JP5957468B2 - アミノ置換3−ヘテロアロイルアミノ−プロピオン酸誘導体及び医薬としてのその使用 - Google Patents
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Description
Aは、C(R1)及びNから成る系列より選択され;
Dは、N(R2)、O及びSから成る系列より選択され;
Eは、C(R3)及びNから成る系列より選択され;
Gは、R71−O−C(O)−、R72−N(R73)−C(O)−、NC−及びテトラゾール−5−イルから成る系列より選択され;
R1は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、Ar、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−から成る系列より選択され;
R2は、(C1−C7)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CsH2s−及びAr−CsH2s−(上記において、sは、0、1、2及び3から成る系列より選択される整数である)から成る系列より選択され;
又は
R2及びR11は一緒になって、−C(R18)=C(R19)−であり;
R3は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−から成る系列より選択され;
R11は、水素、R14、(C3−C7)−シクロアルキル、Ar及びHet3から成る系列より選択され;
又は
R10及びR11は、Het2を形成し;
R12及びR13は、互いに、独立して、水素、R15及びArから成る系列より選択され;
R14は、(C1−C10)−アルキルであり、該(C1−C10)−アルキルは、場合により、ハロゲン、HO−、R16−O−、R17−O−、オキソ、(C3−C7)−シクロアルキル、Ar、Het1、Het3、NC−、H2N−C(O)−、(C1−C4)−アルキル−NH−C(O)−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−C(O)−、Het1−C(O)−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−NH−及び(C1−C4)−アルキル−S(O)m−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R15は、(C1−C6)−アルキルであり、該(C1−C6)−アルキルは、場合により、ハロゲン、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R16は、(C1−C6)−アルキルであり、該(C1−C6)−アルキルは、場合により、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R17は、(C3−C7)−シクロアルキル−CuH2u−(上記において、uは、0、1、2及び3から成る系列より選択される整数である)であり、該(C3−C7)−シクロアルキル−CuH2u−は、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R18は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−から成る系列より選択され;
R19は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−から成る系列より選択され;
又は
R18及びR19は一緒になって、−(CH2)−(CH2)−(CH2)−、−(CH2)−(CH2)−(CH2)−(CH2)−、−(CH2)−(CH)=(CH)−及び−(CH)=(CH)−(CH)=(CH)−の系列より選択され;
R31は、(C1−C10)−アルキルであり、該(C1−C10)−アルキルは、場合により、ハロゲン、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R32は、フェニル、及び芳香族の5員又は6員の単環式へテロ環(該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ、2つ若しくは3つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する)から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、R33、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、R33−O−、R33−(C1−C4)−アルキル−O−、−O−CH2−O−、−O−CF2−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、(C1−C4)−アルキル−NH−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−、H2N−、(C1−C6)−アルキル−NH−、ジ((C1−C6)−アルキル)N−、Het1、(C1−C4)−アルキル−C(O)−NH−、Ar−C(O)−NH−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−NH−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R33は、フェニル、及び芳香族の5員又は6員の単環式へテロ環(該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ、2つ若しくは3つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する)から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、(C1−C4)−アルキル−NH−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R40は、水素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列より選択され;
又は
R30及びR40は一緒になって、(CH2)x(上記において、xは、2、3、4及び5から成る系列より選択される整数である)であり、これは、場合により、1つ又はそれより多い同一又は相異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって置換されていることもあり;
R50は、水素、(C1−C6)−アルキル、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−から成る系列より選択され;
R60は、水素及び(C1−C6)−アルキルから成る系列より選択され;
又は
R50及びR60は一緒になって、(CH2)y(上記において、yは、2、3、4及び5から成る系列より選択される整数である)であり、これは、場合により、1つ又はそれより多い同一又は相異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって置換されていることもあり;
又は
R30及びR50は一緒になって、(CH2)z(上記において、zは、2、3、4及び5から成る系列より選択される整数である)であり、これは、場合により、1つ又はそれより多い同一又は相異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって置換されていることもあり;
R71は、水素及び(C1−C8)−アルキル[これは、場合により、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−C(O)−O−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある]から成る系列より選択され;
R72は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、−CH2−(CH2)b−(C3−C6)−シクロアルキル、Het4及び−(CH2)b−Het4から成る系列より選択され、上記において、アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、HO−、HOOC−、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−C(O)−O−、NC−、N((C1−C4)−アルキル)2から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そしてbは、0、1又は2であり;
R73は、水素、(C1−C6)−アルキルから成る系列より選択され;
又は
R72及びR73は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の4員〜7員の単環式へテロ環を形成し、該へテロ環は、場合により、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される1つの更なる環ヘテロ原子を含んでいることもあり、こうしたヘテロ環は、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
Het2は、飽和の、4員〜7員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は、Het2が結合する環窒素原子を含み、そして、場合により、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される1つの更なる環ヘテロ原子を含んでいることもあり、こうしたヘテロ環は、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−、オキソ及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
Het3は、他のすべての基Het3とは独立して、飽和の、4員〜7員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ若しくは2つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合し、こうしたヘテロ環は、場合により、フッ素、(C1−C4)−アルキル及びオキソから成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
Het4は、他のすべての基Het4とは独立して、飽和又は不飽和の、4員〜8員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される1つ〜4つの環ヘテロ原子を含み、こうしたヘテロ環は、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、オキソ及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
上記において、シクロアルキル基はすべて、互いに独立して、場合により、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
上記において、アルキル、CsH2s、CuH2u、(CH2)x及び(CH2)y基は、すべて、互いに独立して、そして他の任意の置換基とは独立して、場合により、1つ又はそれより多いフッ素置換基によって置換されていることもある〕
の化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物である。
基であり、別の実施態様ではメチル基であり、上記において、式Iの化合物中に存在するどの(C1−C6)−アルキル基も、他のすべての(C1−C6)−アルキル基とは独立して、これらの実施態様のいずれかの基でありうる。本発明の一実施態様では、式Iの化合物のいずれかの位置に存在する(C1−C4)−アルキル基は、(C1−C3)−アルキル基であり、別の実施態様では(C1−C2)−アルキル基であり、別の実施態様では(C2−C3)−アルキル基であり、別の実施態様ではメチル基であり、上記において、式Iの化合物中に存在するどの(C1−C4)−アルキル基も、他のすべての(C1−C4)−アルキル基とは独立して、これらの実施態様のいずれかの基でありうる。アルキル基の例には、メチル基、エチル基、プロピル(すなわち、n−プロピル)及びイソプロピルを含むプロピル基、ブチル(すなわち、n−ブチル)、sec−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルを含むブチル基、ペンチル(すなわち、n−ペンチル)、1−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びtert−ペンチルを含むペンチル基、ヘキシル(すなわち、n−ヘキシル)、3,3−ジメチルブチル及びイソヘキシルを含むヘキシル基、ヘプチル(すなわち、n−ヘプチル)を含むヘプチル基、オクチル(すなわち、n−オクチル)を含むオクチル基、ノニル(すなわち、n−ノニル)を含むノニル基、及びデシル(すなわち、n−デシル)を含むデシル基がある。アルキル−O−基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(すなわち、n−プロポキシ)、イソプロポキシ、ブトキシ(すなわち、n−ブトキシ)、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ(すなわち、n−ペントキシ)がある。アルキル−S(O)m−の例には、メチルスルファニル−(CH3−S−)、メタンスルフィニル−(CH3−S(O)−)、メタンスルホニル(CH3−S(O)2−)、エチルスルファニル−(CH3−CH2−S−)、エタンスルフィニル−(CH3−CH2−S(O)−)、エタンスルホニル(CH3−CH2−S(O)2−)、1−メチルエチルスルファニル−((CH3)2CH−S−)、1−メチルエタンスルフィニル−((CH3)2CH−S(O)−)、1−メチルエタンスルホニル((CH3)2CH−S(O)2−)がある。本発明の一実施態様では、数mは、0及び2から選択され、上記において、数mはすべて、互いに独立しており、そして同一であっても、それとも相異なっていてもよい。別の実施態様では、そのいずれかの出現する数mは、他に出現する場合のその意味とは独立して、0である。別の実施態様では、そのいずれかの出現する数mは、他に出現する場合のその意味とは独立して、2である。
ロアルキル−CsH2s−から成る系列より選択され、別の実施態様では、(C3−C7)−シクロアルキル−CsH2s−及びAr−CsH2s−から成る系列より選択され、別の実施態様では、R2は、(C1−C7)−アルキルであり、別の実施態様では、R2は、(C3−C7)−シクロアルキル−CsH2s−であり、そして別の実施態様では、R2は、Ar−CsH2s−である。一実施態様では、sは、0、1及び2から成る系列より選択される整数であり、別の実施態様では、0及び1から成る系列より選択される整数であり、別の実施態様では、1及び2から成る系列より選択される整数であり、別の実施態様では、sは0であり、そして別の実施態様では、sは1である。本発明の一実施態様では、R2は、Ar−CsH2s−であり、そしてsは0であり、すなわち、R2は、基Arであり、従って、基Dは、基N(Ar)である。一実施態様では、二価のアルカンジイル基CsH2sは、直鎖状の基である。一実施態様では、R2に相当する(C1−C7)−アルキル基は、(C3−C7)−アルキル基であり、別の実施態様では、(C3−C6)−アルキル基である。一実施態様では、R2中に見出される(C3−C7)−シクロアルキル基は、(C3−C6)−シクロアルキル基であり、別の実施態様では、(C5−C6)−シクロアルキル基であり、別の実施態様では、シクロプロピル基である。一実施態様では、R2中に見出される基Arは、フェニル及び芳香族の5員又は6員のヘテロ環から成る系列より選択され、該ヘテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される1つ若しくは2つの同一又は相異なる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子を介して結合しており、別の実施態様では、フェニル及び芳香族の6員のヘテロ環から成る系列より選択され、該ヘテロ環は、環ヘテロ原子として1つ又は2つの窒素原子を含んでおり、別の実施態様では、フェニル、チオフェニル、ピリジニル及びピリミジニルから成る系列より選択され、別の実施態様では、フェニル及びチオフェニルから成る系列より選択され、別の実施態様では、フェニル、ピリジニル及びピリミジニルから成る系列より選択され、別の実施態様では、フェニル及びピリジニルから成る系列より選択され、そして別の実施態様では、R2中に見出される基Arはフェニルであり、これらの基はすべて、場合により、式Iの化合物に関して上記又は下記に、一般的に指示されている通り、あるいは具体的に明確に述べられているあらゆる実施態様中で指示されている通りに、置換されていることもある。一実施態様では、R2に存在する基Arは、場合により、1つ、2つ又は3つの同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、別の実施態様では、これは、場合により、1つ若しくは2つの同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、別の実施態様ではこれは、場合により、1つの置換基によって置換されていることもあり、別の実施態様では、これは1つ、2つ若しくは3つの同一又は相異なる置換基によって置換されており、別の実施態様では、これは、1つ若しくは2つの同一又は相異なる置換基によって置換されており、そして別の実施態様ではこれは1つの置換基によって置換されている。一実施態様では、場合により、R2中に見出される基Ar上に存在することもある置換基は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−S(O)m−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル及び(C1−C6)−アルキル−S(O)m−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン及び(C1−C6)−アルキルから成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲンから成る系列より選択され、別の実施態様では、フッ素及び塩素から成る系列より選択され、別の実施態様では、フッ素、塩素及びメチルから成る系列より選択される。本発明の一実施態様では、R2中に見出される(C1−C6)−アルキル基は、(C1−C4)−アルキル基であり、別の実施態様では、(C1−C2)−アルキル基であり、別の実施態様では、これはメチルである。
る、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そしてbは、0、1又は2であり、そして基R73は、水素、(C1−C6)−アルキルから成る系列より選択される。
、ピロリジンを形成し、このピロリジンは、場合により、HO−によって置換されていることもある。別の実施態様では、基R72は、水素、(C1−C6)−アルキルから成る系列より選択され、上記において、アルキルは、1回又は複数回、HO−によって置換され、そして基R73は水素である。
別の実施態様では、基Het4は、他のすべての基Het4とは独立して、飽和又は不飽和の5員〜6員の単環式ヘテロ環であり、該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される1つ〜4つの環ヘテロ原子を含み、そして場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、オキソ及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
別の実施態様では、基Het4は、他のすべての基Het4とは独立して、不飽和の5員〜6員の単環式ヘテロ環であり、該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される1つ〜4つの環ヘテロ原子を含み、そして場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
別の実施態様では、基Het4は、他のすべての基Het4とは独立して、1,2−オキサジアゾリル、テトラゾリル(tetrazlolyl)、ピラゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル(pyriminyl)から選択され、こうした基は、場合により、メチルによって置換されていることもある。
[式Iにおいて、
Gは、R71−O−C(O)−及びR72−N(R73)−C(O)−であり;
R71は、水素及び(C1−C8)−アルキルから成る系列より選択され;
R72は、水素、(C1−C6)−アルキルから成る系列より選択され;
R73は、水素、(C1−C6)−アルキルから成る系列より選択され;
そして他のすべての基及び数は、式Iの化合物の一般的定義中、あるいは本発明のあらゆる具体的に述べた実施態様又は構造エレメントの定義中の通りに定義される]
の化合物、及びその生理学的に許容される塩及びそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物を言及することができる。
[式Iにおいて、
R50は、水素であり;
R60は水素であり;
そして他のすべての基及び数は、式Iの化合物の一般的定義中、あるいは本発明のあらゆる具体的に述べた実施態様又は構造エレメントの定義中の通りに定義される]
の化合物、及びその生理学的に許容される塩及びそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物を言及することができる。
[式Iにおいて、
Aは、C(R1)から成る系列より選択され;
Dは、N(R2)であり;
Eは、Nであり;
R1は、水素、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成る系列より選択され;
R2は、Ar−CsH2s−(上記において、sは、0及び1から成る系列より選択される整数である)であり;
そして他のすべての基及び数は、式Iの化合物の一般的定義中、あるいは本発明のあらゆる具体的に述べた実施態様又は構造エレメントの定義中の通りに定義される]
の化合物、及びその生理学的に許容される塩及びそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物を言及することができる。
[式Iにおいて、
Aは、C(R1)から成る系列より選択され;
R30は、R32−CuH2u−(上記において、uは、0及び1から成る系列より選択される整数である)であり;
R32は、フェニル、及び芳香族の5員又は6員の単環式へテロ環(該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ、2つ若しくは3つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する)から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、R33、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、R33−O−、R33−(C1−C4)−アルキル−O−、−O−CH2−O−、−O−CF2−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、(C1−C4)−アルキル−NH−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−、H2N−、(C1−C6)−アルキル−NH−、ジ((C1−C6)−アルキル)N−、Het1、(C1−C4)−アルキル−C(O)−NH−、Ar−C(O)−NH−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−NH−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R33は、フェニル、及び芳香族の5員又は6員の単環式へテロ環(該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ、2つ若しくは3つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する)から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、(C1−C4)−アルキル−NH−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R40は、水素であり;
そして他のすべての基及び数は、式Iの化合物の一般的定義中、あるいは本発明のあらゆる具体的に述べた実施態様又は構造エレメントの定義中の通りに定義される]
の化合物、及びその生理学的に許容される塩及びそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物を言及することができる。
[式Iにおいて、
Aは、C(R1)から成る系列より選択され;
R2は、Ar−CsH2s−(上記において、sは整数0である)であり;
R30は、R32−CuH2u−(上記において、uは整数0である)であり;
R40は、水素であり;
そして他のすべての基及び数は、式Iの化合物の一般的定義中、あるいは本発明のあらゆる具体的に述べた実施態様又は構造エレメントの定義中の通りに定義される]
の化合物、及びその生理学的に許容される塩及びそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物を言及することができる。
[式Iにおいて、
Aは、C(R1)から成る系列より選択され;
Dは、N(R2)であり;
Eは、Nであり;
R1は、水素、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成る系列より選択され;
R2及びR11は一緒になって、−C(R18)=C(R19)−であり;
R18及びR19は一緒になって、−(CH)=(CH)−(CH)=(CH)−であり;
そして他のすべての基及び数は、式Iの化合物の一般的定義中、あるいは本発明のあらゆる具体的に述べた実施態様又は構造エレメントの定義中の通りに定義される]
の化合物、及びその生理学的に許容される塩及びそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物を言及することができる。
(S)−3−{[5−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2−クロロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−ベンゾイルアミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(3−クロロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチルアミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−アミノ−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−
3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−フェニル−5−(3−フェニル−ウレイド)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
{1−[(5−ベンゾイルアミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−シクロペンチル}−酢酸、
(S)−3−{[5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(1−フェニル−5−ピロリジン−1−イル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−({5−[(2,2−ジメチル−プロピオニル)−メチル−アミノ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(1,1−ジオキソ−1λ6−イソチアゾリジン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−メタンスルホニルアミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−{[5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
3−{[5−アミノ−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−アミノ−4−シアノ−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
3−{[5−アミノ−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−ピリジン−2−イル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−ピロリジン−1−イル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−アミノ−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−プロピオン酸、
3−[(5−ベンゾイルアミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−シクロヘキシル−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−フェニル−5−(ピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(4H−ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−({5−[2−((1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシルオキシ)−アセチルアミノ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(1,1−ジオキソ−1λ6−イソチアゾリジン−2−イル)−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブチルアミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−({5−[(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチル)−メチル−アミノ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−3−o−トリル−プロピオン酸、及び
(S)−3−{[5−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
若しくはこうした化合物のいずれか1つである式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物であり、上記において、式Iの化合物は、具体的に述べた立体異性体形態がそれぞれの化合物中の任意の炭素原子に対して具体的に明記されていない場合であっても、あらゆる立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物を含んだ形で本発明の対象である。
すべての反応でも、複数の化合物が使用することができ、そして/又は生成物も塩の形で得ることができる。
Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. (1952), 696-702 (Chem. Abstr. 47 (1953), abstr. no. 61888)中に記載されている]、あるいは、V. Scudi, J. Am. Chem. Soc. 57 (1935), 1279; 又は M. K. Tse et al., Chem. Eur. J. 12 (2006), 1855-1874中に記載されているように、カルボニル化合物のマロン酸又はマロン酸ジエチルとの縮合生成物中の二重結合にアンモニアを添加し、そしてマロン酸ジエチルとの縮合生成物については反応生成物を塩酸などの酸で処理し、そして上記の説明の如く所望の場合、得られた生成物中で、それぞれエステル基を加水分解してカルボン酸にするか、又はカルボン酸基をエステル化する。例えば、鏡像異性的に純粋な(enantiomerically pure)こうした式IIIの化合物が、酒石酸などの光学的に活性な酸を用いて塩を結晶化させることによって、そして、例えば、M. K. Tse et al., によって言及されている論文中、又はJ. Mano et al., Bioscience, Biotechnology and Biochemistry 70 (2006), 1941-1946中に記載されている如く、立体選択的酵素又は微生物分解することによって、ラセミ化合物から得ることができる。こうした化合物の別の合成ストラティジー、特に、R40、R50及びR60が水素であり、R30がR32である化合物、対応するアルデヒドから得ることができる、それぞれの3−置換アクリル酸は、例えば、オキサリルクロリドを用いて、酸クロリドに変換され、そしてこの酸クロリドはアルコールを用いてエステルに変換[例えば、tert−ブタノールを用いてtert−ブチルエステルに変換する]され、次いでアミノ基が、光学的に活性なアミンのリチウム塩、例えば、(R)−(+)−N−ベンジル−N−(1−フェニルエチル)アミンのリチウム塩との反応によって、導入され、そして得られた3−置換tert−ブチル 3−(N−ベンジル−N−(1−フェニルエチル)アミノ)プロピオナート中のベンジル基及びフェニルエチル基が触媒的水素化によって切断される(S. G. Davies et al., Tetrahedron: Asymmetry 2 (1991), 183-186); S. G. Davies et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994), 1129-1139参照)。
ACN アセトニトリル
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
EDIA N−エチル−ジイソプロピルアミン
FA ギ酸
MOH メタノール
NEM N−エチル−モルホリン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TOTU O−(シアノ(エトキシカルボニル)メチレンアミノ)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
カラム:YMC-Pack Jsphere H80,33×2.1mm,4μm;流速:1.3ml/分;室温;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;グラジエント:95%A+5%B〜5%A+95%B(2.5分以内);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm;流速:1.3ml/分;室温;溶離剤A:水+0.1%FA;溶離剤B:ACN+0.08%FA;グラジエント:97%A+3%B〜40%A+60%B(3.5分以内),次いで2%A+98%Bまで(0.5分以内),次いで2%A+98%B(1.0分間),次いで97%A+3%Bまで(0.2分以内),次いで97%A+3%B(1.3分間);MSイオン化方法:ES-。
カラム:Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm;流速:1.3ml/分;30℃;溶離剤A:水+0.1%FA;溶離剤B:ACN+0.08%FA;グラジエント:97%A+3%B〜40%A+60%B(3.5分以内),次いで2%A+98%Bまで(0.5分以内),次いで2%A+98%B(1.0分間),次いで97%A+3%B(0.2分以内),次いで97%A+3%B(1.3分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:YMC-Pack Jsphere H80,33×2.1mm,4μm;流速:1.0ml/分;室温;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;グラジエント:98%A+2%B(1.0分間),次いで5%A+95%Bまで(4.0分以内),次いで5%A+95%B(1.25分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm;流速:1.3ml/分;40℃;溶離剤A:水+0.1%FA;溶離剤B:ACN+0.1%FA;グラジエント:97%A+3%B〜40%A+60%B(3.5分以内),次いで2%A+98%Bまで(0.5分以内),次いで2%A+98%B(1.0分間),次いで97%A+3%Bまで(0.2分以内),次いで97%A+3%B(1.3分間);MSイオン化方法:ES-。
カラム:Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm;流速:1.7ml/分;40℃;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;グラジエント:95%A+5%B〜5%A+95%B(3.3分以内),次いで5%A+95%B(0.55分間),次いで95%A+5%Bまで(0.15分以内);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm;流速:1.7ml/分;40℃;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA(0.2分間);グラジエント:95%A+5%B〜5%A+95%B(2.2分以内),次いで5%A+95%B(0.8分間),次いで95%A+5%Bまで(0.1分以内);次いで95%A+5%B(0.7分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm;流速:1.7ml/分;50℃;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;グラジエント:95%A+5%B(0.2分間),次いで5%A+95%Bまで(2.2分以内),次いで5%A+95%B(1.1分間),次いで95%A+5%B(0.1分以内),次いで95%A+5%B(0.9分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm;流速:1.7ml/分;40℃;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;グラジエント:95%A+5%B(0.2分間),次いで5%A+95%Bまで(2.2分以内),次いで5%A+95%B(0.8分間),次いで95%A+5%Bまで(0.1分以内),次いで95%A+5%B(0.7分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm;流速:1.7ml/分;40℃;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;グラジエント:95%A+5%B(0.3分間),次いで5%A+95%Bまで(3.2分以内),次いで5%A+95%B(0.5分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Merck Chromolith FastGrad RP-18e,50×2mm;流速:2.0ml/分;室温;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;グラジエント:98%A+2%B(0.2分間),次いで2%A+98%Bまで(2.2分以内),次いで2%A+98%B(0.8分間),次いで98%A+2%Bまで(0.1分以内),次いで98%A+2%B(0.7分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Merck Chromolith FastGrad RP-18e,50×2mm;流速:2.0ml/分;50℃;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;グラジエント:98%A+2%B(0.2分間),次いで2%A+98%Bまで(2.2分以内),次いで2%A+98%B(0.8分間),次いで98%A+2%Bまで(0.1分以内),次いで98%A+2%B(0.7分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm;流速:1.3ml/分;45℃;溶離剤A:水+0.1%FA;溶離剤B:ACN+0.1%FA;グラジエント:97%A+3%B〜40%A+60%B(3.5分以内),次いで2%A+98%Bまで(0.5分以内),次いで2%A+98%B(1.0分間),次いで97%A+3%Bまで(0.2分以内),次いで97%A+3%B(1.3分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Waters UPLC BEH C18,50×2.1mm,1.7μm;流速:0.9ml/分;55℃;溶離剤A:水+0.1%FA;溶離剤B:ACN+0.08%FA;グラジエント:95%A+5%B〜5%A+95%B(1.1分以内),次いで5%A+95%B(0.6分間),次いで95%A+5%Bまで(0.1分以内),次いで95%A+5%B(0.2分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:YMC-Pack Jsphere H80,33×2.1mm,4μm;流速:1.0ml/分;室温;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:MOH+0.05%TFA;グラジエント:98%A+2%B(1.0分間),次いで5%A+95%Bまで(4.0分以内),次いで5%A+95%B(1.25分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Waters XBridge C18,50×4.6,2.5μm;流速:1.3ml/分;室温;溶離剤A:水+0.1%FA;溶離剤B:ACN+0.08%FA;グラジエント:97%A+3%B〜2%A+98%B(18.0分以内),次いで2%A+98%B(1.0分間),次いで97%A+3%Bまで(0.5分以内),次いで97%A+3%B(0.5分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Waters XBridge C18 4.6*50 mm;2,5μm,流速:1.3ml/分;溶離剤A:H2O+0.1%FA;溶離剤B:ACN+0.08%FA;グラジエント:97%A+3%B〜2%A+98%B(18分以内),次いで2%A+98%B(1分間),次いで97%A+3%Bまで(0.5分以内),次いで97:3まで(0.5分間)。
カラム:Waters UPLC BEH C18,50×2.1mm,1.7μm;流速:0.9ml/分;55℃;溶離剤A:水+0.05%FA;溶離剤B:ACN+0.0035%FA;グラジエント:98%A+2%B〜5%A+95%B(2.0分以内),次いで5%A+95%B(0.6分間),次いで95%A+5%Bまで(0.1分以内)、次いで95%A+5%B(0.3分間);MSイオン化方法:ES-。
カラム:Waters UPLC BEH C18,50×2.1mm,1.7μm;流速:0.9ml/分;55℃;溶離剤A:水+0.05%FA;溶離剤B:ACN+0.0035%FA;グラジエント:98%A+2%B〜5%A+95%B(2.0分以内),次いで5%A+95%B(0.6分間),次いで95%A+5%Bまで(0.1分以内),次いで95%A+5%B(0.3分間);MSイオン化方法:ES+。
0.25mmolのカルボン酸を、反応バイアル内に秤量し、1mlのDMF中の1.25mmolのN−エチルモルホリンを加え、引き続いて、0.5mlDMF中の0.245mmolのTOTUを加えた。この混合物を室温で30分間反応させた。0.5mlのDMF中に懸濁した0.275mmolのアミノ酸を加え、このバイアルをスクリューキャップで密閉し、そして室温で終夜にわたって振とうした。0.2mlのTFAを加え、この溶液をシリンジフィルターに通してろ過し、直ちに分取HPLCに付した。
生成物の収率:5%〜80%
エチル 5−アミノ−1−アリール−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(一般的手順)
硫酸(10mmol,1当量)を、0℃で、水(15mL)中のアリールヒドラジン塩酸塩(10mmol,1当量)の溶液にゆっくり加えた。この溶液を、ジクロロメタン(20mL)中の、エチル 3−シアノ−2−オキソ−プロピオナートナトリウム塩[DE 101 43 858A1に従って、シュウ酸ジエチル、アセトニトリル及びナトリウムエタノラート(sodium ethanolate)から製造した](10mmol,1当量)の懸濁液に室温で滴下した。二相系混合物を12時間撹拌すると、相当するヒドラゾンへの変換が完結した。相分離し、水相をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。有機相を集め、これを飽和NaHCO3(1×20mL)水溶液で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物をエタノール(15mL)中に溶解した。16時間、還流すると、環化が完結し、そして溶媒を蒸留によって除去した。必要ならば、粗生成物を、溶離剤としてヘプタン−EtOAc混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
5−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
5−アミノ−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
5−アミノ−1−o−トリル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
5−アミノ−4−シアノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸。
(S)−3−[(5−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸
1−フェニル−5−ピロリジン−1−イル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−オキソ−ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸。
5−ベンゾイルアミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
5−[(5−メチル−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル、
5−ジフェニルアセチルアミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
5−[2−((1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシルオキシ)−アセチルアミノ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル。
5−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸。
この物質をアミドカップリング工程において使用した。
5−ベンゾイルアミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
5−[(5−メチル−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
5−ジフェニルアセチルアミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
5−[2−((1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシルオキシ)−アセチルアミノ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸。
(S)−3−{[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチルアミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸
231mg(0.5mmol)の(S)−3−{[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチルアミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸を、10mlのMeOH中に溶解し、そして56.8mg(1.5mmol,3当量)のNaBH4をゆっくり加えた。室温で2時間撹拌後、この反応混合物をHPLCクロマトグラフィーに付し、そして200mg(81%)の(S)−3−{[5−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸を単離した。
(S)−3−({5−[(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチル)−メチル−アミノ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−3−o−トリル−プロピオン酸。
a)カテプシンA阻害活性
組み換えヒトカテプシンA(29−480残基,C末端に10−Hisタグを含む;R&D Systems,#1049-SE)を、組み換えヒトカテプシンL(R&D Systems, # 952-CY)でタンパク質分解的に活性化させた。手短に言えば、カテプシンAを、活性化緩衝液(25mM 2−(モルホリン−4−イル)−エタンスルホン酸(MES),pH 6.0,5mM ジチオトレイトール(DTT)を含有する)中、1μg/ml カテプシンLと共に、10μg/mlで、37℃で15分間インキュベートした。次いでカテプシンL活性を、システインプロテアーゼ阻害剤E−64[N−(トランス−エポキシスクシニル)−L−ロイシン−4−グアニジノブチルアミド);Sigma-Aldrich,# E3132;活性化緩衝液/DMSO中に溶解されている]を添加することによって停止させ、10μMの終濃度とした。
GmbH;アッセイ緩衝液に溶解した)を持っているブラディキニンをこの混合物に加えた。カテプシンAの終濃度は、833ng/mlであり、そして標識したブラディキニンの終濃度は2μMであった。室温で15分間インキュベーションした後、この反応を停止緩衝液(130mM 2−(4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル)−エタンスルホン酸,pH7.4,0.013%(v/v)Triton(登録商標)X-100,0.13% コーティング試薬3(Coating Reagent 3)(Caliper Life Sciences),6.5% DMSO、及び20μM エベラクトンB(ebelactone B)(Sigma, # E0886)を含む)を添加して停止させた。
本発明の化合物のインビボでの薬理学的活性は、例えば、片側腎摘出術を施したDOCA−食塩感受性ラットのモデルにおいて検討できる。手短に述べれば、このモデルの左腎臓の片側腎摘出術(UNX)を体重150g〜200gのスプラーグドーリーラットで行なった。手術後及びその後の各週の始めに、30mg/kg(体重)のDOCA(酢酸デスオキシコルチコステロン: desoxycorticosterone acetate)を、皮下注射によってラットに投与した。DOCAで処理した腎摘出したラット(UNX/DOCAラット)に、1%の塩化ナトリウムを含有する飲水を供した。このUNX/DOCAラットは、高血圧症、内皮機能不全、心筋肥大及び線維症、並びに腎不全を発症した。試験群(UNX/DOCA試験)及び無作為化されたUNX/DOCAラットから成るプラセボ群(UNX/DOCAプラセボ)において、ラットを、それぞれ、試験化合物の1日投与量(例えば、ビヒクル中に、10mg/kg(体重)を溶解させた)、あるいはビヒクルのみを、午前6時と午後6時の時点で2回の部分投与で強制経口投与によって処理した。UNX及びDOCA投与を施さなかった動物から成る対照群(コントロール)においては、動物に通常の飲水が与えられ、そしてビヒクルのみで処理された。処理の5週間後に、収縮期血圧(SBP)及び心拍数(HR)を、テイルカフ法(tail cuff method)によって非侵襲的に測定した。アルブミン尿及びクレアチニンを測定するために、24時間尿を代謝檻(metabolic cages)に回収した。以前に述べられているごとく(W. Linz et al., JRAAS (Journal of the renin-angiotensin-aldosterone system) 7 (2006), 155-161)、内皮機能を、胸部大動脈をリング状に切除して(in excised rings)評価した。心筋肥大及び線維症の測定には、心臓重量、左心室重量、及びヒドロキシプロリンとプロリンの関係が切除心臓部分で決定された。
Claims (14)
- 任意の立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物である式I:
Aは、C(R1)及びNから成る系列より選択され;
Dは、N(R2)、O及びSから成る系列より選択され;
Eは、C(R3)及びNから成る系列より選択され;
Gは、R71−O−C(O)−、R72−N(R73)−C(O)−、NC−及びテトラゾール−5−イルから成る系列より選択され;
R1は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、Ar、HO−、(C1−C6)−ア
ルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−から成る系列より選択
され;
R2は、(C1−C7)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CsH2s−及びAr−CsH2s−(上記において、sは、0、1、2及び3から成る系列より選択される整数
である)から成る系列より選択され;
又は
R2及びR11は一緒になって、−C(R18)=C(R19)−であり;
R3は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−、
(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−から成る系列より選択され;
R10は、R11、R12−N(R13)−C(O)−及びHet2−C(O)−、R14−C(O)−及び(C1−C4)−アルキル−S(O)m−から成る系列より選択され;
R11は、水素、R14、(C3−C7)−シクロアルキル、Ar及びHet3から成る系列
より選択され;
又は
R10及びR11は、Het2を形成し;
R12及びR13は、互いに、独立して、水素、R15及びArから成る系列より選択され;
R14は、(C1−C10)−アルキルであり、該(C1−C10)−アルキルは、場合により、ハロゲン、HO−、R16−O−、R17−O−、オキソ、(C3−C7)−シクロアルキル、Ar、Het1、Het3、NC−、H2N−C(O)−、(C1−C4)−アルキル−N
H−C(O)−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−C(O)−、Het1−C(O)−
、(C1−C4)−アルキル−C(O)−NH−及び(C1−C4)−アルキル−S(O)m
−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R15は、(C1−C6)−アルキルであり、該(C1−C6)−アルキルは、場合により、ハロゲン、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R16は、(C1−C6)−アルキルであり、該(C1−C6)−アルキルは、場合により、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R17は、(C3−C7)−シクロアルキル−CuH2u−(上記において、uは、0、1、
2及び3から成る系列より選択される整数である)であり、該(C3−C7)−シクロアルキル−CuH2u−は、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は
相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R18は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−の系列から選択され;
R19は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−の系列より選択され;
又は
R18及びR19は一緒になって、−(CH2)−(CH2)−(CH2)−、−(CH2)−(CH2)−(CH2)−(CH2)−、−(CH2)−(CH)=(CH)−及び−(CH)=(CH)−(CH)=(CH)−の系列より選択され;
R30は、R31、(C3−C7)−シクロアルキル、R32−CuH2u−及びHet3−CuH2u−(上記において、uは、0、1、2及び3から成る系列より選択される整数である)
から成る系列より選択され;
R31は、(C1−C10)−アルキルであり、該(C1−C10)−アルキルは、場合により、ハロゲン、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又
はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R32は、フェニル、及び芳香族の5員又は6員の単環式へテロ環(該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ、2つ若しくは3つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する)から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、R33、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、R33−O−、R33−(C1−C4)−アルキル−O−、−O−CH2−O−、−O
−CF2−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、(C1−
C4)−アルキル−NH−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−
、H2N−、(C1−C6)−アルキル−NH−、ジ((C1−C6)−アルキル)N−、H
et1、(C1−C4)−アルキル−C(O)−NH−、Ar−C(O)−NH−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−NH−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R33は、フェニル、及び芳香族の5員又は6員の単環式へテロ環(該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ、2つ若しくは3つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する)から成る系列より選択さ
れ、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、(C1−C4)−アルキ
ル−NH−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R40は、水素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列より選択され;
又は
R30及びR40は一緒になって、(CH2)x(上記において、xは、2、3、4及び5から成る系列より選択される整数である)であり、これは、場合により、1つ又はそれより多い同一又は相異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって置換されていることもあり;
R50は、水素、(C1−C6)−アルキル、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−から成る系列より選択され;
R60は、水素及び(C1−C6)−アルキルから成る系列より選択され;
又は
R50及びR60は一緒になって、(CH2)y(上記において、yは、2、3、4及び5から成る系列より選択される整数である)であり、これは、場合により、1つ又はそれより多い同一又は相異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって置換されていることもあり;
又は
R30及びR50は一緒になって、(CH2)z[上記において、zは、2、3、4及び5から成る系列より選択される整数である]であり、これは、場合により、1つ又はそれより多い同一又は相異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって置換されていることもあり;
R71は、水素及び(C1−C8)−アルキル[これは、場合により、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−C(O)−O−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある]から成る系列より選択され;
R72は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、−CH2−
(CH2)b−(C3−C6)−シクロアルキル、Het4及び−(CH2)b−Het4から成る系列より選択され、上記において、アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、HO−、HOOC−、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−C(O)−O−、NC−、N((C1−C4)−アルキル)2から成る系列より選択され
る、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そしてbは、0、1又は2であり;
R73は、水素、(C1−C6)−アルキルから成る系列より選択され;
又は
R72及びR73は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の4員〜7員の単環式へテロ環を形成し、該へテロ環は、場合により、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される1つの更なる環ヘテロ原子を含んでいることもあり、こうしたヘテロ環は、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
Arは、他のすべての基Arとは独立して、フェニル、及び芳香族の5員又は6員の単環式へテロ環(該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ、2つ若しくは3つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する)から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−、−O−CH2−O−、−O−CF2−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S
(O)2−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異
なる置換基によって置換されていることもあり;
Het1は、他のすべての基Het1とは独立して、飽和又は不飽和の、4員〜8員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は、Het1が結合する環窒素原子を含み、そして、場
合により、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ若しくは2つの、同一又は相異なる更なる環ヘテロ原子を含んでいることもあり、こうしたヘテロ環は、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、オキソ及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
Het2は、飽和の、4員〜7員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は、Het2が結合する環窒素原子を含み、そして、場合により、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される1つの更なる環ヘテロ原子を含んでいることもあり、こうしたヘテロ環は、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−、オキソ及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
Het3は、他のすべての基Het3とは独立して、飽和の、4員〜7員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ若しくは2つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合し、こうしたヘテロ環は、場合により、フッ素、(C1−C4)−アルキル及びオキソから成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
Het4は、他のすべての基Het4とは独立して、飽和又は不飽和の、4員〜8員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される1つ〜4つの環ヘテロ原子を含み、こうしたヘテロ環は、場合により、ハロゲン、(C1−
C4)−アルキル、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、オキソ及びNC−から成る
系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
mは、他のすべての数mとは独立して、0、1及び2から成る系列より選択される整数であり;
上記において、シクロアルキル基はすべて、互いに独立して、場合により、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
上記において、アルキル、CsH2s、CuH2u、(CH2)x及び(CH2)y基は、すべて、互いに独立して、そして他の任意の置換基とは独立して、場合により、1つ又はそれより多いフッ素置換基によって置換されていることもある〕
の化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。 - Eが、Nである、請求項1に記載の、任意の立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物である式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。
- Dが、N(R2)である、請求項1又は2に記載の、任意の立体異性体形態の、又は任
意の比率の立体異性体形態の混合物である式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。 - Gは、R71−O−C(O)−及びR72−N(R73)−C(O)−であり;
R71は、水素及び(C1−C8)−アルキルから成る系列より選択され;
R72は、水素、(C1−C6)−アルキルから成る系列より選択され;
R73は、水素、(C1−C6)−アルキルから成る系列より選択される、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の、任意の立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物である式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。 - R50は、水素であり;
R60は、水素である、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の、任意の立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物である式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。 - Aは、C(R1)から成る系列より選択され;
Dは、N(R2)であり;
Eは、Nであり;
R1は、水素、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成る系列より選択され;
R2は、Ar−CsH2s−(上記において、sは、0及び1から成る系列より選択される整数である)である、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の、任意の立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物である式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。 - R30は、R32−CuH2u−(上記において、uは、0及び1から成る系列より選択され
る整数である)であり;
R32は、フェニル、及び芳香族の5員又は6員の単環式へテロ環[該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ、2つ若しくは3つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する]から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、R33、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、R33−O−、R33−(C1−C4)−アルキル−O−、−O−CH2−O−、−O
−CF2−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、(C1−
C4)−アルキル−NH−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−
、H2N−、(C1−C6)−アルキル−NH−、ジ((C1−C6)−アルキル)N−、H
et1、(C1−C4)−アルキル−C(O)−NH−、Ar−C(O)−NH−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−NH−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R33は、フェニル、及び芳香族の5員又は6員の単環式へテロ環(該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ、2つ若しくは3つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する)から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、(C1−C4)−アルキ
ル−NH−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R40は、水素である、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の、任意の立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物である式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。 - R2は、Ar−CsH2s−(上記において、sは、整数0である)であり;
R30は、R32−CuH2u−(上記において、uは、整数0である)であり;
R40は、水素である、
請求項1〜7のいずれか1項に記載の、任意の立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物である式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。 - Aは、C(R1)から成る系列より選択され;
Dは、N(R2)であり;
Eは、Nであり;
R1は、水素、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成る系列より選択され;
R2及びR11は一緒になって、−C(R18)=C(R19)−であり;
R18及びR19は一緒になって、−(CH)=(CH)−(CH)=(CH)−である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の、任意の立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物である式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。 - 下記:
(S)−3−{[5−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2−クロロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−ベンゾイルアミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(3−クロロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチルアミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−アミノ−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−フェニル−5−(3−フェニル−ウレイド)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
{1−[(5−ベンゾイルアミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−シクロペンチル}−酢酸、
(S)−3−{[5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(1−フェニル−5−ピロリジン−1−イル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−({5−[(2,2−ジメチル−プロピオニル)−メチル−アミノ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(1,1−ジオキソ−1λ6−イソチアゾリジン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−メタンスルホニルアミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−{[5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
3−{[5−アミノ−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カル
ボニル]−アミノ}−3−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−アミノ−4−シアノ−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
3−{[5−アミノ−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−ピリジン−2−イル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−ピロリジン−1−イル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−アミノ−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−プロピオン酸、
3−[(5−ベンゾイルアミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−シクロヘキシル−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−フェニル−5−(ピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(4H−ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−({5−[2−((1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシルオキシ)−アセチルアミノ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(1,1−ジオキソ−1λ6−イソチアゾリジン−2−イル)−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブチルアミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−({5−[(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチル)−メチル−アミノ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−3−o−トリル−プロピオン酸、及び
(S)−3−{[5−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸
から選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。 - 医薬としての使用のための請求項1〜10のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物の少なくとも1つと、製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
- 心不全、うっ血性心不全、心筋症、心筋梗塞、左心室機能不全、心臓肥大、心臓弁膜症、高血圧、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患、再狭窄、血管透過性障害、浮腫の処置、血栓症、関節リウマチ、骨関節炎、腎不全、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、免疫疾患、糖尿病性合併症、線維性疾患、疼痛、虚血又は再灌流障害又は神経変性疾患の処置のための、又は心臓保護又は腎臓保護のための、又は利尿剤としての薬剤を製造するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物の使用。
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