ES2560381T3 - Derivados de ácido 3-heteroaroilamino-propiónico y su uso como productos farmacéuticos - Google Patents

Derivados de ácido 3-heteroaroilamino-propiónico y su uso como productos farmacéuticos Download PDF

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Josef Pernerstorfer
Thorsten Sadowski
Georg Horstick
Herman Schreuder
Christian Buning
Klaus Wirth
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Abstract

Un compuesto de fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, en la que Ht se escoge de la serie que consiste en G es R71-O-C(O)-; R1 se escoge de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), CF3, cicloalquil (C3-C7)-CsH2s-, Ar- CsH2s-, Ar-O, alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m- y NC-; en los que s es un número entero escogido de la serie que consiste en 0, 1, 2 y 3; R2 se escoge de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), CF3, alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1-C6)- S(O)m- y NC-; R10 se escoge de la serie que consiste en R11; R11 es Ar; R30 se escoge de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7) y R32-CuH2u-, en el que u es un número entero escogido de la serie que consiste en 0, 1, 2 y 3; R32 se escoge de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico aromático de 5 miembros o 6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos anulares idénticos o diferentes escogidos de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y están enlazados vía un átomo de carbono anular, en el que el fenilo y el heterociclo están todos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes escogidos de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), HO-, alquil (C1-C6)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil (C1- C6)-S(O)m-, H2N-S(O)2-, alquil (C1-C4)-NH-S(O)2-, di(alquil (C1-C4))N-S(O)2-, H2N-, alquil (C1-C6)-NH-, di(alquil (C1- C6))N-, alquil (C1-C4)-C(O)-NH-, alquil (C1-C4)-S(O)2-NH- y NC-; R40 se escoge de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4); R50 se escoge de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), HO- y alquil (C1-C6)-O-; R60 se escoge de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6); R71 es hidrógeno; Ar, independientemente de cada uno de los otros grupos Ar, se escoge de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico aromático de 5 miembros o 6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos anulares idénticos o diferentes escogidos de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y están enlazados vía un átomo de carbono anular, en el que el fenilo y el heterociclo están todos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes escogidos de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), alquil (C1- C6)-O-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-, H2N-S(O)2-, CF3 y NC-; m, independientemente de cada uno de los otros números m, es un número entero escogido de la serie que consiste en 0, 1 y 2; en la que todos los grupos cicloalquilo, independientemente entre sí, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes escogidos de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4); en la que todos los grupos alquilo, CsH2s, CuH2u, (CH2)x y (CH2)y, independientemente entre sí, e independientemente de cualquier otro sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de acido 3-heteroaroilamino-propionico y su uso como productos farmaceuticos La presente invention se refiere a compuestos de la formula I,
o r30r40 H 50^ 60
r50 R60
en la que Ht, G, R10, R30, R40, R50 y R60 tienen los significados que se indican a continuation, que son compuestos farmaceuticamente activos valiosos. Son inhibidores de la proteasa catepsina A, y son utiles, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades tales como aterosclerosis, insuficiencia cardiaca, enfermedades renales, enfermedades hepaticas o enfermedades inflamatorias. La invencion se refiere ademas a procedimientos para preparar los compuestos de la formula I, a su uso y a composiciones farmaceuticas que los comprenden.
La catepsina A (EC = 3.4.16.5; simbolo de gen CTSA) es una proteasa conocida tambien como carboxipeptidasa A lisosomica o protema protectora. Pertenece a una familia de serina carboxipeptidasas que contiene solo otros dos representantes en mamiferos, serina carboxipeptidasa inducible por retinoide y protema de tipo carboxipeptidasa vitelogenica. Dentro de la celula, la catepsina A reside en lisosomas donde forma un complejo de alto peso molecular con beta-galactosidasa y neuraminidasa. La interaction de la catepsina A con estas glicosidasas es esencial para su direccionamiento correcto al lisosoma y las protege de la proteolisis dentro del lisosoma. Una deficiencia de catepsina A debida a diversas mutaciones en el gen ctsa conduce a una deficiencia secundaria de beta-galactosidasa y neuraminidasa que se manifiesta como el trastorno de almacenamiento lisosomico recesivo autosomico galactosialidosis (vease A. d’Azzo et al., en “The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease”, vol. 2 (1995), 2835-2837). La mayoria de mutaciones identificadas en ctsa son mutaciones de sentido erroneo que afectan al plegamiento o la estabilidad de la protema. Se mostro que ninguna de ellas ocurre en el sitio activo de la enzima (G. Rudenko et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998), 621-625). Por consiguiente, el trastorno de almacenamiento lisosomico puede corregirse con mutantes de catepsina A catalrticamente inactivos (N. J. Galjart et al., J. Biol. Chem. 266 (1991), 14754-14762). Por lo tanto, la funcion estructural de la catepsina A se puede separar de su actividad catalrtica. Esto tambien se subraya por la observation de que a diferencia de lo observado en ratones deficientes en el gen ctsa, los ratones que llevan una mutation catalrticamente inactivante en el gen ctsa no desarrollan signos de la enfermedad humana galactosialidosis (R. J. Rottier et al., Hum. Mol. Genet. 7 (1998), 17871794; V. Seyrantepe et al., Circulation 117 (2008), 1973-1981).
La catepsina A presenta actividad carboxipeptidasa a pH acido y actividades desamidasa y esterasa a pH neutro contra diversos peptidos bioactivos de origen natural. Los estudios in vitro han indicado que la catepsina A convierte la angiotensina I en angiotensina 1-9 y la bradicinina en bradicinina 1-8, que es el ligando del receptor de bradicinina B1. Hidroliza la endotelina-1, neurocinina y oxitocina, y desamida la sustancia P (vease M. Hiraiwa, Cell. Mol. Life Sci. 56 (1999), 894-907). Se ha detectado una alta actividad de catepsina A en orina, lo que sugiere que es responsable de la degradation de bradicinina tubular (M. Saito et al., Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995), 181-190). Sin embargo, la enzima tambien puede liberarse de las plaquetas y linfocitos y se expresa en celulas presentadoras de antigeno en las que podria estar implicada en el procesamiento del antigeno (W. L. Hanna et al., J. Immunol. 153 (1994), 4663-4672; H. Ostrowska, Thromb. Res. 86 (1997), 393-404; M. Reich et al., Immunol. Lett. (en lmea 30 de noviembre de 2009)). La inmunohistoqmmica de organos humanos revelo una expresion prominente en las celulas de los tubulos renales, celulas del epitelio bronquial, celulas de Leydig de los testmulos y neuronas grandes del cerebro (O. Sohma et al., Pediatr. Neurol. 20 (1999), 210-214). Esta regulada positivamente durante la diferenciacion de monocitos en macrofagos (N. M. Stamatos et al., FEBS J. 272 (2005), 2545-2556). Aparte de funciones estructurales y enzimaticas, se ha demostrado que la catepsina A se asocia con la neuraminidasa y una beta- galactosidasa de corte y empalme alternativo para formar el complejo de receptor de laminina y elastina en la superficie celular expresado en fibroblastos, celulas de musculo liso, condroblastos, leucocitos y ciertos tipos de celulas cancerosas (A. Hinek, Biol. Chem. 377 (1996), 471-480).
Se ha demostrado la importancia de la catepsina A para la regulation de los niveles locales de bradicinina en modelos animales de hipertension. La inhibition farmacologica de la actividad de la catepsina A aumento los niveles renales de bradicinina e impidio el desarrollo de hipertension inducida por sal (H. Ito et al., Br. J. Pharmacol. 126 (1999), 613-620). Esto tambien pudo conseguirse por oligonucleotidos antisentido que reprimian la expresion de catepsina A (I. Hajashi et al., Br. J. Pharmacol. 131 (2000), 820-826). Ademas de en la hipertension, se han demostrado efectos beneficiosos de la bradicinina en diversas enfermedades cardiovasculares adicionales y otras enfermedades (vease J. Chao et al., Biol. Chem. 387 (2006), 665-75; P. Madeddu et al., Nat. Clin. Pract. Nephrol. 3 (2007), 208-221). Por lo tanto, las indicaciones clave de los inhibidores de la catepsina A incluyen aterosclerosis, insuficiencia cardiaca, infarto cardiaco, hipertrofia cardiaca, hipertrofia vascular, disfuncion del ventriculo izquierdo, en particular disfuncion del ventriculo izquierdo despues de infarto de miocardio, enfermedades renales tales como
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fibrosis renal, fallo renal e insuficiencia renal; enfermedades hepaticas tales como fibrosis hepatica y cirrosis hepatica, complicaciones de la diabetes tales como nefropatia, asi como proteccion de organos tales como el corazon y el rinon.
Como se ha indicado anteriormente, los inhibidores de la catepsina A pueden prevenir la generation del ligando bradicinina 1-8 del receptor de bradicinina B1 (M. Saito et al., Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995), 181-190). Esto ofrece la oportunidad de usar inhibidores de catepsina A para el tratamiento del dolor, en particular el dolor neuropatico, y la inflamacion, como se ha demostrado para antagonistas de receptores de bradicinina B1 (vease F. Marceau et al., Nat. Rev. Drug Discov. 3 (2004), 845-852). Los inhibidores de la catepsina A pueden usarse adicionalmente como agentes antiplaquetarios como se ha demostrado para el inhibidor de catepsina A ebelactona B, un derivado de propiolactona, que suprime la agregacion plaquetaria en animales hipertensos (H. Ostrowska et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 45 (2005), 348-353).
Ademas, al igual que otras serina proteasas tales como prostasina, elastasa o matriptasa, la catepsina A puede estimular el canal de sodio epitelial sensible a amilorida (ENaC) y de ese modo esta implicada en la regulation de volumenes de fluido a traves de las membranas epiteliales (vease C. Planes et al., Curr. Top. Dev. Biol. 78 (2007), 23-46). De este modo, las enfermedades respiratorias pueden mejorar mediante el uso de inhibidores de catepsina A, tales como fibrosis qmstica, bronquitis cronica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, asma, infecciones del aparato respiratorio y carcinoma pulmonar. La modulation de la catepsina A en el rinon podria usarse para promover la diuresis y de ese modo inducir un efecto hipotensor.
Ademas del compuesto mencionado anteriormente ebelactona B, se ha encontrado un efecto inhibidor sobre la catepsina A para ciertos derivados dipeptidicos de fenilalanina que se describen en el documento JP 2005/145839. Existe la necesidad de compuestos adicionales que inhiban la catepsina A y ofrezcan una oportunidad para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente y enfermedades adicionales en las que interviene la catepsina A. La presente invention satisface esta necesidad de proporcionar los derivados de acido 3- heteroaroilamino-propionico sustituido de la formula I que se definen a continuation.
Ya se han descrito ciertos compuestos en los que puede estar presente un resto de acido 3-heteroaroilamino- propionico. Por ejemplo, en el documento WO 2006/076202 se describen derivados de amina, que modulan la actividad de receptores nucleares de esteroides, que llevan en el atomo de nitrogeno de la funcion amina un grupo heteroaroflo y un grupo adicional que se define de manera muy general. En el documento US 2004/0072802 se describen derivados de beta-aminoacidos definidos de manera general que llevan un grupo acilo en el grupo beta- amino y son inhibidores de metaloproteasas de la matriz y/o factor de necrosis tumoral. En el documento WO 2009/080226 y WO 2009/080227, que se refieren a antagonistas del receptor de ADP plaquetario P2Y12 e inhiben la agregacion plaquetaria, se describen derivados de acido carboxflico sustituido con pirazoloilamino que, sin embargo, llevan adicionalmente un grupo derivado de acido carboxflico en el atomo de carbono que lleva el grupo pirazoloilamino. En el documento WO 2004/056815 se describen otros compuestos sustituidos con pirazoloilamino, en los que el atomo de nitrogeno del grupo amino esta conectado a un sistema anulary que son inhibidores de las enzimas de la coagulation sangumea factor Xa y/o factor Vila. En los documentos WO2010/136493 y WO2011/011232 se describen derivados de oxazol.
Un objeto de la presente invencion es un compuesto de la formula I, en cualquiera de sus formas estereoisomericas o una mezcla de formas estereoisomericas en cualquier relation, o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiologicamente aceptable de cualquiera de ellos,
imagen1
en la que Ht se escoge de la serie que consiste en
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G es R71-O-C(O)-;
R1 se escoge de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (Ci-C6), CF3, cicloalquil (C3-C7)-CsH2s-, Ar- CsH2s-, Ar-O, alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m- y NC-; en los que s es un numero entero escogido de la serie que consiste en 0, 1,2 y 3;
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R2 se escoge de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (Ci-Ca), CF3, alquil (Ci-C6)-O-, alquil (Ci-Ca)- S(O)m- y NC-;
R10 se escoge de la serie que consiste en R11;
R11 es Ar;
R30 se escoge de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7) y R32-CuH2u-, en el que u es un numero entero escogido de la serie que consiste en 0, 1, 2 y 3;
R32 se escoge de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monodclico aromatico de 5 miembros o a miembros que comprende uno, dos o tres heteroatomos anulares identicos o diferentes escogidos de la serie que consiste en nitrogeno, ox^geno y azufre y estan enlazados via un atomo de carbono anular, en el que el fenilo y el heterociclo estan todos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes escogidos de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-Ca), cicloalquilo (C3-C7), hO-, alquil (CrCa)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil (C1- Ca)-S(O)m-, H2N-S(O)2-, alquil (C1-C4)-NH-S(O)2-, di(alquil (C1-C4))N-S(O)2-, H2N-, alquil (C1-Ca)-NH-, di(alquil (C1- Ca))N-, alquil (C1-C4)-C(O)-NH-, alquil (CrC4)-S(O)2-NH- y NC-;
R40 se escoge de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C4);
R50 se escoge de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-Ca), HO- y alquil (CrCa)-O-;
Ra0 se escoge de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-Ca);
R71 es hidrogeno;
Ar, independientemente de cada uno de los otros grupos Ar, se escoge de la serie que consiste en fenilo y un
heterociclo monodclico aromatico de 5 miembros o a miembros que comprende uno, dos o tres heteroatomos
anulares identicos o diferentes escogidos de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre y estan enlazados via un atomo de carbono anular, en el que el fenilo y el heterociclo estan todos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes escogidos de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-Ca), alquil (C1- Ca)-O-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil (CrCa)-S(O)m-, H2N-S(O)2-, CF3 y NC-;
m, independientemente de cada uno de los otros numeros m, es un numero entero escogido de la serie que consiste en 0, 1 y 2;
en la que todos los grupos cicloalquilo, independientemente entre sf, estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes escogidos de la serie que consiste en fluor y alquilo (C1-C4);
en la que todos los grupos alquilo, CsH2s, CuH2u, (CH2)x y (CH2)y, independientemente entre si, e independientemente de cualquier otro sustituyente, estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes fluor.
Si los elementos estructurales tales como grupos, sustituyentes o numeros, por ejemplo, pueden aparecer varias veces en los compuestos de la formula I, son todos independientes entre sf y en cada caso tienen cualquiera de los significados indicados, y pueden en cada caso ser iguales o diferentes de cualquier otro elemento. En un grupo dialquilamino, por ejemplo, los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes.
Los grupos alquilo, es decir, restos de hidrocarburos saturados, pueden ser lineales (de cadena lineal) o ramificados. Esto tambien se aplica si estos grupos estan sustituidos o son parte de otro grupo, por ejemplo un grupo alquil-O- (grupo alquiloxi, grupo alcoxi) o un grupo alquilo sustituido con HO (grupo hidroxialquilo). Dependiendo de la definicion respectiva, el numero de atomos de carbono en un grupo alquilo puede ser, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, a, 7, 8, 9 o 10, o 1, 2, 3, 4, 5, a, 7 u 8, o 1, 2, 3, 4, 5 o a, o 1, 2, 3 o 4, o 1, 2 o 3, o 1 o 2, o 1. En una realizacion de la invencion, un grupo alquilo (C1-C10) presente en los compuestos de la formula I es un grupo alquilo (C1-C8), en otra realizacion un grupo alquilo (C1-Ca), en otra realizacion un grupo alquilo (C1-C4), en otra realizacion un grupo alquilo (C1-C3), en otra realizacion un grupo alquilo (C1-C2), en otra realizacion un grupo alquilo (C2-C3), en otra realizacion un grupo metilo. En una realizacion de la invencion, un grupo alquilo (C1-C8) presente en cualquier posicion de los compuestos de la formula I es un grupo alquilo (C1-Ca), en otra realizacion un grupo alquilo (C1-C4), en otra realizacion un grupo alquilo (C1-C3), en otra realizacion un grupo alquilo (C1-C2), en otra realizacion un grupo alquilo (C2-C3), en otra realizacion un grupo metilo, en el que cualquier grupo alquilo (C1-C8) presente en los compuestos de la formula I puede ser, independientemente de cualquier otro grupo alquilo (C1-C8), un grupo de cualquiera de estas realizaciones. En una realizacion de la invencion, un grupo alquilo (CrCa) presente en cualquier posicion de los compuestos de la formula I es un grupo alquilo (C1-C4), en otra realizacion un grupo alquilo (C1-C3), en otra realizacion un grupo alquilo (C1-C2), en otra realizacion un grupo alquilo (C2-C3), y en otra realizacion un grupo metilo, en el que cualquier grupo alquilo (C1-Ca) presente en los compuestos de la formula I puede ser, independientemente de cualquier otro grupo alquilo (C1-Ca), un grupo de cualquiera de estas realizaciones. En una realizacion de la invencion, un grupo alquilo (C1-C4) presente en cualquier posicion de los compuestos de la formula I es un grupo alquilo (C1-C3), en otra realizacion un grupo alquilo (C1-C2), en otra realizacion un grupo alquilo (C2-C3), y en otra realizacion un grupo metilo, en el que cualquier grupo alquilo (C1-C4) presente en los compuestos de la
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formula I puede ser, independientemente de cualquier otro grupo alquilo (C1-C4), un grupo de cualquiera de estas realizaciones. Algunos ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, grupos propilo incluyendo propilo (es decir, n- propilo) e isopropilo, grupos butilo incluyendo butilo (es decir, n-butilo), sec-butilo, isobutilo y terc-butilo, grupos pentilo incluyendo pentilo (es decir, n-pentilo), 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo y terc-pentilo, grupos hexilo incluyendo hexilo (es decir, n-hexilo), 3,3-dimetilbutilo e isohexilo, grupos heptilo incluyendo heptilo (es decir, n- heptilo), grupos octilo incluyendo octilo (es decir, n-octilo), grupos nonilo incluyendo nonilo (es decir, n-nonilo) y grupos decilo incluyendo decilo (es decir, n-decilo). Ejemplos de grupos alquil-O- son metoxi, etoxi, propoxi (es decir, n-propoxi), isopropoxi, butoxi (es decir, n-butoxi), isobutoxi, terc-butoxi, pentoxi (es decir, n-pentoxi). Ejemplos de alquil-S(O)m- son metilsulfanilo- (CH3-S-), metanosulfinilo- (CH-S(O)-), metanosulfonilo (CH3-S(O)2-), etilsulfanilo- (CH3-CH2-S-), etanosulfinilo- (CH-CH2-S(O)-), etanosulfonilo (CH3-CH2-S(O)2-), 1-metiletilsulfanilo- ((CH3)2CH-S-), 1-metiletanosulfinilo- ((CH3)2CH-S(O)-), 1-metiletanosulfonilo ((CH3)2CH-S(O)2-). En una realizacion de la invencion, el numero m se escoge de 0 y 2, en el que todos los numeros m son independientes unos de otros y pueden ser iguales o diferentes. En otra realizacion, el numero m en cualquiera de sus apariciones es, independientemente de su significado en otras apariciones, 0. En otra realizacion, el numero m en cualquiera de sus apariciones es, independientemente de su significado en otras apariciones, 2.
Un grupo alquilo sustituido puede estar sustituido en cualquier posicion, siempre que el respectivo compuesto sea lo suficientemente estable y adecuado como compuesto activo farmaceutico. El pre-requisito de que un grupo espedfico y un compuesto de la formula I sean lo suficientemente estables y adecuados como compuesto activo farmaceutico se aplica en general con respecto a las definiciones de todos los grupos en los compuestos de la formula I. En una realizacion de la invencion, un atomo de carbono individual en cualquier grupo alquilo en los compuestos de la formula I, asf como en otros grupos tales como grupos cicloalquilo y grupos heterodclicos, por ejemplo, independientemente de cualquier otro atomo de carbono, no porta mas de un sustituyente que esta enlazado a traves de un atomo de oxfgeno, atomo de nitrogeno o atomo de azufre, tal como, por ejemplo, sustituyentes HO-, alquil (C-i-C4)-O- o alquil (C-i-C4)-S(O)m-. Un grupo alquilo que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes fluor puede estar sin sustituir, es decir, no porta sustituyentes fluor, o sustituido, por ejemplo con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez u once sustituyentes fluor, o con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete sustituyentes fluor, o con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes fluor, o con uno, dos o tres sustituyentes fluor, que pueden estar situados en cualquier posicion. Por ejemplo, en un grupo alquilo sustituido con fluor, uno o mas grupos metilo pueden portar tres sustituyentes fluor cada uno y estar presentes como grupos trifluorometilo, y/o uno o mas grupos metileno (CH2) pueden portar dos sustituyentes fluor cada uno y estar presentes como grupos difluorometileno. Las explicaciones con respecto a la sustitucion de un grupo por fluor tambien se aplican si el grupo porta adicionalmente otros sustituyentes y/o es parte de otro grupo, por ejemplo de un grupo alquil-O-. Ejemplos de grupos alquilo sustituidos con fluor son trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 1 -fluoroetilo, 1,1- difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo y heptafluoroisopropilo. Ejemplos de grupos alquil-O- sustituidos con fluor son trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi y 3,3,3-trifluoropropoxi. Algunos ejemplos de grupos alquil-S(O)m- sustituidos con fluor son trifluorometilsulfanilo- (CF3-S-), trifluorometanosulfinilo- (CF3-S(O)-) y trifluorometanosulfonilo (CF3-S(O)2-).
Las explicaciones anteriores con respecto a grupos alquilo se aplican de forma correspondiente a grupos alcanodnlo (grupos alquilo divalentes), incluyendo los grupos divalentes CsH2s, CuH2u, (CH2)x y (CH2)y. Tambien, la parte de alquilo de un grupo alquilo sustituido puede ser considerada como un grupo alcanodnlo. Por lo tanto, los grupos alcanodnlo pueden tambien ser lineales o ramificados, los enlaces a los grupos adyacentes pueden ubicarse en cualquier posicion y pueden comenzar desde el mismo atomo de carbono o desde atomos de carbono diferentes, y pueden sustituirse con sustituyentes fluor. Ejemplos de grupos alcanodnlo, incluyendo los grupos CsH2s y CuH2u y, siempre que constituyan cadenas de polimetileno, los grupos (CH2)x, son -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2- CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, - CH2-C(CH3)2-. Ejemplos de grupos alcanodnlo sustituidos con fluor, que pueden contener uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis sustituyentes fluor, o uno, dos, tres o cuatro sustituyentes fluor, o uno o dos sustituyentes fluor son, por ejemplo, -CHF-, -CF2- -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, -C(CH3)2-CF2-, -CF2-C(CH3)2-.
El numero de atomos de carbono anulares en un grupo cicloalquilo (C3-C7) puede ser 3, 4, 5, 6 o 7. Ejemplos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. En lo que se refiere a la sustitucion opcional de grupos cicloalquilo con uno o mas sustituyentes alquilo (C1-C4), pueden estar sin sustituir, es decir, no portan sustituyentes alquilo, o sustituidos, por ejemplo con uno, dos, tres o cuatro, o con uno o dos, sustituyentes alquilo (C1-C4) iguales o diferentes, por ejemplo con grupos metilo, sustituyentes los cuales pueden estar situados en cualquier posicion. Ejemplos de grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo son 1 -metilciclopropilo, 2,2- dimetilciclopropilo, 1 -metilciclopentilo, 2,3-dimetilciclopentilo, 1-metilciclohexilo, 4-metilciclohexilo, 4- isopropilciclohexilo, 4-terc-butilciclohexilo y 3,3,5,5-tetrametilciclohexilo. En lo que se refiere a la sustitucion opcional de grupos cicloalquilo con uno o mas sustituyentes fluor, pueden estar sin sustituir, es decir, no portan sustituyentes fluor, o sustituidos, por ejemplo con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez u once sustituyentes fluor, o con uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis sustituyentes fluor, o con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes fluor, o con uno o dos sustituyentes fluor. Los sustituyentes fluor pueden estar ubicados en cualquier posicion en el grupo cicloalquilo y tambien pueden estar ubicados en un sustituyente alquilo en el grupo cicloalquilo. Ejemplos de grupos cicloalquilo sustituidos con fluor son 1 -fluorociclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo, 1- fluorociclohexilo, 4,4-difluorociclohexilo y 3,3,4,4,5,5-hexafluorociclohexilo. Los grupos cicloalquilo tambien pueden
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estar sustituidos simultaneamente con fluor y alquilo. Ejemplos de grupos alquilo sustituido con cicloalquilo (C3-C7), que pueden representar R11 o R30, son, por ejemplo, ciclopropilmetilo-, ciclobutilmetilo-, ciclopentilmetilo-, ciclohexilmetilo-, cicloheptilmetilo-, 1-ciclopropiletilo-, 2-ciclopropiletilo-, 1 -ciclobutiletilo-, 2-ciclobutiletilo-, 1- ciclopentiletilo-, 2-ciclopentiletilo-, 1 -ciclohexiletilo-, 2-ciclohexiletilo-, 1 -cicloheptiletilo-, 2-cicloheptiletilo-. Las explicaciones con respecto a grupos cicloalquilo se aplican de forma correspondiente a grupos cicloalquilo divalentes (grupos cicloalcanodnlo), que pueden estar presentes en caso de que los dos grupos R30 y R40 juntos sean (CH2)x o los dos grupos R50 y R60 juntos son (CH2)y. Tambien, la parte de cicloalquilo de un grupo cicloalquilo sustituido puede ser considerada como un grupo cicloalcanodnlo. Por lo tanto, por ejemplo, los enlaces a traves de los cuales un grupo cicloalcanodnlo esta conectado a los grupos adyacentes, pueden estar situados en cualquier posicion y pueden partir del mismo atomo de carbono anular, como en el caso del grupo cicloalcanodnlo que esta presente si R30 y R40 juntos son (CH2)x o los dos grupos R50 y R60 juntos son (CH2)y, o de atomos de carbono anulares diferentes.
En los grupos fenilo sustituidos, los sustituyentes pueden estar situados en cualquier posicion. En el caso a, los sustituyentes divalentes -O-CH2-O- (metilendioxi), -O-CH2-CH2-O- y -O-CF2-O- (difluorometilendioxi) que pueden estar presentes en grupos fenilo y heterociclos aromaticos, los dos atomos de oxfgeno estan enlazados a atomos de carbono anulares adyacentes del grupo fenilo o el heterociclo aromatico y reemplazan a dos atomos de hidrogeno del sistema parental. En los grupos fenilo monosustituidos, el sustituyente se puede localizar en la posicion 2, en la posicion 3 o en la posicion 4. En grupos fenilo disustituidos, los sustituyentes pueden localizarse en la posicion 2,3, posicion 2,4, posicion 2,5, posicion 2,6, posicion 3,4 o posicion 3,5. En los grupos fenilo trisustituidos, los sustituyentes se pueden localizar en la posicion 2,3,4, en la posicion 2,3,5, en la posicion 2,3,6, en la posicion 2,4,5, en la posicion 2,4,6 o en la posicion 3,4,5. Si un grupo fenilo porta cuatro sustituyentes, algunos de los cuales pueden ser atomos de fluor, por ejemplo, los sustituyentes pueden localizarse en la posicion 2,3,4,5, la posicion 2,3,4,6 o la posicion 2,3,5,6. Si un grupo fenilo polisustituido porta sustituyentes diferentes, cada sustituyente puede estar situado en cualquier posicion adecuada, y la presente invencion comprende todos los isomeros posicionales. El numero de sustituyentes en un grupo fenilo opcionalmente sustituido puede ser uno, dos, tres, cuatro o cinco. En una realizacion de la invencion, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, independientemente de cualquier otro grupo fenilo opcionalmente sustituido en un compuesto de la formula I, porta uno, dos, tres o cuatro, en otra realizacion uno, dos o tres, en otra realizacion uno o dos, en otra realizacion uno, sustituyentes iguales o diferentes, y en otra realizacion esta sin sustituir.
Analogamente, en grupos heterodclicos sustituidos, incluyendo heterociclos monocrolicos, aromaticos, de 5 miembros y de 6 miembros que pueden representar R32 y Ar, los sustituyentes pueden estar situados en cualquier posicion y pueden estar presentes en atomos de carbono anulares y/o en atomos de nitrogeno anulares adecuados. La presente invencion comprende todos los isomeros posicionales. El numero de sustituyentes que pueden estar presentes en heterociclos sustituidos en los compuestos de la formula I depende del tamano del anillo, del numero y del tipo de los heteroatomos en el anillo y del grado de insaturacion. En una realizacion de la invencion, el numero de sustituyentes iguales o diferentes en cualquiera de los grupos heterodclicos en los compuestos de la formula I, independientemente del numero de sustituyentes en cualquier otra aparicion de este grupo y del numero de sustituyentes en cualquier otro grupo heterodclico en los compuestos de la formula I, es uno, dos, tres, cuatro o cinco, en otra realizacion uno, dos, tres o cuatro, en otra realizacion uno, dos o tres, en otra realizacion uno o dos, en otra realizacion uno. Los atomos de nitrogeno anulares que portan opcionalmente un sustituyente incluyen atomos de nitrogeno anulares en anillos heterodclicos saturados distintos de aquellos a traves de los cuales esta enlazado tal anillo, y el atomo de nitrogeno anular en heterociclos aromaticos de 5 miembros tales como pirrol, imidazol o triazol, que en el heterociclo parental portan un atomo de hidrogeno. En general, ademas de portar opcionalmente los sustituyentes indicados en la definicion del grupo respectivo, los atomos de nitrogeno anulares adecuados en grupos heterodclicos en los compuestos de la formula I, en particular grupos heterodclicos aromaticos tales como los grupos heterodclicos que pueden representar R32 y Ar, por ejemplo el atomo de nitrogeno anular en un grupo piridinilo, tambien pueden portar un sustituyente oxido -O' y estar presentes en forma de un N-oxido.
Los heteroatomos anulares especificados en las definiciones de grupos heterodclicos en los compuestos de la formula I, incluyendo los heterociclos monodclicos, aromaticos, de 5 miembros y de 6 miembros que pueden representar R32 y Ar, pueden estar presentes generalmente en cualquier combinacion y estar situados en cualquier posicion adecuada del anillo, con la condicion de que el grupo resultante y el compuesto de la formula I sean lo suficientemente estables y adecuados como un compuesto farmaceutico activo, como se ha mencionado anteriormente. En una realizacion de la invencion, dos atomos de oxfgeno en cualquier anillo heterodclico en los compuestos de la formula I no pueden estar presentes en posiciones adyacentes del anillo. En otra realizacion, dos heteroatomos anulares en cualquier anillo heterodclico no aromatico en los compuestos de la formula I no pueden estar presentes en posiciones adyacentes del anillo. En otra realizacion, dos heteroatomos anulares escogidos de la serie que consiste en atomos de N que portan un atomo de hidrogeno o un sustituyente y estan unidos a los atomos adyacentes del anillo mediante enlaces sencillos, atomos de O y atomos de S en un heterociclo no aromatico no pueden estar presentes en posiciones adyacentes del anillo. En un heterociclo aromatico, la eleccion de los heteroatomos anulares y sus posiciones esta limitada por la precondicion de que el anillo sea aromatico, es decir, comprenda un sistema dclico de seis electrones pi deslocalizados. Por lo tanto, por ejemplo, en un heterociclo monodclico aromatico de 6 miembros solo pueden aparecer atomos de nitrogeno como heteroatomos anulares, y en un heterociclo monodclico aromatico de 5 miembros solo puede estar presente un heteroatomo anular escogido de
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la serie que consiste en atomos de O, atomos de S y atomos de N que porta un atomo de hidrogeno o un sustituyente.
Ejemplos de heterociclos aromaticos, a partir de uno o mas de los cuales se eligen los heterociclos monodclicos aromaticos de 5 miembros y de 6 miembros que pueden representar R32 y Ar en una realizacion de la invencion, son pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol ([1,3]oxazol), isoxazol ([1,2]oxazol), tiazol ([1,3]tiazol), isotiazol ([1,2]tiazol), [1,2,3]triazol, [1,2,4]triazol, [1,3,4]oxadiazol, piridina, piridazina, pirimidina y pirazina, pudiendo estar todos ellos enlazados a traves de cualquier atomo de carbono anular o a traves de cualquier atomo de nitrogeno anular adecuado, y pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos como se ha indicado con respecto a los compuestos de la formula I en general o en cualquier realizacion especificada anteriormente o mas adelante. Ejemplos de restos espedficos de heterociclos aromaticos, a partir de cualquiera de uno o mas de los cuales se elige el resto heterodclico monodclico aromatico de 5 miembros o de 6 miembros que puede representar R32 o Ar en una realizacion de la invencion, son pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo (2- tienilo), tiofen-3-ilo (3-tienilo), imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, tiazol-2- ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, [1,2,3]triazol-1-ilo, [1,2,3]triazol-4-ilo, [1,2,3]triazol-5-ilo, [1,2,4]triazol-1-ilo, [1,2,4]triazol-3-ilo, [1,2,4]triazol-4-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, piridin-2-ilo (2- piridilo), piridin-3-ilo (3-piridilo), piridin-4-ilo (4-piridilo), piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, y pirazin-2-ilo, estando todos ellos opcionalmente sustituidos como se ha indicado con respecto a los compuestos de la formula I en general o en cualquier realizacion especificada anteriormente o a continuacion. Halogeno es fluor, cloro, bromo o yodo. En una realizacion de la invencion, el halogeno en cualquier aparicion en los compuestos de la formula I, independientemente de todas las demas apariciones, es fluor, cloro o bromo, en otra realizacion fluor o cloro, en otra realizacion fluor.
Un sustituyente oxo, es decir, un atomo de oxfgeno que esta enlazado a traves de un doble enlace, cuando esta enlazado a un atomo de carbono, reemplaza a dos atomos de hidrogeno sobre el atomo de carbono del sistema parental al que esta enlazado. Por lo tanto, si un grupo CH2 se sustituye por oxo, se convierte en un grupo carbonilo (C(O), C=O). Un sustituyente oxo no puede estar presente en un atomo de carbono en un anillo aromatico.
La presente invencion comprende todas las formas estereoisomericas de los compuestos de la formula I, por ejemplo todos los enantiomeros y diastereomeros, incluyendo isomeros cis/trans. La invencion comprende igualmente mezclas de dos o mas formas estereoisomericas, por ejemplo mezclas de enantiomeros y/o diastereomeros, incluyendo isomeros cis/trans, en todas las relaciones. Los centros asimetricos contenidos en los compuestos de la formula I, por ejemplo en grupos alquilo no sustituidos o sustituidos, pueden tener todos, independientemente entre sf, la configuracion S o la configuracion R. La invencion se refiere a enantiomeros, tanto la antfpoda levorrotatoria como dextrorrotatoria, en forma enantiomericamente pura y en forma esencialmente enantiomericamente pura, por ejemplo, con una relacion molar de los dos enantiomeros de 99:1 o mayor, y en forma de racematos y en forma de mezclas de los dos enantiomeros en todas las relaciones. La invencion se refiere ademas a diastereomeros en la forma de diastereomeros puros y esencialmente puros y en la forma de mezclas de dos o mas diastereomeros en todas las relaciones. La invencion tambien comprende todos los isomeros cis/trans de los compuestos de la formula I en forma pura y en forma esencialmente pura, por ejemplo con una relacion molar de los isomeros cis/trans de 99:1 o mayor, y en forma de mezclas del isomero cis y el isomero trans en todas las relaciones. La isomena cis/trans puede producirse en anillos sustituidos. La preparacion de los estereoisomeros individuales puede realizarse, si se desea, mediante la resolucion de una mezcla mediante metodos habituales, por ejemplo mediante cromatograffa o cristalizacion, o mediante el uso de compuestos de partida estereoqmmicamente uniformes en la smtesis, o mediante reacciones estereoselectivas. Opcionalmente, puede realizarse una derivatizacion antes de una separacion de los estereoisomeros. La separacion de una mezcla de estereoisomeros puede realizarse en la etapa del compuesto de la formula I o en la etapa de un intermedio en el curso de la smtesis. La invencion comprende tambien todas las formas tautomericas de los compuestos de la formula I.
Sales fisiologicamente aceptables, incluyendo sales farmaceuticamente utilizables, de los compuestos de la formula I en general comprenden un componente de sal no toxico. Pueden contener componentes salinos inorganicos u organicos. Dichas sales se pueden formar, por ejemplo, a partir de compuestos de la formula I que contienen un grupo acido, por ejemplo un grupo acido carboxflico (grupo hidroxicarbonilo, HO-C(O)-), y bases inorganicas u organicas no toxicas. Las bases adecuadas son, por ejemplo, compuestos de metales alcalinos o compuestos de metales alcalino-terreos adecuados, tales como hidroxido sodico, hidroxido potasico, carbonato sodico o hidrogeno- carbonato sodico, o amomaco, amino compuestos organicos e hidroxidos de amonio cuaternario. Las reacciones de los compuestos de la formula I con bases para la preparacion de las sales en general se realizan de acuerdo con procedimientos habituales en un disolvente o diluyente. Ejemplos de sales de grupos acidos son, por lo tanto, sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio que pueden portar tambien uno o mas grupos organicos en el atomo de nitrogeno. Compuestos de la formula I que contienen un grupo basico, es decir, un grupo protonable, por ejemplo un grupo amino o un heterociclo basico, pueden estar presentes en la forma de sus sales de adicion de acidos con acidos fisiologicamente aceptables, por ejemplo como sal con cloruro de hidrogeno, bromuro de hidrogeno, acido fosforico, acido sulfurico, acido acetico, acido benzoico, acido metanosulfonico, acido p- toluenosulfonico, que pueden en general prepararse a partir de los compuestos de la formula I por reaccion con un acido en un disolvente o diluyente de acuerdo con procedimientos habituales. Si los compuestos de la formula I contienen simultaneamente un grupo acido y un grupo basico en la molecula, la invencion tambien incluye, ademas
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de las formas salinas mencionadas, las sales internas (betamas, zwitteriones). La presente invencion tambien comprende todas las sales de los compuestos de la formula I que, debido a la baja tolerancia fisiologica, no son adecuadas directamente para usar como productos farmaceuticos, pero que son adecuadas como productos intermedios para reacciones qmmicas o para preparar sales fisiologicamente aceptables, por ejemplo por intercambio anionico o intercambio cationico. La presente invencion tambien comprende todos los solvatos de los compuestos de la formula I y sus sales, incluyendo solvatos fisiologicamente aceptables, tales como hidratos, es decir, aductos con agua, y aductos con alcoholes como alcanoles (Ci-C4), asi como metabolitos activos de compuestos de la formula I y profarmacos de los compuestos de la formula I, es decir, compuestos que in vitro pueden no mostrar necesariamente actividad farmacologica pero que in vivo se convierten en compuestos farmacologicamente activos de la formula I, por ejemplo compuestos que se convierten mediante hidrolisis metabolica en un compuesto de la formula I, tales como compuestos en los que un grupo acido carboxflico esta presente en forma esterificada o en forma de una amida.
En terminos de formulas resultantes de la formula I por incorporacion de los significados de Ht, en una realizacion de la invencion un compuesto de la formula I es un compuesto de una cualquiera o mas de las formulas I-2 o I-4, en cualquiera de sus formas estereoisomericas o una mezcla de formas estereoisomericas en cualquier relacion, o una sal fisiologicamente aceptable de los mismos, o un solvato fisiologicamente aceptable de cualquiera de ellos, en el que, en los compuestos de formulas I-2 o I-4, los grupos Ht, R1, R2, R10, R30, R40, R50 y R60 se definen como en los compuestos de formula I en general o en cualquier realizacion especificada anteriormente o a continuacion.
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En una realizacion de la invencion, el grupo G es R71-O-C(O)-, y en otra realizacion G es -C(O)OH.
En una realizacion, un grupo Ar que esta presente en cualquier aparicion en los compuestos de la formula I, independientemente de cualquier otro grupo Ar, se escoge de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monodclico aromatico de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende uno o dos heteroatomos anulares iguales o diferentes, en una realizacion un heteroatomo anular, escogidos de la serie que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, y que esta enlazado a traves de un atomo de carbono anular; en otra realizacion, Ar se escoge de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo aromatico de 6 miembros, que comprende uno o dos atomos de nitrogeno como heteroatomos anulares; en otra realizacion, Ar se escoge de la serie que consiste en fenilo, tiofenilo y piridinilo, en otra realizacion de la serie que consiste en fenilo y tiofenilo, en otra realizacion de la serie que consiste en fenilo y piridinilo, en otra realizacion un grupo Ar es fenilo, y en otra realizacion un grupo Ar es piridinilo, en el que el fenilo y todos los heterociclos estan opcionalmente sustituidos como se ha indicado con respecto a los compuestos de la formula I en general o en cualquier realizacion especificada anteriormente o a continuacion. En una realizacion, el numero de sustituyentes que estan opcionalmente presentes en un grupo Ar, independientemente de cualquier otro grupo Ar, es uno, dos, tres o cuatro, en otra realizacion uno, dos o tres, en otra realizacion uno o dos, en otra realizacion uno, y en otra realizacion un grupo Ar esta sin sustituir. En una realizacion, en caso de que los sustituyentes de la serie que consiste en -O-CH2-O- o -O-CF2-O- esten presentes en un grupo Ar, no estan presentes mas de dos de dichos sustituyentes, en otra realizacion no mas de uno de dichos sustituyentes, sin ningun otro sustituyente o junto con cualquier otro sustituyente. En una realizacion, los sustituyentes que estan opcionalmente presentes en un grupo Ar, independientemente de cualquier otro grupo Ar, se escogen de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m- y NC-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m- y NC-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-O- y NC-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C6) y alquil (C1-C6)-O-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4) y alquil (C1-C4)-O-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno y alquilo
(C1-C4).
Un objeto de la invencion son todos los compuestos de la formula I, en los que uno cualquiera o mas elementos estructurales tales como los grupos, sustituyentes y numeros se definen como en cualquiera de las realizaciones o definiciones especificadas de los elementos, o tienen uno o mas de los significados espedficos que se mencionan
en la presente memoria como ejemplos de los elementos, en los que todas las combinaciones de una o mas realizaciones y/o definiciones especificadas y/o significados espedficos de los elementos son objeto de la presente invencion. Ademas, con respecto a todos esos compuestos de la formula I, todas sus formas estereoisomericas y mezclas de formas estereoisomericas en cualquier relacion, y sus sales fisiologicamente aceptables, y los solvatos 5 fisiologicamente aceptables de cualquiera de ellos, son objeto de la presente invencion.
Como un ejemplo de compuestos de la invencion que con respecto a cualesquiera elementos estructurales se definen como en realizaciones especificadas de la invencion o definiciones de tales elementos, se pueden mencionar los compuestos de la formula I en la que
G es R71-O-C(O)-;
10 R71 es hidrogeno;
y todos los otros grupos y numeros se definen como en la definicion general de los compuestos de la formula I o en cualquier realizacion especificada de la invencion o en las definiciones de los elementos estructurales, en cualquiera de sus formas estereoisomericas o en una mezcla de formas estereoisomericas en cualquier relacion, y sus sales fisiologicamente aceptables, y los solvatos fisiologicamente aceptables de cualquiera de ellos.
15 Como un ejemplo de compuestos de la invencion que con respecto a cualesquiera elementos estructurales se definen como en realizaciones especificadas de la invencion o definiciones de tales elementos, se pueden mencionar los compuestos de la formula I en la que
R50 es hidrogeno;
R60 es hidrogeno;
20 y todos los otros grupos y numeros se definen como en la definicion general de los compuestos de la formula I o en cualquier realizacion especificada de la invencion o en las definiciones de los elementos estructurales, en cualquiera de sus formas estereoisomericas o en una mezcla de formas estereoisomericas en cualquier relacion, y sus sales fisiologicamente aceptables, y los solvatos fisiologicamente aceptables de cualquiera de ellos.
Como un ejemplo de compuestos de la invencion que con respecto a cualesquiera elementos estructurales se 25 definen como en realizaciones especificadas de la invencion o definiciones de tales elementos, se pueden mencionar los compuestos de la formula I en la que Ht se escoge de la serie que consiste en
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R1 se escoge de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-C6), CF3, cicloalquilo (C3-C7)-CsH2s-, Ar- CsH2s-, Ar-O, alquilo (C1-C6)-O-; en el que s es un numero entero escogido de la serie que consiste en 0, 1,2 y 3;
30 R2 se escoge de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-C6), CF3, alquilo (C1-C6)-O- y NC-;
y todos los otros grupos y numeros se definen como en la definicion general de los compuestos de la formula I o en cualquier realizacion especificada de la invencion o en las definiciones de los elementos estructurales, en cualquiera de sus formas estereoisomericas o en una mezcla de formas estereoisomericas en cualquier relacion, y sus sales fisiologicamente aceptables, y los solvatos fisiologicamente aceptables de cualquiera de ellos. 35 * * * * 40 * * * * 45 * * *
35 Como un ejemplo de compuestos de la invencion que con respecto a cualesquiera elementos estructurales se
definen como en realizaciones especificadas de la invencion o definiciones de tales elementos, se pueden
mencionar los compuestos de la formula I en la que R30 es R32-CuH2u-, en el que u es un numero entero escogido de
la serie que consiste en 0 y 1; R32 se escoge de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monodclico
aromatico de 5 miembros o de 6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroatomos anulares, iguales o
40 diferentes escogidos de la serie que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre y esta enlazado mediante un atomo de
carbono anular, en el que el fenilo y el heterociclo estan todos opcionalmente sustituidos con uno o mas
sustituyentes iguales o diferentes escogidos de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-
C7), HO-, alquilo (CrC6)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquilo (CrC6)-S(O)m-, H2N-S(O)2-, alquilo (CrC4)-NH-S(O)2-,
dialquilo ((CrC4))N-S(O)2-, H2N-, alquilo (CrC6)-NH-, dialquilo ((CrC6))N-, alquilo (CrC4)-C(O)-NH-, alquilo (C1-C4)-
45 S(O)2-NH- y NC-;
R40 es hidrogeno,
y todos los otros grupos y numeros se definen como en la definicion general de los compuestos de la formula I o en
cualquier realizacion especificada de la invencion o en las definiciones de los elementos estructurales, en cualquiera
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de sus formas estereoisomericas o en una mezcla de formas estereoisomericas en cualquier relacion, y sus sales fisiologicamente aceptables, y los solvatos fisiologicamente aceptables de cualquiera de ellos.
Como un ejemplo de compuestos de la invencion que con respecto a cualesquiera elementos estructurales se definen como en realizaciones especificadas de la invencion o definiciones de tales elementos, se pueden mencionar los compuestos de la formula I en la que R30 es R32-CuH2u-, en el que u es un numero entero 0;
R40 es hidrogeno;
y todos los otros grupos y numeros se definen como en la definicion general de los compuestos de la formula I o en cualquier realizacion especificada de la invencion o en las definiciones de los elementos estructurales, en cualquiera de sus formas estereoisomericas o en una mezcla de formas estereoisomericas en cualquier relacion, y sus sales fisiologicamente aceptables, y los solvatos fisiologicamente aceptables de cualquiera de ellos.
Un objeto de la invencion tambien es un compuesto de la formula I que se escoge de cualquiera de los compuestos espedficos de la formula I que se describen en la presente memoria, o es uno cualquiera de los compuestos espedficos de la formula I que se describen en la presente memoria, sin tener en cuenta si se describen como un compuesto libre y/o como una sal espedfica, o una sal fisiologicamente aceptable de los mismos, o un solvato fisiologicamente aceptable de cualquiera de ellos, en el que el compuesto de la formula I es un objeto de la invencion en cualquiera de sus formas estereoisomericas o una mezcla de formas estereoisomericas en cualquier relacion. Por ejemplo, un objeto de la invencion es un compuesto de la formula I que se escoge de
acido 3-ciclohexil-3-[(5-metil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propionico
acido 3-[(5-metil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-4-fenil-butmco
acido (S)-3-[(5-metil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propionico
acido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-[(5-metil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propionico
acido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-[(5-metil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propionico
acido (S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-[(5-metil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propionico
acido (S)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]-amino}-3-fenil-propionico
acido (S)-3-[(5-isopropil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-3-fenil-propionico
acido (S)-3-(4-metoxi-fenil)-3-[(5-metil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propionico
acido (S)-3-(3-metoxi-fenil)-3-[(5-metil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propionico
acido (S)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propionico
acido (S)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propionico
acido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-[(5-metil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propionico
acido (R)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]-amino}-4-fenil-butmco
acido (S)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]-amino}-3-fenil-butmco
acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(5-metil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propionico
acido 3-ciclohexil-3-[(5-isopropil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propionico
acido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]-amino}-propionico
acido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]-amino}-propionico
acido (S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]-amino}-propionico
acido 3-[(5-isopropil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-4-fenil-butmco
acido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-[(5-isopropil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propionico
acido (S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-[(5-isopropil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propionico
acido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{(2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]-amino}-propionico
acido 3-(2-cloro-fenil)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]-amino}-propionico
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acido (S)-3-(4-cloro-fenil)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]-amino}-propi6nico acido (S)-3-[(5-isopropil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-3-(3-metoxi-fenil)-propi6nico acido (S)-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-[(5-metil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propi6nico acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(5-isopropil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propi6nico acido 3-ciclohexil-3-[(2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propi6nico acido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(5-metil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propi6nico acido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-[(5-metil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propi6nico acido (S)-3-[(2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propi6nico acido (S)-3-[(5-metil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-3-(2-trifluorometil-fenil)-propi6nico acido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-[(2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propi6nico acido (S)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]-amino}-3-(3-trifluorometil-fenil)-propi6nico acido (S)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]-amino}-3-(4-trifluorometil-fenil)-propi6nico acido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]-amino}-propi6nico acido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-[(2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propi6nico acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propi6nico acido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-[(5-isopropil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propi6nico acido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(5-isopropil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propi6nico acido (S)-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-[(2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propi6nico acido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-[(2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propi6nico acido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propi6nico
o que es uno cualquiera de estos compuestos, o una sal fisiol6gicamente aceptable de los mismos, o un solvato fisiol6gicamente aceptable de cualquiera de ellos, en el que el compuesto de la f6rmula I es un objeto de la invenci6n en cualquiera de sus formas estereoisomericas o una mezcla de formas estereoisomericas en cualquier relaci6n, a menos que se especifique una forma estereoisomerica espedfica con respecto a cualquier atomo de carbono en el compuesto respectivo.
Por ejemplo, otro objeto de la invenci6n es un compuesto de la f6rmula I que se escoge de
acido (S)-3-[(5-metil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propi6nico
acido (S)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico
acido (R)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]-amino}-4-fenil-butmco
acido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]-amino}-propi6nico
acido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]-amino}-propi6nico
acido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-[(5-metil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propi6nico
acido (S)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]-amino}-3-(4-trifluorometil-fenil)-propi6nico
acido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]-amino}-propi6nico
acido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-[(5-isopropil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propi6nico.
Otro objeto de la presente invenci6n son procedimientos para la preparaci6n de los compuestos de la f6rmula I senalados a continuaci6n y mediante los cuales se obtienen los compuestos. Por ejemplo, la preparaci6n de los compuestos de la f6rmula I se puede realizar haciendo reaccionar un compuesto de la f6rmula II con un compuesto de la f6rmula III con formaci6n de un enlace de amida. Se describen diversos metodos sinteticos para la formaci6n del enlace de amida, por ejemplo, en C. A. G. N. Montalbetti et al., Tetrahedron 61 (2005), 10827-10852.
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Los grupos R10, R30, R40, R50 y R60 en los compuestos de las formulas II y III se definen como en los compuestos de la formula I y adicionalmente pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor que despues se convierte en el grupo final. El grupo J en los compuestos de la formula II puede ser HO- (hidroxi), es decir, el compuesto de la formula II puede asi ser un acido carboxflico, u otro grupo que puede reemplazarse por el grupo NH en el compuesto de la formula III en una reaccion de sustitucion, por ejemplo un grupo ariloxi tal como un grupo fenoxi o alquiloxi opcionalmente sustituido, tal como un grupo alquil (C1-C4)-O-, por ejemplo un grupo alquil (C1-C3)-O- como metoxi o etoxi, o halogeno, por ejemplo cloro o bromo, y el compuesto de la formula II puede asi ser un ester reactivo como un ester arilico o ester alquflico, por ejemplo un ester metflico o ester etflico, o un haluro de acido, por ejemplo un cloruro de acido o un bromuro de acido, del acido carboxflico respectivo. Tambien pueden emplearse los compuestos de las formulas II y III, y obtenerse los compuestos de la formula I, en forma de una sal, por ejemplo una sal de adicion de acidos tal como un hidrohaluro, por ejemplo un hidrocloruro, del compuesto de la formula III y/o una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio, de un compuesto de la formula II en la que J es HO-. Asimismo, en todas las demas reacciones en la preparation de los compuestos de la formula I, incluyendo la preparacion de los compuestos de partida, pueden tambien emplearse los compuestos y/o los productos obtenidos en la forma de una sal.
En caso de que se emplee un compuesto de la formula II en la que J es HO-, el grupo acido carboxflico HO-C(O)- en general se activa in situ mediante un reactivo de acoplamiento de amida habitual, o se convierte en un derivado de acido carboxflico reactivo que puede prepararse in situ o aislarse. Por ejemplo, el compuesto de la formula II en la que J es HO- puede transformarse en un haluro de acido, tal como el compuesto de la formula II en la que J es cloro o bromo, por tratamiento con cloruro de tionilo, pentacloruro de fosforo, tribromuro de fosforo o cloruro de oxalilo, o tratarse con un cloroformiato de alquilo como cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo para dar un anhidrido mixto. En un metodo favorable para la conversion en el cloruro de acido, el acido se trata con cloruro de oxalilo en presencia de una cantidad catafltica de una amida tal como N,N-dimetilformamida en un disolvente inerte tal como un hidrocarburo o hidrocarburo clorado o un eter, a temperaturas de aproximadamente 0°C a aproximadamente 60°C, por ejemplo a la temperatura ambiente. Los reactivos de acoplamiento de amida habituales que se pueden emplear son anhidrido propanofosfonico, N,N’-carbonildiazoles como N,N’-carbonildiimidazol (CDI), carbodiimidas como 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o hidrocloruro de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), carbodiimidas junto con aditivos como 1-hidroxi-benzotriazol (HOBT) o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT), reactivos de acoplamiento a base de uronio como hexafluorofosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametiluronio (HBTU) o tetrafluoroborato de O-(ciano(etoxicarbonil)metilenamino)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TOTU) y reactivos de acoplamiento a base de fosfonio como hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP) o hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP).
Las condiciones de reaccion para la preparacion de los compuestos de la formula I a partir de los compuestos de las formulas II y III dependen de condiciones particulares del caso espetifico, por ejemplo el significado del grupo J o el reactivo de acoplamiento empleado, y son familiares para el experto en la materia en vista del conocimiento general en la tecnica. Por ejemplo, en caso de que un compuesto de la formula II en la que J es alquil-O-, tal como metoxi o etoxi, se haga reaccionar con un compuesto de la formula III, en general la reaccion se realizara en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo o hidrocarburo clorado tal como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo o dicloroetano, un eter tal como tetrahidrofurano (THF), 2-metiltetrahidrofurano, dioxano, eter dibutflico, eter diisopropflico o dimetoxietano (DME), o una mezcla de disolventes, a temperaturas elevadas, por ejemplo a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 140°C, en particular a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 120°C, por ejemplo a aproximadamente la temperatura de ebullition del disolvente. En caso de que un compuesto de la formula II en la que J es halogeno, tal como cloro o bromo, se haga reaccionar con un compuesto de la formula III, en general la reaccion se realizara a su vez en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo o hidrocarburo clorado o eter tal como los mencionados anteriormente, un ester tal como acetato de etilo o acetato de butilo, un nitrilo tal como acetonitrilo, o agua, o una mezcla de disolventes que incluye una mezcla de agua y un disolvente organico miscible o no miscible con agua, a temperaturas comprendidas entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 100°C, en particular a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 80°C, por ejemplo aproximadamente a la temperatura ambiente. Favorablemente, la reaccion de un compuesto de la formula II en la que J es halogeno con un compuesto de la formula III se realiza en presencia de una base tal como una amina terciaria, tal como trietilamina, N-etil-diisopropilamina (EDIA), N-metilmorfolina, N-etilmorfolina o piridina, o una base
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inorganica tal como un hidroxido, carbonato o hidrogenocarbonato de metal alcalino, tal como hidroxido sodico, hidroxido potasico, carbonato sodico o hidrogenocarbonato sodico.
En caso de que un compuesto de la formula II en la que J es HO- se haga reaccionar con un compuesto de la formula III y el grupo acido carboxflico se active mediante un reactivo de acoplamiento de amida tal como, por ejemplo, una carbodiimida o TOTU, la reaccion en general se realizara en condiciones anhidras en un disolvente aprotico inerte, por ejemplo un eter como THF, dioxano o DME, una amida tal como N,N-dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona (NMP), a temperaturas comprendidas entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 40°C, en particular a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 30°C, por ejemplo a la temperatura ambiente, en presencia de una base tal como una amina terciaria, tal como trietilamina, EDIA, N- metilmorfolina o N-etilmorfolina. En caso de que el compuesto de la formula III se emplee en la forma de una sal de adicion de acidos en la reaccion con el compuesto de la formula II, usualmente se anade una cantidad suficiente de una base para liberar el compuesto libre de la formula III.
Como se ha indicado anteriormente, durante la formacion del enlace de amida entre los compuestos de las formulas II y III, pueden estar presentes grupos funcionales en los compuestos de las formulas II y III en forma protegida o en la forma de un grupo precursor. Dependiendo de las caractensticas particulares del caso espedfico, puede ser necesario o aconsejable, a fin de evitar un curso indeseado de la reaccion o reacciones colaterales, bloquear transitoriamente cualquier grupo funcional por grupos protectores y eliminarlos posteriormente, o dejar que los grupos funcionales esten presentes en la forma de un grupo precursor que posteriormente se transforma en el grupo final deseado. Esto se aplica de forma correspondiente a todas las reacciones en el transcurso de la smtesis de los compuestos de la formula I, incluyendo la smtesis de intermedios, compuestos de partida y bloques de construccion. Las estrategias sinteticas respectivas se utilizan comunmente en la tecnica. Los detalles de grupos protectores y su introduccion y eliminacion se describen, por ejemplo, en P. G. M. Wuts y T. W. Green, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed. (2007), John Wiley & Sons. Ejemplos de grupos protectores que se pueden mencionar son grupos protectores bencilo que pueden estar presentes en la forma de eteres bendlicos de grupos hidroxi y esteres bendlicos de grupos acido carboxflico, de los cuales se puede eliminar el grupo bencilo por hidrogenacion catalttica en presencia de un catalizador de paladio, grupos protectores terc-butilo que pueden estar presentes en la forma de esteres terc-butflicos de grupos acido carboxflico, de los cuales se puede eliminar el grupo terc-butilo por tratamiento con acido trifluoroacetico, grupos protectores acilo que se pueden utilizar para proteger grupos hidroxi y grupos amino en la forma de esteres y amidas y que pueden escindirse por hidrolisis acida o basica, y grupos protectores alquiloxicarbonilo que pueden estar presentes en la forma de derivados terc-butoxicarbonilo de grupos amino que pueden escindirse por tratamiento con acido trifluoroacetico. Las reacciones indeseadas de grupos acido carboxflico, por ejemplo el grupo acido carboxflico presente en el compuesto de la formula III en el caso en el que G es un grupo acido carboxflico en el compuesto deseado de la formula I, tambien pueden evitarse empleandolos en la reaccion con los compuestos de la formula II en forma de otros esteres, por ejemplo en forma de esteres de alquilo tales como el ester medico o etflico que pueden escindirse por hidrolisis, por ejemplo por medio de un hidroxido de metal alcalino tal como hidroxido sodico o hidroxido de litio. Como ejemplos de un grupo precursor, pueden mencionarse el grupo ciano (NC-, N=C-) que puede convertirse en un grupo acido carboxflico, un grupo ester de acido carboxflico y un grupo carboxamida en condiciones hidrolfticas o en un grupo aminometilo por reduccion, y el grupo nitro que puede convertirse en un grupo amino por reduccion, por ejemplo por hidrogenacion catalttica o por reduccion con ditionito sodico, por ejemplo. Un ejemplo adicional de un grupo precursor es un grupo oxo, que puede estar presente inicialmente en el transcurso de la smtesis de compuestos de la formula I que contienen un grupo hidroxi, y que puede reducirse, por ejemplo, con un hidruro complejo tal como borohidruro sodico, o hacerse reaccionar con un compuesto organometalico, por ejemplo un compuesto de Grignard. Si cualquiera de los grupos protectores o grupos precursores esta presente en los compuestos de las formulas II y III y el producto directo de la reaccion todavfa no es el compuesto final deseado, la eliminacion del grupo protector o la conversion en el compuesto deseado tambien pueden realizarse en general in situ.
Los compuestos de partida para la smtesis de los compuestos de la formula I pueden prepararse generalmente de acuerdo con procedimientos descritos en la bibliograffa o de forma analoga a dichos procedimientos, o estan disponibles en el mercado.
Los p-aminoacidos y derivados de la formula III estan disponibles en el mercado o pueden sintetizarse por metodos convencionales bien conocidos, o de forma analoga a dichos metodos, a partir de compuestos de partida facilmente disponibles. Por ejemplo, para la preparacion de p-aminoacidos y sus esteres de alquilo de la formula III en la que R50 y R60 son hidrogeno, pueden hacerse reaccionar compuestos de carbonilo de la formula R30-C(O)-R40, en particular aldehfdos de la formula R32-C(O)-H, con ester monoedico del acido malonico y amomaco en presencia de una base tal como un hidroxido de metal alcalino tal como hidroxido potasico en un disolvente tal como un alcohol tal como etanol, como se describe en V. M. Rodionov et al., Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. (1952), 696-702 (Chem. Abstr. 47 (1953), resumen n° 61888), o puede anadirse amomaco al doble enlace en el producto de condensacion del compuesto de carbonilo con acido malonico o malonato de dietilo y, en el caso del producto de condensacion con malonato de dietilo, el producto de reaccion puede tratarse con un acido tal como acido clorddrico, como se describe en V. Scudi, J. Am. Chem. Soc. 57 (1935), 1279; o M. K. Tse et al., Chem. Eur. J. 12 (2006), 1855-1874, y en el producto obtenido un grupo ester puede hidrolizarse para dar el acido carboxflico, o un grupo acido carboxflico puede esterificarse, respectivamente, segun se desee y como se ha indicado anteriormente. Los compuestos
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enantiomericamente puros de la formula III, por ejemplo, pueden obtenerse a partir de los compuestos racemicos por cristalizacion de una sal con un acido opticamente activo, tal como acido tartarico, por degradacion enzimatica o microbiana estereoselectiva, por ejemplo como se describe en el artmulo mencionado por M. K. Tse et al., o en J. Mano et al., Bioscience, Biotechnology and Biochemistry 70 (2006), 1941-1946. En otra estrategia para la smtesis de estos compuestos, en particular compuestos en los que R40, R50 y R60 son hidrogeno y R30 es R32, el acido acnlico 3- sustituido respectivo, que puede obtenerse a partir del aldetndo correspondiente, se convierte en el cloruro de acido, por ejemplo con cloruro de oxalilo, y el cloruro de acido puede convertirse con un alcohol en un ester, por ejemplo en el ester terc-butilico usando terc-butanol, y despues el grupo amino se introduce por reaccion con la sal de litio de una amina opticamente activa, por ejemplo la sal de litio de (R)-(+)-N-bencil-N-(1-feniletil)amina, y en el 3-(N-bencil- N-(1-feniletil)amino)propionato de terc-butilo 3-sustituido obtenido, el grupo bencilo y el grupo feniletilo se retiran por escision por medio de hidrogenacion catalttica (vease S. G. Davies et al., Tetrahedron: Asymmetry 2 (1991), 183186); S. G. Davies et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994), 1129-1139).
Otro objeto de la presente invencion son los nuevos compuestos de partida e intermedios que se surgen en la smtesis de los compuestos de la formula I, en cualquiera de sus formas estereoisomericas o una mezcla de formas estereoisomericas en cualquier relacion, y sus sales, y solvatos de cualquiera de ellos, y su uso como intermedios sinteticos o compuestos de partida. Todas las explicaciones generales, especificaciones de realizaciones y definiciones de numeros y grupos que se expusieron anteriormente con respecto a los compuestos de la formula I se aplican correspondientemente a dichos intermedios y compuestos de partida. Un objeto de la invencion consiste en particular en los nuevos compuestos de partida e intermedios espedficos descritos en la presente memoria. Independientemente de si se describen como un compuesto libre y/o como una sal espedfica, son objeto de la invencion tanto en la forma de los compuestos libres como en la forma de sus sales, y si se describe una sal espedfica, tambien en la forma de esta sal espedfica.
Los compuestos de la formula I inhiben la proteasa catepsina A como puede demostrarse en el ensayo farmacologico descrito a continuacion y en otros ensayos conocidos por el experto en la tecnica. Los compuestos de la formula I y sus sales fisiologicamente aceptables y solvatos son por lo tanto compuestos farmaceuticos activos valiosos. Los compuestos de la formula I y sus sales y solvatos fisiologicamente aceptables pueden usarse para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como insuficiencia cardfaca, incluyendo insuficiencia cardfaca sistolica, insuficiencia cardfaca diastolica, insuficiencia cardfaca diabetica e insuficiencia cardfaca con fraccion de eyeccion conservada, cardiomiopatfa, infarto de miocardio, disfuncion del ventnculo izquierdo, incluyendo disfuncion del ventnculo izquierdo despues de un infarto de miocardio, hipertrofia cardfaca, remodelacion miocardica, incluyendo remodelacion miocardica despues de un infarto o despues de cirugfa cardfaca, enfermedades cardfacas valvulares, hipertrofia vascular, remodelacion vascular, incluyendo rigidez vascular, hipertension, incluyendo hipertension pulmonar, hipertension portal e hipertension sistolica, aterosclerosis, enfermedad oclusiva arterial periferica (EOAP), restenosis, trombosis y trastornos de permeabilidad vascular, lesion por isquemia y/o reperfusion, incluyendo lesiones de isquemia y/o reperfusion del corazon y lesion de isquemia y/o reperfusion de la retina, inflamacion y enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide y osteoartritis, enfermedades renales tales como necrosis papilar renal e insuficiencia renal, incluyendo insuficiencia renal despues de isquemia/reperfusion, enfermedades pulmonares tales como fibrosis dstica, bronquitis cronica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), asma, smdrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), infecciones de las vfas respiratorias y carcinoma de pulmon, enfermedades inmunologicas, complicaciones diabeticas, incluyendo nefropatfa diabetica y cardiomiopatfa diabetica, enfermedades fibroticas tales como fibrosis pulmonar, incluyendo fibrosis pulmonar idiopatica, fibrosis cardfaca, fibrosis vascular, fibrosis perivascular, fibrosis renal, incluyendo fibrosis renal tubulointersticial, afecciones fibrosantes de la piel, incluyendo formacion de queloides, colagenosis y esclerodermia, y fibrosis hepatica, enfermedades hepaticas tales como cirrosis hepatica, dolor, tal como dolor neuropatico, dolor diabetico y dolor inflamatorio, degeneracion macular, enfermedades neurodegenerativas o trastornos psiquiatricos, o para cardioproteccion, incluyendo cardioproteccion despues de un infarto de miocardio y despues de cirugfa cardfaca, o para renoproteccion, por ejemplo. Los compuestos de la formula I y sus sales fisiologicamente aceptables y solvatos se pueden usar como un diuretico (tratamiento por sf mismo o en combinacion con diureticos probados). El tratamiento de enfermedades se ha de entender que significa tanto la terapia de cambios patologicos existentes o malfuncionamiento del organismo o de smtomas existentes con el objetivo de alivio, mejora o cura, como la profilaxis o prevencion de cambios patologicos o malfuncionamiento del organismo o de smtomas en seres humanos o animales que son susceptibles a ello y necesitan dicha profilaxis o prevencion, con el objetivo de una prevencion o supresion de su aparicion o de una atenuacion en el caso de su aparicion. Por ejemplo, en pacientes que en funcion de sus antecedentes son susceptibles a un infarto de miocardio, mediante tratamiento medicinal profilactico o preventivo puede prevenirse la aparicion o reaparicion de un infarto de miocardio o disminuirse su grado y secuelas, o en pacientes que son susceptibles a ataques de asma, mediante el tratamiento medicinal profilactico o preventivo se puede prevenir o reducir la gravedad de dichos ataques. El tratamiento de enfermedades puede realizarse tanto en casos agudos como en casos cronicos. La eficacia de los compuestos de la formula I puede demostrarse en el ensayo farmacologico descrito a continuacion y en otros ensayos conocidos por el experto en la tecnica. Los compuestos de la formula I, con G escogido de R72-N(R73)-C(O)-, y sus sales y solvatos fisiologicamente aceptables tambien pueden usarse como profarmacos.
Por lo tanto, los compuestos de la formula I y sus sales fisiologicamente aceptables y solvatos se pueden usar en animales, en particular en mamfferos y espedficamente en seres humanos, como un producto farmaceutico o
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medicamento por sf mismos, mezclados entre s^ o en forma de composiciones farmaceuticas. Un objeto de la presente invencion son tambien los compuestos de la formula I y sus sales y solvatos fisiologicamente aceptables para uso como productos farmaceuticos, como tambien composiciones farmaceuticas y medicamentos que comprenden una dosis eficaz de por lo menos un compuesto de la formula I y/o su sal y/o su solvato fisiologicamente aceptables como ingrediente activo y un vehnculo farmaceuticamente aceptable, es decir, uno o mas vehfculos y/o excipientes farmaceuticamente inocuos o no perjudiciales, y opcionalmente uno o mas de otros compuestos farmaceuticos activos. Otro objeto de la presente invencion son los compuestos de la formula I y sus sales y solvatos fisiologicamente aceptables para uso en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente o a continuacion, incluyendo el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas, por ejemplo el tratamiento de insuficiencia cardfaca, infarto de miocardio, hipertrofia cardfaca, nefropatfa diabetica, cardiomiopatfa diabetica, fibrosis cardfaca, o lesion de isquemia y/o reperfusion, o para cardioproteccion, el uso de los compuestos de la formula I y sus sales y solvatos fisiologicamente aceptables para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente o a continuacion, incluyendo el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas, por ejemplo el tratamiento de la insuficiencia cardfaca, infarto de miocardio, hipertrofia cardfaca, nefropatfa diabetica, cardiomiopatfa diabetica, fibrosis cardfaca, o lesion de isquemia y/o reperfusion, o para cardioproteccion, en el que el tratamiento de las enfermedades comprende su terapia y profilaxis como se ha mencionado anteriormente, asf como su uso para la fabricacion de un medicamento para la inhibicion de la catepsina A. Otro objeto de la invencion tambien son metodos para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente o a continuacion, incluyendo el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas, por ejemplo el tratamiento de insuficiencia cardfaca, infarto de miocardio, hipertrofia cardfaca, nefropatfa diabetica, cardiomiopatfa diabetica, fibrosis cardfaca, o lesion de isquemia y/o reperfusion, o para cardioproteccion, que comprende administrar una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la formula I y/o una sal fisiologicamente aceptable del mismo y/o solvato del mismo a un ser humano o un animal que lo necesite. Los compuestos de la formula I y las composiciones farmaceuticas y los medicamentos que los comprenden pueden administrarse por administracion enterica, por ejemplo oral, sublingual o rectal, por administracion parenteral, por ejemplo inyeccion o infusion intravenosa, intramuscular, subcutanea o intraperitoneal, o por otro tipo de administracion, por ejemplo administracion topica, percutanea, transdermica, intra-articular o intraocular.
Los compuestos de la formula I y sus sales y solvatos fisiologicamente aceptables se pueden utilizar tambien combinados con otros compuestos farmaceuticos activos, en el que en dicha combinacion, el uso de los compuestos de la formula I y/o sus sales y/o solvatos fisiologicamente aceptables y uno o mas de otros compuestos farmaceuticos activos pueden estar presentes en la misma composicion farmaceutica o en dos o mas composiciones farmaceuticas para administracion separada, simultanea o secuencial. Son ejemplos de dichos otros compuestos farmaceuticos activos diureticos, acuareticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), bloqueantes del receptor de angiotensina, inhibidores de renina, beta bloqueantes, digoxina, antagonistas de aldosterona, dadores de NO, nitratos, hidralazinas, ionotropos, antagonistas del receptor de vasopresina, activadores solubles de guanilato ciclasa, estatinas, activadores del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-a), activadores del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-y), rosiglitazona, pioglitazona, metformina, sulfonilureas, agonistas del peptido 1 semejante a glucagon (GLP-1), inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DPPIV), insulinas, anti-arntmicos, antagonistas del receptor de endotelina, antagonistas de calcio, inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5), inhibidores del factor II/factor IIa, inhibidores del factor IX/factor IXa, inhibidores del factor X/factor Xa, inhibidores del factor XIII/factor XIIIa, heparinas, antagonistas de la glicoprotema IIb/IIIa, antagonistas del receptor de P2Y12, clopidogrel, cumarinas, inhibidores de ciclooxigenasa, acido acetilsalidlico, inhibidores de la RAF cinasa e inhibidores de la protema cinasa activada por mitogeno p38. Un objeto de la presente invencion es tambien dicho uso combinado de cualquiera de uno o mas de los compuestos de la formula I descritos en la presente memoria y sus sales y solvatos fisiologicamente aceptables, con uno cualquiera o mas, por ejemplo uno o dos, de los otros compuestos farmaceuticos activos mencionados.
Las composiciones farmaceuticas y medicamentos de acuerdo con la invencion normalmente contienen de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 90 por ciento en peso de los compuestos de la formula I y/o sus sales y/o solvatos fisiologicamente aceptables, y una cantidad de ingrediente activo de la formula I y/o su sal fisiologicamente aceptable y/o su solvato que en general oscila de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1,5 g, en particular de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1 g, mas particularmente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 0,5 g, por ejemplo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 0,3 g, por dosis unitaria. Dependiendo de la clase de la composicion farmaceutica y otras caractensticas del caso espedfico, la cantidad puede desviarse de las indicadas. La produccion de las composiciones farmaceuticas y medicamentos puede realizarse en un modo conocido por sf mismo. Para esto, los compuestos de la formula I y/o sus sales y/o solvatos fisiologicamente aceptables se mezclan junto con uno o mas veldculos solidos o lfquidos y/o excipientes, si se desea tambien combinados con uno o mas de otros compuestos farmaceuticos activos, por ejemplo aquellos anteriormente mencionados, y se llevan a una forma farmaceutica adecuada para dosificacion y administracion, que despues se puede usar en medicina humana o medicina veterinaria.
Como veldculos que tambien se pueden considerar diluyentes o agentes de carga y excipientes, se pueden utilizar sustancias organicas e inorganicas adecuadas que no reaccionen en un modo indeseado con los compuestos de la formula I. Como ejemplos de los tipos de excipientes o aditivos que pueden estar contenidos en las composiciones
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farmaceuticas y medicamentos, se pueden mencionar lubricantes, conservantes, espesantes, estabilizantes, disgregantes, agentes humectantes, agentes para conseguir un efecto de deposito, emulsionantes, sales, por ejemplo para influir en la presion osmotica, sustancias tamponantes, colorantes, saponferos y sustancias aromaticas. Ejemplos de vehfculos y excipientes que se pueden mencionar son agua, aceites vegetales, ceras, alcoholes tales como etanol, isopropanol, 1,2-propanodiol, alcoholes bendlicos, glicerol, polioles, polietilenglicoles o polipropilenglicoles, triacetato de glicerol, polivinilpirrolidona, gelatina, celulosa, hidratos de carbono tales como lactosa o almidon, tal como almidon de ir^z, cloruro de sodio, acido estearico, y sus sales, tales como estearato magnesico, talco, lanolina, vaselina o mezclas de los mismos, por ejemplo disolucion salina o mezclas de agua con uno o mas disolventes organicos, tales como mezclas de agua con alcoholes. Para uso oral y rectal se pueden usar formas farmaceuticas tales como, por ejemplo, comprimidos, comprimidos recubiertos con pelfcula, comprimidos recubiertos con azucar, granulos, capsulas de gelatina duras y blandas, supositorios, disoluciones que incluyen disoluciones oleosas, alcoholicas o acuosas, jarabes, zumos o gotas, ademas de suspensiones y emulsiones. Para uso parenteral, por ejemplo por inyeccion o infusion, pueden emplearse formas farmaceuticas tales como disoluciones, por ejemplo disoluciones acuosas. Para uso topico, pueden emplearse formas farmaceuticas tales como pomadas, cremas, pastas, lociones, geles, pulverizaciones, espumas, aerosoles, disoluciones o polvos. Otras formas farmaceuticas adecuadas son, por ejemplo, implantes y parches, y formas adaptadas para inhalacion. Los compuestos de la formula I y sus sales fisiologicamente aceptables tambien se pueden liofilizar, y los liofilizados resultantes se pueden usar, por ejemplo, para producir composiciones inyectables. En particular para la aplicacion topica, son tambien adecuadas las composiciones liposomicas. Las composiciones farmaceuticas y medicamentos tambien pueden contener otros principios activos y/o, por ejemplo, una o mas vitaminas.
Como es usual, la dosificacion de los compuestos de la formula I depende de las circunstancias del caso espedfico, y el medico la ajusta segun normas y procedimientos habituales. Depende, por ejemplo, del compuesto de la formula I administrado, su potencia y duracion de accion, la naturaleza y gravedad del smdrome individual, del sexo, edad, peso y respuesta individual del ser humano o animal que se va a tratar, de si el tratamiento es agudo, cronico o profilactico, o de si se administran otros compuestos farmaceuticos activos ademas de un compuesto de la formula I. Normalmente, en el caso de la administracion a un adulto que pesa aproximadamente 75 kg, se administra una dosis de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg por kg y por dfa, en particular de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg por kg y por dfa, por ejemplo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg por kg y por dfa (en cada caso en mg por kg de peso corporal). La dosis diaria se puede administrar en forma de una sola dosis o dividida en una serie de dosis individuales, por ejemplo dos, tres o cuatro dosis individuales. La administracion tambien puede realizarse en forma continua, por ejemplo por inyeccion o infusion continua. Dependiendo del comportamiento individual en un caso espedfico, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de las dosificaciones indicadas.
Ademas de como compuesto activo farmaceutico en medicina humana y medicina veterinaria, los compuestos de la formula I tambien se pueden usar como ayuda o herramienta cientffica en investigaciones bioqmmicas o para fines diagnosticos, por ejemplo en diagnosticos in vitro de muestras biologicas, si se pretende una inhibicion de la catepsina A. Los compuestos de la formula I y sus sales tambien se pueden usar como intermedios, por ejemplo para preparar otras sustancias activas farmaceuticas.
Los siguientes ejemplos ilustran la invencion.
Abreviatura
s
ACN
acetonitrilo
DCM
diclorometano
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfoxido
EA
acetato de etilo
EDIA
N-etil-diisopropilamina
FA
acido formico
MOH
metanol
NEM
N-etil-morfolina
TFA
acido trifluoroacetico
THF
tetrahidrofurano
TOTU
Tetrafluoroborato de O-(ciano(etoxicarbonil)metilenamino)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
Cuando los compuestos de los ejemplos que contienen un grupo basico se purificaron por cromatografia de flquidos de alta presion (HPLC) preparativa en un material de columna de fase inversa (RP) y, como es habitual, el eluyente fue una mezcla en gradiente de agua y acetonitrilo que contema acido trifluoroacetico, se obtuvieron, en parte, en la forma de sus sales de adicion de acidos con acido trifluoroacetico, dependiendo de los detalles del tratamiento tales 5 como las condiciones de evaporation o liofilizacion. En los nombres de los compuestos ejemplificados y sus formulas estructurales, no se especifica dicho acido trifluoroacetico contenido. Analogamente hay otros componentes acidos de los compuestos de ejemplo obtenidos en forma de una sal de adicion de acidos en general no especificada en el nombre y la formula.
Los compuestos preparados se caracterizaron en general por datos espectroscopicos y datos cromatograficos, en 10 particular espectros de masas (MS) y tiempos de retention de HPLC (Rt; en min.) que se obtuvieron mediante caracterizacion combinada de HpLC anafltica/MS (LC/MS), y/o espectros de resonancia magnetica nuclear (RMN). A menos que se especifique de otro modo, los espectros de RMN 1H se registraron a 500 MHz en DMSO-D6 como el disolvente a 298 K. En la caracterizacion de RMN, se dan el desplazamiento qmmico 8 (en ppm), el numero de atomos de hidrogeno (H) y la multiplicidad (s: singlete, d: doblete, dd: doblete de dobletes, t: triplete, q: cuartete, m: 15 multiplete) de los picos como se determinan a partir de los espectros representados graficamente. En la caracterizacion de MS, se da en general el numero masico (m/z) del pico del ion molecular [M], por ejemplo [M+], o de un ion relacionado tal como el ion [M+1], por ejemplo [(M+1)+], es decir, el ion molecular protonado [(M+H)+] o el ion [M-1], por ejemplo [(M-1)-], es decir, el ion molecular desprotonado [(M-H)"], que se formo dependiendo del metodo de ionization utilizado. En general, el metodo de ionization fue ionization por electropulverizacion (ES). Las 20 particularidades de los metodos de LC/MS usadas son las siguientes.
Metodo LC1
Columna: Waters UPLC BEH C18, 50 x 2,1 mm, 1,7 |am; caudal: 0,9 ml/min.; 55°C; eluyente A: agua + 0,05% de FA; eluyente B: ACN + 0,035% FA; gradiente: de 98% A + 2% B a 5% A + 95% B en 2,0 min., despues 5% A + 95% B durante 0,6 min., despues a 95% A + 5 %B en 0,1 min., despues 95% A + 5% B durante 0,3 min.; metodo de 25 ionizacion de MS: ES+
Experimental Formula general:
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En general, los compuestos descritos en esta patente se sintetizan segun el esquema general:
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El acido carboxflico puede ser un acido carboxflico aromatico o heteroaromatico, que esta comercialmente disponible o que se puede sintetizar segun procedimientos descritos, por ejemplo, en Houben-Weyl “Methods of Organic Chemistry”.
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El acido 1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxflico se sintetiza segun Carbohydrate Research, 1988, 1.
35 La formation del enlace de amida entre el acido carboxflico y el p-aminoacido se puede realizar mediante el uso de agentes de acoplamiento bien conocidos por la persona experta en la tecnica y descritos, por ejemplo, en Tetrahedron (2005), 61(46), 10827-10852. Como alternativas, en lugar de un acido carboxflico se puede usar un cloruro de acido carboxflico, y en lugar del p-aminoacido libre se puede usar un ester de p-aminoacido, especialmente ester metflico o etflico.
40 Los p-aminoacidos usados en este trabajo estan comercialmente disponibles o se preparan mediante metodos descritos, por ejemplo, en JACS 1935, 1279 o por Rhodionow in Chem. Abstr. 1953, 1051. A continuation se representa el esquema de Rhodionow:
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Los p-aminoacidos enantiopuros se pueden obtener comercialmente o se pueden preparar a partir del material racemico mediante procedimientos descritos en Bioscience, Biotechnology and Biochemistry, 2006, 1941.
A continuacion se da un procedimiento general para el procedimiento de acoplamiento usando heterociclos y p5 aminoacidos comercialmente disponibles:
Todos los compuestos, de los cuales no se menciona espedficamente un procedimiento sintetico, se sintetizaron segun el Procedimiento General A
Procedimiento General A
Se pesan 0,25 mmoles del acido carboxflico en un vial de reaccion, se anaden 1,25 mmoles de N-etilmorfolina en 1 10 ml de DMF, seguido de 0,245 mmoles de TOTU en 0,5 ml de DMF. La mezcla se deja reaccionar durante 30 min. a RT. Se anaden 0,275 mmoles del aminoacido suspendido en 0,5 ml de DMF, el vial se cierra con una tapa de rosca y se agita toda la noche a RT. Se anaden 0,2 ml de TFA, la disolucion se filtra a traves de filtros de jeringa y se somete directamente a HPLC prep.
Rendimiento de los productos: entre 5% y 80%
15 Procedimiento general B:
A continuacion se describe una secuencia de reaccion para acido 2-bromo-tiazol-4-carboxflico, que tambien se puede llevar a cabo partiendo de los siguientes heterociclos:
Acido 2-bromo-oxazol-4-carboxflico
Acido 4-bromo-oxazol-2-carboxflico
Etapa 1
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Ester metflico del acido 3- amino-3-o-tolil-propionico
Ester metflico del acido 3-[(2-bromo- tiazol-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil- propionico
Etapa 2
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Ester metflico del acido 3-[(2-bromo- tiazol-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil- propionico
Acido 3-[(2-bromo-tiazol-4-carbonil)- amino]-3-o-tolil-propionico
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Etapa 3
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Etapa 1:
Ester metflico del acido 3-[(2-bromo-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propi6nico
Se disuelven 100 mg (0,48 mmoles) de acido 2-bromo-1,3-tiazol-4-carboxflico en 10 ml de DMF, se anaden N- etilmorfolina (122 mg, 2,2 Eq.) y TOTU (174 mg, 1,1 Eq.), y la mezcla se agita a RT durante 5 minutos. Despues se anaden 93 mg (1 Eq.) de 3-amino-3-(2-metilfenil)propanoato de metilo, y la mezcla se agita toda la noche. El disolvente se elimina a vado, y el residuo se somete a HPLC preparativa proporcionando ester metflico del acido 3- [(2-bromo-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propi6nico, producido con rendimientos por debajo del 80%
Etapa 2:
Acido 3-[(2-bromo-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propi6nico
Se disuelven 100 mg (0,26 mmoles) de ester metflico del acido 3-[(2-bromo-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil- propionico en 10 ml de MeOH, se anaden 0,55 ml de disolucion 1 N de NaOH (2,1 Eq. de NaOH), y la mezcla resultante se agita durante 1 h. Se anaden 10 ml de agua, y el pH de la mezcla resultante se ajusta a 5,5 mediante adicion de HCl al 10%, y el MeOH se elimina a vado. La fase acuosa que queda se extrae tres veces con 10 ml de CH2Cl2, la capa organica se recoge, se seca sobre Na2SO4, y el disolvente se elimina a vado para proporcionar acido 3-[(2-bromo-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propi6nico con rendimientos por debajo de 90%
Etapa 3:
Acido 3-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propionico
Se disuelven 100 mg (0,27 mmoles) de acido 3-[(2-bromo-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propi6nico en 5 ml de DMF, se anaden 49,6 mg (1,5 Eq.) de acido fenilboronico, 350 mg de Cs2CO3 (1,08 mmoles, 4 Eq.) y 27 mg (0,1 Eq.) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) como catalizador. Tras la adicion de 2 ml de agua, la mezcla que queda se calienta hasta 100°C toda la noche, el disolvente se elimina a vado, y el residuo se somete a cromatografia preparativa sobre un sistema de HPLC para liberar el producto acido 3-[(2-Fenil-tiazol-4-carbonil)- amino]-3-o-tolil-propionico con rendimientos inferiores a 80%.
Tambien se puede llevar a cabo una secuencia de reaccion como se describe anteriormente para acido 2-bromo- tiazol-4-carboxflico partiendo de los siguientes heterociclos:
imagen12
acido 2-bromo-oxazol-4-carboxflico acido 4-bromo-oxazol-2-carboxflico
Los siguientes compuestos se pueden sintetizar segun el procedimiento general B:
Los compuestos pueden ser una mezcla de enantiomeros, un racemato o una forma estereoisomera pura Acido (S)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-oxazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propionico Acido (S)-3-{[2-(3-fluoro-piridin-4-il)-oxazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propionico Acido (S)-3-{[2-(2-fluoro-3-metil-fenil)-oxazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propionico Acido (S)-3-{[2-(2-metil-furan-3-il)-oxazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propionico
Acido (S)-3-[(2-feml-oxazol-4-carboml)-amino]-3-o-tolil-propi6nico
Acido (S)-3-{[4-(2-fluoro-feml)-oxazol-2-carboml]-amino}-3-o-tolil-propi6mco
Acido (S)-3-{[4-(3-fluoro-piridin-4-il)-oxazol-2-carboml]-amino}-3-o-tolil-propi6nico
Acido (S)-3-{[4-(2-fluoro-3-metil-feml)-oxazol-2-carboml]-amino}-3-o-tolil-propi6mco
5 Acido (S)-3-{[4-(2-metil-furan-3-il)-oxazol-2-carboml]-amino}-3-o-tolil-propi6mco
Acido (S)-3-[(4-feml-oxazol-2-carboml)-amino]-3-o-tolil-propi6nico
Los compuestos ejemplares de la formula I listados en la Tabla 1 se prepararon de forma analoga a como se describe en los ejemplos de smtesis.
Tabla 1. Compuestos ejemplares de la formula I
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Rt (min.) Metodo de LC/MS Actividad (2)
1
Acido 3-ciclohexil-3-[(5-metil-2-fenil-oxazol-4-carboml)- amino]-propionico 357,28 2,01 LC1 4,97
2
Acido 3-[(5-metil-2-fenil-oxazol-4-carboml)-amino]-4-feml- butmco 365,22 1,92 LC1 12,9
3
Acido (S)-3-[(5-metil-2-fenil-oxazol-4-carboml)-amino]-3- o-tolil-propionico 365,23 1,94 LC1 0,2507
4
Acido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-[(5-metil-2-feml-oxazol-4- carbonil)-amino]-propionico 369,21 1,91 LC1 4,13
5
Acido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-[(5-metil-2-feml-oxazol-4- carbonil)-amino]-propionico 369,21 1,91 LC1 5,31
6
Acido (S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-[(5-metil-2-feml-oxazol-4- carbonil)-amino]-propionico 369,21 1,9 LC1 5,57
7
Acido (S)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-carboml]- amino}-3-fenil-propi6nico 369,33 1,72 LC1 2,32
8
Acido (S)-3-[(5-isopropil-2-fenil-oxazol-4-carboml)- amino]-3-fenil-propi6mco 379,23 1,89 LC1 1,04
9
Acido (S)-3-(4-metoxi-fenil)-3-[(5-metil-2-fenil-oxazol-4- carbonil)-amino]-propionico 379,28 1,88 LC1 2,39
10
Acido (S)-3-(3-metoxi-fenil)-3-[(5-metil-2-fenil-oxazol-4- carbonil)-amino]-propionico 381,23 1,89 LC1 6,39
11
Acido (S)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]- amino}-3-o-tolil-propionico 381,28 1,9 LC1 0,311
12
Acido (S)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]- amino}-3-m-tolil-propionico 383,21 1,92 LC1 3,49
13
Acido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-[(5-metil-2-fenil-oxazol-4- carbonil)-amino]-propionico 383,25 1,96 LC1 1,11
14
Acido (R)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]- amino}-4-fenil-but^rico 383,32 1,76 LC1 0,542
15
Acido (S)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]- amino}-3-fenil-butmco 383,32 1,77 LC1 >10
16
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(5-metil-2-fenil-oxazol-4- carbonil)-amino]-propionico 385,18 1,94 LC1 1,21
17
Acido 3-ciclohexil-3-[(5-isopropil-2-fenil-oxazol-4- 385,27 2,01 LC1 1,47
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30
35
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Rt (min.) Metodo de LC/MS Actividad (2)
oxazol-4-carbonil)-amino]-propionico
40
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carbonil)-amino]-propionico 439,15 1,88 LC1 7,37
41
Acido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-[(5-isopropil-2-fenil- oxazol-4-carbonil)-amino]-propionico 447,15 2 LC1 0,598
42
Acido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(5-isopropil-2-fenil- oxazol-4-carbonil)-amino]-propionico 447,17 2,02 LC1 9,21
43
Acido (S)-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-[(2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carbonil)-amino]-propionico 465,19 1,86 LC1 8,01
44
Acido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-[(2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carbonil)-amino]-propionico 473,1 1,94 LC1 1,95
45
Acido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carbonil)-amino]-propionico 473,12 1,96 LC1 14,4
(1) Caracterizacion espectroscopica de masas; numero masico observado del ion [(M+H)+], excepto que se especifique de otro modo
(2) Actividad inhibidora de catepsina A determinada en el ensayo farmacologico “actividad inhibidora de catepsina A” descrito mas adelante
Ensayos farmacologicos
a) Actividad inhibidora de catepsina A
Se activo proteoltticamente catepsina A humana recombinante (restos 29-480, con una etiqueta C-terminal 10-His; R&D Systems, # 1049-SE) con catepsina L humana recombinante (R&D Systems, # 952-CY). En resumen, la catepsina A se incubo a 10 |ig/ml con catepsina L a 1 |ig/ml en tampon de activacion (acido 2-(morfolin-4-il)- etanosulfonico (MES) 25 mM, pH 6,0, que contema ditiotreitol (DTT) 5 mM) durante 15 min. a 37°C. Despues se detuvo la actividad de la catepsina L mediante la adicion del inhibidor de cistema proteasa E-64 (N-(trans- epoxisuccinil)-L-leucina-4-guanidinobutilamida; Sigma-Aldrich, # E3132; disuelta en tampon de activacion/DMSO) hasta una concentracion final de 10 |iM.
La catepsina A activada se diluyo en tampon de ensayo (MES 25 mM, pH 5,5, que contema DTT 5 mM) y se mezclo con el compuesto de ensayo (disuelto en tampon de ensayo que contema DMSO al 3% (v/v)) o, en los experimentos de control, con el velmculo en una placa de ensayo multiple. Despues de la incubacion durante 15 min. a temperatura ambiente, se anadio a la mezcla como sustrato bradicinina que llevaba un marcador ®Bodipy FL (4,4-difluoro-5,7- dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-propionilo) N-terminal (JPT Peptide Technologies GmbH; disuelto en tampon de ensayo). La concentracion final de catepsina A fue de 833 ng/ml, y la concentracion final de bradicinina marcada 2 |iM. Despues de la incubacion durante 15 min. a temperatura ambiente, la reaccion se detuvo mediante la adicion de tampon de detencion (acido 2-(4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il)-etanosulfonico 130 mM, pH 7,4, que contema ®Triton X-100 al 0,013% (v/v), Coating Reagent 3 al 0,13% (Caliper Life Sciences), DMsO al 6,5% y ebelactona B 20 |iM (Sigma, # E0886)).
Despues se separaron el sustrato no escindido y el producto por una electroforesis capilar de microfluidos en un LabChip® 3000 Drug Discovery System (12-Sipper-Chip; Caliper Life Sciences) y se cuantificaron por la determinacion de las areas de los picos respectivas. La renovacion del sustrato se calculo dividiendo el area del pico de producto entre la suma de las areas de los picos de sustrato y producto, y de este se cuantifico la actividad de la enzima y el efecto inhibidor del compuesto de ensayo. A partir del porcentaje de inhibicion de la actividad de la catepsina A observado con el compuesto de ensayo a varias concentraciones, se calculo la concentracion inhibidora IC50, es decir, la concentracion que efectua una inhibicion de 50% de la actividad enzimatica. Los valores de IC50 de diversos compuestos de ejemplo se proporcionan en la Tabla 1.
B) Actividad antihipertrofica y renoprotectora in vivo
La actividad farmacologica in vivo de los compuestos de la invencion se puede investigar, por ejemplo, en el modelo de ratas sensibles a sal de DOCA con nefrectoirna unilateral. En smtesis, en este modelo se practica una nefrectoirna unilateral del rinon izquierdo (UNX) en ratas Sprague Dawley de 150 g a 200 g de peso corporal.
Despues de la cirugfa, as^ como tambien al comienzo de cada una de las semanas siguientes, se administran 30 mg/kg de peso corporal de DOCA (acetato de desoxicorticosterona) a las ratas por inyeccion subcutanea. A las ratas nefrectomizadas tratadas con DOCA se les suministra agua potable que contiene 1% de cloruro de sodio (ratas UNX/DOCA). Las ratas UNX/DOCA presentan hipertension arterial, disfuncion endotelial, hipertrofia de miocardio y 5 fibrosis, como tambien disfuncion renal. En el grupo de ensayo (Ensayo UNX/DOCA) y en el grupo de placebo (Placebo UNX/DOCA), que consiste en ratas UNX/DOCA distribuidas al azar, las ratas se tratan por sonda oral en dos administraciones a las 6 a.m. y a las 6 p.m. de dosis diarias del compuesto de ensayo (por ejemplo 10 mg/kg de peso corporal disuelto en vehnculo) o con vehnculo solamente, respectivamente. En un grupo de control (control), que consiste en animales que no han sido sometidos a UNX y administracion de DOCA, los animales reciben agua 10 potable normal y se tratan con vetnculo solamente. Despues de cinco semanas de tratamiento, se miden la presion arterial sistolica (SBP) y la frecuencia cardfaca (HR) de forma no invasiva mediante el metodo del manguito de cola. Para la determinacion de albuminuria y creatinina, se recoge orina durante 24 h en jaulas metabolicas. La funcion endotelial se evalua en anillos cortados de la aorta toracica, como se describio previamente (W. Linz et al., JRAAS (Journal of the renin-angiotensin-aldosterone system) 7 (2006), 155-161). Como medida de la hipertrofia y fibrosis de 15 miocardio, se determinan el peso del corazon, el peso ventricular izquierdo y la relacion de hidroxiprolina y prolina en los corazones resecados.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula I, en cualquiera de sus formas estereoisomericas o una mezcla de formas estereoisomericas en cualquier relacion, o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiologicamente aceptable de cualquiera de ellos,
    imagen1
    en la que Ht se escoge de la serie que consiste en
    imagen2
    G es R71-O-C(O)-;
    R1 se escoge de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-C6), CF3, cicloalquil (C3-C7)-CsH2s-, Ar- CsH2s-, Ar-O, alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m- y NC-; en los que s es un numero entero escogido de la serie que consiste en 0, 1,2 y 3;
    R2 se escoge de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-C6), CF3, alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1-C6)- S(O)m- y NC-;
    10 11 R se escoge de la serie que consiste en R ;
    R11 es Ar;
    R30 se escoge de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7) y R32-CuH2u-, en el que u es un numero entero escogido de la serie que consiste en 0, 1,2 y 3;
    R32 se escoge de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monodclico aromatico de 5 miembros o 6 miembros
    que comprende uno, dos o tres heteroatomos anulares identicos o diferentes escogidos de la serie que consiste en
    nitrogeno, oxigeno y azufre y estan enlazados via un atomo de carbono anular, en el que el fenilo y el heterociclo estan todos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes escogidos de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), hO-, alquil (C1-C6)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil (C1- C6)-S(O)m-, H2N-S(O)2-, alquil (CrC4)-NH-S(O)2-, di(alquil (CrC4))N-S(O)2-, H2N-, alquil (CrC6)-NH-, di(alquil (C1- C6))N-, alquil (C1-C4)-C(O)-NH-, alquil (C1-C4)-S(O)2-NH- y NC-;
    R40 se escoge de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C4);
    R50 se escoge de la serie que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C6), HO- y alquil (C1-C6)-O-;
    R60 se escoge de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C6);
    R71 es hidrogeno;
    Ar, independientemente de cada uno de los otros grupos Ar, se escoge de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monodclico aromatico de 5 miembros o 6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroatomos anulares identicos o diferentes escogidos de la serie que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre y estan enlazados via un atomo de carbono anular, en el que el fenilo y el heterociclo estan todos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes escogidos de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C6), alquil (C1- C6)-O-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil (CrC6)-S(O)m-, H2N-S(O)2-, CF3y NC-;
    m, independientemente de cada uno de los otros numeros m, es un numero entero escogido de la serie que consiste en 0, 1 y 2;
    en la que todos los grupos cicloalquilo, independientemente entre si, estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes escogidos de la serie que consiste en fluory alquilo (C1-C4);
    en la que todos los grupos alquilo, CsH2s, CuH2u, (CH2)xy (CH2)y, independientemente entre si, e independientemente de cualquier otro sustituyente, estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes fluor.
    5
    10
    15
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    25
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    35
    40
  2. 2. Un compuesto de formula 1-2, en cualquiera de sus formas estereoisomericas o una mezcla de formas estereoisomericas en cualquier relacion, o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiologicamente aceptable de cualquiera de ellos, como se reivindica en la reivindicacion 1, en el que
    imagen3
    R2 se escoge de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-C6), CF3, alquil (Ci-C6)-O-y NC-.
  3. 3. Un compuesto de formula I, en cualquiera de sus formas estereoisomericas o una mezcla de formas estereoisomericas en cualquier relacion, o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiologicamente aceptable de cualquiera de ellos, como se reivindica en una cualquiera o mas de las reivindicaciones 1 y 2, en el que
    R30 es R32-CuH2u-, en el que u es un numero entero escogido de la serie que consiste en 0 y 1;
    R32 se escoge de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monodclico aromatico de 5 miembros o 6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroatomos anulares identicos o diferentes escogidos de la serie que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre y estan enlazados via un atomo de carbono anular, en el que el fenilo y el heterociclo estan todos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes escogidos de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), hO-, alquil (C1-C6)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil (C1- C6)-S(O)m-, H2N-S(O)2-, alquil (CrC4)-NH-S(O)2-, di(alquil (CrC4))N-S(O)2-, H2N-, alquil (CrC6)-NH-, di(alquil (C1- C6))N-, alquil (CrC4)-C(O)-NH-, alquil (CrC4)-S(O)2-NH- y NC-;
    R40 es hidrogeno.
  4. 4. Un compuesto de formula I, en cualquiera de sus formas estereoisomericas o una mezcla de formas
    estereoisomericas en cualquier relacion, o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiologicamente aceptable de cualquiera de ellos, como se reivindica en una cualquiera o mas de las reivindicaciones 1 a 3, en el que
    R50 es hidrogeno;
    R60 es hidrogeno.
  5. 5. Un compuesto de formula I, en cualquiera de sus formas estereoisomericas o una mezcla de formas
    estereoisomericas en cualquier relacion, o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiologicamente aceptable de cualquiera de ellos, como se reivindica en una cualquiera o mas de las reivindicaciones 1 a 4, en la que
    R30 es R32-CuH2u-, en el que u es un numero entero 0;
    R40 es hidrogeno,
  6. 6. Un compuesto de formula I, en cualquiera de sus formas estereoisomericas o una mezcla de formas
    estereoisomericas en cualquier relacion, o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiologicamente aceptable de cualquiera de ellos, como se reivindica en una cualquiera o mas de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto se escoge de
    acido 3-ciclohexil-3-[(5-metil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propionico
    acido 3-[(5-metil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-4-fenil-butmco
    acido (S)-3-[(5-metil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propionico
    acido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-[(5-metil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propionico
    acido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3[(5-metil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propionico
    acido (S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-[(5-metil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propionico
    acido (S)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]-amino}-3-fenil-propionico
    acido (S)-3-[(5-isopropil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-3-fenil-propionico
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    acido (S)-3-(4metoxi-feml)-3-[(5-metil-2-feml-oxazol-4-carboml)-amino]-propi6mco
    acido (S)-3-(3-metoxi-feml)-3-[(5-metil-2-feml-oxazol-4-carboml)-amino]-propi6mco
    acido (S)-3-{[2-(2-fluoro-feml)-5-metil-oxazol-4-carboml]-amino}-3-o-tolil-propi6mco
    acido (S)-3-{[2-(2-fluoro-feml)-5-metil-oxazol-4-carboml]-amino}-3-m-tolil-propi6mco
    acido (S)-3-(3-cloro-feml)-3-[(5-metil-2-feml-oxazol-4-carboml)-amino]-propi6mco
    acido (R)-3-{[2-(2-fluoro-feml)-5-metil-oxazol-4-carboml]-amino}-4-feml-butmco
    acido (S)-3-{[2-(2-fluoro-feml)-5-metil-oxazol-4-carboml]-amino}-3-feml-butmco
    acido (S)-3-(2-cloro-feml)-3-[(5-metil-2-feml-oxazol-4-carboml)-amino]-propi6mco
    acido (3-ciclohexil-3-[(5-isopropil-2-feml-oxazol-4-carboml)-amino]-propi6mco
    acido (S)-3-(2-fluoro-feml)-3-{[2-(2-fluoro-feml)-5-metil-oxazol-4-carboml]-amino}-propi6mco
    acido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]-amino}-propi6nico
    acido (S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]-amino}-propi6nico
    acido 3-[(5-isopropil-2-feml-oxazol-4-carboml)-amino]-4-feml-butmco
    acido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-[(5-isopropil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propi6nico
    acido (S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-[(5-isopropil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propi6nico
    acido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]-amino}-propi6nico
    acido 3-(2-cloro-fenil)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]-amino}-propi6nico
    acido (S)-3-(4-cloro-fenil)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]-amino}-propi6nico
    acido (S)-3-[(5-isopropil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amlno]-3-(3-metoxi-fenil)-propi6nico
    acido (S)-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-[(5-metil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propi6nico
    acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(5-isopropil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propi6nico
    acido 3-ciclohexil-3-[(2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propi6nico
    acido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(5-metil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propi6nico
    acido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-[(5-metil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propi6nico
    acido (S)-3-[(2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propi6nico
    acido (S)-3-[(5-metil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-3-(2-trifluorometil-fenil)-propi6nico
    acido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-[(2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propi6nico
    acido (S)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4carbonil]-amino}-3-(3-trifluorometil-fenil)-propi6nico
    acido (S)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]-amino}-3-(4-trifluorometilfenil)-propi6nico
    acido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[2-(2-fluorofenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]-amino}-propi6nico
    acido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-[(2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propi6nico
    acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propi6nico
    acido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-[(5-isopropil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propi6nico
    acido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(5-isopropil-2-fenil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propi6nico
    acido (S)-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-[(2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propi6nico
    acido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-[(2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propi6nico
    acido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carbonil)-amino]-propi6nico
  7. 7. Un procedimiento para la preparation de un compuesto de la formula I o una sal sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato fisiologicamente aceptable de cualquiera de ellos como se reivindica en una cualquiera o mas de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la formula II con un compuesto de la formula III,
    5
    en las que los grupos Ht, G, R10, R11, R30, R40, R50 y R60 en los compuestos de las formulas II y III se definen como en los compuestos de formula I, y adicionalmente pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor, y el grupo J en el compuesto de la formula II es HO-, alquil (C1-C4)-O- o halogeno.
  8. 8. Un compuesto de la formula I segun una cualquiera o mas de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal fisiologicamente 10 aceptable del mismo o un solvato fisiologicamente aceptable de cualquiera de ellos, para uso como una sustancia
    farmaceutica.
  9. 9. Una composition farmaceutica, que comprende al menos un compuesto de la formula I de acuerdo con una cualquiera o mas de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal fisiologicamente aceptable del mismo o un solvato fisiologicamente aceptable de cualquiera de ellos, y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
    15 10. Uso de un compuesto de la formula I de acuerdo con una cualquiera o mas de las reivindicaciones 1 a 6 o una
    sal fisiologicamente aceptable del mismo o un solvato fisiologicamente aceptable de cualquiera de ellos, para la fabrication de un medicamento para el tratamiento de insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatia, infarto de miocardio, disfuncion del ventriculo izquierdo, hipertrofia cardiaca, enfermedades cardiacas valvulares, hipertension, aterosclerosis, enfermedad oclusiva arterial periferica, restenosis, trastornos de 20 permeabilidad vascular, tratamiento de edema, trombosis, artritis reumatoide, osteoartritis, insuficiencia renal, fibrosis tistica, bronquitis cronica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, asma, enfermedades inmunologicas, complicaciones diabeticas, enfermedades fibroticas, dolor, lesion de isquemia o reperfusion o enfermedades neurodegenerativas, o para cardioproteccion o renoproteccion o como un diuretico (tratamiento individual o junto con diureticos probados).
    imagen4
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