CZ284592B6 - Thiazolidindionové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents

Thiazolidindionové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ284592B6
CZ284592B6 CZ962594A CZ259496A CZ284592B6 CZ 284592 B6 CZ284592 B6 CZ 284592B6 CZ 962594 A CZ962594 A CZ 962594A CZ 259496 A CZ259496 A CZ 259496A CZ 284592 B6 CZ284592 B6 CZ 284592B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
dione
thiazolidine
ynyl
prop
Prior art date
Application number
CZ962594A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ259496A3 (en
Inventor
Jay Edward Wrobel
Zenan Li
Arlene Joan Dietrich
Original Assignee
American Home Products Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Products Corporation filed Critical American Home Products Corporation
Publication of CZ259496A3 publication Critical patent/CZ259496A3/cs
Publication of CZ284592B6 publication Critical patent/CZ284592B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Thiazolidindionové deriváty obecného vzorce I, v němž jednotlivé symboly mají specifický význam, mají výrazný hypoglykemický účinek, to znamená, že snižují koncentraci glukosy v krvi savců. Je tedy možno je použít ve formě farmaceutických prostředků, které rovněž tvoří součást řešení pro léčení cukrovky, zejména typu 2.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových thiazolindionových derivátů s antihyperglykemickým účinkem. Jde zejména o 5-/3-aryl-prop-2-inyl/-5-(arylsulfonyl)thiazolidin-2,4-diony a 5-/3-arylprop-2inyl/-5-(arylsulfanyl)thiazolidin-2,4-diony ajejich deriváty, které snižují koncentraci glukózy u savců se zvýšenou koncentrací této látky a je tedy možno je použít k léčení cukrovky typu 2, nezávislé na inzulínu, s výhodou u člověka.
Dosavadní stav techniky
Léčení cukrovky typu 2, která není závislá na podávání inzulínu, obvykle spočívá v kombinaci diety a cvičení, současně se podávají perorální hypoglykemické látky a v těžších případech inzulín. Z perorálních léčiv se běžně podávají deriváty sulfonylmočoviny a biguanidy. Deriváty sulfonylmočoviny jsou při léčení této formy cukrovky velmi cenné, mohou však vést k vyvolání hypoglykemických epizod a dalším projevům toxicity, které omezují jejich použití. Často také dochází k primárnímu a sekundárnímu selhání jejich účinnosti. Biguanidové deriváty se v současné době již méně používají vzhledem ktomu, že při jejich použití může dojít k toxické acidóze. Je tedy zřejmé, že by bylo zapotřebí navrhnout nové hypoglykemické látky, které by byly účinnější a méně toxické.
Jako antibiotické látky se uvádějí také 5-/(1- a 2-naftalenyl)sulfonyl/-2,4-thiazolidindiony, popsané v US 4 997 948 (Zask a Jirkovsky, 1991) a také 5-/(-1- a 2-naftalenyl)thio/-2,4thiazolidindiony podle US 5 068 342 (Zask a Jirkovsky, 1991) a 5-/arylsulfonyl/-2,4-thiazolidindiony, popsané v Zask a další, J. Med. Chem., 1990, 33, 1418 - 1423. Sloučeniny podle vynálezu se od těchto látek liší tím, že obsahují také 5-/3-arylprop-2-inylovou/skupinu. Tato skupina zvyšuje antidiabetickou účinnost uvedených látek. Mimoto byla popsána ještě kyselina 2-/(4-methylfenyl)-sulfonyl/-5-fenylpent-4-ionová, označovaná také BM13907, vzorce A, podle US 4 933 367 (Wolff a další, 1990) a podle publikací Freund a další, Arch. Pharmacol., 1989, 340, (suppl R40) Abstract 117, a Obermaier-Kusser, Biochem. J., 1989, 261, 699. Sloučeniny podle vynálezu se od této látky liší tím, že místo karboxylové skupiny, nacházející se ve sloučenině A obsahují 2,4-thiazolidindionový kruh.
Mimoto byly ještě popsány sloučeniny, obsahující 2,4-thiazolidindionový kruh a rovněž mající antidiabetickou účinnost. Jde zejména o ciglitazon podle US 4 461 902 a podle Sohda a další, Chem. Pharm. Bull., 1982, 30, 3580 a o řadu účinnějších analogů, jako jsou pioglitazon podle Sohda a další, Arzneim.-Forsch./Drug. Res., 1990, 40, 37, englitazon podle Stevenson a další, Metabolism. 1991, 40, 1268, CS-045 podle Metabolism 1991, 40, 1213 a ještě o další látky, popsané v Hulín a dalším J. Med. Chem., 1992, 35, 1853 a Sohda a další, J. Med. Chem., 1992, 35, 2617. Žádný ze svrchu popsaných 2,4-thiazolidindionových derivátů však neobsahuje 5(arylsulfonyl)-, 5-(arylsulfanyl)- nebo 5-/3-arylprop-2-inylovou/skupinu, která tvoří součást molekuly sloučenin podle vynálezu.
- 1 CZ 284592 B6
Sloučeniny, v nichž je v poloze 5 2,4-thiazolidindionového kruhu vázán atom síry, byly popsány v publikacích Japan Kokai, 78, 40, 770, Japan Kokai 78, 46, 973, Mikrobiol. Ž. (Kiev), 1970, 32, 518 - 520 (Ukrajina), DOS 3 045 059, avšak od sloučenin podle vynálezu se liší v tom smyslu, že atom dusíku ve 2,4-thiazolidindionovém kruhu je substituován nebo v tom, že se atom síry nachází jako součást sulfonové kyseliny. Mimoto tyto sloučeniny nejsou sulfony a neobsahují naftalenovou skupinu. Uvedené látky byly popsány zejména jako antibiotika.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří thiazolidindionové deriváty ze skupiny 5-/3-arylprop-2-inyl/-5(arylsulfonyl)thiazolidin-2,4-dionů nebo 5-/3-arylprop-2-inyl/-5-(arylsulfanyl)thiazolidin2,4-dionů obecného vzorce I
(I).
kde
Ar znamená fenyl, 2-naftyl, fenyl, substituovaný alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atomem halogenu, 2-pyridinyl, 2-pyridinyl substituovaný alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atomem halogenu, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 2-chinolinyl, 2-pyrimidinyl, 2-benzoxazolyl, 2benzthiazolyl, 2-benzimidazolyl, 2-furanyl, 2-benzo/b/furanyl, 2-thienyl nebo 2benzo/b/thienyl, n znamená 0 nebo 2, a
Ar' znamená fenyl, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou, perfluoralkylovou skupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, atomem halogenu, alkoxyskupinou, perfluoralkoxyskupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkylthioskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Ve výhodném provedení zahrnuje vynález sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ar znamená fenyl, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atomem halogenu, nebo 2-pyridinyl, n=2 a Ar' znamená fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo perfluoralkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku.
Uvedené látky mají antihyperglykemickou účinnost, která byla prokázána jejich schopností snížit koncentraci glukózy v krevní plazmě u myší db/db, kmen C57BL/KsJ a snížit koncentraci glukózy a inzulínu v plazmě myší ob/ob, kmen C57B1/6J. Oba typy myší jsou užívány jako modely pro cukrovku typu 2 u člověka.
Z výhodných sloučenin podle vynálezu je možno uvést následující látky:
-2CZ 284592 B6
5-/3-(4-chlorfenyl)prop-2-inyl/-5-(pyridin-2-sulfonyl)thiazolidin-2,4-<iion,
5-/3-(4-fluorfenyl)prop-2-inyl/-5-(pyridin-2-sulfonyl)thiazolidin-2,4-dion,
5-/3-(4-chlorfenyl)-prop-2-inyl/-5-(4-fluorbenzensulfonyl)-thiazolidin-2,4-dion,
5-(4-fluorbenzensulfonyl)-5-/3-(4-fluorfenyl)-prop-2-inyl/-thiazolidin-2,4-dion,
5-benzensulfonyl-5-/3-(4-chlorfenyl)-prop-2-inyl/thiazolidin-2,4-dion,
5-benzensulfonyl-5-/3-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-prop-2-inyl/-thiazolidin-2,4-dion, 5-benzensulfonyl-5-/3-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)prop-2-inyl/thiazolidin-2,4-dion, 5-/3-(4-chlorfenyl)-prop-2-inyl/-5-(4-chlorbenzensulfonyl)-thiazolidin-2,4-dion, 5-/3-(4-bromfenyl)-prop-2-inyl/-5-(toluen-4-sulfonyl)thiazolidin-2,4-dion a io 5-/3-fenylprop-2-inyl/-5-(toluen-4-sulfonyl)thiazolidin-2,4-dion.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit způsoby, které jsou schematicky popsány v reakčních schématech I až V.
Schéma I e
>- ArSO^M (ivf
M = Li. Na. K
O U w
ArSOíC!(Xi)
ArS(O)2 (V) ° C(Ph (FhhCO / ~N )3 báze
ArS(O)2 H (Ví)
Ve schématu I se běžně dodávaný arylthiol vzorce II nechá reagovat s bází a vzniklý komplex se 20 nechá reagovat s jedním nebo větším počtem ekvivalentů 5-bromthiazolidin-2,4-dionu podle
Zask a další, J. Med. Chem., 1990, 33, 1418 - 1423, za vzniku 5-arylsulfanylthiazolidin-2,4dionu vzorce III. Reakce snadno probíhá v aprotickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu THF nebo hexanu při použití dvou nebo většího počtu ekvivalentů silné zásady na bázi amidu kovu, například lithiumdiizopropylamidu nebo lithium-bis(trimethylsilyl)amidu při nízké 25 teplotě, například 0 až -78 °C s následným zahřátím na teplotu místnosti nebo na vyšší teplotu na až 10 hodin. Sloučeninu vzorce III je také možno připravit v protickém rozpouštědle, například ve vodě nebo v alkoholu s nízkou molekulovou hmotností. V tomto případě se arylthiol vzorce II nechá reagovat se dvěma nebo větším počtem ekvivalentů uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu jako báze, například se užije uhličitan sodný nebo uhličitan draselný při teplotě 30 0 °C až teplotě místnosti. Pak se přidá alespoň jeden ekvivalent 5-bromthiazolidin-2,4-dionu, reakční doba se pohybuje v rozmezí 1 hodina až dva dny.
Sloučeninu vzorce III je pak možno oxidovat za vzniku 5-arylsulfonylthiazolidin-2,4-dionu vzorce V. Podle Zask a další, J. Med. Chem., 1990, 33, 1418 - 1423, tato oxidace dobře probíhá 35 při použití přebytku 2 až 20 ekvivalentů vodného roztoku peroxidu vodíku v kyselině octové při teplotě 30 až 80 °C, reakční doba je 1 až 10 hodin. Je také možno k oxidaci použít peroxymonosulfát draselný. Tato látka vzorce KHSO5 se běžně dodává ve formě komplexu 2:1:1 s inertními složkami, hydrogensíranem draselným a síranem draselným. Směs se dodává pod obchodním názvem oxon. Sloučenina vzorce II se rozpustí v alkoholu s nízkou molekulovou
-3CZ 284592 B6 hmotností, například v methanolu, a roztok se přidá k vodnému roztoku oxonu, který obsahuje nejméně dva ekvivalenty účinné složky KHSO5. Reakční teplota se pohybuje v rozmezí 0 až 50 °C a reakční doba v rozmezí 30 minut až dva dny. Je také možno použít jako reakční činidla kyselinu perbenzoovou, například kyselinu metachlorperbenzoovou k převedení sloučeniny 5 vzorce III na sloučeninu vzorce V. V tomto případě se užijí nejméně dva ekvivalenty kyseliny perbenzoové, s výhodou v halogenovaném uhlovodíku, například chloroformu, při teplotě místnosti, reakce trvá 1 hodinu až několik dnů.
Sloučeninu vzorce V je také možno připravit tak, že se nechá reagovat nejméně jeden ekvivalent 10 arylsulfinátu alkalického kovu vzorce IV s 5-bromthiazolidin-2,4-dionem. Vhodným rozpouštědlem, jako dimethylformamid DMF, THF a také protická rozpouštědla, jako alkoholy s nízkou molekulovou hmotností nebo voda. Je také možno postupovat tak, že se arylsulfinát alkalického kovu vzorce IV nechá reagovat s 5-bromthiazolidin-2,4-dionem při použití katalyzátoru pro přenos fáze Aliquat 336 (trikaprylylmethylamoniumchlorid) podle publikace G. Baum a další, 15 Synthesis, 1987, 56 - 59.
Sulfinát alkalického kovu obecného vzorce IV je snadno možno připravit oxidací arylthiolu vzorce II se dvěma ekvivalenty vodného peroxidu vodíku v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného ve vodě nebo ve vodném alkoholu s nízkou molekulovou 20 hmotností, jako rozpouštědla. Arylsulfinát alkalického kovu vzorce IV je také možno připravit redukcí arylsulfonylchloridu vzorce XI. Tuto transformaci je možno nejsnadněji uskutečnit způsobem podle Chew Lee a Lamar Field, Synthesis, 1990, 391 - 397, postupuje se tak, že se sulfonylchlorid vzorce XI nechá reagovat se dvěma ekvivalenty p-thiokresolu a dvěma ekvivalenty triethylaminu v dichlormethanu při teplotě -78 °C až teplotě místnosti. Arylsulfinová 25 kyselina, která se získá po zpracování vodné kyseliny, se pak dále zpracovává hydroxidem alkalického kovu za vzniku arylsulfinátu alkalického kovu vzorce IV.
Sloučeniny vzorce V obsahují dvě primární místa, na nichž je tyto látky možno alkylovat alkylačními činidly v přítomnosti báze. Jde o uhlíkový atom v poloze 5 thiazolidindionu a o atom 30 dusíku thiazolidindionu. Žádoucím místem alkylace je pro sloučeniny podle vynálezu uhlíkový atom v poloze 5 sloučeniny vzorce V. Aby bylo možno zabránit potenciální kompetici s alkylací na atomu dusíku této sloučeniny, je možno tento atom chránit vhodnou ochrannou skupinou, která této alkylaci zabrání. Vhodný je například trityl (trifenylmethan). Tritylovou skupinu je možno zavést tak, že se sloučenina vzorce V nechá reagovat s molámím ekvivalentem 35 trifenylmethanchloridu v přítomnosti molámího ekvivalentu terciárního aminu jako báze, například triethylaminu, s výhodou v halogenovaném uhlovodíku při teplotě 0 °C nebo teplotě místnosti.
Schéma II
A?l (VH) propargyl alkohol
Ρά (11) / Cu (1) báze
P=r3
Ve schématu II je možno připravit (3-arylprop-2-inyl)-bromidy vzorce IX ve dvou stupních z běžně dodávaných aryljodidů vzorce VII. V prvním stupni se připraví sloučenina vzorce VIII 45 reakcí sloučeniny vzorce VII s nejméně jedním ekvivalentem propargylalkoholu v přítomnosti katalytického množství dvojmocného palladia, například dichlorbis(trifenylfosfin)palladia (II) a katalytického množství reakčního činidla na bázi jednomocné mědi, například jodidu měďného. Reakce se provádí v přítomnosti nejméně jednoho ekvivalentu sekundárního nebo terciárního aminu, například diethylaminu nebo triethylaminu. Sekundární nebo terciární amin je možno
-4CZ 284592 B6 současně použít jako rozpouštědlo, nebo je jako rozpouštědlo možno použít halogenovaný uhlovodík, například chloroform. Reakční teploty se pohybují mezi teplotou místnosti až 80 °C, reakční doba je 1 hodina až dva dny. Sloučeniny vzorce IX se pak snadno připraví ze sloučenin vzorce VIII jejich reakcí s 0,5 až 1 molámím ekvivalentem bromidu fosforitého v bezvodém etheru s obsahem pyridinu. Reakce dobře probíhá při teplotě 0 °C až teplotě místnosti po dobu 1 až 30 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I se připraví alkylaci sloučenin vzorce III, V nebo VI sloučeninami IX.
Schéma III
Atom vodíku v poloze 5 thiazolidindionu vzorce VI se odstraní působením nejméně jednoho ekvivalentu báze. Běžně užívanou bází je hydrid alkalického kovu, například hydrid sodíku, alkylové deriváty alkalických kovů, jako butyllithium, nebo amidy alkalických kovů, jako lithiumdiizopropylamid. Vhodnými rozpouštědly jsou THF nebo DMF, reakce se provádí při teplotě -78 °C až teplotě místnosti. Po deprotonaci sloučeniny vzorce VI se zavádí bromid vzorce IX, reakční směs se pak míchá při teplotě 0 °C až teplotě místnosti po dobu 1 až 48 hodin za vzniku sloučeniny X. Na tuto látku se pak působí kyselinou k odstranění trifenylmethanové skupiny. Obvykle se užije nejméně jeden ekvivalent kyseliny trifluoroctové nebo mravenčí. Tuto kyselinu je možno užít jako rozpouštědlo, běžně se užívá jako rozpouštědlo také halogenovaný uhlovodík, jako dichlormethan. Reakce se běžně provádí při teplotě 0 °C až teplotě místnosti po dobu 10 minut až 2 hodiny.
Schéma IV (lil)
1) báze
2) (IX)
5-/3-arylprop-2-inyl/-5-(arylsulfanyl)thiazolidin-2,4-diony vzorce I je možno připravit reakcí příslušného 5-(arylsulfanyl)thiazolidin-2,4-dionu vzorce III s nejméně jedním ekvivalentem báze. Při použití dvou ekvivalentů báze dochází k deprotonaci atomu dusíku thiazolidindionu i k deprotonaci na atomu uhlíku v poloze 5 za vzniku dianiontu. Běžnou bází pro toto použití je hydrid alkalického kovu, jako hydrid sodíku, alkylové deriváty alkalických kovů, jako butyllithium, nebo amidy alkalických kovů, jako lithiumdiizopropylamid nebo lithiumbis(trimethylsilyl)amid. Běžnými rozpouštědly jsou THF při použití amidů alkalických kovů a THF nebo DMF při použití hydridů alkalických kovů. Reakční teplota je v rozmezí -78 °C až teplota místnosti. Dvě minuty až 1 hodinu po přidání báze se přidá ještě nejméně jeden ekvivalent příslušného (3-arylprop-2-inyl)bromidu vzorce IX a reakční směs se pak míchá při teplotě 0 °C
-5CZ 284592 B6 až teplotě místnosti po dobu 1 hodiny až 3 dnů. K alkylaci dochází výlučně na uhlíkovém atomu v poloze 5 thiazolidindionu za vzniku 5-/3-arylprop-2-inyl/-5-(arylsulfanyl)-thiazolidin-2,4dionu vzorce I.
Schéma V (V)
1) báze
2) (IX)
(O
5-/3-arylprop-2-inyl/-5-(arylsulfonyl)-thiazolidin-2,4-diony obecného vzorce I je možno připravit reakcí příslušných 5-(arylsulfonyl)thiazolidin-2,4-dionů vzorce V s nejméně dvěma ekvivalenty báze. Při použití dvou ekvivalentů báze dojde k deprotonaci jak na atomu dusíku thiazolidindionu, tak na uhlíkovém atomu v poloze 5 této látky za vzniku dianiontu. Běžnou bází pro toto použití je hydrid alkalického kovu, jako hydrid sodíku, alkylový derivát alkalického kovu, jako butyllithium, nebo amid alkalického kovu, jako lithiumdiizopropylamid nebo lithiumbis(trimethylsilyl)amid. Běžné rozpouštědlo je THF při použití amidu alkalického kovu a THF nebo DMF při použití hydridu alkalického kovu. Reakční teplota se může měnit v rozmezí -78 °C až teplota místnosti. Dvě minuty až 1 hodinu po přidání báze se k reakční směsi přidá nejméně jeden ekvivalent příslušného (3-arylprop-2-inyl)bromidu vzorce IX a reakční směs se pak míchá 1 hodinu až tři dny při teplotě 0 °C až teplotě místnosti. K alkylaci dojde výlučně na atomu uhlíku v poloze 5 thiazolidindionu, získá se 5-/3-arylprop-2-inyl/-5-(arylsulfonyl)thiazolidin-2,4-dion vzorce I.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit také tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce B
(B) kde
Ar a n mají svrchu uvedený význam, a
R1 znamená atom vodíku nebo odstranitelnou ochrannou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce C
R2 - CH2 - C = CAr1 (C) kde
Ar1 má svrchu uvedený význam, a
-6CZ 284592 B6
R2 je snadno odštěpitelná skupina, v přítomnosti báze k zavedení 3-arylprop-2-inylového substituentu na uhlíkový atom v poloze 5 thiazolidindionu, načež se popřípadě odstraní odstranitelná ochranná skupina a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I izoluje ve formě své farmaceuticky přijatelné soli. V případě, že R1 znamená atom vodíku, je postup možno provádět způsobem, popsaným ve schématu IV nebo
V. V tomto případě by měla být použita silná báze, která je schopna uskutečnit deprotonaci na uhlíkovém atomu v poloze 5 thiazolidindionového kruhu a současně na atomu dusíku tohoto kruhu. Další postup spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina vzorce B, v němž R1 znamená ochrannou skupinu, se sloučeninou vzorce C. Tento postup je možno uskutečnit podle schématu III. 5-(arylsulfonyl)-3-(trifenylmethyl)thiazolidin-2,4-dion vzorce VI, užitý ve schématu III, je možno připravit podle schématu I. V případě, že je požadován produkt vzorce I, v němž n = 0, je možno postup uskutečnit při použití sloučeniny vzorce III místo sloučeniny vzorce V při reakci s trifenylmethanchloridem v přítomnosti jednoho molámího ekvivalentu báze a s použitím výsledného 5-(arylsulfenyl)-3-tritylthiazolidin-2,4-dionu místo sloučeniny vzorce
VI.
Sloučeninami podle vynálezu je možno dosáhnout snížení koncentrace glukózy v krvi u hyperglykemických savců. Podává se účinné množství uvedených látek. Tytéž látky je možno použít také k léčení zvýšené koncentrace lipidů v krvi a k léčení komplikací cukrovky, jako jsou neuropathie, nefropathie, retinopathie a zákaly čočky. Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity také v kombinaci s inzulínem, deriváty sulfonylmočoviny, biguanidy, inhibitory aldosoreduktázy a spolu s látkami, snižujícími koncentraci lipidů.
Dávkování sloučenin podle vynálezu se bude měnit v závislosti na zvolené účinné látce a na způsobu podání. Mimoto je nutno vzít v úvahu také celkový stav nemocného. Obvykle se tyto látky užívají v množství, které zajistí dosažení požadovaného účinku bez výskytu nežádoucích vedlejších účinků. Účinné množství se bude pohybovat v rozmezí 10 až 250 mg/kg denně, tuto látku je možno podávat jednou denně nebo dvakrát až čtyřikrát týdně. Optimální dávku stanoví ošetřující lékař, obvykle se začíná nižšími dávkami a dávky se pak zvyšují ke zjištění nejvhodnější dávky.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek pro snížení koncentrace glukózy v krvi. Do těchto prostředků jsou zahrnuty i prostředky, obsahující směs sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí s farmaceuticky přijatelným nosičem, které se obvykle užívají spíše než účinné látky jako takové.
Sloučeniny podle vynálezu mohou tvořit soli s anorganickými a organickými bázemi, přijatelnými z fyziologického hlediska. Tyto soli mají tutéž účinnost jako původní kyseliny a rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Vhodnými anorganickými bázemi pro tvorbu těchto solí jsou například hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany fyziologicky přijatelných alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako jsou lithium, sodík, draslík, hořčík, vápník a podobně. Vhodnými organickými bázemi jsou například primární a sekundární aminy, jako methylamin, benzathin (Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin), cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumin (Nmethylglukamin), benethamin (N-benzylfenethylamin), diethylamin, piperazin, tromethamin (2amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol), prokain a podobně. Mimoto je nutno uvést ještě kvartemí soli, například tetraalkylové, jako tetramethylové soli, alkylalkanolové, například methyltriethanolové a cyklické, například Ν,Ν-dimethylmorfolinamoniové soli. Obecně je nutno uvést, že je možno použít všechny amoniové soli, které jsou přijatelné z fyziologického hlediska.
Transformaci na odpovídající soli je možno uskutečnit reakcí kyselé formy uvedených látek, s příslušnou bází, obvykle s jedním ekvivalentem této báze v (pomocném) rozpouštědle. Sůl se pak izoluje odpařením do sucha nebo přidáním rozpouštědla, v němž sůl není rozpustná. Například v případě anorganických solí je výhodné rozpustit sloučeninu ve vodě, obsahující
-7 CZ 284592 B6 hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan, odpovídající požadované anorganické soli. Odpařením rozpouštědla nebo přidáním s vodou mísitelného rozpouštědla nižší polarity, například nižšího alkanolu, jako butanolu, nebo nižšího alkanonu, jako ethylmethylketonu, se anorganická sůl získá v pevné formě. V případě soli s aminem je výhodné použít pomocné rozpouštědlo s nižší polaritou, jako ethanol, ethylacetát nebo benzen. Odpařením rozpouštědla nebo přidáním mísitelného ředidla s nižší polaritou, například benzenu nebo n-hexanu, se získá pevná sůl. Kvartemí amoniové soli je možno připravit tak, že se sloučenina v kyselé formě smísí s kvartemím amoniovým hydroxidem ve vodném roztoku a voda se odpaří.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat savcům včetně člověka, perorálně nebo parenterálně. Pro perorální podání se sloučeniny užijí jako takové nebo v kombinaci s pevným nebo kapalným farmaceutickým nosičem nebo ředidlem, jako je škrob, mléko, cukr, některé typy hlinek, voda, rostlinné nebo minerální oleje, a směs se zpracuje na tablety, kapsle, prášky, sirupy, roztoky, suspenze a podobně. Pro parenterální podání je možno užít účinné látky ve vodném nebo organickém prostředí jako injekční roztoky nebo suspenze. Použít je možno například roztoky v sezamovém nebo arašídovém oleji, vodné roztoky a podobně. Injekční roztoky je možno podávat nitrožilně, intraperitoneálně, podkožně nebo nitrosvalově. Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat ve formě čípků.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nejsou určeny k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-(toluen—4-sulfanyl)thiazolidin-2,4-dion (III)
Do roztoku 5,0 g (25,5 mmol) 5-brom-thiazolidin-2,4-dionu (Zask a spol., J. Med. Chem. 1990, 33, 1418- 1423) a 3,17 g (25,5 mmol) p-thiokresolu (obecný vzorec II) ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C po kapkách přidá 56 ml (56 mmol) 1,0 M roztoku bis(trimetylsilyl)amidu lithného ve směsi hexanů. Po 30 minutách se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a po další hodině se k dosažení pH 1 přidá 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Podíly se oddělí a vodný podíl se třikrát extrahuje 300 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým, zahustí se a čistí rychlou chromatografii při eluci směsí petroleteru a etylacetátu v poměru 3:2. Vznikne 4,4 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 72 %.
Teplota tání 124-126 °C;
NMR (CDClj): d 8,08 (s, 1H, NH), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH), 5,32 (s, 1H, CH);
MS(EI): 239 (MI, 90 %), 196 (18 %), 123 (100 %).
Příklad 2
5-(pyridin-2-sulfanyl)thiazolidin-2,4-dion (III)
Do roztoku 28,24 g (0,144 mol) 5-bromthiazolidin-2,4—dionu a 16,0 g (0,144 mol) 2merkaptopyridinu (obecný vzorec II) ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C
-8CZ 284592 B6 po kapkách během 40 minut přidá 317 ml (0,317 mol) 1,0 M roztoku bis(trimethylsilyl)amidu lithného ve směsi hexanů. Po 30 minutách se směs ohřeje na teplotu místnosti, a po dalších 3 hodinách se přidá 10% roztok kyseliny chlorovodíkové do dosažení pH 1 směsi. Podíly se oddělí a vodný podíl se extrahuje dvakrát 500 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí 500 ml vody, 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se. Vznikne 30,45 g zelené pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 93 %.
Teplota tání 118-120 °C;
NMR (DMSO, d6): δ 12,35 (s, 1H, NH), 8,39 (d, J = 5,3 Hz, 1H, PyrH), 7,69 (dd, J = 7,3, 8,3 Hz, 1H, PyrH), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H, PyrH), 7,19 (dd, J = 5,3, 7,3 Hz, 1H, PyrH), 6,31 (s, 1H, CH);
MS(EI): 226 (MI, 12 %), 155 (10 %), 79 (100 %);
Anal. (C8H6N2O2S2): C, Η, N.
Podle postupu příkladu 1 se vyrobí výsledné sloučeniny příkladu 3 a 4 za použití odpovídajících arylmerkaptanů obecného vzorce II a 5-bromthiazo- lidin-2,4-dionu.
Příklad 3
5-(chinolin-2-sulfanyl)thiazolidin-2,4-dion (III)
Vyrobeno z 2-chinolinthiolu: teplota tání 227-229 °C.
Příklad 4
5-(naftalen-2-sulfanyl)thiazolidin-2,4-dion (III)
Viz: Zask a spol., J. Med. Chem. 1990, 33, 1418-1423).
Příklad 5
5-(4-fluorfenylsulfanyl)thiazolidin-2,4-dion (III)
Do roztoku o teplotě 0 °C 9,8 g (76,5 mmol) 4-fluorthiofenolu (obecný vzorec II), 27,75 g (262 mmol) uhličitanu sodného a 120 ml vody se za stálého míchání v mechanickém mísícím zařízení přidá 15,0 g (76,5 mmol) 5-bromthiazolidin-2,4-dionu. Po 16 hodinách se reakční směs zředí 500 ml vody a okyselí se přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové na pH 1. Po filtraci se vzniklá pevná látka promyje vodou a petroleterem a suší se ve vakuu za vzniku 14,05 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 75 %.
Teplota tání 99-100 °C;
NMR (DMSO, d6): δ 12,14 (s, 1H, NH), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 2H, ArH), 7,29 (t, J = 8,5 Hz, 2H, ArH), 6,05 (s, 1H, CH);
MS(EI): 243 (MI, 100 %), 200 (30 %), 128 (60 %), 127 (50 %);
Anal. (C9H6FNO2S2): C, Η, N.
-9CZ 284592 B6
Podle postupu příkladu 5 se vyrobí výsledné sloučeniny příkladů 6 až 10 obecného vzorce III, za použití odpovídajících arylmerkaptanů vzorce II a 5-bromthiazolidin-2,4-dionu.
Příklad 6
5-(benzensulfanyl)thiazolidin-2,4-dion (III)
Vyrobeno z thiofenolu: teplota tání 103-107,5 °C.
Příklad 7
5-(4-chlorfenylsulfanyl)thiazolidin-2,4-dion (III)
Vyrobeno z 4-chlorthiofenolu: teplota tání 109-110 °C.
Příklad 8
5-(4-bromfenylsulfanyl)thiazolidin-2,4-dion (III)
Vyrobeno z 4-bromthiofenolu: teplota tání 115-117 °C.
Příklad 9
5-(4-metoxyfenylsulfanyl)thiazolidin-2,4-dion (III)
Vyrobeno z 4-metoxythiofenolu: teplota tání 89-91 °C.
Příklad 10
5-(toluen-3-sulfanyl)thiazolidine-2,4-dion (III)
Vyrobeno z m-thiokresolu: teplota tání 61,5-64 °C.
Příklad 11
5-(4-fluorfenylsulfonyl)thiazolidin-2,4-dion (V)
Do roztoku 11,9 g (48,9 mmol) 5-(4-fluorfenylsulfanyl)thiazolidin-2,4-dionu (obecný vzorec III, příklad 5) ve 457 ml ledové kyseliny octové se za stálého míchání v mechanickém mísícím zařízení přidá po kapkách během 1 hodiny 20 minut a při teplotě 60 °C 50,4 ml (0,489 mol) 30% roztoku peroxidu vodíku. Po dalších třech hodinách se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a zahustí. Vzniklý zbytek se rozdělí mezi vodu a etylacetát. Etylacetátový podíl se suší nad síranem hořečnatým a zahustí za vzniku 10,9 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 81 %.
Teplota tání 190-196 °C;
- 10CZ 284592 B6
NMR (DMSO d6): δ 12,78 (široké s, 1H, NH), 8,00 (m, 2H, ArH), 7,58 (t, J = 8,9 Hz, 2H, ArH), 6,70 (s, 1H, CH);
MS(CI): 276 (M+H, 100 %);
Anal. (C9H6FNO4S2): C, Η, N.
Podle postupu uvedeného v příkladě 11 se za použití odpovídajících 5-(arylsulfanyl)thiazolidin2,4-dionů obecného vzorce III připraví výsledné sloučeniny příkladů 12 až 14 obecného vzorce V.
Příklad 12
5-(toluen—4-sulfonyl)thiazolidin-2,4-dion (V)
Vyrobeno z 5-(toluen^4-sulfanyl)thiazolidin-2,4-dionu (obecný vzorec III), uvedeného v příkladu 1.
Teplota tání 73-75 °C.
Příklad 13
5-(naftalen-2-sulfonyl)thiazolidin-2,4-dion (V)
Viz: Zask a spol., J. Med. Chem. 1990, 33, 1418-1423).
Příklad 14
5-(4-chlorfenylsulfonyl)thiazolidin-2,4-dion (V)
Vyrobeno z 5-(4-chlorfenylsulfanyl)thiazolidin-2,4-dionu (obecný vzorec III), uvedeného v příkladě 7.
Teplota tání 143-144,5 °C.
Příklad 15
5-(benzensulfonyl)thiazolidin-2,4-dion (V)
Za stálého míchání se do suspenze 51,4 g (83,6 mmol) oxonu ve 210 ml vody, umístěné v mechanickém míchadle, přidá při teplotě 0 °C roztok 10,0 g (41,8 mmol) 5-(benzensulfanyl) thiazolidin-2,4-dionu (obecný vzorec III, příklad 6) ve 105 ml metanolu. Vzniklá suspenze se okamžitě ohřeje na teplotu místnosti a po 3,5 hodinách se zředí 1,5 1 vody. Pevný podíl se oddělí filtrací, promyje se vodou a suší se ve vakuu za vzniku 8,31 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 73 %.
Teplota tání 130- 133 °C;
NMR (CDC13): δ 8,07 (s, 1H, NH), 7,98 (d, J = 7,2 Hz, 2H, ArH), 7,78 (t, J = 7,5 Hz, 1H, ArH), 7,67 (t, J = 8,1 Hz, 2H, ArH), 5,44 (s, 1H CH);
- 11 CZ 284592 B6
MS(EI): 225 (MI, 24 %), 182 (18 %), 153 (12 %), 110 (100 %).
Podle postupu uvedeného v příkladě 15 se za použití odpovídajících 5-(arylsulfanyl)thiazolidin2,4-dionů obecného vzorce (obecný vzorec III) připraví výsledné sloučeniny příkladů 16 až 18, obecného vzorce V.
Příklad 16
5-(4-bromfenylsulfonyl)thiazolidin-2,4-dion (V)
Vyrobeno z 5-(4-bromfenylsulfanyl)thiazolidin-2,4-dionu (obecný vzorec III), uvedeného v příkladě 8.
Teplota tání 156,5-158 °C.
Příklad 17
5-(4-metoxyfenylsulfonyl)thiazolidin-2,4-dion (V)
Vyrobeno z 5-(4-metoxyfenylsulfanyl)thiazolidin-2,4-dionu (obecný vzorec III), uvedeného v příkladě 9.
Teplota tání 93-95 °C
Příklad 18
5-(toluen-3-sulfonyl)thiazolidin-2,4-dion (V)
Vyrobeno z 5-(toluen-3-sulfanyl)thiazolidin-2,4-dionu (obecný vzorec III), uvedeného v příkladě 10.
Teplota tání 96-100 °C.
Příklad 19
5-(pyridin-2-sulfonyl)thiazolidin-2,4-dion (V)
Do míchané suspenze 15,0 g (66,3 mmol) 5-(pyridin-2“Sulfanyl)thiazolidin-2,4-dionu (obecný vzorec III, příklad 2) v 600 ml chloroformu se při teplotě místnosti během 30 minut po částech přidá 25,7 g (146 mmol) kyseliny m-chlorperbenzoové. Po 18 hodinách se přidá 4,65 g (26,4 mmol) kyseliny m-chlorperbenzoové a vzniklá reakční směs se míchá dalších 6 hodin. Reakční směs se zchladí v ledové lázni a vzniklých 18,7 g pevné látky se oddělí filtrací. Po čištění 10 g části této pevné látky rychlou chromatografií při eluci směsí metylenchloridu a acetonitrilu v poměru 9:1 vznikne 4,18 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 46 %.
Teplota tání 129-131 °C;
- 12CZ 284592 B6
NMR (DMSO, d6): δ 12,00 (široké s, 1H, NH), 8,85 (d, J = 4,0 Hz, 1H, PyrH), 8,23 (dd, J = 6,1, 7,9 Hz, 1H, PyrH), 8,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H, PyrH), 7,85 (dd, J = 4,0, 6,1 Hz, 1H, PyrH), 6,79 (s, 1H, CH);
MS(EI): 258 (MI, 8 %), 215 (55 %), 123 (22 %), 78 (100 %).
Příklad 20
5-(chinolin-2-sulfonyl)thiazolidin-2,4-dion (V)
Do míchaného roztoku 8,0 (49,6 mmol) 2-chinolinthiolu (obecný vzorec II) ve 229 ml 2,5% vodného roztoku hydroxidu sodného a 229 ml etanolu se po kapkách přidá 10,7 ml (104 mmol) 30% vodného roztoku peroxidu vodíku. Po 1 hodině se reakční směs zahustí za vzniku 8,34 g bílé pevné látky, která převážně obsahuje 2-naftalensiřičitan sodný (obecný vzorec IV). Do roztoku 6,38 g (32,5 mmol) 5-bromthiazolidin-2,4-dionu v 53 ml bezvodého DMF se přidá 7,0 g (< nebo = 32,5 mmol) této pevné látky a vzniklý roztok se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po odstranění DMF ve vakuu se do vzniklého zbytku přidá 400 ml vody. Vodný podíl se extrahuje dvakrát 400 ml etylacetátu a sloučený etylacetátový extrakt se suší nad nasyceným roztokem chloridu sodného a zahustí se. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií při eluci gradientem poměrů směsi metylenchloridu a izopropanolu od 98:2 do 97:3. Vznikne 1,1 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 9 %.
Teplota tání 168-169 °C;
NMR (DMSO, d6): δ 12,9 (široké s, 1H, NH), 8,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H, ArH), 8,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H, ArH), 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH), 8,02 (dd, J = 6,9, 8,3 Hz, 1H, ArH), 7,89 (dd, J = 6,9, 8,1 Hz, 1H, ArH), 6,95 (s, 1H, CH);
MS(EI): 308 (MI, 10 %), 265 (8 %), 145 (18 %), 129 (100 %), 128 (75 %);
Příklad 21 [3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]bromid (IX)
Suspenze 7,15 g (30,0 mmol) p-jodchlorbenzenu (obecný vzorec VII), 1,75 ml (30 mmol) propargyl alkoholu, 0,21 g (0,3 mmol) dichlorbis(trifenylfosfin)paladia (obecný vzorec II), 29 mg (0,15 mmol) jodidu měďného a 50 ml dietylaminu se míchá při teplotě místnosti a v atmosféře dusíku. Rozpuštění jednotlivých složek nastane do 20 minut. Po 5 hodinách se dietylamin odstraní a surový produkt se rozdělí do vody a eteru. Éterový podíl se suší nad síranem sodným, zahustí se a čistí se rychlou chromatografií při eluci směsí petroleteru a etylacetátu v poměru 4:1. Vznikne 4,09 g 3-(4-chlorfenyl)prop-2-yn-olu (obecný vzorec VIII) s výtěžkem 82 %, jehož 3,47 g (20,83 mmol) část se uvede do suspenze ve 12 ml bezvodého eteru a pak se přidá 0,42 ml pyridinu. Reakční směs se zchladí v lázni ledu a během 15 minut se po kapkách přidá roztok 1,0 ml (10,42 mmol) tribromidu fosforu v 6 ml bezvodého eteru. Vzniklá reakční směs se 2,5 hodiny míchá, zchladí se v ledové lázni a přidá se drcený led. Přidá se 200 ml vody a extrahuje se 200 ml eteru. Éterový podíl se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Extrakt se zahustí a čistí se rychlou chromatografií při eluci směsí petroleteru a etylacetátu v poměru 9:1. Vznikne 3,38 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 86 %.
Teplota tání 41-43 °C;
- 13 CZ 284592 B6
NMR (CDC13): 5 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH), 4,16 (s, 2H, CH2).
Podle postupu uvedeného v příkladě 21 a za použití odpovídajících aryljodidů obecného vzorce
VII nebo odpovídajících a na trhu dostupných 3-arylprop-2-yn-olů obecného vzorce VIII se připraví výsledné sloučeniny obecného vzorce IX příkladů 22-33.
Příklad 22 [3-benzenprop-2-ynyl] bromid (IX)
Sloučenina se připraví za použití 3-benzen-prop-2-yn-olu (obecný vzorec VIII).
Olej, NMR (CDClj) δ 7,43 (m, 2H, ArH), 7,33 (m, 3H, ArH), 4,16 (s, 2H, CH2).
Příklad 23 [3-[4-(fluorfenyl)]prop-2-ynyl]bromid (IX)
Sloučenina se připraví za použití p-fluoridobenzenu (obecný vzorec VII).
Olej, MS(EI): 212 (MI, 8 %), 214 (MI, 8 %), 133 (100 %).
Příklad 24 [3-[4-(metylfenyl)]prop-2-ynyl]bromid (IX)
Sloučenina se připraví za použití p-methyliodobenzenu (obecný vzorec VII).
Olej; MS(EI): 208 (MI, 8 %), 210(MI, 8 %), 129 (100 %).
Příklad 25 [3-[4-(trifluormetylfenyl)]prop-2-ynyl]bromid (IX)
Sloučenina se připraví za použití p-jod(trifluormetyl)benzenu (obecný vzorec VII).
Olej; NMR (CDCI3): δ 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H, ArH), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 2H, ArH), 4,13 (s, 2H, CH2).
Příklad 26 [3-[4-(bromfenyl)]prop-2-ynyl]bromid (IX)
Sloučenina se připraví za použití p-bromjodbenzenu (obecný vzorec VII).
Teplota tání 50-51 °C.
- 14CZ 284592 B6
Příklad 27 [3-[4-(metoxyfenyl)]prop-2-ynyl]bromid (IX)
Sloučenina se připraví za použití p-jodanisolu (obecný vzorec VII).
Olej; NMR (CDC13): δ 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H, ArH), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H, ArH), 4,16 (s, 2H, CH2), 3,80 (s, 3H, CH3).
Příklad 28 [3-[4-(trifluormetoxyfenyl)]prop-2-ynyl]broniid (IX)
Sloučenina se připraví za použití p-trifluormetoxyjodbenzenu (obecný vzorec VII).
Olej; NMR (DMSO, d6): d 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H, ArH), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H, ArH), 4,49 (s, 2H, CH2).
Příklad 29 [3-[3-(chlorfenyl)]prop-2-ynyl]bromid (IX)
Sloučenina se připraví za použití m-chlorjodbenzenu (obecný vzorec VII).
Olej; NMR (CDC13): δ 7,44 (s, 1H, ArH), 7,32 (m, 2H, ArH), 7,28 (m, 2H, ArH), 4,14 (s, 2H, CH2).
Příklad 30 [3-[2-(chlorfenyl)]prop-2-ynyl]bromid (IX)
Sloučenina se připraví za použití o-chlorjodbenzenu (obecný vzorec VII).
Olej; NMR (CDClj): δ 7,48 (dd, J = 1,9, 7,3 Hz, 1H, ArH), 7,40 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H, ArH), 7,25 (m, 2H, ArH), 4,21 (s, 2H, CH2).
Příklad 31 [3-(3,5-bis(trifluormetyl)fenyl)prop-2-ynyl]bromid (IX).
Sloučenina se připraví za použití 3-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-prop-2-yn-olu (obecný vzorec VIII).
Teplota tání 30-31 °C.
Příklad 32 [3-[4-(Metylthiofenyl)]prop-2-ynyl]bromid (IX)
Sloučenina se připraví za použití p-jodthioanizolu (obecný vzorec VII).
- 15CZ 284592 B6
Olej; NMR (DMSO, d6): δ 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 2H, ArH), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 2H, ArH), 4,48 (s, 2H, CH2).
Příklad 33 [3-3,5-bis(fluorfenyl)prop-2-ynyl]bromid (IX)
Sloučenina se připraví za použití 3,4-difluorjodbenzenu (obecný vzorec VII). Olej; MS(EI): 231 (MI,16 %), 233 (MI, 16 %), 151 (100 %).
Příklad 34
N-(trifenylmetyl)-5-(toluen—4-sulfonyl)thiazolidin-2,4-dion (VI)
Do míchaného roztoku 1,30 g (4,79 mmol) 5-toluen-4-sulfonyl)thiazolidin-2,4-dionu (obecný vzorec V, příklad 12), 0,67 ml (4,79 mmol) trietylaminu a 6,5 ml dichlormetanu se přidá při teplotě místnosti 2,67 g (9,58 mmol) trifenylmetylchloridu. Po 1 hodině se přidá 300 ml vody a organický podíl se dvakrát extrahuje 200 ml etylacetátu. Sloučené extrakty se suší nad nasyceným roztokem chloridu sodného a nad síranem hořečnatým, zahustí se a čistí rychlou chromatografii při eluci směsí petroleteru a etylacetátu v poměru 4:1. Vznikne 1,1 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 45 %.
Teplota tání 105-110 °C;
NMR (CDClj): δ 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 2H, ArH), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 6H, CF3H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H, ArH), 7,23 (m, 9H, CF3H), 5,13 (s, 1H, CH), 2,46 (s, 3H, CH3).
Příklad 35
N-(trifenylmetyl)-5-[3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]-5-(toluen-4-sulfonyl)thiazolidin-2,4-dion (X)
Do roztoku 1,06 g (2,07 mmol) N-(trifenylmety!)-5-(toluen^-sulfonyl)thiazolidin-2,4-dionu (obecného vzorce (VI), příklad 34) v 9 ml bezvodého DMF se při teplotě 0 °C a v atmosféře bezvodého dusíku přidá 80% disperze 93 mg (3,10 mmol) hydridu sodného v minerálním oleji. Po 20 minutách se přidá 0,52 g (2,27 mmol) [3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]bromidu (obecného vzorce IX, příklad 21) a vzniklá reakční směs se při teplotě 0 °C míchá dalších 20 minut. Po přidání 60 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a následně 60 ml vody se směs míchá 10 minut, pevný podíl se odstraní filtrací a promyje se vodou. Po rozetření s petroleterem vznikne 1,16 g šedé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 90 %.
Teplota tání 221-223 °C;
NMR (CDC13): δ 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H, ArH), 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 6H, CF3H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H, ArH), 7,14 (m, 11H, ArH, CF3H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H, ArH), 3,29 (d, J = 16,7 Hz, 1H, CH2), 3,12 (d, J = 16,7 Hz, 1H, CH2), 2,46 (s, 3H, CH3).
- 16CZ 284592 B6
Příklad 36
5-[3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]-5-(toIuen-4-sulfonyl)-thiazolidin-2,4-dion (I)
Do míchané suspenze 1,29 g (1,94 mmol) N-(trifenylmetyl)-5-[3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl)5-(toluen^l-sulfonyl)thiazolidin-2,4-dionu (obecný vzorec X, příklad 35) ve 2 ml metylenchloridu se při teplotě místnosti přidá 0,32 ml (4,07 mmol) kyseliny trifluoroctové. Ihned vznikne roztok, do kterého se po 1 hodině přidá 200 ml vody a reakční směs se extrahuje 200 ml etylacetáu. Etylacetátový podíl se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po zahuštění se surový produkt čistí rychlou chromatografii při eluci směsí metylenchloridu a izopropanolu v poměru 95:5. Po rozetření s petroleterem vznikne 0,52 g špinavě bílé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 64 %.
Teplota tání 172-174 °C;
NMR (CDC13): δ 8,00 (s, 1H, NH), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 2H, ArH), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2H, ArH), 7,26 (s, 4H, ArH), 3,65 (d, J = 17,1 Hz, 1H, CH2), 3,33 (d, J = 17,1 Hz, 1H, CH2), 2,49 (s, 3H, CH3);
MS (Cl): 420 (M+H, 58 %), 422 (M+H, 24 %), 265 (40 %), 267 (26 %), 157 (100 %);
Analýza:
vypočteno pro Ci9Hi4C1NO4S2: C 54,35, H 3,36, N 3,36; nalezeno: C 54,74, H 3,54, N 2,98.
Příklad 37
5-[3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]-5-(toluen-4-sulfanyl)thiazolidin-2,4-dion (I)
Do roztoku 1,75 g (8,44 mmol) 5-(toluen-4-sulfanyl)-thiazolidin-2,4-dionu (obecného vzorce III, příklad 1) v 9 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C a v atmosféře bezvodého dusíku přidá 80% disperze 0,63 g (21,1 mmol) hydridu sodného. Po 10 minutách se během 30 minut přidá roztok 1,94 g (8,44 mmol) [3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]bromidu (obecný vzorec IX, příklad 21) v 9 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po 2,5 hodinách se reakční směs zahustí a zředí 85 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organický podíl se dvakrát extrahuje 85 ml etylacetátu a extrakty se suší nad nasyceným roztokem chloridu sodného. Po zahuštění a čištění rychlou chromatografii při eluci směsí metylenchloridu a izopropanolu v poměru 98:2 vznikne po rozetření s petroleterem 1,25 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 38 %.
Teplota tání 108-109 °C;
NMR (DMSO, d6): δ 12,27 (s, 1H, NH), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 2H, ArH, Ar'H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H, ArH), 7,27 (d, J = 7,9 Hz, 1H, ArH), 3,48 (d, J = 17,3 Hz, 1H, CH2), 3,32 (d, J = 17,3 Hz, 1H, CH2), 2,34 (s,3H, CH3);
MS(EI): 387 (MI, 5 %), 389 (2 %), 124 (85 %), 91 (100 %);
Analýza:
vypočteno pro Ci9Hi4ClNO2S2: C 58,21; H 3,53; N 3,77; nalezeno: C 58,02; H 3,58; N 3,52.
- 17CZ 284592 B6
Podle postupu příkladu 37 a za použití odpovídajících 5-arylsulfanylthiazolidin-2,4-dionů obecného vzorce III a odpovídajících (3-arylprop-2-ynyl)bromidů obecného vzorce IX se připraví výsledné sloučeniny příkladů 38-41 obecného vzorce I.
Příklad 38
5-[3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]-5-(benzensulfanyl)thiazolidin-2,4-dion (I)
Sloučenina se připraví za použití 5-(benzensulfanyl)thiazolidine-2,4-dionu obecného vzorce III (příklad 6) a [3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]bromidu obecného vzorce IX (příklad 21).
Teplota tání 87-88 °C;
Analýza: vypočteno pro Ci8H|2ClNO2S2: C 57,83, H 3,24, N 3,75;
nalezeno: C 58,05, H 3,07, N 3,62.
Příklad 39
5-[3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]-5-(4-fluorfenylsulfanyl)thiazolidin-2,4-dion (I)
Sloučenina se připraví za použití 5-(4-fluorfenylsulfanyl)thiazolidin-2,4-dionu obecného vzorce III (příklad 5) a [3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]bromidu obecného vzorce IX (příklad 21).
Teplota tání 116-117 °C;
Analýza:
vypočteno pro Ci8HnClFNO2S2: C 55,17, H 2,83, N 3,57;
nalezeno: C 54,58, H 2,65, N 3,39.
Příklad 40
5-[3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]-5-(pyridin-2-sulfanyl)thiazolidin-2,4-dion (I)
Sloučenina se připraví za použití 5-(pyridin-2-sulfanyl)thiazolidin-2,4-dionu (obecný vzorec III, příklad 2) a [3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]bromidu obecného vzorce IX (příklad 21).
Teplota tání 124-125 °C;
Analýza:
vypočteno pro C17H11CIN2O2S2: C 54,47, H 2,96, N 7,47;
nalezeno: C 54,49, H 2,86, N 7,14.
Příklad 41
5-[3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]-5-(chinolin-2-sulfanyl)thiazolidin-2,4-dion (I)
Sloučenina se připraví za použití 5-(chinolin-2-sulfanyl)thiazolidin-2,4-dionu obecného vzorce III (příklad 3) a [3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl)bromidu obecného vzorce IX příklad 21).
Teplota tání 163-165 °C;
- 18CZ 284592 B6
Analýza:
vypočteno pro C2iH13ClN2O2S2: C 58,04, H 3,06, N 6,40; nalezeno: C 57,98, H 2,84, N 6,15.
Příklad 42
5-[3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]-5-(4-fluorbenzensulfonyl)thiazolidin-2,4-dion (I)
Do roztoku 2,0 g (7,27 mmol) 5-(4-fluorfenylsulfonyI)thiazolidin-2,4-dionu (obecný vzorec V, příklad 11) ve 12 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C a v atmosféře bezvodého dusíku přidá 80% disperze 0,55 g (18,2 mmol) hydridu sodného v minerálním oleji. Po 1,5 hodině se přidá během 25 minut roztok 1,67 g (7,27 mmol) [3-(4-chlorfenyI)prop-2ynyljbromidu (obecného vzorce IX, příklad 21) ve 12 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po 20 hodinách se reakční směs zahustí a zředí se 100 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organický podíl se třikrát extrahuje 100 ml etylacetátu a vzniklé extrakty se suší nad nasyceným roztokem chloridu sodného. Po zahuštění, čištění rychlou chromatografií při eluci směsi metylenchloridu a metanolu v poměru 97:3 a rozetření s petroleterem vznikne 0,99 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 32 %. Pevná látka se následně čistí krystalizací ze směsi etanolu a vody.
Teplota tání 176-177 °C;
NMR (DMSO, d6): δ 13,0 (široké s, 1H, NH), 8,02 (m, 1H, ArH), 7,59 (t, J = 8,9 Hz, 1H, ArH), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar'H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar'H), 3,66 (d, J = 17,5 Hz, 1H, CH2), 3,50 (d, J= 17,3 Hz, 1H, CH2);
MS(-DCI): 422 (M-H, 22 %), 424 (M-H, 16 %), 263 (100 %), 265 (40 %);
Analýza:
vypočteno pro C18HHC1FNO4S2: C 51,01, H 2,62, N 3,30; nalezeno: C 51,08, H 2,55; N 2,97.
Příklad 43
5-[3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]-5-(pyridin-2-sulfonyl)thiazolidin-2,4-dion (I)
Do roztoku 1,1 g (4,30 mmol) 5-(pyridin-2-sulfonyl)thiazolidin-2,4-dionu (obecný vzorec V, příklad 19) v 7,5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C a v atmosféře bezvodého dusíku přidá 80% disperze 0,32 g (10,8 mmol) hydridu sodného v minerálním oleji. Po 10 minutách se během 30 minut přidá roztok 0,99 g (4,30 mmol) [3-(4-chlorfenyl)prop-2ynyl)bromidu (obecného vzorce IX, příkladu 21) v 7,5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po 27 hodinách při teplotě místnosti se reakce ukončí přidáním 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 120 ml vody. Organický podíl se dvakrát extrahuje 150 ml etylacetátu, extrakty se suší nad nasyceným roztokem chloridu sodného, zahustí se a čistí rychlou chromatografií gradientem poměrů směsi metylenchloridu a metanolu od 97:3 do 88:12. Vznikne 0,63 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 36 %.
Teplota tání: 140-141 °C;
NMR (DMSO, d6): d 13,2 (široké s, 1H, NH), 8,82 (dd, J = 0,6, 4,0 Hz, 1H, PyrH), 8,23 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H, PyrH), 8,15 (d, J = 7,9 Hz, 1H, PyrH), 7,87 (ddd, J = 1,1, 5,3, 7,7 Hz, 1H,
-19CZ 284592 B6
PyrH), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar'H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar'H), 3,88 (d, J = 17,2 Hz, 1H, CH2), 3,74 (d, J = 17,2 Hz, 1H, CH2);
MS(+DCI): 407 (M+H, 50 %), 409 (M+H, 24 %), 264 (80 %), 266 (36 %), 144 (100 %);
Analýza:
vypočteno pro Ci7HnClN2O4S2: C 50,18, H 2,72, N 6,88; nalezeno: C 50,07, H 2,67, N 6,57.
Podle postupu uvedeného v příkladě 43 a za použití odpovídajících 5-arylsulfonylthiazolidin2,4-dionů obecného vzorce V a odpovídajících (3-aryl-prop-2-ynyl)bromidů obecného vzorce IX se připraví výsledné sloučeniny příkladů 44 - 85 obecného vzorce I.
Příklad Ar Ar’ Číslo příkladu výchozí sloučeniny Analýza vypočteno pro C,H,N nalezeno C,H,N teplota tání (°C)
44 2-naftyl 4-chlorfenyl 13 a21 C22Hi4ClNO4S2 57,95,3,09,3,07 57,70,3,09,2,97 190-191
45 fenyl 4-chlorfenyl 15 a21 C18H12C1NO4S2 53,27,2,98,3,45 52,99,3,13,3,31 92-93
46 fenyl fenyl 15 a 22 C18HI3NO4S2 58,21,3,53,3,77 58,02,3,58,3,52 130-131
47 4-methylfenyl fenyl 12 a 22 CI9H15NO4S2 59,20,3,92,3,63 59,01,3,96,3,30 143-145
48 4—chlorfenyl fenyl 14 a 22 CisH12C1NO4S2 53,27,2,98,3,45 53,25,2,87,3,25 144-146
49 4-chlorfenyl 4-chlorfenyl 14a21 C18HUC12NO4S2 49,10,2,52,3,18 49,25,2,40,3,02 172-173
50 4-fluorfenyl fenyl 11 a 22 Ci8H12FNO4S2 55,52,3,11,3,60 55,37,3,04,3,32 135-141
51 4-bromfenyl 4-chlorfenyl 16a21 Ci8HnBrClNO4S2 44,60,2,29,2,89 44,31,2,20,2,70 171-175
52 fenyl 4-fluorfenyl 15a23 C18H4FN O4 S2 55,52,3,11,3,60 55,14,2,98,3,37 171-172
-20CZ 284592 B6
Příklad Ar Ar’ Číslo příkladu výchozí sloučeniny Analýza vypočteno pro C,H,N nalezeno C,H,N teplota tání (°C)
53 4-metylfenyl 4-fluorfenyl 12 a 23 C19H14FNO4S2 56,56,3,50,3,47 55,83,3,38,3,17 154-156
54 fenyl 4-metylfenyl 15 a 24 C19H15NO4S2 59,20,3,92,3,63 58,85,3,81,3,56 168-169
55 4-metylfenyl 4-metylfenyl 12 a 24 C20H17NO4S2 60,13,4,29,3,51 60,07,4,25,3,47 195-196
56 4-bromfenyl fenyl 16 a 22 CisHi2BrNO4S2 48,01,2,69,3,11 47,87,2,55,3,11 172-176
57 4-metoxyfenyl 4-chlorfenyl 17 a 21 C19H14C1NO5S2 52,35,3,24,3,21 52,21,3,17,3,03 134-136
58 2-naftyl- fenyl 13 a 22 C22H15NO4S2 62,69,3,58,3,32 62,40,3,53,3,37 174-177
59 4-metoxyfenyl fenyl 17 a 22 C19H15NO5S2 56,84,3,77,3,49 56,81,3,68,3,32 142-143
60 4-metylfenyl 4-trifluormetylfenyl 12 a 25 C2oH14F3N04S2 52,98,3,11,3,09 52,60,3,04,2,94 78-80
61 fenyl 4-bromfenyl 15 a 26 CisHi2BrNO4S2 48,01,2,69,3,11 47,72,2,54,2,72 81-83
62 4-metylfenyl 4-metoxyfenyl 12 a 27 c20hI7no5s2 57,82,4,12,3,37 57,12,4,05,2,87 80-82
63 4-metylfenyl 4-bromfenyl 12 a 26 C19H i 4BrN O4S2 49,14,3,04,3,02 49,10,2,84,2,72 161-162
64 3-metylfenyl fenyl 18 a 22 Ci9Hi5NO4S2 54,35,3,36,3,34 54,27,3,20,3,02 128-130
-21 CZ 284592 B6
Příklad Ar Ar' Číslo příkladu výchozí sloučeniny Analýza vypočteno pro C,H,N nalezeno C,H,N teplota tání (°C)
65 fenyl 4-trifluormetylfenyl 15 a 25 Ci9H12F3NO4S2 0.53 H2O 51,93,2’,75,3,18 50,62,2,76,3,06 80-81
66 4-fluorfenyl 4-fluorfenyl 11 a 23 C18HhF2NO4S2 53,07,2,72,3,44 53,05,2,69,3,27 177-181
67 4-chlorfenyl 4-fluorfenyl 14 a 23 C,8HhC1FNO4S2 51,00,2,62,3,30 50,83,2,59,3,07 171-173
68 3-metylfenyl 4-chlorfenyl 18 a 21 C19H14C1NO4S2 54,35,3,36,3,34 54,27,3,20,3,02 136-137.5
69 4-metylfenyl 3-chlorfenyl 12a29 C19H14C1NO4S2 54,35,3,36,3,34 53,94,3,20,3,04 70-72
70 fenyl 4-metoxyfenyl 15 a27 CI9Hi5NO5S2 0.71 H2O 55,09,4,00,3,38 54,78,3,73,3,09 161-162
71 fenyl 2-chlorfenyl 15 a30 Ci8H12C1NO4S2 53,27,2,98,3,45 53,09,2,82,3,32 162-163
72 4-metylfenyl 2-chlorfenyl 12 a 30 Ci9H14C1NO4S2 54,35,3,36,3,34 54,00,3,20,3,32 160-161
73 fenyl 3,5- bis— trifluormetylfenyl 15 a31 C2oHhF6N04S2 47,34,2,19,2,76 47,10,2,02,2,73 226-229
74 4-metylfenyl 3,5—bis— trifluormetylfenyl 12 a 31 C21H13F6NO4S5 48,37,2,51,2,69 48,24,2,29,2,53 207-209
75 fenyl 3-chlorfenyl 15 a 29 Ci8Hi2C1NO4S2 53,27,2,98,3,45 53,03,2,81,3,37 107-108
76 4—fluorfenyl 4-bromfenyl 11 a 26 Ci8HiiBrFNO4S2 46,16,2,37,2,99 46,26,2,24,2,75 155-157
-22CZ 284592 B6
Příklad Ar Ar’ Číslo příkladu výchozí sloučeniny Analýza vypočteno pro C,H,N nalezeno C,H,N teplota tání (°C)
77 4-chlorfenyl 4-bromfenyl 14 a 26 Cl8HnBrClNO4S2 44,59,2,28,2,89 44,27,2,17,2,65 160-161
78 4-fluorfenyl 4-trifluormetylfenyl 11 a 25 C19H] 1F4NO4S2 49,89,2,42,3,06 49,90,2,37,3,04 143-145
79 4-chlorfenyl 4-trifluormetylfenyl 14 a 25 CI9H11C1F3NO4S2 48,16,2,34,2,95 47,91,2,46,2,85 144-145
80 4-bromfenyl 4-fluorfenyl 16a23 CigH] ]BrFNO4S2 46,16,2,36,3,00 45,13,2,42,2,81 186-188
81 2-pyridyl 4-fluorfenyl 19 a 23 CI7HnFN2O4S2 52,30,2,84,7,18 52,05,2,71,2,09 92-94
82 4-fluorfenyl 4-trifluormetoxyfenyl 11 a 28 C19H] ]F4NO3S2 48,20,2,34,2,96 48,40,2,48,2,90 133-135
83 4-fluorfenyl 3,4-di-fluorfenyl 11 a 33 Ci8H10F3NO4S2 50,82,2,37,3,29 49,83,2,39,3,44 130-133
84 4-fluorfenyl 4-metylthiofenyl 11 a 32 C19Hi4FNO4S3 52,40,3,24,3,22 52,41,3,31,2,82 74-76
85 2-chinolyl 4-chlorfenyl 20 a 21 C21H13C1N2O4S2 55,20,2,87,6,13 55,08,2,67,6,28 191-192
Příklad 86
5-(6-metylpyridin-2-sulfanyl)thiazolidin-2,4-dion (III)
Výsledná sloučenina se připraví za použití 5-brom-iazolidine-2,4-dionu a 2-metyl-6-merkaptopyridinu (A. D. Dunn, R. Norrie, J. L'Hostis a S. Marjot - J. Prak. Chem.-Chem. Zt. 1992, 10 334, 119- 125) podle postupu, uvedeného v příkladě 1. Teplota tání výsledné sloučeniny je
114-115 °C.
-23 CZ 284592 B6
Příklad 87
5-(pyrimidin-2-sulfanyl)thiazolidin-2,4-dion (III)
Výsledná sloučenina se připraví za použití 5-bromthiazolidin-2,4-dionu a 2-merkaptopyridinu podle postupu, uvedeného v příkladě 1.
MS (El): 227 (MI, 5 %), 184 (15 %), 80 (100 %).
Příklad 88
5-(5-chlorbenzthiazol-2-ylsulfanyl)thiazolidin-2,4-dion (III)
Výsledná sloučenina se připraví za použití 5-bromthiazolidin-2,4-dionu a 5-chlor-2-merkaptobenzthiazolu podle postupu, uvedeného v příkladě 5. Teplota tání výsledné sloučeniny je 253255 °C (za rozkladu).
Příklad 89
5-(benzoxazol-2-ylsulfanyl)thiazolidin-2,4-dion (III)
Výsledná sloučenina se připraví za použití 5-bromthiazolidin-2,4-dionu a 2-merkaptobenzthiazolu podle postupu, uvedeného v příkladě 5.
Teplota tání výsledné sloučeniny je 241-243 °C (za rozkladu).
Příklad 90
5-(6-metylpyridin-2-sulfonyl)thiazolidin-2,4-dion (V)
Výsledná sloučenina se připraví za použití 5-bromthiazolidin-2,4-dionu a 2-metyl-6-merkaptopyridinu (A. D. Dunn, R. Norrie, J. L'Hostis a S. Marjot-J. Prak. Chem.-Chem. Zt. 1992, 334, 119 - 125) podle postupu, uvedeného v příkladě 20.
Teplota tání výsledné sloučeniny je 129-130 °C (za rozkladu).
Příklad 91
5-[3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]-5-(4-chlorfenylsulfanyl)thiazolidin-2,4-dion (I)
Do roztoku 4,0 g (15,4 mmol) 5—(4—chlorfenylsulfanyl)thiazolidin-2,4-dionu (obecný vzorec III, příklad 7) ve 195 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C a v atmosféře bezvodého dusíku přidá během 40 minut 12,3 ml (30,8 mmol) 2,5 M roztoku N-butyllithia ve směsi hexanů. Po dalších 30 minutách se během 12 minut přidá roztok 3,53 g (15,4 mmol) [3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]bromidu (obecného vzorce IX, příklad 21) v 65 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po 10 minutách se nechá reakční směs ohřát na teplotu místnosti a po následujících 2 hodinách se do reakční směsi přidá 1 1 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje 800 ml etylacetátu. Vzniklé extrakty se suší nad nasyceným roztokem chloridu
-24CZ 284592 B6 sodného, zahustí se a čistí rychlou chromatografii při eluci směsí petroleteru a etylacetátu v poměru 4:1. Vznikne 2,58 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 41 %.
Teplota tání: 144-146 °C;
NMR (DMSO, d6): δ 12,37 (s, 1H, NH), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H, ArH), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar'H), 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 2H, Ar'H), 3,52 (d, J = 17,3 Hz, 1H, CH2), 3,35 (d, J = 17,3 Hz, 1H, CH2);
MS(EI): 407, 409, 411 (MI, 5 %), 364, 366 (8 %), 264 (30 %), 193 (40 %), 149 (100 %), 143 (20 %);
Analýza:
vypočteno pro Ci8HhC12NO2S2: C 52,95, H 2,72, N 3,43;
nalezeno: C 52,95, H 2,87, N 3,29.
Podle postupu uvedeného v příkladu 91 a za použití odpovídajících 5-arylsulfanylthiazolidin2,4-dionů obecného vzorce III a odpovídajících [3—(4-chlorfenyl-prop-2-ynyl)bromidů obecného vzorce IX se připraví výsledné sloučeniny příkladů 92 - 95 obecného vzorce I.
Příklad 92
5-(5-chlorbenzethiazol-2-ylsulfanyl)-5-[3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]thiazolidin-2,4-dion (I) Výsledná sloučenina se připraví za použití 5-(5-chlorbenzthiazol-2-ylsulfanyl)thiazolidin-2,4dionu (obecného vzorce III, příklad 88) a [3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]bromidu (obecného vzorce IX, příklad 21).
Teplota tání: 187-188 °C;
Analýza:
vypočteno pro C]9Hi0C1N2O3S2: C 55,80; H 2,67; N 6,75;
nalezeno: C, 54,92, H 2,76, N 6,82.
Příklad 94
5-[3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]-5-(6-metylpyridin-2-sulfanyl)thiazolidin-2,4-dion (I)
Výsledná sloučenina se připraví za použití 5-(6-metyl-pyridin-2-sulfanyl)thiazolidin-2,4dionu (obecný vzorec III, příklad 86) a [3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]bromidu (obecného vzorce IX, příklad 21).
Teplota tání: 147-148 °C;
Analýza: vypočteno pro C]8H13C1N2O2S2: C 55,59, H 3,37, N 7,20, nalezeno: C 55,52, H 3,31, N 7,02.
-25 CZ 284592 B6
Příklad 95
5-[3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]-5-(6-metylpyridin-2-sulfonyl)thiazolidin-2,4-dion (I)
Do roztoku 0,92 g (3,38 mmol) 5-(6-metylpyridin-2-sulfonyl)thiazolidin-2,4-dionu (obecný vzorec V, příklad 90) ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C a v atmosféře bezvodého dusíku přidá během 20 minut 2,77 ml (6,93 mmol) 2,5 M roztoku N-butyl-lithia ve směsi hexanů. Během 20 minut se přidá roztok 3,53 g (15,4 mmol) [3-(4-chlorfenyl)prop-2ynyl]bromidu (obecný vzorec IX, příklad 21) v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a po 16 hodinách se přidá 80 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje dvakrát 300 ml etylacetátu. Extrakty se promyjí vodou, suší se nad nasyceným roztokem chloridu sodného, zahustí se a čistí rychlou chromatografii při eluci gradientem poměrů směsi metylenchloridu a izopropanolu od 97:3 do 93:7. Vznikne lepkavá pevná látka, která se rozetře se směsí 90 ml petroleteru a 2 ml benzenu za vzniku 0,55 g špinavě bílé pevné látky výsledné sloučeniny.
Teplota tání: 104—106 °C;
NMR (DMSO, d6): d 13,1 (široké s, 1H, NH), 8,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H, pyH), 7,95 (d, J = 7,7 Hz, 1H, pyH), 7,71 (d, J = 7,7 Hz, 1H, pyH), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H, ArH), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH), 3,86 (d, J = 17,4 Hz, 1H, CH2), 3,72 (d, J = 17,4 Hz, 1H, CH2), 2,57 (s, 3H, CH3);
MS(EI): 420 (MI, 3%), 265 (12%), 263 (38 %), 194 (25%), 192 (70%), 149 (40%), 93 (100%);
Analýza: vypočteno pro C1gH|3ClN2O4S2: C 51,37, H 3,11, N 6,66; nalezeno: C 50,99, H 3,05, N 6,58.
Příklad 97
5-[3-(3,5-bis(trifluormetyl)fenyl)prop-2-ynyl]-5-(pyridin-2-sulfonyl)thiazolidin-2,4-dion (I)
Podle postupu uvedeného v příkladě 43 se připraví výsledná sloučenina za použití 5-(pyridin-2sulfonyl)thiazolidin-2,4-dionu (obecného vzorce V, příklad 19) a [3-(3,5-bis(trifluormetyl)fenyl)prop-2-ynyl]bromidu (obecný vzorec IX, příklad 31).
Teplota tání: 150-152 °C;
NMR (DMSO, d6): d 8,79 (d, J = 4,4 Hz, 1H, pyH), 8,16 (dt, J = 1,6, 7,9 Hz, 1H, pyH), 8,11 (s, 1H, ArH), 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H, pyH), 7,94 (s, 2H, ArH), 7,9 (dd, J = 4,9, 7,3 Hz, 1H, ArH), 7,94 (s, 2H, ArH), 7,9 (dd, J = 4,9, 7,3 Hz, 1H, ArH), 3,87 (d, J = 17,2 Hz, 1H, CH2), 3,71 (d, J = 17,2 Hz, 1H, CH2);
MS(CI): 509 (MI+1, 100 %), 367 (32 %), 366 (352 %), 287 (35 %), 194 (25 %), 194 (20 %);
Analýza:
vypočteno pro Ci9Hi0F6N2O4S2: C 44,89, H 1,98, N 5,51; nalezeno: C 42,80, H 2,09, N 5,77.
-26CZ 284592 B6
Příklad 98
5-(2,3-dichlorthiofen-5-sulfonyl)thiazolidin-2,4-dion (V)
Za teploty -78 °C a v atmosféře bezvodého dusíku se během 12 minut přidá po kapkách roztok 4,94 g (39,8 mmol) p-thiokresolu a 5,55 ml (39.8 mmol) trietylaminu ve 30 ml dichlormetanu do roztoku 5,0 g (19,9 mmol) 2,3-di-chlorthiofen-5-sulfonylchloridu v 50 ml dichlormetanu. Po přidání dalších 10 ml dichlormetanu se reakční směs míchá 2 hodiny při teplotě -78 °C, a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se vlije do 400 ml vody a podíly se oddělí.
Dichlormetanový podíl se dvakrát promyje 200 ml vody a sloučené vodné podíly se okyselí přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Do vodného podílu se přidá pevný chlorid sodný a extrahuje se čtyřikrát 200 ml eteru. Sloučené extrakty se suší nad síranem sodným a zahustí se za vzniku 2,89 g bílé pevné látky kyseliny 2,3-dichlorthiofen-5-siřičitanové s výtěžkem 67 %.
NMR (DMSO, d6): δ 9,1 (široké s, 1H, CH), 7,54 (s, 1H, thiofen H);
MS(EI): 216, 218, 220 (70, 50, 10 %, MI), 199, 201, 203 (60, 50, 10 %, -OH), 169 (50 %), 167 (70 %), 154 (70 %), 152 (100 %).
V roztoku 0,42 g (10,73 mmol) hydroxidu sodného ve 25 ml metanolu se při teplotě místnosti rozpustí 2,33 g (10,73 mmol) této siřičitanové kyseliny. Metanol se odstraní a zbytková voda se odstraní azeotropickou destilací s benzenem za vzniku 2,57 g bílé pevné látky 2,3-dichlorthiofen-5-siřičitanu sodného (obecný vzorec IV) s výtěžkem 100 %.
NMR (DMSO, d6): d 6,89 (s, 1H, thiofen H);
Analýza:
vypočteno pro C4HCI2O2S2: C 20,09, H, 0,41, nalezeno: C 19,80, H 0,52.
Se 1,58 g (8,06 mmol) 5-bromthiazolidin-2,4-dionu a 0,45 ml Aliquat 336 (chlorid trikaprylylmetylamonný) se smíchá 2,12 g (8,87 mmol) sodné soli kyseliny siřičitanové (obecný vzorec IV) a vzniklá reakční směs se nechá stát přes noc. Po přidání 100 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se reakční směs extrahuje dvakrát 100 ml etylacetátu. Sloučené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, zahustí se a surový produkt se čistí po absorpci na silikagel rychlou chromatografií při eluci 2% roztokem kyseliny trihydrogenfosforečné v metanolu a roztokem etylacetátu a petroleteru v poměru 82:18. Vznikne bílá pevná látka výsledné sloučeniny obecného vzorce V.
Teplota tání: 176-177 °C;
NMR (DMSO, d6): d 13,0 (široké s, 1H, NH), 8,10 (s, 1H, thiofen H); 6,85 (s, 1H, CH); MS(EI): 331, 333, 335 (30, 20, 5 %, MI), 215, 217, 219 (100, 70,15 %);
Analýza:
vypočteno pro C7H3CI2NO4S3: C 25,31, H 0,91, N 4,22; nalezeno: C 25,83, H 1,00, N 4,23.
-27CZ 284592 B6
Příklad 99
5-[3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]-5-[2,3-dihlorthiofen-5-sulfonyl)thiazolidin-2,4-dion (I)
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu, uvedeného v příkladě 96, a za použití 5-(2,3dichlorthiofen-5-sulfbnyl)thiazolidin-2,4-dionu (obecný vzorec V, příklad 98) a 3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]bromidu (obecný vzorec IX, příklad 21).
Teplota tání: 160—161 °C;
NMR (DMSO, d6): d 8,03 (s, 1H, thiofen H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 2H, ArH), 3,69 (d, J = 17,4 Hz, 1H, CH2), 3,52 (d, J = 17,4 Hz, 1H, CH2);
MS(FAB): 478, 480 (10 %, 10 %, M-H), 297 (30 %), 148 (100 %);
Analýza:
vypočteno pro C16H8CI3NO4S3: C 39,97, H 1,68, N 2,91; nalezeno: C 40,30, H 1,97, N 2,95.
Farmakologie
Účinek sloučeniny podle současného vynálezu na snížení hladiny glukózy v krvi se prokázala na myších, postižených diabetem (db/db).
Myši db/db (C57BL/KsJ) trpí metabolickými poruchami, které se u člověka projevují jako diabetes mellitus typ II (na inzulínu nezávislý). Zvířata jsou obézní, s intolerancí glukózy a se strmou glykemickou křivkou, která je někdy provázena paradoxní hyperinzulinémií. Některé myši db/db jsou postiženy dlouhodobými komplikacemi, které jsou způsobené diabetem. (Viz Coleman Diabetes, 31 (Suppl. 1), 1 (1982)). Avšak na rozdíl od těchto shodných projevů diabetů nedojde při akutně podaném sulfonylureázovém preparátu (i ve vysoké dávce) těmto myším k očekávanému snížení zvýšené hladiny cukru. (Viz Tutwiler a spol, Diabetes 27, 856 (1978)). Účinek látek snižujících hladinu cukru u tohoto druhu myší je založen na jiném způsobu účinku, než je tomu u sulfonylureáz (Viz ibid; Lee a spol, Diabetes 31:12 (1982); Chang a spol., Diabetes 32, 830 (1983); Hosokawa a spol., Dabetes 34, 267 (1985)). Tyto látky jsou lékem volby u diabetických pacientů typu II, kteří neodpovídají na terapii sulfonylureázovými preparáty.
Ráno, v den 1 se 35 myším (samcům db/db, C57BL/KsJ), Jackson Laboratories, ve věku 2 až 7 měsíců, tělesné váhy 35 až 60 g) nepodala po dobu 4 hodin strava. Po zvážení a odebrání krve z ocasní žíly (bez anestezie) se krev uložila do fluorid obsahujících zkumavek, smísila se a uložila k ledu. Myším se podala strava. Oddělila se plazma a plazmatická hladina glukózy se určila použitím Abottova VP analyzačního zařízení. Hladiny plazmatických koncentrací glukózy u 5 myší byli extrémně vysoké nebo extrémně nízké, a proto byly vyloučeny z dalšího sledování. Zbylých 30 myší se náhodně rozdělilo do 7 skupin o stejných základních hladinách plazmatické glukózy.
skupina A: kontrolní (nosné prostředí) N = 6
skupina B: pozitivní kontrola (ciglitazon) N = 4
skupina C: 1. zkoumaná sloučenina N = 4
skupina D: 2. zkoumaná sloučenina N = 4
skupina E: 3. zkoumaná sloučenina N = 4
skupina F: 4. zkoumaná sloučenina N = 4
skupina H: 5. zkoumaná sloučenina N = 4
-28CZ 284592 B6
Odpoledne, ve dnech 1, 2 a 3 se ad libitum, nakrmeným myším podaly perorálně nosné prostředí, pozitivní kontrola a zkoumaná látka. Pozitivní kontrolní látka, ciglitazon [(+)-5-[4-[(1metylcyklohexy]metoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion] (viz Fujita a spol., Diabetes, 32, 804 (1983)) se podala žaludeční sondou v dávce 100 mg/kg/den. Sloučenina podle současného vynálezu se podala žaludeční sondou v dávce 100 mg/kg/den, pokud není uvedeno v tabulce jinak.
Ráno v den 4 se myši zvážily a nechaly se na lačno, pouze voda se podala ad libitum. O tři hodiny později se odebraly krevní vzorky, a pak se myším aplikovala čtvrtá dávka sloučeniny podle současného vynálezu nebo nosné prostředí. Po aplikaci látky se krev odebrala bez anestezie po 2 a 4 hodinách. Hladina plazmatické glukózy z krevních odběrů byla po oddělení plazmy měřená použitím Abottova VP analyzačního zařízení.
Procentuální rozdíl plazmatické koncentrace v den 4 (průměr z odběrů po 2 a 4 hodinách) vzhledem k původní hladině před podáním testované látky v den 1 se u každé myši vypočítal podle vzorce:
Průměrná hodnota po 2 a 4 hodinách (den 4) ------------------------------------------ x 100 hodnota před podáním (den 1)
Stupeň statistické významnosti rozdílu mezi placebo skupinou a jednotlivě testovanými skupinami, kterým se podala sloučenina podle současného vynálezu, se zjišťovala analýzou variance a následně srovnáváním podle Dunnetta. Látka se považovala za účinnou, pokud po podání určené dávky pro rozdíl plazmatických hladin glukózy platilo, že p < 0,05.
Výsledky tabulky ukazují, že 5-[3-aryl-prop-2-ynyl]-5-(arylsulfonyl)thiazolidin-2,4-diony a 5-[3-aryl-prop-2-ynyl]-5-(arylsulfanyl)thiazolidin-2,4-diony podle současného vynálezu snižují postprandiálně glykémii u diabetických (db/db) myší. V tabulce je uveden rozdíl mezi průměrnými procentuálními hodnotami při podání nosného prostředí a zkoumané látky.
Z výsledků tabulky vyplývá, že sloučeniny podle současného vynálezu jsou vhodné jako antihyperglykemické látky, které jsou schopné snížit hladinu krevní glukózy u diabetických myší. Například sloučeniny příkladů 42, 43 a 81 v dávce 20 mg/kg mají srovnatelný nebo lepší účinek než ciglitazon v dávce 100 mg/k.
Biologické údaje/db/db myši
Čtyřdenní měření postprandiálního snížení glukózy (%), db/db myši
Příklad dávka 100 mg /kg dávka 20 g/kg
36 35 nt
37 27 nt
38 19 nt
39 a nt
40 a nt
41 a nt
42 79 31
43 55 38
44 20 nt
45 52 21
46 a nt
47 43 23
-29CZ 284592 B6
Příklad Čtyřdenní měření postprandiálního snížení glukózy (%), db/db myši
dávka 100 mg /kg dávka 20 g/kg
48 36 nt
49 70 18
50 26 nt
51 69 a
52 58 a
53 65 a
54 a nt
55 28 nt
56 43 a
57 45 a
58 24 nt
59 21 nt
60 36 a
61 53 a
62 a nt
63 51 23
64 48 a
65 59 a
66 57 25
67 54 a
68 33 nt
69 30 nt
70 25 nt
71 a nt
72 30 nt
73 54 21
74 22 nt
75 a nt
76 70 a
77 68 a
78 52 a
79 37 nt
80 64 a
81 67 36
82 56 a
83 33 nt
84 a nt
85 nt a
91 24 nt
92 a nt
93 a nt
94 a nt
95 a nt
96 a a
97 nt a
99 nt
ciglitazon* 32# a
nt - netestováno, a - méně než 15% snížení,
-30CZ 284592 B6 # - průměr ze 3 8 pokusů, * — referenční hodnota.
Účinnost sloučenin podle současného vynálezu byla také prokázána pokusy na diabetických myších ob/ob.
Diabetes typu II (non-insulin dependentní, NIDDM) se projevuje především obezitou, hyperglykémií, abnormální sekrecí inzulínu, hyperinzulinémií a inzulínovou rezistencí. Obézní myši ob/ob s hyperglykémií, jejichž postižení má genetický podklad, trpí těmito metabolickými poruchami a jsou považovány za užitečný pokusný materiál na zjišťování účinku hypoglykemizujících látek pro léčbu NIDDM (D. Coleman: Diabetologia 14: 141 - 148, 1978).
V každé studii byly myši (samci i samice, ob/ob (CB1/6J) a jejich potomstvo se zdravou populací (ob/+ nebo +/+, Jackson Laboratories) ve věku 2 až 5 měsíců a o váze od 10 do 65 g rozděleny podle tělesné váhy do 4 skupin po 10 myších. Myši byly umístěné po pěti v klecích s dostatečným zajištěním příjmu vody ad libitum. Zkoumaná látka byla myším podávána žaludeční sondou denně (ve formě suspenze v 0,5 ml 5% roztoku metylcelulózy) ve stravě nebo rozpuštěná ve vodě. Dávky podaných sloučenin se pohybovaly v rozmezí od 2,5 do 200 mg/kg tělesné váhy/den. Jednotlivá dávka se vypočítá v závislosti na týdenním přírůstku hmotnosti a je vyjádřena jako účinná skupina na kg hmotnosti. Pozitivní kontrolou byl ciglitazon (5-(4-(1metyl-cyklohexylmetoxy)benzyl)-2,4-dion (viz. A. Chang, B. Wyse, B. Gilchrist, T. Peterson a A. Diani, Diabetes 32, 830-838, 1983), který se podával v dávce 100 mg/kg/den a který významně snižuje hladinu glukózy v plazmě. Kontrolní skupině myší bylo aplikováno nosné prostředí.
Ráno v den 4, 7 a 14 byly buď z ocasní žíly nebo po dekapitaci odebrány 2 kapky krve (přibližně 50 μΐ), která byla uložena do zkumavek, obsahujících fluorid sodný. V případech, kdy byla sloučenina podávána denně žaludeční sondou, byla krev odebírána dvě hodiny po aplikaci testované sloučeniny.
Plazma se oddělila centrifugaci a hladina glukózy se určila použitím Abbottova VP analyzačního zařízení.
Pro každou myš byla vypočítána hodnota percentuálního rozdílu plazmatické hladiny glukózy v den 4, 7 a 14 v závislosti na průměrné plazmatické koncentraci glukózy u kontrolní skupiny, které se podávalo nosné prostředí.
Stupeň statistické významnosti rozdílu mezi placebo skupinou a jednotlivě testovanými skupinami, kterým se podala sloučenina podle současného vynálezu, se zjišťoval analýzou variance a následně srovnávacím testem podle Dunnetta (CMS SAS Realease 5,18). Látka se považovala za účinnou, pokud po podání určené dávky pro rozdíl plazmatických hladin glukózy platilo, že p < 0,05.
Z výsledků také vyplývá, že sloučeniny podle současného vynálezu jsou vhodné jako antihyperglykemické látky, které jsou schopné snížit hladinu krevní glukózy u diabetických myší. Například sloučeniny příkladů 49, 51 a 81 v dávce 50 mg/kg mají srovnatelný nebo lepší účinek než ciglitazon v dávce 100 mg/kg. Tyto výsledky jsou shrnuty v následující tabulce.
-31 CZ 284592 B6
Biologické hodnoty - myši ob/ob
příkl.č. dávka mg/kg/den výsledky po podávání 4 dny
snížení glukózy % snížení inzulínu %
45 100 40 65
49 50 47 56
51 50 36 69
53 50 30 30
81 50 44 57
ciglitazon* 100 43 39
* referenční standard.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Thiazolidindionové deriváty ze skupiny 5-/3-aryl-prop-2-inyl/-5-(arylsulfonyl)thiazolidin -2,4-dionů nebo 5-/3-arylprop-2-inyl/-5-(arylsulfanyl)thiazolidin-2,4-dionů obecného vzorce I kde
    Ar znamená fenyl, 2-naftyl, fenyl, substituovaný alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atomem halogenu, 2-pyridinyl, 2-pyridinyl, substituovaný alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atomem halogenu, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 2-chinolinyl, 2-pyrimidinyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzthiazolyl, 2-benzimidazolyl, 2-furanyl, 2-benzo/b/furanyl, 2-thienyl nebo 2-benzo/b/thienyl, n znamená 0 nebo 2, a
    Ar' znamená fenyl, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou, perfluoralkylovou skupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, atomem halogenu, alkoxyskupinou, perfluoralkoxyskupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkylthioskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto derivátů.
  2. 2. 5-/3-Arylprop-2-inyl/-5-(arylsulfonyl)thiazolidin-2,4-diony obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
    -32CZ 284592 B6
    Ar znamená fenyl, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atomem halogenu, nebo 2-pyridinyl, n = 2, a
    Ar' znamená fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo perfluoralkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto derivátů.
  3. 3. Thiazolidindionový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, 5-/3-(4-chlorfenyl)prop-2inyl/-5-(pyridin-2-sulfonyl)thiazolidin-2,4-dion nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. 4. Thiazolidindionový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, 5-/3-(4-fluorfenyl)-prop-2inyl/-5-(pyridin-2-sulfonyl)thiazolidin-2,4-dion nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  5. 5. Thiazolidindionový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, 5-/3-(4-chlorfenyl)-prop2-inyl/-5-(4-fluorbenzensulfonyl)thiazolidin-2,4-dion nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. Thiazolidindionový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, 5-(4-fluorbenzensulfonyl)5-/3-(4-fluorfenyl)-prop-2-inyl/thiazolidin-2,4-dion nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  7. 7. Thiazolidindionový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, 5-benzensulfonyl-5-/3-(4chlorfenyl)-prop-2-inyl/-thiazolidin-2,4-dion nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  8. 8. Thiazolidindionový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, 5-benzensulfonyl-5-/3(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-prop-2-inyl/thiazolidin-2,4-dion nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  9. 9. Thiazolidindionový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, 5-/3-(4-chlorfenyl)-prop2-inyl/-5-(4-chlorbenzensulfonyl)thiazolidin-2,4-dion nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  10. 10. Thiazolidindionový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, 5-/3-(4-bromfenyl)-prop2-inyl/-5-(toluen-4-sulfonyl)thiazolidin-2,4-dion nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  11. 11. Thiazolidindionový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, 5-/3-fenylprop-2-inyl/-5(toluen^4-sulfonyl)thiazolidin-2,4-dion nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  12. 12. Farmaceutický prostředek pro snížení zvýšené koncentrace glukózy v krvi savců, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje thiazolidindionový derivát obecného vzorce I podle nároku 1
    -33 CZ 284592 B6 kde
    Ar znamená fenyl, 2-naftyl, fenyl, substituovaný alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atomem halogenu, 2-pyridinyl, 2-pyridinyl, substituovaný alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atomem halogenu, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 2-chinolinyl, 2-pyrimidinyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzthiazolyl, 2-benzimidazolyl, 2-furanyl, 2-benzo/b/furanyl, 2-thienyl nebo 2-benzo/b/thienyl, n znamená 0 nebo 2, a
    Ar' znamená fenyl, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou, perfluoralkylovou skupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, atomem halogenu, alkoxyskupinou, perfluoralkoxyskupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkylthioskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
CZ962594A 1994-03-08 1995-02-08 Thiazolidindionové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem CZ284592B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20798094A 1994-03-08 1994-03-08
PCT/US1995/001782 WO1995024400A1 (en) 1994-03-08 1995-02-08 Thiazolidinedione derivatives as anti-hyperglycemic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ259496A3 CZ259496A3 (en) 1997-07-16
CZ284592B6 true CZ284592B6 (cs) 1999-01-13

Family

ID=22772754

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ962594A CZ284592B6 (cs) 1994-03-08 1995-02-08 Thiazolidindionové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5605918A (cs)
EP (1) EP0749430B1 (cs)
JP (1) JPH09509963A (cs)
KR (1) KR100342761B1 (cs)
AT (1) ATE183743T1 (cs)
AU (1) AU679626B2 (cs)
BR (1) BR9507014A (cs)
CA (1) CA2184739A1 (cs)
CZ (1) CZ284592B6 (cs)
DE (1) DE69511683T2 (cs)
DK (1) DK0749430T3 (cs)
ES (1) ES2135711T4 (cs)
FI (1) FI963467L (cs)
GR (1) GR3031496T3 (cs)
HU (1) HUT76482A (cs)
IL (1) IL112738A (cs)
NZ (1) NZ282143A (cs)
RU (1) RU2126395C1 (cs)
SG (1) SG52318A1 (cs)
SK (1) SK280914B6 (cs)
TW (1) TW300222B (cs)
UA (1) UA45333C2 (cs)
WO (1) WO1995024400A1 (cs)
ZA (1) ZA951847B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998040488A1 (en) * 1997-03-12 1998-09-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-alphabeta3 humanized monoclonal antibodies
WO2003018011A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Wyeth Holdings Corporation 5-(substituted)-5-(substitutedsulfonyl or sulfanyl)thiazolidine-2,4-diones useful for inhibition of farnesyl-protein transferase
WO2003018554A1 (en) 2001-08-24 2003-03-06 Wyeth Holdings Corporation 3-substituted-3-(substitutedsulfonyl or sulfanyl)pyrrolidine-2,5-diones useful for inhibition of farnesyl-protein transferase
US6605628B1 (en) 2001-08-24 2003-08-12 Wyeth Holdings Corporation Method of using 5-(arysulfonyl)-, 5-(arylsulfanyl)-and 5-(arylsulfanyl)thiazolidine-2,4-diones for inhibition of farnesyl-protein transferase
WO2003018135A1 (en) 2001-08-24 2003-03-06 Wyeth Holdings Corporation Method of using 5-(arylsulfonyl)-,5-(arylsulfinyl), and 5-(arylsulfanyl)-thiazolidine-2,4-diones for inhibition of farnesyl-protein transferase
MXPA06000235A (es) * 2003-07-02 2006-04-11 Hoffmann La Roche Derivados de indolilo sustituidos con un anillo de tirazol y su uso como moduladores de receptores activados del proliferador de peroxisoma (ppar).
IN2012DN01414A (cs) 2009-07-31 2015-06-05 Global Alliance For Tb Drug Dev
US9198913B2 (en) 2009-07-31 2015-12-01 Global Alliance For Tb Drug Development Nitroimidazooxazines and their uses in anti-tubercular therapy

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4451471A (en) * 1981-03-18 1984-05-29 Ciba-Geigy Corporation Certain 2,4,5-tri-substituted thiazoles, pharmaceutical compositions containing same and methods of using same
JPS58118577A (ja) * 1982-01-07 1983-07-14 Takeda Chem Ind Ltd チアゾリジン誘導体
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US4738972A (en) * 1985-05-21 1988-04-19 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinediones
KR870006897A (ko) * 1986-01-07 1987-08-13 모리오까 시게오 헤테로시클릭 화합물, 그의 제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물
US4743611A (en) * 1986-07-02 1988-05-10 American Home Products Corp. Naphthalenylsulfonylimidazolidinediones and their thioxo analogs useful as aldose reductase inhibitors
US5068342A (en) * 1989-10-27 1991-11-26 American Home Products Corporation 5-[(1- and 2-naphthalenyl)thio and sulfonyl]-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof
US4997948A (en) * 1989-10-27 1991-03-05 American Home Products 5-[(1- and 2-naphthalenyl) sulfonyl]-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof
IL113112A (en) * 1994-03-28 2000-06-01 Nissan Chemical Ind Ltd Pyridine substituted thiazolidinediones and pharmaceutical compositions comprising them

Also Published As

Publication number Publication date
NZ282143A (en) 1997-12-19
UA45333C2 (uk) 2002-04-15
RU2126395C1 (ru) 1999-02-20
WO1995024400A1 (en) 1995-09-14
DE69511683T2 (de) 2000-03-02
MX9603865A (es) 1997-07-31
US5574051A (en) 1996-11-12
AU679626B2 (en) 1997-07-03
HU9602442D0 (en) 1996-11-28
TW300222B (cs) 1997-03-11
IL112738A0 (en) 1995-05-26
KR970701704A (ko) 1997-04-12
IL112738A (en) 1999-09-22
DE69511683D1 (de) 1999-09-30
SG52318A1 (en) 1998-09-28
CA2184739A1 (en) 1995-09-14
EP0749430A1 (en) 1996-12-27
US5605918A (en) 1997-02-25
KR100342761B1 (ko) 2002-12-06
ZA951847B (en) 1996-09-06
ES2135711T3 (es) 1999-11-01
HUT76482A (en) 1997-09-29
DK0749430T3 (da) 2000-02-07
ATE183743T1 (de) 1999-09-15
BR9507014A (pt) 1997-09-09
GR3031496T3 (en) 2000-01-31
SK280914B6 (sk) 2000-09-12
EP0749430B1 (en) 1999-08-25
AU1916895A (en) 1995-09-25
FI963467A0 (fi) 1996-09-04
FI963467A7 (fi) 1996-09-04
JPH09509963A (ja) 1997-10-07
ES2135711T4 (es) 2000-01-01
CZ259496A3 (en) 1997-07-16
FI963467L (fi) 1996-09-04
SK113396A3 (en) 1997-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101120916B1 (ko) 페닐아세트아미드 및 글루코키나제 조절제로서의 이의 용도
CA1277323C (en) Thiazolidinedione derivatives, their production and use
JP4621198B2 (ja) トリ（シクロ）置換アミドグルコキナーゼ活性化化合物
US5521201A (en) Method for treatment of atherosclerosis
KR101622414B1 (ko) 티아졸 유도체 및 ｖａｐ－１ 저해제로서 이의 용도
AU651388B2 (en) Novel compounds
JP2006517590A5 (cs)
EP0759919B1 (en) Azolidinediones as antihyperglycemic agents
KR20080003380A (ko) 우레아 유도체들, 그 제조방법 및 그 이용
CZ284592B6 (cs) Thiazolidindionové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Hinklin et al. Discovery and preclinical development of AR453588 as an anti-diabetic glucokinase activator
CN1918118A (zh) 硫代酰胺类化合物或其盐、以及包含它们的细胞因子产生抑制剂
US5589492A (en) Heterocyclic compounds and their use in the treatment of Type-II diabetes
MXPA96003865A (en) Compounds of- [3-aril-prop-2-inii] -5- (arilsulfonil) triazolidin-2,4-diona as agentesanti-hyperglucemi
NO851220L (no) Tiatriazinderivater
AU2003253195A1 (en) 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030208