KR100342761B1 - 항과혈당제로서의 티아졸리딘디온 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 5-[3-아릴-프로프-2-이닐]-5-(아릴설포닐)-티아졸리 딘-2,4-디온 및 5-[3-아릴-프로프-2-이닐]-5-(아릴설파닐)티아졸리딘-2,4-디온에 관한 것이다.
화학식 I
상기식에서,
Ar은 페닐, 2-나프틸, 알킬 치환된 페닐, 알콕시 치환된 페닐, 할로겐 치환된 페닐, 2-피리디닐, 치환된 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-퀴놀리닐, 2-피리미디닐, 2-벤즈옥사졸릴, 2-벤즈티아졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 2-푸라닐, 2-벤조-[b]-푸라닐, 2-티에닐 또는 2-벤조-[b]-티에닐이고,
n은 0 또는 2이며,
Ar'은 페닐, 알킬 치환된 페닐, 퍼플루오로알킬 치환된 페닐, 할로겐 치환된 페닐, 알콕시 치환된 페닐, 퍼플루오로알콕시 치환된 페닐 또는 알킬티오 치환된 페닐이다.
본 발명은 또한 과혈당증 포유동물의 혈중 글루코스 수준을 저하시키기 위한상기 화합물의 용도 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

항과혈당제로서의 티아졸리딘디온 유도체
인슐린 비의존성(제II형) 당뇨병의 치료는 통상 식이요법과 운동, 경구용 혈당저하제 및, 심각한 경우에는, 인슐린으로 이루어진다. 통상 사용되는 경구제는 설포닐우레아와 비구아니드이다. 제II형 당뇨병의 치료에 설포닐우레아가 유용하지만 저혈당 증상 발현이 발생할 수 있으며 이의 사용을 제한하는 다른 독성 증상이 나타날 수 있다. 이들은 또한 효능의 일차적 및 이차적 상실을 일으킬 가능성이 높다. 유사하게, 비구아니드는 독성 유산 산증과 관련이 있기 때문에 사용이 줄어들었다. 독성이 적고 효능이 높은 신규 혈당저하제가 계속 요구되고 있음은 분명하다.
5-[(1- 및 2-나프탈레닐)설포닐]-2,4-티아졸리딘디온(참조 : Zask and Jirkovsky US Patent 4,997,948, 1991), 5-[(1- 및 2-나프탈레닐)티오]-2,4-티아졸리딘디온(참조 : Zask and Jirkovsky US Patent 5,068,342, 1991) 및 5-[아릴설포닐]-2,4-티아졸리딘디온(참조 : Zask et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 1418-1423)은 이전에는 당뇨병 치료제로서 기술되었다. 본 발명의 화합물(I)은 5-[3-아릴-프로프-2-이닐] 그룹을 추가로 함유하는 점이 다르다. 이 후자의 잔기는 5-아릴설포닐-2,4-티아졸리딘디온의 당뇨병 치료 능력을 강화시킨다. 2-[(4-메틸페닐)설포닐]-5-페닐펜트-4-이노산(BM 13907), (A) [참조 : Wolff, et al., US Patent 4,933,367, 1990; Freund, et al., Arch. Pharmacol. 1989, 340(suppl R40) Abstract 117; Obermaier-Kusser Biochem. J. 1989, 261, 699]도 당뇨병 치료제로서 기술되어 있다. 본 발명의 화합물은 화학식 A의 카복실 그룹 대신 2,4-티아졸리딘디온 환을 함유한다는 점이 다르다.
[화학식 A]
다른 문헌은 2,4-티아졸리딘디온 환을 함유하며 또한 당뇨병 치료 활성을 나타내는 화합물을 청구하고 있다. 이들에는 시글리타존(참조 : US Patent-No. 4,461,902; Sohda, et al., Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, 3580) 및 많은, 더욱 강력한 유사체: 피오글리타존(참조 : Sohda, et al,, Arzneim. Forsch./Drug. Res, 1990, 40, 37), 엔글리타존(참조 : Stevenson, et al. Metabolism 1991, 40, 1268); CS-045(참조 : Metabolism 1991, 40, 1213) 및 기타(참조 : Hulin, et.al., J. Med. Chem. 1992, 35, 1853; Sohda et. al. J. Med. Chem. 1992, 35, 2617)가 포함된다. 위의 문헌으로부터의 화합물을 포함하는 2,4-티아졸리딘디온 중의 어느 것도 본 발명의 화합물이 갖는 5-(아릴설포닐), 5-(아릴설파닐), 또는 5-[3-아릴-프로프-2-이닐] 그룹을 함유하지 않는다.
황이 2,4-티아졸리딘디온 환의 5-위치에 결합되어 있는 화합물이 문헌 [참조 : Japan Kokai 78 40, 770; Japan Kokai 78 46, 973; Mikrobiol. Zh, (Kiev) 1970, 32, 518-520 (Ukrain); Ger. Offen. DE 3,045,059]에 기술되어 있지만 2,4-티아졸리딘디온 환의 질소가 치환되거나 황이 설폰산의 형태라는 점에서 본 발명의 화합물과는 상이하다. 또한, 이들 화합물은 설폰이 아니고 나프탈렌 환을 함유하지 않는다. 또한, 이들 화합물은 항오염 또는 항생 특성만을 지니는 것으로 청구되고 있다.
본 발명은 항과혈당 활성이 있는 신규 화합물을 제공한다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 과혈당 포유동물의 혈당 농도를 저하시키는데 유용하고 바람직하게는 사람의 인슐린 비의존성(제II형) 당뇨병의 치료에 유용한 신규한 5-[3-아릴-프로프-2-이닐]-5-(아릴설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온 및 5-[3-아릴-프로프-2-이닐]-5-(아릴설파닐)티아졸리딘-2,4-디온, 및 이의 유도체를 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 신규 5-[3-아릴-프로프-2-이닐]-5-(아릴설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온 및 5-[3-아릴-프로프-2-이닐]-5-(아릴설파닐)티아졸리딘-2,4-디온에 관한 것이다. 이들 화합물은 혈당저하 활성을 지니는데, 이는 이들 화합물이 db/db(C57BL/KsJ) 마우스의 혈장 글루코스 농도를 저하시키는 능력과 ob/ob(C57Bl/6J) 마우스의 혈장 글루코즈 농도 및 인슐린 농도를 저하시키는 능력에서 입증된다. 둘 다 사람의 인슐린 비의존성(제II형) 당뇨병의 모델이다.
본 발명의 화합물은 다음 화학식 I을 특징으로 하는데, 여기서, Ar은 페닐, 2-나프틸, 알킬 치환된 페닐, 알콕시 치환된 페닐, 할로겐 치환된 페닐, 2-피리디닐, 치환된 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-퀴놀리닐, 2-피리미디닐, 2-벤즈옥사졸릴, 2-벤즈티아졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 2-푸라닐, 2-벤조-[b]-푸라닐, 2-티에닐, 2-벤조-[b]-티에닐이고; n은 0 또는 2이며; Ar'는 페닐, 알킬 치환된 페닐, 퍼플루오로알킬 치환된 페닐, 할로겐 치환된 페닐, 알콕시 치환된 페닐, 퍼플루오로알콕시 치환된 페닐 및 알킬티오 치환된 페닐이다.
[화학식 I]
본 발명의 바람직한 화합물은 Ar이 페닐, 알킬 치환된 페닐, 할로겐 치환된 페닐 또는 2-피리디닐이고, n이 2이며, Ar'가 페닐, 할로겐 치환된 페닐 및 퍼플루오로알콕시 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 다음을 포함한다 :
5-[3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-5-(피리딘-2-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온,
5-[3-(4-플루오로페닐)-프로프-2-이닐]-5-(피리딘-2-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온,
5-[3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-5-(4-플루오로벤젠설포닐)-티아졸리딘-2,4-디 온,
5-(4-플루오로벤젠설포닐)-5-[3-(4-플루오로페닐)-프로프-2-이닐]-티아졸리딘-2,4-디온,
5-벤젠설포닐-5-[3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-티아졸리딘-2,4-디온,
5-벤젠설포닐-5-[3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-프로프-2-이닐]-티아졸리딘-2,4-디온,
5-[3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-5-(4-클로로벤젠설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온,
5-[3-(4-브로모페닐)-프로프-2-이닐]-5-(톨루엔-4-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온 및
5-[3-페닐-프로프-2-이닐]-5-(톨루엔-4-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온,
본 발명의 화합물은 반응식 1 내지 5에 나타낸 방법에 따라 제조할 수 있으며, 반응식 1은 다음과 같다.
[반응식 1]
반응식 1에서, 적합한 시판 아릴티올(II)을 염기와 반응시키고 수득한 착체를 5-브로모-티아졸리딘-2,4-디온[참조 : Zask et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 1418-1423] 1당량 이상과 반응시켜 5-아릴설파닐-티아졸리딘-2,4-디온(III)을 수득한다. 반응을 편리하게는 저온(예 : 0 내지 -78℃)에서 리튬 디이소프로필 아미드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 강한 금속 아미드 염기 2당량 이상을 사용하여 THF 또는 헥산과 같은 비양성자성 용매 속에서 수행한 후 1 내지 10시간 동안 주위 온도 또는 그 보다 높은 온도로 가온한다. 다르게는, 화합물(III)은 물 또는 저분자량 알콜 용매와 같은 양성자성 용매 속에서 제조한다. 이렇게 한 후, 아릴티올(Ⅱ)을 0℃ 내지 실온에서 탄산나트륨 또는 중탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염 2당량 이상과 반응시킨다. 5-브로모-티아졸리딘-2,4-디온 2당량 이상을 첨가하고 반응 시간을 1시간 내지 2일로 달리한다.
그런 다음 화합물(III)을 산화시켜 5-아릴설포닐-티아졸리딘-2,4-디온(V)을 수득한다. 자스크 등[참조. J. Med. Chem. 1990, 33, 1418-1423]의 방법에 따라, 산화는 편리하게는 주위 온도 이상(30 내지 80℃)에서 1 내지 10시간 동안 과량(2 내지 20당량)의 수성 과산화수소를 사용하여 수행한다. 다르게는, 칼륨 퍼옥시모노설페이트로 요구되는 산화를 효과적으로 수행할 것이다. 칼륨 퍼옥시모노설페이트(KHSO5)는 불활성 성분인 황산수소칼륨(KHSO4)과 황산 칼륨(K2SO4)과의 2:1:1 착체로서 시판된다. 이 착체는 옥손(oxone)이라는 상표명으로 시판된다. 화합물(III)을 메탄올과 같은 저분자량 알콜 용매 중에서 용해시키고활찰성 성분인 KHSO52당량 이상을 함유하는 옥손의 수용액에 가한다. 반응 온도는 0℃ 내지 50℃로 달라질 수 있으며 반응 시간은 30분 내지 2일로 달라질 수 있다. 또 다르게는, 메타클로로퍼벤조산과 같은 퍼벤조산 시약을 사용하여 화합물(III)을 화합물(V)로 전환시킬 수 있다. 퍼벤조 산 2당량 이상을 주위 온도에서 1시간 내지 수일 동안 클로로포름과 같은 할로카본 용매 속에서 사용하는 것이 바람직하다.
화합물(V)은 또한 알칼리 금속 아릴설피네이트(IV) 1당량 이상을 5-브로모-티아졸리딘-2,4-디온과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 변형을 위한 적합한 용매는 DMF, THF와 같은 극성 비양성자성 용매 및 저분자량 알콜 또는 물과 같은 양성자성 용매를 포함한다. 다르게는, 화학식 IV의 알칼리 금속 아릴설피네이트를 지.바움(G. Baum) 등의 방법(참조 : Synthesis 1987, 56-59)에 따라 상전이 촉매 앨리쿳(Aliquat) 336(트리카프릴일메틸암모늄 클로라이드)를 사용하여 5-브로모티아졸리딘-2,4-디온과 반응시킬 수 있다.
알칼리 금속 설피네이트(IV)는 편리하게는 아릴티올(II)을 물 또는 수성 저분자량 알콜 용매 속에서 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 하이드록사이드의 존재하에 수성 과산화수소 2당량으로 산화시켜 제조할 수 있다. 아릴설포닐 클로라이드(XI)를 환원시켜 알칼리 금속 아릴설피네이트(XI)를 제조할 수 있다. 이 변형은 가장 편리하게는 문헌[참조 : Chew Lee and Lamar Field, Synthesis 1990, 391-397]의 방법을 사용하여 수행하는데, 여기서 설포닐 클로라이드(XI)는 -78℃ 내지 실온에서 디클로로메탄 중의 p-티오크레졸 2당량 및 트리에틸아민 2당량과 반응시킨다. 수성 산을 후처리하여 수득한 아릴설핀산을 알칼리 금속 수산화물로 처리하여 알칼리 금속 아릴설피네이트(IV)를 수득한다.
화합물(V)은 염기의 존재하에 알킬화제로 알킬화시킬 수 있는 2개의 주요 부분을 갖는다. 이들 부분은 티아졸리딘디온 C-5 탄소 원자 및 티아졸리딘디온 질소 원자이다. 본 발명의 화합물에서 바람직한 알킬화 지점은 화합물(V)의 C-5 탄소 원자이다. 화합물(V)의 질소 원자에서 잠재적인 알킬화 경쟁을 방지하기 위해, 질소는 적합한 알킬화 보호그룹으로 보호할 수 있다. 트리틸(트리페닐메탄) 그룹이 상기 보호 작용을 수행한다. 트리틸 그룹은 화합물(V)을 0℃ 또는 주위 온도에서 바람직하게는 할로카본 용매 속에서 3급 아민 염기(예 : 트리에틸아민) 1몰당량의 존재하에 트리페닐메탄 클로라이드 1몰당량과 반응시켜 도입한다.
[반응식 2]
반응식 2에서, (3-아릴프로프-2-이닐)-브로마이드(IX)는 시판되는 아릴요오다이드(VII)로부터 2단계 공정으로 제조할 수 있다. 제1 단계에서는 화합물(VII)을 촉매량의 팔라듐(II) 시약[예 : 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)] 및 촉매량의 구리(I) 시약[예 : 구리(I) 요오다이드]의 존재하에 프로파르길 알콜 1당량 이상과 반응시켜 화합물(VIII)을 제조한다. 당해 반응은 또한 2급 또는 3급 아민(예 : 디에틸아민 또는 트리에틸아민) 1당량 이상의 존재하에서 수행된다. 2급 또는3급 아민을 용매로서 사용할 수 있고 클로로포름 같은 할로카본 용매를 사용할 수 있다. 80℃ 이하의 주위 온도는 통상적으로 사용되는 반응 온도이고 반응 시간은 1시간 내지 2일에 걸쳐 변화된다. 화합물(IX)은 이어서, 화합물(VIII)을 피리딘을 함유하는 무수 에테르 용매 중에서 포스포러스 트리브로마이드 0.5 내지 1몰당량과 반응시켜 화합물(VIII)로부터 가장 편리하게 제조된다. 이 반응은 0℃ 내지 실온에서 1시간 내지 30시간 동안 가장 편리하게 수행된다.
화합물(I)은 화합물(III), (V) 또는 (VI)을 화합물(IX)로 알킬화시켜 제조한다.
[반응식 3]
티아졸리딘디온(VI) C-5 수소는 1당량 이상의 염기의 작용에 의해 제거한다. 통상적으로 사용되는 염기는 알칼리 금속 하이드라이드(예 : 수소화나트륨 알칼리 금속), 알칼리 금속 알킬(예 : 부틸 리튬) 또는 알칼리 금속 아미드(예 : 리튬 디이소프로필아미드)를 포함한다. 적합한 용매는 -78℃ 내지 실온의 THF 또는 DMF를 포함한다. 화합물(VI)을 탈양성자화시킨 후, 브로마이드(IX)를 도입하고 반응물을 전형적으로 0℃ 내지 실온에서 1 내지 48시간 동안 교반하여 화합물(X)을 제조한다. 이어서, 화합물(X)을 산으로 처리하여 트리페닐메탄 보호 그룹을 제거한다. 전형적인 산은 1당량 이상의 트리플루오로아세트산 또는 포름산을 포함한다. 이 산은 용매로서 사용할 수 있고 할로카본 용매(예 : 디클로로메탄)를 통상적으로 사용한다. 이 반응은 편리하게는 0℃ 내지 실온에서 10분 내지 2시간 동안 수행한다.
[반응식 4]
5-[3-아릴-프로프-2-이닐]-5-(아릴설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(I)은 적절한 5-(아릴설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(III)을 2당량 이상의 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 2당량의 염기는 티아졸리딘디온 질소 원자와 C-5 위치에서 탈양성자화시켜 이음이온을 형성한다. 이러한 탈양성자화를 수행하기 위한 통상의 염기는 알칼리 금속 하이드라이드(예 : 수소화나트륨), 알칼리 금속 알킬(예 : 부틸 리튬) 또는 알칼리 금속 아미드 염기(예 : 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드)를 포함한다. 편리한 용매는 알칼리 금속 아미드 염기용 THF와 알칼리 금속 하이드라이드 염기용 THF 또는 DMF를 포함한다. 반응 온도는 -78℃내지 실온에서 변화된다. 염기를 도입한 2분 내지 1시간 후, 적절한 (3-아릴프로프-2-이닐)브로마이드(IX) 1당량 이상을 반응 혼합물에 가하고 반응물을 0℃ 또는 실온에서 1시간 내지 3일 동안 교반한다. 티아졸리딘디온 C-5 탄소 원자에 대해서만 알킬화시켜 5-[3-아릴-프로프-2-이닐]-5-(아릴설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(I)을 수득한다.
[반응식 5]
5-[3-아릴-프로프-2-이닐]-5-(아릴설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온(I)은 적절한 5-(아릴설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온(V)을 염기 2당량 이상과 반응시켜 제조할 수 있다. 염기 2당량으로 티아졸리딘디온 질소 원자와 C-5 위치에서 탈양성자화시켜 이음이온을 형성한다. 이 탈양성자화를 수행하기 위한 통상의 염기는 알칼리 금속 하이드라이드(예 : 수소화나트륨), 알칼리 금속 알킬(예 : 부틸 리튬) 또는 알칼리 금속 아미드 염기(예 : 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드)를 포함한다. 통상적인 용매는 알칼리 금속 아미드 염기용 THF와 알칼리 금속 하이드라이드 염기용 THF 또는 DMF를 포함한다. 반응 온도는 -70℃ 내지 실온애서 변화된다. 염기를 도입한 2분 내지 1시간 후, 적절한 (3-아릴프로프-2-이닐)-브로마아드(IX) 1당량 이상을 반응 혼합물에 가하고 반응물을 0℃ 또는 실온에서 1시간 내지 3일 동안 교반한다. 티아졸리딘디온 C-5 탄소 원자에 대해서만 알킬화시켜 5-[3-아릴-프로프-2-이닐]-5-(아릴설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온(I)을 수득한다.
본 발명의 화합물은 또한 화학식 B의 화합물을 티아졸리딘디온 C-5 탄소 원자에 3-아릴프로프-2-이닐 치환체를 도입할 수 있도록 염기의 존재하에 화학식 C의화합물과 반응시키고, 필요한 경우, 제거가능한 보호 그룹을 제거하며, 필요한 경우, 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 회수함을 특징으로 하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 B]
[화학식 C]
R2-CH2-C≡CAr'
상기 화학식 B 및 C에서,
Ar, Ar' 및 n은 위에서 정의한 바와 같고,
Rl은 수소 또는 제거가능한 보호 그룹이며,
R2는 이탈 그룹이다.
R1이 수소인 경우, 방법은 반응식 4 또는 5로 수행할 수 있다. 이 경우에, 사용된 염기는 티아졸리딘디온 환의 C-5 위치 뿐만 아니라 티아졸리딘디온 환의 질소 원자에서 탈양성자화시키기에 충분히 강한 염기이어야 한다. 본 발명의 방법을 수행하는 또 다른 방법은 화합물(B)(여기서, Rl은 보호 그룹이다)을 화합물(C)과 반응시키는 방법을 포함한다. 당해 방법은 반응식(3)을 참조로 하여 본원에 기재된 방법으로 수행할 수 있다. 5-(아릴설포닐)-3-(트리페닐메틸)티아졸리딘-2,4-디온(VI)은 반응식(3)에 기재된 바와 같이 사용하기 위해 반응식(1)에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 최종 화합물이 화학식 I의 화합물(여기서, n은 0이다)인 경우, 당해 방법은 염기 1mol당량의 존재하에서 트리페닐메탄클로라이드와 반응시킬때 화합물(V) 대신에 화합물(III)을 사용하고 화합물(VI) 대신에 생성물 5-(아릴설페닐)-3-트리틸-티아졸리딘-2,4-디온을 사용하여 수행할 수 있다.
본 발명은 또한 혈액내 글루코스를 저하시키기에 효과적인 상기 하나 이상의 화합물의 유효량을 과혈당증 포유동물에 투여함을 특징으로 하여, 당해 포유동물에서 혈액내 글루코스 농도를 저하시키는 방법을 포함한다. 당해 방법은 또한 혈액내 글루코스를 저하시키기에 효과적인 상기 하나 이상의 화합물의 유효량을 과혈당증 포유동물에 투여함을 특징으로 하여, 포유동물의 과혈당증을 치료하는 방법일 수도 있다. 이와 같이 치료될 포유동물은 바람직하게는 사람이다. 본 발명의 화합물은 과지질혈증 및 당뇨병 합병증(예 : 신경병증, 신장병증, 리티노페쓰, 백내장) 치료제로서 사용할 수도 있다. 본 발명의 화합물은 효능을 향상시키기 위해 인슐린, 설포닐우레아, 비구아니드, 알도스 리덕타제 억제제 및 저지질혈제와 배합하여 사용할 수도 있다.
본원의 화합물의 투여량은 선택된 특정 화합물 및 투여 형태에 따라 변화된다. 또한, 치료시 특정한 숙주에 따라서도 변화된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물을 어떠한 부작용도 없이 보호 효과를 나타내는 농도로 투여한다. 예를 들면, 화합물의 유효량은 일반적으로 약 10 내지 약 250mg/체중kg/1일인데, 이는 1일 1회로 투여하거나 1주일에 2 내지 4회로 분할하여 투여할 수 있다. 치료할 개개의 대상에 대한 최적 투여량은 치료 전문가에 의해 결정되는데, 일반적으로 가장 적당한 투여량을 결정하기 위해 초기에는 보다 소량으로 투여한 후 점점 투여량을 증가시킨다.
또한, 본 발명은 혈액내 글루코스를 저하시키는데 유용한 조성물에 관한 것이다. 이들은 상기된 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어진 조성물인데, 이는 화합물들 자체와 동일한 투여 방법으로 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 치료학적으로 허용되는 적합한 무기 및 유기 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 이와 같이 유도된 염들은 이들의 모산과 활성이 동일하고 본 발명의 범주내에 포함된다. 이들 염을 형성하는데 적합한 무기 염기는, 예를 들면, 치료학적으로 허용되는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(예 : 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등)의 수산화물, 탄산염 및 중탄산염을 포함한다. 적합한 유기 염기는 1급 및 2급 아민, 예를 들면, 메틸아민, 벤자틴(N,N'-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 베네타민(N-벤질펜에틸아민), 디에틸아민, 피페라진, 트로메타민(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올)프로카인 등을 포함한다. 또한, 4급 염, 예를 들면, 테트라알킬(예 : 테트라메틸), 알킬-알칸올(예 : 메틸-트리에탄올) 및 환식(예 : N,N-디메틸모르폴린) 암모늄 염을 언급할 수 있다. 그러나, 대체로, 생리학적으로 혼화성인 암모늄 염들이 모두 사용될 수 있다.
화합물의 산 형태를 보조 용매 속에서 적절한 염기, 통상 1당량과 반응시켜 상응하는 염으로 쉽게 전환시킬 수 있다. 염은 무수 상태로 농축시키거나 비용매를 가하여 분리한다. 예를 들면, 무기염의 경우, 산 또는 화합물을 목적하는 무기 염에 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염을 함유하는 물속에 용해시키는 것이 바람직하다. 용액을 증발시키거나 보다 중간 극성인 수혼화성 용매, 예를 들면, 저급 알칸올(예 : 부탄올) 또는 저급 알칸온(예 : 에틸 메틸 케톤)을 가하면 고체 무기 염이 헝성된다. 아민 염의 경우, 중간 또는 낮은 극성을 갖는 보조 용매, 예를 들면, 에탄올, 에틸아세테이트 및 벤젠을 사용하는 것이 바람직하다. 용매를 증발시키거나 낮은 극성을 갖는 혼화성 희석제, 예를 들면, 벤젠 또는 n-헥산을 가하면 고체 염이 수득된다. 4급 암모늄 염은 화합물의 산을 수용액 속에서 4급 수산화암모늄과 혼합한 다음 물을 증발시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구 경로에 의해 사람을 포함하는 포유동물에게 임상학적으로 투여할 수 있다. 경구 투여는 단독으로 또는 고체나 액상 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제(예 : 전분, 밀크, 슈거, 특정 형태의 클레이, 물, 식물성 또는 광물성 오일 등)와 배합하여 정제, 캡슐제, 산제, 시럽제, 용제, 현탁제 등의 형태로 사용할 수 있다. 비경구 투여를 위해, 활성 화합물은 수성 또는 유기 매질과 배합하여 주사액 또는 현탁액 형태로 사용할 수 있다. 예를 들면, 참께유 또는 땅콩유 중의 용액, 수용액 및 화합물의 약제학적으로 허용되는 가용성 염. 상기 방법으로 제조된 주사액은 정맥내, 복강내, 피하 또는 근육내 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 좌제 형태로 투여할 수도 있다.
하기 비제한 실시예는 본 발명을 추가로 설명한다.
실시예 1
5-(톨루엔-4-설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(III)
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(헥산 중의 1.0M, 56ml, 56mmol)를 -78℃에서 무수 THF(200ml) 중의 5-브로모-티아졸리딘-2,4-디온(5.0g, 25.5mmol)[참조 : Zask et al, J. Med. Chem. 1990, 33, 1418-1423]과 p-티오크레졸[(II), 3.17g, 25.5mmol]의 용액에 적가한다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온한다. 추가로 1시간 경과 후, 2N HCl을 가하여 pH 1로 조절한다. 층을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트(3 ×300ml)로 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고(MgSO4), 농축시킨 다음 섬광 크로마토그래피(3:2 석유 에테르:에틸 아세테이트)시켜 백색 고체로서 표제 화합물(4.4g, 72%)을 수득한다. 융점 : 124 내지 126℃.
NMR(CDCl3): d 8.08(s, 1H, NH), 7.48(d, J=8.7Hz, 2H, ArH), 7.18(d, J=8.7Hz, 2H, ArH), 5.32(s, 1H, CH); MS(EI) : 239(MI, 90%), 196(18%), 123(100%).
실시예 2
5-(피리딘-2-설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(III)
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(헥산 중의 1.0M, 317ml, 0.317mol)를 -78℃에서 무수 THF(200ml) 중의 5-브로모-티아졸리딘-2,4-디온(28.24g, 0.144mol)과 2-머캅토피리딘[(II), 16.0g, 0.144mol]의 용액에 40분에 걸쳐 적가한다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온한다. 추가로 3시간 경과 후, 10% HCl을 가하여 pH 1로 조절한다. 층을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트(2 ×500ml)로 추출한다. 합한 유기상을 물(500ml) 및 염수(500ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키며 농축시켜 녹색 고체로서 표제 화합물(30.45g, 93%)을 수득한다. 융점 : 118 내지 120℃.
NMR(DMSO, d6) : δ 12.35(s,1H, NH), 8.39(d, J=5.3Hz, 1H, PyrH), 7.69(dd, J=7.3, 8.3Hz, 1H, PryH), 7,42(d, J=8,3Hz, 1H, PyrH), 7,19(dd, J=5.3, 7.3Hz, 1H, PyrH), 6.31(s, 1H, CH). MS(EI) : 226(MI, 12%), 155(10%), 79(100%);
(C8H6N2O2S2) 분석 : C, H, N.
실시예 3 및 4에서, 화합물(III)은 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 적절한 아릴머캅탄(II) 및 5-브로모-티아졸리딘-2,4-디온으로부터 제조한다.
실시예 3
5-(퀴놀린-2-설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(III)
2-퀴놀린티올로부터 : 융점 = 227 내지 229℃.
실시예 4
5-(나프탈렌-2-설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(III)-
문헌[참조 : Zask et al, J. Med. Chem. 1990, 33, 1418-1423].
실시예 5
5-(4-플루오로페닐설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(III)
5-브로모-티아졸리딘-2,4-디온(15.0g, 76.5mmol)을 0℃에서 기계적으로 교반된 4-플루오로티오페놀[(II), 9.8g, 76.5mmol], 탄산나트륨(27.75g, 262mmol) 및 물(120ml)의 용액에 가한다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물 (500ml)로 희석하고, 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시키고 여과한다. 생성된 고체를 물과 석유 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(14.05g, 75%)을 수득한다. 융점 : 99 내지 100℃
NMR(DMSO, d6) : δ12.14(s, 1H, NH), 7.66(t, J=8.0Hz, 2H, ArH), 7.29(t, J=8.5Hz, 2H, ArH), 6.05(s, 1H, CH); MS(EI) : 243(MI, 100%), 200(30%), 128(60%), 127(50%); (C9H6FNO2S2분석) : C, H, N.
실시예 6 내지 10에서, 화합물(III)은 실시예 5에 기재된 방법을 사용하여 적절한 아릴머캅탄(II) 및 5-브로모-티아졸리딘-2,4-디온으로부터 제조한다.
실시예 6
5-(벤젠설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(III)
티오페놀로부터 : 융점 = 103 내지 107.5℃
실시예 7
5-(4-클로로페닐설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(III)
4-클로로티오페놀로부터 : 융점 = 109 내지 110℃
실시예 8
5-(4-브로모페닐설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(III)
4-브로모티오페놀로부터 : 융점 = 115 내지 117℃
실시예 9
5-(4-메톡시페닐설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(III)
4-메톡시티오페놀로부터 : 융점 = 89 내지 91℃
실시예 10
5-(톨루엔-3-설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(III)
m-티오크레졸로부터 : 융점 = 61.5 내지 64℃
실시예 11
5-(4-플루오로페닐설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온(V)
30% 과산화수소(50.4ml, 0.489mol)를 60℃에서 빙초산(457ml) 중의 기계적으로 교반된 5-(4-플루오로페닐설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온[(III), 실시예 5로부터, 11.9g, 48.9mmol] 용액에 1시간 20분에 걸쳐 적가한다. 추가로 3시간 경과후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 농축시킨다. 잔사를 물과 에틸 아세테이트에 분배한다. 에틸 아세테이트 층을 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물(10.9g, 81%)을 수득한다. 융점 = 190 내지 196℃.
NMR(DMSO, d6) : δ12.78(broad s, 1H, NH), 8.00(m, 2H, ArH), 7.58(t, J=8.9Hz, 2H, ArH), 6.70(s, 1H, CH); MS(CI) : 276(M+H, 100%);(C9H6FNO4S2분석) : C, H, N.
실시예 12 내지 14에서, 화합물(V)은 실시예 11에 기재된 방법에 의해 적절한 5-(아릴설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(III)으로부터 제조한다.
실시예 12
5-(톨루엔-4-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온(V)
실시예 (1)의 5-(톨루엔-4-설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(III)으로부터 제조; 융점 = 73 내지 75℃
실시예 13
5-(나프탈렌-2-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온(V)
문헌[참조 : Zask et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 1418-1423].
실시예 14
5-(4-클로로페닐설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온(V)
실시예 7의 5-(4-클로로페닐설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(III)으로 부터; 융점 = 143 내지 144.5℃.
실시예 15
5-(벤젠설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온(V)
메탄올(105ml) 중의 5-(벤젠설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온[(III), 실시예 6, 10.0g, 41.8mmol] 용액을 0℃에서 기계적으로 교반된 수(210ml) 중의 옥손(51.4g, 83.6mmol)의 현탁액에 가한다. 현탁액을 실온으로 즉시 가온한다. 3.5시간 경과후, 반응물을 물(1.5ℓ)로 희석하고 고체를 여과한다. 고체를 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(8.31g, 73%)을 수득한다. 융점 = 130 내지 133℃.
NMR(CDCL3) : δ8.07(s, 1H, NH), 7.98(d, J=7.2Hz, 2H, ArH), 7.78(t, J=7.5Hz, 1H, ArH), 7,67(t, J=8.1Hz, 2H, ArH), 5.44(s, 1H, CH); MS(EI) : 225(MI, 24%), 182(18%), 153(12%), 110(100%).
실시예 16 내지 18에서, 화합물(V)은 실시예 l5에 기재된 방법에 의해 적절 한 5-(아릴설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(III)으로부터 제조한다.
실시예 16
5-(4-브로모페닐설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온(V)
실시예 (8)의 5-(4-브로모페닐설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(III)으로부터 제조됨; 융점 = 156.5 내지 158℃
실시예 17
5-(4-메톡시페닐설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온(V)
실시예(9)의 5-(4-메톡시페닐설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(III)으로부터 제조됨; 융점 = 93 내지 95℃.
실시예 18
5-(톨루엔-3-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온(V)
실시예(10)의 5-(톨루엔-3-설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(III)으로부터 제조됨; 융점 = 96 내지 100℃.
실시예 19
5-(피리딘-2-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온(V)
m-클로로퍼벤조산(25.7g, 146mmol)을 실온에서 클로로포름(600ml) 중의 교반된 5-(피리딘-2-설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온[(III), 실시예 2, 15.0g, 66.3mmol]의 현탁액에 30분에 걸쳐 적가한다. 18시간후, m-클로로퍼벤조산(4.65g, 26.4mmol)을 가하고 반응 혼합물을 추가로 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 생성된 고체(18.7g)를 여과한다. 생성된 고체 10g을 섬광 크로마토그래피(9:1 CH2Cl2:아세토니트릴)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(4.18g, 46%)을 수득한다. 융점 : 129 내지 131℃.
NMR(DMSO, d6) : δ12.00(broad s, 1H, NH), 8.85(d, J=4.0Hz, 1H, PyrH), 8.23(dd, J=6.1, 7.9Hz, 1H, PyrH), 8.12(d, J=7.9Hz, 1H, PyrH), 7.85(dd, J=4.0, 6.1Hz, 1H, PyrH), 6.79(s, 1H, CH); MS(EI) : 258(MI, 8%), 215(55%), 123(22%), 78(100%).
실시예 20
5-(퀴놀린-2-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온(V)
30% 과산화수소 수용액(10.7ml, 104mmol)을 2.5% 수성 NaOH(229ml) 및 에탄올(229ml) 중의 교반된 2-퀴놀린티올[(III), 8.0g, 49.6mmol] 용액에 적가한다. 1시간후, 반응 혼합물을 농축시켜 주로 나트륨-2-나프탈렌설피네이트 (화학식 IV)를 함유하는 백색 고체(8.34g)를 수득한다. 당해 화합물(≤32.5mmol) 7.0g을 무수 DMF(53ml) 중의 5-브로모-티아졸리딘-2,4-디온(6.38g, 32.5mmol) 용액에 가하고 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한다. DMF를 진공하에 제거하고 물(400ml)을잔사에 가한다. 수상을 에틸 아세테이트(2 ×400ml)로 추출하고 합한 에틸 아세테이트 상을 건조(염수)시키고 농축시킨다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(구배 = 98:2 내지 97:3 CH2Cl2:이소프로판올)시켜 황색 고체로서 표제 화합물(1.1g, 9%)을 수득한다. 융점 = 168 내지 169℃.
NMR(DMSO, d6) : δ12.9(broad s, 1H, NH), 8.85(d, J=8.8Hz, 1H, ArH), 8.24(d, J=8.1Hz, 1H, ArH), 8.16(d, J=8.7Hz, 2H, ArH), 8.02(dd, J=6.9, 8.3Hz, 1H, ArH), 7.89(dd, J=6.9, 8.1Hz, 1H, ArH), 6.95(s, 1H, CH); MS(EI) : 308(MI, 10%), 265(8%), 145(18%), 129(100%), 128(75%); (C12H8N2O4S2) 분석 : E, C, N.
실시예 21
[3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-브로마이드(IX)
p-요오도클로로벤젠[화학식(VII), 7.15g, 30.0mmol], 프로파르길 알콜 (1.75ml, 30mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.21g, 0.3mmol), 구리(I)요오다이드(29mg, 0.15mmol) 및 디에틸아민(50ml)의 현탁액을 실온에서 N2대기하에 교반하고 20분내에 용해시킨다. 5시간 후, 디에틸아민을 제거하고 조 생성물을 물과 에테르에 분배한다. 에테르 상을 건조(염수)시키고, 농축시킨 다음 섬광 크로마토그래피(4:1 석유 에테르:에틸 아세테이트)시켜 3-(4-클로로페닐)-프로프-2-인-올(화학식(VIII)의 화합물, 4.09g, 82%)을 수득한다. 이러한 화합물(VIII)(3.47g, 20.83mmol)을 무수 에테르(12ml)에 현탁시키고 피리딘(0.42ml)을 가한다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 무수 에테르(6ml)중의 포스포러스 트리브로마이드(1.0ml, 10.42mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 빙욕에서 냉각시킨 다음 조악한 빙을 가한다. 반응 혼합물을 물(200ml)에 가하고 에테르(200ml)로 추출한다. 에테르 상을 물, 포화 NaHCO3수용액 및 염수로 세척한다. 추출물을 농축시키고 섬광 크로마토그래피(9:1 석유 에테르:에틸 아세테이트)시켜 백색 고체로서 생성물(3.38g, 86%)을 수득한다. 융점 : 41 내지 43℃.
NMR(CDCl3) : δ7.37(d, J=8.7Hz, 2H, ArH), 7.27(d, J=8.7Hz, 2H, ArH), 4.16(s, 2H, CH 2).
실시예 22 내지 33에서, 화합물(IX)은 실시예 21에 기재된 방법에 의해, 시판되는 아릴요오다이드(VII) 또는 시판되는 3-아릴프로프-2-인-올(VIII)로부터 제조한다.
실시예 22
[3-벤젠-프로프-2-이닐]-브로마이드(IX)
3-벤젠-프로프-2-인-올(VIII)로부터 제조됨; 오일,
NMR(CDCl3) δ7.43(m, 2H, ArH), 7.33(m, 3H, ArH), 4.16(s, 2H, CH2).
실시예 23
[3-[4-(플루오로페닐)]-프로프-2-이닐]-브로마이드(IX)
p-플루오로요오도벤젠(VII)으로부터 제조됨; 오일, MS(EI) : 212(MI, 8%), 214(MI, 8%), 133(100%).
실시예 24
[3-[4-(메틸페닐)]프로프-2-이닐]-브로마이드(IX)
p-메틸요오도벤젠(VII)으로부터 제조; 오일; MS(EI) : 208(MI, 8%), 210(MI, 8%), 129(100%).
실시예 25
[3-[4-트리플루오로메틸페닐)]-프로프-2-이닐]-브로마이드(IX)
p-요오도(트리플루오로메틸)벤젠 (VII)으로부터 제조; 오일; NMR(CDCl3) : δ7.57(d, J=8.6Hz, 2H, ArH), 7.52(d, J=8.6Hz, 2H, ArH), 4.13(s, 2H, CH 2).
실시예 26
[3-[4-(브로모페닐)]-프로프-2-이닐]-브로마이드(IX)
p-브로모요오도벤젠(VII)으로부티 제조 : 융점 50-51℃.
실시예 27
[3-[4-(메톡시페닐)]-프로프-2-이닐]-브로마이드(IX)
p-요오도아니솔(VII)로부터 제조; 오일; NMR(CDCl3) : δ7.37(d, J=8.8Hz, 2H, ArH), 6.83(d, J=8.8Hz, 2H, ArH), 4.16(s, 2H, CH 2), 3.80(s, 3H, CH 3).
실시예 28
[3-[4-(트리플루오로메톡시페닐)]-프로프-2-이닐]-브로마이드(IX)
p-트리플루오로메톡시요오도벤젠(VII)으로부터 제조; 오일; NMR(DMSO, d6) :δ7.58(d, J=8.8Hz, 2H, ArH), 7.37(d, J=8.8Hz, 2H, ArH), 4.49(s, 2H, CH 2).
실시예 29
[3-[3-(클로로페닐)]-프로프-2-이닐]-브로마이드(IX)
m-클로로요오도벤젠(VII)으로부터 제조; 오일; NMR(CDCl3) : δ7.44(s, 1H, ArH), 7.32(m, 2H, ArH), 7.28(m, 2H, ArH), 4.14(s, 2H, CH 2),
실시예 30
[3-[2-(클로로페닐)]-프로프-2-이닐]-브로마이드(IX)
o-클로로요오도벤젠(VII)으로부터 제조; 오일; NMR(CDCl3) : δ7.48(dd, J=1.9, 7.3Hz, 1H, ArH), 7.40(dd, J=1.5, 8.1Hz, 1H, ArH), 7.25(m, 2H, ArH), 4.21(s, 2H, CH 2).
실시예 31
[3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-프로프-2-이닐]-브로마이드(IX)
3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-프로프-2-인-올(VIII)로부터 제조 ; 융점 30-31℃.
실시예 32
[3-[4-(메틸티오페닐)]-프로프-2-이닐]-브로마이드(IX)
p-요오도티오아니솔(VII)로부터 제조; 오일; NMR(DMSO, d6) : δ7.36(d, J=8.3Hz, 2H, ArH), 7.22(d, J=8.3Hz, 2H, ArH), 4.48(S, 2H, CH 2).
실시예 33
[3-[3,5-비스(플루오로)페닐]-프로프-2-이닐]-브로마이드(IX)
3,4-디플루오로요오도벤젠(VII)으로부터 제조 ; 오일; MS(EI) : 231(MI, 16%), 233(MI, 16%). 151(100%).
실시예 34
N-(트리페닐메틸)-5-(톨루엔-4-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온(VI)
트리페닐메틸 클로라이드(2.67g, 9.58mmol)을 5-(톨루엔-4-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온[(V), 실시예 12, 1.30g, 4.79mmol], 트리에틸아민(0.67mL, 4.79mmol) 및 디클로로메탄(6.5mL)의 실온에서 교반된 용액에 가한다. 1시간 후, 물(300mL)을 가하고 유기물을 에틸 아세테이트(2 ×200mL)로 추출한다. 합한 추출물을 건조(염수, MgSO4)시키고 농축시킨 후에 섬광 크로마토그래피(4:1 석유 에테르:에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(1.1g, 45%)을 수득한다.
융점 105 내지 110℃; NMR(CDCl3) : δ7.85(d, J=8.3Hz, 2H, ArH), 7,48(d, J=8.1Hz, 6H, CPh3 H), 7.38(d, J=8.3Hz, 2H, ArH), 7.23(m, 9H, CPh3 H), 5.13(s,
1H, CH), 2.46(s, 3H, CH 3).
실시예 35
N-(트리페닐메틸)-5-[3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-5-(톨루엔-4-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온(X)
수소화나트륨 (광유 중의 80% 분산액, 93mg, 3.10mmol)을 0℃에서 무수 N2대기하에 무수 DMF(9mL) 중의 N-(트리페닐메틸)-5-(톨루엔-4-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온[(VI), 실시예 34, 1.06g, 2.07mmol] 용액에 가한다. 20분 후, [3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-브로마이드[(IX), 실시예 21, 0.52g, 2.27mmol]를 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 20분 더 교반시킨다. 포화 수성 NH4Cl(60mL)을 가한 후, 물(60ml)을 가한다. 10분 동안 교반시킨 후, 고체를 여과시키고 물로 세척한 다음 석유 에테르로 연마하여 회색 고체의 표제 화합물(1.16g, 90%)을 수득한다.
융점 221 - 223℃; NMR(CDCl3) : δ7.80(d, J=8.2Hz, 2H, ArH), 7.45(d, J=7.5Hz, 6H, CPh3 H), 7.35(d, J=8.2Hz, 2H, ArH), 7.14(m, 11H, ArH, CPh3 H), 6.98(d, J=8.5Hz, 2H, ArH), 3.29(d, J=16.7Hz, 1H, CH 2), 3.12(d, J=16.7Hz, 1H, CH 2), 2.46(s, 3H, CH 3).
실시예 36
5-[3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-5-(톨루엔-4-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온(I)
트리플루오로아세트산(0.32mL, 4.07mmol)을 CH2Cl2(2mL) 중의 N-(트리페닐메 틸)-5-[3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-5-(톨루엔-4-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온[(X), 실시예 35, 1.29g, 1.94mmol]의 실온 교반된 현탁액에 가한다. 즉시 용해된다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물(200mL)에 가하고 에틸 아세테이트(200mL)로 추출한다. 에틸 아세테이트 상을 물과 염수로 세척한 다음 농축시킨다. 조생성물을 섬광 크로마토그래피(95:5 CH2Cl2:이소프로판올)로 정제시킨 후, 석유 에테르로 연마하여 회백색 고체의 표제 화합물(0.52g, 64%)을 수득한다. 융점 172-174℃; NMR(CDCl3) : δ8.00(s, 1H, NH), 7.85(d, J=8.3Hz, 2H, ArH), 7.41(d, J=8.3Hz, 2H, ArH), 7.26(s, 4H, Ar'H), 3.65(d, J=17.1Hz, 1H, CH 2), 3.33(d, J=17.1Hz, 1H, CH 2), 2.49(s, 3H, CH 3); MS(CI) : 420(M+H, 58%), 422(M+H, 24%), 265(40%), 267(26%), 157(100%); C19H14ClNO4S2에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 54.35; H, 3.36; N, 3.36;
실측치 : C, 54.74; H, 3.54; N, 2.98.
실시예 37
5-[3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-5-(톨루엔-4-설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(I)
수소화나트륨(광유 중의 80% 분산액, 0.63g, 21.1mmol)을 0℃에서 무수 N2대기하에 무수 THF(9mL) 중의 5-(톨루엔-4-설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온[(III), 실시예 1, 1.75g, 8.44mmol] 용액에 가한다. 10분 후, 무수 THF(9mL)중의 [3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-브로마이드[(IX), 실시예 21, 1.94g, 8.44mmol]를 30분에 걸쳐 가한다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고 희석된 수성 HCl(85mL)을 가한다. 유기물을 에틸 아세테이트(2 ×85mL)로 추출하고 추출물을 건조(염수)시키고농축시키며 섬광 크로마토그래피(98:2 CH2Cl2:이소프로판올)로 정제한 다음 석유 에테르로 연마하여 백색 고체의 표제 화합물(1.25g, 38%)을 수득한다: 융점 108-109℃; NMR(DMSO, d6) : δ12.27(S, 1H, NH), 7.46(d, J=8.5Hz, 2H, ArH, Ar'H), 7.39(d, J=8.7H2, 1H, Ar'H), 7.27(d, J=7.9Hz, 1H, ArH), 3.48(4, J=17.3Hz, 1H, CH2), 3.32(d, J=17.3Hz, 1H, CH 2), 2.34(s, 3H, CH 3); MS(EI) : 387(MI, 5%), 389(2%), 124(85%), 91(100%);
C19H14ClN02S2에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 58.21, H, 3.53; N, 3.77;
실측치 : C, 58,02; H, 3.58; N, 3.52.
실시예 37에 기술된 과정을 사용하여, 실시예 38 내지 실시예 41의 화학식 I의 화합물을 적합한 5-아릴설파닐-티아졸리딘-2,4-디온(III)과 적합한 (3-아릴프로프-2-이닐)-브로마이드(IX)로부터 제조한다.
실시예 38
5-[3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-5-벤젠설파닐-티아졸리딘-2,4-디온(I)
실시예 6의 5-(벤젠설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(III)과 실시예 21의 [3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-브로마이드(IX)로부터 제조한다: 융점 87-88℃;
C18H12ClNO2S2에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 57.83; H, 3.24; N, 3.75;
실측치 : C, 58.05; H, 3.07; N, 3.62.
실시예 39
5-[3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-5-(4-플루오로페닐-설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(I)
실시예 5의 5-(4-플루오로페닐-설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(III)과 실시예 21의 [3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-브로마이드(IX)로부터 제조한다; 융점 116-117℃ ;
C18H11ClFN02S2에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 55.17; H, 2.83; N, 3.57;
실측치 : C, 54.58; H, 2.65; N, 3.39.
실시예 40
5-[3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-5-(피리딘-2-설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(I)
실시예 2의 5-(피리딘-2-설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(III)과 실시예 21의 [3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-브로마이드(IX)로부터 제조한다: 융점 124-l25℃;
C17H11ClN202S2에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 54.47; H, 2.96; N, 7.47;
실측치 : C, 54.49; H, 2.86; N, 7.14.
실시예 41
5-[3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-5-(퀴놀린-2-설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(I)
실시예 3의 5-(퀴놀린-2-설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(III)과 실시예 21의 [3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-브로마이드(IX)로부터 제조한다: 융점 163-165℃;
C21H13ClN202S2에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 58.04; H, 3.06; N, 6.40;
실측치 : C, 57.98; H, 2.84; N, 6.15.
실시예 42
5-[3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-5-(4-플루오로벤젠설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온(I)
수소화나트륨(광유 중의 80% 분산액, 0.55g, 18.2mmol)을 0℃에서 무수 N2대기하에 무수 THF(12mL) 중의 5-(4-플루오로페닐설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온[(V), 실시예 11, 2.0g, 7.27mmol] 용액에 가한다. 1.5시간 후, THF(12mL) 중의 [3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-브로마이드[(IX), 실시예 21, 1.67g, 2.27mmol] 용액을 25분에 걸쳐 가한다. 20시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고 희석된 수성 HCl(100mL)을 가한다. 유기물을 에틸 아세테이트(3 ×100mL)로 추출하고 추출물을 건조(염수)시키고 농축시키며 섬광 크로마토그래피(97:3 CH2Cl2:메탄올)로 정제한 후, 석유 에테르로 연마하여 백색 고체의 표제 화합물(0.99g, 32%)을 수득한다. 고체를 에탄올:물로부터 재결정하여 추가로 정제한다: mp 176-177℃;
NMR(DMSO, d6) : δ13.0(broad s, 1H, NH), 8.02(m, 1H, ArH), 7.59(t, J=8.9Hz,1H, ArH), 7.45(d, J=8.5Hz, 1H, Ar'H), 7.35(d, J=8.5Hz, 1H, Ar'H), 3.66(d, J=17.5Hz, 1H, CH 2), 3.50(d, J=17.3Hz, 1H, CH 2); MS(-DCI); 422(M-H, 22%), 424(M-H, 16%), 263(100%), 265(40%);
C18H11ClFNO4S2에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 51.01; H, 2.62; N, 3.30;
실측치 : C, 51.08; H, 2.55; N, 2.97.
실시예 43
5-[3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-5-(피리딘-2-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온(I)
수소화나트륨(광유 중의 80% 분산액, 0.32g, 10.8mmol)을 0℃에서 무수 N2대기하에 무수 THF(7.5mL) 중의 5-(피리딘-2-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온[(V), 실시예 19, 1.1g, 4.30mmol] 용액에 가한다. 10분 후, THF(7.5mL) 중의 [3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-브로마이드[(IX), 실시예 21, 0.99g, 4.30mmol] 용액을 30분에 걸쳐 가한다. 실온에서 27시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(20mL)로 켄칭시키고 물(120mL)을 가한 다음 유기물을 에틸 아세테이트(2 ×150mL)로 추출한다. 추출물을 건조(염수)시키고 농축시키며 섬광 크로마토그래피(구배 : 97:3 내지 88:12 CH2C12:메탄올)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물(0.63g, 35%)을 수득한다.
융점 140-141℃; NMR(DMSO, d6) : δ13.2(braod, s, 1H, NH), 8.82(dd, J=0.6, 40Hz, 1H, PyrH), 8.23(td, J=1.6, 7.8Hz, 1H, PyrH), 8.15(d, J=7.9Hz, 1H, PyrH), 7.87(ddd, J=1.1, 5.3, 7.7Hz, 1H, PyrH), 7.45(d, J=8.5Hz, 1H, Ar'H), 7.35(d, J=8.5Hz, 1H, Ar'H), 3.88(d, J=17.2Hz, 1H, CH2), 3.74(d, J=17.2Hz, 1H, CH2); MS(+DCI) : 407(M+H, 50%), 409(M+H, 24%), 264(80%), 265(36%), 144(100%;
C17H11ClN2O4S2에 대한 원소분석:
이론치 : C, 50.18; H, 2.72; N, 6.88;
실측치 : C, 50.07; H, 2.67; N, 6.57.
실시예 43에 기술된 과정으로, 실시예 44 내지 실시예 85의 화학식 I의 화합물을 적합한 5-아릴설포닐-티아졸리딘-2,4-디온(V)과 적합한 (3-아릴프로프-2-이 닐)-브로마이드(IX)로부터 제조한다.
화학식 I
실시예 86
5-(6-메틸-피리딘-2-설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(III)
이 화합물은 실시예 1에 기술된 과정에 따라서 5-브로모-티아졸리딘-2,4-디온과 2-메틸-6-머캅토피리딘(A. D. Dunn, R. Norrie, J. L'Hostis, and S. Marjot J. Prak. Chem.-Chem. Zt. 1992, 334, 119-125)로부터 제조한다: 융점 114-115℃
실시예 87
5-(피리미딘-2-설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(III)
이 화합물은 실시예 1에 기술된 과정에 따라서 5-브로모-티아졸리딘-2,4-디온과 2-머캅토피리미딘으로부터 제조한다 : MS(EI) : 227(MI, 5%), 184(15%), 80(100%).
실시예 88
5-(5-클로로-벤조티아졸-2-일설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온, (III)
이 화합물은 실시예 5에 기술된 과정에 따라서 5-브로모-티아졸리딘-2,4-디온과 5-클로로-2-머캅토벤조티아졸로부터 제조한다 : 융점 253-255℃(분해).
실시예 89
5-(벤즈옥사졸-2-일설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온, (III)
이 화합물은 실시예 5에 기술된 과정에 따라서 5-브로모-티아졸리딘-2,4-디온과 2-머캅토벤즈옥사졸로부터 제조한다 : 융점 241-243℃(분해).
실시예 90
5-(6-메틸-피리딘-2-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온, (V)
이 화합물은 실시예 20에 기술된 과정에 따라서 5-브로모-티아졸리딘-2,4-디온과 2-메틸-6-머캅토피리딘(A. D. Dunn, R. Norrie, J. L'Hostis, and S. Marjot J. Prak. Chem.-Chem. Zt, 1992, 334, 119-125)로부터 제조한다: 융점 129-130℃(분해).
실시예 91
5-[3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-5-(4-클로로페닐설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온, (I)
N-부틸 리튬(헥산 중의 2.5M, 12.3mL, 30.8mmol)을 -78℃에서 무수 N2대기하에 40분에 걸쳐 무수 THF(195mL) 중의 5-(4-클로로페닐설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온[(III), 실시예 7, 4.0g, 15.4mmol] 용액에 가한다. 30분 후, 무수 THF(65mL) 중의 [3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-브로마이드[(IX), 실시예 21, 3.53g, 15.4mmol] 용액을 12분에 걸쳐 가한다. 10분후, 반응 혼합물을 실온이 되도록 방치한다. 2시간후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화 암모늄(1L)에 가하고 에틸 아세테이트(800mL)로 추출한다. 추출물을 건조(염수)시키고 농축시키며 섬광 크로마토그래피(4:1 석유 에테르:에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(2.58g, 41%)을 수득한다: 융점 144-146℃; NMR(DMSO, d6) : δ12.37(s, 1H, NH), 7.59(d, J=8.5Hz, 2H, ArH), 7.56(d, J=8.7Hz, 1H, ArH), 7.46(d, J=8.5Hz, 2H, Ar'H), 7.40(d, J=8.3Hz, 2H, Ar'H), 3.52(d, J=17.3Hz, 1H, CH 2), 3.35(d, J=17.3Hz, 1H, CH 2); MS(EI) : 407, 409, 411(MI, 5%), 364, 366(8%), 264(30%), 193(40%), 149(100%), 143(20%);
C18H11Cl2NO2S2에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 52.95; H, 2.72; N, 3.43;
실측치 : C, 52.95; H, 2.87; N, 3.29.
실시예 91에 기술된 과정을 사용하여, 실시예 92 내지 실시예 95의 화학식 I의 화합물을 적합한 5-아릴설파닐-티아졸리딘-2,4-디온(III)과 실시예 21의 [3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-브로마이드(IX)로부터 제조한다.
실시예 92
5-(5-클로로벤조티아졸-2-일설파닐)-5-[3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-티아졸리딘-2,4-디온, (I)
실시예 88의 5-(5-클로로-벤조티아졸-2-일설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(III)과 실시예 21의 [3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-브로마이드(IX)로부터 제조한다: 융점 187-188℃;
C19H10Cl2N202S3에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 49.04; H, 2.17; N, 6.02;
실측치 : C, 48.94; H, 2.31, N, 6.21.
실시예 93
5-(벤즈옥사졸-2-일설파닐)-5-[3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-티아졸리딘-2,4-디온, (I)
실시예 89의 5-(벤즈옥사졸-2-일설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(III)과 실시예 21의 [3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-브로마이드(IX)로부터 제조한다: 융점 137-139℃ ;
C19H11ClN203S2에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 55.80; H, 2.67; N, 6.75;
실측치 : C, 54.92; H, 2.76; N, 6.82.
실시예 94
5-[3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-5-(6-메틸-피리딘-2-설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온, (I)
실시예 86의 5-(6-메틸-피리딘-2-설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(III)과 실시예 21의 [3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-브로마이드(IX)로부터 제조한다: 융점 147-148℃;
C18H13ClN202S2에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 55.59; H, 3.37; N, 7.20;
실측치 : C, 55.52; H, 3.31; N, 7.02.
실시예 95
5-[3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-5-(피리미딘-2-설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온, (I)
실시예 87의 5-(피리미딘-2-설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온(III)과 실시예 21의 [3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-브로마이드(IX)로부터 제조한다: 융점 118-120℃ ;
Cl6H10ClN302S2에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 51.13; H, 2.68; N, 11.18;
실측치 : C, 51.27; H, 2.93; N, 10.82.
실시예 96
5-[3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-5-(6-메틸-피리딘-2-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온, (I)
N-부틸 리튬(헥산 중의 2.5M, 2.77mL, 6.93mmol)을 -78℃에서 무수 N2대기하에 20분에 걸쳐 무수 THF(30ml) 중의 5-(6-메틸-피리딘-2-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온[(V), 실시예 90, 0.92g, 3.38mmol] 용액에 가한다. 무수 THF(10mL) 중의 [3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-브로마이드[(IX), 실시예 21, 3.53g, 15.4mmol] 용액을 20분에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물이 실온이 되도록 가온한다. 16시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(80mL)에 가하고 에틸 아세테이트(2 ×300mL)로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조(염수)시키며 농축시킨 다음 섬광 크로마토그래피(구배 97:3 내지 93:7 CH2Cl2:이소프로판올)로 정제하며 점착성 고체를 수득하고 이를 석유 에테르(90mL):벤젠(2mL)로 연마하여 회백색 고체의 표제 화합물(0.55g, 39%)을 수득한다: 융점 104-106℃; NMR(DMSO, d6) : δ13.1(broad, s, 1H, NH), 8.10(t, J=7.8Hz, 1H, pyH), 7.95(d, J=7.7Hz, 1H, pyH), 7.71(d, J=7.7Hz, 1H, pyH), 7.45(d, J=8.8Hz, 2H, ArH), 7.35(d, J=8.7Hz, 2H, ArH), 3.86(d, J=17.4Hz, 1H, CH 2), 3,72(d, J=17.4Hz, 1H, CH 2), 2.57(s, 3H, CH 3); MS(EI) : 420(MI, 3%), 265(12%), 263(38%), 194(25%), 192(70%), 149(40%), 93(100%);
C18H13ClN204S2에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 51.37; H, 3.11; N, 6.66;
실측치 : C, 50.99; H, 3,05; N, 6.58.
실시예 97
5-[3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-프로프-2-이닐]-5-(피리딘-2-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온, (I)
실시예 43에 기술된 과정을 사용하여, 이 화합물을 실시예 19의 5-(피리딘-2-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온(V)과 실시예 31의 [3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-프로프-2-이닐]-브로마이드(IX)로부터 제조한다. 융점 150-152℃; NMR(DMSO, d6) : δ8.79(d, J=4.4Hz, 1H, pyH), 8.16(dt, J=1.6, 7.9Hz, 1H, pyH), 8.11(s, 1H, ArH), 8.05(d, J=7.9Hz, 1H, PyH), 7.94(S, 2H, ArH), 7.9(dd, J=4.9, 7.3Hz, 1H, ArH), 3.87(d, J=17.2Hz, 1H, CH 2), 371(d, J=17.2Hz, 1H, CH 2); MS(CI) : 509(MI+1, 100%), 367(32%), 356(352%), 287(35%), 194(25%), 194(20%);
C19H10F6N204S2에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 44.89; H, 1.98; N, 5.51;
실측치 : C, 42.80; H, 2.09; N, 5.77.
실시예 98
5-(2,3-디클로로티오펜-5-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온, (V)
디클로로메탄(30mL) 중의 p-티오크레졸(4.94g, 39.8mmol), 트리에틸아민(5.55mL, 39.8mmol) 용액을 -78℃에서 무수 질소 대기하에 12분에 걸쳐 디클로로메탄(50mL) 중의 2,3-디클로로티오펜-5-설포닐 클로라이드(5.0g, 19.9mmol) 용액에 적가한다. 디클로로메탄 10mL를 추가로 가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 20분에 걸쳐 실온이 되도록 가온한다. 반응 혼합물을 물(400mL)에 붓고 층을 분리시킨다. 디클로로메탄 상을 물(2 ×200mL)로 세척하고 합한 수성 상을 농축 HCl로 산성화한다. 고체 NaCl을 수성 상에 가한 후, 에테르(4 ×200mL)로 추출한다. 추출물을 합하고 건조(Na2S04)시키고 농축시켜 백색 고체의 2,3-디클로로티오펜-5-설핀산(2.89g, 67%)을 수득한다:
NMR(DMSO, d6) : δ9.1(broad s, 1H, 0H), 7.54(s, 1H, 티오펜H); MS(EI): 216, 218, 220(70, 50, 10%, MI), 199, 201, 203(60, 50, 10%, OH), 169(50%), 167(70%), 154(70%), 152(100%).
이 설핀산(2.33g, 10.73mmol)을 실온에서 메탄올(25mL) 중의 수산화나트륨(0.42g, 10.73mmol) 용액에 용해시킨다. 메탄올을 제거하고 잔류수를 벤젠으로 공비하여 제거해서 백색 고체의 2,3-디클로로티오펜-5-설핀산, 나트륨 염(IV)(2.57g, 100%)을 수득한다: NMR(DMSO, d6) : δ6.89(s, 1H, 티오펜H);
C4HCl202S2에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 20.09; H, 0,41;
실측치 : C, 19.80; H, 0,52.
이 설핀산, 나트륨 염(IV)(2.12g, 8.87mmol)을 5-브로모-티아졸리딘-2,4-디온(1.58g, 8.06mmol)과 알리캇 336(트리카프릴일메틸암모늄 클로라이드, 0.45mL)와 혼합하고 밤새도록 방치한다. 희석된 수성 HCl(100mL)을 가하고 수성 반응 혼합물을 에틸아세테이트(2 ×100mL)로 추출한다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 농축시킨다. 조생성물을 산(메탄올 중의 2% H3P04)으로 세척한 실리카 겔과 용출제로서 82:18 에틸 아세테이트:석유 에테르로 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체의 화학식 V의 표제 화합물을 수득한다 : 융점 176-177℃;
NMR(DMSO, d6) : δ13.0(broad s, 1H, NH), 8.10(s, 1H, 티오펜H); 6.85(s, 1H, CH); MS(EI) : 331, 333, 335(30, 20, 5%, MI), 215, 217, 219(100, 70, 15%);
C7H3Cl2N04S3에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 25.31; H, 0.91; N, 4.22;
실측치 : C, 25.83; H, 1.00; N, 4.23.
실시예 99
5-[3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-5-(2,3-디클로로티오펜-5-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온(I)
당해 화합물은 실시예 96에 기재된 방법에 의해 실시예 98에서 수득된 5-(2,3-디클로로티오펜-5-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온(V) 및 실시예 21에서 수득된 3-(4-클로로페닐)-프로프-이닐]-브로마이드(IX)로부터 제조한다.
융점 : 160 내지 161℃.
NMR(DMSO, d6) : δ 8.03(s, 1H, 티오펜H), 7.44(d, J=8.4Hz, 2H, ArH), 7.33(d, J=8.3Hz, 2H, ArH), 3.69(d, J=17.4Hz, 1H, CH 2), 3.52(d, J=17.4Hz, 1H, CH 2); MS(-FAB): 478, 480(10%, 10%, M-H), 297(30%), 148(100%);
C16H8Cl3N04S3에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 39.97; H, 1.68; N, 2.91;
실측치 : C, 40.30; H, 1.97; N, 2.95.
약물학
본 발명의 화합물이 혈중 글루코스 농도를 저하시키는 작용은 당뇨병 (db/db)에 걸린 마우스를 사용하는 실험에서 입증된다.
db/db(C57BL/KsJ) 마우스는 사람의 인슐린 비의존성 당뇨병(제Ⅱ형)과 관련된 많은 대사 변이를 나타낸다. 동물은 비만이고, 글루코스 불내성이며 종종 불합리한 과인슐린증을 수반하는 공복시 과혈당증을 나타낸다. 더욱이, db/db 마우스는 장기적으로 보면 당뇨병과 관련된 일부 합병증을 발병시킬 것이다[참조 : Coleman Diabetes, 31 (Suppl, 1), 1(1982)]. 이들 공통적인 상황에도 불구하고, 설포닐우레아를 급속히 투여하면(매우 과량으로 투여하는 경우 조차) db/db 마우스의 과혈당증을 감소시키지 못할 것이다[참조: Tutwiler et al. Diabetes 27, 856 (1978)]. 이러한 질환에 효과적인 일부 다른 저힐당제의 능력은 당해 제제가 설포닐우레아의 작용과 상이한 작용의 메카니즘을 가짐을 제시한다[참조 : ibid; Lee et al. Diabetes 31:12 (1982); Change et al. Diabetes 32, 830 (1983); Hosokawa et al.Diabetes 34, 267 (1985)]. 따라서, 이러한 화합물은 설포닐우레아로 치료되지 않는 당뇨병 환자(제Ⅱ형) 집단에서 보다 효과적일 것이다. 실험은 이들 실험과 관련되는 하기 일반적인 과정을 기재한 후 하기에 예시되어 있다.
첫째날 오전에, 35마리의 마우스[숫컷 db/db(C57BL/KsJ), Jackson Laboratoreis, 나이 2 내지 7개월, 체중 35 내지 60g]을 4시간 동안 단식시키고, 계량한 다음 바셀린 혈액 샘플을 마취시키지 않은 각각의 마우스 꼬리로 부터 채취하고, 불소 함유 튜브 속에 직접 넣은 다음, 혼합하고 얼읖 위에 보관한다. 이어서, 먹이를 마우스에 공급한다. 혈장을 분리하고 혈장내에 존재하는 글루코스의 농도를 애보트 VP-분석기로 측정한다. db/db 마우스의 혈장내 글루코스 농도가 변화되기 때문에, 가장 극단적인(최대 또는 최저) 혈장내 글루코스 농도를 갖는 5마리의 마우스를 제거하고 나머지 30마리의 마우스를 혈장내 글루코스 농도가 평균적으로 동일하도록 7 그룹으로 임의로 분류한다.
그룹 A : 비히클 대조군 N=6
그룹 B : 포지티브 대조군(시글리타존) N=4
그룹 C : 제1 시험 알물 N=4
그룹 D : 제2 시험 약물 N=4
그룹 E : 제3 시험 약물 N=4
그룹 F : 제4 시험 약물 N=4
그룹 H : 제5 시험 약물 N=4
1일, 2일 및 3일째 오후에, 비히클 대조군 또는 시험 약물을 무제한으로 먹이를 준 마우스에 투여한다(P.O.). 포지티브 대조군, 시글리타존[(±)-5-[4-[(1-메틸사이클로헥실)메톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온][참조 : Fujita et al. Diabetes, 32, 804 (1983)]은 100mg/kg/1일의 투여량으로 강제로 먹인다. 시험 화합물은 표에서 달리 언급되지 않는 한 100mg/Kg/1일의 투여량으로 강제로 먹인다.
4일째 오전에, 마우스를 계량하고 단식시키지만 물은 마음대로 공급한다. 3시간후, 혈액 샘플을 체취하고 마우스에 약물 또는 비히클을 4번째 투여한다. 약물을 투여한지 2시간 및 4시간 후에 마취되지 않은 마우스로부터 혈액 샘플을 다시 채취한다. 혈장을 분리하고 혈장내에 존재하는 글루코스의 농도를 애보트 VP 분석기로 측정한다.
각각의 마우스에 대해, 약물을 투여하기 전의 각각의 혈장내 글루코스 농도(1일째 바셀린 샘플)로부터 4일째 혈장내 글루코스 농도(약물을 투여한지 2시간 및 4시간 경과한 샘플의 평균)의 변화(%)를 하기 수학식에 의해 측정한다.
변화를 분석한 다음 던네트(Dunnett)의 다중 비교(원-사이드)를 이용하여 비히클 대조 그룹과 개개의 약물-처리 그룹 사이의 차이의 통계학적 유의도(the degree of statistical significance)를 평가한다. 혈장내 글루코스 농도 차이가 P<0.05인 경우, 약물이 특정의 투여량에서 활성을 가지는 것으로 고려된다.
표에 나타낸 일람표에서 본 발명의 5-[3-아릴-프로프-2-이닐]-5-(아릴 설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온 및5-[3-아릴-프로프-2-이닐]-5-(아릴설파닐)-티아졸리딘-2,4-디온이 당뇨병(db/db)에 걸린 마우스에 먹이를 공급한 후의 혈중 글루코스 농도를 저하시키는 특성을 나타냄을 볼 수 있다.
하기 표에 나타난 시험 결과는 본 발명의 화합물이 당뇨병에 걸린 마우스의 혈중 글루코스 농도를 저하시키는 항과혈당제로서 매우 적합함을 보여 준다. 예를 들면, 실시예 42, 43 및 81의 화합물을 단지 20mg/kg의 양으로 투여하여도 시글리타존을 100mg/kg 투여한 것에 상당하거나 이보다 우수한 결과를 나타낸다.
생물학적 데이타/db/db 마우스
생물학적 데이타/db/db 마우스(계속)
nt - 시험되지 않음
a - 시험된 투여량에서 감소율 15% 이하
* - 표준
# - 38회 시험의 평균
본 발명의 화합물이 혈중 글루코스 농도를 저하시키는 작용은 당뇨병 (ob/ob)에 걸린 마우스를 사용하는 실험에서도 입증된다.
인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM) 증후군의 특징은 전형적으로 비만, 과혈당증, 비정상적인 인슐린 분비, 과인슐린증 및 인슐린 내성일 수 있다. 유전적으로 비만-과혈당증성 당뇨병(ob/bo)에 걸린 마우스는 많은 대사 변이를 나타내고 NIDDM치료용 저혈당 제제를 연구하는데 유용한 모델인 것으로 알려졌다[참조 : Coleman, D. Diabetologia 14: 141-148, 1978]. 실험은 이들 실험과 관련된 하기 일반적인 과정을 기재한 후 하기에 예시되어 있다.
각각의 실험에서, 나이가 유사한 마우스[ob/ob(C57B1/6J)에 걸린 숫컷 또는 암컷 마우스 및 이들의 마른 리터메이트(litermate)(ob/+ 또는 +/+, Jackson Laboratries), 나이 2 내지 5개월(10 내지 65g)]를 체중에 따라 10마리의 마우스 4개 그룹으로 분류한다. 마우스를 우리당 5마리씩 가두고 통상적인 설치류의 먹이를 물과 함께 마음대로 공급한다. 화합물(0.5% 메틸 셀룰로즈 0.5ml에 현탁된)을 음료수에 용해시키거나 음식물과 배합하여 마우스에 매일 강제로 공급한다. 화합물의 투여량은 2.5 내지 200mg/체중kg/1일이다. 투여량은 매주 체중을 기준으로 계산하고, 활성 성분으로서 표현된다. 포지티브 대조군, 시글리타존(5-(4-(1-메틸사이클로헥실메톡시)벤질)-2,4-디온[참조 : Chang. A., Wyse, B., Gilchrist, B., Peterson, T. and Diani, A. Diabetes 32; 830-838, 1983]은 100mg/kg/1일의 투여량으로 공급하는데, 이는 혈장내 글루코스 수준을 저하시키기에 충분하다.
4일, 7일 또는 14일째 오전에, 혈액 2방울(약 50㎕)을 꼬리 정맥으로부터 또는 참수후에 채취하여 불화나트륨 함유 튜브에 보관한다. 화합물을 매일 강제로 투여한 마우스를 연구하기 위해, 화합물을 투여한지 2시간 후에 혈액 샘플을 채취한다.
혈장을 원심분리하여 분리하고 글루코즈 농도를 애보트 V.P. 분석기를 사용하여 효소적으로 측정한다.
각각의 마우스에 대해, 4일, 7일 또는 14일째 혈장내 글루코스 농도의 변화(%)를 비히클 처리된 마우스의 혈장내 평균 글루코스 농도를 기준으로 하여 계산한다. 변화를 분석한 다음 던네트 비교 시험(원-테일드)을 이용하여 대조 그룹과 개개의 화합물 처리된 그룹(CMS SAS Release 5. 18)으로부터 수득된 혈장내 글루코즈 수준들 사이의 유의성 있는 차이를 평가한다. 차이가 P<0.05인 경우 화합물이 활성을 가지는 것으로 고려된다.
하기 표에 나타난 시험 결과는 본 발명의 화합물이 당뇨병에 걸린 마우스의 혈중 글루코스 농도를 저하시키는 항과혈당제로서 매우 적합함을 보여준다. 예를 들면, 실시예 49, 51 및 81의 화합물을 단지 50mg/Kg의 양으로 투여하여도 시글리타존을 100mg/kg 투여한 것과 상당하거나 이보다 우수한 결과를 나타낸다.

Claims (22)

  1. 화학식I의 5-[3-아릴-프로프-2-이닐1-5-(아릴설포닐)티아졸리딘-2,4-디온 또는 5-[3-아릴-프로프-2-이닐]-5-(아릴설파닐)티아졸리딘-2,4-디온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식I
    상기식에서,
    Ar은 페닐, 2-나프틸, 알킬 치환된 페닐, 알콕시 치환된 페닐, 할로겐 치환된 페닐, 2-피리디닐, 치환된 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-퀴놀리닐, 2-피리미디닐, 2-벤즈옥사졸릴, 할로겐 치환된 2-벤자티아졸릴, 2-벤즈티아졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 2-푸라닐, 2-벤조-[b]-푸라닐, 2-티에닐, 할로겐 치환된 2-티에닐 또는 2-벤조[b]-티에닐이고;
    n은 0 또는 2이며;
    Ar'은 페닐, 알킬 치환된 페닐, 퍼플루오로알킬 치환된 페닐, 할로겐 치환된 페닐, 알콕시 치환된 페닐, 퍼플루오로알콕시 치환된 페닐 또는 알킬티오 치환된 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, Ar이 페닐, 알킬 치환된 페닐, 할로겐 치환된 페닐 또는 2-피리디닐이고; n이 2이며, Ar'이 페닐, 할로겐 치환된 페닐 또는 퍼플루오로알콕시 치환된 페닐인 5-[3-아릴-프로프-2-이닐]-5-(아릴설포닐)티아졸리딘-2,4-디온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, 5-[3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-5-(피리딘-2-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온인 5-[3-아릴-프로프-2-이닐]-5-(아릴설포닐)티아졸리딘-2,4-디온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, 5-[3-(4-플루오로페닐)-프로프-2-이닐]-5-(피리딘-2-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온인 5-[3-아릴-프로프-2-이닐]-5-(아릴설포닐)티아졸리딘-2,4-디온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, 5-[3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-5-(4-플루오로벤젠설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온인 5-(3-아릴-프로프-2-이닐)-5-(아릴설포닐)티아졸리딘-2,4-디온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, 5-(4-플루오로벤젠설포닐)-5-[3-(4-플루오로페닐)-프로프-2-이닐]-티아졸리딘-2,4-디온인 5-[3-아릴-프로프-2-이닐]-5-(아릴설포닐)티아졸리딘-2,4-디온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서, 5-벤젠설포닐-5-[3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-티아졸리딘-2,4-디온인 5-[3-아릴-프로프-2-이닐]-5-(아릴설포닐)티아졸리딘-2,4-디온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항에 있어서, 5-벤젠설포닐-5-[3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-프로프-2-이닐]-티아졸리딘-2,4-디온인 5-[3-아릴-프로프-2-이닐]-5-(아릴설포닐)티아졸리딘-2,4-디온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항에 있어서, 5-[3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-5-(4-클로로벤젠설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온인 5-[3-아릴-프로프-2-이닐]-5-(아릴설포닐)티아졸리딘-2,4-디온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제1항에 있어서, 5-[3-(4-브로모페닐)-프로프-2-이닐]-5-(톨루엔-4-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온인 5-[3-아릴-프로프-2-이닐]-5-(아릴설포닐)티아졸리딘-2,4-디온 또는 약제학적으로 허용의는 이의 염.
  11. 제1항에 있어서,5-[3-페닐-프로프-2-이닐]-5-(톨루엔-4-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온인 5-[3-아릴-프로프-2-이닐]-5-(아릴설포닐)티아졸리딘-2,4-디온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 치료학적 투여량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 과혈당증의 치료를 위한 약제학적 조성물.
    [화학식 I]
    상기식에서,
    Ar은 페닐, 2-나프틸, 알킬 치환된 페닐, 알콕시 치환된 페닐, 할로겐 치환된 페닐, 2-피리디닐, 치환된 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-퀴놀리닐, 2-피리미디닐, 2-벤즈옥사졸릴, 2-벤즈티아졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 2-푸라닐, 2-벤조-[b]-푸라닐, 2-티에닐 또는 2-벤조-[b]-티에닐이고;
    n은 0 또는 2이며;
    Ar'은 페닐, 알킬 치환된 페닐, 퍼플루오로알킬 치환된 페닐, 할로겐 치환된 페닐, 알콕시 치환된 페닐, 퍼플루오로알콕시 치환된 페닐 또는 알킬티오 치환된페닐이다.
  13. 제12항에 있어서, Ar이 페닐, 알킬 치환된 페닐, 할로겐 치환된 페닐 또는 2-피리디닐이고; n이 2이며; Ar'이 페닐, 할로겐 치환된 페닐 또는 퍼플루오로알콕시 치환된 페닐인 약제학적 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 화합물이 5-[3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-5-(피 리딘-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 약제학적 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 화합물이 5-[3-(4-플루오로페닐)-프로프-2-이닐]-5- (피리딘-2-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 약제학적 조성물.
  16. 제12항에 있어서, 화합물이 5-[3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-5-(4-플루오로벤젠설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 약제학적 조성물.
  17. 제12항에 있어서, 화합물이 5-(4-플루오로벤젠설포닐)-5-[3-(4-플루오로페닐)-프로프-2-이닐]-티아졸리딘-2,4-디온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인약제학적 조성물.
  18. 제12항에 있어서, 화합물이 5-벤젠설포닐-5-[3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-티아졸리딘-2,4-디온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 약제학적 조성물.
  19. 제12항에 있어서, 화합물이 5-벤젠설포닐-5-[3-(3,5-비스-트리플루오로 메틸-페닐)-프로프-2-이닐]-티아졸리딘-2,4-디온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 약제학적 조성물.
  20. 제12항에 있어서, 화합물이 5-[3-(4-클로로페닐)-프로프-2-이닐]-5-(4-클로로벤젠설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온 또는 약제학적으로 허용의는 이의 염인 약제학적 조성물.
  21. 제12항에 있어서, 화합물이 5-[3-(4-브로모페닐)-프로프-2-이닐]-5-(톨루엔-4-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 약제학적 조성물.
  22. 제12항에 있어서, 화합물이 5-[3-페닐-프로프-2-이닐]-5-(톨루엔-4-설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 약제학적 조성물.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2234099T3 (es) * 1997-03-12 2005-06-16 Smithkline Beecham Corporation Anticuerpos monoclanales humanizados anti-alfa beta 3.
WO2003018135A1 (en) 2001-08-24 2003-03-06 Wyeth Holdings Corporation Method of using 5-(arylsulfonyl)-,5-(arylsulfinyl), and 5-(arylsulfanyl)-thiazolidine-2,4-diones for inhibition of farnesyl-protein transferase
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US6605628B1 (en) 2001-08-24 2003-08-12 Wyeth Holdings Corporation Method of using 5-(arysulfonyl)-, 5-(arylsulfanyl)-and 5-(arylsulfanyl)thiazolidine-2,4-diones for inhibition of farnesyl-protein transferase
WO2003018011A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Wyeth Holdings Corporation 5-(substituted)-5-(substitutedsulfonyl or sulfanyl)thiazolidine-2,4-diones useful for inhibition of farnesyl-protein transferase
IN2012DN01414A (ko) 2009-07-31 2015-06-05 Global Alliance For Tb Drug Dev
US9198913B2 (en) 2009-07-31 2015-12-01 Global Alliance For Tb Drug Development Nitroimidazooxazines and their uses in anti-tubercular therapy

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58118577A (ja) * 1982-01-07 1983-07-14 Takeda Chem Ind Ltd チアゾリジン誘導体
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US4738972A (en) * 1985-05-21 1988-04-19 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinediones
US4743611A (en) * 1986-07-02 1988-05-10 American Home Products Corp. Naphthalenylsulfonylimidazolidinediones and their thioxo analogs useful as aldose reductase inhibitors
US5068342A (en) * 1989-10-27 1991-11-26 American Home Products Corporation 5-[(1- and 2-naphthalenyl)thio and sulfonyl]-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof
US4997948A (en) * 1989-10-27 1991-03-05 American Home Products 5-[(1- and 2-naphthalenyl) sulfonyl]-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof
TW420669B (en) * 1994-03-28 2001-02-01 Nissan Chemical Ind Ltd Pyridine type thiazolidines

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