DE2454125A1 - 3-(substituiert)-2',6'-di-niederalkylacrylanilide - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, wertvolle 3-(Benzoyl)- und nieder-alkylsubstituierte 3-(Benzoyl)-2*,6'-di-nieder~alkylacrylanilide
sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Außerdem betrifft die Erfindung neue antimikrobielle Mittel mit Wirksamkeit
gegenüber Bakterien, Hefen und Pilzen (Fungi). Es wurde festgestellt,
daß die erfindungsgernäßen Verbindungen auch zur Verhütung und Behandlung von Kokzidiose bei Geflügel eingesetzt werden
können.
Kokzidiose ist eine häufig auftretende und verbreitete Geflügelkrankheit,
welche durch mehrere Species von protozoischen Parasiten der Gattung Eimeria, z.B. E. tenella, E. necatrix, E. acervulina,
E. maxima, E. hagani und E* brunetti, verursacht wird. E. tenella ist der Erreger einer ernsten und häufig lebensgefährlichen Infektion
des Caecums von Kühnern, welche sich durch schwere und
ausgedehnte Blutungen, Blutansammlung im Caecum und Blutübergang
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in die Ausscheidungen äußert. E. necatrix befällt den Dünndarm
der Hühner und verursacht die sogenannte "Darmkokzidiose". Verwandte
Kokzidienarten, wie E. meleagridis und E. adenoides,
sind die Eokzidioseerreger bei Truthühnern. Die schweren Erscheinungsformen von Kokzidiose führen, wenn sie unbehandelt bleiben,
beim Geflügel zu einer schlechten Gewichtszunahme, herabgesetzten
Futterverwertung und hohen Mortalität. Die Verhütung bzw. Bekämpfung
dieser Erkrankung ist somit wichtig für die Erhaltung einer wertvollen Nahrungsmittelproteinquelle.
Es ist die Aufgabe der Erfindung, neue Verbindungen mit kokzidiostatischer
Wirksamkeit zur Verfügung zu stellen. Die erfindungsgemäße Aufgabe besteht ferner darin, kokzidiostatische Verbindungen
zu schaffen, welche insbesondere gegenüber der Species E. tenella wirksam sind. Ferner soll die Erfindung Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen zur Verfügung stellen. Die erfindungsgemäße Aufgabe kann anhand der nachfolgenden Beschreibung präzisiert werden.
Die Verbindungen der Erfindung besitzen die allgemeine Formel I
R1
VLX^ (D
in der R^, Rg und R-, gleich oder verschieden sind und jeweils ein
Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest bedeuten und R. und Rr
gleich oder verschieden sind und jeweils einen Nieder-alkylrest darstellen. Der Ausdruck "nieder" bezieht sich hier auf Reste mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und
Butylgruppe (unter Einschluß der verschiedenen Isomeren der Propyl- und Butylgruppe).
Cramer schlägt in "Journal of the American Pharmaceutical Association",
Jg. 37 (1948), Seite 439 bestimmte Benzoylacrylanilide als antimikrobielle Mittel vor. Der Stand der Technik lehrt jedoch ausdrücklich,
daß die 3-Benzoylgruppe des 3-Benzoylacrylanilids vor-
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zugsweise in den 2,6-Steilungen substituiert ist, wobei gleichzeitig
hervorgehoben wird, daß der Anilidanteil entweder unsubstituiert
oder lediglich in 4-Stellung substituiert sein soll. Ein Hinweis
auf die Möglichkeit und Vorteile der Anwendung sterisch hindernder
Substituenten in Nachbarschaft zum Anilidstickstoff, z.B.
in den 2·,6*-Stellungen, fehlt jedoch völlig.
Überraschenderweise wurde nunmehi gefunden, daß die 3-Benzoylgruppen
entweder frei von Substituenten oder nieder-alkylsubstituiert
sein können, daß jedoch eine sterische Hinderung der 2·,6'-Stellungen
des Anilids Verbindungen ergibt, welche nicht nur als antiraikrobielle
Mittel, sondern auch als Kokzidiostatika hochwirksam sind.
Eine mögliche theoretische Erklärung für diese unerwartete Aktivität
gegenüber Mikroorganismen und die überraschende Wirksamkeit gegen Kokzidien geht davon aus, daß dem Anilidanteil eine sterische
Hinderung auferlegt wird, was zur Linearität des aktivierten ungesättigten Systems führt. Ohne sterische Hinderung bevorzugen die
Verbindungen eine cyclische Gestalt, wodurch der 3-Benzoylgruppe
eine Carbinolfunktion verliehen wird. Die wirksamsten Stellen zur Verhinderung
dieser Cyclisierung befinden sich anscheinend an den der Amidfunktion benachbarten Kohlenstoffatomen.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind:
3-(Benzoyl)-2',6'-diisopropylacrylanilid,
3-(Benzoyl)-2*,6·-dimethylacrylanilid,
3-(Benzoyl)-2·,ö'-diäthylacrylanilid,
3-(3-Toluyl)-2·,6'-dimethylacrylanilid,
3-(4-Toluyl)-2',6'-dimethylacrylanilid,
3-(4-1sopropylbenzoyl)-2*,6'-dimethylacrylanilid,
3-(2,4,6-Triisopropylbenzoyl)-2',6·-dimethylacrylanilid,
3-(3,4-Xyloyl)-2',6·-diäthylacrylanilid,
3-( 3,5-Xyloyl)-2'-methyl-6'-äthylacrylanilid,
3-(3,5-Di-tert.-butylbenzoyl)-2',6'-dimethylacrylanilid und
3-(3,4,6-Mesitoyl)-2',6»-dimethylacrylanilid.
Wie nachstehend näher erläutert wird, werden die erfindungsgemäßen,
50 982 1/Ί ü 5 5
gegen Kokzidien wirksamen Verbindungen durch Umsetzung einer passend
substituierten Benzoylacrylsäure der allgemeinen Formel II
R1
? ■ Ϊ
-CH=CH-C-O-H (II)
in der R^, R2 und R, die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
mit einem passenden Anilinderivat der nachstehenden allgemeinen Formel
in der R. und R,- die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in
Gegenwart eines Verknüpfungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid
oder Phosphoroxychlorid/Triäthylamin-Komplex, hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Acrylanilide weisen antimikrobielle Eigenschaften
auf, welche dadurch mit Vorteil ausgenutzt werden können, daß man die genannten Verbindungen in Formulierungen einbringt,
mit deren Hilfe man Oberflächen, wie Böden, Wände oder Labortische,
wäscht oder spült, um die gereinigten Oberflächen von empfänglichen Organismen (z.B. Staphylococcus aureus) zu befreien.
Bei einem derartigen Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen werden diese in wäßrigen Medien bei Konzentrationen von 10 bis
200 ppm gelöst oder dispergiert. Wenn man eine bessere Dispergierung des jeweiligen Benzoylacrylanilids wünscht, kann man diese
durch Einverleibung eines anionischen oder nicht-ionogenen oberflächenaktiven
Mittels, wie eines Alkylarylsulfonate, in das wäßrige
Medium erzielen. Man kann auch kationische oberflächenaktive Mittel verwenden. Im allgemeinen werden oberflächenaktive Mittel
in Anteilen von 0,05 bis 1 Gew.-^ des wäßrigen Mediums beigegeben.
Wie erwähnt, besitzen die erfindungsgemäßen Benzoylacrylanilide
eine hohe Wirksamkeit gegenüber den Kokzidiose erregenden Proto-
509821/1055
zoen. Man kann sie daher mit ausgezeichneter Wirkung zur Behandlung
und Verhütung von Kokzidiose einsetzen, indem man sie Geflügel verabfolgt. Die Wirkstoffe werden dem Geflügel zweckmäßig als
Futterbestandteile verabreicht, obwohl man sie auch in im Trinkwasser gelöster oder suspendierter Form verabfolgen kann. Obwohl
die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen zahlreiche Species von Eimeria wirksam sind, besitzen sie eine spezielle Wirksamkeit gegenüber
E. tenella.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform bilden neue Arzneimittel
für die Behandlung von Kokzidiose, welche ein oder mehrere substituierte Benzoylacrylanilide enthalten, die in einem inerten, eßbaren Träger oder Verdünnungsmittel gründlich dispergiert
oder mit einem solchen Material innig vermischt sind. Unter einem inerten, eßbaren Träger oder Verdünnungsmittel ist eine derartige
Substanz zu verstehen, welche gegenüber dem Benzoylacrylanilid keine Reaktionsfähigkeit aufweist und den zu behandelnden Tieren
gefahrlos verabfolgt werden kann. Man verwendet vorzugsweise einen
Träger oder ein Verdünnungsmittel, der bzw. das einen Tierfutterbestandteil darstellt oder als solcher Bestandteil dienen kann.
Es reichen sehr niedrige Anteile der Benzoylacrylanilide im fertigen
Futter aus, um dem Geflügel einen guten Schutz gegen Kokzidiose zu gewähren. Die Verbindungen werden Hühnern zweckmäßig in
Anteilen von etwa 0,0005 bis 0,1 Gew.-^ der täglich aufgenommenen
Futtermenge verabreicht. Bevorzugt werden Anteile von etwa 0,001
bis 0,05 Gew.-5^ des fertigen Futters, insbesondere von 0,0125 bis
0,05 Gew.-^. Zur Therapie einer durch Kokzidien verursachten Infektionskrankheit
können höhere Anteile der substituierten Benzoylacrylanilide, d.h. bis etwa 0,1 Gew.-^ des Futterverzehrs, angewendet
werden. Die vorteilhafteste Dosierungsmenge hängt jedoch natürlich
in gewissem Maße von den besonderen Umständen ab,, wie von Art und
Schwere der zu behandelnden Kokzidieninfektion und von der Wahrscheinlichkeit
einer Reinfektion.'
Die antimikrobiellen und antikokzidiellen Mittel der Erfindung
werden dadurch hergestellt, daß man die passend substituierte
— 5 ~
509821 / Ί ü 55
15 620 ί 245Α125
Benzoylacrylsäure rait dem passend substituierten Anilin in Gegenwart
eines Verknüpfungsraittels zur Umsetzung bringt. Am zweckmäßigsten
erfolgt die Herstellung des Benzoylacrylanilids durch Umsetzung der entsprechenden Benzoylacrylsäure mit dem substituierten
Anilin in gelöster Form in Gegenwart von Phosphoroxychlorid/Triäthylamin-Komplex.
Der Komplex wird am besten in situ erzeugt. Die bevorzugte Synthesemethode besteht darin, daß man eine Tetrahydrofuranlösung
von 1 Äquivalent der substituierten Benzoylacrylsäure und 1 Äquivalent des substituierten Anilins mit 1 Äquivalent Phosphoroxychlorid
versetzt und anschließend 2 Äquivalente Triäthylamin hinzufügt.
Von den zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzten
Ausgangsverbindungen sind die substituierten Anilinderivate bekannt.
Benzoylacrylsäure ist ebenfalls bekannt; die substituierten Benzo ylacrylsäur en können aus dem passend substituierten Benzol durch
Kondensation mit Maleinsäureanhydrid hergestellt werden. Diese Umsetzung erfolgt in herkömmlicher Weise durch eine Friedel-Crafts-
-Kondensation, bei der man einen üblichen Lewis-Säure-Katalysator,
z.B. Aluminiumchlorid, einsetzt /vgl. Papa, "Journal of the American
Chemical Society", Jg. 70 (1948), Seite 3356 sowie Cramer,"Journal of the American Pharmaceutical Association", Jg. 37 (1948), Seite
4327.
Zur Herstellung substituierter Benzoylacrylsäuren, bei welchen die
Substituenten der Benzolkomponente deren Kondensation mit dem Maleinsäureanhydrid
behindern könnten, wendet man vorzugsweise das nachstehende Verfahren an. Man setzt das substituierte Benzol mit
Dichloracetylchlorid um, wobei man mindestens 1 Äquivalent Dichloracetylchlorid einsetzt. Die Reaktionskoraponenten werden in Gegenwart
eines Lewis-Säure-Katalysators, wie Aluminiumchlorid, vermischt. Nach 3 bis 10 Stunden langer Umsetzung bei 50 bis 90 C isoliert
man das substituierte Acetophenon und setzt es bei Raumtemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Methanol) mit einem
Alkalialkoxid (zweckmäßig Katriummetliylat) um. Unter einem "geeig-
509821/1Ü5 5
neten" Lösungsmittel ist ein solches zu verstehen, welches mit
den Reaktionskomponenten und Umsetzungsprodukten nicht irreversibel reagiert« Nach etwa 2 Stunden ist die Umsetzung im allgemeinen
beendet, und das Dialkoxyderivat wird isoliert. Durch Umsetzung
mit einer Säure erhält man das Glyoxalhydrat, aus welchem man durch Kondensation mit Malonsäure und anschließende Decarboxylierung
die gewünschte substituierte Benzoylacrylsäure herstellt. Zur Herstellung substituierter Benzoylacrylsäuren, bei welchen die
Substituenten der Benzolkomponente die Kondensation mit Maleinsäureanhydrid
verhindern oder die Bildung eines unerwünschten Isomeren der substituierten Benzoylacrylsäure bewirken würden, wendet
man vorzugsweise das folgende Verfahren an. Man oxidiert das entsprechend
substituierte Acetophenon in wäßriger Essigsäure 30 Minuten bis 3 Stunden bei 50 bis 15O0C mit 1 Äquivalent Selendioxid
(SeO2)· Das erhaltene, entsprechend substituierte Phenylglyoxalhydrat
wird isoliert und zur Benzoylacrylsäure umgesetzt, wie vorstehend beschrieben ist«
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
3-(Benzoyl)-2',e'-dimethylacrylanilid
Man löst 1,0 g Benzoylacrylsäure in 25 ml Tetrahydrofuran und versetzt
die Lösung mit 1,2 g 2,6-Dimethylanilin. Dann wird das Reaktionsgemisch
mit 2,2 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Die erhaltene klare Lösung wird 2 Stunden gerührt. Während dieses Zeitraums
bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen wird. Nach Vakuumtrocknung erhält man 0,9 g N,N'-DL-cyclohexylharnstoff.
Man versetzt das in der beschriebenen Weise erhaltene Piltrat mit
2 ml Eisessig und läßt die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen, um jegliches nicht umgesetztes Dicyclohexylcarbodiimid in
Dicyclohexylharnstoff überzuführen. Anschließend wird die Lösung nochmals filtriert und das Piltrat im Vakuum eingedampft. Man
löst den Rückstand in 700 ml Benzol und wäscht die Lösung mit 1Ö8 ml kalter 1 η Salzsäure, anschließend mit dem gleichen VoIu-
5 0 9 3 21/10 5 5
men V/asser und schließlich mit dem gleichen Volumen wäßriger
5prozentiger Natriumbicarbonatlösung. Hierauf trocknet man die Benzollösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und
dampft das Filtrat im Vakuum ein. Man löst den Rückstand in heißem Benzol und bringt das Produkt zur Kristallisation. Man erhält
0,4 g 3-(Benzoyl)-2%6'-dimethylacrylanilid vom Fp. 209 bis 2110C,
Analog Beispiel 1, wobei man jedoch anstelle des 2,6-Dimethylani-r·
lins die äquivalente Menge 2,6-Diisopropylanilin bzw. 2,6-Diäthylanilin
einsetzt, erhält man 3-(Benzoyl)-2·,ö'-diisopropylacrylanilid
bzw. 3-(Benzoyl)-2·,o'-diäthylacrylanilid.
.3-( 2,4,6-Mesitoyl) -2* , 6' -dimethylacrylanilid
Man löst 2,2 g 3-(2,4,6-Mesitoyl)-acrylsäure in 25 ml Tetrahydrofuran
und versetzt das Reaktionsgemisch mit 1,2 g 2,β-Dimethylanilin
und anschließend 2,2 g Dicyclohexylcarbodiimid. Es bildet sich allmählich eine Fällung; nach 2 Stunden filtriert man das
Reaktionsgemisch unter Absaugen. Die erhaltene Lösung wird innerhalb von 15 Minuten mit 2 ml Eisessig versetzt urd dam filtriert. Man
dampft das Filtrat bei vermindertem Druck ein und lost den Rückstand
in 500 ml Benzol. Die Lösung wird mit 90 ml 0,1 η HCl, anschließend
90 ml Wasser und schließlich 90 ml wäßriger 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen". Dann filtriert man die
Benzollösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockene ein. Man löst einen 0,7 g-Anteil de3 Rückstands in 10 ml
Benzol und bringt das Produkt zur Kristallisation. Man erhält O>25 β 3-(2,4,6-Mesitoyl)-2·,6·-dimethylacrylanilid vom Fp. 190
bis 1920C.
Analog Beispiel 2, wobei man jedoch die äquivalente Menge 3-(3- -Toluyl)-acrylsäure, 3-(4-Toluyl)-acrylsäure, 3-(4-Isopropylbenzoyl)-acrylsäure,
3-(2,4,6-Triisopropylbenzoyl)-acrylsäure bzw.
3_(3,s-Di-tert.-butylbenzoyl)-acrylsäure anstelle der 3-(2,4,6-
-Mesitoyl)-acrylsäure sowie den analogen Anteil 2,6-Dimethylanilin
einsetzt, erhält man 3-(3-Toluyl)-2·,6·-dimethylacrylanilid,
3-(4-Toluyl)-2«,6·-dimethylacrylanilid, 3~(4-Isopropylbenzoyl)-
5 0 9 8 2 1 / Ί 0 5 5
-2· ,o'-dimethylacrylanilid, 3-(2,4,6-Triisopropyrbenzoyl)-2· ,6·-
-dimethylacrylanilid bzw. 3-(2,5-Di-tert.-butylbenzoyl)-2» ,6*-di~
methylacrylanilid.
Wenn man ferner die analoge Menge 3-( 3,4-Xyloyl)-acrylsäure und
3-(3|5-Xyloyl)-acrylsäure anstelle der 3-(2,4,6-Mesitoyl)-acrylsäure sowie die analoge Menge 2,6-Diäthylanilin bzw. 2-lWethyl-6- -äthylanilin anstelle des 2,6-Dimethylaniliiis einsetzt, erhält
man 3-(3,4-Xyloyl)-2',6·-diäthylacrylanilid bzw. 3-(3,5-Xyloyl)- -2 *-methyl-6'-äthylacrylanilid.
3-(3|5-Xyloyl)-acrylsäure anstelle der 3-(2,4,6-Mesitoyl)-acrylsäure sowie die analoge Menge 2,6-Diäthylanilin bzw. 2-lWethyl-6- -äthylanilin anstelle des 2,6-Dimethylaniliiis einsetzt, erhält
man 3-(3,4-Xyloyl)-2',6·-diäthylacrylanilid bzw. 3-(3,5-Xyloyl)- -2 *-methyl-6'-äthylacrylanilid.
Die Erfindung soll durch die vorstehende Beschreibung nicht beschränkt
werden und erstreckt sich auch auf von dieser abweichende, innerhalb des allgemeinen Rahmens liegende Varianten.
5 O 9 8 2 1 / 1 Ü 5 5
Claims (7)
1. Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
0 E-4
Λ-C-CH=CH-C1-NH
3
3
in der R1, Rp und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils
ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest bedeuten und R. und Rp- gleich oder verschieden sind und jeweils einen Nieder-alkylrest
darstellen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^,
Rp und R. jev/eils eine Methylgruppe bedeuten.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^,
Rp und R-, jeweils ein Wasserstoff atom darstellen.
4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R. und
Rp- jeweils eine Methylgruppe bedeuten.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
R.
mit einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
- 10 -
509321/Ί055
in Gegenwart eines Verknüpfungsmittels zur Umsetzung "bringt,
wobei R|, Rp und R->
gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest bedeuten und
R. und Rc gleich oder verschieden sind und jeweils einen Kieder-alkylrest
darstellen.
6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß das Verknüpfungsmittel PhosphoroxyChlorid ist.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das
Verknüpfungsmittel Dicyclohexylcarbodiimid ist.
Verknüpfungsmittel Dicyclohexylcarbodiimid ist.
- 11
509321/Ί055
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