DE1470191C - Verfahren zur Herstellung von 1-Formylcolchicin-derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-Formylcolchicin-derivatenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l-Formyl-colchicin-derivaten der allgemeinen
Formel
CH3O
CH3O
CH3O
CH3O
in einem Lösungsmittel und in Gegenwart von Zinn(IV)-ch!orid oder Aluminiumchlorid etwa bei
Zimmertemperatur mit 1,1-Dichlormcthyl-melhyI-äther
umsetzt, dann das Reaktionsgemiseh mit Wasser versetzt und das entstandene l-I-ormyldcrivat
auf übliche Weise abtrennt.
Der beste Katalysator ist Zinn(IV)-chlorid. Aber auch Aluminiumchlorid gestattet die Gewinnung der
gewünschten Verbindungen mit nicht unbeträchtlichen Ausbeuten.
in der Ri ein WasserstofTatom oder eine niedere Alkylgruppe,
Ro eine Acylgruppe, R;) eine Alkylgruppe und
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die SuIfoxydgruppe bedeutet.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben eine wertvolle biologische Wirkung; insbesondere
üben 1-Formyl-colchicin und i-Formylthiocolchicin
eine starke antimitotische Wirkung aus. Sie können in der Landwirtschaft zur Erzielung
von Abwandlungen der Mitose und zur Schaffung von Polyploidien verwendet werden, entweder durch
Ausbreiten wäßriger Lösungen oder Suspensionen der Verbindungen auf bestellte Böden oder durch
Vorbehandlung des Saatgutes mit den Verbindungen, die entweder in ihrem Reinzustand oder mit einem
Lösungsmittel verdünnt oder mit einem Träger verwendet werden können.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein Colchicinderivat der allgemeinen Formel
45 Als Lösungsmittel verwendet man vorteilhaft chlorierte Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid
oder Chloroform.
Die Umsetzung dauert im allgemeinen 1 bis 18 Stunden; anschließend zersetzt man den Reaktionskomplex
mit Wasser und trennt das Formylderivat in üblicher Weise ab; man extrahiert z. B. mit einem
Lösungsmittel, wie. Methylenchlorid, und destilliert dann das Lösungsmittel im Vakuum ab.
Bei schwer kristallisierbaren Verbindungen kann man zur Abtrennung das unlösliche Semicarbazon
oder Oxim herstellen, das man anschließend mit Brenztraubensäure oder Salzsäure zersetzt.
Es ist überraschend, daß das erfindungsgemäße Verfahren zur selektiven Formylierung in 1-Stellung
der Colchicinverbindungen führt, ohne daß die komplexe Struktur abgebaut wird, obwohl man in
saurem Milieu arbeitet, und ohne daß eine unerwünschte Substitution am Ring C eintritt.
Theoretisch war ein nucleophiler Angriff an vier verschiedenen Stellen des Colchicinderivats zu erwarten,
nämlich in 1-, 12-, 13- und 16-Stellung. Es war daher völlig überraschend, daß die erfindungsgemäße
Umsetzung am Ring A, und zwar nur am Ring A, bewirkt wird, da auch der Tropolonring
aromatischer Natur und daher Reaktionen mit elektrophilen Reagenzien ebenso zugänglich ist wie
der Benzolring.
Das Verhalten des Colchicinmolcküls gegenüber solchen Reagenzien ist wegen des Vorhandenseins
von einem rein aromatischen und einem pseudoaromatischen Ring von vornherein schwer vorauszusehen.
Außerdem ist der Tropolonring ziemlich empfindlich und verengt sich leicht sowohl durch
Einwirkung einer Base, einer Säure als auch eines Oxydationsmittels.
Außerdem war keineswegs vorhersehbar, ob das Tropolonmolekül nicht durch den Katalysator unter
Bildung eines Chelats oder durch die während der Reaktion freigesetzte Salzsäure angegriffen würde.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
B e i spiel 1
1-Formyl-colchicin
1-Formyl-colchicin
Man löst 1,02 g Colchicin in IO ecm Methylenchlorid und versetzt mit 0,8 ecm Zinn(IV)-chIoricr!
Es bildet sich in reichlicher Menge ein gelber Niederschlag, und die Temperatur steigt auf 50 C an.
Man kühlt auf Zimmertemperatur ab und versetzt mil 2,5 ecm 1,1-Dichlormelhyl-methyl-äther (vgl.
Angew. Chemie, 69 [1957], 726). Der Niederschlag wird rot.
Man läßt 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, gibt dann Wasser und Methylcnchlorid hinzu, verreibt
zur Zersetzung des Komplexes und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht mit Wasser
to und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Man erhält 1,10 g 1-Formyl-colchicin als Rohprodukt,
das man aus Essigsäureälhylester umkristallisicrt; F. 250 C. Die Ausbeute beträgt 70 bis 80%.
Die Verbindung bildet farblose Kristalle, die in f>5 Chloroform löslich, in Essigsäureäthylester wenig
löslich und in Wasser und Äther unlöslich sind.
Die Struktur des 1-Formyl-colchicins wurde durch
das Kernresonanzspektrum bewiesen.
Analyse: Ο^Η^ΟτΝ. Molekulargewicht 427,44.
Berechnet... C 64,62, H 5,90, N 3,28%;
gefunden ... C 64,4, H 6,0, N 3,2»/,,.
Berechnet... C 64,62, H 5,90, N 3,28%;
gefunden ... C 64,4, H 6,0, N 3,2»/,,.
Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.
Zur weiteren Identifizierung kann das Oxim dienen. F. 190 bis 200 C, [«]?!>
= +246 '±2 (c = 0,5% in Chloroform).
IO
Beispiel 2
1 -Formyl-thiocolchicin
1 -Formyl-thiocolchicin
ι Man löst 1,19 g Thiocolchicin in 8 ecm Methylenchlorid
und versetzt mit 0,8 ecm Zinn(IV)-chlorid. In der Reaktionsmischung bildet sich ein Nieder-
ί schlag, der rot wird; die Temperatur steigt auf
50 C. Man kühlt auf Zimmertemperatur ab und gibt 2,5 ecm 1,1-Dichlormethyl-methyl-äther hinzu.
Man*läßt 3 Stunden reagieren und beobachtet die Entwicklung von Chlorwasserstoff. Man gießt auf
(>Eis, verreibt mit Wasser und Methylenchlorid, extrahiert
mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser und Natriumbicarbonat, filtriert und dampft
im Vakuum zur Trockne ein.
Man erhält 1,21 g rohes 1-Formyl-thiocolchicin und identifiziert dieses durch Bildung des Oxims;
F.>210'C (Zersetzung) oder Semicarbazons; F. >210"C (Zersetzung).
1-Formyl-thiocolchicin wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.
IR.-Spektrum
Carbonylbande bei 1680 cm ',
Bande bei 2760 bis 2770 cm ', die der CH-Gruppe zuzuschreiben ist,
Bande bei 1545 bis 1560 cm ', die der substituierten
Amidgruppe zuzuschreiben ist.
Bande bei 1606 cm ', Jie dem Tropoloncarbonyl
zuzuschreiben ist (Verschwinden der Absorption bei 1670 ' der Ausgangsverbindung
[CO-Amid]).
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 1-Formylcolchicin-derivaten der allgemeinen Formelin der Ri ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, Ro eine Acylgruppe, R:i eine Alkylgruppe und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Sulfoxydgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Colchicinderivat der allgemeinen Formelin einem Lösungsmittel und in Gegenwart von Zinn(IV)-chlorid oder Aiuminiumchlorid etwa bei Zimmertemperatur mit 1,1-Dichlormethylmethyl-äther umsetzt, dann das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und das entstandene 1-Formylderivat auf übliche Weise abtrennt.
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