JP6021910B2 - 3−ヘテロアロイルアミノ−プロピオン酸誘導体及び医薬としてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
いニューロンにおける顕著な発現を明らかにした(非特許文献11)。これは、単球のマクロファージへの分化の間に上方調節される(非特許文献12)。構造的及び酵素的機能とは別に、カテプシンAは、ノイラミニダーゼ及び選択的にスプライシングされたベータ−ガラクトシダーゼと結合して、線維芽細胞、平滑筋細胞、軟骨芽細胞、白血球及び特定の癌細胞型で発現される細胞表面ラミニン及びエラスチン受容体複合体を形成することが示されている(非特許文献13)。
ており、かつ血液凝固酵素第Xa因子及び/又は第VIIa因子の阻害剤である、他のピラゾロイルアミノ置換化合物が特許文献6において記載される。
R1は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、CF3、(C3−C7)−シクロアルキル−CsH2s−、Ar−CsH2s−、Ar−O、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−からなる群より選択され;ここでsは、0、1、2及び3からなる群より選択される整数であり;
R2は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、CF3、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−からなる群より選択され;
R3は水素、(C1−C6)−アルキルからなる群より選択され;
R4は、(C1−C7)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CsH2s−及びAr−CsH2s−からなる群より選択され、ここでsは、0、1、2及び3からなる群より選択される整数であり;
R5は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−からなる群より選択され;
R10は、R11、Het2−C(O)−、R14−C(O)−及び(C1−C4)−アルキル−S(O)m−からなる群より選択され;
R11は、水素、R14、(C3−C7)−シクロアルキル、Ar及びHet3からなる群より選択され;
R14は、ハロゲン、HO−、R16−O−、オキソ、(C3−C7)−シクロアルキル、Ar、Het1、Het3、NC−、H2N−C(O)−、(C1−C4)−アルキル−NH−C(O)−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−C(O)−、Het1−C(O)−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−NH−及び(C1−C4)−アルキル−S(O)m−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された(C1−C10)−アルキルであり;
R16は、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−及びNC−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された(C1−C6)−アルキルであり;
R30は、R31、(C3−C7)−シクロアルキル、R32−CuH2u−及びHet3−CuH2u−からなる群より選択され、ここでuは、0、1、2及び3からなる群より選択される整数であり;
R31は、ハロゲン、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で置換された(C1−C10)−アルキルであり;
R33は、フェニル、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1、2又は3個の同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される、5員又は6員の芳香族単環式複素環からなる群より選択され、ここでフェニル及び複素環は全て、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、(C1−C4)−アルキル−NH−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−及びNC−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され;
R40は、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる群より選択され;
又はR30及びR40は一緒に、1つ若しくはそれ以上の同じか若しくは異なる(C1−C4)−アルキル置換基で場合により置換された(CH2)xであり、ここでxは、2、3、4及び5からなる群より選択される整数であり;
R50は、水素、(C1−C6)−アルキル、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−からなる群より選択され;
R60は、水素及び(C1−C6)−アルキルからなる群より選択され;
又はR50及びR60は一緒に、1つ若しくはそれ以上の同じか若しくは異なる(C1−C4)−アルキル置換基で場合により置換された(CH2)yであり、ここでyは、2、3、4及び5からなる群より選択される整数であり;
又はR30及びR50は一緒に、1つ若しくはそれ以上の同じか若しくは異なる(C1−C4)−アルキル置換基で場合により置換された(CH2)zであり、ここでzは、2、3、4及び5からなる群より選択される整数であり;
R72は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、−CH2−(CH2)b−(C3−C6)−シクロアルキル、Het4及び−(CH2)b−Het4からなる群より選択され、ここでアルキル又はシクロアルキルは、ハロゲン、HO−、HOOC−、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−C(O)−O−、NC−、N((C1−C4)−アルキル)2からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され、かつbは0、1又は2であり;
R73は、水素、(C1−C6)−アルキルからなる群より選択され;
又は
R72及びR73は、それらが結合して売る窒素原子と一緒になって、4員〜7員の飽和単環式複素環を形成し、該複素環は、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を場合により含み、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−及び(C1−C4)−アルキル−O−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され;
Arは、基Arとは互いに独立して、フェニル、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1、2又は3個の同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される、5員又は6員の芳香族単環式複素環からなる群より選択され、ここでフェニル及び複素環は全て、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−O−、−O−CF2−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、CF3及びNC−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され;
Het2は、それを介してHet2が結合している環窒素原子、並びに場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−、オキソ及び(C1−C4)−アルキル−O−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された4員〜7員の飽和単環式複素環であり;
Het3は、基Het3とは互いに独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1又は2個の同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合され、フッ素、(C1−C4)−アルキル及びオキソからなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された、4員〜7員の飽和単環式複素環であり;
Het4は、基Het4とは互いに独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、オキソ及びNC−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された、飽和又は不飽和の4員〜8員の単環式複素環であり;
mは、数mとは互いに独立して、0、1及び2からなる群より選択される整数であり;
ここで全てのシクロアルキル基は、互いに独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され;
ここで全てのアルキル、CsH2s、CuH2u、(CH2)x及び(CH2)y基は、互いに独立して、かついずれの他の置換とも独立して、1つ又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換される]
の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物である。
、エチル、プロピル基(プロピル(すなわちn−プロピル)及びイソプロピルも含む)、ブチル基(ブチル(すなわちn−ブチル)、sec−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルを含む)、ペンチル基(ペンチル(すなわちn−ペンチル)、1−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びtert−ペンチルを含む)、ヘキシル基(ヘキシル(すなわちn−ヘキシル)、3,3−ジメチルブチル及びイソヘキシルを含む)、ヘプチル基(ヘプチル(すなわちn−ヘプチル)を含む)、オクチル基(オクチル(すなわちn−オクチルを含む)、ノニル基(ノニル(すなわちn−ノニル)を含む)、及びデシル基(デシル(すなわちn−デシル)を含む)である。アルキル−O−基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(すなわちn−プロポキシ)、イソプロポキシ、ブトキシ(すなわちn−ブトキシ)、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ(すなわちn−ペントキシ)である。アルキル−S(O)m−の例は、メチルスルファニル−(CH3−S−)、メタンスルフィニル−(CH3−S(O)−)、メタンスルホニル(CH3−S(O)2−)、エチルスルファニル−(CH3−CH2−S−)、エタンスルフィニル−(CH3−CH2−S(O)−)、エタンスルホニル(CH3−CH2−S(O)2−)、1−メチルエチルスルファニル−((CH3)2CH−S−)、1−メチルエタンスルフィニル−((CH3)2CH−S(O)−)、1−メチルエタンスルホニル((CH3)2CH−S(O)2−)である。本発明の一実施態様において、数mは0及び2から選択され、ここで全ての数mは互いに独立しており、かつ同じであっても異なっていてもよい。別の実施態様において、その存在のいずれかにおける数mは、他の存在におけるその意味とは独立して0である。別の実施態様において、その存在のいずれかにおける数mは、他の存在におけるその意味とは独立して2である。
義において特定された環ヘテロ原子は、上述のように、生じた基及び式Iの化合物が十分に安定でありかつ薬学的に活性な化合物として適切であることを条件として、一般的にはいずれの組み合わせでも存在し得、かついずれの適切な環位置にも位置し得る。本発明の一実施態様において、式Iの化合物におけるいずれかの複素環式環中の2個の酸素原子は、隣接する環位置に存在することができない。別の実施態様において、式Iの化合物におけるいずれかの非芳香族複素環式環中の2個の環ヘテロ原子は、隣接する環位置に存在することができない。別の実施態様において、非芳香族複素環中の、水素原子又は置換基を有し、かつ単結合で隣接する環原子に結合しているN原子、O原子並びにS原子からなる群より選択される2個の環ヘテロ原子は、隣接する環位置に存在することができない。芳香族複素環において、環ヘテロ原子及びそれらの位置の選択は、その環が芳香族であるという必要条件により制限され、すなわち、それは6つの非局在化したパイ電子の環系を含む。従って、例えば、芳香族単環式6員複素環では、窒素原子だけが環ヘテロ原子として存在し得、そして芳香族単環式5員複素環では、O原子、S原子、及び水素原子又は置換基を有するN原子からなる群より選択される1つの環ヘテロ原子だけが存在し得る。Het1を表し得る不飽和複素環は、 例えば環窒素原子を介して結合されるピロリル、イミダゾリル又はトリアゾリル基の場合に芳香族であり得、かつHet1を表し得、又は非芳香族であり得、かついずれの位置にも存在し得る環内の1つ若しくは2つの二重結合を含み得る。一実施態様において、Het1を表す4員複素環は不飽和であり得ない。複素環式基は、それぞれの基の定義において示されるように、それぞれいずれかの環炭素原子を介して、又はいずれかの適切な環窒素原子を介して結合され得る。基Het1は4員、5員、6員又は7員又は8員であり得る。基Het2及びHet3は4員、5員、6員又は7員であり得る。
別の実施態様において、基Het4は、基Het4とは互いに独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、オキソ及びNC−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された、飽和又は不飽和の5員〜6員単環式複素環であり;
別の実施態様において、基Het4は、基Het4とは互いに独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−及びNC−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された、5員〜6員の不飽和単環式複素環であり;
別の実施態様において、基Het4は、基Het4とは互いに独立して、1,2−オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミニル(pyriminyl)から選択され、これはメチルで場合により置換される。
GはR71−O−C(O)−及びR72−N(R73)−C(O)−であり;
R71は、水素及び(C1−C8)−アルキルからなる群より選択され;
R72は、水素、(C1−C6)−アルキルからなる群より選択され;
R73は、水素、(C1−C6)−アルキルからなる群より選択され;
かつ全ての他の基及び数が、式Iの化合物の一般的な定義において、又は本発明のいずれかの特定の実施態様若しくは構造要素の定義において定義されるように定義される、式Iの化合物、及びその生理学的に許容しうる塩、及びそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物が挙げられ得る。
R50は水素であり;
R60は水素であり;
かつ全ての他の基及び数が、式Iの化合物の一般的な定義において、又は本発明のいずれかの特定の実施態様若しくは構造要素の定義において定義されるように定義される、式Iの化合物、及びその生理学的に許容しうる塩、及びそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物が挙げられ得る。
Htは、
R1は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、CF3、(C3−C7)−シクロアル
キル−CsH2s−、Ar−CsH2s−、Ar−O、(C1−C6)−アルキル−O−からなる群より選択され;ここでsは0、1、2及び3からなる群より選択される整数であり;
R2は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、CF3、(C1−C6)−アルキル−O−及びNC−からなる群より選択され;
R3は、水素、(C1−C6)−アルキルからなる群より選択され;
R4は、(C1−C7)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CsH2s−及びAr−CsH2s−からなる群より選択され、ここでsは0、1、2及び3からなる群より選択される整数であり;
R5は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−、及びNC−からなる群より選択され;
かつ全ての他の基及び数が、式Iの化合物の一般的な定義において、又は本発明のいずれかの特定の実施態様若しくは構造要素の定義において定義されるように定義される、式Iの化合物、及びその生理学的に許容しうる塩、及びそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物が挙げられ得る。
R30はR32−CuH2u−であり、ここでuは0及び1からなる群より選択される整数であり;
R32は、フェニル、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1、2又は3個の同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される、5員又は6員の芳香族単環式複素環からなる群より選択され、ここでフェニル及び複素環は全て、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、R33−O−、R33−(C1−C4)−アルキル−O−、−O−CH2−O−、−O−CF2−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、(C1−C4)−アルキル−NH−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−、H2N−、(C1−C6)−アルキル−NH−、ジ((C1−C6)−アルキル)N−、Het1、(C1−C4)−アルキル−C(O)−NH−、Ar−C(O)−NH−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−NH−及びNC−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され;
R33は、フェニル、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1、2又は3個の同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される、5員又は6員の芳香族単環式複素環からなる群より選択され、ここでフェニル及び複素環は全て、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、(C1−C4)−アルキル−NH−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−及びNC−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され;
R40は水素であり;
かつ全ての他の基及び数が、式Iの化合物の一般的な定義において、又は本発明のいずれかの特定の実施態様若しくは構造要素の定義において定義されるように定義される、式Iの化合物、及びその生理学的に許容しうる塩、及びそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物が挙げられ得る。
R30はR32−CuH2u−であり、ここでuは整数0であり;
R40は水素であり;
かつ全ての他の基及び数が、式Iの化合物の一般的な定義において、又は本発明のいずれかの特定の実施態様若しくは構造要素の定義において定義されるように定義される、式Iの化合物、及びその生理学的に許容しうる塩、及びそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物が挙げられ得る。
(S)−3−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−フェニル−イソオキサゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
3−シクロヘキシル−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(3−フルオロ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸、
(R)−3−{[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−{[5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(R)−3−{[5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−{[5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−{[5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(3−フルオロ−フェニル)−3−{[5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−{[5−(2−フルオロ−フェニル)
−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−[(1−エチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(3−メトキシ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(3−クロロ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(R)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸、
3−シクロヘキシル−3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(3−フルオロ−フェニル)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−酪酸、
(R)−3−{[5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−{[5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジア
ゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−ジメチルスルファモイル−2−メチル−フラン−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(R)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−3−フェニル−酪酸、
(S)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−シクロヘキシル−{[5−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(3−フルオロ−フェニル)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸、
3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(4−クロロ−フェニル)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−メチル−4−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−(3−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
3−シクロヘキシル−3−[(2−フェニル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(3−クロロ−フェニル)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(3−フルオロ−フェニル)−3−[(2−フェニル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−プロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−プロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[4−(2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニルアミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(3−クロロ−フェニル)−3−[(2−フェニル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−[(2−フェニル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−[(1−ベンジル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(4−クロロ−フェニル)−2−{[5−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−エチル−5−(2−プロピル−ピペリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−(3−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(3−クロロ−フェニル)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(4−シクロヘキシルメタンスルホニルアミノ−1−メチル−1H−ピ
ラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−エチル−5−(2−プロピル−ピペリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−エチル−5−(2−プロピル−ピペリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−エチル−5−(2−プロピル−ピペリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(1−メチル−4−フェニルメタンスルホニルアミノ−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(4−フルオロ−ベンジル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(4−シクロヘキシルメタンスルホニルアミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−メチル−4−(2−フェニル−エタンスルホニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−[(2−フェニル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(2−フェニル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
から選択されるか、若しくはこれらのうちのいずれか1つである式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのうちのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物であり、ここで式Iの化合物は、特定の立体異性体形態がそれぞれの化合物中のいずれかの炭素原子に関して特定されていなければ、任意の立体異性体形態の又は任意の比の立体異性体形態の混合物の状態で、本発明の主題である。
(S)−3−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボニル)−アミノ
]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(R)−3−{[5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−[(1−エチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(R)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−(3−フルオロ−フェニル)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(3−クロロ−フェニル)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−プロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−プロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カル
ボニル)−アミノ]−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−[(1−ベンジル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−(3−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(3−クロロ−フェニル)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−エチル−5−(2−プロピル−ピペリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
から選択される式Iの化合物である。
置換されたフェノキシのようなアリールオキシ基、若しくは(C1−C4)−アルキル−O−基のようなアルキルオキシ基、例えばメトキシ若しくはエトキシのような(C1−C3)−アルキル−O−基、若しくはハロゲン、例えば塩素若しくは臭素であり得、従って式IIの化合物は、それぞれのカルボン酸の、アリールエステル若しくはアルキルエステルのような反応性エステル、例えばメチルエステル若しくはエチルエステル、又は酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物もしくは酸臭化物であり得る。式IIIの化合物の塩、例えば、ハロゲン化水素塩、例えば塩酸塩のような酸付加塩、及び/又はJがOH−である式IIの化合物のアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩の形態の式II及びIIIの化合物もまた使用され得、そして式Iの化合物を得ることができる。同様に、出発化合物の製造を含めて、式Iの化合物の製造における全ての他の反応において、化合物は塩形態でも使用され得、かつ/又は生成物は塩形態で得られ得る。
さらなる例はオキソ基であり、これはヒドロキシ基を含有する式Iの化合物の合成の過程で初期にに存在し得、そしてこれは、例えば水素化ホウ素ナトリウムのようなヒドリド錯体を用いて還元され得るか、又は有機金属化合物、例えばGrignard化合物と反応し得る。いずれかの保護基又は前駆体基が式II及びIIIの化合物中に存在し、かつ反応の直接生成物が、まだ所望される最終化合物ではない場合、保護基の除去又は所望の化合物への変換は、一般的にはインサイチュでも行われ得る。
らが遊離化合物として記載されるか、かつ/又は特定の塩として記載されるかどうかとは独立して、それらは遊離化合物の形態及びそれらの塩の形態の両方で本発明の主題であり、そして特定の塩が記載される場合、さらに、この特定の塩の形態で本発明の主題である。
、医薬として、さらには、活性成分として、有効用量の、少なくとも1つの式Iの化合物及び/又はその生理学的に許容しうる塩及び/又はその溶媒和物、並びに薬学的に許容しうる担体、すなわち1つ又はそれ以上の薬学的に非侵害性又は無害の、ビヒクル及び/又は添加剤、並びに場合により1つ又はそれ以上の他の薬学的に活性な化合物を含む、医薬組成物及び薬剤としての使用のための、式Iの化合物並びにそれらの生理学的に許容しうる塩及び溶媒和物である。本発明の主題はさらに、記述された疾患のいずれか1つの処置、例えば心不全、心筋梗塞、心肥大、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、心線維症、又は虚血及び/若しくは再灌流傷害の処置を含む、上述の、又は以下で述べられる疾患の処置における使用のため、又は心臓保護のための、式Iの化合物並びにそれらの生理学的に許容しうる塩及び溶媒和物、記述された疾患のいずれか1つの処置、例えば心不全、心筋梗塞、心肥大、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、心線維症、又は虚血及び/若しくは再灌流傷害の処置を含む、上述の、又は以下で述べられる疾患の処置のため、又は心臓保護のための薬剤の製造のための、式Iの化合物並びにそれらの生理学的に許容しうる塩及び溶媒和物の使用であり、ここで疾患の処置は、上述のようなそれらの治療及び予防、さらにはカテプシンAの阻害のための薬剤の製造のためのそれらの使用を含む。本発明の主題はまた、記述された疾患のいずれか1つの処置、例えば心不全、心筋梗塞、心肥大、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、心線維症、又は虚血及び/若しくは再灌流傷害の処置を含む、上述の、又は以下で述べられる疾患の処置のため、又は心臓保護のための方法であり、該方法は、有効量の、少なくとも1つの式Iの化合物及び/又はその生理学的に許容しうる塩及び/又は溶媒和物を、それを必要とするヒト又は動物に投与することを含む。式Iの化合物、並びにそれらを含む医薬組成物及び薬剤は、経腸的に、例えば経口、舌下若しくは直腸投与により、非経口的に、例えば静脈内、筋内、皮下若しくは腹腔内の注射若しくは注入により、又は別の種類の投与、例えば局所、経皮(percutaneous)、経皮(transdermal)、関節内若しくは眼内投与により投与され得る。
ACN アセトニトリル
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
EDIA N−エチル−ジイソプロピルアミン
FA ギ酸
MOH メタノール
NEM N−エチル−モルホリン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TOTU O−(シアノ(エトキシカルボニル)メチレンアミノ)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート
カラム:Waters UPLC BEH C18、50×2.1mm、1.7μm;流量:0.9ml/分;55℃;溶離液A:水+0.05%FA;溶離液B:ACN+0.
035%FA;グラジエント:2.0分以内に98%A+2%Bから5%A+95%Bへ、次いで5%A+95%Bを0.6分間、次いで0.1分以内に95%A+5%Bにし、次いで95%A+5%Bを0.3分間;MSイオン化法:ES+
カラム:Waters XBridge C18、50×4.6mm、2.5μm;溶離液A:水+0.05%TFA;溶離液B:ACN+0.05%TFA;グラジエント:95%A+5%Bを0.3分間、次いで3.2分以内に5%A+95%Bにし、次いで5%A+95%Bを0.5分間;MSイオン化法:ES+
カラム:Waters UPLC BEH C18、50×2.1mm、1.7μm;流量:0.9ml/分;55℃;溶離液A:水+0.05%FA;溶離液B:ACN+0.035%FA;グラジエント:95%A+5%Bを1.1分間、0.6分以内に95%A+5%Bから5%A+95%Bへ、次いで0.1分で95%A+5%Bにし、次いで0.2分以内に95%A+5%Bにする;MSイオン化法:ES+
カラム:Jsphere33×2mm、4μm、溶離液A:水+0.05%TFA;溶離液B:ACN+0.05%TFA;グラジエント:98%A:2%Bを1分間、次いで4分以内に5%A:95%Bにし、次いで1.25分以内に5%A:95%Bにする。
カラム:Waters XBridge C18、50×4.6mm、2.5μm;流量:1.7ml/分;40℃;溶離液A:水+0.05%TFA;溶離液B:ACN+0.05%TFA;グラジエント:95%A+5%Bを0.2分間、次いで2.2分以内に5%A+95%Bにし、次いで5%A+95%Bを0.8分間、次いで0.1分以内に95%A+5%Bにし、次いで95%A+5%Bを0.7分間;MSイオン化法:ES+
c Chemistry」に記載される手順に従って合成されるかのいずれかである。
その合成手順が特に述べられていない全ての化合物は、一般手順Aに従って合成された。
カルボン酸0.25mmolを反応バイアル中に量り取り、1ml DMF中の1.25mmol N−エチルモルホリンを加え、続いて0.5ml DMF中の0.245mmol TOTUを加えた。この混合物を30分間室温で反応させた。0.5ml DMF中に懸濁させたアミノ酸0.275mmolを加え、バイアルをネジ蓋で密閉し、そして終夜室温で振盪させた。0.2ml TFAを加え、この溶液をシリンジフィルターを通して濾過し、そしてそのまま分取HPLにかけた。
生成物の収率:5%と80%との間。
2−ブロモ−チアゾール−4−カルボン酸について以下に記載される反応スキームはまた、以下の複素環から出発することにより行われ得る:
2−ブロモ−オキサゾール−4−カルボン酸
4−ブロモ−オキサゾール−2−カルボン酸
3−ブロモ−[1,2,4]オキサジアゾール−5−カルボン酸
3−[(2−ブロモ−チアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸メチルエステル
2−ブロモ−1,3−チアゾール−4−カルボン酸 100mg(0,48mmol)をDMF 10mlに溶解し、N−エチルモルホリン(122 mg、2,2当量)及びTOTU(174mg、1.1当量)を加え、そしてこの混合物を室温で5分間撹拌した。次いで3−アミノ−3−(2−メチルフェニル)プロピオン酸メチル 93mg(1当量)を加え、そしてこの混合物を終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、そして残留物を分取HPLCにかけて3−[(2−ブロモ−チアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸メチルエステルを80%未満の収率で得た。
3−[(2−ブロモ−チアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
100mg(0,26mmol) 3−[(2−ブロモ−チアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸メチルエステルを10ml MeOHに溶解し、1N NaOH溶液0,55ml(2,1当量NaOH)を加え、そして生じた混合物を1時間撹拌した。水10mlを加え、そして生じた混合物のpHを、10%HClを加えることにより5,5に調整し、そしてMeOHを真空で除去した。残った水相をCH2Cl2 10mlで3回抽出し、有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、そして溶媒を真空で除去して3−[(2−ブロモ−チアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸を90%未満の収率で得た。
3−[(2−フェニル−チアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
3−[(2−ブロモ−チアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸100mg(0,27mmol)を5ml DMFに溶解し、フェニルボロン酸49.6mg(1.5当量)、Cs2CO3 350mg(1,08mmol、4当量)及び触媒として塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)27mg(0,1当量)を加えた。水2mlを加えた後、残った混合物を100℃に終夜加熱し、溶媒を真空で除去し、そして残留物をHPLCシステムで分取クロマトグラフィーにかけて生成物3−[(2−フェニル−チアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸を80%より低い収率で得た。
(S)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[2−(3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[2−(2−フルオロ−3−メチル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[2−(2−メチル−フラン−3−イル)−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−o
−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[4−(2−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[4−(3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−オキサゾール−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[4−(2−フルオロ−3−メチル−フェニル)−オキサゾール−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[4−(2−メチル−フラン−3−イル)−オキサゾール−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(4−フェニル−オキサゾール−2−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[3−(3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[3−(2−フルオロ−3−メチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[3−(2−メチル−フラン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(3−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸。
a) カテプシンA阻害活性
組み換えヒトカテプシンA(C末端10−Hisタグを有する残基29−480;R&D Systems、#1049−SE)を組み換えヒトカテプシンL(R&D Systems、#952−CY)と共にタンパク質分解的に活性化した。手短には、カテプシ
ンAを10μg/mlで1μg/mlのカテプシンLと共に活性化緩衝液(5mMジチオトレイトール(DTT)を含有する25mM 2−(モルホリン−4−イル)−エタンスルホン酸(MES)、pH6.0)中で15分間37℃にてインキュベートした。次いで、システインプロテアーゼ阻害剤E−64(N−(trans−エポキシスクシニル)−L−ロイシン−4−グアニジノブチルアミド;Sigma−Aldrich、#E3132;活性化緩衝液/DMSO中に溶解)を加えて最終濃度10μMとすることによりカテプシンL活性を止めた。
DTTを含有)中で希釈し、そして試験化合物((v/v)3%DMSOを含有するアッセイ緩衝液中に溶解した)又は、コントロール実験ではビヒクルと、多重アッセイプレートにおいて混合した。室温で15分間インキュベートした後、次いで基質としてN末端(R)BodipyFL(4,4−ジフルオロ−5,7−ジメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン−3−プロピオニル)標識を有するブラジキニン(JPT Peptide Technologies GmbH;アッセイ緩衝液に溶解)をこの混合物に加えた。カテプシンAの最終濃度は833ng/mlであり、そして標識ブラジキニンの最終濃度は2μMであった。15分間室温でのインキュベーションの後、停止緩衝液(130mM 2−(4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル)−エタンスルホン酸、pH7.4、(v/v)0.013%(R)Triton X−100、0.13%コーティング試薬3(Caliper Life Sciences)、6.5%DMSO及び20μMエベラクトンB(Sigma、# E0886)を含有)を加えることにより反応を停止させた。
本発明の化合物のインビボ薬理活性を、例えば、片側腎摘出を受けたDOCA−塩感受性ラットのモデルにおいて調べることができる。手短には、このモデルにおいて、左腎臓の片側腎摘出(UNX)を体重150g〜200gのスプラーグドーリーラットで行った。術後、さらにはその後の各週の始めに、30mg/体重kgのDOCA(酢酸デスオキシコルチコステロン)を皮下注射によりラットに投与した。DOCAで処置された腎摘出ラットに塩化ナトリウム1%を含有する飲料水を与えた(UNX/DOCAラット)。UNX/DOCAラットは高血圧、内皮機能不全、心筋肥大及び線維症、さらには腎機能不全を発症した。無作為化UNX/DOCAラットからなる、試験群(UNX/DOCA試験)及びプラセボ群(UNX/DOCAプラセボ)において、午前6時及び午後6時の2回の部分投与で、試験化合物の日用量(例えばビヒクルに溶解された10mg/体重)又はビヒクルのみでそれぞれ経口的に経管栄養により処置した。UNX及びDOCA投与を受けていない動物からなるコントロール群(コントロール)において、動物は通常の飲料水を与えられ、そしてビヒクルのみで処置された。5週の処置後に、収縮期血圧(SBP)及び心拍数(HR)を非侵襲的にテールカフ法により測定した。蛋白尿及びクレアチニンの決定のために、24時間尿を代謝ゲージで集めた。内皮機能を、以前に記載されたように(W.Linz et al.、JRAAS(Journal of the renin−angiotensin−aldosterone system) 7 (2006)、155−161)、胸部大動脈の切除した弁輪において評価した。心筋肥大及び線維症、心臓重量、左心室重量の測定、並びにヒドロキシプロリン及びプロリンの関係を切除した心臓において決定した。
Claims (10)
- 任意の立体異性体形態の若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である式I
Gは、R71−O−C(O)−であり;
R1は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、CF3、(C3−C7)−シクロアルキル−CsH2s−、Ar−CsH2s−、Ar−O、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−からなる群より選択され;ここでsは0、1、2及び3からなる群より選択される整数であり;
R2は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、CF3、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−からなる群より選択され;
R 10は、R11 であり;
R11は、Arであり;
R 30は、(C 3 −C 7 )−シクロアルキル及びR 32 C u −H 2u −からなる群より選択され、ここでuは0、1、2及び3からなる群より選択される整数であり;
R 32は、フェニル、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1、2又は3個の同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される5員又は
6員の芳香族単環式複素環からなる群より選択され、ここでフェニル及び複素環は全て、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、−O−CH2−O−、−O−CF2−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、(C1−C4)−アルキル−NH−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−、H2N−、(C1−C6)−アルキル−NH−、ジ((C1−C6)−アルキル)N−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−NH−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−NH−及びNC−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され;
R40は、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる群より選択され;
R 50は、水素、(C1−C6)−アルキル、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−からなる群より選択され;
R60は、水素及び(C1−C6)−アルキルからなる群より選択され;
R71は、水素であり;
Arは、基Arとは互いに独立して、フェニル、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1、2又は3個の同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される5員又は6員の芳香族単環式複素環からなる群より選択され、ここでフェニル及び複素環は全て、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−、−O−CH2−O−、O−CH2−CH2−O−、−O−CF2−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、CF3及びNC−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され;
mは、数mとは互いに独立して、0、1及び2からなる群より選択される整数であり;
ここで全てのシクロアルキル基は、互いに独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され;
ここで全てのアルキル、CsH2s、CuH2u、(CH2)x及び(CH2)y基は、互いに独立して、かついずれの他の置換基とも独立して、1つ又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換される]
の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。 - 任意の立体異性体形態の若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である式I−2、
Gは、R 71 −O−C(O)−であり;
R2は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、CF3、(C1−C6)−アルキル−O−及びNC−からなる群より選択され;
R 10 は、R 11 であり;
R 11 は、Arであり;
R 30 は、(C 3 −C 7 )−シクロアルキル及びR 32 C u −H 2u −からなる群より選択され、ここでuは0、1、2及び3からなる群より選択される整数であり;
R 32 は、フェニル、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1、2又は3個の同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される5員又は
6員の芳香族単環式複素環からなる群より選択され、ここでフェニル及び複素環は全て、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−アルキル、(C 3 −C 7 )−シクロアルキル、HO−、(C 1 −C 6 )−アルキル−O−、−O−CH 2 −O−、−O−CF 2 −O−、(C 1 −C 6 )−アルキル−S(O) m −、H 2 N−S(O) 2 −、(C 1 −C 4 )−アルキル−NH−S(O) 2 −、ジ((C 1 −C 4 )−アルキル)N−S(O) 2 −、H 2 N−、(C 1 −C 6 )−アルキル−NH−、ジ((C 1 −C 6 )−アルキル)N−、(C 1 −C 4 )−アルキル−C(O)−NH−、(C 1 −C 4 )−アルキル−S(O) 2 −NH−及びNC−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され;
R 40 は、水素及び(C 1 −C 4 )−アルキルからなる群より選択され;
R 50 は、水素、(C 1 −C 6 )−アルキル、HO−及び(C 1 −C 6 )−アルキル−O−からなる群より選択され;
R 60 は、水素及び(C 1 −C 6 )−アルキルからなる群より選択され;
R 71 は、水素であり;
Arは、基Arとは互いに独立して、フェニル、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1、2又は3個の同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される5員又は6員の芳香族単環式複素環からなる群より選択され、ここでフェニル及び複素環は全て、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−アルキル、(C 1 −C 6 )−アルキル−O−、−O−CH 2 −O−、O−CH 2 −CH 2 −O−、−O−CF 2 −O−、(C 1 −C 6 )−アルキル−S(O) m −、H 2 N−S(O) 2 −、CF 3 及びNC−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され;
mは、数mとは互いに独立して、0、1及び2からなる群より選択される整数であり;
ここで全てのシクロアルキル基は、互いに独立して、フッ素及び(C 1 −C 4 )−アルキルからなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され;
ここで全てのアルキル、C s H 2s 、C u H 2u 、(CH 2 ) x 及び(CH 2 ) y 基は、互いに独立して、かついずれの他の置換基とも独立して、1つ又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換される]
の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。 - 請求項1又は2に記載される、任意の立体異性体形態の若しくはいずれかの比の立体異性体形態の混合物である式I或いは式I−2の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物であって、式中、
R30はR32−CuH2u−であり、ここでuは0及び1からなる群より選択される整数であり;
R32は、フェニル、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1、2又は3個の同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される5員又は6員の芳香族単環式複素環からなる群より選択され、ここでフェニル及び複素環は全て、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、−O−CH2−O−、−O−CF2−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、(C1−C4)−アルキル−NH−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−、H2N−、(C1−C6)−アルキル−NH−、ジ((C1−C6)−アルキル)N−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−NH−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−NH−及びNC−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され;
R 40は水素である、
上記化合物。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載される、任意の立体異性体形態の若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である式I或いは式I−2の化合物、又はその生理学的に許容
しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物であって、式中
R50は水素であり;
R60は水素である、
上記化合物。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載される、任意の立体異性体形態若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である式I或いは式I−2の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物であって、式中
R30はR32−CuH2u−であり、ここでuは整数0であり;
R40は水素である、
上記化合物。 - 3−シクロヘキシル−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(3−フルオロ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(3−メトキシ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(3−クロロ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(R)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−酪酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
3−シクロヘキシル−3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(3−フルオロ−フェニル)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(3−クロロ−フェニル)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(4−クロロ−フェニル)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−(3−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
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3−シクロヘキシル−3−[(2−フェニル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−[(2−フェニル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
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(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(3−クロロ−フェニル)−3−[(2−フェニル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
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(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−[(2−フェニル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(2−フェニル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載される、任意の立体異性体形態の若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である式I或いは式I−2の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。 - 医薬としての使用のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式I或いは式I−2の化合物又はその生理学的に許容しうる塩又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。
- 少なくとも1つの、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式I或いは式I−2の化合物又はその生理学的に許容しうる塩又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
- 心不全、うっ血性心不全、心筋症、心筋梗塞、左心室機能不全、心肥大、心臓弁膜症、高血圧、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患、再狭窄、血管透過性障害の処置のため、浮腫、血栓症、関節リウマチ、変形性関節症、腎不全、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、免疫疾患、糖尿病合併症、線維性疾患、疼痛、虚血若しくは再灌流障害又は神経変性疾患の処置のため、又は心臓保護若しくは腎臓保護のため又は利尿薬として スタンドアローン処置又は確立された利尿薬と組み合わせて)の、医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式I或いは式I−2の化合物又はその生理学的に許容しうる塩又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物の使用。
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