DE69913735T2

DE69913735T2 - Verfahren zu herstellung von 5-(alfa-hydroxyalkyl)benzo-[1,3]dioxolane

Info

Publication number: DE69913735T2
Application number: DE69913735T
Authority: DE
Inventors: Valerio Borzatta; Dario Brancaleoni
Original assignee: Endura SpA
Current assignee: Endura SpA
Priority date: 1998-12-30
Filing date: 1999-10-14
Publication date: 2004-07-29
Anticipated expiration: 2019-10-15
Also published as: JP4845266B2; WO2000040575A1; DE69913735D1; EP1140894B1; CA2352249C; CA2352249A1; CN1332736A; AU756172B2; BR9916471B1; ATE256676T1; RU2243224C2; ITMI982857A1; ITMI982857A0; IT1304513B1; EP1140894A1; KR20010083955A; CN1138769C; BR9916471A; US6342613B1; AU1037700A

Description

Erfindungsbereich
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Synthese von Benzodioxol-Verbindugnen, insbesondere solchen für die Parfümindustrie und auf dem Sektor der Insektizide.
Stand der Technik
Verschiedene biologisch aktive natürliche Substanzen wie beispielsweise Flavone und Alkaloide enthalten die Methylendioxy-1,2-benzen-Gruppe (auch bekannt als Benzo[1,3]dioxol-Gruppe). Beispielsweise werden Derivate des Benzo[1,3]dioxols bei der Behandlung von Leberstörungen eingesetzt (Chem. λbstracts, 1990, 452534).
Die am weitesten verbreiteten Anwendungen dieser Derivate sind jedoch diejenigen auf dem Gebiet der Parfümerie, der Geschmacks- und Geruchsstoffe und der Insektizide. Verbindungen mit insektentötender Wirkung, welche die Benzo[1,3]dioxol-Gruppe enthalten, sind in verschiedenen Veröffentlichungen (z. B. Bull. Soc. Chim. France, 1964, 1892–1895) beschrieben worden.
5-(2-Propenyl)-benzo[1,3]dioxol (Safrol) ist ein Bestandteil von vielen ätherischen Ölen, darunter Sassafrasöl, in welchem es zu annähernd 75% enthalten ist (Oswald et al., Biochim. Biophys. Acta 230, 237 (1971)).
5-(1-Propenyl)-benzo[1,3]dioxol (Isosafrol) ist ein flüchtiger Stoff, welcher in der Parfümbranche und als Deodorant für Seifen benutzt wird; Isosafrol wird wiederum bei der Synthese von Piperonal (Heliotropin, Benzo[1,3]dioxol-5-carboxyaldehyd), einem weiteren flüchtigen Stoff, der industriell für die Herstellung von Parfümen und Duftstoffen verwendet wird, eingesetzt.
Desgleichen sind auch 5-Hydroxymethylbenzo[1,3]dioxol (Piperonylalkohol) und seine Derivate von beträchtlicher industrieller Bedeutung in den oben angegebenen Sektoren. Die vorliegende. Erfindung befriedigt das Bedürfnis zum Auffinden von wirksamen Verfahren zur Synthese on Piperonylalkohol und seinen Derivaten.
Der Stand der Technik offenbart eine Anzahl von Vorgängen, welche diesem Zweck dienen. Am weitesten verbreitet ist das Verfahren, welches in der Reaktion eines Aldehyds mit der Formel
mit Grignard-Reagenzien (Alkylmagnesiumbromide), um Benzodioxolderivate zu erhalten, die in der Stellung 5 durch eine α-Hydroxyalkylgruppe ersetzt werden (siehe beispielsweise US-A-3946040).
Dieselben Verbindungen können erhalten werden, wenn man von den 5-keto-substituierten Derivaten des Benzo[1,3]dioxol ausgeht (DE-A-2210374).
Die obigen Synthesevorgänge, obgleich sie vom analytischen Standpunkt nützlich sind, weisen signifikante Einschränkungen hinsichtlich ihrer industriellen Anwendbarkeit auf. Diese Reaktionen verlangen tatsächlich nach der Verfügbarkeit von Erzeugnissen, die den Benzodioxolzyklus bereits enthalten: derartige Produkte sind weit davon entfernt, leicht verfügbar zu sein, und sind sehr teuer. Außerdem werden Grignard-Reaktionen mit Reagenzien und wasserfreien Lösungsmitteln ausgeführt, die sehr instabil und schwierig zu handhaben sind (z. B. Magnesium, Ethylether, Tetrahydrofuran), so dass sie den Einsatz von kostenaufwendigen Sicherheitsvorkehrungen für die Produktionsanlagen nach sich ziehen.
Die selektive Acylierung als Mittel zum Einfügen der Substituenten in den Benzodioxolzyklus hat sich bislang in ihrer industriellen Anwendung als schwierig erwiesen, weil die Ausbeuten niedrig liegen und die Reinigung der acylierten Erzeugnisse schwierig ist. Beispielsweise ließ sich in WOA-9639133 das acylierte Benzodioxol schwierig reinigen und erforderte wiederholte Behandlungen zur Entfärbung. Andere Verfasser haben die selektive Acylierung von Benzodioxol-Verbindungen unter Verwendung von kostenaufwendigen Lösungen wie beispielsweise dem Durchleiten des Erzeugnisses durch ein Bett aus ZeolithKatalysatoren erhalten (J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1994, 717).
Angesichts der aufgezeigten Einschränkungen besteht Bedarf an einem wirkungsvollen Verfahren zur Erzeugung von 5-Hydroxyalkylbenzodioxol-Verbindungen. Insbesondere ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zu entwickeln, das im weiten Rahmen gewerblich anwendbar ist und der mit Reaktionen durchzuführen ist, die einfach anzuwenden sind und die geringe Auswirkungen auf die Umwelt haben. Schließlich besteht Bedarf an einem Syntheseverfahren, welches als Reagenzien Produkte einsetzt, die leicht verfügbar sind und geringe Kosten haben.
Darstellung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Dreistufenverfahren für die Synthese von 5-(α-Hydroxyalkyl)benzo[1,3]dioxol-Verbindungen. Dieses Verfahren umfasst: (i) die Reaktion von Brenzcatechin (1,2-Dihydroxybenzen) mit einem Dihalogen- oder Dialkoxyalkan unter Bildung eines Benzo[1,3]dioxol-Derivats; (ii) 5-selektive katalytische Acylierung des Benzo[1,3]dioxol-Derivats unter Bildung eines 5-Alkanoylbenzo[1,3]dioxols und seine anschließende (iii) Reduzierung zum 5-(α-Hydroxyalkyl)benzo[1,3]dioxol. Es werden auch neue Benzodioxole beschrieben, die unter Verwendung des oben erwähnten Verfahrens erhalten werden können. Das erfindungsgemäße Verfahren ist industriell einfach und hat geringe Auswirkungen auf die Umwelt; er ermöglicht, Derivate von beachtlicher Bedeutung mit hohen Ausbeuten insbesondere für die Parfümindustrie und den Sektor der Insektizide zu erhalten.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Synthese von 5-(α-Hydroxyalkyl)benzo[1,3]dioxol-Verbindungen. Dieses Verfahren umfasst die folgenden Schritte:

a) Reaktion von 1,2-Dihydroxybenzen (Brenzcatechin) (I) in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 70°C und 190°C mit einer Verbindung der Formel (II), wobei R₁ aus H und einem linearen oder verzweigten C₁-C₃-Alkylkette gewählt wird und X aus Chlor, Fluor, Brom, Jod und einem linearen oder verzweigten C₁-C₅-Alkoxy gewählt wird, wobei das Produkt mit der Formel (III) erhalten hat, worin R₁ die oben beschriebenen Bedeutungen hat.
b) Reaktion der Verbindung (III) mit einem aliphatischen Anhydrid der Formel (IV) oder mit einer aliphatischen Säure der Formel (V), worin R₂ ein lineares oder verzweigtes C₁-C₁₉-Alkylkette ist, in Gegenwart eines Acylierungskatalysators, wobei man eine Verbindung der Formel (VI) erhält, worin R₁ und R₂ die oben erwähnten Bedeutungen haben.
c) Reduktion der Verbindung (VI), wobei man das 5-(α-Hydroxyalkyl)-benzo[1,3]dioxol der Formel (VII) erhält.

Die Reaktion a) wird in dipolaren aprotischen Lösungsmitteln ausgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel dieses Typs sind N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxid.
Die Temperatur der Reaktion ist die des Rückflusses des Reaktionsgemischs und liegt im Allgemeinen zwischen 70°C und 190°C. In dem Fall, wo N,N-Dimethylformamid als Lösungsmittel für die Reaktion benutzt wird, liegt diese Temperatur im Allgemeinen zwischen 110°C und 150°C, wobei eine Temperatur zwischen 110°C und 130°C stärker vorzuziehen ist.
Die Reaktion a) kann in Gegenwart eines Jodsalzes durchgeführt werden. In diesem Fall wird dieses Salz vorzugsweise unter LiJ, NaJ, KJ und CaJ₂ ausgewählt.
Die Wahl des Reagens der Formel (II), welches in der Reaktion a) benutzt werden soll, hängt von der Natur des Endprodukts (VII) ab, das durch Synthese hergestellt werden soll. Wenn das Ziel darin besteht, Benzo[1,3]dioxole, die in Stellung 2 nicht substituiert sind, zu erhalten, dann wählt man Reagenzien der Formel (II), in denen R₁ = H ist. Beispiele für derartige Produkte sind Methylenchlorid und Dimethoxymethan. Wenn das Ziel darin besteht, Benzo[1,3]dioxole zu erhalten, die in Stellung 2 alkylsubstituiert sind, dann wählt man Reagenzien der Formel (II), in denen R₁ dasselbe ist wie das Alkylradikal, welches am Benzodioxolring angebracht werden soll. Geeignete R₁-Radikale sind Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl.
Wie weiter oben ersichtlich ist, enthält das Reagens der Formel (II) zwei Gruppen X = Halogen oder sonst zwei Gruppen X = C₁-C₅-Alkoxy, die linear oder verzweigt sind.
Wenn Radikale der Formel (II) benutzt werden, worin X = Halogen, dann wird die Reaktion a) in Gegenwart einer anorganischen Base ausgeführt, die vorzugsweise unter NaOH, KOH, Na₂CO₃ und K₂CO₃ ausgewählt wird. Die anorganischen Basen im festen Zustand (z. B. Karbonate) werden dem Reaktionsgemisch vorzugsweise in einer fein gemahlenen Form zugefügt.
In dem Fall, wo Derivate der Formel (II) benutzt werden, in denen X ein lineares oder verzweigtes C₁-C₅-Alkoxy ist, wird die Reaktion a) in Gegenwart eines Umesterungskatalysators durchgeführt, der vorzugsweise unter CH₃ONa, C₂H₅ONa, (C₄H₉)₂SnO und Ti(OC₄H₉)₄ gewählt wird.
Verschiedenartige Wege zum Mischen der vorerwähnten Reagenzien sind möglich.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion a) wie folgt ausgeführt: Die Verbindung (II) wird mit dem dipolaren aprotonischen Lösungsmittel und mit der anorganischen Base (oder dem Umesterungskatalysator) gemischt. Die sich ergebende Mischung wird auf die Rückflusstemperatur gebracht, und dann wird Brenzcatechin zugefügt. Diese Zugabe erfolgt vorzugsweise durch Eintropfen einer flüssigen Mischung, die man durch Mischen von Brenzcatechin, Derivat (II) und dipolarem aprotonischen Lösungsmittel erhält.
Die so erhaltene Mischung wird über einen Zeitraum zwischen 1 und 3 Stunden auf die Rückflusstemperatur erhitzt, wodurch die Reaktion beendet wird. Das Endprodukt (III) wird vom Lösungsmittel der Reaktion und von dem Derivat (II), das nicht an der Reaktion teilgenommen hat, mittels fraktionierter Destillation oder Destillation in einem Dampfstrom abgetrennt.
Diese Reagenzien werden vorzugsweise in den folgenden molaren Anteilen eingesetzt; Brenzcatechin anorganischer Base : Verbindung (II) = 1 : 1 : 2, wobei der genannte Anteil der Verbindung (II) vorzugsweise auf die Ausgangsmischung und auf die eingetropfte, das Brenzcatechin enthaltende Gemisch aufgeteilt: wird.
Die oben beschriebene Reaktion führt zu den Produkten der Formel (III) mit Ausbeuten über 90%, typischerweise um 95%.
Die Acylierungsreaktion b) führt zur Bildung der 5-Alkanoylbenzo[1,3]dioxole der Formel (VI). Diese Reaktion beinhaltet die Wahl von geeigneten Säuren oder Anhydriden als Acylierungsmittel und wird vorzugsweise durch eine Verbindung katalysiert, die unter ZnO, ZnCl₂, FeCl₂, FeCl₃, FeSO₄, Fe₂(SO₄)₃, FeO, Fe₂O₃, H₃PO₄, HClO₄ und Polyphosphorsäure ausgewählt wird. Der für diese Reaktion besonders bevorzugte Katalysator ist Perchlorsäure (HClO₄). Wahlweise läuft die Reaktion in Gegenwert vor., inerten Lösungsmitteln ab. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Cyclohexan, Methylcyclohexan, Decalin, Dichlorethan und Tetrachlorethan.
In dem Fall, wo die Säure (V) als Acylierungsmittel benutzt wird, liegt das eingesetzte molare Verhältnis Benzodioxol/Säure (V) zwischen 5 : 1 und 0,5 : 1 und beträgt vorzugsweise 1 : 1. In dem Fall, wo das Anhydrid (IV) als Acylierungsmittel benutzt wird, liegt das eingesetzte molare Verhältnis Benzodioxol/Anhydrid (IV) zwischen 3 : 1 und 1 : 1 und beträgt vorzugsweise 2 : 1.
Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 0°C und dem Siedepunkt der niedrigst siedenden Komponente des Reaktionsgemisches.
Verschiedenartige Wege zum Mischen der vorerwähnten Reagenzien sind möglich. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Benzo[1,3]dioxol (III) mit dem Acylierungskatalysator gemischt, und der Mischung wird dann langsam die für diese Reaktion gewählte Säure oder ddas dafür gewählte Anhydrid zugegeben. Die Reaktion kommt in einer Zeitspanne zwischen 1 und 7 Stunden zum Abschluss.Das 5-Alkanoylbenzo[1,3]dioxol (VI) wird aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, und durch anschließende fraktionierte Destillation der organischen Phase erhalten.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Reaktionsgemisch, das am Ende von Schritt b) erhalten wird, einem Recycling unterzogen. Dieses Verfahren wird in der Weise durchgeführt, dass man dem erhaltenen Gemisch eine frische Menge an vorher benutztem Acylierungskatalysator und eine weitere Menge an Acylierungsmittel der Formel (IV) oder (V) zugibt. Möglicherweise, aber nicht notwendigerweise, kann eine weitere Menge an Benzo[1,3]dioxol der Formel (III) zugefügt werden. Diese Zugaben werden vorzugsweise deswegen vorgenommen, um das molare Verhältnis von Benzodioxol und Acylierungsmittel innerhalb des weiter oben angegebenen Wertebereiches zu halten.
Das so angereicherte Gemisch lässt man dann unter denselben Reaktionsbedingungen (Zeitspannen und Temperatur) wie denen des ersten Zyklus reagieren. Das genannte Recycling Verfahren kann einmal oder mehrere Male durchgeführt werden.
Im Schritt c) wird das 5-Alkanoylbenzo[1,3]dioxol (VI) zu 5-(α-Hydroxyalkyl)benzo[1,3]dioxol (VII) reduziert. Im Allgemeinen kann jede Reduktionsreaktion in diesem Schritt angewendet werden. Beispielsweise ist es möglich, Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren wie Palladium, Platin oder Ruthenium zu verwenden. Der Katalysator kann sich auf einem inerten Matrixsubstrat befinden. Beispiele solcher Systeme sind Pd auf Kohlenstoff, Pt auf Kohlenstoff, Ru auf Kohlenstoff, Pd auf Aluminiumoxid und Pd auf Bariumsulfat. Neben anderen Reduktionsreagenzien können noch PtO₂, PtO, Ni-Raney, NaBH₄ und LiAlH₄ erwähnt werden.
Die Reaktionsbedingungen (Zeitspannen, Temperatur, Druck) und die Anteile der Reagenzien sind diejenigen, die beim Stand der Technik für diese Arten von Reaktionen üblicherweise benutzt werden. Beispielsweise liegt in dem Fall, wo gasförmiger Wasserstoff auf dem Katalysator benutzt wird, die Prozesstemperatur vorzugsweise zwischen 20°C und 100°C bei einem Druck zwischen 1 Bar und 60 Bar und möglicherweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und Butanol.
Das in der vorliegenden Erfindung beschriebene Verfahren stellt das erste Beispiel für die Synthese von 5-(α-Hydroxyalkyl)benzo[1,3]dioxol-Verbindungen dar, wobei von einem nicht-heterozyklischen Reagenz ausgegangen wird, welches leicht verfügbar ist und niedrige Kosten hat (Brenzcatechin). Die hohe Ausbeute, die in den drei Schritten der weiter oben beschriebenen Reaktion erzielt werden kann, ermöglicht, dass große Mengen an Endprodukt erhalten werden können.
Darüber hinaus ermöglicht der Schritt a), dass 2-alkylsubstituierte Benzo[1,3]dioxole erhalten werden, ohne dass man auf einen getrennten Alkylierungsschritt in Stellung 2 zurück greifen muss.
Die mittels des weiter oben beschriebenen Verfahrens erhältlichen 2-alkylsubstituierten Produkte sind neu und bilden als solche einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung. Diese Verbindungen haben die Strukturformel (VIII):
worin R₁ unter linearen oder verzweigten C₁-C₅-Alkylen gewählt wird und R₂ entweder ein lineares oder ein verzweigtes C₁-C₅-Alkyl ist.
Eine bevorzugte Gruppe von Produkten der Formel VIII ist diejenige, in welcher R₁ Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl darstellt.
Die Derivate der Formel (VII) sind ungeachtet dessen, ob sie in Stellung 2 am Benzo[1,3]dioxolring substituiert sind oder nicht, zusätzlich zu dem, dass sie von sich heraus als Essenzen und Duftstoffe von Interesse sind, auch einsetzbar als Reagenzien bei der Darstellung ähnlicher Derivate und sind von besonderer Bedeutung für die Parfümindustrie oder bei der Herstellung von Insektiziden. Das bevorzugte Beispiel für diese Verbindungen wird durch die 5-Alkylbenzo[1,3]dioxole und insbesondere durch das 5-Propylbenzo[1,3]dioxol (Dihydrosafrol) dargestellt. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Darstellung dieser Produkte, die dadurch erhalten werden, dass man die Derivate der Formel (VII), die vorher mittels Schritt c) erhalten wurden, einer weiteren Reduktion unterzieht. Die 5-Alkylbenzo[1,3]dioxole können auch direkt mit einer einzigen Reduktionsreaktion erhalten werden, wenn man von den Verbindungen der Formel (VI) ausgeht. Wenn man auf diese Weise verfährt, werden die Derivate der Formel (VII) als Zwischenprodukte gebildet, aber nicht abgetrennt. In diesem Fall ist es vorzuziehen, dass man als Reduktionskatalysatoren Metalle auf einem Inertsubstrat wie beispielsweise Pd/C, Pt/C und Pd/BaSO₄ benutzt.
5-(1-Propenyl)benzo[1,3]dioxol (Isosafrol) ist ein weiteres Beispiel für ein Derivat, welches durch das Verfahren, welches den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darstellt, erhalten wird. In diesem Fall gehen die 5-hydroxyalkylbenzo[1,3]dioxole der Formel (VII), die im Schritt c) erhalten werden, Dehydratisierungsreaktionen ein. Derartige Dehydratisierungsreaktionen, die an sich aus dem Schrifttum bekannt sind, können in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, Dichlorethan und Tetrachlorethan, in Gegenwart einer organischen oder anorganischen. Säure wie beispielsweise Salpetersäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Perchlorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Benzensulfonsäure und p-Toluensulfonsäure bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels und unter Entfernung des Reaktionswassers mittels Azeotropierung durchgeführt werden.
5-(1-Propenyl)benzo[1,3]dioxol ist seinerseits in Piperonal oder sonst vermittels einer weiteren Reduktionsreaktior in 5-Propylbenzo[1,3]dioxol (Dihydrosafrol) umwandelbar.
Die zur Debatte stehende Erfindung soll nachfolgend anhand der folgenden, nicht den allgemeinen Erfindungsgedanken einschränkenden Beispiele veranschaulicht werden.
Experimenteller Teil
1. Synthese von Benzo[1,3]dioxol
Einer Mischung aus 104 g (0,75 Mol) fein gemahlenen Kaliumkarbonats in 440 ml N,N-Dimethylformamid wurden 45 ml (0,7 Mol) Methylenchlorid zugegeben, und die so erhaltene Mischung wurde auf die Rückflusstemperatur (128–130°C) aufgeheizt. Dann wurde tropfenweise eine Lösung aus 75 g (0,68 Mol) Brenzcatechin, gelöst in 110 ml N,N-Dimethylformamid, und 45 ml (0,7 Mol) Methylenchlorid zugegeben.
Am Ende der tropfenweisen Zugabe wurde das Gemisch für weitere 2 Stunden auf die Rückflusstemperatur aufgeheizt, abgekühlt und dann gefiltert.
Die so erhaltene Lösung wurde bei Zimmertemperatur destilliert, und 42 ml Dichlormethan wurden gesammelt (40–41°C). Hierzu wurden anschließend 400 ml Wasser in Portionen von je 50 ml gegeben und bei 98–100°C ein Azeotrop, bestehend aus Benzo[1,3]dioxol und Wasser, abdestilliert, und schließlich wurde das N-N-Dimethylformamid bei 152–153°C abdestilliert.
Aus dem Gemisch aus Benzo[1,3]dioxol und Wasser wurde das Produkt abgetrennt, und der wässerigen Phase wurde eine gesättigte Natriumschloridlösung zugegeben, wonach zwei Extraktionen mit 60 ml Dichlormethan folgten.
Das Produkt und die organische Lösung wurden vereinigt, bei 25°C und 20 mBar eingedampft, so dass man 78 g Benzo[1,3]dioxol erhielt.
2. Synthese von 5-Propanoylbenzo[1,3]dioxol
Einer Mischung aus 73,2 g (0,6 Mol) Benzo[1,3]dioxol und 1 ml 70-%iger Perchlorsäure, die auf 0–5 °C abgekühlt wurde, wurden langsam 38,1 ml (0,3 Mol) Propionanhydrid zugegeben, wobei während dieser Zugabe eine Temperatur von 0–5°C aufrecht erhalten wurde.
Sobald die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Gemisch weitere 3 Stunden lang gerührt, wobei die Temperatur auf Zimmertemperatur ansteigen konnte. Das Gemisch wurde mit 50 ml Dichlormethan und 50 ml Wasser verdünnt, eine halbe Stunde lang gerührt, und dann wurde die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 30 ml einer 2-molaren wässerigen Natriumhydroxidlösung und mit Wasser gewaschen und schließlich auf Natriumsulfat getrocknet.
Die organische Phase wurde bei Raumtemperatur destilliert, wobei das Dichlormethan bei 40–41°C gesammelt wurde, das Benzo[1,3]dioxol, das nicht reagiert hatte (44 g), bei 55°C und 1,3 mBar abdestilliert und schließlich das Produkt (34,5 g) bei 125–130°C und 1,3 mBar getrocknet wurde.
Dem Reaktionsgemisch, das 44 g des nicht reagierten Benzo[1,3]dioxols enthält, wurden 29,2 g (0,24 Mol) Benzo[1,3]dioxol und 1 ml 70-%iger Perchlorsäure zugegeben. Der sich ergebenden und auf 0– 5°C abgekühlten Mischung wurden 38,1 ml (0,3 Mol) Propionanhydrid zugegeben. Unter Anwendung des im vorhergehenden Abschnitt beschriebenen Verfahrens wurden 44 g Benzo[1,3]dioxol das nicht an der Reaktion teilgenommen hat, und 34,5 g des gewünschten Produkts abgetrennt.
3. Synthese von 5-(α-hydroxypropyl)benzo[1,3]dioxol
In einen 250-ml-Mehrhalskolben wurden unter Stickstoffstrom 30 g 5-Propanoylbenzo[1,3]dioxol (0,268 Mol), gelöst in 100 ml Ethanol, eingebracht. Bei 25°C wurden 7 g NaBH₄ (0,185 Mol), gelöst in 50 ml Methano, innerhalb einer Zeitspanne von 20 Minuten tropfenweise zugegeben; dann wurde das Reaktionsgemisch zum Rückfluss gebracht. Nach 2 Stunden wurde die Mischung abgekühlt, das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, und das Gemisch wurde mit 100 ml 2-molarer HCl verdünnt und zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 100 ml H₂O gewaschen und unter vermindertem Druck angereichert, um 30,07 g eines dichten klaren Öls zu erhalten, dessen Analyse – GC, MS, NMR (¹H, ¹³C, DEPT) – Übereinstimmung mit dem gewünschten Produkt zeigte.
Auf alternative Weise wurde 5-(α-Hydroxypropyl)benzo[1,3]dioxol wie folgt dargestellt: In einen 1-Liter-Autoklaven wurden 30 g 5-Propanoylbenzo[1,3]dioxol (0,168 Mol), gelöst in 150 ml Isopropanol, und 1 g 5%igen Ru/C gegossen. Der Autoklav wurde geschlossen, mit Stickstoff inertisiert und mit H₂ unter Rühren auf einen Druck von 1 Bar gebracht. Das Gemisch wurde unter Rühren unter einem konstanten H₂-Druck von 1 Bar über einen Zeitraum von 1 Stunde belassen, dann wurde es mit N₂ gewaschen und filtriert. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 30 g; eines dichten Öls erhalten, dessen Analyse – GC, MS, NMR (¹H, ¹³C, DEPT) – Übereinstimmung mit dem gewünschten Produkt zeigte.
4. Synthese von 5-Propylbenzo[1,3]dioxol (Dihydrosafrol)
34,5 g 5-Propanoylbenzo[1,3]dioxol (0,19 Mol) wurden in 100 ml Isopropanol gelöst, und 2 g 5-%igen Pd/C mit 50% Feuchtigkeitsanteil wurden zugefügt.
Das Gemisch wurde in einen Autoklaven gebracht und unter einem Druck von 4 Bar und einer Temperatur von 40°C hydriert.
Das Gemisch wurde gefiltert und bei 40°C und 20 mBar eingedampft, so dass man ein Öl (31 g) erhielt, welches bei 108–109°C abdestilliert wurde und dessen Analyse – GC, MS, NMR (¹H, ¹³C, DEPT) – Übereinstimmung mit dem gewünschten Produkt zeigte.
5. Synthese von 5-[(E)1-Propenyl]-1,3-benzodioxol
In einen 100-ml-Mehrhalskolben wurden 5 g 5-(α-Hydroxyethyl)benzo[1,3]dioxol (27 mMol), gelöst in 50 ml Toluol, und ein Kristall der p-Toluensulfonsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zum Rückfluss gebracht, und das durch die Reaktion gebildete Wasser wurde durch Azeotropierung gesammelt. Nach 2 Stunden wurden 10 ml 2-molarer NaOH zur abgekühlten Mischung gegeben, und die Mischung wurde unter Rühren 15 Minuten belassen. Sobald sich die Phasen getrennt haben, wurde die organische Phase unter vermindertem Druck angereichert, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde, welches durch Destillation (90°C, 1 mm Hg) gereinigt wurde.
4,1 g eines klaren gelblichen Öls wurden erhalten, dessen Analyse – GC, MS, NMR (¹H, ¹³C, DEPT) – Übereinstimmung mit dem gewünschten Produkt zeigte.

Claims

Verfahren zur Synthese von 5-(α-Hydroxyalkyl)benzo[1,3]-Dioxol-Verbindungen, welches die folgenden Schritte umfasst: a) Reaktion von 1,2-Dihydroxybenzol (Brenzkatechin) (I) in einem bipolaren protonenfreien Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 70°C und 190°C mit einer Verbindung der Formel (II), in welcher R₁ unter H und einem linearen oder verzweigten C₁-C₃-Alkyl gewählt wird und X unter Chlor, Fluor, Brom, Jod und einem linearen oder verzweigten C₁-C₅-Alkoxy gewählt wird, wobei als Produkt die Substanz mit der Formel (III) erhalten wird, in welcher R₁ die weiter oben beschriebene Bedeutung hat.
b) Reaktion der Verbindung (III) mit einem aliphatischen Anhydrid der Formel (IV) oder mit einer aliphatischen Säure der Formel (V), worin R₂ ein lineares oder verzweigtes C₁-C₁₉)Alkyl ist, in Gegenwart eines Azylierungskatalysators, wodurch man eine Verbindung der Formel (VI) erhält, in welcher R₁ und R₂, die bereits angegebenen Bedeutungen haben.
c) Reduktion der Verbindung (VI), wodurch man das 5-(α-Hydroxyalkyl)benzo[1,3]-Dioxol mit der Formel (VII) erhält
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem das bei der Reaktion a) benutzte dipolare protonenfreie Lösungsmittel unter N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylazetamid und Dimethylsulfoxid gewählt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, bei welchen die Reaktion a) in Gegenwart eines Jodsalzes durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei welchem die Reaktion b) durch eine Verbindung katalysiert wird, die unter HClO₄, ZnO, ZnCl₂, FeCl₂, , FeCl₃, FeSO₄, Fe₂(SO₄)₃, FeO, Fe₂O₃, H₃PO₄ und Polyphosphorsäure gewählt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei welchem die Reaktion b) in Gegenwart von inerten Lösungsmittel stattfindet.
Verfahren. nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei welchem bei der Reaktion b) das Molverhältnis des/der Benzodioxols/säure (V) zwischen 5 : 1 und 0,5 : 1 liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei welchem bei der Reaktion b) das Molverhältnis des Benzodioxols/säure (V) zwischen 3 : 1 und 1 : 1 liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei welchem das sich aus der Reaktion b) ergebende Reaktionsgemisch im Kreislauf geführt wird.
Verfahrer nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei welchem das Derivat von Formel (VII) einer weiteren Reduktion unter Bildung von 5-Alkylbenzo[1,3]-Dioxol unterzogen wird.
Verfahren nach Anspruch 9, bei welchem das besagte Derivat der Formel (VII) 5-(α-Hydroxypropyl)benzo[1,3]-Dioxol ist und das besagte 5-Alkylbenzo[1,3]-Dioxol 5-Propylbenza[1,3]-Dioxol (Dihydrosafrol) ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei welchem das Derivat der Formel (VII) außerdem der Dehydratisierung unter Bildung von 5-(1-Alkenyl)benzo[1,3]-Dioxol unterzogen wird.
Verfahren nach Anspruch 11, bei welchem das besagte Derivat von Formel (VII) 5-(α-Hydroxypropyl)benzo[1,3]-Dioxol ist und das besagte 5-(1-Alkenyl)benzo[1,3]-Dioxol 5-(1-Propenyl)benzo[1,3]-Dioxol (Isosafrol) ist.
Verbindungen mit der Formel (VIII)
worin R₁ unter linearen oder verzweigten C₁-C₃-Alkylen gewählt wird und R₂ ein lineares oder verzweigtes C₁-C₁₉-Alkyl ist.
Verbindungen nach Anspruch 13, in denen R₁ Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl darstellt.