KR20150136507A - 바이아릴-프로피온산 유도체 및 약제로서의 그의 용도 - Google Patents

바이아릴-프로피온산 유도체 및 약제로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유용한 약제학적 활성 화합물인 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00153

(화학식에서, X, R, R1, R2, D, E1, E2, E3, E4, G1, G2, G3 및 G4는 청구범위에 나타낸 의미를 지님)에 관한 것이다. 이들 화합물은 프로테아제 카텝신 A의 억제제이며, 예를 들면, 동맥경화증, 심부전, 신장 질환, 간 질환 또는 염증성 질환과 같은 질환의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 상기 화합물의 용도 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

바이아릴-프로피온산 유도체 및 약제로서의 그의 용도{BIARYL-PROPIONIC ACID DERIVATIVES AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS}
본 발명은 유용한 약제학적 활성 화합물인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
(화학식에서, X, R, R1, R2, D, E1, E2, E3, E4, G1, G2, G3 및 G4는 하기에 설명되는 의미를 지님). 상기 화합물은 프로테아제 카텝신 A의 억제제이며, 예를 들어 동맥경화증, 심부전, 신장 질환, 간 질환 또는 염증성 질환과 같은 질환의 치료 목적으로 유용하다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 상기 화합물의 용도 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
카텝신 A(EC = 3.4.16.5; 유전자 기호 CTSA)는 리소좀 카복시펩티다아제 A 또는 보호 단백질로도 알려져 있는 프로테아제이다. 카텝신 A는 오로지 두 개의 상이한 포유류 표본, 즉 레티노이드-유도성 세린 카복시펩티다아제 및 난황형성 카복시펩티다아제-유사 단백질을 함유하는 세린 카복시펩티다아제 계열에 속한다. 세포 내에서 카텝신 A는 리소좀에 존재하며, 이때 베타-갈락토시다아제 및 뉴라미니다아제와 함께 고분자량 착물을 형성한다. 카텝신 A와 이러한 글리코시다아제와의 상호작용은 이들이 리소좀으로 정확하게 전달(routing)되는데 중요하며, 이들을 리소좀내 단백질분해로부터 보호한다. ctsa 유전자에서의 다양한 돌연변이로부터 야기되는 카텝신 A의 결핍은 상염색체 열성 리소좀 축적 장애인 갈락토사이알리도시스(galactosialidosis)로 나타나는 베타-갈락토시다아제 및 뉴라미니다아제의 이차적인 결핍을 야기한다(예컨대, A. d'Azzo et al., in "The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease", vol. 2 (1995), 2835-2837을 참조함). ctsa에서 확인된 돌연변이의 대부분은 단백질의 접힘 또는 안정성에 영향을 미치는 미스센스(과오) 돌연변이(missense mutation)이다. 이들 중 어느 것도 효소(enzyme)의 활성 부위에서 발생하지는 않는 것으로 드러났다(G. Rudenko et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998), 621-625를 참조함). 그러므로, 리소좀 축적 장애는 촉매적으로 불활성인 카텝신 A 돌연변이체를 사용하여 고칠 수 있다(N. J. Galjart et al., J. Biol. Chem. 266 (1991), 14754-14762를 참조함). 따라서, 카텝신 A의 구조적 기능은 카텝신 A의 촉매 활성으로부터 분리가능하다. 이는 또한 ctsa 유전자가 결핍된 마우스에서와는 달리, ctsa 유전자에 촉매적 불활성화 돌연변이를 가진 마우스가 인간의 질병인 갈락토사이알리도시스의 징후를 나타내지 않는다는 관찰에 의해 뒷받침된다(R. J. Rottier et al., Hum. Mol. Genet. 7 (1998), 1787-1794; V. Seyrantepe et al., Circulation 117 (2008), 1973-1981를 참조함).
카텝신 A는 각종 천연 생활성 펩타이드에 대해 산성 pH에서는 카복시펩티다아제 활성을 나타내고 중성 pH에서는 데아미다아제 및 에스테라아제 활성을 나타낸다. 시험관내 연구에서, 카텝신 A는 안지오텐신 I을 안지오텐신 1-9로 전환시키고, 브라디키닌을 브라디키닌 B1 수용체에 대한 리간드인 브라디키닌 1-8로 전환시키는 것으로 나타났다. 카텝신 A는 엔도텔린-1, 뉴로키닌 및 옥시토신을 가수분해시키고, 성분 P를 탈아미드화시킨다(M. Hiraiwa, Cell. Mol. Life Sci. 56 (1999), 894-907을 참조함). 카텝신 A의 높은 활성이 소변에서 검출되는데, 이는 카텝신 A가 관형 브라디키닌 분해의 원인이라는 것을 시사한다(M. Saito et al., Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995), 181-190을 참조함). 그러나, 본 효소는 혈소판 및 림프구로부터 방출될 수도 있으며, 항원 조작(processing)에 관여할 수 있는 항원-제시 세포에서 발현된다(W. L. Hanna et al., J. Immunol. 153 (1994), 4663-4672; H. Ostrowska, Thromb. Res. 86 (1997), 393-404; M. Reich et al., Immunol. Lett. (online Nov. 30, 2009)를 참조함). 인간 기관의 면역조직화학검사(immunohistochemistry) 결과, 카텝신 A는 신세뇨관 세포, 기관지 상피 세포, 고환의 라이디히 세포(Leydig's cell) 및 뇌의 큰 뉴런에서 현저하게 발현되는 것으로 밝혀졌다(O. Sohma et al., Pediatr. Neurol. 20 (1999), 210-214를 참조함). 이러한 발현은 단핵구에서 대식세포로의 분화 동안 상향조절된다(N. M. Stamatos et al., FEBS J. 272 (2005), 2545-2556을 참조함). 구조적 및 효소적 기능과는 별도로, 카텝신 A는 뉴라미니다아제 및 선택적으로 스플라이싱(접합)된 베타-갈락토시다아제와 결합하여, 섬유아세포, 평활근 세포, 연골아세포, 백혈구 및 특정 암 세포 유형에서 발현되는 세포-표면 라미닌 및 엘라스틴 수용체 착물을 형성하는 것으로 나타났다(A. Hinek, Biol. Chem. 377(1996), 471-480을 참조함).
국소 브라디키닌 수준의 조절을 위한 카텝신 A의 중요성은 고혈압 동물 모델에서 입증되었다. 카텝신 A 활성의 약리학적 억제가 신장 브라디키닌 수준을 증가시키고, 염-유도된 고혈압의 발병을 방지하였다(H. Ito et al., Br. J. Pharmacol. 126 (1999), 613-620을 참조함). 이는 카텝신 A의 발현을 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 의해서도 달성될 수 있다(I. Hajashi et al., Br. J. Pharmacol. 131(2000), 820-826을 참조함). 브라디키닌의 이로운 효과는, 고혈압 이외에도, 각종 추가 심혈관 질환 및 기타 질환에서 입증되었다(J. Chao et al., Biol. Chem. 387 (2006), 665-75; P. Madeddu et al., Nat. Clin. Pract. Nephrol. 3 (2007), 208-221을 참조함). 따라서, 카텝신 A 억제제의 주요 징후로는 동맥경화증, 심부전, 심근경색증, 심장 비대증, 혈관 비대, 좌심실 기능장애, 특히 심근 경색 후 좌심실 기능장애, 신장 질환, 예를 들면, 신장 섬유증, 신부전증 및 신장 기능저하; 간 질환, 예를 들면, 간 섬유증 및 간 경변증, 당뇨 합병증, 예를 들면, 신증 뿐만 아니라, 심장 및 신장과 같은 기관의 기관 보호가 있다.
위에 나타낸 바와 같이, 카텝신 A 억제제는 브라디키닌 B1 수용체 리간드 브라디키닌 1-8의 생성을 방지할 수 있다(M. Saito et al., Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995), 181-190을 참조함). 이는 브라디키닌 B1 수용체 길항제의 경우에서 밝혀진 바와 같이 카텝신 A 억제제를 통증, 특히 신경병증성 통증, 및 염증의 치료용으로 사용할 계기를 만들어 준다(F. Marceau et al., Nat. Rev. Drug Discov. 3 (2004), 845-852를 참조함). 또한 카텝신 A 억제제는 고혈압 동물에서 혈소판 응집을 억제하는 프로피오락톤 유도체인 카텝신 A 억제제 에벨락톤 B에 대해 입증된 바와 같이 항-혈소판제로서도 사용될 수 있다(H. Ostrowska et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 45 (2005), 348-353을 참조함).
더 나아가, 프로스타신, 엘라스타아제 또는 매트립타아제와 같은 여타 세린 프로테아제와 같이, 카텝신 A는 아밀로라이드-민감성 상피 나트륨 채널(ENaC)을 자극할 수 있으며, 이에 따라, 상피 막을 가로지르는 유체 용적의 조절에 관여한다(C. Planes et al., Curr. Top. Dev. Biol. 78 (2007), 23-46을 참조함). 따라서, 카텝신 A 억제제를 사용함으로써, 낭성 섬유증, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 호흡기 감염 및 폐 암종과 같은 호흡기 질환을 개선시킬 수 있다. 신장 내 카텝신 A 조절을 통해 이뇨를 촉진시키고, 이에 따라, 저혈압 효과를 유도할 수 있다. 또한, 심방세동에 대한 카텝신 A 억제제의 이로운 효과가 J. Med. Chem. 2012, 55, no. 17, 7636-7649에 보고되어 있다.
위에 언급된 화합물 에벨락톤 B 외에도, JP 2005/145839에 기재되어 있는 특정 디펩타이드성 페닐알라닌 유도체들의 카텝신 A 억제 효과가 밝혀졌다. 또한, WO2011/092187, WO2012/101197, WO2012/101199, WO2013/014204, WO2013/014205, WO2013/072327, WO2013/072328에는 카텝신 A 억제 효과를 지닌 화합물들이 개시되어 있다. 카텝신 A를 억제하고 카텝신 A가 한 몫을 하는 상기 언급된 질환 및 추가 질환의 치료를 위한 계기를 마련해 줄 더 많은 화합물들이 요구된다. 본 발명은 하기에 정의되는 화학식 I의 산소-치환된 3-헤테로아로일아미노-프로피온산 유도체를 제공함으로써 이러한 요구를 충족시킨다.
3-헤테로아로일아미노-프로피온산 모이어티가 함유되어 있을 수 있는 특정 화합물에 대해 이미 기술된 적이 있다. 예를 들어, WO 2006/076202는 아민기의 질소원자 상에 헤테로아로일기와, 매우 포괄적으로 정의되는 추가 기를 가지며 스테로이드 핵 수용체의 활성을 조절하는 아민 유도체에 대해 기재하고 있다. US 2004/0072802는 베타-아미노기 상에 아실기를 가지며, 기질(matrix) 메탈로프로테아제 및/또는 종양 괴저 인자의 억제제로 포괄적으로 정의되는 베타-아미노산 유도체에 대해 기재하고 있다. WO 2009/080226 및 WO 2009/080227는 혈소판 ADP 수용체 P2Y12의 길항제에 관한 것으로, 상기 길항제는 혈소판 응집을 억제하는 피라졸로일아미노-치환된 카복실산 유도체이지만, 피라졸로일아미노기를 포함한 탄소원자 상에 카복실산 유도체기를 추가로 포함하고 있다고 기재되어 있다. WO 2004/056815는 아미노기의 질소원자가 고리계에 결합되어 있으며, 혈액 응고 효소 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa의 억제제인 기타 피라졸로일아미노-치환된 화합물에 대해 기재하고 있다.
본 발명의 주제는, 입체이성질체 형태들 중 어느 하나 또는 임의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물이다:
[화학식 I]
Figure pct00002
화학식에서,
X는 S 또는 O이고;
D는 N 또는 -C(R3)= 이고;
R은 H, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고;
R1은 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬이며, 여기서 알킬은 하나 이상의 F-원자에 의해 임의로 치환되고;
R3은 H, 메틸 또는 에틸이고;
R2는 수소 또는 (C1-C6-)-알킬이고;
E1은 N 또는 -C(R4)= 이고;
E2는 N 또는 -C(R5)= 이고;
E3은 N 또는 -C(R6)= 이고;
E4는 N 또는 -C(R7)= 이되; E1, E2, E3 및 E4 모두는 N이 아니거나, E1, E2, E3 및 E4 중 하나는 N이고;
R4는 H 또는 O-(C1-C6)-알킬이고;
R5는 H F, Cl, CF3, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-사이클로알킬이고;
R6은 H 또는 -O-CH2-페닐이고;
R7은 H이고;
G1은 N 또는 -C(R8)= 이고;
G2는 N 또는 -C(R9)= 이고;
G3은 N 또는 -C(R10)= 이고;
G4는 N 또는 -C(R11)= 이되; G1, G2, G3 및 G4 모두는 N이 아니거나, E1, E2, E3 및 E4 중 하나는 N이며; 혹은
G3 및 G4는 -C(R10)= 및 -C(R11)= 이고, 이때 R10 및 R11은 1 또는 2개의 산소 원자와 함께 4 내지 7원 포화 카보사이클- 또는 헤테로사이클을 형성하고; 상기 포화 카보사이클- 또는 헤테로사이클은 (C1-C3)-알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되고;
R8은 H, F, Cl, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3 또는 OCF3이고;
R9는 H, F, Cl, OH, O-(C1-C6)-알킬, CH2OH, CO-NH2, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3 또는 OCF3이고;
R10은 H, F, Cl, OH, (C1-C6)-알킬, CH2OH, CO-O-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, CN, O-(C1-C6)-알킬, CF3, CH2-CN, C(CH3)2)-CN, (C1-C6)-알킬-OH, -O-(C1-C6)-알킬-OH, -O-CH2-CO-(C1-C6)-알킬 또는 OCF3이고;
R11은 H, F, Cl, OH, O-(C1-C6)-알킬, CH2OH, CO-(C1-C6)-메틸, CO-N(R20R21), CO-O-(C1-C6)-알킬, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬 또는 OCF3이며; 이때 R20 및 R21은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)-알킬이거나, 또는 자신들이 부착된 질소와 함께 5 또는 6원 포화 고리를 형성한다.
D, X, E1, E2, E3, 및 E4, 또는 G1, G2, G3 및 G의 의미를 통합하여 화학식 I에서 유래되는 화학식들에 관해서, 본 발명의 일 구현예에서 화학식 I의 화합물은 입체이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 또는 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 용매화물로서의 화학식 I-1 내지 I-20 중 임의의 하나 이상의 화합물, 예를 들면 화학식 I-1의 화합물, 또는 화학식 I-2의 화합물, 또는 화학식 I-3의 화합물, 또는 화학식 I-4의 화합물, 또는 화학식 I-5의 화합물, 또는 화학식 I-6의 화합물, 또는 화학식 I-7의 화합물, 또는 화학식 I-8의 화합물, 또는 화학식 I-9의 화합물, 또는 화학식 I-10의 화합물, 또는 화학식 I-11의 화합물, 또는 화학식 I-12의 화합물, 또는 화학식 I-13의 화합물, 또는 화학식 I-14의 화합물, 또는 화학식 I-15의 화합물, 또는 화학식 I-16의 화합물, 또는 화학식 I-17의 화합물, 또는 화학식 I-18의 화합물, 또는 화학식 I-19의 화합물, 또는 화학식 I-20의 화합물이며, 이때 화학식 I-1 내지 I-20의 화합물들에서 D, R, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, E1, E2, E3, E4, G1, G2, G3 및 G4는 일반적으로, 또는 전술되었거나 후술되는 임의의 구현예에서 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다.
[화학식 I-1]
Figure pct00003
[화학식 I-2]
Figure pct00004
[화학식 I-3]
Figure pct00005
[화학식 I-4]
Figure pct00006
[화학식 I-5]
Figure pct00007
[화학식 I-6]
Figure pct00008
[화학식 I-7]
Figure pct00009
[화학식 I-8]
Figure pct00010
[화학식 I-9]
Figure pct00011
[화학식 I-10]
Figure pct00012
[화학식 I-11]
Figure pct00013
[화학식 I-12]
Figure pct00014
[화학식 I-13]
Figure pct00015
[화학식 I-14]
Figure pct00016
[화학식 I-15]
Figure pct00017
[화학식 I-16]
Figure pct00018
[화학식 I-17]
Figure pct00019
[화학식 I-18]
Figure pct00020
[화학식 I-19]
Figure pct00021
[화학식 I-20]
Figure pct00022
본 발명의 다른 구현예는 화학식 I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-11, I-12, I-13, I-14 또는 I-15의 화합물이며, D, R, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, E1, E2, E3, E4 기는 일반적으로, 또는 전술되었거나 후술되는 임의의 구현예에서 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고,
화학식에서,
G1은 -C(R8)= 이고;
G2는 -C(R9)= 이고;
G3은 -C(R10)= 이고;
G4는 -C(R11)= 이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-11, I-12, I-13, I-14 또는 I-15의 화합물이며, D, R, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, E1, E2, E3, E4 기는 일반적으로, 또는 전술되었거나 후술되는 임의의 구현예에서 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고,
화학식에서,
G1은 N이고;
G2는 -C(R9)= 이고;
G3은 -C(R10)= 이고;
G4는 -C(R11)= 이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-11, I-12, I-13, I-14 또는 I-15의 화합물이며, D, R, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, E1, E2, E3, E4 기는 일반적으로, 또는 전술되었거나 후술되는 임의의 구현예에서 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고,
화학식에서,
G1은 -C(R8)= 이고;
G2는 N이고;
G3은 -C(R10)= 이고;
G4는 -C(R11)= 이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-11, I-12, I-13, I-14 또는 I-15의 화합물이며, D, R, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, E1, E2, E3, E4 기는 일반적으로, 또는 전술되었거나 후술되는 임의의 구현예에서 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고,
화학식에서,
G1은 -C(R8)= 이고;
G2는 -C(R9)= 이고;
G3은 N이고;
G4는 -C(R11)= 이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-11, I-12, I-13, I-14 또는 I-15의 화합물이며, D, R, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, E1, E2, E3, E4 기는 일반적으로, 또는 전술되었거나 후술되는 임의의 구현예에서 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고,
화학식에서,
G1은 -C(R8)= 이고;
G2는 -C(R9)= 이고;
G3은 -C(R10)= 이고;
G4는 N이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-16, I-17, I-18, I-19 또는 I-20의 화합물이며, D, R, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, G1, G2, G3 및 G4 기는 일반적으로, 또는 전술되었거나 후술되는 임의의 구현예에서 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고,
화학식에서,
E1은 -C(R4)= 이고;
E2는 -C(R5)= 이고;
E3은 -C(R6)= 이고;
E4는 -C(R7)= 이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-16, I-17, I-18, I-19 또는 I-20의 화합물이며, D, R, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, G1, G2, G3 및 G4 기는 일반적으로, 또는 전술되었거나 후술되는 임의의 구현예에서 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고,
화학식에서,
E1은 N이고;
E2는 -C(R5)= 이고;
E3은 -C(R6)= 이고;
E4는 -C(R7)= 이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-16, I-17, I-18, I-19 또는 I-20의 화합물이며, D, R, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, G1, G2, G3 및 G4 기는 일반적으로, 또는 전술되었거나 후술되는 임의의 구현예에서 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고,
화학식에서,
E1은 -C(R4)= 이고;
E2는 N이고;
E3은 -C(R6)= 이고;
E4는 -C(R7)= 이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-16, I-17, I-18, I-19 또는 I-20의 화합물이며, D, R, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, G1, G2, G3 및 G4 기는 일반적으로, 또는 전술되었거나 후술되는 임의의 구현예에서 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고,
화학식에서,
E1은 -C(R4)= 이고;
E2는 -C(R5)= 이고;
E3은 N이고;
E4는 -C(R7)= 이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-16, I-17, I-18, I-19 또는 I-20의 화합물이며, D, R, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, G1, G2, G3 및 G4 기는 일반적으로, 또는 전술되었거나 후술되는 임의의 구현예에서 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고,
화학식에서,
E1은 -C(R4)= 이고;
E2는 -C(R5)= 이고;
E3은 -C(R6)= 이고;
E4는 N이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I-1 또는 I-11의 화합물이며,
[화학식 I-1]
Figure pct00023
[화학식 I-11]
Figure pct00024
화학식에서, D, R, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 기는 일반적으로, 또는 전술되었거나 후술되는 임의의 구현예에서 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같으며,
G1은 -C(R8)= 이고;
G2는 -C(R9)= 이고;
G3은 -C(R10)= 이고;
G4는 -C(R11)= 이다.
본 발명의 일 구현예는 R이 수소, 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 일 구현예는 R1이 H, 메틸, 에틸, CF3, -CH2-사이클로프로필 또는 -CH2-C(CH3)3인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 일 구현예는 R1이 H, 메틸, 에틸, -CH2-사이클로프로필 또는 -CH2-C(CH3)3인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 일 구현예는 R1이 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 일 구현예는 R2가 수소 또는 (C1-C6-)-알킬인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 일 구현예는 R2가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 일 구현예는 R4가 H 또는 O-메틸인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 일 구현예는 R5가 H F, Cl, CF3, (C1-C6)-알킬 또는 사이클로프로필인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 일 구현예는 R6이 H인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 일 구현예는 R8이 H, F, Cl, 메틸, O-메틸, CF3 또는 OCF3인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 일 구현예는 R8이 H, F, Cl, 메틸 또는 O-메틸인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 일 구현예는 R9가 H, F, Cl, OH, O-프로필, CH2OH, CO-NH2, 메틸, O-메틸, CF3 또는 OCF3인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 일 구현예는 R9가 H, F, Cl, OH, O-프로필, CH2OH, CO-NH2, 메틸 또는 O-메틸인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 일 구현예는 R10이 H, F, Cl, OH, (C1-C6)-알킬, CH2OH, CO-O-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, CN, O-(C1-C6)-알킬, CF3 또는 OCF3인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 일 구현예는 R10이 H, F, Cl, OH, i-프로필, t-부틸, CH2OH, CO-O-메틸, SO2-메틸, CN, 메틸, O-메틸, CF3 또는 OCF3인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 일 구현예는 R10이 H, F, Cl, OH, 메틸, i-프로필, t-부틸, CH2OH, CO-O-메틸 또는 O-메틸인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 일 구현예는 R11이 H, F, Cl, OH, O-메틸, O-i-프로필, CH2OH, CO-메틸, CO-N(메틸)2, CO-피롤리딘, CO-O-메틸, CN, 메틸 또는 OCF3인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 일 구현예는 R11이 H, F, Cl, OH, 메틸, O-i-프로필, CH2OH, CO-메틸, CO-N(메틸)2, CO-O-메틸 또는 O-메틸인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 일 구현예는 G3 및 G4가 -C(R10)= 및 -C(R11)= 이며, 여기서 R10 및 R11은 1 또는 2개의 산소 원자와 함께 5 또는 6원 포화 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고; 상기 포화 카보사이클 또는 헤테로사이클은 할로겐 및/또는 (C1-C3)-알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되는 것인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 일 구현예는 화학식 I의 화합물이며,
화학식에서,
G1은 -C(R8)= 이고;
G2는 -C(R9)= 이고;
G3은 -C(R10)= 이고;
G4는 -C(R11)= 이고;
여기서 R10 및 R11은 1 또는 2개의 산소 원자와 함께 5 또는 6원 포화 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하며; 상기 포화 카보사이클 또는 헤테로사이클은 (C1-C3)-알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되어 하기 중에서 선택되는 바이사이클릭 고리 구조를 형성한다:
Figure pct00025
.
본 발명의 일 구현예는 화학식 I의 화합물이며,
화학식에서,
G1은 -C(R8)= 이고;
G2는 -C(R9)= 이고;
G3은 -C(R10)= 이고;
G4는 -C(R11)= 이고;
여기서 R10 및 R11은 1 또는 2개의 산소 원자와 함께 5원 포화 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하며; 상기 포화 카보사이클 또는 헤테로사이클은 (C1-C3)-알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되어 하기 중에서 선택되는 바이사이클릭 고리 구조를 형성한다:
Figure pct00026
.
본 발명의 일 구현예는 화학식 I의 화합물이며,
화학식에서,
G1은 -C(R8)= 이고;
G2는 -C(R9)= 이고;
G3은 -C(R10)= 이고;
G4는 -C(R11)= 이고;
여기서 R10 및 R11은 1 또는 2개의 산소 원자와 함께 6원 포화 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하며; 상기 포화 카보사이클 또는 헤테로사이클은 (C1-C3)-알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되어 하기 중에서 선택되는 바이사이클릭 고리 구조를 형성한다:
Figure pct00027
.
본 발명의 또 다른 구현예는
G1은 -C(R8)= 이고;
G2는 -C(R9)= 이고;
G3 및 G4는 -C((메틸)2)-CH2-O- 이고;
R8은 H이고;
R9는 H인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는
X가 S이고;
D가 -C(R3)= 이고;
R이 수소 또는 메틸 또는 에틸이고;
R3이 H, 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는
X가 O이고;
D가 -C(R3)= 이고;
R이 수소 또는 메틸 또는 에틸이고;
R3이 H, 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는
X가 O이고;
D가 N이고;
R이 수소 또는 메틸 또는 에틸이고;
R3이 H, 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물이다.
알킬기, 즉, 포화 탄화수소 잔기는, 선형(직쇄) 또는 분지형일 수 있다. 이는 알킬기가 치환되거나 또는 다른 기의 일부, 예를 들면, 알킬-O-기(알킬옥시기, 알콕시기) 또는 HO-치환 알킬기(하이드록시알킬기)의 일부인 경우에도 적용된다. 각 정의에 따라, 알킬기 내 탄소원자의 수는, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개이거나, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개이거나, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개이거나, 1, 2, 3 또는 4개이거나, 1, 2 또는 3개이거나, 1 또는 2개이거나, 1개일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물에 존재하는 (C1-C10)-알킬기는 (C1-C8)-알킬기이고, 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬기이고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬기이고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C3)-알킬기이고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬기이고, 또 다른 구현예에서는 (C2-C3)-알킬기이고, 또 다른 구현예에서는 메틸기이다. 본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 임의의 위치에 존재하는 (C1-C8)-알킬기는 (C1-C6)-알킬기이고, 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬기이고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C3)-알킬기이고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬기이고, 또 다른 구현예에서는 (C2-C3)-알킬기이고, 또 다른 구현예에서 메틸기이며, 이때, 화학식 I의 화합물에 존재하는 임의의 (C1-C8)-알킬기는 (C1-C8)-알킬기와는 서로 독립적으로 이들 구현예 중 어느 한 구현예의 기일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 임의의 위치에 존재하는 (C1-C6)-알킬기는 (C1-C4)-알킬기이고, 다른 구현예에서는 (C1-C3)-알킬기이고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬기이고, 또 다른 구현예에서는 (C2-C3)-알킬기이고, 또 다른 구현예에서는 메틸기이며, 이때, 화학식 I의 화합물에 존재하는 임의의 (C1-C6)-알킬기는 (C1-C6)-알킬기와는 서로 독립적으로 이들 구현예 중 어느 한 구현예의 기일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 임의의 위치에 존재하는 (C1-C4)-알킬기는 (C1-C3)-알킬기이고, 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬기이고, 또 다른 구현예에서는 (C2-C3)-알킬기이고, 또 다른 구현예에서는 메틸기이며, 이때, 화학식 I의 화합물에 존재하는 임의의 (C1-C4)-알킬기는 (C1-C4)-알킬기와는 서로 독립적으로 이들 구현예 중 어느 한 구현예의 기일 수 있다. 알킬기의 예로는 메틸기; 에틸기; 프로필기(즉, n-프로필기) 및 이소프로필기를 포함한 프로필기; 부틸기(즉, n-부틸기), sec-부틸기, 이소부틸기 및 tert-부틸기를 포함한 부틸기; 펜틸기(즉, n-펜틸기), 1-메틸부틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기 및 tert-펜틸기를 포함한 펜틸기; 헥실기(즉, n-헥실기), 3,3-디메틸부틸기 및 이소헥실기를 포함한 헥실기; 헵틸기(즉, n-헵틸기)를 포함한 헵틸기; 옥틸기(즉, n-옥틸기)를 포함한 옥틸기; 노닐기(즉, n-노닐기)를 포함한 노닐기; 및 데실기(즉, n-데실기)를 포함한 데실기가 있다. 알킬-O-기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(즉, n-프로폭시), 이소프로폭시, 부톡시(즉, n-부톡시), 이소부톡시, tert-부톡시, 펜톡시(즉, n-펜톡시)가 있다. 알킬-S(O)m-의 예로는 메틸설파닐-(CH3-S-), 메탄설피닐-(CH3-S(O)-), 메탄설포닐(CH3-S(O)2-), 에틸설파닐-(CH3-CH2-S-), 에탄설피닐-(CH3-CH2-S(O)-), 에탄설포닐(CH3-CH2-S(O)2-), 1-메틸에틸설파닐-((CH3)2CH-S-), 1-메틸에탄설피닐-((CH3)2CH-S(O)-), 1-메틸에탄설포닐((CH3)2CH-S(O)2-)이 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 숫자 m은 0 및 2중에서 선택되고, 이때, 모든 숫자 m은 서로 독립적이며, 동일하거나 상이할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 숫자 m은 각 경우에 기타 다른 경우에서의 의미와는 독립적으로 0이다. 또 다른 구현예에서, 숫자 m은 각 경우에 기타 다른 경우에서의 의미와는 독립적으로 2이다.
치환된 알킬기는, 각 화합물이 충분히 안정적이고 약제학적 활성 화합물로 적합하다면, 어떤 위치에서도 치환될 수 있다. 화학식 I의 특정 기 및 화합물이 충분히 안정적이고 약제학적 활성 화합물로 적합하다는 전제 조건은, 일반적으로 화학식 I의 화합물의 모든 기에 대한 정의에 대해 적용된다. 본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 임의의 알킬기에서 뿐만 아니라 사이클로알킬기 및 헤테로사이클릭기와 같은 다른 관능기에서의 개별 탄소원자는, 기타 다른 탄소원자와 독립적으로, 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 통해 결합되는 둘 이상의 치환기, 이를테면, HO-, (C1-C4)-알킬-O- 또는 (C1-C4)-알킬-S(O)m-치환기를 갖지 않는다. 하나 이상의 불소 치환기에 의해 임의로 치환되는 알킬기는 비치환(즉, 불소 치환기를 갖지 않음)되거나, 또는 예를 들면, 어떤 위치에도 위치할 수 있는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 불소 치환기 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 불소 치환기 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 불소 치환기 또는 1, 2 또는 3개의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다. 예를 들어, 플루오로-치환된 알킬기에서 하나 이상의 메틸기는 각각 3개의 불소 치환기를 가질 수 있으며, 트리플루오로메틸기로 존재할 수 있고/있거나, 하나 이상의 메틸렌기(CH2)는 각각 2개의 불소 치환기를 가질 수 있으며 디플루오로메틸렌기로 존재할 수 있다. 불소에 의한 기의 치환에 관한 설명은 상기 기가 다른 치환기를 추가로 갖고/갖거나, 또는 다른 기, 예를 들면, 알킬-O-기의 일부인 경우에도 적용된다. 플루오로-치환된 알킬기의 예로는 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸 및 헵타플루오로이소프로필이 있다. 플루오로-치환된 알킬-O-기의 예로는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 및 3,3,3-트리플루오로프로폭시가 있다. 플루오로-치환된 알킬-S(O)m-기의 예로는 트리플루오로메틸설파닐-(CF3-S-), 트리플루오로메탄설피닐-(CF3-S(O)-) 및 트리플루오로메탄설포닐(CF3-S(O)2-)이 있다.
(C3-C7)-사이클로알킬기의 고리 탄소원자의 수는 3, 4, 5, 6 또는 7개일 수 있다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 있다. 하나 이상의 (C1-C4)-알킬 치환기에 의한 사이클로알킬기의 임의의 치환과 관련하여, 사이클로알킬은 비치환(즉, 알킬 치환기를 갖지 않음)되거나, 또는 예를 들면, 어떤 위치에도 위치할 수 있는1, 2, 3 또는 4개 또는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환기, 예를 들면, 메틸기에 의해 치환될 수 있다. 이러한 알킬-치환된 사이클로알킬기의 예로는 1-메틸사이클로프로필, 2,2-디메틸사이클로프로필, 1-메틸사이클로펜틸, 2,3-디메틸사이클로펜틸, 1-메틸사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 4-이소프로필사이클로헥실, 4-tert-부틸사이클로헥실 및 3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실이 있다. 하나 이상의 불소 치환기에 의한 사이클로알킬기의 임의의 치환과 관련하여, 이들은 비치환(즉, 불소 치환기를 갖지 않음)되거나, 또는 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 불소 치환기 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 불소 치환기 또는 1, 2, 3 또는 4개의 불소 치환기 또는 1 또는 2개의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다. 불소 치환기는 사이클로알킬기의 어떤 위치에도 위치할 수 있으며, 사이클로알킬기 상의 알킬 치환기에도 위치할 수 있다. 플루오로-치환된 사이클로알킬기의 예로는 1-플루오로사이클로프로필, 2,2-디플루오로사이클로프로필, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 1-플루오로사이클로헥실, 4,4-디플루오로사이클로헥실 및 3,3,4,4,5,5-헥사플루오로사이클로헥실이 있다. 사이클로알킬기는 또한 동시에 불소 및 알킬의 의해 치환될 수 있다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 내 임의의 경우에서 할로겐은, 다른 모든 경우와 독립적으로, 불소, 염소 또는 브롬이고, 다른 구현예에서는 불소 또는 염소이고, 또 다른 구현예에서는 불소이다.
옥소 치환기, 즉, 이중결합을 통해 결합되는 산소원자는, 탄소원자에 결합되는 경우, 자신이 결합된 모 시스템의 탄소원자 상의 두 개의 수소원자를 대체한다. 따라서, CH2기가 옥소에 의해 치환되면 카보닐기(C(O), C=O)이 된다. 옥소 치환기는 방향족 고리의 탄소원자 상에 존재할 수 없다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태들, 예를 들면, 시스/트랜스 이성질체를 비롯한 모든 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함한다. 본 발명은 마찬가지로 모든 비율의 두 개 이상 입체이성질체 형태들의 혼합물, 예를 들면, 시스/트랜스 이성질체를 포함하는 모든 비율의 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체의 혼합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물에, 예를 들면, 비치환 또는 치환된 알킬기에 함유된 비대칭 중심은 모두 서로 독립적으로 S 배위 또는 R 배위를 가질 수 있다. 본 발명은 거울상 이성질체적으로 순수한 형태 및 본질적으로 거울상 이성질체적으로 순수한 형태, 예를 들면 두 개의 거울상 이성질체의 몰 비가 99:1 이상인 형태, 그리고 라세미체 형태, 및 모든 비율의 두 개 거울상 이성질체의 혼합물 형태의 거울상 이성질체, 좌선성 및 우선성 대장체 둘 다에 관한 것이다. 본 발명은 마찬가지로 순수한 부분입체 이성질체 형태 및 본질적으로 순수한 부분입체 이성질체 형태 및 모든 비율의 두 개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 형태의 부분입체 이성질체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 순수한 형태 및 본질적으로 순수한 형태, 예를 들면, 시스/트랜스 이성질체의 몰 비가 99:1 이상인 형태, 및 모든 비율의 시스 이성질체와 트랜스 이성질체의 혼합물 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물의 모든 시스/트랜스 이성질체를 포함한다. 시스/트랜스 이성질체화는 치환된 고리에서 발생할 수 있다. 개별 입체이성질체의 제조는, 원한다면, 통상적 방법에 따라, 예를 들면, 크로마토그래피법 또는 결정화법에 의하거나, 또는 합성시 입체화학적으로 균일한 출발 화합물의 사용에 의하거나, 또는 입체선택적 반응에 의해 혼합물을 분해함으로써 수행할 수 있다. 선택적으로, 입체이성질체의 분리에 앞서, 유도체화를 수행할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물의 분리는 화학식 I의 화합물 단계에서 또는 합성 과정 중의 중간체 단계에서 수행할 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 이용가능한 염을 비롯한 생리학적으로 허용되는 염은 일반적으로 비독성 염성분을 포함한다. 이러한 생리학적으로 허용되는 염은 무기 또는 유기 염 성분을 함유할 수 있다. 상기 염은, 예를 들어, 산성기, 가령, 카복실산기(하이드록시카보닐기, HO-C(O)-), 및 비독성 무기 염기 또는 유기 염기를 함유하는 화학식I의 화합물로부터 형성될 수 있다. 적합한 염기는, 예를 들어, 알칼리 금속 화합물 또는 알칼리토 금속화합물(이를테면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨), 암모니아, 유기 아미노화합물 및 4급 수산화암모늄이다. 이들 염의 제조를 위한 화학식 I의 화합물과 염기의 반응은 일반적으로 용매 또는 희석제 내에서 통상적 과정에 따라 수행된다. 따라서, 산성기의 염의 예로는 질소원자 상에 하나 이상의 유기기를 또한 가질 수 있는 암모늄염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 또는 칼슘염이다. 염기성, 즉, 양성자 공여성(protonatable) 기, 예를 들면, 아미노기 또는 염기성 헤테로사이클을 함유하는 화학식 I의 화합물은 생리학적으로 허용되는 산과 함께 산 부가염의 형태, 예를 들면, 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 아세트산, 벤조산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산과의 염으로 존재할 수 있으며, 이들은 일반적으로 통상적 과정에 따라 용매 또는 희석제 내에서 산과의 반응을 통해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우, 또한 본 발명은 언급한 염 형태 이외에 내부 염(베타인, 양성(쌍성) 이온)을 포함한다. 본 발명은 또한, 낮은 생리학적 내약성 때문에, 약제로서 사용하기에 직접적으로 적합하지는 않지만, 화학 반응을 위하거나, 또는 예를 들면, 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의한 생리학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로 적합한, 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함한다. 본 발명은 또한 생리학적으로 허용되는 용매화물, 이를테면 수화물, 즉, 물과의 부가물 및 (C1-C4)-알칸올과 같은 알콜과의 부가물을 비롯한 화학식 I의 화합물의 용매화물 및 상기 화합물의 염의 용매화물뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물의 활성 대사산물, 그리고 화학식 I의 화합물의 약물전구체, 즉, 시험관내에서는 반드시 약리학적 활성을 나타내지 않을 수 있지만 생체내에서는 약리학적으로 활성인 화학식 I의 화합물로 전환되는 화합물, 예를 들면, 대사적 가수분해에 의해 화학식 I의 화합물로 전환되는 화합물, 이를테면, 카복실산기가 에스테르화된 형태 또는 아미드 형태로 존재하는 화합물을 포함한다.
본 발명의 주제는 화학식 I의 모든 화합물이며, 기, 치환기 및 숫자와 같이 임의의 하나 이상의 구조 요소는 명시된 구현예들 또는 요소들에 대한 정의에서와 같이 정의되거나 또는 요소들의 예로서 본원에 언급되어 있는 특정 의미들 중의 하나 이상을 지니며, 이때 하나 이상의 명시된 구현예 및/또는 정의 및/또는 요소들의 특정 의미의 모든 조합도 본 발명의 주제이다. 또한, 모든 화학식 I의 화합물에 관해, 상기 화합물의 입체이성질체 형태 및 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 및 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염과, 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물이 본 발명의 주제이다.
본 발명의 주제는 또한, 이들이 유리(free) 화합물로서 및/또는 특정 염 또는 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물로서의 개시 여부와 상관없이, 본원에 개시되어 있는 화학식 I의 모든 특정 화합물 중에서 선택되거나 또는 본원에 기재되어 있는 화학식 I의 특정 화합물 중의 어느 하나인 화학식 I의 화합물이며, 이때, 입체이성질체 형태들 중 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물 역시 본 발명의 주제이다.
본 발명의 또 다른 주제는 입체이성질체 형태 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 그리고 이의 염 및 이들 중 어느 하나의 용매화물로 존재하는 화학식 I의 화합물의 합성에서 발생하는 신규 출발 화합물 및 중간체, 및 합성 중간체 또는 출발 화합물로서의 이들의 용도이다. 화학식 I의 화합물과 관련하여 위에 제공된 모든 전반적인 설명, 구현예의 상세한 기재, 그리고 숫자와 기에 대한 정의는 상기 중간체 및 출발 화합물에 마찬가지로 적용된다. 본 발명의 주제는 특히 본원에 기재된 신규 특정 출발 화합물 및 중간체이다. 이러한 출발 화합물 및 중간체가 유리 화합물 및/또는 특정 염으로서 기재되어 있는 지와 무관하게, 유리 화합물 형태 및 이의 염 형태는 물론, 특정 염이 있다면, 추가로 이러한 특정 염의 형태로 존재하는 상기 출발 화합물 및 중간체가 본 발명의 주제이다.
화학식 I의 화합물은 후술되는 약리학적 시험 및 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 기타 다른 시험에서 입증되는 바와 같이 프로테아제 카텝신 A를 억제한다. 따라서, 화학식 I의 화합물, 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들의 용매화물은 유용한 약제학적 활성 화합물이다. 화학식 I의 화합물, 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들의 용매화물은, 예를 들면, 심혈관 질환, 예를 들면, 수축기 심부전, 확장기 심부전, 당뇨병성 심부전및 박출률(ejection fraction)이 유지되는 심부전을 포함한 심부전증, 심근병증, 심근경색증, 심근 경색 후 좌심실 기능장애를 포함한 좌심실 기능장애, 심장 비대증, 경색 후 또는 심장 수술 후 심근 변형(myocardial remodeling)을 포함한 심근 변형, 심장 판막 질환, 혈관 비대, 혈관 경화(vascular stiffness)를 포함한 혈관변형(vascular remodeling), 폐 고혈압, 문맥성 고혈압 및 수축기 고혈압을 포함한 고혈압, 동맥경화증, 말초동맥 폐쇄성 질환(PAOD), 재협착증, 혈전증 및 혈관 투과성 장애, 심장의 허혈 및/또는 재관류 손상 및 망막의 허혈 및/또는 재관류 손상을 포함한 허혈 및/또는 재관류 손상, 염증 및 염증성 질환, 예를 들면, 류마티스 관절염 및 골관절염, 신장 질환, 이를테면 신유두 괴사 및 허혈/재관류 후 신부전을 포함한 신부전, 폐 질환, 이를테면 낭포성 섬유증, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 호흡기 감염 및 폐 암종, 면역 질환, 당뇨병성 신증 및 당뇨병성 심근병증을 포함한 당뇨병성 합병증, 섬유성 질환, 이를테면 특발성 폐 섬유증을 포함한 폐 섬유증, 심장 섬유증, 혈관 섬유증, 혈관주위 섬유증, 신세뇨관간질 섬유증을 포함한 신장 섬유증, 켈로이드 형성, 아교질증 및 경피증을 포함한 섬유성 피부 상태, 및 간 섬유증, 간 질환, 이를테면 간 경변, 통증, 예를 들면, 신경병증성 통증, 당뇨병성 통증 및 염증성 통증, 황반변성, 신경퇴행성 질환 또는 정신 질환의 치료, 또는 심근 경색 후 및 심장 수술 후 심장보호를 포함한 심장보호, 또는 신장 보호에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염과 용매화물은 이뇨제(독립형 치료 또는 기존 이뇨제와의 통합)로 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염과 용매화물은 또한 심방세동의 치료 및/또는 예방에도 사용될 수 있다. 질환의 치료란, 경감, 완화 또는 치료를 목적으로, 유기체의 현존하는 병리학적 변화 또는 기능부전의 치료 또는 현존하는 증상의 치료뿐만 아니라, 이들의 발병을 방지 또는 억제하거나, 또는 이들이 발병하는 경우에는 약독화를 목적으로, 그 병리학적 변화 또는 기능부전에 걸리기 쉽고 이러한 예방 또는 방지가 필요한 인간 또는 동물에서의 증상의 예방 또는 방지, 또는 유기체의 병리학적 변화 또는 기능부전의 예방 또는 방지, 또는 둘 다를 의미하는 것으로 이해하면 된다. 예를 들어, 병력(disease history) 때문에 심근 경색에 걸리기 쉬운 환자의 경우, 예방 또는 방지 차원의 의약 치료에 의해 심근 경색의 발병 또는 재발이 방지되거나 그의 정도 및 후유증이 감소될 수 있거나; 천식의 발작을 일으키기 쉬운 환자의 경우에는 예방 또는 방지 차원의 의약 치료에 의해 이러한 발작이 방지되거나 이의 중증도가 감소될 수 있다. 질환의 치료는 급성의 경우 및 만성의 경우 둘 다에서 이루어질 수 있다. 화학식 I의 화합물의 효능은 후술되는 약리학적 시험 및 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 기타 다른 시험에서 입증될 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물, 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들의 용매화물은 동물, 특히 포유동물, 구체적으로는 인간에게 약제 또는 의약으로서 그 자체로, 서로 혼합하여 또는 약제학적 조성물 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 주제는 또한 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이들의 용매화물을 활성 성분으로서 포함하고, 약제학적으로 허용되는 담체, 즉, 하나 이상의 약제학적으로 무해하거나 위험하지 않은 매개체(vehicle) 및/또는 부형제, 및 임의로 하나 이상의 다른 약제학적 활성 화합물을 포함한, 약제는 물론 약제학적 조성물 및 의약에 사용되는 화학식 I의 화합물, 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들의 용매화물이다. 더 나아가 본 발명의 주제는 언급된 질환 중 어느 하나의 치료, 예를 들면, 심부전, 심근경색증, 심장 비대증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근병증, 심장 섬유증, 또는 허혈 및/또는 재관류 손상의 치료를 포함한 위에 명시되었거나 아래에 명시되는 질환의 치료, 또는 심장보호에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들의 용매화물; 언급된 질환 중 어느 하나의 치료, 예를 들면, 심부전, 심근경색증, 심장 비대증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근병증, 심장 섬유증, 또는 허혈 및/또는 재관류 손상의 치료를 포함한 위에 명시되었거나 아래에 명시되는 질환의 치료용 또는 심장보호용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 용도이며, 이때, 질환의 치료는 상기한 바와 같은 치료 및 예방뿐만 아니라, 카텝신 A 억제용 약제를 제조하기 위한 그 용도를 포함한다. 본 발명의 주제는 또한, 언급된 질환 중 어느 하나의 치료, 예를 들면, 심부전, 심근경색증, 심장 비대증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근병증, 심장 섬유증, 또는 허혈 및/또는 재관류 손상의 치료를 포함한, 위에 명시되었거나 아래에 명시되는 질환을 치료하거나 또는 심장보호를 위한 방법이며, 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이들의 용매화물을 투여하는 조작을 포함한다. 화학식 I의 화합물, 그리고 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 의약은 장내로, 예를 들면, 경구, 설하 또는 직장 투여; 비경구적으로, 예를 들면, 정맥내, 근육내, 피하 또는 복강내 주사 또는 주입; 또는 국소, 경피(percutaneous), 경피(transdermal), 관절내 또는 안내 투여와 같은 기타 다른 투여 유형에 의해 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들의 용매화물은 또한 다른 약제학적 활성 화합물과 조합하여 사용할 수 있으며, 이러한 병용에서는 화학식 I의 화합물 및/또는 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이들의 용매화물 및 하나 이상의 기타 다른 약제학적 활성 화합물의 개별 투여, 동시 투여 또는 연속 투여를 위해 하나의 동일한 약제학적 조성물에 포함시키거나 또는 둘 이상의 약제학적 조성물에 포함시킬 수 있다. 이러한 기타 다른 약제학적 활성 화합물의 예로는 이뇨제, 수분배설촉진제(aquaretics), 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, 레닌 억제제, 베타 차단제, 디곡신, 알도스테론 길항제, NO 공여체, 니트레이트, 하이드랄라진, 이오노트롭(ionotropes), 바소프레신 수용체 길항제, 수용성 구아닐레이트 사이클라제 활성제, 스타틴, 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체-알파(PPAR-α) 활성제, 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체-감마(PPAR-γ) 활성제, 로지글리타존, 피오글리타존, 메트포르민, 설포닐우레아, 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1) 효능제, 디펩티딜 펩티다제 IV(DPPIV) 억제제, 인슐린, 항-부정맥제, 엔도텔린 수용체 길항제, 칼슘 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 포스포디에스테라제 타입 5(PDE5) 억제제, 인자 II/인자 IIa 억제제, 인자 IX/인자 IXa 억제제, 인자X/인자 Xa 억제제, 인자 XIII/인자 XIIIa 억제제, 헤파린, 당단백질 IIb/IIIa 길항제, P2Y12 수용체 길항제,클로피도그렐, 쿠마린, 사이클로옥시게나제 억제제, 아세틸살리실산, RAF 키나제 억제제 및 p38 미토겐-활성화 단백질 키나제 억제제가 있다. 본 발명의 주제는 또한, 본원에 기재된 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들의 용매화물과, 하나 이상의, 예를 들면 상기 언급된 다른 약제학적 활성 화합물 중 하나 또는 둘과의 병용이다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물 및 의약은 통상적으로 화학식 I의 화합물 및/또는 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이들의 용매화물을 약 0.5 내지 약 90 중량% 함유하며, 화학식 I의 활성 성분 및/또는 상기 활성 성분의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이들의 용매화물의 양은 단위 용량 당 일반적으로 약 0.2 mg 내지 약 1.5 g, 구체적으로는 약 0.2 mg 내지 약 1 g, 더 구체적으로는 약 0.5 mg 내지 약 0.5 g, 예를 들면, 약 1 mg 내지 약 0.3 g이다. 약제학적 조성물의 종류 및 특정 경우의 기타 다른 세부사항에 따라, 상기 용량은 제시된 양과 다를 수 있다. 약제학적 조성물 및 의약의 제조는 전적으로 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 이를 위해, 화학식 I의 화합물 및/또는 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이들의 용매화물을 하나 이상의 고체 또는 액체 매개체 및/또는 부형제와 함께 혼합하고, 경우에 따라서는 또한 상기 언급한 바와 같은 하나 이상의 다른 약제학적 활성 화합물과 조합하여, 복용 및 투여에 적합한 형태로 만든 후, 이를 인간용 약제 또는 수의과용 약제로 사용할 수 있다.
희석제 또는 벌크제로 간주될 수도 있는 매개체 및 부형제로, 화학식 I의 화합물과 바람직하지 않은 방식으로는 반응하지 않는 적합한 유기 및 무기 성분을 사용할 수 있다. 약제학적 조성물 및 의약에 함유될 수 있는 부형제 또는 첨가제 유형의 예로, 윤활제, 방부제, 증점제, 안정제, 붕해제, 습윤제, 데포트 효과를 달성하기위한 제제, 유화제, 염, 예를 들면, 삼투압에 영향을 주기 위한 염, 완충 성분, 착색제, 방향제 및 방향족 물질을 언급할 수 있다. 매개체 및 부형제의 예로는 물, 식물유, 왁스, 알콜, 예를 들면, 에탄올, 이소프로판올, 1,2-프로판디올, 벤질 알콜, 글리세롤, 폴리올, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 셀룰로즈, 탄수화물, 예를 들면, 락토즈 또는 옥수수 전분과 같은 전분, 염화나트륨, 스테아르산 및 이의 염, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 라놀린, 페트로륨 젤리 또는 이의 혼합물, 예를 들면, 염수 또는 물과 하나 이상의 유기 용매의 혼합물, 예를 들면, 물과 알콜의 혼합물이 있다. 경구 및 직장 사용을 위해, 예를 들면, 정제, 필름-피복 정제, 당-피복 정제, 과립제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 유성, 알콜성 또는 수성 용액을 포함한 용액, 시럽, 쥬스 또는 드롭제, 추가로 현탁액 또는 에멀젼과 같은 약제학적 형태를 사용할 수 있다. 예를 들면, 주사 또는 주입에 의한 비경구 사용을 위해, 용액, 가령, 수용액과 같은 약제학적 형태를 사용할 수 있다. 국소 사용을 위해, 연고, 크림, 페이스트, 로션, 겔, 스프레이, 발포체, 에어로졸, 용액 또는 산제와 같은 약제학적 형태를 사용할 수 있다. 또 다른 적합한 약제학적 형태는, 예를 들면, 임플란트 및 패치 및 흡입에 적합한 형태이다. 화학식 I의 화합물 및 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염을 동결건조시킬 수도 있으며, 이렇게 수득된 동결건조물을, 예를 들면, 주사 가능한 조성물의 제조에 사용할 수 있다. 특히 국소 용도를 위해, 리포좀 조성물이 또한 적합하다. 약제학적 조성물 및 의약은 또한 하나 이상의 다른 활성 성분 및/또는, 예를 들면, 1종 이상의 비타민을 함유할 수 있다.
대체로, 화학식 I의 화합물의 투여량은 특정 경우의 상황에 따라 결정되며, 통상적 규칙 및 절차에 따라 임상의에 의해 조절된다. 이는, 예를 들면, 투여되는 화학식 I의 화합물 및 상기 화합물의 효능 및 작용의 지속시간, 개별 증상의 특성 및 중증도, 치료받는 인간 또는 동물의 성별, 연령, 체중 및 개별 반응성, 치료가 급성 또는 만성 또는 예방용인지에 따라, 또는 화학식 I의 화합물 이외에 추가의 약제학적 활성 화합물이 투여되는 지의 여부에 따라 결정된다. 보통, 체중이 약 75 kg인 성인에게 투여되는 경우, (각각의 경우 체중 1 kg당 mg 단위로) 매일 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 용량, 특히 약 1 mg 내지 약 20 mg, 예를 들면, 약 1 mg 내지 약 10 mg의 용량이 투여된다. 1일 용량은 단일 용량의 형태로 투여되거나, 다수의 개별 용량으로, 예를 들면, 2회, 3회 또는 4회 개별 용량으로 분할가능하다. 투여는 또한, 예를 들면, 연속 주사 또는 주입에 의해 연속적으로 수행될 수 있다. 특정 경우에서의 개별적 거동에 따라, 제시된 투여량보다 많이 또는 적게 투여하는 것이 필요할 수 있다.
인간 의약 및 수의과용 의약에서의 약제학적 활성 화합물로서 말고도, 화학식 I의 화합물을 또한 생화학적 연구의 보조물로서 또는 과학적 도구로서 또는 진단, 예를 들면, 카텝신 A의 억제가 의도되는 경우 생물학적 샘플의 시험관내 진단 목적으로 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 또한, 예를 들면, 추가의 약제학적 활성 물질 제조를 위한 중간체로서 사용할 수 있다.
하기 실시예들을 통해 본 발명을 설명하기로 한다.
약어
ACN 아세토니트릴
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
EA 에틸 아세테이트
EDIA N-에틸-디이소프로필아민
FA 포름산
MOH 메탄올
NEM N-에틸-모르폴린
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
TOTU O-(시아노(에톡시카보닐)메틸렌아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
염기성기를 함유하는 실시예 화합물을 역상(RP) 컬럼 물질 상에서 제조용 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 정제하고, 종래와 같이 용리제가 물과 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴과의 구배 혼합물인 경우, 이들은 증발 또는 동결건조 조건과 같은 후처리의 세부사항에 따라, 트리플루오로아세트산과의 산 부가염 형태로 부분적으로 수득된다. 실시예 화합물명 및 구조적 화학식에서는, 이들 함유된 트리플루오로아세트산을 명시하지 않았다. 마찬가지로 산 부가염의 형태로 수득되는 실시예 화합물의 다른 산 성분도 일반적으로 명칭 및 화학식에 명시하지 않았다.
제조되는 화합물은 일반적으로 복합 분석적 HPLC/MS 물성확인(LC/MS)을 통해 얻어지는 분광분석 데이터 및 크로마토그래피 데이터, 특히 질량 스펙트럼(MS) 및 HPLC 체류 시간(Rt; 분), 및/또는 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼으로 확인된다. 달리 명시하지 않는 한, 1H-NMR 스펙트럼은 298K에서 D6-DMSO를 용매로 하여 500 MHz에서 기록하였다. NMR 물성확인에서는, 화학적 이동 δ(ppm), 수소원자(H)의 수 및 그래프로 도시된 스펙트럼으로부터 결정되는 바와 같은 피크의 다중항(s: 일중항, d: 이중항, dd: 이중항의 이중항, t: 삼중항, q: 사중항, m: 다중항)이 제공된다. MS 물성확인에서는, 일반적으로 사용되는 이온화 방법에 따라 형성되는, 분자 이온[M], 예를 들면 [M+], 또는 관련 이온, 예를 들면, 이온 [M+1], 예를 들면 [(M+1)+], 즉, 양성자화된 분자 이온[(M+H)+], 또는 이온[M-1], 예를 들면, [(M-1)-], 즉, 탈양성자화된 분자 이온[(M-H)-]의 피크의 질량수(m/z)가 제공된다. 일반적으로, 이온화 방법은 전기분무 이온화(ES)이다. 이용된 LC/MS 방법의 세부사항은 다음과 같다.
LC1 방법
컬럼: Waters UPLC BEH C18, 50 x 2.1 mm, 1.7 ㎛; 유량: 0.9 ml/min; 55℃; 용리제 A: 물 + 0.05% FA; 용리제 B: ACN + 0.035% FA; 구배: 2.0분 이내 98% A + 2% B 내지 5% A + 95% B에 이어, 0.6분 이내 5% A + 95% B에 이어, 0.1분 이내 95% A + 5% B에 이어, 0.3분 동안 95% A + 5% B; MS 이온화 방법: ES+
LC2 방법
컬럼: Waters XBridge C18, 50 x 4.6 mm, 2.5 ㎛; 유량: 1.7 ml/min; 40℃; 용리제 A: 물 + 0.05% TFA; 용리제 B: ACN + 0.05% TFA; 구배: 0.2분 동안 95% A + 5% B 내지 2.2분 이내 5% A + 95% B에 이어, 0.8분 동안 5% A + 95% B에 이어, 0.1분 이내 95% A + 5% B에 이어, 0.7분 동안 95% A + 5% B; MS 이온화 방법: ES+
LC3 방법
컬럼: Waters XBridge C18, 50 x 4.6 mm, 2.5 ㎛; 유량: 1.7 ml/min; 40℃; 용리제 A: 물 + 0.1% TFA; 용리제 B: ACN + 0.1% TFA; 구배: 0.2분 동안 97% A + 3% B 내지 3.5분 이내 40% A + 60% B, 내지 0.5분 이내 2% A + 98% B에 이어, 0.5분 동안 2% A + 98% B 내지 0.2분 이내 97% A + 3% B에 이어, 0.3분 동안 97% A + 3% B; MS 이온화 방법: ES+
실험
일반적으로 화학식 I의 화합물은 하기 일반 반응식들 중 하나에 따라 합성된다:
Figure pct00028
반응식 A 및 일반 과정 A:
반응관에 0.3 mmol의 보론산에 넣고, 2 ml의 DMF에 용해된 0.2 mmol의 중간체 A 및 1 ml의 물에 용해된 0.8 mmol의 Cs2CO3을 첨가하고, 반응관을 Ar로 퍼징하였다. 0.02 mmol의 Pd[PPh3]Cl2를 첨가한 후, 이에 따른 반응 혼합물을 밤새 95℃에서 가열하였다.
2N HCl을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 5까지 조절하고, 15 ml의 EtOAc 및 5 ml의 5% NaCl 용액을 첨가하고, 유기층을 분리시킨 다음 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 미정제 생성물을 HPLC 크로마토그래피 처리하였다. 수율은 10 내지 95% 범위였다.
Figure pct00029
반응식 B 및 일반 과정 B:
반응관에 0.3 mmol의 보론산에 넣고, 2 ml의 DMF에 용해된 0.2 mmol의 중간체 A 및 1 ml의 물에 용해된 0.8 mmol의 Cs2CO3을 첨가하고, 반응관을 Ar로 퍼징하였다. 0.02 mmol의 Pd[PPh3]Cl2를 첨가한 후, 이에 따른 반응 혼합물을 밤새 95℃에서 가열하였다.
2N HCl을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 5까지 조절하고, 15 ml의 EtOAc 및 5 ml의 5% NaCl 용액을 첨가하고, 유기층을 분리시킨 다음 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 미정제 생성물을 2ml의 EtOH에 용해하고, 0.5 ml의 1N NaOH를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 다음, 용매를 제거하고, 단리된 물질을 HPLC 크로마토그래피 처리하였다. 수율은 10 내지 95% 범위였다.
전술된 스즈키 반응은 당업자에 잘 공지되어 있고, 예를 들어 M. Mora et. al. Current Organic Chemistry 2012, 1128-1150에 기재된 모든 과정을 통해 수행될 수 있다.
DMF 외의 용매, 이를테면 이소프로판올, 톨루엔, 디옥산, THF, 아세토니트릴, 물 또는 이들의 임의의 조합물을 사용할 수 있으며, 상기 반응은 이온성 액체를 사용한 경우에도 가능하다. 이들 반응을 위해 팔라듐 염 및 리간드 또는 임의의 미리형성된 팔라듐 촉매 시스템의 임의의 조합물을 적용할 수 있다. 중합체-결합 Pd- 촉매 또는 중합체-결합 리간드 역시 사용할 수 있다. 염기로는 Cs2CO3 대신에 Na2CO3, K2CO3, AgCO3 또는 CsF를 사용할 수 있다. 반응 온도는 40℃ 내지 150℃ 범위이며, 열로 가열하거나 극초단파 반응기를 5분 내지 48시간 동안 사용함으로써 상기 범위에 이를 수 있다.
반응식 B에서는 에스테르 가수분해를 통해 최종 생성물을 형성하기 전에 제1 단계로부터의 스즈키 커플링 반응의 생성물을 단리시킬 수 있거나, 또는 에스테르 물질을 단리하지 않고 한 동일 반응용기(one pot) 과정으로 두 반응을 시행할 수 있다. 반응식 B에서는 에틸 에스테르 대신에 당업자에 공지된 임의의 다른 에스테르를 사용할 수 있다. 반응식 B에서는 트리플레이트 대신에 스즈키 반응을 위해 임의의 다른 적합한 이탈기를 사용할 수 있다.
금속화된 5원 헤테로사이클 F를 방향족 산 유도체 E에 첨가하는 등의 일반 반응식 C에 따라 중간체 A가 합성되며: E는 방향족 산 에스테르, 방향족 산 클로라이드, 또는 방향족 카복실산 E의 Weinreb 아미드일 수 있다. 그 결과로 생성되는 케톤 G를 비티히(Wittig) 반응시키고, Zn/HOAc를 가하여 비티히 축합 생성물 H를 환원시키고, 에스테르 잔기를 유리산 A로 전환한다.
금속화 단계에서는 n-BuLi tert-BuLi 또는 MeLi 대신에 그리냐르 시약, 이를테면 MeMgBr, 이소-프로필-MgBr 또는 이소-프로필-MgCl*LiCl을 사용할 수 있다. 중간체 E로의 첨가를 용이하게 하기 위해 구리 또는 아연과 같은 또 다른 금속 이온으로의 금속 교환(transmetallation)이 필요할 수 있다.
비티히 반응을 위해, NaH 대신에 aOtBu 또는 KOtBu 또는 포스파젠 염기와 같은 다른 강염기를 사용할 수 있다. 또한, 상기 환원은 0.01M 내지 12M 범위의 aq. HCl 농도를 이용한 aq. HCl 중 또는 희석된 H2SO4 중 Zn을 사용하여 수행될 수 있다.
중간체 E는 상업적으로 입수가능하거나, 상업적으로 입수가능한 카복실산으로부터 한 단계로 제조할 수 있다.
Figure pct00030
반응식 C
특정 환경하에서 Y기는 방향족 알데하이드 중간체 E-H를 형성하는 수소 원자를 나타낼 수 있다. 금속화된 헤테로사이클 F를 첨가한 후, 이에 따른 알코올 I를 MnO2 또는 다른 산화제, 이를테면 KMnO4, CrO3, 및 H2O2를 사용하여 원하는 중간체 G로 산화시킬 수 있다.
Figure pct00031
반응식 D
반응식 C에 기술된 합성법에 대한 대안적 방식으로, 구성 단위 E의 잔기 Hal을 벤질옥시-잔기로 대체시켜 구성 단위 M을 생성할 수 있다. 비티히 축합 생성물 O의 CC-이중 결합의 환원을 Pd/C 및 H2를 사용하여 수행할 때, 벤질 잔기가 동시에 제거된다. 새로 형성된 방향족 하이드록시기를 트리플레이트로 전환하면, 팔라듐 촉매를 통한 교차-결합에 적합한 출발 물질인 중간체 P가 제공된다. 이러한 출발 물질 M은 J와 같은 유리 하이드록시 치환기를 가진 방향족 카복실산 에스테르로부터 수득될 수 있다. 하이드록시 치환기는 벤질브로마이드, 벤질클로라이드 또는 벤질요오드, 또는 방향족 하이드록시기와 친핵성 치환 반응을 거칠 수 있는 임의의 다른 벤질 유도체를 통해 알킬화된다. 금속화 반응에 대한 중간체 L의 반응도에 따라, L을 당업자에 잘 공지되어 있는 표준 과정에 의해 해당 유도체로 전환할 수 있다.
Figure pct00032
반응식 E
중간체 P1의 합성:
3-(5-메틸티아졸-2-일)-3-(6-(트리플루오로메틸-설포닐옥시)피리딘-2-일)프로파노에이트
Figure pct00033
제1 단계: 메틸 6-하이드록시피콜리네이트의 합성
Figure pct00034
실온에서 메탄올(150 mL)에 용해시킨 6-하이드록시피콜린산(13.0 g, 93.5 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl(4N, 10 mL)을 첨가하였다. 그 결과로 얻은 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 백색 고형물 형태의 메틸 6-하이드록시피콜리네이트(13 g, 90%)를 수득하였다.
메틸 6-(벤질옥시)피콜리네이트의 합성
Figure pct00035
톨루엔(150 mL) 중 메틸 6-하이드록시피콜리네이트(3.06 g, 20.0 mmol), (브로모메틸)벤젠(6.84 g, 40.0 mmol) 및 탄산은(11 g, 40 mmol)의 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 냉각 및 여과시킨 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(20:1)로 용리하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 백색 고형물 형태의 메틸 6-(벤질옥시)피콜리네이트(2.6 g, 53%)를 수득하였다.
(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논의 합성
Figure pct00036
-78℃에서 건조 THF(120 mL)에 용해된 n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 16 mL, 40 mmol)의 용액에 5-메틸티아졸(4.17 g, 40 mmol)을 질소 분위기하에 20분에 걸쳐 적가하였다. 이에 따른 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, THF(30 mL)에 용해된 메틸 6-(벤질옥시)피콜리네이트(4.7 g, 20 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 혼합물의 pH를 HCl(1N)을 사용하여 약 6까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시킨 후, MTBE로 희석하였다. 백색 침전물을 여과법으로 수거하였다. 남아있는 여과액을 농축시켰다. 잔여물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(10/1)로 용리하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 총 6.2 g의 (6-(벤질옥시)피리딘-2-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논(85% 수율)을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.00(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.82(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.36(m, 5H), 7.01(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.56(s, 2H), 2.60(s, 3H).
(Z)-에틸 3-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(5-메틸티아졸-2-일)아크릴레이트의 합성
Figure pct00037
-78℃의 건조 THF(200 mL) 중 NaH(60%, 1.3 g, 33 mmol) 현탁액에 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(7.5 g, 33 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF(30 mL)에 용해된 (6-(벤질옥시)피리딘-2-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논(3.47 g, 11.2 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. -20 내지 -30℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 HCl(0.5N)을 사용하여 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조하고 농축시켰다. 잔여물을 MTBE 및 석유 에테르로 세정하여 백색 고형물 형태의 (6-(벤질옥시)피리딘-2-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논(6.2 g, 85% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.25(m, 8H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.44(s, 2H), 4.15(q, J = 3.2 Hz, 2H), 2.54(s, 3H), 1.21(t, J = 3.2 Hz, 3H).
에틸 3-(6-하이드록시피리딘-2-일)-3-(5-메틸티아졸-2-일)프로파노에이트의 합성
Figure pct00038
에탄올(90 mL) 및 THF(60 mL) 중 (6-(벤질옥시)피리딘-2-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논 (8.0 g, 21 mmol), 아세트산 (1.5 mL), H2O (3 mL), 및 Pd/C (10%, 4 g)의 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 용매를 증발시킨 다음, 잔여물을 MTBE 및 석유 에테르로 세정하여 백색 고형물 형태의 생성물(3 g)을 수득하였다. 여과액을 TFA(20 mL)와 혼합하고, 이에 따른 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조하고 농축시켰다. 잔여물을 MTBE 및 석유 에테르로 세정하여 백색 고형물 형태의 에틸 3-(6-하이드록시피리딘-2-일)-3-(5-메틸티아졸-2-일)프로파노에이트(1.4 g, 전체 71%)를 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.46(dd, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 6.14(d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.63(t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.13-4.07(m, 2H), 3.25-3.19(m, 1H), 3.05-2.97(m, 1H), 2.43(s, 3H), 1.19(t, J = 3.2 Hz, 3H).
에틸 3-(5-메틸티아졸-2-일)-3-(6-(트리플루오로메틸설포닐옥시)피리딘-2-일)프로파노에이트의 합성
Figure pct00039
-78℃에서 DCM(200 mL)에 용해된 에틸 3-(6-하이드록시피리딘-2-일)-3-(5-메틸티아졸-2-일)프로파노에이트(3.45 g, 11.8 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄설포닉 무수물(5.00 g, 17.7 mmol) 및 DIPEA(5.00 mL, 23.6 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 그 결과로 얻은 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하고, 실온까지 밤새 승온시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(100 mL)로 처리하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축시켰다. 오일성 잔여물을 에테르로 처리하고, 고형물을 여과시켜 제거하였다. 여과액을 농축시켜 갈색 오일 형태의 에틸 3-(5-메틸티아졸-2-일)-3-(6-(트리플루오로메틸설포닐옥시)피리딘-2-일)프로파노에이트(4.6 g, 93%)를 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.83(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.05(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.02-4.99(m, 1H), 4.08(q, J = 3.2 Hz, 2H), 3.41-3.35(m, 1H), 3.22-3.16(m, 1H), 2.41(s, 3H), 1.18(t, J = 3.2 Hz, 3H).
중간체 P2의 합성:
에틸 3-(5-메틸티아졸-2-일)-3-(5-(트리플루오로메틸설포닐옥시)피리딘-3-일)-프로파노에이트
Figure pct00040
메틸 5-하이드록시니코티네이트의 합성
Figure pct00041
MeOH(100 mL)에 5-하이드록시니코틴산(10 g, 71.9 mmol)을 교반 용해시킨 용액에 이염화황(sulfurous dichloride)(1 mL)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 그 결과로 얻은 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이렇게 얻은 용액에 100 mL의 NaHCO3을 첨가하였다. 침전물을 여과시키고, MeOH로 여러 사이클 세정하여 8.5 g(75% 수율)을 수득하였으며, 이들 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
메틸 5-(벤질옥시)니코티네이트의 합성
Figure pct00042
0℃에서 DMF(20 mL)에 용해된 메틸 5-하이드록시니코티네이트(8.5 g, 55.6 mmol) 및 K2CO3(11.5 g, 83.3 mmol)의 용액에 (브로모메틸)벤젠(8 mL, 66.7 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 그 결과로 얻은 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 반응 종결시키고, EA(100mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수(100 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과시키고 용매를 증발시킨 후, 잔여물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(4:1)로 용리하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 황색 오일 형태의 메틸 5-(벤질옥시)니코티네이트(4 g, 30.7%)를 수득하였다.
(5-(벤질옥시)피리딘-3-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논의 합성
Figure pct00043
건조 THF(20 mL) 중 5-메틸티아졸(3.3 g, 33 mmol)의 교반 혼합물에 질소 분위기하에 -78℃에서 n-BuLi(33 mmol, 헥산 중 13.2 mL 용액)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 이에 따른 혼합물을 1.5시간 동안 -78℃ 내지 -60℃에서 교반한 다음, -78℃까지 냉각시켰다. THF(10 mL)에 용해된 메틸 5-(벤질옥시)니코티네이트(4.0 g, 16.5 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 그 결과로 얻은 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하고, 밤새 교반하면서 실온까지 승온시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(50 mL)로 처리하였다. 이렇게 얻은 혼합물의 pH를 HCl(1N)을 사용하여 약 6까지 조절하고, EA(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모은 후 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(3:1)로 용리하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 황색 오일 형태의 (5-(벤질옥시)-2-메톡시페닐)(티아졸-2-일)메타논(3.2 g, 42%)을 수득하였다.
(Z)-에틸 3-(5-(벤질옥시)피리딘-3-일)-3-(5-메틸티아졸-2-일)아크릴레이트의 합성
Figure pct00044
건조 THF(20 mL) 중 NaH(60%, 1.2 g, 30.9 mmol)의 현탁액에 -78℃에서 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(6.9 g, 30.9 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF(5 mL)에 용해된 (5-(벤질옥시)피리딘-3-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논(3.2 g, 10.3 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 이에 따른 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 후, 밤새 교반 하에 실온까지 승온시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(50 mL)로 처리한 후, pH 값을 HCl(0.5N)을 사용하여 6까지 조절하고, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모은 후 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 석유 에테르/EtOAc(3:1)로 용리하면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 황색 겔 형태의 (Z)-에틸 3-(5-(벤질옥시)-2-메톡시페닐)-3-(티아졸-2-일)아크릴레이트(3.1 g, 80.0%)를 수득하였다.
에틸 3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-3-(5-메틸티아졸-2-일)프로파노에이트의 합성
Figure pct00045
EtOH(20 mL) 및 THF(10 mL) 중 (Z)-에틸 3-(5-(벤질옥시)피리딘-3-일)-3-(5-메틸티아졸-2-일)아크릴레이트(3.1 g, 8.2 mmol), HOAc(1.0 mL) 및 H2O(2.0 mL)의 혼합물에 Pd/C(10%, 건조, 820 mg)를 수소 분위기하에 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 수소 분위기하에 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 용매를 증발시킨 후, 잔여물을 석유 에테르/EtOAc(3:1)로 용리하면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 황녹색 겔 형태의 3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-3-(5-메틸티아졸-2-일)프로파노에이트(2.2 g, 92%)를 수득하였다.
에틸 3-(5-메틸티아졸-2-일)-3-(5-(트리플루오로메틸설포닐옥시)피리딘-3-일)프로파노에이트의 합성
Figure pct00046
-78℃에서 DCM(20 mL)에 에틸 3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-3-(5-메틸티아졸-2-일)프로파노에이트(2.2 g, 7.5mmol) 및 Et3N(1.52 g, 15.1 mmol)의 교반 용해된 용액에 트리플루오로메탄설포닉 무수물(2.3 g, 15.1 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 그 결과로 얻은 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 밤새 교반 하에 실온까지 승온시켰다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(50 mL)로 처리한 다음, DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수(50 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축시켰다. 잔여물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(4:1)로 용리하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 황색 오일 형태의 에틸 3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸설포닐옥시)페닐)-3-(티아졸-2-일)프로파노에이트(900 mg, 28.0%)를 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, MeOD) δ 8.71(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.58(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.43(s, 1H), 5.02(t, 1H), 4.10-4.05(m, 2H), 3.43-3.37(m, 1H), 3.22-3.15(m, 1H),2.45(s, 3H), 1.18-1.14(m, 3H).
중간체 P3의 합성:
3-(2-메톡시-5-트리플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 에틸 에스테르
Figure pct00047
메틸 5-(벤질옥시)-2-하이드록시벤조에이트
Figure pct00048
메탄올(180 mL) 및 CHCl3(350 mL) 중 K2CO3(32.8 g, 238 mmol)의 환류 현탁액에 메탄올/CHCl3(50 mL/25 mL) 중 메틸 2,5-디하이드록시벤조에이트(10.0 g, 59.5 mmol) 및 브로모메틸벤젠(7.10 mL, 59.5 mmol)의 혼합물을 30분에 걸쳐 적가하였다. 그 결과로 얻은 혼합물을 4시간 동안 환류 교반하였다. 냉각 및 여과시킨 후, 필터 덩어리를 CHCl3(20 mL)로 세정하였다. 여과액을 모은 후 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 CHCl3(200 mL)에 다시 용해시키고, HCl(1N)(100 mL x 2)로 세정하였다. 그런 후에는 유기층을 염수(100 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 석유 에테르/EtOAc(8: 1)로 용리하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 백색 고형물 형태의 메틸 5-(벤질옥시)-2-하이드록시벤조에이트(10.6 g, 69.0%)를 수득하였다.
1H-NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.09(s, 1H), 7.43(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40-7.36(m, 2H), 7.34-7.32(2H, m), 7.23(dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 6.93(d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.06(s, 2H), 3.88(s, 3H). NOESY 역시 목표 생성물을 잘 나타내었다.
메틸 5-(벤질옥시)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00049
DMF(100 mL) 중 메틸 5-(벤질옥시)-2-하이드록시벤조에이트(10.6 g, 41.1 mmol) 및 K2CO3(11.3 g, 82.2 mmol)의 혼합물에 요오드메탄(2.60 mL, 49.3 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 그 결과로 얻은 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(400 mL)에 붓고, 여과시킨 후, 고형물을 수거하였다. 이러한 고형물을 EtOAc(300 mL)에 용해시키고, 물(50 mL) 및 염수(100 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 황색 고형물 형태의 메틸 5-(벤질옥시)-2-메톡시벤조에이트(10.4 g, 98%)를 수득하였다.
(5-(벤질옥시)-2-메톡시페닐)(5-메틸티아졸-2-일)메타논
Figure pct00050
건조 THF(200 mL) 중 5-메틸티아졸(3.80 g, 38.2 mmol)의 교반 혼합물에 n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 15.3 mL, 38.2 mmol)을 -78℃에서 질소 분위기하에 20분에 걸쳐 적가하였다. 이에 따른 혼합물을 1.5시간 동안 -78℃ 내지 -60℃에서 교반한 다음 -78℃까지 냉각시켰다. THF(50 mL)에 용해된 메틸 5-(벤질옥시)-2-메톡시벤조에이트(10.4 g, 38.2 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 그 결과로 얻은 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하고, 밤새 교반 하에 실온까지 승온시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(50 mL)로 처리하였다. 이렇게 얻은 혼합물의 pH를 HCl(1N)을 사용하여 약 6까지 조절하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 석유 에테르/EtOAc(3:1)로 용리하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 황색 겔 형태의 (5-(벤질옥시)-2-메톡시페닐)(5-메틸티아졸-2-일)메타논(2.5 g, 19%)을 수득하였다. 3.0 g의 출발 물질 메틸 5-(벤질옥시)-2-메톡시벤조에이트를 회수하였다.
(Z)-에틸 3-(5-(벤질옥시)-2-메톡시페닐)-3-(5-메틸티아졸-2-일)아크릴레이트의 합성
Figure pct00051
건조 THF(120 mL) 중 NaH(60%, 884 mg, 22.1 mmol)의 현탁액에 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(4.96 g, 22.1 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF(30 mL)에 용해된 (5-(벤질옥시)-2-메톡시페닐)(5-메틸티아졸-2-일)메타논(2.50 g, 7.37 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 이에 따른 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하고, 밤새 교반 하에 실온까지 승온시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(50 mL)로 처리하고, pH 값을 HCl(0.5N)을 사용하여 6까지 조절하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 석유 에테르/EtOAc(3: 1)로 용리하면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 황색 겔 형태의 (Z)-에틸 3-(5-(벤질옥시)-2-메톡시페닐)-3-(5-메틸티아졸-2-일)아크릴레이트(1.75 g, 58.0%)를 수득하였다.
에틸 3-(5-하이드록시-2-메톡시페닐)-3-(5-메틸티아졸-2-일)-프로파노에이트의 합성
Figure pct00052
EtOH(100 mL) 및 THF(60 mL) 중 (Z)-에틸 3-(5-(벤질옥시)-2-메톡시페닐)-3-(5-메틸티아졸-2-일)아크릴레이트(4.0 g, 9.8 mmol), HOAc(2.0 mL), 및 H2O(5.0 mL)의 혼합물에 Pd/C(10%, 건조, 5.0 g)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 수소 분위기하에 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 용매를 증발시킨 후, 잔여물을 석유 에테르/EtOAc(3:1)로 용리하면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 황녹색 겔 형태의 에틸 3-(5-하이드록시-2-메톡시페닐)-3-(5-메틸티아졸-2-일)프로파노에이트(1.9 g, 60%)를 수득하였다.
에틸-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸설포닐옥시)페닐)-3-(5-메틸티아졸-2-일)프로파노에이트
Figure pct00053
-78℃에서 DCM(150 mL)에 교반 용해된 에틸 3-(5-하이드록시-2-메톡시페닐)-3-(5-메틸티아졸-2-일)프로파노에이트(4.50 g, 14.0 mmol) 및 DIPEA(4.8 mL, 28 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄설포닉 무수물(4.74 g, 16.8 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 그 결과로 얻은 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 밤새 교반 하에 실온까지 승온시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(50 mL)로 처리하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 농축시켰다. 잔여물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(4:1)로 용리하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 황색 오일 형태의 에틸 3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸설포닐옥시)페닐)-3-(5-메틸티아졸-2-일)프로파노에이트(4.63 g, 73.0%)를 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.41(dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.37(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35(d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.18(d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.07(dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 1H), 3.99(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 3.32(dd, J = 16.3, 6.9 Hz, 1H), 3.02(dd, J = 16.3, 6.9 Hz, 1H), 2.35(d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.08(dd, J = 9.2, 5.1 Hz, 3H).
중간체 P4의 합성:
3-(2-메톡시-5-트리플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-3-티아졸-2-일-프로피온산 에틸 에스테르
본 합성은 출발 물질로서 5-메틸-1,3-티아졸 대신에 1,3-티아졸을 사용하여, 중간체 P3의 합성에 대해 설명한 것과 같이 수행되었다.
중간체 P5의 합성:
에틸 3-(5-메틸-1, 3, 4-옥사디아졸-2-일)-3-(6-(트리플루오로메틸 설포닐옥시)피리딘-일)-프로파노에이트
Figure pct00054
메틸 6-하이드록시피콜리네이트
Figure pct00055
실온에서 메탄올(150 mL)에 용해된 6-하이드록시피콜린산(13.0 g, 93.5 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl(4N, 10 mL)을 첨가하였다. 그 결과로 얻은 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 백색 고형물 형태의 메틸 6-하이드록시피콜리네이트(13 g, 90%)를 수득하였다.
6-(벤질옥시)피콜리네이트
Figure pct00056
톨루엔(150 mL)에 용해된 메틸 6-하이드록시피콜리네이트(3.06 g, 20.0 mmol), (브로모메틸)벤젠(6.84 g, 40.0 mmol) 및 탄산은(11 g, 40 mmol)의 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 냉각 및 여과시킨 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(20:1)로 용리함)로 정제시켜 백색 고형물 형태의 메틸 6-(벤질옥시)피콜리네이트(2.6 g, 53%)를 수득하였다.
6-(벤질옥시)피리딘-2-카복실산
Figure pct00057
THF(75 mL) 및 물(15 mL)에 용해된 메틸 6-(벤질옥시)피콜리네이트(6 g, 24.7 mmol)의 용액에 LiOH H2O(3.12 g, 74 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 후처리한 결과, 백색 발포체 형태의 6-(벤질옥시)피리딘-2-카복실산(5 g, 100%)을 수득하였다.
[6-(벤질옥시)피리딘-2-일](5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논
Figure pct00058
아세토니트릴(20 mL)에 용해된 6-(벤질옥시)피리딘-2-카복실산(2.28 g, 10 mmol)의 용액에 실온에서 SOCl2(5 mL)를 첨가하고, 반응을 20분 동안 서서히 환류 가열하였다. 냉각 및 농축시킨 후, 남아있는 산 염화물에 디클로로메탄(30 mL)을 첨가한 다음 실온에서 (N-이소시안이민)트리페닐포스포란(3.12 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 아세트산(1.2 g, 20 mmol)을 첨가한 다음, 디클로로메탄(10 mL)에 용해된 트리에틸아민(2.02 g, 20 mmol)의 용액을 적가하였다. 이에 따른 용액을 추가로 8시간 동안 교반하고, 물로 반응을 종결시켰다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 8:1)로 정제시켜 갈색 오일 형태의 [6-(벤질옥시)피리딘-2-일](5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논(200 mg, 7%)을 수득하였다.
에틸 3-(6-(벤질옥시) 피리딘-2-일)-3-(5-메틸-1, 3, 4-옥사디아졸-2-일) 아크릴레이트
Figure pct00059
벤젠(15 mL) 중 [6-(벤질옥시)피리딘-2-일](5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논(2.2 g, 7.5 mmol) 및 에틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(2.6 g, 7.5 mmol)의 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, EA/PE = 1: 8)로 정제시켜 갈색 오일 형태의 에틸 3-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(5-메틸-1, 3, 4-옥사디아졸-2-일)아크릴레이트(2.3 g, 84%)를 수득하였다.
에틸 3-(6-하이드록시피리딘-2-일)-3-(5-메틸-1, 3 4-옥사디아졸-2-일)프로파노에이트
Figure pct00060
EtOH(30 mL), THF(30 mL) 및 AcOH(1 mL)에 용해된 에틸 3-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(5-메틸-1, 3, 4-옥사디아졸-2-일)아크릴레이트(2.2 g, 6.0 mmol)의 용액에 Pd/C(220 mg, 10%)를 첨가하였다. 시스템을 비우고, 수소로 3회 재충전시켰다. 혼합물 용액을 수소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 하에 증발시켜 에틸 3-(6-하이드록시피리딘-2-일)-3-(5-메틸-1, 3 4-옥사디아졸-2-일)프로파노에이트(1.4 g, 84%)를 수득하였다.
3-(5-메틸-1, 3, 4-옥사디아졸-2-일)-3-(6-(트리플루오로메틸 설포닐옥시)피리딘-2-일)프로파노에이트
Figure pct00061
DCM(40 mL) 중 에틸 3-(6-하이드록시피리딘-2-일)-3-(5-메틸-1, 3 4-옥사디아졸-2-일) 프로파노에이트(1.0 g, 3.6 mmol) 및 DIPEA(1.4 g, 10.8 mmol)의 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 후에는 DCM(6mL) 중 트리플루오로메탄설포닉 무수물(1.5 g, 5.4 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 이에 따른 혼합물 용액을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 밤새 실온까지 승온시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔여물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피(PE 중 12% EA로 용리함)로 정제시켜 황색 용액 형태의 에틸 3-(5-메틸-1, 3, 4-옥사디아졸-2-일)-3-(6-(트리플루오로메틸설포닐옥시) 피리딘-2-일) 프로파노에이트(1.47 g, 99%)를 수득하였다.
중간체 P6의 합성
에틸 3-(3-클로로-5-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}페닐)-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로파노에이트
Figure pct00062
3-클로로-5-하이드록시벤조에이트
Figure pct00063
실온에서 메탄올(20 mL)에 용해된 3-클로로-5-하이드록시벤조산(1.72 g, 10 mmol)의 용액에 농축 H2SO4(0.5 mL)을 첨가한 후, 이에 따른 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물에 NaHCO3 용액과 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 건조한 다음, 농축시켜 갈색 고형물 형태의 메틸 3-클로로-5-하이드록시벤조에이트(1.8 g, 97%)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
메틸 3-(벤질옥시)-5-클로로벤조에이트
Figure pct00064
아세톤(300 mL)에 용해된 메틸 3-클로로-5-하이드록시벤조에이트(12.75 g, 68.5 mmol), (브로모메틸)벤젠(11 mL, 82.2 mmol) 및 탄산칼륨(19 g, 137 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각 및 여과시킨 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1로 용리함)로 정제시켜 옅은 황색 오일 형태의 메틸 3-(벤질옥시)-5-클로로벤조에이트(18 g, 95%)를 수득하였다.
3-(벤질옥시)-5-클로로벤조산
Figure pct00065
메탄올(60 mL) 및 물(20 mL)에 용해된 메틸 3-(벤질옥시)-5-클로로벤조에이트(5 g, 18 mmol)의 용액에 NaOH(2.18 g, 54 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 밤새 환류시켰다. 후처리 결과, 백색 고형물 형태의 3-(벤질옥시)-5-클로로벤조산(4.8 g, 100%)을 수득하였다.
[3-(벤질옥시)-5-클로로페닐](5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논
Figure pct00066
아세토니트릴(20 mL)에 용해된 3-(벤질옥시)-5-클로로벤조산(1.31 g, 5 mmol)의 용액에 SOCl2(2.5 mL)을 실온에서 첨가한 다음, 서서치 20분 동안 환류 가열하였다. 냉각 및 농축시킨 후, 남아있는 산 염화물에 실온에서 디클로로메탄(25 mL)에 이어 (N-이소시안이민)트리페닐포스포란(1.51 g, 5 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 아세트산(600 mg, 10 mmol)을 첨가한 다음, 디클로로메탄(10 mL)에 용해된 트리에틸아민(1.01 g, 10 mmol)의 용액을 적가하였다. 이에 따른 용액을 추가로 8시간 동안 교반하고, 염수로 세정하고, 건조한 다음, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제시켜 갈색 오일 형태의 [3-(벤질옥시)-5-클로로페닐](5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논(700 mg, 42%)을 수득하였다.
에틸 3-(3-(벤질옥시)-5-클로로페닐)-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아크릴레이트
Figure pct00067
벤젠(20 mL)에 용해된 [3-(벤질옥시)-5-클로로페닐](5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논(700 mg, 2.13 mmol) 및 에틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(800 mg, 2.13 mmol)의 용액을 밤새 환류시켰다. 농축시킨 후, 생성된 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10/1 내지 4/1)로 정제시켜 갈색 오일 형태의 에틸 3-(3-(벤질옥시)-5-클로로페닐)-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아크릴레이트(780 mg, 93%)를 수득하였다.
에틸 3-(3-클로로-5-하이드록시페닐)-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로파노에이트
Figure pct00068
에탄올(20 mL) 중 에틸 3-(3-(벤질옥시)-5-클로로페닐)-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아크릴레이트(700 mg, 1.76 mmol)의 혼합물에 Pd/C(10%, 200 mg)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과시킨 다음, 여과액을 농축시켜 황색 오일 형태의 에틸 3-(3-클로로-5-하이드록시페닐)-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로파노에이트(650 mg, 100%)를 수득하였다.
에틸 3-(3-클로로-5-{[(트리플루오로메틸)sulfonyl]oxy}페닐)-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로파노에이트
Figure pct00069
-78℃에서 DCM(30 mL)에 용해된 에틸 3-(3-클로로-5-하이드록시페닐)-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로파노에이트(600 mg, 2 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄설포닉 무수물(846 mg, 3 mmol) 및 DIPEA(516 mg, 4 mmol)를 적가하였다. 그 결과로 얻은 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하고, 실온까지 밤새 승온시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(20 mL)로 반응을 종결시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축시켰다. 오일성 잔여물에 에테르를 첨가하고, 고형물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 이렇게 얻은 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석율 에테르: 에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제시켜 황색 오일 형태의 에틸 3-(3-클로로-5-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}페닐)-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로파노에이트(375 mg, 42%)를 수득하였다.
중간체 P7의 합성
에틸 3-(2-메틸티아졸-5-일)-3-(3-(트리플루오로메틸설포닐옥시)페닐) 프로파노에이트
Figure pct00070
(Z)-에틸 3-(3-(벤질옥시)페닐)-3-(2-메틸티아졸-5-일)아크릴레이트
Figure pct00071
벤젠(20 mL)에 용해된 (3-(벤질옥시)페닐)(2-메틸티아졸-5-일)메타논(1.9 g, 6.1 mmol)의 용액에 A040-3-b(2.1 g 6.1 mmol)를 첨가하였다. 그 결과로 얻은 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응을 실온까지 냉각시키고, 물(50 mL)과 EA(100 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리시키고, 수용액층을 EA(2 x 100 mL)로 세정하였다. 유기층을 모은 후 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과시키고, 용매를 증발시킨 다음, 미정제 잔여물을 실리카겔(4:1 PE/EA) 상에서 정제시켜 맑은 오일(1.6 g, 70%)을 수득하였다.
에틸 3-(3-(벤질옥시)페닐)-3-(2-메틸티아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00072
EtOH(20 mL) 및 THF(10 mL) 중 (Z)-에틸 3-(3-(벤질옥시)페닐)-3-(2-메틸티아졸-5-일)아크릴레이트(1.6 g, 4.22 mmol), HOAc (1.0 mL) 및 H2O(2.0 mL)의 혼합물에 Pd/C(10%, 건조, 1.6 g)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 용매를 증발시킨 후, 잔여물을 석유 에테르/EtOAc(3:1)로 용리하면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜, 황색 오일 형태의 3-(3-(벤질옥시)페닐)-3-(2-메틸티아졸-5-일)프로파노에이트(1.1 g, 90%)를 수득하였다.
에틸 3-(2-메틸티아졸-5-일)-3-(3-(트리플루오로메틸설포닐옥시)페닐)
Figure pct00073
-78℃에서 DCM(10 mL)에 용해된 에틸 3-(3-(벤질옥시)페닐)-3-(2-메틸티아졸-5-일)프로파노에이트(1.1 g, 3.4mmol) 및 Et3N(0.7 g, 6.8 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄설포닉 무수물(1.9 g, 6.8 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 그 결과로 얻은 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하고, 실온까지 밤새 승온시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(50 mL)로 처리하였다. 유기층을 염소(50 mL)로 세정한 다음, Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과시키고, 용매를 증발시킨 후, 잔여물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(4:1)로 용리하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 황색 오일 형태의 에틸 3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸설포닐옥시)페닐)-3-(티아졸-2-일)프로파노에이트(450 mg, 32%)를 수득하였다.
중간체 P8의 합성
에틸 3-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸설포닐옥시) 페닐)-3-(5-메틸-1, 3, 4-옥사디아졸-2-일) 프로파노에이트
Figure pct00074
벤질 3-(벤질옥시)-5-플루오로벤조에이트
Figure pct00075
DMF(150 mL) 중 출발 물질(10 g, 64.1 mmol), K2CO3(26.5 g, 192.3 mmol) 및 BnBR(24.1 g, 141.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 혼합물에 물(200 mL)을 첨가하고, EA(150 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아서 LiCl aq., 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과시키고, 용매를 증발시킨 후, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE = 1:30)로 정제시켜 무색 오일 형태의 생성물(17 g, 78.9%)을 수득하였다.
3-(벤질옥시)-5-플루오로벤조산
Figure pct00076
MeOH(50 mL)에 용해된 출발 물질(17 g, 50.6 mmol)의 용액에 NaOH aq(50mL, 2.0mmol/L)를 첨가하였다. 이에 따른 반응 용액을 교반하고 밤새 50℃까지 가열하였다. 반응이 완료되면, 40 mL의 HCl(3N)을 첨가하였다. 이 혼합물을 EA(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과시키고, 용매를 증발시킨 후, 생성물(12.5 g, 99.6%)을 수득하였다.
3-(벤질옥시)-5-플루오로벤조일 클로라이드
Figure pct00077
MeCN(40 mL) 중 출발 물질(4.5 g, 18.3 mmol)의 혼합물에 10mL의 SOCl2를 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 교반하고 0.5시간 동안 80℃까지 가열하였다. 냉각시킨 후, 용액을 증발시키고, 잔여물(4.6 g, 미정제)을 바로 다음 단계에 사용하였다.
(3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐) (5-메틸-1, 3, 4-옥사디아졸-2-일)메타논
Figure pct00078
CH2Cl2(40 mL) 중 출발 물질(4.6 g, 17.4 mmol) 및 Ph3P=N-CN(5.3 g, 17.5 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 아세트산(2.1 g, 34.8 mmol)을 첨가하였다. 이러한 첨가 단계 후에 5 mL의 CH2Cl2 중 NEt3(3.5 g, 34.8 mmol)을 적가하였다. 이에 따른 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응이 완료되면, 용액을 증발시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, EA/PE = 1: 10)로 정제시켜 황색 오일 형태의 생성물(3.0g, 55.2 %)을 수득하였다.
에틸 3-(3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-3-(5-메틸-1, 3, 4-옥사디아졸-2-일)아크릴레이트
Figure pct00079
벤젠(20 mL) 중 출발 물질(3.0 g, 9.6 mmol) 및 2(3.3 g, 9.6 mmol)의 혼합물을 48시간 동안 100℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, EA/PE = 1: 8)로 정제시켜 적색 오일 형태의 생성물(2.8 g, 76.0 %)을 수득하였다.
에틸 3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-3-(5-메틸-1, 3, 4-옥사디아졸-2-일)프로파노에이트
Figure pct00080
EtOH(100 mL), THF(100 mL) 및 AcOH (2mL)에 용해된 출발 물질(5.0 g, 13.1 mmol)의 용액에 Pd/C(500 mg)를 첨가하였다. 시스템을 비우고, 수소로 3회 재충전시켰다. 혼합물 용액을 수소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 진공 하에 증발시켰다. 생성물(4.0 g)을 96.3%의 수율로 수득하였다.
에틸 3-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸설포닐옥시) 페닐)-3-(5-메틸-1, 3, 4-옥사디아졸-2-일) 프로파노에이트
Figure pct00081
CH2Cl2(90 mL) 중 출발 물질(2.4 g, 8.16 mmol) 및 DIPEA(3.2 g, 24.5 mmol)의 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. CH2Cl2(10 mL) 중 Tf2O(4.6 g, 16.3 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 이에 따른 혼합물 용액을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 다음 밤새 실온까지 승온시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 잔여물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피(PE 중 12% EA로 용리함)로 정제시켜 황색 액체 형태의 생성물(2.2 g, 63.2 %)을 수득하였다.
중간체 P9: 에틸 3-(5-(트리플루오로메틸설포닐옥시) 페닐)-3-(5-메틸-1, 3, 4-옥사디아졸-2-일) 프로파노에이트
Figure pct00082
상기 중간체는 3-하이드록시-벤조산을 출발 물질로 하여 중간체 P8과 유사하게 합성되었다.
중간체 A1의 합성
3-(3-브로모-5-클로로-페닐)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산
Figure pct00083
(3-브로모-5-클로로-페닐)-(5-메틸-티아졸-2-일)-메타논
Figure pct00084
건조 THF(30L) 중 5-메틸티아졸(4,37 g, 44,1 mmol)의 교반 혼합물에 n-BuLi (44,1mmol, 헥산 중 17,64 ml 용액)을 -78℃에서 질소 분위기하에 10분에 걸쳐 적가하였다. 이에 따른 혼합물을 30분 동안 -78℃ 내지 -60℃에서 교반한 다음, -78℃까지 냉각시켰다. THF(20 mL)에 용해된 3-브로모-5-클로로-벤조산 메틸 에스테르(11.0 g, 44,1 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 그 결과로 얻은 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하고, 밤새 교반하면서 실온까지 승온시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(50 mL)로 처리하였다. 이렇게 얻은 혼합물의 pH를 HCl(1N)을 사용하여 약 6까지 조절하고, EA(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모은 후 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 고형물 형태의 (3-브로모-5-클로로-페닐)-(5-메틸-티아졸-2-일)-메타논(14 g, 수율 = 100%)을 수득하였다.
(Z)-3-(3-브로모-5-클로로-페닐)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-아크릴산 에틸 에스테르
Figure pct00085
건조 THF(30 mL) 중 NaH (60%, 1.77 g, 44,2 mmol)의 현탁액에 -78℃에서 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(10.12 g, 44.2 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF(10 mL)에 용해된 (3-브로모-5-클로로-페닐)-(5-메틸-티아졸-2-일)-메타논 14 g(44,2 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 이에 따른 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 후, 밤새 교반 하에 실온까지 승온시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(50 mL)로 처리한 후, pH 값을 HCl(0.5N)을 사용하여 6까지 조절하고, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모은 후 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 석유 에테르/EtOAc 혼합물로 용리하면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 겔 형태의 (Z)-3-(3-브로모-5-클로로-페닐)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-아크릴산 에틸 에스테르(18 g, 수율 = 106%)를 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
3-(3-브로모-5-클로로-페닐)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 에틸 에스테르
Figure pct00086
18 g(46,55 mmol)의 (Z)-3-(3-브로모-5-클로로-페닐)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-아크릴산 에틸 에스테르를 250 ml의 디에틸에테르 및 80ml의 AcOH에 용해시켰다. 3 Eq(140 mmol)의 아연말(zinc dust)을 60분에 걸쳐 첨가하였다. 그 결과로 얻은 혼합물을 밤새 교반하고, 100 ml의 EtOAc로 희석한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔여물을 EtOAc에 녹이고, 염수로 세정한 다음, MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 17 g(수율 = 99%)의 미정제 생성물을 수득하고, 이를 마지막 단계에서 사용하였다.
3-(3-브로모-5-클로로-페닐)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산
Figure pct00087
17 g(43.73mmol)의 3-(3-브로모-5-클로로-페닐)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 에틸 에스테르를 30 ml의 THF/MeOH/H2O = 2:1:1 혼합물에 용해시키고, LiOH(2 Eq)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 미정제 물질을 30 ml의 EtOAc 및 30ml의 물(pH = 4)로 처리하였다. 유기층을 분리하여 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 미정제 물질을 헵탄/EtOAc 혼합물로부터 재결정화하여, 9.2 g(수율 = 58%)의 3-(3-브로모-5-클로로-페닐)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산을 수득하였다.
전술된 과정에 따라, 하기의 추가 중간체들을 제조할 수 있다.
A1a: 3-(4-벤질옥시-3-브로모-페닐)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산
출발 물질로 4-벤질옥시-3-브로모-벤조산 메틸 에스테르를 사용함.
A4: 3-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산
출발 물질로 메틸-3-브로모-5-플루오로-벤조에이트를 사용함.
A6: 3-(3-브로모-페닐)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산
출발 물질로 메틸-벤조에이트를 사용함.
A7: 3-(3-브로모-페닐)-3-(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-프로피온산
출발 물질로 메틸-벤조에이트 및 4,5-디메틸-1,3-티아졸을 사용함.
C2: 3-(3-브로모-페닐)-3-티아졸-2-일-프로피온산
상기 물질은 ZereneX(CAS-번호: 1082829-38-6)사에서 시판 중이지만, 출발 물질로 메틸-벤조에이트 및 1,3-티아졸을 사용하여 제조될 수 있다.
중간체 A2의 합성
3-(3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산
Figure pct00088
(3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-메탄올
Figure pct00089
-5℃에서 45ml의 THF에 2.79g(33.2 mmol)의 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸을 용해시키고, 온도를 < 0℃에 유지하면서 33.2 mmol(25.54ml)의 이소프로필 마그네슘 클로라이드-리튬 클로라이드 착체를 20분 동안 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 30분 동안 0℃에 유지한 다음, 0.8 Eq(6.7g)의 3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤즈알데하이드를 첨가하고, 그 결과로 얻은 혼합물이 실온에 이르도록 하고, 추가로 60분 동안 교반하였다. 그런 후에는 10 ml의 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 50 ml의 MTBE를 첨가하고, 유기층을 분리하여 염수로 세정한 다음 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 이에 따른 미정제 물질(9 g)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다:
(3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-메타논
Figure pct00090
제1 단계로부터의 미정제 물질을 100 ml의 CH2Cl2에 용해시키고, 20 g의 MnO2를 첨가하였다. 그 결과로 얻은 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하고, 여과시켰다. 용매를 증발시킨 후, 9.06 g(98%)의 미정제 물질을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(Z)-3-(3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아크릴산 에틸 에스테르
Figure pct00091
건조 THF(20 mL) 중 NaH (60%, 1.13 g, 28.35 mmol)의 현탁액에 -78℃에서 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(6.49 g, 28.35 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 20 ml의 THF에 용해된 (3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸 -2-일)-메타논(9.047 g, 27 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 이에 따른 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고 나서 실온까지 승온시킨 후 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(50 mL)로 처리한 후, pH 값을 HCl(0.5N)을 사용하여 6까지 조절하고, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모은 후 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 석유 에테르/EtOAc 혼합물로 용리하면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 9 g의 목표 생성물(수율: 90%)을 수득하였다.
3-(3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 에틸 에스테르의 합성
Figure pct00092
200 ml의 아세트산에 11.2 g(27,64 mmol)의 (Z)-3-(3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아크릴산 에틸 에스테르를 용해시키고, 14.1 g의 아연말(215.6 mmol, 7.8 mmol)을 서서히 30분에 걸쳐 첨가하였다. 아연말을 첨가하는 동안 반응 혼합물의 온도가 30℃를 초과하지 않도록 하였다. 그 결과로 얻은 혼합물을 밤새 교반하였다. 이를 여과시킨 후, 200 ml의 EtOAc와 200ml의 물을 첨가하고, 유기층을 분리하여 염수로 세정하였다. 용매를 제거한 다음, 미정제 물질을 용리제로 헵탄/EtOAc = 3:1을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 3.97 g의 3-(3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 에틸 에스테르(수율 = 35%)를 단리시켰다.
3-(3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산의 합성
Figure pct00093
10 ml의 에탄올에 3.97 g(9.75 mmol)의 3-(3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 에틸 에스테르를 용해시키고, 6.34 ml의 2N NaOH 용액을 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 에탄올을 제거하고, 잔여물을 30 ml의 EtOAc와 20 ml의 물에 녹였다. 상분리시킨 다음, 유기층을 Mg2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공 하에 제거하여 3.3 g(수율 = 89 %)의 목표 생성물 3-(3-브로모-5-트리플루오로-메틸-페닐)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산을 수득하였다.
전술된 과정에 따라, 하기의 추가 중간체들을 제조한다:
A8: 3-(3-브로모-5-클로로-페닐)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산
출발 물질로 3-브로모-5-클로로-벤즈알데하이드를 사용함.
A9: 3-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산
출발 물질로 3-브로모-5-플루오로-벤즈알데하이드를 사용함.
A10: 3-(5-브로모-피리딘-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산
출발 물질로 5-브로모-니코틴알데하이드를 사용함.
A14: 3-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산
Figure pct00094
출발 물질로 4-브로모-피리딘-2-카브알데하이드를 사용함.
3-(5-브로모-피리딘-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산에 대한 대안적 과정을 아래에 열거하였다:
Figure pct00095
메틸 2-(5-브로모피리딘-3-일)아세테이트의 합성
Figure pct00096
MeOH(180 mL) 중 화합물 2-(5-브로모피리딘-3-일)아세트산(1,15 g, 69.8 mmol)에 SOCl2(15 mL)를 첨가하였다. 그 결과로 얻은 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응이 완료되면, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트(100 mL)와 물(20 mL) 사이로 분획시켰다. 유기층을 포화 NaHCO3(30 mL x 3) 및 염수(20 mL x 2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과시키고, 용매를 증발시킨 후, 14 g의 황색 고형물 형태 A034-2를 수율 88%로 수득하였다.
4-부틸 1-메틸 2-(5-브로모피리딘-3-일)숙시네이트의 합성
Figure pct00097
THF(100 mL) 중 출발 물질(14 g, 61.2 mmol)에 -78℃에서 THF(2M, 36 mL) 중 LDA를 적가하였다. 그 결과로 얻은 혼합물을 그 상태로 2시간 동안 교반한 다음 THF(10 mL) 중 tert-부틸 브로모아세테이트(13 g, 67 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 서서히 0℃까지 승온시켰다. 포화 수성 NH4Cl(100 mL)을 사용하여 반응을 종결시켰다. 유기층을 에틸 아세테이트(200 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모은 후 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과시키고, 용매를 증발시킨 후의 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, PE:EA = 15:1)로 정제시켜 황색 오일 형태의 중간체(15 g)를 수율 75%로 수득하였다.
2-(5-브로모피리딘-3-일)-4-부톡시-4-옥소부탄산의 합성
Figure pct00098
MeOH/THF/H2O(1:1:1, 270 mL)에 용해된 출발 물질(15 g, 44 mmol)의 용액에 수산화리튬(5.5 g, 131 mmol)을 첨가하였다. 그 결과로 얻은 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응이 완료되면, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 수성 HCl(2N)을 적가하여 용액의 pH를 4로 조절하였다. 용액을 디클로로메탄(100 mL x 3)으로 추출하고, 유기 추출물을 모은 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과시키고, 용매를 증발시킨 후, 적색 오일 형태의 미정제 생성물(11 g)을 수득하였다.
부틸 4-(2-아세틸하이드라지닐)-3-(5-브로모피리딘-3-일)-4-옥소부타노에이트
Figure pct00099
DMF(30 mL) 중 아세토하이드라진(450 mg, 6.07 mmol)에 출발 물질(2 g, 6.07 mmol) 및 DIPEA(1.6 g, 12.15 mmol)를 순서대로 첨가하였다. 여기에 HATU(2.4 g, 6.07 mmol)를 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(150 mL)을 사용하여 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과시키고, 용매를 증발시킨 후, 잔여물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(4:1)로 용리하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 황색 고형물 형태의 생성물(1.4 g, 60%)을 수득하였다.
부틸 3-(5-브로모피리딘-3-일)-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로파노에이트의 합성
Figure pct00100
THF(5 mL) 중 출발 물질(1.4 g, 3.64 mmol) 및 버제스 시약(Burgess reagent)(2.6 g, 10.9 mmol)의 혼합물을 극초단파 하에 30분 동안 150℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 물(50 mL)을 사용하여 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과시키고, 용매를 증발시킨 후, 잔여물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(4:1)로 용리하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 황색 고형물 형태의 생성물(800 mg, 60%)을 수득하였다.
3-(5-브로모피리딘-3-일)-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판산의 합성
Figure pct00101
MeOH/THF/H2O(1:1:1, 21 mL)에 용해된 출발 물질(800 mg, 2.18 mmol)의 용액에 수산화리튬(600 mg, 14.2 mmol)을 첨가하였다. 그 결과로 얻은 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 pH = 4로 산성화시키고, 디클로로메탄(10 mL x 5)으로 추출하였다. 유기 추출물을 모은 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과시키고, 용매를 증발시킨 후, 잔여물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(2:1)로 용리하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 백색 고형물 형태의 생성물(350 mg, 52%)을 수득하였다.
C1: 3-(3-브로모-페닐)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산
상기 중간체는 Aurora Building Blocks(CAS-번호: 1082916-80-0)사에서 시판 중이지만, 3-브로모-벤즈알데하이드를 사용하여 얻을 수 있다.
C2 3-(3-브로모-페닐)-3-티아졸-2-일-프로피온산
상기 중간체는 ZereneX사에서 시판 중이다.
중간체 A3의 합성
3-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-3-옥사졸-2-일-프로피온산
Figure pct00102
3-브로모-5-플루오로-벤조일 클로라이드의 합성
Figure pct00103
100 ml의 DCM 중에 10 g의 3-브로모-5-플루오로-벤조산을 현탁시키고, 0.5 ml의 DMF 및 4.5 ml의 염화옥살릴(1.15 Eq)을 첨가한 다음, 이에 따른 혼합물을 실온에서 100분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 벤조산 클로라이드를 증류법으로 단리시켰다.
(3-브로모-5-플루오로-페닐)-옥사졸-2-일-메타논의 합성
Figure pct00104
건조 THF(50 mL) 중 1,3-옥사졸(3.46 g, 50 mmol)의 교반 혼합물에 -78℃에서 질소 분위기하에 n-BuLi(1.1 Eq, 헥산 중 20.01 ml 용액)을 10분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 염화아연(0.1 mmol, 2.2 Eq)을 5-메틸-테트라하이드로퓨란 중 2M 용액으로서 30분 이내로 첨가하되, 첨가 단계 동안 혼합물을 -20℃까지 승온시켰다. 그런 후에는 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하고, CuI(8.66 g, 45.5 mmol)를 첨가한 후, 추가로 10분 동안 계속 교반하였다. 50 ml의 THF에 3-브로모-5-플루오로-벤조일 클로라이드(45.5 mmol, 8.66 g)를 용해시키고, 금속화된 1,3-옥사졸에 첨가하였다. LCMS를 통해 완전한 전환이 관찰될 때까지 계속 교반하고, 50 ml의 물과 50 ml의 0.5M 시트르산 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물로부터의 고형 물질을 여과시키고 5-메틸-thf로 세정하였다. 유기층을 분리하여 염수로 세정한 다음 MgSO4 상에서 건조하였다. 10.8 g의 미정제 물질(수율 = 88%)을 수득하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
상기 혼합물을 30분 동안 -78℃ 내지 -60℃에서 교반한 후, -78℃까지 냉각시켰다. THF(20 mL)에 용해된 3-브로모-5-클로로-벤조산 메틸 에스테르(11.0 g, 44.1 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 그 결과로 얻은 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 밤새 교반 하에 실온까지 승온시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(50 mL)로 처리하였다. 이에 따른 혼합물의 pH를 HCl(1N)을 사용하여 약 6까지 조절하고, EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모은 후 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 석유 에테르/EtOAc 혼합물로 용리하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 고형물 형태의 (3-브로모-5-클로로-페닐)-(5-메틸-티아졸-2-일)-메타논(14 g, 수율 = 100%)을 수득하였다.
(Z)-3-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-3-옥사졸-2-일-아크릴산 에틸 에스테르의 합성
Figure pct00105
건조 THF(30 mL) 중 NaH(60%, 1.6 g, 40 mmol)의 현탁액에 -78℃에서 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(9.15 g, 40 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 20 ml의 THF에 용해된 (3-브로모-5-플루오로-페닐)-옥사졸-2-일-메타논(10,8 g, 40 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 이에 따른 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 후, 밤새 교반 하에 실온까지 승온시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(50 mL)로 처리한 후, pH 값을 HCl(0.5N)을 사용하여 6까지 조절하고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모은 후 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 석유 에테르/EtOAc 혼합물로 용리하면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 9.5 g(수율: 61%)의 목표 생성물을 수득하였다.
3-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-3-옥사졸-2-일-프로피온산 에틸 에스테르의 합성
Figure pct00106
200 ml의 아세트산에 9.5 g(27,93 mmol)의 (Z)-3-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-3-옥사졸-2-일-아크릴산 에틸 에스테르를 용해시키고, 14.1 g의 아연말(215.6 mmol, 7.8 mmol)을 서서히 30분에 걸쳐 첨가하였다. 아연말을 첨가하는 동안 반응 혼합물의 온도가 30℃를 초과하지 않도록 하였다. 그 결과로 얻은 혼합물을 밤새 교반하였다. 이를 여과시킨 후, 200 ml의 EtOAc와 200ml의 물을 첨가하고, 유기층을 분리하여 염수로 세정하였다. 용매를 제거한 다음, 미정제 물질을 용리제로 헵탄/EtOAc = 3:1을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 9.50 g(수율 = 61%)의 3-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-3-옥사졸-2-일-프로피온산 에틸 에스테르를 단리시켰다.
3-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-3-옥사졸-2-일-프로피온산의 합성
Figure pct00107
30 ml의 에탄올에 9.50g (27.76 mmol)의 3-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-3-옥사졸-2-일-프로피온산 에틸 에스테르를 용해시키고, 20.82 ml의 2N NaOH 용액을 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 에탄올을 제거한 다음, 잔여물을 30 ml의 EtOAc와 20 ml의 물에 녹였다. 상 분리 후, 유기층을 Mg2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 8.35g(수율 = 58%)의 목표 생성물 3-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-3-옥사졸-2-일-프로피온산을 수득하였다.
전술된 과정에 따라 하기의 추가 중간체들을 제조하였다.
A3a: 3-(3-브로모-5-클로로-페닐)-3-옥사졸-2-일-프로피온산
Figure pct00108
출발 물질로 3-브로모-5-클로로-벤조산을 사용함.
A5: 3-(3-브로모-페닐)-3-옥사졸-2-일-프로피온산
Figure pct00109
출발 물질로 3-브로모 벤조산을 사용함.
중간체 A11의 합성
3-(3-브로모페닐)-3-(5-메틸-1, 3, 4-티아디졸-2-일) 프로판산
Figure pct00110
메틸 2-(3-브로모페닐) 아세테이트
Figure pct00111
MeOH(200 mL)에 용해된 출발 물질(12.0 g, 55.8 mmol)의 용액에 SOCl2(2 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 교반하고, 밤새 환류 가열하였다. 반응이 완료되면, 200 mL의 물과 30 mL의 NaHCO3 aq.를 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 EA(150 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과시키고 용매를 증발시킨 후, 생성물(11.0g, 86.1%)을 수득하였다.
4-tert-부틸 1-메틸 2-(3-브로모페닐) 숙시네이트
Figure pct00112
THF(100 mL) 중 출발 물질(11.0 g, 48.0 mmol)에 -78℃에서 THF(2M, 24 mL) 중 LDA를 적가하였다. 그 결과로 얻은 혼합물을 그 상태로 2시간 동안 교반한 후, THF(20 mL) 중 tert-부틸 브로모아세테이트(10.3 g, 52.8 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 서서히 0℃까지 승온시켰다. 포화 수성 NH4Cl(50 mL)을 사용하여 반응을 종결시켰다. 유기층을 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아서 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과시키고 용매를 증발시킨 후 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, PE: EA = 20: 1)로 정제시켜 황색 오일 형태의 목표 생성물(14.4 g, 87.5%)을 수득하였다.
2-(3-브로모페닐)-4-tert-부톡시-4-옥소부탄산
Figure pct00113
MeOH/THF/H2O(1:1:1, 500 mL)에 용해된 출발 물질(12.5 g, 36.4 mmol)의 용액에 수산화리튬(2.6 g, 109.2 mmol)을 첨가하였다. 그 결과로 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 수성 HCl(6N)을 적가하여 수용액의 pH를 4로 조절하였다. 용액을 EA(150 mL x 3)로 추출하고, 유기층을 모아서 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과시키고, 용매를 증발시킨 후, 황색 오일 형태의 미정제 생성물(12.0g, 99%)을 수득하였다.
Tert-부틸 4-(2-아세틸하이드라지닐)-3-(3-브로모페닐)-4-옥소부타노에이트
Figure pct00114
DMF(90 mL) 중 출발 물질(6.0 g, 18.2 mmol)에 HATU(10.4 g, 27.3 mmol) 및 DIPEA(7.04 g, 54.6 mmol)를 순서대로 첨가하고, 이어서 아세토하이드라지드(1.6 g, 21.8 mmol)를 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물(150 mL)을 사용하여 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 모아서 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과시키고, 용매를 증발시킨 후, 잔여물을 역상 크로마토그래피[A: CH3CN; B: NH4HCO3/H2O (0.01%), A: 20%-95% 22분 내, RT = 12-15분]로 정제시켜 황색 오일 형태의 생성물(5.8g, 82.7%)을 수득하였다.
Tert-부틸 3-(3-브로모페닐)-3-(5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일)프로파노에이트
Figure pct00115
THF(150 mL)에 용해된 출발 물질(4.5 g, 11.7 mmol)의 용액에 로우손 시약(Lawesson's reagent)(10.4 g, 25.7 mmol)을 첨가하였다. 그 결과로 얻은 생성물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 3시간 동안 환류 가열하였다. 물(200 mL)을 사용하여 반응을 종결시키고, EA(200 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아서 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과시키고, 용매를 증발시킨 후, 잔여물을 역상 크로마토그래피[A: CH3CN; B: NH4HCO3/H2O (0.01%), A: 20%-95% 22분 내, RT = 10-12분]로 정제시켜 황색 오일 형태의 생성물(3.8g, 84.8%)을 수득하였다.
3-(3-브로모페닐)-3-(5-메틸-1, 3, 4-티아디졸-2-일) 프로판산
Figure pct00116
THF/H2O(1:1, 100 mL)에 용해된 A041-6(4.2 g, 11.0 mmol)의 용액에 수산화리튬(1.3g, 55.0 mmol)을 첨가하였다. 그 결과로 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 수성 HCl(6N)을 적가하여 수용액의 pH를 4로 조절하였다. 용액을 EA(100 mL x 3)로 추출하고, 유기층을 모아서 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과시키고, 용매를 증발시킨 후, 황색 오일 형태의 생성물(3.64 g, 99%)을 수득하였다.
중간체 A12의 합성
3-(3-브로모페닐)-3-(5-메틸옥사졸-2-일) 프로판산
Figure pct00117
Tert-부틸 3-(3-브로모페닐)-4-옥소-4-(2-옥소프로필아미노) 부타노에이트
Figure pct00118
DMF(80 mL) 중 출발 물질(5.2 g, 15.8 mmol)에 HATU(18.0 g, 47.4 mmol) 및 DIPEA(10.2 g, 79 mmol)를 순서대로 첨가하고, 이어서 2(4.3 g, 39.5 mmol)를 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물(100 mL)을 사용하여 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 모아서 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과시키고, 용매를 증발시킨 후, 잔여물을 역상 크로마토그래피[A: CH3CN; B: NH4HCO3/H2O (0.01%), A: 20%-95% 22분 내, RT = 13-14분]로 정제시켜 황색 오일 형태의 생성물(5.3g, 87.3%)을 수득하였다.
Tert-부틸 3-(3-브로모페닐)-3-(5-메틸옥사졸-2-일) 프로파노에이트
Figure pct00119
THF(20 mL)에 용해된 출발 물질(2.1 g, 5.5 mmol)의 용액에 버제스 시약(Burgess reagent)(3.9 g, 16.5 mmol)을 첨가하였다. 이에 따른 혼합물 용액을 교반하고, 극초단파 하에 30분 동안 150℃까지 가열하였다. 반응이 완료되면, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔여물을 역상 크로마토그래피[A: CH3CN; B: NH4HCO3.H2O (0.01%), A: 20%-95% 15분 내, RT = 8.6-9.7분]로 정제시켜 황색 오일 형태의 생성물(1.85 g, 92%)을 수득하였다.
3-(3-브로모페닐)-3-(5-메틸옥사졸-2-일) 프로판산
Figure pct00120
THF/H2O(1:1, 150 mL)에 용해된 출발 물질(5.6 g, 15.3 mmol)의 용액에 수산화리튬(1.8 g, 76.5 mmol)을 첨가하였다. 그 결과로 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 수성 HCl(6N)을 적가하여 수용액의 pH를 4로 조절하였다. 용액을 EA(150 mL x 3)로 추출하고, 유기층을 모아서 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과시키고, 용매를 증발시킨 후, 황백색(off-white) 고형물 형태의 미정제 생성물(4.15 g, 87.5%)을 수득하였다.
중간체 A13의 합성:
3-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-3-(5-메틸옥사졸-2-일) 프로판산
Figure pct00121
상기 중간체는 4-tert-부틸 1-메틸 2-(3-브로모-5-플루오로-페닐) 숙시네이트를 출발 물질로 하여 중간체 A12와 유사하게 합성되었다. 상기 출발 물질은 메틸 2-(3-브로모-5-플루오로-페닐) 아세테이트를 출발 물질로 하여 A11의 합성에서 설명한 과정과 유사하게 합성되었다.
신규 보론산 B의 합성:
6-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일보론산
Figure pct00122
메틸 2-(3-메톡시페녹시)아세테이트
Figure pct00123
DMF(200 mL) 중 3-메톡시페놀(20 g, 161.3 mmol) 및 Cs2CO3(52.4 g, 161.3 mmol)의 혼합물에 메틸 브로모아세테이트(24.5 g, 161.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 밤새 실온에서 교반하였다. 무기 침전물을 여과시켜 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 물(200 mL)과 CH2Cl2(200 mL x 3) 사이에 분획시켰다(partition). 유기 용액을 모은 후 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켜 생성물(28 g, 90%)을 수득하였다.
1-(3-메톡시페녹시)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00124
얼음 수조에 냉각된 에테르(200 mL)에 용해된 메틸 2-(3-메톡시페녹시)아세테이트(28 g, 143 mmol)의 용액에, 에테르에 용해된 메틸 마그네슘 브로마이드(143 mmol, 에테르 중 3M)의 용액을 적가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 500 mL의 2N HCl에 부었다. 혼합물을 EA(200 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아서 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과시키고, 용매를 증발시킨 후, 해당 중간체(25 g 90%)를 수득하였다.
6-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란
Figure pct00125
메탄설폰산(100 mL)에 용해된 오산화인(55.1 g, 383 mmol)의 용액에 1-(3-메톡시페녹시)-2-메틸프로판-2-올(25 g, 127.6 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 500 mL의 얼음물에 붓고, 에테르(200 mL x 3)로 추출하였다. 추출물을 모아서 건조 및 증발시켰다. 잔여물을 석유 에테르/ 에테르(9:1)로 용리하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 황색 오일 형태의 6-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란(5.5 g, 25%)을 수득하였다.
6-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일보론산
Figure pct00126
s-BuLi(35 mL, 사이클로헥산 중 1.3M)을 -78℃에서 TMEDA(6.6 mL)에 30분 이내로 첨가하고, 계속 교반하면서 20 mL의 THF를 첨가하였다. 20분 후, 이러한 ㄹ리리튬 용액에 THF(30 mL) 중 6-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란(5.4 g, 30.3 mmol)을 서서히 첨가하였다. 이에 따른 용액을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 트리메틸 보레이트(18 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 승온시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용액의 pH를 5 내지 6으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 그 결과로 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/석유 에테르 = 3/1)로 정제시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 석유 에테르와 초음파 처리하였다. 백색 침전물을 여과시키고 건조하여, 백색 고형물 형태의 6-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일보론산(3.55 g, 53%)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.58(brs, 2H), 7.07(d, J = 8.0Hz, 1H), 6.36(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.68(s, 3H), 2.87(s, 2H), 1.38(s, 6H).
2-(2-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00127
2-브로모-4-(메틸설포닐)페놀
Figure pct00128
-15℃에서 에테르(100 mL)에 용해된 4-(메틸설포닐)페놀(5 g, 29.1 mmol)의 용액에 아세트산(5 mL)을 서서히 첨가하였다. 이러한 저온 용액에 Br2(5.1 g, 32.0 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온까지 승온시키고, 추가로 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 100 mL의 포화 NaHCO3 aq.을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과시키고, 용매를 증발시킨 후, 백색 고형물 형태의 2-브로모-4-(메틸설포닐)페놀(3.2 g, 43.6 %)을 수득하였다.
2-브로모-1-메톡시-4-(메틸설포닐) 벤젠
Figure pct00129
0℃에서 DMF(35 mL)에 용해된 2-브로모-4-(메틸설포닐)페놀(3.2 g, 12.7 mmol)의 용액에 K2CO3(5.3 g, 38.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이러한 저온 용액에 CH3I(2.7 g, 19.1 mmol)를 서서히 적가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응이 완료되면, 80 mL의 얼음물을 첨가하였다. 혼합물을 EA(60 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과시키고 용매를 증발시킨 후 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트 / 석유 에테르 = 1:4)로 정제시켜 황색 고형물 형태의 2-브로모-1-메톡시-4-(메틸설포닐)벤젠(2.12 g, 63.0%)을 수득하였다.
2-(2-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00130
1,4-디옥산(50 mL) 중 2-브로모-1-메톡시-4-(메틸설포닐)벤젠(2.12 g, 8 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(2.65 g, 10.4 mmol), 포테슘 아세테이트(2.4 g, 24 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(600 mg)의 혼합물을 밤새 80℃까지 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 그 결과로 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/석유 에테르 = 3/1)로 정제시켜 백색 고형물 형태의 2-(2-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(200 mg, 8%)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01-7.98(m, 2H), 7.21(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.15(s, 3H), 1.32(s, 12H).
2-메톡시-6-(피롤리딘-1-카보닐)페닐보론산
Figure pct00131
(3-메톡시페닐)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00132
DMF(100 mL)에 용해된 3-메톡시벤조산(13.5 g, 88.8 mmol), 피롤리딘(9 mL, 133 mmol), HATU(33 g, 88.8 mmol) 및 DIEA(30 mL, 172 mmol)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(200 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 건조 및 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2:1 내지 1:1로 용리함)로 정제시켜 황색 오일 형태의 (3-메톡시페닐)(피롤리딘-1-일)메타논(23 g, 100%)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 7.30-7.26(m, 1H), 7.05(m, 2H), 6.94-6.92(m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.59(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.94-1.83(m, 4H).
2-메톡시-6-(피롤리딘-1-카보닐)페닐보론산
Figure pct00133
s-BuLi(70 mL, 사이클로헥산 중 1.3M)을 -78℃에서 30분 이내로 TMEDA(15.3 g, 131.9 mmol)에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 이러한 리튬 용액에 THF(40 mL) 중 (3-메톡시페닐)(피롤리딘-1-일)메타논(16 g, 78 mmol)을 서서히 첨가하였다. 이에 따른 용액을 -78℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 트리메틸 보레이트(36 mL, 322.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 승온시키고, 밤새 실온에서 교반하였다. 용액의 pH를 5 내지 6까지 산성화하고, 침전물을 여과시켰다. 필터 덩어리를 물과 에틸 아세테이트로 세정하여, 백색 고형물 형태의 2-메톡시-6-(피롤리딘-1-카보닐)페닐보론산(5.5 g, 28% )을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12(d, J = 8.0 Hz, 1H0, 7.01(brs, 2H), 4.08(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.84-3.74(m, 5H), 2.11-2.07(m, 2H), 1.94-1.91(m, 2H).
2-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴의 합성
Figure pct00134
2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴의 합성
Figure pct00135
NaH(3.7 g, 93 mmol)를 0℃에서 THF(100 mL) 서서히 첨가하고, 이어서 (3-브로모-4-메톡시-페닐)-아세토니트릴(7 g, 31 mmol)을 첨가하였다. 이에 따른 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반한 다음 MeI(26.4 g, 186 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EA로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, EA 상에서 교반한 후, 농축시켜, 무색 오일 형태(9 g, 85%)의 2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴을 수득하였다.
Figure pct00136
DME(100 mL, 질소 절약으로 탈기처리)에 용해된 2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴(7.8 g, 31 mmol)의 용액에 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]디옥사보롤라닐](9.4 g, 37.2 mmol), KOA(9.1 g, 93 mmol) 및 PdCl2(dppf)(2.6 g, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 110℃에서 질소 분위기하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 농축시킨 다음, 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 백색 고형물 형태(4.1 g, 44%)의 2-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴을 수득하였다.
(S)-3-(5'-이소프로필-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 및 (R)-3-(5'-이소프로필-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산의 합성
Figure pct00137
12.83 g(66.11 mmol)의 5-이소프로필-2-메톡시벤젠보론산, 48.97g(150.3mmol) 및 18.7 g(60.1mmol)의 3-(3-브로모-페닐)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산을 200 ml의 DMF 및 30 ml의 물 중 3 mmol의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)과 함께 100℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 NH4Cl 용액(200ml)으로 희석하고, 메틸-테트라하이드로퓨란으로 추출하였다. 유기층을 셀라이트 및 100 g의 SiO2 상으로 여과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이렇게 수득된 미정제 3-(5'-이소프로필-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산(수율 = 57%, 28g)을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
라세미 3-(5'-이소프로필-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산을 헵칸-메탄올 구배를 사용한 키랄 컬럼 상에서 크로마토그래피 처리하여 순수 거울상 이성질체들인 (S)-3-(5'-이소프로필-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 및 (R)-3-(5'-이소프로필-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산으로 분리하였다. 적용된 키랄 컬럼 상에서의 체류 시간이 가장 짧은 거울상 이성질체에는 키랄 탄소 원자 상의 구조가 무작위로 (S)이 배정되었고, 적용된 키랄 컬럼 상에서의 체류 시간이 가장 긴 거울상 이성질체에는 (R)이 배정되었다.
2-[2-(2,2-디메틸-프로폭시)-5-이소프로필-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란
Figure pct00138
일반 합성 반응식:
Figure pct00139
제1 단계: 2-브로모-4-이소프로필-페놀 ( 2)의 합성
CCl4(150 mL)에 용해된 4-이소프로필페놀 (1)(15 g, 110 mmol)의 용액에 NBS(21.6 g, 121 mmol)를 여러 배치(batch)로 나누어 얼음/물 배쓰에서 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. DCM(300 ml)을 첨가하였다. 유기층을 물(100 ml x 3)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과시키고, 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피(PE 내지 PE:EA = 50:1)로 정제시켜 황색 오일 형태(10 g, 42%)의 2를 수득하였다.
제2 단계: 톨루엔-4-설폰산 2,2-디메틸-프로필 에스테르 (4)의 합성
얼음/물 배쓰에서 피리딘(70 mL)에 교반 용해된 3(10.0 g, 114 mmol)의 용액에, 피리딘(50 ml)에 용해된 TsCl(32.5 g, 170 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물(200 ml)을 첨가하였다. 그런 후에는 EA(200 ml x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아서 HCl(1N, 150 ml), NaHCO3(aq, 150 ml), 물(150 ml) 및 염수(150 ml)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과시키고, 농축시킨 다음, 실리카겔 크로마토그래피(PE 내지 PE:EA = 50:1)로 정제시켜 백색 고형물 형태(16.0 g, 58%)의 4를 수득하였다.
제3 단계: 2-브로모-1-(2,2-디메틸-프로폭시)-4-이소프로필-벤젠 ( 5)의 합성
HMPA 중 2(10.0 g, 45.6 mmol) 및 4(15.7 g, 65.1 mmol)의 현탁액에 KOH(3.9 g, 70 mmol)를 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 고속으로 100에서 72℃시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(300 ml)에 부었다. 그런 후에는 EA(200 ml x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아서 HCl(1N, 200 ml), NaHCO3(aq, 200 ml), 물(200 ml) 및 염수(200 ml)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과시키고, 농축시킨 다음, 실리카겔 크로마토그래피(PE 내지 PE:EA = 50:1)로 정제시켜 황색 오일 형태(7.8 g, 59%)의 5를 수득하였다.
제4 단계: 2-[2-(2,2-디메틸-프로폭시)-5-이소프로필-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란의 합성
DME(100 mL)에 용해된 5(7.8 g , 27.3 mmol)의 용액에 6(8.6 g, 33.6 mmol), KOAc(8.3 g, 84.2 mmol) 및 PdCl2(dppf)(2.3 g, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 질소로 퍼징하고, 100℃에서 질소 분위기하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 농축시킨 다음, 실리카겔 크로마토그래피(PE 내지 PE:EA = 100:1)로 정제시켜 옅은 황색 고형물 7.5 g을 얻었다. 여기에 PE(8 ml)를 첨가하였다. 이 혼합물을 여과시켜 백색 고형물 형태(3.1 g, 36%)의 2-[2-(2,2-디메틸-프로폭시)-5-이소프로필-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3): 1.03(s, 9H), 1.21(d, 6H), 1.34(s, 12H), 2.85(m, 1H), 6.73(d, 1H), 7.22(m, 1H), 7.47(d, 1H)
1-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-2-메틸-프로판-2-올
Figure pct00140
일반 합성 반응식:
Figure pct00141
제1 단계: (3-브로모-4-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (2)의 합성
얼음/물 배쓰에서 DCM(100 mL)에 용해된 1(9.7 g, 54 mmol) 및 AlCl3(7 g, 54 mmol)의 용액에 Br2(9.4 g, 59.4 mmol)를 서서히 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 얼음물(100 mL)에 부었다. 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 포화 Na2S2O3 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과시켰다. 용매를 증발시켜 백색 오일 형태(12.1 g, 80%)의 생성물을 수득하였다.
제2 단계: 1-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 ( 3)의 합성
얼음/물 배쓰에서 THF(100 mL)에 교반 용해된 2(12.1 g, 47 mmol)의 용액에 CH3MgBR(디에틸 중 3M 용액, 47 mL, 141 mmol)을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후에는 혼합물을 0℃까지 재냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액을 사용하여 서서히 반응을 종결시켰다. 유기 용액을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(PE: EA = 20:1 내지 PE: EA = 10:1)로 정제시켜 황색 오일 형태(6 g, 96%)의 3을 수득하였다.
제3 단계: 1-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-2-메틸-프로판-2-올의 합성
DME(100 mL, 질소 절약으로 탈기처리)에 용해된 3(6.0 g, 23.2 mmol)의 용액에 5(7.5 g, 30 mmol), KOAc(6.7 g, 69 mmol) 및 PdCl2(dppf)(1.9 g, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 110℃에서 질소 분위기하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 농축시킨 다음, 실리카겔 크로마토그래피(PE: EA = 10:1 내지 PE: EA = 4:1)로 정제시켜 백색 고형물 형태(3.5 g, 50%)의 1-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-2-메틸-프로판-2-올을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3): 1.22(s, 6H); 1.35(s, 12H), 2.71(s, 2H), 3.82(s, 3H), 6.81(d, 1H); 7.25(m, 1H), 7.49(d, 1H)
4-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-2-메틸-부탄-2-올
Figure pct00142
일반 합성 반응식:
Figure pct00143
제1 단계: 3-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 ( 2)의 합성
DMF 중 1(10.0 g, 60 mmol) 및 K2CO3(21.0 g, 150 mmol)의 현탁액에 CH3I(26 g, 180 mmol)를 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. EA(500 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 물(150 ml x 2)과 염수(100 ml)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과시키고, 농축시켜 옅은 황색 오일 형태(12.0 g)의 2를 수득하였다.
제2 단계: 3-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 ( 3)의 합성
DCM(150 ml)에 용해된 2(12.0 g, 61.9 mmol)의 용액에 얼음/염 배쓰에서 AlCl3(8.3 g, 61.9 mmol)에 첨가하였다. 그런 후에는 Br2(9.9 g, 61.9 mmol)를 적가하였다. 이에 따른 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물(200 ml)에 붓고, DCM(150 ml x 3)으로 추출하였다. 유기층을 모아서 Na2S2O3(aq, 150 ml) 및 염수(150 ml)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과시키고, 농축시켜 옅은 황색 오일 형태(16.8 g)의 3을 수득하였다.
제3 단계: 4-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-메틸-부탄-2-올 ( 4)의 합성
얼음/물 배쓰에서 THF(100 ml)에 용해된 3(16.8 g, 61.5 mmol)의 용액에 CH3MgBR(3M, 37 ml)을 적가하였다. 그런 후에는 실온에서 3시간 동안 교반하였다. NH4Cl(aq, 150 ml)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. EA(300 ml)를 첨가하고, 수용액층을 분리하였다. 유기층을 염수(150 ml)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과시키고, 농축시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 20:1 내지 PE:EA = 8:1)로 정제시켜 무색 오일 형태(10.0 g)의 4를 수득하였다.
제4 단계: 4-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-2-메틸-부탄-2-올의 합성
DME(100 mL)에 용해된 4(10.0 g, 36.8 mmol)의 용액에 5(11.2 g, 44.1 mmol), KOAc(10.8 g, 110 mmol) 및 PdCl2(dppf)(3.1 g, 3.7 mmol)를 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 질소로 퍼징하고, 100℃에서 질소 분위기하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 농축시킨 다음, 실리카겔 크로마토그래피(PE: EA = 50:1 내지 PE:EA = 5:1)로 정제시켜 무색 오일 8.7 g을 얻었다. 여기에 PE/EA(100:1, 40ml)를 첨가하고, 실온에 2일 동안 두었다. 이 혼합물을 여과시켜 백색 고형물 형태(3.8 g)의 00238을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3): 1.28(s, 6H); 1.36(s, 12H), 1.76(m, 2H), 2.64(m, 2H), 3.81(s, 3H); 6.79(d, 1H), 7.23(m, 1H), 7.50 (d, 1H)
1-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-2-메틸-프로판-2-올
Figure pct00144
일반 합성 반응식:
Figure pct00145
제1 단계: 1-(3-브로모-4-메톡시-페녹시)-프로판-2-온 ( 3)의 합성
아세톤 중 1(8.0 g, 40 mmol) 및 K2CO3(6.0 g, 44 mmol)의 현탁액에 2(4.1 g, 44 mmol)를 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 약한 환류를 유지하면서 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EA로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축시켜 오일 형태(12.8 g, 80%)의 3을 수득하였다.
제2 단계: 1-(3-브로모-4-메톡시-페녹시)-2-메틸-프로판-2-올 ( 4)의 합성
얼음/물 배쓰에서 THF(120 ml)에 용해된 3(10.3 g, 40 mmol)의 용액에 CH3MgBR(디에틸 중 3M 용액, 20 mL, 60 mmol)을 적가하고, 이에 따른 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후에는 혼합물을 0℃까지 재냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액으로 서서히 반응을 종결시켰다. 유기 용액을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(PE: EA = 10:1 내지 PE: EA = 8:1)로 정제시켜 황색 오일 형태(7.2 g, 92%)의 4를 수득하였다.
제3 단계: 1-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-2-메틸-프로판-2-올의 합성
DME(100 mL, 질소 절약으로 탈기처리)에 용해된 3(7.2 g , 26.2 mmol)의 용액에 5(8.0 g, 31.4 mmol), KOAc(7.7 g, 78.6 mmol) 및 PdCl2(dppf)(2.2 g, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 110℃에서 질소 분위기하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 농축시킨 다음, 실리카겔 크로마토그래피(PE: EA = 7:1 내지 PE: EA = 4:1)로 정제시켜 백색 고형물 형태(3.1 g, 37%)의 00239를 수득하였다.
1H-NMR: 1.33(s, 6H), 1.35(s, 12H); 3.77(s, 2H); 3.79(s, 3H); 6.80 (d, 1H); 6.95(m, 1H); 7.24(d, 1H)
1-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-3,3-디메틸-부탄-2-온
Figure pct00146
일반 합성 반응식:
Figure pct00147
제1 단계: 1-(3-브로모-4-메톡시-페녹시)-3,3-디메틸-부탄-2-온 (3)의 합성
아세톤 중 1(5.0 g, 25 mmol) 및 K2CO3(3.8 g, 27.5 mmol)의 현탁액에 2(4.9 g, 27.5 mmol)를 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 약한 환류를 유지하면서 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EA로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축시켜 무색 오일 형태(7.4 g, 90%)의 3을 수득하였다.
제2 단계: 1-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-3,3-디메틸-부탄-2-온의 합성
DME(100 mL, 질소 절약으로 탈기처리)에 용해된 3(6.7 g , 22.3 mmol)의 용액에 4(2.6 mmol), KOAc(6.5 g, 66.9 mmol) 및 PdCl2(dpp)(1.9 g, 2.23 mmol)를 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 110℃에서 질소 분위기하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 농축시킨 다음, 실리카겔 크로마토그래피(PE: EA = 30:1 내지 PE: EA = 6:1)로 정제시켜 백색 고형물 형태(4.0 g, 51%)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3): 1.25(s, 9H); 1.34(s, 12H), 3.78(s, 3H), 4.82(s, 2H); 6.79(d, 1H); 6.97(m, 1H); 7.18(d, 1H).
2-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴
Figure pct00148
일반 합성 반응식:
Figure pct00149
제1 단계: 2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴 (2)의 합성
0℃에서 THF(100 mL)에 NaH(3.7 g, 93 mmol)를 서서히 첨가하고, 이어서 1(7 g, 31 mmol)을 첨가하였다. 이에 따른 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반한 다음, MeI(26.4 g, 186 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EA로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, EA 상에서 건조하고, 농축시켜 무색 오일 형태(9 g, 85%)의 2를 수득하였다.
제2 단계: 2-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴의 합성
DME(100 mL, 질소 절약으로 탈기처리)에 용해된 2(7.8 g, 31 mmol)의 용액에 3(9.4 g, 37.2 mmol), KOAc(9.1 g, 93 mmol) 및 PdCl2(dppf)(2.6 g, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 110℃에서 질소 분위기하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 농축시킨 다음, 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 백색 고형물 형태(4.1 g, 44%)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3): 1.36(s, 12H), 1.72(s, 6H), 3.84(s, 3H), 6.85(d, 1H); 7.51(m, 1H); 7.68(d, 1H).
상기 합성예들에서 설명한 것과 유사하게, 표 1에 열거된 화학식 I의 실시예 화합물들을 제조하였다.
화학식 I의 실시예 화합물
번호 화학물질명 출발 물질 스즈키 반응 CATHA IC50 [μM] 측정 질량 체류 시간
[분]		 LC-MS 방법
1 3-(5'-클로로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 0.160 374.14 1.83 LC1
2 3-(5'-이소프로필-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 0.132 382.25 1.93 LC1
3 3-(5'-플루오로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 0.160 358.16 1.75 LC1
4 3-(5'-tert-부틸-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 0.119 394.25 1.96 LC3
5 (S)-3-(5'-tert-부틸-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 0.035 395.93 1.97 LC1
6 (R)-3-(5'-tert-부틸-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 3.383 396.27 4.86 LC2
7 3-(5-플루오로-2',6'-디메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A4 A 0.005 402.2 1.78 LC1
8 3-(5.5'-디클로로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.034 422.17 1.96 LC1
9 3-(5'-tert-부틸-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 C1 A 0.061 395.29 1.88 LC1
10 3-(5-클로로-2',6'-디메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.007 418.13 1.84 LC1
11 (R)-3-(5'-tert-부틸-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-옥사졸-2-일-프로피온산 A5 A 0.051 379.9 1.91 LC1
12 (S)-3-(5'-tert-부틸-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-옥사졸-2-일-프로피온산 C3 A 380.32 4.8 LC2
13 3-(5'-tert-부틸-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-옥사졸-2-일-프로피온산 A5 A 0.103 380.19 4.8 LC2
14 3-(2',6'-디메톡시-4'-메틸-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 0.066 384.2 1.77 LC1
15 3-(2',6'-디메톡시-4'-메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A6 A 0.044 398.28 1.81 LC1
16 3-(2',6'-디메톡시-4'-메틸-바이페닐-3-일)-3-옥사졸-2-일-프로피온산 A5 A 0.049 368.33 1.71 LC1
17 3-(2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 0.154 340.15 1.86 LC1
18 3-(5'-tert-부틸-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(4.5-디메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A7 A 0.530 424.25 2.16 LC1
19 3-(5'-클로로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(4.5-디메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A7 A 0.657 402.16 2.06 LC1
20 3-(2',6'-디메톡시-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 0.030 370.19 1.7 LC1
21 3-(2',5'-디메톡시-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 0.129 370.18 1.72 LC1
22 3-(2'-메톡시-5'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 0.134 408.17 1.85 LC1
23 3'-(2-카복시-1-티아졸-2-일-에틸)-6-메톡시-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스테르 C2 A 0.140 398.21 1.7 LC1
24 3-(2'-메톡시-5'-메틸-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 0.147 354.2 1.81 LC1
25 3-(2'-에톡시-5'-메틸-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 0.147 368.21 1.87 LC1
26 3-(2'-플루오로-6'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 0.148 358.16 1.72 LC1
27 3-(2',3'-디플루오로-6'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 0.156 376.15 1.74 LC1
28 3-(2'-이소프로폭시-6'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 0.165 398.22 1.82 LC1
29 3-(2',4'-디메톡시-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 0.185 370.19 1.73 LC1
30 3-(4'-하이드록시메틸-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 0.201 370.19 1.5 LC1
31 3-(2'-클로로-6'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 0.292 374.14 1.77 LC1
32 3-(5'-하이드록시-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 0.307 356.17 1.51 LC1
33 3-(5'-하이드록시메틸-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 0.333 370.2 1.5 LC1
34 3-(2'-메톡시-5'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 0.389 424.17 1.88 LC1
35 3-(2'-이소프로폭시-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 0.409 368.23 1.85 LC1
36 3-(3',5'-디플루오로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 0.467 376.14 1.79 LC1
37 3-(4'-플루오로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 0.503 358.17 1.76 LC1
38 3-(4'-클로로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 0.590 374.14 1.84 LC1
39 3-(5'-시아노-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 0.618 365.18 1.65 LC1
40 3-(2'-메톡시-3'-메틸-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 0.844 354.2 1.81 LC1
41 3-(2',3'-디메톡시-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 0.950 370.19 1.71 LC1
42 3-(3'-플루오로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 1.040 358.17 1.76 LC1
43 3-티아졸-2-일-3-(2'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-프로피온산 C2 A 1.230 394.14 1.84 LC1
44 3-(3'-클로로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 1.280 374.14 1.83 LC1
45 3-(4'-카바모일-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 1.380 383.16 1.4 LC1
46 3-(2'-메톡시-4'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 1.530 424.18 1.89 LC1
47 3-(2'-시아노-6'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 1.750 365.14 3.93 LC2
48 3-(2'-메톡시-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 2.280 408.18 1.87 LC1
49 3-(2'-메톡시-3'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산 C2 A 7.000 408.16 1.87 LC1
50 3-(5'-클로로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 C1 A 0.108 373.17 1.71 LC1
51 3-(2',6'-디메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A6 A 0.011 382.17 1.75 LC3
52 3-(5-메틸-티아졸-2-일)-3-(2',3',6'-트리메톡시-바이페닐-3-일)-프로피온산 A6 A 0.056 414.27 1.73 LC1
53 3-(2'-메톡시-5'-메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A6 A 0.085 368.28 1.85 LC1
54 3-(2',5'-디메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A6 A 0.094 384.25 1.77 LC1
55 3-(5'-플루오로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A6 A 0.096 372.23 1.8 LC1
56 3-(5'-이소프로필-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A6 A 0.097 396.33 1.96 LC1
57 3-(5'-하이드록시메틸-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A6 A 0.131 384.25 1.56 LC1
58 3-(2'-클로로-6'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A6 A 0.155 388.2 1.81 LC1
59 3-(2'-플루오로-6'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A6 A 0.171 372.21 1.77 LC1
60 3-(2'-메톡시-5'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A6 A 0.269 438.13 4.79 LC2
61 3-(3',5'-디플루오로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A6 A 0.367 390.25 1.84 LC1
62 3-(5'-클로로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A6 A 0.262 388.12 4.74 LC2
63 3-(5'-플루오로-4.2'-디메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 P3 B 1.170 402.15 1.8 LC1
64 3-(5'-이소프로필-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 C1 A 0.049 381.3 1.82 LC1
65 3-(5'-클로로-4.2'-디메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 P3 B 3.050 418.11 1.87 LC1
66 3-(4.2'-디메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 P3 B 4.410 384.16 1.78 LC1
67 3-(4.2'-디메톡시-5'-메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 P3 B 9.690 398.2 1.85 LC1
68 3-(4-메톡시-2'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 P3 B 438.16 1.88 LC1
69 3-(5-메틸-티아졸-2-일)-3-(4.2',5'-트리메톡시-바이페닐-3-일)-프로피온산 P3 B 414.2 1.76 LC1
70 3-(5'-tert-부틸-4.2'-디메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 P3 B 440.25 1.99 LC1
71 3-(5-클로로-2'-플루오로-6'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.016 406.17 1.87 LC1
72 3-(5-클로로-2',3',6'-트리메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.018 448.24 1.83 LC1
73 3-(5-클로로-5'-하이드록시-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.018 404.18 1.7 LC1
74 3-(5-클로로-2',6'-디메톡시-4'-메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.019 432.2 1.9 LC1
75 3-(5-클로로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.021 388.16 1.89 LC1
76 3-(5-클로로-2',5'-디메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.028 418.18 1.87 LC1
77 3-(5-클로로-5'-하이드록시메틸-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.029 418.2 1.68 LC1
78 3-(5-클로로-2',3'-디플루오로-6'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.037 424.16 1.88 LC1
79 3-(5-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.038 406.15 1.9 LC1
80 3-(5-클로로-2'-에톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.047 402.2 1.94 LC1
81 3-(5-클로로-2'-메톡시-5'-메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.052 402.12 1.97 LC1
82 3-(5-클로로-2'-하이드록시메틸-6'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.052 418.2 1.68 LC1
83 3-(5-클로로-2',4'-디메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.053 418.16 1.89 LC1
84 3-(5.2'-디클로로-6'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.053 422.16 1.91 LC1
85 3-(5'-tert-부틸-5-클로로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.055 444.26 2.07 LC1
86 3-(5-클로로-2'-에톡시-5'-메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.065 416.21 2 LC1
87 3-(5-클로로-5'-이소프로필-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.093 430.23 2.04 LC1
88 3-(5-클로로-2'-시아노-6'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.103 413.16 1.77 LC1
89 3-(4'-카바모일-5-클로로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.118 431.19 1.6 LC1
90 3-(5-클로로-4'-플루오로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.119 406.15 1.9 LC1
91 3-(5-클로로-3',5'-디플루오로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.131 424.17 1.93 LC1
92 3-(5.3'-디클로로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.134 422.14 1.96 LC1
93 3-(5-클로로-2'-메톡시-3'-메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.164 402.2 1.96 LC1
94 3-(5-클로로-2'-메톡시-5'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.165 472.18 1.99 LC1
95 3-(5-클로로-2'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.221 442.15 1.96 LC1
96 3-(5-플루오로-4'-하이드록시메틸-2',6'-디메톡시-바이페닐-3-일)-3-옥사졸-2-일-프로피온산 A3 A 0.014 402.24 1.47 LC1
97 3-(5-플루오로-2',6'-디메톡시-4'-메틸-바이페닐-3-일)-3-옥사졸-2-일-프로피온산 A3 A 0.016 386.19 1.75 LC1
98 3-(5-플루오로-2',6'-디메톡시-바이페닐-3-일)-3-옥사졸-2-일-프로피온산 A3 A 0.018 372.14 1.68 LC1
99 3-(5-플루오로-2',6'-디메톡시-4'-메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A3 A 0.028 416.25 1.85 LC1
100 3-(5-플루오로-2'-메톡시-5'-메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A3 A 0.052 386.21 1.89 LC1
101 3-(5.2'-디플루오로-6'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A3 A 0.056 390.18 1.81 LC1
102 3-(5'-tert-부틸-5-플루오로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-옥사졸-2-일-프로피온산 A3 A 0.059 398.23 1.94 LC1
103 3-(5-플루오로-5'-이소프로필-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-옥사졸-2-일-프로피온산 A3 A 0.085 384.23 1.9 LC1
104 3-(5-플루오로-2'-메톡시-5'-메틸-바이페닐-3-일)-3-옥사졸-2-일-프로피온산 A3 A 0.086 356.19 1.79 LC1
105 3-(2'-클로로-5-플루오로-6'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A3 A 0.096 406.15 1.85 LC1
106 3-(2'-클로로-5-플루오로-6'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-옥사졸-2-일-프로피온산 A3 A 0.106 376.12 1.74 LC1
107 3-옥사졸-2-일-3-(5.2',3'-트리플루오로-6'-메톡시-바이페닐-3-일)-프로피온산 A3 A 0.107 378.14 1.72 LC1
108 (S)-3-(5'-이소프로필-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 C1 A 6.259 381.29 1.82 LC1
109 3-(5.2'-디플루오로-6'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-옥사졸-2-일-프로피온산 A3 A 0.108 360.14 1.7 LC1
110 3-(5-플루오로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A3 A 0.116 372.17 1.82 LC1
111 3-(5'-클로로-5-플루오로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-옥사졸-2-일-프로피온산 A3 A 0.118 376.1 1.8 LC1
112 3-(5-플루오로-2',5'-디메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A3 A 0.122 402.18 1.81 LC1
113 3-(5'-tert-부틸-5-플루오로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A3 A 0.124 428.3 2.02 LC1
114 3-(5-플루오로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-옥사졸-2-일-프로피온산 A3 A 0.137 342.16 1.71 LC1
115 3-(5-플루오로-2',5'-디메톡시-바이페닐-3-일)-3-옥사졸-2-일-프로피온산 A3 A 0.142 372.13 1.7 LC1
116 3-(5-플루오로-5'-하이드록시-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-옥사졸-2-일-프로피온산 A3 A 0.147 358.13 1.5 LC1
117 3-(2'-에톡시-5-플루오로-5'-메틸-바이페닐-3-일)-3-옥사졸-2-일-프로피온산 A3 A 0.155 370.22 1.85 LC1
118 3-(5.5'-디플루오로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-옥사졸-2-일-프로피온산 A3 A 0.174 360.16 1.73 LC1
119 3-(5-플루오로-5'-이소프로필-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A3 A 0.195 414.26 1.99 LC1
120 3-(5-플루오로-2',4'-디메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A3 A 0.199 402.2 1.82 LC1
121 3-(2'-에톡시-5-플루오로-바이페닐-3-일)-3-옥사졸-2-일-프로피온산 A3 A 0.209 356.18 1.78 LC1
122 3-(5-플루오로-2'-메톡시-5'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-3-옥사졸-2-일-프로피온산 A3 A 0.222 426.16 1.85 LC1
123 3-(5.4'-디플루오로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A3 A 0.246 390.18 1.84 LC1
124 3-(5-플루오로-2'-메톡시-5'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A3 A 0.275 456.23 1.94 LC1
125 3-(5-플루오로-5'-하이드록시메틸-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-옥사졸-2-일-프로피온산 A3 A 0.284 372.2 1.49 LC1
126 3-(5-플루오로-2',4'-디메톡시-바이페닐-3-일)-3-옥사졸-2-일-프로피온산 A3 A 0.328 372.2 1.71 LC1
127 3-(5.4'-디플루오로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-옥사졸-2-일-프로피온산 A3 A 0.337 360.12 1.74 LC1
128 3-(5-플루오로-2'-메톡시-3'-메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산 A3 A 0.410 386.21 1.9 LC1
129 3-옥사졸-2-일-3-(5.3',5'-트리플루오로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-프로피온산 A3 A 0.457 378.15 1.77 LC1
130 3-(5-플루오로-2'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-3-옥사졸-2-일-프로피온산 A3 A 0.466 396.16 1.81 LC1
131 3-(5-플루오로-2'-메톡시-3'-메틸-바이페닐-3-일)-3-옥사졸-2-일-프로피온산 A3 A 0.474 356.18 1.79 LC1
132 3-(5-플루오로-6'-하이드록시메틸-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-옥사졸-2-일-프로피온산 A3 A 0.514 372.15 1.49 LC1
133 3-(3'-클로로-5-플루오로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-옥사졸-2-일-프로피온산 A3 A 0.815 376.13 1.8 LC1
134 3-(4'-카바모일-5-플루오로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-옥사졸-2-일-프로피온산 A3 A 0.960 385.21 1.4 LC1
135 3-(2',6'-디메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 C1 A 0.017 369.22 1.58 LC1
136 3-(2'-메톡시-5'-메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 C1 A 0.024 353.22 1.69 LC1
137 3-(2',6'-디메톡시-4'-메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 C1 A 0.024 383.24 1.66 LC1
138 3-(2',5'-디메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 C1 A 0.041 369.2 1.59 LC1
139 3-(5'-플루오로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 C1 A 0.060 357.19 1.63 LC1
140 3-(2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 C1 A 0.061 339.21 1.61 LC1
141 3-(5'-하이드록시메틸-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 C1 A 0.072 369.2 1.38 LC1
142 3-(2'-클로로-6'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 C1 A 0.080 373.18 1.65 LC1
143 3-(2'-메톡시-5'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 C1 A 0.085 423.21 1.77 LC1
144 3-(2'-에톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 C1 A 0.091 353.23 1.69 LC1
145 3-(2'-플루오로-6'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 C1 A 0.116 357.19 1.6 LC1
146 3-(4'-플루오로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 C1 A 0.129 357.19 1.64 LC1
147 3-(2',4'-디메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 C1 A 0.137 369.22 1.61 LC1
148 3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3-(2'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-프로피온산 C1 A 0.243 393.18 1.73 LC1
149 3-(5'-메탄설포닐-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 C1 A 0.265 417.19 1.39 LC1
150 3-(6'-하이드록시메틸-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 C1 A 0.325 369.21 1.37 LC1
151 3-(2'-메톡시-3'-메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 C1 A 0.571 353.23 1.69 LC1
152 3-(2'-시아노-6'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 C1 A 0.652 364.16 1.51 LC1
153 3-(5-클로로-5'-이소프로필-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A8 A 0.025 415.22 4.79 LC2
154 3-(5-클로로-2',6'-디메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A8 A 0.005 403.2 4.18 LC2
155 3-(5-클로로-2',6'-디메톡시-4'-메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A8 A 0.008 417.23 4.42 LC2
156 3-(5-클로로-2'-시아노-6'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A8 A 0.104 398.19 3.95 LC2
157 3-[3-클로로-5-(6-메톡시-2.2-디메틸-2,3-디하이드로-벤조퓨란-7-일)-페닐]-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A8 A 0.017 443.23 4.63 LC2
158 3-(5-클로로-2'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A8 A 0.089 427.18 4.59 LC2
159 3-(5'-tert-부틸-5-플루오로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A9 A 413.27 4.76 LC2
160 3-(5-플루오로-5'-이소프로필-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A9 A 0.044 399.3 4.68 LC2
161 3-(5-플루오로-2',6'-디메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A9 A 387.21 3.97 LC2
162 3-(5-플루오로-2',6'-디메톡시-4'-메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A9 A 401.25 4.21 LC2
163 3-(2'-시아노-5-플루오로-6'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A9 A 0.446 382.21 3.75 LC2
164 3-[3-플루오로-5-(6-메톡시-2.2-디메틸-2,3-디하이드로-벤조퓨란-7-일)-페닐]-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A9 A 427.31 4.47 LC2
165 3-(5-플루오로-2'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A9 A 0.231 411.19 4.43 LC2
166 3-(5'-클로로-5-플루오로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A9 A 0.089 391.18 4.37 LC2
167 3-(5-플루오로-6'-하이드록시메틸-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A9 A 0.400 387.21 3.35 LC2
168 3-(5-플루오로-2'-메톡시-5'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A9 A 0.165 441.21 4.55 LC2
169 3-(5-클로로-2'-메톡시-5'-메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A8 A 0.017 387.21 4.55 LC2
170 3-(5-클로로-5'-메탄설포닐-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A8 A 0.109 451.22 3.61 LC2
171 3-[5-클로로-6'-메톡시-2'-(피롤리딘-1-카보닐)-바이페닐-3-일]-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A8 A 4.21 470.26 3.66 LC2
172 3-(5-클로로-2',4'-디메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A8 A 0.033 403.2 4.28 LC2
173 3-(5-플루오로-2'-메톡시-5'-메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A9 A 371.22 4.32 LC2
174 3-[5-플루오로-6'-메톡시-2'-(피롤리딘-1-카보닐)-바이페닐-3-일]-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A9 A 5.26 454.27 3.44 LC2
175 3-(2'-에톡시-5-플루오로-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A9 A 0.104 371.22 4.3 LC2
176 3-(5-클로로-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A8 A 0.010 373.17 4.27 LC2
177 3-(5-클로로-2'-에톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A8 A 0.024 387.21 4.53 LC2
178 3-(5-플루오로-5'-메탄설포닐-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A9 A 0.588 435.23 3.42 LC2
179 3-(5.2'-디플루오로-6'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A9 A 0.067 375.19 4.03 LC2
180 3-[5-(2.5-디메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A10 A 3.52 370.19 1.27 LC1
181 3-[5-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A10 A 2.22 354.17 1.37 LC1
182 3-[5-(5-tert-부틸-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A10 A 0.452 396.27 1.62 LC1
183 3-[5-(5-이소프로필-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A10 A 1.03 382.23 1.56 LC1
184 3-[5-(2.6-디메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A10 A 0.160 370.19 1.21 LC1
185 (R)-3-(5'-이소프로필-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 C1 A 0.027 381.28 1.82 LC1
186 3-[5-(2.6-디메톡시-4-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A10 A 0.343 384.22 1.32 LC1
187 3-[5-(6-메톡시-32.2-디메틸-2,3-디하이드로-벤조퓨란-7-일)-피리딘-3-일]-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A10 A 410.26 1.45 LC1
188 3-[5-(5-메탄설포닐-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A10 A 418.16 1.04 LC1
189 3-{5-[2-메톡시-6-(피롤리딘-1-카보닐)-페닐]-피리딘-3-일}-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A10 A 437.27 1.2 LC1
190 3-[5-(2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A10 A 5.8 340.12 1.23 LC1
191 3-[5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A10 A 3.91 374.11 1.44 LC1
192 3-[5-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A10 A 7.07 358.13 1.32 LC1
193 3-[5-(2-에톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A10 A 4.27 354.17 1.34 LC1
194 3-[5-(2.4-디메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A10 A 7.14 370.18 1.22 LC1
195 3-[5-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A10 A 3.90 358.17 1.3 LC1
196 3-[5-(2-하이드록시메틸-6-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A10 A 370.18 0.91 LC1
197 3-[5-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A10 A 4.76 424.16 1.54 LC1
198 3-[5-(2-메톡시-3-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A10 A 354.21 1.36 LC1
199 3-[5-(2-클로로-6-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A10 A 3.56 374.14 1.37 LC1
200 3-(4'-플루오로-2'-메톡시-5-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.035 425.16 1.76 LC1
201 3-(2',5'-디메톡시-5-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.014 437.19 1.73 LC1
202 3-(2'-메톡시-5'-메틸-5-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.017 421.19 1.82 LC1
203 3-(5'-tert-부틸-2'-메톡시-5-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.017 463.25 1.95 LC1
204 3-(5'-이소프로필-2'-메톡시-5-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.031 449.22 1.92 LC1
205 3-(2',6'-디메톡시-5-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.002 437.21 1.72 LC1
206 3-(2',6'-디메톡시-4'-메틸-5-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.006 451.21 1.79 LC1
207 3-[3-(6-메톡시-2.2-디메틸-2,3-디하이드로-벤조퓨란-7-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.010 477.23 1.85 LC1
208 3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3-(2'-트리플루오로메톡시-5-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-프로피온산 A1 A 0.065 461.15 1.82 LC1
209 3-(5'-클로로-2'-메톡시-5-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.017 441.14 1.82 LC1
210 3-(2'-에톡시-5-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.014 421.19 1.81 LC1
211 3-(2',4'-디메톡시-5-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.023 437.18 1.74 LC1
212 3-(2'-플루오로-6'-메톡시-5-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.008 425.16 1.73 LC1
213 3-(2'-메톡시-5'-트리플루오로메톡시-5-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.051 491.15 1.86 LC1
214 3-(2'-클로로-6'-메톡시-5-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.017 441.15 1.77 LC1
215 3-(5'-메탄설포닐-2'-메톡시-5-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.13 485.14 1.55 LC1
216 3-[6'-메톡시-2'-(피롤리딘-1-카보닐)-5-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일]-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 1.46 504.24 1.6 LC1
217 3-(2'-메톡시-5-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.013 407.17 1.74 LC1
218 3-(5'-플루오로-2'-메톡시-5-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.012 425.15 1.75 LC1
219 3-(6'-하이드록시메틸-2'-메톡시-5-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.073 437.19 1.55 LC1
220 3-(2'-메톡시-3'-메틸-5-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.053 421.2 1.81 LC1
221 3-(5'-하이드록시메틸-2'-메톡시-5-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A1 A 0.022 437.13 1.54 LC1
222 3-[5'-(시아노-디메틸-메틸)-5-플루오로-2'-메톡시-바이페닐-3-일]-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산 A9 A 0.004 424.11 1.68 LC1
223 3-[3-(2.6-디메톡시페닐)-5-플루오로-페닐]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 P8 B 0.00452 387.1 1.6 LC1
224 3-[3-[5-(시아노메틸)-2-메톡시-페닐]-5-플루오로-페닐]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 P8 B 0.0047 396.11 1.54 LC1
225 3-[3-플루오로-5-(6-메톡시-2.2-디메틸-3H-벤조퓨란-7-일)페닐]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 P8 B 0.00504 427.16 1.75 LC1
226 3-[3-클로로-5-[5-(시아노메틸)-2-메톡시-페닐]페닐]-3-(5-메틸티아졸-2-일)프로판산 A1 A
 0.0072 427.11 1.77 LC1
227 3-[3-[5-(1-시아노-1-메틸-에틸)-2-메톡시-페닐]-5-플루오로-페닐]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 P8 B 0.0074 424.11 1.68 LC1
228 3-[3-[5-(시아노메틸)-2-메톡시-페닐]페닐]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 P9 B 0.00958 378.12 1.5 LC1
229 3-[3-플루오로-5-(2.4.6-트리메톡시페닐)페닐]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 P8 B 0.0118 417.12 1.61 LC1
230 3-[3-(2.6-디메톡시페닐)-5-플루오로-페닐]-3-(5-메틸옥사졸-2-일)프로판산 A13 A 0.013 386.11 1.7 LC1
231 3-[3-(2.6-디메톡시-4-메틸-페닐)-5-플루오로-페닐]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 A9 A 0.013 401.11 1.68 LC1
232 3-[3-[5-(시아노메틸)-2-메톡시-페닐]-5-플루오로-페닐]-3-옥사졸-2-일-프로판산 A3


 A 0.019 381.08 1.6 LC1
233 3-[3-(5-tert-부틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-페닐]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 A9


 A 0.025 413.15 1.87 LC1
234 3-[3-[5-(1-시아노-1-메틸-에틸)-2-메톡시-페닐]-5-플루오로-페닐]-3-(5-메틸옥사졸-2-일)프로판산 A3 A 0.0258 423.15 1.76 LC1
235 3-[3-[5-(1-시아노-1-메틸-에틸)-2-메톡시-페닐]-5-플루오로-페닐]-3-옥사졸-2-일-프로판산 A3


 A 0.025 409.11 1.73 LC1
236 3-[3-[5-(1-시아노-1-메틸-에틸)-2-메톡시-페닐]페닐]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 P9 B 0.028 406.11 1.64 LC1
237 3-[3-클로로-5-[5-(1-시아노-1-메틸-에틸)-2-메톡시-페닐]페닐]-3-(5-메틸티아졸-2-일)프로판산 A1 A 0.028 455.06 1.88 LC1
238 3-[3-플루오로-5-(2-메톡시페닐)페닐]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 P8 B 0.0371 357.11 1.63 LC1
239 3-[3-플루오로-5-(2-메톡시-5-메틸-페닐)페닐]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 P8


 B 0.038 371.11 1.71 LC1
240 3-[3-(2.6-디메톡시-4-메틸-페닐)-5-플루오로-페닐]-3-(5-메틸옥사졸-2-일)프로판산 A13 A 0.042 400.13 1.77 LC1
241 3-[3-플루오로-5-(2.4.6-트리메톡시페닐)페닐]-3-(5-메틸옥사졸-2-일)프로판산 A13 A 0.053 416.12 1.72 LC1
242 3-[3-클로로-5-[5-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-2-메톡시-페닐]페닐]-3-(5-메틸티아졸-2-일)프로판산 A1 A 0.054 460.08 1.8 LC1
243 3-[3-클로로-5-[5-(3.3-디메틸-2-옥소-부톡시)-2-메톡시-페닐]페닐]-3-(5-메틸티아졸-2-일)프로판산 A1 A 0.058 502.07 1.91 LC1
244 3-[4-벤질옥시-3-(5-이소프로필-2-메톡시-페닐)페닐]-3-(5-메틸티아졸-2-일)프로판산 A1a A 0.064 502.21 2.01 LC1
245 3-[3-[5-(3.3-디메틸-2-옥소-부톡시)-2-메톡시-페닐]페닐]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 P9 B 0.066 453.15 1.69 LC1
246 3-[3-[5-(3.3-디메틸-2-옥소-부톡시)-2-메톡시-페닐]-5-플루오로-페닐]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 A9 A 0.069 471.18 1.72 LC1
247 3-[3-(5-tert-부틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-페닐]-3-(5-메틸옥사졸-2-일)프로판산 A13 A 0.070668 412.18 1.96 LC1
248 3-[3-플루오로-5-(4-플루오로-5-이소프로필-2-메톡시-페닐)페닐]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 P8 B 0.081 417.12 1.87 LC1
249 3-[3-[5-(3.3-디메틸-2-옥소-부톡시)-2-메톡시-페닐]-5-플루오로-페닐]-3-(5-메틸옥사졸-2-일)프로판산 A13 A 0.089 470.16 1.8 LC1
250 3-[3-플루오로-5-[5-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-2-메톡시-페닐]페닐]-3-(5-메틸옥사졸-2-일)프로판산 A13 A 0.092 442.17 1.72 LC1
251 3-[3-[5-(3.3-디메틸-2-옥소-부톡시)-2-메톡시-페닐]-5-플루오로-페닐]-3-옥사졸-2-일-프로판산 A3 A 0.094 456.14 1.77 LC1
252 3-[3-플루오로-5-(2-메톡시-5-메틸-페닐)페닐]-3-(5-메틸옥사졸-2-일)프로판산 A13 A 0.098 370.11 1.81 LC1
253 3-[3-클로로-5-[5-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-2-메톡시-페닐]페닐]-3-(5-메틸티아졸-2-일)프로판산 A1 A 0.107 476.08 1.8 LC1
254 3-[3-플루오로-5-(2-메톡시페닐)페닐]-3-(5-메틸옥사졸-2-일)프로판산 A13 A 0.113 356.1 1.74 LC1
255 3-[3-(4-플루오로-5-이소프로필-2-메톡시-페닐)페닐]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 P9 B 0.121 399.13 1.84 LC1
256 3-[3-플루오로-5-[5-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-2-메톡시-페닐]페닐]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 P8 B 0.13 445.12 1.58 LC1
257 3-[3-[5-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-2-메톡시-페닐]페닐]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 P9 B 0.131 411.15 1.54 LC1
258 3-[3-클로로-5-[5-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-2-메톡시-페닐]페닐]-3-(5-메틸티아졸-2-일)프로판산 A1


 A 0.134 474.09 1.84 LC1
259 3-[3-플루오로-5-(5-이소프로필-2-메톡시-페닐)페닐]-3-(5-메틸옥사졸-2-일)프로판산 A13 A 0.144 398.19 1.93 LC1
260 3-[3-플루오로-5-[5-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-2-메톡시-페닐]페닐]-3-(5-메틸옥사졸-2-일)프로판산 A13 A 0.161 444.16 1.67 LC1
261 3-[3-플루오로-5-[5-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-2-메톡시-페닐]페닐]-3-(5-메틸옥사졸-2-일)프로판산 A13 A 0.165 428.15 1.68 LC1
262 3-[5-[5-(1-시아노-1-메틸-에틸)-2-메톡시-페닐]-3-피리딜]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 A10 A 0.193 407.13 1.38 LC1
263 3-[3-클로로-5-(2-메톡시-5-메틸설포닐-페닐)페닐]-3-(5-메틸티아졸-2-일)프로판산 A1 A 0.197 466.04 1.67 LC1
264 3-[3-[5-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-2-메톡시-페닐]페닐]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 P9 B 0.197 427.17 1.54 LC1
265 3-[3-플루오로-5-[5-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-2-메톡시-페닐]페닐]-3-옥사졸-2-일-프로판산 A3


 A 0.238 430.13 1.64 LC1
266 3-[3-플루오로-5-[5-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-2-메톡시-페닐]페닐]-3-옥사졸-2-일-프로판산 A3 A 0.263 428.15 1.68 LC1
267 3-[3-플루오로-5-(4-플루오로-5-이소프로필-2-메톡시-페닐)페닐]-3-옥사졸-2-일-프로판산 A3 A 0.305 402.11 1.92 LC1
268 3-[3-클로로-5-(4-플루오로-5-이소프로필-2-메톡시-페닐)페닐]-3-(5-메틸티아졸-2-일)프로판산 A1 A 0.324 448.1 2.04 LC1
269 3-[3-플루오로-5-[5-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-2-메톡시-페닐]페닐]-3-옥사졸-2-일-프로판산 A3 A 0.357 414.14 1.64 LC1
270 3-[5-[5-(시아노메틸)-2-메톡시-페닐]-3-피리딜]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 A10 A 0.396 379.09 1.17 LC1
271 3-[3-[3-(2-아미노-2-옥소-에틸)페닐]페닐]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 P9


 B 0.477 366.11 1.28 LC1
272 3-[3-플루오로-5-(2-메톡시-3-메틸-페닐)페닐]-3-(5-메틸옥사졸-2-일)프로판산 A13 A 0.552 370.14 1.82 LC1
273 3-[3-플루오로-5-(2-메톡시-5-메틸설포닐-페닐)페닐]-3-옥사졸-2-일-프로판산 A3


 A 0.597 420.1 1.48 LC1
274 3-[3-[2-(2.2-디메틸프로폭시)-5-이소프로필-페닐]-5-플루오로-페닐]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 A9 A 0.63 455.21 2.04 LC1
275 3-[4-(6-메톡시-2.2-디메틸-3H-벤조퓨란-7-일)-2-피리딜]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 A14 A 0.757 410.15 1.58 LC1
276 3-[5-(4-플루오로-5-이소프로필-2-메톡시-페닐)-3-피리딜]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 A10


 A 1.39 400.13 1.61 LC1
277 3-[4-(2.6-디메톡시페닐)-2-피리딜]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 A14 A 1.49 370.11 1.39 LC1
278 3-[5-[5-(3.3-디메틸-2-옥소-부톡시)-2-메톡시-페닐]-3-피리딜]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 A10 A 1.540 454.15 1.47 LC1
279 3-[3-[2-(2.2-디메틸프로폭시)-5-이소프로필-페닐]-5-플루오로-페닐]-3-(5-메틸옥사졸-2-일)프로판산 A13 A 1.96 454.21 2.11 LC1
280 3-[3-클로로-5-[2-메톡시-6-(피롤리딘-1-카보닐)페닐]페닐]-3-(5-메틸티아졸-2-일)프로판산 A1


 A 2.23 485.13 1.69 LC1
281 3-[4-(5-tert-부틸-2-메톡시-페닐)-2-피리딜]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 A14 A 2.88 396.18 1.72 LC1
282 3-[4-[5-(시아노메틸)-2-메톡시-페닐]-2-피리딜]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 A14 A 3.52 379.11 1.31 LC1
283 3-[4-[5-(1-시아노-1-메틸-에틸)-2-메톡시-페닐]-2-피리딜]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 A14 A 3.992 407.13 1.48 LC1
284 3-[5-[5-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-2-메톡시-페닐]-3-피리딜]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 A10 A 4.39 412.16 1.24 LC1
285 3-[5-[5-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-2-메톡시-페닐]-3-피리딜]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 A10 A 4.44 426.17 1.32 LC1
286 3-[5-[5-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-2-메톡시-페닐]-3-피리딜]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 A10


 A 6.349 428.13 1.26 LC1
287 3-[3-[2-메톡시-6-(피롤리딘-1-카보닐)페닐]페닐]-3-티아졸-2-일-프로판산 P4a B 6.46 437.15 1.52 LC1
288 3-[3-플루오로-5-[2-메톡시-6-(피롤리딘-1-카보닐)페닐]페닐]-3-옥사졸-2-일-프로판산 A3 A 9.27 439.17 1.52 LC1
289 3-[4-[5-(3.3-디메틸-2-옥소-부톡시)-2-메톡시-페닐]-2-피리딜]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 A14 A 10.8 454.18 1.56 LC1
290 3-[4-[2-(2.2-디메틸프로폭시)-5-이소프로필-페닐]-2-피리딜]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 A14 A 11 438.22 1.92 LC1
291 3-[4-[5-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-2-메톡시-페닐]-2-피리딜]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 A14 A 12.5 412.15 1.37 LC1
292 3-[4-(4-플루오로-5-이소프로필-2-메톡시-페닐)-2-피리딜]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 A14 A 20.7 400.15 1.7 LC1
293 3-[4-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-2-피리딜]-3-(5-메틸-1.3.4-옥사디아졸-2-일)프로판산 A14 A 25.9 354.11 1.5 LC1
(1) 질량 분광법에 의한 특성 분석: 달리 명시되지 않는 한, 이온 [(M+H)+]의 관측된 질량수
(2) 후술되는 "카텝신 A 억제 활성"약리학적 시험에서 구한 카텝신 A 억제 활성.
약리학적 시험
a) 카텝신 A 억제 활성
재조합 인간 카텝신 A(잔기 29-480, C-말단에 10-His 태그를 가짐; R&D Systems, # 1049-SE)를 재조합 인간 카텝신 L(R&D Systems, # 952-CY)을 사용하여 단백질분해에 의해 활성화시켰다. 간단히 설명하자면, 카텝신 A를 10㎍/ml에서 활성화 완충액(25mM 2-(모르폴린-4-일)-에탄설폰산(MES), pH 6.0, 5mM 디티오트레이톨(DTT) 함유) 내에서 15분 동안37℃에서 카텝신 L 1㎍/ml와 함께 항온처리하였다. 이어서, 시스테인 프로테아제 억제제 E-64(N-(트랜스-에폭시석시닐)-L-류신-4-구아니디노부틸아미드; Sigma-Aldrich사, # E3132; 활성화 완충액/DMSO에 용해시킴)를 10μM의 최종 농도로 첨가함으로써 카텝신 L 활성을 중지시켰다.
활성화된 카텝신 A를 검정 완충액(25mM MES, pH 5.5, 5mM DTT 함유) 중에 희석시키고, 시험 화합물((v/v) 3% DMSO를 함유하는 검정 완충액에 용해시킴)과 혼합하거나, 대조군 실험에서는 다중 검정 플레이트에서 매개체와 혼합하였다. 실온에서 15분 동안 항온처리한 후, 기질로서 N-말단 Bodipy®FL(4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-프로피오닐) 라벨(JPT Peptide Technologies GmbH; 검정 완충액에 용해시킴)을 갖는 브라디키닌을 혼합물에 가하였다. 카텝신 A의 최종 농도는 833ng/ml이고, 표지된 브라디키닌의 최종 농도는 2μM이었다. 실온에서 15분 동안 항온처리한 후, 중지 완충액(130mM 2-(4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일)-에탄설폰산, pH 7.4, (v/v) 0.013% ®Triton X-100, 0.13% 코팅제 3(Caliper Life Sciences), 6.5%DMSO 및 20μM 에벨락톤 B(Sigma사, # E0886) 함유)을 첨가하여 반응을 중지시켰다.
그런 후에는, 절단되지 않은 기질 및 생성물을 LabChip® 3000 약물 발견 시스템(Drug Discovery System)(12-Sipper-Chip; Caliper Life Sciences) 상에서 미세유체 모세관 전기영동에 의해 분리하고, 각각의 피크 면적 측정에 의해 정량하였다. 기질 교체율(substrate turnover)을 피크 면적의 곱을 기질과 생성물 피크 면적의 합으로 나누어 계산하고, 이에 따라, 효소 활성 및 시험 화합물의 억제 효과를 정량하였다. 몇몇 농도의 시험 화합물에서 관찰된 카텝신 A 활성의 억제율(%)로부터, 억제 농도 IC50, 즉, 효소 활성을 50% 억제를 달성하는 농도를 계산하였다. 각종 실시예 화합물의 IC50 값(단위: μM)을 표 1에 제공하였으며, 여기서 "A"는 0.1 μM 미만의 IC50값을 의미하고, "B"는 0.1 μM 내지 1 μM의 IC50값을 의미하고, "C"는 1 μM 내지 30 μM의 IC50값을 의미한다.
B) 생체내 항비대 활성 및 신장보호 활성
본 발명의 화합물의 생체내 약리학적 활성을, 예를 들면, 일측성 신절제술(unilateral nephrectomy)을 받은DOCA-염 민감성 랫트 모델에서 조사할 수 있다. 간단히 설명하자면, 이러한 모델에서 왼쪽 신장의 일측성 신절제술(UNX)은 체중이 150g 내지 200g인 스프래규 돌리 랫트에서 수행하였다. 수술 후 뿐만 아니라, 이어지는 여러 주(week)의 각 주초에 30mg/체중 kg의 DOCA(데스옥시코르티코스테론 아세테이트)를 피하 주사에 의해 랫트에게 투여하였다. DOCA로 처리된 신절제된 랫트에게 1%의 염화나트륨을 함유하는 음용수를 제공하였다(UNX/DOCA 랫트). UNX/DOCA랫트에서는 고혈압, 내피세포 기능장애, 심근 비대 및 섬유증 뿐만 아니라, 신장 기능장애가 발생하였다. 무작위로 선택된 UNX/DOCA 랫트로 이루어진 시험군(UNX/DOCA 시험) 및 위약군(UNX/DOCA 위약)에서, 랫트에 각각 1일 용량의 시험 화합물(예를 들면, 매개체에 용해시킨 10mg/체중 kg) 또는 매개체만을 오전 6시 및 오후 6시, 두 부분으로 나뉜 투여로 위관영양법(gavage)에 의해 경구치료하였다. UNX 및 DOCA를 투여받지 않은 동물로 이루어진 대조그룹(대조군)에서, 동물에게는 정상 음용수를 제공하였고, 단지 매개체로만 치료하였다. 5주간의 치료가 끝난 후, 수축기 혈압(SBP) 및 심박동수(HR)를 테일 커프법(tail cuff method)을 통해 비침습적으로 측정하였다. 단백뇨(albuminuria) 및 크레아티닌의 측정을 위해, 24시간 소변을 대사 케이지에서 수집하였다. 내피세포 기능은 전술된 바와 같이(W. Linz et al., JRAAS (Journal of the renin-angiotensin-aldosteronesystem) 7 (2006), 155-161을 참조함) 흉대동맥의 절개된 링에서 평가하였다. 심근 비대증 및 섬유증의 척도로서, 심장 무게, 좌심실 무게 및 하이드록시프롤린과 프롤린의 관계를 절개된 심장에서 측정하였다.

Claims (10)

  1. 입체이성질체 형태들 중 어느 하나 또는 임의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물:
    [화학식 I]
    Figure pct00150

    (화학식에서,
    X는 S 또는 O이고;
    D는 N 또는 -C(R3)= 이고;
    R은 H, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고;
    R1은 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬이며, 여기서 알킬은 하나 이상의 F-원자에 의해 임의로 치환되고;
    R3은 H, 메틸 또는 에틸이고;
    R2는 수소 또는 (C1-C6-)-알킬이고;
    E1은 N 또는 -C(R4)= 이고;
    E2는 N 또는 -C(R5)= 이고;
    E3은 N 또는 -C(R6)= 이고;
    E4는 N 또는 -C(R7)= 이되; E1, E2, E3 및 E4 모두는 N이 아니거나, E1, E2, E3 및 E4 중 하나는 N이고;
    R4는 H 또는 O-(C1-C6)-알킬이고;
    R5는 H F, Cl, CF3, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-사이클로알킬이고;
    R6은 H 또는 -O-CH2-페닐이고;
    R7은 H이고;
    G1은 N 또는 -C(R8)= 이고;
    G2는 N 또는 -C(R9)= 이고;
    G3은 N 또는 -C(R10)= 이고;
    G4는 N 또는 -C(R11)= 이되; G1, G2, G3 및 G4 모두는 N이 아니거나, E1, E2, E3 및 E4 중 하나는 N이며; 혹은
    G3 및 G4는 -C(R10)= 및 -C(R11)= 이고, 이때 R10 및 R11은 1 또는 2개의 산소 원자와 함께 4 내지 7원 포화 카보사이클- 또는 헤테로사이클을 형성하고; 상기 포화 카보사이클- 또는 헤테로사이클은 (C1-C3)-알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되고;
    R8은 H, F, Cl, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3 또는 OCF3이고;
    R9는 H, F, Cl, OH, O-(C1-C6)-알킬, CH2OH, CO-NH2, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3 또는 OCF3이고;
    R10은 H, F, Cl, OH, (C1-C6)-알킬, CH2OH, CO-O-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, CN, O-(C1-C6)-알킬, CF3, CH2-CN, C(CH3)2)-CN, (C1-C6)-알킬-OH, -O-(C1-C6)-알킬-OH, -O-CH2-CO-(C1-C6)-알킬 또는 OCF3이고;
    R11은 H, F, Cl, OH, O-(C1-C6)-알킬, CH2OH, CO-(C1-C6)-메틸, CO-N(R20R21), CO-O-(C1-C6)-알킬, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬 또는 OCF3이며; 이때 R20 및 R21은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)-알킬이거나, 또는 자신들이 부착된 질소와 함께 5 또는 6원 포화 고리를 형성함).
  2. 제1항에 있어서, R2는 수소인, 입체이성질체 형태들 중 어느 하나 또는 임의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  3. 제1항 및 제2항 중 어느 하나 이상의 항에 있어서,
    R은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R1은 H, 메틸, 에틸, CF3. -CH2-사이클로프로필 또는 -CH2-C(CH3)3이고;
    R2는 수소이고;
    R4는 H 또는 O-메틸이고;
    R5는 H, F, Cl, CF3, (C1-C6)-알킬, 사이클로프로필이고;
    R8은 H, F, Cl, 메틸, O-메틸, CF3 또는 OCF3이고;
    R9는 H, F, Cl, OH, O-프로필, CH2OH, CO-NH2, 메틸, O-메틸, CF3 또는 OCF3이고;
    R10은 H, F, Cl, OH, i-프로필, t-부틸, CH2OH, CO-O-메틸, SO2-메틸, CN, 메틸, O-메틸, CF3 또는 OCF3이고;
    R11은 H, F, Cl, OH, O-메틸, O-i-프로필, CH2OH, CO-메틸, CO-N(메틸)2, CO-피롤리딘, CO-O-메틸, CN, 메틸 또는 OCF3인,
    입체이성질체 형태들 중 어느 하나 또는 임의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나 이상의 항에 있어서,
    G3 및 G4는 -C(R10)= 및 -C(R11)= 이며, 여기서 R10 및 R11은 1 또는 2개의 산소 원자와 함께 5 또는 6원 포화 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하며, 할로겐 및/또는 (C1-C3)-알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되는 것인,
    입체이성질체 형태들 중 어느 하나 또는 임의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  5. 입체이성질체 형태들 중 어느 하나 또는 임의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물인
    [화학식 I-1]
    Figure pct00151

    [화학식 I-11]
    Figure pct00152

    (화학식에서, D, R, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 기는 제1항 내지 제4항에서 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같고, G1은 -C(R8)= 이고; G2는 -C(R9)= 이고; G3은 -C(R10)= 이고; G4 는 -C(R11)= 임)의 화합물, 또는 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  6. (S)-3-(5'-tert-부틸-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-티아졸-2-일-프로피온산,
    3-(5-플루오로-2',6'-디메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산,
    3-(5-클로로-2',6'-디메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산,
    3-(2',6'-디메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산,
    3-(5-클로로-2'-플루오로-6'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산,
    3-(5-클로로-2',3',6'-트리메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산,
    3-(5-클로로-5'-하이드록시-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온산,
    3-(5-플루오로-4'-하이드록시메틸-2',6'-디메톡시-바이페닐-3-일)-3-옥사졸-2-일-프로피온산,
    3-(5-클로로-2',6'-디메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산,
    3-(5-클로로-2',6'-디메톡시-4'-메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산,
    3-[3-클로로-5-(6-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-벤조퓨란-7-일)-페닐]-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산,
    (R)-3-(5'-이소프로필-2'-메톡시-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산,
    3-(2'-메톡시-5'-메틸-5-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산,
    3-(5'-tert-부틸-2'-메톡시-5-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산,
    3-(2',6'-디메톡시-5-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산,
    3-(2',6'-디메톡시-4'-메틸-5-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산,
    3-[3-(6-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-벤조퓨란-7-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산,
    3-(2'-플루오로-6'-메톡시-5-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산,
    3-(5'-플루오로-2'-메톡시-5-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산,
    3-[5'-(시아노-디메틸-메틸)-5-플루오로-2'-메톡시-바이페닐-3-일]-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로피온산
    중에서 선택되는 것인, 제1항 내지 제5항 중 어느 하나 이상의 항에 기재된, 입체이성질체 형태들 중 어느 하나 또는 임의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  7. 약제로 사용되는, 제1항 내지 제6항 중 어느 하나 이상의 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나 이상의 항에 기재된 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  9. 심부전, 울혈성 심부전, 심근병증, 심근경색증, 좌심실 기능장애, 심장 비대증, 심장 판막 질환, 고혈압, 동맥경화증, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 재협착증, 혈관 투과성 장애의 치료용, 부종, 혈전증, 류마티스 관절염, 골관절염, 신부전, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 면역 질환, 당뇨병성 합병증, 섬유성 질환, 통증, 허혈 또는 재관류 손상 또는 신경퇴행성 질환의 치료용 또는 심장보호 또는 신장보호용 또는 이뇨제(독립적 치료제 또는 확립된 이뇨제와 병용하여)로서의 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 하나 이상의 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물의 용도.
  10. 심방세동 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 하나 이상의 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물의 용도.
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