JP6097829B2 - オーファン核内受容体ＲＯＲγのための調整剤としてのカルボキサミドまたはスルホンアミド置換された窒素含有５員環ヘテロ環 - Google Patents

オーファン核内受容体ＲＯＲγのための調整剤としてのカルボキサミドまたはスルホンアミド置換された窒素含有５員環ヘテロ環 Download PDF

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Description

本発明は、オーファン核内受容体ＲＯＲγのための調整剤としてのカルボキサミドまたはスルホンアミド置換された窒素含有５員環ヘテロ環化合物、好ましくは、ピロールおよびピラゾール、およびこれらの新規ＲＯＲγ調整剤を、これを必要とするヒトまたは哺乳動物に投与することによる、ＲＯＲγが介在する慢性の炎症性疾患および自己免疫性疾患を治療するための方法を提供する。
レチノイド受容体に関連するオーファン受容体は、３種類のファミリーメンバー、つまり、ＲＯＲα（Ｂｅｃｋｅｒａｎｄｒｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９３、１９４：１３７１）、ＲＯＲβ（Ａｎｄｒｅら、Ｇｅｎｅ １９９８、５１６：２７７）およびＲＯＲγ（Ｈｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １９９８、９：７９７）からなり、核内受容体スーパーファミリーのＮＲ１Ｆ（ＲＯＲ／ＲＺＲ）サブグループを構成する（Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆら、Ｃｅｌｌ １９９５、８３：８３５）。
核内受容体スーパーファミリーは、超可変Ｎ末端ドメイン、保存されたＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、ヒンジ領域および保存されたリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）からなる共通のモジュラー構造ドメインを有する。ＤＢＤは、特定のＤＮＡ配列（核ホルモン応答エレメント、すなわちＮＲＥ）に対する受容体を標的とし、ＬＢＤは、内因性および外因性の化学リガンドの認識において機能を発揮する。構成的転写活性化ドメインは、Ｎ末端（ＡＦ１）にあることを発見し、リガンド調節性転写活性化ドメインは、典型的なＮＲのＣ末端ＬＢＤ内に埋め込まれている。核内受容体は、その標的ＮＲＥに結合すると、転写活性化状態または抑制状態で存在することができる。遺伝子活性化の基本的機構は、コリプレッサータンパク質のリガンド依存性の交換を含む（つまり、コアクチベーターおよびコリプレッサー）（ＭｃＫｅｎｎａら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖ．１９９９、２０：３２１）。抑制状態でのＮＲは、そのＤＮＡ認識要素に結合し、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）を導入するコリプレッサータンパク質と関係がある。アゴニスト存在下で、コリプレッサーを、転写因子を導入するコアクチベーターと交換し、クロマチンリモデリング複合体の整列に起因し、ヒストンアセチル化によって、転写抑制を緩和し、転写開始を刺激する。ＬＢＤのＡＦ−２ドメインは、コリプレッサーまたはコアクチベータータンパク質の表面相互作用を付与し、核内受容体スーパーファミリーのメンバーに共通する遺伝子活性化または抑制のための保存された機構を提供するリガンド依存性分子スイッチとして機能する。
核内受容体のＮＲ１Ｆファミリーのメンバー（例えば、ＲＯＲγ）は、既知のリガンド非存在下で、構成的に活性な転写因子であると考えられており、エストロゲン関連受容体αと類似している（Ｖａｎａｃｋｅｒら、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９９、１３：７６４）。ごく最近、７−酸素化オキシステロールは、ＲＯＲαおよびＲＯＲγへの高親和性リガンドであると特定された（Ｗａｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１０、２８５：５０１３）。７−ヒドロキシコレステロールは、コレステロールを胆汁酸に変換する間に鍵となる代謝物であるが、現在、ＲＯＲの真の内因性リガンドであるかどうかは明らかではない。いずれにせよ、ＲＯＲγの逆アゴニストが、ＲＯＲγの転写活性を低下させ、ＲＯＲγによって制御される生体経路に影響を与えるはずだと予想することができる。
ＲＯＲは、異なるスプライシング部位または代替となる転写開始部位から生じるアイソフォームとしてあらわされる。これまでに、アイソフォームは、そのＮ末端ドメイン（Ａ／Ｂ−ドメイン）のみが異なることが記載されている。ヒトでは、４つの異なるＲＯＲαアイソフォームが特定されており（ＲＯＲα１−４）、一方、ＲＯＲβ（１および２）およびＲＯＲγ（１および２）には、２つのアイソフォームのみが知られている（Ａｎｄｒｅら、Ｇｅｎｅ １９９８、２１６：２７７；Ｖｉｌｌｅｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９９、２９：４０７２）。ＲＯＲγは、ＲＯＲγ１および／またはＲＯＲγ２（ＲＯＲγｔとも呼ばれる）の両方を記述する用語として本明細書で用いられる。
ＲＯＲアイソフォームは、異なる組織発現パターンを示し、異なる標的遺伝子および生理学的経路を制御する。例えば、ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋ＣＤ８＋胸腺細胞に非常に限定されており、また、インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）を産生するＴ細胞に非常に限定されているのに対し、他の組織は、ＲＯＲγ１を発現する（Ｅｂｅｒｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４、３０５：２４８、ＺｈｏｕおよびＬｉｔｔｍａｎｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９、２１：１４６）。
ＲＯＲは、核内受容体に典型的な構造的構成を示す。ＲＯＲは、４つの主な機能性ドメインであるアミノ末端（Ａ／Ｂ）ドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、ヒンジドメインおよびリガンド結合ドメインを含む（Ｅｖａｎｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８８、２４０：８８９）。ＤＢＤは、ＲＯＲ応答要素（ＲＯＲＥ）の認識に関与する２つの高度に保存されたジンクフィンガーモチーフからなり、このモチーフは、ＡＴリッチ配列に続くコンセンサスモチーフＡＧＧＴＣＡからなり（Ａｎｄｒｅら、Ｇｅｎｅ １９９８、２１６：２７７）、核内受容体Ｒｅｖ−ＥｒｂＡαおよびＲｅｖ−Ｅｒｂβ（それぞれＮＲ１Ｄ１およびＤ２）の配列と類似している（Ｇｉｇｕｅｒｅら、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ １９９５、２８：５９６）。これらの認識要素は、エストロゲン関連受容体、特にＥＲＲα（ＥＲＲ、ＮＲ３Ｂ１、−２、−３）について特定されたものに対し、高い類似性も示し（Ｖａｎａｃｋｅｒら、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９９、１３：７６４）、ステロイド合成因子１（ＳＦ−１、ＮＲ５Ａ）およびＮＧＦＩ−Ｂ（ＮＲ４Ａ１、−２、−３）について特定されたものに対し、高い類似性も示す（Ｗｉｌｓｏｎら、Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９３、１３：５７９４）。
ＲＯＲαは、異なる脳領域で高度に発現し、小脳および視床で最も高度に発現する。ＲＯＲαノックアウトマウスは、いわゆるｓｔａｇｇｅｒｅｒ変異マウス（ＲＯＲaｓｇ／ｓｇ）で示される症状に高度に類似した強い小脳萎縮を伴う運動失調を示す。このマウスは、ＲＯＲαに変異を有し、ＬＢＤを含まない切断されたＲＯＲαを生じる（Ｈａｍｉｌｔｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ １９９６、３７９：７３６）。
ＲＯＲaｓｇ／ｓｇ ｓｔａｇｇｅｒｅｒマウスの分析は、ＣＮＳ欠陥よりも脂質代謝に強い影響があることがわかり、つまり、血清および肝臓のトリグリセリドを顕著に減らし、血清ＨＤＬコレステロール値を下げ、肥満症を減らすことを明らかにした。ＳＲＥＢＰ１ｃおよびコレステロールトランスポーターＡＢＣＡ１およびＡＢＣＧ１は、ｓｔａｇｇｅｒｅｒマウスの肝臓で減少しており、ＣＨＩＰ分析は、ＲＯＲαがＳＲＥＢＰ１ｃプロモーターに直接導入され、制御することを示唆する。それに加え、ＰＧＣ１α、ＰＧＣ１β、ｌｉｐｉｎ１およびβ２−アドレナリン受容体は、例えば、肝臓または白色脂肪組織および褐色脂肪組織のような組織で増加していることがわかり、ｓｔａｇｇｅｒｅｒマウスでは、食餌性肥満への耐性が観察されることを説明するのに役立つだろう（Ｌａｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００８、２８３：１８４１１）。
ＲＯＲβ発現は、主に脳に限定され、最も頻繁には、網膜でみられる。ＲＯＲβノックアウトマウスは、アヒルのような歩き方、失明に至る網膜変性を示す（Ａｎｄｒｅら、ＥＭＢＯ Ｊ．１９９８、１７：３８６７）。この網膜変性の背後にある分子の機構は、まだあまり理解されていない。
ＲＯＲγ（特に、ＲＯＲγｔ）ヌル変異マウスは、リンパ節およびパイエル板が欠如し（ＥｂｅｒｌおよびＬｉｔｔｍａｎｎ、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２００３、１９５：８１）、リンパ組織誘導（ＬＴｉ）細胞は、脾臓腸間膜および腸から完全に欠落している。それに加え、胸腺の大きさおよび胸腺細胞の数は、ＲＯＲγヌルマウスでは、ダブルポジティブＣＤ４＋ＣＤ８＋細胞およびシングルポジティブＣＤ４-ＣＤ８＋細胞またはＣＤ４＋ＣＤ８-細胞での減少に起因して、大幅に低下しており（Ｓｕｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０００、２８８：２３６９）、胸腺細胞の成熟におけるＲＯＲγの非常に重要な役割を示唆している。
胸腺細胞の成熟は、専ら微小環境で起こる細胞集合での増殖、分化、細胞の死および遺伝子組み換えを組み合わせた周期を含む複雑なプログラムに従う。胎児の肝臓または成人の骨髄から胸腺へと移動する多能性リンパ球系前駆細胞は、Ｔ細胞系統に属している。これらの細胞は、ＣＤ４-ＣＤ８-ダブルネガティブ細胞からＣＤ４＋ＣＤ８＋細胞への一連の段階によって成熟し、自己ＭＨＣペプチドに対する低い親和性を有するものは、負の選択によって除去される。これらの細胞は、さらに、ＣＤ４-ＣＤ８＋（キラー）またはＣＤ４＋ＣＤ８-（ヘルパー）Ｔ細胞系統へも成熟する。ＲＯＲγｔは、ダブルネガティブでは発現せず、未熟なシングルネガティブ胸腺細胞ではほとんど発現せず（Ｈｅら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００、１６４：５６６８）、一方、ダブルポジティブ胸腺細胞では大きく上方制御され、シングルポジティブ胸腺細胞では分化中に下方制御される。ＲＯＲγが欠乏すると、ＣＤ４＋ＣＤ８＋細胞のアポトーシスが増加し、末梢血の胸腺細胞の数は、６倍減少する（ＣＤ４＋は１０倍、およびＣＤ８＋胸腺細胞は３倍）。
アレルギー性気道疾患のモデルとしてのマウスにおける卵アルブリン（ＯＶＡ）によって誘発される炎症モデルに関する近年の実験では、ＲＯＲγＫＯマウスでアレルギー表現型の重篤な成長不全を示し、ＯＶＡチャレンジ後、肺ではＣＤ４＋細胞の数が減少し、Ｔｈ２サイトカイン／ケモカインタンパク質およびｍＲＮＡ発現が低下する（Ｔｉｌｌｅｙら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７、１７８：３２０８）。ＩＦＮ−γおよびＩＬ−１０の産生は、野生型脾臓細胞と比較して、ＯＶＡ抗原の再刺激に従って脾臓細胞で増加し、Ｔｈ２型応答の低下と引き換えに、Ｔｈ１型免疫応答の方にシフトすることを示唆している。このことは、リガンドを用いたＲＯＲγ転写活性の下方制御によって、Ｔｈ１型応答の方への免疫応答の同様のシフトが起こることを示唆し、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような特定の肺疾患、またはアレルギー性炎症疾患の治療に有益であろう。
Ｔヘルパー細胞は、以前は、Ｔｈ１細胞とＴｈ２細胞とからなると考えられていた。しかし、新しい種類のＴｈ細胞であるＩＬ−１７を産生するＴｈ１７細胞も、炎症誘発性であると考えられる固有のＴ細胞種であると特定された。これらの細胞は、ＩＬ−１７発現が、多くの炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）および同種移植片拒絶反応と関係があるため、自己免疫性疾患および炎症性疾患で重要な役割があると認識される（Ｔｅｓｍｅｒら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２００８、２２３：８７）。
ＲＯＲγｔは、免疫系の細胞で排他的に発現し、Ｔｈ１７細胞分化の主要制御因子であると特定された。ＲＯＲγｔの発現は、ＴＧＦ−βまたはＩＬ−６によって誘発され、ＲＯＲγｔの過剰発現によって、Ｔｈ１７細胞系統およびＩｌ−１７発現の増加を生じる。ＲＯＲγｔ ＫＯマウスは、腸固有層ではＴｈ１７細胞はほとんど示さず、通常は自己免疫性疾患を引き起こすチャレンジに対する応答の低下を示す（Ｉｖａｎｏｖら、Ｃｅｌｌ ２００６、１２６：１１２１）。
Ｔｈ１７細胞増殖の阻害によるＩＬ−１７産生の阻害は、ＩＬ−１７が深く関与するアトピー性皮膚炎および乾癬にも有利であると思われる。興味深いことに、近年の証拠は、ＩＬ−１０が、マクロファージおよびＴ細胞の両方で分泌するＩＬ−１７の発現を抑制することを示していた。それに加え、Ｔｈ１７転写因子ＲＯＲγｔの発現が抑制された（Ｇｕら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８、３８：１８０７）。さらに、ＩＬ−１０欠損マウスは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の良好なモデルとなり、このモデルでは、Ｔｈ１型炎症応答の方へのシフトが頻繁に観察される。ＩＬ−１０の経口送達は、ＩＢＤの有望な治療選択肢となりうる。
ＩＬ−１７を産生するＴｈ１７細胞の炎症誘発作用は、別のヘルパーＴ細胞（いわゆる制御性Ｔ細胞、つまりＴｒｅｇ）によって阻害される。ナイーブＴ細胞は、ＴＧＦβによって共刺激を受けると、Ｔｒｅｇに分化する。これにより、転写調整剤ＦｏｘＰ３の上方修正が起こり、ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋ Ｔｒｅｇが生じる。ナイーブＴ細胞がＩＬ−６からも刺激を受ける場合には、ＦｏｘＰ３発現が抑制され、ＲＯＲγｔ発現が誘発される。次いで、これらのＣＤ４＋ＦｏｘＰ３-ＲＯＲγｔ＋ ヘルパーＴ細胞は、ＩＬ−１７を産生するＴｈ１７細胞に分化する（ＡｗａｓｔｈｉおよびＫｕｃｈｒｏｏ、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９、２１：４８９およびＺｈｏｕおよびＬｉｔｔｍａｎｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９、２１：１４６に概説されている）。これらのＴｈ１７細胞が、すべての範囲の自己免疫性疾患、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬、クローン病および他の種類の炎症性腸疾患、エリテマトーデスおよび喘息の原因に関与していることが、複数のエビデンスによって示唆されている。疾患の重篤度は、ＩＬ−１７＋ Ｔｈ１７細胞の存在と相関関係があると思われ、低分子逆アゴニストまたはアンタゴニストによってＲＯＲγｔを妨害すると、これらのＩＬ−１７＋ Ｔｈ１７細胞が減少し、最終的には、疾患の症状および転帰が軽減すると考えられる（Ｃｒｏｍｅら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０、１５９：１０９）。
Ｔｈ１およびＴｈ１７サブタイプエフェクターＣＤ４＋Ｔ細胞は、ヒトおよび実験的な半月形糸球体腎炎の病因に重要な役割を果たすと考えられる（Ｐａｕｓｔら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．２０１２、ｄｏｉ：１０．１０３８／ｋｉ．２０１２．１０１）。したがって、ＩＬ−１７調整剤は、急性糸球体腎炎の治療に有益であろう（Ｖｅｌｄｅｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１２、印刷中；Ｈｏｐｆｅｒら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．２０１２、ｄｏｉ：１０．１０３８／ｋｉ．２０１２．７３）。
ＲＯＲのためのリガンド
コレステロールおよびその硫酸化誘導体が、ＲＯＲαリガンドとして機能し、特に、硫酸コレステロールは、コレステロール枯渇細胞でのＲＯＲαの転写活性を回復させることができることが報告された（Ｋａｌｌｅｎら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ２００２、１０：１６９７）。以前、メラトニン（Ｍｉｓｓｂａｃｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８、２７１：１３５１５）およびチアゾリジンジオンは、ＲＯＲαと結合することが示唆された（Ｗｉｅｓｅｎｂｅｒｇら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．１９９５、２３：３２７）。しかし、これらは、いずれもＲＯＲαの機能性リガンドであることも、任意の他のＲＯＲの機能性リガンドであることも示されていない。オールトランス型レチノイン酸を含む特定のレチノイドは、ＲＯＲβに結合し、ＲＯＲβに対して部分的なアンタゴニストとして機能するが、ＲＯＲαに対しては機能しないことを示した（Ｓｔｅｈｌｉｎ−Ｇａｏｎら、Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２００３、１０：８２０）。
近年、７−酸素化ステロール、例えば、７−ヒドロキシ−コレステロールおよび７−ケト−コレステロールは、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイで、ＲＯＲγ活性の非常に強力な調整剤であると特定された（Ｗａｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１０、２８５：５０１３）。同じグループの研究者は、既知のＬＸＲアゴニストＴ０９０１３１７（［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロ−メチル）エチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド］）が、マイクロモル濃度以下の効能でＲＯＲγ逆アゴニストとして作用することも発見した（Ｋｕｍａｒら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０、７７：２２８）。しかし、いずれの場合でも、これらのＲＯＲγ調整化合物の有益な影響を示すｉｎ ｖｉｖｏデータは得られなかった。７−オキシステロールの場合、身体自体によって、また迅速なターンオーバーおよび多くの細胞タンパク質での生体活性によって天然で作られる代謝物として内因的に存在すると、ＲＯＲγの役割に関する結論を導くことができる重要な動物試験を妨害する。Ｔ０９０１３１７の場合、少なくとも６種類の異なる核内受容体（ＬＸＲα／β、ＦＸＲ、ＰＸＲ、ＲＯＲα／γ）に作用する多様な薬力学的特性は、自己免疫性疾患用途での開発のための薬物候補物質としての有用性を妨害する（Ｈｏｕｃｋら、Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．Ｍｅｔａｂ．２００４、８３：１８４；Ｘｕｅら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７、１５：２１５６）。
ＷＯ２０１０／０７５３７６号において、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害するための一般的な構造（Ａ）の化合物が記載される。Ａ１は、３〜１４員環カルボ−またはヘテロ環であると定義され、Ｔは、例えば、ＣＯＮＲ６およびＳＯ２ＮＲ６であってもよく、一方、Ａ２は、炭素環またはヘテロ環であってもよい。しかし、例にはピロールおよびピラゾールは記載されておらず、典型的な例は構造（Ａ１）であり、一般的な構造（Ａ）からの環Ａ１が示されている。
Figure 0006097829
ＵＳ２００５／１１３２８３号は、Ｅｄｇ−４−受容体が介在する生体活性を調整する方法を記載し、調整剤は、請求項４０に示されるような構造式（Ｂ）の化合物である。
Figure 0006097829
Ｒ１〜Ｒ４は、特に、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２、フェニル、（ＣＨ２）ｍ＝０〜８−Ｒ５（Ｒ５は、例えば、シクロアルキル）から選択される。しかし、例にはピロールおよびピラゾールカルボキサミドは示されておらず、構造（Ｂ１）の逆アミドのみが開示されている。
ＷＯ２００５／０１６９２９号およびＷＯ２００３／００２５６７号は、グルタメートラセミ体阻害剤としての一般的な構造（Ｃ）および（Ｃ’）の化合物を記載し、ここで、Ｒ４は、単環または二環の飽和または不飽和の環系であると広く定義され、５〜１２個の選択肢を含んでいてもよく、その０〜４個は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子であり、したがって、ピロールおよびピラゾールも含む。しかし、Ｒ４がカルボキサミド部分で置換されたピロールおよびピラゾールである化合物は開示されていない。
Figure 0006097829
ＷＯ２００４／０１０９４５号において、一般的な構造（Ｄ）のシクロオキシゲナーゼ−２に選択的な阻害剤が示され、ここで、Ｘ、ＹおよびＺが組み込まれた５員環の環は、ピロールおよびピラゾールを含む６０を超える広範囲のヘテロ環から選択することができる。例にピロールは示されておらず、ピラゾールの例は、カルボキサミド部分を含まない。最も近い例は、エステル（Ｄ１）である。
Figure 0006097829
ＷＯ２０００／０２４７３９号は、式（Ｅ）の殺虫剤および殺ダニ剤を記載し、ＨＥＴは、多様なヘテロ環から選択することができる。しかし、ピロールおよびピラゾールカルボキサミドの例は示されていない。
Figure 0006097829
ＥＰ９０８４５６号は、心血管系作用薬としての構造（Ｆ）のピロロ誘導体（Ｘ＝ＮＨ、ＮＭｅ）を開示し、Ｒ１は、シクロアルキルアルキルから選択することができ、Ｒ１ａは、置換カルボキサミドを含む広いスペクトルの置換基から選択することができる。しかし、Ｒ１ａが置換カルボキサミドに等しいピロールは、例に開示されていない。
Figure 0006097829
ＵＳ５７７６９５４号は、生合成の阻害剤としての式（Ｇ）のピロロ誘導体およびＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の作用を記載し、ここで、ＨＡｒは、Ｒａ残基で場合により置換されていてもよいヘテロアリール基、好ましくは、ピリジルとして広く定義される。広範囲の置換基から、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであってもよく、Ｒ２は、例えば、場合により置換されていてもよいカルボキサミドであってもよく、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンまたはアルキルから選択することができ、Ｒ４は、Ｃ１−アルキレン−シクロアルキルまたはＣＯ−シクロアルキルであってもよい。しかし、本発明の一般的な範囲に入る化合物は例示されておらず、すなわち、Ｒ２が置換カルボキサミドである化合物は開示されていない。
Figure 0006097829
ＷＯ２０１１／０４２４７７号は、エストロゲン受容体リガンドとしての構造（Ｈ）によってあらわされる置換ピロールおよびイミダゾールを記載する。しかし、ピロロ窒素に対して２位にＣ１−アルキレン−シクロアルキル、ＣＯ−シクロアルキルおよびＳＯ２−シクロアルキル基をＲ３Ｄとして有するピロールは開示されていない。
Figure 0006097829
ＷＯ２００４／０１４３６８号において、構造（Ｊ）の３−ピローリルピリドピラゾールおよび３−ピローリルインダゾールがタンパク質キナーゼ阻害剤として記載されるが、Ｃ１−アルキル−シクロアルキル、ＣＯ−シクロアルキルおよびＳＯ２−シクロアルキル部分を含むピローリルカルボキサミドの例は示されていない。
Figure 0006097829
ＷＯ２０１２／０６４６３１号は、構造（Ｋ）のミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストとしてのピリジル尿素を開示し、ここで、Ｒ４は、（特に）以下に記載するＲ４残基を含むいくつかのピラゾロ異性体から選択される。非常に広い範囲の置換基から、Ｍは、シクロアルキルアルキルであり、Ｒ５は、例えば、水素、ハロゲンおよびアルキルであり、Ｒ６は、例えば、置換カルボキサミドである（およびＲ５／Ｒ６について逆である）ように選択することができる。しかし、場合により置換されていてもよいカルボキサミドを含むピラゾール誘導体も、場合により置換されていてもよいＣ１−アルキレン−シクロアルキルおよびＳＯ２−シクロアルキルを含むピラゾール誘導体も例に開示されていない。
Figure 0006097829
ＷＯ２０１０／０４８５５９号において、ストア作動性カルシウムチャンネル活性の調整剤として要するための構造（Ｌ）のフェニルピラゾールが記載され、ここで、Ａは、（ヘテロ）アリール置換カルボキサミドでなければならない。広範囲の可能な置換基から、Ｘは、シクロアルキルアルキルであり、Ｒ４は、水素、ハロゲンまたはアルキルであり、最後に、Ｙは、場合により置換されていてもよいカルボキサミドであるように選択することができる。しかし、例示されているピラゾロ置換基は、フェニル、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＯ２ＭｅおよびＣＯ２Ｅｔのみである。
Figure 0006097829
ＫＲ２００９／０４４９２４号は、Ｔ型カルシウムチャンネルアンタゴニストとしての３−カルボキサミド置換ピラゾロ誘導体を開示するが、Ｃ１−アルキレン−シクロアルキルおよびＳＯ２−シクロアルキル置換基を含む例は開示されておらず、カルボキサミド置換基は、６員環の芳香族環を含む複雑な部分である。
ＷＯ２００９／０３７２４７号において、カリウムチャンネル調整剤としての一般的な構造（Ｍ）のピラジン誘導体が記載される。「Ｈｅｔ」は、ピラゾリルであってもよいヘテロ環基をあらわす。「Ｈｅｔ」部分は、例えば、シクロアルキル−アルキル、アミノ−カルボニルおよびＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニルで場合により置換されていてもよい。カルボキサミドで置換されたピラゾールの例は示されていない。
Figure 0006097829
ＷＯ２００８／０９２９４２号は、構造（Ｎ）のカリウムチャンネル調整剤としてのピリジニル−ピラゾール誘導体を記載し、ここで、Ｒ１は、例えば、アミノカルボニルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル残基であってもよく、Ｒ２は、水素、ハロゲンまたはアルキルであってもよく、最後に、Ｒ３は、例えば、シクロアルキル−アルキルであってもよい。しかし、このような置換パターンを有する例は示されていない。（すなわち、Ｃ１−アルキレン−シクロアルキル置換基およびＳＯ２−シクロアルキル置換基は存在しない）。
Figure 0006097829
ＷＯ２００８／０７５０１３号は、ＣＢ１受容体調整剤としての式（Ｐ）のピラゾールカルボキサミドを記載し、ここで、以下の置換基が可能である。Ｒ１は、結合であり、Ａ１は、アルキルまたは水素であり、Ｒ２は、結合、アルキレンまたはシクロアルキレンであり、Ａ２は、酸またはテトラゾールであり、Ｒ３は、水素または（場合により置換されていてもよい）アルキルであり、ｑ＝０、ｐ＝１であり、最後に、Ａ３は、シクロアルキルである。しかし、示されているすべての例は、ｑ＝ｐ＝０を有し、Ａ３は、ハロゲン化フェニルである。同様に、ＷＯ２００８／０７５０１２号において、Ｒ１について、もっと多くの置換基が可能であるが、ここでも、示されているすべての例は、ｑ＝ｐ＝０を有し、Ａ３は、ハロゲン化フェニルである。ＷＯ２００６／１３３９２６号において、Ａ３が構造（Ｐ１）のフェニルではない例のみが記載されている。
Figure 0006097829
ＷＯ２００７／０２４７４４号は、請求項１２で構造（Ｑ）のピラゾロカルボキサミドを記載しており、ここで、Ｒ５は、（ヘテロ）アリールであり、Ｒ４は、シクロアルキルで置換されたアルキルであり、Ｒ１は、ＣＮ、ハロゲン、アルキルであり、Ｒ７は、場合により置換されていてもよいアルキルであるように選択することができる。しかし、示されているすべての例において、Ｒ４は、常に置換アリールであり、シクロアルキルアルキルではない。
Figure 0006097829
ＷＯ２００７／００２５５９号において、ＬＸＲ調整剤としての構造（Ｒａ）および（Ｒｄ）のピラゾロ化合物が記載され、非常に広範囲の置換基から、Ｒ１は、シクロアルキルアルキルであり、Ｒ２は、場合により置換されていてもよいカルボキサミドであり、Ｒ２１は、ＣＮ、ハロゲン、アルキルであり、Ｇは、場合により置換されていてもよい（ヘテロアリール）であるように作られてもよい。しかし、この出願に示される１８００を超えるピラゾロ化合物から、Ｒ２が場合により置換されていてもよいカルボキサミドであるすべての２０８化合物において、Ｒ１残基が常に場合により置換されていてもよい（ヘテロ）アリールであり、シクロアルキルアルキルではない。まとめると、すべての１Ｈ−ピラゾロ−３−カルボキサミドは、２個の（ヘテロ）アリールで置換されている。
Figure 0006097829
ＷＯ２００６／１２５２１１号において、Ａ１アデノシン受容体のアゴニストとして構造（Ｓ）を有するピラゾロヌクレオシドが記載されており、ここで、Ｒ１は、場合により置換されていてもよいカルボキサミドであってもよく、Ｒ４は、水素またはアルキルであってもよく、Ｒ３は、シクロアルキルで置換されたアルキルであってもよい。しかし、Ｒ３がシクロアルキルアルキルである１Ｈ−ピラゾロ−３−カルボキサミドの例は示されていない。
Figure 0006097829
ＵＳ２００６／０１００２０８号（および関連出願ＵＳ２００４／０１９２６６７号、ＷＯ２００３／０２０２１７号およびＷＯ２００１／０２９００７号）において、ＣＢ１カンナビノイド受容体アンタゴニストとしての一般式（Ｔ）を有するアリールピラゾールカルボキサミドが示されている。広範囲の置換基から、以下のものを選択することができる。ＮＲ２Ｒ５は、場合により置換されていてもよいアルキルアミンまたはジアルキルアミンであり、Ａは、結合であり、Ｒ１およびＲ４は、置換アリール、またはシクロアルキルで置換されたアルキル（およびその逆）であり、最後に、Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはアルキルであってもよい。しかし、Ｒ１およびＲ４のいずれかがシクロアルキルアルキルである１Ｈ−ピラゾロ−３−カルボキサミドは示されていない。
Figure 0006097829
ＷＯ２００６／０２１８８１号は、ｃ−Ｍｅｔタンパク質キナーゼ阻害剤としての構造（Ｕ）のピラゾール置換ピリミジルまたはピリジル化合物を記載する。Ｒ１は、アリールで場合により置換されていてもよい任意のピラゾール異性体、シクロアルキルで置換されたアルキル、または置換カルボキサミドであると記載されている。しかし、１Ｈ−ピラゾロ−３−カルボキサミドは例示されていない。
Figure 0006097829
ＷＯ２００４／０９２１４０号において、ナトリウムチャンネルブロッカーとしての構造（Ｖ）のビアリール置換ピラゾールが示されており、ここで、Ｒ１は、場合により置換されていてもよいカルボキサミドを含め、非常に広範囲の置換基から選択することができる。Ｒ２がＣ１−４−アルキル−シクロアルキルに等しく、Ｒ３が、例えば、水素またはアルキルである本発明の化合物を作成することができるが、最も近い示されている１Ｈ−ピラゾロ−３−カルボキサミド（Ｖ１）は、Ｃ１−アルキル−シクロアルキルの代わりに５位にアルキル残基のみを有する。
Figure 0006097829
ＥＰ１４３３７８８号は、構造（Ｗ）の因子Ｘａ阻害剤としてのピラゾールカルボキサミドを記載し、Ｑは、結合または任意のスペーサーに等しく、Ｒ０は、場合により置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基に等しい。しかし、（ヘテロ）アリールおよびＣ１−アルキル−シクロアルキル残基をピラゾールの１位に含有する置換１Ｈ−ピラゾロ−３−カルボキサミドは示されていない。最も近い類似体（Ｗ１）は、この部分に置換ベンジルを有する。
Figure 0006097829
ＷＯ２００３／０３７３３５号およびＷＯ２００１／０６４６６９号は、選択的なＣＯＸ−２阻害剤としての一般的な構造（Ｘ）を有する（ヘテロ）アリール置換ピラゾールを記載し、ここで、Ｂは、例えば、ＳＯ２であってもよい（が、アルキレンではなく）、Ｒ３は、シクロアルキルであってもよく、Ｒ１は、水素、ＣＮまたはアルキルから選択することができ、Ｒ２は、置換カルボキサミドを含む広範囲の置換基から選択することができる。しかし、両方の場合において、置換１Ｈ−ピラゾロ−３−カルボキサミドは例示されていない。
Figure 0006097829
ＷＯ１９９６／００１２５４号は、除草剤としての構造（Ｙ）のためのピラゾール誘導体を示し、ここで、Ｗは芳香族系であり、Ｒ１は、例えば、カルボキサミドであり、Ｒは、例えば、シクロアルキルアルキルである。しかし、ピラゾロカルボキサミドは例示されておらず、最も近い構造は、エステル（Ｙ１）である。
Figure 0006097829
ＷＯ２０１３／０１４２０４号は、構造（Ｚ）の化合物を含め、プロテアーゼカテプシンＡの阻害剤としてのヘテロ環カルボキサミドを記載する。しかし、Ｒ１０がＸ−シクロアルキル残基（Ｘ＝場合により置換されていてもよい炭素、酸素、硫黄）である例は示されていない。
Figure 0006097829
同様の出願ＷＯ２０１１／０９２１８７号において、構造（ＡＡ）の化合物を含め、プロテアーゼカテプシンＡの阻害剤としての３−ヘテロアロイル誘導体が記載され、ここで、Ｒ１０は、Ｏ−シクロアルキルであってもよい。一例は、構造（ＡＡ１）で示される。
Figure 0006097829
ＷＯ２００９／０８０２２７号は、広範囲の残基を有する心血管系障害を治療するためのＰ２Ｙ１２アンタゴニストとしてのピラゾロ−カルボキサミドを記載する。ここでも、構造（ＡＡ１）が例として述べられている。
ＷＯ２０１２／１３９９３０号において、タンパク質キナーゼ調整剤として使用するための構造（ＡＢ）のピラゾロピリミジン誘導体が示されており、ここで、Ｒ２は、シクロアルキルアルキルを含む広範囲の置換基から選択することができ、Ｒ３は、場合により置換されていてもよいアミドから選択することができる。しかし、Ｒ３が、ピラゾール窒素に接続しており、Ｒ３が、Ｘ−シクロアルキル部分（Ｘは、場合により置換されていてもよい炭素、酸素、硫黄）である例は示されていない。
Figure 0006097829
ＣＡ ２７３６４４１号において、構造（ＡＣ）のピラゾリルチアゾール化合物が示されており、ここで、Ｒ２は、シクロアルキルで置換されたアルキルであってもよく、Ｘは、場合により置換されていてもよいアミンであってもよい。しかしながら、Ｒ２がシクロアルキル−アルキル部分である例は示されていない。
Figure 0006097829
ＷＯ２０１３／０２９３３８号において、構造（ＡＤ）の同様のＲＯＲγ受容体調整剤が記載され、ここで、環Ａ、ＢおよびＣは、広くフェニルまたはヘテロアリールであると定義され、Ｒ２は、例えば、Ｃ１−６−アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロアリールから選択することができる。この例において、環Ｂは、６員環の（ヘテロ）アリールに限定される。
Figure 0006097829
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔデータベースは、参考文献が添付されていない化合物（ＡＥ）を記載しており、ただし、提示される特許請求の範囲からは除外されている。
Figure 0006097829
ＲＯＲγ受容体の調整剤は、近年、ＷＯ２０１１／１０７２４８号、ＷＯ２０１１／１１２２６３号、ＷＯ２０１１／１１２２６４号、ＷＯ２０１１／１１５８９２号、ＷＯ２０１２／０２７９６５号、ＷＯ２０１２／０２８１００号、ＷＯ２０１２／０６４７４４号、ＷＯ２０１２／０７４５４７号、ＷＯ２０１２／１００７３２号、ＷＯ２０１２／１００７３４号、ＷＯ２０１２／１０１２６１号、ＷＯ２０１２／１０１２６３号、ＷＯ２０１２／１０６９９５号、ＷＯ２０１２／１３９７７５号、ＷＯ２０１２／１４５２５４号、ＷＯ２０１２／１４７９１６号、ＷＯ２０１２／１５８７８４号、ＷＯ２０１３／０００８６９号、ＷＯ２０１３／０００８７１号、ＷＯ２０１３／０１８６９５号、ＷＯ２０１３／０１９６２１号、ＷＯ２０１３／０１９６２６号、ＷＯ２０１３／０１９６３５号、ＷＯ２０１３／０１９６５３号、ＷＯ２０１３／０１９６８２号、ＷＯ２０１３／０３６９１２号、ＷＯ２０１３／０４１５１９号、ＷＯ２０１３／０４２７８２号、ＷＯ２０１３／０４５４３１号に開示されており、これらは、他の構造的な分類に基づく。
従って、本発明の目的は、オーファン核内受容体ＲＯＲγ１および／またはＲＯＲγｔに結合する化合物を提供し、従って、ＲＯＲγの調整に関連する疾患（例えば、自己免疫性疾患、炎症性皮膚疾患および多発性硬化症）を治療する新しい方法を公にすることである。
この目的は、請求項１〜２２によって解決される。
従って、本発明は、ＲＯＲγ受容体の不活性化または活性化に関連する疾患または障害を治療または予防するために使用可能なＲＯＲγ調整剤としてのカルボキサミド含有環状化合物を提供する。
本発明は、ＲＯＲγの阻害または活性化に関連する疾患または障害の治療または予防に使用するための環状骨格に由来するＲＯＲγ調整剤に関する。
ＲＯＲγ受容体の調整に関連する疾患または障害を治療する場合、前記受容体の活性は、好ましくは低下する。
好ましくは、疾患または障害は、自己免疫性疾患からなる群から選択される。自己免疫性疾患は、慢性炎症および身体障害または他の重篤な症状を引き起こす内因性標的に対する行き過ぎた免疫応答という同様の病因を有する疾患群を含む。自己免疫性疾患は、例えば、関節リウマチ、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、喘息、粘膜リーシュマニア症、多発性硬化症、全身性硬化症、１型糖尿病、川崎病、橋本甲状腺炎、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、表皮過形成、糸球体腎炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および筋萎縮性側索硬化症を含む。
本発明は、ＲＯＲγ受容体の不活性化または活性化に関連する疾患または障害の治療に使用される新規化合物を提供する。
さらに、本発明は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、喘息、粘膜リーシュマニア症、多発性硬化症、全身性硬化症、１型糖尿病、川崎病、橋本甲状腺炎、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、表皮過形成、糸球体腎炎、慢性閉塞性肺疾患および筋萎縮性側索硬化症を含む自己免疫性疾患を治療する方法を提供し、この方法は、以下に示すような式（１）〜式（９）の化合物を必要な哺乳動物に十分な量投与することを含む。
第１の代替例において、本発明は、式（１）〜式（５）：
Figure 0006097829
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、製剤および医薬的に許容され得る塩を提供する。
前記式中、
Ｒ１は、独立して、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−（５員環のヘテロアリール）、ＳＯ２−Ｃ１−１０−アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されており；
または、Ｒ１およびＲ２は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ
Ｒ２は、Ｒ１またはＨであるか；
１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＯＯＨおよびオキソから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、６〜１０員環の単環または二環のアリールまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を含む５〜１４員環の単環、二環または三環のヘテロアリールであり、
アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキニル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−（５員環または６員環のヘテロアリール）、Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＮ、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）２、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ３１、Ｏ−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＯＲ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）ＳＯ２−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルおよびＣ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよく、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび５員環または６員環のヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されていてもよいか、
または、２個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員環の飽和または部分的に不飽和の環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択される１〜７個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、（ＣＲ８Ｒ９）Ｒ４０、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４０、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｏ−Ｒ４０、Ｃ３−１０−シクロアルキリデンメチル、Ｃ３−シクロアルキレン−Ｒ４０またはＳＯｙ−Ｒ７であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルまたはハロ−Ｃ１−３−アルキルであり、
アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルは、置換されていないか、または、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキルまたはＣＯＮＨＲ６１Ｒ６２であり、
アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルは、置換されていないか、または、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ７は、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ３−１０−ヘテロシクロアルキルであり、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルおよび３〜７員環のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルまたはＯ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルまたはハロ−Ｃ１−３−アルキルであり；
Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルから選択され、
アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−３−アルキルからなる群から選択される１〜６個の置換基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、ＯＨ、オキソ、ＭｅおよびＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含む３〜１０員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ３１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、５員環または６員環のヘテロアリールおよび６員環のアリールから選択され、アルキル、アルキレン、シクロールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換されており；
場合により、２個のＲ３１が窒素原子に接続するとき、これらは、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成してもよく、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ３２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルから選択され；
Ｒ４０は、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルおよびＣ３−８−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ３−１０−シクロアルキルであり；
Ｒ６１およびＲ６２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から選択され；
ｘおよびｙは、独立して、０、１および２から選択され；
但し、化合物５−（シクロペンチルメチル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドは除かれ、Ｒ４がＯＲ４０である式（５）の化合物は除かれる。
第１の代替例の代替的な好ましい実施形態において、化合物は、式（１）〜式（５）：
Figure 0006097829
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、製剤および医薬的に許容され得る塩によってあらわされる。
前記式中、
Ｒ１は、独立して、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含むＣ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−１０−アルキレン−（５員環単環のヘテロアリール）またはＳＯ２−Ｃ１−１０−アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＳＯｙＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｒ１またはＨであるか；
または、Ｒ１およびＲ２は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環の環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＯｙＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、オキソ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３およびフルオロからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、６〜１０員環の単環または二環のアリールまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を含む５〜１４員環の単環、二環または三環のヘテロアリールであり、
アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＯＲ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−（５員環のヘテロアリール）およびＣ０−６−アルキレン−（６員環のヘテロアリール）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、Ｎ（Ｒ３１）２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ３１）２、ＣＮ、ＮＲ３１−ＣＯＲ３１、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、６〜１０員環の単環または二環のアリールおよび６〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか、
または、２個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ３１からなる群から独立して選択される１〜３個の選択肢を含む４〜８員環の飽和または部分的に不飽和の環を完成してもよく、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、（ＣＲ８Ｒ９）Ｒ４０、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４０、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ３−１０−シクロアルキリデンメチル、Ｃ３−シクロアルキレン−Ｒ４０またはＳＯｙ−Ｒ７であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルまたはハロ−Ｃ１−３−アルキルであり、
アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルは、置換されていないか、または、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキルまたはＣＯＮＨＲ６１Ｒ６２であり、
アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルは、置換されていないか、または、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ７は、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ３−１０−ヘテロシクロアルキルであり、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルおよび３〜７員環のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルまたはＯ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルまたはハロ−Ｃ１−３−アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ３１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員環のヘテロアリールからなる群から選択され、
アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−フルオロアルキル、オキソおよびＣＮからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２およびＣ３−１０−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２およびＣ３−１０−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ１２およびＲ３２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−１０−シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含む３〜１０員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルおよびハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ４０は、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルおよびハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ３−１０−シクロアルキルであり；
Ｒ６１およびＲ６２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から選択され；
ｙは、独立して、０、１および２から選択される。
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた好ましい実施形態において、Ｒ５は、ＨまたはＣ１−３−アルキルであり；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−３−アルキルまたはハロ−Ｃ１−３−アルキルである。
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらに好ましい実施形態において、Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルである。
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらになお好ましい実施形態において、化合物は、以下の式によってあらわされる：
Figure 0006097829
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた最も好ましい実施形態において、化合物は、以下の式によってあらわされ：
Figure 0006097829
さらになお好ましくは、以下の式によってあらわされる：
Figure 0006097829
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた好ましい実施形態において、Ｒ４は、ＣＨ２Ｒ４０、ＣＨＭｅＲ４０、ＯＲ４０または（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４０であり；Ｒ４０は、置換されていないか、または、Ｆ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ３−８−シクロアルキルである。
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらに好ましい実施形態において、Ｒ４は、ＣＨ２Ｒ４０、ＣＨＭｅＲ４０または（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４０であり；Ｒ４０は、置換されていないか、または、Ｆ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ３−８−シクロアルキルである。
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらになお好ましい実施形態において、Ｒ４は、（ＣＨ２）−Ｃ３−８−シクロアルキルから選択され、シクロアルキルは、置換されていないか、またはＦ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた最も好ましい実施形態において、Ｒ４は、
Figure 0006097829
から選択され；さらにな好ましいＲ４は、（ＣＨ２）−シクロヘキシルである。
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−（５員環のヘテロアリール）から選択され、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルから選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＯＯＨおよびオキソから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた代替的な好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルであり、アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、オキソ、ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルまたはハロ−Ｃ１−６−アルキルであるか；
または、Ｒ１およびＲ２は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含有し、場合により、Ｏ、ＳまたはＮからなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環の環を完成し、この環は、置換されていないか、または、Ｆ、オキソおよびＣ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた好ましい実施形態において、ＮＲ１Ｒ２は、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨｉＰｒ、ＮＨｔＢｕ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）（ＣＦ３）ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＮＨＣＨ２ＣＦ３、ＮＨＣＨ（Ｍｅ）ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＳＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨＭｅＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＣ（ＣＨ２ＯＨ）３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、
Figure 0006097829
Figure 0006097829
Figure 0006097829
Figure 0006097829
から選択される。
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらに好ましい実施形態において、ＮＲ１Ｒ２は、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ（Ｍｅ）ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＳＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨＳＯ２Ｍｅ、
Figure 0006097829
Figure 0006097829
Figure 0006097829
である。
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらになお好ましい実施形態において、ＮＲ１Ｒ２は、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、
Figure 0006097829
から選択される。
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた最も好ましい実施形態において、ＮＲ１Ｒ２は、
Figure 0006097829
から選択される。
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた別の好ましい実施形態において、Ｒ３は、６〜１０員環の単環または二環のアリールまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールであり、
アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＯＲ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−（５員環のヘテロアリール）、Ｃ０−６−アルキレン−（６員環のヘテロアリール）から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、
アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｎ（Ｒ３１）２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ３１）２、ＣＮ、ＮＲ３１−ＣＯＲ３１、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、６〜１０員環の単環または二環のアリール、６〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか、
または、２個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮＲ３１から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成してもよく、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびハロ−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた等しく好ましい実施形態において、Ｒ３は、６〜１０員環の単環または二環のアリールまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールであり、
アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＯＲ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−（５員環のヘテロアリール）およびＣ０−６−アルキレン−（６員環のヘテロアリール）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、
アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、Ｎ（Ｒ３１）２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ３１）２、ＣＮ、ＮＲ３１−ＣＯＲ３１、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、６〜１０員環の単環または二環のアリールおよび６〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
または、２個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ３１から選択される１〜３個の選択肢を含む４〜８員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成してもよく、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらに好ましい実施形態において、Ｒ３は、６員環のアリール、１０員環の二環状アリール、６員環のヘテロアリール、または１個または２個の窒素原子を含む１０員環の二環状ヘテロアリールである。
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた別の好ましい実施形態において、Ｒ３は、
Figure 0006097829
から選択される。
前記式中、
Ｒ３３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキルから選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されており、シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ３４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、５員環のヘテロアリール、６員環のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７）２およびＳＯ２Ｎ（Ｒ３７）２から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｏ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ３５は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、オキソ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ３６は、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３７）２から選択され；
Ｒ３７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキルおよびＣ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキルおよびアルキレンは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、ＣＮおよびＣＯＮＨ２から選択される１〜４個の置換基で置換されており、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか；
または、２個のＲ３７は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
Ｘは、
Figure 0006097829
からなる群から選択される縮環した飽和ヘテロ環であり；
Ｙは、縮環した５員環または６員環の炭素環、縮環した６員環のアリール、または１〜２個の窒素原子を含む縮環した６員環のヘテロアリールであり、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｚは、１〜２個の窒素原子を含むヘテロアリールを形成する縮環した６員環の環であり、ヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ｎは、１〜４から選択される。
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた別の等しく好ましい実施形態において、Ｒ３は、
Figure 0006097829
であり、式中、
Ｒ３３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＮ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７）２から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、１〜３個のＦで置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ３４は、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７）２またはＳ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ３７）２であり、
アルキレンは、置換されていないか、または、Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、またはＦ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ３６は、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７）２またはＳ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ３７）２であり、
Ｒ３７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−３−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＣ１−６−アルキレン−ＣＮからなる群から選択され、アルキレンおよびシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
２個のＲ３７は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環の環を完成し、この環は、置換されていないか、または、Ｆ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキルまたはフルオロ−Ｃ１−３−アルキルであり；
Ｒ３９は、Ｈ、ＦまたはＯＨであり；
Ｘは、
Figure 0006097829
からなる群から選択される縮環した飽和ヘテロ環であり；
Ｙは、縮環した５員環または６員環の炭素環、縮環した５員環または６員環のヘテロ環、縮環した６員環のアリール、またはＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む縮環した５員環または６員環のヘテロアリールであり、炭素環、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｚは、１〜２個の窒素原子を含むヘテロアリールを形成する縮環した６員環の環であり、ヘテロアリールは、置換されていないか、またはＦ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ｎは、１〜４から選択される。
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらに好ましい実施形態において、Ｒ３は、
Figure 0006097829
から選択され、式中、
Ｒ３３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７）２から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ３４は、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３７）２から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ３７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルから選択され、
アルキルおよびアルキレンは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、ＣＮ、ＣＯＮＨ２から選択される１〜４個の置換基で置換されており、
シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか；
または、２個のＲ３７は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｙは、縮環した５員環または６員環の炭素環、縮環した６員環のアリール、または１〜２個の窒素原子を含む縮環した６員環のヘテロアリールから選択され、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、メチルまたはＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換される。
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらになお好ましい実施形態において、Ｒ３は、
Figure 0006097829
から選択され、式中、
Ｒ３３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され、さらに好ましくは、Ｒ３３は、独立して、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、メチル、ｔブチルおよびＣＭｅ２ＯＨから選択され；
１個のＲ３７は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され、他のＲ３７は、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキルおよびアルキレンは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、ＣＮ、ＣＯＮＨ２から選択される置換基で置換されており；シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか、
または、２個のＲ３７は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成してもよく、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｙは、縮環した５員環または６員環の炭素環、縮環した６員環のアリール、または１〜２個の窒素原子を含む縮環した６員環のヘテロアリールから選択され、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、メチルまたはＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されている。
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた最も好ましい実施形態において、Ｒ３は、
Figure 0006097829
から選択される。
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた別の好ましい実施形態において、Ｎ（Ｒ３７）２は、
Figure 0006097829
から選択される。
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらに好ましい実施形態において、Ｎ（Ｒ３７）２は、
Figure 0006097829
から選択される。
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた別の好ましい実施形態において、Ｒ３は、
Figure 0006097829
Figure 0006097829
から選択される。
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた別の好ましい実施形態において、Ｒ３は、
Figure 0006097829
から選択され、式中、
Ｒ３３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され、さらに好ましくは、Ｒ３３は、独立して、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、メチル、ｔブチルおよびＣＭｅ２ＯＨから選択され；
Ｒ３４は、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＣ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルから選択され、
アルキル、アルキレンおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｎ（Ｒ３１）２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｙは、縮環した５員環または６員環の炭素環、縮環した６員環のアリールまたは１〜２個の窒素原子を含む縮環した６員環のヘテロアリールから選択され、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、メチルまたはＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換される。
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらに好ましい実施形態において、Ｒ３は、
Figure 0006097829
から選択され、式中、Ｒ３３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され、さらに好ましくは、Ｒ３３は、独立して、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、メチル、ｔブチルおよびＣＭｅ２ＯＨから選択され；
Ｒ３４は、
Figure 0006097829
から選択され；さらに好ましくは、Ｒ３４は、
Figure 0006097829
であり；
Ｙは、縮環した５員環または６員環の炭素環、縮環した６員環のアリールまたは１〜２個の窒素原子を含む縮環した６員環のヘテロアリールから選択され、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、メチルまたはＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換される。
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた代替的に好ましい実施形態において、Ｒ３は、
Figure 0006097829
Figure 0006097829
Figure 0006097829
から選択される。
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた代替的に好ましい実施形態において、Ｒ３は、
Figure 0006097829
Figure 0006097829
Figure 0006097829
である。
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた好ましい実施形態において、Ｒ３は、
Figure 0006097829
から選択される。
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた別の好ましい実施形態において、化合物は、式（１）〜式（３）によって、さらに好ましくは、式（２）によってあらわされる。
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらに別の好ましい実施形態において、化合物は、式（４）および式（５）によって、さらに好ましくは、式（４）によってあらわされる。
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた別の好ましい実施形態において、式（１）〜式（３）の化合物は、
Figure 0006097829
Figure 0006097829
Figure 0006097829
からなる群から選択される。
本発明は、さらに、医薬として使用するための本発明の第１の代替例の化合物も提供する。
さらに、ＲＯＲγ受容体の阻害または活性化と関連する疾患または障害の治療または予防に使用するための本発明の第１の代替例の化合物も提供する。
さらに、ＲＯＲγが介在する炎症性疾患および自己免疫性疾患の治療に使用するための本発明の第１の代替例の化合物も提供される。好ましくは、疾患は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、喘息、粘膜リーシュマニア症、多発性硬化症、全身性硬化症、１型糖尿病、川崎病、橋本甲状腺炎、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、表皮過形成、糸球体腎炎、慢性閉塞性肺疾患および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される。
さらに、本発明の第１の代替例の化合物と、医薬的に許容され得る担体とを含む医薬組成物も提供される。
第２の代替例において、本発明は、ＲＯＲγ受容体の阻害または活性化と関連する疾患または障害の治療または予防に使用するための式（６）〜式（９）の化合物：
Figure 0006097829
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、製剤および医薬的に許容され得る塩を提供し、
前記式中、
Ｑ１は、ＣＯ−ＮＲ５１Ｒ５２、ＣＯ−Ｒ５２、ＣＯ２Ｒ５１、ＳＯ２−ＮＲ５１Ｒ５２、ＳＯ２−Ｒ５２、ＮＲ５２ＣＯ−Ｒ５１またはＮＲ５２ＳＯ２−Ｒ５１であり；
Ｑ２およびＱ３は、独立して、ＮおよびＣＲ５６から選択され；
Ｒ５１およびＲ５２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−１０−アルキレン５〜１０員環のヘテロアリールおよびＣ０−１０−アルキレン−アリールからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、ＣＮ、ＯＲ６１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ６１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ６１、ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、ＣＯＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６２、ＣＯＲ６１、ＳＯｘＲ６１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ６１Ｒ６２、ＮＲ６１ＣＯＲ６１、ＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６１、ＮＲ６１−ＣＯ−ＮＲ６１Ｒ６２、ＮＲ６１−ＳＯ２−ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ６１Ｒ６２からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されているか；
または、Ｒ５１およびＲ５２は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮからなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ６１、ＳＯｘＲ６１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６１、ＳＯ２ＮＲ６１Ｒ６２、ＣＯ２Ｒ６１、ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、ＣＯＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６２、ＣＯＲ６１、ＮＲ６１−ＣＯ−Ｒ６１、ＮＲ６１−ＣＯ−ＮＲ６１Ｒ６２、ＮＲ６１−ＳＯ２−ＮＲ６１Ｒ６２、ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｒ５３は、６〜１０員環の単環または二環のアリールまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を含む５〜１４員環の単環、二環または三環のヘテロアリールであり、
アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＯＲ８１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ８１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ８１）２、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８１）２、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｒ８１、Ｃ０−６−アルキレン−（６〜１０員環の単環または二環のアリール）およびＣ０−６−アルキレン−（６〜１０員環の単環または二環のヘテロアリール）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ８２、Ｎ（Ｒ８１）２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ８１）２、ＣＮ、ＮＲ８１−ＣＯＲ８１、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、６〜１０員環の単環または二環のアリールおよび６〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか、
または、２個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ８１からなる群から選択される１〜３個の選択肢を含む４〜８員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成してもよく、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ８２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ５４は、Ｃ０−６−アルキレン−Ｒ５７、Ｃ３−シクロアルキル−Ｒ５７、Ｏ−Ｃ０−５−アルキレン−Ｒ５７、ＮＲ９１−Ｃ０−５−アルキレン−Ｒ５７およびＳＯｘ−Ｃ０−５−アルキレン−Ｒ５７であり、
アルキレンは、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ８２、Ｎ（Ｒ８１）２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ８１）２、ＣＮ、ＮＲ８１−ＣＯＲ８１、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびＣ３−６−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ５５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルから選択され、
アルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル；Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ５６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＣＯＮＨＲ６１Ｒ６２からなる群から選択され、
アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル；Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ５７は、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、６〜１０員環の単環または二環のアリールまたは６〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールであり、
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよび５〜１０員環のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ６１およびＲ８１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員環のヘテロアリールからなる群から選択され、
アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、フェニル、５〜１０員環のヘテロアリール、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、オキソおよびＣＮからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２およびＣ３−１０−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２およびＣ３−１０−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ６２およびＲ８２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−１０−シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルまたはＣ３−６−ヘテロシクロアルキルであり、
アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ｘは、独立して、０、１および２から選択される。
第２の代替例の好ましい実施形態において、本発明は、
Ｑ１が、ＣＯ−ＮＲ５１Ｒ５２であり；Ｑ２およびＱ３はＣＲ５６であり；
Ｒ５４が、ＳＯ２−（ＣＲ８Ｒ８）ｙＲ７、ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ７、（ＣＲ８Ｒ８）ｘ−Ｒ１０またはＣ３−１０−シクロアルキルとスピロ環縮合したＣ３−６−シクロアルキルであり；
Ｒ７が、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ３−１０−ヘテロシクロアルキルから選択され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ８が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキルまたはＯＨから選択され；
Ｒ１０が、シクロアルキルが置換されていないか、またはハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ３−１０−シクロアルキルであり、場合により、２個の隣接する置換基は、６員環のアリール環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−２−アルキル、ハロ−Ｃ１−２−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１２が、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルおよびハロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
ｘが、１および２から選択され；ｙは、０、１および２から選択される式（８）の誘導体を除く化合物を提供する。
第２の代替例の別の好ましい実施形態において、本発明は、
Ｑ１が、ＳＯ２−ＮＲ５１Ｒ５２であり；Ｑ２およびＱ３はＣＲ５６であり；
Ｒ５４が、ＳＯ２−（ＣＲ８Ｒ８）ｙＲ７または（ＣＲ８Ｒ８）ｘ−Ｒ１１であり；
Ｒ７が、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、６〜１０員環の単環または二環のアリールまたは５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールであり、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＮＨ２からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
アルキルが、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＮＨ２からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ８が、独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ１１が、Ｃ２−１０−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、６〜１０員環の単環または二環のアリールまたは５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールであり、
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＮＨ２からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ｘが、１、２または３から選択され；ｙは、０、１および２から選択される式（６）〜式（９）の誘導体を除く化合物を提供する。
第２の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた好ましい実施形態において、Ｑ１は、ＣＯ−ＮＲ５１Ｒ５２から選択され；Ｑ２およびＱ３は、窒素、さらに好ましくは、以下の構造：
Figure 0006097829
である。
第２の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた等しく好ましい実施形態において、Ｑ１は、ＣＯ−ＮＲ５１Ｒ５２であり；Ｑ２およびＱ３はＣＲ５６である。
第２の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた好ましい実施形態において、Ｒ５１は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−１０−アルキレン５〜１０員環のヘテロアリールおよびＣ０−１０−アルキレン−アリールからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、ＣＮ、ＯＲ６１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ６１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ６１、ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、ＣＯＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６２、ＣＯＲ６１、ＳＯｘＲ６１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ６１Ｒ６２、ＮＲ６１ＣＯＲ６１、ＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６１、ＮＲ６１−ＣＯ−ＮＲ６１Ｒ６２、ＮＲ６１−ＳＯ２−ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ６１Ｒ６２からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されており；
Ｒ５２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびハロ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ５１およびＲ５２は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ６１、ＳＯｘＲ６１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６１、ＳＯ２ＮＲ６１Ｒ６２、ＣＯ２Ｒ６１、ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、ＣＯＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６２、ＣＯＲ６１、ＮＲ６１−ＣＯ−Ｒ６１、ＮＲ６１−ＣＯ−ＮＲ６１Ｒ６２、ＮＲ６１−ＳＯ２−ＮＲ６１Ｒ６２、ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。
第２の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらに好ましい実施形態において、ＮＲ１Ｒ２は、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＭｅ２ＣＯ２Ｈ、
Figure 0006097829
である。
第２の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた等しくさらに好ましい実施形態において、ＮＲ１Ｒ２は、
Figure 0006097829
である。
第２の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた好ましい実施形態において、Ｒ５３は、
Figure 0006097829
から選択され、
前記式中、
Ｒ８３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＮ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８７）２から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ８４は、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８７）２、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ８７）２から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ８６は、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８７）２、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ８７）２から選択され、
Ｒ８７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−３−アルキレン−Ｃ１−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−６−アルキレン−ＣＮから選択され、アルキレンおよびシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
２個のＲ８７は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ８８は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
Ｒ８９は、Ｈ、ＦまたはＯＨから選択され；
Ｘ’は、
Figure 0006097829
からなる群から選択される縮環した飽和ヘテロ環であり；
Ｙ’は、縮環した５員環または６員環の炭素環、縮環した６員環のアリールまたは１〜２個の窒素原子を含む縮環した６員環のヘテロアリールであり、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｚ’は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１〜３個の窒素原子を含むヘテロアリールを形成する縮環した６員環の環であり、ヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ｍは、１〜４から選択される。
第２の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらに好ましい実施形態において、Ｒ５３は、
Figure 0006097829
から選択され、式中、
Ｒ８３は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８７）２から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ８４は、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８７）２、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ８７）２から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、またはＦ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ８７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−３−アルキレン−Ｃ１−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−６−アルキレン−ＣＮから選択され、アルキレンおよびシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
２個のＲ８７は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｙ’は、縮環した６員環のアリール、またはＳおよびＮからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む縮環した５〜６員環のヘテロアリールであり、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
第２の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらに好ましい実施形態において、Ｒ５３は、
Figure 0006097829
である。
第２の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた等しくさらに好ましい実施形態において、Ｒ５３は、
Figure 0006097829
である。
第２の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた好ましい実施形態において、Ｒ５４は、Ｃ１−アルキレン−Ｒ５７およびＳＯ２−Ｒ５７から選択され、
アルキレンは、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮおよびＣ３−６−シクロアルキル、フルオロで１回、またはフルオロで２回、場合により置換されていてもよく；
Ｒ５７は、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、６〜１０員環の単環または二環のアリールおよび６〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから選択され、
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
第２の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらに好ましい実施形態において、Ｒ５４は、Ｃ１−アルキレン−Ｒ５７であり、アルキレンは、置換されていないか、または、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮおよびＣ３−６−シクロアルキル、フルオロで１回置換されているか、またはフルオロで２回置換されており、Ｒ５７は、Ｃ１−１０−アルキル、シクロヘキシル、１個のＯをヘテロ原子として含むＣ４−６−ヘテロシクロアルキルおよびフェニルから選択される。
第２の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた好ましい実施形態において、ＲＯＲγ受容体の阻害または活性化と関連する疾患または障害は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、喘息、粘膜リーシュマニア症、多発性硬化症、全身性硬化症、１型糖尿病、川崎病、橋本甲状腺炎、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、表皮過形成、糸球体腎炎、慢性閉塞性肺疾患および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される。
第２の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらに好ましい実施形態において、ＲＯＲγ受容体の阻害または活性化と関連する疾患または障害は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、乾癬、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、多発性硬化症、１型糖尿病、筋萎縮性側索硬化症、Ｔｈ１７が介在する組織の炎症、例えば、疼痛、そう痒または擦過傷のような症状と関連する皮膚疾患からなる群から選択される。
本発明の化合物と、医薬的に許容され得る担体または賦形剤とを含む医薬組成物も提供される。
本発明の内容において、「Ｃ１−１０−アルキル」は、直鎖または分枝鎖であってもよい１〜１０個の炭素原子を含む飽和アルキル鎖を意味する。その例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。
「ハロ−Ｃ１−１0−アルキル」という用語は、アルキル鎖の１個以上の水素原子がハロゲンと置き換わったものを意味する。その好ましい例はＣＦ３である。
「Ｃ２−１０−アルケニル」は、直鎖または分枝鎖であってもよく、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む２〜１０個の炭素原子を含む飽和アルキル鎖を意味する。その例としては、エテニル、プロペニル、デセニル、２−メチレンヘキシルおよび（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエニルが挙げられる。
「Ｃ２−１０−アルキニル」は、直鎖または分枝鎖であってもよく、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む２〜１０個の炭素原子を含む飽和アルキル鎖を意味する。その例としては、エチニル、プロピニルおよびデシニルが挙げられる。
「Ｃ０−１０−アルキレン」は、それぞれの基が二価であるそれぞれの基を意味し、接続した残基と分子の残りの部分とを接続する。さらに、本発明の内容では、「Ｃ０−アルキレン」は、結合をあらわす意味である。二価のＣ３−シクロアルキレンにも同じ意味が適用される。
Ｃ３−１０−シクロアルキル基またはＣ３−１０−炭素環は、３〜１０個の炭素原子を含む飽和または部分的に不飽和の単環、二環または多環の環系を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アダマンチルおよびペンタシクロ［４．２．０．０２，５．０３，８．０４，７］オクチルが挙げられる。
Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル基は、１、２または３個の炭素原子が、それぞれ１、２または３個のヘテロ原子と置き換わっており、ヘテロ原子が、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される、飽和または部分的に不飽和の３〜１０員環の炭素の単環、二環または多環の環を意味する。その例としては、エポキシジル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニルテトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、４−キヌクリジニル、１，４−ジヒドロピリジニルおよび３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラニルが挙げられる。Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル基は、分子の残りの部分と炭素原子または窒素原子を介して接続することができる。
４個までのヘテロ原子を含む５〜１４員環の単環、二環または三環のヘテロ芳香族環系（本出願ではヘテロアリールとも呼ばれる）は、単環ヘテロ芳香族環、例えば、ピローリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルを意味する。さらに、架橋の頭部にある原子を含む片方の環または両方の環にヘテロ原子が存在していてもよい二環系または三環系を意味する。その例としては、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、インドリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルおよびジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニルが挙げられる。また、ヘテロアリール系の窒素原子または硫黄原子を、場合により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化してもよい。他に言及されていない限り、ヘテロアリール系は、炭素原子または窒素原子を介して接続することができる。Ｎで接続したヘテロ環の例は、
Figure 0006097829
である。
さらに、明確に定義されていない場合は、それぞれ、ヘテロシクリルは、１〜３個のヘテロ原子を含み、ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。
６〜１０員環の単環または二環の芳香族の環系（本出願では、アリールとも呼ばれる）は、芳香族炭素環（例えば、フェニルまたはナフタレニル）を意味する。
「Ｎ−オキシド」という用語は、ヘテロ芳香族系（好ましくは、ピリジニル）の窒素が酸化された化合物を指す。このような化合物は、不活性溶媒中、本発明の化合物（例えば、ピリジニル基中）とＨ２Ｏ２または過酸とを反応させることによって、既知の様式で得ることができる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される。
さらに、本発明の化合物は、部分的に互変異性を示す。例えば、環に窒素原子を含むヘテロ芳香族基が、窒素原子に隣接する炭素原子で、ヒドロキシル基で置換されている場合、以下の互変異性が生じ得る。
Figure 0006097829
Ｃ３−１０−シクロアルキル基またはＣ３−１０−ヘテロシクロアルキル基が直鎖またはスピロ環状に接続してもよく、例えば、シクロヘキサンがヘテロシクロアルキル基オキセタンで置換される場合、以下の構造：
Figure 0006097829
が可能である。
代替となる置換基のリストが、その価数の要求または他の理由のため、特定の基を置換するために使用することができない選択肢を含む場合、当業者なら、そのリストは、その特定の基を置換するのに適したリストの選択肢のみを含むように当業者の知識をもって読むべきであることを意図していると当業者は理解するだろう。
本発明で用いられる化合物は、医薬的に許容される塩または溶媒和物の形態であってもよい。「医薬的に許容される塩」という用語は、無機塩基または無機酸、有機塩基または有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が１個以上の酸性基または塩基性基を含む場合には、本発明は、対応する医薬的または毒物学的に許容される塩、特にその医薬的に利用可能な塩も含む。従って、酸性基を含む本発明の化合物を、本発明に従って、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として使用することができる。このような塩のさらに正確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはアンモニアまたは有機アミン（例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはアミノ酸）との塩が挙げられる。１個以上の塩基性基を含む本発明の化合物（すなわち、プロトン化が可能な基）を、本発明に従って、無機酸または有機酸とのさらなる塩の形態で使用することができる。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者が知っている他の酸が挙げられる。本発明の化合物が、分子内に酸性基と塩基性基を同時に含む場合、本発明は、上述の塩形態に加え、分子内塩またはベタイン（両性イオン）も含む。当業者が知っている一般的な方法によって、例えば、溶媒または分散剤中、有機または無機の酸または塩基と接触させることによって、または他の塩とのアニオン交換またはカチオン交換によって、それぞれの塩を得ることができる。本発明は、生理学的適合性が低いために、薬品に直接使用するには適していないが、例えば、化学反応のための中間体として、または医薬的に許容される塩を調製するための中間体として使用可能な本発明の化合物のあらゆる塩も含む。
実際の使用では、本発明で使用する化合物を、従来の医薬混合技術に従って、医薬担体と密な混合物の状態で、活性成分として合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）にとって望ましい調剤薬の形態に依存して、多種多様な形態をしていてもよい。経口投薬形態のための組成物を調製するときに、経口液体調剤薬、例えば、懸濁物、エリキシル剤および溶液の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤など；または、経口固体調剤薬、例えば、粉末、硬質および軟質のカプセルおよび錠剤の場合には、担体、例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤などの任意の通常の医薬媒体を使用してもよく、液体調剤薬よりも固体経口調剤薬が好ましい。
投与が容易であるため、錠剤およびカプセルは、最も有利な経口投薬単位形態をあらわし、この場合には、固体医薬担体が明らかに使用される。所望な場合、錠剤を標準的な水性技術または非水性技術によってコーティングしてもよい。このような組成物および調剤薬は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。これらの組成物中の活性化合物の割合は、もちろん変わってもよく、簡便には、この単位の約２重量％〜約６０重量％であってもよい。このような治療に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投薬量が得られる量である。活性化合物を、例えば、液滴またはスプレーとして経鼻投与することもできる。
錠剤、丸薬、カプセルなどは、バインダー、例えば、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム；崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはサッカリンも含んでいてもよい。投薬単位形態がカプセルである場合、上の種類の材料に加え、液体担体（例えば、脂肪族油）を含んでいてもよい。
種々の他の材料は、コーティングとして存在していてもよく、または投薬単位の物理形態を変えるために存在していてもよい。例えば、錠剤をシェラック、糖、またはシェラックと糖の両方でコーティングしてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分に加え、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、染料および香味剤（例えば、さくらんぼフレーバーまたはオレンジフレーバー）を含んでいてもよい。
本発明で使用する化合物を非経口投与してもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁物を、界面活性剤（例えば、ヒドロキシ−プロピルセルロース）と適切に混合した水中で調製することができる。グリセロール中、液体ポリエチレングリコール中、および油とこれらの混合物の中で、分散物を調製することもできる。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの調剤薬は、微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含む。
注射に使用するのに適した医薬形態としては、滅菌注射用溶液または分散物の即時調製のための滅菌水溶液または分散物および滅菌粉末が挙げられる。すべての場合に、この形態は、滅菌でなければならず、簡単に注射可能な程度まで流体でなければならない。製造および貯蔵の条件で安定でなければならず、微生物（例えば、細菌および真菌）の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、適切なこれらの混合物および植物油を含む溶媒または分散媒体であってもよい。
有効投薬量の本発明の化合物を含む任意の適切な投与形態が、哺乳動物、特にヒトに与えるのに使用されてもよい。例えば、経口、直腸、局所、非経口（静脈内を含む）、目、肺、鼻などに使用してもよい。投薬形態としては、錠剤、トローチ剤、分散物、懸濁物、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが挙げられる。好ましくは、本発明の化合物を経口投与する。
使用する活性成分の有効投薬量は、使用する特定の化合物、投与態様、治療される状態、治療される状態の重篤度によって変わってもよい。このような投薬量は、当業者によって簡単に確認されるだろう。
式（１）〜式（９）の化合物が適応となるＲＯＲγが介在する状態を治療または予防するとき、この化合物を、哺乳動物の体重１ｋｇあたり、約０．１ミリグラム〜約１００ミリグラムの１日投薬量で、好ましくは、単回用１日投薬量として、または１日に２〜６回に分けた投薬量で、または持続放出形態で投与すると、一般的に満足のいく結果が得られる。ほとんどの大きな哺乳動物では、１日合計投薬量は、約１．０ミリグラム〜約１０００ミリグラム、好ましくは、約１ミリグラム〜約５０ミリグラムである。７０ｋｇのヒト成人の場合には、１日合計投薬量は、一般的に、約７ミリグラム〜約３５０ミリグラムであろう。この投薬計画を最適な治療応答を得るように調節してもよい。
本発明は、ＲＯＲγ受容体に結合する、以下にリガンドとも呼ばれる調整剤を記載する。驚くべきことに、式（１）〜式（９）の化合物は、ＲＯＲγ受容体の調整剤として作用することがわかっている。
「ＲＯＲγ受容体の調整剤」という用語は、ＲＯＲγ受容体の阻害または活性化を含み、阻害が好ましい。
ＲＯＲγ受容体は、胸腺細胞の成熟に関与すると考えられ、そのため、本明細書に記載する調整剤は、炎症性皮膚疾患、例えば、アトピー性湿疹および乾癬の治療に有用であろう。リガンドを用いたＲＯＲγ転写活性の下方制御によって、Ｔｈ２型応答に対する免疫応答のシフトが生じ、特定のアレルギー性炎症状態、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患（クローン病）および多発性硬化症の治療に有益であろうと思われた（Ｔｅｓｍｅｒら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２００８、２２３：９７）。
式（１）〜式（９）の化合物は、ＲＯＲγリガンド結合ドメインと、コアクチベーター、例えば、ＳＲＣ−１、ＴＲＡＰ ２２０またはＴＩＦ−２から誘導されるペプチドとの構造的な相互作用が用量に依存性して調整されることに関し、アンタゴニスト活性を示す。
驚くべきことに、ＲＯＲγリガンド結合ドメインと前記ペプチドとの相互作用を、均一なＦＲＥＴ系リガンド検知アッセイによって決定することができることがわかった。さらにもっと驚くべきことは、ＲＯＲγのためのリガンドとしての式（１）〜式（９）の化合物の特定であった。
アゴニスト性およびアンタゴニスト性を有するＲＯＲγの高親和性リガンドの特定は、低分子ライブラリーから新規アゴニスト性およびアンタゴニスト性のＲＯＲγリガンドを特定するためのアッセイを確立する分野で専門家が知識を得ることができる基本知識である。ＲＯＲγ１およびＲＯＲγ２に結合し、活性を調整するリガンドの特定は、ＲＯＲγ１またはＲＯＲγ２の活性によって直接的または間接的に制御される疾患の治療のために開発される可能性を有する医薬に基づき、新規低分子を開発する最初の必須工程である。このような疾患としては、限定されないが、炎症性疾患、喘息、関節リウマチ、自己免疫性疾患、または自己免疫要素を有する疾患、例えば、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患（クローン病）、潰瘍性大腸炎、炎症性皮膚疾患、例えば、アトピー性湿疹または乾癬、多発性硬化症、または同様の疾患が挙げられる。
本発明の別の態様は、併用療法を提供する。医学的障害、例えば、不適切なＩＬ−１７経路の活性と関連する医学的障害を治療するために、窒素含有ヘテロ環および関連する化合物（例えば、式（１）〜式（９）の化合物）またはこれらの医薬的に許容され得る塩を、さらなる治療薬剤と組み合わせて使用してもよい。例示的なさらなる治療薬剤としては、例えば、（１）ＴＮＦ−α阻害剤；（２）非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤；（３）選択的ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブおよびロフェコキシブ；（４）炎症性疾患および自己免疫性疾患を治療するための他の薬剤（例えば、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、金チオリンゴ酸塩、オーラノフィン、非経口金製剤、経口金製剤、シクロホスファミド、Ｌｙｍｐｈｏｓｔａｔ−Ｂ、ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ阻害剤、ＣＴＬＡ−４−Ｉｇ、またはＣＴＬＡ−４−Ｉｇ模倣物を含む）；（５）ロイコトリエン生合成阻害剤、例えば、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ活性タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト；（６）ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト；（７）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤、例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ）またはロフルミラスト；（８）抗ヒスタミンＨｉ受容体アンタゴニスト；（９）α１−およびα２−アドレナリン受容体作動薬；（１０）抗コリン薬；（１１）β−アドレナリン受容体作動薬；（１２）インスリン様成長因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）模倣物；（１３）グルココルチコイド；（１４）キナーゼ阻害剤、例えば、Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害剤（例えば、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３および／またはＴＹＫ２）、ｐ３８ ＭＡＰＫ、ＳｙｋまたはＩＫＫ２；（１５）Ｂ細胞を標的とする生物学的製剤、例えば、リツキシマブ；（１６）選択的同時刺激調整剤、例えば、アバタセプト；（１７）インターロイキン阻害剤またはインターロイキン受容体阻害剤、例えば、ＩＬ−１阻害剤アナキンラ、ＩＬ−６阻害剤トシリズマブおよびＩＬ１２／ＩＬ−２３阻害剤ウステキヌマブ；（１８）抗−ＩＬ１７抗体、抗−ＩＬ２１抗体、または抗−ＩＬ２２抗体、（１９）Ｓ１Ｐ１アゴニスト、例えば、フィンゴリモド；（２０）インターフェロン、例えば、インターフェロンβ１；（２１）インテグリン阻害剤、例えば、ナタリズマブ；（２２）ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン、シクロスポリンおよびタクロリムス；（２３）非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｎ））、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ベンズピペリノン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；（２４）ＮＲＦ２経路活性化剤、例えば、フマル酸誘導体、ＢＧ−１２；および（２５）ケモカインまたはケモカイン受容体阻害剤、例えば、ＣＣＲ９アンタゴニストが挙げられる。
窒素含有ヘテロ環および関連化合物（例えば、式（１）〜式（９）の化合物）およびさらなる治療薬剤の量および相対的な投与タイミングは、望ましい併用療法の効果を達成するために選択されてもよい。例えば、このような投与を必要とする患者に併用療法を投与する場合、組み合わせの中の治療薬剤、または治療薬剤を含む１種類以上の医薬組成物を任意の順序で（例えば、連続して、共に、一緒に、同時になど）投与してもよい。さらに、例えば、さらなる治療薬剤がその予防効果または治療効果を発揮している間に、窒素含有５員環ヘテロ環または関連化合物を投与してもよく、その逆に、窒素含有５員環ヘテロ環または関連化合物がその予防効果または治療効果を発揮している間に、さらなる治療薬剤を投与してもよい。
発明の詳細な記述
省略語
Ａｃ アセチル
ＡＣＮ アセトニトリル
ａｑ． 水性
Ｂ２Ｐｉｎ２ ４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン
ＣＣ シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
ＣＯＤ シクロオクタジエン
Ｃｙ シクロヘキシル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｄｔｂｐｙ ４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン
ＥＡ 酢酸エチル
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＭＯＭ メトキシメチル
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
Ｐｉｎ ピナコラト（ＯＣＭｅ２ＣＭｅ２Ｏ）
ＰＥ 石油エーテル
ＰＭＢ ｐ−メトキシベンジル
ｐｒｅｐ． 分取
ｒｔ 室温
ＳＥＭ β−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
Ｔｆ トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
実験セクション
調製例Ｐ１
Figure 0006097829
工程１：４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（Ｐ１ａ）
ＮＢＳ（２１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１４９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液をｒｔで加えた。反応混合物をｒｔで４時間攪拌し、次いで、水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ヘキサン／ＥＡ＝３／１）によって精製し、化合物Ｐ１ａ（１８０ｍｇ、７９％）を得た。
工程２：４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（Ｐ１ｂ）
４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンＰ１ａ（２０ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（１１．２ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２．２４ｍＬ）の混合物に−１０℃で加えた。この混合物に、ＮａＮＯ２（１．５２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を最低限の量の水に溶かした溶液を−１０℃で滴下した。−１０℃で４５分間攪拌した後、ジアゾニウム塩溶液を得た。飽和するまで、３ッ口フラスコ中のＡｃＯＨ（２２．４ｍＬ）にＳＯ２をバブリングさせた（３０分間）。次いで、ＣｕＣｌ（０．４９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物が緑色に変わるまで攪拌を続けた。フラスコを氷浴に入れ、ジアゾニウム塩溶液を５℃で滴下した。添加が終了した後、混合物をｒｔで一晩攪拌し、氷水に注いだ。固体を濾過によって集め、化合物Ｐ１ｂ（４５％）を得た。
工程３：４−ブロモ−Ｎ，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（Ｐ１ｃ）
化合物Ｐ１ｂ（１．０ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（２．０ｍｍｏｌ）を、２−メチルプロパン−２−アミン（８８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を還流状態で４時間攪拌し、蒸発させ、水に注ぎ、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、化合物Ｐ１ｃを固体として得た（３３０ｍｇ、８５％）。
工程４：Ｎ，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ１）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０μｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２９４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および化合物Ｐ１ｃ（２７９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を入れたフラスコにＮ２を流し、次いで、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）およびＢ２Ｐｉｎ２（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で適切な時間攪拌した後、生成物をベンゼンで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下でのＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留により、化合物Ｐ１（２００ｍｇ、５０％）を得た。
調製例Ｐ１／１
調製例Ｐ１に記載したのと同様の手順を用い、以下の化合物を調製した。
Figure 0006097829
調製例Ｐ２
Figure 0006097829
工程１：１−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（Ｐ２ａ）
１，３−ジブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン（２．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、プロパ−１−エン−２−イルホウ酸（１．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）をＮ２下で加えた。得られた混合物を９０℃で一晩攪拌し、濃縮し、ＣＣ（ヘキサン）によって精製し、化合物Ｐ２ａ（２．５ｇ、１００％；ＧＣ／ＭＳにより８０％）を液体として得た。
工程２：１−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼン（Ｐ２ｂ）
Ｅｔ２Ｚｎ（１Ｍヘキサン溶液２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、新しく蒸留したＴＦＡ（１．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を約３０分間かけて加えた。灰色混合物を０℃で２０分間攪拌し、この時点で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解したＣＨ２Ｉ２（２．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をカニューレ挿入によって反応フラスコに加えた。得られたスラリーを２０分間攪拌した後、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した化合物Ｐ２ａ（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを３０分かけてｒｔまで加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ヘキサンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発させ、ＣＣ（ヘキサン）によって精製し、化合物Ｐ２ｂ（１．６ｇ、６０％）を無色油状物として得た。
工程３：２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｐ２）
化合物Ｐ２ｂ（１．６ｇ、７０ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．３２ｇ、２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）懸濁物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１６ｇ）をＮ２下で加えた。混合物を１６時間かけて１００℃まで加熱し、蒸発させ、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製し、化合物Ｐ２（１．５ｇ、６８％）を白色固体として得た。
調製例Ｐ３
Figure 0006097829
工程１：１−ブロモ−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｐ３ａ）
１，３−ジブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、プロパ−１−エン−２−イルホウ酸（１．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）をＮ２下で加えた。混合物を９０℃で一晩攪拌し、濃縮し、ＣＣ（ヘキサン）によって精製し、化合物Ｐ３ａ（１．９ｇ、７１％）を油状物として得た。
工程２：１−ブロモ−３−（１−メチルシクロプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｐ３ｂ）
Ｅｔ２Ｚｎ（１．０Ｍヘキサン溶液４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、新しく蒸留したＴＦＡ（０．３６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を、０℃で非常にゆっくりと加えた（約３０分間）。ＣＨ２Ｉ２（０．４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を加えつつ、灰色混合物を０℃で２０分間攪拌し、さらに２０分攪拌した後、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した化合物Ｐ３ａ（０．５３ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを３０分かけてｒｔまで加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、ＣＣ（ヘキサン）によって精製し、Ｐ３ｂ（３００ｍｇ、４６％）を無色油状物として得た。
工程３：４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（１−メチルシクロプロピル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｐ３）
化合物Ｐ３ｂ（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（３８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２９０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）懸濁物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ）をＮ２下で加えた。混合物を１００℃で１６時間加熱し、蒸発させ、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製し、化合物Ｐ３（２００ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。
調製例Ｐ４
Figure 0006097829
工程１：２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（Ｐ４ａ）
２−アミノベンゾニトリル（１４．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔで、ＮＢＳ（１７．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を加えた。混合物をｒｔで一晩攪拌し、次いで、水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（２５０ｍＬ×３回）。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣによって精製し、化合物Ｐ４ａ（１９ｇ、８３％）を得た。
工程２：４−ブロモ−２−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリド（Ｐ４ｂ）
化合物Ｐ４ａ（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（２８ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５．６ｍＬ）の混合物に−１０℃で加えた。次いで、ＮａＮＯ２（３．８ｇ、５５ｍｍｏｌ）を最低限の量の水に溶かした溶液を−１０℃で滴下した。−１０℃で４５分間攪拌した後、ジアゾニウム塩溶液を得た。飽和するまでＡｃＯＨ（５６ｍＬ）にＳＯ２をバブリングさせた（６０分間）。次いで、ＣｕＣｌ２（３ｇ）を加え、混合物が緑色に変わるまで攪拌を続けた。フラスコを氷浴に入れ、ジアゾニウム塩溶液を５℃で滴下した。添加を終了した後、混合物をｒｔで一晩攪拌し、氷水に注いだ。固体を濾過によって集め、未精製化合物Ｐ４ｂ（９ｇ、７１％）を得た。
工程３：４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−シアノベンゼンスルホンアミド（Ｐ４ｃ）
化合物Ｐ４ｂ（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に２−メチルプロパン−２−アミン（３．３ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物にＮ２をパージし、５０℃で１時間加熱し、冷却し、濃縮した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）によって精製し、化合物Ｐ４ｃ（３．０ｇ、５３％）を黄色固体として得た。
工程４：２−アセチル−４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ４ｄ）
化合物Ｐ４ｃ（２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁物を、ＭｅＭｇＢｒ（６．３ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、１９ｍｍｏｌ）にゆっくりと加え、混合物を加熱して３時間還流させ、氷浴に入れ、６Ｎ ＨＣｌ（５８ｍＬ）をゆっくりと加えた。次いで、混合物を加熱して還流させ、冷却し、固体Ｎａ２ＣＯ３を加えることによってアルカリ性にし、ＥＡで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、ＣＣ（ｎ−ヘプタン／ＥＡ＝１００／０〜６０／４０）によって精製し、化合物Ｐ４ｄ（０．６ｇ、３４％）を得た。
工程５：４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ４ｅ）
化合物Ｐ４ｄ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。ＭｅＭｇＢｒの３Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液（１ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物をｒｔで３時間攪拌し、次いで、さらなるＥｔ２Ｏ中のＭｅＭｇＢｒ（１ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を蒸発させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＨＰＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／０〜７０／３０）によって精製し、化合物Ｐ４ｅを得た（１００ｍｇ、３９％；純度４７％）。
工程６：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ４）
化合物Ｐ４ｅ（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（２９０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、ｒｔでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をｒｔで１時間攪拌し、次いで、２時間かけて１１０℃まで加熱し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物Ｐ４（１００ｍｇ、４３％）を無色固体として得た。
調製例Ｐ５および調製例Ｐ６
Figure 0006097829
工程１：３，５−ジブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｐ５ａ）
３，５−ジブロモ安息香酸（２６ｇ、９３ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（１００ｍＬ）溶液を加熱して２時間還流させ、濃縮し、乾燥ＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、０℃で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９．７５ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＥｔＮ３（２８ｇ、２７７ｍｍｏｌ）の攪拌した乾燥ＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。溶液をｒｔで１時間攪拌し、水に注ぎ、有機層を分離した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製化合物Ｐ５ａ（２８ｇ、９３％）を油状物として得た。
工程２：１−（３，５−ジブロモフェニル）エタノン（Ｐ５ｂ）
化合物Ｐ５ａ（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＭｅＭｇＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、１ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液をｒｔで４時間攪拌し、ａｑ．ＮＨＣｌ４でクエンチし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製化合物Ｐ５ｂ（０．７０ｇ、６６％）を黄色油状物として得た。
工程３：１，３−ジブロモ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（Ｐ５ｃ）
ＰＰｈ３ＣＨ３Ｂｒ（５．１０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の攪拌した乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、５．７６ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴下した。この温度で０．５時間攪拌した後、化合物Ｐ５ｂ（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた溶液をｒｔまで加温し、１時間攪拌し、ａｑ．ＮＨＣｌ４でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を濃縮し、ＣＣ（ＰＥ）によって精製し、化合物Ｐ５ｃ（１．６ｇ、８０％）を淡黄色油状物として得た。
工程４：１，３−ジブロモ−５−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼン（Ｐ５ｄ）
化合物Ｐ５ｃ（１．６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３５０ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＣＨ２Ｎ２（４８７ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物をｒｔで１時間攪拌した。懸濁物を濾過し、濾液を濃縮し、ＣＣ（ＰＥ）によって精製し、化合物Ｐ５ｄ（１．４ｇ、８２％）を無色油状物として得た。
工程５：２−（３−ブロモ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）プロパン−２−オール（Ｐ５ｅ）
化合物Ｐ５ｄ（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の攪拌した乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．７４ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。この温度で１時間後、乾燥アセトン（１１８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液をｒｔまで加温し、一晩攪拌し、次いで、ａｑ．ＮＨＣｌ４でクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、化合物Ｐ５ｅ（２５０ｍｇ、５２％）を無色油状物として得た。
工程６：１−ブロモ−３−（２−メトキシプロパン−２−イル）−５−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼン（Ｐ５ｆ）
化合物Ｐ５ｅ（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下でＮａＨ（４５０ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、懸濁物をｒｔで１時間攪拌した。次いで、ＭｅＩ（２．３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加え、密閉した管中、溶液を７０℃で一晩攪拌し、水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ）によって精製し、化合物Ｐ５ｆ（１．６ｇ、１００％）を無色油状物として得た。
工程７：２−（３−（１−メチルシクロプロピル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（Ｐ５）
化合物Ｐ５を、調製例４の工程６に記載したのと同様に、化合物Ｐ５ｅから調製した。
工程８：２−（３−（２−メトキシプロパン−２−イル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｐ６）
化合物Ｐ６を、調製例４の工程６に記載したのと同様に、化合物Ｐ５ｆから調製した。
調製例Ｐ７
Figure 0006097829
工程１：メチル ３−ブロモ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート（Ｐ７ａ）
メチル ３−ブロモ−５−ヨードベンゾエート（３．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、プロパ−１−エン−２−イルホウ酸（１．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で一晩攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）によって精製し、化合物Ｐ７ａ（１．９ｇ、７１％）を固体として得た。
工程２：メチル ３−ブロモ−５−（１−メチルシクロプロピル）ベンゾエート（Ｐ７ｂ）
Ｅｔ２Ｚｎ（１．０Ｍヘキサン溶液４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、０℃で、新しく蒸留したＴＦＡ（０．３６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を非常にゆっくりと加えた（約３０分間）。灰色混合物を０℃で２０分間攪拌し、この時点で、ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解したジヨードメタン（０．４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をカニューレ挿入によって導入した。得られたスラリーを２０分間攪拌した後、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した化合物Ｐ７ａ（０．５３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーを３０分かけてｒｔまで加温した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。終了したと判断される場合、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチし、層を分離した。水層をヘキサンで抽出し（２回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発させ、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝７／１）によって精製し、化合物Ｐ７ｂ（３００ｍｇ、４６％）を透明無色油状物として得た。
工程３：３−ブロモ−５−（１−メチルシクロプロピル）安息香酸（Ｐ７ｃ）
化合物Ｐ７ｂ（２７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中で混合した。混合物を１０時間攪拌し、次いで、ａｑ．ＨＣｌを用いてｐＨをｐＨ３まで調節し、ＥＡで抽出した（１０ｍＬ×３回）。有機層を乾燥させ、濃縮し、未精製生成物Ｐ７ｃ（２５０ｍｇ、１００％）を得た。
工程４：３−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチル−５−（１−メチルシクロプロピル）ベンズアミド（Ｐ７ｄ）
化合物Ｐ７ｃ（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌した。溶媒を除去した後、未精製生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製し、化合物Ｐ７ｄ（３００ｍｇ、９５％）を得た。
工程５：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチル−３−（１−メチルシクロプロピル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（Ｐ７）
化合物Ｐ７ｄ（３２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（３８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）懸濁物に、Ｎ２雰囲気下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ）を加えた。混合物を１６時間かけて１００℃まで加熱した。混合物をＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製し、化合物Ｐ７（２００ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。
調製例Ｐ７／１〜Ｐ７／３
調製例Ｐ７に記載したのと同様の手順を用い、以下の化合物を調製した。
Figure 0006097829
調製例Ｐ８
Figure 0006097829
（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ホウ酸
−７８℃に冷却した４−ブロモ−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（２．００ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉの１．３Ｍヘキサン溶液（１８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をｒｔで１時間攪拌し、−７８℃まで冷却してからトリ−イソプロピルボレート（５ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加え、ｒｔで一晩攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ｒｔで２時間攪拌し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、再結晶化（ヘキサン中、３０％ＥＡ）し、化合物Ｐ８（４００ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。
調製例Ｐ９
Figure 0006097829
工程１：４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−メチルフェノール（Ｐ９ａ）
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−メチルフェノール（２０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、０℃で（ｎＢｕ）４ＮＢｒ３（６０．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で２５分間攪拌し、水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＣＣ（ＰＥ）によって精製し、化合物Ｐ９ａ（３０ｇ、５８％）を油状物として得た。
工程２：５−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（メトキシメトキシ）−３−メチルベンゼン（Ｐ９ｂ）
化合物Ｐ９ａ（３０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（１０．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で２５分間攪拌した。次いで、ＭＯＭＣｌ（１５ｇ、１８７ｍｍｏｌ）を加え、溶液をｒｔで一晩攪拌し、水でクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＣＣ（ＰＥ）によって精製し、化合物Ｐ９ｂ（８．５ｇ、１７％）を油状物として得た。
工程３：（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（メトキシメトキシ）−５−メチルフェニル）ホウ酸（Ｐ９）
−７８℃に冷却した化合物Ｐ９ｂ（８．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉの２Ｍヘキサン溶液（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をｒｔで２時間攪拌し、次いで、−７８℃まで冷却した後、トリメチルボレート（６．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をｒｔで一晩放置した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、ｒｔで２時間攪拌し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物Ｐ９（２．０ｇ、２７％）を油状物として得た。
調製例Ｐ１０
Figure 0006097829
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（Ｐ１０）
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（２．５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｉｒ（ＯＭｅ）２（ＣＯＤ）２（２５６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ｄｔｂｐｙ（２１０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および（ＢＰｉｎ）２（３．３２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下、混合物を８０℃で一晩攪拌し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１）によって精製し、化合物Ｐ１０（３．６６ｇ、８８％）を橙色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１．３５（３０Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｓ）。
さらなる調製例
さらなる調製例（例えば、ホウ酸エステル）の合成は、ＷＯ２０１２／１３９７７５号およびＰＣＴ／ＥＰ２０１２／００４９７７号に記載される。
実施例１
Figure 0006097829
工程１：エチル １−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１ａ）
１−ブロモ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（５．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）、エチル ４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（３．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で一晩加熱し、ｒｔまで冷却し、水で希釈し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物１ａ（２．８ｇ、４８％）を油状物として得た。
工程２：エチル １−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１ｂ）
化合物１ａ（２．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にＰＯＣｌ３（０．８ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で２時間加熱し、０℃まで冷却し、氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物１ｂ（２．７ｇ、９０％）を黄色油状物として得た。
工程３：エチル ５−（シクロヘキシル（ヒドロキシ）メチル）−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１ｃ）
化合物１ｂ（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃でシクロヘキシルＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１Ｍ、１４ｍＬ）を３０分間かけて加え、溶液をｒｔで一晩攪拌し、ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物１ｃ（９００ｍｇ、７５％）を得た。
工程４：エチル ５−（シクロヘキシリデンメチル）−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１ｄ）
化合物１ｃ（９００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１０ｍＬ）溶液にＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を還流状態で２時間加熱し、濃縮し、ＤＣＭで希釈した。有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／２０）によって精製し、化合物１ｄ（６７０ｍｇ、８１％）を褐色固体として得た。
工程５：エチル ５−（シクロヘキシルメチル）−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１ｅ）
化合物１ｄ（６７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液をＨ２（１ａｔｍ）下、ｒｔで一晩攪拌し、濾過し、濃縮し、化合物１ｅ（６３０ｍｇ、９０％）を固体として得た。
工程６：５−（シクロヘキシルメチル）−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１ｆ）
化合物１ｅ（６３０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（６９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨおよびＨ２Ｏ（２：１、１５ｍＬ）に溶かした溶液に加え、次いで、混合物を還流状態で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５に調節し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／８）によって精製し、化合物１ｆ（４５０ｍｇ、７６％）を褐色固体として得た。
工程７：５−（シクロヘキシルメチル）−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１）
化合物１ｆ（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をｒｔで３０分攪拌し、次いで、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（４４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間攪拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで抽出した（２０ｍＬ×３回）。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製し、化合物１（５０ｍｇ、２１％）を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：７．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．４１−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、４．５７（ｓ，１Ｈ）、３．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、２．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．４７−１．５２（ｍ，３Ｈ）、１．３１−１．３３（ｍ，２０Ｈ）、１．０７（ｓ，６Ｈ）、０．８２−０．９５（ｍ，４Ｈ）、０．６５−０．７４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ４８１．４（Ｍ＋１）。
実施例１／１〜１／６
実施例１と同様に以下の実施例を調製した。
Figure 0006097829
実施例２
Figure 0006097829
１−（３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−５−（シクロヘキシリデンメチル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（２）
適切なビルディングブロックを用い、水添工程５を行わずに実施例１に記載した手順を用い、化合物２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．４６（ｓ，１Ｈ，７．２５−７．３０（ｍ，３Ｈ）、５．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、４．２０−４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．９８−４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．０１−２．２２（ｍ，９Ｈ）、１．３４−１．６０（ｍ，８Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ５１３．１（Ｍ＋１）。
実施例３および実施例４
Figure 0006097829
工程１：エチル ５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（３ａ）
０℃で乾燥ＤＭＦ（１９．０ｇ、２６１ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（４０．０ｇ、２６１ｍｏｌ）で処理し、ｒｔでさらに１時間攪拌することによってＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬を調製した。フラスコ中で、エチル ４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（２６．６ｇ、１７４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、新しく調製したＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬に０℃で加えた。得られた混合物をｒｔでさらに１時間攪拌し、次いで、氷に注ぎ、１０Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨを７〜８に調節し、２時間かけて６０℃まで加熱し、次いで、冷却した。黄色沈殿を濾過によって集め、ＥＡに再び溶解し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物３ａ（２５．３ｇ、８０％）を黄色固体として得た。
工程２：エチル ５−ホルミル−１−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（３ｂ）
化合物３ａ（９．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ（６０％、２．６ｇ、６５ｍｍｏｌ）を０℃で何回かに分けて加え、混合物をｒｔで１時間攪拌した。ＰＭＢ−Ｃｌ（９．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を３０℃で１時間加熱し、飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＥＡで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２５／１）によって精製し、化合物３ｂ（１３．２ｇ、８８％）を黄色油状物として得た。
工程３：エチル ５−（シクロヘキシル（ヒドロキシ）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（３ｃ）
化合物３ｂ（１３．２ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、０℃でシクロヘキシルＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１Ｍ、５１ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃で１時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物３ｃ（１６．７ｇ、１００％）を黄色油状物として得た。
工程４：エチル ５−（シクロヘキシルメチル）−１−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（３ｄ）
化合物３ｃ（１６．７ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の攪拌した混合物に、０℃でＴＦＡ（９．７ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、Ｅｔ３ＳｉＨ（４９．５ｇ、４２４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をｒｔで０．５時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、得られた溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１）によって精製し、化合物３ｄ（１５．０ｇ、９３％）を黄色油状物として得た。
工程５：エチル ５−（シクロヘキシルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（３ｅ）
化合物３ｄ（１５．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の攪拌したＡＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、ｒｔで、硝酸セリウムアンモニウム（４４．８ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）を加え、その後、蒸留水（１００ｍＬ）を加え、溶液を４０分攪拌し、ＥＡで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１）によって精製し、化合物３ｅ（４．１ｇ、４０％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：０．８５−０．９７（ｍ，２Ｈ）、１．０９−１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．３０−１．３９（ｍ，３Ｈ）、１．４４−１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．７１（ｍ，５Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
工程６：エチル １−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（シクロヘキシルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（３ｆ）
化合物３ｅ（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７６２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（５６５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の混合物をＮ２下、加熱して一晩還流させ、ｒｔまで冷却し、ＥＡで希釈し、水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１）によって精製し、化合物３ｆ（３４８ｍｇ、１６％）を紫色油状物として得た。
工程７：１−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（シクロヘキシルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３ｇ）
ＤＭＳＯおよびＨ２Ｏ（１０／１、５ｍＬ）の混合物中の化合物３ｆ（３４８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（２２２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１時間攪拌し、ｒｔまで冷却し、水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６まで酸性化し、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物３ｇ（３３０ｍｇ、１００％）を褐色油状物として得た。
工程８：メチル ４−（１−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（シクロヘキシルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルブタノエート（３）
化合物３ｇ（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、メチル ４−アミノ−２，２−ジメチルブタノエート塩酸塩（７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を３０℃で１時間攪拌し、水で希釈し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水（３回）および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／２）によって精製し、化合物３（２４０ｍｇ、９６％）を黄色油状物として得た。
工程９：４−（１−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（シクロヘキシルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルブタン酸（４）
化合物３（２４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：１、３．５ｍＬ）中の混合物をｒｔで６時間攪拌し、濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、４Ｎ ＨＣｌでｐＨを２未満まで酸性化し、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製し、化合物４（２３ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：０．７２−０．７８（ｍ，２Ｈ）、０．９２−１．０７（ｍ，４Ｈ）、１．２４（ｓ，６Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）、１．３７−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．８３−１．８７（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４−３．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ６１４．３（Ｍ＋１）＋。
実施例４／１〜４／３
実施例３および場合により実施例４に記載したのと同様の手順を用い、以下の化合物を調製した。
Figure 0006097829
実施例５および実施例６
Figure 0006097829
工程１：エチル ５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（５ａ）
０℃で乾燥ＤＭＦ（１９．０ｇ、２６１ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（４０．０ｇ、２６１ｍｍｏｌ）で処理し、ｒｔでさらに１時間攪拌することによって、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬を調製した。フラスコ中で、エチル ４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（２６．６ｇ、１７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、０℃で、新しく調製したＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬で処理した。得られた溶液をｒｔでさらに１時間攪拌し、氷に注ぎ、１０Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨを７〜８に調節し、２時間かけて６０℃まで加熱し、冷却した。沈殿した黄色固体を濾過によって集め、ＥＡに溶解し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物５ａ（２５．３ｇ、８０％）を黄色固体として得た。
工程２：エチル １−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（５ｂ）
化合物５ａ（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、化合物Ｐ２ａ（３．９５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−１Ｎ，２Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．９０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．５５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（５．６８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）懸濁物をＮ２下、一晩還流させ、濾過し、ケーキをＥＡで洗浄した。合わせた濾液を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１〜３０／１）によって精製し、化合物５ｂ（３．１ｇ、７７％）を白色固体として得た。
工程３：エチル １−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−５−（シクロヘキシル（ヒドロキシ）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（５ｃ）
化合物５ｂ（１．０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、シクロヘキシルＭｇＢｒ（１Ｍ ＴＭＦ溶液、３．５７ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、溶液をｒｔで２時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１〜３０／１）によって精製し、化合物５ｃ（８７２ｍｇ、７１％）を黄色油状物として得た。
工程４：エチル １−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−５−（シクロヘキサンカルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（５ｄ）
化合物５ｃ（８６０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．０２ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を加え、溶液をｒｔで２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、次いで塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）によって精製し、化合物５ｄ（８５０ｍｇ、９９％）を黄色固体として得た。
工程５：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−５−（シクロヘキサンカルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（５ｅ）
化合物５ｄ（８５０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１．２７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物に溶かした溶液を９０℃で一晩攪拌し、０℃まで冷却し、水で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ＝５に調節し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を水（３回）および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物５ｅ（２００ｍｇ、２５％）を黄色固体として得た。
工程６：（ｔｒａｎｓ）−メチル ３−（１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−５−（シクロヘキサンカルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）シクロブタンカルボキシレート（５）
化合物５ｅ（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓメチル ３−アミノシクロブタンカルボキシレートＨＣｌ塩（８６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１８４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をｒｔで一晩攪拌し、水によってクエンチし、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水（３回）および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物５（２７１ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。
工程７：（ｔｒａｎｓ）−３−（１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−５−（シクロヘキサンカルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）シクロブタンカルボン酸（６）
化合物５（２７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２１３ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物に溶かした溶液をｒｔで２時間攪拌し、濃縮し、水で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ＝５に調節し、ＥＡで抽出した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１から、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製し、次いで、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、化合物６（５０ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：０．７５−０．７７（ｍ，２Ｈ）、０．８４−０．８９（ｍ，４Ｈ）、１．０３−１．３１（ｍ，３Ｈ） １．３１（ｓ，９Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．４７−１．６５（ｍ，５Ｈ）、２．１１−２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．７７−２．８４（ｍ，２Ｈ）、３．０８−３．１７（ｍ，１Ｈ）、４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ ５１９．３（Ｍ＋１）＋。
実施例７および実施例８
Figure 0006097829
工程１：メチル ５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（７ａ）
０℃で、乾燥ＤＭＦ（４４０ｍＬ）をＰＯＣｌ３（２２０ｇ、１．４４ｍｏｌ）で処理し、ｒｔでさらに１時間攪拌することによって、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬を調製した。メチル １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（４０ｇ、２８８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（８００ｍＬ）溶液を、０℃で、新しく調製したＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬で処理し、８０℃で８時間攪拌し、ｒｔまで冷却し、氷に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７〜８に調節し、ｒｔで０．５時間攪拌し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水（３回）および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物７ａ（２１ｇ、４４％）を黄色固体として得た。
工程２：メチル ５−（シクロヘキシル（ヒドロキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（７ｂ）
化合物７ａ（２１ｇ、１２６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、０℃でシクロヘキシルＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１Ｍ、１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、溶液をｒｔで３時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製し、化合物７ｂ（１６ｇ、５１％）を白色固体として得た。
工程３：メチル ５−（シクロヘキシルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（７ｃ）
化合物７ｂ（１６ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に、０℃でＥｔ３ＳｉＨ（５１．２ｍＬ、３１８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＴＦＡ（２００ｍＬ）を加え、溶液を５０℃で一晩攪拌し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物７ｃ（９．６ｇ、６４％）を黄色固体として得た。
工程４：メチル ４−ブロモ−５−（シクロヘキシルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（７ｄ）
化合物７ｃ（３．２０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＮＢＳ（２．２１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液をこの温度で２０分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物７ｄ（３．２ｇ、７５％）を淡黄色固体として得た。
工程５：メチル ４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−５−（シクロヘキシルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（７ｅ）
化合物７ｄ（８００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、化合物Ｐ２（７２８ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６３ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（９６２ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、Ｎ２下、８０℃で一晩攪拌し、ｒｔまで冷却し、水で希釈し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を水（３回）および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物７ｅ（７００ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。
工程６：４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−５−（シクロヘキシルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（７ｆ）
化合物７ｅ（７００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（５６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物に溶かした溶液を７０℃で一晩攪拌し、濃縮し、水で希釈し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ＝５に調節し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製し、化合物７ｆ（４００ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。
工程７：（ｔｒａｎｓ）−メチル ３−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−５−（シクロヘキシルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）シクロブタンカルボキシレート（７）
化合物７ｆ（２６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓメチル ３−アミノシクロブタンカルボキシレートＨＣｌ塩（１６６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液をｒｔで３０分攪拌し、水で希釈し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を水（３回）および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製し、化合物７（１５０ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。
工程８：（ｔｒａｎｓ）−３−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−５−（シクロヘキシルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）シクロブタンカルボン酸（８）
化合物７（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物に溶解した溶液をｒｔで一晩攪拌し、濃縮し、水で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ＝５に調節し、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物８（４０ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ） δ：０．７２−０．７４（ｍ，２Ｈ）、０．８３−０．９０（ｍ，４Ｈ）、１．０８−１．１３（ｍ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．５０−１．５９（ｍ，５Ｈ）、２．２９−２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６−２．８２（ｍ，２Ｈ）、３．０９−３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．７３−４．７８（ｍ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、７．１６−７．１８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ５０５．３（Ｍ＋１）＋。
実施例８／１〜８／１９
実施例７および場合により実施例８に記載したのと同様に以下の実施例を調製した。
Figure 0006097829
Figure 0006097829
Figure 0006097829
Figure 0006097829
実施例９
Figure 0006097829
工程１：エチル １−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−クロロ−５−（シクロヘキシルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（９ａ）
エチル １−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（シクロヘキシルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、−７８℃でＮＣＳ（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加え、溶液を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、ｒｔでさらに１時間攪拌し、次いで、水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１）によって精製し、化合物９ａ（９０ｍｇ、８４％）を褐色油状物として得た。
工程２：１−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−クロロ−５−（シクロヘキシルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（９ｂ）
ＤＭＳＯおよびＨ２Ｏ（１０／１、１．５ｍＬ）の混合物中の化合物９ａ（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（５４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１時間攪拌し、冷却し、水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化し、ＥＡで抽出した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製化合物９ｂ（９０ｍｇ、１００％）を褐色油状物として得た。
工程３：４−（１−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−クロロ−５−（シクロヘキシルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルブタン酸（９）
化合物９ｂを、メチル ４−アミノ−２，２−ジメチルブタノエート塩酸塩とカップリングし、上に記載するようにａｑ．ＥｔＯＨ中、ＫＯＨを用いて鹸化し、化合物９を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．６５−０．７３（ｍ，２Ｈ）、０．９４−１．０１（ｍ，４Ｈ）、１．２７−１．２８（ｍ，１５Ｈ）、１．３６−１．５８（ｍ，５Ｈ）、２．２３−２．２６（ｍ，５Ｈ）、３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ）、４．８０（ｓ，１Ｈ）、６．２０（ｂｒ ｔ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．０、Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ６４８．３（Ｍ＋１）＋。
実施例１０
Figure 0006097829
工程１：エチル １−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１０ａ）
エチル １−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ブロモ−５−（シクロヘキシルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１．０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（２９５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２０ｍｇ、触媒量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、Ｎ２下、１２０℃で一晩攪拌し、ｒｔまで冷却し、２７％ ａｑ．ＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を濾過し、濾液をＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物１０ａ（８１０ｍｇ、８９％）を紫色油状物として得た。
工程２：４−（１−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−シアノ−５−（シクロヘキシルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルブタン酸（１０）
化合物１０ａを鹸化し、メチル ４−アミノ−２，２−ジメチルブタノエート塩酸塩とカップリングし、上に記載したのと同様に、ＭｅＯＨ中、ＫＯＨで再び鹸化し、化合物１０を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．６５−０．７５（ｍ，２Ｈ）、１．０２−１．２４（ｍ，４Ｈ）、１．２２−１．２４（ｍ，１５Ｈ）、１．３７−１．５９（ｍ，５Ｈ）、１．８８−１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９−３．５４（ｍ，２Ｈ）、４．８３（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ６３９．３（Ｍ＋１）＋。
実施例１１
Figure 0006097829
４−（１−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−カルバモイル−５−（シクロヘキシルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルブタン酸（１１）
化合物１０のメチルエステル（７５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４９ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に３７％ ａｑ．Ｈ２Ｏ２（０．４ｍＬ）を加え、Ｎ２下、溶液を５０℃で２時間攪拌し、ｒｔまで冷却し、水で希釈し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水（３回）および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物１１（１８ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：０．６５−０．９８（ｍ，５Ｈ）、１．１１−１．３１（ｍ，１５Ｈ）、１．４７−１．６４（ｍ，７Ｈ）、１．８０−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０−３．１５（ｑ，１Ｈ）、４．３８−３．４２（ｍ，２Ｈ）、５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ６５７．３（Ｍ＋１）＋。
実施例１２
Figure 0006097829
工程１：メチル ４−（シクロヘキシル（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１２ａ）
シクロヘキシルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、８８．０ｍＬ、８８．０ｍｍｏｌ）を、メチル ４−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３．０６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に−７８℃で加えた。混合物を−７８℃からｒｔで３時間攪拌し、ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を水で洗浄し、次いで、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製化合物１２ａ（８．０ｇ、定量的）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：０．７６−１．２１（ｍ，１０Ｈ）、１．８４−１．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．８５（ｍ，１Ｈ）、６．７４−６．７７（ｍ，２Ｈ）、９．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
工程２：メチル ４−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１２ｂ）
化合物１２ａ（１．５２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＥｔ３ＳｉＨ（３．７５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１５ｍＬ）を加えた。混合物を０℃からｒｔで２時間攪拌し、濃縮し、ａｑ．ＮａＨＣＯ３で希釈してｐＨ＝６〜７に調節し、ＥＡで抽出した。有機層を水で洗浄し、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物１２ｂ（１．１ｇ、７０％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：０．８６−０．９４（ｍ，２Ｈ）、１．１２−１．２６（ｍ，３Ｈ）、１．３６−１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．７２（ｍ，５Ｈ）、２．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、６．７０−６．７２（ｍ，２Ｈ）、８．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
工程３：メチル ５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１２ｃ）
化合物１２ｂ（８８４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＮＢＳ（７０８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下、混合物を０℃で２時間攪拌し、ａｑ．ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物１２ｃ（１．１３ｇ、９４％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：０．８９−０．９７（ｍ，２Ｈ）、１．１１−１．２１（ｍ，３Ｈ）、１．４３−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．７０（ｍ，５Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
工程４：メチル ５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１２ｄ）
化合物１２ｃ（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１２６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ：１ｍＬ）を加えた。ＭＷ下、混合物を１００℃で２時間加熱し、水で希釈し、ＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝９／１）によって精製し、化合物１２ｄ（１２８ｍｇ、９４％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：０．７５−０．７７（ｍ，２Ｈ）、０．８８−０．９７（ｍ，４Ｈ）、１．１２−１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、１．５０−１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．７６−１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，２Ｈ）、８．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
工程５：５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１２ｅ）
化合物１２ｄ（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（３：３：１．５ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（３０８ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で６時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝６〜７に調節し、ＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製し、化合物１２ｅ（３００ｍｇ、９７％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：０．７７−０．８０（ｍ，２Ｈ）、０．９２−１．００（ｍ，４Ｈ）、１．２１−１．２５（ｍ，４Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．５４−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．８２（ｍ，５Ｈ）、２．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，２Ｈ）、９．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
工程６：５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１２）
化合物１２ｅ（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（８２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液をｒｔで１５分攪拌した。ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をｒｔで加え、次いで、一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製し、化合物１２（５９ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：０．７７−０．７９（ｍ，２Ｈ）、０．９０−１．０１（ｍ，４Ｈ）、１．１５−１．２７（ｍ，４Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．４９−１．７３（ｍ，５Ｈ）、１．８０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６−４．２１（ｍ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ４７７．３（Ｍ＋１）＋。
実施例１２／１
実施例１２と同様に以下の実施例を調製した。
Figure 0006097829
実施例１２／２
上述のように対応するエステルを鹸化することによって以下の実施例を調製した。
Figure 0006097829
実施例１３
Figure 0006097829
工程１：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１３ａ）
化合物５ｂ（９１８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物に溶解した溶液に、０℃でスルファミン酸（１．３９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＮａＣｌＯ２（４３４ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）およびＫＨ２ＰＯ４（４．０２ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液を加え、溶液をｒｔで１時間攪拌し、濃縮し、生成した固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥させ、化合物１３ａ（５７０ｍｇ、５９％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．６３−０．７５（ｍ，２Ｈ）、０．８７−０．９５（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）、１．３０−１．３６（ｍ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２−６．９３（ｍ，１Ｈ）、７．０３−７．０４（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）。
工程２：エチル １−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１３ｂ）
化合物１３ａ（７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１７５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を５０℃で２時間攪拌し、水で希釈し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回、塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製し、化合物１３ｂ（６０ｍｇ、６７％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．７５−０．７９（ｍ，２Ｈ）、０．９７−０．９６（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）、１．３５−１．３７（ｍ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、１．４９−１．５８（ｍ，６Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、３．０４−３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．６３（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．００−７．０１（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）。
程３：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１３）
実施例１の工程６および工程７に記載したのと同様に化合物１３ｂを処理し、化合物１３を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．７４−０．８８（ｍ，４Ｈ）、１．２６−１．３０（ｍ，１２Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、１．４０−１．５８（ｍ，５Ｈ）、２．０１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．９５−３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．５６（ｍ，４Ｈ）、３．９７−３．９９（ｍ，２Ｈ）、４．１７−４．２１（ｍ，１Ｈ）、５．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ５０６．３（Ｍ＋１）＋。
実施例１３／１
実施例１３と同様に以下の実施例を調製した。
Figure 0006097829
実施例１４
Figure 0006097829
工程１：エチル １−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−５−（シクロヘキシル（メトキシ）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１４ａ）
化合物５ｃ（７００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液にＮａＨ（９５ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２下、溶液をｒｔで１０分間攪拌し、次いで、ＭｅＩ（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加え、溶液をｒｔでさらに２時間攪拌し、水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物１４ａ（４３０ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。
工程２：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−５−（シクロヘキシル（メトキシ）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１４ｂ）
化合物１４ａ（４３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（３６０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯおよびＨ２Ｏの混合物（１０／１、６ｍＬ）に溶かした溶液を９０℃で１．５時間攪拌し、ｒｔまで冷却し、水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、ＥＡで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物１４ｂ（３６０ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ） δ：０．６８−０．７１（ｍ，２Ｈ）、０．９４−１．０４（ｍ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，１１Ｈ）、１．３９（ｓ，５Ｈ）、２．００（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）。
工程３：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−５−（シクロヘキシル（メトキシ）メチル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１４）
化合物１４ｂ（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルアミン（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を４０℃で１時間攪拌し、ｒｔまで冷却し、水で希釈し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を水（３回）および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製し、化合物１４（３６ｍｇ、３８％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．６０−０．６６（ｍ，１Ｈ）、０．７６−０．７８（ｍ，３Ｈ）、０．８５−０．９０（ｍ，３Ｈ）、０．９８−１．０３（ｍ，３Ｈ）、１．１８−１．２８（４，４Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．４８−１．６２（ｍ，４Ｈ）、２．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．５１−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７−４．２１（ｍ，１Ｈ）、５．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ５２１．３（Ｍ＋１）＋。
実施例１４／１
実施例１４と同様に以下の実施例を調製した。
Figure 0006097829
実施例１５
Figure 0006097829
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−５−（シクロヘキシル（ヒドロキシ）メチル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１５）
実施例１４の工程２および工程３に記載したように、化合物５ｃを鹸化し、２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルアミンにカップリングさせ、化合物１５を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．６０−０．６４（ｍ，１Ｈ）、０．７６−０．７９（ｍ，３Ｈ）、０．８２−０．９０（ｍ，３Ｈ）、１．０３−１．０８（ｍ，３Ｈ）、１．２２−１．３２（ｓ，１５Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．４８−１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．９７−２．０４（ｍ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、３．５０−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７−４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．２３−４．２６（ｍ，１Ｈ）、５．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ５０７．３（Ｍ＋１）＋。
実施例１６
Figure 0006097829
工程１：１−（２−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル）−３−ブロモ−５−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼン（１６ａ）
２−（３−ブロモ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）プロパン−２−オール（１．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（２．０５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｒｔでＮａＨ（６０％、４８０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加え、溶液をｒｔで４時間攪拌し、ＥＡで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）によって精製し、化合物１６ａ（２．０ｇ、９３％）を無色油状物として得た。
工程２：１−（２−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル）−３−ブロモ−５−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼン（１６ｂ）
化合物１６ａ（１．８０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、エチル ５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（９７５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−１−Ｎ，２−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２．１２ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９５５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．４２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）懸濁物をＮ２下、還流状態で一晩攪拌し、ｒｔまで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、ＤＣＭに溶解し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１〜２５／１）によって精製し、化合物１６ｂ（３００ｍｇ、１３％）を黄色油状物として得た。
工程３：エチル １−（３−（２−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−５−（シクロヘキシル（ヒドロキシ）メチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１６ｃ）
化合物１６ｂ（２６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃でシクロヘキシルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液をｒｔで２時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物１６ｃ（２８０ｍｇ、９１％）を黄色油状物として得た。
工程４：エチル １−（３−（２−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−５−（シクロヘキシルメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１６ｄ）
化合物１６ｃ（２８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（１１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１０分間攪拌した。Ｅｔ３ＳｉＨ（５８０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で３０分攪拌し、ＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製し、化合物１６ｄ（１３４ｍｇ、５０％）を黄色油状物として得た。
工程５：エチル ５−（シクロヘキシルメチル）−１−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１６ｅ）
化合物１６ｄ（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤、１００ｍｇ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）懸濁物をＨ２下、ｒｔで一晩攪拌し、濾過し、濾液を濃縮し、化合物１６ｅ（１２４ｍｇ、９９％）を黄色油状物として得た。
工程６：ｔｒａｎｓ−３−（５−（シクロヘキシルメチル）−１−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）シクロブタンカルボン酸（１６）
実施例７および実施例８の工程６〜８に記載したように、化合物１６ｅを鹸化し、次いで、ｔｒａｎｓ ３−アミノ−シクロブタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩とカップリングさせ、最後に、再び鹸化し、化合物１６を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：０．６７−１．０７（ｍ，１２Ｈ）、１．２９−１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ） １．５２−１．６０（ｍ，７Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．６１−２．６９（ｍ，２Ｈ）、３．０３−３．０９（ｍ，１Ｈ）、４．６１−４．７０（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ５２１．３（Ｍ＋１）＋。
実施例１７
Figure 0006097829
ｔｒａｎｓ−３−（５−（シクロヘキシルメチル）−４−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）シクロブタンカルボン酸（１７）
実施例７〜８の工程２〜８に記載したのと同様に、メチル ５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートから化合物１７を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：０．６３−０．６５（ｍ，２Ｈ）、０．７２−０．８１（ｍ，４Ｈ）、０．８８−０．９０（ｍ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．４８−１．５６（ｍ，１２Ｈ）、２．２５−２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．９５−２．９８（ｍ，１Ｈ）、４．５６−４．６０（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ４９３．３（Ｍ＋１）＋。
実施例１７／１
実施例１７と同様に以下の実施例を調製した。
Figure 0006097829
実施例１８
Figure 0006097829
工程１：（ｔｒａｎｓ）−メチル ３−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−３−クロロ−４−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）シクロブタンカルボキシレート（１８ａ）
化合物１２／１（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ｒｔでＮＣＳ（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩攪拌し、水で希釈し、ＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ／ＤＣＭ＝２／１）によって精製し、化合物１８ａ（５０ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：０．７６−０．７７（ｍ，２Ｈ）、０．８６−０．９２（ｍ，５Ｈ）、１．１２−１．１４（ｍ，３Ｈ）、１．２４−１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．６３−１．６９（ｍ，４Ｈ）、２．３２−２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．７４−２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．１４−３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、４．７２−４．７８（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、９．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ４２５（Ｍ＋１）＋。
工程２：ｔｒａｎｓ−３−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−３−クロロ−４−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）シクロブタンカルボン酸（１８）
１８ａ（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（２：２：１、５ｍＬ）溶液に、ｒｔでＬｉＯＨ（１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６〜７に調節し、水で希釈し、ＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物１８（３１ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：０．７２−０．７６（ｍ，２Ｈ）、０．８９−０．９５（ｍ，４Ｈ）、１．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｂｒ ｓ，５Ｈ）、２．３２−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０−２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．９２−４．９４（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、１０．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ５２５．３（Ｍ＋１）＋。
実施例１８／１
実施例１８と同様に以下の実施例を調製した。
Figure 0006097829
実施例１９／１〜１９／２
上に記載したのと同様に以下の実施例を調製した。
Figure 0006097829
実施例２０
Figure 0006097829
工程１：メチル ４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−３−クロロ−５−（シクロヘキシルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２０ａ）
メチル ４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−５−（シクロヘキシルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）溶液に、−７８℃でＮＣＳ（６３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍＬ）溶液を加え、溶液を０℃で１６時間攪拌し、水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、化合物２０ａ（１６０ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。
工程２：ｔｒａｎｓ−３−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−３−クロロ−５−（シクロヘキシルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）シクロブタンカルボン酸（２０）
実施例７および実施例８の工程６〜８に記載したように、化合物２０ａを鹸化し、次いで、ｔｒａｎｓ ３−アミノ−シクロブタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩とカップリングさせ、最後に、再び鹸化し、化合物２０を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：０．７２−０．７６（ｍ，４Ｈ）、０．８５−０．９１（ｍ，２Ｈ）、１．０２−１．０８（ｍ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．５０−１．５４（ｍ，６Ｈ）、２．２９−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６−２．８６（ｍ，２Ｈ）、３．１１−３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．７５−４．８３（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ５３９．３（Ｍ＋１）＋。
実施例２１〜実施例２３
Figure 0006097829
工程１：メチル １−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（２１ａ）
メチル ４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（６．９２ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼン（６．００ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−１−Ｎ，２−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３．８５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．１５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）および無水Ｋ３ＰＯ４（１１．５ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）懸濁物をＮ２下、一晩還流させ、ｒｔまで冷却し、濾過し、濾液を濃ＮＨ４ＯＨで２回洗浄した。水層をＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣｌ（ＰＥ／ＥＡ＝８０／１）によって精製し、化合物２１ａ（６．０２ｇ、７８％）を無色油状物として得た。
工程２：メチル ５−ブロモ−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（２１ｂ）
化合物２１ａ（６．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＮＢＳ（３．７８ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加え、溶液を−７８℃で１５分攪拌した。次いで、ピリジン（０．５ｍＬ）を加え、溶液を０℃で１時間攪拌し、５０℃で２０時間加熱し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝８０／１）によって精製し、化合物２１ｂ（６．５０ｇ、８８％）を淡黄色油状物として得た。
工程３：メチル １−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−５−（シクロヘキシルチオ）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（２１ｃ）
化合物２１ｂ（４．８０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（６．０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液をこの温度で２時間攪拌した。次いで、ジシクロヘキシルジスルフィド（３．９７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を−７８℃で加え、溶液を−７８℃で２．５時間攪拌し、−７０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１）によって精製し、次いで、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物２１ｃ（４５０ｍｇ、８％）を無色油状物として得た。
工程４：ｔｒａｎｓ−３−（１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−５−（シクロヘキシルチオ）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）シクロブタンカルボン酸（２１）
実施例７および実施例８の工程６〜８に記載したように、化合物２１ｃを鹸化し、次いで、ｔｒａｎｓ ３−アミノ−シクロブタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩とカップリングさせ、最後に再び鹸化し、化合物２１を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：０．７６（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．００−１．１１（ｍ，５Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．５４−１．５８（ｍ，４Ｈ）、２．３０−２．３７（ｍ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．８０−２．８４（ｍ，２Ｈ）、３．１０−３．１４（ｍ，１Ｈ）、４．７９−４．８２（ｍ，１Ｈ）、５．９７−５．９９（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ５２３．４［Ｍ＋１］＋。
工程５：（ｔｒａｎｓ）−メチル ３−（１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−５−（シクロヘキシルスルフィニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）シクロブタンカルボキシレート（２２ａ）および（ｔｒａｎｓ）−メチル ３−（１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−５−（シクロヘキシルスルホニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）シクロブタンカルボキシレート（２３ａ）
化合物２１のメチルエステル（１１５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、０℃でｍ−ＣＰＢＡ（５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、溶液をｒｔで一晩攪拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３でクエンチし、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ９に調節し、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製し、化合物２２ａ（４０ｍｇ、３３％）を白色固体として、化合物２３ａ（７０ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。
工程６：ｔｒａｎｓ−３−（１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−５−（シクロヘキシルスルフィニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）シクロブタンカルボン酸（２２）
化合物２２ａ（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物に溶かした溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、溶液をｒｔで一晩攪拌し、ｐＨを４に調節し、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物２２（２７ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：０．７９−０．８２（ｍ，２Ｈ）、０．８８−０．９７（ｍ，４Ｈ）、１．１０−１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．２９−１．３６（ｍ，１１Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、１．５２−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．８０（ｍ，１Ｈ）、２．０２−２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．５９−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．６８−２．７０（ｍ，１Ｈ）、３．０２−３．０７（ｍ，１Ｈ）、４．６０−４．６８（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ５３９．３ ［Ｍ＋１］＋。
工程７：ｔｒａｎｓ−３−（１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−５−（シクロヘキシルスルホニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）シクロブタンカルボン酸（２３）
化合物２２ａについて上の工程６に記載したのと同様に、化合物２３ａ（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を処理し、化合物２３（７０ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：０．７０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．９６−１．０７（ｍ，３Ｈ）、１．１９−１．２９（ｍ，１１Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．５２−１．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６６−１．７３（ｍ，４Ｈ）、２．２１−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．４８−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．９２−２．９７（ｍ，１Ｈ）、４．５１−４．５７（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ５５５．３［Ｍ＋１］＋。
実施例２４および実施例２５
Figure 0006097829
工程１：エチル ２−ブロモ−１−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（シクロヘキシルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（２４ａ）
化合物３ｆ（１．５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、ＮＢＳ（５３１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を−７８℃で加え、溶液をこの温度で２０分攪拌し、冷ａｑ．ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。有機層を分離し、水層をＥＡで繰り返し抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物２４ａ（１．０ｇ、５９％）を褐色固体として得た。
工程２：４−（２−ブロモ−１−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（シクロヘキシルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルブタン酸（２４）
実施例７および実施例８の工程６〜８に記載したのと同様に、化合物２４ａを鹸化し、次いで、メチル ４−アミノ−２，２−ジメチルブタノエート塩酸塩とカップリングさせ、最後に、再び鹸化し、化合物２４を白色固体として得た。
工程３：４−（１−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（シクロヘキシルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルブタン酸（２５）
化合物２４（５５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、６．４ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液をｒｔで２時間攪拌した。次いで、ＮＦＳＩ（３．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−７８℃で加え、溶液をｒｔで一晩攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製し、次いで、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、次いでｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）で２回精製し（脱Ｂｒ副生成物および化合物２４を除去し）、化合物２５（１１ｍｇ、２．２％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：０．６３−０．７４（ｍ，２Ｈ）、０．８８−１．０４（ｍ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，６Ｈ）、１．２７（ｓ，９Ｈ）、１．３３−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．５３−１．５７（ｍ，３Ｈ）、１．８２−１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０−３．４７（ｍ，２Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、５．９３−５．９７（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ６３２．３（Ｍ＋１）＋。
実施例２６
Figure 0006097829
工程１：メチル ４−ブロモ−５−（シクロヘキサンカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２６ａ）
ｉ−Ｐｒ２ＮＨ（９．１ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３６ｍＬ）を加え、混合物を−７８℃で３０分攪拌し、次いで、メチル ４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート溶液（９．８ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで、シクロヘキサンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド（１１．６ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で２時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥＡで２回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）によって精製し、化合物２６ａ（１１．６ｇ、７８％）を黄色油状物として得た。
工程２：メチル ４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−５−（シクロヘキサンカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２６ｂ）
化合物２６ａ（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７２０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０７ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（６３３ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液をＮ２下、８０℃で３時間攪拌し、ｒｔまで冷却し、水で希釈し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を水（３回）および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、化合物２６ｂ（４９６ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。
工程３：４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−５−（シクロヘキサンカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２６ｃ）
化合物２６ｂ（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１９３ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合物に溶かした溶液を還流状態で一晩攪拌し、ｒｔまで冷却し、濃縮し、水で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ＝５に調節し、生成した固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥させ、化合物２６ｃ（３５９ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。
工程４：ｔｒａｎｓ−３−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−５−（シクロヘキサンカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）シクロブタンカルボン酸（２６）
化合物２６ｃ（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−３−アミノ−シクロブタンカルボン酸ＨＣｌ塩（６１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液をｒｔで３０分攪拌し、水で希釈し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水（３回）および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物２６（３１ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ） δ：０．６１−０．７３（ｍ，４Ｈ）、０．８３−０．８６（ｍ，２Ｈ）、１．０２−１．２５（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．４３−１．５９（ｍ，５Ｈ）、２．２８−２．３９（ｍ，３Ｈ）、２．７５−２．８３（ｍ，２Ｈ）、３．１０−３．１７（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、４．７１−４．７９（ｍ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ５１９．３（Ｍ＋１）＋。
実施例２６／１〜２６／４
実施例２６に記載したのと同様に以下の実施例を調製した。
Figure 0006097829
Figure 0006097829
さらなる実施例
上述の手順を用いることによって、同じ様式で以下の化合物を調製することができる。
Figure 0006097829
Figure 0006097829
Figure 0006097829
Figure 0006097829
Figure 0006097829
実施例１００
Figure 0006097829
工程１：エチル １−（シクロヘキシルメチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１００ａ）
ジエチルブタ−２−インジオエート（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）および（シクロヘキシルメチル）ヒドラジン塩酸塩（１．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩攪拌し、ｒｔまで冷却し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥＡ（１００ｍＬ）で２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、生成物１００ａ（１．５ｇ、６１％）を固体として得た。
工程２：エチル １−（シクロヘキシルメチル）−５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１００ｂ）
１００ａ（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、０℃でＴＥＡ（１．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で５０分攪拌し、この時点で、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＴｆ２Ｏ（１．７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、生成物１００ｂ（１．８ｇ、７８％）を固体として得た。
工程３：エチル ５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１００ｃ）
化合物１００ｂ（１．８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（１００ｍｇ）、２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．６ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６ｇ、１１ｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）をＮ２下で加えた。反応物を９０℃で一晩攪拌し、濃縮し、ＣＣによって精製し、化合物１００ｃ（４２３ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。
工程４：５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１００ｄ）
化合物１００ｃ（４２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、ＬｉＯＨ（１００ｍｇ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。反応物をｒｔで一晩攪拌し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥＡ（１００ｍＬ）で２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、化合物１００ｄ（３９０ｍｇ、９９％）を固体として得た。
工程５：（ｔｒａｎｓ）−３−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）シクロブタンカルボン酸（１００）
化合物１００ｄ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブタンカルボン酸（５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌し、蒸発させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物１００（１５ｍｇ、１３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、４．５６−４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．９１−２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．４２（ｍ，４Ｈ）、１．８０−１．８４（ｍ，２Ｈ）、０．７７−１．８３（ｍ，２７Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１００／１〜１００／７
実施例１００と同様に以下の実施例を調製した（実施例４に記載したようにエステルは場合により鹸化された）。
Figure 0006097829
Figure 0006097829
実施例１０２／１〜１０２／３
実施例３１２に記載したのと同様に以下の実施例を調製した。
Figure 0006097829
実施例１０３／１〜１０３／８
実施例３１４に記載したのと同様に以下の実施例を調製した。
Figure 0006097829
Figure 0006097829
実施例１０４／１〜１０４／４
実施例３１５に記載したのと同様に以下の実施例を調製した。
Figure 0006097829
実施例１０５
Figure 0006097829
工程１：エチル ４−シクロヘキシル−３−オキソブタノエート（１０５ａ）
１−シクロヘキシルプロパン−２−オン（１０．０ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（１０．５ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、次いで、乾燥ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）およびＮａ（１．８ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）をＮ２下、攪拌しつつ、０℃で作られたＮａＯＥｔ（７８．４ｍｍｏｌ）溶液に加えた。１５分攪拌した後、溶液をｒｔまで加温し、一晩攪拌し、ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、化合物１０５ａ（８．６ｇ、５７％）を無色油状物として得た。
工程２：エチル ５−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１０５ｂ）
化合物１０５ａ（５．５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の攪拌した溶液に、０℃で、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（１．３ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液をｒｔで１時間攪拌し、還流状態で４時間加熱し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）によって精製し、化合物１０５ｂ（３．９ｇ、６４％）を白色固体として得た。
工程３：エチル ５−（シクロヘキシルメチル）−１−（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１０５ｃ）
化合物１０５ｂ（２．７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、Ｐ１０（２．６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３．１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５ｍＬ）の乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液をＮ２下、８５℃で一晩攪拌した。得られた溶液を濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１）によって精製し、化合物１０５ｃ（８００ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。
工程４：エチル ４−クロロ−５−（シクロヘキシルメチル）−１−（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１０５ｄ）
化合物１０５ｃ（４００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＳＯ２Ｃｌ２（０．２２ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液をｒｔで２時間攪拌し、ａｑ．ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、化合物１０５ｄ（１１０ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。
工程５：４−クロロ−５−（シクロヘキシルメチル）−１−（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１０５ｅ）
化合物１０５ｄ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物に溶解した溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃で２時間攪拌した。溶液を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを２に調節し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物１０５ｅ（８０ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。
程６：４−クロロ−５−（シクロヘキシルメチル）−１−（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１０５）
化合物１０５ｅ（８０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３３ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）および（３−メチルオキセタン−３−イル）メチルアミン（３７ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をｒｔで２０分攪拌し、Ｈ２ＯおよびＥＡで希釈した。有機層を水（３回）および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＴＬＣによって精製し、化合物１０５（４０ｍｇ、４２％）を白色粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．１４（ｓ，２Ｈ）、７．１２−７．１０（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５６−１．５１（ｍ，３Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）、１．４０−１．３６（ｍ，２１Ｈ）、１．０９−１．０６（ｍ，３Ｈ）、０．９３−０．９０（ｍ，２Ｈ）。シクロヘキシル−ＣＨ２とピリジン−Ｈの間のＮＯＥを観察した。ＭＳ ５１５（Ｍ＋１）＋。
実施例１０６
Figure 0006097829
工程１：エチル ５−（シクロヘキシルメチル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１０６ａ）
化合物１０５ｂ（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液にＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液をｒｔで一晩攪拌した。生成した固体を濾別し、濾液を濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１）によって精製し、化合物１０６ａ（４１０ｍｇ、３８％）を黄色固体として得た。
工程２：５−（シクロヘキシルメチル）−１−（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１０６）
実施例１０５に記載したのと同様の手順に従って、実施例１０６を中間体１０６ａから得た。１−ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．１５（ｓ，２Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６４−１．５４（ｍ，６Ｈ）、１．４２−１．３８（ｍ，２１Ｈ）、１．１５−１．１１（ｍ，３Ｈ）、０．９３−０．９０（ｍ，２Ｈ）。シクロヘキシル−ＣＨ２とピリジン−Ｈの間のＮＯＥを観察した。ＭＳ ４９９（Ｍ＋１）＋。
実施例１０７
Figure 0006097829
工程１：ジエチル ４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（１０７ａ）
エチル ４，４，４−トリフルオロブタ−２−イノエート（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液に、０℃でエチルジアゾアセテート（１．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を０℃で１５分攪拌し、次いで、ｒｔまで加温し、さらに１３時間攪拌し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物１０７ａ（２．０ｇ、５９％）を白色固体として得た。
工程２：５−（シクロヘキシルメチル）−１−（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１０７）
ピラゾールを塩素化することなく、実施例３１５について記載したのと同様の手順を用い、実施例１０７を中間体１０７ａから調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．１０（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．６０−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５３−１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．３９−１．３３（ｍ，２１Ｈ）、１．０９−１．０３（ｍ，３Ｈ）、０．８３−０．７２（ｍ，２Ｈ）。シクロヘキシル−ＣＨ２とピリジン−Ｈの間のＮＯＥ効果を観察した。ＭＳ ５４９（Ｍ＋１）＋。
実施例１０８
Figure 0006097829
工程１：ｔｒａｎｓ−メチル ３−（５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−クロロ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）シクロブタンカルボキシレート（１０８ａ）
化合物１００／６のメチルエステル（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）溶液を加え、溶液を５０℃で２時間攪拌し、水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製し、次いで、ｐｒｅｐ−ＴＬＣによって精製し、化合物１０８ａ（６４ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。
工程２：ｔｒａｎｓ−３−（５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−クロロ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）シクロブタンカルボン酸（１０８）
化合物１０８ａ（６４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液をｒｔで一晩攪拌し、濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５に調節し、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＴＬＣによって精製し、化合物１０８（４５ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：０．７５−０．８４（ｍ，２Ｈ）、１．０８−１．１４（ｍ，３Ｈ）、１．１８−１．２７（ｍ，１３Ｈ）、１．４５−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．６６（ｍ，３Ｈ）、１．７９−１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．７９−２．８７（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．７５−４．８４（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ６１７．２（Ｍ–１）–。
実施例１０９
Figure 0006097829
工程１：メチル ４−（５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルブタノエート（１０９ａ）
化合物１００／７のメチルエステル（２３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ｒｔでＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、溶液を９０℃で４時間攪拌した。第２のバッチのＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（２６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を再び９０℃で２時間攪拌し、水でクエンチし、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＴＬＣによって精製し、未精製化合物１０９ａ（１１０ｍｇ、３０％の出発物質を含む）を黄色固体として得た。
工程２：４−（５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルブタン酸（１０９）
化合物１０９ａ（１１０ｍｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した溶液に、ＫＯＨ（２２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃で１時間攪拌し、濃縮し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６に調節し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳＦＣによって精製し、化合物１０９（５０ｍｇ、２工程で３９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：０．７６−０．８４（ｍ，２Ｈ）、１．０７−１．２０（ｍ，３Ｈ）、１．２６−１．３０（ｍ，１６Ｈ）、１．４５−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．９６（ｍ，２Ｈ）、３．４９−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ６１９．２（Ｍ＋１）＋。
実施例１１０
Figure 0006097829
工程１：エチル ５−（シクロヘキシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１１０ａ）
エチル ５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（７．００ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２４．９ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の攪拌したＡＣＮ（５００ｍＬ）懸濁物に、シクロヘキシルクロリド（５．３４ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁物を１６時間還流させ、ｒｔまで冷却し、濾過し、固体をＡＣＮで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製し、化合物１１０ａ（８．３６ｇ、７８％）を白色固体として得た。ＮＯＥスペクトルによって、シクロヘキシル−Ｈとピラゾール−Ｈの間のＮＯＥを観察した。
工程２：エチル １−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−５−（シクロヘキシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１１０ｂ）
化合物１１０ａ（７．５０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１５．７ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．１６ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（９．９８ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）懸濁物をＮ２下、４０℃で３６時間攪拌し、ｒｔまで冷却し、固体を濾別した。濾液を濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製し、化合物１１０ｂ（２．４５ｇ、１８％）を淡黄色固体として得た。
工程３：カリウム １−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−５−（シクロヘキシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１１０ｃ）
化合物１１０ｂ（１８７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液に溶解した溶液に、ＫＯＨ（２８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、溶液をｒｔで４時間攪拌した。得られた溶液を濃縮し、未精製化合物１１０ｃ（１９０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
工程４：ｔｒａｎｓ−３−（１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−５−（シクロヘキシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）シクロブタンカルボン酸（１１０）
化合物１１０ｃ（１９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブタンカルボン酸（７２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、溶液をｒｔで４時間攪拌し、水で希釈し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を水（３回）および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物１１０（７０ｍｇ、２工程で３２％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ） δ：０．７４−０．７８（ｍ，２Ｈ）、０．８９−０．９２（ｍ，２Ｈ）、１．２５−１．４１（ｍ，１２Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、１．５３−１．７９（ｍ，５Ｈ）、１．９６−２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．７５−２．８３（ｍ，２Ｈ）、３．０９−３．１５（ｍ，１Ｈ）、４．２６−４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．７９−４．８６（ｍ，１Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ４９４．３（Ｍ＋１）＋。
実施例１１１
Figure 0006097829
工程１：エチル １−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４−クロロ−５−（シクロヘキシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１１１ａ）
化合物１１０ｂ（１．００ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、０℃でＮＣＳ（４４６ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加え、溶液を５５℃で一晩攪拌し、ｒｔまで冷却し、水でクエンチし、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製し、化合物１１１ａ（９９０ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。
工程２：ｔｒａｎｓ−３−（１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４−クロロ−５−（シクロヘキシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）シクロブタンカルボン酸（１１１）
実施例１１０の工程３および工程４に記載されるように実施例１１１ａを処理し、化合物１１１（３６ｍｇ、２工程で１６％）を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ） δ：０．７６−０．７９（ｍ，２Ｈ）、０．８８−０．９１（ｍ，２Ｈ）、１．１６−１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）、１．５２−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．７３−２．８２（ｍ，２Ｈ）、３．０９−３．２０（ｍ，１Ｈ）、４．４０−４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．６９−４．８１（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ５２８．３ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１１１／１
実施例１１１に記載したのと同様に以下の実施例を調製した。
Figure 0006097829
実施例１１２
Figure 0006097829
工程１：４−アセチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド（１１２ａ）
４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド（２．０４ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（３４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）中の混合物にＮ２を１０分間バブリングし、次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および１−（ビニルオキシ）ブタン（６８０ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下、８０℃で１６時間攪拌し、ｒｔまで冷却し、２Ｎ ＨＣｌで希釈し、ｒｔで１時間攪拌し、ＥＡで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／４）によって精製し、化合物１１２ａ（７３０ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。
工程２：エチル ４−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−２，３−ジクロロフェニル）−２，４−ジオキソブタノエート（１１２ｂ）
Ｎａ（６３ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）をｒｔで乾燥ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）にゆっくりと加えた。Ｎａを溶解した後、氷浴で冷却しつつ、溶液を、化合物１１２ａ（７３０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に加え、さらに１時間攪拌した。シュウ酸ジエチル（４００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩攪拌し、濃縮し、ＥＡで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を水（３回）および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物１１２ｂ（８５０ｍｇ、８９％）を黄色油状物として得た。
工程３：エチル ５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−２，３−ジクロロフェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１１２ｃ）
化合物１１２ｂ（８５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、（シクロヘキシルメチル）ヒドラジン（３４７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を一度に加えた。混合物をｒｔで一晩攪拌し、濃縮し、水およびＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いてｐＨ＝７〜８に調節し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／４）によって精製し、化合物１１２ｃ（６８０ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。
工程４：ｔｒａｎｓ−３−（５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−２，３−ジクロロフェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）シクロブタンカルボン酸（１１２）
実施例１００に記載したのと同様に、化合物１１２ｃを鹸化し、アミンとカップリングさせ、化合物１１２を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：０．７８−０．８４（ｍ，２Ｈ）、１．０９−１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）、１．４４−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．７７−１．８２（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．６８（ｍ，２Ｈ）、３．０７−３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．７４−４．７８（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ５８５．２［Ｍ＋１］＋。
実施例１１２／１〜１１２／２
実施例１１２に記載したのと同様に以下の実施例を調製した。
Figure 0006097829
実施例１１３
Figure 0006097829
工程１：エチル ５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−２，３−ジクロロフェニル）−４−クロロ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１１３ａ）
化合物１１２ｃ（１５０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ｒｔでＮＣＳ（２００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃で一晩攪拌し、冷却し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＴＬＣによって精製し、化合物１１３ａ（１５０ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。
工程２：４−（５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−２，３−ジクロロフェニル）−４−クロロ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（１１３）
実施例１００に記載したのと同様に、化合物１１３ａを鹸化し、適切なアミンとカップリングさせ、化合物１１３を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：０．７１−０．７８（ｍ，２Ｈ）、０．９９−１．０８（ｍ，３Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）、１．３０−１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．５１−１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．７７−１．８０（ｍ，６Ｈ）、１．９３−１．９７（ｍ，６Ｈ）、３．６７−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．８７−３．９２（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１２．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ６７３．２［Ｍ＋１］＋。
実施例１１４
Figure 0006097829
工程１：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドラジニルナフタレン−１−スルホンアミド（１１４ａ）
４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ナフタレン−１−スルホンアミド（１．０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）および８５％ヒドラジン水和物（１ｍＬ）のメトキシルエタノール（１０ｍＬ）溶液を加熱して３時間還流させ、ｒｔまで冷却し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物１１４ａを白色固体（３００ｍｇ、３５％）として得た。
工程２：エチル ５−シクロヘキシル−２，４−ジオキソペンタノエート（１１４ｂ）
水素化ナトリウム（２２３ｍｇ、９．２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、攪拌しつつ、ＮａＣｌ／氷浴で冷却したＥｔＯＨ（１０ｍＬ）にゆっくりと加えた。１−シクロヘキシルプロパン−２−オン（１．０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（１．０４ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、次いで、冷ＮａＯＥｔ溶液に加えた。５分攪拌した後、反応物をｒｔまで加温した。１０分後、反応物が固化し、さらなる１０ｍＬのＥｔＯＨを加えた。５時間攪拌した後、０℃、１Ｎ ＨＣｌで反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）によって精製し、化合物１１４ｂ（１．０ｇ、５９％）を黄色油状物として得た。
工程３：エチル １−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−５−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１１４ｃ）
１１４ａ（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および１１４ｂ（１９６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を１６時間還流させ、ｒｔまで冷却し、溶媒を除去した。残渣をＥＡとＨ２Ｏとに分配した。有機層を水で洗浄し、飽和炭酸水素塩および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製材料をＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）によって精製し、化合物１１４ｃ（２００ｍｇ、５９％）をシロップ状物として得た。
工程４：エチル １−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−４−クロロ−５−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１１４ｄ）
化合物１１４ｃ（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＳＯ２Ｃｌ２（３８．８μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔまで加温し、ｒｔで５時間攪拌し、飽和ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し（３０ｍＬ×４回）、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、化合物１１４ｄ（２００ｍｇ、９４％）を黄色油状物として得た。
工程５：１−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−４−クロロ−５−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１１４ｅ）
化合物１１４ｄ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ｒｔで４Ｍ ＮａＯＨ（１８．４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をｒｔで１時間攪拌し、次いで、加温してさらに５時間還流させた。水（５０ｍＬ）を加え、次いで、２Ｎ ＨＣｌによって酸性化し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせたＥＡ相を濃縮し、化合物１１４ｅ（８０ｍｇ、８４％）を無色固体として得た。
工程６：（ｔｒａｎｓ）−メチル ３−（１−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−４−クロロ−５−（シクロヘキシル−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）シクロブタンカルボキシレート（１１４ｆ）
化合物１１４ｅ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、ｒｔでＨＡＴＵ（９１．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６６μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をｒｔで４５分攪拌した。次いで、（ｔｒａｎｓ）−メチル ３−アミノシクロブタンカルボキシレート（３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌をさらに２時間続けた。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせたＥＡ層を濃縮し、未精製化合物１１４ｆ（１００ｍｇ、８４％）を黄色油状物として得た。
工程７：（ｔｒａｎｓ）−３−（１−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−４−クロロ−５−（シクロヘキシル−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）シクロブタンカルボン酸（１１４）
化合物１１４ｆ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ｒｔで４Ｎ ＮａＯＨ（１２．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をこの温度で１時間攪拌し、次いで、加温してさらなる５時間還流させた。水（５０ｍＬ）を加え、次いで、２Ｎ ａｑ．ＨＣｌによって酸性化し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機相を濃縮して未精製生成物を得て、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物１１４（２５ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．８０−８．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ） ７．６８−７．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ） ７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．７８−４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，１Ｈ）、３．１５−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．４６−２．３８（ｍ，３Ｈ）、２．２８−２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，９Ｈ）、０．９７−０．９２（ｍ，３Ｈ）、０．７４−０．７１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ６０１．３（Ｍ＋１）＋。
実施例１１４／１
実施例１１４と同様に以下の実施例を調製した。
Figure 0006097829
さらなる実施例
上述の手順を用い、同じ様式で以下の化合物を調製することができる。
Figure 0006097829
Figure 0006097829
実施例３００および実施例３０１
Figure 0006097829
工程１：エチル ５−ホルミル−４−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（３００ａ）
化合物５ａ（９．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（６０％、２．６ｇ、６５ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加え、溶液をｒｔで１時間攪拌し、ＳＥＭＣｌ（１０．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、３０℃で１時間加熱し、
飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２５／１）によって精製し、化合物３００ａ（１３．２ｇ、８５％）を黄色油状物として得た。
工程２：エチル ５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−４−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（３００ｂ）
化合物３００ａ（３．８１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、０℃でＰｈＭｇＢｒ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１４．７ｍＬ）を加え、溶液をｒｔで２時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製化合物３００ｂ（６．１１ｇ）を黄色油状物として得た。
工程３：エチル ５−ベンゾイル−４−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（３００ｃ）
化合物３００ｂ（６．１１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１３．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液をｒｔで２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）によって精製し、化合物３００ｃ（３．５２ｇ、２工程で５８％）を黄色油状物として得た。
工程４：エチル ５−ベンゾイル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（３００ｄ）
化合物３００ｃ（３．５２ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１２０ｍＬ）溶液に溶解し、溶液を一晩還流させ、ｒｔまで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２５／１）によって精製し、化合物３００ｄ（２．１０ｇ、９０％）を白色固体として得た。
工程５：エチル ５−ベンゾイル−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（３００ｅ）
化合物３００ｄ（３５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、化合物Ｐ２ｂ（４００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−１Ｎ，２Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１９７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２５９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５７７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）に加え、懸濁物をＮ２下４８時間還流させ、濾過し、ケーキをＥＡで洗浄した。合わせた濾液を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）によって精製し、化合物３００ｅ（１９０ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。
工程６：５−ベンゾイル−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３００ｆ）
化合物３００ｅ（１９０ｍｇ、４２８μｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（５７６ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した溶液を９０℃で一晩攪拌し、０℃まで冷却し、水で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ＝５に調節し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を水（３回）および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物３００ｆ（１５０ｍｇ、８４％）を淡黄色固体として得た。
工程７：（ｔｒａｎｓ）−メチル ３−（５−ベンゾイル−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）シクロブタンカルボキシレート（３００）
化合物３００ｆ（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ メチル ３−アミノシクロブタンカルボキシレートＨＣｌ塩（６６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をｒｔで一晩攪拌し、水でクエンチし、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水（３回）および塩水によって連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物３００（１６０ｍｇ、８４％）を黄色固体として得た。
工程８：（ｔｒａｎｓ）−３−（５−ベンゾイル−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）シクロブタンカルボン酸（３０１）
化合物３００（１６０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を実施例６に記載するように脱保護し、化合物３０１（５２ｍｇ、３３％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：０．６４−０．７１（ｍ，４Ｈ）、１．１８（ｓ，９Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、２．３１−２．４０（ｍ，５Ｈ）、２．８０−２．８６（ｍ，２Ｈ）、３．１１−３．１６（ｍ，１Ｈ）、４．８０−４．８６（ｍ，１Ｈ）、６．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ ５１３．３（Ｍ＋１）＋。
実施例３０２
Figure 0006097829
５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（３０２）
５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（ＥＰ１２００４１８６．８号またはＵＳ６１／５６６，０５５号に記載するように合成）を、上に記載したのと同様に（４−（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミンとカップリングさせ、化合物３０２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：０．６１−０．６７（ｍ，２Ｈ）、０．９７−１．０６（ｍ，３Ｈ）、１．２５−１．５８（ｍ，１８Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６８−４．７０（ｍ，３Ｈ）、６．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ６８２．２（Ｍ＋１）＋。
実施例３０２／１〜３０２／８
実施例３０２と同様に以下の実施例を調製した。
Figure 0006097829
Figure 0006097829
実施例３０３
Figure 0006097829
工程１：シクロヘキシル（１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノン（３０３ａ）
ＭｅＭｇＢｒ（３０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）の３Ｍ溶液に、乾燥Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中の６．０４ｇ（９０ｍｍｏｌ）のピロールをｒｔで加えた。混合物を加熱して３０分還流させ、０℃まで冷却し、次いで、乾燥Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解したシクロヘキサンカルボニルクロリド（６．６ｇ、４５ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。添加を終了した後、混合物を加熱して２時間還流させ、ｒｔまで冷却し、ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌに注いだ。有機層を分離し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＣＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１０／１）によって精製し、化合物３０３ａ（４．９ｇ、６２％）を油状物として得た。
工程２：２−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピロール（３０３ｂ）
化合物３０３ａ（１７．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）および９９％ヒドラジン水和物（６．０ｍＬ）の混合物をジエチルグリコール（７０ｍＬ）で加熱して１．５時間還流させた。過剰なヒドラジン水和物および水を留去し、混合物を冷却した。ＫＯＨ（１２ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加え、次いで、混合物を還流状態で４時間加熱し、冷却し、水（５００ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出し（３回）、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、次の反応に直接使用した。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（３０３ｃ）
化合物３０３ｂ（１６．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した溶液にＤＭＡＰ（１．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水層をＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を水、塩水、Ｎａ２ＳＯ４で洗浄し、濾過し、蒸発させ、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１）によって精製し、化合物３０３ｃ（１７．８ｇ、６８％）を油状物として得た。
工程４：１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ５−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（３０３ｄ）
Ａｒ下、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン１．６Ｍ溶液（４６．５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１２．６ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を３０分攪拌し、次いで、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物３０３ｃ（１５．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、０℃でさらに１時間攪拌し、次いで、クロロギ酸メチル（６．９５ｍＬ）に移し、０℃でさらに１時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）をｒｔで加えた。有機層を分離し、水層をＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１）によって精製し、化合物３０３ｄ（１１．６ｇ、６２％）を得た。
工程５：メチル ５−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３０３ｅ）
化合物３０３ｄ（１１．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）を２０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液で処理した。反応が終わった後、溶媒を除去し、化合物３０３ｅ（定量的）を得た。
工程６：メチル ４−ブロモ−５−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３０３ｆ）
化合物３０３ｅ（２．２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）を氷冷した溶液にＮＢＳ（１．９６ｇ、１１ｍｍｏｌ）を１時間かけて何回かに分けて加え、混合物をｒｔで１２時間攪拌し、氷冷した２Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１）によって精製し、化合物３０３ｆ（２．０４ｇ、６８％）を得た。
工程７：１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−ブロモ−５−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（３０３ｇ）
化合物３０３ｆ（２．０４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＤＭＡＰ（０．２２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１）によって精製し、化合物３０３ｇ（２．３９ｇ、８８％）を得た。
工程８：メチル ５−（シクロヘキシルメチル）−４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３０３ｈ）
Ａｒ下、密閉したマイクロ波容器に、化合物３０３ｇ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ホウ酸エステル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ）、ジオキサン（３ｍＬ）および５滴の水を加えた。マイクロ波を照射しつつ混合物を１時間で１３０℃まで加熱し、水（２０ｍＬ）およびＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１）によって精製し、化合物３０３ｈ（６８ｍｇ、６７％）を得た。
工程９：５−（シクロヘキシルメチル）−４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３０３ｉ）
化合物３０３ｈ（６８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、６０℃で、４Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を用いて４時間処理した。混合物を０℃まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（１１ｍＬ）でｐＨ＜４に調節し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、化合物３０３ｉを得た。
工程１０：５−（シクロヘキシルメチル）−４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（３０３）
化合物３０３ｉ（６２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで３０分攪拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（４２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩攪拌し、水（１０ｍＬ）およびＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、純粋な化合物３０３（２６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：９．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，２Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、５．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．８０−１．６５（ｍ，６Ｈ）、１．３６（ｓ，１８Ｈ）、１．２５−１．１０（ｍ，３Ｈ）、１．００−０．９０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ３９５（Ｍ＋１）。
実施例３０４
Figure 0006097829
工程１：メチル ５−（シクロヘキシルメチル）−４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３０４ａ）
化合物３０３ｈ（１０２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃でＮａＨ（１６ｍｇ、６０％、０．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を０℃で３０分攪拌し、次いでＣＨ３Ｉ（４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで２時間攪拌し、水（１０ｍＬ）およびＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、未精製生成物（８４ｍｇ、８０％）を得た。
工程２：５−（シクロヘキシルメチル）−４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３０４ｂ）
化合物３０４ａ（８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を６０℃で４Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を用いて４時間処理した。混合物を０℃まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（１１ｍＬ）でｐＨ＜４に調節し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、化合物３０４ｂを得た。
工程３：５−（シクロヘキシルメチル）−４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（３０４）
化合物３０４ｂ（８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで３０分攪拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（４２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩攪拌し、水（１０ｍＬ）およびＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、純粋な化合物３０４（２０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，２Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、５．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．６５−１．５５（ｍ，６Ｈ）、１．３５（ｓ，１８Ｈ）、１．２０−１．０５（ｍ，３Ｈ）、０．９０−０．８０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ４０９（Ｍ＋１）。
実施例３０５
Figure 0006097829
５−（シクロヘキシルメチル）−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（３０５）
化合物３０５を実施例１に記載したのと同様に調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：０．７１−０．７６（ｍ，２Ｈ）、０．９６−１．０２（ｍ，３Ｈ）、１．０８−１．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，１８Ｈ）、１．４１−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．４３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ ４０９（Ｍ＋１）。
実施例３０６
Figure 0006097829
工程１：メチル ５−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（３０６ａ）
メチル ５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（６．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、濃Ｈ２ＳＯ４（６ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物に懸濁させた。次いで、この懸濁物にＮａＮＯ２（６．４ｇ、６７ｍｍｏｌ）の水溶液を−３℃で加えた。−３℃で３０分後、新しく調製したＣｕＢｒ（４．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＫＢｒ（１３．０ｇ、９１ｍｍｏｌ）の水溶液を滴下した。２５℃で３時間攪拌した後、混合物をＥＡで抽出した。未精製生成物をＣＣ（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝２０／１）によって精製し、化合物３０６ａ（５．５ｇ、５８％）を白色固体として得た。
工程２：メチル ５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（３０６ｂ）
６０％ＮａＨ（１．００ｇ、２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）懸濁物に、０℃で化合物３０６ａ（４．１０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた懸濁物を同じ温度で３０分攪拌し、（ブロモメチル）シクロヘキサン（３．５４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液で処理した。得られた混合物をｒｔで一晩攪拌し、氷に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、白色固体としての化合物３０６ｂ（１．５ｇ、２４％）と、２．３ｇの望ましくない位置異性体を得た。
工程３：５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３０６ｃ）
化合物３０６ｂ（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を１０％ ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ溶液（５０ｍＬ）に懸濁させ、ｒｔで２日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、化合物３０６ｃ（０．９ｇ、９５％）を白色固体として得た。
工程４：１−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３０６）
化合物Ｐ８（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）および化合物３０６ｃ（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をジオキサン／Ｈ２Ｏ（３：１、４０ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ２下、１２０℃で一晩加熱し、ｒｔまで冷却し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物３０６（６５ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．９５−１．０１（ｍ，２Ｈ）、１．１７−１．３４（ｍ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，１８Ｈ）、１．６５−１．７３（ｍ，５Ｈ）、２．１２−２．２０（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、５．５７（ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ ４１３（Ｍ＋１）。
実施例３０７
Figure 0006097829
工程１：メチル １−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（３０７ａ）
Ｎ２下、化合物３０６ａ（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）および（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホウ酸（３．７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を９０℃で一晩加熱した。混合物をｒｔまで冷却し、水で希釈し、ＥＡで抽出した。混合物を濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物３０７ａ（１．７ｇ、６２％）を白色固体として得た。
工程２：１−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３０７ｂ）
化合物３０７ａ（０．９ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７００ｍｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加えた。ｒｔで一晩攪拌した後、得られた溶液を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝５に調節し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物３０７ｂ（６５０ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。
工程３：１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−シクロプロピル−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３０７）
化合物３０７ｂ（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、オキサリルクロリド（２００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを連続して０℃で加え、溶液をｒｔで１時間攪拌し、濃縮し、ＴＨＦ（３ｍＬ）で希釈し、シクロプロピルアミン（０．５ｍＬ）を加えた。混合物をｒｔで１時間攪拌し、濃縮し、ＣＣ（ＥＡ／ＰＥ＝２／３）によって精製し、化合物３０７（１００ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．６７−０．６９（２Ｈ，ｍ）、０．８６−０．９０（４Ｈ，ｍ）、１．１５−１．２１（４Ｈ，ｍ）、１．３６（１８Ｈ，ｓ）、１．５８−１．６４（４Ｈ，ｍ）、２．０８（１Ｈ，ｍ）、２．９８（１Ｈ，ｍ）、４．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｓ）、７．３７（２Ｈ，ｓ）、７．５７（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ ４３７（Ｍ＋１）。
実施例３０８
Figure 0006097829
工程１：メチル ５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（メトキシメトキシ）−５−メチルフェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（３０８ａ）
化合物３０６ａ（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および化合物Ｐ９（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液をＮ２下、８０℃で一晩加熱した。得られた溶液をｒｔまで冷却し、水で希釈し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を水（３回）および塩水で連続して洗浄し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物３０８ａ（１００ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。
工程２：メチル ５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（３０８ｂ）
化合物３０８ａ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に６Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、溶液をｒｔで２時間攪拌し、濃縮し、水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物３０８ｂ（８０ｍｇ、９０％）を固体として得た。
工程３：５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３０８）
化合物３０８ｂ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＮＨ３／ＭｅＯＨ（６Ｍ、１０ｍＬ）溶液を密閉した管に入れ、７０℃で一晩攪拌し、濃縮し、ＣＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／１０）によって精製し、化合物３０８（２８ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．８２−０．９５（２Ｈ，ｍ）、１．１１−１．２６（４Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．６０−１．６８（４Ｈ，ｍ）、２．０８（１Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、４．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ，ｓ）、５．６７（１Ｈ，ｓ）、７．０７（１Ｈ，ｓ）、７．２８（１Ｈ，ｓ）、７．３５（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ ３７１（Ｍ＋１）。
実施例３０８／１〜３０８／１０
実施例３０８に記載したのと同様に以下の実施例を調製した。
Figure 0006097829
Figure 0006097829
Figure 0006097829
実施例３０９
Figure 0006097829
工程１：２−（シクロヘキシルメチル）ヒドラジンカルボチオアミド（３０９ａ）
シクロヘキサンカルバルデヒド（５．００ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）およびヒドラジンカルボチオアミド（４．０６ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の混合物をｒｔで一晩攪拌した。ＮａＢＨ４（４．４１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）をｒｔでゆっくりと加え、混合物を２時間攪拌し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、濃縮し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製化合物３０９ａ（９．５ｇ）を無色固体として得た。
工程２：２−（シクロヘキシルメチル）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）ヒドラジンカルボチオアミド（３０９ｂ）
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（４．１４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にｒｔで（ＣＯＣｌ）２（４ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで１時間攪拌し、濃縮し、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。２−（シクロヘキシルメチル）ヒドラジンカルボチオアミド（３．３１ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．５ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリドの乾燥ＤＣＭの第１の上述の溶液をｒｔで加え、混合物をｒｔで１時間攪拌し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物３０９ｂ（２．０ｇ、２８％）を黄色固体として得た。
工程３：１−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ）−チオン（３０９ｃ）
化合物３０９ｂ（１．９６ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の１０％ａｑ．炭酸ナトリウム（４０ｍＬ懸濁物を加熱して２時間還流させ、ｒｔまで冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化した。沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、化合物３０９ｃ（１．７０ｇ、９０％）を白色固体として得た。
工程４：１−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（３０９）
化合物３０９ｃ（４２５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＮＣＳ（５８５ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を２時間攪拌し、水で希釈し、およびＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、アセトン（１０ｍＬ）で希釈した。この溶液に、ｒｔでＮＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）を加え、得られた溶液を１５分攪拌し、濃縮し、ＥＡで希釈した。有機層を乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）によって精製し、化合物３０９（１２１ｍｇ、２６％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：０．８５−０．９６（ｍ，２Ｈ）、１．１３−１．２３（ｍ，４Ｈ）、１．３４（ｓ，１８Ｈ）、１．５７−１．６５（ｍ，４Ｈ）、２．００−２．０４（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ４３３（Ｍ＋１）。
実施例３１０
Figure 0006097829
Ｎ−（（１−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）アセトアミド
化合物３０９をピリジン中のＡｃ２Ｏと触媒量のＤＭＡＰで処理し、通常の水系の操作の後に化合物３１０を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ） δ：０．９２−１．０１（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．３６（ｍ，６Ｈ）、１．３８（ｓ，１８Ｈ）、１．３８−１．６９（ｍ，３Ｈ）、２．０１−２．２０（ｍ，３Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ４７５．２（Ｍ＋１）＋。
実施例３１１
Figure 0006097829
工程１：（Ｅ／Ｚ）−メチル ２−クロロ−２−（２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ヒドラゾノ）アセテート（３１１ａ）
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（３．８５ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に６Ｎ ａｑ．ＨＣｌ（１８ｍＬ）を加え、溶液を０℃まで冷却した。次いで、ＮａＮＯ２（２．５９ｇ、３８ｍｍｏｌ）を固体としてゆっくりと加えた。反応を０℃で１５分攪拌し、その後、ＮａＯＡｃを固体として加え、反応物をｐＨ＝５に調節した。その後、メチル ２−クロロアセトアセテート（２．３４ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと加えた。次いで、反応を２５℃まで加温し、１２時間攪拌し、その後に、ＭｅＯＨを減圧下で除去し、ＥＡ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、５．３ｇの表題化合物を黄色固体として得て、さらに精製することなく利用した（８７％）。
工程２：メチル ５−（（ベンジルペルオキシ）メチル）−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３１１ｂ）
３１１ａ（５．３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ベンジルブタ−２−エノエート（３．０１ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）溶液に、２５℃でＡｇ２ＣＯ３（１１．３ｇ、４０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を光から保護し、２５℃で４８時間攪拌した。その後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。未精製生成物の混合物をＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２５／１）によって精製し、５．２ｇの化合物３１１ｂを黄色固体（６８％）として得た。
工程３：５−ベンジル ３−メチル １−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（３１１ｃ）
３１１ｂ（５．２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＴＨＦおよび３０ｍＬのＨ２Ｏに溶解した溶液に、Ｎ２下、０℃で硝酸セリウムアンモニウム（１２．３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡで抽出した（３０ｍＬ×３回）。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１）によって精製し、４．６７ｇの表題化合物３１１ｃを黄色固体（９０％）として得た。
工程４：１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（メトキシカルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３１１ｄ）
３１１ｃ（３．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ３０ｍＬ溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加え、Ｈ２下、混合物をｒｔで一晩攪拌した（３０ｐｓｉ）。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、２．０ｇの化合物３１１ｄを白色固体（８３％）として得た。
工程５：エチル ５−（シクロヘキシルメチル）−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（３１１ｅ）
３１１ｄ（２．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ ３０ｍＬ溶液に、０℃でＢＨ３／ＴＨＦ溶液（１０．８ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をｒｔで１時間攪拌し、還流状態で２時間攪拌し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで抽出した（３０ｍＬ×３回）。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ＤＣＭ）によって精製し、０．７ｇの表題化合物３１１ｅを白色固体（３６％）として得た。
工程６：メチル １−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（（ジメトキシホスホリル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３１１ｆ）
３１１ｅ（０．７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ３０ｍＬ溶液に、０℃で、ＳＯＣｌ２（０．３ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔで１時間攪拌し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ×２回）。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、０．６６ｇの残渣を黄色油状物として得た。この残渣（０．５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のトリメチルホスファイト溶液２０ｍＬを攪拌し、１５０℃で４時間還流させた。混合物を減圧下で濃縮し、０．６０ｇの未精製化合物３１１ｆを無色油状物（９９％）として得た。
工程７：メチル ５−（シクロヘキシルメチル）−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３１１ｇ）
ＮａＨ（０．１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ２０ｍＬ溶液に、化合物３１１ｆ（０．６ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ１０ｍＬを滴下した。反応混合物をｒｔで０．５時間攪拌し、次いで、シクロヘキサノン（０．１３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩攪拌した。水（３０ｍＬ）でクエンチした後、混合物をＥＡで抽出した（３０ｍＬ×２回）。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、０．３ｇの未精製化合物３１１ｇを黄色油状物として得た（５５％）。
工程８：メチル ５−（シクロヘキシルメチル）−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３１１ｈ）
化合物３１１ｇ（０．３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ３０ｍＬ溶液にＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加えた。反応混合物をＨ２（３０ｐｓｉ）下、ｒｔで一晩攪拌し、濾過し、濃縮し、０．１８ｇの未精製化合物３１１ｈを黄色固体（６０％）として得た。
工程９：５−（シクロヘキシルメチル）−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３１１）
化合物３１１ｈ（１７５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に２Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（０．９ｍｍｏｌ）をｒｔで加え、反応混合物をｒｔで１時間攪拌し、濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで希釈し、ｐＨを約３に調節した。水性混合物をＥＡで２回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、未精製酸を得た。未精製酸のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液および１滴のＤＭＦに、０℃でオキサリルクロリド（０．０９ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔで０．５時間攪拌し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。未精製残渣の乾燥ＴＨＦ５ｍＬ溶液を、２０ｍＬのＮＨ３／ＴＨＦ溶液に加え、混合物をｒｔで１時間攪拌し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで抽出した（３０ｍＬ×３回）。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ＤＣＭ）によって精製し、４０ｍｇの化合物３１１を白色固体（２２％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．７７−０．８０（２Ｈ，ｍ）、１．０１−１．０５（２Ｈ，ｍ）、１．２９（１８Ｈ，ｓ）、１．４５−１．４８（２Ｈ，ｍ）、１．５０−１．５７（５Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、２．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．２３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｓ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）。ＭＳ ４１０（Ｍ＋１）。
実施例３１２
Figure 0006097829
工程１：５−ベンジル ３−メチル １−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（３１２ａ）
化合物３１１ａ（７．７５ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびベンジルプロピオレート（７．６５ｇ、４５ｍｍｏｌ）のトルエン（２４０ｍＬ）溶液に、２５℃でＴＥＡ（１２．１ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で０．５時間攪拌し、冷却し、セライトパッドによって濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４０／１）によって精製し、２．８６ｇの化合物３１２ａを黄色固体（２７％）として得た。
工程２：５−（シクロヘキシルメチル）−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３１２）
中間体３１１ｃからの工程で記載したのと同様の手順を用いることによって、実施例３１２を化合物３１２ａから調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．８４−０．８７（２Ｈ，ｍ）、１．１２−１．２０（３Ｈ，ｍ）、１．３６（１８Ｈ，ｓ）、１．５９−１．６７（５Ｈ，ｍ）、２．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ，ｓ）、６．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）ＭＳ ３９６（Ｍ＋１）＋。
実施例３１２／１〜３１２／２
実施例３１２に記載したのと同様に以下の実施例を調製した。
Figure 0006097829
実施例３１３
Figure 0006097829
４−クロロ−５−（シクロヘキシルメチル）−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３１３）
化合物３１２（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＳＯ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を滴下し、溶液をｒｔで１時間攪拌し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３６ｍｇの化合物３１３を白色固体（３６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ） δ：０．８２−０．８５（２Ｈ，ｍ）、１．０３−１．０６（３Ｈ，ｍ）、１．３５（１８Ｈ，ｓ）、１．４３−１．５１（２Ｈ，ｍ）、１．５５−１．５８（４Ｈ，ｍ）、２．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．４２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．７９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ ４３０（Ｍ＋１）＋。
実施例３１４
Figure 0006097829
工程１：メチル １−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−メチルフェニル）−５−（シクロヘキシリデンメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３１４ａ）
ＮａＨ（６０％、２２５ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、メチル １−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−メチルフェニル）−５−（（ジメトキシホスホリル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（７４０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、中間体３１１ｆについて記載したのと同様に調製）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物をｒｔで０．５時間攪拌し、次いで、シクロヘキサノン（３６８ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え、ｒｔで一晩攪拌し、水でクエンチし、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、５８０ｍｇの未精製化合物３１４ａを黄色油状物として得た（８４％）。
工程２：メチル １−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−メチルフェニル）−５−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３１４ｂ）
化合物３１４ａ（５８０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加えた。反応混合物をＨ２（３０ｐｓｉ）下、ｒｔで一晩攪拌し、濾別し、濾液を濃縮し、４５０ｍｇの化合物３１４ｂを黄色固体（７３％）として得た。
工程３：メチル １−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−メチルフェニル）−４−クロロ−５−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３１４ｃ）
化合物３１４ｂ（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＳＯ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）を滴下し、溶液をｒｔで１時間攪拌し、ａｑ．ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１２０ｍｇの化合物３１４ｃを白色固体（１００％）として得た。
工程４：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−メチルフェニル）−４−クロロ−５−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（３１４ｄ）
化合物３１４ｃ（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液にｒｔで２Ｎ ＮａＯＨ（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで１時間攪拌し、濃縮し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に調節し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、未精製酸を得た。未精製酸および１滴のＤＭＦの乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃でオキサリルクロリド（１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を滴下し、ｒｔで０．５時間攪拌し、濃縮し、未精製３１４ｄを黄色油状物として得た。
工程５：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−メチルフェニル）−４−クロロ−５−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３１４）
未精製３１４ｄの乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を、ＮＨ３溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）に加え、溶液をｒｔで１時間攪拌し、ａｑ．ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＴＬＣによって精製し、４１ｍｇの化合物３１４を白色固体（３５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ） δ：０．８１−０．８５（２Ｈ，ｍ）、１．０３−１．１０（３Ｈ，ｍ）、１．３３（９Ｈ，ｓ）、１．４６−１．５４（２Ｈ，ｍ）、１．５６−１．６０（４Ｈ，ｍ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、２．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．５２（１Ｈ，ｓ）、６．７７（１Ｈ，ｓ）、７．００（１Ｈ，ｓ）、７．１６（１Ｈ，ｓ）、７．３０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ ３８８（Ｍ＋１）＋。
実施例３１５
Figure 0006097829
工程１：ジメチル １−（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（３１５ａ）
ジメチル １Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（２．０９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、化合物Ｐ１０（３．６０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＴｆ）２（４．１１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．８０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物をＮ２下、８５℃で一晩攪拌し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で希釈した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／２０）によって精製し、化合物３１５ａ（３．１０ｇ、７３％）を白色固体として得た。
工程２：１−（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３１５ｂ）
化合物３１５ａ（３．１０ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液に２Ｎ ＮａＯＨ（４．１６ｍＬ、８．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩攪拌し、塩水でクエンチし、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、化合物３１５ｂ（２．４１ｇ、８１％）を白色固体として得た。
工程３：４−クロロ−５−（シクロヘキシルメチル）−１−（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３１５）
化合物３１４に記載したのと同様の手順を用い、化合物３１５を中間体３１５ｂから調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．８５−０．９３（２Ｈ，ｍ）、１．０６−１．０９（３Ｈ，ｍ）、１．３９（２０Ｈ，ｓ）、１．４３−１．４９（３Ｈ，ｍ）、１．５４−１．６１（１Ｈ，ｍ）、２．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．５４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．１５（２Ｈ，ｓ）。ＭＳ ４３１（Ｍ＋１）＋。
実施例３１５／１
実施例３１５に記載したのと同様に以下の実施例を調製した。
Figure 0006097829
実施例３１６および実施例３１７
Figure 0006097829
工程１：メチル ４−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−５−（シクロヘキシルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３１６）
化合物７ｄ（１．１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド（１．７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液をＮ２下、８０℃で一晩攪拌し、ｒｔまで冷却し、水で希釈し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を水（３回）および塩水によって連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝８／１）によって精製し、化合物３１６（１．５ｇ、８２％）を白色固体として得た。
工程２：４−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−５−（シクロヘキシルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３１７）
化合物３１６（１．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）の混合物に溶解した溶液を８０℃で４時間攪拌し、濃縮し、水で希釈し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５に調節し、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製し、化合物３１７（１．４ｇ、９７％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．４９−０．５５（ｍ，２Ｈ）、０．８９−０．９８（ｍ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，９Ｈ）、１．２２−１．４７（ｍ，６Ｈ）、２．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．６５−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ４８１．０（Ｍ–１）–。
実施例３１８
Figure 0006097829
工程１：エチル ２−アミノ−２−（２−（２−シクロヘキシルアセチル）ヒドラゾノ）アセテート（３１８ａ）
エチル ２−アミノ−２−ヒドラゾノアセテート（１３．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃で２−シクロヘキシルアセチルクロリド（１６．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、溶液をｒｔで３０分攪拌した。生成した固体を濾過によって集め、ＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥させ、化合物３１８ａ（１２．８ｇ、５０％）を黄褐色固体として得た。
工程２：エチル ５−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（３１８ｂ）
化合物３１８ａ（４．５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のキシレン（１００ｍＬ）懸濁物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置中、１４０℃で１時間加熱し、冷却し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製し、化合物３１８ｂ（１．６ｇ、４１％）を白色固体として得た。
工程３：メチル １−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）−５−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（３１８ｃ）
（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）ホウ酸（２．２８ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、化合物３１８ｂ（１．２０ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（９１２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびピリジン（３６０ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液をＮ２下、ｒｔで一晩攪拌し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物３１８ｃ（５４０ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。ＮＭＲは、ＣＨ２とアリールの間のＮＯＥ効果を示す。
工程４：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）−５−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３１８ｄ）
化合物３１８ｃ（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物に溶解した溶液を６０℃で一晩攪拌し、濃縮し、２Ｎ ＨＣｌで処理し、さらに３０分攪拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、化合物３１８ｄ（１６０ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。
工程５：ｔｒａｎｓ−メチル ３−（１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）−５−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）シクロブタンカルボキシレート（３１８ｅ）
化合物３１８ｄ（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ メチル ３−アミノシクロブタンカルボキシレート塩酸塩（１１５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１６２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２２９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をｒｔで３時間攪拌し、水で希釈し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を水（３回）および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製し、化合物３１８ｅ（２７５ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。
工程６：ｔｒａｎｓ−３−（１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）−５−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）シクロブタンカルボン酸（３１８）
化合物３１８ｅ（２７５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液をｒｔで一晩攪拌し、水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に調節し、次いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製し、化合物３１８（５０ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．８７−０．９４（ｍ，２Ｈ）、１．１２−１．３０（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）、１．５８−１．６６（ｍ，１５Ｈ）、１．７５−１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０−２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．１１−３．２１（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，１Ｈ）、４．８４−４．９０（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ５７４．３（Ｍ＋１）＋。
実施例３１８／１
実施例３１８に記載したのと同様に以下の実施例を調製した。
Figure 0006097829
実施例３１９
Figure 0006097829
工程１：Ｎ−ベンジル−３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロパンアミド（３１９ａ）
３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸（１５ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に、（ＣＯＣｌ）２（９．６ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液をｒｔで２時間攪拌した。次いで、ＮＨ２Ｂｎ（９．８ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１９ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、溶液をｒｔで２時間攪拌し、ａｑ．ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、有機層を濃縮し、化合物３１９ａ（１３ｇ、６０％）を白色固体として得た。
工程２：Ｎ−ベンジル−３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロパン−１−アミン（３１９ｂ）
化合物３１９ａ（１．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびＢＨ３（ＴＨＦ中１Ｍ、４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して４８時間加熱して還流させ、冷却し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）でクエンチし、加熱して１時間還流させ、濃縮し、水に注ぎ、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物３１９ｂ（０．９９ｇ、１００％）を無色油状物として得た。
工程３：３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロパン−１−アミン ４−メチルベンゼンスルホネート（３１９ｃ）
化合物３１９ｂ（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤、２００ｍｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）懸濁物をＨ２（５０Ｐｓｉ）下、ｒｔで一晩攪拌した。ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。残渣を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させ、化合物３１９ｃ（１．４ｇ、５４％）を白色固体として得た。
工程４：２，２−ジメチル−５−（１−（（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）アミノ）エチリデン）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（３１９ｄ）
化合物３１９ｃ（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、５−（メトキシエチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．６８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２０ｍＬ）溶液を２２時間還流させ、冷却し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物３１９ｄ（１．０ｇ、４７％）を白色固体として得た。
工程５：エチル ３−（（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）アミノ）ブタ−２−エノエート（３１９ｅ）
化合物３１９ｄ（１．０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中１Ｍ、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＮ２下、一晩還流させ、冷却し、水でクエンチし、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物３１９ｅ（３５０ｍｇ、４２％）を淡黄色油状物として得た。
工程６：エチル ５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（３１９ｆ）
化合物３１９ｅ（２．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモアセチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（３．１７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を１６０℃で３０分攪拌し、冷却し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製し、化合物３１９ｆ（１９０ｍｇ、５％）を褐色油状物として得た。
工程７：５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３１９ｇ）
化合物３１９ｆ（１９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２２．４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液をｒｔで２日間攪拌し、濃縮し、水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５に調節し、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）によって精製し、化合物３１９ｇ（３０ｍｇ、１７％）を淡黄色固体として得た。
工程８：５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（３１９）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、化合物３１９ｇ（３０ｍｇ、５３μｍｏｌ）、２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル−アミン（６ｍｇ、６０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２ｍｇ、６０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をｒｔで１時間攪拌し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、次いで、ＳＦＣによって精製し、化合物３１９（２．８ｍｇ、８％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ） δ：１．２５（ｓ，９Ｈ）、１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．９４−２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．８６−２．９６（ｍ，１Ｈ）、３．４８−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．９７−４．０１（ｍ，２Ｈ）、４．１１−４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．７２（ｓ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ６５２．２（Ｍ＋１）＋。
実施例３２０
Figure 0006097829
工程１：エチル １−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３２０ａ）
エチル ５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２９１ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）溶液をｒｔで０．５時間攪拌した。次いで、シクロヘキシルメチルブロミド（９１８ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０℃で８時間攪拌し、水で希釈し、およびＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製し、化合物３２０ａ（１３０ｍｇ、２０％）を淡褐色個体として得た。イミダゾール−ＣＨ３とシクロヘキシルメチルの間のＮＯＥ効果をＮＯＥスペクトルによって観察した。
工程２：エチル ２−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３２０ｂ）
化合物３２０ａ（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮＢＳ（１４２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で６時間攪拌し、水で希釈し、およびＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製し、化合物３２０ｂ（７５ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。
工程３：エチル ２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３２０ｃ）
化合物３２０ｂ（３００ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド（４２８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６７．０ｍｇ、９１μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５０３ｍｇ）を加え、混合物を９５℃で１８時間攪拌し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製し、化合物３２０ｃ（１５０ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。
工程４：２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３２０ｄ）
化合物３２０ｃ（１２０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（７９．０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物に溶解した溶液を還流させて６時間攪拌し、ｒｔまで冷却し、水で希釈し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６まで酸性化した。生成した固体を濾過によって集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、化合物３２０ｄ（１００ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。
工程５：２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（３２０）
化合物３２０ｄ（１２０ｍｇ、２４８μｍｏｌ）、４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（４６ｍｇ、２４８μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、２４８μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２８ｍｇ、９９４μｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液をＮ２下、ｒｔで１．５時間攪拌し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物３２０（６５ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ） δ：０．５０−０．５４（ｍ，２Ｈ）、０．８９−０．９２（ｍ，３Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）、１．２８−１．３２（ｍ，３Ｈ）、１．５０−１．５２（ｍ，３Ｈ）、２．１９−２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、３．０８−３．１２（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２−４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．７０−７．７６（ｍ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ６１５．３（Ｍ＋１）＋。
実施例３２１
Figure 0006097829
工程１：１−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（３２１ａ）
１−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２．９ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液にＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加え、この混合物を０℃まで冷却した。オキサリルジクロリド（１．８ｍＬ）を加え、得られた混合物をｒｔで一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、未精製酸塩化物を褐色油状物として得た。Ｎ−メトキシメタンアミン塩酸塩（８９８ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）の攪拌したＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（３．５２ｍＬ）を加え、混合物をｒｔで３０分攪拌した。この混合物に、未精製酸塩化物のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を０℃で加え、得られた混合物をｒｔで一晩攪拌し、ＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝８：１〜５：１）によって精製し、化合物３２１ａ（２．７ｇ、８４％）を黄色固体として得た。
工程２：１−（１−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）エタノン（３２１）
化合物３２１ａ（４５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ｒｔでＣＨ３ＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３Ｍ、１．８ｍＬ）を加え、得られた混合物をｒｔで一晩攪拌し、ａｑ．ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた抽出物をａｑ．ＮＨ４Ｃｌおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ対ＰＥ／ＥＡ＝３０／１〜２０／１）によって精製し、化合物３２１（３７１ｍｇ、９１％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，２Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．５７−１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．３５（ｓ，１８Ｈ）、１．３５−１．２５（ｍ，４Ｈ）、０．９９−０．８６（ｍ，３Ｈ）、０．６７−０．６４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ４０８．４（Ｍ＋１）＋。
実施例３２１／１
実施例３２１に記載したのと同様の手順を用い、以下の実施例を調製した。
Figure 0006097829
実施例３２２
Figure 0006097829
１−（１−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ペンタ−４−エン−１−オン（３２２）
Ｍｇ（１２４ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）および触媒量のＩ２の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物を、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（ブロモメチル）シクロプロパン（４４８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を２時間還流させ、次いで、ｒｔまで冷却した。化合物３２１ａ（２４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物をｒｔで一晩攪拌し、ａｑ．ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をａｑ．ＮＨ４Ｃｌおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ対ＰＥ／ＥＡ＝３０／１〜２０／１）によって精製し、化合物３２２（１８４ｍｇ、７８％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，２Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、５．９３−５．９０（ｍ，１Ｈ）、５．０７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．４８−２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．３５（ｓ，１８Ｈ）、１．３５−１．１９（ｍ，４Ｈ）、１．０１−０．９５（ｍ，３Ｈ）、０．６８−０．６４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ４４８．６（Ｍ＋１）＋。
実施例３２３および実施例３２４
Figure 0006097829
工程１：１−（１−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ブタ−３−エン−１−オン（３２３）
Ｍｇ（８０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）および触媒量のＩ２の乾燥Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物を、乾燥Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中の３−ブロモプロパ−１−エン（２６７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１時間還流させ、次いで、ｒｔまで冷却した。化合物３２１ａ（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を４０℃で一晩攪拌し、ａｑ．ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をａｑ．ＮＨ４Ｃｌおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ対ＰＥ／ＥＡ＝５０／１〜２０／１）によって精製し、化合物３２３（１３８ｍｇ、７２％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，２Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、６．１４−６．７（ｍ，１Ｈ）、５．１９−５．１５（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．５８−１．５２（ｍ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，１８Ｈ）、１．４２−１．２８（ｍ，４Ｈ）、１．０１−０．９６（ｍ，３Ｈ）、０．６９−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
工程２：１−（１−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−シクロプロピルエタノン（３２４）
Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（水中５０％、５４３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（４ｍＬ）溶液に０℃で４０％ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を滴下し、混合物を３０分攪拌した。次いで、混合物をデカンテーションし、黄色液体を、化合物３２３（８０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に−２０℃で滴下した。混合物を−２０℃で１時間攪拌し、次いで、ｒｔで一晩攪拌し、ＤＣＭで希釈し、５％ＡｃＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、化合物３２４を無色固体として得た（３６ｍｇ、４３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，２Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、１．５６−１．５１（ｍ，４Ｈ）、１．３４（ｓ，１８Ｈ）、１．３５−１．１７（ｍ，４Ｈ）、１．０５−０．９９（ｍ，４Ｈ）、０．６７−０．６３（ｍ，２Ｈ）、０．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、０．１７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ ４４８．１（Ｍ＋１）＋。
実施例３２５
Figure 0006097829
工程１：エチル １−（シクロヘキシルメチル）−４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３２５ａ）
エチル ４−（クロロスルホニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１５ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＳＯ３（４．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液を加え、溶液を８０℃で１０分攪拌した。次いで、Ｎａ２ＣＯ３（９．２ｇ、８６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液を加え、混合物を２時間再還流させた。冷却した後、２Ｍ ＨＣｌを加えてｐＨ＝２にすることによって、未精製スルフィン酸中間体が沈殿した。濾過後、固体を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３００ｍＬ）の混合物に溶解し、その後、ｐＨ＝１０になるまでＮａ２ＣＯ３を加えた。次いで、ブロモシクロプロピルメタン（４．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間還流させ、冷却し、蒸発させ、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、その後、ｐＨ＝２になるまで濃ＨＣｌを加えた。得られた無色固体を濾別し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物３２５ａ（１．２ｇ、５１％）を得た。
工程２：１−（シクロヘキシルメチル）−４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３２５ｂ）
化合物３２５ａ（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４０ｍＬ）の混合物に溶解した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５００ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間攪拌し、濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈した。１Ｍ ＨＣｌを加え、ｐＨを４に調節し、懸濁物をＥｔＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製化合物３２５ｂ（１．０ｇ、９２％）を無色固体として得た。
工程３：１−（シクロヘキシルメチル）−３−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール（３２５ｃ）
４Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合物中の化合物３２５ｂ（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流させ、濃縮し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物３２５ｃ（７００ｍｇ、９５％）を褐色油状物として得た。
工程４：５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール（３２５ｄ）
化合物３２５ｃ（７００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（４０９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を−７８℃で加え、溶液を３０分攪拌し、水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を水で２回、塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物３２５ｄ（７００ｍｇ、７９％）を褐色固体として得た。
工程５：１−（シクロヘキシルメチル）−３−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール（３２５）
化合物３２５ｄ（７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（５８０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）および（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホウ酸（７３５．６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液をＮ２下、１２０℃で一晩加熱し、ｒｔまで冷却し、水で希釈し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を水（３回）で洗浄し、塩水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物３２５（８５ｍｇ、１０％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ） δ：０．２４（２Ｈ，ｍ）、０．５８−０．７１（４Ｈ，ｍ）、０．９７−１．１５（４Ｈ，ｍ）、１．３４（２１Ｈ，ｓ）、１．５０−１．５４（３Ｈ，ｍ）、２．５５（３Ｈ，ｓ）、２．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．４５（１Ｈ，ｓ）、７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）。ＭＳ ４８４．９（Ｍ＋１）＋。
実施例３２５／１
実施例３２５に記載したのと同様の手順を用い、以下の実施例を調製した。
Figure 0006097829
さらなる実施例
上述の手順を用いることによって、同じ様式で以下の化合物を調製することができる。
Figure 0006097829
Figure 0006097829
タンパク質の発現および精製
ＷＯ２０１０／０４９１４４号に記載されるように、タンパク質の発現および精製を行った。
ＴＲ−ＦＲＥＴ活性アッセイ
この方法は、推定リガンドが、精製した微生物が発現したＲＯＲγリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）と、核内受容体コアクチベータータンパク質から誘導される合成Ｎ末端ビオチン化ペプチド（例えば、限定されないが、ＳＲＣ１（ＮｃｏＡ１）、ＳＲＣ２（ＮｃｏＡ２、ＴＩＦ２）、ＳＲＣ３（ＮｃｏＡ３）、ＰＧＣ１α、ＰＧＣ１β、ＣＢＰ、ＧＲＩＰ１、ＴＲＡＰ２２０、ＲＩＰ１４０）との相互作用を調整する能力を測定する。使用したペプチドを以下の表１に列挙する。
Figure 0006097829
ベクターｐＤＥＳＴ１５を用いるＢＬ−２１（ＢＬ３）細胞中のＧＳＴを用い、ＲＯＲγのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を融合タンパク質として発現した。リゾチーム処理および音波処理によって細胞を溶解し、製造業者の指示に従って、融合タンパク質をグルタチオンセファロース（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）で精製した。ＲＯＲγ−ペプチド相互作用に対する影響について化合物をスクリーニングするために、ＬＡＮＣＥ技術（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社）を適用した。この方法は、供与体から受容体に、目的の結合相手に接続したフルオロフォアを移動する結合依存性エネルギーによるものである。取り扱いを容易にし、化合物蛍光（ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）からのバックグラウンドを低減するために、ＬＡＮＣＥ技術は、一般的なフルオロフォアラベルを利用し、２０〜６０ｎｇ／ウェルのＧＳＴに融合した組み換え発現したＲＯＲγ−ＬＢＤ、２００〜６００ｎＭのＮ末端がビオチン化したペプチド、２００ｎｇ／ウェルのストレプトアビジン−ｘｌＡＰＣ接合体（Ｐｒｏｚｙｍｅ）および６〜１０ｎｇ／ウェルのＥｕ Ｗ１０２４−抗ＧＳＴ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社）を含むＴｒｉｓ系バッファー系（２０ｎＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ６．８、６０ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、３５ｎｇ／μＬ ＢＳＡ）中、３８４ウェルプレートにおいて最終容積２５μＬで時間分解検出アッセイを行った。サンプルのＤＭＳＯ含有量を１％に維持した。
Ｔｒｉｓ系バッファー系を作成した後、潜在的なＲＯＲγ調整リガンドを希釈した。この工程の後、タンパク質、ペプチドおよび蛍光受容体およびドナー溶液をＴｒｉｓ系バッファー系中で混合し、上の化合物希釈物に加え、この「検出混合物」を加えた後に、ＦＩＡ−プレート黒色３８４ウェル（Ｃｏｒｎｉｎｇ社）中、ｒｔ、暗状態で１時間かけてアッセイを平衡状態にした。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎＴＭ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ ＣｏｕｎｔｅｒによってＬＡＮＣＥシグナルを検出した。６６５ｎｍおよび６１５ｎｍでの放射光の比をプロットすることによって、この結果を視覚化した。加えられるリガンドが存在しない状態で、ＲＯＲγペプチド作成の基底レベルを観察する。複合体作成を促進するリガンドは、時間分解蛍光シグナルにおいて、濃度依存性の増加を誘発する。モノマーＲＯＲγおよびＲＯＲγペプチド複合体の両方に十分に同等に結合する化合物は、シグナルの変化を与えないことが予想され、一方、モノマー受容体に優先的に結合するリガンドは、観察されるシグナルにおいて、濃度依存性の低下を誘発すると予想されるだろう。
化合物のアンタゴニスト能を評価するために、上述のような時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）に基づくリガンド検知アッセイによってＩＣ５０値を測定した。以下の式を用いた正規化したＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ値：１０００＊６６５ｎｍでの測定値／６１５ｎｍでの測定値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍプログラムに移してグラフを作成し、以下の式を用いて用量応答曲線を作成した。

式：Ｓ字状の用量応答（変化する傾き(variable slope)）

Ｙ＝Bottom＋(Top−Bottom)／(1＋10＾((LogEC50−X）＊HillSlope))

Ｘは濃度の対数である。Ｙは、その応答である。
Ｙは、Bottomから始まり、Ｓ字形状でTopに動く。
これは、「４パラメーター論理式」と同じである。この式を用い、ＩＣ５０値を計算する。以下に列挙した例は、用量に依存する様式でＴＲ−ＦＲＥＴアッセイのシグナルを下げる。本発明の例は、通常は、１００ｎＭ未満〜約２０μｍの範囲の阻害活性（ＩＣ５０ ＦＲＥＴ）を有する。本発明のＲＯＲγを調整する化合物は、望ましくは、１００ｎＭ未満〜約１μＭの範囲でＴＲ−ＦＲＥＴ活性アッセイを阻害する。表２は、本発明の化合物のｐＩＣ５０値を列挙する（。以下に示すデータは、試験を行う者によって用いられる具体的な条件および手順に基づき、合理的な変動を有していてもよいことが理解される。
ＲＯＲγ Ｇａｌ４ リポーター遺伝子アッセイ
ＲＯＲγに結合するリガンドを定量するためのリガンドが介在するＧａｌ４プロモーターによるトランス活性化の決定について以下のように検討した。３種類の異なるＲＯＲγタンパク質フラグメントをコードするＤＮＡをベクターｐＣＭＶ−ＢＤ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）内でクローン化した。発現は、ＣＭＶプロモーター制御下、酵母タンパク質ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに対する融合として行われた。この３種類のタンパク質のアミノ酸境界およびそれぞれのデータベースエントリーを表３に列挙する。使用する他のベクターは、制御されたリポータープラスミドとしてのｐＦＲ−Ｌｕｃ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）であった。ｐＦＲ−Ｌｕｃは、Ｐｈｏｔｉｎｕｓ ｐｙｒａｌｉｓ（米国のホタル）ルシフェラーゼ遺伝子の発現を制御する酵母ＧＡＬ４結合部位の５つの縦列反復配列を含む合成プロモーターを含む。実験の正確性を高めるために、プラスミドｐＲＬ−ＣＭＶを同時トランスフェクトした。ｐＲＬ−ＣＭＶは、Ｒｅｎｉｌｌａ ｒｅｎｉｆｏｒｍｉｓルシフェラーゼの発現を制御する構成的ＣＭＶプロモーターを含む。
Figure 0006097829
すべてのＧａｌ４リポーター遺伝子アッセイを、フェノールレッドを含む最小必須培地（ＭＥＭ）中で増殖させた２９３Ｔ細胞（ＤＳＭＺ（German Collection of Microorganisms and Cell Cultures）、Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ＡＣＣ６３５）で行った。この培地は、３７℃、５％ＣＯ２中、１ｍＬあたりに１０％ウシ胎児血清、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１％Ｇｌｕｔａｍａｘおよび１００単位ペニシリン／ストレプトアビジンが追加されていた。
このアッセイのために、ウェルあたり１００μＬの９６ウェルプレートのウェルごとに５×１０５細胞を播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。翌日、培地を捨て、上述の３種類のプラスミドを含むＯｐｔｉＭＥＭ−ＰＥＩ系トランスフェクション試薬（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、４０８７２７）をウェルあたり２０μＬ用い、細胞を一時的にトランスフェクトした。トランスフェクション溶液を加えてから約４時間後、新しいＭＥＭ（細胞を播種するために用いられるのと同じ組成であるが、血清を含まない）を加えた。次いで、ＭＥＭ（細胞を播種するのと同じ組成）であらかじめ希釈した化合物ストックを加えた（最終的なビヒクル濃度は０．１％を超えない）。
Ｄｕａｌ−Ｌｉｇｈｔ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ−Ａｓｓａｙシステムを用いて同じ細胞抽出物でホタル（ＦＦ）およびウミシイタケ（ＲＥＮ）ルシフェラーゼ活性を順次測定する前に、細胞をさらに１６時間インキュベートした（Ｄｙｅｒら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０００、２８２：１５８）。すべての実験を少なくとも３ッ組で行った。
上述のＧａｌ４リポーター遺伝子アッセイを適用し、本発明の例は、通常は、１０ｎＭ未満〜約２０μｍ、典型的には、約１０ｎＭ〜約１μｍの範囲の阻害活性を有する（ＩＣ５０ ＦＦ ｒｅｓｐ．ＩＣ５０ ＲＥＮｎｏｒｍ）。本発明のＲＯＲγ調整化合物は、望ましくは、１０ｎＭ未満〜約１μＭの範囲のＧａｌ４リポーター遺伝子アッセイにおいて阻害する。表２は、ホタル（ＦＦ）およびウミシイタケ（ＲＥＮ）ルシフェラーゼ測定のためのＧａｌ４リポーター遺伝子アッセイでＲＯＲγ活性を有する本発明の化合物の典型的な例のｐＩＣ５０値を列挙する（ｎｔ＝未試験）。以下に示すデータは、試験を行う者によって用いられる具体的な条件および手順に基づき、合理的な変動を有していてもよいことが理解される。ＲＯＲγｔ阻害剤Ｔ０９０１３１７（１００％に等しい）と比較して効能を決定し、化合物の効能がリファレンスの５０％未満であるとき、ｐＩＣ５０値に下線を引く。
表２
Figure 0006097829
Figure 0006097829

Claims (23)

  1. 下記式（１）〜式（５）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、製剤および医薬的に許容され得る塩：
    Figure 0006097829
     ［式中、
    Ｒ１は、独立して、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−（５員環のヘテロアリール）およびＳＯ２−Ｃ１−１０−アルキルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、またはオキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されており；
    Ｒ２は、Ｒ１またはＨであるか；
    または、Ｒ１およびＲ２は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよく、
    シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＯＯＨおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよく；
    Ｒ３は、６〜１０員環の単環または二環のアリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を含む５〜１４員環の単環、二環または三環のヘテロアリールであり、
    アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−（５員環または６員環のヘテロアリール）、Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＮ、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）２、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ３１、Ｏ−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＯＲ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）ＳＯ２−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルおよびＣ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよく、
    アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび５員環または６員環のヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているか、
    または、２個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されており；
    Ｒ４は、（ＣＲ８Ｒ９）Ｒ４０、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４０、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｏ−Ｒ４０、Ｃ３−１０−シクロアルキリデンメチル、Ｃ３−シクロアルキレン−Ｒ４０またはＳＯｙ−Ｒ７であり；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルまたはハロ−Ｃ１−３−アルキルであり、
    アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルは、置換されていないか、または、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキルまたはＣＯＮＨＲ６１Ｒ６２であり、
    アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルは、置換されていないか、または、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｒ７は、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ３−１０−ヘテロシクロアルキルであり、
    シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルおよび３〜７員環のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルまたはＯ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルであり；
    Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルまたはハロ−Ｃ１−３−アルキルであり；
    Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルから選択され、
    アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−３−アルキルからなる群から選択される１〜６個の置換基で置換されており、
    シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、ＯＨ、オキソ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
    Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルから選択され；
    Ｒ１３およびＲ１４は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含む３〜１０員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
    Ｒ３１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、５員環または６員環のヘテロアリールおよび６員環のアリールから選択され、
    アルキル、アルキレン、シクロールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されており；
    場合により、２個のＲ３１が窒素原子に接続するとき、これらは、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成してもよく、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ３２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルから選択され；
    Ｒ４０は、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルおよびＣ３−８−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ３−１０−シクロアルキルであり；
    Ｒ６１およびＲ６２は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択され；
    ｘおよびｙは、独立して、０、１および２から選択され；
    但し、化合物５−（シクロペンチルメチル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドは除かれ、Ｒ４がＯＲ４０である式（５）の化合物は除かれる］。
  2. Ｒ５が、ＨまたはＣ１−３−アルキルであり；
    Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−３−アルキルまたはハロ−Ｃ１−３−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ４が、ＣＨ２Ｒ４０、ＣＨ（ＣＨ３）Ｒ４０、ＯＲ４０または（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４０であり；
    Ｒ４０が、置換されていないか、または、Ｆ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ３−８−シクロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルおよびＣ１−１０−アルキレン−（５員環のヘテロアリール）から選択され、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されており；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルから選択されるか；
    または、Ｒ１およびＲ２は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、
    シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＯＯＨおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. ＮＲ１Ｒ２が、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨｉＰｒ、ＮＨｔＢｕ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）（ＣＦ３）ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＮＨＣＨ２ＣＦ３、ＮＨＣＨ（Ｍｅ）ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＳＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨＭｅＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯＭｅ、
    Figure 0006097829
    Figure 0006097829
    Figure 0006097829
     から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ３が、６〜１０員環の単環または二環のアリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールであり、
    アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＯＲ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−（５員環のヘテロアリール）およびＣ０−６−アルキレン−（６員環のヘテロアリール）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、
    アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｎ（Ｒ３１）２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ３１）２、ＣＮ、ＮＲ３１−ＣＯＲ３１、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、６〜１０員環の単環または二環のアリールおよび６〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか、
    または、２個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成してもよく、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ３が、
    Figure 0006097829
     から選択され、
    式中、
    Ｒ３３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−１０−シクロアルキルから選択され、
    アルキレンは、置換されていないか、または、Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されており、シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｒ３４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、５員環のヘテロアリール、６員環のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７）２およびＳＯ２Ｎ（Ｒ３７）２から選択され、
    アルキレンは、置換されていないか、または、Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｏ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｒ３５は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、オキソ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
    Ｒ３６は、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７）２およびＳＯ２Ｎ（Ｒ３７）２から選択され；
    Ｒ３７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキルおよびＣ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキルおよびアルキレンは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、ＣＮおよびＣＯＮＨ２からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されており、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか；
    または、２個のＲ３７は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
    Ｘは、
    Figure 0006097829
    からなる群から選択される縮環した飽和ヘテロ環であり；
    Ｙは、縮環した５員環または６員環の炭素環、縮環した６員環のアリール、または１〜２個の窒素原子を含む縮環した６員環のヘテロアリールであり、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｚは、１〜２個の窒素原子を含むヘテロアリールを形成する縮環した６員環の環であり、ヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    ｎは、１〜４から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ３が、
    Figure 0006097829
    Figure 0006097829
    Figure 0006097829
     から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 式（１）〜式（３）によってあらわされる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 式（４）および式（５）によってあらわされる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 化合物が、
    Figure 0006097829
    Figure 0006097829
    Figure 0006097829
     から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. ＲＯＲγ受容体の阻害または活性化と関連する疾患または障害の治療または予防に使用するための医薬組成物であって、式（６）〜式（９）：
    Figure 0006097829
     に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、製剤および医薬的に許容され得る塩を含んでなる、医薬組成物。
    ［式中、
    Ｑ１は、ＣＯ−ＮＲ５１Ｒ５２、ＣＯ−Ｒ５２、ＣＯ２Ｒ５１、ＳＯ２−ＮＲ５１Ｒ５２、ＳＯ２−Ｒ５２、ＮＲ５２ＣＯ−Ｒ５１またはＮＲ５２ＳＯ２−Ｒ５１であり；
    Ｑ２およびＱ３は、独立して、ＮおよびＣＲ５６から選択され；
    Ｒ５１およびＲ５２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−１０−アルキレン５〜１０員環のヘテロアリールおよびＣ０−１０−アルキレン−アリールからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、ＣＮ、ＯＲ６１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ６１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ６１、ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、ＣＯＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６２、ＣＯＲ６１、ＳＯｘＲ６１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ６１Ｒ６２、ＮＲ６１ＣＯＲ６１、ＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６１、ＮＲ６１−ＣＯ−ＮＲ６１Ｒ６２、ＮＲ６１−ＳＯ２−ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ６１Ｒ６２からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されているか；
    または、Ｒ５１およびＲ５２が、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環の環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ６１、ＳＯｘＲ６１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６１、ＳＯ２ＮＲ６１Ｒ６２、ＣＯ２Ｒ６１、ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、ＣＯＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６２、ＣＯＲ６１、ＮＲ６１−ＣＯ−Ｒ６１、ＮＲ６１−ＣＯ−ＮＲ６１Ｒ６２、ＮＲ６１−ＳＯ２−ＮＲ６１Ｒ６２、ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ５３は、６〜１０員環の単環または二環のアリールまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を含む５〜１４員環の単環、二環または三環のヘテロアリールであり、
    アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＯＲ８１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ８１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ８１）２、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８１）２、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｒ８１、Ｃ０−６−アルキレン−（６〜１０員環の単環または二環のアリール）およびＣ０−６−アルキレン−（６〜１０員環の単環または二環のヘテロアリール）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、
    アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ８２、Ｎ（Ｒ８１）２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ８１）２、ＣＮ、ＮＲ８１−ＣＯＲ８１、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、６〜１０員環の単環または二環のアリールおよび６〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか、
    または、２個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ８１からなる群から選択される１〜３個の選択肢を含む、４〜８員環の飽和または部分的に不飽和の環を完成してもよく、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ８２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ５４は、Ｃ０−６−アルキレン−Ｒ５７、Ｃ３−シクロアルキル−Ｒ５７、Ｏ−Ｃ０−５−アルキレン−Ｒ５７、ＮＲ９１−Ｃ０−５−アルキレン−Ｒ５７およびＳＯｘ−Ｃ０−５−アルキレン−Ｒ５７であり、
    アルキレンは、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ８２、Ｎ（Ｒ８１）２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ８１）２、ＣＮ、ＮＲ８１−ＣＯＲ８１、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびＣ３−６−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよく；
    Ｒ５５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルから選択され、
    アルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル；Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよく；
    Ｒ５６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＣＯＮＨＲ６１Ｒ６２からなる群から選択され、
    アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル；Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
    Ｒ５７は、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、６〜１０員環の単環または二環のアリールまたは６〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールであり、
    アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよび５〜１０員環のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｒ６１およびＲ８１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員環のヘテロアリールからなる群から選択され、
    アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、フェニル、５〜１０員環のヘテロアリール、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、オキソおよびＣＮからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
    シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２およびＣ３−１０−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
    フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２およびＣ３−１０−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｒ６２およびＲ８２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−１０−シクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ９１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルまたはＣ３−６−ヘテロシクロアルキルであり、
    アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    ｘは、独立して、０、１および２から選択される］。
  13. 式（６）〜式（９）において、
    Ｑ１が、ＣＯ−ＮＲ５１Ｒ５２から選択され；
    Ｑ２およびＱ３が窒素である、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 式（６）〜式（９）において、
    Ｑ１がＣＯ−ＮＲ５１Ｒ５２であり；
    Ｑ２およびＱ３がＣＲ５６である、請求項１２に記載の医薬組成物。
  15. 式（６）〜式（９）において、
    Ｒ５１が、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−１０−アルキレン５〜１０員環のヘテロアリールおよびＣ０−１０−アルキレン−アリールからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが、置換されていないか、または、オキソ、ＣＮ、ＯＲ６１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ６１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ６１、ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、ＣＯＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６２、ＣＯＲ６１、ＳＯｘＲ６１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ６１Ｒ６２、ＮＲ６１ＣＯＲ６１、ＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６１、ＮＲ６１−ＣＯ−ＮＲ６１Ｒ６２、ＮＲ６１−ＳＯ２−ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ６１Ｒ６２からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されており；
    Ｒ５２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびハロ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択されるか；
    または、Ｒ５１およびＲ５２は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ６１、ＳＯｘＲ６１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６１、ＳＯ２ＮＲ６１Ｒ６２、ＣＯ２Ｒ６１、ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、ＣＯＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６２、ＣＯＲ６１、ＮＲ６１−ＣＯ−Ｒ６１、ＮＲ６１−ＣＯ−ＮＲ６１Ｒ６２、ＮＲ６１−ＳＯ２−ＮＲ６１Ｒ６２、ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. 式（６）〜式（９）において、
    Ｒ５３は、
    Figure 0006097829
     から選択され、
    式中、
    Ｒ８３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＮ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８７）２から選択され、
    アルキレンは、置換されていないか、または、Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されており、シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｒ８４は、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８７）２、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ８７）２から選択され、
    アルキレンは、置換されていないか、または、Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されており、シクロアルキルは、置換されていないか、またはＦ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｒ８６は、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８７）２、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ８７）２から選択され、
    Ｒ８７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−３−アルキレン−Ｃ１−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−６−アルキレン−ＣＮから選択され、アルキレンおよびシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
    ２個のＲ８７は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ８８は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
    Ｒ８９は、Ｈ、ＦまたはＯＨから選択され；
    Ｘ’は、
    Figure 0006097829
     からなる群から選択される縮環した飽和ヘテロ環であり；
    Ｙ’は、縮環した５員環または６員環の炭素環、縮環した６員環のアリール、または１〜２個の窒素原子を含む縮環した６員環のヘテロアリールであり、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｚ’は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１〜３個の窒素原子を含むヘテロアリールを形成する縮環した６員環の環であり、ヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    ｍは、１〜４から選択される、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. 式（６）〜式（９）において、
    Ｒ５４は、Ｃ１−アルキレン−Ｒ５７およびＳＯ２−Ｒ５７から選択され、
    アルキレンは、置換されていないか、または、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、Ｃ３−６−シクロアルキルまたはフルオロで１回置換されているか、またはフルオロで２回置換されており；
    Ｒ５７は、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、６〜１０員環の単環または二環のアリールおよび６〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから選択され、
    アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  18. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
  19. ＲＯＲγ受容体の阻害または活性化と関連する疾患または障害の治療または予防に使用するための、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 医薬的に許容され得る担体または賦形剤をさらに含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 疾患が、関節リウマチ、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患、喘息、粘膜リーシュマニア症、多発性硬化症、全身性硬化症、１型糖尿病、川崎病、橋本甲状腺炎、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、表皮過形成、糸球体腎炎、慢性閉塞性肺疾患および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、請求項１９または２０に記載の医薬組成物。
  22. 疾患または障害が、関節リウマチ、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患、喘息、粘膜リーシュマニア症、多発性硬化症、全身性硬化症、１型糖尿病、川崎病、橋本甲状腺炎、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、表皮過形成、糸球体腎炎、慢性閉塞性肺疾患および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  23. 炎症性腸疾患がクローン病である、請求項２１または２２に記載の医薬組成物。

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