KR20140006916A - 아미노­치환된 ３­헤테로아로일아미노-프로피온산 유도체 및 약제로서의 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 유용한 약제학적 활성 화합물인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00045

상기 화학식 I에서,
A, D, E, G, R10, R11, R30, R40, R50 및 R60 그룹들은 청구항에 나타낸 의미를 갖는다.
이들 화합물은 프로테아제 카텝신 A의 억제제이며, 예를 들면, 동맥경화증, 심부전, 신장 질환, 간 질환 또는 염증성 질환과 같은 질환의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 상기 화합물의 용도 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

아미노­치환된 ３­헤테로아로일아미노-프로피온산 유도체 및 약제로서의 이의 용도{AMINO-SUBSTITUTED 3-HETEROAROYLAMINO-PROPIONIC ACID DERIVATIVES AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS}
본 발명은 유용한 약제학적 활성 화합물인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
A, D, E, G, R10, R11, R30, R40, R50 및 R60은 하기에 설명되는 의미를 갖는다.
상기 화합물은 프로테아제 카텝신 A의 억제제이며, 예를 들면, 동맥경화증, 심부전, 신장 질환, 간 질환 또는 염증성 질환과 같은 질환의 치료 목적으로 유용하다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 상기 화합물의 용도 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
카텝신 A(EC = 3.4.16.5; 유전자 기호 CTSA)는 리소좀 카복시펩티다아제 A 또는 보호 단백질로도 알려져 있는 프로테아제이다. 카텝신 A는 오로지 두 개의 상이한 포유류 표본, 즉 레티노이드-유도성 세린 카복시펩티다아제 및 난황형성 카복시펩티다아제-유사 단백질을 함유하는 세린 카복시펩티다아제 계열에 속한다. 세포 내에서 카텝신 A는 리소좀에 존재하며, 여기서, 베타-갈락토시다아제 및 뉴라미니다아제와 함께 고분자량 착물을 형성한다. 카텝신 A와 이러한 글리코시다아제와의 상호작용은 이들이 리소좀으로 정확하게 전달(routing)되는데 중요하며, 이들을 리소좀내 단백질분해로부터 보호한다. ctsa 유전자에서의 다양한 돌연변이로부터 야기되는 카텝신 A의 결핍은 상염색체 열성 리소좀 축적 장애인 갈락토사이알리도시스(galactosialidosis)로 나타나는 베타-갈락토시다아제 및 뉴라미니다아제의 이차적인 결핍을 야기한다[참조: A. d'Azzo et al., in "The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease", vol. 2 (1995), 2835-2837]. ctsa에서 확인된 돌연변이의 대부분은 단백질의 접힘 또는 안정성에 영향을 미치는 미스센스 돌연변이(missense mutation)이다. 이들 중 어느 것도 효소의 활성 부위에서 발생하지는 않는 것으로 드러났다[참조: G. Rudenko et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998), 621-625]. 그러므로, 리소좀 축적 장애는 촉매적으로 불활성인 카텝신 A 돌연변이체를 사용하여 바로잡을 수 있다[참조: N. J. Galjart et al., J. Biol. Chem. 266 (1991), 14754-14762]. 따라서, 카텝신 A의 구조적 기능은 카텝신 A의 촉매 활성으로부터 분리가능하다. 이는 또한 ctsa 유전자가 결핍된 마우스에서와는 달리, ctsa 유전자에 촉매적 불활성화 돌연변이를 가진 마우스가 사람의 질병인 갈락토사이알리도시스의 징후를 나타내지 않는다는 관찰에 의해 뒷받침된다[참조: R. J. Rottier et al., Hum. Mol. Genet. 7 (1998), 1787-1794; V. Seyrantepe et al., Circulation 117 (2008), 1973-1981].
카텝신 A는 각종 천연 생활성 펩타이드에 대해 산성 pH에서는 카복시펩티다아제 활성을 나타내고 중성 pH에서는 데아미다아제 및 에스테라아제 활성을 나타낸다. 시험관내 연구에서, 카텝신 A는 안지오텐신 I을 안지오텐신 1-9로 전환시키고, 브라디키닌을 브라디키닌 B1 수용체에 대한 리간드인 브라디키닌 1-8로 전환시키는 것으로 나타났다. 카텝신 A는 엔도텔린-1, 뉴로키닌 및 옥시토신을 가수분해시키고, 성분 P를 탈아미드화시킨다[참조: M. Hiraiwa, Cell. Mol. Life Sci. 56 (1999), 894-907]. 카텝신 A의 높은 활성이 소변에서 검출되는데, 이는 카텝신 A가 관형 브라디키닌 분해의 원인이라는 것을 시사한다[참조: M. Saito et al., Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995), 181-190]. 그러나, 본 효소는 혈소판 및 림프구로부터 방출될 수도 있으며, 항원 조작(antigen processing)에 관여할 수 있는 항원-제시 세포에서 발현된다[참조: W. L. Hanna et al., J. Immunol. 153 (1994), 4663-4672; H. Ostrowska, Thromb. Res. 86 (1997), 393-404; M. Reich et al., Immunol. Lett. (online Nov. 30, 2009)]. 사람 기관의 면역조직화학검사(immunohistochemistry) 결과, 카텝신 A는 신세뇨관 세포, 기관지 상피 세포, 고환의 라이디히 세포(Leydig's cell) 및 뇌의 큰 뉴런에서 현저하게 발현되는 것으로 밝혀졌다[참조: O. Sohma et al., Pediatr. Neurol. 20 (1999), 210-214]. 이러한 발현은 단핵구에서 대식세포로의 분화 동안 상향조절된다[참조: N. M. Stamatos et al., FEBS J. 272 (2005), 2545-2556]. 구조적 및 효소적 기능과는 별도로, 카텝신 A는 뉴라미니다아제 및 임의로 스플라이싱된 베타-갈락토시다아제와 결합하여, 섬유아세포, 평활근 세포, 연골아세포, 백혈구 및 특정 암 세포 유형에서 발현되는 세포-표면 라미닌 및 엘라스틴 수용체 착물을 형성하는 것으로 나타났다[참조: A. Hinek, Biol. Chem. 377(1996), 471-480].
국소 브라디키닌 수준의 조절을 위한 카텝신 A의 중요성은 고혈압 동물 모델에서 입증되었다. 카텝신 A 활성의 약리학적 억제가 신장 브라디키닌 수준을 증가시키고, 염-유도된 고혈압의 발병을 예방하였다[참조: H. Ito et al., Br. J. Pharmacol. 126 (1999), 613-620]. 이는 카텝신 A의 발현을 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 의해서도 달성될 수 있다[참조: I. Hajashi et al., Br. J. Pharmacol. 131(2000), 820-826]. 브라디키닌의 이로운 효과는, 고혈압 이외에도, 각종 추가 심혈관 질환 및 기타 질환에서 입증되었다[참조: J. Chao et al., Biol. Chem. 387 (2006), 665-75; P. Madeddu et al., Nat. Clin. Pract. Nephrol. 3 (2007), 208-221]. 따라서, 카텝신 A 억제제의 주요 징후로는 동맥경화증, 심부전, 심근경색증, 심장 비대증, 혈관 비대, 좌심실 기능장애, 특히 심근 경색 후 좌심실 기능장애, 신장 질환, 예를 들면, 신장 섬유증, 신부전증 및 신장 기능저하; 간 질환, 예를 들면, 간 섬유증 및 간 경변증, 당뇨 합병증, 예를 들면, 신증 뿐만 아니라, 심장 및 신장과 같은 기관의 기관 보호가 있다.
위에 나타낸 바와 같이, 카텝신 A 억제제는 브라디키닌 B1 수용체 리간드 브라디키닌 1-8의 생성을 방지할 수 있다[참조: M. Saito et al., Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995), 181-190]. 이는 브라디키닌 B1 수용체 길항제의 경우에서 밝혀진 바와 같이 카텝신 A 억제제를 통증, 특히 신경병증성 통증, 및 염증의 치료용으로 사용할 기회를 만들어 준다[참조: F. Marceau et al., Nat. Rev. Drug Discov. 3 (2004), 845-852]. 또한 카텝신 A 억제제는 고혈압 동물에서 혈소판 응집을 억제하는 프로피오락톤 유도체인 카텝신 A 억제제 에벨락톤 B에 대해 입증된 바와 같이 항-혈소판제로서도 사용될 수 있다[참조: H. Ostrowska et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 45 (2005), 348-353].
더 나아가, 프로스타신, 엘라스타아제 또는 매트립타아제와 같은 여타 세린 프로테아제와 같이, 카텝신 A는 아밀로라이드-민감성 상피 나트륨 채널(ENaC)을 자극할 수 있으며, 이에 따라, 상피 막을 가로지르는 유체 용적의 조절에 관여한다[참조: C. Planes et al., Curr. Top. Dev. Biol. 78 (2007), 23-46]. 따라서, 카텝신 A 억제제를 사용함으로써, 낭성 섬유증, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 호흡기 감염 및 폐 암종과 같은 호흡기 질환을 개선시킬 수 있다. 신장 내 카텝신 A 조절을 통해 이뇨를 촉진시키고, 이에 따라, 저혈압 효과를 유도할 수 있다.
위에 언급된 화합물 에벨락톤 B 외에도, JP 제2005/145839호에 기재되어 있는 특정 디펩타이드성 페닐알라닌 유도체들의 카텝신 A 억제 효과가 밝혀졌다. 카텝신 A를 억제하고 카텝신 A가 역할을 하는 상기 언급된 질환 및 추가 질환의 치료를 위한 기회를 제공하는 더 많은 화합물들이 요구된다. 본 발명은 하기에 정의되는 화학식 I의 산소-치환된 3-헤테로아로일아미노-프로피온산 유도체를 제공함으로써 이러한 요구를 충족시킨다.
3-헤테로아로일아미노-프로피온산 모이어티(moiety)가 함유되어 있을 수 있는 특정 화합물에 대해 이미 기술된 적이 있다. 예를 들면, WO 제2006/076202호는 아민 관능그룹의 질소원자 상에 헤테로아로일 그룹과, 매우 포괄적으로 정의되는 추가 그룹을 가지며 스테로이드 핵 수용체의 활성을 조절하는 아민 유도체에 대해 기재하고 있다. US 제2004/0072802호는 베타-아미노 그룹 상에 아실 그룹을 가지며, 매트릭스(matrix) 메탈로프로테아제 및/또는 종양 괴저 인자의 억제제로 포괄적으로 정의되는 베타-아미노산 유도체에 대해 기재하고 있다. WO 제2009/080226호 및 제WO 2009/080227호는 혈소판 ADP 수용체 P2Y12의 길항제에 관한 것으로, 상기 길항제는 혈소판 응집을 억제하는 피라졸로일아미노-치환된 카복실산 유도체이지만, 피라졸로일아미노 그룹을 포함한 탄소원자 상에 카복실산 유도체 그룹을 추가로 포함하고 있다고 기재되어 있다. WO 제2004/056815호는 아미노 그룹의 질소원자가 환 시스템에 결합되어 있으며, 혈액 응고 효소 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa의 억제제인 기타 피라졸로일아미노-치환된 화합물에 대해 기재하고 있다.
본 발명의 주제는, 입체이성질체 형태들 중 어느 것 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물이다:
화학식 I
Figure pct00002
상기 화학식 I에서,
A는 C(R1) 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
D는 N(R2), O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는 C(R3) 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G는 R71-O-C(O)-, R72-N(R73)-C(O)-, NC- 및 테트라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, Ar, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 (C1-C7)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CsH2s- 및 Ar-CsH2s-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, s는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이거나;
R2 및 R11은 함께 -C(R18)=C(R19)이고;
R3은 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 R11, R12-N(R13)-C(O)-, Het2-C(O)-, R14-C(O)- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)m-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 수소, R14, (C3-C7)-사이클로알킬, Ar 및 Het3로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R10과 R11은 Het2를 형성하고;
R12 및 R13은 수소, R15 및 Ar로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
R14는 할로겐, HO-, R16-O-, R17-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬, Ar, Het1, Het3, NC-, H2N-C(O)-, (C1-C4)-알킬-NH-C(O)-, 디((C1-C4)-알킬)N-C(O)-, Het1-C(O)-, (C1-C4)-알킬-C(O)-NH- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)m-으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되는 (C1-C10)-알킬이고;
R15는 할로겐, HO- 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되는 (C1-C6)-알킬이고;
R16은 HO-, (C1-C4)-알킬-O- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되는 (C1-C6)-알킬이고;
R17은 할로겐, (C1-C6)-알킬, HO- 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되는 (C3-C7)-사이클로알킬-CuH2u-이고, 여기서, u는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이고;
R18은 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, HO- 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19는 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, HO- 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R18 및 R19는 함께 -(CH2)-(CH2)-(CH2)-, -(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-, -(CH2)-(CH)=(CH)- 및 -(CH)=(CH)-(CH)=(CH)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R30은 R31, (C3-C7)-사이클로알킬, R32-CuH2u- 및 Het3-CuH2u-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, u는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이고;
R31은 할로겐, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되는 (C1-C10)-알킬이고;
R32는 페닐; 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소원자를 통해 결합되는 5원 또는 6원 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 헤테로사이클 모두는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R33, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2-, (C1-C4)-알킬-NH-S(O)2-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2-, H2N-, (C1-C6)-알킬-NH-, 디((C1-C6)-알킬)N-, Het1, (C1-C4)-알킬-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH-, (C1-C4)-알킬-S(O)2-NH- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
R33은 페닐; 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소원자를 통해 결합되는 5원 또는 6원 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 헤테로사이클 모두는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2-, (C1-C4)-알킬-NH-S(O)2-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
R40은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R30 및 R40은 함께, 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체에 의해 임의로 치환되는 (CH2)x이고, 여기서, x는 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
R50은 수소, (C1-C6)-알킬, HO- 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R60은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R50 및 R60은 함께, 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체에 의해 임의로 치환되는 (CH2)y이고, 여기서, y는 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이거나;
R30 및 R50은 함께, 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체에 의해 임의로 치환되는 (CH2)z이고, 여기서, z는 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
R71은 수소; 및 (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-C(O)-O-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된 (C1-C8)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R72는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, -CH2-(CH2)b-(C3-C6)-사이클로알킬, Het4 및 -(CH2)b-Het4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 알킬 또는 사이클로알킬은 할로겐, HO-, HOOC-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-C(O)-O-, NC- 및 N((C1-C4)-알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고, b는 0, 1 또는 2이고;
R73은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R72 및 R73은, 이들이 결합되는 질소원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 추가 환 헤테로원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성하고, 이는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Ar은, 다른 Ar 그룹과 서로 독립적으로, 페닐; 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소원자를 통해 결합되는 5원 또는 6원 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 헤테로사이클 모두는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-, -O-CH2-O-, O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het1는, 다른 Het1 그룹과 서로 독립적으로, 1개의 환 질소원자(이를 통해 Het1이 결합됨)를 포함하고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 추가 환 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 포화 또는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 이는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, 옥소 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het2는 1개의 환 질소원자(이를 통해 Het2가 결합됨)를 포함하고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 추가 환 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 7원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 이는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, 옥소 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het3은, 다른 Het3 그룹과 서로 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소원자를 통해 결합되는 4원 내지 7원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 이는 불소, (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het4는, 다른 Het4 그룹과 서로 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 환 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 8원 포화 또는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 이는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, 옥소 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
m은, 다른 m의 값과 서로 독립적으로, 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이고;
여기서, 모든 사이클로알킬 그룹은, 서로 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
모든 알킬, CsH2s, CuH2u, (CH2)x 및 (CH2)y 그룹은, 서로 독립적으로 그리고 다른 치환체와는 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환체에 의해 임의로 치환된다.
예를 들면, 그룹, 치환체 또는 숫자와 같은 구조 요소가 화학식 I의 화합물에 여러 번 발생할 수 있는 경우, 이들 구조 요소는 모두 서로 독립적이고, 각각의 경우 상기 제공된 의미들 중 임의의 것을 가질 수 있으며, 각각의 경우 그 중 기타 다른 요소와 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들면, 디알킬아미노 그룹에서, 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다.
알킬 그룹, 즉, 포화 탄화수소 잔기는, 선형(직쇄) 또는 분지형일 수 있다. 이는 알킬 그룹이 치환되거나 또는 다른 그룹의 일부, 예를 들면, 알킬-O- 그룹(알킬옥시 그룹, 알콕시 그룹) 또는 HO-치환 알킬 그룹(하이드록시알킬 그룹)의 일부인 경우에도 적용된다. 각 정의에 따라, 알킬 그룹 내 탄소원자의 수는, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개이거나, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개이거나, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개이거나, 1, 2, 3 또는 4개이거나, 1, 2 또는 3개이거나, 1 또는 2개이거나, 1개일 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물에 존재하는 (C1-C10)-알킬 그룹은 (C1-C8)-알킬 그룹이고, 다른 양태에서, (C1-C6)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, (C1-C4)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, (C1-C3)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, (C1-C2)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, (C2-C3)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, 메틸 그룹이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 임의의 위치에 존재하는 (C1-C8)-알킬 그룹은 (C1-C6)-알킬 그룹이고, 다른 양태에서, (C1-C4)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, (C1-C3)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, (C1-C2)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, (C2-C3)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, 메틸 그룹이며, 여기서, 화학식 I의 화합물에 존재하는 임의의 (C1-C8)-알킬 그룹은 (C1-C8)-알킬 그룹과는 서로 독립적으로 이들 양태 중 어느 것의 그룹일 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 임의의 위치에 존재하는 (C1-C6)-알킬 그룹은 (C1-C4)-알킬 그룹이고, 다른 양태에서, (C1-C3)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, (C1-C2)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, (C2-C3)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, 메틸 그룹이며, 여기서, 화학식 I의 화합물에 존재하는 임의의 (C1-C6)-알킬 그룹은 (C1-C6)-알킬 그룹과는 서로 독립적으로 이들 양태 중 어느 것의 그룹일 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 임의의 위치에 존재하는 (C1-C4)-알킬 그룹은 (C1-C3)-알킬 그룹이고, 다른 양태에서, (C1-C2)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, (C2-C3)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, 메틸 그룹이며, 여기서, 화학식 I의 화합물에 존재하는 임의의 (C1-C4)-알킬 그룹은 (C1-C4)-알킬 그룹과는 서로 독립적으로 이들 양태 중 어느 것의 그룹일 수 있다. 알킬 그룹의 예로는 메틸 그룹; 에틸 그룹; 프로필 그룹(즉, n-프로필 그룹) 및 이소프로필 그룹을 포함한 프로필 그룹; 부틸 그룹(즉, n-부틸 그룹), 2급-부틸 그룹, 이소부틸 그룹 및 3급-부틸 그룹을 포함한 부틸 그룹; 펜틸 그룹(즉, n-펜틸 그룹), 1-메틸부틸 그룹, 이소펜틸 그룹, 네오펜틸 그룹 및 3급-펜틸 그룹을 포함한 펜틸 그룹; 헥실 그룹(즉, n-헥실 그룹), 3,3-디메틸부틸 그룹 및 이소헥실 그룹을 포함한 헥실 그룹; 헵틸 그룹(즉, n-헵틸 그룹)을 포함한 헵틸 그룹; 옥틸 그룹(즉, n-옥틸 그룹)을 포함한 옥틸 그룹; 노닐 그룹(즉, n-노닐 그룹)을 포함한 노닐 그룹; 및 데실 그룹(즉, n-데실 그룹)을 포함한 데실 그룹이 있다. 알킬-O- 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(즉, n-프로폭시), 이소프로폭시, 부톡시(즉, n-부톡시), 이소부톡시, 3급-부톡시, 펜톡시(즉, n-펜톡시)가 있다. 알킬-S(O)m-의 예로는 메틸설파닐-(CH3-S-), 메탄설피닐-(CH3-S(O)-), 메탄설포닐(CH3-S(O)2-), 에틸설파닐-(CH3-CH2-S-), 에탄설피닐-(CH3-CH2-S(O)-), 에탄설포닐(CH3-CH2-S(O)2-), 1-메틸에틸설파닐-((CH3)2CH-S-), 1-메틸에탄설피닐-((CH3)2CH-S(O)-), 1-메틸에탄설포닐((CH3)2CH-S(O)2-)이 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 숫자 m은 0 및 2로부터 선택되고, 여기서, 모든 숫자 m은 서로 독립적이며, 동일하거나 상이할 수 있다. 또다른 양태에서, 숫자 m은 각 경우에 기타 다른 경우에서의 의미와는 독립적으로 0이다. 또다른 양태에서, 숫자 m은 각 경우에 기타 다른 경우에서의 의미와는 독립적으로 2이다.
치환된 알킬 그룹은, 각 화합물이 충분히 안정적이고 약제학적 활성 화합물로 적합하다면, 어떤 위치에서도 치환될 수 있다. 화학식 I의 특정 그룹 및 화합물이 충분히 안정적이고 약제학적 활성 화합물로 적합하다는 전제 조건은, 일반적으로 화학식 I의 화합물의 모든 그룹에 대한 정의에 대해 적용된다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 임의의 알킬 그룹에서 뿐만 아니라 사이클로알킬 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹과 같은 다른 관능 그룹에서의 개별 탄소원자는, 기타 다른 탄소원자와 독립적으로, 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 통해 결합되는 둘 이상의 치환체, 이를 테면, HO-, (C1-C4)-알킬-O- 또는 (C1-C4)-알킬-S(O)m-치환체를 갖지 않는다. 하나 이상의 불소 치환체에 의해 임의로 치환되는 알킬 그룹은 비치환(즉, 불소 치환체를 갖지 않음)되거나, 또는 예를 들면, 어떤 위치에도 위치할 수 있는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 불소 치환체 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 불소 치환체 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 불소 치환체 또는 1, 2 또는 3개의 불소 치환체에 의해 치환될 수 있다. 예를 들면, 플루오로-치환된 알킬 그룹에서 하나 이상의 메틸 그룹은 각각 3개의 불소 치환체를 가질 수 있으며, 트리플루오로메틸 그룹으로 존재할 수 있고/있거나, 하나 이상의 메틸렌 그룹(CH2)은 각각 2개의 불소 치환체를 가질 수 있으며 디플루오로메틸렌 그룹으로 존재할 수 있다. 불소에 의한 그룹의 치환에 관한 설명은 상기 그룹이 다른 치환체를 추가로 갖고/갖거나, 또는 다른 그룹, 예를 들면, 알킬-O- 그룹의 일부인 경우에도 적용된다. 플루오로-치환된 알킬 그룹의 예로는 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸 및 헵타플루오로이소프로필이다. 플루오로-치환된 알킬-O- 그룹의 예로는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 및 3,3,3-트리플루오로프로폭시가 있다. 플루오로-치환된 알킬-S(O)m- 그룹의 예로는 트리플루오로메틸설파닐-(CF3-S-), 트리플루오로메탄설피닐-(CF3-S(O)-) 및 트리플루오로메탄설포닐(CF3-S(O)2-)이 있다.
알킬 그룹에 관한 상기 설명은 2가 그룹 CsH2s, CuH2u, (CH2)x 및 (CH2)y를 비롯한 알칸디일 그룹(2가 알킬 그룹)에 마찬가지로 적용된다. 또한, 치환된 알킬 그룹의 알킬 부분은 알칸디일 그룹으로 간주될 수 있다. 따라서, 알칸디일 그룹은 선형 또는 분지형일 수 있으며, 인접 그룹으로의 결합은 어떤 위치에도 위치할 수 있고, 동일한 탄소원자 또는 상이한 탄소원자로부터 출발할 수 있으며, 알칸디일 그룹은 불소 치환체에 의해 치환될 수 있다. CsH2s 및 CuH2u를 포함하는 알칸디일 그룹, 그리고 폴리메틸렌 쇄를 구성하는 한 (CH2)x의 예로는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-가 있다. 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 불소 치환체 또는 1, 2, 3 또는 4개의 불소 치환체 또는 1 또는 2개 불소 치환체를 함유할 수 있는 플루오로-치환된 알칸디일 그룹의 예로는, 가령, -CHF-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, -C(CH3)2-CF2-, -CF2-C(CH3)2-가 있다.
(C3-C7)-사이클로알킬 그룹의 환 탄소원자의 수는 3, 4, 5, 6 또는 7개일 수 있다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 있다. 하나 이상의 (C1-C4)-알킬 치환체에 의한 사이클로알킬 그룹의 임의의 치환과 관련하여, 사이클로알킬은 비치환(즉, 알킬 치환체를 갖지 않음)되거나, 또는 예를 들면, 어떤 위치에도 위치할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개 또는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체, 예를 들면, 메틸 그룹에 의해 치환될 수 있다. 이러한 알킬-치환된 사이클로알킬 그룹의 예로는 1-메틸사이클로프로필, 2,2-디메틸사이클로프로필, 1-메틸사이클로펜틸, 2,3-디메틸사이클로펜틸, 1-메틸사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 4-이소프로필사이클로헥실, 4-3급-부틸사이클로헥실 및 3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실이 있다. 하나 이상의 불소 치환체에 의한 사이클로알킬 그룹의 임의의 치환과 관련하여, 이들은 비치환(즉, 불소 치환체를 갖지 않음)되거나, 또는 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 불소 치환체 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 불소 치환체 또는 1, 2, 3 또는 4개의 불소 치환체 또는 1 또는 2개의 불소 치환체에 의해 치환될 수 있다. 불소 치환체는 사이클로알킬 그룹의 어떤 위치에도 위치할 수 있으며, 사이클로알킬 그룹 상의 알킬 치환체에도 위치할 수 있다. 플루오로-치환된 사이클로알킬 그룹의 예로는 1-플루오로사이클로프로필, 2,2-디플루오로사이클로프로필, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 1-플루오로사이클로헥실, 4,4-디플루오로사이클로헥실 및 3,3,4,4,5,5-헥사플루오로사이클로헥실이 있다. 사이클로알킬 그룹은 또한 동시에 불소 및 알킬의 의해 치환될 수 있다. 예를 들면, R11 또는 R30을 나타낼 수 있는 (C3-C7)-사이클로알킬-치환된 알킬 그룹의 예로는 사이클로프로필메틸-, 사이클로부틸메틸-, 사이클로펜틸메틸-, 사이클로헥실메틸-, 사이클로헵틸메틸-, 1-사이클로프로필에틸-, 2-사이클로프로필에틸-, 1-사이클로부틸에틸-, 2-사이클로부틸에틸-, 1-사이클로펜틸에틸-, 2-사이클로펜틸에틸-, 1-사이클로헥실에틸-, 2-사이클로헥실에틸-, 1-사이클로헵틸에틸-, 2-사이클로헵틸에틸-이 있다. 사이클로알킬 그룹에 관한 설명은, 두 R30 그룹 및 R40 그룹이 함께 (CH2)x이거나 두 R50 그룹 및 R60 그룹이 함께 (CH2)y인 경우에 존재할 수 있는 2가 사이클로알킬 그룹(사이클로알칸디일 그룹)에 마찬가지로 적용된다. 또한, 치환된 사이클로알킬 그룹의 사이클로알킬 부분은 사이클로알칸디일 그룹으로 간주될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 사이클로알칸디일 그룹을 인접 그룹에 연결시키는 결합은 어떤 위치에도 위치할 수 있으며, 두 R30 그룹 및 R40 그룹이 함께 (CH2)x이거나, 두 R50 그룹 및 R60 그룹이 함께 (CH2)y인 경우에 존재하는 사이클로알칸디일 그룹의 경우에서와 같이 동일한 환 탄소원자로부터 출발하거나, 또는 상이한 환 탄소원자로부터 출발할 수 있다.
치환된 페닐 그룹에서, 치환체는 어떤 위치에도 위치할 수 있다. 페닐 그룹 및 방향족 헤테로사이클 상에 존재할 수 있는 2가 치환체 -O-CH2-O-(메틸렌디옥시), -O-CH2-CH2-O- 및 -O-CF2-O-(디플루오로메틸렌디옥시)의 경우, 두 개의 산소원자는 페닐 그룹의 인접 환 탄소원자 또는 방향족 헤테로사이클의 인접 환 탄소원자에 결합하여 모 시스템의 두 개의 수소원자를 대체한다. 일치환된 페닐 그룹에서, 치환체는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 위치할 수 있다. 이치환된 페닐 그룹에서, 치환체는 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에 위치할 수 있다. 삼치환된 페닐 그룹에서, 치환체는 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,3,6-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치 또는 3,4,5-위치에 위치할 수 있다. 페닐 그룹이 4개의 치환체를 갖는 경우(이들 치환체의 일부는, 예를 들면, 불소원자일 수 있음), 치환체는 2,3,4,5-위치, 2,3,4,6-위치 또는 2,3,5,6-위치에 위치할 수 있다. 다치환된 페닐 그룹이 상이한 치환체를 갖는 경우, 각 치환체는 모든 적합한 위치에 위치할 수 있으며, 본 발명은 이에 따른 모든 위치 이성질체를 포함한다. 임의로 치환된 페닐 그룹 내 치환체의 수는 1, 2, 3, 4 또는 5개일 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 임의로 치환된 페닐 그룹은, 화학식 I의 화합물의 기타 다른 임의로 치환된 페닐 그룹과 독립적으로, 1, 2, 3 또는 4개, 다른 양태에서, 1, 2 또는 3개, 또다른 양태에서, 1 또는 2개, 또다른 양태에서, 1개의 동일하거나 상이한 치환체를 갖고, 또다른 양태에서, 비치환된다.
유사하게, R32, R33 및 Ar을 나타낼 수 있는 5원 및 6원 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클, Het1을 나타낼 수 있는 4원 내지 8원 포화 및 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클 및 Het2 및 Het3을 나타낼 수 있는 4원 내지 7원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클을 비롯한 치환된 헤테로사이클릭 그룹에서, 치환체는 어떤 위치에도 위치할 수 있으며, 환 탄소원자 상에 및/또는 적합한 환 질소원자 상에 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 위치 이성질체를 포함한다. 화학식 I의 화합물에서 치환된 헤테로사이클 상에 존재할 수 있는 치환체의 수는 환 크기, 환 헤테로원자의 수와 종류, 및 불포화도에 따라 결정된다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물 내 임의의 헤테로사이클릭 그룹 상의 동일하거나 상이한 치환체의 수는, 상기 그룹의 기타 다른 경우에서의 치환체의 수와 화학식 I의 화합물의 다른 헤테로사이클릭 그룹 내 치환체의 수와는 독립적으로, 1, 2, 3, 4 또는 5개이고, 다른 양태에서, 1, 2, 3 또는 4개이고, 또다른 양태에서, 1, 2 또는 3개이고, 또다른 양태에서, 1 또는 2개이고, 또다른 양태에서, 1개이다. 치환체를 임의로 갖는 환 질소원자는, 이러한 환을 결합시키는 환 질소원자 이외에, 포화 헤테로사이클릭 환에서의 환 질소원자, 및 모 헤테로사이클에 수소원자를 갖는 피롤, 이미다졸 또는 트리아졸과 같은 5원 방향족 헤테로사이클에서의 환 질소원자를 포함한다. 본 발명의 하나의 양태에 의하면, 헤테로사이클릭 그룹에서의 임의의 이러한 환 질소원자 상의 치환체는, 탄소원자를 통해 결합되는 각각의 그룹에 대한 정의에 명시된 치환체 중에서, 예를 들면, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 R33으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 다른 양태에서, R32를 나타낼 수 있는 방향족 헤테로사이클의 경우에는 (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R33을 나타낼 수 있는 방향족 헤테로사이클의 경우에는 (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; Ar을 나타낼 수 있는 방향족 헤테로사이클의 경우에는 (C1-C6)-알킬이고, Het1, Het2 및 Het3의 경우에는 (C1-C4)-알킬이다. 일반적으로, 각각의 그룹에 대한 정의에 나타낸 치환체를 임의로 갖는 것 이외에, 화학식 I의 화합물의 헤테로사이클릭 그룹, 특히 방향족 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들면, R32, R33 및 Ar을 나타낼 수 있는 헤테로사이클릭 그룹에서의 적합한 환 질소원자, 예를 들면, 피리디닐 그룹에서의 환 질소원자는 옥시도 치환체 -O-를 가질 수도 있고, N-옥사이드로 존재할 수도 있다.
R32, R33 및 Ar을 나타낼 수 있는 5원 및 6원 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클 및 Het1, Het2, Het3 및 Het4를 나타내는 헤테로사이클을 비롯한 화학식 I의 화합물의 헤테로사이클릭 그룹에 대한 정의에 명시된 환 헤테로원자는, 앞서 언급한 바와 같이, 생성되는 그룹과 화학식 I의 화합물이 충분히 안정적이고 약제학적 활성 화합물로 적합하다면, 일반적으로 어떠한 조합으로도 존재할 수 있으며, 모든 적합한 환 위치에 위치할 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 헤테로사이클릭 환에서의 두 개의 산소원자는 인접한 환 위치에 존재할 수 없다. 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물의 비-방향족 헤테로사이클릭 환에서의 두 개의 환 헤테로원자는 인접한 환 위치에 존재할 수 없다. 또다른 양태에서, 비-방향족 헤테로사이클에서 수소원자 또는 치환체를 가지며, 단일 결합에 의해 인접한 환 원자에 결합되는 N 원자, O 원자 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 두 개의 환 헤테로원자는 인접한 환 위치에 존재할 수 없다. 방향족 헤테로사이클에서, 환 헤테로원자의 선택과 이들 위치의 선택은 상기 환이 방향족, 즉, 6개의 비편재화된 pi 전자의 사이클릭 시스템을 포함한다는 전제 조건에 의해 제한된다. 따라서, 예를 들면, 6원 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클에서는 질소원자만이 환 헤테로원자로 존재할 수 있고, 5원 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클에서는 수소원자 또는 치환체를 갖는, O 원자, S 원자 및 N 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 환 헤테로원자만이 존재할 수 있다. Het1을 나타낼 수 있는 불포화 헤테로사이클은, 예를 들면, 환 질소원자를 통해 결합되면서 Het1을 나타낼 수 있는 피롤릴, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴 그룹의 경우에는 방향족일 수 있거나, 또는 비-방향족이고 어떤 위치에도 존재할 수 있는 환 내에 1개 또는 2개의 이중결합을 함유할 수 있다. 하나의 양태에서, Het1을 나타내는 4원 헤테로사이클은 불포화일 수 없다. 헤테로사이클릭 그룹은, 각각의 그룹에 대한 정의에 나타낸 바와 같이, 각각 환 탄소원자를 통해 또는 적합한 환 질소원자를 통해 결합될 수 있다. Het1 그룹은 4원, 5원, 6원 또는 7원 또는 8원일 수 있다. Het2 그룹 및 Het3 그룹은 4원, 5원, 6원 또는 7원일 수 있다.
방향족 헤테로사이클(본 발명의 하나의 양태에서는, 이들 중 어느 하나 이상으로부터 R32, R33 및 Ar 그리고 해당되는 한, Het1 그룹을 나타낼 수 있는 5원 및 6원 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클이 선택됨)의 예로는, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸([1,3]옥사졸), 이소옥사졸([1,2]옥사졸), 티아졸([1,3]티아졸), 이소티아졸([1,2]티아졸), [1,2,3]트리아졸, [1,2,4]트리아졸, [1,3,4]옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 피라진이 있으며, 이들 모두는 임의의 환 탄소원자를 통해 또는 적합한 환 질소원자를 통해 결합될 수 있고, 이들 모두는 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시되는 어느 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다. 방향족 헤테로사이클의 특정 잔기(본 발명의 하나의 양태에서는, 이들 중 어느 하나 이상으로부터 R32, R33 또는 Ar, 그리고 해당되는 한 Het1 그룹을 나타낼 수 있는 5원 또는 6원 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클릭 잔기가 선택됨)의 예로는, 피롤-1-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일(2-티에닐), 티오펜-3-일(3-티에닐), 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이소옥사졸-3-일, 이소옥사졸-4-일, 이소옥사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, [1,2,3]트리아졸-1-일, [1,2,3]트리아졸-4-일, [1,2,3]트리아졸-5-일, [1,2,4]트리아졸-1-일, [1,2,4]트리아졸-3-일, [1,2,4]트리아졸-4-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, 피리딘-2-일(2-피리딜), 피리딘-3-일(3-피리딜), 피리딘-4-일(4-피리딜), 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 및 피라진-2-일이 있으며, 이들 모두는 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시되는 어느 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다.
포화 헤테로사이클 및 비-방향족 불포화 헤테로사이클(본 발명의 하나의 양태에서는, 이들 중 어느 하나 이상으로부터 Het1 그룹, Het2 그룹, Het3 그룹 및 Het4 그룹이 서로 독립적으로 선택됨)의 예로는, 환 크기 및 포화도와 관련하여 해당되는 한, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 2,5-디하이드로-1H-피롤, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸, [1,3]디옥솔란, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란, 피페라진, [1,3]디옥산, [1,4]디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제판, 옥세판, 티에판, [1,3]디아제판, [1,4]디아제판, [1,4]옥사제판, [1,4]티아제판 및 아조칸이 있으며, 이들 모두는 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시되는 어느 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다. 포화 헤테로사이클 및 비-방향족 불포화 헤테로사이클의 특정 잔기(본 발명의 하나의 양태에서는, 이들 중 어느 하나 이상으로부터 Het1 그룹, Het2 그룹, Het3 그룹 및 Het4 그룹이 서로 독립적으로 선택됨)의 예로는, 환 크기, 포화도 및 잔기를 결합시키는 원자의 종류와 관련하여 해당되는 한, 아제티딘-1-일, 옥세탄-3-일, 티에탄-3-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티오펜-2-일, 테트라하이드로티오펜-3-일, 피라졸리딘-1-일, 피라졸리딘-4-일, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥솔란-4-일, 옥사졸리딘-2-일, 옥사졸리딘-3-일, 옥사졸리딘-4-일, 옥사졸리딘-5-일, 티아졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 티아졸리딘-4-일, 티아졸리딘-5-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-2-일, 테트라하이드로티오피란-3-일, 테트라하이드로티오피란-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, [1,3]디옥산-2-일, [1,3]디옥산-4-일, [1,3]디옥산-5-일, [1,4]디옥산-2-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-2-일, 티오모르폴린-3-일, 티오모르폴린-4-일, 아제판-1-일, 아제판-2-일, 아제판-3-일, 아제판-4-일, 옥세판-2-일, 옥세판-3-일, 옥세판-4-일, [1,3]디아제판-1-일, [1,4]디아제판-1-일, [1,4]옥사제판-1-일 및 [1,4]티아제판-1-일이 있으며, 이들 모두는 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시되는 어느 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물 내 모든 경우에서 할로겐은, 기타 다른 경우와 독립적으로, 불소, 염소 또는 브롬이고, 다른 양태에서, 불소 또는 염소이고, 또다른 양태에서, 불소이다.
옥소 치환체, 즉, 이중결합을 통해 결합되는 산소원자는, 탄소원자에 결합되는 경우, 자신이 결합된 모 시스템의 탄소원자 상의 두 개의 수소원자를 대체한다. 따라서, CH2 그룹이 옥소에 의해 치환되면 카보닐 그룹(C(O), C=O)이 된다. 옥소 치환체는 방향족 환의 탄소원자 상에 존재할 수 없다. 탄소원자 상에 존재하는 것 이외에, 옥소 치환체는 Het1 그룹(특히 Het1 그룹이 포화된 경우) 및 Het3 그룹에서의 환 황원자 상에 존재하여, 하나의 옥소 치환체가 황원자 상에 존재하는 경우 환 구성원 S(O)(S=O, 즉, 설폭사이드 그룹)을 제공하거나, 두 개의 옥소 치환체가 황원자 상에 존재하는 경우에는 환 구성원 S(O)2(S(=O)2, 즉, 설폰 그룹)을 제공할 수 있다. Het1 및 Het3을 나타낼 수 있고 옥소 치환체로서 환 황원자를 갖는 헤테로사이클의 예로, 1,1-디옥소-테트라하이드로티오펜, 1-옥소-티오모르폴린 및 1,1-디옥소-티오모르폴린을 언급할 수 있으며, 이들 모두는 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시되는 어느 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 (C1-C4)-알킬 치환체와 같은 추가의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태들, 예를 들면, 시스/트랜스 이성질체를 비롯한 모든 에난티오머 및 부분입체이성질체를 포함한다. 본 발명은 마찬가지로 모든 비율의 두 개 이상 입체이성질체 형태들의 혼합물, 예를 들면, 시스/트랜스 이성질체를 포함하는 모든 비율의 에난티오머 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물에, 예를 들면, 비치환 또는 치환된 알킬 그룹에 함유된 비대칭 중심은 모두 서로 독립적으로 S 배위 또는 R 배위를 가질 수 있다. 본 발명은 에난티오머적으로 순수한 형태 및 본질적으로 에난티오머적으로 순수한 형태, 예를 들면, 두 개의 에난티오머의 몰 비가 99:1 이상인 형태, 그리고 라세미체 형태, 및 모든 비율의 두 개 에난티오머의 혼합물 형태의 에난티오머, 좌선성 및 우선성 대장체 둘 다에 관한 것이다. 본 발명은 마찬가지로 순수한 부분입체이성질체 및 본질적으로 순수한 부분입체이성질체 형태 및 모든 비율의 두 개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 형태의 부분입체이성질체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 순수한 형태 및 본질적으로 순수한 형태, 예를 들면, 시스/트랜스 이성질체의 몰 비가 99:1 이상인 형태, 및 모든 비율의 시스 이성질체와 트랜스 이성질체의 혼합물 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물의 모든 시스/트랜스 이성질체를 포함한다. 시스/트랜스 이성질체화는 치환된 환에서 발생할 수 있다. 개별 입체이성질체의 제조는, 원한다면, 통상적 방법에 따라, 예를 들면, 크로마토그래피법 또는 결정화법에 의하거나, 또는 합성시 입체화학적으로 균일한 출발 화합물의 사용에 의하거나, 또는 입체임의의 반응에 의해 혼합물을 분해함으로써 수행할 수 있다. 임의로, 입체이성질체의 분리에 앞서, 유도체화를 수행할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물의 분리는 화학식 I의 화합물 단계에서 또는 합성 과정 중의 중간체 단계에서 수행할 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 이용가능한 염을 비롯한 생리학적으로 허용되는 염은 일반적으로 비독성 염성분을 포함한다. 이러한 생리학적으로 허용되는 염은 무기 또는 유기 염 성분을 함유할 수 있다. 상기 염은, 예를 들면, 산성기, 가령, 카복실산 그룹(하이드록시카보닐 그룹, HO-C(O)-), 및 비독성 무기 염기 또는 유기 염기를 함유하는 화학식 I의 화합물로부터 형성될 수 있다. 적합한 염기는, 예를 들면, 알칼리 금속 화합물 또는 알칼리토 금속화합물(이를 테면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨), 암모니아, 유기 아미노화합물 및 4급 수산화암모늄이다. 이들 염의 제조를 위한 화학식 I의 화합물과 염기의 반응은 일반적으로 용매 또는 희석제 내에서 통상적 과정에 따라 수행된다. 따라서, 산성기의 염의 예로는 질소원자 상에 하나 이상의 유기기를 또한 가질 수 있는 암모늄염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 또는 칼슘염이다. 염기성, 즉, 양성자 공여성(protonatable) 그룹, 예를 들면, 아미노 그룹 또는 염기성 헤테로사이클을 함유하는 화학식 I의 화합물은 생리학적으로 허용되는 산과 함께 산 부가염의 형태, 예를 들면, 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 아세트산, 벤조산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산과의 염으로 존재할 수 있으며, 이들은 일반적으로 통상적 과정에 따라 용매 또는 희석제 내에서 산과의 반응을 통해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성 그룹을 동시에 함유하는 경우, 또한 본 발명은 언급한 염 형태 이외에 내부 염(베타인, 양성(쌍성) 이온)을 포함한다. 본 발명은 또한, 낮은 생리학적 내약성 때문에, 약제로서 사용하기에 직접적으로 적합하지는 않지만, 화학 반응을 위하거나, 또는 예를 들면, 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의한 생리학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로 적합한, 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함한다. 본 발명은 또한 생리학적으로 허용되는 용매화물, 이를 테면 수화물, 즉, 물과의 부가물 및 (C1-C4)-알칸올과 같은 알콜과의 부가물을 비롯한 화학식 I의 화합물의 용매화물 및 상기 화합물의 염의 용매화물 뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물의 활성 대사산물, 그리고 화학식 I의 화합물의 전구약물, 즉, 시험관내에서는 반드시 약리학적 활성을 나타내지 않을 수 있지만 생체내에서는 약리학적으로 활성인 화학식 I의 화합물로 전환되는 화합물, 예를 들면, 대사적 가수분해에 의해 화학식 I의 화합물로 전환되는 화합물, 이를 테면, 카복실산 그룹이 에스테르화된 형태 또는 아미드 형태로 존재하는 화합물을 포함한다.
본 발명의 하나의 양태에서, A 그룹은 C(R1)이고, 다른 양태에서, A는 N이다. 본 발명의 하나의 양태에서, D 그룹은 N(R2) 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, N(R2) 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, D는 N(R2)이고, 또다른 양태에서, D는 O이고, 또다른 양태에서, D는 S이다. 본 발명의 하나의 양태에서, E 그룹은 C(R3)이고, 다른 양태에서, E는 N이다. 본 발명의 하나의 양태에서, A 그룹, D 그룹 및 E 그룹 중 하나 이상은 주어진 의미들 중 어느 하나 또는 일부를 가지며, 나머지 A 그룹, D 그룹 및 E 그룹은 주어진 모든 의미를 가진다. 예를 들면, 하나의 양태에서, A는 C(R1) 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, D는 N(R2)이며, E는 C(R3) 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, A는 C(R1) 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, D는 N(R2)이며, E는 N이고, 또다른 양태에서, A는 C(R1)이고, D는 N(R2)이고, E는 C(R3) 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, A는 C(R1)이고, D는 N(R2)이고, E는 N이고, 또다른 양태에서, A는 C(R1)이고, D는 N(R2) 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되며, D는 N이고, 또다른 양태에서, A는 N이고, D는 N(R2), O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되며, E는 C(R3)이고, 또다른 양태에서, A는 N이고, D는 N(R2)이며, E는 C(R3) 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 하나의 양태에서, A 그룹 및 D 그룹 중 하나는 N이고, A 그룹 및 D 그룹 중 다른 하나는 각각 C(R1) 또는 C(R3)이고, 다른 양태에서, A 그룹 및 D 그룹 중 하나 또는 둘 다 N이고, 나머지 A기 또는 D 그룹은 각각 C(R1) 또는 C(R3)이고, 또다른 양태에서, A 그룹 및 D 그룹 둘 다 N이고, 또다른 양태에서, A 그룹 및 D 그룹 둘 다 N이 아니다.
A, D 또는 E의 의미를 화학식 I에 도입시킴으로써 야기되는 화학식에 관해, 본 발명의 하나의 양태에서 화학식 I의 화합물은 입체이성질체 형태들 중 어느 것 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물로 존재하는 화학식 I-1 내지 I-35 중 하나 이상의 화합물, 예를 들면, 화학식 I-1의 화합물, 또는 화학식 I-2의 화합물, 또는 화학식 I-6의 화합물, 또는 화학식 I-9의 화합물, 또는 화학식 I-10의 화합물, 또는 화학식 I-14의 화합물, 또는 화학식 I-17의 화합물, 또는 화학식 I-19의 화합물, 또는 화학식 I-6 또는 화학식 I-14의 화합물, 또는 화학식 I-11 또는 화학식 I-12의 화합물, 또는 화학식 I-6 또는 화학식 I-10 또는 화학식 I-14의 화합물이며, 여기서, 화학식 I-1 내지 I-35의 화합물에서 A, D, E, G, R1, R2, R3, R10, R11, R30, R40, R50 및 R60 그룹들은 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시되는 어느 양태에서 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의된다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
A, N(R2), E 및 R11의 의미를 화학식 I에 도입시킴으로써 얻어지는 화학식에 관해, 본 발명의 하나의 양태에서 화학식 I의 화합물은 입체이성질체 형태들 중 어느 것 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물로 존재하는 화학식 I-36 및 I-37 중 하나 이상의 화합물이며, 여기서, 화학식 I-36 및 I-37의 화합물에서 A, E, G, R1, R2, R3, R10, R11, R30, R40, R50 및 R60 그룹들은 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시되는 어느 양태에서 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의된다.
Figure pct00008
본 발명의 하나의 양태에서, G 그룹은 R71-O-C(O)-, R72-N(R73)-C(O)- 및 테트라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, R71-O-C(O)- 및 R72-N(R73)-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, G는 R71-O-C(O)-이고, 또다른 양태에서, G는 R72-N(R73)-C(O)-이다.
본 발명의 하나의 양태에서, R1 그룹은 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, HO- 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 수소, 할로겐 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 수소, 불소 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, R1은 수소이다. 본 발명의 하나의 양태에서, R1에 존재하는 (C1-C6)-알킬 그룹은 (C1-C4)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, (C1-C2)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, 메틸이다.
본 발명의 하나의 양태에서, R2 그룹은 (C1-C7)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-CsH2s-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, (C3-C7)-사이클로알킬-CsH2s- 및 Ar-CsH2s-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, R2는 (C1-C7)-알킬이고, 또다른 양태에서, R2는 (C3-C7)-사이클로알킬-CsH2s-이고, 또다른 양태에서, R2는 Ar-CsH2s-이다. 하나의 양태에서, s는 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고, 다른 양태에서, 0 및 1로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고, 또다른 양태에서, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고, 또다른 양태에서, s는 0이고, 또다른 양태에서, s는 1이다. 본 발명의 하나의 양태에서, R2는 Ar-CsH2s-이고, s는 0이고, 즉, R2는 Ar 그룹이고, 이에 따라 D 그룹은 N(Ar) 그룹이다. 하나의 양태에서, 2가 알칸디일 그룹 CsH2s는 선형 그룹이다. 하나의 양태에서, R2를 나타내는 (C1-C7)-알킬 그룹은 (C3-C7)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, (C3-C6)-알킬 그룹이다. 하나의 양태에서, R2에 존재하는 (C3-C7)-사이클로알킬 그룹은 (C3-C6)-사이클로알킬 그룹이고, 다른 양태에서, (C5-C6)-사이클로알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, 사이클로프로필 그룹이다. 하나의 양태에서, R2에 존재하는 Ar 그룹은 페닐; 및 환 탄소원자를 통해 결합되며, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함한 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 페닐; 및 환 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소원자를 포함하는 6원 방향족 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 페닐, 티오페닐, 피리디닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 페닐 및 티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 페닐, 피리디닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 페닐 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, R2에 존재하는 Ar 그룹은 페닐이고, 여기서, 이들 그룹 모두는 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시되는 어느 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R2에 존재하는 Ar 그룹은 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고, 다른 양태에서, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고, 또다른 양태에서, 1개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 또다른 양태에서, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환되고, 또다른 양태에서, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환되고, 또다른 양태에서, 1개의 치환체에 의해 치환된다. 하나의 양태에서, R2에 존재하는 Ar 그룹 상에 임의로 함유되는 치환체는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-S(O)m-으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알킬-S(O)m-으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 불소 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 불소, 염소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 하나의 양태에서, R2에 존재하는 (C1-C6)-알킬 그룹은 (C1-C4)-알킬 그룹이고, 다른 양태에서, (C1-C2)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, 메틸이다.
R2에 존재할 수 있는 Ar 그룹의 예(본 발명의 하나의 양태에서 다음 중 임의의 하나 이상으로부터 Ar이 선택됨)로는, 페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 3-브로모-페닐, 4-브로모-페닐, 2,3-디클로로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 2,5-디클로로-페닐, 2,6-디클로로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 2,3-디플루오로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2,5-디플루오로-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 3,4-디플루오로-페닐, 2-클로로-6-플루오로-페닐, 3,4,5-트리플루오로-페닐, 2-메틸-페닐(o-톨릴), 3-메틸-페닐(m-톨릴), 4-메틸-페닐(p-톨릴), 2,3-디메틸-페닐, 2,4-디메틸-페닐, 2,5-디메틸-페닐, 2,6-디메틸-페닐, 3,4-디메틸-페닐, 2-에틸-페닐, 3-에틸-페닐, 4-에틸-페닐, 3-이소프로필-페닐, 3-3급-부틸-페닐, 4-3급-부틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐, 3-클로로-2-메틸-페닐, 5-클로로-2-메틸-페닐, 5-클로로-2-플루오로-3-메틸-페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 5-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐, 5-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐, 5-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3-에톡시-페닐, 3-프로폭시-페닐, 3-이소프로폭시-페닐, 4-3급-부톡시-페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 4-트리플루오로메톡시-페닐, 3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐, 5-클로로-2-메톡시-페닐, 3-클로로-4-메톡시-페닐, 5-플루오로-3-이소프로폭시-페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐, 4-메톡시-3,5-디메틸-페닐, 3-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐, 2,3-메틸렌디옥시-페닐, 2,3-디플루오로메틸렌디옥시-페닐, 3,4-메틸렌디옥시-페닐, 3,4-디플루오로메틸렌디옥시-페닐, 3-메틸설파닐-페닐, 3-에틸설파닐-페닐, 3-트리플루오로메틸설파닐-페닐, 3-메탄설포닐-페닐, 3-에탄설포닐-페닐, 3-설파모일-페닐, 2-시아노-페닐, 3-시아노-페닐, 4-시아노-페닐, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 3-클로로-티오펜-2-일, 4-클로로-티오펜-2-일, 5-클로로-티오펜-2-일, 4,5-디클로로-티오펜-2-일, 5-클로로-티오펜-3-일, 2,5-디클로로-티오펜-3-일, 4-메틸-티오펜-2-일, 5-메틸-티오펜-3-일, 4,5-디메틸-티오펜-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-클로로-피리딘-3-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 2,6-디클로로-피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 2-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일이 있다.
본 발명의 하나의 양태에서, R3 그룹은 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 수소, 할로겐 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 수소, 불소 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, R3은 수소이고, 또다른 양태에서, R3은 (C1-C6)-알킬이다. 본 발명의 하나의 양태에서, R3에 존재하는 (C1-C6)-알킬 그룹은 (C1-C4)-알킬 그룹이고, 다른 양태에서, (C1-C2)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, 메틸이다.
본 발명의 하나의 양태에서, R10 그룹은 R11 및 R12-N(R13)-C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, R12-N(R13)-C(O) 및 Het2-C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, R10은 R11이고, 또다른 양태에서, R10은 R14-C(O) 또는 (C1-C4)-알킬-S(0)m-이다. 하나의 양태에서, R10 그룹에 존재할 수 있는 Het2 그룹은 Het2를 결합시키는 1개의 환 질소원자 이외에, 질소, 산소 및 황 그룹에서 선택된 하나의 추가 환 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 6원, 다른 양태에서, 5원 또는 6원, 또다른 양태에서, 5원의 포화 모노사이클릭 헤테로사이클이다. 하나의 양태에서, R10 그룹에 존재할 수 있는 Het2 그룹은 Het2를 결합시키는 1개의 환 질소원자 이외에 추가의 환 헤테로원자를 포함하지 않는다. 하나의 양태에서, R10 그룹에 존재할 수 있는 Het2 그룹 상에 임의로 함유되는 치환체의 수는 1, 2, 3 또는 4개이고, 다른 양태에서, 1, 2 또는 3개이고, 또다른 양태에서, 1 또는 2개이고, 또다른 양태에서, 1개이고, 또다른 양태에서, 이러한 Het2 그룹은 비치환된다. 하나의 양태에서, R10 그룹에 존재할 수 있는 Het2 그룹 상에 임의로 함유되는 치환체는 불소, (C1-C4)-알킬, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, (C1-C4)-알킬, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, (C1-C4)-알킬 및 HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 상기 치환체는 (C1-C4)-알킬 치환체이고, 또다른 양태에서, 상기 치환체는 HO- 치환체이다.
본 발명의 하나의 양태에서, R11 그룹은 수소, R14, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 수소 및 R14로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 수소, R14 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, (C3-C7)-사이클로알킬, Ar 및 Het3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, R11은 수소이고, 또다른 양태에서, R11은 R14이고, 또다른 양태에서, R11은 Ar이다. 하나의 양태에서, R11을 나타내는 Ar 그룹은 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시되는 어느 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 임의로 치환된 페닐이다. 하나의 양태에서, R11을 나타내는 Ar 그룹은 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고, 다른 양태에서, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고, 또다른 양태에서, 1개의 치환체에 의해 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R11을 나타내는 Ar 그룹 상에 임의로 함유되는 치환체는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 양태에서, R11을 나타내는 (C3-C7)-사이클로알킬 그룹은 (C3-C6)-사이클로알킬 그룹이다. 하나의 양태에서, R11을 나타내는 Het3 그룹은 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 6원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 다른 양태에서, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 환 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 6원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 또다른 양태에서, 질소 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 환 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 6원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 또다른 양태에서, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 환 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 6원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 또다른 양태에서, 환 헤테로원자로서 하나의 산소원자를 포함하는 4원 내지 6원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서, 헤테로사이클은 환 탄소원자를 통해 결합되며, 임의로 불소, (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된, 또다른 양태에서, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개, 또다른 양태에서, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 양태에서, R10 그룹과 R11 그룹은 함께 Het2 그룹을 형성하고, 여기서, Het2 그룹은 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, 옥소 및 (C1-C4)-알킬-O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개, 다른 양태에서, 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된다. 다른 양태에서, Het2는 전술된 바와 같이 임의로 치환되는 피페리디닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 양태에서, R12 그룹 및 R13 그룹은 서로 독립적으로 수소 및 R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, R15 및 Ar로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, R12 그룹 및 R13 그룹은 동일하거나 상이한 R15 그룹이다. 하나의 양태에서, R12 그룹 및 R13 그룹 중 하나는 R15 및 Ar로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 하나는 R15 그룹이다. 하나의 양태에서, R12 또는 R13을 나타내는 Ar 그룹은 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개, 또다른 양태에서, 1개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고, 또다른 양태에서, Ar 그룹은 비치환된 페닐이다.
본 발명의 하나의 양태에서, R14 그룹을 나타내는 (C1-C10)-알킬 그룹은 (C1-C8)-알킬 그룹이고, 다른 양태에서, (C1-C7)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, (C1-C4)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, (C1-C3)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, (C1-C2)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, 메틸 그룹이고, 또다른 양태에서, (C4-C8)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, (C4-C7)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, (C5-C7)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, C6-알킬 그룹이고, 여기서, 이들 모든 알킬 그룹은 일반적으로 화학식 I의 화합물에서 알킬 그룹에 적용되는 바와 같이 선형 또는 분지형이고, 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시되는 어느 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹에서의 임의의 치환체의 수는 1, 2, 3 또는 4개이고, 또다른 양태에서, 1, 2 또는 3개이고, 또다른 양태에서, 1 또는 2개이고, 또다른 양태에서, 1개이다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹은 비치환되고, 다른 양태에서, 상기 알킬 그룹은 전술된 바와 같이 1, 2, 3 또는 4개, 다른 양태에서, 1, 2 또는 3개, 또다른 양태에서, 1 또는 2개, 또다른 양태에서, 1개의 치환체에 의해 치환된다.
하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로 존재하는 (C3-C7)-사이클로알킬 그룹은 (C3-C6)-사이클로알킬 그룹이고, 다른 양태에서, 사이클로프로필 그룹이다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로 존재하는 Ar 그룹은 페닐이거나; 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 다른 양태에서, 환 헤테로원자로서 하나의 질소원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클이되, 5원 헤테로사이클의 경우에는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 추가 환 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클이다. 다른 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로 존재하는 Ar 그룹은 페닐, 피라졸릴, 이소옥사졸릴 및 티아졸릴로부터 선택되고, 여기서, 이들 모든 Ar 그룹은 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시되는 어느 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로 존재하는 Ar 그룹 상의 임의의 치환체의 수는 1, 2 또는 3개이고, 다른 양태에서, 1 또는 2개이고, 또다른 양태에서, 1개이다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹에서 치환체로 존재하는 Ar 그룹 상에 임의로 함유되는 치환체는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 상기 치환체는 (C1-C4)-알킬 그룹이다.
하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로 존재하는 Het1 그룹은, Het1을 결합시키는 1개의 환 질소원자를 포함하고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 추가 환 헤테로원자를 임의로 포함하며, 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시되는 어느 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 임의로 치환되는 4원 내지 6원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, 또다른 양태에서, 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로 존재하는 Het1 그룹은 Het1을 결합시키는 1개의 환 질소원자 이외에 어떠한 추가의 환 헤테로원자도 포함하지 않는다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로 존재하는 Het1 그룹은 포화되고, 또다른 양태에서, Het1 그룹은 불포화된다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로 존재하는 Het1 그룹 상에 임의로 함유되는 치환체의 수는 1, 2, 3 또는 4개이고, 다른 양태에서, 1, 2 또는 3개이고, 또다른 양태에서, 1 또는 2개, 또다른 양태에서, 1개이다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로 존재하는 Het1 그룹 상에 임의로 함유되는 치환체는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, (C1-C4)-알킬-O- 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 불소, (C1-C4)-알킬, HO- 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 불소, (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 상기 치환체는 옥소 치환체이다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로 존재하는 Het1 그룹 상에 임의로 함유되는 옥소 치환체의 수는 2개 이하이고, 다른 양태서 상기 옥소 치환체의 수는 1개 이하이다.
하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체 Het1-C(O)-에 존재하는 Het1 그룹은 4원 내지 6원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이고, 다른 양태에서, 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이고, Het1을 결합시키는 1개의 환 질소원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 추가 환 헤테로원자를 임의로 포함하고, 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시되는 어느 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체 Het1-C(O)-에 존재하는 Het1 그룹은 Het1을 결합시키는 1개의 환 질소원자 이외에, 어떠한 추가의 환 헤테로원자도 포함하지 않는다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체 Het1-C(O)-에 존재하는 Het1 그룹은 포화되거나 환 내에 하나의 이중결합을 포함하고, 또다른 양태에서, Het1 그룹은 포화된다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체 Het1-C(O)-에 존재하는 Het1 그룹 상에 임의로 함유되는 치환체의 수는 1, 2, 3 또는 4개이고, 다른 양태에서, 1, 2 또는 3개이고, 또다른 양태에서, 1 또는 2개이고, 또다른 양태에서, 1개이다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체 Het1-C(O)-에 존재하는 Het1 그룹 상에 임의로 함유되는 치환체는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, (C1-C4)-알킬-O- 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 불소, (C1-C4)-알킬, HO- 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 불소, (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, (C1-C4)-알킬 및 옥소로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 상기 치환체는 옥소 치환체이고, 또다른 양태에서, 상기 치환체는 (C1-C4)-알킬 치환체이다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체 Het1-C(O)-에 존재하는 Het1 그룹 상에 임의로 함유되는 옥소 치환체의 수는 2개 이하이고, 또다른 양태에서, 1개 이하이고, 또다른 양태에서, 이러한 Het1 그룹 상에 옥소 치환체가 존재하지 않는다.
하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로 존재하는 Het3 그룹은, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 환 탄소원자를 통해 결합되고 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시되는 어느 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 임의로 치환된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 6원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 또다른 양태에서, 1개의 환 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 6원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클이다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로 존재하는 Het3 그룹 내의 환 헤테로원자는 질소 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 상기 환 헤테로원자는 질소원자이고, 또다른 양태에서, 상기 환 헤테로원자는 산소원자이다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로 존재하는 Het3 그룹 상에 임의로 함유되는 치환체의 수는 1, 2, 3 또는 4개이고, 다른 양태에서, 1, 2 또는 3개이고, 또다른 양태에서, 1 또는 2개이고, 또다른 양태에서, 1개이다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로 존재하는 Het3 그룹 상에 임의로 함유되는 치환체는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 상기 치환체는 (C1-C4)-알킬 치환체이고, 또다른 양태에서, 상기 치환체는 옥소 치환체이다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로 존재하는 Het3 그룹 상에 임의로 함유되는 상기 옥소 치환체의 수는 2개 이하이고, 또다른 양태에서, 상기 옥소 치환체의 수는 1개 이하이다.
하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상에 임의로 함유되는 치환체는 할로겐, HO-, R16-O-, R17-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬, Ar, Het1, Het3, H2N-C(O)-, (C1-C4)-알킬-NH-C(O)-, 디((C1-C4)-알킬)N-C(O)- 및 Het1-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 할로겐, HO-, R16-O-, R17-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬, Het1, Het3, H2N-C(O)-, (C1-C4)-알킬-NH-C(O)-, 디((C1-C4)-알킬)N-C(O)- 및 Het1-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐, HO-, R16-O-, R17-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬, Het1, Het3, 디((C1-C4)-알킬)NC(O)- 및 Het1-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐, HO-, R16-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬, Het1 및 Het3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐, HO-, R16-O-, R17-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬, Ar, Het1 및 Het3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, HO-, R16-O-, R17-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬, Ar, Het1, 디((C1-C4)-알킬)N-C(O)- 및 Het1-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, HO-, R16-O-, R17-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬, Ar, 디((C1-C4)-알킬)N-C(O)- 및 Het1-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, HO-, R16-O-, R17-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Ar로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, HO-, R16-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬, 디((C1-C4)-알킬)NC(O)- 및 Het1-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, HO-, R16-O-, R17-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬, Het1 및 Het3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, HO-, R16-O-, R17-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, HO-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, HO-, 옥소 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, HO-, 옥소 및 Het3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, HO- 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, HO-, R16-O-, R17-O-, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, HO-, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, HO- 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, HO- 및 Het3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 상기 치환체는 HO- 치환체이고, 또다른 양태에서, 상기 치환체는 옥소 치환체이다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상에 임의로 함유되는 옥소 치환체의 수는 2개 이하이고, 다른 양태에서, 상기 옥소 치환체의 수는 1개 이하이다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로 존재하는 할로겐 원자는 불소 및 염소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 상기 할로겐 원자는 불소원자이고, 다른 치환체에 의해 치환되는 것 이외에, 이러한 후자의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹은 일반적으로 화학식 I의 화합물에서 알킬 그룹에 적용되는 바와 같이 불소 치환체에 의해 임의로 치환된다.
R14를 나타낼 수 있는 그룹(본 발명의 하나의 양태에서 이들 중 어느 하나 이상으로부터 R14가 선택됨)의 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필메틸, 벤질, 2-하이드록시-에틸, 2-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-부틸, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-부틸, 2-하이드록시-3-메틸-부틸, 2-하이드록시-2,3-디메틸-부틸, 2-하이드록시-3,3-디메틸-부틸, 2-에틸-2-하이드록시-부틸, 2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부틸, 2-에틸-2-하이드록시-3-메틸-부틸, 2-에틸-2-하이드록시-3,3-디메틸-부틸, 2-사이클로프로필-2-하이드록시-에틸, 2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필, 2-사이클로프로필-2-하이드록시-부틸, 2-옥소-프로필, 2-옥소-부틸, 3-메틸-2-옥소-부틸, 3,3-디메틸-2-옥소-부틸, 2-사이클로프로필-2-옥소-에틸이 있다.
R14를 나타낼 수 있는 것으로 위에 열거된 그룹의 예를 비롯하여 R14를 나타내는 임의로 치환된 알킬 그룹이 키랄성 탄소원자를 함유하는 경우에, 화학식 I의 화합물은, 화학식 I의 화합물에서 모든 키랄성 탄소원자에 적용되는 바와 같이, 이러한 탄소원자에 대해 입체이성질체 형태, 즉, R 배위 또는 S 배위나, 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물 형태로, 예를 들면, 1:1의 몰 비의 두 개의 입체이성질체 형태들의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 키랄성 탄소원자에 R14 순수 입체화학 배위인 R 배위 또는 S 배위를 갖거나, 또는 예를 들면, 두 개의 배위의 몰 비가 99:1 이상인 본질적으로 순수한 입체화학 배위를 갖는다.
본 발명의 하나의 양태에서, R15 그룹을 나타내는 (C1-C6)-알킬 그룹은 (C1-C4)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, (C1-C2)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, 메틸 그룹이고, 여기서, 이들 모든 알킬 그룹은 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시되는 어느 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 하나의 양태에서, R15를 나타내는 알킬 그룹에서의 임의의 치환체의 수는 1 또는 2개이고, 다른 양태에서, 1개이다. 하나의 양태에서, R15를 나타내는 알킬 그룹은 비치환된다. 하나의 양태에서, R15를 나타내는 알킬 그룹 상에 임의로 함유되는 치환체는 HO-, 옥소, 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 양태에서, R16 그룹을 나타내는 (C1-C6)-알킬 그룹은 (C1-C4)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, (C1-C3)-알킬 그룹이고, 다른 양태에서, (C2-C3)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, 에틸 그룹이고, 또다른 양태에서, 메틸 그룹이고, 여기서, 이들 모든 알킬 그룹은 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시되는 어느 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 하나의 양태에서, R16을 나타내는 알킬 그룹에서의 임의의 치환체의 수는 1 또는 2개이고, 다른 양태에서, 1개이다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹은 비치환되고, 다른 양태에서, 상기 알킬 그룹은 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환되고, 또다른 양태에서, 상기 알킬 그룹은 1개의 치환체에 의해 치환된다. 하나의 양태에서, R15를 나타내는 알킬 그룹 상에 임의로 함유되는 치환체는 HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 상기 치환체는 HO- 치환체이고, 또다른 양태에서, 상기 치환체는 (C1-C4)-알킬-O- 치환체이고, 또다른 양태에서, 상기 치환체는 (C1-C2)-알킬-O-치환체이다.
본 발명의 하나의 양태에서, R17은 할로겐, (C1-C6)-알킬, HO- 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되는 (C3-C7)-사이클로알킬-CuH2u-이고, 여기서, u는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이다.
본 발명의 다른 양태에서, R17은 할로겐, (C1-C6)-알킬, HO- 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되는 (C3-C7)-사이클로알킬-CuH2u-이고, 여기서, u는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이다. 본 발명의 또다른 양태에서, R17은 (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되는 (C3-C7)-사이클로알킬-CuH2u-이고, 여기서, u는 정수 0 또는 1이다.
본 발명의 하나의 양태에서, R18은 수소 또는 (C1-C4)-알킬 그룹이다. 본 발명의 다른 양태에서, R18은 수소이다.
본 발명의 하나의 양태에서, R19는 수소 또는 (C1-C4)-알킬 그룹이다. 본 발명의 다른 양태에서, R19는 수소이다.
본 발명의 하나의 양태에서, R18 및 R19는 함께 -(CH2)-(CH2)-(CH2)-, -(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-, -(CH2)-(CH)=(CH)- 및 -(CH)=(CH)-(CH)=(CH)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 양태에서, R18 및 R19는 함께 -(CH)=(CH)-(CH)=(CH)-이다.
본 발명의 하나의 양태에서, R30 그룹은 R31, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het3-CuH2u-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, (C3-C7)-사이클로알킬, R32-CuH2u- 및 Het3-CuH2u-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, R32-CuH2u- 및 Het3-CuH2u-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, R30은 R32-CuH2u-이고, 또다른 양태에서, R30은 R31이다. 하나의 양태에서, u는 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고, 다른 양태에서, 0 및 1로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고, 또다른 양태에서, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고, 또다른 양태에서, u는 0이고, 또다른 양태에서, u는 1이다. 하나의 양태에서, R30은 R32-CuH2u-이고, u는 0이고, 즉, 이 양태에서, R30은 페닐; 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하며 환 탄소원자를 통해 결합되는 5원 또는 6원 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 헤테로사이클 모두는 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시되는 어느 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, 2가 알칸디일 그룹 CuH2u는 선형 그룹이다.
하나의 양태에서, R30을 나타내는 (C3-C7)-사이클로알킬 그룹은 (C3-C6)-사이클로알킬 그룹이고, 다른 양태에서, (C5-C6)-사이클로알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, 사이클로프로필 그룹이다. 하나의 양태에서, R30에 존재하는 Het3 그룹은 4원 내지 6원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클, 또다른 양태에서, 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클, 또다른 양태에서, 6원 포화 헤테로사이클이고, 이는 환 탄소원자를 통해 결합되고, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고, 또다른 양태에서, 1개의 환 헤테로원자를 포함하고, 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시되는 어느 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R30에 존재하는 Het3 그룹 내의 환 헤테로원자는 질소 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 상기 환 헤테로원자는 질소원자이고, 또다른 양태에서, 상기 환 헤테로원자는 산소원자이다. 하나의 양태에서, R30에 존재하는 Het3 그룹 상에 임의로 함유되는 치환체의 수는 1, 2, 3 또는 4개이고, 다른 양태에서, 1, 2 또는 3개이고, 또다른 양태에서, 1 또는 2개이고, 또다른 양태에서, 1개이고, 또다른 양태에서, R30에 존재하는 Het3 그룹 상에 임의로 함유되는 치환체는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 상기 치환체는 (C1-C4)-알킬 치환체이다.
본 발명의 하나의 양태에서, R31을 나타내는 (C1-C10)-알킬 그룹은 (C1-C8)-알킬 그룹이고, 다른 양태에서, (C1-C4)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, (C1-C3)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, (C1-C2)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, 메틸 그룹이고, 또다른 양태에서, (C4-C8)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, (C5-C8)-알킬 그룹이고, 여기서, 이들 모든 알킬 그룹은 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시되는 어느 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 하나의 양태에서, R31을 나타내는 알킬 그룹에서의 임의의 치환체의 수는 1, 2 또는 3개이고, 다른 양태에서, 1 또는 2개이고, 또다른 양태에서, 1개이다. 하나의 양태에서, R31을 나타내는 알킬 그룹은 비치환되고, 또다른 양태에서, 상기 알킬 그룹은 상기 나타낸 바와 같이 1, 2 또는 3개, 또다른 양태에서, 1 또는 2개, 또다른 양태에서, 1개의 나타낸 치환체에 의해 치환된다. 하나의 양태에서, R31을 나타내는 알킬 그룹 상의 임의의 치환체는 할로겐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬-O- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 할로겐, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 상기 치환체는 (C3-C7)-사이클로알킬 치환체이다. 하나의 양태에서, R31을 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로 존재하는 할로겐 원자는 불소 및 염소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 상기 할로겐 원자는 불소원자이며, 다른 치환체에 의해 치환되는 것 이외에, 이러한 후자의 양태에서, R31을 나타내는 알킬 그룹은 일반적으로 화학식 I의 화합물에서 알킬 그룹에 적용되는 바와 같이 불소 치환체에 의해 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R30을 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로 존재하는 (C3-C7)-사이클로알킬 그룹은 (C3-C6)-사이클로알킬 그룹이고, 다른 양태에서, (C5-C6)-사이클로알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, 사이클로프로필 그룹이다.
본 발명의 하나의 양태에서, R32 그룹은 페닐; 및 환 탄소원자를 통해 결합되며, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자, 또다른 양태에서, 1개의 환 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 페닐; 및 환 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소원자를 포함하는 6원 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 헤테로사이클 모두는 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시되는 어느 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R32를 나타내는 방향족 헤테로사이클에서의 환 헤테로원자는 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 상기 환 헤테로원자는 질소원자이다. 하나의 양태에서, R32는 페닐 및 정의된 바와 같은 6원 방향족 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, R32는 정의된 바와 같은 6원 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 또다른 양태에서, R32는 페닐, 티오페닐 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 페닐 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, R32는 페닐이고, 또다른 양태에서, R32는 피리디닐이며, 이들 모두는 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시된 어느 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R32를 나타내는 페닐 그룹 및 방향족 헤테로사이클 상에 임의로 함유되는 치환체의 수는 1, 2, 3 또는 4개이고, 다른 양태에서, 1, 2 또는 3개이고, 또다른 양태에서, 1 또는 2개이고, 또다른 양태에서, 1개이다.
하나의 양태에서, R32를 나타내는 페닐 그룹 및 방향족 헤테로사이클 상에, 특히 페닐 그룹 상에 임의로 함유되는 치환체는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R33, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2-, (C1-C4)-알킬-NH-S(O)2-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2-, (C1-C6)-알킬-NH-, 디((C1-C6)-알킬)N-, Het1, (C1-C4)-알킬-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH-, (C1-C4)-알킬-S(O)2-NH- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R33, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2-, (C1-C4)-알킬-NH-S(O)2-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2-, (C1-C6)-알킬-NH-, 디((C1-C6)-알킬)N-, Het1 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R33, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, (C1-C6)-알킬-NH-, 디((C1-C6)-알킬)N-, Het1 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐, (C1-C6)-알킬, R33, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, Het1 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐, (C1-C6)-알킬, R33, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐, (C1-C6)-알킬, R33, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R33, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2-, H2N-, 디((C1-C6)-알킬)N-, Het1, (C1-C4)-알킬-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R33, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2-, H2N-, 디((C1-C6)-알킬)N-, Het1 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R33, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2-, 디((C1-C6)-알킬)N-, Het1 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R33, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2-, 디((C1-C6)-알킬)N-, Het1 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐, (C1-C6)-알킬, R33, (C1-C6)-알킬-O- 및 R33-O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐, (C1-C6)-알킬, R33 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 R33으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 양태에서, (C3-C7)-사이클로알킬, R33, R33-O-, R33-(C1-C4)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, Het1 및 Ar-C(O)-NH-로 이루어진 군으로부터의 치환체가 R32를 나타내는 페닐 그룹 및 방향족 헤테로사이클 상에 존재하는 경우, 이러한 치환체는, 임의의 다른 치환체 없이 또는 임의의 다른 치환체와 함께, 2개 이하로, 또다른 양태에서, 1개 이하로 존재한다.
하나의 양태에서, R32를 나타내는 페닐 그룹 및 방향족 헤테로사이클 상의 치환체에 존재하는 (C1-C6)-알킬 그룹은 (C1-C4)-알킬 그룹이고, 다른 양태에서, (C1-C3)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, (C1-C2)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, 메틸 그룹이다. 하나의 양태에서, R32를 나타내는 페닐 그룹 및 방향족 헤테로사이클 상의 치환체로 존재하는 (C3-C7)-사이클로알킬 그룹은 (C3-C6)-사이클로알킬 그룹이고, 다른 양태에서, (C3-C5)-사이클로알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, (C3-C4)-사이클로알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, 사이클로프로필 그룹이다. 하나의 양태에서, R32를 나타내는 페닐 그룹 및 방향족 헤테로사이클 상의 치환체에 존재하는 Ar 그룹은 페닐; 및 환 탄소원자를 통해 결합되며, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자, 또다른 양태에서, 1개의 환 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 상기 Ar 그룹은 페닐 그룹이고, 여기서, 이들 그룹 모두는 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시되는 어느 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R32를 나타내는 페닐 그룹 및 방향족 헤테로사이클 상의 치환체에 존재하는 Ar 그룹 상의 임의의 치환체의 수는 1 또는 2개이고, 다른 양태에서, 1개이고, 임의의 치환체는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 상기 Ar 그룹은 비치환된다.
하나의 양태에서, R32를 나타내는 페닐 그룹 또는 방향족 헤테로사이클 상의 치환체로 존재하는 Het1 그룹은 4원 내지 6원 포화 또는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클, 또다른 양태에서, 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이고, 이는 Het1을 결합시키는 1개의 환 질소원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 환 헤테로원자, 다른 양태에서, 1개의 추가의 환 헤테로원자를 임의로 포함하며; 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시되는 어느 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R32를 나타내는 페닐 그룹 또는 방향족 헤테로사이클 상의 치환체로 존재하는 Het1 그룹은 Het1을 결합시키는 1개의 환 질소원자 이외에 어떠한 추가의 환 헤테로원자도 포함하지 않는다. 하나의 양태에서, R32를 나타내는 페닐 그룹 또는 방향족 헤테로사이클 상의 치환체로 존재하는 Het1 그룹은 포화되고, 다른 양태에서, 상기 Het1 그룹은 불포화된다. 하나의 양태에서, R32를 나타내는 페닐 그룹 또는 방향족헤테로사이클 상의 치환체로 존재하는 Het1 그룹 상에 임의로 함유되는 치환체의 수는 1, 2, 3 또는 4개이고, 다른 양태에서, 1, 2 또는 3개이고, 또다른 양태에서, 1 또는 2개이고, 또다른 양태에서, 1개이고, 또다른 양태에서, 상기 Het1 그룹은 비치환된다. 하나의 양태에서, R32를 나타내는 페닐 그룹 또는 방향족 헤테로사이클 상의 치환체로 존재하는 Het1 그룹 상에 임의로 함유되는 치환체는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, (C1-C4)-알킬-O- 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 불소, (C1-C4)-알킬, HO- 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 불소, (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 이들은 (C1-C4)-알킬 치환체이다.
R32 그룹(본 발명의 하나의 양태에서는, 이들 중 어느 하나 이상으로부터 R32가 선택됨)의 예로는, 페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 3-브로모-페닐, 4-브로모-페닐, 2,3-디클로로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 2,5-디클로로-페닐, 2,6-디클로로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 2,3-디플루오로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2,5-디플루오로-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 3,4-디플루오로-페닐, 2-클로로-6-플루오로-페닐, 3,4,5-트리플루오로-페닐, 2-메틸-페닐(o-톨릴), 3-메틸-페닐(m-톨릴), 4-메틸-페닐(p-톨릴), 2,3-디메틸-페닐, 2,4-디메틸-페닐, 2,5-디메틸-페닐, 2,6-디메틸-페닐, 3,4-디메틸-페닐, 2-에틸-페닐, 3-에틸-페닐, 4-에틸-페닐, 3-이소프로필-페닐, 3-3급-부틸-페닐, 4-3급-부틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐, 3-클로로-2-메틸-페닐, 5-클로로-2-메틸-페닐, 5-클로로-2-플루오로-3-메틸-페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 5-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐, 5-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐, 5-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3-에톡시-페닐, 3-프로폭시-페닐, 3-이소프로폭시-페닐, 4-3급-부톡시-페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 4-트리플루오로메톡시-페닐, 3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐, 5-클로로-2-메톡시-페닐, 3-클로로-4-메톡시-페닐, 5-플루오로-3-이소프로폭시-페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐, 4-메톡시-3,5-디메틸-페닐, 3-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐, 2,3-메틸렌디옥시-페닐, 2,3-디플루오로메틸렌디옥시-페닐, 3,4-메틸렌디옥시-페닐, 3,4-디플루오로메틸렌디옥시-페닐, 3-메틸설파닐-페닐, 3-에틸설파닐-페닐, 3-트리플루오로메틸설파닐-페닐, 3-메탄설포닐-페닐, 3-에탄설포닐-페닐, 3-설파모일-페닐, 2-시아노-페닐, 3-시아노-페닐, 4-시아노-페닐, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 3-클로로-티오펜-2-일, 4-클로로-티오펜-2-일, 5-클로로-티오펜-2-일, 4,5-디클로로-티오펜-2-일, 5-클로로-티오펜-3-일, 2,5-디클로로-티오펜-3-일, 4-메틸-티오펜-2-일, 5-메틸-티오펜-3-일, 4,5-디메틸-티오펜-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-클로로-피리딘-3-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 2,6-디클로로-피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 2-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일이 있다.
본 발명의 하나의 양태에서, R33 그룹은 페닐; 및 환 탄소원자를 통해 결합되며, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자, 또다른 양태에서, 1개의 환 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 헤테로사이클 모두는 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시되는 어느 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R33을 나타내는 방향족 헤테로사이클에서의 환 헤테로원자는 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 상기 환 헤테로원자는 질소원자이다. 하나의 양태에서, R33은 페닐 및 정의된 바와 같은 6원 방향족 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 페닐, 및 환 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소원자를 포함하는 6원 방향족 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, R33은 정의된 바와 같은 6원 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 또다른 양태에서, R33은 환 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소원자를 포함하는 6원 방향족 헤테로사이클이고, 또다른 양태에서, R33은 페닐, 티오페닐 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 페닐 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, R33은 페닐이고, 또다른 양태에서, R33은 피리디닐이고, 이들 모두는 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시되는 어느 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R33을 나타내는 페닐 그룹 및 방향족 헤테로사이클 상에 임의로 함유되는 치환체의 수는 1, 2 또는 3개이고, 다른 양태에서, 1 또는 2개이고, 또다른 양태에서, 1개이다.
하나의 양태에서, R33을 나타내는 페닐 그룹 및 방향족 헤테로사이클 상에 임의로 함유되는 치환체는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, H2N-S(O)2-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 양태에서, R33을 나타내는 페닐 그룹 및 방향족 헤테로사이클 상의 치환체에 존재하는 (C1-C6)-알킬 그룹은 (C1-C4)-알킬 그룹이고, 다른 양태에서, (C1-C3)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, (C1-C2)-알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, 메틸 그룹이다. 하나의 양태에서, R32를 나타내는 페닐 그룹 및 방향족 헤테로사이클 상의 치환체로 존재하는 (C3-C7)-사이클로알킬 그룹은 (C3-C6)-사이클로알킬 그룹이고, 다른 양태에서, (C3-C5)-사이클로알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, (C3-C4)-사이클로알킬 그룹이고, 또다른 양태에서, 사이클로프로필 그룹이다.
본 발명의 하나의 양태에서, R40 그룹은 수소 및 (C1-C2)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, R40은 수소이다. R30 및 R40이 상이하고 이에 따라 R30 및 R40을 갖는 탄소원자가 키랄성인 경우, 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 이러한 탄소원자에 순수 입체화학 배위인 R 배위 또는 S 배위를 갖거나, 예를 들면, 두 개의 배위의 몰 비가 99:1 이상인 본질적으로 순수한 입체화학 배위를 갖는다. R30이 R32-CuH2u-이고, u가 0인 경우, 즉, R30이 페닐 또는 정의된 바와 같은 방향족 헤테로사이클인 경우에 R40은 수소이고, R50은 수소이며, 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 R30 및 R40을 갖는 탄소원자에 순수 S 배위를 갖거나, 또는 예를 들면, S 배위 대 R 배위의 몰 비가 99:1 이상인 본질적으로 순수한 S 배위를 갖는다.
R30 및 R40이 함께 2가 (CH2)x 그룹인 경우, 두 개의 그룹 R30 및 R40은, 이들을 갖는 탄소원자와 함께, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 및 사이클로헥산으로부터 선택된 사이클로알칸 환을 형성하고, 이는 동일한 환 탄소원자 상에 화학식 I에 나타낸 잔기 -C(O)-NH 및 -C(R50)(R60)-G를 갖는다. 본 발명의 하나의 양태에서, (CH2)x 그룹 상에 임의로 함유되는 (C1-C4)-알킬 치환체의 수는 1, 2, 3 또는 4개이고, 다른 양태에서, 1 또는 2개이고, 또다른 양태에서, (CH2)x 그룹 상에 어떠한 알킬 치환체도 존재하지 않는다. 하나의 양태에서, (CH2)x 그룹 상의 치환체로 존재하는 (C1-C4)-알킬 그룹은 메틸 그룹이다. 하나의 양태에서, 정수 x는 2, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, x는 2이고, 또다른 양태에서, x는 4이다. 본 발명의 하나의 양태에서, R30 및 R40은 함께 (CH2)x일 수 없고, 이에 따라 본 양태에서, R30 및 R40은 정의된 것에서 기타 다른 의미만을 가진다.
본 발명의 하나의 양태에서, R50 그룹은 수소, (C1-C4)-알킬 및 HO-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 수소 및 (C1-C2)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 수소 및 HO-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, R50은 수소이다.
본 발명의 하나의 양태에서, R60 그룹은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 수소 및 (C1-C3)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 수소 및 (C1-C2)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, R60은 수소이다. 본 발명의 하나의 양태에서, R50 및 R60 둘 다는 수소이다. R50 및 R60이 상이하고 이에 따라 R50 및 R60을 갖는 탄소원자가 키랄성인 경우, 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 이러한 탄소원자에서 순수 입체화학 배위인 R 배위 또는 S 배위를 갖거나, 또는 예를 들면, 두 개의 배위의 몰 비가 99:1 이상인 본질적으로 순수한 입체화학 배위를 갖는다.
R50 및 R60이 함께 2가 (CH2)y 그룹인 경우, 두 개의 그룹 R50과 R60은, 이들을 갖는 탄소원자와 함께, 동일한 환 탄소원자 상에 화학식 I에 나타낸 잔기 -C(R30)(R40)- 및 G를 갖는, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 및 사이클로헥산으로부터 선택된 사이클로알칸 환을 형성한다. 본 발명의 하나의 양태에서, (CH2)y 그룹 상에 임의로 함유되는 (C1-C4)-알킬 치환체의 수는 1, 2, 3 또는 4개이고, 다른 양태에서, 1 또는 2개이고, 다른 양태에서, (CH2)y 그룹 상에 어떠한 알킬 치환체도 존재하지 않는다. 하나의 양태에서, (CH2)y 그룹 상의 치환체로 존재하는 (C1-C4)-알킬 그룹은 메틸 그룹이다. 하나의 양태에서, 정수 y는 2, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, y는 2이고, 또다른 양태에서, y는 4이다. 본 발명의 하나의 양태에서, R50 및 R60는 함께 (CH2)y일 수 없으며, 이에 따라 본 양태에서, R50 및 R60은 정의된 것에서 기타 다른 의미만을 가진다. 본 발명의 하나의 양태에서, R30과 R40이 함께 동시에 (CH2)x인 경우, R50과 R60은 함께 (CH2)y일 수 없다.
R30 및 R50이 함께 2가 (CH2)z 그룹인 경우, 두 개의 그룹 R30과 R50은, 이들을 갖는 탄소원자와 함께, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 및 사이클로헥산으로부터 선택된 사이클로알칸 환을 형성한다. 본 발명의 하나의 양태에서, (CH2)z그룹 상에 임의로 함유되는 (C1-C4)-알킬 치환체의 수는 1, 2, 3 또는 4개이고, 다른 양태에서, 1 또는 2개이고, 다른 양태에서, (CH2)z 그룹 상에 어떠한 알킬 치환체도 존재하지 않는다. 하나의 양태에서, (CH2)z 그룹 상의 치환체로 존재하는 (C1-C4)-알킬 그룹은 메틸 그룹이다. 하나의 양태에서, 정수 z는 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, z는 2이고, 또다른 양태에서, z는 3이다. 본 발명의 하나의 양태에서, R30 및 R50은 함께 (CH2)z일 수 없으며, 이에 따라 본 양태에서, R30 및 R50은 정의된 것에서 기타 다른 의미만을 가진다.
본 발명의 하나의 양태에서, R71 그룹은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 수소 및 (C1-C3)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 수소 및 (C1-C2)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, R71은 수소이고, 또다른 양태에서, R71은 (C1-C6)-알킬이고, 또다른 양태에서, R71은 (C1-C4)-알킬이고, 또다른 양태에서, R71은 (C1-C3)-알킬이고, 또다른 양태에서, R71은 (C1-C2)-알킬이고, 여기서, 이들 모든 알킬 그룹은 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시되는 어느 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R71을 나타내는 알킬 그룹 상에 임의로 함유되는 치환체의 수는 1 또는 2개, 다른 양태에서, 1개이고, 또다른 양태에서, R71을 나타내는 알킬 그룹은 비치환된다. 하나의 양태에서, R71을 나타내는 알킬 그룹 상에 임의로 함유되는 치환체는 (C1-C6)-알킬-O- 치환체이고, 다른 양태에서, (C1-C4)-알킬-O- 치환체이고, 또다른 양태에서, (C1-C3)-알킬-O- 치환체이고, 또다른 양태에서, (C1-C6)-알킬-C(O)-O- 치환체이고, 또다른 양태에서, (C1-C4)-알킬-C(O)-O- 치환체이고, 또다른 양태에서, (C1-C3)-알킬-C(O)-O- 치환체이다.
하나의 양태에서, R72 그룹은 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, -CH2-(CH2)b-(C3-C6)-사이클로알킬 및-(CH2)b-Het4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 알킬 또는 사이클로알킬은 할로겐, HO-, HOOC-, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-C(O)-O-, NC-, N((C1-C4)-알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고, b는 0, 1 또는 2이고, R73 그룹은 수소, (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 양태에서, R72 그룹 및 R73 그룹은, 이들이 결합되는 질소원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 추가 환 헤테로원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성하며, 이는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된다.
또다른 양태에서, R72 그룹은 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, Het4 및 -CH2-Het4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 알킬 또는 사이클로알킬은 할로겐, HO-, HOOC-, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-C(O)-O-, NC-, N((C1-C4)-알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고, R73 그룹은 수소, (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 양태에서, R72 그룹 및 R73 그룹은, 이들이 결합되는 질소원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 추가 환 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 6원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성하며, 이는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된다.
하나의 양태에서, R72 그룹은 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬 및 -CH2-Het4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 알킬 또는 사이클로알킬은 할로겐, HO-, HOOC-, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-C(O)-O-, NC-, N((C1-C4)-알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고, R73 그룹은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 양태에서, R72 그룹 및 R73 그룹은, 이들이 결합되는 질소원자와 함께, 추가의 환 헤테로원자를 함유하지 않는 5원 내지 6원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성하며, 이는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된다.
하나의 양태에서, R72 그룹은 수소, 2,2-디메틸-부탄-3일, 2,2-디메틸-프로판-3일, 펜탄-3일, 프로판-2일, 2-메틸-프로판-2일, 부탄-1일, 부탄-2일, 2-메틸-부탄-3일, 2-메틸-부탄-2-일, -CH2CHF2, -CHCF3, CH2CN, -CH2CH2OCH3, -CH(CH2OH)CH(CH3)2, -CH2C(CH3)2-CH2OH, CH(C2H5)CH2OCH3, CH2CH2CH2N(CH3)2, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 및 -CH2-Het4로 이루어진 군으로부터 선택되고, R73 그룹은 수소이다.
또다른 양태에서, R72 그룹 및 R73 그룹은, 이들이 결합되는 질소원자와 함께, HO-에 의해 임의로 치환되는 피롤리딘을 형성한다. 또다른 양태에서, R72 그룹은 수소, (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 알킬은 HO-로 1회 이상 치환되고, R73 그룹은 수소이다.
본 발명의 하나의 양태에서, R72 그룹 및 R73 그룹은 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C2)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 양태에서, R72 그룹 및 R73 그룹 중 하나는 수소이고; 다른 하나는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 수소 및 (C1-C2)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또다른 양태에서, R72 그룹 및 R73 그룹 둘 다 수소이다.
본 발명의 하나의 양태에서, Het4 그룹은, 다른 Het4 그룹과 서로 독립적으로, 4원 내지 8원 포화 또는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 이는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, 옥소 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 환 헤테로원자를 포함한다.
다른 양태에서, Het4 그룹은, 다른 Het4 그룹과 서로 독립적으로, 5원 내지 6원 포화 또는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 이는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, 옥소 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 환 헤테로원자를 포함한다.
또다른 양태에서, Het4 그룹은, 다른 Het4 그룹과 서로 독립적으로, 5원 내지 6원 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 이는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 환 헤테로원자를 포함한다.
또다른 양태에서, Het4 그룹은, 다른 Het4 그룹과 서로 독립적으로, 메틸에 의해 임의로 치환되는 1,2-옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 피리디닐, 피리미닐로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 양태에서, Ar 그룹은, 화학식 I의 화합물 내 모든 경우에서, 다른 Ar 그룹과 독립적으로, 페닐; 및 환 탄소원자를 통해 결합되며, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자, 또다른 양태에서, 1개의 환 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, Ar은 페닐; 및 환 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소원자를 포함하는 6원 방향족 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, Ar은 페닐, 티오페닐 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 페닐 및 티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 페닐 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, Ar 그룹은 페닐이고, 또다른 양태에서, Ar 그룹은 피리디닐이며, 여기서, 페닐 및 모든 헤테로사이클은 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시되는 어느 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, Ar 그룹 상에 임의로 함유되는 치환체의 수는, 다른 Ar 그룹과 서로 독립적으로, 1, 2, 3 또는 4개이고, 다른 양태에서, 1, 2 또는 3개이고, 또다른 양태에서, 1 또는 2개이고, 또다른 양태에서, 1개이고, 또다른 양태에서, Ar 그룹은 비치환된다. 하나의 양태에서, -O-CH2-O- 및 -OCF2-O-로 이루어진 군으로부터의 치환체가 Ar 그룹 상에 존재하는 경우, 이러한 치환체는, 다른 치환체 없이 또는 다른 치환체와 함께, 2개 이하로, 또다른 양태에서, 1개 이하로 존재한다. 하나의 양태에서, Ar 그룹 상에 임의로 함유되는 치환체는, 다른 Ar 그룹과 서로 독립적으로, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-, -O-CH2-O-, O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 양태에서, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또다른 양태에서, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 주제는 화학식 I의 모든 화합물이며, 화학식 내의 그룹, 치환체 및 숫자와 같은 하나 이상의 구조 요소는 명시된 양태들 또는 요소들에 대한 정의에서와 같이 정의되거나 또는 요소들의 예로서 본원에 언급되어 있는 특정 의미들 중의 하나 이상을 지니며, 여기서, 하나 이상의 명시된 양태 및/또는 정의 및/또는 요소들의 특정 의미의 모든 조합도 본 발명의 주제이다. 또한, 이들 모든 화학식 I의 화합물에 관해, 이들의 입체이성질체 형태 및 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 그리고 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물이 본 발명의 주제이다.
모든 구조 요소에 관해 본 발명의 명시된 양태 또는 이러한 요소들의 정의에서와 같이 정의되어 있는 본 발명의 화합물의 예로서,
G는 R71-O-C(O)- 또는 R72-N(R73)-C(O)-이고;
R71은 수소 및 (C1-C8)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R72는 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R73은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
모든 기타 다른 그룹 및 숫자가 화학식 I의 화합물의 일반적인 정의 또는 본 발명의 명시된 양태 또는 구조 요소의 정의에서와 같이 정의되는, 입체이성질체 형태들 중 어느 것 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 및 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 언급할 수 있다.
모든 구조 요소에 관해 본 발명의 명시된 양태 또는 이러한 요소들의 정의에서와 같이 정의되어 있는 본 발명의 화합물의 예로서,
R50은 수소이고;
R60은 수소이고,
모든 기타 다른 그룹 및 숫자가 화학식 I의 화합물의 일반적인 정의 또는 본 발명의 명시된 양태 또는 구조 요소의 정의에서와 같이 정의되는, 입체이성질체 형태들 중 어느 것 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 및 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 언급할 수 있다.
모든 구조 요소에 관해 본 발명의 명시된 양태 또는 이러한 요소들의 정의에서와 같이 정의되어 있는 본 발명의 화합물의 예로서,
A는 C(R1)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
D는 N(R2)이고;
E는 N이고;
R1은 수소, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 Ar-CsH2s-이고, 여기서, s는 0 및 1로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이고,
모든 기타 다른 그룹 및 숫자가 화학식 I의 화합물의 일반적인 정의 또는 본 발명의 명시된 양태 또는 구조 요소의 정의에서와 같이 정의되는, 입체이성질체 형태들 중 어느 것 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 및 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 언급할 수 있다.
모든 구조 요소에 관해 본 발명의 명시된 양태 또는 이러한 요소들의 정의에서와 같이 정의되어 있는 본 발명의 화합물의 예로서,
A는 C(R1)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R30은 R32-CuH2u-이며, 여기서, u는 0 및 1로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이고;
R32는 페닐, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하며, 1개의 환 탄소 원자를 통해 결합되는 5원 또는 6원 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 헤테로사이클 모두는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R33, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2-, (C1-C4)-알킬-NH-S(O)2-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2-, H2N-, (C1-C6)-알킬-NH-, 디((C1-C6)-알킬)N-, Het1, (C1-C4)-알킬-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH-, (C1-C4)-알킬-S(O)2-NH- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
R33은 페닐, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하며, 1개의 환 탄소 원자를 통해 결합되는 5원 또는 6원 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 헤테로사이클 모두는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2-, (C1-C4)-알킬-NH-S(O)2-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
R40은 수소이고,
모든 기타 다른 그룹 및 숫자가 화학식 I의 화합물의 일반적인 정의 또는 본 발명의 명시된 양태 또는 구조 요소의 정의에서와 같이 정의되는, 입체이성질체 형태들 중 어느 것 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 및 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 언급할 수 있다.
모든 구조 요소에 관해 본 발명의 명시된 양태 또는 이러한 요소들의 정의에서와 같이 정의되어 있는 본 발명의 화합물의 다른 예로서,
A는 C(R1)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 Ar-CsH2s-이며, 여기서, s는 정수 0이고;
R30은 R32-CuH2u-이며, 여기서, u는 정수 0이고;
R40은 수소이고,
모든 기타 다른 그룹 및 숫자가 화학식 I의 화합물의 일반적인 정의 또는 본 발명의 명시된 양태 또는 구조 요소의 정의에서와 같이 정의되는, 입체이성질체 형태들 중 어느 것 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 및 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 언급할 수 있다.
모든 구조 요소에 관해 본 발명의 명시된 양태 또는 이러한 요소들의 정의에서와 같이 정의되어 있는 본 발명의 화합물의 다른 예로서,
A는 C(R1)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
D는 N(R2)이고;
E는 N이고;
R1은 수소, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R11은 함께 -C(R18)=C(R19)-이고;
R18 및 R19는 함께 -(CH)=(CH)-(CH)=(CH)-이고,
모든 기타 다른 그룹 및 숫자가 화학식 I의 화합물의 일반적인 정의 또는 본 발명의 명시된 양태 또는 구조 요소의 정의에서와 같이 정의되는, 입체이성질체 형태들 중 어느 것 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 및 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 언급할 수 있다.
본 발명의 주제는 또한, 이들이 유리(free) 화합물로서 및/또는 특정 염 또는 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물로서 기재되어 있는지에 상관없이, 본원에 개시되어 있는 화학식 I의 특정 화합물 중 어느 것에서 선택되거나 또는 본원에 기재되어 있는 화학식 I의 특정 화합물 중의 어느 하나인 화학식 I의 화합물이며, 여기서, 입체이성질체 형태들 중 어느 것 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물 역시 본 발명의 주제이다. 예를 들면, 본 발명의 주제는:
(S)-3-{[5-(벤조일-메틸-아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(2-클로로-페닐)-프로피온산,
(S)-3-{[5-(2-하이드록시-3,3-디메틸-부틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
(S)-3-[(5-벤조일아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산,
(S)-3-{[5-(벤조일-메틸-아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(3-클로로-페닐)-프로피온산,
(S)-3-{[5-(3,3-디메틸-2-옥소-부틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
(S)-3-{[5-아미노-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
(S)-3-{[1-페닐-5-(3-페닐-우레이도)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
{1-[(5-벤조일아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-사이클로펜틸}-아세트산,
(S)-3-{[5-((S)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
(S)-3-[(1-페닐-5-피롤리딘-1-일-1H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산,
(S)-3-({5-[(2,2-디메틸-프로피오닐)-메틸-아미노]-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐}-아미노)-3-o-톨릴-프로피온산,
(S)-3-{[5-(1,1-디옥소-1람다6-이소티아졸리딘-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
(S)-3-[(5-메탄설포닐아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산,
(S)-3-(2,4-디클로로-페닐)-3-{[5-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
3-{[5-아미노-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-프로피온산,
(S)-3-{[5-아미노-4-시아노-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
(S)-3-{[5-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
3-{[5-아미노-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-피롤리딘-1-일-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
(S)-3-{[5-아미노-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(2,3-디클로로-페닐)-프로피온산,
3-[(5-벤조일아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-3-사이클로헥실-프로피온산,
(S)-3-[(5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
(S)-3-{[1-페닐-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
(S)-3-{[5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
(S)-3-[(4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-2-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산,
(S)-3-({5-[2-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥실옥시)-아세틸아미노]-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐}-아미노)-3-o-톨릴-프로피온산,
(S)-3-{[5-(1,1-디옥소-1람다6-이소티아졸리딘-2-일)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
(S)-3-{[5-(2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
(S)-3-({5-[(2-하이드록시-3,3-디메틸-부틸)-메틸-아미노]-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐}-아미노)-3-o-톨릴-프로피온산, 및
(S)-3-{[5-(벤조일-메틸-아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이들 화합물 중 어느 하나 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물이며, 여기서, 각각의 화합물에서 임의의 탄소원자에 대해 특정한 입체이성질체 형태가 명시되어 있지 않는 한, 입체이성질체 형태들 중 어느 것 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물이 본 발명의 주제이다.
본 발명의 또다른 주제는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이며, 이에 대해 하기에 요약하였으며, 이러한 방법에 의해 상기 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 제조는 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시켜 아미드 결합을 형성함으로써 수행될 수 있다. 아미드 결합의 형성을 위한 다양한 합성방법이 예를 들면, 문헌[참조: C. A. G. N. Montalbetti et al., Tetrahedron 61 (2005), 10827-10852]에 기재되어 있다.
Figure pct00009
화학식 II 및 III의 화합물에서 A, D, E, G, R10, R11, R30, R40, R50 및 R60 그룹들은 화학식 I의 화합물에서 정의된 것과 같고, 추가로 관능 그룹은 나중에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태 또는 보호된 형태로 존재할 수 있다. 화학식 II의 화합물에서 J 그룹은 HO-(하이드록시)일 수 있으며, 즉, 이에 따라, 화학식 II의 화합물은 카복실산일 수 있거나; 또는 치환 반응에서 화학식 III의 화합물의 NH 그룹에 의해 대체될 수 있는 다른 그룹, 이를 테면 아릴옥시 그룹, 가령, 임의로 치환되는 페녹시 그룹 또는 알킬옥시 그룹, 예를 들면, (C1-C4)-알킬-O- 그룹, 예를 들면, 메톡시 또는 에톡시와 같은 (C1-C3)-알킬-O- 그룹, 또는 할로겐, 예를 들면, 염소 또는 브롬일 수 있으며, 이에 따라, 화학식 II의 화합물은 반응성 카복실산의 아릴 에스테르 또는 알킬 에스테르, 예를 들면, 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르와 같은 반응성 에스테르이거나 또는 반응성 카복실산의 산 할로겐화물, 예를 들면, 산 염화물 또는 산 브롬화물일 수 있다. 화학식 II 및 III의 화합물도 사용가능하며, 화학식 I의 화합물은 염, 예를 들면, 화학식 III의 화합물의 산 부가염, 예를 들면, 할로겐산염(hydrohalide), 예를 들면, 염산염(hydrochloride) 및/또는 J가 HO-인 화학식 II의 화합물의 알칼리금속 염, 예를 들면, 나트륨 염의 형태로 수득된다. 마찬가지로, 출발 화합물의 제조를 포함한, 화학식 I의 화합물의 제조시 다른 모든 반응에서, 이들 화합물, 및/또한 염 형태로 수득된 생성물을 또한 사용할 수 있다.
J가 HO-인 화학식 II의 화합물을 사용하는 경우에, 카복실산 그룹 HO-C(O)-는 일반적으로 통상적 아미드 커플링화제에 의해 원위치에서(in situ)에서 활성화되거나; 또는 원위치에서 제조되거나, 단리될 수 있는 반응성 카복실산유도체로 전환된다. 예를 들면, J가 HO-인 화학식 II의 화합물은 염화티오닐, 오염화인, 삼브롬화인 또는 염화옥살릴을 사용하여 처리함으로써 산 할로겐화물, 예를 들면, J가 염소 또는 브롬인 화학식 II의 화합물로 전환시킬 수 있거나, 또는 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트와 같은 알킬 클로로포르메이트를 사용하여 처리함으로써 혼합된 무수물을 수득할 수 있다. 산 염화물로 전환시키기 위한 유리한 한 가지 방법에 의하면, 산을 촉매량의 아미드, 이를 테면, N,N-디메틸포름아미드의 존재하에, 불활성 용매, 이를 테면, 탄화수소 또는 염소화 탄화수소 또는 에테르 내에서, 약 0℃ 내지 약 60℃의 온도, 예를 들면, 실온에서 염화옥살릴을 사용하여 처리한다. 사용가능한 통상적 아미드 커플링화제로는 프로판포스폰산 무수물, N,N'-카보닐디아졸, 예를 들면, N,N'-카보닐디이미다졸(CDI), 카보디이미드, 예를 들면, 1,3-디이소프로필카보디이미드(DIC), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC), 1-하이드록시-벤조트리아졸(HOBT) 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT)과 같은 첨가제와 함께 카보디이미드, 우로늄계 커플링화제, 예를 들면, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 O-(시아노(에톡시카보닐)메틸렌아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU), 및 포스포늄계 커플링화제, 예를 들면, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 또는 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBroP)이 있다.
화학식 II 및 III의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 반응 조건은 특정 경우의 세부사항, 예를 들면, J 그룹의 의미 또는 사용되는 커플링화제에 따라 결정되며, 당해 분야의 통상적 지식을 가진 숙련자에 잘 숙지되어 있다. 예를 들면, J가 메톡시 또는 에톡시와 같은 알킬-O-인 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 경우, 일반적으로 상기 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 디클로로에탄과 같은 탄화수소 또는 염소화 탄화수소, 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸테트라하이드로푸란, 디옥산, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르 또는 디메톡시에탄(DME)과 같은 에테르, 또는 용매 혼합물 내에서, 상승된 온도, 예를 들면, 약 40℃ 내지 약 140℃의 온도, 특히 약 50℃ 내지 약 120℃의 온도, 예를 들면, 용매의 비점 가까이에서 수행된다. J가 염소 또는 브롬과 같은 할로겐인 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 경우, 일반적으로 상기 반응은 마찬가지로 불활성 용매, 예를 들면, 상기한 것과 같은 탄화수소 또는 염소화 탄화수소, 또는 에테르, 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트와 같은 에스테르, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 또는 물, 또는 물과 물에 혼화성이거나 비혼화성인 유기 용매와의 혼합물을 비롯한 용매 혼합물 내에서, 약 -10℃ 내지 약 100℃의 온도, 특히 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도, 예를 들면, 약 실온에서 수행된다. 유리하게, J가 할로겐인 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민(EDIA), N-메틸모르폴린, N-에틸모르폴린 또는 피리딘과 같은 3급-아민, 또는 무기 염기, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨과 같은 알칼리금속 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염의 존재하에 수행된다.
J가 HO-인 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 카복실산 그룹을, 가령, 카보디이미드 또는 TOTU와 같은 아미드 커플링화제에 의해 활성화시키는 경우, 상기 반응은 일반적으로 무수 조건하에, 불활성 비양성자성 용매, 예를 들면, THF, 디옥산 또는 DME와 같은 에테르, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리돈(NMP)과 같은 아미드 내에서, 약 -10℃ 내지 약 40℃의 온도, 특히 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도, 예를 들면, 실온에서, 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, EDIA, N-메틸모르폴린 또는 N-에틸모르폴린과 같은 3급-아민의 존재하에 수행된다. 화학식 II의 화합물과의 반응시 화학식 III의 화합물을 산 부가염의 형태로 사용하는 경우에는, 화학식 III의 유리 화합물을 유리시키기 위해 통상적으로 충분한 양의 염기를 첨가한다.
위에 나타낸 바와 같이, 화학식 II의 화합물과 III의 화합물 간에 아미드 결합이 형성되는 동안 화학식 II의 화합물의 관능 그룹 및 III의 화합물의 관능 그룹은 보호된 형태 또는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 특정 경우의 세부사항에 따라, 모든 관능 그룹을 보호 그룹으로 일시적으로 차단한 후 나중에 보호 그룹을 제거하거나, 또는 원하는 최종 그룹으로 나중에 전환되는 전구체 그룹의 형태로 관능 그룹이 존재하도록 하는 것이, 바람직하지 않은 반응 과정 또는 부반응을 피하는데 필요하거나 타당할 수 있다. 이는 중간체, 출발 화합물 및 빌딩 블록(building block)의 합성을 비롯하여 화학식 I의 화합물 합성 과정의 모든 반응에 마찬가지로 적용된다. 당해 분야에서는 각각의 합성 방식이 통상적으로 사용되고 있다. 보호 그룹, 그리고 보호 그룹의 도입 및 제거에 관한 세부사항이 예를 들면, 문헌[참조: P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4. ed. (2007), John Wiley & Sons]에 기재되어 있다. 언급할 수 있는 보호 그룹의 예로는, 하이드록시 그룹의 벤질 에테르 및 카복실산 그룹의 벤질 에스테르 형태로 존재할 수 있는 벤질 보호 그룹(벤질 그룹은 팔라듐 촉매의 존재하에서의 촉매적 수소화에 의해 제거될 수 있음); 카복실산 그룹의 3급-부틸 에스테르 형태로 발생할 수 있는 3급-부틸 보호 그룹(3급-부틸 그룹은 트리플루오로아세트산을 사용한 처리에 의해 제거될 수 있음); 에스테르 및 아미드 형태의 하이드록시 그룹 및 아미노 그룹을 보호하는데 사용될 수 있고, 산성 또는 염기성 가수분해에 의해 개열될 수 있는 아실 보호 그룹; 및 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의해 개열될 수 있는 아미노 그룹의 3급-부톡시카보닐 유도체 형태로 존재할 수 있는 알킬옥시카보닐 보호 그룹이 있다. 원하는 화학식 I의 화합물 내 카복실산 그룹, 예를 들면, G가 카복실산 그룹인 화학식 III의 화합물에 존재하는 카복실산 그룹의 바람직하지 않은 반응은, 화학식 II의 화합물과의 반응시 이들 카복실산을 예를 들면, 가수분해시켜 다른 에스테르 형태로 사용함으로써, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물에 의해 개열될 수 있는 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르와 같은 알킬 에스테르 형태로 사용함으로써 막을 수 있다. 전구체 그룹의 예로는, 가수분해 조건하에서 카복실산 그룹, 카복실산 에스테르 그룹 및 카복스아미드 그룹으로 전환되거나 또는 환원 반응에 의해 아미노메틸 그룹으로 전환될 수 있는 시아노 그룹(NC-, N≡C-); 및 환원 반응에 의해, 예를 들면, 촉매적 수소화 또는, 예를 들면, 나트륨 디티오나이트로의 환원 반응에 의해 아미노 그룹으로 전환될 수 있는 니트로 그룹을 언급할 수 있다. 전구체 그룹의 또다른 예로는 옥소 그룹이 있으며, 이러한 옥소 그룹은 하이드록시 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물의 합성 과정에서 초기에 그룹에 존재할 수 있고, 예를 들면, 수소화붕소나트륨과 같은 착물 수소화물로 환원될 수 있거나 유기 금속 화합물, 예를 들면, 그리냐드 화합물과 반응할 수 있다. 보호 그룹 또는 전구체 그룹이 화학식 II의 화합물 및 III의 화합물에 존재하고, 반응의 직접적인 생성물이 원하는 최종 산물이 아직 아닌 경우, 보호 그룹을 제거하거나 또는 원하는 화합물로 전환시키는 조작을 대부분 원위치에서 수행가능하다.
화학식 I의 화합물 합성을 위한 출발 화합물은 일반적으로 문헌에 기재된 과정에 따라 또는 이러한 과정과 유사하게 제조가능하거나, 시판된다.
화학식 III의 β-아미노산 및 유도체는 시판되거나, 또는 쉽게 구입할 수 있는 출발 화합물을 이용하여 널리 공지된 표준 방법으로, 또는 이러한 방법과 유사하게 합성할 수 있다. 예를 들면, R50 및 R60이 수소인 화학식 III의 β-아미노산 및 이들의 알킬 에스테르를 제조하기 위해, 화학식 R30-C(O)-R40의 카보닐 화합물, 특히 화학식 R32-C(O)-H의 알데하이드를 문헌[참조: V. M. Rodionov et al., Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. (1952), 696-702 (Chem. Abstr. 47 (1953), abstr. no. 61888)]에 기재된 바와 같이, 염기, 예를 들면, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물의 존재하에, 용매, 예를 들면, 에탄올과 같은 알콜 내에서 말론산 모노-에틸 에스테르 및 암모니아와 반응시킬 수 있거나, 또는 카보닐 화합물 및 말론산 또는 디에틸 말로네이트와의 축합 생성물 내 이중 결합에 암모니아를 가할 수 있고, 디에틸 말로네이트와의 축합 생성물의 경우에는, 문헌[참조: V. Scudi, J. Am. Chem. Soc. 57 (1935), 1279; or M. K. Tse et al., Chem. Eur. J. 12 (2006), 1855-1874]에 기재된 바와 같이, 반응 생성물을 염산과 같은 산을 사용하여 처리하고, 위에 설명하고 요약한 바와 같이, 수득된 생성물 내 에스테르 그룹을 카복실산으로 가수분해시키거나, 카복실산 그룹을 에스테르화시킬 수 있다. 에난티오머적으로 순수한 이들 화학식 III의 화합물은, 예를 들면, 타르타르산과 같은 광학 활성 산을 사용하여 염을 결정화시키거나, 또는 예를 들면, 상기 언급된 문헌[참조: M. K. Tse et al., 또는 J. Mano et al., Bioscience, Biotechnology and Biochemistry 70 (2006), 1941-1946]에 기재된 바와 같이 입체임의의 효소적 또는 미생물적 분해를 통해, 라세미 화합물로부터 수득될 수 있다. 이러한 화합물, 특히 R40, R50 및 R60이 수소이고, R30이 R32인 화합물을 합성하기 위한 또다른 방식에서, 해당 알데하이드로부터 수득할 수 있는 각각의 3-치환된 아크릴산을, 예를 들면, 염화옥살릴을 사용하여 산 염화물로 전환시키고, 알콜을 사용하여 산 염화물을 에스테르로 전환(예를 들면, 3급-부탄올을 사용하여 3급-부틸 에스테르로 전환)시킨 다음, 광학 활성 아민의 리튬염, 예를 들면, (R)-(+)-N-벤질-N-(1-페닐에틸)아민의 리튬염과 반응시켜 아미노 그룹을 도입하고, 수득된 3-치환된 3급-부틸 3-(N-벤질-N-(1-페닐에틸)아미노)프로피오네이트 내 벤질 그룹 및 페닐에틸 그룹은 촉매적 수소화[참조: S. G. Davies et al., Tetrahedron: Asymmetry 2 (1991), 183-186); S. G. Davies et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1(1994), 1129-1139]에 의해 개열된다.
본 발명의 또다른 주제는 입체이성질체 형태들 중 어느 것 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물의 합성시 존재하는 신규 출발 화합물 및 중간체, 상기 신규 출발 화합물 및 중간체의 염, 및 이들 중 어느 것의 용매화물; 그리고 합성 중간체 또는 출발 화합물의 용도이다. 화학식 I의 화합물과 관련하여 위에 제공된 모든 전반적인 설명, 양태의 상세한 기재, 그리고 숫자와 그룹에 대한 정의는 상기 중간체 및 출발 화합물에 마찬가지로 적용된다. 본 발명의 한 주제는 특히 본원에 기재된 신규 특정 출발 화합물 및 중간체이다. 이러한 출발 화합물 및 중간체가 유리 화합물 및/또는 특정 염으로서 기재되어 있는 지와 무관하게, 유리 화합물 형태 및 이의 염 형태는 물론, 특정 염이 있다면, 추가로 이러한 특정 염의 형태로 존재하는 상기 출발 화합물 및 중간체가 본 발명의 주제이다.
화학식 I의 화합물은 후술되는 약리학적 시험 및 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 기타 다른 시험에서 입증되는 바와 같이 프로테아제 카텝신 A를 억제한다. 따라서, 화학식 I의 화합물, 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들의 용매화물은 유용한 약제학적 활성 화합물이다. 화학식 I의 화합물, 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들의 용매화물은, 예를 들면, 심혈관 질환, 예를 들면, 수축기 심부전, 확장기 심부전, 당뇨병성 심부전 및 박출률(ejection fraction)이 유지되는 심부전을 포함한 심부전증, 심근병증, 심근경색증, 심근 경색 후 좌심실 기능장애를 포함한 좌심실 기능장애, 심장 비대증, 경색 후 또는 심장 수술 후 심근 변형(myocardial remodeling)을 포함한 심근 변형, 심장 판막 질환, 혈관 비대, 혈관 경화(vascular stiffness)를 포함한 혈관변형(vascular remodeling), 폐 고혈압, 문맥성 고혈압 및 수축기 고혈압을 포함한 고혈압, 동맥경화증, 말초동맥 폐쇄성 질환(PAOD), 재협착증, 혈전증 및 혈관 투과성 장애, 심장의 허혈 및/또는 재관류 손상 및 망막의 허혈 및/또는 재관류 손상을 포함한 허혈 및/또는 재관류 손상, 염증 및 염증성 질환, 예를 들면, 류마티스 관절염 및 골관절염, 신장 질환, 이를 테면 신유두 괴사 및 허혈/재관류 후 신부전을 포함한 신부전, 폐 질환, 이를 테면 낭포성 섬유증, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 호흡기 감염 및 폐 암종, 면역 질환, 당뇨병성 신증 및 당뇨병성 심근병증을 포함한 당뇨병성 합병증, 섬유성 질환, 이를 테면 특발성 폐 섬유증을 포함한 폐 섬유증, 심장 섬유증, 혈관 섬유증, 혈관주위 섬유증, 신세뇨관간질 섬유증을 포함한 신장 섬유증, 켈로이드 형성, 아교질증 및 경피증을 포함한 섬유성 피부 상태, 및 간 섬유증, 간 질환, 이를 테면 간 경변, 통증, 예를 들면, 신경병증성 통증, 당뇨병성 통증 및 염증성 통증, 황반변성, 신경퇴행성 질환 또는 정신 질환의 치료, 또는 심근 경색 후 및 심장 수술 후 심장보호를 포함한 심장보호, 또는 신장 보호에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물, 그리고 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 이뇨제로서 (단독형 치료 또는 확립된 이뇨제와 병용하여) 사용될 수 있다. 질환의 치료란, 경감, 완화 또는 치료를 목적으로, 유기체의 현존하는 병리학적 변화 또는 기능부전의 치료 또는 현존하는 증상의 치료뿐만 아니라, 이들의 발병을 방지 또는 억제하거나, 또는 이들이 발병하는 경우에는 완화를 목적으로, 그 병리학적 변화 또는 기능부전에 걸리기 쉽고 이러한 예방 또는 방지를 필요로 하는 사람 또는 동물에서의 증상의 예방 또는 방지, 또는 유기체의 병리학적 변화 또는 기능부전의 예방 또는 방지, 또는 둘 다를 의미하는 것으로 이해하면 된다. 예를 들면, 병력(disease history) 때문에 심근 경색에 걸리기 쉬운 환자의 경우, 예방 또는 방지 차원의 의약 치료에 의해 심근 경색의 발병 또는 재발이 방지되거나 이의 정도 및 후유증이 감소될 수 있거나; 천식의 발작을 일으키기 쉬운 환자의 경우에는 예방 또는 방지 차원의 의약 치료에 의해 이러한 발작이 방지되거나 이의 중증도가 감소될 수 있다. 질환의 치료는 급성의 경우 및 만성의 경우 둘 다에서 이루어질 수 있다. 화학식 I의 화합물의 효능은 후술되는 약리학적 시험 및 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 기타 다른 시험에서 입증될 수 있다. G가 R72-N(R73)-C(O)-로부터 선택된, 화학식 I의 화합물, 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들의 용매화물은 전구약물로도 사용가능하다.
따라서, 화학식 I의 화합물, 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들의 용매화물은 동물, 특히 포유동물, 구체적으로는 사람에게 약제 또는 의약으로서 그 자체로, 서로 혼합하여 또는 약제학적 조성물 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 주제는 또한 유효한 용량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이들의 용매화물을 활성 성분으로서 포함하고, 약제학적으로 허용되는 담체, 즉, 하나 이상의 약제학적으로 무해하거나 위험하지 않은 비히클(vehicle) 및/또는 부형제, 및 임의로 하나 이상의 다른 약제학적 활성 화합물을 포함한, 약제는 물론 약제학적 조성물 및 의약에 사용되는 화학식 I의 화합물, 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들의 용매화물이다. 더 나아가 본 발명의 주제는 언급된 질환 중 어느 하나의 치료, 예를 들면, 심부전, 심근경색증, 심장 비대증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근병증, 심장 섬유증, 또는 허혈 및/또는 재관류 손상의 치료를 포함한 위에 명시되었거나 아래에 명시되는 질환의 치료, 또는 심장보호에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들의 용매화물; 언급된 질환 중 어느 하나의 치료, 예를 들면, 심부전, 심근경색증, 심장 비대증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근병증, 심장 섬유증, 또는 허혈 및/또는 재관류 손상의 치료를 포함한 위에 명시되었거나 아래에 명시되는 질환의 치료용 또는 심장보호용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 용도이며, 여기서, 질환의 치료는 상기한 바와 같은 치료 및 예방 뿐만 아니라, 카텝신 A 억제용 약제를 제조하기 위한 이의 사용을 포함한다. 본 발명의 주제는 또한, 언급된 질환 중 어느 하나의 치료, 예를 들면, 심부전, 심근경색증, 심장 비대증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근병증, 심장 섬유증, 또는 허혈 및/또는 재관류 손상의 치료를 포함한, 위에 명시되었거나 아래에 명시되는 질환을 치료하거나 또는 심장보호를 위한 방법이며, 이를 필요로 하는 사람 또는 동물에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이들의 용매화물을 투여하는 것을 포함한다. 화학식 I의 화합물, 그리고 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 의약은 장내로, 예를 들면, 경구, 설하 또는 직장 투여; 비경구적으로, 예를 들면, 정맥내, 근육내, 피하 또는 복강내 주사 또는 주입; 또는 국소, 경피(percutaneous), 경피(transdermal), 관절내 또는 안내 투여와 같은 기타 다른 투여 유형에 의해 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들의 용매화물은 또한 다른 약제학적 활성 화합물과 병용하여 사용할 수 있으며, 이러한 병용에서는 화학식 I의 화합물 및/또는 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이들의 용매화물 및 하나 이상의 기타 다른 약제학적 활성 화합물의 개별 투여, 동시 투여 또는 연속 투여를 위해 하나의 동일한 약제학적 조성물에 포함시키거나 또는 둘 이상의 약제학적 조성물에 포함시킬 수 있다. 이러한 기타 다른 약제학적 활성 화합물의 예로는 이뇨제, 수분배설촉진제(aquaretics), 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, 레닌 억제제, 베타 차단제, 디곡신, 알도스테론 길항제, NO 공여체, 니트레이트, 하이드랄라진, 이오노트롭(ionotropes), 바소프레신 수용체 길항제, 수용성 구아닐레이트 사이클라제 활성제, 스타틴, 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체-알파(PPAR-α) 활성제, 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체-감마(PPAR-γ) 활성제, 로지글리타존, 피오글리타존, 메트포르민, 설포닐우레아, 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1) 효능제, 디펩티딜 펩티다제 IV(DPPIV) 억제제, 인슐린, 항-부정맥제, 엔도텔린 수용체 길항제, 칼슘 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 포스포디에스테라제 타입 5(PDE5) 억제제, 인자 II/인자 IIa 억제제, 인자 IX/인자 IXa 억제제, 인자 X/인자 Xa 억제제, 인자 XIII/인자 XIIIa 억제제, 헤파린, 당단백질 IIb/IIIa 길항제, P2Y12 수용체 길항제, 클로피도그렐, 쿠마린, 사이클로옥시게나제 억제제, 아세틸살리실산, RAF 키나제 억제제 및 p38 미토겐-활성화단백질 키나제 억제제가 있다. 본 발명의 주제는 또한, 본원에 기재된 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들의 용매화물과, 하나 이상의, 예를 들면, 상기 언급된 다른 약제학적 활성 화합물 중 하나 또는 둘과의 병용물이다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물 및 의약은 통상적으로 화학식 I의 화합물 및/또는 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이들의 용매화물을 약 0.5 내지 약 90중량% 함유하며, 화학식 I의 활성 성분 및/또는 상기 활성 성분의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이들의 용매화물의 양은 단위 용량 당 일반적으로 약 0.2mg 내지 약 1.5g, 구체적으로는 약 0.2mg 내지 약 1g, 더 구체적으로는 약 0.5mg 내지 약 0.5g, 예를 들면, 약 1mg 내지 약 0.3g이다. 약제학적 조성물의 종류 및 특정 경우의 기타 다른 세부사항에 따라, 상기 용량은 제시된 양과 다를 수 있다. 약제학적 조성물 및 의약의 제조는 전적으로 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 이를 위해, 화학식 I의 화합물 및/또는 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이들의 용매화물을 하나 이상의 고체 또는 액체 비히클 및/또는 부형제와 함께 혼합하고, 경우에 따라서는 또한 상기 언급한 바와 같은 하나 이상의 다른 약제학적 활성 화합물과 병용하여, 복용 및 투여에 적합한 형태로 만든 후, 이를 사람용 약제 또는 수의과용 약제로 사용할 수 있다.
희석제 또는 벌크제로 간주될 수도 있는 비히클 및 부형제로, 화학식 I의 화합물과 바람직하지 않은 방식으로는 반응하지 않는 적합한 유기 및 무기 성분을 사용할 수 있다. 약제학적 조성물 및 의약에 함유될 수 있는 부형제 또는 첨가제 유형의 예로, 윤활제, 방부제, 증점제, 안정제, 붕해제, 습윤제, 데포트 효과를 달성하기 위한 제제, 유화제, 염, 예를 들면, 삼투압에 영향을 주기 위한 염, 완충 성분, 착색제, 방향제 및 방향족 물질을 언급할 수 있다. 비히클 및 부형제의 예로는 물, 식물성 오일, 왁스, 알콜, 예를 들면, 에탄올, 이소프로판올, 1,2-프로판디올, 벤질 알콜, 글리세롤, 폴리올, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 셀룰로즈, 탄수화물, 예를 들면, 락토즈 또는 옥수수 전분과 같은 전분, 염화나트륨, 스테아르산 및 이의 염, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 라놀린, 페트로륨 젤리 또는 이의 혼합물, 예를 들면, 염수 또는 물과 하나 이상의 유기 용매의 혼합물, 예를 들면, 물과 알콜의 혼합물이 있다. 경구 및 직장 사용을 위해, 예를 들면, 정제, 필름-피복 정제, 당-피복 정제, 과립제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 유성, 알콜성 또는 수성 용액을 포함한 용액, 시럽, 쥬스 또는 드롭제, 추가로 현탁액 또는 에멀젼과 같은 약제학적 형태를 사용할 수 있다. 예를 들면, 주사 또는 주입에 의한 비경구 사용을 위해, 용액, 가령, 수용액과 같은 약제학적 형태를 사용할 수 있다. 국소 사용을 위해, 연고, 크림, 페이스트, 로션, 겔, 스프레이, 발포체, 에어로졸, 용액 또는 산제와 같은 약제학적 형태를 사용할 수 있다. 또다른 적합한 약제학적 형태는, 예를 들면, 임플란트 및 패치 및 흡입에 적합한 형태이다. 화학식 I의 화합물 및 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염을 동결건조시킬 수도 있으며, 이렇게 수득된 동결건조물을, 예를 들면, 주사 가능한 조성물의 제조에 사용할 수 있다. 특히 국소 용도를 위해, 리포좀성 조성물이 또한 적합하다. 약제학적 조성물 및 의약은 또한 하나 이상의 다른 활성 성분 및/또는, 예를 들면, 1종 이상의 비타민을 함유할 수 있다.
통상적으로, 화학식 I의 화합물의 용량은 특정 경우의 상황에 따라 결정되며, 통상적 규칙 및 절차에 따라 임상의에 의해 조절된다. 이는, 예를 들면, 투여되는 화학식 I의 화합물 및 이의 효능 및 작용의 지속시간, 개별 증상의 특성 및 중증도, 치료받는 사람 또는 동물의 성별, 연령, 체중 및 개별 반응성, 치료가 급성 또는 만성 또는 예방용인지에 따라, 또는 화학식 I의 화합물 이외에 추가의 약제학적 활성 화합물이 투여되는 지의 여부에 따라 결정된다. 보통, 체중이 약 75kg인 성인에게 투여되는 경우, (각각의 경우 체중 1kg당 mg 단위로) 매일 약 0.1mg 내지 약 100mg의 용량, 특히 약 1mg 내지 약 20mg, 예를 들면, 약 1mg 내지 약 10mg의 용량이 투여된다. 1일 용량은 단일 용량의 형태로 투여되거나, 다수의 개별 용량으로, 예를 들면, 2회, 3회 또는 4회 개별 용량으로 분할가능하다. 투여는 또한, 예를 들면, 연속 주사 또는 주입에 의해 연속적으로 수행될 수 있다. 특정 경우에서의 개별적 거동에 따라, 제시된 용량보다 많이 또는 적게 투여하는 것이 필요할 수 있다.
사람 의약 및 수의과용 의약에서의 약제학적 활성 화합물로서 말고도, 화학식 I의 화합물을 또한 생화학적 연구의 보조물로서 또는 과학적 도구로서 또는 진단, 예를 들면, 카텝신 A의 억제가 의도되는 경우 생물학적 샘플의 시험관내 진단 목적으로 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 또한, 예를 들면, 추가의 약제학적 활성 물질 제조를 위한 중간체로서 사용할 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시한다.
약어
ACN 아세토니트릴
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
EA 에틸 아세테이트
EDIA N-에틸-디이소프로필아민
FA 포름산
MOH 메탄올
NEM N-에틸-모르폴린
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TOTU O-(시아노(에톡시카보닐)메틸렌아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
염기성 그룹을 함유하는 실시예 화합물을 역상(RP) 컬럼 물질 상에서 분취용 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 정제하고, 종래와 같이 용리제가 물과 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴과의 구배 혼합물인 경우, 이들은 증발 또는 동결건조 조건과 같은 후처리의 세부사항에 따라, 트리플루오로아세트산과의 산 부가염 형태로 부분적으로 수득된다. 실시예 화합물명 및 구조적 화학식에서는, 이들 함유된 트리플루오로아세트산을 명시하지 않았다. 마찬가지로 산 부가염의 형태로 수득되는 실시예 화합물의 다른 산 성분도 일반적으로 명칭 및 화학식에 명시하지 않았다.
제조되는 화합물은 일반적으로 복합 분석적 HPLC/MS 특성확인(LC/MS)을 통해 얻어지는 분광분석 데이터 및 크로마토그래피 데이터, 특히 질량 스펙트럼(MS) 및 HPLC 체류 시간(Rt; 분), 및/또는 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼으로 확인된다. 달리 명시하지 않는 한, 1H-NMR 스펙트럼은 298K에서 D6-DMSO를 용매로 하여 500 MHz에서 기록하였다. NMR 특성확인에서는, 화학적 이동 δ(ppm), 수소원자(H)의 수 및 그래프로 도시된 스펙트럼으로부터 결정되는 바와 같은 피크의 다중항(s: 일중항, d: 이중항, dd: 이중항의 이중항, t: 삼중항, q: 사중항, m: 다중항)이 제공된다. MS 특성확인에서는, 일반적으로 사용되는 이온화 방법에 따라 형성되는, 분자 이온[M], 예를 들면, [M+], 또는 관련 이온, 예를 들면, 이온 [M+1], 예를 들면, [(M+1)+], 즉, 양성자화된 분자 이온[(M+H)+], 또는 이온[M-1], 예를 들면, [(M-1)-], 즉, 탈양성자화된 분자 이온[(M-H)-]의 피크의 질량수(m/z)가제공된다. 일반적으로, 이온화 방법은 전기분무 이온화(ES)이다. 이용된 LC/MS 방법의 세부사항은 다음과 같다.
방법 LC1
컬럼: YMC-Pack Jsphere H80, 33 x 2.1mm, 4㎛; 유량: 1.3ml/min; 실온; 용리제 A: 물 + 0.05% TFA; 용리제 B: ACN + 0.05% TFA; 구배: 2.5분 내에 95% A + 5% B 내지 5% A + 95% B; MS 이온화 방법: ES+
방법 LC2
컬럼: Waters XBridge C18, 50 x 4.6mm, 2.5㎛; 유량: 1.3ml/min; 실온; 용리제 A: 물 + 0.1% FA; 용리제 B: ACN + 0.08% FA; 구배: 3.5분 내에 97% A + 3% B 내지 40% A +60% B에 이어서, 0.5분 내에 2% A + 98% B에 이어서, 1.0분 동안 2% A + 98% B에 이어서, 0.2분 내에 97% A + 3% B에 이어서, 1.3분 동안 97% A + 3% B; MS 이온화 방법: ES-
방법 LC2_2
컬럼: Waters XBridge C18, 50 x 4.6 mm, 2.5 μm; 유량: 1.3 ml/min; 30℃; 용리제 A: 물 + 0.1% FA; 용리제 B: ACN + 0.08% FA; 구배: 3.5분 내에 97% A + 3% B 내지 40% A +60% B에 이어서, 0.5 분 내에 2 % A + 98% B에 이어서, 1.0 분 내에 2% A + 98% B에 이어서, 0.2 분 내에 97% A + 3% B에 이어서, 1.3 분 내에 97% A + 3 % B; MS 이온화 방법: ES+
방법 LC3
컬럼: YMC-Pack Jsphere H80, 33 x 2.1 mm, 4 μm; 유량: 1.0 ml/min; 실온; 용리제 A: 물 + 0.05% TFA; 용리제 B: ACN + 0.05% TFA; 구배: 1.0분 동안 98% A + 2% B에 이어서, 4.0분 내에 5% A +95% B에 이어서, 1.25분 동안 5% A + 95% B; MS 이온화 방법: ES+
방법 LC4
컬럼: Waters XBridge C18, 50 x 4.6mm, 2.5㎛; 유량: 1.3ml/min; 40℃; 용리제 A: 물 + 0.1% FA; 용리제 B: ACN + 0.1% FA; 구배: 3.5분 내에 97% A + 3% B 내지 40% A + 60% B에 이어서, 0.5분 내에 2% A + 98% B에 이어서, 1.0분 동안 2% A + 98% B에 이어서, 0.2분 내에 97% A + 3% B에 이어서, 1.3분 동안 97% A + 3% B; MS 이온화 방법: ES-
방법 LC5
컬럼: Waters XBridge C18, 50 x 4.6mm, 2.5㎛; 유량: 1.7ml/min; 40℃; 용리제 A: 물 + 0.05% TFA; 용리제 B: ACN + 0.05% TFA; 구배: 3.3분 내에 95% A + 5% B 내지 5% A + 95% B에 이어서, 0.55분 동안 5% A + 95% B에 이어서, 0.15분 내에 95% A + 5% B; MS 이온화 방법: ES+
방법 LC5_2
컬럼: Waters XBridge C18, 50 x 4.6mm, 2.5㎛; 유량: 1.7ml/min; 40℃; 용리제 A: 물 + 0.05% TFA; 용리제 B: ACN + 0.2분 동안 0.05% TFA; 구배: 2.2분 내에 95% A + 5% B 내지 5% A + 95% B에 이어서, 0.8분 동안 5% A + 95% B에 이어서, 0.1분 내에 95% A + 5% B에 이어서, 0.7분 동안 95% A + 5% B; MS 이온화 방법: ES+
방법 LC6
컬럼: Waters XBridge C18, 50 x 4.6mm, 2.5㎛; 유량: 1.7ml/min; 50℃; 용리제 A: 물 + 0.05% TFA; 용리제 B: ACN + 0.05% TFA; 구배: 0.2분 동안 95% A + 5% B에 이어서, 2.2분 내에 5% A + 95% B에 이어서, 1.1분 동안 5% A + 95% B에 이어서, 0.1분 내에 95% A + 5% B에 이어서, 0.9분 동안 95% A + 5% B; MS 이온화 방법: ES+
방법 LC7
컬럼: Waters XBridge C18, 50 x 4.6mm, 2.5㎛; 유량: 1.7ml/min; 40℃; 용리제 A: 물 + 0.05% TFA; 용리제 B: ACN + 0.05% TFA; 구배: 0.2분 동안 95% A + 5% B에 이어서, 2.2분 내에 5% A + 95% B에 이어서, 0.8분 동안 5% A + 95% B에 이어서, 0.1분 내에 95% A + 5% B에 이어서, 0.7분 동안 95% A + 5% B; MS 이온화 방법: ES+
방법 LC8
컬럼: Waters XBridge C18, 50 x 4.6mm, 2.5㎛; 유량: 1.7ml/min; 40℃; 용리제 A: 물 + 0.05% TFA; 용리제 B: ACN + 0.05% TFA; 구배: 0.3분 동안 95% A + 5% B에 이어서, 3.2분 내에 5% A + 95% B에 이어서, 0.5분 동안 5% A + 95% B; MS 이온화 방법: ES+
방법 LC9
컬럼: Merck Chromolith FastGrad RP-18e, 50 x 2mm; 유량: 2.0ml/min; 실온; 용리제 A: 물 + 0.05% TFA; 용리제 B: ACN + 0.05% TFA; 구배: 0.2분 동안 98% A + 2% B에 이어서, 2.2분 내에 2% A + 98% B에 이어서, 0.8분 동안 2% A + 98% B에 이어서, 0.1분 내에 98% A + 2% B에 이어서, 0.7분 동안 98% A + 2% B; MS 이온화 방법: ES+
방법 LC9_2
컬럼: Merck Chromolith FastGrad RP-18e, 50 x 2mm; 유량: 2.0ml/min; 50℃ 용리제 A: 물 + 0.05% TFA; 용리제 B: ACN + 0.05% TFA; 구배: 0.2분 동안 98% A + 2% B에 이어서, 2.2분 내에 2% A + 98% B에 이어서, 0.8분 동안 2% A + 98% B에 이어서, 0.1분 내에 98% A + 2% B에 이어서, 0.7분 동안 98% A + 2% B; MS 이온화 방법: ES+
방법 LC10
컬럼: Waters XBridge C18, 50 x 4.6mm, 2.5㎛; 유량: 1.3ml/min; 45℃; 용리제 A: 물 + 0.1% FA; 용리제 B: ACN + 0.1% FA; 구배: 3.5분 내에 97% A + 3% B 내지 40% A + 60% B에 이어서, 0.5분 내에 2% A + 98% B에 이어서, 1.0분 동안 2% A + 98% B에 이어서, 0.2분 내에 97% A + 3% B에 이어서, 1.3분 동안 97% A + 3% B; MS 이온화 방법: ES+
방법 LC11
컬럼: Waters UPLC BEH C18, 50 x 2.1mm, 1.7㎛; 유량: 0.9ml/min; 55℃; 용리제 A: 물 + 0.1% FA; 용리제 B: ACN + 0.08% FA; 구배: 1.1분 내에 95% A + 5% B 내지 5% A + 95% B에 이어서, 0.6분 동안 5% A + 95% B에 이어서, 0.1분 내에 95% A + 5% B에 이어서, 0.2분 동안 95% A + 5% B; MS 이온화 방법: ES+
방법 LC12
컬럼: YMC-Pack Jsphere H80, 33 x 2.1mm, 4㎛; 유량: 1.0ml/min; 실온; 용리제 A: 물 + 0.05% TFA; 용리제 B: MOH + 0.05% TFA; 구배: 1.0분 동안 98% A + 2% B에 이어서, 4.0분 내에 5% A + 95% B에 이어서, 1.25분 동안 5% A + 95% B; MS 이온화 방법: ES+
방법 LC13
컬럼: Waters XBridge C18, 50 x 4.6, 2.5㎛; 유량: 1.3ml/min; 실온; 용리제 A: 물 + 0.1% FA; 용리제 B: CAN + 0.08% FA; 구배: 18.0분 내에 97% A + 3% B 내지 2% A + 98% B에 이어서, 1.0분 동안 2% A + 98% B에 이어서, 0.5 분 내에 97% A + 3% B에 이어서, 0.5분 동안 97% A + 3% B; MS 이온화 방법: ES+
방법 LC14
컬럼: Waters XBridge C18 4.6*50mm; 2.5um, 유량: 1.3ml/min; 용리제 A H2O+0.1% FA; 용리제 B: ACN + 0.08% FA; 구배: 18분 내에 97% A + 3% B 내지 2% A + 98% B에 이어서, 1분 동안 2% A + 98% B에 이어서, 0.5분 내에 97% A + 3% B 내지 0.5분 동안 97:3.
방법 LC15
컬럼: Waters UPLC BEH C18, 50 x 2.1 mm, 1.7 μm; 유량: 0.9 ml/min; 55℃; 용리제 A: 물 + 0.05% FA; 용리제 B: ACN + 0.0035% FA; 구배: 2.0분 내에 98% A + 2% B 내지 5% A + 95% B에 이어서, 0.6분 동안 5% A + 95% B에 이어서, 0.1분 내에95% A + 5% B에 이어서, 0.3분 동안 95% A + 5% B; MS 이온화 방법: ES-
방법 LC16
컬럼: Waters UPLC BEH C18, 50 x 2.1 mm, 1.7 μm; 유량: 0.9 ml/min; 55 °C; 용리제 A: 물 + 0.05% FA; 용리제 B: ACN + 0.0035% FA; 구배: 2.0분 내에 98% A + 2% B 내지 5% A + 95% B에 이어서, 0.6분 동안 5% A + 95% B에 이어서, 0.1분 동안 95% A + 5% B에 이어서, 0.3분 동안 95% A + 5% B; MS 이온화 방법: ES+
실험예
일반적으로, 하기의 일반 반응식에 따라 화학식 I의 화합물을 합성하였다:
Figure pct00010
카복실산과 β-아미노산 사이의 아미드 결합의 형성은 당해 분야의 숙련자에 잘 알려져 있고 예를 들면, 문헌[참조: Tetrahedron (2005), 61(46), 10827-10852]에 기재된 커플링화제를 사용하여 수행될 수 있다. 대안으로, 카복실산 대신에 염화 카복실산, 그리고 유리 β-아미노산 대신에 β-아미노산 에스테르, 특히 메틸- 또는 에틸 에스테르를 사용할 수 있다.
상기 조작에 사용되는 β-아미노산은 시판되거나 또는 예를 들면, 문헌[참조: JACS 1935, 1279 or by Rhodionow in Chem. Abstr. 1953, 1051]에 기재된 방법에 의해 제조된다. 로디오노우(Rhodionow) 반응식을 아래에 나타내었다:
Figure pct00011
에난티오머적으로 순수한(enantiopure) ß-아미노산은 시판되거나 또는 문헌[참조: Bioscience, Biotechnology and Biochemistry, 2006, 1941]에 기재된 과정에 의해 라세미체 재료로부터 제조가능하다.
헤테로사이클을 사용하는 커플링 공정을 위한 일반 과정을 아래 본문에 설명하기로 하며, ß-아미노산을 아래에 제공하였다.
일반 과정 A
반응 바이알에 0.25mmol의 카복실산을 칭량하고, 여기에 1ml DMF 중 1.25mmol N-에틸 모르폴린에 이어서, 0.5ml DMF 중 0.245mmol TOTU를 첨가하였다. 실온에서 30분간 혼합물이 반응하도록 두었다. 0.5ml DMF에 현탁된 0.275mmol의 아미노산을 첨가하고, 바이알을 나사 뚜껑으로 닫은 후 밤새 실온에서 진탕하였다. 0.2ml TFA를 첨가하고, 이 용액을 시린지 필터를 통해 여과시킨 후, Prep HPLC에 바로 제공하였다.
생성물 수율: 5% 내지 80%.
이러한 과정은 본문에 열거된 모든 생성물에 대해 유효하며, 사용된 헤테로사이클릭 카복실산은 구입하거나 또는 후술되는 과정에 따라 합성하였다.
5-아미노-피라졸 유도체의 합성 과정:
에틸 5-아미노-1-아릴-1H-피라졸-3-카복실레이트(일반 과정)
0℃에서 물 (15mL) 중 아릴하이드라진 염산염(10mmol, 1 eq) 용액에 황산(10mmol, 1 eq)을 서서히 첨가하였다. 이 용액을, DE 101 43 858 A1)에 따라 디에틸옥살레이트, 아세토니트릴 및 소듐메탄올레이트로부터 제조된 에틸 3-시아노-2-옥소-프로피오네이트 나트륨염(10mmol, 1 eq)이 실온에서 디클로로메탄(20mL)에 현탁된 현탁액에 적가하였다. 이러한 2상(biphasic) 혼합물을 12시간 동안 교반하고 나자, 해당 하이드라존으로 완전히 전환되었다. 상들을 분리시키고, 수용액층은 디클로로메탄(2 × 20mL)으로 추출하였다. 유기상을 모은 후, 포화 NaHCO3(1 × 20mL) 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 에탄올(15mL)에 용해시켰다. 16시간 동안의 환류가 끝나자, 환화 반응이 완료되었으며, 증류법을 통해 용매를 제거하였다. 필요한 경우, 조 생성물을 용리제로서 헵탄-EtOAc 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피법에 의해 정제시켰다.
에틸 5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트
Figure pct00012
수율: 57%
HPLC (TOP 방법): 0.980분
MS (ESI): 232.1 [M+H]+
에틸 5-아미노-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트
Figure pct00013
수율: 22%
HPLC (TOP 방법): 0.965분
MS (ESI): 250.1 [M+H]+
에틸 5-아미노-1-(2-메틸-페닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트
Figure pct00014
수율: 24%
HPLC (TOP 방법): 1.020분
MS (ESI): 246.1 [M+H]+
일반 과정 E1
5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산
Figure pct00015
2g(8.65mmol)의 에틸 5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트를 20ml의 EtOH에 용해시키고, 여기에 20ml의 1M NaOH 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, 진공하에 용매를 제거한 후, 조 생성물을 HPLC 크로마토그래피를 수행하였다: 수율: 65%.
상기 과정에 따라 하기의 유리 카복실산을 합성하였다:
5-아미노-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산,
5-아미노-1-o-톨릴-1H-피라졸-3-카복실산, 및
5-아미노-4-시아노-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산.
일반 과정 E2:
(S)-3-[(5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산
Figure pct00016
100mg(0.492mmol)의 5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산을 5ml의 DMF에 용해시키고, 여기에 194mg(0.59mmol)의 TOTU와 142mg(1.23mmol)의 N-에틸-모르폴린을 첨가하였다. 10분 동안 실온에서 교반하고 나서, 여기에 97mg(1.1 eq, 0.54mmol)의 (S)-3-아미노-3-(2-메틸-페닐)-프로피온산을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공하에 용매를 제거한 후, 수득된 조 생성물을 HPLC 크로마토그래피를 수행하였다: 수율: 32mg, 18%.
특별 과정: 카복실산 합성
1-페닐-5-피롤리딘-1-일-1H-피라졸-3-카복실산
Figure pct00017
500mg(2.16mmol)의 에틸 5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트를 5ml의 디옥산에 용해시키고, 5ml의 디옥산 중 190mg(4.76mmol, 2.2 eq)의 60% NaH 현탁액(미네랄 오일 중의 현탁액)에 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 여기에 1,4-디브로모부탄(0.26ml, 467mg, 2.2mmol, 1 eq)을 첨가하고 생성된 혼합물을 8시간 동안 80℃까지 가열하였다. 남아있는 NaH를 없애기 위해 5ml의 MeOH/H2O (1:1) 혼합물을 첨가하였다. 이어서 5ml의 1M NaOH를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공하에 용매를 제거한 후, 수득된 조 생성물을 HPLC 크로마토그래피를 수행하였다. 크로마토그래피 처리 후의 수율: 150mg, 27%.
상기 과정에 따라 5-아미노-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르를 출발 물질로 하여 1-(2-플루오로-페닐)-5-피롤리딘-1-일-1H-피라졸-3-카복실산을 제조하였다.
5-(1,1-디옥소-1람다*6*-이소티아졸리딘-2-일)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산
Figure pct00018
700mg(2.81mmol)의 에틸 5-아미노-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 20ml의 THF에 용해시키고, 여기에 1.17ml(852.4mg, 8.42mmol, 3 eq) 및 745.7mg(4.21mmol, 1.5 eq)의 염화3-클로로프로판설포닐을 첨가하고 생성된 혼합물을 5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 전환이 완료되지 않아도, 6ml의 1M NaOH를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 에스테르를 가수분해하였다. 진공하에 용매를 제거한 후, 수득된 조 생성물을 HPLC 크로마토그래피를 수행하였다. 수율: 46%, 420mg.
상기 과정에 따라 5-아미노-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르를 출발 물질로 하여 5-(1,1-디옥소-1람다*6*-이소티아졸리딘-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산을 제조하였다.
1-페닐-5-(3-페닐-우레이도)-1H-피라졸-3-카복실산
Figure pct00019
미네랄 오일 중 145.3mg(3.63mmol, 1.2 eq)의 60% NaH 현탁액을 25ml의 디옥산에 현탁하고, 여기에 700mg(3.03mmol)의 에틸 5-아미노-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 페닐이소시아네이트(360.6mg, 3.03mmol, 1 eq)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 5시간 동안 80℃까지 가열하였다. 이를 냉각시킨 후, 7ml의 1M NaOH를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공하에 용매를 증발시키고, 수득된 조 생성물을 HPLC 크로마토그래피를 수행하였다. 257mg(26%)의 순수 생성물을 수득하였다.
5-메탄설포닐아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산
Figure pct00020
500mg(2.0mmol)의 5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르를 10ml의 THF에 용해시키고, 여기에 0.56ml(4.0mmol)의 트리에틸아민과 230mg(2.0mmol)의 염화 메탄설포닐을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에 용매를 제거한 후, 조 생성물을 수성 후처리(work-up)하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 단리된 생성물을 10ml의 DMF 중 후, 여기에 8mmol 12.5mmol의 1M NaOH 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공하에 용매를 제거한 후, 조 생성물을 HPLC 크로마토그래피를 수행하였다. 두 단계 후의 수율: 170mg, 30%.
5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산
Figure pct00021
700mg(3.0mmol)의 5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르를 20ml의 디옥산에 용해시키고, 10ml의 디옥산 중 NaH(266mg, 미네랄 오일 중의 60% 현탁액, 6.66mmol)에 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 여기에 염화 브로모부티릴(617.5mg, 3.3mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 NaH를 없애기 위해 MeOH/H2O(10ml, 1:1) 혼합물을 첨가하고, 진공하에 용매를 제거하였다. 수득된 조 생성물을 15ml의 EtOH에 재용해시키고, 여기에 8mmol의 1M NaOH를 첨가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 HPLC 크로마토그래피를 수행하였다. 수율: 554mg, 68%.
상기 과정에 따라 하기 유도체를 합성하였다:
1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-옥소-피페리딘-1-일)-1H-피라졸-3-카복실산.
1-페닐-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산
Figure pct00022
200mg(0.865mmol)의 5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르를 5ml의 DMF에 용해시키고, 여기에 108mg(0.95mmol, 1.1 eq)의 2-클로로피리딘, 620mg(1.9mmol, 2.2 eq)의 Cs2CO3, 20mg(0.1 eq)의 팔라듐(II)아세테이트 및 60mg(0.12 eq)의 잔트포스(xantphos)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 6시간 동안 100℃까지 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과시키고, 2ml(2mmol, 2.3 eq)의 1N NaOH를 2ml의 EtOH와 함께 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 조 생성물을 HPLC 크로마토그래피를 수행하여 60mg의 생성물을 수득하였다(수율: 25%).
4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-2-카복실산
Figure pct00023
상기 화합물의 합성법은 문헌[참조: Kravtchenko, S.; Lagrange, A, Fr. Demande FR2830192]에 기재되어 있다.
5-(사이클로프로필메틸-아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 및 5-(비스-사이클로프로필메틸-아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산
Figure pct00024
200mg(0.98mmol)의 5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산을 10ml의 이소프로판올에 현탁시키고, 여기에 103mg(1.48mmol, 1.5 eq)의 사이클로프로판-카복스알데하이드를 첨가하였다. 여기에 0.1ml의 TFA를 첨가한 후 용액을 수득하였다. 이러한 투명 용액을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 여기에 트리아세톡시수소화붕소 나트륨 (420mg, 1.99mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 20ml의 CH2Cl2 및 10ml의 1N HCl에 흡수시켰다. 유기층을 분리시킨 후 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 물질을 분석하여 5-(사이클로프로필메틸-아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 및 5-(비스-사이클로프로필-메틸-아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산의 1:1 혼합물로 구성되었는지 확인하였다. 이러한 물질은 일반과정 A에 기재된 바와 같은 하기 아미드 커플링 단계에서 사용되어 (S)-3-{[5-사이클로프로필-메틸-아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산 및 (S)-3-{[5-(비스-사이클로프로필메틸-아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산을 제공한다.
5-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00025
3g(12.97mmol)의 5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르를 100ml의 THF에 용해시키고, 여기에 1.6ml(1.49g, 12.97mmol, 1 eq)의 N-에틸모르폴린 및 1.56g(12.97mmol, 1 eq)의 염화트리메틸아세틸을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하고, 수득된 조 물질(3.8g, 수율: 93%)을 추가 정제없이 다음 단계들에서 사용하였다.
상기 과정에 따라 하기 유도체들을 제조하였다:
5-벤조일아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르,
5-[(5-메틸-푸란-2-카보닐)-아미노]-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르,
5-디페닐아세틸아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르, 및
5-[2-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥실옥시)-아세틸아미노]-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르.
5-[(2,2-디메틸-프로피오닐)-메틸-아미노]-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산
Figure pct00026
250mg(0.8mmol)의 5-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르를 10ml의 아세톤에 용해시키고, 여기에 1.0g(3.2mmol, 4 eq)의 탄산세슘 및 225mg(1.6mmol, 2 eq)의 요오드메탄을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과시킨 후, 진공하에 용매를 제거하고, 조 생성물을 10ml의 에탄올에 용해시키고, 여기에 1.6ml(2 eq)의 1N NaOH 용액을 첨가하고 나서 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 10ml의 CH2Cl2 및 10ml의 0.1N HCl의 혼합물에 흡수시키고, 유기층을 분리시킨 후 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 용매를 제거함으로써 75mg(31%)의 5-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산을 수득하였다. 이 물질을 아미드 커플링 단계에서 사용하였다.
상기 과정에 따라 하기 유도체를 제조하였다:
5-(벤조일-메틸-아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산.
5-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산
Figure pct00027
2.3g(7.42mmol)의 5-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르를 15ml의 에탄올에 용해시키고, 여기에 16ml(16mmol, 2.16 eq)의 1N NaOH를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 10ml의 CH2Cl2 및 10ml의 0.1N HCl의 혼합물에 흡수시키고, 유기층을 분리시켜 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 용매를 제거함으로써 5-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산을 89% (1.9g)의 수율로 수득하였다. 이 물질을 아미드 커플링 단계에서 사용하였다.
상기 과정에 따라 하기 유도체들을 제조하였다:
5-벤조일아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산,
5-[(5-메틸-푸란-2-카보닐)-아미노]-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산,
5-디페닐아세틸아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산, 및
5-[2-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥실옥시)-아세틸아미노]-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산.
5-(3,3-디메틸-2-옥소-부틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00028
6g(25.9mmol)의 5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르를 50ml의 DMF에 용해시키고, 여기에 4.65g(25.9mmol)의 1-브로모피나콜론 및 16g(49.1mmol, 1.9 eq)의 Cs2CO3을 첨가하고 생성된 혼합물을 4시간 동안 100℃까지 가열하였다.
반응 혼합물을 여과시키고, 진공하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 Prep HPLC 크로마토그래피를 수행하여 2g(23%)의 생성물을 수득하였다.
5-(3,3-디메틸-2-옥소-부틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산
Figure pct00029
2g(6.07mmol)의 5-(3,3-디메틸-2-옥소-부틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르를 15ml의 에탄올에 용해시키고, 여기에 12.1ml(12.1mmol, 2 eq)의 1N NaOH를 첨가시키고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 10ml의 CH2Cl2 및 10ml의 0.1N HCl의 혼합물에 흡수시키고, 유기층을 분리시킨 후 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 용매를 제거함으로써 5-(3,3-디메틸-2-옥소-부틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산을 82% (1.5g)의 수율로 수득하였다.
5-[(3,3-디메틸-2-옥소-부틸)-메틸-아미노]-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산
Figure pct00030
800mg(2.43mmol)의 5-(3,3-디메틸-2-옥소-부틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르를 10ml의 DMF에 용해시키고, 여기에 1.6g(4.86mmol, 2 eq)의 Cs2CO3 및 690mg(4.86mmol, 2 eq)의 요오드메탄을 첨가하고, 생성된 혼합물을 6시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응물을 여과시킨 후, 진공하에 용매를 제거하고, 수득된 조 생성물을 15ml의 에탄올에 용해시켰다. 여기에 4.86ml(2 eq)의 1N NaOH 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
용매를 증발시킨 후, 잔류물을 10ml의 CH2Cl2 및 10ml의 0.1N HCl의 혼합물에 흡수시키고, 유기층을 분리시킨 후 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 용매를 제거함으로써 5-[(3,3-디메틸-2-옥소-부틸)-메틸-아미노]-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산을 36% (300mg)의 수율로 수득하였다.
5-(2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산
Figure pct00031
200mg(0.664mmol)의 5-(3,3-디메틸-2-옥소-부틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산을 아르곤 하에 10ml의 건조 THF에 용해시키고, 빙욕(ice bath) 내에서 0℃까지 냉각시켰다. 여기에 5분 내로 0.664mmol(1 eq)의 MeMgBr(Et2O 중의 3.0M 용액)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 방치하여 실온에 이르도록 하였다. 20ml의 물과 EtOAc를 첨가한 후, 여기에 10% HCl 용액을 첨가함으로서 pH를 3 내지 4로 조절하고, 상들을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거함으로써, 110mg(51%)의 5-(2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산을 수득하였다.
(S)-3-{[5-(2-하이드록시-3,3-디메틸-부틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산의 2 단계 합성
Figure pct00032
1 단계: (S)-3-{[5-(3,3-디메틸-2-옥소-부틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
Figure pct00033
본 합성은 일반 과정 A를 적용하여, 5-(3,3-디메틸-2-옥소-부틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산을 (S)-3-아미노-3-o-톨릴-프로피온산과 조합함으로써 수행된다.
2 단계: 231mg(0.5mmol)의 (S)-3-{[5-(3,3-디메틸-2-옥소-부틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산을 10ml의 MeOH에 용해시키고, 여기에 56.8mg(1.5mmol, 3 eq)의 NaBH4를 서서히 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 HPLC 크로마토그래피를 수행하여, 200mg(81%)의 (S)-3-{[5-(2-하이드록시-3,3-디메틸-부틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산을 단리하였다.
상기 과정을 적용하고, 5-[(3,3-디메틸-2-옥소-부틸)-메틸-아미노]-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산을 출발 물질로 하여, 하기 화합물을 합성하였다:
(S)-3-({5-[(2-하이드록시-3,3-디메틸-부틸)-메틸-아미노]-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐}-아미노)-3-o-톨릴-프로피온산.
(S)-3-{[5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산 및 (S)-3-{[5-((S)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
Figure pct00034
(S)-3-{[5-(2-하이드록시-3,3-디메틸-부틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산을 Hep:EtOH:MeOH = 20:1:1과 0.1% TFA를 용리제로 사용하여 키랄 컬럼(Chiralpak AD-H/119, 250 x 4.6mm)에서 크로마토그래피를 수행하였다. 체류 시간이 가장 짧은 화합물을 알코올 탄소원자 상에 R 배위로 임의로 배정하였다.
합성 실시예들에 기재된 것과 유사하게, 표 1에 열거된 화학식 I의 실시예 화합물을 제조하였다.
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
(1) 질량 분광법에 의한 특성 분석: 달리 명시되지 않는 한, 이온 [(M+H)+]의 관측된 질량수
(2) 후술되는 “카텝신 A 억제 활성”약리학적 시험에서 측정한 카텝신 A 억제 활성.
약리학적 시험
a) 카텝신 A 억제 활성
재조합 사람 카텝신 A(잔기 29-480, C-말단에 10-His 태그를 가짐; R&D Systems, # 1049-SE)를 재조합 사람 카텝신 L(R&D Systems, # 952-CY)을 사용하여 단백질분해에 의해 활성화시켰다. 간단히 설명하자면, 카텝신 A를 10㎍/ml에서 활성화 완충액(25mM 2-(모르폴린-4-일)-에탄설폰산(MES), pH 6.0, 5mM 디티오트레이톨(DTT) 함유) 내에서 15분 동안 37℃에서 카텝신 L 1㎍/ml와 함께 항온처리하였다. 이어서, 시스테인 프로테아제 억제제 E-64(N-(트랜스-에폭시석시닐)-L-류신-4-구아니디노부틸아미드; Sigma-Aldrich, # E3132; 활성화 완충액/DMSO에 용해시킴)를 10μM의 최종 농도로 첨가함으로써 카텝신 L 활성을 중지시켰다.
활성화된 카텝신 A를 검정 완충액(25mM MES, pH 5.5, 5mM DTT 함유) 중에 희석시키고, 시험 화합물((v/v) 3% DMSO를 함유하는 검정 완충액에 용해시킴)과 혼합하거나, 대조군 실험에서는 다중 검정 플레이트에서 비히클와 혼합하였다. 실온에서 15분 동안 항온처리한 후, 기질로서 N-말단 ®Bodipy FL(4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-프로피오닐) 라벨(JPT Peptide Technologies GmbH; 검정 완충액에 용해시킴)을 갖는 브라디키닌을 혼합물에 가하였다. 카텝신 A의 최종 농도는 833ng/ml이고, 표지된 브라디키닌의 최종 농도는 2μM이었다. 실온에서 15분 동안 항온처리한 후, 중지 완충액(130mM 2-(4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일)-에탄설폰산, pH 7.4, (v/v) 0.013% ®Triton X-100, 0.13% 코팅제 3(Caliper Life Sciences), 6.5% DMSO 및 20μM 에벨락톤 B(Sigma사, # E0886) 함유)을 첨가하여 반응을 중지시켰다.
이어서, 절단되지 않은 기질 및 생성물을 LabChip® 3000 Drug Discovery System(12-Sipper-Chip; Caliper Life Sciences) 상에서 미세유체 모세관 전기영동에 의해 분리하고, 각각의 피크 면적 측정에 의해 정량하였다. 기질 교체율(substrate turnover)을 피크 면적의 곱을 기질과 생성물 피크 면적의 합으로 나누어 계산하고, 이에 따라, 효소 활성 및 시험 화합물의 억제 효과를 정량하였다. 몇몇 농도의 시험 화합물에서 관찰된 카텝신 A 활성의 억제율(%)로부터, 억제 농도 IC50, 즉, 효소 활성을 50% 억제를 달성하는 농도를 계산하였다. 각종 실시예 화합물의 IC50 값(단위: μM)을 표 1에 제공하였다.
B) 생체내 항비대 활성 및 신장보호 활성
본 발명의 화합물의 생체내 약리학적 활성을, 예를 들면, 일측성 신절제술(unilateral nephrectomy)을 받은 DOCA-염 민감성 랫트 모델에서 조사할 수 있다. 간단히 설명하자면, 이러한 모델에서 왼쪽 신장의 일측성 신절제술(UNX)은 체중이 150g 내지 200g인 스프라그 돌리 랫트에서 수행하였다. 수술 후 뿐만 아니라, 후속하는 여러 주(week)의 각 주초에 30mg/체중 kg의 DOCA(데스옥시코르티코스테론 아세테이트)를 피하 주사에 의해 랫트에게 투여하였다. DOCA로 처리된 신절제된 랫트에게 1%의 염화나트륨을 함유하는 음용수를 제공하였다(UNX/DOCA 랫트). UNX/DOCA랫트에서는 고혈압, 내피세포 기능장애, 심근 비대 및 섬유증 뿐만 아니라, 신장 기능장애가 발생하였다. 무작위로 선택된 UNX/DOCA 랫트로 이루어진 시험군(UNX/DOCA 시험) 및 위약군(UNX/DOCA 위약)에서, 랫트에 각각 1일 용량의 시험 화합물(예를 들면, 비히클에 용해시킨 10mg/체중 kg) 또는 비히클만을 오전 6시 및 오후 6시, 두 부분으로 나뉜 투여로 위관영양법(gavage)에 의해 경구치료하였다. UNX 및 DOCA를 투여받지 않은 동물로 이루어진 대조 그룹(대조군)에서, 동물에게는 정상 음용수를 제공하였고, 단지 비히클로만 치료하였다. 5주간의 치료가 끝난 후, 수축기 혈압(SBP) 및 심박동수(HR)를 테일 커프법(tail cuff method)을 통해 비침습적으로 측정하였다. 단백뇨(albuminuria) 및 크레아티닌의 측정을 위해, 24시간 소변을 대사 케이지에서 수집하였다. 내피세포 기능은 문헌[참조: W. Linz et al., JRAAS (Journal of the renin-angiotensin-aldosterone system) 7 (2006), 155-161]에 이미 기술된 바와 같이 흉대동맥의 절개된 링에서 평가하였다. 심근 비대증 및 섬유증의 척도로서, 심장 무게, 좌심실 무게 및 하이드록시프롤린과 프롤린의 관계를 절개된 심장에서 측정하였다.

Claims (14)

  1. 입체이성질체 형태들 중 어느 것 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
    화학식 I
    Figure pct00043

    상기 화학식 I에서,
    A는 C(R1) 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    D는 N(R2), O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    E는 C(R3) 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G는 R71-O-C(O)-, R72-N(R73)-C(O)-, NC- 및 테트라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, Ar, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 (C1-C7)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CsH2s- 및 Ar-CsH2s-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, s는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이거나;
    R2 및 R11은 함께 -C(R18)=C(R19)-이고;
    R3은 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10은 R11, R12-N(R13)-C(O)-, Het2-C(O)-, R14-C(O)- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)m-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11은 수소, R14, (C3-C7)-사이클로알킬, Ar 및 Het3로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R10과 R11은 Het2를 형성하고;
    R12 및 R13은 수소, R15 및 Ar로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
    R14는 할로겐, HO-, R16-O-, R17-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬, Ar, Het1, Het3, NC-, H2N-C(O)-, (C1-C4)-알킬-NH-C(O)-, 디((C1-C4)-알킬)N-C(O)-, Het1-C(O)-, (C1-C4)-알킬-C(O)-NH- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)m-으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되는 (C1-C10)-알킬이고;
    R15는 할로겐, HO- 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되는 (C1-C6)-알킬이고;
    R16은 HO-, (C1-C4)-알킬-O- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되는 (C1-C6)-알킬이고;
    R17은 할로겐, (C1-C6)-알킬, HO- 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되는 (C3-C7)-사이클로알킬-CuH2u-이고, 여기서, u는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이고;
    R18은 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, HO- 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R19는 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, HO- 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R18 및 R19는 함께 -(CH2)-(CH2)-(CH2)-, -(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-, -(CH2)-(CH)=(CH)- 및 -(CH)=(CH)-(CH)=(CH)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R30은 R31, (C3-C7)-사이클로알킬, R32-CuH2u- 및 Het3-CuH2u-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, u는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이고;
    R31은 할로겐, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되는 (C1-C10)-알킬이고;
    R32는 페닐; 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소원자를 통해 결합되는 5원 또는 6원 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 헤테로사이클 모두는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R33, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2-, (C1-C4)-알킬-NH-S(O)2-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2-, H2N-, (C1-C6)-알킬-NH-, 디((C1-C6)-알킬)N-, Het1, (C1-C4)-알킬-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH-, (C1-C4)-알킬-S(O)2-NH- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    R33은 페닐; 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소원자를 통해 결합되는 5원 또는 6원 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 헤테로사이클 모두는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2-, (C1-C4)-알킬-NH-S(O)2-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    R40은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R30 및 R40은 함께, 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체에 의해 임의로 치환되는 (CH2)x이고, 여기서, x는 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
    R50은 수소, (C1-C6)-알킬, HO- 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R60은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R50 및 R60은 함께, 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체에 의해 임의로 치환되는 (CH2)y이고, 여기서, y는 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이거나;
    R30 및 R50은 함께, 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체에 의해 임의로 치환되는 (CH2)z이고, 여기서, z는 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
    R71은 수소; 및 (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-C(O)-O-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된 (C1-C8)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R72는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, -CH2-(CH2)b-(C3-C6)-사이클로알킬, Het4 및 -(CH2)b-Het4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 알킬 또는 사이클로알킬은 할로겐, HO-, HOOC-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-C(O)-O-, NC- 및 N((C1-C4)-알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고, b는 0, 1 또는 2이고;
    R73은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R72 및 R73은, 이들이 결합되는 질소원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 추가 환 헤테로원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성하고, 이는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    Ar은, 다른 Ar 그룹과 서로 독립적으로, 페닐; 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소원자를 통해 결합되는 5원 또는 6원 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 헤테로사이클 모두는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-, -O-CH2-O-, O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    Het1는, 다른 Het1 그룹과 서로 독립적으로, 1개의 환 질소원자(이를 통해 Het1이 결합됨)를 포함하고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 추가 환 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 포화 또는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 이는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, 옥소 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    Het2는 1개의 환 질소원자(이를 통해 Het2가 결합됨)를 포함하고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 추가 환 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 7원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 이는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, 옥소 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    Het3은, 다른 Het3 그룹과 서로 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소원자를 통해 결합되는 4원 내지 7원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 이는 불소, (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    Het4는, 다른 Het4 그룹과 서로 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 환 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 8원 포화 또는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 이는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, 옥소 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    m은, 다른 m의 값과 서로 독립적으로, 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이고;
    여기서, 모든 사이클로알킬 그룹은, 서로 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    모든 알킬, CsH2s, CuH2u, (CH2)x 및 (CH2)y 그룹은, 서로 독립적으로 그리고 다른 치환체와는 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환체에 의해 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    E가 N인, 입체이성질체 형태들 중 어느 것 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    D가 N(R2)인, 입체이성질체 형태들 중 어느 것 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나 이상의 항에 있어서,
    G가 R71-O-C(O)- 또는 R72-N(R73)-C(O)-이고;
    R71이 수소 및 (C1-C8)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R72가 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R73이 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 입체이성질체 형태들 중 어느 것 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나 이상의 항에 있어서,
    R50이 수소이고;
    R60이 수소인, 입체이성질체 형태들 중 어느 것 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나 이상의 항에 있어서,
    A가 C(R1)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    D가 N(R2)이고;
    E가 N이고;
    R1이 수소, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 Ar-CsH2s이며, 여기서, s는 0 및 1로 이루어진 군으로부터 선택된 정수인, 입체이성질체 형태들 중 어느 것 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나 이상의 항에 있어서,
    R30이 R32-CuH2u-이며, 여기서, u는 0 및 1로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이고;
    R32가 페닐, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하며, 1개의 환 탄소 원자를 통해 결합되는 5원 또는 6원 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 헤테로사이클 모두는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R33, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2-, (C1-C4)-알킬-NH-S(O)2-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2-, H2N-, (C1-C6)-알킬-NH-, 디((C1-C6)-알킬)N-, Het1, (C1-C4)-알킬-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH-, (C1-C4)-알킬-S(O)2-NH- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    R33이 페닐, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하며, 1개의 환 탄소 원자를 통해 결합되는 5원 또는 6원 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 헤테로사이클 모두는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2-, (C1-C4)-알킬-NH-S(O)2-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2- 및 NC-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    R40이 수소인, 입체이성질체 형태들 중 어느 것 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나 이상의 항에 있어서,
    R2가 Ar-CsH2s-이며, 여기서, s는 정수 0이고;
    R30이 R32-CuH2u-이며, 여기서, u는 정수 0이고;
    R40이 수소인, 입체이성질체 형태들 중 어느 것 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나 이상의 항에 있어서,
    A가 C(R1)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    D가 N(R2)이고;
    E가 N이고;
    R1이 수소, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R11이 함께 -C(R18)=C(R19)-이고;
    R18 및 R19가 함께 -(CH)=(CH)-(CH)=(CH)-인, 입체이성질체 형태들 중 어느 것 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나 이상의 항에 있어서,
    (S)-3-{[5-(벤조일-메틸-아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(2-클로로-페닐)-프로피온산,
    (S)-3-{[5-(2-하이드록시-3,3-디메틸-부틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
    (S)-3-[(5-벤조일아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산,
    (S)-3-{[5-(벤조일-메틸-아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(3-클로로-페닐)-프로피온산,
    (S)-3-{[5-(3,3-디메틸-2-옥소-부틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
    (S)-3-{[5-아미노-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
    (S)-3-{[1-페닐-5-(3-페닐-우레이도)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
    {1-[(5-벤조일아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-사이클로펜틸}-아세트산,
    (S)-3-{[5-((S)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
    (S)-3-[(1-페닐-5-피롤리딘-1-일-1H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산,
    (S)-3-({5-[(2,2-디메틸-프로피오닐)-메틸-아미노]-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐}-아미노)-3-o-톨릴-프로피온산,
    (S)-3-{[5-(1,1-디옥소-1람다6-이소티아졸리딘-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
    (S)-3-[(5-메탄설포닐아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산,
    (S)-3-(2,4-디클로로-페닐)-3-{[5-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
    3-{[5-아미노-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-프로피온산,
    (S)-3-{[5-아미노-4-시아노-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
    (S)-3-{[5-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
    3-{[5-아미노-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-프로피온산,
    (S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-피롤리딘-1-일-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
    (S)-3-{[5-아미노-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(2,3-디클로로-페닐)-프로피온산,
    3-[(5-벤조일아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-3-사이클로헥실-프로피온산,
    (S)-3-[(5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산,
    (S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
    (S)-3-{[1-페닐-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
    (S)-3-{[5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
    (S)-3-[(4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-2-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산,
    (S)-3-({5-[2-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥실옥시)-아세틸아미노]-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐}-아미노)-3-o-톨릴-프로피온산,
    (S)-3-{[5-(1,1-디옥소-1람다6-이소티아졸리딘-2-일)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
    (S)-3-{[5-(2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
    (S)-3-({5-[(2-하이드록시-3,3-디메틸-부틸)-메틸-아미노]-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐}-아미노)-3-o-톨릴-프로피온산, 및
    (S)-3-{[5-(벤조일-메틸-아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  11. 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 하나 이상의 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물의 제조 방법:
    Figure pct00044

    상기 화학식 II 및 III의 화합물에서, A, D, E, G, R10, R11, R30, R40, R50 및 R60 그룹들은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되고, 추가로 관능성 그룹은 보호된 형태 또는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있으며, 상기 화학식 II의 화합물에서, J 그룹은 HO-, (C1-C4)-알킬-O- 또는 할로겐이다.
  12. 약제로 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 하나 이상의 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나 이상의 항에 기재된 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 심부전, 울혈성 심부전, 심근병증, 심근경색증, 좌심실 기능장애, 심장 비대증, 심장 판막 질환, 고혈압, 동맥경화증, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 재협착증, 혈관 투과성 장애의 치료용, 부종, 혈전증, 류마티스 관절염, 골관절염, 신부전, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 면역 질환, 당뇨병성 합병증, 섬유성 질환, 통증, 허혈 또는 재관류 손상 또는 신경퇴행성 질환의 치료용 또는 심장보호 또는 신장보호용 또는 이뇨제(단독형 치료 또는 확립된 이뇨제와 병용하여)로서의 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 하나 이상의 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물의 용도.
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