 4-bróm- feni 16. és 22. C18Hi2BrNO4S2 172-176
-fenil 48,01 2,69 3,11
47,87 2,55 3,11
57. 4-metoxl· 4-Mór- 17. és 21. Ci9H14CINO5S2 134-136
-feni -feni 52,35 324 321
52,21 3,17 3,03
58. 2-naftil· feni 13. és 22. C22H15NO4S2 174-177
62,69 3,58 3,32
62,40 3,53 3,37
59. 4-metoxl· feni 17. és 22. C19H15NO5S2 142-143
-feni 56,84 3,77 3,49
56,81 3,68 3,32
60. 4-metil· 4-trifluor- 12. és 25. C20H14F3NO4S2 78-80
-feni -metil· 52,98 3,11 3,09
-feni 52,60 3,04 2,94
• · · • · · ·
Példa száma Ar Af Akiin- dulási anyagok példa- száma Analízis Op. °c
számított C H N
talált c H N
61. fenil 4-bróm- 15. és 26. Ci8Hi2BrNO4S2 81-83
-fenil 48,01 2,69 3,11
47,72 2,54 2,72
62. 4-metl· 4-metoxl·- 12. és 27. C20H17NO5S2 80-82
-fenil -fenil 57,82 4,12 3,37
57,12 4,05 2,87
63. 4-metl· 4-bróm- 12. és 26. Ci9Hi4BrNO4S2 161-162
-fenil -feni 49,14 3,04 3,02
49,10 2,84 2,72
64. 3-metl· feni 18. és 22. C19H15NO4S2 128-130
-fenil 54,35 3,36 3,34
54,27 320 3,02
65. fenil 4-trifluor- 15. és 25. Ci9H12F3NO4S2 0,53 H2O 80-81
-mell· 51,93 2,75 3,18
-feni 50,62 2,76 3,06
66. 4-fluor- 4-fluor- 11.és 23. CisH^NCUSz 177-181
-fenil -feni 53,07 2,72 3,44
53,05 2,69 3,27
67. 4-Wór- 4-fluor- 14. és 23. CieHuCIFNChSz 171-173
-fenil -feni 51,00 2,62 3,30
50,83 2,59 3,07
68. 3-metl· 4-klór- 18. és 21. C19H14CINO4S2 136-137,5
-fenil -feni 54,35 3,36 3,34
5427 3,20 3,02
β · · · · · ·
Példa száma Ar Ar* Akiin- dulási anyagok példa- száma Analízis op· °C
számított C K N
talált C H N
69. 4-meffl- 344ór- 12. és 29. Ci9H14CINO4S2 70-72
-feni -fend 54,35 3,36 3,34
53,94 3,20 3,04
70. fenil 4-metoxi- 15. és 27. Ci9H15NO5S20,71 H2O 161-162
-fend 55,09 4,00 3,38
54,78 3,73 3,09
71. fenil 2-klór- 15. és 30. c18h12cino4s2 162-163
-fend 53,27 2,98 3,45
53,09 2,82 3,32
72. 4-metil- 2-Mór- 12. és 30. C19H14CINO4S2 160-161
-fend -fend 54,35 3,36 3,34
54,00 3,20 3,32
73. fenil 3,5-bisz- 15. és 31. C2oHiiFsN04S2 226-229
-trifluor- 47,34 2,19 2,76
-metil-fenil 47,10 2,02 2,73
74. 4-metil- 3,5-bisz- 12. és 31. c21h13f6no4s2 207-209
-fend -trifluor- 48,37 2,51 2,69
-metd-fenfl 48,24 2,29 2,53
75. fend 3-kkór- 12. és 31. Ci8H12CINO4S2 107-108
-fend 53,27 2,98 3,45
53,03 2,81 3,37
76. 4-fluor- 4-bróm- 11.és 26. C18H11BrFNO4S2 155-157
-fend -fend 46,16 2,37 2,99
46,26 224 2,75
• · · · • · · · « ·· · · · • · · « ·· ο·β· ·«
Példa száma Ar Ar* Akiin- dulási anyagok példa- száma Analízis Op. °C
számított C H N
talált c H N
77. 4-Mór- 4-bróm- 14. és 26. Ci8H-i-iBrCINO4S2 160-161
-fenil -fenil 44,59 2,28 2,89
44,27 2,17 2,65
78. 4-fluor- 4-trifluor- 11. és 25. C-igH 11 F4NO4S2 143-145
-feni -metil· 49,89 2,42 3,06
-feni 49,90 2,37 3,04
79. 4-Mór- 4-triftuor- 14. és 25. C49HHCIF3NO4S2 144-145
-fenil -metil· 48,16 2,34 2,95
-feni 47,91 2,46 2,85
80. 4-bróm- 4-fluor- 16. és 23. C^HnBrFNOíSz 186-188
-feni -feni 46,16 2,36 3,00
45,13 2,42 2,81
81. 2-piridil 4-fluor- 19. és 23. C17H11FN2O4S2 92-94
-feni 52,30 2,84 7,18
52,05 2,71 2,09
82. 4-fluor- 4-trifluor- 11. és 28. C19H11F4NO5S2 133135
-feni -metoxl· 48,20 2,34 2,96
-feni 48,40 2,48 2,90
83. 4-fluor- 3,4-dl· 11.és 33. C18H10F3NO4S2 130-133
-feni fluor- 50,82 2,37 3,29
-feni 49,83 2,39 3,44
84. 4-fluor- 4-metil· 11.és 32. C19H14FNO4S3 74-76
-fenil -tio- 52,40 3,24 3,22
-feni 52,41 3,31 2,82
* · · ·
Példa száma Ar Ar Akiin- dulási anyagok példa- száma Analízis Op. °C
számított C H N
talált C H N
85. 2-kinolil 4-Wór- 20. és 21. C21H13CIN2O4S2 191-192
-fenil 55,20 2,87 6,13
55,08 2,67 6,28
86. példa
5-(6-Metil-piridin-2-szulfanil)-tiazolidin-2,4-dion [(III) képletű vegyület]
Ezt a vegyületet 5-bróm-tiazolidin-2,4-dionból és 2-metil-6-merkapto-piridinből állítjuk elő [A.D. Dunn, R. Norrie, J. L'Hostis és S. Marjot: J. Prak. Chem.-Chem. Zt. 334. 119-125 (1992)] az 1. példa szerinti eljárással. Olvadáspont: 114-115 °C.
87. példa
5-(Pirimidín-2-szulfanil)-tiazolidin-2,4-dion [(Hl) képletű vegyület]
Ezt a vegyületet 5-bróm-tiazolidin-2,4-dionból és 2-merkapto-pirimidinből állítjuk elő az 1. példa szerinti eljárással.
MS(EI): 227 (Ml, 5%), 184 (15%), 80 (100%).
88. példa
5-(5-Klór-benzotiazol-2-il-szultánil)-tíazolidin-2,4-dion [(III) képletű vegyület]
Ezt a vegyületet 5-bróm-tiazolidin-2,4-dionból és 5-klór-2-merkapto-benzotiazolból állítjuk elő az 5. példa szerinti eljárással.
Olvadáspont: 253-255 °C (bomlik).
• · · · • ·
- 40 89. példa
5-(Benzoxazol-2-il-szulfanil)-tiazolidin-2,4-dion [(III) képletű vegyület]
Ezt a vegyületet 5-bróm-tiazolidin-2,4-dionból és 2-merkapto-benzoxazolból állítjuk elő az 5. példa szerinti eljárással. Olvadáspont: 241-243 °C (bomlik).
90. példa
5-(6-Metil-piridin-2-szulfonil)-tiazolidin-2,4-dion [(V) képletű vegyület]
Ezt a vegyületet 5-bróm-tiazolidin-2,4-dionból és 2-metil-6-merkapto-piridinből állítjuk elő [A.D. Dunn., R. Norrie, J. L'Hostis és S. Marjot: J. Prak. Chem.-Chem. Zt. 334. 119-125 (1992)] a 20. példa szerinti eljárással.
Olvadáspont: 129-130 ’C (bomlik).
91. példa
5-[3-(4-Klór-fenil)-prop-2-inil]-5-(4-klór-fenil-szulfanil)-tiazolidin-2,4-dion [(I) képletű vegyület]
12,3 ml, 30,8 mmol N-butil-lítiumot 2,5 moláros hexános oldat formájában hozzáadunk 4 g, 15,4 mmól 7. példa szerinti (III) képletű 5-(4-kl ó r-f e η i I-szu If a η i I)-t i azo I i d i n-2,4-d ion 195 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 ’C-on száraz nitrogén atmoszférában 40 perc alatt. További 30 perc múlva 12 perc alatt hozzáadjuk 3,53 g, 15,4 mmól 21. példa szerinti (IX) képletű [3-(4-klór-fenil)-prop-2-inil]-bromid 65 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát. 10 perc múlva a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 2 óra múlva a reakcióelegyet hozzáadjuk 1 liter telített vizes ammónium-kloridhoz és 600 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat telített sóoldat fölött szárítjuk, be• · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · • · · · · · · · · Μ*
- 41 pároljuk, és gyorskromatográfiásan tisztítjuk. Petroléter és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluálva 2,54 g, 41 % szilárd fehér cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 144-146 °C.
NMR (DMSO, d6): δ 12,37 (s, 1H, NH); 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H, ArH), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar'H), 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 2H, Ar'H), 3,52 (d, J = 17,3 Hz, 1H, CHa), 3,35 (d, J = 17,3 Hz, 1H, CHa);
MS(EI): 407, 409, 411 (Ml, 5%), 364, 366 (8%), 264 (30%), 193 (40%), 149 (100%), 143 (20%);
Elemanalízis a Ci8Hn CI2NO2Sa képlet alapján:
Számított: C % = 52,95; H % = 2,72; N % = 3,43;
Talált: C % = 52,95; H % = 2,87; N % = 3,29.
A 91. példa szerinti eljárással kapjuk a 92-95. példa szerinti (I) általános képletü vegyületeket a megfelelő (III) képletü 5-aril-szulfanil-tiazolidin-2,4-dionból és a 21. példa szerinti (IX) képletű [3-(4-klór-fenil)-prop-2-inil]-bromidból.
92. példa
5-(5-Klór-benzoti azol-2-il-szulf ani l)-5-[3-(4-klór-f enil )-prop-2-iniI]-tiazolidin-2,4-dion [(I) képletü vegyület]
A 88. példa szerinti (III) képletü 5-(5-klór-benzotiazol-2-il-szulfanil)-tiazolidin-2,4-dionból és a (IX) képletü [3-(4-klór-fenil)-prop-2-inil]-bromidból állítjuk elő (21. példa):
olvadáspont: 187-188 °C.
Elemanalízis a Οι9Η100Ι2Ν2Ο233 képlet alapján:
Számított: C % = 49,04; H% = 2,17; N % = 6,02;
Talált: C % = 48,94; H% = 2,31; N% = 6,21.
• · · »
- 42 93. példa
5-(Be nzoxazol-2-il-szu lan il)-5-[3-(4-klór-fenil )-prop-2-i ni I]-tiazolidin-2,4-dion [(I) képletű vegyület]
A 89. példa szerinti (III) képletű 5-(benzoxazol-2-il-szulfanil)-tiazolidin-2,4-dionból és a 21. példa szerinti (IX) képletű [3-(4-klór-fenil)-prop-2-inil]-bromidból állítjuk elő.
Olvadáspont: 137-139 °C.
Elemanalízis a C^HnCINzOaSa képlet alapján:
Számított: C % = 55,80; H % = 2,67; N % = 6,75;
Talált: C % = 54,92; H % = 2,76; N % = 6,82.
94. példa
5-[3-(4-Klór-fenil)-prop-2-inil]-5-(6-metil-piridin-2-szulfanil)-tiazolidin-2,4-dion [(I) képletű vegyület]
A 86. példa szerinti (III) képletű 5-(6-metil-piridin-2-szulfanil)-tiazolidin-2,4-dionból és a 21. példa szerinti (IX) képletű [3-(4-klór-feniI)-prop-2-iηiI]-bromidbóI állítjuk elő.
Olvadáspont: 147-148 °C.
Elemanalízis a C18H13CIN2O2S képlet alapján:
Számított: C % = 55,59; H % = 3,37; N % = 7,20;
Talált: C % = 55,52; H% = 3,31; N % = 7,02.
95. példa
5-[3-(4-Klór-fenil)-prop-2-inil]-5-(pirimidin-2-szulfanil)-tiazolidin-2,4-dion [(I) képletű vegyület]
A 87. példa szerinti (III) képletű 5-(pirimidin-2-szulfanil)-ti azo I i d i n-2,4-d ί ο n bó I és a 21. példa szerinti (IX) képletű [3-(4-klór-fenil)-prop-2-inil]-bromidból állítjuk elő.
Olvadáspont: 118-120 °C.
• · · ·
- 43 Elemanalízis a C16HioCIN302S2 képlet alapján:
Számított: C% = 51,13; H % = 2,68; N% = 11,18;
Talált: C% = 51,27; H % = 2,93; N% = 10,82.
96. példa
5-[3-(4-Klór-fenil)-prop-2-inil]-5-(6-metil-piridin-2-szulfonil)-tiazolidin-2,4-dion [(I) képletű vegyület]
2,77 ml, 6,93 mmól N-butil-lítium 2,5 mólos hexános oldatát hozzáadjuk 0,92 g, 3,38 mmól 90. példa szerinti (V) képletű 5-(6-metil-piridin-2-szulfonil)-tiazolidin-2,4-dion 30 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatához -78 °C-on száraz nitrogén atmoszférában 20 perc alatt. További 20 perc alatt hozzáadjuk 3,53 g, 15,4 mmól 21. példa szerinti (IX) képletű [3-(4-klór-fenil)-prop-2-inil]-bromid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 16 óra múlva a reakcióelegyet hozzáadjuk 80 ml telített vizes ammónium-kloridhoz és 2 x 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, telített só felett szárítjuk, bepároljuk. Gyorskromatografálva tisztítjuk, diklór-metán és izopropanol 97:3 - 93:7 arányú gradiensével eluálva ragadós szilárd anyagot kapunk, melyet 90 ml petroléterrel és 2 ml benzollal eldörzsölve 0,55 g, 39 % fehéres szilárd cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 104-106 °C.
NMR (DMSO, d6): δ 13,1 (széles s, 1H, NH), 8,10 (t, J = 7,8 Hz,
1H, piH), 7,95 (d, J = 7,7 Hz, 1H, piH), 7,71 (d, J = 7,7 Hz, 1H, piH), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H, ArH), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH), 3,86 (d, J = 17,4 Hz, 1H, CHz), 3,72 (d, J = 17,4 Hz, 1H, CHz).
2,57 (s, 3H, CH3);
• · · • · · • · ·
- 44 MS (El): 420 (Ml, 3%), 265 (12%), 263 (38%), 194 (25%), 192 (70%), 149 (40%), 93 (100%);
Elemanalízis a Ci8H13CIN2O4S2 képlet alapján:
Számított: C% = 51,37; H% = 3,11; N % = 6,66;
Talált: C % = 50,99; H % = 3,05; N % = 6,58.
97. példa
5-[3-(3,5-Bisz(trif luor-metil )-fenil)-prop-2-i nil]-5-( pirid in-2-szulfonil)-tiazolidin-2,4-dion [(I) képletű vegyület]
A 43. példában leírt eljárással a vegyületet a 19. példa szerinti (V) képletű 5-(p i ri d i n-2-szu If ο n i I)-t i ao I i d i n-2,4-d i ο n bó I és a 31. példa szerinti (IX) képletű [3-(3,5-bisz(trifIuor-métiI)-feniI)-prop-2-inil]-bromidból állítjuk elő.
Olvadáspont: 150-152 ’C.
NMR (DMSO, d6): δ 8,79 (d, J = 4,4 Hz, 1H, piH), 8,16 (dt, j = 1,6,
7.9 Hz, 1H, piH), 8,11 (s, 1H, ArH), 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H, piH), 7,94 (s, 2H, ArH), 7,9 (dd, J = 4,9, 7,3 Hz, 1H, ArH), 3,87 (d, J = 17,2 Hz, 1H, CHz), 3,71 (d, J = 17,2 Hz, 1H, CH2);
MS (Cl): 509 (MI + 1, 100 %), 367 (32%), 366 (35,2%), 287 (35%), 194 (25%) 194 (20%);
Elemanalízis a Ci9H10F6N2O4S2 képlet alapján:
Számított: C% = 44,89; H% = 1,98; N% = 5,51;
Talált: C % = 42,80; H % = 2,09; N % = 5,77.
98. példa
5-(2,3-Diklór-tiofén-5-szulfonil)-tiazolidin-2,4-dion [(V) képletű vegyület]
4,94 g, 39,8 mmól p-tio-krezol 5,55 ml, 39,8 mmól trietil-amin 30 ml diklór-metános oldatát 12 perc alatt hozzácsepegtetjük 5 g,
19.9 mmól 2,3-d i k I ór-t i of é n-5-sz u If ο η i I-k I or i d 50 ml diklór-me• · · ·
- 45 tannal készített oldatához száraz nitrogén atmoszférában -78 °C-on. További 10 ml diklór-metánt adunk hozzá, és a reakcióelegyet 2 óra hosszat -78 °C-on keverjük, majd 20 percig melegítjük szobahőmérsékletre. A reakcióelegyet 400 ml vízbe öntjük, a fázisokat elválasztjuk. A diklór-metános fázist 2 x 200 ml vízzel mossuk, az egyesített vizes fázist koncentrált sósavval megsavanyítjuk. A szilárd nátrium-kloridot szintén hozzáadjuk a vizes fázishoz, melyet ezután 4 x 200 ml éterrel extrahálunk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. 2,89 g, 67 % fehér szilárd 2,3-diklór-tiofén-5-szulfonsavat kapunk.
NMR (DMSO, d6): δ 9,1 (széles s, 1H, OH), 7,54 (s, 1H, tiofén H); MS (El): 216, 218, 220 (70, 50, 10 %, Ml), 199, 201, 203 (60, 50, %, -OH), 169 (50%), 167 (70%), 154 (70%), 152 (100%).
2,33 g, 10,73 mmól szulfinsavat feloldunk 0,42 g, 10,73 mmól nátrium-hidroxid 25 ml metanollal készített oldatában szobahőmérsékleten. A metanolt eltávolítjuk, a visszamaradó vizet benzollal azeotróp desztillációval távolítjuk el, 2,3-d i ki ór-t i ofé n-5-szulfinsav nátriumsót kapunk [(IV) képlet], 2,57 g, 100 % fehér szilárd anyag formájában.
NMR (DMSO, d6): δ 6,89 (s, 1H, tiofén H);
Elemanalízis a C4HCI2O2S2 képlet alapján:
Számított: C% = 20,09; H% = 0,41;
Talált: C% = 19,80; H % = 0,52.
Ezt a (IV) képletű 2,12 g, 8,87 mmól szulfinsav nátriumsót összekeverjük 1,58 g, 8,06 mmól 5-bróm-tiazolidin-2,4-dionnal és 0,45 ml Aliquat 336-tal (trikaprilil-metil-ammónium-klorid), és egész éjjel állni hagyjuk. Hozzáadunk 100 ml híg vizes sósavat, a vizes reakcióelegyet 2 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az • · · · • ·
Talált:
- 46 egyesített extraktumokat telített konyhasóoldattal mossuk, bepároljuk. A nyersterméket gyorskromatográfiásan tisztítjuk. Savval mosott szilikagélt (2 x foszforsav metanolban) használunk, és eluálószerként etil-acetát és petroléter 82:18 arányú elegyét alkalmazva fehér szilárd (V) képletű cím szerinti vegyületet kapunk, amely 176-177 °C-on olvad.
NMR (DMSO, d6): δ 13,0 (széles s, 1H, NH), 8,10 (s, 1H, tiofén H); 6,85 (s, 1H, Cj±);
MS (El): 331, 333, 335 (30, 20, 5 %, Ml), 215, 217, 219 (100, 70 15 %);
Elemanalízis a C7H3CI2NO4S3 képlet alapján:
Számított: C% = 25,31; H% = 0,91; N % = 4,22;
Talált: C % = 25,83; H% = 1,00; N% = 4,23.
99. példa
5-[3-(4-Klór-fenil)-prop-2-inil]-5-(2,3-diklór-tiofén-5-szu Ifon i I )-ti azol i di n-2,4-dion [(I) képletű vegyület]
A 96. példa szerinti eljárással állítjuk elő ezt a vegyületet a 98. példa szerinti (V) képletű 5-(2,3-diklór-tiofén-5-szulfonil)-tiazoIidin-2,4-dionbóI, és a 21. példa szerinti (IX) képletű [3-(4-kl ó r-fe η i I)-p rop-2-i n i l]-b rom i d bó I.
Olvadáspont: 160-161 ’C.
NMR (DMSO, d6): δ 8,03 (s, 1H, tiofén H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 2H, ArH), 3,69 (d, J = 17,4 Hz, 1H,
Chb), 3,52 (d, J = 17,4 Hz, 1H, CH2);
MS-(FAB): 478, 480 (10%, 10%, M-H), 297 (30%), 148 (100%); Elemanalízis a Ci6H8CI3NO4S3 képlet alapján:
Számított: C % = 39,97; H % = 1,68; N% = 2,91;
C % = 40,30; H % = 1,97; N % = 2,95.
• · · ·
- 47 Farmakológia
A találmány szerinti vegyületek vércukorszint csökkentő hatását a diabeteszes (db/db) egér kísérlettel mutatjuk ki.
A db/db (C57BL/KsJ) egér sok metabolikus abnormalitást mutat, amelyek emberben kapcsolatosak a nem-inzulinfüggő diabetes mellitus II típussal. Az állatok kövérek, glükóz intoleránsak és éhező hiperglikémiásak, ami néha paradox hiperinzulinémiával párosul. Továbbá, a db/db egér esetenként hosszantartó komplikációkat fejleszt ki, ami diabetes mellitusszal kapcsolatos [Coleman Diabetes, 31 (Suppí. 1), 1_ (1982)]. Ennek ellenére a szulfonil-karbamidok akut adagolása még extrém magas dózisban sem csökkenti a db/db egér hiperglikémiáját. [Tutwiler és munkatársai: Diabetes 27, 856 (1978)]. Néhány más hipoglikémiás szer hatásos lehet ennél a fajtánál, és ez azt sugallja, hogy ezek a szerek más hatásmechanizmusúak, mint a szulfonil-karbamidok (ibid; Lee és munkatársai: Diabetes 31. 12 (1982); Chang és munkatársai: Diabetes 32. 830 (1983);
Hosokawa és munkatársai: Diabetes 34. 267 (1985)]. Ezért ezek a vegyületek nagyobb valószínűséggel hatékonyak a (II) típusú populációjú diabeteszes pacienseknél, akik nem reagálnak a szulfonil-karbamid terápiára. Az alábbi kísérletek példaszerűen szerepelnek a most következő általános leírás után.
Az első nap reggelén 35 hímnemü db/db C57BL/KsJ, 2, 7 hónapos és 35 - 60 g testtömegű, Jackson Laboratories-ból származó egeret 4 óra hosszat éheztetünk, majd lemérjük és alapvonal vérmintát gyűjtünk az egyes egerek farok végéből anesztézia nélkül, és közvetlenül a fluorid-tartalmú kémcsőbe helyezzük, összekeverjük és jégen tartjuk. Ezután az egereknek ismét adunk tápiá- 48 lékot, a plazmát elválasztjuk és a plazma glükóz szintjét Abbott VP analizáló készülékkel határozzuk meg. A db/db egerek különböző plazma glükóz szintje miatt az 5 extrém értéket mutató, azaz legmagasabb vagy legalacsonyabb plazma glükóz szintű egeret kizárjuk, és a visszamaradó 30 egeret rendszertelenül 7 ekvivalens átlagos plazma glükóz szintű csoportra osztjuk.
csoport: oldószeres kontroll N = 6
csoport: pozitív kontroll (ciglitazon) N = 4
csoport: 1. teszt gyógyszer N = 4
csoport: 2. teszt gyógyszer N = 4
csoport: 3. teszt gyógyszer N = 4
csoport: 4. teszt gyógyszer N = 4
csoport: 5. teszt gyógyszer N = 4
Az 1., 2. és 3. nap délutánján adagoljuk az oldószert, a kontrollt vagy a teszt gyógyszereket (per os) az ad libitum táplált egereknek. A pozitív kontrollt, a ciglitazont [(±)-5-[4-[(1 -metil-ciklohexil]-metoxi]-benzil]-tiazolidin-2,4-diont], lásd Fujita és munkatársai: Diabetes 32. 804 (1983), 100 mg/kg/nap dózisban adagoljuk gyomorszondán át. A teszt vegyületeket 100 mg/kg/nap dózisban adagoljuk gyomorszondán keresztül, kivéve, ahol a táblázatban másképp szerepel.
A 4. nap reggelén lemérjük az egereket és éheztetjük, de vizet ad libitum adunk nekik. 3 órával vérmintát veszünk, majd az egereknek beadjuk a negyedik gyógyszer vagy oldószer adagot. A vérmintákat ismert, nem érzéstelenített egerekből vesszük a
- 49 ···· ·· ·· • · · · • ·· · · • · » ··» ···· ·· gyógyszer adagolás után 2 és 4 órával. A plazmát elválasztjuk, és a plazma glükózszintjét Abbott VP analizátorral határozzuk meg.
Minden egérnek a következőképpen határozzuk meg a 4. napon a plazma glükózszint százalékos változását (a 2 és 4 órás minták átlaga), az adagolás előtti szintből (1. nap alapminta):
A 2 és 4 órás minták átlaga (4. nap) -—--—x 100
Alap minta (1. nap)
A variancia analízise után Dunnett-féle többszörös összehasonlítást végeztünk (egyoldalú), hogy meghatározzuk az oldószeres kontroll csoport és az egyes gyógyszerrel kezelt csoportok közötti különbség statisztikus szignifikanciájának fokát. Aktívnak tekintjük a gyógyszert a specifikus adagolt dózis mellett, ha a plazma glükózszint különbsége p < 0,05.
A táblázat eredményei azt mutatják, hogy az 5-[3-aril-prop-2-i nil]-5-(aril-szulfonil)-t iazo I i d i n-2,4-d ionok és 5-[3-aril-prop-2-i η i I ]-5-(ari I-sz u If a η i I )-t i azo I i d i n-2,4-d i o no k csökkentik a vér glükózszintjét posztprandiális diabetikus db/db egereken. Az oldószerrel és a gyógyszerrel kezelt csoportok átlagos százalékának különbségét a táblázat mutatja.
A táblázat eredményeinek megvizsgálásakor azt találjuk, hogy a találmány szerinti vegyületek alkalmasak antihiperglikémiás szerként, mert a diabeteszes egerek vércukorszintjét csökkentik, így például a 42., 43. és 81. példák szerinti vegyületek mindössze 20 mg/kg dózisban összehasonlíthatók vagy jobbak a ciglitazon 100 mg/kg-mal elért eredményénél.
• · · ··· ····
Biológiai adatok/db/db/egér
4-napos posztprandiális db/db egér,
glükózszint c sökkenés (%)
Példa száma 100 mg/kg dózis 20 mg/kg dózis
36. 35 nt
37. 27 nt
38. 19 nt
39. a nt
40. a nt
41. a nt
42. 79 31
43. 55 38
44. 20 nt
45. 52 21
46. a nt
47. 43 23
48. 36 nt
49. 70 18
50. 26 nt
51. 69 a
52. 58 a
53. 65 a
54. a nt
55. 28 nt
56. 43 a
57. 45 a
- 51 Biológiai adatok/db/db/egér (folytatás)
4-napos posztprandiális db/db egér, glükózszint csökkenés (%)
Példa száma 100 mg/kg dózis 20 mg/kg dózis
58. 24 nt
59. 21 nt
60. 36 a
61. 53 a
62. a nt
63. 51 23
64. 48 a
65. 59 a
66. 57 25
67. 54 a
68. 33 nt
69. 30 nt
70. 25 nt
71. a nt
72. 30 nt
73. 54 21
74. 22 nt
75. a nt
76. 70 a
77. 68 a
78. 52 a
- 52 « · ·· • · · · · · • ·· · · · • · V · • ·· ···· ··
Biológiai adatok/db/db/egér (folytatás)
4-napos posztprandiális db/db egér, glükózszint csökkenés (%)
Példa száma 100 mg/kg dózis 20 mg/kg dózis
79. 37 nt
80. 64 a
81. 67 36
82. 56 a
83. 33 nt
84. a nt
85. nt a
91. 24 nt
92. a nt
93. a nt
94. a nt
95. a nt
96. a a
97. nt a
99. nt
ciglitazon* 32# a
nt = nem vizsgáltuk a = a tesztelt dózisnál kisebb mint 15 %-os csökkenés * = referencia standard # = 38 kísérlet átlaga ·· ··
- 53 A találmány szerinti vegyületek vércukorcsökkentő hatása kimutatható a diabeteszes (ob/ob) egerekkel végzett kísérletekben is.
A nem-inzulinfüggő diabeteszes szindróma (NIDDM) tipikusan jellemezhető az elhízással, hiperglikémiával, abnormális inzulin kiválasztással, hiperinzulinémiával és inzulin rezisztenciával. A genetikailag elhízott hiperglikémiás ob/ob egér ezeknek a metabolikus abnormalitásoknak számos változatát mutatja, és ezért hasznos modell a hipoglikémiás szerek kutatásában NIDDM kezelésére [Coleman, D.: Diabetologia 14. 141-148 (1978)]. Az alábbi kísérletek példaszerű felsorolása a következő általános leírás után következik.
Minden vizsgálat során hímnemü vagy nőstény ob/ob C57 B1/6J egeret és sovány, egy ellésből származó társaikat (ob/+ vagy +/+, Jackson Laboratories), melyek 2-5 hónaposak, és 10-75 g súlyúak és hasonló korúak, rendszertelenül a testsúly szerint 10 egérből álló 4 csoportba osztjuk. Az egereket ketrecenként ötösével helyezzük el, és normális rágcsáló táplálékot és ad libitum vizet adunk az egereknek. Az egerek naponta szondával 0,5 ml 0,5 % metíl-cellulózban szuszpendált vegyületet kapnak ivóvízben oldva vagy a táplálékhoz keverve. A vegyületek dózisa naponta 2,5 - 200 mg/testsúly kg. A dózist a heti testsúlyra alapítva számítjuk ki, és aktív csoportban fejezzük ki. A pozitív kontrollként ciglitazont, azaz 5-(4-(1 -metil-ciki oh exil-metoxi )-benzi I)-2,4-d iont használunk [lásd Chang, A., Wysee, B., Gilchrist, B., Peterson, T. és Diani, A.: Diabetes 32. 830-838 (1983)], ezt 100 mg/kg/nap dózisban adagoljuk, és ez lényegesen csökkenti a plazma glükózt. A kontroll egerek csak oldószert kapnak.
- 54A 4, 7. vagy 14. nap reggelén két csepp, körülbelül 50 μΙ vért gyűjtünk a nátrium-fluorid-tartalmú kémcsövekbe, vagy a farokvénából, vagy a lefejezés után. Ezekhez a tanulmányokhoz, amelyekben a vegyületeket naponta adagoljuk szondán keresztül, a vérmintákat a vegyület adagolása után 2 órával gyűjtjük.
A plazmát centrifugálással izoláljuk, és a glükóz koncentrációt enzimesen Abbott V.P. analizátorral mérjük.
Minden egérre a plazma glükóz százalékos változását a 4., 7. vagy 14. napon az oldószerrel kezelt egerek átlagos plazma glükóz szintjéhez viszonyítva számítjuk ki. A variancia analízisét majd Dunett összehasonlító tesztet (egyvégű) használunk, hogy megbecsüljük a kontroll csoport és az egyes vegyületekkel kezelt csoportok plazma glükóz értékei közötti szignifikáns különbséget (CMS SAS felszabadulás 5,18). A vegyület akkor tekinthető hatékonynak, ha a különbség p < 0,05.
A táblázat mutatja az eredményeket, melyekből kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek jól alkalmazhatók antihiperglikémiás szerként diabeteszes egerek vércukorszintjének csökkentésére, így például a 49., 51. és 81. példa szerinti vegyületek mindössze 50 mg/kg dózisban összehasonlítok vagy jobbak a 100 mg/kg ciglitazonnál.
···» #·
- 55Ob/ob egér biológiai adatai
Példa száma Dózis 4 nap ob/ob egér
mg/kg/nap Glükóz csökkenés % Inzulin csökkenés %
45. 100 40 65
49. 50 47 56
51. 50 36 69
53. 50 30 30
81. 50 44 57
ciglitazon 100 43 39
referencia standard

Claims (12)

1. (I) általános képletű 5-[3-a ri I-prop-2-i n i l]-5-(a ri I-szu lf ο η i I) -ti azol idin-2,4-d ion vagy 5-[3-a ril-prop-2-in il]-5-(aril-szu Ifani I)-tiazolidin-2,4-dion, ahol
Ar jelentése fenil-, 2-naftil-, alkil-szubsztituált fenil, alkoxi-szubsztituált fenil-, halogén-szubsztituált fenil-, 2-piridinil-, szubsztituált 2-piridinil-, 3-piridinil-, 4-piridinil-, 2-kinolinil-, 2-pirimidinil-, 2-benzoxazolil-, halogén-szubsztituált 2-benztiazolil-, 2-benztiazolil-, 2-benzimidazolil-, 2-furanil-, 2-benzo[b]furanil-, 2-tienil-, halogén-szubsztituált 2-tienil-, 2-benzo[b] ti enil-csoport, n értéke 0 vagy 2,
Ar' jelentése fenil-, alkil-szubsztituált fenil-, perfIuor-aIkiI-szubsztituált fenil-, halogén-szubsztituált fenil-, alkoxi-szubsztituált fenil-, perfluor-alkoxi-szubsztituált fenil- vagy alkiltio-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
2. Az 1. igénypont szerinti 5-[3-ari I-p ro p-2-i n i l]-5-(a ri I -szulfonil)-tiazolidin-2,4-dion, ahol
Ar jelentése fenil-, alkil-szubsztituált fenil, halogén-szubsztituált fenil vagy 2-piridiniI-csőport, n értéke 2 és
Ar' jelentése fenil, halogén-szubsztituált fenil- vagy perfluor-alkoxi-szubsztituált fenilcsoport vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
3. Az 1. igénypont szerinti 5-[3-a ri I-p rop-2-i n i l]-5-(a ri I -szulfonil)-tiazolidin-2,4-dion, amely 5-[3-(4-klór-fe ni l)-p rop-2* » • 999 99 99 • · · β ··· · · * · · · · ··· 9994 99 94
- 57-i η i l]-5-(pi rid in-2-szu Ifon il)-ti azol id in-2,4-d ion vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
4. Az 1. igénypont szerinti 5-[3-ariI-prop-2-iηiI]-5-(ariI-szuIfonil)-ti azo lid in-2,4-d ion, amely 5-[3-(4-fluor-fenil)-prop-2-inil]-5-(piridin-2-szulfonil)-tiazolidin-2,4-dion vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
5. Az 1. igénypont szerinti 5-[3-ariI-prop-2-inil]-5-(ariI-szuIfonil)-tiazolidin-2,4-dion, amely 5-[3-(4-klór-fenil)-prop-2-inil]-5-(4-fluor-benzol-szulfonil)-ti azol id in-2,4-d ion vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
6. Az 1. igénypont szerinti 5-[3-ari l-prop-2-i n i l]-5-(ari I-szu Ifon i l)-ti azo lid in-2,4-d ion, amely 5-(4-f luor-benzol-szu Ifon il)-5-[3-(4-f I u o r-f e η i I) - p ro p-2 - i n i I ]-t i azo I i d i n-2,4-d i ο n vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
7. Az 1. igénypont szerinti 5-[3-ari l-prop-2-inil]-5-(ari I-szulfonil)-tiazolidin-2,4-dion, amely 5-[3-(4-kl ó r-f enil )-prop-2-inil]-tiazolidin-2,4-dion vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
8. Az 1. igénypont szerinti 5-[3-aril-prop-2-inil]-5-(aril-szu Ifon i I)-ti azo lid in-2,4-d ion, amely 5-benzol-szulfonil-5-[3-(3,5-bisz-trifluor-metil-fenil)-prop-2-inil]-tiazolidin-2,4-dion vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
9. Az 1. igénypont szerinti 5-[3-ari l-prop-2-i n i l]-5-(ari I-szu Ifon il)-ti azol id in-2,4-d ion, amely 5-[3-(4-klór-fenil)-prop-2-i n il]-5-(4-klór-benzo l-szu Ifon il)-tiazolid in-2,4-d ion vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
10. Az 1. igénypont szerinti 5-[3-aril-prop-2-inil]-5-(aril-szu Ifon il)-ti azol id in-2,4-d ion, amely 5-[3-(4-bróm-fenil)-prop-2···» ··
- 58···
-inil]-5-(toluol-4-szulfonil)-tiazolidin-2,4-dion vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
11. Az 1. igénypont szerinti 5-[3-a ri I-pro p-2-i η i I]-5-(ári I -szulfonil)-tiazolidin-2,4-dion, amely 5-[3-fenil-prop-2-inil]-5-(toluol-4-szulfonil)-tiazolidin-2,4-dion vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
12. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
HU9602442A 1994-03-08 1995-02-08 Novel 5-(3-aryl-prop-2-ynyl)-5-(arylsulfonyl and arylthio)thiazolidine-2,4-diones and pharmaceutical compositions containing them HUT76482A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20798094A 1994-03-08 1994-03-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9602442D0 HU9602442D0 (en) 1996-11-28
HUT76482A true HUT76482A (en) 1997-09-29

Family

ID=22772754

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9602442A HUT76482A (en) 1994-03-08 1995-02-08 Novel 5-(3-aryl-prop-2-ynyl)-5-(arylsulfonyl and arylthio)thiazolidine-2,4-diones and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5605918A (hu)
EP (1) EP0749430B1 (hu)
JP (1) JPH09509963A (hu)
KR (1) KR100342761B1 (hu)
AT (1) ATE183743T1 (hu)
AU (1) AU679626B2 (hu)
BR (1) BR9507014A (hu)
CA (1) CA2184739A1 (hu)
CZ (1) CZ284592B6 (hu)
DE (1) DE69511683T2 (hu)
DK (1) DK0749430T3 (hu)
ES (1) ES2135711T4 (hu)
FI (1) FI963467A0 (hu)
GR (1) GR3031496T3 (hu)
HU (1) HUT76482A (hu)
IL (1) IL112738A (hu)
NZ (1) NZ282143A (hu)
RU (1) RU2126395C1 (hu)
SG (1) SG52318A1 (hu)
SK (1) SK280914B6 (hu)
TW (1) TW300222B (hu)
UA (1) UA45333C2 (hu)
WO (1) WO1995024400A1 (hu)
ZA (1) ZA951847B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998040488A1 (en) * 1997-03-12 1998-09-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-alphabeta3 humanized monoclonal antibodies
WO2003018011A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Wyeth Holdings Corporation 5-(substituted)-5-(substitutedsulfonyl or sulfanyl)thiazolidine-2,4-diones useful for inhibition of farnesyl-protein transferase
US6605628B1 (en) 2001-08-24 2003-08-12 Wyeth Holdings Corporation Method of using 5-(arysulfonyl)-, 5-(arylsulfanyl)-and 5-(arylsulfanyl)thiazolidine-2,4-diones for inhibition of farnesyl-protein transferase
WO2003018554A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Wyeth Holdings Corporation 3-substituted-3-(substitutedsulfonyl or sulfanyl)pyrrolidine-2,5-diones useful for inhibition of farnesyl-protein transferase
WO2003018135A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Wyeth Holdings Corporation Method of using 5-(arylsulfonyl)-,5-(arylsulfinyl), and 5-(arylsulfanyl)-thiazolidine-2,4-diones for inhibition of farnesyl-protein transferase
AU2010278777B2 (en) 2009-07-31 2015-05-07 Global Alliance For Tb Drug Development Nitroimidazooxazines and their uses in anti-tubercular therapy
US9198913B2 (en) 2009-07-31 2015-12-01 Global Alliance For Tb Drug Development Nitroimidazooxazines and their uses in anti-tubercular therapy

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58118577A (ja) * 1982-01-07 1983-07-14 Takeda Chem Ind Ltd チアゾリジン誘導体
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US4738972A (en) * 1985-05-21 1988-04-19 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinediones
US4743611A (en) * 1986-07-02 1988-05-10 American Home Products Corp. Naphthalenylsulfonylimidazolidinediones and their thioxo analogs useful as aldose reductase inhibitors
US5068342A (en) * 1989-10-27 1991-11-26 American Home Products Corporation 5-[(1- and 2-naphthalenyl)thio and sulfonyl]-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof
US4997948A (en) * 1989-10-27 1991-03-05 American Home Products 5-[(1- and 2-naphthalenyl) sulfonyl]-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof
TW420669B (en) * 1994-03-28 2001-02-01 Nissan Chemical Ind Ltd Pyridine type thiazolidines

Also Published As

Publication number Publication date
FI963467A (fi) 1996-09-04
IL112738A (en) 1999-09-22
KR970701704A (ko) 1997-04-12
SG52318A1 (en) 1998-09-28
CA2184739A1 (en) 1995-09-14
GR3031496T3 (en) 2000-01-31
CZ259496A3 (en) 1997-07-16
AU679626B2 (en) 1997-07-03
TW300222B (hu) 1997-03-11
FI963467A0 (fi) 1996-09-04
RU2126395C1 (ru) 1999-02-20
ATE183743T1 (de) 1999-09-15
EP0749430B1 (en) 1999-08-25
IL112738A0 (en) 1995-05-26
ES2135711T3 (es) 1999-11-01
KR100342761B1 (ko) 2002-12-06
CZ284592B6 (cs) 1999-01-13
US5605918A (en) 1997-02-25
MX9603865A (es) 1997-07-31
DE69511683T2 (de) 2000-03-02
EP0749430A1 (en) 1996-12-27
SK113396A3 (en) 1997-03-05
UA45333C2 (uk) 2002-04-15
US5574051A (en) 1996-11-12
ES2135711T4 (es) 2000-01-01
ZA951847B (en) 1996-09-06
BR9507014A (pt) 1997-09-09
HU9602442D0 (en) 1996-11-28
AU1916895A (en) 1995-09-25
JPH09509963A (ja) 1997-10-07
WO1995024400A1 (en) 1995-09-14
NZ282143A (en) 1997-12-19
SK280914B6 (sk) 2000-09-12
DK0749430T3 (da) 2000-02-07
DE69511683D1 (de) 1999-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7214681B2 (en) Tri(cyclo) substituted amide compounds
JP4621198B2 (ja) トリ（シクロ）置換アミドグルコキナーゼ活性化化合物
JP2006517590A5 (hu)
JP2007533722A (ja) トリ（シクロ）置換アミド化合物
CZ314695A3 (en) Phenylheterocyclic compounds, their use and pharmaceutical compositions containing thereof
WO2006016194A1 (en) Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
CN101712657A (zh) 杂芳基氨基甲酰基苯衍生物
EP0759919A1 (en) New azolidinediones as antihyperglycemic agents
AU2008225613A1 (en) Glucokinase activator
HUT76482A (en) Novel 5-(3-aryl-prop-2-ynyl)-5-(arylsulfonyl and arylthio)thiazolidine-2,4-diones and pharmaceutical compositions containing them
MXPA96003865A (en) Compounds of- [3-aril-prop-2-inii] -5- (arilsulfonil) triazolidin-2,4-diona as agentesanti-hyperglucemi

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: WYETH, US