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4-Nydroxy-5-halogenpyrimidine und Verfahren zur Herstellung derselben
Die vorliegende Erfindung betrifft 4-Hydraxy-5-halogenpyrimidine von cytostatischer
Wirkung der allgemeinen Formel I
worin der Substituent Hal ein Halogenatom, auagewählt aus einer aue Fluor und Jod
bestehenden Gruppe bedeutet, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
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Diese Verbindungen sind neu. Sie zeigen bei einigen Neoplasiearten
beachtenswerte cytostatlsche Wirkunben,
und zwar sowohl bei parenteraler
als auch bei peroraler Verabreichung. So bewirkt z. B.
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4-Hydroxy-5-fluorpyrimidin in einer Gabe von 20 mg/kg beim experimentellen
Gardner-Lymphosarcom der weiBen LIaus fast vollkommene Wachstumehemmung des Tumors
und eine beträchtliche Verlängerung der Überlebenszeit der behandelten Tiere im
Vergleich mit unbehandelten Kontrolltieren. Wesentlich für die nach der vorliegenden
Erfindung hergestellten neuen Verbindung ist die Möglichkeit ihrer peroralen Verabreichung.
Denn bei der monatelangen Behandlung mit diesen Verbindungen ist diese Art der Verabreichung
für den Patiente wesentlich angenehmer als langdauernde Infusionen oder intravenöse
Injektionen mit dem wegen seiner cytostatischen Wirkungen bekannten 5-Fluoruracil,
welches selbst unlöslich ist in Tasser und daher nur in Form seines Nätriumaalzes
verabreicht werden kann.
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Erfindungsgemä# werden die eingangs genannten Verbindungen dadurch
hergestellt, da# man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin die Substituenten bedeuten : R ein Saeserstoffatom oder eine Carbalkoxygruppe,
BT eine Methyl- oder Äthylgruppe,
R"einWasserstoffatom,einAlkalimetallatom,
eine Methyl- oder Äthylgruppe, wobei diese Verbindungen in tautomerer orm vorliegen
können,'mit einer Verbindung bzw. deren Salz der allgemeinen Formel III
in Gegenwart von Wasser oder einem Alkanol mit 1-3 iiohlenstoffatomen bei erhöhter
Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches kondensiert,
worauf man das erhaltene Kondensationsprodukt, falls der Substituent R1 eine Carbalkoxyruppe
bedeutet, einer Hydrolyse und einer darauf folgenden Decarboxylierung unterwirft.
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Aus den vergleichenden biologiechen Verbuchen geht hervor, daß bei
einer Dosis von 25 mg/kg einerseits des 4-Hydroxy-5-fluorpyrimidins, andererseits
des 5-Fluoruracils von zwölf Versuchen mit jeder Substanz gegen verschiedene Arten
von Tumoren für das 4-Hydroxy-5-fluorpyrimidin acht bessere Ergebnisse, zwei etwa
gleichwertige und zwei schlechtere Ergebnisse gegenüber dem 5-Fluoruracil erhalten
wurden, was eine bessere cytostatische Wirksamkeit der ersten Substanz klar nacllweist.
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Die erfindungsgemä#e Substanz - 4-Hydroxy-5-fluorpyrimidin
-wurde
auch klinisch geprüft und mit t dem 5-Fluoruracil verglichen. Durch diese Versuche
wurde nachgewiesen, da# 4-Hydroxy-5-fluorpyrimidin eine deutlich bessere auch bei
Lymphosarcom, Adenocarcinom und Lielanoblastom aufweist. Gegenüber dem 5-Fluoruracil,
welches intravenös appliziert werden muL, hat das 4-dydroxy-5-fluorpyrimidin den
Vorteil, daL es per os verabreicht werden kann, was voneiner ausserordentlichen
praktischen Bedeutung bei der Behandlung ist.
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Die intravenöse Applikation des 5-Fluoruracil ist beim Benschen wegen
der starken toxischen Eigenschaften dieser bubstanz notwendig. Diese toxischen Eigenschaften
können nur dadurch gemildert werden, da# diese Substanz sehr langesam durch intravenöse
Infusionen appliziert wird. Fine perorale Anwendung dieser Substanz ist für den
manschen einerseits wegen der starken Toxizität, aber auch andererseits ween der
unangenehmen Begleiterscheinungen (Durchfalle, Stomatitis, Nausea und Erbrechen,
Alopetia und Leukopenie) nicht anwendbar. Die Substanzen der vorliegenden Erfindung
hingegen sind auch beim Menschen peroral verabreichbar.
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Eine weitere erfindungsemäße Substanz-4-Hydroxy--5-jodpyrimidin-ist
zwar gegen das Gardner-Lymphosarcom wenig wirksam, aber sie hat eine bedeutende
Wirkung gegen das Sarcom S-180, weiter wirkt sie gegen einige sortez der Viren,
insbesondere gegen die Gruppe Herpes.
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Auch die Herstellung dieser Verbindungen mit cytostatischer Wirkung
unterscheidet sich sehr vorteilhaft von der Herstellung des bekannten 5-Fluoruracil.
Das bekannte Fluoruracil wird über das 2-Mercapto- bzw. 2-Alkylmercapto-4-hydroxy-5-fluorpyrimidin
durch saure Jydrolyee hergestellt, wobei AlRylmercaptan abgespalten und mit Hydroxygruppe
ersetzt wird. Bei der Hydrolyse abgespaltenes Allcylmercaptan stinkt sehr unangenehm
und bereitet besonders bei der Produktion in größerem LaBstab beträchtliche Schwierigkeiten
in der Umgebung. Bei der Ierstellung der eingangs genannten neuen Verbindungen nach
der Erfindung treten diese Schwierigkeiten nicht auf, weil hierbei keine Mercaptane
auftreten, sondern der Schwefel zu schwefelsaure oxydiert wird. Die Herstellung
der Verbindungen nach der Erfindung bereitet auch in grö#erem Ma#stabe keine Schwierigkeiten.
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Bei der Durchfiihrung des erfindungsgemäßen Verfahrens geht man zweckmäßig
von Alkylenoläthern der α-Halogen-α acylessigsäureester der allgemeinen
Formel II oder direkt von den nicht isolierten Natriumsalzen der tautomeren α-Halogen-α-acylessigsäureester-Enolaten
aus. Im weiteren löst man dann diese Alkylenoläther der Enolate in einem niederen
Alkanol, vorzugsweise in Methanol, worauf an die Verbindung der allgemeinen Formel
III, entweder in Form eines balès, z. B.
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Hydrochlorid oder in Form freier Base, zugibt.
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Schließlich erhitzt man die Reaktionsmischung
einige
Zeit zum Sieden unter Rückflu# Durch einfache Aufarbeitung der Reaktionsmischung
2 gewinnt man die Endprodukte der allgemeinen Formel I in Form von kristallinischen
Stoffen, welche Man durch Umkristallisiefen aus Wasser oder aus organischen Lösungsmitteln
reinigen kann.
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Beibpiele : 1. Zu einer Suspension von 68 g Natriumäthylat in 250
ml Benzol tropft man bei 0-10°C unter Rühren eine Mischung von 90 g Aneisensäuremethylester
und 106 g Fluoressigsäureäthylester zu. Dann rührt man die Mischung noch 12 Stunden
bei Zime rtemperatur, worauf man die Temperatur auf 40 C erhöht und nd die Reaktionsmischung
allmählich mit 170 g Dimethylsulfat versetzt. nach Abkühlen versetzt man die Reaktionsmischung
mit 300 ml Wasser, die obere Benzolschicht trennt man ab und wäscht sie mit Wasser
bis zur neutralen Reaktion. Dann trocknet man sie über Natriumsulfat und destilliert
das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand, welcher den rohen α-Methoxymethylen-
α - fluoressigsäureäthylester darstellt, kann man entweder durch Destillation
reinigen (Siedepunkt der reinen Substanz 84-86°C bei 16 mm Hg ; nD20 = 1,4260) oder
direkt weiter verarbeiten. In diesen Falle löst man die roue üubstanz in 100 1 Letnanol,
gibt 81 g Formamidinhydrochlorid dazu und zu dieser kischung tropft man dann bei
0 - 10°C eine aus 22 g atrium und 300 ml Methanol hergestellte,
methanolische
Natriummethylatlösung zu. Nach 12 Stunden erhitzt man die Reaktionemischu. ng kurze
Zeit zum sieden, das ausgeschiedene Natriumchlorid saugt Man ab und das Filtrat
dampft man im Vakuum eiii. Den aus hei#em Wasser um. Das ausgeschiedene 4-Hydroxy--5-fluorpyrimidin
saugt man ab, wäscht es mit wenig Wasser und reinigt es durch weitere Kristallisation
aus Wasser oder aus einer Benzol-Äthanolmischung. F. 203-205°C.
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2. Zu einer Natriumäthylatsuspension und Natriumpulver, hergestellt
aus 5,5 g Natrium und 5,5 g sthanol ih 25 ml Benzol, tropft asn unter Rühren eine
Mischung von 32, 3 g Oxalsäureäthyleeter und 21,2 g Fluoressigsäureäthylester zu.
Dann rahrt man noce 10 Stunden und verhetzt das entstandene Na-Enolat des Äthoxalyfluoressigsäureäthylesters
mit einer athanolischell Formamidinbasenlosung, hergestellt aus 16, 1 g Formamidinhydrochlorid
und äquivalenter Menge Natriumäthylat (4,6 g Natrium in 100 ml Äthanol). Man erwärmt
die Reaktionsmischun langsam zum Mieden und kocht sie zwei stucden unter Rückfluß.
Noch heiß säuert man sie mit einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung an. Nach
Abkühlen saugt man das ausgeschiedene Produkt ab, vermischt es mit 200 ml Wasser,
saugt es wiederum ab und wäscht es mit Wasser zwecks Entfernung des Natriumchlorids.
Der rohe 4-Hydroxy-5-fluorpyrmidin-6--carbonsäureäthylester s chmilzt nach Umkristallisieren
sieren
aus 90%igem Äthanol bei 235°C. Diesen Ester löst man in einer 10%igen Matriumhydroxylösung
und verseift ihn durch zehnstündiges Stehen bei Zimmertemperatur. Durch starkes
Ansäuern mit konzentrierter Salzsaure scheidet sich die 4-Hydroxy--5-fluorpyrimidin-6-carbonsäure
aus, welche nach Umkristallisieren aus 5%iger Salzsäure bei 221°C unter Zersetzung
schmilzt. Ausbeute 1190 g. Diese Säure decarboxyliert nan durch Erhitzen auf 210-220°C
in Gegenwart von α-Methylnaphtalin. Das nach Abkählen ausgeschiedene Trodukt
saugt man ab, wäscht es mit Benzol und Äthanol. Ausbeute 7,1 g. Das rewonnene 4-Hydroxy-5-fluorpyrimidin
kann man entweder durch bmkristallisieren aux tasser oder durch bublimation im Vakuum
der Wasserstrahlpumpe reinigen. F. 209-210°C.