DE10143858A1

DE10143858A1 - Verfahren zur Herstellung von Enolaten von alpha-Ketoestern

Info

Publication number: DE10143858A1
Application number: DE2001143858
Authority: DE
Inventors: Andreas Kuever; Michael Korell
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 2001-09-07
Filing date: 2001-09-07
Publication date: 2003-03-27

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Enolaten von substituierten alpha-Ketoestern durch Kondensation von Oxalsäurediestern mit CH-aciden Verbindungen in Gegenwart von Alkoholaten unter Verwendung eines Ethers mit mindestens einer verzeigten aliphatischen Gruppe. Enolate von substituierten alpha-Ketoestern sind wichtige Bausteine zur Herstellung von Heterocyclen, die weite Anwendung im Bereich von Pharma- und Agrowirkstoffen finden.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Enolaten von substituierten α- Ketoestern durch Kondensation von Oxalsäurediestern mit CH-aciden Verbindungen in Gegenwart von Alkoholaten unter Verwendung eines Ethers mit mindestens einer am α- Kohlenstoffatom verzweigten aliphatischen Gruppe.
Enolate von substituierten α-Ketoestern der allgemeinen Formel 1 sind wichtige Bausteine zur Herstellung von Heterocyclen, die weite Anwendung im Bereich von Pharma- und Agrowirkstoffen finden.
Dabei ist mindestens einer der beiden Substituenten R¹ oder R² eine elektronenziehende Gruppe der Form -COOR, -C(O)R, -CN, -CONHR, -CONR₂, während der zweite Substituent entweder eine der vorstehenden funktionellen Gruppen oder Wasserstoff oder R ist und R für eine Alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Arylgruppe, Alkylarylgruppe oder Aralkylgruppe steht. Die Alkyl- und Aryl-Reste R in den vorstehenden Definitionen können wiederum durch Heteroatome in der Kette oder Seitenkette substituiert sein.
Die Kondensation CH-acider Verbindungen mit Oxalestern ist lange bekannt. So findet man in H. Henecka, Houben-Weyl, Bd. 8, S. 581 ff, dass Oxalester leicht in Alkoholatlösungen mit Propionsäurestern, Bernsteinsäureestern oder Aceton in ätherischer Alkoholatlösung kondensieren; nach saurer Zerlegung der Alkalisalze und Destillation erhält man die Kondensationsprodukte in 60-82% der theoretischen Ausbeute.

Die von Fleischhauer in J. pr. Chem. [2], 47, 375 beschriebene Synthese des 3-Cyano-2- oxopropionsäureethylester-Natriumsalzes (NaCOPE) in Diethylether führt in glatter, exothermer Reaktion zu einem sich absetzenden, gelblich-weißen Kristallkuchen, der sich anschließend wegen seiner Feinteiligkeit und breiigen Konsistenz allen Filtrationsversuchen widersetzt. Um die entstandene Substanz überhaupt charakterisieren zu können, ging Fleischhauer den aufwendigen Umweg über das entsprechende Silbersalz. Den freien Cyanbrenztraubensäureester konnte er nicht in Freiheit setzen.

Borsche und Manteuffel berichten in Ann. Chem. 512 (1934) 97, 102 über Optimierungsversuche bei der Synthese des Cyanbrenztraubensäureesters, bei denen Kaliumethanolat in Diethylether als Kondensationsmittel eingesetzt wird. Auch hier wird vom Entstehen eines dicken Breis berichtet. Der freie Ester wird von Borsche und Manteuffel nicht destillativ, sondern über eine Extraktion der angesäuerten Kaliumverbindung mit Diethylether gewonnen. Es wird beobachtet, dass dieser sich rasch zersetzt.

A. Rossi und H. Schinz (Helv. Chim. Acta XXXI, Fasc. II (1948), 473) setzen Natriumoxalessigester und Natrium-brenztraubensäureester durch Kondensation mit Aldehyden zu den entsprechenden Lactonen um. Die Darstellung der hierfür benötigten Ester wird beschrieben; auch in dieser Arbeit fällt das Natrium-Salz des Cyanbrenztraubensäureesters aus einer Lösung in Diethylether sehr feinteilig an, wobei wiederum Natriumethanolat als Kondensationsmittel benutzt wurde. Um eine Fällung und eine Filtration zu umgehen, setzen die Autoren die Edukte in einem einfachen stöchiometrischen Verhältnis ein und gewinnen hieraus das Natriumsalz mit anhaftenden Nebenprodukten und Edukten direkt durch Eindampfen der Reaktionsmischung. Sie erhalten so NaCOPE in formal sehr guter 95,6% Rohausbeute. In ähnlicher Weise werden auch die Natriumsalze der Oxalessigester erhalten.

Die beschriebenen Ester finden wegen ihrer geringen Beständigkeit nur in Form der Natriumsalze, wie zum Beispiel NaCOPE, Verwendung in der Synthese von Wirkstoffen, unter anderem bei der Synthese von Insektiziden und Akariziden. Die deutsche Offenlegungsschrift DE-OS 22 12 906 (Bayer AG) lehrt ein Laborverfahren, in dem das Methyl-analoge des NaCOPE (NaCOPM) aus äquimolaren Mengen Natriumethanolat, Acetonitril und Oxalsäuredimethylester aus einer Lösung in Diethylether in 57% der theoretischen Ausbeute erhalten wird. Schwierigkeiten bei der Filtration des Salzes werden nicht explizit beschrieben, sind aber bekannt.

Die Verbindungen können wegen ihrer chemischen Labilität konventionellen Reinigungsverfahren wie Umkristallisation oder Destillation der freien Hydroxyverbindung nicht unterworfen werden, so dass sich die Aufgabe stellt, Reaktionsbedingungen und insbesondere Aufarbeitungsbedingungen zu finden, durch die diese Produkte bereits nach der Synthese direkt sehr rein anfallen. Für eine in die Technik umsetzbare Synthese von α-Ketoestern und deren Salzen wie zum Beispiel von dem oben mehrfach erwähnten 3-Cyano-2- oxopropionsäureethylester-Natriumsalz (NaCOPE) war also die Aufgabe zu lösen, die Salze mit wirtschaftlichen Raum-Zeit-Ausbeuten in einem technisch handhabbaren Lösemittel darzustellen, aus dem sie unmittelbar in gut filtrierbarer und gut waschbarer Form und in hoher Ausbeute anfallen.

Als erfindungsgemäße Lösung der Filtrationsproblematik wurde überraschend gefunden, dass die Verwendung von bestimmten Ethern mit 4 bis 8, insbesondere 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl-tert.-butylether (MTBE) und Methyl-tert.-amylether (TAME), gut filtrier- und waschbare Rohprodukte hoher Reinheit ergibt.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Enolaten von substituierten α-Ketoestern der allgemeinen Formel 1

wobei mindestens einer der beiden Substituenten R¹ oder R² eine elektronenziehende Gruppe der Form -COOR, -C(O)R, -CN, -CONHR oder -CONR₂ bedeutet, während der zweite Substituent entweder eine der vorstehenden funktionellen Gruppen oder Wasserstoff ist und R für eine gesättigte oder ungesättigte, unverzweigte, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe mit 1 bis 20, vorzugsweise 1 bis 12, besonders bevorzugt 1-6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, sec-Butyl- oder tert.-Butyl- Gruppe, oder eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylrest (Phenyl-, Naphthyl- Rest) oder Aralkylgruppe mit einem Alkylrest R wie oben definiert (zum Beispiel der Phenylethyl- oder der Benzylrest) oder eine Alkylarylgruppe mit einem Alkylenrest analog zu R (zum Beispiel der Toluyl- oder der Ethylphenylrest), steht und die Alkyl- und Aryl-Reste in den vorstehenden Definitionen wiederum durch Heteroatome wie zum Beispiel Stickstoff, Schwefel, Sauerstoff, Halogene und/oder auch Phosphor in der Kette oder Seitenkette substituiert sein können, durch Umsetzung von Oxalsäurediestern der allgemeinen Formel 2

in der R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und die oben für R angegebene Bedeutung haben mit CH-aciden Verbindungen der allgemeinen Formel 3

in Gegenwart von Alkoholat der allgemeinen Formel MOR⁵, wobei M für ein Alkali- oder Erdalkalimetallatom, insbesondere Natrium, Kalium oder Magnesium, und R⁵ für den alkoholischen Rest eines unverzweigten, verzweigten oder cyclischen aliphatischen Monoalkohols mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, i-Propanol, n-Butanol, tert.-Butanol und Hexanol steht, wobei als Lösemittel Ether mit 4 bis 8, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen eingesetzt werden, wobei mindestens einer der am Sauerstoff gebundenen Reste eine Verzweigung am α-Kohlenstoffatom trägt, und das ausgefallene Salz durch eine mechanische Trennoperation abgetrennt, gegebenenfalls gewaschen wird, und durch eine thermische Operation getrocknet wird, wozu gegebenenfalls Unterdruck (Vakuum) oder ein entsprechend temperiertes Inertgas wie zum Beispiel Stickstoff angewendet werden kann.

Außerdem wurde gefunden, dass in einem bestimmten Bereich des Einsatzverhältnisses der Komponenten eine besonders hohe Raum-Zeit-Ausbeute erreicht werden kann.

Als CH-acide Verbindungen seine insbesondere Acetonitril, Propionitril, Butyronitril und Cyanoacetat genannt.

Überraschend wurde insbesondere gefunden, dass sich gute Filtrationseigenschaften und gute gesamtökonomische Daten (Rohstoffausnutzung) insbesondere bei dem Reaktionssystem Diethyloxalat/Acetonitril/Natriummethanolat dann miteinander verbinden lassen, wenn mit Reaktandenverhältnissen Diethyloxalat (DEO) : Acetonitril : Natriummethanolat = 1 : (1,01-1,15) : (1,0-1,1) gearbeitet wird, das heißt im nahezu einfach-stöchiometrischen Verhältnis. Diese Verhältnisse sind insbesonders dann günstig, wenn man den Oxalsäurediester langsam zum vorgelegten Natriummethanolat in MTBE tropft und dabei eine Temperatur von 50°C, vorzugsweise 40°C, ganz besonders bevorzugt 30°C nicht überschreitet, diese Mischung zum Rückfluss erhitzt und das Acetonitril wiederum langsam zu dieser refluxierenden Mischung tropft. Unter Rückfluss lässt man anschließend bis zur Vervollständigung des Umsatzes nachreagieren. Ähnliche Verhältnisse gelten aber prinzipiell auch bei Einsatz anderer Oxalsäurediester und anderer CH-acider Verbindungen.

Der Niederschlag lässt sich gut über eine mechanische Trennung wie zum Beispiel durch Dekantieren, Zentrifugieren oder Filtrieren abtrennen. Die Filtration wird dabei bevorzugt. Insbesondere hat sich eine Filtration unter Verwendung einer Drucknutsche mit Tiefenfilterplatte zur Abtrennung von der Mutterlauge als geeignet erwiesen. Man kann auf dieser Platte sehr gut mit den erfindungsgemäß verwendeten Ethern wie zum Beispiel dem Methyl-tert.butylether nachwaschen. Das Produkt wird nach Trocknung im Stickstoffstrom in der Regel mit knapp 70% der theoretischen Ausbeute erhalten.

Es ist offensichtlich, dass durch das erfindungsgemäße Vorgehen ein in die Technik umsetzbarer Zugang zu NaCOPE und analogen Verbindungen geschaffen wird, der diese bislang schwierig herzustellenden Zwischenprodukte nun auch in größeren Mengen und hoher Reinheit, die für pharmazeutische Anwendungen essentiell ist, günstig verfügbar macht. Die für eine schnelle Filtration und Nachwäsche in einer günstigen Morphologie anfallenden Produktkristalle führen zu kurzen Zykluszeiten und damit zu einer hohen Raum-Zeit-Ausbeute; die Apparate sind nach der Reaktion beziehungsweise Filtration gut zu reinigen. Die Anlagenverfügbarkeit ist somit hoch.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, jedoch nicht ihren Umfang begrenzen, wie er in den Patentansprüchen dargelegt ist.

Beispiel 1

300 g MTBE werden in einem Kolben mit möglichst wandgängigem Rührer und Rückflusskühler vorgelegt. Bei 20°C werden nun langsam 34 g (0,5 mol) Natriumethanolat- Pulver zugesetzt. Bei der gleichen Temperatur werden nun zu dieser gut rührbaren Suspension 73 g (0,5 mol) Diethyloxalat getropft. Dabei tritt eine leichte Exothermie auf und die Temperatur steigt auf 35-40°C. Es wird auf Rückflusstemperatur (55-57°C) erwärmt und innerhalb von 30 Minuten. 21 g (0,5 mol) Acetonitril zugetropft. Man lässt 2 Stunden unter Rückfluss nachreagieren. Dabei fällt ein feiner Niederschlag von NaCOPE aus. Die gut rührbare Suspension wird über eine D4-Fritte abgesaugt. Anschließend wird der Feststoff zweimal mit je 75 g MTBE gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet. Es werden 55 g, entsprechend 67,4% der theoretischen Ausbeute eines hellbeigen, feinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 232-235°C erhalten. Die Mutterlauge wird andestilliert, um das MTBE für weitere Reaktionen zurückzugewinnen.

Vergleichsbeispiel I

300 g MTBE werden in einem geeigneten Kolben mit möglichst wandgängigem Rührer und Rückflusskühler vorgelegt. Bei 20°C werden nun langsam 34 g (0,5 mol) Natriumethanolat- Pulver zugesetzt. Diese Mischung wird nun erhitzt und am Rückfluss gehalten. Bei Siedetemperatur werden innerhalb von 30 Minuten 73 g (0,5 mol) Diethyloxalat und 21 g (0,5 mol) Acetonitril gemeinsam zugetropft. Man lässt 2 Stunden unter Rückfluss nachreagieren. Dabei fällt ein feiner Niederschlag von NaCOPE aus. Die gut rührbare Suspension wird über eine D4-Fritte abgesaugt. Anschließend wird der Feststoff zweimal mit je 75 g MTBE gewaschen, was sehr langsam vonstatten geht, und im Vakuum bei 60°C getrocknet. Es werden 54,9 g, entsprechend 67,3% der theoretischen Ausbeute, eines hellbeigen, feinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 232-235°C erhalten.
Das Vergleichsbeispiel 1 zeigt, dass es sich nachteilig auswirkt, wenn das Diethyloxalat bei zu hoher Temperatur zugegeben wird beziehungsweise die gemeinsame Dosierung von Diethyloxalat und Acetonitril bei hoher Temperatur erfolgt.

Beispiel 2

In eine wasserfreie, mit trockenem Stickstoff gespülte 100 l-Rührblase werden 18,8 kg (408 mol) Ethanol und 29,4 kg (334 mol) MTBE eingesaugt. Zu dieser Mischung werden unter fortgesetztem Rühren 5 kg (73 mol) Natriumethanolat-Pulver hinzugefügt. Eine auftretende Exothermie wird über Siedekühlung abgefangen. Nach Abkühlung auf T < 30°C werden 10,7 kg (73 mol) Diethyloxalat innerhalb von 30 Minuten hinzugefahren. Die nun leicht trübe Lösung wird zum Sieden erhitzt, wobei sich eine Sumpftemperatur von ca. 57°C ergibt. Unter Rückflussbedingungen werden 3,1 kg (75 mol) Acetonitril gleichmäßig über einen Zeitraum von 30 Minuten hinzugefahren. Das Reaktionsprodukt NaCOPE fällt bereits etwa nach der Hälfte der Acetonitril-Zugabe als heller Niederschlag aus. Zur Vervollständigung der Reaktion lässt man im Anschluss an die Acetonitril-Zugabe 2 Stunden unter Rückfluss nachreagieren. Nach Abkühlung auf T < 30°C wird die Reaktionsmischung in die Drucknutsche überführt und über eine Seitz-Tiefenfilterplatte mittels Stickstoff-Überdruck von der Mutterlauge abgetrennt. Der abgedrückte Niederschlag wird anschließend noch zweimal mit jeweils 11 kg MTBE überschichtet und nach einer Standzeit von jeweils 30 Minuten mittels Stickstoff-Überdruck abgedrückt. Das auf der Filterplatte zurückbleibende NaCOPE wird durch Hindurchleiten von Stickstoff bei 70°C getrocknet. Es fällt in einer Ausbeute von 72,4% der Theorie an.

Vergleichsbeispiel 2

In einem Ansatz ähnlich Beispiel 1 werden 0,5 mol Natriumethanolat als 21 gew.-%ige Lösung im Kolben vorgelegt. Hierzu werden nun 73 g (0,5 mol) Diethyloxalat getropft. Nach Erreichen der Rückflusstemperatur werden wie in Beispiel 2 0,5 mol Acetonitril zugegeben. Nach entsprechender Aufarbeitung, Wäsche mit Ethanol und Trocknung werden 44,6 g, entsprechend 54,7% der theoretischen Ausbeute eines hellbeigen, sehr feinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 228-235°C erhalten. Die Filtration und das Absaugen des Wasch-Ethanols gestalten sich hierbei äußerst schwierig beziehungsweise langwierig.
Das Vergleichsbeispiel 2 zeigt den negativen Einfluss von zusätzlich anwesendem Ethanol.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Enolaten von substituierten α-Ketoestern der allgemeinen Formel 1,

wobei mindestens einer der beiden Substituenten R¹ oder R² eine elektronenziehende Gruppe der Form -COOR, -C(O)R, -CN, -CONHR oder -CONR₂ bedeutet, während der zweite Substituent entweder eine der vorstehenden funktionellen Gruppen oder Wasserstoff ist und R für eine gesättigte oder ungesättigte, unverzweigte, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe mit 1 bis 20, oder eine Arylgruppe mit 6 bit 10 Kohlenstoffatomen im Arylrest oder eine Aralkylgruppe mit einem Alkylrest R wie oben definiert oder für eine Alkylarylgruppe mit einem Alkylenrest analog zu R steht und die Alkyl- und Aryl-Reste in den vorstehenden Definitionen wiederum durch Heteroatome in der Kette oder Seitenkette substituiert sein können,
durch Umsetzung von Oxalsäurediestern der allgemeinen Formel 2

in der R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und die oben für R angegebene Bedeutung haben mit CH-aciden Verbindungen der allgemeinen Formel 3

in Gegenwart von Alkoholat der allgemeinen Formel MOR⁵,
wobei wobei M für ein Alkali- oder Erdalkalimetallatom und R⁵ für den alkoholischen Rest eines unverzweigten, verzweigten oder cyclischen aliphatischen Monoalkohols mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
dadurch gekennzeichnet,
dass als Lösemittel Ether mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen eingesetzt werden, wobei mindestens einer der am Sauerstoff gebundenen Reste eine Verzweigung am α-Kohlenstoffatom trägt, die Zugabe des Oxalsäurediesters bei Temperaturen unter 50°C erfolgt und das ausgefallene Salz durch eine mechanische Trennoperation abgetrennt, gegebenenfalls gewaschen und durch eine thermische Operation getrochnet wird, wozu gegebenenfalls Unterdruck angewendet werden kann.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Oxalsäurediester in einem Verhältnis von 1 bis 5 Äquivalenten bezogen auf die CH-acide Verbindung eingesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Oxalsäurediester in einem Verhältnis von 1 bis 2 Äquivalenten bezogen auf die CH-acide Verbindung eingesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkoholat in einem Verhältnis von 1 bis 3 Äquivalenten bezogen auf die CH-acide Verbindung eingesetzt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Metallatome in den eingesetzten Alkoholaten Natrium, Kalium oder Magnesium sind.

6. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ether mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen eingesetzt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Methyl-tert.-butylether als Lösemittel eingesetzt wird.

8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das der Ether aus den Mutterlaugen nach der Filtration durch Destillation zurückgewonnen und in weiteren Ansätzen wiederverwendet wird.

9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Oxalsäurediester der Oxalsäurediethylester ist.

10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als CH-acide Verbindung Acetonitril, Propionitril, Butyronitril oder Cyanoacetat eingesetzt wird.

11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkoholat Natriummethanolat eingesetzt wird.

12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zugabe des Oxalsäurediesters unterhalb von 40°C erfolgt.

13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zugabe des Oxalsäurediesters unterhalb von 30°C erfolgt.