JPH09509963A

JPH09509963A - 抗−高血糖症剤としてのチアゾリジンジオン誘導体

Info

Publication number: JPH09509963A
Application number: JP7523463A
Authority: JP
Inventors: ロベル，ジェイ・エドワード; リー，ゼナン; ディートリッヒ，アーリーン・ジョアン
Original assignee: アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
Priority date: 1994-03-08
Filing date: 1995-02-08
Publication date: 1997-10-07
Also published as: ATE183743T1; EP0749430A1; CZ259496A3; CZ284592B6; FI963467A; IL112738A; HUT76482A; ES2135711T3; US5605918A; UA45333C2; FI963467A0; AU1916895A; NZ282143A; DE69511683T2; HU9602442D0; KR100342761B1; IL112738A0; CA2184739A1; ES2135711T4; DK0749430T3

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式(Ｉ)：

Description

【発明の詳細な説明】抗−高血糖症剤としてのチアゾリジンジオン誘導体本発明は、抗高血糖症活性を有する新規な化合物を提供する。さらに特には、本発明は、新規な５-[３-アリール-プロプ-2-イニル]-５-(アリールスルホニル) -チアゾリジン-２,４-ジオンおよび５-[３-アリール-プロプ-２-イニル]-５-(アリール-スルファニル)チアゾリジン-２,４-ジオン、およびそれらの誘導体を提供し、これらは、高血糖哺乳動物における血糖レベルを低下するのに有用であり、インスリン非依存性(２型)真性糖尿病の治療に、好ましくはヒトにおいて有用である。背景インスリン非依存性真性糖尿病(２型糖尿病)の治療は、通常、食事療法および運動、経口低血糖剤、ならびにより重篤な場合にはインスリンの様式よりなる。通常用いられる経口剤はスルホニルウレアおよびビグアニドである。スルホニルウレアは２型糖尿病の治療に価値があるが、それはその使用を限定する低血糖症の発症を生じ得、他の毒性症状を示し得る。また、それらは、効力の一次および二次機能不全を高率で発生しがちでもある。同様にして、ビグアニドの使用も減少しつつある。なぜならば、それが毒性の乳酸アシドーシスの発症と関連するためである。より毒性が低く、かつより効率的となり得る新規な低血糖剤に対する持続した要望は明らかな事実である。５-[(１-および２-ナフタレニル)スルホニル]-２,４-チアゾリジンジオン(Ｚa skおよびＪirkovsky、米国特許第４,９９７,９４８号、1991)、５-[(１-および２ -ナフタレニル)チオ]-２,４-チアゾリジンジオン(ＺaskおよびＪirkovsky、米国特許第５,０６８,３４２号、1991)および５-[アリールスルホニル]-２,４-チアゾリジンジオン(Ｚaskら、Ｊ.Ｍed.Ｃhem.、1990、33、1418-1423)が以前に、抗糖尿病剤として開示されている。(Ｉ)で示される本発明の化合物は、それが５-[３-アリール-プロプ-２-イニル]基も含有する点で異なる。この後者の基は、５-アリールスルホニル-２,４-チアゾリジンジオンの抗-糖尿病活性を高める。２-[(４-メチルフェニル)-スルホニル]-５-フェニルペント-４-イル酸(BM1390 7)、(Ａ)(Ｗolffら、米国特許第４,９３３,３６７号、1990；Ｆreundら、Ａrch．Ｐharmacol.、1989、340(増刊R40)、アブストラクト、117；Ｏbermaier-Ｋusser、Ｂiochem.Ｊ.、1989、261、699)も、抗糖尿病剤として開示している。(Ｉ)で示される本発明の化合物は、それが、Ａのカルボキシ基の代わりに２,４-チアゾリジンジオン環を含む点で異なる。２,４-チアゾリジンジオン環を含み、また高糖尿病活性を示す化合物を特許請求する他の開示もある。これらには、シグリタゾン(米国特許第４,４６１,９０２号；Ｓohdaら、Ｃhem.Ｐharm.Ｂull.、1982、30、3580)および数多くの潜在的なアナログ：ピオグリタゾン(Ｓohdaら、Ａrzneim.-Ｆorsch./Ｄrug.Ｒes.、1990、4 0、37)、エングリタゾン(Ｓtevensonら、Ｍetabolism、1991、40、1268)；ＣＳ-０４５(Ｍetabolism、1991、40、1213)および他(Ｈulinら、Ｊ.Ｍed.Ｃhem.、1992、35、1 853；Ｓohdaら、Ｊ.Ｍed.Ｃhem.、1992、35、2617)が含まれる。前記開示からの２, ４-チアゾリジンジオン含有化合物は、本発明の化合物により有される５-(アリールスルホニル)、５-(アリールスルファニル)または５-[３-アリール-プロプ-２ -イニル]基を全く含んでいない。硫黄が２,４-チアゾリジンジオン環の５-位に結合している化合物が開示されている(特許公開公報７８４０,７７０；特許公開公報７８４６,９７３；Ｍikrobiol.Ｚh.(Ｋiev)1970、32、518-520(Ｕkrain);Ｇer.Ｏffen.ＤＥ３,０４５ , ０５９号)が、２,４-チアゾリジンジオン環の窒素が置換されているか、または硫黄がスルホン酸の形態である点で本発明の化合物とは異なる。加えて、これらの化合物はスルホンではなく、ナフタレン環を含んでいない。さらに、これらの化合物は、抗汚れ防止または抗細菌特性のみを有するとして特許請求している。発明の説明本発明は、式(Ｉ)で示される新規な５-[３-アリール-プロプ-２-イニル]-５-( アリールスルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオンおよび５-[３-アリール-プロプ-２-イニル]-５-(アリールスルファニル)チアゾリジン-２,４-ジオンに関する。これらの化合物は、抗-高血糖症活性を有しており、このことは、db/db(C57BL /KsJ)マウスにおける血漿グルコースレベル、およびob/ob(C57B1/6J)マウスにおける血漿グルコースレベルおよびインスリンレベルを低下させるそれらの能力につき示された。両方とも、ヒト・インスリン非依存性(２型)真性糖尿病のモデルである。本発明の化合物は、以下に示す一般式(Ｉ)によって特徴付けられ、式中、Ａｒはフェニル、２-ナフチル、アルキル置換フェニル、アルコキシ置換フェニル、ハロゲン置換フェニル、２-ピリジニル、置換２-ピリジニル、３-ピリジニル、４-ピリジニル、２-キノリニル、２-ピリミジニル、２-ベンゾオキサゾリル、２- ベンズチアゾリル、２-ベンズイミダゾリル、２-フラニル、２-ベンゾ-[ｂ]-フラニル、２-チエニル、２-ベンゾ-[ｂ]-チエニル；ｎは０または２；およびＡｒ 'はフェニル、アルキル置換フェニル、パーフルオロアルキル置換フェニル、ハロゲン置換フェニル、アルコキシ置換フェニル、パーフルオロアルコキシ置換フェニルおよびアルキルチオ置換フェニルである。本発明の好ましい化合物には、式中、Ａｒがフェニル、アルキル置換フェニル、ハロゲン置換フェニルまたは２-ピリジニル、ｎが２；およびＡｒ'がフェニル、ハロゲン置換フェニルおよびパーフルオロアルコキシ置換フェニルである、式 (Ｉ)で示される化合物が含まれる。本発明の最も好ましい化合物には：５-[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-５-(ピリジン-２-スルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン、５-[３-(４-フルオロフェニル)-プロプ-２-イニル]-５-(ピリジン-２-スルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン、５-[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-５-(４−フルオロベンゼンスルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン、５-(4-フルオロベンゼンスルホニル)-５-[３-(４-フルオロフェニル)-プロプ- ２-イニル]-チアゾリジン-２,４-ジオン、５-ベンゼンスルホニル-５-[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-チアゾリジン-２,４-ジオン、５-ベンゼンスルホニル-５-[３-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)- プロプ-２-イニル]-チアゾリジン-２,４-ジオン、５-[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-５-(４-クロロベンゼンスルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン、５-[３-(４-ブロモフェニル)-プロプ-２-イニル]-５-(トルエン-４-スルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン、および５-[３-フェニル-プロプ-２-イニル]-５-(トルエン-４-スルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオンが含まれる。本発明の化合物は、スキームＩないしＶに概説される方法に従って調製でき、その１番目を以下に示す：スキームＩスキームＩにおいて、式(ＩＩ)で示される適当な、販売されているアリールチオールを塩基と反応させ、つづく複合体を１またはそれを超える当量の５-ブロモ-チアゾリジン-２,４-ジオンと反応させ(Ｚaskら、Ｊ.Ｍed.Ｃhem.、1990、33、1 418-1423)、式(ＩＩＩ)で示される５-アリールスルファニル-チアゾリジン-２, ４-ジオンを生成する。この反応は、低温(例えば、０ないし-７８℃)にて、２またはそれを超える当量のリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムビス( トリメチルシリル)アミドのごとき強金属アミド塩基を用いたＴＨＦまたはヘキサンのごとき求核溶媒中で簡便に行い、つづいて常温または高温に１〜１０時間加温する。別法として、式(ＩＩＩ)で示される化合物は、水または低分子アルコール溶媒のごときプロトン性溶媒中で調製し得る。この様式にて行った場合、式 (II)で示されるアリールチオールを、０℃ないし室温にて、２またはそれを超える当量の炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムのごときアルカリ金属炭酸塩基または重炭酸塩基と反応させる。１またはそれを超える当量の５-ブロモ-チアゾリジン-２,４-ジオンを添加すると、反応時間は１時間ないし２日で変動する。ついで、式(ＩＩＩ)で示される化合物を酸化して、式(Ｖ)で示される５-アリールスルホニル-チアゾリジン-２,４-ジオンを得ることができる。Ｚaskら(Ｊ.Ｍe d.Ｃhem.、1990、33、1418-1423)の方法に従って、この酸化は、常温またはより高温(３０〜８０℃)反応温度にて１〜１０時間、酢酸中の過剰量(２〜２０当量)の過酸化水素を用いて簡便に行う。別法として、ペルオキシモノ硫酸カリウムも、必須の酸化を効率的に達成するであろう。ペルオキシモノ硫酸カリウム(ＫＨＳＯ₅) は、不活性成分、硫酸水素カリウム(ＫＨＳＯ₄)および硫酸カリウム(Ｋ₂ＳＯ₄) との２：１：１複合体として販売されている固形物である。この複合体は、商標名オキソン下で販売されている。式(III)で示される化合物を、メタノールのごとき低分子アルコール溶媒に溶解し、２またはそれを超える当量の有効成分ＫＨＳＯ₅を含むオキソンの水溶液に添加する。反応温度は０℃〜５０℃で変動し得、反応時間は３０分〜２日間で変動し得る。さらなる別法において、メタ-クロロ過安息香酸のごとき過安息香酸試薬を用いて、式(III)で示される化合物を式( Ｖ)で示される化合物に変換することができる。好ましくは、常温、クロロホルムのごときハロカーボン溶媒中にて１時間〜数日間、２またはそれを超える当量の過安息香酸を用いる。また、式(Ｖ)で示される化合物は、式(ＩＶ)で示される１またはそれを超える当量のアルカリ金属アリールスルフィネートと５-ブロモ-チアゾリジン-２,４- ジオンとを反応させることによって調製し得る。この変換に適当な溶媒には、ＤＭＦ、ＴＨＦのごとき極性非プロトン性溶媒、および低分子アルコールまたは水のごときプロトン性溶媒が含まれる。別法として、式(ＩＶ)で示されるアルカリ金属アリールスルフィネートは、Ｇ.Ｂaumら(Ｓynthesis、1987、56-59)の方法に従って、相間移動触媒アリカット３３６(Ａliquat 336)(トリカプリリルメチルアンモニウムクロリド)を用いて５-ブロモ-チアゾリジン-２,４-ジオンと反応させることができる。式(ＩＶ)で示されるアルカリ金属スルフィネートは、水または水性低分子アルコール溶媒中の水酸化ナトリウムのごときアルカリ金属水酸化物存在下にて、式 (ＩＩ)で示されるアリールチオを２当量の過酸化水素水で酸化することによって簡便に調製し得る。式(ＩＶ)で示されるアルカリ金属アリールスルフィネートは、式(ＸＩ)で示されるアリールスルホニルクロリドを還元することによっても調製し得る。この変換は、ジクロロメタン中、-７８℃〜室温にて、式(ＸＩ)で示される塩化スルホニルと２当量のｐ-チオクレゾールおよび２当量のトリエチルアミンとを反応させるＣhew ＬeeおよびＬamar Ｆield(Ｓynthesis、1990、391-39 7)の方法を用いて、最も簡便に行う。ついで、水性酸仕上げ処理の際に得たアリールスルフィン酸を、アルカリ金属水酸化物で処理して式(ＩＶ)で示されるアルカリ金属アリールスルフィネートを生成する。式(Ｖ)で示される化合物は、塩基存在下にてアルキル化剤でアルキル化できる２個の第一級サイトを有する。これらのサイトは、チアゾリジンジオンＣ-５-炭素原子およびチアゾリジンジオン窒素原子である。本発明の化合物のアルカリ化に望ましい点は、式(Ｖ)のＣ-５炭素原子である。(Ｖ)の窒素原子でのアルキル化と潜在的に競合するのを防ぐために、窒素は、適当なアルキル化保護基で保護し得る。トリチル(トリフェニルメタン)基がこの機能を行う。トリチル基は、０ ℃または常温にて、好ましくはハロカーボン溶媒中にて、トリエチルアミンのごとき１モル当量の第４級アミン塩基存在下、式(Ｖ)で示される化合物と１モル当量の塩化トリフェニルメタンとを反応させることによって導入される。スキームＩＩスキームＩＩにおいて、式(ＩＸ)で示される(３-アリールプロプ-２-イニル)- ブロミドは、式(ＶＩＩ)で示される販売されているアリールヨージドからの２段階プロセスを介して調製できる。第一段階において、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)のごとき触媒量のパラジウム(ＩＩ)試薬および触媒量のヨウ化銅(Ｉ)のごとき銅(Ｉ)試薬存在下にて、式(ＶＩＩ)で示される化合物を１またはそれを超える当量のプロパルギルアルコールと反応させることによって式(ＶＩＩＩ)で示される化合物を調製する。この反応は、ジエチルアミンまたはトリエチルアミンのごとき１またはそれを超える当量の第２級または第３級アミン存在下にても進行する。第２級または第３級アミンは、溶媒として用いることができ、あるいはクロロホルムのごときハロカーボン溶媒を用いることもできる。反応温度には８０℃までの常温を通常用い、反応時間は１〜２日間で変動する。ついで、式(ＩＸ)で示される化合物は、ピリジンを含有する乾燥エーテル溶媒中の０.５〜１モル当量の三臭化リンと反応させることによって、式(ＶII I)で示される化合物から最も簡便に調製する。この反応は、０℃〜室温にて１〜３０時間の期間で、最も簡便に行う。ついで、式(Ｉ)で示される化合物を、式(ＩＩＩ)、(Ｖ)または(ＶＩ)で示される化合物を式(ＩＸ)で示される化合物でアルキル化することによって調製する。スキームＩＩＩスキームＩＩＩに参照して、１またはそれを超える当量の塩基の作用により、式(ＶＩ)で示されるチアゾリジンジオンのＣ-５水素を除去する。通常用いられる塩基には、水素化ナトリウムアルカリ金属のごときアルカリ金属水素化物、ブチルリチウムのごときアルカリ金属アルキル、またはリチウムジイソプロピルアミドのごときアルカリ金属アミドが含まれる。適当な溶媒には、-７８℃〜室温の範囲の温度を有するＴＨＦまたはＤＭＦが含まれる。式(ＶＩ)で示される化合物を脱プロトン化した後に、式(ＩＸ)で示されるブロミドを導入し、その反応物を典型的には０℃〜室温にて１〜４８時間撹拌して、式(Ｘ)で示される化合物を生成する。ついで、式(Ｘ)で示される化合物を酸で処理して、トリフェニルメタン保護基を除去する。典型的な酸には、１またはそれを超える当量のトリフルオロ酢酸またはギ酸が含まれる。溶媒またはジクロロメタンのごときハロカーボン溶媒として用いることのできるこの酸を通常用いる。この反応は、０℃〜室温にて１０分〜２時間の期間、簡便に行う。スキームＩＶ：スキームＩＶに参照して、式(Ｉ)で示される５-[３-アリール-プロプ-２-イニル]-５-(アリールスルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオンは、式(ＩＩＩ)で示される適当な５-(アリールスルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオンと２またはそれを超える当量の塩基とを反応させることによって調製できる。２当量の塩基は、チアゾリジンジオンの窒素原子およびＣ-５位の両方の脱プロトン化に作用して、２価アニオンを形成する。この脱プロトン化を達成する通常の塩基には、水素化ナトリウムのごときアルカリ金属水素化物、ブチルリチウムのごときアルカリ金属アルキル、あるいはリチウムジイソプロピルアミドもしくはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのごときアルカリ金属アミド塩基が含まれる。簡便な溶媒には、アルカリ金属アミド塩基用のＴＨＦ、およびアルカリ金属水素化物塩基用のＴＨＦまたはＤＭＦが含まれる。反応温度は、-７８℃〜室温で変動する。塩基を導入後２分〜１時間に、式(ＩＸ)で示される１またはそれを超える当量の適当な(３-アリールプロプ-２-イニル)-ブロミドをその反応物混合物に添加し、その反応物を０℃または室温にて１時間〜３日間撹拌する。チアゾリジンジオンＣ-５炭素原子で広範にアルキル化が起きて、式(Ｉ)で示される５-[３- アリール-プロプ-２-イニル]-５-(アリールスルファニル)-チアゾリジン-２,４- ジオンを得る。スキームＶ：スキームＶに参照して、式(Ｖ)で示される適当な５-(アリールスルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオンと２またはそれを超える当量の塩基とを反応させることによって、式(Ｉ)で示される５-[３-アリール-プロプ-２-イニル]-５-(アリールスルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオンを調製できる。２当量の塩基は、チアゾリジンジオンの窒素原子およびＣ-５位の両方の脱プロトン化に作用して、二価アニオンを形成する。この脱プロトン化を達成する通常の塩基には、水素化ナトリウムのごときアルカリ金属水素化物、ブチルリチウムのごときアルカリ金属アルキル、またはリチウムジイソプロピルアミドもしくはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのごときアルカリ金属アミド塩基が含まれる。簡便な溶媒には、アルカリ金属アミド塩基用のＴＨＦおよびアルカリ金属水素化物塩基用のＴＨＦまたはＤＭＦが含まれる。反応温度は-７８℃〜室温で変動し得る。塩基を導入してから２分〜１時間後に、１またはそれを超える当量の式(ＩＸ)で示される適当な(３-アリールプロプ-２-イニル)-ブロミドを該反応混合物に添加し、その反応物を０℃または室温にて１時間〜３日間撹拌する。アルキル化は、チアゾリジンジオンのＣ-５炭素原子で広範に起こり、式(Ｉ)で示される５-[３-アリール-プロプ-２-イニル]-５-(アリールスルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオンを得る。また、本発明の化合物は、チアゾリジンジオンＣ-５炭素原子に３-アリールプロプ-２-イニル置換基が導入され、ここで該除去される保護基が適当に除去され、かつ望ましくは式Ｉで示される化合物がその医薬上許容される塩の形態で回収されるように、塩基存在下にて、式Ｂ： [式中、Ａｒおよびｎは前記定義に同じ、Ｒ¹は水素または除去可能な基] を有する化合物と、式Ｃ： R²-CH₂-C≡CAr¹(C) [式中、Ａｒ¹は前記定義に同じ、Ｒ²は離脱基] で示される化合物とを反応させることよりなるプロセスによっても調製することができる。Ｒ¹が水素である場合、該プロセスは後記のスキームＩＶまたはＶに記載するごとく行うことができる。この場合、用いる塩基は強塩基でなければならず、すなわち、チアゾリジンジオン環のＣ-５位ならびにチアゾリジンジオン環の窒素原子における脱プロトン化に影響するに十分に強いものでなければならないことが認められるであろう。本発明のプロセスを行うもう１つの方法は、式Ｂで示される化合物(式中、Ｒ¹は保護基)と式Ｃで示される化合物とを反応させることよりなる。このことは、後記するスキームＩＩＩに参照して本明細書に記載した様式で行うことができる。スキームＩＩＩに記載のごとき使用するための５-(アリールスルホニル)-３-(トリフェニルメチル)チアゾリジン-２,４-ジオン (ＶＩ)の調製は、スキームＩ下に記載のごとく行うことができる。最終化合物が式Ｉ(式中、ｎが０)を有する場合、１モル当量の塩基存在下にて塩化トリフェニルメタンとの反応において式(Ｖ)を有する化合物の代わりに式(ＩＩＩ)を有する化合物を用い、式(ＶＩ)で示される化合物の代わりに得られた５-(アリールスルフェニル)-３-トリチル-チアゾリジン-２,４-ジオンを用いることによって、該プロセスを行うことができる。また、本発明は、血糖レベルを低下させるに有効な本明細書に開示する１またはそれを超える有効量の化合物を高血糖症哺乳動物に投与することからなる、かかる動物における血糖レベルを低下させる方法からもなる。また、この方法は、血糖を低下させるのに有効な本明細書に開示する１またはそれを超える有効量の化合物を高血糖症哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物における高血糖症を治療する方法としても示され得る。かく治療する哺乳動物は、好ましくはヒトである。また、本発明の化合物は、高脂肪血症および糖尿病合併症(例えば、神経障害、腎障害、リティノパシー(ritinopathy)、白内障)を治療する剤としても用いることができる。本発明の化合物は、効率を向上させるために、インスリン、スルホニルウレア、ビグアニド、アルドース・レダクターゼ・インヒビターおよび低脂肪血症剤と組み合わせて用いることもできる。本明細書に示す化合物の投与量は、選択する特定の化合物および投与の形態により変動するであろう。さらに、それは、処理する特定の宿主により変動するであろう。一般に、本発明の化合物はいずれの毒性の副作用を伴わずに、保護効果を付与する濃度レベルで投与される。例えば、化合物の有効量は、約１０〜約２５０ｍｇ/ｋｇ体重/日の範囲とすることができ、一日当たり一回または一週間当たり２〜４回に分割して投与することができる。治療する個人の対象に最適な投与量は、治療に寄与する個人によって決定され、一般的には初期にはより少量の用量を投与し、その後に投与量を増加させて最も適当な投与量が決定されるであろう。また、本発明により包含されるのは、血糖を低下させるのに有用な医薬組成物である。これらの中には、本明細書に開示する１またはそれを超える化合物またはその医薬上許容される塩の混合物、および医薬上許容される担体の混合物よりなる組成物が含まれ、これはその化合物自体と同一の投与方法に従って使用することができる。本発明の化合物は、適当な治療的に許容される無機塩基または有機塩基と塩を形成し得る。これらの由来した塩は、それらの親酸(parent acid)と同一の活性を有し、本発明の範囲内に含まれる。これらの塩を形成する適当な無機塩基には、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のごとき治療的に許容できるアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩が包含される。適当な有機塩基には、メチルアミン、ベンザチン (Ｎ,Ｎ¹-ジベンジルエチレンジアミン)、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(Ｎ-メチルグルカミン)、ベネタミン(benethamine)(Ｎ- ベンジルフェネチルアミン)、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン(２- アミノ-２-ヒドロキシメチル-１,３-プロパンジオール)プロカイン等のごとき第一級または第二級アミンが包含される。さらに、例えば、テトラアルキル(例えば、テトラメチル)、アルキル-アルカノール(例えば、メチル-トリエタノール) および環状(例えば、Ｎ,Ｎ-ジメチルモルホリン)アンモニウム塩のような第四級塩も挙げることができる。しかしながら、原則的には、生理学上和合性である全てのアンモニウム塩を使用することができる。対応する塩への変換は、酸形態の化合物を適当な塩基と、通常は１当量で、共溶媒中にて反応させることによって容易になし得る。該塩は、濃縮乾固により、または非-溶媒を添加することによって単離する。例えば、無機塩の場合には、該酸または該化合物を、所望の無機塩に対応する水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩を含有する水中に溶解するのが好ましい。該溶液を蒸発させるか、または、より適切な極性の水-和合性溶媒、例えば、ブタノールのごとき低級アルカノール、もしくはエチルメチルケトンのごとき低級アルカノンを添加することによって、固形無機塩を得る。アミン塩の場合には、エタノール、エチル酢酸およびベンゼンのごとき適切な、または低極性の共溶媒を用いるのが好ましい。溶媒を蒸発させるか、または、ベンゼンもしくはｎ-ヘキサンのごとき低極性の混和性希釈剤を添加して、固形塩を得る。第四級アンモニウム塩は、水溶液中にて、化合物の酸と第四級水酸化アンモニウムとを混合し、つづいて該水を蒸発させることによって調製し得る。本発明の化合物は、経口または非経口経路のいずれかによって、ヒトを包含する哺乳動物に臨床的に投与し得る。経口投与は、単独で、または、デンプン、ミルク、砂糖、ある種の型の粘土、水、植物油もしくは鉱油のごとき固形もしくは液体の医薬上許容される担体もしくは希釈剤と組み合わせ、その後に、錠剤、カプセル剤、粉末剤、シロップ剤、溶液、懸濁液等を形成して行い得る。経口投与には、有効化合物は、水溶性または有機媒質と組み合わせて用いて、注射用の溶液または懸濁液を形成し得る。例えば、化合物のゴマまたは落花生油中の溶液、水溶液および可溶性の医薬上許容できる塩である。この様式で調製した注射用溶液は、静脈内、腹膜内、皮下または筋肉内的に投与し得る。また、本発明の化合物は、坐薬の形態でも投与し得る。以下の限定するものではない実施例により、本発明をさらに説明する。実施例１５-(トルエン-４-スルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(III) -７８℃、乾燥ＴＨＦ(２００ｍＬ)にて、５-ブロモ-チアゾリジン-２,４-ジオン(５,０ｇ、２５.５ミリモル、Ｚaskら、Ｊ.Ｍed.Ｃhem.、1990、33、1418-1423) およびｐ-チオクレゾール[(II)、３.１７ｇ、２５.５ミリモル]の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ヘキサン中の１.０Ｍ、５６ｍＬ、５６ミリモル)を滴下する。３０分後に、その反応混合物を室温に温める。さらに１時間後に、２ＮＨＣlを添加してｐＨ＝１とする。層を分離させ、その水性相を酢酸エチル(３×３００ｍＬ)で抽出する。合わせた有機相を乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(３：２の石油エーテル：酢酸エチル)に付して、標題化合物を白色固形物として得る(４.４ｇ、７２％)：融点１２４-１２６℃；ＮＭＲ(CDCl₃)：ｄ8.08(S,1H,NH)，7.48(d,J=8.7Hz、2H,ArH)，7.18(d,J=8.7Hz ,2H,ArH)，5.32(s,1H,CH)；ＭＳ(EI)：239(MI,90%)，196(18%)，123(100%) 実施例２５-(ピリジン-２-スルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(III) -７８℃、乾燥ＴＨＦ(２００ｍＬ)中にて、の５-ブロモ-チアゾリジン-２,４- ジオン(２８.２４ｇ、０.１４４モル)および２-メルカプトピリジン[(II)、１６. ０ｇ、０.１４４モル]の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ヘキサン中の１.０Ｍ、３１７ｍＬ、０.３１７モル)を４０分間にわたり滴下した。３０分後に、その反応混合物を室温に温めた。さらに３時間後に、１０％ＨＣｌを添加してｐＨ＝１とした。層を分離させ、その水性相を酢酸エチル(２×５００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を水(５００ｍＬ)、ブライン(５００ｍＬ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、濃縮して標題化合物を緑色固形物として得た(３０. ４５ｇ、９３％)：融点１１８-１２０℃；ＮＭＲ(DMSO,d⁶)：δ12.35(s,1H,NH)，8.39(d,J=5.3Hz,1H,PyrH),7.69(dd,J=7 .3,8.3Hz,1H,PryH),7.42(d,J=8.3Hz,1H,PyrH),7.19(dd,J=5.3,7.3Hz,1H,PyrH),6 .31(s,1H,CH)；ＭＳ(EI):226(MI,12%),155(10%),79(100%)；分析値(Ｃ₈Ｈ₆Ｎ₂Ｏ₂Ｓ₂として)：Ｃ,Ｈ,Ｎ実施例１記載の方法を用いて、式(II)で示される適当なアリールメルカプタンおよび５-ブロモ-チアゾリジン-２,４-ジオンから式(III)で示される実施例３および４の化合物を調製した。実施例３５-(キノリン-２-スルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(III) ２-キノリンチオールからのもの：融点２２７-２２９℃ 実施例４５-(ナフタレン-２-スルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(III) (知られている：Ｚarkら、Ｊ.Ｍed.Ｃhem.、1990、33、1418-1423) 実施例５５-(４-フルオロフェニルスルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(III) ５-ブロモ-チアゾリジン-２,４-ジオン(１５.０ｇ、７６.５ミリモル)を、０℃ の４-フルオロチオフェノール[(II)、９.８ｇ、７６.５ミリモル]、炭酸ナトリウム(２７.７５ｇ、２６２ミリモル)および水(１２０ｍＬ)の撹拌溶液に添加した。１６時間後に、その反応混合物を水(５００ｍＬ)で希釈し、濃ＨＣlで酸性化してｐＨ＝１とし、濾過した。得られた固形物を水および石油エーテルで洗浄し、真空下にて乾燥して標題化合物を白色固形物として得た(１４.０５ｇ、７５％): 融点９９-１００℃；ＮＭＲ(DMSO,d⁶):δ12.14(s,1H,NH),7.66(t,J=8.0Hz,2H,ArH),7.29(t,J=8.5Hz ,2H,ArH),6.05(s,1H,CH)；ＭＳ(EI)：243(MI,100%),200(30%),128(60%),127(50%)；分析値(Ｃ₉Ｈ₆ＦＮＯ₂Ｓ₂として)：Ｃ,Ｈ,Ｎ実施例５記載の方法を用いて、式(III)で示される実施例６-１０の化合物を適当な式(II)で示されるアリールメルカプタンおよび５-ブロモ-チアゾリジン-２，４-ジオンから調製した。実施例６５-(ベンゼンスルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(III) チオフェノールからのもの：融点１０３-１０７.５℃ 実施例７５-(４-クロロフェニルスルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(III) ４-クロロチオフェノールからのもの：融点１０９-１１０℃ 実施例８５-(４-ブロモフェニルスルファニル)-チアゾリジン-２,４ジオン,(III) ４-ブロモチオフェノールからのもの：融点１１５-１１７℃ 実施例９５-(４-メトキシフェニルスルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(III) ４-メトキシチオフェノールからのもの：融点８９-９１℃ 実施例１０５-(トルエン-３-スルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(III) ｍ-チオクレゾールからのもの：融点６１.５-６４℃ 実施例１１５-(４-フルオロフェニルスルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(Ｖ) ６０℃、氷酢酸(４５７ｍＬ)中にて、５-(４-フルオロフェニルスルファニル)- チアゾリジン-２,４-ジオン[(III)、実施例５からのもの、１１.９ｇ、４８.９ミリモル]の機械的に撹拌した溶液に、３０％過酸化水素(５０.４ｍＬ、０.４８９モル)を１時間２０分にわたって滴下した。さらに３時間後に、その反応混合物を常温に冷却し、濃縮した。その残渣を水および酢酸エチルの間に分配させた。酢酸エチル層を乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、濃縮して標題化合物を白色固形物として得た(１０.９ｇ、８１％)：融点１９０-１９６℃；ＮＭＲ(DMSO,d⁶)：δ12.78(プロードなs,1H,NH),8.00(m,2H,ArH),7.58(t,J=8.9Hz, 2H,ArH),6.70(s,1H,CH); ＭＳ(CI):276(M+H,100%)；分析値(Ｃ₉Ｈ₆ＦＮＯ₄Ｓ₂として)：Ｃ,Ｈ,Ｎ実施例１１記載の方法により、式(Ｖ)で示される実施例１２-１４の化合物を、式(III)で示される適当な５-(アリールスルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオンから調製した。実施例１２５-(トルエン-４-スルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(Ｖ) 実施例１の５-(トルエン-４-スルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(III )から調製した：融点７３-７５℃ 実施例１３５-(ナフタレン-２-スルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(III) (知られている:Ｚaskら、Ｊ.Ｍed.Ｃhem.、1990、33、1418-1423) 実施例１４５-(４-クロロフェニルスルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(Ｖ) 実施例７の５-(４-クロロフェニルスルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン，(III)から調製した：融点１４３-１４４.５℃ 実施例１５５-(ベンゼンスルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(Ｖ) ０℃にて、メタノール(１０５ｍＬ)中の５-(ベンゼンスルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン[(III)、実施例６、１０.０ｇ、４１.８ミリモル]を、水(２１０ｍＬ)中のオキソン(５１.４ｇ、８３.６ミリモル)の機械的に撹拌した懸濁液に添加した。直ちに、その懸濁液を室温に温めた。３.５時間後に、その反応物を水(１.５Ｌ)で希釈し、固形物を濾過した。その固形物を水で洗浄し、真空下にて乾燥して、標題化合物を白色固形物として得た(８.３１ｇ、７３％)：融点１３０-１３３℃；ＮＭＲ(CDCL₃)：δ8.07(s,1H,NH),7.98(d,J=7.2Hz,2H,ArH),7.78(t,J=7.5Hz,1 H,ArH),7.67(t,J=8.1Hz,2H,ArH),5.44(s,1H,CH)；ＭＳ(EI)：225(MI,24%),182(18%),153(12%),110(100%) 実施例１５記載の方法により、式(Ｖ)で示される実施例１６-１８の化合物を、式(III)で示される適当な５-(アリールスルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオンから調製した。実施例１６５-(４-ブロモフェニルスルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(Ｖ) 実施例８の５-(４-ブロモフェニルスルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン，(III)から調製した：融点１５６.５-１５８℃ 実施例１７５-(４-メトキシフェニルスルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(Ｖ) 実施例９の５-(４-メトキシフェニルスルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(III)から調製した：融点９３-９５℃ 実施例１８５-(トルエン-３-スルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(Ｖ) 実施例１０の5-(トルエン-３-スルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(II I)から調製した：融点９６-１００℃ 実施例１９５-(ピリジン-２-スルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(Ｖ) 室温にて、クロロホルム(６００ｍＬ)中の５-(ピリジン-２-スルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン[(III)、実施例２、１５.０ｇ、６６.３ミリモル]の撹拌懸濁液に、ｍ-クロロ過安息香酸(２５.７ｇ、１４６ミリモル)を３０分間にわたり少量づつ滴下した。１８時間後に、さらなるｍ-クロロ過安息香酸(４.６５ｇ、２６.４ミリモル)を添加し、その反応混合物をさらに６時間撹拌した。その反応混合物を氷浴中にて冷却し、得られた固形物(１８.７ｇ)を濾過した。得られた固形物の１０ｇ部をフラッシュクロマトグラフィー(９：１ＣＨ₂Ｃl₂：アセトニトリル)により精製して標題化合物を白色固形物(４.１８ｇ、４６％)として得た：融点１２９-１３１℃；ＮＭＲ(DMSO,d⁶)：δ12.00(プロードなs,1H,NH),8.85(d,J=4.0Hz,1H,PyrH),8.23(d d,J=6.1,7.9Hz,1H,PyrH),8.12(d,J=7.9Hz,1H,PyrH),7.85(dd,J=4.0,6.1Hz,1H,Py rH),6.79(s,1H,CH)；ＭＳ(ＥＩ)：258(MI,8%),215(55%),123(22%),78(100%) 実施例２０５-(キノリン-２-スルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(Ｖ) ２.５％ＮａＯＨ水溶液(２２９ｍＬ)およびエタノール(２２９ｍＬ)中の２-キノリンチオール[(II)、８.０ｇ、４９.６ミリモル]の撹拌溶液に、３０％過酸化水素水(１０.７ｍＬ、１０４ミリモル)を滴下した。１時間後に、その反応混合物を濃縮して白色固形物(８.３４ｇ)を得、これには主にナトリウム-２-ナフタレンスルフィネート(式IV)が含まれる。この化合物(＜３２.５ミリモル)の７.０ｇ部を、乾燥ＤＭＦ(５３ｍＬ)中の５-ブロモ-チアゾリジン-２,４-ジオン(６.３８ｇ、３２.５ミリモル)の溶液に添加し、得られた溶液を室温にて４時間撹拌した。真空下にてＤＭＦを除去し、その残渣に水(４００ｍＬ)を添加した。水相を酢酸エチル(２×４００ｍＬ)で抽出し、合わせた酢酸エチル相を乾燥(ブライン) し濃縮した。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント:９８.２から９７.３のＣＨ₂Ｃl₂：イソプロパノール)に付して標題化合物を黄色固形物として得た(１.１ｇ、９％)：融点１６８-１６９℃：ＮＭＲ(DMSO,d⁶)：δ12.9(プロードなs,1H,NH),8.85(d,J=8.8Hz,1H,ArH),8.24(d,J =8.1Hz,1H,ArH),8.16(d,J=8.7Hz,2H,ArH),8.02(dd,J=6.9,8.3Hz,1H,ArH),7.89(d d,J=6.9,8.1Hz,1H,ArH),6.95(s,1H,CH)；ＭＳ(EI):308(MI,10%),265(8%),145(18%),129(100%),128(75%)；分析値(Ｃ₁₂Ｈ₈Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂として)：Ｃ;Ｈ,Ｎ実施例２１ [３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-ブロミド,(IX) ｐ-ヨードクロロベンゼン[式(VII)、７.１５ｇ、３０.０ミリモル]、プロパルギルアルコール(１.７５ｍＬ、３０ミリモル)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(０.２１ｇ、０.３ミリモル)、ヨウ化銅(Ｉ)(２９ｍｇ、０.１５ミリモル)およびジエチルアミン(５０ｍＬ)の懸濁液を、Ｎ₂雰囲気下、室温にて撹拌すると、２０分以内に溶解が起きた。５時間後に、ジエチルアミンを除去し、その粗製生成物を水およびエーテルの間に分配させた。そのエーテル相を乾燥(ブライン)し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(４：１の石油エーテル：酢酸エチル)に付して、３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イル- オール(式VIIIで示される化合物、４.０９ｇ、８２％)を得た。式(VIII)で示されるこの化合物(３.４７ｇ、２０.８３ミリモル)を乾燥エーテル(１２ｍＬ)中に懸濁し、ピリジン(０.４２ｍＬ)を添加した。その反応混合物を氷浴中にて冷却し、乾燥エーテル(６ｍＬ)中の三臭化リン(１.０ｍＬ、１０.４２ミリモル)の溶液を１５分間にわたって滴下した。ついで、その反応混合物を室温にて２.５時間撹拌し、氷浴中にて冷却し、砕氷を添加した。その反応混合物を水(２００ｍＬ)に添加し、エーテル(２００ｍＬ)で抽出した。そのエーテル相を水、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄した。その抽出物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(９：１の石油エーテル：酢酸エチル)に付して白色固形物として生成物を得た(３.３８ｇ、８６％)：融点４１-４３℃；ＮＭＲ(CDCl₃)：δ7.37(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.27(d,J=8.7Hz,2H,ArH),4.16(s, 2H,CH₂ ) 実施例２１記載の方法により、式(IX)で示される実施例２２-２３の化合物を、適当な、販売されている式(VII)で示されるアリールヨージドまたは販売されている式(VIII)で示される３-アリールプロプ-２-イン-オールから調製した。実施例２２ [３-ベンゼン-プロプ-２-イニル]-ブロミド,(IX) ３-ベンゼン-プロプ-２-イン-オール,(VIII)から調製した：油性物；ＮＭＲ(CDCl₃)δ7.43(m,2H,ArH),7.33(m,3H,ArH),4.16(s,2H,CH₂ ) 実施例２３ [３-[４-フルオロフェニル]-プロプ-２-イニル]-ブロミド,(IX) ｐ-フルオロヨードベンゼン,(VII)から調製した：油性物；ＭＳ(ＥＩ):212(MI,8%),214(MI,8%),133(100%) 実施例２４ [３-[４-(メチルフェニル)]-プロプ-２-イニル]-ブロミド,(IX) ｐ-メチルヨードベンゼン,(VII)から調製した：油性物；ＭＳ(EI):208(MI,8%),210(MI,8%),129(100%) 実施例２５ [３-[４-(トリフルオロメチルフェニル)]-プロプ-２-イニル]-ブロミド,(IX) ｐ-ヨード(トリフルオロメチル)ベンゼン,(VII)から調製した：油性物；ＮＭＲ(CDCl₃)：δ7.57(d,J=8.6Hz,2H,ArH),7.52(d,J=8.6Hz,2H,ArH),4.13(s, 2H,CH₂ ) 実施例２６ [３-[４-(ブロモフェニル)]-プロプ-２-イニル]-ブロミド,(IX) ｐ-ブロモヨードベンゼン,(VII)から調製した：融点５０-５１℃ 実施例２７ [３-[４-(メトキシフェニル)]-プロプ-２-イニル]-ブロミド,(IX) ｐ-ヨードアニゾール,(VII)から調製した；ＮＭＲ(CDCl₃)：δ7.37(d,J=8.8Hz,2H,ArH),6.83(d,J=8.8Hz,2H,ArH),4.16(s, 2H,CH₂ ),3.80(s,3H,CH₃ ) 実施例２８ [３-[４-(トリフルオロメトキシフェニル)]-プロプ-２-イニル]-ブロミド,(IX ) ｐ-トリフルオロメトキシヨードベンゼン,(VII)から調製した：油性物；ＮＭＲ(DMSO,d⁶)：δ7.58(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.37(d,J=8.8Hz,2H,ArH),4.49( s,2H,CH₂ ) 実施例２９ [３-[３-(クロロフェニル)]-プロプ-２-イニル]-ブロミド,(IX) ｍ-クロロヨードベンゼン,(VII)から調製した：油性物；ＮＭＲ(CDCl₃)：δ7.44(s,1H,ArH),7.32(m,2H,ArH),7.28(m,2H,ArH),4.14(s,2 H,CH₂ ) 実施例３０ [３-[２-(クロロフェニル)]-プロプ-２-イニル]-ブロミド,(IX) ｏ-クロロヨードベンゼン,(VII)から調製した；油性物；ＮＭＲ(CDCl₃)：δ7.48(dd,J=1.9,7.3Hz,1H,ArH),7.40(dd,J=1.5,8.1Hz,1H,ArH ),7.25(m,2H,ArH),4.21(s,2H,CH₂ ) 実施例３１ [３-(３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)- プロプ-２-イニル]-ブロミド,(IX) ３-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-プロプ-２-イン-オール,(VII I)から調製した：融点３０-３１℃ 実施例３２ [３-[４-(メチルチオフェニル)]-プロプ-２-イニル]-ブロミド,(IX) ｐ-ヨードチオアニゾール,(VII)から調製した；油性物；ＮＭＲ(DMSO,d⁶)：δ7.36(d,J=8.3Hz,2H,ArH),7.22(d,J=8.3Hz,2H,ArH),4.48( s,2H,CH₂ ) 実施例３３ [３-(３,５-ビス(フルオロ)フェニル)-プロプ-2-イニル]-ブロミド,(IX) ３,４-ジフルオロヨードベンゼン,(VII)から調製した：油性物；ＭＳ(EI)：231(MI,16%),233(MI,16%),151(100%) 実施例３４Ｎ-(トリフェニルメチル)-５-(トルエン-４-スルホニル)- チアゾリジン-２,４-ジオン,(VI) 塩化トリフェニルメチル(２.６７ｇ、９.５８ミリモル)を撹拌した５-(トルエン-４-スルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン[(Ｖ)、実施例１２からのもの、１.３０ｇ、４.７９ミリモル]、トリエチルアミン(０.６７ｍＬ、４.７９ミリモル)およびジクロロメタン(６.５ｍＬ)の室温溶液に添加した。１時間後に、水( ３００ｍＬ)を添加し、有機物質を酢酸エチル(２×２００ｍＬ)で抽出した。あわせた抽出物を乾燥(ブライン,ＭｇＳＯ₄)し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(４：１の石油エーテル:酢酸エチル)に付して標題化合物を白色固形物として得た(１.１ｇ、４５％)：融点１０５-１１０℃；ＮＭＲ(CDCl₃)：δ7.85(d,J=8.3Hz,2H,ArH),7.48(d,J=8.1z,6H,CPh ₃H),7.38(d ,J=8.3Hz,2H,ArH),7.23(m,9H,Ch ₃H),5.13(s,1H,CH),2.46(s,3H,CH ₃) 実施例３５Ｎ-(トリフェニルメチル)-５-[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]- ５-(トルエン-４-スルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(Ｘ) 乾燥Ｎ₂雰囲気下、０℃にて、乾燥ＤＭＦ(９ｍＬ)中のＮ-(トリフェニルメチル)-５-(トルエン-４-スルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン[(ＶＩ)、実施例３４からのもの、１.０６ｇ、２.０７ミリモル]の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中の８０％分散液、９３ｍｇ、３.１０ミリモル)を添加した。２０分後に、[ ３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-ブロミド[(IX)、実施例２１からのもの、０.５２ｇ、２.２７ミリモル]を添加し、その反応混合物を０℃にてさらに２０分間撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃl(６０ｍＬ)、つづいて水(６０ｍＬ)を添加した。１０分間撹拌した後に、固形物を濾過し、水で洗浄し、石油エーテルでトリチュレートして灰色固形物として標題化合物を得た(１.１６ｇ、９０％)：融点２２１-２２３℃；ＮＭＲ(CDCl₃)：δ7.80(d,=8.2Hz,2H,ArH),7.45(d,J=7.5Hz,6H,CPh ₃H),7.35(d ,J=8.2Hz,2H,ArH),7.14(m,11H,ArH,CPh ₃H),6.98(d,J=8.5Hz,2H,ArH),3.29(d,J=1 6.7Hz,1H,CH₂ ),3.12(d,J=16.7Hz,1H,CH₂ ),2.46(s,3H,CH₃ ) 実施例３６５-[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-５-(トルエン- ４-スルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(Ｉ) ＣＨ₂Ｃl₂(２mL)中のＮ-(トリフェニルメチル)-５-[３-(４-クロロフェニル)- プロプ-２-イニル]-５-(トルエン-４-スルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン [(Ｘ)、実施例３５からのもの、１.２９ｇ、１.９４ミリモル]の室温の撹拌懸濁液に、トリフルオロ酢酸(０.３２ｍＬ、４.０７ミリモル)を添加した。直ちに溶解した。１時間後に、その反応混合物を水(２００ｍＬ)に添加し、酢酸エチル( ２００ｍＬ)で抽出した。酢酸エチル相を水およびブラインで洗浄し、ついで濃縮した。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(９５:５のＣＨ₂Ｃl₂: イソプロパノール)に付し、ついで石油エーテル中でトリチュレートして標題化合物を灰色がかった固形物として得た(０.５２ｇ、６４％)：融点１７２-１７４℃；ＮＭＲ(CDCl₃)：δ8.00(s,1H,NH),7.85(d,J=8.3Hz,2H,ArH),7.41(d,J=8.3Hz,2 H,ArH),7.26(s,4H,Ar'H),3.65(d,J=17.1Hz,1H,CH₂ ),3.33(d,J=17.1Hz,1H,CH₂ ),2 .49(s,3H,CH ₃)；ＭＳ(CI)；420(M+H,58%),422(M+H,24%),265(40%),267(26%),157(100%)；分析値Ｃ₁₉Ｈ₁₄ＣlＮＯ₄Ｓ₂として：計算値：Ｃ,54.35;Ｈ,3.36;Ｎ,3.36 実測値：Ｃ,54.74;Ｈ,3.54;Ｎ,2.98 実施例３７５-[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-５-(トルエン-４- スルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(Ｉ) 乾燥Ｎ₂雰囲気下、０℃にて、乾燥ＴＨＦ(９ｍＬ)中の５-(トルエン-４-スルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン[(III)、実施例１からのもの、１.７５ｇ、８.４４ミリモル]の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中の８０％分散液、０.６３ｇ、２１.１ミリモル)を添加した。１０分後に、乾燥ＴＨＦ(９ｍＬ)中の[３- (４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-ブロミド[(IX)、実施例２１からのもの、１.９４ｇ、８.４４ミリモル]の溶液を３０分間にわたって添加した。２.５時間後に、その反応混合物を濃縮し、希塩酸(８５ｍＬ)を添加した。その有機物を酢酸エチル(２×８５ｍＬ)で抽出し、その抽出物を乾燥(ブライン)し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(９８：２のＣＨ₂Ｃl₂：イソプロパノール)により精製し、石油エーテルでトリチュレートして標題化合物を白色固形物として得た (１.２５ｇ、３８％)：融点１０８-１０９℃；ＮＭＲ(DMSO,d⁶):δ12.27(s,1H,NH),7.46(d,J=8.5Hz,2H,ArH,Ar'H),7.39(d,J= 8.7Hz,1H,Ar'H),7.27(d,J=7.9Hz,1H,ArH),3.48(d,J=17.3z,1H,CH₂ ),3.32(d,J=17 .3Hz,1H,CH₂ ),2.34(s,3H,CH₃ )；ＭＳ(EI):387(MI,5%),389(2%),124(85%),91(100%); 分析値Ｃ₁₉Ｈ₁₄ＣlＮＯ₂Ｓ₂として：計算値：Ｃ,58.21;Ｈ,3.53;Ｎ,3.77 実測値：Ｃ,58.02;Ｈ,3.58;Ｎ,3.52 実施例３７記載の方法を用いて、式(Ｉ)で示される実施例３８-４１の化合物を、式(III)で示される適当な５-アリールスルファニル-チアゾリジン-２,４-ジオンおよび式(IX)で示される適当な(３-アリールプロプ-２-イニル)-ブロミドから調製した。実施例３８５-[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-５- ベンゼンスルファニル-チアゾリジン-２,４-ジオン,(Ｉ) 実施例６、式(III)で示される５-(ベンゼンスルファニル)-チアゾリジン-２,４ -ジオンおよび実施例２１からの式(IX)で示される[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-ブロミドから調製した：融点８７-８８℃；分析値Ｃ₁₈Ｈ₁₂ＣlＮＯ₂Ｓ₂として：計算値：Ｃ,57.83;Ｈ,3.24;Ｎ,3.75 実測値：Ｃ,58.05;Ｈ,3.07;Ｎ,3.62 実施例３９５-[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-５-(４-フルオロフェニル- スルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(Ｉ) 実施例５、式(III)で示される５-(４-フルオロフェニル-スルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオンおよび実施例２１からの式(IX)で示される[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-ブロミドから調製した：融点１１６-１１７℃；分析値Ｃ₁₈Ｈ₁₁ＣlＦＮＯ₂Ｓ₂として計算値：Ｃ,55.17;Ｈ,2.83;Ｎ,3.57 実測値：Ｃ,54.58;Ｈ,2.65;Ｎ,3.39 実施例４０５-[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-５-(ピリジン-２- スルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(Ｉ) 実施例２からの式(III)で示される５-(ピリジン-２-スルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオンおよび実施例２１からの式(IX)で示される[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-ブロミドから調製した；融点１２４-１２５℃；分析値Ｃ₁₇Ｈ₁₁ＣlＮ₂Ｏ₂Ｓ₂として、計算値：Ｃ,54.47;Ｈ,2.96;Ｎ,7.47 実測値：Ｃ,54.49;Ｈ,2.86;Ｎ,7.14 実施例４１５-[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-５-(キノリン-２- スルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(Ｉ) 実施例３からの５-(キノリン-２-スルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン，(III)および実施例２１からの式(IX)で示される[3-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-ブロミドから調製した：融点１６３-１６５℃；元素分析Ｃ₂₁Ｈ₁₃ＣlＮ₂Ｏ₂Ｓ₂として:計算値:Ｃ,58.04;Ｈ,3.06;Ｎ,6.40 実測値:Ｃ,57.98;Ｈ,2.84;Ｎ,6.15 実施例４２５-[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-５-(４- フルオロベンゼンスルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(Ｉ) 乾燥Ｎ₂雰囲気下、０℃にて、乾燥ＴＨＦ(１２ｍＬ)中の５-(４-フルオロフェニルスルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン[(Ｖ)、実施例１１からのもの、２. ０ｇ、７.２７ミリモル]の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中の８０％分散液、０.５５ｇ、１８.２ミリモル)を添加した。１.５時間後に、乾燥ＴＨＦ(１２ｍＬ )中の[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-ブロミド[(IX)、実施例２１からのもの、１.６７ｇ、７.２７ミリモル]の溶液を２５分間にわたって添加した。２０時間後に、その反応混合物を濃縮し、希ＨＣl(１００ｍＬ)を添加した。有機物を酢酸エチル(３×１００ｍＬ)で抽出し、その抽出物を乾燥(ブライン) し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(９７：３のＣＨ₂Ｃl₂：メタノール )に付し、石油エーテルでトリチュレートして標題化合物を白色固形物(０.９９ｇ、３２％)として得た。さらにその固形物をエタノール：水から再結晶化させることにより精製した：融点１７６-１７７℃；ＮＭＲ(DMSO,d⁶):δ13.0(プロードなs,1H,NH),8.02(m,1H,ArH),7.59(t,J=8.9Hz,1H ,ArH),7.45(d,J=8.5Hz,1H,Ar'H),7.35(d,J=8.5Hz,1H,Ar'H),3.66(d,J=17.5z,1H, CH ₂),3.50(d,J=17.3z,1H,CH₂ )；ＭＳ(-DCI)：422(M-H,22%),424(M-H,16%),263(100%),265(40%)；分析値Ｃ₁₈Ｈ₁₁ＣlＦＮＯ₄Ｓ₂として：計算値：Ｃ,51.01;Ｈ,2.62;Ｎ,3.30 実測値：Ｃ,51.08;Ｈ,2.55;Ｎ,2.97 実施例４３５-[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-５-(ピリジン-２- スルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(Ｉ) 乾燥Ｎ₂雰囲気下、０℃にて、乾燥ＴＨＦ(７.５ｍＬ)中の５-(ピリジン-２-スルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン[(Ｖ)、実施例１９からのもの、１.１ｇ、４.３０ミリモル]の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中の８０％分散液、０.３２ｇ、１０.８ミリモル)を添加した。１０分後に、乾燥ＴＨＦ(７.５ｍＬ)中の[ ３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-ブロミド[(IX)、実施例２１からのもの、０.９９ｇ、４.３０ミリモル]の溶液を３０分間にわたって添加した。室温にて２７時間後に、その反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃl水溶液(２０ｍＬ)でクエンチし、水(１２０ｍＬ)を添加し、その有機物を酢酸エチル(２×１５０ｍＬ)で抽出した。その抽出物を乾燥(ブライン)し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント：９７：３から８８：１２のＣＨ₂Ｃl₂：メタノール)に付し、標題化合物を黄色固形物として得た(０.６３ｇ、３６％)：融点１４０-１４１℃；ＮＭＲ(DMSO,d⁶):δ13.2(プロードなs,1H,NH),8.82(dd,J=0.6,4.0Hz,1H,PyrH),8.2 3(td,J=1.6,7.8Hz,1H,PyrH),8.15(d,J=7.9z,1H,PyrH),7.87(ddd,J=1.1,5.3,7.7H z,1H,PyrH),7.45(d,J=8.5Hz,1H,Ar'H),7.35(d,J=8.5Hz,1H,Ar'H),3.88(d,J=17.2 Hz,1H,CH₂ ),3.74(d,J=17.2Hz,1H,CH₂ )；ＭＳ(+DCI):407(M+H,50%),409(M+H,24%),264(80%),266(36%),144(100%)；分析値Ｃ₁₇Ｈ₁₁ＣlＮ₂Ｏ₄Ｓ₂として計算値:Ｃ,50.18;Ｈ,2.72;Ｎ,6.88 実測値:Ｃ,50.07;Ｈ,2.67;Ｎ,6.57 実施例４３記載の方法により、式(Ｉ)で示される実施例４４-８５の化合物を、式(Ｖ)で示される適当な５-アリールスルホニル-チアゾリジン-２,４-ジオンおよび式(IX)で示される適当な(３-アリールプロプ-２-イニル)-ブロミドから調製した。実施例８６５-(６-メチル-ピリジン-２-スルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(III) この化合物は、実施例１記載の方法に従って、５-ブロモ-チアゾリジン-２,４ -ジオンおよび２-メチル-６-メルカプトピリジン(Ａ.Ｄ.Ｄunn,Ｒ.Norrie,Ｊ.Ｌ 'ＨostisおよびＳ.Ｍarjot Ｊ.Ｐrak、Ｃhem.-Ｃhem.Ｚt.、1992、334、119-125)から調製した：融点１１４-１１５実施例８７５-(ピリミジン-２-スルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(III) この化合物は、実施例１記載の方法に従って、５-ブロモ-チアゾリジン-２,４ -ジオンおよび２-メルカプトピリミジンから調製した：ＭＳ(ＥＩ)：227(MI,5%),184(15%),80(100%) 実施例８８５-(５-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イルスルファニル)-チアゾリジン-２,４- ジオン,(III) この化合物は、実施例５記載の方法に従って、５-ブロモ-チアゾリジン-２,４ -ジオンおよび５-クロロ-２-メルカプトベンゾチアゾールから調製した：融点２５３-２５５(分解) 実施例８９５-(ベンズオキサゾール-２-イルスルファニル)-チアゾリジン- ２,４-ジオン,(III) この化合物は、実施例５記載の方法に従って、５-ブロモ-チアゾリジン-２,４ -ジオンおよび２-メルカプトベンズオキサゾールから調製した：融点２４１-２４３(分解) 実施例９０５-(６-メチル-ピリジン-２-スルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(Ｖ) この化合物は、実施例２０記載の方法に従って、５-ブロモ-チアゾリジン-２, ４-ジオンおよび２-メチル-６-メルカプトピリジン(Ａ.Ｄ.Ｄunn,Ｒ.Ｎorrie,ＪＬ'ＨostisおよびＳ.Ｍarjot Ｊ.Ｐrak、Ｃhem.-Ｃhem.Ｚt.、1992、334、119-125) から調製した：融点１２９-１３０(分解) 実施例９１５-[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-５-(４- クロロフェニルスルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(Ｉ) 乾燥Ｎ₂雰囲気下、-７８℃にて、乾燥ＴＨＦ(１９５ｍＬ)中の５-(４-クロロフェニルスルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン[(III)、実施例７からのもの、４.０ｇ、１５.４ミリモル]の溶液に、Ｎ-ブチルリチウム(ヘキサン中の２.５Ｍ、１２.３ｍＬ、３０.８ミリモル)を４０分間にわたって添加した。さらに３０分後に、乾燥ＴＨＦ(６５ｍＬ)中の[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル ]-ブロミド[(IX)、実施例２１からのもの、３.５３ｇ、１５.４ミリモル]の溶液を１２分間にわたって添加した。１０分後に、その反応混合物を放置して室温に温めた。２時間後に、その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(１Ｌ)に添加し、酢酸エチル(８００ｍＬ)で抽出した。その抽出物を乾燥(ブライン)し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(４：１の石油エーテル：酢酸エチル)によって精製して標題化合物を白色固形物として得た(２.５８ｇ、４１％)：融点１４４-１４６℃；ＮＭＲ(DMSO,d⁶):δ12.37(s,1H,NH),7.59(d,J=8.5Hz,2H,ArH),7.56(d,J=8.7Hz ,2H,ArH),7.46(d,J=8.5Hz,2H,Ar'H),7.40(d,J=8.3Hz,2H,Ar'H),3.52(d,J=17.3Hz ,1H,CH₂ ),3.35(d,J=17.3z,1H,CH₂ )；ＭＳ(EI):407,409,411(MI,5%),364,366(8%),264(30%),193(40%),149(100%),14 3(20%)；分析値Ｃ₁₈Ｈ₁₁Ｃl₂ＮＯ₂Ｓ₂として計算値：Ｃ,52.95;Ｈ,2.72;Ｎ,3.43 実測値：Ｃ,52.95;Ｈ,2.87;Ｎ,3.29 実施例９１記載の方法を用いて、式(Ｉ)で示される実施例９２-９５の化合物を、式(III)で示される適当な５-アリールスルファニル-チアゾリジン-２,４-ジオンおよび実施例２１の式(IX)で示される[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２- イニル]-ブロミドから調製した。実施例９２５-(５-クロロベンゾチアゾール-２-イルスルファニル)-５-[３-(４- クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-チアゾリジン-２,４-ジオン,(Ｉ) 実施例８８の５-(５-クロロ-ベンゾチアゾール-２-イルスルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(III)および実施例２１の式(IX)で示される[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-ブロミドから調製した：融点１８７-１８８℃；分析値Ｃ₁₉Ｈ₁₀Ｃl₂Ｎ₂Ｏ₂Ｓ₃として計算値:Ｃ,49.04;Ｈ,2.17;Ｎ,6.02 実測値:Ｃ,48.94;Ｈ,2.31;Ｎ,6.21 実施例９３５-(ベンズオキサゾール-２-イルスルファニル)-５-[３- (４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-チアゾリジン-２,４-ジオン,(Ｉ) 実施例８９の式(III)で示される5-(ベンズオキサゾール-2-イルスルファニル) -チアゾリジン-２,４-ジオンおよび実施例２１の式(IX)で示される[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-ブロミドから調製した：融点１３７-１３９℃；分析値Ｃ₁₉Ｈ₁₁ＣlＮ₂Ｏ₃Ｓ₂として：計算値：Ｃ,55.80;Ｈ,2.67;Ｎ,6.75 実測値：Ｃ,54.92;Ｈ,2.76;Ｎ,6.82 実施例９４５-[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-５-(６-メチル- ピリジン-２-スルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(Ｉ) 実施例８６の式(III)で示される５-(６-メチル-ピリジン-２-スルファニル)- チアゾリジン-２,４-ジオンおよび実施例２１の式(IX)で示される[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-ブロミドから調製した：融点１４７-１４８℃；分析値Ｃ₁₈Ｈ₁₃ＣlＮ₂Ｏ₂Ｓ₂として計算値：Ｃ.55.59;Ｈ,3.37;Ｎ,7.20 実測値：Ｃ,55.52;Ｈ,3.31;Ｎ,7.02 実施例９５５-[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-５-(ピリミジン- ２-スルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(Ｉ) 実施例８７の式(III)で示される5-(ピリミジン-２-スルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオンおよび実施例２１の式(IX)で示される[３-(4-クロロフェニル)- プロプ-２-イニル]-ブロミドから調製した：融点１１８-１２０℃；分析値Ｃ₁₆Ｈ₁₀ＣlＮ₃Ｏ₂Ｓ₂として計算値：Ｃ,51.13;Ｈ,2.68;Ｎ,11.18 実測値：Ｃ,51.27;Ｈ,2.93;Ｎ,10.82 実施例９６５-[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-５-(６-メチル-ピリジン- ２-スルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(Ｉ) 乾燥Ｎ₂雰囲気下、-７８℃にて、乾燥ＴＨＦ(３０ｍＬ)中の５-(６-メチル-ピリジン-２-スルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン[(Ｖ)、実施例９０からのもの、０.９２ｇ、３.３８ミリモル]の溶液に、Ｎ-ブチルリチウム(ヘキサン中の２.５Ｍ、２.７７ｍＬ、６.９３ミリモル)を２０分間にわたって添加した。乾燥ＴＨＦ(１０ｍＬ)中の[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-ブロミド[( IX)、実施例２１からのもの、３.５３ｇ、１５.４ミリモル]の溶液を２０分間にわたって添加した。その反応混合物を放置して室温に温めた。１６時間後に、その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(８０ｍＬ)に添加し、酢酸エチル( ２×３００ｍＬ)で抽出した。その抽出物を水で洗浄し、乾燥(ブライン)し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント９７：３から９３：７のＣＨ₂Ｃl₂：イソプロパノール)により精製して粘着性の固形物を得、これを石油エーテル(９０ｍＬ)：ベンゼン(２ｍＬ)でトリチュレートして標題化合物を灰色がかった固形物として得た(０.５５ｇ、３９％)：融点１０４-１０６℃：ＮＭＲ(DMSO,d⁶):δ13.1(プロードなs,1H,NH),8.10(t,J=7.8Hz,1H,pyH),7.95(d,J= 7.7Hz,1H,pyH),7.71(d,J=7.7Hz,1H,pyH),7.45(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.35(d,J=8.7 Hz,2H,ArH),3.86(d,J=17.4Hz,1H,CH₂ ),3.72(d,J=17.4Hz,1H,CH₂ ),2.57(s,3H,CH₃ )；ＭＳ(EI):420(MI,3%),265(12%),263(38%),194(25%),192(70%),149(40%),93 (100%)；分析値Ｃ₁₈Ｈ₁₃ＣlＮ₂Ｏ₄Ｓ₂として計算値：Ｃ,51.37;Ｈ,3.11;Ｎ,6.66 実測値：Ｃ,50.99;Ｈ,3.05;Ｎ,6.58 実施例９７５-[３-(３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-プロプ-２- イニル]-５-(ピリジン-２-スルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(Ｉ) 実施例４３記載の方法により、この化合物を、実施例１９の式(Ｖ)で示される５-(ピリジン-２-スルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオンおよび実施例３１の式(IX)で示される[３-(３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-プロプ-２- イニル]-ブロミドから調製した：融点１５０-１５１℃；ＮＭＲ(DMSO,d⁶):δ8.79(d,J=4.4Hz,1H,pyH),8.16(dt,J=1.6,7.9Hz,1H,pyH),8 .11(s,1H,ArH),8.05(d,J=7.9Hz,1H,pyH),7.94(s,2H,ArH),7.9(dd,J=4.9,7.3Hz,1 H,ArH),3.87(d,J=17.2Hz,1H,CH₂ ),3.71(d,J=17.2Hz,1H,CH₂ )；ＭＳ(CI):509(MI+I,100%),367(32%),366(352%),287(35%),194(25%),194(20%); 分析値Ｃ₁₉Ｈ₁₀Ｆ₆Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂として：計算値：Ｃ,44.89;Ｈ,1.98;Ｎ,5.51 実測値：Ｃ,42.80;Ｈ,2.09;Ｎ,5.77 実施例９８５-(２,３-ジクロロチオフェン-５-スルホニル)- チアゾリジン-２,４-ジオン,(Ｖ) 乾燥窒素雰囲気下、-７８℃にて、ジクロロメタン(５０ｍＬ)中の２,３-ジクロロチオフェン-５-スルホニルクロリド(５.０ｇ、１９.９ミリモル)の溶液に、ジクロロメタン(３０ｍＬ)中のｐ-チオクレゾール(４.９４ｇ、３９.８ミリモル) 、トリエチルアミン(５.５５ｍＬ、３９.８ミリモル)の溶液を１２分間にわたって滴下した。さらに１０ｍＬのジクロロメタンを添加し、その反応混合物を-７８ ℃にて２時間撹拌し、ついで室温に２０分間にわたって加温した。その反応混合物を水(４００ｍＬ)に注入し、層を分離した。ジクロロメタン相を水(２×２００ｍＬ)で洗浄し、合わせた水性相を濃ＨＣlで酸性化した。また、水性相に固形ＮａＣlも添加し、ついでそれをエーテル(４×２００ｍＬ)で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)し、濃縮して、２,３-ジクロロチオフェン-５-スルフィン酸を白色固形物として得た(２.８９ｇ、６７％)：ＮＭＲ(DMSO,d⁶)：δ9.1(プロードなs,1H,OH),7.54(s,1H,チオフェン H)；ＭＳ(EI)：216,218,220(70,50,10%,MI),199,201,203(60,50,10%-OH),169(50%) ,167(70%),154(70%),152(100%) このスルフィン酸(２.３３ｇ、１０.７３ミリモル)を、室温にてメタノール(２５ｍＬ)中の水酸化ナトリウム(０.４２ｇ、１０.７３ミリモル)の溶液に溶解した。メタノールを除去し、残存する水をベンゼンと共沸させることによって除去して、式(IV)で示される２,３-ジクロロチオフェン-５-スルフィン酸,ナトリウム塩を白色固形物として得た(２.５７ｇ、１００％)：ＮＭＲ(DMSO,d⁶):δ6.89(s,1H,チオフェン H)；分析値Ｃ₄ＨＣl₂Ｏ₂Ｓ₂として計算値：Ｃ,20.09;Ｈ,0.41 実測値：Ｃ,19.80;Ｈ,0.52 式(IV)で示されるこのスルフィン酸ナトリウム塩(２.１２ｇ、８.８７ミリモル) を５-ブロモ-チアゾリジン-２,４-ジオン(１.５８ｇ、８.０６ミリモル)およびアリカット(Ａliquat)336(塩化トリカプリリルメチルアンモニウム、０.４５ｍＬ )と混合して、一晩放置した。希塩酸(１００ｍＬ)を添加し、その水性反応混合物を酢酸エチル(２×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、濃縮した。粗製生成物を、酸洗浄(メタノール中の2%H₃PO₄)シリカゲルおよび８２: １８の酢酸エチル:石油エーテルを溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式(Ｖ)で示される標題化合物を白色固形物として得た：融点１７６-１７７℃；ＮＭＲ(DMSO,d⁶)：δ13.0(プロードなｓ,1H,NH),8.10(s,1H,チオフェン H);6.85(s,1H,CH ); ＭＳ(EI):331,333,335(30,20,5%,MI),215,217,219(100,70,15%); 分析値：Ｃ₇Ｈ₃Ｃl₂ＮＯ₄Ｓ₃として計算値：Ｃ,25.31;Ｈ,0.91;Ｎ,4.22 実測値：Ｃ,25.83;Ｈ,1.00;Ｎ,4.23 実施例９９５-[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-５-(２,３- ジクロロチオフェン-５-スルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン,(Ｉ) 実施例９６記載の方法により、実施例９８の式(Ｖ)で示される５-(２,３-ジクロロチオフェン-５-スルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオンおよび実施例２１の式(IX)で示される３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-ブロミドからこの化合物を調製した：融点１６０-１６１℃：ＮＭＲ(DMSO,d⁶)：δ8.03(s,1H,チオフェン H),7.44(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.33(d,J= 8.3Hz,2H,ArH),3.69(d,J=17.4Hz,1H,CH₂ ),3.52(d,J=17.4Hz,1H,CH₂ ); ＭＳ(-FAB):478,480(10%,10%,M-H),297(30%),148(100%)；分析値Ｃ₁₆Ｈ₈Ｃl₃ＮＯ₄Ｓ₃として：計算値：Ｃ,39.97;Ｈ,1.68;Ｎ,2.91 実測値：Ｃ,40.30;Ｈ,1.97;Ｎ,2.95 薬理学本発明の化合物の血糖低下活性は、糖尿病(db/db)マウスを用いた実験で証明した。 db/db(Ｃ５７ＢＬ/ＫｓＪ)マウスは、ヒトにおけるインスリン非-依存性真性糖尿病(II型)と関連する多くの代謝異常を示す。該動物は、肥満で、グルコース不耐性で、時として奇異高インスリン血症を伴う絶食性高血糖症を患っている。さらに、db/dbマウスは、ついには、真性糖尿病に関連する長期-合併症のいくつかを発症するであろう[Ｃoleman Ｄiabetes,31(増刊１)、1(1982)参照]。これらの一般大衆にも拘わらず、スルホニルウレアの急性投与(極めて高投与量でさえ)によっても、db/dbマウスの高血糖症は低下しないであろう［Ｔutwilerら、Ｄiabete s、27、856(1978)]。この種に有効な数種の他の低血糖剤の能力は、他の剤がスルホニルウレアのものとは異なる作用機構を有していることを示唆している[同書；Ｌeeら、Ｄiabetes、31:12(1982);Ｃhangら、Ｄiabetes、32、830(1983);Ｈosokawaら、Ｄiabetes、34、267(1985)]。したがって、かかる化合物はスルホニルウレ療法に応答しないII型糖尿病患者集団により有効となるようである。これらの実験に適する以下の一般的な方法を掲載した後に、以下の本明細書に実験を例示する。１日目の午前中に、３５匹のマウス[オス db/db(C57BL/KsJ)、Ｊackson Ｌabora tories社、２〜７週齢、３５〜６０ｇ体重]を４時間絶食させ、体重を測定し、麻酔することなく各マウスの尾先からベースライン血液試料を採取し、フルオリド- 含有試験管に直接入れ、混合し、氷上で維持した。ついで、食料を該マウスに戻した。血漿を分離し、血漿中のグルコースのレベルをＡbbott ＶＰＡnalyzerにより測定した。db/dbマウスの血漿グルコースレベルが変動するため、最も極端な(すなわち、最大値または最小値)血漿グルコースレベルを有する５匹のマウスを排除し、残りの３０匹のマウスを等しい平均血漿グルコースレベルの７群に任意に分割した：１、２および３日目の午後に、担体、対照または試験薬剤を、自由に食餌させているマウスに投与(p.o.)した。陽性対照、シグリタゾン[(±)-５-[４-[(１-メチルシクロヘキシル)メトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン](Ｆujita ら、Ｄiabetes、32、804(1983)参照)は、100mg/kg/日の用量で胃管栄養法により投与した。試験化合物は、表に特別何も記載されていない限りにおいて、１００ｍｇ/ ｋｇ/日の用量で胃管療法によって投与した。４日目の午前中に、マウスの体重を測定し、絶食させたが、水は自由に利用させた。３時間後に、血液試料を採取し、ついでマウスに第４の薬剤または担体の投与を行った。薬剤を投与してから２および４時間後に未麻酔のマウスから血液試料を再度採取した。血漿を分離し、血症中のグルコースレベルをＡbbott ＶＰＡnalyzerによって決定した。各マウスにつき、薬剤を投与する前の血漿グルコースレベルからの(１日目ベースライン試料)その対応する４日目の血漿グルコースレベル(２および４時間試料の平均値)の％変化は以下の通りに決定した：デュネット多重比較（Dunnett's multiple comparison）(one-sided)による変動解析を用いて、担体対照群および個々の薬剤-処理群の間の差の統計学的な有意性の程度を測定した。血漿グルコースレベルの差がｐ＜０.０５を有する場合には、投与する特異的投与量において薬剤は有効であると考えた。表中の数字の結果は、本発明の5-[３-アリール-プロプ-２-イニル]-５-(アリールスルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオンおよび５-[３-アリール-プロプ-２- イニイル]-５-(アリールスルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオンが、食後糖尿病(db/db)マウスにおける血糖レベルを低下させる特性を示すことを示している。担体および薬剤-処理群の平均％変化の間の実際の差を表に報告する。以下の表の数字の実験結果は、本発明の化合物が糖尿病マウスにおける血糖レベルを低下させる抗高血糖症剤としてよく適合することを示している。例えば、実施例４２、４３および８１の化合物は、２０ｍｇ/ｋｇ用量のみて１００ｍｇ/ ｋｇシグリタゾンに匹敵するか、またはそれより優れた結果が得られる。本発明の化合物の血糖低下活性は、糖尿病(ob/ob)マウスを用いた実験でも証明された。インスリン-非依存性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)症候群は、典型的に、肥満、高血糖症、異常なインスリン分泌、高インスリン血症およびインスリン耐性によって特徴付けられ得る。一般的に、肥満-高血糖症ob/obマウスは、これら多くの代謝異常を示し、ＮＩＤＤＭを治療するための低血糖剤の探索に有用なモデルになると考えられた[Ｃoleman,Ｄ.：Ｄiabetologia、14:141-148、1978]。これらの実験に適する以下の一般的な方法の掲載の後に、本明細書に実験を例示する。各実験において、マウス[オスおよびメスのｏｂ/ｏｂ(C57 B1/6J)マウスおよび同様な年齢のそれらのリーン・リターメート(lean litermate)(ob/+または+/+ 、Ｊackson Ｌaboratories社)２ないし５週齢(１０〜６５ｇ)]を体重により、１０匹のマウス４群に任意に分割した。マウスは、１つのカゴ当たりに５匹飼育し、水と共に通常の齧歯類食餌を自由にとらせ維持した。マウスは、胃管栄養法(０. ５％メチルセルロース０.５ｍl中に懸濁させて)により；飲料水に溶解して；または食餌に混合して毎日化合物を摂取させた。投与した化合物の用量は、２.５〜２００ｍｇ/ｋｇ体重/日の範囲である。用量は一週間当たりに増える体重に基づいて計算し、活性部として表す。陽性対照であるシグリタゾン(５-(４-(１-メチルシクロヘキシルメトキシ)ベンジル)-２,４-ジオン、Ｃhang,Ａ.Ｗyse,Ｂ．Ｇi lchrist,Ｂ.,Ｐeterson,Ｔ.およびＤiani,Ａ.、Ｄiabetes、32:830-838、1983参照 )は１００ｍｇ/ｋｇ/日で投与したが、この量は血漿グルコースを顕著に低下させる。対照マウスは担体のみを摂取させる。４、７または１４日目の午前に、２滴の血液(約５０μl)を、尾部静脈からか、または断頭後のいずれかにフッ化ナトリウム含有試験管に採取する。胃管栄養法により化合物を毎日投与するこれらの実験については、血液試料は化合物を投与してから２時間後に採取する。血漿は遠心により単離し、グルコースの濃度はＡbbott Ｖ.Ｐ.Ａnalyzer上で酵素的に測定する。各マウスについて、４、７または１４日目の血漿グルコースの％変化は、担体処理マウスの平均血漿グルコースと比較して計算する。Ｄunnettの比較試験(one -tailed)による変動解析を用いて、対象群および個々の化合物処理群からの血漿グルコース値の間の有意差を概算した(ＣＭＳＳＡＳリリース５.１８)。差がｐ＜０.０５を有する場合には、化合物は有効であると考えられよう。以下の表中の数字の実験結果は、本発明の化合物が糖尿病マウスにおける血糖レベルをそれらが低下させる抗高血糖症剤としてよく適合することを示している。例えば、実施例４９、５１および８１の化合物は、わずかに５０ｍｇ/ｋｇの用量で、１００ｍｇ/ｋｇのシグリタゾンに匹敵するか、またはより優れた結果を生じる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 417/12 ２６３ 9053−4ＣＣ０７Ｄ 417/12 ２６３３３３ 9053−4Ｃ３３３ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者リー，ゼナンアメリカ合衆国08536ニュージャージー州プレインズボロ、フェザント・ハロー・ドライブ 28−15番 (72)発明者ディートリッヒ，アーリーン・ジョアンアメリカ合衆国08075ニュージャージー州デルラン、コーネル・ドライブ13番

Claims

【特許請求の範囲】１．式：［式中、Ａｒはフェニル、２-ナフチル、アルキル置換フェニル、アルコキシ置換フェニル、ハロゲン置換フェニル、２-ピリジニル、置換２-ピリジニル、３-ピリジニル、４-ピリジニル、２-キノリニル、２-ピリミジニル、２-ベンゾオキサゾリル、ハロゲン置換２-ベンザチアゾリル、２-ベンズチアゾリル、２-ベンズイミダゾリル、２-フラニル、２-ベンゾ-[ｂ]-フラニル、２-チエニル、ハロゲン置換２-チエニル、２-ベンゾ-[ｂ]-チエニル；ｎは０または２；およびＡｒ'はフェニル、アルキル置換フェニル、パーフルオロアルキル置換フェニル、ハロゲン置換フェニル、アルコキシ置換フェニル、パーフルオロアルコキシ置換フェニルまたはアルキルチオ置換フェニル］で示される５-[３-アリール-プロプ-２-イニル]-５-(アリールスルホニル)チアゾリジン-２,４-ジオンまたは５-[３-アリール-プロプ-２-イニル]-５-(アリールスルファニル)チアゾリジン-２,４-ジオン、またはそれらの医薬上許容される塩。２．式中、Ａｒがフェニル、アルキル置換フェニル、ハロゲン置換フェニル、または２- ピリジニルであり；ｎが２であり；かつＡｒ'がフェニル、ハロゲン置換フェニルまたはパーフルオロアルコキシ置換フェニルである請求項１記載の５-[３-アリール-プロプ-２-イニル]-５-(アリールスルホニル)チアゾリジン-２,４-ジオン、またはその医薬上許容される塩。３．５-[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-５-(ピリジン-２-スルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン、またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の５-[３-アリール-プロプ-２-イニル]-５-(アリールスルホニル)チアゾリジン-２,４-ジオン。４．５-[３-(４-フルオロフェニル)-プロプ-２-イニル]-５-(ピリジン-２-スルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン、またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の５-[３-アリール-プロプ-２-イニル]-５-(アリールスルホニル) チアゾリジン-２,４-ジオン。５．５-[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-５-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン、またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の５-[３-アリール-プロプ-２-イニル]-５-(アリールスルホニル)チアゾリジン-２,４-ジオン。６．５-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-５-[３-(４-フルオロフェニル)-プロプ-２-イニル]-チアゾリジン-２,４-ジオン、またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の５-[３-アリール-プロプ-２-イニル]-５-(アリールスルホニル)チアゾリジン-２,４-ジオン。７．５-ベンゼンスルホニル-5-[3-(４-クロロフェニル)-プロプ-2-イニル]-チアゾリジン-２,４-ジオン、またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の５-[３-アリール-プロプ-２-イニル]-５-(アリールスルホニル)チアゾリジン- ２,４-ジオン。８．５-ベンゼンスルホニル-５-[３-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-プロプ-２-イニル]-チアゾリジン-２,４-ジオン、またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の５-[３-アリール-プロプ-２-イニル]-５-(アリールスルホニル)チアゾリジン-２,４-ジオン。９．５-[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-５-(４-クロロベンゼンスルホニル)チアゾリジン-２,４-ジオン、またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の５-[３-アリール-プロプ-２-イニル]-５-(アリールスルホニル) チアゾリジン-２,４-ジオン。１０．５-[３-(４-ブロモフェニル)-プロプ-２-イニル]-５-(トルエン-４-スルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン、またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の５-[３-アリール-プロプ-２-イニル]-５-(アリールスルホニル) チアゾリジン-２,４-ジオン。１１．５-[３-フェニル-プロプ-２-イニル]-５-(トルエン-４-スルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン、またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の５-[３-アリール-プロプ-２-イニル]-５-(アリールスルホニル)チアゾリジン- ２,４-ジオン。１２．式： [式中、Ａｒはフェニル、２-ナフチル、アルキル置換フェニル、アルコキシ置換フェニル、ハロゲン置換フェニル、２-ピリジニル、置換２-ピリジニル、３-ピリジニル、４-ピリジニル、２-キノリニル、２-ピリミジニル、２-ベンゾオキサゾリル、２-ベンズチアゾリル、２-ベンズイミダゾリル、２-フラニル、２-ベンゾ-[ｂ] -フラニル、２-チエニル、２-ベンゾ-[ｂ]-チエニル；ｎは０または２；およびＡｒ'はフェニル、アルキル置換フェニル、パーフルオロアルキル置換フェニル、ハロゲン置換フェニル、アルコキシ置換フェニル、パーフルオロアルコキシ置換フェニルまたはアルキルチオ置換フェニル]で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療投与量を、治療を要する哺乳動物に投与することよりなる哺乳動物における高血糖症を治療する方法。１３．化合物が、式中、Ａｒがフェニル、アルキル置換フェニル、ハロゲン置換フェニルまたは２-ピリジニル；ｎが２；かつＡｒ'がフェニル、ハロゲン置換フェニルまたはパーフルオロアルコキシ置換フェニルで示される化合物、またはその医薬上許容される塩である請求項１２記載の方法。１４．化合物が５-[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-５-(ピリジン-２-スルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン、またはその医薬上許容される塩である請求項１２記載の方法。１５．化合物が５-[３-(４-フルオロフェニル)-プロプ-２-イニル]-５-(ピリジン-２-スルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン、またはその医薬上許容される塩である請求項１２記載の方法。１６．化合物が５-[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-５-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン、またはその医薬上許容される塩である請求項１２記載の方法。１７．化合物が５-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-５-[３-(４-フルオロフェニル)-プロプ-２-イニル]-チアゾリジン-２,４-ジオン、またはその医薬上許容される塩である請求項１２記載の方法。１８．化合物が５-ベンゼンスルホニル-５-[３-(４-クロロフェニル)-プロプ- ２-イニル]-チアゾリジン-２,４-ジオン、またはその医薬上許容される塩である請求項１２記載の方法。１９．化合物が５-ベンゼンスルホニル-５-[３-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-プロプ-２-イニル]-チアゾリジン-２,４-ジオン、またはその医薬上許容される塩である請求項１２記載の方法。２０．化合物が５-[３-(４-クロロフェニル)-プロプ-２-イニル]-５-(４-クロロベンゼンスルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン、またはその医薬上許容される塩である請求項１２記載の方法。２１．化合物が５-[３-(４-ブロモフェニル)-プロプ-２-イニル]-５-(トルエン-４-スルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン、またはその医薬上許容される塩である請求項１２記載の方法。２２．化合物が５-[３-フェニル-プロプ-２-イニル]-５-(トルエン-４-スルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン、またはその医薬上許容される塩である請求項１２記載の方法。２３．式： [式中、Ａｒはフェニル、２-ナフリル、アルキル置換フェニル、アルコキシ置換フェニル、ハロゲン置換フェニル、２-ピリジニル、置換２ピリジニル、３-ピリジニル、４-ピリジニル、２-キノリニル、２-ピリミジニル、２-ベンゾオキサゾリル、２-ベンズチアゾリル、２-ベンズイミダゾリル、２-フラニル、２-ベンゾ-[ｂ ]-フラニル、２-チエニル、２-ベンゾ-[ｂ]-チエニル；ｎは０または２；およびＡｒ'はフェニル、アルキル置換フェニル、パーフルオロアルキル置換フェニル、ハロゲン置換フェニル、アルコキシ置換フェニル、パーフルオロアルコキシ置換フェニルまたはアルキルチオ置換フェニル] により特徴付けられる高血糖症緩和量の５-[３-アリール-プロブ-２-イニル]-５ -(アリールスルホニル)チアゾリジン-２,４-ジオンまたは５-[３-アリール-プロプ-２-イニル]-５-(アリールスルファニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン、またはその医薬上許容される塩、ならびに医薬上許容される担体よりなる哺乳動物における高血糖症緩和用の医薬組成物。