JP4632541B2 - ３−（置換フェニル）−５−（置換ヘテロシクリル）−１，２，４−トリアゾール化合物 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は殺昆虫剤および殺ダニ剤として有用である新規な化合物、これらの化合物を製造するための新規な合成法および中間体、これらの化合物を含有する有害生物防除剤組成物、並びにこれらの化合物を用いて昆虫およびダニを抑制する方法を提供する。
【０００２】
新規な殺昆虫剤および殺ダニ剤に対する深刻な要望がある。昆虫およびダニは現在使用されている殺昆虫剤および殺ダニ剤に対する耐性を拡大しつつある。少なくとも４００種の節足動物が１種もしくはそれ以上の殺昆虫剤に対して耐性である。例えばＤＤＴ、カルバメート類、および有機ホスフェート類の如き比較的昔からの殺昆虫剤の一部に対する耐性の拡大はよく知られている。しかし、耐性は比較的新しいピレスロイド殺昆虫剤および殺ダニ剤の一部に対してさえ拡大されてきている。従って、新規な殺昆虫剤および殺ダニ剤に対する、そして特に新規なまたは非定型性の作用様式を有する化合物に対する要望が存在する。
【０００３】
多くの３,５−ジフェニル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール誘導体が殺ダニ活性を有するとして文献に記載されている。Ｕ.Ｓ.５,４８２,９５１、ＪＰ８０９２２２４、ＥＰ５７２１４２、ＪＰ０８２８３２６１。しかしながら、出願人の認識では、これらの化合物のどれも商業製品になっていない。ニトロフラニルトリアゾール類は L.E. Benjamin および H.R. Snyder により抗微生物剤として（J. Heterocyclic Chem. 1976, 13, 1115）そして他の人により抗細菌剤として（J. Med. Chem. 1973, 16(4), 312-319; J. Med. Chem. 1974, 17(7), 756-758）記載されている。本発明はダニおよび昆虫に対して商業レベルの活性を有する新規な化合物を提供する。
【０００４】
本発明は昆虫およびダニの抑制に特に有用な新規な化合物を提供する。
【０００５】
さらに特定的には、本発明は式（１）
【０００６】
【化１４】
【０００７】
［式中、
Ａｒは置換されたフェニルであり、
Ｒ1は低級アルキル、ハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、またはアルコキシアルキルであり、
ＨＥＴは
【０００８】
【化１５】
【０００９】
から選択される基であり、
Ｒ2はＨ、ハロ、低級アルキル、(Ｃ7−Ｃ21)直鎖状アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、ハロアルケニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮ(Ｒ6)2、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)mＲ6、ＳＣＮ、ピリジル、置換されたピリジル、イソキサゾリル、置換されたイソキサゾリル、ナフチル、置換されたナフチル、フェニル、置換されたフェニル、−(ＣＨ2)nＲ6、−ＣＨ＝ＣＨＲ6、−Ｃ≡ＣＲ6、−ＣＨ2ＯＲ6、−ＣＨ2ＳＲ6、−ＣＨ2ＮＲ6Ｒ6、−ＯＣＨ2Ｒ6、−ＳＣＨ2Ｒ6、−ＮＲ6ＣＨ2Ｒ6、
【００１０】
【化１６】
【００１１】
から選択され、
Ｒ3はＨ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮ(Ｒ6)2、またはＳ(Ｏ)mアルキルであるか、或いはＲ2およびＲ3は一緒になって１もしくは２個のハロ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロアルキル基により置換されていてもよい５もしくは６員の飽和または不飽和炭素環式環を形成し、
Ｒ4はＨ、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、または置換されたフェニルであり、
Ｒ6はＨ、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、または置換されたフェニルであり、
ｍは０、１、または２であり、そして
ｎは１または２であり、
ｐは２〜６の整数である］
の新規な殺昆虫活性化合物またはその植物学的に許容可能な酸付加塩を提供する。
【００１２】
式（１）の好ましい化合物は下記の群を包含する：
（１）Ａｒが式
【００１３】
【化１７】
【００１４】
［式中、Ｒ7およびＲ8は独立してＨ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、ハロメチル、メトキシ、またはハロメトキシである］
の基である式（１）の化合物。
【００１５】
（２）Ｒ7およびＲ8が独立してＦまたはＣｌである群（１）の化合物。
【００１６】
（３）Ｒ7およびＲ8が両者ともＦである群（３）の化合物。
【００１７】
（４）Ｒ7およびＲ8が両者ともＣｌである群（３）の化合物。
【００１８】
（５）Ｒ7がＦでありそしてＲ8がＣｌである群（３）の化合物。
【００１９】
（６）Ｒ1がメチルである、式（１）の化合物、および特に上記定義された群（１）〜（５）のいずれか１つの化合物。
【００２０】
（７）ＨＥＴが
【００２１】
【化１８】
【００２２】
でありそしてＲ2およびＲ3が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００２３】
（８）ＨＥＴが
【００２４】
【化１９】
【００２５】
でありそしてＲ2およびＲ3が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００２６】
（９）ＨＥＴが
【００２７】
【化２０】
【００２８】
でありそしてＲ2およびＲ3が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００２９】
（１０）ＨＥＴが
【００３０】
【化２１】
【００３１】
でありそしてＲ2およびＲ3が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００３２】
（１１）ＨＥＴが
【００３３】
【化２２】
【００３４】
でありそしてＲ2およびＲ3が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００３５】
（１２）ＨＥＴが
【００３６】
【化２３】
【００３７】
でありそしてＲ2およびＲ3が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００３８】
（１３）ＨＥＴが
【００３９】
【化２４】
【００４０】
でありそしてＲ2およびＲ3が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００４１】
（１４）ＨＥＴが
【００４２】
【化２５】
【００４３】
でありそしてＲ2およびＲ3が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００４４】
（１５）ＨＥＴが
【００４５】
【化２６】
【００４６】
でありそしてＲ2およびＲ3が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００４７】
（１６）ＨＥＴが
【００４８】
【化２７】
【００４９】
でありそしてＲ2が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００５０】
（１７）ＨＥＴが
【００５１】
【化２８】
【００５２】
でありそしてＲ2が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００５３】
（１８）ＨＥＴが
【００５４】
【化２９】
【００５５】
でありそしてＲ2、Ｒ3、およびＲ4が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００５６】
（１９）ＨＥＴが
【００５７】
【化３０】
【００５８】
でありそしてＲ2、Ｒ3、およびＲ4が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００５９】
（２０）ＨＥＴが
【００６０】
【化３１】
【００６１】
でありそしてＲ2、Ｒ3、およびＲ4が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００６２】
（２１）ＨＥＴが
【００６３】
【化３２】
【００６４】
でありそしてＲ2、Ｒ3、およびＲ4が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００６５】
（２２）ＨＥＴが
【００６６】
【化３３】
【００６７】
でありそしてＲ2、Ｒ3、およびＲ4が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００６８】
（２３）ＨＥＴが
【００６９】
【化３４】
【００７０】
でありそしてＲ2、Ｒ3、およびＲ4が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００７１】
（２４）ＨＥＴが
【００７２】
【化３５】
【００７３】
でありそしてＲ2、Ｒ3、およびＲ4が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００７４】
本発明はまた式（１）の化合物を製造するための新規な方法および中間体並びに新規な組成物および使用方法を提供し、それらは以下に詳細に記載される。
【００７５】
発明の詳細な記述
この明細書全体にわたり、全ての温度は摂氏度数で示され、そして全ての百分率は断らない限り重量百分率である。
【００７６】
用語「低級アルキル」は(Ｃ1−Ｃ6)直鎖状炭化水素鎖並びに(Ｃ3−Ｃ6)分枝鎖状および環式炭化水素基を示す。
【００７７】
用語「低級アルケニル」および「低級アルキニル」はそれぞれ少なくとも１個の二重または三重結合を含有する(Ｃ2−Ｃ6)直鎖状炭化水素鎖および(Ｃ3−Ｃ6)分枝鎖状炭化水素基を示す。
【００７８】
用語「低級アルコキシ」は−Ｏ−低級アルキルを示す。
【００７９】
用語「ハロメチル」、「ハロアルキル」、および「ハロアルケニル」は、１個もしくはそれ以上のハロ原子で置換されたメチル、低級アルキル、および低級アルケニル基を示す。
【００８０】
用語「ハロメトキシ」および「ハロアルコキシ」は、１個もしくはそれ以上のハロ原子で置換されたメトキシおよび低級アルコキシ基を示す。
【００８１】
用語「アルコキシアルキル」は低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基を示す。
【００８２】
用語「アルコキシアルコキシ」は低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基を示す。
【００８３】
用語「置換されたナフチル」、「置換されたチエニル」、「置換されたピリミジル」、「置換されたピラゾリル」、「置換されたピリジル」、および「置換されたイソキサゾリル」は、ハロ、ハロ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ＣＮ、ＮＯ2、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ3−Ｃ4)分枝鎖状アルキル、フェニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、またはハロ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシから独立して選択される１個もしくはそれ以上の基で置換された環系を示す。
【００８４】
用語「置換されたフェニル」はハロ、(Ｃ1−Ｃ10)アルキル、分枝鎖状(Ｃ3−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ7)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ7)アルキル、(Ｃ1−Ｃ7)アルコキシ、ハロ(Ｃ1−Ｃ7)アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ＮＯ2、ＯＨ、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ4)アルカノイル、ベンゾイル、(Ｃ1−Ｃ4)アルカノイルオキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、またはベンゾイルオキシから独立して選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されたフェニル基を示す。
【００８５】
特に断らない限り、基が同定される群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいと述べられる場合には、置換基はその群から独立して選択できることを意図する。
【００８６】
合成
式（１）の化合物は米国特許第５,３８０,９４４号および第５,２８４,８６０号（製造方法１、２および３）に記載されている方法により製造することができる。その他の方法を以下に記載する。
【００８７】
例えば、式（１）の化合物は下記の反応スキームＩ：
【００８８】
【化３６】
【００８９】
［式中、Ａｒ、ＨＥＴおよびＲ1は上記の式（１）で定義されている通りであり、そしてＷは一般的なアミノ保護基である］
に従い製造することができる。一般的なアミノ保護基の例はカルボベンジルオキシ基、ターシャリーアルコキシカルボニル基、アミド類、ホスフィニルおよびホスホリル基、並びにスルフェニルおよびスルホニル基を包含するが、それらに限定されるものではない。スキームＩに示されているように、Ｎ−保護されたアミドラゾン（２）を触媒としての酸または塩基の存在下で式（３）の化合物と反応させる。式（２）および（３）の中間体は既知の方法の適用により得られる。
【００９０】
例えば、スキームIIは保護されたベンズアミドラゾン出発物質（２）の製造を示す。
【００９１】
【化３７】
【００９２】
ＺがＯまたはＳであり、そしてＲ10が低級アルキルであるベンズイミデート誘導体（４）をＡｒ、Ｗ、およびＲ1が以上でスキームＩに関して定義されている通りであるヒドラジン誘導体（５）と反応させる。
【００９３】
式（５）の中間体の一例はＮ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシヒドラジンである。位置特異的１−アルキル[１,２,４]トリアゾール類の製造におけるその使用は Chem. Ber., 1982, 115, 2807-2818 に見られる。ベンズイミド化合物の製造は既知である。一例は Synth. Commun., 1983, 13, 753 に開示されている。
【００９４】
本発明の別の面はスキームIIIに示されているような式（１）の化合物を製造するための新規な方法である。
【００９５】
【化３８】
【００９６】
スキームIIIにおいて、ＡｒおよびＨＥＴは式（１）で定義されている通りであり、Ｒ11は低級アルキル、好ましくはメチルであり、そしてＲ12は低級アルキル、好ましくはメチルである。
【００９７】
スキームIIIの段階ａで示されているように、置換されたベンゾニトリルをピリジン中で室温においてトリエチルアミン、硫化ナトリウム水和物、および塩酸と反応させて置換されたベンゼンチオアミドを与える。
【００９８】
スキームIIIの段階ｂでは、置換されたベンゼンチオアミドをアセトン中で低級アルキルヨージド、例えばヨードメタン、と反応させて式（６）のＳ−(低級アルキル)チオ−置換されたベンズイミジニウムヨージドを与える。アセトンが好ましい溶媒であるが、他の有極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦまたはＴＨＦ、を使用することができる。
【００９９】
スキームIIIの段階ｃでは、Ｓ−(低級アルキル)チオ−置換されたベンズイミジニウムヨージドをＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−(低級アルキル)ヒドラジンと反応させて式（７）のアミドラゾンを与える。反応はメタノールまたはエタノール、好ましくはメタノール、中で０℃〜溶媒の沸点の温度において行われる。
【０１００】
スキームIIIの段階ｄでは、式（７）のアミドラゾンを非反応性有機溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン類、クロロホルム、ジクロロメタン、または１,２−ジクロロエタン、の中で０℃ないし溶媒の沸点の範囲内の温度において式（３）の酸塩化物と反応させる。
【０１０１】
スキームIIIの方法は今までに発表された方法より穏やかな条件を使用し、従って熱的に敏感な複素環を使用することを可能にする。比較的高い収率も得られる。
【０１０２】
実施例１
下記の段階は式（７ａ）のアミドラゾンの製造を説明する
【０１０３】
【化３９】
【０１０４】
Ａ.２ , ６−ジフルオロベンゼンチオアミド（段階ａ）
機械的スタラー、ドライアイスコンデンサー、滴下漏斗、および漂白剤が充填されたトラップへの出口を備えた３Ｌ三首丸底フラスコ中に、ピリジン（５５０ｍＬ）、２,６−ジフルオロベンゾニトリル（２０８ｇ、１.５０モル）、トリエチルアミン（２０２ｇ、２７９ｍＬ、２.０モル）、および硫化ナトリウム水和物（５２１ｇ、２.１７モル、フラスコ中に適合させるのに充分なほど小さい片に破壊されている）を加えた。撹拌された混合物の温度を約５℃に下げそしてスラリーに濃塩酸（１４３ｇ、２８８ｍＬ、３.９９モル）を滴下した。発熱が見られそして塩酸の添加速度は反応混合物の温度が７５分間の合計添加時間にわたり２５℃を越えないようなものであった。冷却浴を除去しそしてスラリーをそのまま室温に暖めそして一晩撹拌した。混合物を水（２Ｌ）の中に注ぎそしてエーテル（３×５００ｍＬ）で抽出した。エーテル層を希硫酸、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒を真空中で除去して２３２グラムの粗製生成物を与えた。バルブ・ツー・バルブ(bulb-to bulb)蒸留により出発物質を生成物から除去して１９７ｇ（７６％）の２,６−ジフルオロベンゼンチオアミドを与えた。この物質をさらなる精製なしに使用した。
Ｂ.Ｓ−メチルチオ−２ , ６−ジフルオロベンズアミジニウムヨージド（段階ｂ）
機械的スタラーおよび滴下漏斗を備えた３Ｌ三首フラスコ中にアセトン（１１５０ｍＬ）および２,６−ジフルオロベンゼンチオアミド（１９７ｇ、１.１４モル）を加えた。撹拌された溶液の温度を約５℃に下げそしてヨードメタン（１６１ｇ、７０.６ｍＬ、１.１４モル）を滴下した。氷浴を除去しそしてスラリーをそのまま一晩撹拌した。生じた黄色固体を濾過により除去しそしてエーテルで洗浄して２２３グラムを得た。真空中での溶媒の除去により追加部分の物質が濾液から得られた。エーテルを残渣に加えそして生じた固体を濾過により除去して追加の５７グラムの物質を得た。一緒にした固体は合計２８０ｇ（７７.９％収率）のＳ−メチルチオ−２,６−ジフルオロ−ベンズアミジニウムヨージドであった：融点１６８−１６９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.７（ｍ,１Ｈ）、７.４（ｍ,２Ｈ）、２.７（ｓ,３Ｈ）。
Ｃ.Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルヒドラジン（段階ｃ）
機械的スタラーおよび滴下漏斗を備えた１Ｌ三首丸底フラスコ中にメチルヒドラジン（４２.２ｇ、０.９１６モル）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。混合物の温度を５℃に冷却しそしてＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に溶解させた二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｇ、０.４５８モル）の溶液を滴下した。冷却浴を除去しそして混合物を室温で一晩撹拌した。液体をゴム状沈澱から傾斜させそして溶媒を真空中で除去して約７０グラムの透明な液体を与えた。ゴム状沈澱を塩化メチレンおよび水の間に分配させた。塩化メチレンを食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして溶媒を真空中で除去した。生じた残渣を以前の蒸発からのものと一緒にしそして約２０ｍｍＨｇにおいて蒸留して（沸点７７−７８℃）４０.２ｇ（６０％収率）のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルヒドラジンを与えた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４.１（ｓ,ｂ,２Ｈ）、３.０５（ｓ,３Ｈ）、１.５（ｓ,９Ｈ）。
Ｄ.式（７ａ）のアミドラゾン
機械的スタラー、滴下漏斗、および漂白剤が充填されたトラップへの出口を備えた１Ｌ丸底フラスコ中に、Ｓ−メチルチオ−２,６−ジフルオロベンズイミニウムヨージド（６３.８ｇ、０.２０２モル）およびメタノール（１８０ｍＬ）を加えた。撹拌された溶液にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルヒドラジン（２９.６ｇ、０.２０２モル）を滴下した。溶液をそのまま一晩撹拌しそしてメタノールを真空中で除去した。残渣をエーテルと共に粉砕しそして固体を濾過により除去して６６.３グラム（７９.０％収率）の式（２ａ）のアミドラゾンを与えた：融点１７２−１７３℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２.３（ｓ,ｂ,１Ｈ）、１０.４（ｄ,ｂ,２Ｈ）、７.９（ｍ,１Ｈ）、７.４（ｍ,２Ｈ）、３.１（ｓ,３Ｈ）、１.５（ｓ,９Ｈ）。
【０１０５】
以下で示されているように、式（３）の複素環式カルボン酸誘導体は一般的な方法を用いて製造される。
【０１０６】
イソチアゾール類
下記の実施例で使用されたイソチアゾールカルボン酸中間体はスキームIVに示された方法により製造された。アリールアセトニトリル、例えばシアン化ベンジル、と水酸化ナトリウムとの、その後の亜硝酸イソアミルとの反応がオキシミノ誘導体を与える。オキシミノ誘導体のナトリウム塩とｐ−トルエンスルホニルクロリドとの反応がトシレートエステルを与える。塩基の存在下におけるこのエステルとチオグリコール酸エステル類との反応が３−アリール−４−アミノ−５−イソチアゾールカルボン酸アルキルを生ずる。J. R. Beck, R. P. Gajewski and R. E. Hackler, 米国特許第４,５４４,７５２号（１９８５）および第４,３４６,０９４号（１９８２）を参照のこと。イソチアゾールのアミノ基はジアゾ化の化学作用によりハロゲンに変換させることができる。J. R. Beck, R. P. Gajewski, J. Heterocyclic Chem, 24, 243, 1987 を参照のこと。エステルを次にジオキサン／水の中で水酸化ナトリウムを用いて加水分解してカルボン酸にすることができる。
【０１０７】
【化４０】
【０１０８】
実施例２
Ａ.フェニルグリオキシロニトリルオキシム、ナトリウム塩
３０ｍＬのエタノール中の亜硝酸イソアミル（３２ｍＬ、０.２４モル）をシアン化ベンジル（２３ｍＬ、０.２０モル）および水酸化ナトリウム（８.０ｇ、０.２０モル）の１００ｍＬのエタノール中の機械的に撹拌された溶液に、Ｎ2下で、氷浴中で冷却しながら滴下した。添加中、温度を１０−２０℃に保った。添加が完了したら、混合物をそのまま室温に暖めた。室温で２時間にわたり撹拌した後に、反応物をＥｔ2Ｏ（〜２００ｍＬ）で希釈しそして生じた沈澱を真空濾過により除去し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。固体を空気乾燥しそして次に真空炉乾燥して（７０−８０℃）１６.４５ｇ（４９％収率）の所望する生成物を薄黄色固体状で与えた：融点２８７−２８８℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７.５８−７.５５（ｍ,２Ｈ）、７.２８−７.２２（ｍ,２Ｈ）、７.０７−７.０２（ｍ,１Ｈ）。
Ｂ.α− ( ｐ−トルエンスルホニルオキシイミノ ) フェニルアセトニトリル
オキシム塩（１６.１９ｇ、９６ミリモル）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（１８.３０ｇ、９６ミリモル）の１２５ｍＬのトルエン中混合物を加熱還流させた。２時間にわたり還流させた後に、反応物を放冷し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈しそしてＨ2Ｏ（１×１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして濃縮して２４.３７ｇ（８５％収率）の所望する生成物を薄黄色薄片状で与えた：融点１３１−１３２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.９７−７.９４（ｍ,２Ｈ）、７.８２−７.７８（ｍ,２Ｈ）、７.６１−７.５５（ｍ,１Ｈ）、７.５２−７.３９（ｍ,４Ｈ）、２.４７（ｓ,３Ｈ）。
Ｃ.３−フェニル−４−アミノ−５−イソチアゾールカルボン酸エチル
トリエチルアミン（２２ｍＬ、１５９ミリモル）をトシレート（２３.９２ｇ、７９.６ミリモル）およびチオグリコール酸メチル（８.５ｍＬ、９５.５ミリモル）の２００ｍＬのメタノール中の機械的に撹拌された混合物に、温度を＜４５℃に保つような速度で滴下した。添加が完了したら、混合物を室温でそのまま撹拌した。〜２.５時間後に、反応物を冷却し（冷却で沈澱が生成した）そして１００ｍＬの氷／Ｈ2Ｏで処理した。生じた固体を真空濾過により除去し、Ｈ2Ｏで洗浄した。固体を空気乾燥して１３.８８ｇの橙黄色固体を与えた。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶化および真空炉乾燥（７０−８０℃）が１２.３１ｇ（６６％収率）の所望する生成物をベージュ色針状結晶として与えた：融点１１５−１１７℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.７３−７.７０（ｍ,２Ｈ）、７.５３−７.４６（ｍ,３Ｈ）、５.４２（ｂｓ,２Ｈ）、３.９１（ｓ,３Ｈ）。
Ｄ.３−フェニル−４−ブロモ−５−イソチアゾールカルボン酸エチル
無水ＨＢｒを実施例２Ｃのアミノイソチアゾール（６.７０ｇ、２８.６ミリモル）の１００ｍＬのＣＨＣｌ3中溶液の中で、氷浴中で冷却しながら、５−１０分間にわたり泡立たせた。溶液を次に臭素（５−６ｍＬ）で処理し、引き続き亜硝酸イソアミル（５.８ｍＬ、４２.９ミリモル）を滴下した。生じた混合物をそのまま室温に暖めそして次に加熱還流させた。１５−２０分間にわたり還流させた後に、反応物を放冷し、シリカゲルで処理しそして次に濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して９.２９ｇのくすんだ黄色固体を与えた。エタノールからの再結晶化および真空炉乾燥（６０−７０℃）で５.７６ｇ（６８％収率）の所望する生成物を薄黄色薄片状で与えた：融点１２０−１２１℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.８１−７.７７（ｍ,２Ｈ）、７.５１−７.４８（ｍ,３Ｈ）、３.９９（ｓ,２Ｈ）。
Ｅ.３−フェニル−４−クロロ−５−イソチアゾールカルボン酸エチル
Inorganic Synthesis, 1953, 4, 48 に記載されたものと同様な装置の中で１００ｍＬの濃ＨＣｌ（１.２モル）への亜硝酸ナトリウム（１７.２５ｇ、０.２５モル）の２５ｍＬのＨ2Ｏ中溶液の滴下により塩化ニトロシルを生成した。
【０１０９】
塩化ニトロシルを実施例２Ｃのアミノイソチアゾール（５.０ｇ、２１.３ミリモル）の５０ｍＬのＣＨＣｌ3中溶液の中で、氷浴中で冷却しながら、そのまま泡立たせた。塩化ニトロシルの生成が完了したら、反応混合物をそのまま室温に暖めそして次に加熱還流させた。５分間にわたり還流させた後に、反応物を放冷し、シリカゲルで処理しそして次に濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して５.１６ｇの橙色固体を与えた。エタノールからの再結晶化および真空炉乾燥（６０−７０℃）で３.３７ｇ（６２％収率）の所望する生成物を薄黄色薄片状で与えた：融点１０１−１０２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.８６−８.８３（ｍ,２Ｈ）、７.５１−７.４７（ｍ,３Ｈ）、３.９９（ｓ,３Ｈ）。
Ｆ.３−フェニル−４−クロロ−５−イソチアゾールカルボン酸
実施例２Ｅのエステル（３.１９ｇ、１２.６ミリモル）の１０ｍＬのジオキサンおよび１０ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨ中混合物を室温で撹拌した。９０分間にわたり撹拌した後にＴＬＣ分析はエステルの全てが消費されたことを示した。反応混合物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈しそしてＥｔ2Ｏ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。水相を濃ＨＣｌで酸性化しそして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を飽和塩化ナトリウム（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して２.６９ｇ（８９％収率）の所望する生成物を白色固体状で与えた：融点１９６−１９７℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１４.７−１４.３（ｂｓ,１Ｈ）、７.８１−７.７７（ｍ,２Ｈ）、７.５６−７.５４（ｍ,３Ｈ）。
【０１１０】
１ , ２ , ３−チアジアゾール類
下記の実施例で使用された１,２,３−チアジアゾールカルボン酸中間体は文献による方法（J. Chem. Soc., 1968, 46, 1057）に従い製造することができる。
【０１１１】
チアゾール中間体
方法Ａ
２−アルキル−５−アリールチアゾール−２−カルボン酸誘導体をスキームＶに示されたルートにより製造した。塩化スルフリルを用いる酢酸ベンゾイルの処理で中間体２−クロロ−３−ケトエステルを与え、それをチオアセトアミドと環化させて所望するチアゾールエステル誘導体を与えた。このエステルを次に以上の実施例２Ｆに記載された通りにしてカルボン酸に変換させた。
【０１１２】
【化４１】
【０１１３】
実施例３
Ａ.２−クロロ−２− ( ２−フルオロベンゾイル ) 酢酸エチル
塩化スルフリル（４.２５ｇ、３２ミリモル）を２−(２−フルオロベンゾイル)酢酸エチル（６.３０ｇ、３０ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍＬ）中溶液に室温で滴下した。３０分後に発熱は観察されず、わずかな泡立ちだけが観察された。一晩にわたり撹拌した後にＴＬＣ分析は出発物質の全てが消費されたことを示した。反応混合物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で処理した。生じた混合物を２０分間にわたり撹拌しそして相を分離した。有機相をＨ2Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して６.８５ｇ（９３％収率）の所望する生成物を橙色油状で与えた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.０−７.９（ｍ,１Ｈ）、７.６−７.５（ｍ,１Ｈ）、７.３−７.１（ｍ,２Ｈ）、５.６（ｓ,１Ｈ）、４.２５（ｑ,２Ｈ）、１.２５（ｔ,３Ｈ）。
Ｂ.２−メチル−４− ( ２−フルオロフェニル ) −５−チアゾール−カルボン酸エチル
２−クロロ−３−ケトエステル（３.５０ｇ、１４.３ミリモル）およびチオアセトアミド（１.０７ｇ、１４.３ミリモル）の無水エタノール（１００ｍＬ）中混合物を加熱還流させた。週末（〜３日間）にわたり還流させた後に、ＴＬＣ分析は１種の主要生成物および痕跡量だけの出発物質が存在することを示した。反応混合物を室温に放冷し、元の容量の半分となるまでストリッピングしそして次にＨ2Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。溶液を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性としそして残存するエタノールを除去した。水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＨ2Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそしてシリカゲル上で濃縮した。これをシリカゲル（３００ｇ、ＭＰＬＣ）上でクロマトグラフィーにかけた。ヘキサンから９０％ヘキサン／１０％酢酸エチルへの連続的希釈を用いる溶離。主要生成物の単離で１.９５ｇ（５１％収率）の所望する生成物を黄色油状で与えた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.６−７.５（ｍ,１Ｈ）、７.４−７.３（ｍ,１Ｈ）、７.２５−７.０５（ｍ,２Ｈ）、４.２（ｑ,２Ｈ）、２.７（ｓ,３Ｈ）、１.２（ｔ,３Ｈ）。
方法Ｂ
所望するチアゾール誘導体への第二の一般的なルートがスキームVIに示される（J. Het. Chem., 1985, 22, 1621）。２−クロロアセト酢酸エチルとチオウレアとの環化が２−アミノチアゾールを与えた。アミノチアゾールのジアゾ化により所望する２−ハロチアゾールを次に製造することができた。このエステルを次に以上の実施例２Ｆで記載されている通りにしてカルボン酸に変換させることができた。
【０１１４】
【化４２】
【０１１５】
実施例４
Ａ.２−アミノ−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチル
２−クロロアセト酢酸エチル（５０ｇ、０.３０モル、アルドリッヒ(Aldrich)）およびチオウレア（４５.６ｇ、０.６０モル）の４００ｍＬの無水エタノール中混合物を加熱還流させた。一晩にわたり還流させた後に反応混合物を室温に放冷しそして次に真空中で元の容量の半分に濃縮した。残存するエタノール溶液をＨ2Ｏ（１Ｌ）の中に注ぎそして２Ｎ ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ１０）とした。灰白色固体が直ちに沈澱した。混合物を〜１０分間にわたり撹拌しそして次に固体を真空濾過により除去しそして乾燥して５４.７５ｇ（９８％収率）の所望する生成物を白色固体状で与えた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ５.５（ｂｓ,２Ｈ）、４.２５（ｑ,２Ｈ）、２.５（ｓ,３Ｈ）、１.３５（ｔ,３Ｈ）。
Ｂ.２−クロロ−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチル
亜硝酸ｔ−ブチル（８.３０ｇ、８０ミリモル）、塩化第一銅（６.３８ｇ、６５ミリモル）の４００ｍＬのアセトニトリル中混合物に２−アミノ−４−メチル−５−チアゾール−カルボン酸エチル（１０ｇ、５４ミリモル）を一度に加えた。チアゾールが２５分間後に溶解し、そして反応物をそのまま室温で２時間にわたり撹拌した。温度を次に１時間にわたり６６℃に高めた。溶液を徐々に室温まで放冷しそして濾過した。濾液を４００ｍＬの６Ｎ ＨＣｌの中に注いだ（溶液が音をたて始めた）。溶液を２０分間撹拌し、その時点でＴＬＣ分析は出発物質の全てが消費されそして１種の生成物が生成したことを示した。水性混合物を７００ｍＬのＨ2Ｏで希釈しそして次に酢酸エチル（４×４００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して１０.４５ｇ（９４％収率）の赤色がかった油を与え、それが結晶化して赤色がかった橙色固体となった：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４.３５（ｑ,２Ｈ）、２.７（ｓ,３Ｈ）、１.３５（ｔ,３Ｈ）。
Ｃ.２−ブロモ−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチル
亜硝酸ナトリウム（８.５６ｇ、１２４ミリモル）の２０ｍＬのＨ2Ｏ中溶液を３０分間の期間にわたりアミノチアゾール（７.４４ｇ、４０ミリモル）、８５％燐酸（５０ｍＬ）および７０％硝酸（２５ｍＬ）の混合物に−１０℃において加えた。混合物が直ちに泡立ち始めそして発熱が観察された。ＣＯ2／アセトン浴を使用して添加中の温度を−１０℃に保った。橙色沈澱が生成しそして混合物は非常に撹拌しにくくなった。添加が完了したら、混合物をそのまま室温に暖めそして〜２０分間にわたり撹拌した。反応混合物を次に臭化水素酸（２０ｍＬ）および臭化第一銅（５.７４ｇ、４０ミリモル）の混合物の中に注いだ。激しい気体発生後に、混合物をＨ2Ｏ（６５０ｍＬ）で希釈しそして濾過して褐色固体を生成した。固体を酢酸エチル中に溶解させそして〜１００ｇのシリカゲル上で濃縮しそしてシリカゲル上で、ヘキサンから９０％ヘキサン／１０％酢酸エチルへの連続的希釈を用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけた。主要生成物の単離で１.９２ｇ（１９％収率）の所望する生成物を黄色固体状で与えた：融点６３−６５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４.３５（ｑ,２Ｈ）、２.７（ｓ,３Ｈ）、１.３５（ｔ,３Ｈ）。
【０１１６】
ピロール中間体
ピロール類を生成するための二種の既知のルートはハンチュ（Hantzsch）合成（Rec. Trav. Chem., 1979, 98, 437）およびクノル（Knorr）合成（Die Chemnie Des Pyrroles, Vol. 1, Akademische verlagsgesellschaft, Leipzig, 1934, pp 3-5）を包含する。実施例５に記載された通りにしてジブロモ同族体が製造された。
【０１１７】
実施例５
４ , ５−ジブロモ−１−メチル−２−ピロールカルボン酸。
【０１１８】
１−メチル−２−ピロールカルボン酸（０.８０ｇ、６.４ミリモル）および臭素（９９０μＬ、１９.２ミリモル）の１０ｍＬの酢酸中溶液をそのまま室温で撹拌した。３時間後に、生成した沈澱を真空濾過により除去し、Ｈ2Ｏで洗浄し真空乾燥して０.９４ｇ（５２％収率）の所望する生成物を白色固体状で与えた。中間体をさらなる精製なしに使用した。
【０１１９】
ピラゾール中間体
ピラゾール中間体は商業用原料からのものであるかまたは文献による方法に従い容易に合成された。例えば、J. Org. Chem., 1966, 31, 1878; J. Soc. Chem. France, 1966, 293 を参照のこと。ピラゾール類の合成ルートも再調査された（Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 6, A. R. Kratritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press, New York, 1966, pp 347-426; Pyrazole, Pyrazolines, Indazoles and Condensed Rings, R. H. Wiley, Ed., Interscience, New York, 1967, pp 10-64）。ピラゾール中間体を以下に記載される一般的な方法を用いてアルキル化することができる。これが異性体の混合物を生じ、それらはクロマトグラフィーにより容易に分離することができそしてエステルを上記実施例２Ｆに記載された通りにしてカルボン酸に転化させた。
【０１２０】
実施例６
３−メチル−５−ピラゾールカルボン酸エチルのアルキル化
【０１２１】
【化４３】
【０１２２】
ヨウ化エチル（２.０ｍＬ、２５ミリモル）を３−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチル（３.８５ｇ、２５ミリモル）および炭酸カリウム（３.８０ｇ、２７.５ミリモル）の２５ｍＬのアセトニトリル中混合物に加えそして生じた混合物を加熱還流させた。週末（〜７２時間）にわたり還流させた後に、ＧＣ分析は＜５％の出発物質が残存していることを示した。反応混合物をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）の中に注ぎそしてＥｔ2Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＨ2Ｏ（１×５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して４.１２ｇの淡黄色油を与えた。これをシリカゲル（ＭＰＬＣ）上で７０％ヘキサン／３０％酢酸エチルを用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけた。下記のものが単離された：
１−エチル−３−メチル−５−ピラゾールカルボン酸エチル（Ａ）。
ｇ（３７％収率）、無色油：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６.６０（ｓ,１Ｈ）、４.５３（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈｚ）、４.３２（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈｚ）、２.２７（ｓ,３Ｈ）、１.４１（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈｚ）、１.３７（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈｚ）。
１−エチル−５−メチル−３−ピラゾールカルボン酸エチル（Ｂ）。
１.７２ｇ（３８％収率）、無色油：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６.５５（ｓ,１Ｈ）、４.３９（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝６.９Ｈｚ）、４.１８（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈｚ）２.３０（ｓ,３Ｈ）、１.４３（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈｚ）、１.３８（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈｚ）。
【０１２３】
イソキサゾール中間体
イソキサゾール中間体は文献による工程（Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Weissberger, Ed., Vol. 17, Wiley-Interscience, New York, 1976, 162）に従い製造することができる。イソキサゾール中間体の合成のために使用される一般的なルートの一例をスキームVIIに示す。
【０１２４】
【化４４】
【０１２５】
実施例７
Ａ.３−クロロ−２ , ４−ジオキソ吉草酸エチル
塩化スルフリル（７.０８ｇ、５２ミリモル）の１５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中溶液を２,４−ジオキソ吉草酸エチル（７.９１ｇ、４０ミリモル）の１２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中溶液に室温で滴下した。３時間後にＴＬＣ分析は出発物質の全てが消費されたことを示した。反応混合物をＨ2Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して７.８４ｇ（８１％収率）の所望する生成物を橙色油状で与えた：互変異性体の１：１混合物に関する1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１４.４（ｂｓ,１Ｈ）、５.４（ｓ,１Ｈ）、４.４−４.３（ｍ,４Ｈ）、２.５（ｓ,３Ｈ）、２.４（ｓ,３Ｈ）、１.４−１.３５（ｓ,６Ｈ）。
Ｂ.３−メチル−４−クロロ−５−イソキサゾールカルボン酸
３−クロロ−２,４−ジオキソ吉草酸エチル（３.０ｇ、１５.６ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１.０８ｇ、１５.６ミリモル）の１.５ｍＬのＨ2Ｏと１ｍＬのＣＨ3ＯＨとの混合物中溶液を加熱還流させた。４時間後にＴＬＣ分析は出発物質の全てが消費されたことを示した。水酸化ナトリウム（０.３１ｇ、７.８ミリモル）を熱い溶液に加えた。４時間後に混合物を室温に放冷しそして真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル／Ｈ2Ｏの１：１混合物の中に加えた。水層を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性としそして分離した。水層を次に２Ｍ ＨＣｌで酸性化しそして酢酸エチル（１２５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物をＨ2Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して６００ｍｇ（２４％収率）の所望する生成物をゴム状の黄褐色固体状で与えた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.８（ｂｓ,１Ｈ）、２.３（ｓ,３Ｈ）。
【０１２６】
オキサゾール中間体
オキサゾール類への多くのルートが再調査された（Chem. Rev., 1975, 75, 389）。
【０１２７】
下記のものが一般式（８）の最終生成物の例である。
【０１２８】
実施例８
３− ( ２ , ６−ジフルオロフェニル ) −５− ( ３−フェニル−４−クロロイソチアゾ−５−イル ) −１−メチル [ １ , ２ , ４ ] トリアゾール
３−クロロ−５−フェニルイソチアゾール−２−カルボン酸（１.００ｇ、４.２ミリモル）および７ｍＬの塩化チオニルの混合物を加熱還流させた。９０分間にわたり還流させた後に、過剰の塩化チオニルを真空中で除去した。粗製の酸塩化物をトルエン（１０ｍＬ）中に加え、実施例１のアミドラゾン（１.７４ｇ、４.２ミリモル）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸で処理した。生じた混合物を加熱還流させた。３.５時間にわたり還流させた後に、反応混合物を放冷し、１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）の中に注ぎそして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物をＨ2Ｏ（１×５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して１.５２ｇの褐色油を与えた。これをシリカゲル（ＭＰＬＣ）上で８０％ヘキサン／２０％酢酸エチルを用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけた。主要生成物の単離で０.８０９ｇ（５０％収率）の所望する生成物を黄褐色固体状で与えた：融点１２２−１２３℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.９４−７.９０（ｍ,２Ｈ）、７.５４−７.３９（ｍ,４Ｈ）、７.０８−７.０２（ｍ,２Ｈ）、４.１０（ｓ,３Ｈ）。
【０１２９】
実施例９
３− ( ２ , ６−ジフルオロフェニル ) −５− ( ４−ブロモ−１−エチル−３−メチルピラゾ−５−イル ) −１−メチル [ １ , ２ , ４ ] トリアゾール
４−ブロモ−１−エチル−３−メチルピラゾール−５−カルボニルクロリド（１.０５ｇ、４.２ミリモル）、実施例１のアミドラゾン（１.４５ｇ、３.５ミリモル）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の混合物をトルエン（１０ｍＬ）中に加えた。生じた混合物を加熱還流させた。６時間にわたり還流させた後に、反応混合物を放冷し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈しそして１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して１.２０ｇの濃黄色油を与えた。これをシリカゲル（ＭＰＬＣ）上で、７０％ヘキサン／３０％酢酸エチルを用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけた。主要生成物の単離で０.４５８ｇ（３４％収率）の所望する生成物を薄黄褐色固体状で与えた：融点７７−７９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.４３−７.３８（ｍ,１Ｈ）、７.０８−７.０１（ｍ,２Ｈ）、４.２１（ｑ,２Ｈ）、４.０２（ｓ,３Ｈ）、２.３３（ｓ,３Ｈ）、１.３８（ｔ,３Ｈ）。
【０１３０】
実施例１０
３− ( ２ , ６−ジフルオロフェニル ) −５− ( ４−クロロ−３−メチルイソキサゾール−５−イル ) −１−メチル [ １ , ２ , ４ ] トリアゾール
４−クロロ−３−メチルイソキサゾール−５−カルボン酸（０.５０ｇ、０.００３ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中溶液を塩化チオニル（５ｍＬ）で処理しそして混合物を加熱還流させた。４時間にわたり還流させた後に、混合物を真空中で濃縮した。粗製の酸塩化物をトルエン（２５ｍＬ）の中に加え、実施例１のアミドラゾン（１.２８ｇ、０.００３ミリモル）で処理しそして加熱還流させた。４時間にわたり還流させた後に、反応混合物を室温となるまで放冷しそして一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）の中に加えそしてＨ2Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して濃い「ゴム」を与えた。これをシリカゲル（ＭＰＬＣ）上で、ヘキサンから２０％ヘキサンへの連続的希釈を用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけた。生成物の単離で０.５２０ｇ（５６％収率）の所望する生成物を黄色固体状で与えた：融点９４−９７℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.４５−７.３５（ｍ,１Ｈ）、７.０５−６.９５（ｍ,２Ｈ）、４.２５（ｓ,３Ｈ）、２.４０（ｓ,３Ｈ）。
【０１３１】
実施例１１
３− ( ２ , ６−ジフルオロフェニル ) −５− ( ４−メチル−１ , ２ , ３−チアジアゾ−５−イル ) −１−メチル [ １ , ２ , ４ ] トリアゾール
実施例１のアミドラゾン（１.０ｇ、２.４ミリモル）、４−メチル−１,２,３チアジアゾール−５−カルボニルクロリド（０.４１ｇ、２.５ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（０.３ｇ）のトルエン中混合物をディーン−スタークトラップを備えたフラスコ中で加熱還流させた。一晩にわたり還流させた後に、反応混合物を放冷しそして２Ｎ ＮａＯＨおよびＨ2Ｏで洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して０.５ｇ（７１％収率）の所望する生成物を黄色油状で与え、それは放置すると固化した：融点８０−８３℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.４５−７.３５（ｍ,１Ｈ）、７.１−７.０（ｍ,２Ｈ）、４.０５（ｓ,３Ｈ）、２.９５（ｓ,３Ｈ）。
【０１３２】
実施例１２
３− ( ２ , ６−ジフルオロフェニル ) −５− [ ４− ( ２−フルオロフェニル ) −２−メチルチアゾ−５−イル ] −１−メチル [ １ , ２ , ４ ] トリアゾール
塩化チオニル（５ｍＬ）を４−(２−フルオロフェニル)−２−メチル−５−チアゾールカルボン酸（０.３ｇ、１.５ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中溶液に加えた。生じた混合物を〜２.５時間にわたり加熱還流させそして次に真空中で濃縮した。粗製の酸塩化物をトルエン（２５ｍＬ）の中に加えそして実施例１のアミドラゾン（０.７８ｇ、１.９ミリモル）で処理しそして加熱還流させた。一晩にわたり還流させた後に、混合物を室温となるまで放冷しそして溶媒を真空中で除去した。生じた生「ゴム」を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に加えそしてＨ2Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥しそして濾過した。シリカゲルを加え（５０ｍＬ）そして溶媒を真空中で除去した。生じた物質をシリカゲル（ＭＰＬＣ）上でヘキサンから３０％ヘキサンへの連続的希釈を用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけた。主要生成物の単離で１９０ｍｇ（３３％収率）の所望する生成物を黄色固体状で与えた：融点１３８−１４１℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.６−７.５（ｍ,１Ｈ）、７.４−７.３（ｍ,２Ｈ）、７.２−６.９（ｍ,４Ｈ）、３.５５（ｓ,３Ｈ）、２.８（ｓ,３Ｈ）。
【０１３３】
実施例１３
３− ( ２ , ６−ジフルオロフェニル ) −５− ( １−メチルピロール−２−イル）−１−メチル [ １ , ２ , ４ ] トリアゾール
１−メチルピロール−２−カルボン酸（１.７５ｇ、１４ミリモル）、塩化チオニル（３.０ｍＬ、４１ミリモル）およびＤＭＦ（４滴）の１,２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）中混合物を加熱還流させた。５時間後にメタノール中に入れられた部分試料のＧＣ−ＭＳ分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製の酸塩化物（１.０ｇ、７ミリモル）をトルエン（６０ｍＬ）中の実施例１のアミドラゾン（２.０ｇ、７ミリモル）と一緒にしそしてディーン−スタークトラップを備えたフラスコの中で加熱還流させた。一晩にわたり還流させた後に、粗製反応混合物をシリカゲルを通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。粗製物質をシリカゲル（ＭＰＬＣ）上で、７５％ヘキサン／２５％酢酸エチルを用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけた。これが不純な物質を生じ、それをＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶離させるクロマトグラフィーに再びかけた。これが８４ｍｇ（４％収率）の所望する生成物を黄色油状で与えた。
【０１３４】
実施例１４
３− ( ２ , ６−ジフルオロフェニル ) −５− ( ４−メチルオキサゾール−５−イル ) −１−メチル [ １ , ２ , ４ ] トリアゾール
実施例１のアミドラゾン（２.０７ｇ、５.０ミリモル）を４−メチル−５−オキサゾールカルボニルクロリド（０.７３ｇ、５.０ミリモル）の１０ｍＬのトルエン中溶液に一度に加えた。生じた混合物を触媒量のｐ−トルエンスルホン酸と共に加熱還流させた。４時間にわたり還流させた後に反応混合物を放冷し、１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）の中に注ぎそして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＨ2Ｏ（１×５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して１.２０ｇの黄色固体を与えた。これをシリカゲル（ＭＰＬＣ）上で、６５％ヘキサン／３５％酢酸エチルを用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけた。主要生成物の単離で０.６５７ｇ（４８％収率）の所望する生成物を薄黄褐色固体状で与えた：融点１１３−１１５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.９７（ｓ,１Ｈ）、７.４３−７.３４（ｍ,１Ｈ）、７.０５−６.９８（ｍ,２Ｈ）、４.２０（ｓ,３Ｈ）、２.５８（ｓ,３Ｈ）。
【０１３５】
本発明はスキームVIIIに説明されているような式（１Ａ）の化合物の新規な製造方法も提供する：
【０１３６】
【化４５】
【０１３７】
［式中、Ｒ7およびＲ8は独立してＨ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、ハロメチル、メトキシ、ハロメトキシであり、ＨＥＴは式（１）で定義されておりそしてＲ14はメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、または置換されたベンゼンスルホニルである］。
【０１３８】
段階ｅにおいて、２,６−ジ置換された塩化ベンゾイル（１０）をＴＨＦ中で式（１１）のヒドラジド（式中、Ｒ14はメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、または置換されたベンゼンスルホニル、すなわちｐ−Ｃｌもしくはｐ−ＣＨ3ベンゼンスルホニル、である）およびトリエチルアミンと反応させて式（１２）の置換されたベンズヒドラゾンを与える。
【０１３９】
段階ｆにおいて、式（１２）の置換されたベンズヒドラゾンを最初にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムとそして次にヨードメタンと反応させて式（１３）の置換されたヒドラジンを製造する。
【０１４０】
段階ｇにおいて、式（１３）の置換されたヒドラジンを例えばＰＣｌ5を用いて塩素化して式（１４）の置換されたベンジルヒドラゾノイルクロリドを製造する。反応は非反応性有機溶媒、例えばジクロロエタン、中で行われる。
【０１４１】
段階ｈにおいて、式（１４）の置換されたベンジルヒドラゾノイルクロリドを溶媒、例えばｏ−ジクロロベンゼン、中で塩化アルミニウムおよび式（１５）のシアノ複素環の混合物と反応させて式（１６）の３−(２,６−置換されたフェニル)−５−(置換された複素環)−１−メチル[１,２,４]トリアゾールを製造する。
【０１４２】
スキームVIIIの段階ｅ−ｆの詳細な説明は下記実施例１５に示す。段階ｈの詳細な説明は下記実施例１８−２２に示す。
【０１４３】
実施例１５
下記の段階は式（１４ａ）のベンズヒドラゾノイルクロリドの製造を示す：
【０１４４】
【化４６】
【０１４５】
Ａ.１−ベンゼンスルホニル−２− ( ２ , ６−ジクロロ ) ベンズヒドラゾン（段階ｅ）
コンデンサー、機械的スタラー、温度計を備えた１Ｌ三首丸底フラスコ中に、、窒素の雰囲気下で、ＴＨＦ（５００ｍＬ）、ベンゼンスルホニルヒドラジド（４１.１ｇ、０.２３８モル）、およびトリエチルアミン（２４.１ｇ、３３.２ｍＬ、０.２３８モル）を加えた。生じた溶液を−５℃に冷却しそして２,６−ジクロロベンゾイルクロリド（５０.０ｇ、３４.２ｍＬ、０.２３８モル）を５５分間の期間にわたり滴下しそして温度は０℃より上昇しなかった。反応混合物をそのまま１時間にわたり撹拌しそして次に冷却浴を除去しそしてＴＬＣおよびＨＰＬＣにより監視しながら反応混合物を次に室温で２１時間にわたり撹拌した。ほとんどの溶媒を真空中で除去しそして残渣を塩化メチレン（１０００ｍＬ）および水（２×２００ｍＬ）の間に分配させた。有機層を飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして溶媒を真空中で除去して白色固体を与えた。白色固体をエーテル中でスラリー化しそして濾過により除去しそして真空中で一晩にわたり乾燥して７４.３ｇ（９０.５％収率）の１−ベンゼンスルホニル−２−(２,６−ジクロロベンズ)ヒドラゾンを与えた：融点１８０−１８１℃；ＴＩＣ質量３４５／３４７／３４９；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.０５（ｍ,２Ｈ）、７.９（ｍ,１Ｈ）、７.５−７.７（ｍ,４Ｈ）、７.３（ｍ,３Ｈ）。
Ｂ.１− ( ２ , ６−ジクロロ ) ベンゾイル−２−メチル−２−ベンゼンスルホニルヒドラジン（段階ｆ）
機械的スタラー、温度計、および滴下漏斗を備えた１Ｌ三首丸底フラスコ中に、窒素の雰囲気下で水素化ナトリウム（８.４９ｇの６０％分散液、０.２１２モル）の懸濁液をヘキサン（３部分）で洗浄しそして最後の洗浄液からのヘキサンのほとんどを吸引により除去した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）を加えそしてスラリーの温度は−５℃に低下した。Ｎ−ベンゼンスルホニル−２,６−ジクロロ−ベンズヒドラゾン（７３.３ｇ、０.２１２モル、３００ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中）の溶液を１２０分間の期間にわたり温度が３℃より上に上昇しないような速度で且つ水素発生速度が処理可能な速度で滴下した。添加が進行するにつれて混合物はレモン黄色に変わりそして濃稠化したが、添加が完了した時には混合物は透明であり且つ容易に撹拌された。生じた混合物を０℃において１時間にわたり撹拌しそして冷却浴を除去しそしてさらに１時間にわたり撹拌した（温度は１５℃に上昇した）。混合物を−５℃に冷却しそしてヨードメタン（３０.０ｇ、１３.２ｍＬ）を温度が０℃より上に上昇しないような速度で滴下した。冷却浴を除去しそして反応混合物をそのまま室温に暖めそして２時間にわたり撹拌した。反応混合物を食塩水（３００ｍＬ）で希釈しそして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして溶媒を真空中で除去してＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドで汚染された粗製物質を与え、それを真空ポンプにより除去した。粗製混合物をヘキサン／酢酸エチル中で結晶化させ、固体を濾過により除去し、そして真空中で乾燥して４０.２ｇを与えた。溶媒を濾液から除去して追加の２１.４ｇを得て、合計で（８０.９％収率）の１−(２,６−ジクロロベンゾイル)−２−メチル−２−ベンゼンスルホニルヒドラジンとなった：融点１７７−１７８℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.０（ｍ,２Ｈ）、７.４−７.８（ｍ,４Ｈ）、７.２（ｍ,３Ｈ）、３.４および３.０５（３Ｈに関して一緒になった２つの二重項）。
Ｃ.Ｎ− ( ベンゼンスルホニル ) −Ｎ−メチル− ( ２ , ６−ジクロロベンズ ) ヒドラゾノイルクロリド（段階ｇ）
機械的スタラーおよびコンデンサーを備えた１Ｌ三首丸底フラスコ中に窒素の雰囲気下でＮ−ベンゼンスルホニル−Ｎ−メチル−２,６−ジクロロベンゾイルヒドラジン（３５.９ｇ、０.１０モル）、１,２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）、および五塩化燐（３１.２ｇ、０.１５モル）を加えた。混合物の温度を還流点まで上昇させそしてそのまま３０分間にわたり撹拌した。溶媒を真空中で除去しそして残渣を塩化メチレン中に溶解させそして水で注意深く希釈した。有機相を水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして溶媒を真空中で除去して油を与え、それは酢酸エチル／ヘキサン混合物と共に粉砕する時に固化して３６.１ｇ（９５.７％収率）のＮ−ベンゼンスルホニル−Ｎ−メチル−２,６−ジクロロベンズヒドラゾノイルクロリドを白色結晶性固体状で与えた：融点１０３−１０４℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.９（ｍ,２Ｈ）、７.４−７.７（ｍ,３Ｈ）、７.２−７.４（ｍ,３Ｈ）、３.１（ｓ,３Ｈ）。
【０１４６】
同じ工程を用いてＮ−ベンゼンスルホニル−Ｎ−メチル−２−クロロ−６−フルオロベンズヒドラゾノイルクロリドも製造された。
【０１４７】
下記の化合物を製造する際に使用されるシアノ複素環は商業的に入手できたかまたはイソチアゾールカルボン酸の合成のためのスキームIXに示されている一般的なルートを用いて上記のカルボン酸から製造された。カルボン酸を塩化チオニルを用いて塩化物に転化しそして次にアンモニアと反応させて対応するアミドを与えた。アミドを次にオキシ塩化燐と共に加熱することにより脱水してニトリルを与えることができた。
【０１４８】
【化４７】
【０１４９】
実施例１６
Ａ.３−フェニル−４−クロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド
３−フェニル−４−クロロ−５−イソチアゾールカルボン酸（１.５７ｇ、６.６ミリモル）および１０ｍＬの塩化チオニルの混合物を加熱還流させた。９０分間にわたり還流させた後に、過剰の塩化チオニルを真空中で除去した。粗製の酸塩化物を１０ｍＬの３０％水酸化アンモニウムで処理しそして生じた混合物を５０℃に暖めた。５０−６０℃における９０分間後に反応物を室温となるまで放冷した。固体を真空濾過により除去し、Ｈ2Ｏで洗浄した。固体を数時間にわたり空気乾燥しそして次に真空炉乾燥して（６０−７０℃）１.５０２ｇ（９５％収率）の所望する生成物を白色固体状で与えた：融点１８０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.８１−７.７７（ｍ,２Ｈ）、７.５２−７.４９（ｍ,３Ｈ）、６.９４（ｂｓ,１Ｈ）、６.３５（ｂｓ,１Ｈ）。
Ｂ.３−フェニル−４−クロロ−５−イソチアゾールカルボニトリル
３−フェニル−４−クロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド（１.３７４ｇ、５.８ミリモル）および５ｍＬのオキシ塩化燐の混合物を加熱還流させた。６０分間にわたり還流させた後にＴＬＣ分析はアミド出発物質の全てが消費されたことを示した。反応混合物を放冷しそして次にＨ2Ｏ（５０ｍＬ）の中に注意深く注いだ。水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＨ2Ｏ（１×５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して１.１１３ｇ（８７％収率）の所望する生成物をクリーム色固体状で与えた：融点２１１−２１２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.８９−７.８６（ｍ,２Ｈ）、７.５３−７.５１（ｍ,３Ｈ）。
【０１５０】
１,２,３−チアジアゾール−カルボニトリル類は実施例１７に示されているようにして製造された。適当なベンゾイルアセトニトリルとヒドラジノカルボン酸メチルとの反応で所望するチアジアゾールカルボニトリルを一容器中で生成した（Synthesis, 1985, (11), 1048）。
【０１５１】
実施例１７
５−シアノ−４− ( ２−クロロフェニル ) −１ , ２ , ３−チアジアゾール。
【０１５２】
【化４８】
【０１５３】
２−クロロベンゾイルアセトニトリル（３.５８ｇ、２０ミリモル）、ヒドラジノカルボン酸メチル（１.８０ｇ、２０ミリモル）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の７５ｍＬのトルエン中混合物をディーン−スタークトラップを備えたフラスコの中で加熱還流させた。一晩にわたり還流させた後に、３.８ｍＬのＨ2Ｏが集められた。溶液を室温となるまで放冷しそして真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に加えそしてＨ2Ｏ（２×１５０ｍＬ）で洗浄しそして無水ＭｇＳＯ4上で乾燥した。混合物を濾過しそして真空中で濃縮して４.７１ｇの赤色がかったゴムを与えた。
【０１５４】
中間体（１.９ｇ、８ミリモル）の一部を１００ｍＬ丸底フラスコに移しそして塩化チオニル（２０ｍＬ）で処理した。室温で３時間にわたり撹拌した後に、ＴＬＣ分析は１種の主要生成物を示した。塩化チオニルを真空中で除去した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に加え、Ｈ2Ｏ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＭＰＬＣ）上で、ヘキサンから５％酢酸エチルへの連続的希釈を用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけた。主要生成物の単離で６００ｍｇ（３４％収率）の所望する生成物を無色油状で与えた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.６８−７.６２（ｍ,２Ｈ）、７.５９−７.５２（ｍ,１Ｈ）、７.５２−７.４６（ｍ,１Ｈ）。
【０１５５】
実施例１８
３− ( ２−クロロ−６−フルオロフェニル ) −５− ( ３−フェニル−４−クロロイソチアゾ−５−イル ) −１−メチル [ １ , ２ , ４ ] トリアゾール
４−クロロ−３−フェニルイソチアゾール−５−カルボニトリル（０.９８ｇ、４.４ミリモル）、実施例１５ＣのＮ−メチルベンゼンスルホニル)−Ｎ−メチル−(２−クロリド−６−フルオロベンズ)ヒドラゾノイルクロリド（１.７３ｇ、４.８ミリモル）および塩化アルミニウム（０.７０ｇ、５.３ミリモル）の１,２−ジクロロベンゼン中混合物を１３０℃に予備加熱された油浴の中に入れた。１３０−１４０℃で３０分間にわたり撹拌した後に、反応混合物を放冷し、１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）中に注ぎそして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をＨ2Ｏ（１×５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして濃縮して２.４４ｇの褐色油を与えた。これをシリカゲル（ＭＰＬＣ）上で、８０％ヘキサン／２０％酢酸エチルを用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけた。主要生成物の単離で１.１８７ｇ（６６％収率）の所望する生成物を黄褐色ガラス状で与えた。これはゆっくり固化して黄褐色固体となった：融点９４−９７℃：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.９３−７.９０（ｍ,２Ｈ）、７.５３−７.５０（ｍ,３Ｈ）、７.４０−７.３１（ｍ,２Ｈ）、７.１６−７.１０（ｍ,１Ｈ）、４.１０（ｓ,３Ｈ）。
【０１５６】
実施例１９
３− ( ２−クロロ−６−フルオロフェニル ) −５− ( ４−ブロモ−１−エチル−３−メチルピラゾ−５−イル ) −１−メチル [ １ , ２ , ４ ] トリアゾール
塩化アルミニウム（０.９３ｇ、７.０ミリモル）を４−ブロモ−１−エチル−３−メチルピラゾール−５−カルボニトリル（１.２４ｇ、５.８ミリモル）および実施例１５ＣのＮ−メチルベンゼンスルホニル)−Ｎ−メチル−(２−クロロ−６−フルオロベンズ)ヒドラゾノイルクロリド（２.３１ｇ、６.４ミリモル）の１０ｍＬの１,２−ジクロロベンゼン中溶液に加えた。生じた混合物を１３０℃に予備加熱された油浴の中に入れた。１３０−１４０℃で３０分間にわたり撹拌した後に、反応混合物を放冷し、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈しそして１Ｎ ＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして濃縮して３.１７ｇの黄色油を与えた。ヘキサン／酢酸エチルからの結晶化および真空炉乾燥（７０−８０℃）で１.３０１ｇ（５６％収率）の所望する生成物を黄褐色固体状で与えた：融点１１０−１１２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.４２−７.３１（ｍ,２Ｈ）、７.１６−７.１１（ｍ,１Ｈ）、４.２１（ｑ,２Ｈ）、４.０１（ｓ,３Ｈ）、２.３３（ｓ,３Ｈ）、１.３６（ｔ,３Ｈ）。
【０１５７】
実施例２０
３− ( ２−クロロ−６−フルオロフェニル ) −５− ( ４−メチル−１ , ２ , ３−チアジアゾ−５−イル ) −１−メチル [ １ , ２ , ４ ] トリアゾール
塩化アルミニウム（０.５３ｇ、４ミリモル）の１,２−ジクロロベンゼン（１０ｍＬ）中混合物を油浴中で１４０℃に加熱しそして次に５−シアノ−４−メチル−１,２,３−チアジアゾール（０.５０ｇ、４ミリモル）で、引き続き実施例１５Ｃのクロロイミン（１.４４ｇ、４ミリモル）で処理した。クロロイミンの全てが消費されたら、反応物を７０℃まで放冷しそして次に冷却された２Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で処理しそしてＣＨ2Ｃｌ2（１×１００ｍＬ）で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2層をＨ2Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄しそして無水ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶液を濾過しそして真空中で濃縮して褐色ゴムを与えた。これをシリカゲル（ＭＰＬＣ）上で、ヘキサンから１５％酢酸エチルへの連続的希釈を用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけた。主要生成物の単離で０.４９ｇ（４０％収率）の所望する生成物を黄色油状で与えた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.４−７.３（ｍ,２Ｈ）、７.１５−７.０５（ｍ,１Ｈ）、４.０５（ｓ,３Ｈ）、２.９５（ｓ,３Ｈ）。
【０１５８】
実施例２１
３− ( ２−クロロ−６−フルオロフェニル ) −５− ( ４−メチル−２−クロロチアゾ−５−イル ) −１−メチル [ １ , ２ , ４ ] トリアゾール
２−クロロ−４−メチル−５−チアゾールカルボニトリル（０.３３ｇ、２.１ミリモル）、実施例１５Ｃのクロロイミン（０.８３ｇ、２.２ミリモル）および塩化アルミニウム（０.２８ｇ、２.１ミリモル）の１５ｍＬの１,２−ジクロロベンゼン中混合物を１３５℃に予備加熱された油浴の中に入れた。〜４０分後に、反応物を室温となるまで放冷しそして溶媒を真空中で除去した。生じた濃い残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）の中に加えそしてＨ2Ｏ（２×１２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、５０ｍＬのシリカゲルで処理しそして真空中で濃縮した。物質をシリカゲル（ＭＰＬＣ）上で、ヘキサンから１０％酢酸エチルへの連続的希釈を用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけた。主要生成物の単離で０.３１ｇ（４３％収率）の所望する生成物を金色油状で与えた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.４−７.３（ｍ,２Ｈ）、７.２−７.１（ｍ,１Ｈ）、４.０（ｓ,３Ｈ）、２.５（ｓ,３Ｈ）。
【０１５９】
実施例２２
３− ( ２−クロロ−６−フルオロフェニル ) −５− ( １ , ５−ジメチルピロール−２−イル ) −１−メチル [ １ , ２ , ４ ] トリアゾール
１,５−ジメチル−２−ピロールカルボニトリル（０.５１ｇ、４.２４ミリモル）、実施例１５Ｃのクロロイミン（１.４４ｇ、４.０ミリモル）および塩化アルミニウム（３７３ｍｇ、２.８ミリモル）の１,２−ジクロロベンゼン（２ｍＬ）中混合物を１３０℃に加熱した。４５分後に混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈しそして２Ｎ ＮａＯＨ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして濃縮した。粗製物質をシリカゲル（ＭＰＬＣ）上で、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけた。これが１５５ｍｇ（１３％収率）の所望する生成物を透明な油状で与えた。
【０１６０】
下記のスキームに示された方法により本発明の化合物を製造することもできる：
【０１６１】
【化４９】
【０１６２】
前記のスキームにおける第一段階はチオアミド出発物質の製造である。化学文献で既知の方法のいずれかをこのチオアミド生成反応のために使用することができる。硫化ナトリウムを硫黄源として使用することができるが、硫化水素気体を使用することが最も簡便であると見いだされた。使用される反応温度は−３５°〜５０℃の範囲内であり、−１０°ないし室温が最も簡便である。反応条件に適合するいずれの一般的な溶媒でも使用することができる。ピリジンおよびエタノールが適する。一般的なアミン塩基、例えばトリエチルアミン、を使用することができる。
【０１６３】
次に３つの顕著な化学的変換は最も簡便には一工程段階で、２種の中間体を単離せずに、行われる。２種の中間体は所望するなら単離しそして同定することができる。第一の変換がチオアミドをチオイミデートに転化させる。文献で知られているいずれの既知のイミデート生成工程でもこの変換用に使用することができる。一般的なメチル化剤、例えばヨウ化メチル、臭化メチルおよび硫酸ジメチル、を使用することができる。反応条件に適合するいずれの一般的な溶媒でも使用することができ、トルエン、アセトニトリル、ＴＨＦ、および１,２−ジクロロエタンが最も簡便である。反応温度は室温から溶媒の還流温度までの範囲である。チオイミデートはその塩として単離することができまたは単離せずに次の変換で直接使用することができる。
【０１６４】
チオイミデートを次に適当な複素環式カルボニルクロリドでアシル化してアシル化された付加物を与える。この付加物は所望するなら単離しそして同定することができるが、最も簡便には単離せずに直接使用される。いずれの既知のアシル条件でもこの変換用に使用することができる。いずれの一般的な有機および無機塩基でも使用することができ、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ピリジンおよびトリエチルアミンが最も簡便である。好ましい溶媒はＴＨＦ、ジクロロメタン、および１,２−ジクロロエタンを包含するが、反応条件に適合するいずれの溶媒でも使用することができる。０°〜６０℃の範囲内の反応温度が適しており、室温に近い温度が最も簡便である。
【０１６５】
アシル化された付加物は最終的にメチルヒドラジンを用いる処理により環化されて１,２,４−トリアゾール環系にされる。未置換のトリアゾールを与えるためのヒドラジンの使用、引き続き行われるメチル化の二段階工程を使用することができるが、メチルヒドラジンを直接使用することが簡便である。メチルヒドラジンは希釈せずにまたは例えば水のような相容性溶媒中溶液として加えることができる。反応条件に適合する溶媒を使用することができ、トルエン、ＴＨＦ、および１,２−ジクロロエタンが好ましい。メチルヒドラジンを反応混合物に全て一度に加えることができ、または１時間の期間にわたり数部分に分けて加えることができる。環化は室温から使用される溶媒の還流温度までの温度範囲内で行うことができる。１,２−ジクロロエタンを７０℃の環化温度で使用することが最も簡便である。
【０１６６】
式
【０１６７】
【化５０】
【０１６８】
のアシル化された付加物は新規な化合物でありそして本発明の一面である。
【０１６９】
実施例２３
Ｎ− ( ５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−５−オイル ) −Ｓ−メチルチオ−２−クロロ−６−フルオロベンズイミデート
【０１７０】
【化５１】
【０１７１】
ピリジン（０.８５ｍＬ、１０.５ミリモル）を５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−カルボニルクロリド（１.１１ｇ、５.０ミリモル）およびチオイミデート塩（１.５８ｇ、５.０ミリモル）の１０ｍＬの１,２−ジクロロエタン中混合物に、Ｎ2下で、室温において滴下した。室温における４時間後に反応混合物をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）の中に注ぎそして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＨ2Ｏ（１×５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして濃縮して１.７７ｇの白色ペーストを与えた。これをシリカゲル（ＭＰＬＣ）上で、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけた。主要生成物の単離で０.５８４ｇ（３０％収率）の所望する生成物を白色固体状で与えた：融点１２１−１２３℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.４９−７.２７（ｍ,６Ｈ）、７.１７（ｄ,１Ｈ）、７.０２−６.９７（ｍ,１Ｈ）、２.５９（ｓ,３Ｈ）、２.１０（ｓ,３Ｈ）。
３− ( ２−クロロ−６−フルオロフェニル ) −５− ( ５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル ) −１−メチル [ １ , ２ , ４ ] トリアゾール
メチルヒドラジン（１００ｍＬ、２.０ミリモル）をチオイミデート（０.５０８ｇ、１.３ミリモル）の２ｍＬの１,２−ジクロロエタン中溶液に加熱還流させながら滴下した。２時間にわたり還流させた後に反応物を一晩にわたり撹拌しながら室温となるまで放冷した。反応混合物を真空中で濃縮しそして残渣をシリカゲル（ＭＰＬＣ）上で、７５％ヘキサン／２５％酢酸エチルを用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけた。主要生成物の単離で０.４０６ｇ（８５％収率）の所望する生成物を白色固体状で与えた：融点１２０−１２５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.５０−７.３１（ｍ,７Ｈ）、７.１６−７.１０（ｍ,１Ｈ）、３.４６（ｓ,３Ｈ）、２.５８（ｓ,３Ｈ）。
【０１７２】
式（１）の化合物の植物学的に許容可能な酸付加塩も本発明の範囲内である。例えば、四弗化ホウ素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸水素または有機塩を使用することができる。
【０１７３】
表１に同定されている化合物が製造されそして試験された。
【０１７４】
【表１】
【０１７５】
【表２】
【０１７６】
【表３】
【０１７７】
【表４】
【０１７８】
【表５】
【０１７９】
【表６】
【０１８０】
【表７】
【０１８１】
【表８】
【０１８２】
【表９】
【０１８３】
【表１０】
【０１８４】
【表１１】
【０１８５】
ａ）ＣＡはワタアブラムシ（アフィス・ゴシッピイ(aphis gossypii)）に対する５０ｐｐｍにおける活性を示す。
ｂ）ＴＳＳＭはナミハダニ（テトラニクス・ウルティカエ(tetranychus uriticae)）に対する１００ｐｐｍにおける活性を示す。
ｃ）ＷＦはタバココナジラミ（ベミシア・タバシ(bemisia tabaci)）に対する８００ｐｐｍにおける活性を示す。
【０１８６】
各場合とも評価目盛りは下記の通りである
【０１８７】
【表１２】
【０１８８】
殺昆虫剤および殺ダニ剤用途
本発明の化合物は昆虫、ダニ、およびアブラムシの抑制に有用である。従って、本発明は昆虫またはダニの場所に昆虫またはダニ−抑制量の式（１）の化合物を適用することを含んでなる昆虫、ダニ、またはアブラムシの抑制方法にも関する。
【０１８９】
これらの化合物は昆虫およびダニの集団個体数を減ずるために有用でありそして昆虫またはダニの場所に昆虫またはダニを不活性化させる有効量の式（１）の化合物を適用することを含んでなる昆虫またはダニの集団個体数を抑制する方法において有用である。昆虫またはダニの「場所」は、昆虫またはダニが生存するかまたはそれらの卵が存在する環境をここで示すために使用される用語であり、それらを取り囲む空気、それらが食べる食料、またはそれらが接触する対象を包含する。例えば、昆虫またはダニが食べる植物部分、特に葉、に活性化合物を適用することにより植物を摂取する昆虫またはダニを抑制することができる。活性化合物を布、紙、貯蔵穀物、または種子に適用することによりこれらの化合物はそのような物質を保護するためにも有用であろうことが意図される。用語「昆虫またはダニを抑制する」は生存する昆虫もしくはダニの数における減少または成育しうる昆虫もしくはダニの卵の数における減少を示す。化合物により達成される減少の程度は、もちろん、化合物の適用割合、使用する特定化合物、および標的昆虫またはダニ種に依存する。少なくとも不活性化させる量を使用すべきである。用語「昆虫を不活性化させる量」および「ダニを不活性化させる量」は処置した昆虫またはダニの集団個体数における測定可能な減少をもたらすのに充分な量を記載するために使用される。一般的には約１〜約１０００ｐｐｍの範囲内の量の活性化合物が使用される。
【０１９０】
好ましい態様では、本発明は植物にダニまたはアブラムシを不活性化させる有効量の式（１）の化合物を適用することを含んでなるダニまたはアブラムシの抑制方法に関する。
ワタアブラムシ（アフィス・ゴシッピイ）に関する殺昆虫試験
噴霧溶液を製造するために、２ｍｇの各試験化合物を２ｍＬの９０：１０アセトン：エタノール溶媒の中に溶解させた。この２ｍＬの化学溶液を０.０５％のツィーン(Tween)２０界面活性剤を含有する３８ｍＬの水に加えて５０ｐｐｍ噴霧溶液を製造した。
【０１９１】
カボチャの子葉(Squash cotyledons)にワタアブラムシ（全ての成長段階）を噴霧溶液適用の１６−２０時間前に感染させた。溶液を各々の感染させたカボチャの子葉の両側に合計２ｍＬの噴霧溶液を用いてなでつけ作用で噴霧した（０.５ｍＬ×２つの各側面）。植物をそのまま空気乾燥しそして２６℃および４０％相対湿度の調節された室内に３日間保ち、その時間後に試験を評価した。評価は解剖顕微鏡を用いる実際の計数および未処置の対照に対する試験計数の比較による。結果は表１に集団個体数減少を基にした未処置に対する百分率抑制として示される。
ナミハダニ（テトラニクス・ウルティカエ）に関する殺昆虫試験
殺卵方法：
１０匹の成体の雌のナミハダニを８枚の綿葉の２.２ｃｍの葉円形物上に置き、２４時間にわたり産卵させ、そしてその後に除去した。葉円形物を１００ｐｐｍ試験溶液中に３秒間にわたり浸漬し、次に負の対照としての１６個の未処置の円形物と共に乾燥させた。円形物を寒天基質上に置きそして２４℃および９０％相対湿度に６日間にわたり保った。処置した円形物上の孵化した幼虫の数および未処置の円形物上の数を基にした百分率抑制が表１に報告されている。
研究室条件下でのタバココナジラミ（ベミシア・タバシア）に対する試験化合物の評価
５ｍｌの９０：１０アセトン：エタノール溶媒混合物をサンプル化合物を含有する瓶に加えることにより４ｍｇの各試験化合物を溶解させた。この溶液を０.０５％のツィーン２０界面活性剤を含有する１５ｍＬの水に加えて２０ｍｌの２００ｐｐｍ噴霧溶液を製造した。
【０１９２】
温室で育てた５週間目の綿植物から直径が５ｃｍより大きい２枚の最上部の本葉（true leaves）以外の全ての葉を剥がした。これらの植物を次にコナジラミの研究室集団の中に３日間にわたり集団雌株による産卵用に入れた。全てのコナジラミを次に加圧空気を用いて試験植物から除去した。噴霧溶液を次に中空円錐ノズルが装着された手持ち注射器を用いて試験植物に適用した。１ｍＬの噴霧溶液を各々の葉の上部および下部に１つの植物当たり合計４ｍＬで適用した。各試験化合物の４回反復で合計１６ｍＬの噴霧溶液を使用した。植物を空気乾燥しそして次に保持室（２６℃および４０％相対湿度）の中に２１日間にわたり入れた。解剖顕微鏡下で１枚の葉当たりに産卵の済んだ蛹の数を計数することにより化合物の効果を評価した。産卵の済んだ蛹は成体状態に達する完全に発育したコナジラミの卵を表し、それ故、抑制なしを示す。溶液だけを噴霧された（試験化合物なし）植物と比べた試験化合物の産卵の済んだ蛹の場合の減少を基にした百分率抑制が表１に報告されている。
【０１９３】
葉に適用された時にダニ、アブラムシ、および昆虫に対して有効である他に、式（１）の化合物は全身的活性を有する。従って、本発明の別の面は有効量の式（１）の化合物で植物種子を植え付ける前にそれを処理するか、植物種子を植え付けようとする土壌を処理するか、または植物を植え付けた後に植物の根のところの土壌を処理することを含んでなる植物を昆虫から保護する方法である。
【０１９４】
組成物
本発明の化合物は、本発明の重要な態様であり且つ本発明の化合物および植物学的に許容可能な不活性担体を含んでなる組成物の形態で適用される。組成物は適用のために水中に分散されている濃縮調合物であるか、またはさらなる処理なしに適用される粉末状もしくは顆粒状調合物である。組成物は農業化学技術において一般的な工程および処方に従い製造されるが、本発明の化合物の存在のため新規であり且つ重要である。しかしながら、農業化学物質から所望する組成物を確実に容易に製造しうるようにするために組成物の調合の一部の記載を示す。
【０１９５】
化合物が適用される分散液は最も多くは化合物の濃縮調合物から製造される水性懸濁液または乳化液である。そのような水溶性、水−懸濁性または乳化性調合物は、一般的に水和剤として知られる固体または一般的に乳化性濃縮物もしくは水性懸濁液として知られる液体である。圧縮して水分散性顆粒を形成できる水和剤は、活性化合物、不活性担体、および界面活性剤の密な混合物を含んでなる。活性化合物の濃度は一般的には約１０〜約９０重量％である。不活性担体は一般的にはアタパルジャイト粘土、モンモリロナイト粘土、珪藻土、または精製されたシリケート類から選択される。約０.５〜約１０％の水和剤を含んでなる有効な界面活性剤はスルホン化されたリグニン類、縮合ナフタレンスルホネート類、ナフタレンスルホネート類、アルキルベンゼンスルホネート類、アルキルサルフェート類、および非イオン性界面活性剤、例えばアルキルフェノール類のエチレンオキシド付加物から見いだされる。
【０１９６】
化合物の乳化性濃縮物は、水混和性溶媒または水−非混和性有機溶媒と乳化剤との混合物のいずれかである不活性担体中に溶解させた簡便な濃度、例えば約１０％〜約５０％に相当する１リットルの液体当たり約５０〜約５００グラム、の化合物を含んでなる。有用な有機溶媒は芳香族、特にキシレン類、および石油画分、特に石油の高沸点ナフタレンおよびオレフィン部分、例えば重質芳香族ナフサを包含する。他の有機溶媒、例えばロジン誘導体を包含するテルペン系溶媒、脂肪族ケトン類、例えばシクロヘキサノン、および複合アルコール類、例えば２−エトキシエタノール、を使用することもできる。乳化性濃縮物に適する乳化剤は例えば以上で論じたもののような一般的な非イオン性界面活性剤から選択される。
【０１９７】
水性懸濁液は、約５〜約５０重量％の範囲内の濃度で水性賦形剤中に分散させた本発明の水−不溶性化合物の懸濁液を含んでなる。化合物を微細に粉砕しそしてそれを水と以上で論じた同じタイプから選択される界面活性剤とからなる賦形剤の中に激しく混入することにより、懸濁液は製造される。不活性成分、例えば無機塩および合成または天然ゴムを加えて、水性賦形剤の密度および粘度を増加させることもできる。水性混合物を製造することにより化合物を同時に粉砕し且つ混合し、そしてそれを例えばサンドミル、ボールミル、またはピストン−タイプホモジェナイザーの如き器具の中で均質化することがしばしば最も有効である。
【０１９８】
化合物は顆粒状組成物として適用することもでき、それらは土壌への適用に特に有用である。顆粒状組成物は一般的には、全てまたは大部分が粘土または同様な安価な物質からなる不活性担体中に分散させた約０.５〜約１０重量％の化合物を含有する。そのような組成物は一般的に、化合物を適当な溶媒中に溶解させそしてそれを約０.５〜３ｍｍの範囲内の適当な粒子寸法に予備成形された顆粒状担体に適用することにより、製造される。そのような組成物は、担体および化合物の生地またはペーストを製造しそして粉砕し且つ乾燥して所望する顆粒の粒子寸法を得ることにより調合することもできる。
【０１９９】
化合物を含有する散剤は、粉末形態の化合物を適当な粉末状農業用担体、例えばカオリン粘土、粉砕された火山岩など、と密に混合することにより、簡単に製造される。散剤は適切には約１％〜約１０％の化合物を含有できる。
【０２００】
いずれかの理由のために望まれる場合には、化合物を農業化学で広く使用されている適当な有機溶媒、一般的には刺激のない石油、例えば噴霧油、中溶液の形態で適用することも同様に実用的である。
【０２０１】
殺昆虫剤および殺ダニ剤は一般的には活性成分の液体担体中分散液の形態で適用される。適用割合を担体中の活性成分の濃度により示すことが一般的である。最も広く使用される担体は水である。
【０２０２】
本発明の化合物はエーロゾル組成物の形態で適用することもできる。そのような組成物では活性化合物を圧力を発生する抛射剤混合物である不活性担体の中に溶解または分散させる。エーロゾル組成物は容器中に包装され、そこから混合物が噴霧弁を通して分配される。抛射剤混合物は、有機溶媒と混合されていてもよい低沸点ハロカーボン類、または不活性気体もしくは気体状炭化水素で加圧された水性懸濁液のいずれかを含んでなる。
【０２０３】
昆虫、ダニ、およびアブラムシの場所に適用しようとする化合物の実際の量は厳密ではなくそして以上の実施例を考慮して当業者により容易に決めることができる。一般的には、１０ｐｐｍ〜５０００ｐｐｍの濃度の化合物が良好な抑制を与えると予測される。多くの化合物では、１００〜１５００ｐｐｍの濃度で充分であろう。畑栽培植物、例えば大豆および綿、に関しては、化合物に適する適用割合は約０.５〜１.５ポンド／Ａであり、典型的には１２００〜３６００ｐｐｍの化合物を含有する５−２０ガロン／Ａの噴霧調合物中で適用される。柑橘栽培植物に関しては、適する適用割合は約１００〜１５００ガロン／Ａの噴霧調合物であり、それは１００〜１０００ｐｐｍの割合である。
【０２０４】
化合物が適用される場所は昆虫または蛛形綱が存在するいずれかの場所、例えば、野菜栽培植物、果実および堅果樹木、ブドウ、並びに装飾用植物、でありうる。多くのダニ種が特定の宿主に特異的である限り、ダニ種の前記のリストは本化合物を使用しうる広範囲の位置設定の好例を与える。
【０２０５】
ダニの卵が毒性作用に対して耐性になる独特な能力のために、他の既知の殺ダニ剤に典型的なように、新たに出現する幼虫を抑制するためには繰り返される適用が望ましいかもしれない。
【０２０６】
本発明の化合物の下記の調合物が本発明の実施において有用な組成物を代表する。
【０２０７】
Ａ . ０ . ７５乳化性濃縮物
式（１）の化合物 ９.３８％
"TOXIMUL D"（非イオン性／アニオン性界面活性剤配合物） ２.５０％
"TOXIMUL H"（非イオン性／アニオン性界面活性剤配合物） ２.５０％
"EXXON 200"（ナフタレン系溶媒） ８５.６２％
Ｂ . １ . ５乳化性濃縮物
式（１）の化合物 １８.５０％
"TOXIMUL D" ２.５０％
"TOXIMUL H" ２.５０％
"EXXON 200" ７６.５０％
Ｃ . １ . ０乳化性濃縮物
式（１）の化合物 １２.５％
Ｎ−メチルピロリドン ２５.００％
"TOXIMUL D" ２.５０％
"TOXIMUL H" ２.５０％
"EXXON 200" ５７.５０％
Ｄ . １ . ０水性懸濁液
式（１）の化合物 １２.００％
"PLURONIC P-103"（プロピレンオキシドおよびエチレン
オキシドのブロック共重合体、界面活性剤） １.５０％
"PROXEL GXL"（殺生物剤／防腐剤） .０５％
"AF-100"（珪素をベースにした発泡防止剤） .２０％
"REAX 88B"（リグノスルホネート分散剤） １.００％
プロピレングリコール １０.００％
ビーガム(veegum) .７５％
キサンタン .２５％
水 ７４.２５％
Ｅ . １ . ０水性懸濁液
式（１）の化合物 １２.５０％
"MAKON 10"（１０モルのエチレンオキシドノニルフェノール
界面活性剤 １.００％
"ZEOSYL 200"（シリカ） １.００％
"AF-100" ０.２０％
"AGRIWET FR"（界面活性剤） ３.００％
２％キサンタン水和物 １０.００％
水 ７２.３０％
Ｆ . １ . ０水性懸濁液
式（１）の化合物 １２.５０％
"MAKON 10" １.５０％
"ZEOSYL 200"（シリカ） １.００％
"AF-100" ０.２０％
"POLYFON H"（リグノスルホネート分散剤） ０.２０％
２％キサンタン水和物 １０.００％
水 ７４.６０％
Ｇ . 水和剤
式（１）の化合物 ２５.８０％
"POLYFON H" ３.５０％
"SELLOGEN HR" ５.００％
"STEPANOL ME DRY" １.００％
アラビアゴム ０.５０％
"HISIL 233" ２.５０％
バーデン粘土 ６１.７０％
Ｈ . １ . ０水性懸濁液
式（１）の化合物 １２.４０％
"TERGITOL 158-7" ５.００％
"ZEOSYL 200" １.０％
"AF-100" ０.２０％
"POLYFON H" ０.５０％
２％キサンタン溶液 １０.００％
水道水 ７０.９０％
Ｉ . １ . ０乳化性濃縮物
式（１）の化合物 １２.４０％
"TOXIMUL D" ２.５０％
"TOXIMUL H" ２.５０％
"EXXON 200" ８２.６０％
Ｊ . 水和剤
式（１）の化合物 ２５.８０％
"SELLOGEN HR" ５.００％
"POLYFON H" ４.００％
"STEPANOL ME DRY" ２.００％
"HISIL 233" ３.００％
バーデン粘土 ６０.２０％
Ｋ . ０ . ５乳化性濃縮物
式（１）の化合物 ６.１９％
"TOXIMUL H" ３.６０％
"TOXIMUL D" ０.４０％
"EXXON 200" ８９.８１％
Ｌ . 乳化性濃縮物
式（１）の化合物 ５〜４８％
界面活性剤または界面活性剤混合物 ２〜２０％
芳香族溶媒または混合物 ５５〜７５％
本発明は殺昆虫剤および殺ダニ剤として有用である新規な化合物、これらの化合物を製造するための新規な合成法および中間体、これらの化合物を含有する有害生物防除剤組成物、並びにこれらの化合物を用いて昆虫およびダニを抑制する方法を提供する。
【０００２】
新規な殺昆虫剤および殺ダニ剤に対する深刻な要望がある。昆虫およびダニは現在使用されている殺昆虫剤および殺ダニ剤に対する耐性を拡大しつつある。少なくとも４００種の節足動物が１種もしくはそれ以上の殺昆虫剤に対して耐性である。例えばＤＤＴ、カルバメート類、および有機ホスフェート類の如き比較的昔からの殺昆虫剤の一部に対する耐性の拡大はよく知られている。しかし、耐性は比較的新しいピレスロイド殺昆虫剤および殺ダニ剤の一部に対してさえ拡大されてきている。従って、新規な殺昆虫剤および殺ダニ剤に対する、そして特に新規なまたは非定型性の作用様式を有する化合物に対する要望が存在する。
【０００３】
多くの３,５−ジフェニル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール誘導体が殺ダニ活性を有するとして文献に記載されている。Ｕ.Ｓ.５,４８２,９５１、ＪＰ８０９２２２４、ＥＰ５７２１４２、ＪＰ０８２８３２６１。しかしながら、出願人の認識では、これらの化合物のどれも商業製品になっていない。ニトロフラニルトリアゾール類は L.E. Benjamin および H.R. Snyder により抗微生物剤として（J. Heterocyclic Chem. 1976, 13, 1115）そして他の人により抗細菌剤として（J. Med. Chem. 1973, 16(4), 312-319; J. Med. Chem. 1974, 17(7), 756-758）記載されている。本発明はダニおよび昆虫に対して商業レベルの活性を有する新規な化合物を提供する。
【０００４】
本発明は昆虫およびダニの抑制に特に有用な新規な化合物を提供する。
【０００５】
さらに特定的には、本発明は式（１）
【０００６】
【化１４】
［式中、
Ａｒは置換されたフェニルであり、
Ｒ1は低級アルキル、ハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、またはアルコキシアルキルであり、
ＨＥＴは
【０００８】
【化１５】
から選択される基であり、
Ｒ2はＨ、ハロ、低級アルキル、(Ｃ7−Ｃ21)直鎖状アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、ハロアルケニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮ(Ｒ6)2、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)mＲ6、ＳＣＮ、ピリジル、置換されたピリジル、イソキサゾリル、置換されたイソキサゾリル、ナフチル、置換されたナフチル、フェニル、置換されたフェニル、−(ＣＨ2)nＲ6、−ＣＨ＝ＣＨＲ6、−Ｃ≡ＣＲ6、−ＣＨ2ＯＲ6、−ＣＨ2ＳＲ6、−ＣＨ2ＮＲ6Ｒ6、−ＯＣＨ2Ｒ6、−ＳＣＨ2Ｒ6、−ＮＲ6ＣＨ2Ｒ6、
【００１０】
【化１６】
から選択され、
Ｒ3はＨ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮ(Ｒ6)2、またはＳ(Ｏ)mアルキルであるか、或いはＲ2およびＲ3は一緒になって１もしくは２個のハロ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロアルキル基により置換されていてもよい５もしくは６員の飽和または不飽和炭素環式環を形成し、
Ｒ4はＨ、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、または置換されたフェニルであり、
Ｒ6はＨ、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、または置換されたフェニルであり、
ｍは０、１、または２であり、そして
ｎは１または２であり、
ｐは２〜６の整数である］
の新規な殺昆虫活性化合物またはその植物学的に許容可能な酸付加塩を提供する。
【００１２】
式（１）の好ましい化合物は下記の群を包含する：
（１）Ａｒが式
【００１３】
【化１７】
［式中、Ｒ7およびＲ8は独立してＨ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、ハロメチル、メトキシ、またはハロメトキシである］
の基である式（１）の化合物。
【００１５】
（２）Ｒ7およびＲ8が独立してＦまたはＣｌである群（１）の化合物。
【００１６】
（３）Ｒ7およびＲ8が両者ともＦである群（３）の化合物。
【００１７】
（４）Ｒ7およびＲ8が両者ともＣｌである群（３）の化合物。
【００１８】
（５）Ｒ7がＦでありそしてＲ8がＣｌである群（３）の化合物。
【００１９】
（６）Ｒ1がメチルである、式（１）の化合物、および特に上記定義された群（１）〜（５）のいずれか１つの化合物。
【００２０】
（７）ＨＥＴが
【００２１】
【化１８】
でありそしてＲ2およびＲ3が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００２３】
（８）ＨＥＴが
【００２４】
【化１９】
でありそしてＲ2およびＲ3が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００２６】
（９）ＨＥＴが
【００２７】
【化２０】
でありそしてＲ2およびＲ3が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００２９】
（１０）ＨＥＴが
【００３０】
【化２１】
でありそしてＲ2およびＲ3が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００３２】
（１１）ＨＥＴが
【００３３】
【化２２】
でありそしてＲ2およびＲ3が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００３５】
（１２）ＨＥＴが
【００３６】
【化２３】
でありそしてＲ2およびＲ3が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００３８】
（１３）ＨＥＴが
【００３９】
【化２４】
でありそしてＲ2およびＲ3が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００４１】
（１４）ＨＥＴが
【００４２】
【化２５】
でありそしてＲ2およびＲ3が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００４４】
（１５）ＨＥＴが
【００４５】
【化２６】
でありそしてＲ2およびＲ3が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００４７】
（１６）ＨＥＴが
【００４８】
【化２７】
でありそしてＲ2が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００５０】
（１７）ＨＥＴが
【００５１】
【化２８】
でありそしてＲ2が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００５３】
（１８）ＨＥＴが
【００５４】
【化２９】
でありそしてＲ2、Ｒ3、およびＲ4が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００５６】
（１９）ＨＥＴが
【００５７】
【化３０】
でありそしてＲ2、Ｒ3、およびＲ4が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００５９】
（２０）ＨＥＴが
【００６０】
【化３１】
でありそしてＲ2、Ｒ3、およびＲ4が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００６２】
（２１）ＨＥＴが
【００６３】
【化３２】
でありそしてＲ2、Ｒ3、およびＲ4が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００６５】
（２２）ＨＥＴが
【００６６】
【化３３】
でありそしてＲ2、Ｒ3、およびＲ4が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００６８】
（２３）ＨＥＴが
【００６９】
【化３４】
でありそしてＲ2、Ｒ3、およびＲ4が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００７１】
（２４）ＨＥＴが
【００７２】
【化３５】
でありそしてＲ2、Ｒ3、およびＲ4が式（１）で定義された通りである群（１）〜（６）のいずれか１つの化合物。
【００７４】
本発明はまた式（１）の化合物を製造するための新規な方法および中間体並びに新規な組成物および使用方法を提供し、それらは以下に詳細に記載される。
【００７５】
発明の詳細な記述
この明細書全体にわたり、全ての温度は摂氏度数で示され、そして全ての百分率は断らない限り重量百分率である。
【００７６】
用語「低級アルキル」は(Ｃ1−Ｃ6)直鎖状炭化水素鎖並びに(Ｃ3−Ｃ6)分枝鎖状および環式炭化水素基を示す。
【００７７】
用語「低級アルケニル」および「低級アルキニル」はそれぞれ少なくとも１個の二重または三重結合を含有する(Ｃ2−Ｃ6)直鎖状炭化水素鎖および(Ｃ3−Ｃ6)分枝鎖状炭化水素基を示す。
【００７８】
用語「低級アルコキシ」は−Ｏ−低級アルキルを示す。
【００７９】
用語「ハロメチル」、「ハロアルキル」、および「ハロアルケニル」は、１個もしくはそれ以上のハロ原子で置換されたメチル、低級アルキル、および低級アルケニル基を示す。
【００８０】
用語「ハロメトキシ」および「ハロアルコキシ」は、１個もしくはそれ以上のハロ原子で置換されたメトキシおよび低級アルコキシ基を示す。
【００８１】
用語「アルコキシアルキル」は低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基を示す。
【００８２】
用語「アルコキシアルコキシ」は低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基を示す。
【００８３】
用語「置換されたナフチル」、「置換されたチエニル」、「置換されたピリミジル」、「置換されたピラゾリル」、「置換されたピリジル」、および「置換されたイソキサゾリル」は、ハロ、ハロ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ＣＮ、ＮＯ2、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ3−Ｃ4)分枝鎖状アルキル、フェニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、またはハロ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシから独立して選択される１個もしくはそれ以上の基で置換された環系を示す。
【００８４】
用語「置換されたフェニル」はハロ、(Ｃ1−Ｃ10)アルキル、分枝鎖状(Ｃ3−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ7)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ7)アルキル、(Ｃ1−Ｃ7)アルコキシ、ハロ(Ｃ1−Ｃ7)アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ＮＯ2、ＯＨ、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ4)アルカノイル、ベンゾイル、(Ｃ1−Ｃ4)アルカノイルオキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、またはベンゾイルオキシから独立して選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されたフェニル基を示す。
【００８５】
特に断らない限り、基が同定される群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいと述べられる場合には、置換基はその群から独立して選択できることを意図する。
【００８６】
合成
式（１）の化合物は米国特許第５,３８０,９４４号および第５,２８４,８６０号（製造方法１、２および３）に記載されている方法により製造することができる。その他の方法を以下に記載する。
【００８７】
例えば、式（１）の化合物は下記の反応スキームＩ：
【００８８】
【化３６】
［式中、Ａｒ、ＨＥＴおよびＲ1は上記の式（１）で定義されている通りであり、そしてＷは一般的なアミノ保護基である］
に従い製造することができる。一般的なアミノ保護基の例はカルボベンジルオキシ基、ターシャリーアルコキシカルボニル基、アミド類、ホスフィニルおよびホスホリル基、並びにスルフェニルおよびスルホニル基を包含するが、それらに限定されるものではない。スキームＩに示されているように、Ｎ−保護されたアミドラゾン（２）を触媒としての酸または塩基の存在下で式（３）の化合物と反応させる。式（２）および（３）の中間体は既知の方法の適用により得られる。
【００９０】
例えば、スキームIIは保護されたベンズアミドラゾン出発物質（２）の製造を示す。
【００９１】
【化３７】
ＺがＯまたはＳであり、そしてＲ10が低級アルキルであるベンズイミデート誘導体（４）をＡｒ、Ｗ、およびＲ1が以上でスキームＩに関して定義されている通りであるヒドラジン誘導体（５）と反応させる。
【００９３】
式（５）の中間体の一例はＮ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシヒドラジンである。位置特異的１−アルキル[１,２,４]トリアゾール類の製造におけるその使用は Chem. Ber., 1982, 115, 2807-2818 に見られる。ベンズイミド化合物の製造は既知である。一例は Synth. Commun., 1983, 13, 753 に開示されている。
【００９４】
本発明の別の面はスキームIIIに示されているような式（１）の化合物を製造するための新規な方法である。
【００９５】
【化３８】
スキームIIIにおいて、ＡｒおよびＨＥＴは式（１）で定義されている通りであり、Ｒ11は低級アルキル、好ましくはメチルであり、そしてＲ12は低級アルキル、好ましくはメチルである。
【００９７】
スキームIIIの段階ａで示されているように、置換されたベンゾニトリルをピリジン中で室温においてトリエチルアミン、硫化ナトリウム水和物、および塩酸と反応させて置換されたベンゼンチオアミドを与える。
【００９８】
スキームIIIの段階ｂでは、置換されたベンゼンチオアミドをアセトン中で低級アルキルヨージド、例えばヨードメタン、と反応させて式（６）のＳ−(低級アルキル)チオ−置換されたベンズイミジニウムヨージドを与える。アセトンが好ましい溶媒であるが、他の有極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦまたはＴＨＦ、を使用することができる。
【００９９】
スキームIIIの段階ｃでは、Ｓ−(低級アルキル)チオ−置換されたベンズイミジニウムヨージドをＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−(低級アルキル)ヒドラジンと反応させて式（７）のアミドラゾンを与える。反応はメタノールまたはエタノール、好ましくはメタノール、中で０℃〜溶媒の沸点の温度において行われる。
【０１００】
スキームIIIの段階ｄでは、式（７）のアミドラゾンを非反応性有機溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン類、クロロホルム、ジクロロメタン、または１,２−ジクロロエタン、の中で０℃ないし溶媒の沸点の範囲内の温度において式（３）の酸塩化物と反応させる。
【０１０１】
スキームIIIの方法は今までに発表された方法より穏やかな条件を使用し、従って熱的に敏感な複素環を使用することを可能にする。比較的高い収率も得られる。
【０１０２】
実施例１
下記の段階は式（７ａ）のアミドラゾンの製造を説明する
【０１０３】
【化３９】
Ａ.２ , ６−ジフルオロベンゼンチオアミド（段階ａ）
機械的スタラー、ドライアイスコンデンサー、滴下漏斗、および漂白剤が充填されたトラップへの出口を備えた３Ｌ三首丸底フラスコ中に、ピリジン（５５０ｍＬ）、２,６−ジフルオロベンゾニトリル（２０８ｇ、１.５０モル）、トリエチルアミン（２０２ｇ、２７９ｍＬ、２.０モル）、および硫化ナトリウム水和物（５２１ｇ、２.１７モル、フラスコ中に適合させるのに充分なほど小さい片に破壊されている）を加えた。撹拌された混合物の温度を約５℃に下げそしてスラリーに濃塩酸（１４３ｇ、２８８ｍＬ、３.９９モル）を滴下した。発熱が見られそして塩酸の添加速度は反応混合物の温度が７５分間の合計添加時間にわたり２５℃を越えないようなものであった。冷却浴を除去しそしてスラリーをそのまま室温に暖めそして一晩撹拌した。混合物を水（２Ｌ）の中に注ぎそしてエーテル（３×５００ｍＬ）で抽出した。エーテル層を希硫酸、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒を真空中で除去して２３２グラムの粗製生成物を与えた。バルブ・ツー・バルブ(bulb-to bulb)蒸留により出発物質を生成物から除去して１９７ｇ（７６％）の２,６−ジフルオロベンゼンチオアミドを与えた。この物質をさらなる精製なしに使用した。
Ｂ.Ｓ−メチルチオ−２ , ６−ジフルオロベンズアミジニウムヨージド（段階ｂ）
機械的スタラーおよび滴下漏斗を備えた３Ｌ三首フラスコ中にアセトン（１１５０ｍＬ）および２,６−ジフルオロベンゼンチオアミド（１９７ｇ、１.１４モル）を加えた。撹拌された溶液の温度を約５℃に下げそしてヨードメタン（１６１ｇ、７０.６ｍＬ、１.１４モル）を滴下した。氷浴を除去しそしてスラリーをそのまま一晩撹拌した。生じた黄色固体を濾過により除去しそしてエーテルで洗浄して２２３グラムを得た。真空中での溶媒の除去により追加部分の物質が濾液から得られた。エーテルを残渣に加えそして生じた固体を濾過により除去して追加の５７グラムの物質を得た。一緒にした固体は合計２８０ｇ（７７.９％収率）のＳ−メチルチオ−２,６−ジフルオロ−ベンズアミジニウムヨージドであった：融点１６８−１６９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.７（ｍ,１Ｈ）、７.４（ｍ,２Ｈ）、２.７（ｓ,３Ｈ）。
Ｃ.Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルヒドラジン（段階ｃ）
機械的スタラーおよび滴下漏斗を備えた１Ｌ三首丸底フラスコ中にメチルヒドラジン（４２.２ｇ、０.９１６モル）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。混合物の温度を５℃に冷却しそしてＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に溶解させた二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｇ、０.４５８モル）の溶液を滴下した。冷却浴を除去しそして混合物を室温で一晩撹拌した。液体をゴム状沈澱から傾斜させそして溶媒を真空中で除去して約７０グラムの透明な液体を与えた。ゴム状沈澱を塩化メチレンおよび水の間に分配させた。塩化メチレンを食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして溶媒を真空中で除去した。生じた残渣を以前の蒸発からのものと一緒にしそして約２０ｍｍＨｇにおいて蒸留して（沸点７７−７８℃）４０.２ｇ（６０％収率）のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルヒドラジンを与えた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４.１（ｓ,ｂ,２Ｈ）、３.０５（ｓ,３Ｈ）、１.５（ｓ,９Ｈ）。
Ｄ.式（７ａ）のアミドラゾン
機械的スタラー、滴下漏斗、および漂白剤が充填されたトラップへの出口を備えた１Ｌ丸底フラスコ中に、Ｓ−メチルチオ−２,６−ジフルオロベンズイミニウムヨージド（６３.８ｇ、０.２０２モル）およびメタノール（１８０ｍＬ）を加えた。撹拌された溶液にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルヒドラジン（２９.６ｇ、０.２０２モル）を滴下した。溶液をそのまま一晩撹拌しそしてメタノールを真空中で除去した。残渣をエーテルと共に粉砕しそして固体を濾過により除去して６６.３グラム（７９.０％収率）の式（２ａ）のアミドラゾンを与えた：融点１７２−１７３℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２.３（ｓ,ｂ,１Ｈ）、１０.４（ｄ,ｂ,２Ｈ）、７.９（ｍ,１Ｈ）、７.４（ｍ,２Ｈ）、３.１（ｓ,３Ｈ）、１.５（ｓ,９Ｈ）。
【０１０５】
以下で示されているように、式（３）の複素環式カルボン酸誘導体は一般的な方法を用いて製造される。
【０１０６】
イソチアゾール類
下記の実施例で使用されたイソチアゾールカルボン酸中間体はスキームIVに示された方法により製造された。アリールアセトニトリル、例えばシアン化ベンジル、と水酸化ナトリウムとの、その後の亜硝酸イソアミルとの反応がオキシミノ誘導体を与える。オキシミノ誘導体のナトリウム塩とｐ−トルエンスルホニルクロリドとの反応がトシレートエステルを与える。塩基の存在下におけるこのエステルとチオグリコール酸エステル類との反応が３−アリール−４−アミノ−５−イソチアゾールカルボン酸アルキルを生ずる。J. R. Beck, R. P. Gajewski and R. E. Hackler, 米国特許第４,５４４,７５２号（１９８５）および第４,３４６,０９４号（１９８２）を参照のこと。イソチアゾールのアミノ基はジアゾ化の化学作用によりハロゲンに変換させることができる。J. R. Beck, R. P. Gajewski, J. Heterocyclic Chem, 24, 243, 1987 を参照のこと。エステルを次にジオキサン／水の中で水酸化ナトリウムを用いて加水分解してカルボン酸にすることができる。
【０１０７】
【化４０】
実施例２
Ａ.フェニルグリオキシロニトリルオキシム、ナトリウム塩
３０ｍＬのエタノール中の亜硝酸イソアミル（３２ｍＬ、０.２４モル）をシアン化ベンジル（２３ｍＬ、０.２０モル）および水酸化ナトリウム（８.０ｇ、０.２０モル）の１００ｍＬのエタノール中の機械的に撹拌された溶液に、Ｎ2下で、氷浴中で冷却しながら滴下した。添加中、温度を１０−２０℃に保った。添加が完了したら、混合物をそのまま室温に暖めた。室温で２時間にわたり撹拌した後に、反応物をＥｔ2Ｏ（〜２００ｍＬ）で希釈しそして生じた沈澱を真空濾過により除去し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。固体を空気乾燥しそして次に真空炉乾燥して（７０−８０℃）１６.４５ｇ（４９％収率）の所望する生成物を薄黄色固体状で与えた：融点２８７−２８８℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７.５８−７.５５（ｍ,２Ｈ）、７.２８−７.２２（ｍ,２Ｈ）、７.０７−７.０２（ｍ,１Ｈ）。
Ｂ.α− ( ｐ−トルエンスルホニルオキシイミノ ) フェニルアセトニトリル
オキシム塩（１６.１９ｇ、９６ミリモル）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（１８.３０ｇ、９６ミリモル）の１２５ｍＬのトルエン中混合物を加熱還流させた。２時間にわたり還流させた後に、反応物を放冷し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈しそしてＨ2Ｏ（１×１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして濃縮して２４.３７ｇ（８５％収率）の所望する生成物を薄黄色薄片状で与えた：融点１３１−１３２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.９７−７.９４（ｍ,２Ｈ）、７.８２−７.７８（ｍ,２Ｈ）、７.６１−７.５５（ｍ,１Ｈ）、７.５２−７.３９（ｍ,４Ｈ）、２.４７（ｓ,３Ｈ）。
Ｃ.３−フェニル−４−アミノ−５−イソチアゾールカルボン酸エチル
トリエチルアミン（２２ｍＬ、１５９ミリモル）をトシレート（２３.９２ｇ、７９.６ミリモル）およびチオグリコール酸メチル（８.５ｍＬ、９５.５ミリモル）の２００ｍＬのメタノール中の機械的に撹拌された混合物に、温度を＜４５℃に保つような速度で滴下した。添加が完了したら、混合物を室温でそのまま撹拌した。〜２.５時間後に、反応物を冷却し（冷却で沈澱が生成した）そして１００ｍＬの氷／Ｈ2Ｏで処理した。生じた固体を真空濾過により除去し、Ｈ2Ｏで洗浄した。固体を空気乾燥して１３.８８ｇの橙黄色固体を与えた。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶化および真空炉乾燥（７０−８０℃）が１２.３１ｇ（６６％収率）の所望する生成物をベージュ色針状結晶として与えた：融点１１５−１１７℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.７３−７.７０（ｍ,２Ｈ）、７.５３−７.４６（ｍ,３Ｈ）、５.４２（ｂｓ,２Ｈ）、３.９１（ｓ,３Ｈ）。
Ｄ.３−フェニル−４−ブロモ−５−イソチアゾールカルボン酸エチル
無水ＨＢｒを実施例２Ｃのアミノイソチアゾール（６.７０ｇ、２８.６ミリモル）の１００ｍＬのＣＨＣｌ3中溶液の中で、氷浴中で冷却しながら、５−１０分間にわたり泡立たせた。溶液を次に臭素（５−６ｍＬ）で処理し、引き続き亜硝酸イソアミル（５.８ｍＬ、４２.９ミリモル）を滴下した。生じた混合物をそのまま室温に暖めそして次に加熱還流させた。１５−２０分間にわたり還流させた後に、反応物を放冷し、シリカゲルで処理しそして次に濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して９.２９ｇのくすんだ黄色固体を与えた。エタノールからの再結晶化および真空炉乾燥（６０−７０℃）で５.７６ｇ（６８％収率）の所望する生成物を薄黄色薄片状で与えた：融点１２０−１２１℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.８１−７.７７（ｍ,２Ｈ）、７.５１−７.４８（ｍ,３Ｈ）、３.９９（ｓ,２Ｈ）。
Ｅ.３−フェニル−４−クロロ−５−イソチアゾールカルボン酸エチル
Inorganic Synthesis, 1953, 4, 48 に記載されたものと同様な装置の中で１００ｍＬの濃ＨＣｌ（１.２モル）への亜硝酸ナトリウム（１７.２５ｇ、０.２５モル）の２５ｍＬのＨ2Ｏ中溶液の滴下により塩化ニトロシルを生成した。
【０１０９】
塩化ニトロシルを実施例２Ｃのアミノイソチアゾール（５.０ｇ、２１.３ミリモル）の５０ｍＬのＣＨＣｌ3中溶液の中で、氷浴中で冷却しながら、そのまま泡立たせた。塩化ニトロシルの生成が完了したら、反応混合物をそのまま室温に暖めそして次に加熱還流させた。５分間にわたり還流させた後に、反応物を放冷し、シリカゲルで処理しそして次に濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して５.１６ｇの橙色固体を与えた。エタノールからの再結晶化および真空炉乾燥（６０−７０℃）で３.３７ｇ（６２％収率）の所望する生成物を薄黄色薄片状で与えた：融点１０１−１０２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.８６−８.８３（ｍ,２Ｈ）、７.５１−７.４７（ｍ,３Ｈ）、３.９９（ｓ,３Ｈ）。
Ｆ.３−フェニル−４−クロロ−５−イソチアゾールカルボン酸
実施例２Ｅのエステル（３.１９ｇ、１２.６ミリモル）の１０ｍＬのジオキサンおよび１０ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨ中混合物を室温で撹拌した。９０分間にわたり撹拌した後にＴＬＣ分析はエステルの全てが消費されたことを示した。反応混合物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈しそしてＥｔ2Ｏ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。水相を濃ＨＣｌで酸性化しそして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を飽和塩化ナトリウム（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して２.６９ｇ（８９％収率）の所望する生成物を白色固体状で与えた：融点１９６−１９７℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１４.７−１４.３（ｂｓ,１Ｈ）、７.８１−７.７７（ｍ,２Ｈ）、７.５６−７.５４（ｍ,３Ｈ）。
【０１１０】
１ , ２ , ３−チアジアゾール類
下記の実施例で使用された１,２,３−チアジアゾールカルボン酸中間体は文献による方法（J. Chem. Soc., 1968, 46, 1057）に従い製造することができる。
【０１１１】
チアゾール中間体
方法Ａ
２−アルキル−５−アリールチアゾール−２−カルボン酸誘導体をスキームＶに示されたルートにより製造した。塩化スルフリルを用いる酢酸ベンゾイルの処理で中間体２−クロロ−３−ケトエステルを与え、それをチオアセトアミドと環化させて所望するチアゾールエステル誘導体を与えた。このエステルを次に以上の実施例２Ｆに記載された通りにしてカルボン酸に変換させた。
【０１１２】
【化４１】
実施例３
Ａ.２−クロロ−２− ( ２−フルオロベンゾイル ) 酢酸エチル
塩化スルフリル（４.２５ｇ、３２ミリモル）を２−(２−フルオロベンゾイル)酢酸エチル（６.３０ｇ、３０ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍＬ）中溶液に室温で滴下した。３０分後に発熱は観察されず、わずかな泡立ちだけが観察された。一晩にわたり撹拌した後にＴＬＣ分析は出発物質の全てが消費されたことを示した。反応混合物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で処理した。生じた混合物を２０分間にわたり撹拌しそして相を分離した。有機相をＨ2Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して６.８５ｇ（９３％収率）の所望する生成物を橙色油状で与えた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.０−７.９（ｍ,１Ｈ）、７.６−７.５（ｍ,１Ｈ）、７.３−７.１（ｍ,２Ｈ）、５.６（ｓ,１Ｈ）、４.２５（ｑ,２Ｈ）、１.２５（ｔ,３Ｈ）。
Ｂ.２−メチル−４− ( ２−フルオロフェニル ) −５−チアゾール−カルボン酸エチル
２−クロロ−３−ケトエステル（３.５０ｇ、１４.３ミリモル）およびチオアセトアミド（１.０７ｇ、１４.３ミリモル）の無水エタノール（１００ｍＬ）中混合物を加熱還流させた。週末（〜３日間）にわたり還流させた後に、ＴＬＣ分析は１種の主要生成物および痕跡量だけの出発物質が存在することを示した。反応混合物を室温に放冷し、元の容量の半分となるまでストリッピングしそして次にＨ2Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。溶液を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性としそして残存するエタノールを除去した。水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＨ2Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそしてシリカゲル上で濃縮した。これをシリカゲル（３００ｇ、ＭＰＬＣ）上でクロマトグラフィーにかけた。ヘキサンから９０％ヘキサン／１０％酢酸エチルへの連続的希釈を用いる溶離。主要生成物の単離で１.９５ｇ（５１％収率）の所望する生成物を黄色油状で与えた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.６−７.５（ｍ,１Ｈ）、７.４−７.３（ｍ,１Ｈ）、７.２５−７.０５（ｍ,２Ｈ）、４.２（ｑ,２Ｈ）、２.７（ｓ,３Ｈ）、１.２（ｔ,３Ｈ）。
方法Ｂ
所望するチアゾール誘導体への第二の一般的なルートがスキームVIに示される（J. Het. Chem., 1985, 22, 1621）。２−クロロアセト酢酸エチルとチオウレアとの環化が２−アミノチアゾールを与えた。アミノチアゾールのジアゾ化により所望する２−ハロチアゾールを次に製造することができた。このエステルを次に以上の実施例２Ｆで記載されている通りにしてカルボン酸に変換させることができた。
【０１１４】
【化４２】
実施例４
Ａ.２−アミノ−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチル
２−クロロアセト酢酸エチル（５０ｇ、０.３０モル、アルドリッヒ(Aldrich)）およびチオウレア（４５.６ｇ、０.６０モル）の４００ｍＬの無水エタノール中混合物を加熱還流させた。一晩にわたり還流させた後に反応混合物を室温に放冷しそして次に真空中で元の容量の半分に濃縮した。残存するエタノール溶液をＨ2Ｏ（１Ｌ）の中に注ぎそして２Ｎ ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ１０）とした。灰白色固体が直ちに沈澱した。混合物を〜１０分間にわたり撹拌しそして次に固体を真空濾過により除去しそして乾燥して５４.７５ｇ（９８％収率）の所望する生成物を白色固体状で与えた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ５.５（ｂｓ,２Ｈ）、４.２５（ｑ,２Ｈ）、２.５（ｓ,３Ｈ）、１.３５（ｔ,３Ｈ）。
Ｂ.２−クロロ−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチル
亜硝酸ｔ−ブチル（８.３０ｇ、８０ミリモル）、塩化第一銅（６.３８ｇ、６５ミリモル）の４００ｍＬのアセトニトリル中混合物に２−アミノ−４−メチル−５−チアゾール−カルボン酸エチル（１０ｇ、５４ミリモル）を一度に加えた。チアゾールが２５分間後に溶解し、そして反応物をそのまま室温で２時間にわたり撹拌した。温度を次に１時間にわたり６６℃に高めた。溶液を徐々に室温まで放冷しそして濾過した。濾液を４００ｍＬの６Ｎ ＨＣｌの中に注いだ（溶液が音をたて始めた）。溶液を２０分間撹拌し、その時点でＴＬＣ分析は出発物質の全てが消費されそして１種の生成物が生成したことを示した。水性混合物を７００ｍＬのＨ2Ｏで希釈しそして次に酢酸エチル（４×４００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して１０.４５ｇ（９４％収率）の赤色がかった油を与え、それが結晶化して赤色がかった橙色固体となった：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４.３５（ｑ,２Ｈ）、２.７（ｓ,３Ｈ）、１.３５（ｔ,３Ｈ）。
Ｃ.２−ブロモ−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチル
亜硝酸ナトリウム（８.５６ｇ、１２４ミリモル）の２０ｍＬのＨ2Ｏ中溶液を３０分間の期間にわたりアミノチアゾール（７.４４ｇ、４０ミリモル）、８５％燐酸（５０ｍＬ）および７０％硝酸（２５ｍＬ）の混合物に−１０℃において加えた。混合物が直ちに泡立ち始めそして発熱が観察された。ＣＯ2／アセトン浴を使用して添加中の温度を−１０℃に保った。橙色沈澱が生成しそして混合物は非常に撹拌しにくくなった。添加が完了したら、混合物をそのまま室温に暖めそして〜２０分間にわたり撹拌した。反応混合物を次に臭化水素酸（２０ｍＬ）および臭化第一銅（５.７４ｇ、４０ミリモル）の混合物の中に注いだ。激しい気体発生後に、混合物をＨ2Ｏ（６５０ｍＬ）で希釈しそして濾過して褐色固体を生成した。固体を酢酸エチル中に溶解させそして〜１００ｇのシリカゲル上で濃縮しそしてシリカゲル上で、ヘキサンから９０％ヘキサン／１０％酢酸エチルへの連続的希釈を用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけた。主要生成物の単離で１.９２ｇ（１９％収率）の所望する生成物を黄色固体状で与えた：融点６３−６５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４.３５（ｑ,２Ｈ）、２.７（ｓ,３Ｈ）、１.３５（ｔ,３Ｈ）。
【０１１６】
ピロール中間体
ピロール類を生成するための二種の既知のルートはハンチュ（Hantzsch）合成（Rec. Trav. Chem., 1979, 98, 437）およびクノル（Knorr）合成（Die Chemnie Des Pyrroles, Vol. 1, Akademische verlagsgesellschaft, Leipzig, 1934, pp 3-5）を包含する。実施例５に記載された通りにしてジブロモ同族体が製造された。
【０１１７】
実施例５
４ , ５−ジブロモ−１−メチル−２−ピロールカルボン酸。
【０１１８】
１−メチル−２−ピロールカルボン酸（０.８０ｇ、６.４ミリモル）および臭素（９９０μＬ、１９.２ミリモル）の１０ｍＬの酢酸中溶液をそのまま室温で撹拌した。３時間後に、生成した沈澱を真空濾過により除去し、Ｈ2Ｏで洗浄し真空乾燥して０.９４ｇ（５２％収率）の所望する生成物を白色固体状で与えた。中間体をさらなる精製なしに使用した。
【０１１９】
ピラゾール中間体
ピラゾール中間体は商業用原料からのものであるかまたは文献による方法に従い容易に合成された。例えば、J. Org. Chem., 1966, 31, 1878; J. Soc. Chem. France, 1966, 293 を参照のこと。ピラゾール類の合成ルートも再調査された（Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 6, A. R. Kratritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press, New York, 1966, pp 347-426; Pyrazole, Pyrazolines, Indazoles and Condensed Rings, R. H. Wiley, Ed., Interscience, New York, 1967, pp 10-64）。ピラゾール中間体を以下に記載される一般的な方法を用いてアルキル化することができる。これが異性体の混合物を生じ、それらはクロマトグラフィーにより容易に分離することができそしてエステルを上記実施例２Ｆに記載された通りにしてカルボン酸に転化させた。
【０１２０】
実施例６
３−メチル−５−ピラゾールカルボン酸エチルのアルキル化
【０１２１】
【化４３】
ヨウ化エチル（２.０ｍＬ、２５ミリモル）を３−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチル（３.８５ｇ、２５ミリモル）および炭酸カリウム（３.８０ｇ、２７.５ミリモル）の２５ｍＬのアセトニトリル中混合物に加えそして生じた混合物を加熱還流させた。週末（〜７２時間）にわたり還流させた後に、ＧＣ分析は＜５％の出発物質が残存していることを示した。反応混合物をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）の中に注ぎそしてＥｔ2Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＨ2Ｏ（１×５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して４.１２ｇの淡黄色油を与えた。これをシリカゲル（ＭＰＬＣ）上で７０％ヘキサン／３０％酢酸エチルを用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけた。下記のものが単離された：
１−エチル−３−メチル−５−ピラゾールカルボン酸エチル（Ａ）。
ｇ（３７％収率）、無色油：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６.６０（ｓ,１Ｈ）、４.５３（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈｚ）、４.３２（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈｚ）、２.２７（ｓ,３Ｈ）、１.４１（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈｚ）、１.３７（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈｚ）。
１−エチル−５−メチル−３−ピラゾールカルボン酸エチル（Ｂ）。
１.７２ｇ（３８％収率）、無色油：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６.５５（ｓ,１Ｈ）、４.３９（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝６.９Ｈｚ）、４.１８（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈｚ）２.３０（ｓ,３Ｈ）、１.４３（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈｚ）、１.３８（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈｚ）。
【０１２３】
イソキサゾール中間体
イソキサゾール中間体は文献による工程（Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Weissberger, Ed., Vol. 17, Wiley-Interscience, New York, 1976, 162）に従い製造することができる。イソキサゾール中間体の合成のために使用される一般的なルートの一例をスキームVIIに示す。
【０１２４】
【化４４】
実施例７
Ａ.３−クロロ−２ , ４−ジオキソ吉草酸エチル
塩化スルフリル（７.０８ｇ、５２ミリモル）の１５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中溶液を２,４−ジオキソ吉草酸エチル（７.９１ｇ、４０ミリモル）の１２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中溶液に室温で滴下した。３時間後にＴＬＣ分析は出発物質の全てが消費されたことを示した。反応混合物をＨ2Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して７.８４ｇ（８１％収率）の所望する生成物を橙色油状で与えた：互変異性体の１：１混合物に関する1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１４.４（ｂｓ,１Ｈ）、５.４（ｓ,１Ｈ）、４.４−４.３（ｍ,４Ｈ）、２.５（ｓ,３Ｈ）、２.４（ｓ,３Ｈ）、１.４−１.３５（ｓ,６Ｈ）。
Ｂ.３−メチル−４−クロロ−５−イソキサゾールカルボン酸
３−クロロ−２,４−ジオキソ吉草酸エチル（３.０ｇ、１５.６ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１.０８ｇ、１５.６ミリモル）の１.５ｍＬのＨ2Ｏと１ｍＬのＣＨ3ＯＨとの混合物中溶液を加熱還流させた。４時間後にＴＬＣ分析は出発物質の全てが消費されたことを示した。水酸化ナトリウム（０.３１ｇ、７.８ミリモル）を熱い溶液に加えた。４時間後に混合物を室温に放冷しそして真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル／Ｈ2Ｏの１：１混合物の中に加えた。水層を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性としそして分離した。水層を次に２Ｍ ＨＣｌで酸性化しそして酢酸エチル（１２５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物をＨ2Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して６００ｍｇ（２４％収率）の所望する生成物をゴム状の黄褐色固体状で与えた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.８（ｂｓ,１Ｈ）、２.３（ｓ,３Ｈ）。
【０１２６】
オキサゾール中間体
オキサゾール類への多くのルートが再調査された（Chem. Rev., 1975, 75, 389）。
【０１２７】
下記のものが一般式（８）の最終生成物の例である。
【０１２８】
実施例８
３− ( ２ , ６−ジフルオロフェニル ) −５− ( ３−フェニル−４−クロロイソチアゾ−５−イル ) −１−メチル [ １ , ２ , ４ ] トリアゾール
３−クロロ−５−フェニルイソチアゾール−２−カルボン酸（１.００ｇ、４.２ミリモル）および７ｍＬの塩化チオニルの混合物を加熱還流させた。９０分間にわたり還流させた後に、過剰の塩化チオニルを真空中で除去した。粗製の酸塩化物をトルエン（１０ｍＬ）中に加え、実施例１のアミドラゾン（１.７４ｇ、４.２ミリモル）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸で処理した。生じた混合物を加熱還流させた。３.５時間にわたり還流させた後に、反応混合物を放冷し、１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）の中に注ぎそして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物をＨ2Ｏ（１×５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して１.５２ｇの褐色油を与えた。これをシリカゲル（ＭＰＬＣ）上で８０％ヘキサン／２０％酢酸エチルを用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけた。主要生成物の単離で０.８０９ｇ（５０％収率）の所望する生成物を黄褐色固体状で与えた：融点１２２−１２３℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.９４−７.９０（ｍ,２Ｈ）、７.５４−７.３９（ｍ,４Ｈ）、７.０８−７.０２（ｍ,２Ｈ）、４.１０（ｓ,３Ｈ）。
【０１２９】
実施例９
３− ( ２ , ６−ジフルオロフェニル ) −５− ( ４−ブロモ−１−エチル−３−メチルピラゾ−５−イル ) −１−メチル [ １ , ２ , ４ ] トリアゾール
４−ブロモ−１−エチル−３−メチルピラゾール−５−カルボニルクロリド（１.０５ｇ、４.２ミリモル）、実施例１のアミドラゾン（１.４５ｇ、３.５ミリモル）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の混合物をトルエン（１０ｍＬ）中に加えた。生じた混合物を加熱還流させた。６時間にわたり還流させた後に、反応混合物を放冷し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈しそして１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して１.２０ｇの濃黄色油を与えた。これをシリカゲル（ＭＰＬＣ）上で、７０％ヘキサン／３０％酢酸エチルを用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけた。主要生成物の単離で０.４５８ｇ（３４％収率）の所望する生成物を薄黄褐色固体状で与えた：融点７７−７９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.４３−７.３８（ｍ,１Ｈ）、７.０８−７.０１（ｍ,２Ｈ）、４.２１（ｑ,２Ｈ）、４.０２（ｓ,３Ｈ）、２.３３（ｓ,３Ｈ）、１.３８（ｔ,３Ｈ）。
【０１３０】
実施例１０
３− ( ２ , ６−ジフルオロフェニル ) −５− ( ４−クロロ−３−メチルイソキサゾール−５−イル ) −１−メチル [ １ , ２ , ４ ] トリアゾール
４−クロロ−３−メチルイソキサゾール−５−カルボン酸（０.５０ｇ、０.００３ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中溶液を塩化チオニル（５ｍＬ）で処理しそして混合物を加熱還流させた。４時間にわたり還流させた後に、混合物を真空中で濃縮した。粗製の酸塩化物をトルエン（２５ｍＬ）の中に加え、実施例１のアミドラゾン（１.２８ｇ、０.００３ミリモル）で処理しそして加熱還流させた。４時間にわたり還流させた後に、反応混合物を室温となるまで放冷しそして一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）の中に加えそしてＨ2Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して濃い「ゴム」を与えた。これをシリカゲル（ＭＰＬＣ）上で、ヘキサンから２０％ヘキサンへの連続的希釈を用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけた。生成物の単離で０.５２０ｇ（５６％収率）の所望する生成物を黄色固体状で与えた：融点９４−９７℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.４５−７.３５（ｍ,１Ｈ）、７.０５−６.９５（ｍ,２Ｈ）、４.２５（ｓ,３Ｈ）、２.４０（ｓ,３Ｈ）。
【０１３１】
実施例１１
３− ( ２ , ６−ジフルオロフェニル ) −５− ( ４−メチル−１ , ２ , ３−チアジアゾ−５−イル ) −１−メチル [ １ , ２ , ４ ] トリアゾール
実施例１のアミドラゾン（１.０ｇ、２.４ミリモル）、４−メチル−１,２,３チアジアゾール−５−カルボニルクロリド（０.４１ｇ、２.５ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（０.３ｇ）のトルエン中混合物をディーン−スタークトラップを備えたフラスコ中で加熱還流させた。一晩にわたり還流させた後に、反応混合物を放冷しそして２Ｎ ＮａＯＨおよびＨ2Ｏで洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して０.５ｇ（７１％収率）の所望する生成物を黄色油状で与え、それは放置すると固化した：融点８０−８３℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.４５−７.３５（ｍ,１Ｈ）、７.１−７.０（ｍ,２Ｈ）、４.０５（ｓ,３Ｈ）、２.９５（ｓ,３Ｈ）。
【０１３２】
実施例１２
３− ( ２ , ６−ジフルオロフェニル ) −５− [ ４− ( ２−フルオロフェニル ) −２−メチルチアゾ−５−イル ] −１−メチル [ １ , ２ , ４ ] トリアゾール
塩化チオニル（５ｍＬ）を４−(２−フルオロフェニル)−２−メチル−５−チアゾールカルボン酸（０.３ｇ、１.５ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中溶液に加えた。生じた混合物を〜２.５時間にわたり加熱還流させそして次に真空中で濃縮した。粗製の酸塩化物をトルエン（２５ｍＬ）の中に加えそして実施例１のアミドラゾン（０.７８ｇ、１.９ミリモル）で処理しそして加熱還流させた。一晩にわたり還流させた後に、混合物を室温となるまで放冷しそして溶媒を真空中で除去した。生じた生「ゴム」を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に加えそしてＨ2Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥しそして濾過した。シリカゲルを加え（５０ｍＬ）そして溶媒を真空中で除去した。生じた物質をシリカゲル（ＭＰＬＣ）上でヘキサンから３０％ヘキサンへの連続的希釈を用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけた。主要生成物の単離で１９０ｍｇ（３３％収率）の所望する生成物を黄色固体状で与えた：融点１３８−１４１℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.６−７.５（ｍ,１Ｈ）、７.４−７.３（ｍ,２Ｈ）、７.２−６.９（ｍ,４Ｈ）、３.５５（ｓ,３Ｈ）、２.８（ｓ,３Ｈ）。
【０１３３】
実施例１３
３− ( ２ , ６−ジフルオロフェニル ) −５− ( １−メチルピロール−２−イル）−１−メチル [ １ , ２ , ４ ] トリアゾール
１−メチルピロール−２−カルボン酸（１.７５ｇ、１４ミリモル）、塩化チオニル（３.０ｍＬ、４１ミリモル）およびＤＭＦ（４滴）の１,２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）中混合物を加熱還流させた。５時間後にメタノール中に入れられた部分試料のＧＣ−ＭＳ分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製の酸塩化物（１.０ｇ、７ミリモル）をトルエン（６０ｍＬ）中の実施例１のアミドラゾン（２.０ｇ、７ミリモル）と一緒にしそしてディーン−スタークトラップを備えたフラスコの中で加熱還流させた。一晩にわたり還流させた後に、粗製反応混合物をシリカゲルを通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。粗製物質をシリカゲル（ＭＰＬＣ）上で、７５％ヘキサン／２５％酢酸エチルを用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけた。これが不純な物質を生じ、それをＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶離させるクロマトグラフィーに再びかけた。これが８４ｍｇ（４％収率）の所望する生成物を黄色油状で与えた。
【０１３４】
実施例１４
３− ( ２ , ６−ジフルオロフェニル ) −５− ( ４−メチルオキサゾール−５−イル ) −１−メチル [ １ , ２ , ４ ] トリアゾール
実施例１のアミドラゾン（２.０７ｇ、５.０ミリモル）を４−メチル−５−オキサゾールカルボニルクロリド（０.７３ｇ、５.０ミリモル）の１０ｍＬのトルエン中溶液に一度に加えた。生じた混合物を触媒量のｐ−トルエンスルホン酸と共に加熱還流させた。４時間にわたり還流させた後に反応混合物を放冷し、１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）の中に注ぎそして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＨ2Ｏ（１×５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して１.２０ｇの黄色固体を与えた。これをシリカゲル（ＭＰＬＣ）上で、６５％ヘキサン／３５％酢酸エチルを用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけた。主要生成物の単離で０.６５７ｇ（４８％収率）の所望する生成物を薄黄褐色固体状で与えた：融点１１３−１１５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.９７（ｓ,１Ｈ）、７.４３−７.３４（ｍ,１Ｈ）、７.０５−６.９８（ｍ,２Ｈ）、４.２０（ｓ,３Ｈ）、２.５８（ｓ,３Ｈ）。
【０１３５】
本発明はスキームVIIIに説明されているような式（１Ａ）の化合物の新規な製造方法も提供する：
【０１３６】
【化４５】
［式中、Ｒ7およびＲ8は独立してＨ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、ハロメチル、メトキシ、ハロメトキシであり、ＨＥＴは式（１）で定義されておりそしてＲ14はメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、または置換されたベンゼンスルホニルである］。
【０１３８】
段階ｅにおいて、２,６−ジ置換された塩化ベンゾイル（１０）をＴＨＦ中で式（１１）のヒドラジド（式中、Ｒ14はメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、または置換されたベンゼンスルホニル、すなわちｐ−Ｃｌもしくはｐ−ＣＨ3ベンゼンスルホニル、である）およびトリエチルアミンと反応させて式（１２）の置換されたベンズヒドラゾンを与える。
【０１３９】
段階ｆにおいて、式（１２）の置換されたベンズヒドラゾンを最初にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムとそして次にヨードメタンと反応させて式（１３）の置換されたヒドラジンを製造する。
【０１４０】
段階ｇにおいて、式（１３）の置換されたヒドラジンを例えばＰＣｌ5を用いて塩素化して式（１４）の置換されたベンジルヒドラゾノイルクロリドを製造する。反応は非反応性有機溶媒、例えばジクロロエタン、中で行われる。
【０１４１】
段階ｈにおいて、式（１４）の置換されたベンジルヒドラゾノイルクロリドを溶媒、例えばｏ−ジクロロベンゼン、中で塩化アルミニウムおよび式（１５）のシアノ複素環の混合物と反応させて式（１６）の３−(２,６−置換されたフェニル)−５−(置換された複素環)−１−メチル[１,２,４]トリアゾールを製造する。
【０１４２】
スキームVIIIの段階ｅ−ｆの詳細な説明は下記実施例１５に示す。段階ｈの詳細な説明は下記実施例１８−２２に示す。
【０１４３】
実施例１５
下記の段階は式（１４ａ）のベンズヒドラゾノイルクロリドの製造を示す：
【０１４４】
【化４６】
Ａ.１−ベンゼンスルホニル−２− ( ２ , ６−ジクロロ ) ベンズヒドラゾン（段階ｅ）
コンデンサー、機械的スタラー、温度計を備えた１Ｌ三首丸底フラスコ中に、、窒素の雰囲気下で、ＴＨＦ（５００ｍＬ）、ベンゼンスルホニルヒドラジド（４１.１ｇ、０.２３８モル）、およびトリエチルアミン（２４.１ｇ、３３.２ｍＬ、０.２３８モル）を加えた。生じた溶液を−５℃に冷却しそして２,６−ジクロロベンゾイルクロリド（５０.０ｇ、３４.２ｍＬ、０.２３８モル）を５５分間の期間にわたり滴下しそして温度は０℃より上昇しなかった。反応混合物をそのまま１時間にわたり撹拌しそして次に冷却浴を除去しそしてＴＬＣおよびＨＰＬＣにより監視しながら反応混合物を次に室温で２１時間にわたり撹拌した。ほとんどの溶媒を真空中で除去しそして残渣を塩化メチレン（１０００ｍＬ）および水（２×２００ｍＬ）の間に分配させた。有機層を飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして溶媒を真空中で除去して白色固体を与えた。白色固体をエーテル中でスラリー化しそして濾過により除去しそして真空中で一晩にわたり乾燥して７４.３ｇ（９０.５％収率）の１−ベンゼンスルホニル−２−(２,６−ジクロロベンズ)ヒドラゾンを与えた：融点１８０−１８１℃；ＴＩＣ質量３４５／３４７／３４９；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.０５（ｍ,２Ｈ）、７.９（ｍ,１Ｈ）、７.５−７.７（ｍ,４Ｈ）、７.３（ｍ,３Ｈ）。
Ｂ.１− ( ２ , ６−ジクロロ ) ベンゾイル−２−メチル−２−ベンゼンスルホニルヒドラジン（段階ｆ）
機械的スタラー、温度計、および滴下漏斗を備えた１Ｌ三首丸底フラスコ中に、窒素の雰囲気下で水素化ナトリウム（８.４９ｇの６０％分散液、０.２１２モル）の懸濁液をヘキサン（３部分）で洗浄しそして最後の洗浄液からのヘキサンのほとんどを吸引により除去した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）を加えそしてスラリーの温度は−５℃に低下した。Ｎ−ベンゼンスルホニル−２,６−ジクロロ−ベンズヒドラゾン（７３.３ｇ、０.２１２モル、３００ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中）の溶液を１２０分間の期間にわたり温度が３℃より上に上昇しないような速度で且つ水素発生速度が処理可能な速度で滴下した。添加が進行するにつれて混合物はレモン黄色に変わりそして濃稠化したが、添加が完了した時には混合物は透明であり且つ容易に撹拌された。生じた混合物を０℃において１時間にわたり撹拌しそして冷却浴を除去しそしてさらに１時間にわたり撹拌した（温度は１５℃に上昇した）。混合物を−５℃に冷却しそしてヨードメタン（３０.０ｇ、１３.２ｍＬ）を温度が０℃より上に上昇しないような速度で滴下した。冷却浴を除去しそして反応混合物をそのまま室温に暖めそして２時間にわたり撹拌した。反応混合物を食塩水（３００ｍＬ）で希釈しそして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして溶媒を真空中で除去してＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドで汚染された粗製物質を与え、それを真空ポンプにより除去した。粗製混合物をヘキサン／酢酸エチル中で結晶化させ、固体を濾過により除去し、そして真空中で乾燥して４０.２ｇを与えた。溶媒を濾液から除去して追加の２１.４ｇを得て、合計で（８０.９％収率）の１−(２,６−ジクロロベンゾイル)−２−メチル−２−ベンゼンスルホニルヒドラジンとなった：融点１７７−１７８℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.０（ｍ,２Ｈ）、７.４−７.８（ｍ,４Ｈ）、７.２（ｍ,３Ｈ）、３.４および３.０５（３Ｈに関して一緒になった２つの二重項）。
Ｃ.Ｎ− ( ベンゼンスルホニル ) −Ｎ−メチル− ( ２ , ６−ジクロロベンズ ) ヒドラゾノイルクロリド（段階ｇ）
機械的スタラーおよびコンデンサーを備えた１Ｌ三首丸底フラスコ中に窒素の雰囲気下でＮ−ベンゼンスルホニル−Ｎ−メチル−２,６−ジクロロベンゾイルヒドラジン（３５.９ｇ、０.１０モル）、１,２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）、および五塩化燐（３１.２ｇ、０.１５モル）を加えた。混合物の温度を還流点まで上昇させそしてそのまま３０分間にわたり撹拌した。溶媒を真空中で除去しそして残渣を塩化メチレン中に溶解させそして水で注意深く希釈した。有機相を水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして溶媒を真空中で除去して油を与え、それは酢酸エチル／ヘキサン混合物と共に粉砕する時に固化して３６.１ｇ（９５.７％収率）のＮ−ベンゼンスルホニル−Ｎ−メチル−２,６−ジクロロベンズヒドラゾノイルクロリドを白色結晶性固体状で与えた：融点１０３−１０４℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.９（ｍ,２Ｈ）、７.４−７.７（ｍ,３Ｈ）、７.２−７.４（ｍ,３Ｈ）、３.１（ｓ,３Ｈ）。
【０１４６】
同じ工程を用いてＮ−ベンゼンスルホニル−Ｎ−メチル−２−クロロ−６−フルオロベンズヒドラゾノイルクロリドも製造された。
【０１４７】
下記の化合物を製造する際に使用されるシアノ複素環は商業的に入手できたかまたはイソチアゾールカルボン酸の合成のためのスキームIXに示されている一般的なルートを用いて上記のカルボン酸から製造された。カルボン酸を塩化チオニルを用いて塩化物に転化しそして次にアンモニアと反応させて対応するアミドを与えた。アミドを次にオキシ塩化燐と共に加熱することにより脱水してニトリルを与えることができた。
【０１４８】
【化４７】
実施例１６
Ａ.３−フェニル−４−クロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド
３−フェニル−４−クロロ−５−イソチアゾールカルボン酸（１.５７ｇ、６.６ミリモル）および１０ｍＬの塩化チオニルの混合物を加熱還流させた。９０分間にわたり還流させた後に、過剰の塩化チオニルを真空中で除去した。粗製の酸塩化物を１０ｍＬの３０％水酸化アンモニウムで処理しそして生じた混合物を５０℃に暖めた。５０−６０℃における９０分間後に反応物を室温となるまで放冷した。固体を真空濾過により除去し、Ｈ2Ｏで洗浄した。固体を数時間にわたり空気乾燥しそして次に真空炉乾燥して（６０−７０℃）１.５０２ｇ（９５％収率）の所望する生成物を白色固体状で与えた：融点１８０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.８１−７.７７（ｍ,２Ｈ）、７.５２−７.４９（ｍ,３Ｈ）、６.９４（ｂｓ,１Ｈ）、６.３５（ｂｓ,１Ｈ）。
Ｂ.３−フェニル−４−クロロ−５−イソチアゾールカルボニトリル
３−フェニル−４−クロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド（１.３７４ｇ、５.８ミリモル）および５ｍＬのオキシ塩化燐の混合物を加熱還流させた。６０分間にわたり還流させた後にＴＬＣ分析はアミド出発物質の全てが消費されたことを示した。反応混合物を放冷しそして次にＨ2Ｏ（５０ｍＬ）の中に注意深く注いだ。水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＨ2Ｏ（１×５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して１.１１３ｇ（８７％収率）の所望する生成物をクリーム色固体状で与えた：融点２１１−２１２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.８９−７.８６（ｍ,２Ｈ）、７.５３−７.５１（ｍ,３Ｈ）。
【０１５０】
１,２,３−チアジアゾール−カルボニトリル類は実施例１７に示されているようにして製造された。適当なベンゾイルアセトニトリルとヒドラジノカルボン酸メチルとの反応で所望するチアジアゾールカルボニトリルを一容器中で生成した（Synthesis, 1985, (11), 1048）。
【０１５１】
実施例１７
５−シアノ−４− ( ２−クロロフェニル ) −１ , ２ , ３−チアジアゾール。
【０１５２】
【化４８】
２−クロロベンゾイルアセトニトリル（３.５８ｇ、２０ミリモル）、ヒドラジノカルボン酸メチル（１.８０ｇ、２０ミリモル）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の７５ｍＬのトルエン中混合物をディーン−スタークトラップを備えたフラスコの中で加熱還流させた。一晩にわたり還流させた後に、３.８ｍＬのＨ2Ｏが集められた。溶液を室温となるまで放冷しそして真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に加えそしてＨ2Ｏ（２×１５０ｍＬ）で洗浄しそして無水ＭｇＳＯ4上で乾燥した。混合物を濾過しそして真空中で濃縮して４.７１ｇの赤色がかったゴムを与えた。
【０１５４】
中間体（１.９ｇ、８ミリモル）の一部を１００ｍＬ丸底フラスコに移しそして塩化チオニル（２０ｍＬ）で処理した。室温で３時間にわたり撹拌した後に、ＴＬＣ分析は１種の主要生成物を示した。塩化チオニルを真空中で除去した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に加え、Ｈ2Ｏ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＭＰＬＣ）上で、ヘキサンから５％酢酸エチルへの連続的希釈を用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけた。主要生成物の単離で６００ｍｇ（３４％収率）の所望する生成物を無色油状で与えた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.６８−７.６２（ｍ,２Ｈ）、７.５９−７.５２（ｍ,１Ｈ）、７.５２−７.４６（ｍ,１Ｈ）。
【０１５５】
実施例１８
３− ( ２−クロロ−６−フルオロフェニル ) −５− ( ３−フェニル−４−クロロイソチアゾ−５−イル ) −１−メチル [ １ , ２ , ４ ] トリアゾール
４−クロロ−３−フェニルイソチアゾール−５−カルボニトリル（０.９８ｇ、４.４ミリモル）、実施例１５ＣのＮ−メチルベンゼンスルホニル)−Ｎ−メチル−(２−クロリド−６−フルオロベンズ)ヒドラゾノイルクロリド（１.７３ｇ、４.８ミリモル）および塩化アルミニウム（０.７０ｇ、５.３ミリモル）の１,２−ジクロロベンゼン中混合物を１３０℃に予備加熱された油浴の中に入れた。１３０−１４０℃で３０分間にわたり撹拌した後に、反応混合物を放冷し、１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）中に注ぎそして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をＨ2Ｏ（１×５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして濃縮して２.４４ｇの褐色油を与えた。これをシリカゲル（ＭＰＬＣ）上で、８０％ヘキサン／２０％酢酸エチルを用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけた。主要生成物の単離で１.１８７ｇ（６６％収率）の所望する生成物を黄褐色ガラス状で与えた。これはゆっくり固化して黄褐色固体となった：融点９４−９７℃：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.９３−７.９０（ｍ,２Ｈ）、７.５３−７.５０（ｍ,３Ｈ）、７.４０−７.３１（ｍ,２Ｈ）、７.１６−７.１０（ｍ,１Ｈ）、４.１０（ｓ,３Ｈ）。
【０１５６】
実施例１９
３− ( ２−クロロ−６−フルオロフェニル ) −５− ( ４−ブロモ−１−エチル−３−メチルピラゾ−５−イル ) −１−メチル [ １ , ２ , ４ ] トリアゾール
塩化アルミニウム（０.９３ｇ、７.０ミリモル）を４−ブロモ−１−エチル−３−メチルピラゾール−５−カルボニトリル（１.２４ｇ、５.８ミリモル）および実施例１５ＣのＮ−メチルベンゼンスルホニル)−Ｎ−メチル−(２−クロロ−６−フルオロベンズ)ヒドラゾノイルクロリド（２.３１ｇ、６.４ミリモル）の１０ｍＬの１,２−ジクロロベンゼン中溶液に加えた。生じた混合物を１３０℃に予備加熱された油浴の中に入れた。１３０−１４０℃で３０分間にわたり撹拌した後に、反応混合物を放冷し、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈しそして１Ｎ ＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして濃縮して３.１７ｇの黄色油を与えた。ヘキサン／酢酸エチルからの結晶化および真空炉乾燥（７０−８０℃）で１.３０１ｇ（５６％収率）の所望する生成物を黄褐色固体状で与えた：融点１１０−１１２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.４２−７.３１（ｍ,２Ｈ）、７.１６−７.１１（ｍ,１Ｈ）、４.２１（ｑ,２Ｈ）、４.０１（ｓ,３Ｈ）、２.３３（ｓ,３Ｈ）、１.３６（ｔ,３Ｈ）。
【０１５７】
実施例２０
３− ( ２−クロロ−６−フルオロフェニル ) −５− ( ４−メチル−１ , ２ , ３−チアジアゾ−５−イル ) −１−メチル [ １ , ２ , ４ ] トリアゾール
塩化アルミニウム（０.５３ｇ、４ミリモル）の１,２−ジクロロベンゼン（１０ｍＬ）中混合物を油浴中で１４０℃に加熱しそして次に５−シアノ−４−メチル−１,２,３−チアジアゾール（０.５０ｇ、４ミリモル）で、引き続き実施例１５Ｃのクロロイミン（１.４４ｇ、４ミリモル）で処理した。クロロイミンの全てが消費されたら、反応物を７０℃まで放冷しそして次に冷却された２Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で処理しそしてＣＨ2Ｃｌ2（１×１００ｍＬ）で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2層をＨ2Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄しそして無水ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶液を濾過しそして真空中で濃縮して褐色ゴムを与えた。これをシリカゲル（ＭＰＬＣ）上で、ヘキサンから１５％酢酸エチルへの連続的希釈を用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけた。主要生成物の単離で０.４９ｇ（４０％収率）の所望する生成物を黄色油状で与えた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.４−７.３（ｍ,２Ｈ）、７.１５−７.０５（ｍ,１Ｈ）、４.０５（ｓ,３Ｈ）、２.９５（ｓ,３Ｈ）。
【０１５８】
実施例２１
３− ( ２−クロロ−６−フルオロフェニル ) −５− ( ４−メチル−２−クロロチアゾ−５−イル ) −１−メチル [ １ , ２ , ４ ] トリアゾール
２−クロロ−４−メチル−５−チアゾールカルボニトリル（０.３３ｇ、２.１ミリモル）、実施例１５Ｃのクロロイミン（０.８３ｇ、２.２ミリモル）および塩化アルミニウム（０.２８ｇ、２.１ミリモル）の１５ｍＬの１,２−ジクロロベンゼン中混合物を１３５℃に予備加熱された油浴の中に入れた。〜４０分後に、反応物を室温となるまで放冷しそして溶媒を真空中で除去した。生じた濃い残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）の中に加えそしてＨ2Ｏ（２×１２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、５０ｍＬのシリカゲルで処理しそして真空中で濃縮した。物質をシリカゲル（ＭＰＬＣ）上で、ヘキサンから１０％酢酸エチルへの連続的希釈を用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけた。主要生成物の単離で０.３１ｇ（４３％収率）の所望する生成物を金色油状で与えた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.４−７.３（ｍ,２Ｈ）、７.２−７.１（ｍ,１Ｈ）、４.０（ｓ,３Ｈ）、２.５（ｓ,３Ｈ）。
【０１５９】
実施例２２
３− ( ２−クロロ−６−フルオロフェニル ) −５− ( １ , ５−ジメチルピロール−２−イル ) −１−メチル [ １ , ２ , ４ ] トリアゾール
１,５−ジメチル−２−ピロールカルボニトリル（０.５１ｇ、４.２４ミリモル）、実施例１５Ｃのクロロイミン（１.４４ｇ、４.０ミリモル）および塩化アルミニウム（３７３ｍｇ、２.８ミリモル）の１,２−ジクロロベンゼン（２ｍＬ）中混合物を１３０℃に加熱した。４５分後に混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈しそして２Ｎ ＮａＯＨ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして濃縮した。粗製物質をシリカゲル（ＭＰＬＣ）上で、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけた。これが１５５ｍｇ（１３％収率）の所望する生成物を透明な油状で与えた。
【０１６０】
下記のスキームに示された方法により本発明の化合物を製造することもできる：
【０１６１】
【化４９】
前記のスキームにおける第一段階はチオアミド出発物質の製造である。化学文献で既知の方法のいずれかをこのチオアミド生成反応のために使用することができる。硫化ナトリウムを硫黄源として使用することができるが、硫化水素気体を使用することが最も簡便であると見いだされた。使用される反応温度は−３５°〜５０℃の範囲内であり、−１０°ないし室温が最も簡便である。反応条件に適合するいずれの一般的な溶媒でも使用することができる。ピリジンおよびエタノールが適する。一般的なアミン塩基、例えばトリエチルアミン、を使用することができる。
【０１６３】
次に３つの顕著な化学的変換は最も簡便には一工程段階で、２種の中間体を単離せずに、行われる。２種の中間体は所望するなら単離しそして同定することができる。第一の変換がチオアミドをチオイミデートに転化させる。文献で知られているいずれの既知のイミデート生成工程でもこの変換用に使用することができる。一般的なメチル化剤、例えばヨウ化メチル、臭化メチルおよび硫酸ジメチル、を使用することができる。反応条件に適合するいずれの一般的な溶媒でも使用することができ、トルエン、アセトニトリル、ＴＨＦ、および１,２−ジクロロエタンが最も簡便である。反応温度は室温から溶媒の還流温度までの範囲である。チオイミデートはその塩として単離することができまたは単離せずに次の変換で直接使用することができる。
【０１６４】
チオイミデートを次に適当な複素環式カルボニルクロリドでアシル化してアシル化された付加物を与える。この付加物は所望するなら単離しそして同定することができるが、最も簡便には単離せずに直接使用される。いずれの既知のアシル条件でもこの変換用に使用することができる。いずれの一般的な有機および無機塩基でも使用することができ、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ピリジンおよびトリエチルアミンが最も簡便である。好ましい溶媒はＴＨＦ、ジクロロメタン、および１,２−ジクロロエタンを包含するが、反応条件に適合するいずれの溶媒でも使用することができる。０°〜６０℃の範囲内の反応温度が適しており、室温に近い温度が最も簡便である。
【０１６５】
アシル化された付加物は最終的にメチルヒドラジンを用いる処理により環化されて１,２,４−トリアゾール環系にされる。未置換のトリアゾールを与えるためのヒドラジンの使用、引き続き行われるメチル化の二段階工程を使用することができるが、メチルヒドラジンを直接使用することが簡便である。メチルヒドラジンは希釈せずにまたは例えば水のような相容性溶媒中溶液として加えることができる。反応条件に適合する溶媒を使用することができ、トルエン、ＴＨＦ、および１,２−ジクロロエタンが好ましい。メチルヒドラジンを反応混合物に全て一度に加えることができ、または１時間の期間にわたり数部分に分けて加えることができる。環化は室温から使用される溶媒の還流温度までの温度範囲内で行うことができる。１,２−ジクロロエタンを７０℃の環化温度で使用することが最も簡便である。
【０１６６】
式
【０１６７】
【化５０】
のアシル化された付加物は新規な化合物でありそして本発明の一面である。
【０１６９】
実施例２３
Ｎ− ( ５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−５−オイル ) −Ｓ−メチルチオ−２−クロロ−６−フルオロベンズイミデート
【０１７０】
【化５１】
ピリジン（０.８５ｍＬ、１０.５ミリモル）を５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−カルボニルクロリド（１.１１ｇ、５.０ミリモル）およびチオイミデート塩（１.５８ｇ、５.０ミリモル）の１０ｍＬの１,２−ジクロロエタン中混合物に、Ｎ2下で、室温において滴下した。室温における４時間後に反応混合物をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）の中に注ぎそして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＨ2Ｏ（１×５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして濃縮して１.７７ｇの白色ペーストを与えた。これをシリカゲル（ＭＰＬＣ）上で、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけた。主要生成物の単離で０.５８４ｇ（３０％収率）の所望する生成物を白色固体状で与えた：融点１２１−１２３℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.４９−７.２７（ｍ,６Ｈ）、７.１７（ｄ,１Ｈ）、７.０２−６.９７（ｍ,１Ｈ）、２.５９（ｓ,３Ｈ）、２.１０（ｓ,３Ｈ）。
３− ( ２−クロロ−６−フルオロフェニル ) −５− ( ５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル ) −１−メチル [ １ , ２ , ４ ] トリアゾール
メチルヒドラジン（１００ｍＬ、２.０ミリモル）をチオイミデート（０.５０８ｇ、１.３ミリモル）の２ｍＬの１,２−ジクロロエタン中溶液に加熱還流させながら滴下した。２時間にわたり還流させた後に反応物を一晩にわたり撹拌しながら室温となるまで放冷した。反応混合物を真空中で濃縮しそして残渣をシリカゲル（ＭＰＬＣ）上で、７５％ヘキサン／２５％酢酸エチルを用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけた。主要生成物の単離で０.４０６ｇ（８５％収率）の所望する生成物を白色固体状で与えた：融点１２０−１２５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.５０−７.３１（ｍ,７Ｈ）、７.１６−７.１０（ｍ,１Ｈ）、３.４６（ｓ,３Ｈ）、２.５８（ｓ,３Ｈ）。
【０１７２】
式（１）の化合物の植物学的に許容可能な酸付加塩も本発明の範囲内である。例えば、四弗化ホウ素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸水素または有機塩を使用することができる。
【０１７３】
表１に同定されている化合物が製造されそして試験された。
【０１７４】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
ａ）ＣＡはワタアブラムシ（アフィス・ゴシッピイ(aphis gossypii)）に対する５０ｐｐｍにおける活性を示す。
ｂ）ＴＳＳＭはナミハダニ（テトラニクス・ウルティカエ(tetranychus uriticae)）に対する１００ｐｐｍにおける活性を示す。
ｃ）ＷＦはタバココナジラミ（ベミシア・タバシ(bemisia tabaci)）に対する８００ｐｐｍにおける活性を示す。
【０１８６】
各場合とも評価目盛りは下記の通りである
【０１８７】
【表１２】
殺昆虫剤および殺ダニ剤用途
本発明の化合物は昆虫、ダニ、およびアブラムシの抑制に有用である。従って、本発明は昆虫またはダニの場所に昆虫またはダニ−抑制量の式（１）の化合物を適用することを含んでなる昆虫、ダニ、またはアブラムシの抑制方法にも関する。
【０１８９】
これらの化合物は昆虫およびダニの集団個体数を減ずるために有用でありそして昆虫またはダニの場所に昆虫またはダニを不活性化させる有効量の式（１）の化合物を適用することを含んでなる昆虫またはダニの集団個体数を抑制する方法において有用である。昆虫またはダニの「場所」は、昆虫またはダニが生存するかまたはそれらの卵が存在する環境をここで示すために使用される用語であり、それらを取り囲む空気、それらが食べる食料、またはそれらが接触する対象を包含する。例えば、昆虫またはダニが食べる植物部分、特に葉、に活性化合物を適用することにより植物を摂取する昆虫またはダニを抑制することができる。活性化合物を布、紙、貯蔵穀物、または種子に適用することによりこれらの化合物はそのような物質を保護するためにも有用であろうことが意図される。用語「昆虫またはダニを抑制する」は生存する昆虫もしくはダニの数における減少または成育しうる昆虫もしくはダニの卵の数における減少を示す。化合物により達成される減少の程度は、もちろん、化合物の適用割合、使用する特定化合物、および標的昆虫またはダニ種に依存する。少なくとも不活性化させる量を使用すべきである。用語「昆虫を不活性化させる量」および「ダニを不活性化させる量」は処置した昆虫またはダニの集団個体数における測定可能な減少をもたらすのに充分な量を記載するために使用される。一般的には約１〜約１０００ｐｐｍの範囲内の量の活性化合物が使用される。
【０１９０】
好ましい態様では、本発明は植物にダニまたはアブラムシを不活性化させる有効量の式（１）の化合物を適用することを含んでなるダニまたはアブラムシの抑制方法に関する。
ワタアブラムシ（アフィス・ゴシッピイ）に関する殺昆虫試験
噴霧溶液を製造するために、２ｍｇの各試験化合物を２ｍＬの９０：１０アセトン：エタノール溶媒の中に溶解させた。この２ｍＬの化学溶液を０.０５％のツィーン(Tween)２０界面活性剤を含有する３８ｍＬの水に加えて５０ｐｐｍ噴霧溶液を製造した。
【０１９１】
カボチャの子葉(Squash cotyledons)にワタアブラムシ（全ての成長段階）を噴霧溶液適用の１６−２０時間前に感染させた。溶液を各々の感染させたカボチャの子葉の両側に合計２ｍＬの噴霧溶液を用いてなでつけ作用で噴霧した（０.５ｍＬ×２つの各側面）。植物をそのまま空気乾燥しそして２６℃および４０％相対湿度の調節された室内に３日間保ち、その時間後に試験を評価した。評価は解剖顕微鏡を用いる実際の計数および未処置の対照に対する試験計数の比較による。結果は表１に集団個体数減少を基にした未処置に対する百分率抑制として示される。
ナミハダニ（テトラニクス・ウルティカエ）に関する殺昆虫試験
殺卵方法：
１０匹の成体の雌のナミハダニを８枚の綿葉の２.２ｃｍの葉円形物上に置き、２４時間にわたり産卵させ、そしてその後に除去した。葉円形物を１００ｐｐｍ試験溶液中に３秒間にわたり浸漬し、次に負の対照としての１６個の未処置の円形物と共に乾燥させた。円形物を寒天基質上に置きそして２４℃および９０％相対湿度に６日間にわたり保った。処置した円形物上の孵化した幼虫の数および未処置の円形物上の数を基にした百分率抑制が表１に報告されている。
研究室条件下でのタバココナジラミ（ベミシア・タバシア）に対する試験化合物の評価
５ｍｌの９０：１０アセトン：エタノール溶媒混合物をサンプル化合物を含有する瓶に加えることにより４ｍｇの各試験化合物を溶解させた。この溶液を０.０５％のツィーン２０界面活性剤を含有する１５ｍＬの水に加えて２０ｍｌの２００ｐｐｍ噴霧溶液を製造した。
【０１９２】
温室で育てた５週間目の綿植物から直径が５ｃｍより大きい２枚の最上部の本葉（true leaves）以外の全ての葉を剥がした。これらの植物を次にコナジラミの研究室集団の中に３日間にわたり集団雌株による産卵用に入れた。全てのコナジラミを次に加圧空気を用いて試験植物から除去した。噴霧溶液を次に中空円錐ノズルが装着された手持ち注射器を用いて試験植物に適用した。１ｍＬの噴霧溶液を各々の葉の上部および下部に１つの植物当たり合計４ｍＬで適用した。各試験化合物の４回反復で合計１６ｍＬの噴霧溶液を使用した。植物を空気乾燥しそして次に保持室（２６℃および４０％相対湿度）の中に２１日間にわたり入れた。解剖顕微鏡下で１枚の葉当たりに産卵の済んだ蛹の数を計数することにより化合物の効果を評価した。産卵の済んだ蛹は成体状態に達する完全に発育したコナジラミの卵を表し、それ故、抑制なしを示す。溶液だけを噴霧された（試験化合物なし）植物と比べた試験化合物の産卵の済んだ蛹の場合の減少を基にした百分率抑制が表１に報告されている。
【０１９３】
葉に適用された時にダニ、アブラムシ、および昆虫に対して有効である他に、式（１）の化合物は全身的活性を有する。従って、本発明の別の面は有効量の式（１）の化合物で植物種子を植え付ける前にそれを処理するか、植物種子を植え付けようとする土壌を処理するか、または植物を植え付けた後に植物の根のところの土壌を処理することを含んでなる植物を昆虫から保護する方法である。
【０１９４】
組成物
本発明の化合物は、本発明の重要な態様であり且つ本発明の化合物および植物学的に許容可能な不活性担体を含んでなる組成物の形態で適用される。組成物は適用のために水中に分散されている濃縮調合物であるか、またはさらなる処理なしに適用される粉末状もしくは顆粒状調合物である。組成物は農業化学技術において一般的な工程および処方に従い製造されるが、本発明の化合物の存在のため新規であり且つ重要である。しかしながら、農業化学物質から所望する組成物を確実に容易に製造しうるようにするために組成物の調合の一部の記載を示す。
【０１９５】
化合物が適用される分散液は最も多くは化合物の濃縮調合物から製造される水性懸濁液または乳化液である。そのような水溶性、水−懸濁性または乳化性調合物は、一般的に水和剤として知られる固体または一般的に乳化性濃縮物もしくは水性懸濁液として知られる液体である。圧縮して水分散性顆粒を形成できる水和剤は、活性化合物、不活性担体、および界面活性剤の密な混合物を含んでなる。活性化合物の濃度は一般的には約１０〜約９０重量％である。不活性担体は一般的にはアタパルジャイト粘土、モンモリロナイト粘土、珪藻土、または精製されたシリケート類から選択される。約０.５〜約１０％の水和剤を含んでなる有効な界面活性剤はスルホン化されたリグニン類、縮合ナフタレンスルホネート類、ナフタレンスルホネート類、アルキルベンゼンスルホネート類、アルキルサルフェート類、および非イオン性界面活性剤、例えばアルキルフェノール類のエチレンオキシド付加物から見いだされる。
【０１９６】
化合物の乳化性濃縮物は、水混和性溶媒または水−非混和性有機溶媒と乳化剤との混合物のいずれかである不活性担体中に溶解させた簡便な濃度、例えば約１０％〜約５０％に相当する１リットルの液体当たり約５０〜約５００グラム、の化合物を含んでなる。有用な有機溶媒は芳香族、特にキシレン類、および石油画分、特に石油の高沸点ナフタレンおよびオレフィン部分、例えば重質芳香族ナフサを包含する。他の有機溶媒、例えばロジン誘導体を包含するテルペン系溶媒、脂肪族ケトン類、例えばシクロヘキサノン、および複合アルコール類、例えば２−エトキシエタノール、を使用することもできる。乳化性濃縮物に適する乳化剤は例えば以上で論じたもののような一般的な非イオン性界面活性剤から選択される。
【０１９７】
水性懸濁液は、約５〜約５０重量％の範囲内の濃度で水性賦形剤中に分散させた本発明の水−不溶性化合物の懸濁液を含んでなる。化合物を微細に粉砕しそしてそれを水と以上で論じた同じタイプから選択される界面活性剤とからなる賦形剤の中に激しく混入することにより、懸濁液は製造される。不活性成分、例えば無機塩および合成または天然ゴムを加えて、水性賦形剤の密度および粘度を増加させることもできる。水性混合物を製造することにより化合物を同時に粉砕し且つ混合し、そしてそれを例えばサンドミル、ボールミル、またはピストン−タイプホモジェナイザーの如き器具の中で均質化することがしばしば最も有効である。
【０１９８】
化合物は顆粒状組成物として適用することもでき、それらは土壌への適用に特に有用である。顆粒状組成物は一般的には、全てまたは大部分が粘土または同様な安価な物質からなる不活性担体中に分散させた約０.５〜約１０重量％の化合物を含有する。そのような組成物は一般的に、化合物を適当な溶媒中に溶解させそしてそれを約０.５〜３ｍｍの範囲内の適当な粒子寸法に予備成形された顆粒状担体に適用することにより、製造される。そのような組成物は、担体および化合物の生地またはペーストを製造しそして粉砕し且つ乾燥して所望する顆粒の粒子寸法を得ることにより調合することもできる。
【０１９９】
化合物を含有する散剤は、粉末形態の化合物を適当な粉末状農業用担体、例えばカオリン粘土、粉砕された火山岩など、と密に混合することにより、簡単に製造される。散剤は適切には約１％〜約１０％の化合物を含有できる。
【０２００】
いずれかの理由のために望まれる場合には、化合物を農業化学で広く使用されている適当な有機溶媒、一般的には刺激のない石油、例えば噴霧油、中溶液の形態で適用することも同様に実用的である。
【０２０１】
殺昆虫剤および殺ダニ剤は一般的には活性成分の液体担体中分散液の形態で適用される。適用割合を担体中の活性成分の濃度により示すことが一般的である。最も広く使用される担体は水である。
【０２０２】
本発明の化合物はエーロゾル組成物の形態で適用することもできる。そのような組成物では活性化合物を圧力を発生する抛射剤混合物である不活性担体の中に溶解または分散させる。エーロゾル組成物は容器中に包装され、そこから混合物が噴霧弁を通して分配される。抛射剤混合物は、有機溶媒と混合されていてもよい低沸点ハロカーボン類、または不活性気体もしくは気体状炭化水素で加圧された水性懸濁液のいずれかを含んでなる。
【０２０３】
昆虫、ダニ、およびアブラムシの場所に適用しようとする化合物の実際の量は厳密ではなくそして以上の実施例を考慮して当業者により容易に決めることができる。一般的には、１０ｐｐｍ〜５０００ｐｐｍの濃度の化合物が良好な抑制を与えると予測される。多くの化合物では、１００〜１５００ｐｐｍの濃度で充分であろう。畑栽培植物、例えば大豆および綿、に関しては、化合物に適する適用割合は約０.５〜１.５ポンド／Ａであり、典型的には１２００〜３６００ｐｐｍの化合物を含有する５−２０ガロン／Ａの噴霧調合物中で適用される。柑橘栽培植物に関しては、適する適用割合は約１００〜１５００ガロン／Ａの噴霧調合物であり、それは１００〜１０００ｐｐｍの割合である。
【０２０４】
化合物が適用される場所は昆虫または蛛形綱が存在するいずれかの場所、例えば、野菜栽培植物、果実および堅果樹木、ブドウ、並びに装飾用植物、でありうる。多くのダニ種が特定の宿主に特異的である限り、ダニ種の前記のリストは本化合物を使用しうる広範囲の位置設定の好例を与える。
【０２０５】
ダニの卵が毒性作用に対して耐性になる独特な能力のために、他の既知の殺ダニ剤に典型的なように、新たに出現する幼虫を抑制するためには繰り返される適用が望ましいかもしれない。
【０２０６】
本発明の化合物の下記の調合物が本発明の実施において有用な組成物を代表する。
【０２０７】
Ａ . ０ . ７５乳化性濃縮物
式（１）の化合物 ９.３８％
"TOXIMUL D"（非イオン性／アニオン性界面活性剤配合物） ２.５０％
"TOXIMUL H"（非イオン性／アニオン性界面活性剤配合物） ２.５０％
"EXXON 200"（ナフタレン系溶媒） ８５.６２％
Ｂ . １ . ５乳化性濃縮物
式（１）の化合物 １８.５０％
"TOXIMUL D" ２.５０％
"TOXIMUL H" ２.５０％
"EXXON 200" ７６.５０％
Ｃ . １ . ０乳化性濃縮物
式（１）の化合物 １２.５％
Ｎ−メチルピロリドン ２５.００％
"TOXIMUL D" ２.５０％
"TOXIMUL H" ２.５０％
"EXXON 200" ５７.５０％
Ｄ . １ . ０水性懸濁液
式（１）の化合物 １２.００％
"PLURONIC P-103"（プロピレンオキシドおよびエチレン
オキシドのブロック共重合体、界面活性剤） １.５０％
"PROXEL GXL"（殺生物剤／防腐剤） .０５％
"AF-100"（珪素をベースにした発泡防止剤） .２０％
"REAX 88B"（リグノスルホネート分散剤） １.００％
プロピレングリコール １０.００％
ビーガム(veegum) .７５％
キサンタン .２５％
水 ７４.２５％
Ｅ . １ . ０水性懸濁液
式（１）の化合物 １２.５０％
"MAKON 10"（１０モルのエチレンオキシドノニルフェノール
界面活性剤 １.００％
"ZEOSYL 200"（シリカ） １.００％
"AF-100" ０.２０％
"AGRIWET FR"（界面活性剤） ３.００％
２％キサンタン水和物 １０.００％
水 ７２.３０％
Ｆ . １ . ０水性懸濁液
式（１）の化合物 １２.５０％
"MAKON 10" １.５０％
"ZEOSYL 200"（シリカ） １.００％
"AF-100" ０.２０％
"POLYFON H"（リグノスルホネート分散剤） ０.２０％
２％キサンタン水和物 １０.００％
水 ７４.６０％
Ｇ . 水和剤
式（１）の化合物 ２５.８０％
"POLYFON H" ３.５０％
"SELLOGEN HR" ５.００％
"STEPANOL ME DRY" １.００％
アラビアゴム ０.５０％
"HISIL 233" ２.５０％
バーデン粘土 ６１.７０％
Ｈ . １ . ０水性懸濁液
式（１）の化合物 １２.４０％
"TERGITOL 158-7" ５.００％
"ZEOSYL 200" １.０％
"AF-100" ０.２０％
"POLYFON H" ０.５０％
２％キサンタン溶液 １０.００％
水道水 ７０.９０％
Ｉ . １ . ０乳化性濃縮物
式（１）の化合物 １２.４０％
"TOXIMUL D" ２.５０％
"TOXIMUL H" ２.５０％
"EXXON 200" ８２.６０％
Ｊ . 水和剤
式（１）の化合物 ２５.８０％
"SELLOGEN HR" ５.００％
"POLYFON H" ４.００％
"STEPANOL ME DRY" ２.００％
"HISIL 233" ３.００％
バーデン粘土 ６０.２０％
Ｋ . ０ . ５乳化性濃縮物
式（１）の化合物 ６.１９％
"TOXIMUL H" ３.６０％
"TOXIMUL D" ０.４０％
"EXXON 200" ８９.８１％
Ｌ . 乳化性濃縮物
式（１）の化合物 ５〜４８％
界面活性剤または界面活性剤混合物 ２〜２０％
芳香族溶媒または混合物 ５５〜７５％
Claims (9)
- 式（１）
Ａｒは置換されたフェニルであり、
Ｒ1は低級アルキル、ハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、またはアルコキシアルキルであり、
ＨＥＴは
Ｒ2はＨ、ハロ、低級アルキル、(Ｃ7−Ｃ21)直鎖状アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、ハロアルケニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮ(Ｒ6)2、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)mＲ6、ＳＣＮ、ピリジル、置換されたピリジル、イソキサゾリル、置換されたイソキサゾリル、ナフチル、置換されたナフチル、フェニル、置換されたフェニル、−(ＣＨ2)nＲ6、−ＣＨ＝ＣＨＲ6、−Ｃ≡ＣＲ6、−ＣＨ2ＯＲ6、−ＣＨ2ＳＲ6、−ＣＨ2ＮＲ6Ｒ6、−ＯＣＨ2Ｒ6、−ＳＣＨ2Ｒ6、−ＮＲ6ＣＨ2Ｒ6、
Ｒ3はＨ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮ(Ｒ6)2、またはＳ(Ｏ)mアルキルであるか、或いは
Ｒ2およびＲ3は一緒になって１もしくは２個のハロ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロアルキル基により置換されていてもよい５もしくは６員の飽和または不飽和炭素環式環を形成し、
Ｒ4はＨ、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、または置換されたフェニルであり、
Ｒ6はＨ、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、または置換されたフェニルであり、
ｍは０、１、または２であり、そして
ｎは１または２であり、
ｐは２〜６の整数である、ここで、
「低級アルキル」は(Ｃ1−Ｃ6)直鎖状炭化水素鎖ならびに(Ｃ3−Ｃ6)分枝鎖状および環式炭化水素基を示し、
「低級アルケニル」および「低級アルキニル」はそれぞれ少なくとも１個の二重または三重結合を含有する(Ｃ2−Ｃ6)直鎖状炭化水素鎖および(Ｃ3−Ｃ6)分枝鎖状炭化水素基を示し、
「低級アルコキシ」は−Ｏ−低級アルキルを示し、
「ハロアルキル」および「ハロアルケニル」は１個もしくはそれ以上のハロ原子で置換された低級アルキルおよび低級アルケニル基を示し、
「ハロアルコキシ」は１個もしくはそれ以上のハロ原子で置換された低級アルコキシ基を示し、
「アルコキシアルキル」は低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基を示し、
「アルコキシアルコキシ」は低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基を示し、
「置換されたナフチル」、「置換されたピリジル」および「置換されたイソキサゾリル」はハロ、ハロ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ＣＮ、ＮＯ2、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ3−Ｃ4)分枝鎖状アルキル、フェニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、またはハロ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシから独立して選択される１個もしくはそれ以上の基で置換された環系を示し、
「置換されたフェニル」はハロ、(Ｃ1−Ｃ10)アルキル、分枝鎖状(Ｃ3−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ7)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ7)アルキル、(Ｃ1−Ｃ7)アルコキシ、ハロ(Ｃ1−Ｃ7)アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ＮＯ2、ＯＨ、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ4)アルカノイル、ベンゾイル、(Ｃ1−Ｃ4)アルカノイルオキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、またはベンゾイルオキシから独立して選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されたフェニル基を示す］
の化合物またはその植物学的に許容可能な酸付加塩。 - Ａｒが式
の基である請求項１の化合物。 - Ｒ7およびＲ8が独立してＦまたはＣｌである請求項２の化合物。
- Ｒ7がＦでありそしてＲ8がＣｌである請求項３の化合物。
- Ｒ1がＣＨ3である請求項１〜４のいずれか１項の化合物。
- Ｒ2およびＲ3が独立してＨ、ハロ、メチル、およびメトキシから選択される請求項１〜５のいずれか１項の化合物。
- 請求項１〜６のいずれか１項の化合物を植物学的に許容可能な担体と組み合わせて含んでなる昆虫またはダニを抑制するための組成物。
- 抑制が望まれる場所に昆虫またはダニを不活性化させる量の請求項１〜６のいずれか１項の化合物を適用することを含んでなる昆虫またはダニの抑制方法。
- 有効量の請求項１〜６のいずれか１項の化合物を用いて、植物種子を植え付ける前にそれを処理するか、植物種子を植え付けるようとする土壌を処理するか、または植物を植え付けた後に植物の根のところの土壌を処理することを含んでなるアブラムシ、ダニまたは昆虫から植物を保護する方法。
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| CN115403534B (zh) * | 2022-08-11 | 2023-12-26 | 浙江科技学院 | 一种3-（氯甲基）-1-甲基-1h-1,2,4三唑盐酸盐的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4306806B2 (ja) * | 1997-04-24 | 2009-08-05 | ダウ・アグロサイエンス・エル・エル・シー | 有害生物防除性 ３―（置換フェニル）―５―（チエニルまたはフリル）―１，２，４―トリアゾール |
Family Cites Families (11)
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| US4018793A (en) | 1972-11-27 | 1977-04-19 | Warner-Lambert Company | Benzo (b) thiophene derivatives |
| US3984558A (en) | 1973-05-21 | 1976-10-05 | Merck & Co., Inc. | 1,3,5-Trisubstituted-1,2,4-triazole compounds used as bronchodilators |
| US3963731A (en) | 1973-05-21 | 1976-06-15 | Merck & Co., Inc. | Pyridyl containing 1-benzenesulfonyl triazoles |
| US4713383A (en) | 1984-10-01 | 1987-12-15 | Ciba-Geigy Corporation | Triazoloquinazoline compounds, and their methods of preparation, pharmaceutical compositions, and uses |
| JP3217846B2 (ja) | 1992-03-04 | 2001-10-15 | クミアイ化学工業株式会社 | トリアゾール誘導体及び殺虫剤 |
| US5380944A (en) | 1992-03-04 | 1995-01-10 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | Benzhydrazone derivatives as an intermediate for the production of triazole derivatives |
| TW226993B (ja) | 1992-05-29 | 1994-07-21 | Kumiai Chemical Industry Co | |
| US5482951A (en) | 1992-05-29 | 1996-01-09 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | Triazole derivatives as well as insecticide and acaricide |
| JP3682075B2 (ja) * | 1993-04-16 | 2005-08-10 | クミアイ化学工業株式会社 | トリアゾール誘導体及び殺虫、殺ダニ剤 |
| WO1998042683A1 (fr) | 1997-03-21 | 1998-10-01 | Nippon Soda Co., Ltd. | Composes de triazole, leur procede de preparation, et insecticides et acaricides |
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Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| JP4306806B2 (ja) * | 1997-04-24 | 2009-08-05 | ダウ・アグロサイエンス・エル・エル・シー | 有害生物防除性 ３―（置換フェニル）―５―（チエニルまたはフリル）―１，２，４―トリアゾール |
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