KR101764608B1 - 산소-치환된 ３-헤테로아로일아미노-프로피온산 유도체 및 약제로서의 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 유용한 약제학적 활성 화합물인 화학식 I의 화합물의 화합물에 관한 것이다. 이들은 프로테아제 카텝신 A의 억제제이며, 예를 들면, 아테롬성 동맥경화증, 심부전, 신장 질환, 간 질환 또는 염증성 질환과 같은 질환의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조방법, 이의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112016007866165-pct00193

위의 화학식 I에서,
A, D, E, G, R10, R30, R40, R50 및 R60은 청구항에 나타낸 의미를 갖는다.

Description

산소-치환된 ３-헤테로아로일아미노-프로피온산 유도체 및 약제로서의 이의 용도 {OXYGEN-SUBSTITUTED 3-HETEROAROYLAMINO-PROPIONIC ACID DERIVATIVES AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS}
본 발명은 유용한 약제학적 활성 화합물인 화학식 I의 화합물의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112012068450279-pct00001
위의 화학식 I에서,
A, D, E, G, R10, R30, R40, R50 및 R60은 아래에 나타낸 의미를 갖는다.
이들은 프로테아제 카텝신 A의 억제제이며, 예를 들면, 아테롬성 동맥경화증 (atherosclerosis), 심부전, 신장 질환, 간 질환 또는 염증성 질환과 같은 질환의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조방법, 이의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
카텝신 A(EC = 3.4.16.5; 유전자 기호 CTSA)는 리소좀 카복시펩티다아제 A 또는 보호 단백질로도 알려져 있는 프로테아제이다. 이것은 단지 두 개의 다른 포유류 표본, 레티노이드-유도성 세린 카복시펩티다아제 및 난황형성 카복시펩티다아제-유사 단백질을 함유하는 세린 카복시펩티다아제 계열에 속한다. 세포 내에서 카텝신 A는 리소좀에 존재하며, 여기서 베타-갈락토시다아제 및 뉴라미니다아제와 함께 고분자량 착물을 형성한다. 카텝신 A와 이러한 글리코시다아제와의 상호작용은 리소좀으로의 이들의 정확한 전달(routing)에 필수적이며, 리포좀내 단백질분해로부터 이들을 보호한다. ctsa 유전자에서의 다양한 돌연변이로부터 야기되는 카텝신 A의 결핍은 상염색체 열성 리포좀 저장 장애인 갈락토사이알리도시스(galactosialidosis)로서 밝혀진 베타-갈락토시다아제 및 뉴라미니다아제의 이차적인 결핍을 야기한다(문헌 참조: A. d'Azzo et al., in "The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease", vol. 2 (1995), 2835-2837). ctsa에서의 확인된 돌연변이의 대부분은 단백질의 접힘 또는 안정성에 영향을 미치는 미스센스 돌연변이(missense mutation)이다. 이들중 어느 것도 효소의 활성 부위에서 발생하지는 않는 것으로 나타났다(문헌 참조: G. Rudenko et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998), 621-625). 따라서, 리포좀 저장 장애는 촉매적으로 불활성인 카텝신 A 돌연변이체로 교정할 수 있다(문헌 참조: N. J. Galjart et al., J. Biol. Chem. 266 (1991), 14754-14762). 따라서, 카텝신 A의 구조적 기능은 이의 촉매 활성으로부터 분리할 수 있다. 이것은 또한 ctsa 유전자가 결핍된 마우스에서와는 달리, ctsa 유전자에 촉매적 불활성화 돌연변이를 갖는 마우스가 사람 질환 갈락토사이알리도시스의 징후를 발병하지 않는다는 관찰사항에 의해 뒷받침된다(문헌 참조: R. J. Rottier et al., Hum. Mol. Genet. 7 (1998), 1787-1794; V. Seyrantepe et al., Circulation 117 (2008), 1973-1981).
카텝신 A는 각종 천연 생물활성 펩타이드에 대해 산성 pH에서 카복시펩티다아제 활성을 나타내고 중성 pH에서 데아미다아제 및 에스테라아제 활성을 나타낸다. 시험관내 연구에서, 카텝신 A는 안지오텐신 I을 안지오텐신 1-9로 전환시키고, 브라디키닌을 브라디키닌 B1 수용체에 대한 리간드인 브라디키닌 1-8로 전환시키는 것으로 나타났다. 이것은 엔도텔린-1, 뉴로키닌 및 옥시토신을 가수분해시키고, 성분 P를 탈아미드화시킨다(문헌 참조: M. Hiraiwa, Cell. Mol. Life Sci. 56 (1999), 894-907). 높은 카텝신 A 활성이 소변에서 검출되는데, 이는 이것이 관형 브라디키닌 분해를 책임지고 있음을 시사한다(문헌 참조: M. Saito et al., Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995), 181-190). 그러나, 효소는 또한 혈소판 및 림프구로부터 방출될 수 있으며, 항원 프로세싱에 관여할 수 있는 항원-제시 세포에서 발현된다(문헌 참조: W. L. Hanna et al., J. Immunol. 153 (1994), 4663-4672; H. Ostrowska, Thromb. Res. 86 (1997), 393-404; M. Reich et al., Immunol. Lett. (online Nov. 30, 2009)). 사람 기관의 면역조직화학법(immunohistochemistry)에 의해 신세뇨관 세포, 기관지 상피 세포, 고환의 라이디히 세포(Leydig's cell) 및 뇌의 큰 뉴런에서 현저하게 발현되는 것으로 밝혀졌다(문헌 참조: O. Sohma et al., Pediatr. Neurol. 20 (1999), 210-214). 이것은 단핵구에서 대식세포로의 분화 동안 상향조절된다(문헌 참조: N. M. Stamatos et al., FEBS J. 272 (2005), 2545-2556). 구조적 및 효소적 기능과는 별도로, 카텝신 A는 뉴라미니다아제 및 선택적으로 스플라이싱된 베타-갈락토시다아제(alternatively spliced beta-galactosidase)와 결합하여, 섬유아세포, 평활근 세포, 연골아세포, 백혈구 및 특정 암 세포 유형에서 발현되는 세포-표면 라미닌 및 엘라스틴 수용체 착물을 형성하는 것으로 나타났다(문헌 참조: A. Hinek, Biol. Chem. 377 (1996), 471-480).
국소 브라디키닌 수준의 조절을 위한 카텝신 A의 중요성은 고혈압 동물 모델에서 입증되었다. 카텝신 A 활성의 약리학적 억제가 신장 브라디키닌 수준을 증가시키고, 염-유도된 고혈압의 발병을 방지하였다(문헌 참조: H. Ito et al., Br. J. Pharmacol. 126 (1999), 613-620). 이것은 또한 카텝신 A의 발현을 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 의해서도 달성될 수 있다(문헌 참조: I. Hajashi et al., Br. J. Pharmacol. 131 (2000), 820-826). 고혈압 이외에도, 브라디키닌의 이로운 효과는 다양한 추가의 심혈관 질환 및 기타 질환에서 입증되었다(문헌 참조: J. Chao et al., Biol. Chem. 387 (2006), 665-75; P. Madeddu et al., Nat. Clin. Pract. Nephrol. 3 (2007), 208-221). 따라서, 카텝신 A 억제제의 주요 징후는 아테롬성 동맥경화증, 심부전, 심근경색증, 심장 비대증, 혈관 비대, 좌심실 기능장애, 특히 심근 경색 후 좌심실 기능장애, 신장 질환, 예를 들면, 신장 섬유증, 신부전증 및 신장 기능저하; 간 질환, 예를 들면, 간 섬유증 및 간 경변증, 당뇨 합병증, 예를 들면, 신증 뿐만 아니라, 심장 및 신장과 같은 기관의 기관 보호를 포함한다.
위에 나타낸 바와 같이, 카텝신 A 억제제는 브라디키닌 B1 수용체 리간드 브라디키닌 1-8의 생성을 방지할 수 있다(문헌 참조: M. Saito et al., Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995), 181-190). 이것은 브라디키닌 B1 수용체 길항제에 대해 나타난 바와 같이 통증, 특히 신경병증성 통증, 및 염증의 치료를 위해 카텝신 A 억제제를 사용할 기회를 제공한다(문헌 참조: F. Marceau et al., Nat. Rev. Drug Discov. 3 (2004), 845-852). 카텝신 A 억제제는 또한 고혈압 동물에서 혈소판 응집을 억제하는 프로피오락톤 유도체인 카텝신 A 억제제 에벨락톤 B에 대해 입증된 바와 같이 항-혈소판제로서 사용될 수 있다(문헌 참조: H. Ostrowska et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 45 (2005), 348-353).
또한, 프로스타신, 엘라스타아제 또는 매트립타아제와 같은 다른 세린 프로테아제와 같이, 카텝신 A는 아밀로라이드-민감성 상피 나트륨 채널(ENaC)을 자극할 수 있으며, 이에 따라, 상피 막을 가로지르는 유체 용적의 조절에 관여한다(문헌 참조: C. Planes et al., Curr. Top. Dev. Biol. 78 (2007), 23-46). 따라서, 낭성 섬유증, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 호흡기 감염 및 폐 암종과 같은 호흡기 질환은 카텝신 A 억제제의 사용에 의해 개량될 수 있다. 신장에서의 카텝신 A 조절을 사용하여 이뇨를 촉진시키고, 이에 따라, 저혈압 효과를 유도할 수 있다.
상기한 화합물 에벨락톤 B 이외에, 제JP 2005/145839호에 기재되어 있는 특정 디펩타이드성 페닐알라닌 유도체에서 카텝신 A에 대한 억제 효과가 밝혀졌다. 카텝신 A를 억제하고 카텝신 A가 역할을 하는 언급된 질환 및 추가의 질환의 치료를 위한 기회를 제공하는 추가의 화합물이 요구된다. 본 발명은 아래 정의된 화학식 I의 산소-치환된 3-헤테로아로일아미노-프로피온산 유도체를 제공함으로써 이러한 요구를 충족시킨다.
3-헤테로아로일아미노-프로피온산 잔기가 존재할 수 있는 특정 화합물은 이미 기재되어 있다. 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 2006/076202호에는 아민 관능기의 질소원자 상에 헤테로아로일 그룹 및 보다 광범위하게 정의된 추가의 그룹을 갖는 스테로이드 핵 수용체의 활성을 조절하는 아민 유도체가 기재되어 있다. 제US 2004/0072802호에는, 베타-아미노 그룹 상에 아실 그룹을 갖고, 기질 메탈로프로테아제 및/또는 종양 괴저 인자의 억제제인 광범위하게-정의된 베타-아미노산 유도체가 기재되어 있다. 국제 공개공보 제WO 2009/080226호 및 제WO 2009/080227호에는, 혈소판 ADP 수용체 P2Y12의 길항제와 관련되고 혈소판 응집을 억제하는 피라졸로일아미노-치환된 카복실산 유도체가 기재되어 있지만, 이것은 피라졸로일아미노 그룹을 갖는 탄소원자 상에 카복실산 유도체 그룹을 추가로 갖는다. 아미노 그룹의 질소원자가 환 시스템에 결합되어 있고, 혈액 응고 효소 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa의 억제제인 기타의 피라졸로일아미노-치환된 화합물이 국제 공개공보 제WO 2004/056815호에 기재되어 있다.
본 발명의 주제는, 입체이성체 형태들 중 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물이다.
화학식 I
Figure 112012068450279-pct00002
위의 화학식 I에서,
A는 C(R1) 및 N으로 이루어진 계열로부터 선택되고;
D는 N(R2), O 및 S로 이루어진 계열로부터 선택되고;
E는 C(R3) 및 N으로 이루어진 계열로부터 선택되고;
G는 R71-O-C(O)-, R72-N(R73)-C(O)-, NC- 및 테트라졸-5-일로 이루어진 계열로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, Ar, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택되고;
R2는 (C1-C7)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CsH2s- 및 Ar-CsH2s-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, s는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 계열로부터 선택된 정수이며;
R3은 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택되고;
R10은 R11-O-, R12-N(R13)-C(O)-O- 및 Het2-C(O)-O-로 이루어진 계열로부터 선택되고;
R11은 수소, R14, (C3-C7)-사이클로알킬, Ar 및 Het3으로 이루어진 계열로부터 선택되고;
R12 및 R13은 서로 독립적으로 수소, R15 및 Ar로 이루어진 계열로부터 선택되고;
R14는 할로겐, HO-, R16-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬, Ar, Het1, Het3, NC-, H2N-C(O)-, (C1-C4)-알킬-NH-C(O)-, 디((C1-C4)-알킬)N-C(O)-, Het1-C(O)-, (C1-C4)-알킬-C(O)-NH- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)m-으로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬이고;
R15는 할로겐, HO- 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬이고;
R16은 HO-, (C1-C4)-알킬-O- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬이고;
R30은 R31, (C3-C7)-사이클로알킬, R32-CuH2u- 및 Het3-CuH2u-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, u는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 계열로부터 선택된 정수이며;
R31은 할로겐, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬이고;
R32는 페닐, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소원자를 통해 결합되는 방향족의 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, 상기 페닐 및 상기 헤테로사이클 모두는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R33, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2-, (C1-C4)-알킬-NH-S(O)2-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2-, H2N-, (C1-C6)-알킬-NH-, 디((C1-C6)-알킬)N-, Het1, (C1-C4)-알킬-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH-, (C1-C4)-알킬-S(O)2-NH- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
R33은 페닐, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소원자를 통해 결합되는 방향족의 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, 상기 페닐 및 상기 헤테로사이클 모두는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2-, (C1-C4)-알킬-NH-S(O)2-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
R40은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되거나;
R30과 R40은 함께, 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체로 임의로 치환된 (CH2)x이고, 여기서, x는 2, 3, 4 및 5로 이루어진 계열로부터 선택된 정수이며;
R50은 수소, (C1-C6)-알킬, HO- 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택되고;
R60은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되거나;
R50과 R60은 함께, 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체로 임의로 치환된 (CH2)y이고, 여기서, y는 2, 3, 4 및 5로 이루어진 계열로부터 선택된 정수이며;
R71은 수소, 및 (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-C(O)-O-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 (C1-C8)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고;
R72는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, -CH2-(CH2)b-(C3-C6)-사이클로알킬, Het4 및 -(CH2)b-Het4로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, 알킬 또는 사이클로알킬은 할로겐, HO-, HOOC-, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-C(O)-O-, NC-, N((C1-C4)-알킬)2로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며, b는 0, 1 또는 2이고;
R73은 수소, (C1-C6)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되거나;
R72와 R73은, 이들이 결합되는 질소원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 하나의 추가의 환 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화된 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성하고, 이것은 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고;
Ar은, 각각의 다른 그룹 Ar과는 독립적으로, 페닐, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소원자를 통해 결합되는 방향족의 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, 상기 페닐 및 상기 헤테로사이클 모두는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
Het1은, 각각의 다른 그룹 Het1과는 독립적으로, 환 질소원자(이를 통해 Het1이 결합된다)를 포함하고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 추가의 환 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 또는 불포화된 4원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 이것은 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, 옥소 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
Het2는 환 질소원자(이를 통해 Het2가 결합된다)를 포함하고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 하나의 추가의 환 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화된 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 이것은 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
Het3은, 각각의 다른 그룹 Het3과는 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소원자를 통해 결합되는 포화된 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 이것은 불소, (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
Het4는, 각각의 다른 그룹 Het4와는 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 1 내지 4개의 환 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 4원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 이것은 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, 옥소 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
m은, 각각의 다른 숫자 m과는 독립적으로, 0, 1 및 2로 이루어진 계열로부터 선택된 정수이고;
여기서, 모든 사이클로알킬 그룹은, 서로 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고;
여기서, 모든 알킬, CsH2s, CuH2u, (CH2)x 및 (CH2)y 그룹은, 서로 독립적으로 및 다른 치환체와는 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환체로 임의로 치환된다.
예를 들면, 그룹, 치환체 또는 숫자와 같은 구조 요소가 화학식 I의 화합물에 다수회 발생할 수 있는 경우, 이들은 모두 서로 독립적이고, 각각의 경우 제시된 의미를 가질 수 있으며, 이들은 각각의 경우 다른 이러한 요소들로부터 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들면, 디알킬아미노 그룹에서, 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다.
알킬 그룹, 즉, 포화된 탄화수소 잔기는, 선형(직쇄) 또는 분지형일 수 있다. 이것은, 이들 그룹이 치환되거나 다른 그룹, 예를 들면, 알킬-O- 그룹(알킬옥시 그룹, 알콕시 그룹) 또는 HO-치환된 알킬 그룹(하이드록시알킬 그룹)의 일부인 경우에도 적용된다. 각각의 정의에 따라, 알킬 그룹의 탄소원자의 수는, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개이거나, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개이거나, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개이거나, 1, 2, 3 또는 4개이거나, 1, 2 또는 3개이거나, 1 또는 2개이거나, 1개일 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물에 존재하는 (C1-C10)-알킬 그룹은 (C1-C8)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 (C1-C6)-알킬 그룹, 또 다른 양태에서 (C1-C4)-알킬 그룹, 또 다른 양태에서 (C1-C3)-알킬 그룹, 또 다른 양태에서 (C1-C2)-알킬 그룹, 또 다른 양태에서 (C2-C3)-알킬 그룹, 또 다른 양태에서 메틸 그룹이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 임의의 위치에 존재하는 (C1-C8)-알킬 그룹은 (C1-C6)-알킬 그룹, 또 다른 양태에서 (C1-C4)-알킬 그룹, 또 다른 양태에서 (C1-C3)-알킬 그룹, 또 다른 양태에서 (C1-C2)-알킬 그룹, 또 다른 양태에서 (C2-C3)-알킬 그룹, 또 다른 양태에서 메틸 그룹이며, 여기서, 화학식 I의 화합물에 존재하는 임의의 (C1-C8)-알킬 그룹은 각각의 다른 (C1-C8)-알킬 그룹과는 독립적으로 이러한 양태 중의 어느 그룹일 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 임의의 위치에 존재하는 (C1-C6)-알킬 그룹은 (C1-C4)-알킬 그룹, 또 다른 양태에서 (C1-C3)-알킬 그룹, 또 다른 양태에서 (C1-C2)-알킬 그룹, 또 다른 양태에서 (C2-C3)-알킬 그룹, 또 다른 양태에서 메틸 그룹이며, 여기서, 화학식 I의 화합물에 존재하는 임의의 (C1-C6)-알킬 그룹은 각각의 다른 (C1-C6)-알킬 그룹과는 독립적으로 이러한 양태 중의 어느 그룹일 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 임의의 위치에 존재하는 (C1-C4)-알킬 그룹은 (C1-C3)-알킬 그룹, 또 다른 양태에서 (C1-C2)-알킬 그룹, 또 다른 양태에서 (C2-C3)-알킬 그룹, 또 다른 양태에서 메틸 그룹이며, 여기서, 화학식 I의 화합물에 존재하는 임의의 (C1-C4)-알킬 그룹은 각각의 다른 (C1-C4)-알킬 그룹과는 독립적으로 이러한 양태 중의 어느 그룹일 수 있다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필(즉, n-프로필) 및 이소프로필을 포함한 프로필 그룹, 부틸(즉, n-부틸), 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸을 포함한 부틸 그룹, 펜틸(즉, n-펜틸), 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 3급-펜틸을 포함한 펜틸 그룹, 헥실(즉, n-헥실), 3,3-디메틸부틸 및 이소헥실을 포함한 헥실 그룹, 헵틸(즉, n-헵틸)을 포함한 헵틸 그룹, 옥틸(즉, n-옥틸)을 포함한 옥틸 그룹, 노닐(즉, n-노닐)을 포함한 노닐 그룹, 및 데실(즉, n-데실)을 포함한 데실 그룹이다. 알킬-O- 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(즉, n-프로폭시), 이소프로폭시, 부톡시(즉, n-부톡시), 이소부톡시, 3급-부톡시, 펜톡시(즉, n-펜톡시)이다. 알킬-S(O)m-의 예는 메틸설파닐-(CH3-S-), 메탄설피닐-(CH3-S(O)-), 메탄설포닐(CH3-S(O)2-), 에틸설파닐-(CH3-CH2-S-), 에탄설피닐-(CH3-CH2-S(O)-), 에탄설포닐(CH3-CH2-S(O)2-), 1-메틸에틸설파닐-((CH3)2CH-S-), 1-메틸에탄설피닐-((CH3)2CH-S(O)-), 1-메틸에탄설포닐((CH3)2CH-S(O)2-)이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 숫자 m은 0 및 2로부터 선택되고, 여기서, 모든 숫자 m은 서로 독립적이며, 동일하거나 상이할 수 있다. 또 다른 양태에서, 숫자 m은 각각의 발생시 다른 발생시의 이의 의미와는 독립적으로 0이다. 또 다른 양태에서, 숫자 m은 각각의 발생시 다른 발생시의 이의 의미와는 독립적으로 2이다.
치환된 알킬 그룹은, 각각의 화합물이 충분히 안정하고 약제학적 활성 화합물로서 적합한 한, 어떠한 위치에서도 치환될 수 있다. 화학식 I의 특정 그룹 및 화합물이 충분히 안정하고 약제학적 활성 화합물로서 적합하다는 필수 조건은, 일반적으로 화학식 I의 화합물의 모든 그룹의 정의에 대해 적용된다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물에서 뿐만 아니라, 예를 들면, 사이클로알킬 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹과 같은 다른 그룹에서의 알킬 그룹의 개별 탄소원자는, 다른 탄소원자와 독립적으로, 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 통해 결합되는 하나 이상의 치환체, 예를 들면, HO-, (C1-C4)-알킬-O- 또는 (C1-C4)-알킬-S(O)m-치환체를 갖지 않는다. 하나 이상의 불소 치환체로 임의로 치환된 알킬 그룹은 치환되지 않거나, 즉, 불소 치환체를 갖지 않거나, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 불소 치환체로 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 불소 치환체로 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 불소 치환체로 또는 1, 2 또는 3개의 불소 치환체로 치환될 수 있으며, 이것은 어떠한 위치에라도 위치할 수 있다. 예를 들면, 플루오로-치환된 알킬 그룹에서 하나 이상의 메틸 그룹은 각각 3개의 불소 치환체를 가질 수 있으며, 트리플루오로메틸 그룹으로서 존재할 수 있고/있거나 하나 이상의 메틸렌 그룹(CH2)은 각각 2개의 불소 치환체를 가질 수 있으며, 디플루오로메틸렌 그룹으로서 존재할 수 있다. 불소에 의한 그룹의 치환에 관한 설명은 그룹이 다른 치환체를 추가로 갖고/갖거나 또 다른 그룹, 예를 들면, 알킬-O- 그룹의 일부인 경우에도 적용된다. 플루오로-치환된 알킬 그룹의 예는 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸 및 헵타플루오로이소프로필이다. 플루오로-치환된 알킬-O- 그룹의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 및 3,3,3-트리플루오로프로폭시이다. 플루오로-치환된 알킬-S(O)m- 그룹의 예는 트리플루오로메틸설파닐-(CF3-S-), 트리플루오로메탄설피닐-(CF3-S(O)-) 및 트리플루오로메탄설포닐(CF3-S(O)2-)이다.
알킬 그룹에 관한 상기 설명은 2가 그룹 CsH2s, CuH2u, (CH2)x 및 (CH2)y를 포함한 알칸디일 그룹(2가 알킬 그룹)에 상응하게 적용된다. 또한, 치환된 알킬 그룹의 알킬 부분은 알칸디일 그룹으로서 간주될 수 있다. 따라서, 알칸디일 그룹은 또한 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 인접 그룹에 대한 결합은 어떠한 위치에라도 위치할 수 있고, 동일한 탄소원자로부터 또는 상이한 탄소원자로부터 출발할 수 있으며, 이들은 불소 치환체로 치환될 수 있다. 그룹 CsH2s 및 CuH2u를 포함하는 알칸디일 그룹의 예는, 이들이 폴리메틸렌 쇄를 구성하는 한, 그룹 (CH2)x는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-이다. 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 불소 치환체 또는 1, 2, 3 또는 4개의 불소 치환체 또는 1 또는 2개 불소 치환체를 함유할 수 있는 플루오로-치환된 알칸디일 그룹의 예는, 예를 들면, -CHF-, -CF2- -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, -C(CH3)2-CF2-, -CF2-C(CH3)2-이다.
(C3-C7)-사이클로알킬 그룹의 환 탄소원자의 수는 3, 4, 5, 6 또는 7개일 수 있다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이다. 하나 이상의 (C1-C4)-알킬 치환체에 의한 사이클로알킬 그룹의 임의의 치환에 관해, 이들은 치환되지 않거나, 즉, 알킬 치환체를 갖지 않거나, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개 또는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체, 예를 들면, 메틸 그룹으로 치환될 수 있으며, 이러한 치환체는 어떠한 위치에라도 위치할 수 있다. 이러한 알킬-치환된 사이클로알킬 그룹의 예는 1-메틸사이클로프로필, 2,2-디메틸사이클로프로필, 1-메틸사이클로펜틸, 2,3-디메틸사이클로펜틸, 1-메틸사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 4-이소프로필사이클로헥실, 4-3급-부틸사이클로헥실 및 3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실이다. 하나 이상의 불소 치환체에 의한 사이클로알킬 그룹의 임의의 치환에 관해, 이들은 치환되지 않거나, 즉, 불소 치환체를 갖지 않거나, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 불소 치환체로 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 불소 치환체로 또는 1, 2, 3 또는 4개의 불소 치환체로 또는 1 또는 2개의 불소 치환체로 치환될 수 있다. 불소 치환체는 사이클로알킬 그룹의 어떠한 위치에라도 위치할 수 있으며, 사이클로알킬 그룹 상의 알킬 치환체에도 위치할 수 있다. 플루오로-치환된 사이클로알킬 그룹의 예는 1-플루오로사이클로프로필, 2,2-디플루오로사이클로프로필, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 1-플루오로사이클로헥실, 4,4-디플루오로사이클로헥실 및 3,3,4,4,5,5-헥사플루오로사이클로헥실이다. 사이클로알킬 그룹은 또한 불소 및 알킬로 동시에 치환될 수 있다. 예를 들면, R11 또는 R30을 나타낼 수 있는 (C3-C7)-사이클로알킬-치환된 알킬 그룹의 예는 사이클로프로필메틸-, 사이클로부틸메틸-, 사이클로펜틸메틸-, 사이클로헥실메틸-, 사이클로헵틸메틸-, 1-사이클로프로필에틸-, 2-사이클로프로필에틸-, 1-사이클로부틸에틸-, 2-사이클로부틸에틸-, 1-사이클로펜틸에틸-, 2-사이클로펜틸에틸-, 1-사이클로헥실에틸-, 2-사이클로헥실에틸-, 1-사이클로헵틸에틸-, 2-사이클로헵틸에틸-이다. 사이클로알킬 그룹에 관한 설명은, 두 개의 그룹 R30과 R40이 함께 (CH2)x이거나 두 개의 그룹 R50과 R60이 함께 (CH2)y인 경우에 발생할 수 있는 2가 사이클로알킬 그룹(사이클로알칸디일 그룹)에 상응하게 적용된다. 또한, 치환된 사이클로알킬 그룹의 사이클로알킬 부분은 사이클로알칸디일 그룹으로서 간주될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 사이클로알칸디일 그룹이 인접 그룹에 연결되는 결합은 어떠한 위치에라도 위치할 수 있으며, R30과 R40이 함께 (CH2)x이거나 두 개의 그룹 R50과 R60이 함께 (CH2)y인 경우에 존재하는 사이클로알칸디일 그룹의 경우에서와 같이 동일한 환 탄소원자로부터 출발하거나, 상이한 환 탄소원자로부터 출발할 수 있다.
치환된 페닐 그룹에서, 치환체는 어떠한 위치에라도 위치할 수 있다. 페닐 그룹 및 방향족 헤테로사이클 상에 존재할 수 있는 2가 치환체 -O-CH2-O-(메틸렌디옥시) 및 -O-CF2-O-(디플루오로메틸렌디옥시)의 경우, 두 개의 산소원자는 페닐 그룹 또는 방향족 헤테로사이클의 인접 환 탄소원자와 결합하고 모 시스템의 두 개의 수소원자를 대체한다. 일치환된 페닐 그룹에서, 치환체는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 위치할 수 있다. 이치환된 페닐 그룹에서, 치환체는 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에 위치할 수 있다. 삼치환된 페닐 그룹에서, 치환체는 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,3,6-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치 또는 3,4,5-위치에 위치할 수 있다. 페닐 그룹이 4개의 치환체를 갖는 경우(이들 중의 일부는, 예를 들면, 불소원자일 수 있다), 치환체는 2,3,4,5-위치, 2,3,4,6-위치 또는 2,3,5,6-위치에 위치할 수 있다. 다치환된 페닐 그룹이 상이한 치환체를 갖는 경우, 각각의 치환체는 어떠한 적합한 위치에라도 위치할 수 있으며, 본 발명은 모든 위치 이성체를 포함한다. 임의로 치환된 페닐 그룹에서의 치환체의 수는 1, 2, 3, 4 또는 5개일 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 임의로 치환된 페닐 그룹은, 화학식 I의 화합물의 다른 임의로 치환된 페닐 그룹과는 독립적으로, 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 양태에서 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서 1 또는 2개, 또 다른 양태에서 1개의 동일하거나 상이한 치환체를 갖고, 또 다른 양태에서 이것은 치환되지 않는다.
마찬가지로, R32, R33 및 Ar을 나타낼 수 있는 방향족의 5원 및 6원 모노사이클릭 헤테로사이클, Het1을 나타낼 수 있는 포화 및 불포화된 4원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클 및 Het2 및 Het3을 나타낼 수 있는 포화된 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클을 포함하는 치환된 헤테로사이클릭 그룹에서, 치환체는 어떠한 위치에라도 위치할 수 있으며, 환 탄소원자 상에 및/또는 적합한 환 질소원자 상에 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 위치 이성체를 포함한다. 화학식 I의 화합물에서 치환된 헤테로사이클 상에 존재할 수 있는 치환체의 수는 환 크기, 환 헤테로원자의 수 및 유형, 및 불포화도에 따라 좌우된다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물에서 헤테로사이클릭 그룹 상의 동일하거나 상이한 치환체의 수는, 이러한 그룹의 또 다른 발생시의 치환체의 수 및 화학식 I의 화합물의 다른 헤테로사이클릭 그룹 중의 치환체의 수와는 독립적으로, 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또 다른 양태에서 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 양태에서 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서 1 또는 2개, 또 다른 양태에서 1개이다. 치환체를 임의로 갖는 환 질소원자는, 이를 통해 이러한 환이 결합되는 것 이외의 포화된 헤테로사이클릭 환에서의 환 질소원자, 및 모 헤테로사이클에 수소원자를 갖는 피롤, 이미다졸 또는 트리아졸과 같은 방향족의 5원 헤테로사이클에서의 환 질소원자를 포함한다. 본 발명의 하나의 양태에서, 헤테로사이클릭 그룹에서의 임의의 이러한 환 질소원자 상의 치환체는, 탄소원자를 통해 결합되는 각각의 그룹의 정의에 명시된 치환체로부터, 예를 들면, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 R33로 이루어진 계열로부터, 또 다른 양태에서 R32를 나타낼 수 있는 방향족 헤테로사이클의 경우에는 (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 계열로부터, R33을 나타낼 수 있는 방향족 헤테로사이클의 경우에는 (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 계열로부터 선택되며, Ar을 나타낼 수 있는 방향족 헤테로사이클의 경우에는 (C1-C6)-알킬이고, Het1, Het2 및 Het3의 경우에는 (C1-C4)-알킬이다. 일반적으로, 각각의 그룹의 정의에 나타낸 치환체를 임의로 갖는 이외에, 화학식 I의 화합물의 헤테로사이클릭 그룹, 특히 방향족 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들면, R32, R33 및 Ar을 나타낼 수 있는 헤테로사이클릭 그룹에서의 적합한 환 질소원자, 예를 들면, 피리디닐 그룹에서의 환 질소원자는 또한 옥시도 치환체 -O-를 가질 수 있고, N-옥사이드로서 존재할 수 있다.
R32, R33 및 Ar을 나타낼 수 있는 방향족의 5원 및 6원 모노사이클릭 헤테로사이클 및 Het1, Het2, Het3 및 Het4를 나타내는 헤테로사이클을 포함하는 화학식 I의 화합물의 헤테로사이클릭 그룹의 정의에 명시된 환 헤테로원자는, 앞서 언급한 바와 같이, 생성되는 그룹 및 화학식 I의 화합물이 충분히 안정하고 약제학적 활성 화합물로서 적합한 한, 일반적으로 어떠한 조합으로도 존재할 수 있으며, 어떠한 적합한 환 위치에라도 위치할 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 헤테로사이클릭 환에서의 두 개의 산소원자는 인접 환 위치에 존재할 수 없다. 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물의 비-방향족 헤테로사이클릭 환에서의 두 개의 환 헤테로원자는 인접 환 위치에 존재할 수 없다. 또 다른 양태에서, 비-방향족 헤테로사이클에서 수소원자 또는 치환체를 갖고 단일 결합에 의해 인접 환 원자에 결합되는 N 원자, O 원자 및 S 원자로 이루어진 계열로부터 선택된 두 개의 환 헤테로원자는 인접 환 위치에 존재할 수 없다. 방향족 헤테로사이클에서, 환 헤테로원자 및 이들의 위치의 선택은 환이 방향족이라는, 즉, 이것이 6개의 비편재 pi 전자의 사이클릭 시스템을 포함한다는 필수 조건에 의해 제한된다. 따라서, 예를 들면, 방향족의 모노사이클릭 6원 헤테로사이클에서는 질소원자만이 환 헤테로원자로서 발생할 수 있고, 방향족의 모노사이클릭 5원 헤테로사이클에서는 O 원자, S 원자 및 수소원자 또는 치환체를 갖는 N 원자로 이루어진 계열로부터 선택된 하나의 환 헤테로원자만이 존재할 수 있다. Het1을 나타낼 수 있는 불포화된 헤테로사이클은, 예를 들면, 환 질소원자를 통해 결합되고 Het1을 나타낼 수 있는 피롤릴, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴 그룹의 경우에는 방향족일 수 있거나, 비-방향이고 어떠한 위치에도 존재할 수 있는 환 내에 1개 또는 2개의 이중결합을 포함할 수 있다. 하나의 양태에서, Het1을 나타내는 4원 헤테로사이클은 불포화될 수 있다. 헤테로사이클릭 그룹은, 각각의 그룹의 정의에 나타낸 바와 같이, 각각 환 탄소원자를 통해 또는 적합한 환 질소원자를 통해 결합될 수 있다. 그룹 Het1은 4원, 5원, 6원 또는 7원 또는 8원일 수 있다. 그룹 Het2 및 Het3은 4원, 5원, 6원 또는 7원일 수 있다.
방향족 헤테로사이클(이들 중의 하나 이상으로부터 R32, R33 및 Ar 및, 적용 가능한 한, 그룹 Het1을 나타낼 수 있는 방향족의 5원 및 6원 모노사이클릭 헤테로사이클이 선택된다)의 예는, 본 발명의 하나의 양태에서, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸([1,3]옥사졸), 이소옥사졸([1,2]옥사졸), 티아졸([1,3]티아졸), 이소티아졸([1,2]티아졸), [1,2,3]트리아졸, [1,2,4]트리아졸, [1,3,4]옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 피라진이고, 이들은 모두 환 탄소원자를 통해 또는 적합한 환 질소원자를 통해 결합될 수 있고, 이들 모두는 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시된 임의의 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다. 방향족 헤테로사이클의 구체적인 잔기(이들 중의 하나 이상으로부터 R32, R33 또는 Ar 및, 적용 가능한 한, 그룹 Het1을 나타낼 수 있는 방향족의 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 잔기가 선택된다)의 예는, 본 발명의 하나의 양태에서, 피롤-1-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일(2-티에닐), 티오펜-3-일(3-티에닐), 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이소옥사졸-3-일, 이소옥사졸-4-일, 이소옥사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, [1,2,3]트리아졸-1-일, [1,2,3]트리아졸-4-일, [1,2,3]트리아졸-5-일, [1,2,4]트리아졸-1-일, [1,2,4]트리아졸-3-일, [1,2,4]트리아졸-4-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, 피리딘-2-일(2-피리딜), 피리딘-3-일(3-피리딜), 피리딘-4-일(4-피리딜), 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 및 피라진-2-일이고, 이들 모두는 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시된 임의의 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다.
포화된 헤테로사이클 및 비-방향족의 불포화된 헤테로사이클(이들 중의 하나 이상으로부터 그룹 Het1, Het2, Het3 및 Het4가 서로 독립적으로 선택된다)의 예는, 본 발명의 하나의 양태에서, 환 크기 및 포화도에 관해 적용 가능한 한, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 2,5-디하이드로-1H-피롤, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸, [1,3]디옥솔란, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란, 피페라진, [1,3]디옥산, [1,4]디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제판, 옥세판, 티에판, [1,3]디아제판, [1,4]디아제판, [1,4]옥사제판, [1,4]티아제판 및 아조칸이고, 이들 모두는 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시된 임의의 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다. 포화된 및 비-방향족의 불포화된 헤테로사이클의 구체적인 잔기(이들 중의 하나 이상으로부터 그룹 Het1, Het2, Het3 및 Het4가 서로 독립적으로 선택된다)의 예는, 본 발명의 하나의 양태에서, 환 크기, 포화도 및 이를 통해 잔기가 결합되는 원자의 종류에 관해 적용 가능한 한, 아제티딘-1-일, 옥세탄-3-일, 티에탄-3-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티오펜-2-일, 테트라하이드로티오펜-3-일, 피라졸리딘-1-일, 피라졸리딘-4-일, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥솔란-4-일, 옥사졸리딘-2-일, 옥사졸리딘-3-일, 옥사졸리딘-4-일, 옥사졸리딘-5-일, 티아졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 티아졸리딘-4-일, 티아졸리딘-5-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-2-일, 테트라하이드로티오피란-3-일, 테트라하이드로티오피란-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, [1,3]디옥산-2-일, [1,3]디옥산-4-일, [1,3]디옥산-5-일, [1,4]디옥산-2-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-2-일, 티오모르폴린-3-일, 티오모르폴린-4-일, 아제판-1-일, 아제판-2-일, 아제판-3-일, 아제판-4-일, 옥세판-2-일, 옥세판-3-일, 옥세판-4-일, [1,3]디아제판-1-일, [1,4]디아제판-1-일, [1,4]옥사제판-1-일 및 [1,4]티아제판-1-일이고, 이들 모두는 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시된 임의의 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물에서 임의의 발생시의 할로겐은, 모든 다른 발생시와 독립적으로, 불소, 염소 또는 브롬, 또 다른 양태에서 불소 또는 염소, 또 다른 양태에서 불소이다.
옥소 치환체, 즉, 이중결합을 통해 결합되는 산소원자는, 탄소원자에 결합되는 경우, 이것이 결합되는 모 시스템의 탄소원자 상의 두 개의 수소원자를 대체한다. 따라서, CH2 그룹이 옥소로 치환되는 경우, 이것은 카보닐 그룹(C(O), C=O)이 된다. 옥소 치환체는 방향족 환의 탄소원자 상에 존재할 수 없다. 탄소원자 이외에, 옥소 치환체는 또한 그룹 Het1에서(특히 그룹 Het1이 포화된 경우) 및 그룹 Het3에서 환 황원자 상에 존재하여, 하나의 옥소 치환체가 황원자 상에 존재하는 경우 환 구성원 S(O)(S=O, 즉, 설폭사이드 그룹)를 제공하거나, 두 개의 옥소 치환체가 황원자 상에 존재하는 경우 환 구성원 S(O)2(S(=O)2, 즉, 설폰 그룹)을 제공할 수 있다. Het1 및 Het3을 나타낼 수 있고 옥소 치환체로서 환 황원자를 갖는 헤테로사이클의 예로서, 1,1-디옥소-테트라하이드로티오펜, 1-옥소-티오모르폴린 및 1,1-디옥소-티오모르폴린을 언급할 수 있으며, 이들 모두는 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시된 임의의 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 (C1-C4)-알킬 치환체와 같은 추가의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체 형태들, 예를 들면, 시스/트랜스 이성체를 포함한 모든 에난티오머 및 부분입체이성체를 포함한다. 본 발명은 마찬가지로 둘 이상의 입체이성체 형태들의 혼합물, 예를 들면, 시스/트랜스 이성체를 포함하는 모든 비율의 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 혼합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물에, 예를 들면, 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹에 함유된 비대칭 중심은, 모두 서로 독립적으로 S 배위 또는 R 배위를 가질 수 있다. 본 발명은 에난티오머적으로 순수한 형태 및 본질적으로 에난티오머적으로 순수한 형태, 예를 들면, 두 개의 에난티오머의 몰 비가 99:1 이상인 형태, 및 라세미체 형태 및 모든 비율의 두 개의 에난티오머의 혼합물 형태의 에난티오머, 좌선성 및 우선성 대장체 둘 다에 관한 것이다. 본 발명은 마찬가지로 순수한 및 본질적으로 순수한 부분입체이성체 형태 및 모든 비율의 둘 이상의 부분입체이성체의 혼합물 형태의 부분입체이성체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 순수한 형태 및 본질적으로 순수한 형태, 예를 들면, 시스/트랜스 이성체의 몰 비가 99:1 이상인 형태, 및 모든 비율의 시스 이성체와 트랜스 이성체의 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물의 모든 시스/트랜스 이성체를 포함한다. 시스/트랜스 이성체화는 치환된 환에서 발생할 수 있다. 개별 입체이성체의 제조는, 경우에 따라, 통상의 방법에 따라, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해, 또는 합성시 입체화학적으로 균일한 출발 화합물의 사용에 의해 또는 입체선택적 반응에 의해 혼합물을 분해함으로써 수행할 수 있다. 임의로, 입체이성체의 분리 전에, 유도체화를 수행할 수 있다. 입체이성체의 혼합물의 분리는 화학식 I의 화합물의 스테이지에서 또는 합성 과정 중의 중간체 스테이지에서 수행할 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 토토머 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 이용 가능한 염을 포함한 생리학적으로 허용되는 염은 일반적으로 비독성 염 성분을 포함한다. 이들은 무기 또는 유기 염 성분을 함유할 수 있다. 이러한 염은, 예를 들면, 산성 그룹, 예를 들면, 카복실산 그룹(하이드록시카보닐 그룹, HO-C(O)-) 및 비독성 무기 또는 유기 염기를 함유하는 화학식 I의 화합물로부터 형성할 수 있다. 적합한 염기는, 예를 들면, 알칼리 금속 화합물 또는 알칼리 토금속 화합물, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨, 또는 암모니아, 유기 아미노 화합물 및 4급 수산화암모늄이다. 염의 제조를 위한 화학식 I의 화합물과 염기의 반응은 일반적으로 용매 또는 희석제 속에서 통상의 과정에 따라 수행한다. 따라서, 산성 그룹의 염의 예는 질소원자 상에 또한 하나 이상의 유기 그룹을 가질 수 있는 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염이다. 염기성, 즉, 양성자 공여성(protonatable) 그룹, 예를 들면, 아미노 그룹 또는 염기성 헤테로사이클을 함유하는 화학식 I의 화합물은 생리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염의 형태로, 예를 들면, 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 아세트산, 벤조산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산과의 염으로서 존재할 수 있으며, 이것은 일반적으로 통상의 과정에 따라 용매 또는 희석제 속에서 산과의 반응에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 분자내에 산성 및 염기성 그룹을 동시에 함유하는 경우, 본 발명은 또한 언급한 염 형태 이외에 내부 염(베타인, 쯔비터이온)을 포함한다. 본 발명은 또한, 낮은 생리학적 내약성(tolerability) 때문에, 약제로서 사용하기에 직접 적합하지는 않지만, 화학 반응을 위한 또는, 예를 들면, 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의한 생리학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로서 적합한 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함한다. 본 발명은 또한 생리학적으로 허용되는 용매화물, 예를 들면, 수화물, 즉, 물과의 부가물 및 (C1-C4)-알칸올과 같은 알콜과의 부가물을 포함하여 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물 및 이들의 염 뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물의 활성 대사산물 및 화학식 I의 화합물의 프로드럭, 즉, 시험관내에서는 반드시 약리학적 활성을 나타내지 않을 수 있지만 생체내에서는 약리학적으로 활성인 화학식 I의 화합물로 전환되는 화합물, 예를 들면, 대사적 가수분해에 의해 화학식 I의 화합물로 전환되는 화합물, 예를 들면, 카복실산 그룹이 에스테르화된 형태로 또는 아미드 형태로 존재하는 화합물을 포함한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 A는 C(R1)이고, 또 다른 양태에서 A는 N이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 D는 N(R2) 및 O로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 N(R2) 및 S로 이루어진 계열로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 O 및 S로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 D는 N(R2)이고, 또 다른 양태에서 D는 O이고, 또 다른 양태에서 D는 S이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 E는 C(R3)이고, 또 다른 양태에서 E는 N이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 A, D 및 E 중의 하나 이상은 이들의 의미 중의 어느 하나 또는 일부를 가지며, 나머지 그룹 A, D 및 E는 이들의 모든 의미를 갖는다. 예를 들면, 하나의 양태에서 A는 C(R1) 및 N으로 이루어진 계열로부터 선택되고, D는 N(R2)이고, E는 C(R3) 및 N으로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 A는 C(R1) 및 N으로 이루어진 계열로부터 선택되고, D는 N(R2)이고, E는 N이고, 또 다른 양태에서 A는 C(R1)이고, D는 N(R2)이고, E는 C(R3) 및 N으로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 A는 C(R1)이고, D는 N(R2)이고, E는 N이고, 또 다른 양태에서 A는 C(R1)이고, D는 N(R2) 및 O로 이루어진 계열로부터 선택되고, E는 N이고, 또 다른 양태에서 A는 N이고, D는 N(R2), O 및 S로 이루어진 계열로부터 선택되고, E는 C(R3)이고, 또 다른 양태에서 A는 N이고, D는 N(R2)이고, E는 C(R3) 및 N으로 이루어진 계열로부터 선택된다. 본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 A 및 D 중의 하나는 N이고, 그룹 A 및 D 중의 다른 하나는 각각 C(R1) 또는 C(R3)이며, 또 다른 양태에서 그룹 A 및 D 중의 하나 또는 둘 다는 N이고, 나머지 그룹 A 또는 D는 각각 C(R1) 또는 C(R3)이며, 또 다른 양태에서 그룹 A 및 D 둘 다는 N이고, 또 다른 양태에서 그룹 A 및 D 중의 어느 것도 N이 아니다.
A, D 또는 E의 의미를 삽입함으로써 화학식 I로부터 야기되는 화학식 측면에서, 본 발명의 하나의 양태에서 화학식 I의 화합물은 입체이성체 형태들 중 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물인 화학식 I-1 내지 I-35 중의 하나 이상의 화합물, 예를 들면, 화학식 I-1의 화합물, 또는 화학식 I-2의 화합물, 또는 화학식 I-6의 화합물, 또는 화학식 I-9의 화합물, 또는 화학식 I-10의 화합물, 또는 화학식 I-14의 화합물, 또는 화학식 I-17의 화합물, 또는 화학식 I-19의 화합물, 또는 화학식 I-6 또는 화학식 I-14의 화합물, 또는 화학식 I-11 또는 화학식 I-12의 화합물, 또는 화학식 I-6 또는 화학식 I-10 또는 화학식 I-14의 화합물이며, 여기서, 화학식 I-1 내지 I-35의 화합물에서 그룹 A, D, E, G, R1, R2, R3, R10, R30, R40, R50 및 R60은 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시된 임의의 양태에서 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의된다.
Figure 112012068450279-pct00003
Figure 112012068450279-pct00004
Figure 112012068450279-pct00005

본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 G는 R71-O-C(O)-, R72-N(R73)-C(O)- 및 테트라졸-5-일로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R71-O-C(O)- 및 R72-N(R73)-C(O)-로 이루어진 계열로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 G는 R71-O-C(O)-이고, 또 다른 양태에서 G는 R72-N(R73)-C(O)-이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 R1은 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, HO- 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 수소, 할로겐 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 수소 및 할로겐으로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 수소, 불소 및 염소로 이루어진 계열로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 R1은 수소이다. 본 발명의 하나의 양태에서, R1에서 발생하는 (C1-C6)-알킬 그룹은 (C1-C4)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 (C1-C2)-알킬 그룹이며, 또 다른 양태에서, 이것은 메틸이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 R2는 (C1-C7)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-CsH2s-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 (C3-C7)-사이클로알킬-CsH2s- 및 Ar-CsH2s-로 이루어진 계열로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 R2는 (C1-C7)-알킬이고, 또 다른 양태에서 R2는 (C3-C7)-사이클로알킬-CsH2s-이며, 또 다른 양태에서 R2는 Ar-CsH2s-이다. 하나의 양태에서, s는 0, 1 및 2로 이루어진 계열로부터 선택된 정수이고, 또 다른 양태에서 0 및 1로 이루어진 계열로부터 선택된 정수이며, 또 다른 양태에서 1 및 2로 이루어진 계열로부터 선택된 정수이고, 또 다른 양태에서 s는 0이고, 또 다른 양태에서 s는 1이다. 본 발명의 하나의 양태에서, R2는 Ar-CsH2s-이고, s는 0이며, 즉, R2는 그룹 Ar이고, 따라서, 그룹 D는 그룹 N(Ar)이다. 하나의 양태에서, 2가 알칸디일 그룹 CsH2s는 직쇄 그룹이다. 하나의 양태에서, R2를 나타내는 (C1-C7)-알킬 그룹은 (C3-C7)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 (C3-C6)-알킬 그룹이다. 하나의 양태에서, R2에서 발생하는 (C3-C7)-사이클로알킬 그룹은 (C3-C6)-사이클로알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 (C5-C6)-사이클로알킬 그룹이며, 또 다른 양태에서 사이클로프로필 그룹이다. 하나의 양태에서, R2에서 발생하는 그룹 Ar은 페닐, 및 환 탄소원자를 통해 결합되는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함한 방향족의 5원 또는 6원 헤테로사이클로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 페닐, 및 환 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소원자를 포함하는 방향족의 6원 헤테로사이클로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 페닐, 티오페닐, 피리디닐 및 피리미디닐로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 페닐 및 티오페닐로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 페닐, 피리디닐 및 피리미디닐로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 페닐 및 피리디닐로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R2에서 발생하는 그룹 Ar은 페닐이고, 여기서, 이들 그룹 모두는 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시된 임의의 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R2에서 발생하는 그룹 Ar은 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고, 또 다른 양태에서 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고, 또 다른 양태에서 하나의 치환체로 임의로 치환되고, 또 다른 양태에서 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되고, 또 다른 양태에서 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되고, 또 다른 양태에서 하나의 치환체로 치환된다. 하나의 양태에서, R2에서 발생하는 그룹 Ar 상에 임의로 존재하는 치환체는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-S(O)m-으로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알킬-S(O)m-으로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐으로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 불소 및 염소로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 불소, 염소 및 메틸로 이루어진 계열로부터 선택된다. 본 발명의 하나의 양태에서, R2에서 발생하는 (C1-C6)-알킬 그룹은 (C1-C4)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 (C1-C2)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 메틸이다.
R2에서 발생할 수 있고, 이들 중의 하나 이상으로부터 R2에서 발생하는 그룹 Ar이 선택되는 그룹 Ar의 예는, 본 발명의 하나의 양태에서, 페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 3-브로모-페닐, 4-브로모-페닐, 2,3-디클로로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 2,5-디클로로-페닐, 2,6-디클로로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 2,3-디플루오로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2,5-디플루오로-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 3,4-디플루오로-페닐, 2-클로로-6-플루오로-페닐, 3,4,5-트리플루오로-페닐, 2-메틸-페닐(o-톨릴), 3-메틸-페닐(m-톨릴), 4-메틸-페닐(p-톨릴), 2,3-디메틸-페닐, 2,4-디메틸-페닐, 2,5-디메틸-페닐, 2,6-디메틸-페닐, 3,4-디메틸-페닐, 2-에틸-페닐, 3-에틸-페닐, 4-에틸-페닐, 3-이소프로필-페닐, 3-3급-부틸-페닐, 4-3급-부틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐, 3-클로로-2-메틸-페닐, 5-클로로-2-메틸-페닐, 5-클로로-2-플루오로-3-메틸-페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 5-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐, 5-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐, 5-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3-에톡시-페닐, 3-프로폭시-페닐, 3-이소프로폭시-페닐, 4-3급-부톡시-페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 4-트리플루오로메톡시-페닐, 3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐, 5-클로로-2-메톡시-페닐, 3-클로로-4-메톡시-페닐, 5-플루오로-3-이소프로폭시-페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐, 4-메톡시-3,5-디메틸-페닐, 3-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐, 2,3-메틸렌디옥시-페닐, 2,3-디플루오로메틸렌디옥시-페닐, 3,4-메틸렌디옥시-페닐, 3,4-디플루오로메틸렌디옥시-페닐, 3-메틸설파닐-페닐, 3-에틸설파닐-페닐, 3-트리플루오로메틸설파닐-페닐, 3-메탄설포닐-페닐, 3-에탄설포닐-페닐, 3-설파모일-페닐, 2-시아노-페닐, 3-시아노-페닐, 4-시아노-페닐, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 3-클로로-티오펜-2-일, 4-클로로-티오펜-2-일, 5-클로로-티오펜-2-일, 4,5-디클로로-티오펜-2-일, 5-클로로-티오펜-3-일, 2,5-디클로로-티오펜-3-일, 4-메틸-티오펜-2-일, 5-메틸-티오펜-3-일, 4,5-디메틸-티오펜-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-클로로-피리딘-3-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 2,6-디클로로-피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 2-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 R3은 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 수소, 할로겐 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 수소 및 할로겐으로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 수소, 불소 및 염소로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R3은 수소이고, 또 다른 양태에서 R3은 (C1-C6)-알킬이다. 본 발명의 하나의 양태에서, R3에서 발생하는 (C1-C6)-알킬 그룹은 (C1-C4)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 (C1-C2)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 메틸이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 R10은 R11-O- 및 R12-N(R13)-C(O)-O-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R12-N(R13)-C(O)-O- 및 Het2-C(O)-O-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R10은 R11-O-이다. 하나의 양태에서, 그룹 R10에서 발생할 수 있는 그룹 Het2는, 환 질소(이를 통해 Het2가 결합된다) 이외에, 질소, 산소 및 황 계열로부터 선택된 하나의 추가의 환 헤테로원자를 임의로 포함하는, 포화된 4원 내지 6원, 또 다른 양태에서 5원 또는 6원, 또 다른 양태에서 5원의 모노사이클릭 헤테로사이클이다. 하나의 양태에서, 그룹 R10에서 발생할 수 있는 그룹 Het2는 환 질소원자(이를 통해 Het2가 결합된다) 이외에 추가의 환 헤테로원자를 포함하지 않는다. 하나의 양태에서, R10에서 발생할 수 있는 그룹 Het2 상에 임의로 존재하는 치환체의 수는 1, 2, 3 또는 4개이고, 또 다른 양태에서 1, 2 또는 3개이고, 또 다른 양태에서 1 또는 2개이고, 또 다른 양태에서 1개이고, 또 다른 양태에서 이러한 그룹 Het2는 치환되지 않는다. 하나의 양태에서, R10에서 발생할 수 있는 그룹 Het2 상에 임의로 존재하는 치환체는 불소, (C1-C4)-알킬, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 (C1-C4)-알킬, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 (C1-C4)-알킬 및 HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이들은 (C1-C4)-알킬 치환체이고, 또 다른 양태에서 이들은 HO- 치환체이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 R11은 수소, R14, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het3으로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 수소 및 R14로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 수소, R14 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 (C3-C7)-사이클로알킬, Ar 및 Het3으로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het3으로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R11은 수소이고, 또 다른 양태에서 R11은 R14이고, 또 다른 양태에서 R11은 Ar이다. 하나의 양태에서, R11을 나타내는 그룹 Ar은 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시된 임의의 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 임의로 치환된 페닐이다. 하나의 양태에서, R11을 나타내는 그룹 Ar은 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고, 또 다른 양태에서 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고, 또 다른 양태에서 하나의 치환체로 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R11을 나타내는 그룹 Ar 상에 임의로 존재하는 치환체는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택된다. 하나의 양태에서, R11을 나타내는 (C3-C7)-사이클로알킬 그룹은 (C3-C6)-사이클로알킬 그룹이다. 하나의 양태에서, R11을 나타내는 그룹 Het3은 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 포화된 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 또 다른 양태에서 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 하나의 환 헤테로원자를 포함하고, 또 다른 양태에서 질소 및 산소로 이루어진 계열로부터 선택된 하나의 환 헤테로원자를 포함하고, 또 다른 양태에서 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 하나의 환 헤테로원자를 포함하고, 또 다른 양태에서 환 헤테로원자로서 하나의 산소원자를 포함하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 환 탄소원자를 통해 결합되며, 불소, (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 계열로부터 선택된, 또 다른 양태에서 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 양태에서 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 R12 및 R13은 서로 독립적으로 수소 및 R15로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R15 및 Ar로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이들은 동일하거나 상이한 그룹 R15이다. 하나의 양태에서, 그룹 R12 및 R13 중의 하나는 R15 및 Ar로 이루어진 계열로부터 선택되고, 다른 하나는 그룹 R15이다. 하나의 양태에서, R12 또는 R13을 나타내는 그룹 Ar은 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택된 1 또는 2개, 또 다른 양태에서 하나의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 페닐이고, 또 다른 양태에서 이것은 치환되지 않은 페닐이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 R14를 나타내는 (C1-C10)-알킬 그룹은 (C1-C8)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 (C1-C7)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 (C1-C4)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 (C1-C3)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 (C1-C2)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 메틸 그룹이고, 또 다른 양태에서 (C4-C8)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 (C4-C7)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 (C5-C7)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 C6-알킬 그룹이고, 여기서, 이러한 모든 알킬 그룹은 일반적으로 화학식 I의 화합물에서 알킬 그룹에 적용되는 바와 같이 직쇄 또는 측쇄이고, 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시된 임의의 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된다. 본 발명의 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹에서의 임의의 치환체의 수는 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 양태에서 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서 1 또는 2개, 또 다른 양태에서 1개이다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹은 치환되지 않고, 또 다른 양태에서 이것은 나타낸 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 양태에서 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서 1 또는 2개, 또 다른 양태에서 하나의 치환체로 치환된다.
하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로서 발생하는 (C3-C7)-사이클로알킬 그룹은 (C3-C6)-사이클로알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 이것은 사이클로프로필 그룹이다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로서 발생하는 그룹 Ar은 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는, 또 다른 양태에서 환 헤테로원자로서 하나의 질소원자를 포함하고, 5원 헤테로사이클의 경우에는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 하나의 추가의 환 헤테로원자를 포함하는 방향족의 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 또 다른 양태에서 R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로서 발생하는 그룹 Ar은 페닐, 피라졸릴, 이소옥사졸릴 및 티아졸릴로부터 선택되고, 여기서, 이러한 모든 그룹 Ar은 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시된 임의의 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로서 발생하는 그룹 Ar 상의 임의의 치환체의 수는 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서 1 또는 2개, 또 다른 양태에서 1개이다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹에서 치환체로서 발생하는 그룹 Ar 상에 임의로 존재하는 치환체는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이들은 (C1-C4)-알킬 그룹이다.
하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로서 발생하는 그룹 Het1은, 환 질소원자(이를 통해 Het1이 결합된다)를 포함하고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 하나의 추가의 환 헤테로원자를 임의로 포함하며, 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시된 임의의 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 임의로 치환되는 포화 또는 불포화된 4원 내지 6원 헤테로사이클, 또 다른 양태에서 5원 또는 6원 헤테로사이클이다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로서 발생하는 그룹 Het1은 환 질소원자(이를 통해 Het1이 결합된다) 이외에 어떠한 추가의 환 헤테로원자를 포함하지 않는다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로서 발생하는 그룹 Het1은 포화되고, 또 다른 양태에서 이는 불포화된다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로서 발생하는 그룹 Het1 상에 임의로 존재하는 치환체의 수는 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 양태에서 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서 1 또는 2개, 또 다른 양태에서 1개이다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로서 발생하는 그룹 Het1 상에 임의로 존재하는 치환체는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, (C1-C4)-알킬-O- 및 옥소로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 불소, (C1-C4)-알킬, HO- 및 옥소로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 불소, (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이들은 옥소 치환체이다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로서 발생하는 그룹 Het1 상에 임의로 존재하는 옥소 치환체의 수는 2개 이하이고, 또 다른 양태에서 이것은 1개 이하이다.
하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체 Het1-C(O)-에서 발생하는 그룹 Het1은 4원 내지 6원 헤테로사이클, 또 다른 양태에서 5원 또는 6원 헤테로사이클이고, 이는 포화 또는 불포화되고, 환 질소원자(이를 통해 Het1이 결합된다)를 포함하며, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 하나의 추가의 환 헤테로원자를 임의로 포함하고, 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시된 임의의 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체 Het1-C(O)-에서 발생하는 그룹 Het1은 환 질소원자(이를 통해 Het1이 결합된다) 이외에, 어떠한 추가의 환 헤테로원자를 포함하지 않는다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체 Het1-C(O)-에서 발생하는 그룹 Het1은 포화되거나, 환 내에 하나의 이중결합을 포함하고, 또 다른 양태에서 이것은 포화된다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체 Het1-C(O)-에서 발생하는 그룹 Het1 상에 임의로 존재하는 치환체의 수는 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 양태에서 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서 1 또는 2개, 또 다른 양태에서 1개이다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체 Het1-C(O)-에서 발생하는 그룹 Het1 상에 임의로 존재하는 치환체는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, (C1-C4)-알킬-O- 및 옥소로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 불소, (C1-C4)-알킬, HO- 및 옥소로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 불소, (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 (C1-C4)-알킬 및 옥소로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이들은 옥소 치환체이고, 또 다른 양태에서 이들은 (C1-C4)-알킬 치환체이다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체 Het1-C(O)-에서 발생하는 그룹 Het1 상에 임의로 존재하는 옥소 치환체의 수는 2개 이하이고, 또 다른 양태에서 이것은 1개 이하이고, 또 다른 양태에서 이러한 그룹 Het1 상에는 옥소 치환체가 존재하지 않는다.
하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로서 발생하는 그룹 Het3은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택되고 환 탄소원자를 통해 결합되며 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시된 임의의 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 임의로 치환된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는, 또 다른 양태에서 하나의 환 헤테로원자를 포함하는 포화된 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클이다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로서 발생하는 그룹 Het3 중의 환 헤테로원자는 질소 및 산소로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이들은 질소원자이고, 또 다른 양태에서 이들은 산소원자이다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로서 발생하는 그룹 Het3 상에 임의로 존재하는 치환체의 수는 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 양태에서 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서 1 또는 2개, 또 다른 양태에서 1개이다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로서 발생하는 그룹 Het3 상에 임의로 존재하는 치환체는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이들은 (C1-C4)-알킬 치환체이고, 또 다른 양태에서 이들은 옥소 치환체이다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로서 발생하는 그룹 Het3 상에 임의로 존재하는 옥소 치환체의 수는 2개 이하이고, 또 다른 양태에서 이것은 1개 이하이다.
하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상에 임의로 존재하는 치환체는 할로겐, HO-, R16-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬, Ar, Het1, Het3, H2N-C(O)-, (C1-C4)-알킬-NH-C(O)-, 디((C1-C4)-알킬)N-C(O)- 및 Het1-C(O)-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, HO-, R16-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬, Het1, Het3, H2N-C(O)-, (C1-C4)-알킬-NH-C(O)-, 디((C1-C4)-알킬)N-C(O)- 및 Het1-C(O)-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, HO-, R16-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬, Het1, Het3, 디((C1-C4)-알킬)N-C(O)- 및 Het1-C(O)-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, HO-, R16-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬, Het1 및 Het3으로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, HO-, R16-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬, Ar, Het1 및 Het3으로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 HO-, R16-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬, Ar, Het1, 디((C1-C4)-알킬)N-C(O)- 및 Het1-C(O)-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 HO-, R16-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬, Ar, 디((C1-C4)-알킬)N-C(O)- 및 Het1-C(O)-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 HO-, R16-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Ar로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 HO-, R16-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬, 디((C1-C4)-알킬)N-C(O)- 및 Het1-C(O)-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 HO-, R16-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬, Het1 및 Het3으로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 HO-, R16-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het3으로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 HO-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het3으로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 HO-, 옥소 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 HO-, 옥소 및 Het3으로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 HO- 및 옥소로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 HO-, R16-O-, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het3으로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 HO-, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het3으로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 HO- 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 HO- 및 Het3으로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이들은 HO- 치환체이고, 또 다른 양태에서 이들은 옥소 치환체이다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상에 임의로 존재하는 옥소 치환체의 수는 2개 이하이고, 또 다른 양태에서 이들은 1개 이하이다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로서 발생하는 할로겐 원자는 불소 및 염소 원자로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이들은 불소원자이고, 다른 치환체로 치환되는 이외에, 이러한 후자의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹은 일반적으로 화학식 I의 화합물에서 알킬 그룹에 적용되는 바와 같이 불소 치환체로 임의로 치환된다.
R14를 나타낼 수 있고, 이들 중의 하나 이상으로부터 R14가 선택되는 그룹의 예는, 본 발명의 하나의 양태에서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필메틸, 벤질, 2-하이드록시-에틸, 2-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-부틸, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-부틸, 2-하이드록시-3-메틸-부틸, 2-하이드록시-2,3-디메틸-부틸, 2-하이드록시-3,3-디메틸-부틸, 2-에틸-2-하이드록시-부틸, 2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부틸, 2-에틸-2-하이드록시-3-메틸-부틸, 2-에틸-2-하이드록시-3,3-디메틸-부틸, 2-사이클로프로필-2-하이드록시-에틸, 2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필, 2-사이클로프로필-2-하이드록시-부틸, 2-옥소-프로필, 2-옥소-부틸, 3-메틸-2-옥소-부틸, 3,3-디메틸-2-옥소-부틸, 2-사이클로프로필-2-옥소-에틸이다.
R14를 나타낼 수 있는 상기 열거한 그룹의 예를 포함한 R14를 나타내는 임의로 치환된 알킬 그룹이 키랄성 탄소원자를 함유하는 경우에, 화학식 I의 화합물은, 화학식 I의 화합물에서 모든 키랄성 탄소원자에 적용되는 바와 같이, 이러한 탄소원자에 대해 입체이성체 형태로, 즉, R 배위 또는 S 배위로, 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물 형태로, 예를 들면, 1:1의 몰 비의 두 개의 입체이성체 형태들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 키랄성 탄소원자에 R14 순수 입체화학 배위, R 배위 또는 S 배위를 갖거나, 예를 들면, 두 개의 배위의 몰 비가 99:1 이상인 본질적으로 순수한 입체화학 배위를 갖는다.
본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 R15를 나타내는 (C1-C6)-알킬 그룹은 (C1-C4)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 (C1-C2)-알킬 그룹이며, 또 다른 양태에서 메틸 그룹이고, 여기서, 이러한 모든 알킬 그룹은 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시된 임의의 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된다. 본 발명의 하나의 양태에서, R15를 나타내는 알킬 그룹에서의 임의의 치환체의 수는 1 또는 2개, 또 다른 양태에서 1개이다. 하나의 양태에서, R15를 나타내는 알킬 그룹은 치환되지 않는다. 하나의 양태에서, R15를 나타내는 알킬 그룹 상에 임의로 존재하는 치환체는 HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 R16을 나타내는 (C1-C6)-알킬 그룹은 (C1-C4)-알킬 그룹, 또 다른 양태에서 (C1-C3)-알킬 그룹, 또 다른 양태에서 (C2-C3)-알킬 그룹, 또 다른 양태에서 에틸 그룹, 또 다른 양태에서 메틸 그룹이고, 여기서, 이러한 모든 알킬 그룹은 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시된 임의의 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된다. 본 발명의 하나의 양태에서, R16을 나타내는 알킬 그룹에서의 임의의 치환체의 수는 1 또는 2개, 또 다른 양태에서 1개이다. 하나의 양태에서, R14를 나타내는 알킬 그룹은 치환되지 않고, 또 다른 양태에서 이것은 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되고, 또 다른 양태에서 이것은 하나의 치환체로 치환된다. 하나의 양태에서, R15를 나타내는 알킬 그룹 상에 임의로 존재하는 치환체는 HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이들은 HO- 치환체이고, 또 다른 양태에서 이들은 (C1-C4)-알킬-O- 치환체이고, 또 다른 양태에서 이들은 (C1-C2)-알킬-O- 치환체이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 R30은 R31, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het3-CuH2u-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 (C3-C7)-사이클로알킬, R32-CuH2u- 및 Het3-CuH2u-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R32-CuH2u- 및 Het3-CuH2u-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R30은 R32-CuH2u-이고, 또 다른 양태에서 R30은 R31이다. 하나의 양태에서, u는 0, 1 및 2로 이루어진 계열로부터 선택된 정수이고, 또 다른 양태에서 0 및 1로 이루어진 계열로부터 선택된 정수이고, 또 다른 양태에서 1 및 2로 이루어진 계열로부터 선택된 정수이고, 또 다른 양태에서 u는 0이고, 또 다른 양태에서 u는 1이다. 하나의 양태에서, R30은 R32-CuH2u-이고, u는 0이며, 즉, 이러한 양태에서, R30은 페닐, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택되고 환 탄소원자를 통해 결합되는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 방향족의 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 계열로부터 선택되며, 여기서, 상기 페닐 및 상기 헤테로사이클 모두는 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시된 임의의 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, 2가 알칸디일 그룹 CuH2u는 직쇄 그룹이다.
하나의 양태에서, R30을 나타내는 (C3-C7)-사이클로알킬 그룹은 (C3-C6)-사이클로알킬 그룹, 또 다른 양태에서 (C5-C6)-사이클로알킬 그룹, 또 다른 양태에서 사이클로프로필 그룹이다. 하나의 양태에서, R30에서 발생하는 그룹 Het3은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택되고 환 탄소원자를 통해 결합되며 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시된 임의의 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 임의로 치환되는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는, 또 다른 양태에서 하나의 환 헤테로원자를 포함하는, 포화된 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클, 또 다른 양태에서 포화된 5원 또는 6원 헤테로사이클, 또 다른 양태에서 포화된 6원 헤테로사이클이다. 하나의 양태에서, R30에서 발생하는 그룹 Het3 중의 환 헤테로원자는 질소 및 산소로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이들은 질소원자이고, 또 다른 양태에서 이들은 산소원자이다. 하나의 양태에서, R30에서 발생하는 그룹 Het3 상에 임의로 존재하는 치환체의 수는 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 양태에서 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서 1 또는 2개, 또 다른 양태에서 1개이고, 또 다른 양태에서, R30에서 발생하는 그룹 Het3 상에 임의로 존재하는 치환체는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이들은 (C1-C4)-알킬 치환체이다.
본 발명의 하나의 양태에서, R31을 나타내는 (C1-C10)-알킬 그룹은 (C1-C8)-알킬 그룹, 또 다른 양태에서 (C1-C4)-알킬 그룹, 또 다른 양태에서 (C1-C3)-알킬 그룹, 또 다른 양태에서 (C1-C2)-알킬 그룹, 또 다른 양태에서 메틸 그룹, 또 다른 양태에서 (C4-C8)-알킬 그룹, 또 다른 양태에서 (C5-C8)-알킬 그룹이고, 여기서, 이러한 모든 알킬 그룹은 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시된 임의의 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된다. 본 발명의 하나의 양태에서, R31을 나타내는 알킬 그룹에서의 임의의 치환체의 수는 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서 1 또는 2개, 또 다른 양태에서 1개이다. 하나의 양태에서, R31을 나타내는 알킬 그룹은 치환되지 않고, 또 다른 양태에서 이는 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서 1 또는 2개, 또 다른 양태에서 하나의 나타낸 치환체로 치환된다. 하나의 양태에서, R31을 나타내는 알킬 그룹 상의 임의의 치환체는 할로겐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬-O- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이들은 (C3-C7)-사이클로알킬 치환체이다. 하나의 양태에서, R31을 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로서 발생하는 할로겐 원자는 불소 및 염소 원자로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이들은 불소원자이고, 다른 치환체로 치환되는 이외에, 이러한 후자의 양태에서, R31을 나타내는 알킬 그룹은 일반적으로 화학식 I의 화합물에서 알킬 그룹에 적용되는 바와 같이 불소 치환체로 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R30을 나타내는 알킬 그룹 상의 치환체로서 발생하는 (C3-C7)-사이클로알킬 그룹은 (C3-C6)-사이클로알킬 그룹, 또 다른 양태에서 (C5-C6)-사이클로알킬 그룹, 또 다른 양태에서 사이클로프로필 그룹이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 R32는 페닐, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택되고 환 탄소원자를 통해 결합되는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자, 또 다른 양태에서 하나의 환 헤테로원자를 포함하는 방향족의 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 페닐, 및 환 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소원자를 포함하는 방향족의 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, 상기 페닐 및 상기 헤테로사이클 모두는 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시된 임의의 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R32를 나타내는 방향족 헤테로사이클에서의 환 헤테로원자는 질소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이들은 질소원자이다. 하나의 양태에서, R32는 페닐 및 정의된 바와 같은 방향족의 6원 헤테로사이클로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R32는 정의된 바와 같은 6원 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 또 다른 양태에서 R32는 페닐, 티오페닐 및 피리디닐로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 페닐 및 피리디닐로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R32는 페닐이고, 또 다른 양태에서 R32는 피리디닐이고, 이들 모두는 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시된 임의의 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R32를 나타내는 페닐 그룹 및 방향족 헤테로사이클 상에 임의로 존재하는 치환체의 수는 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 양태에서 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서 1 또는 2개, 또 다른 양태에서 1개이다.
하나의 양태에서, R32를 나타내는 페닐 그룹 및 방향족 헤테로사이클 상에, 특히 페닐 그룹 상에 임의로 존재하는 치환체는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R33, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2-, (C1-C4)-알킬-NH-S(O)2-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2-, (C1-C6)-알킬-NH-, 디((C1-C6)-알킬)N-, Het1, (C1-C4)-알킬-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH-, (C1-C4)-알킬-S(O)2-NH- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R33, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2-, (C1-C4)-알킬-NH-S(O)2-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2-, (C1-C6)-알킬-NH-, 디((C1-C6)-알킬)N-, Het1 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R33, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, (C1-C6)-알킬-NH-, 디((C1-C6)-알킬)N-, Het1 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C6)-알킬, R33, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, Het1 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C6)-알킬, R33, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C6)-알킬, R33, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R33, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2-, H2N-, 디((C1-C6)-알킬)N-, Het1, (C1-C4)-알킬-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R33, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2-, H2N-, 디((C1-C6)-알킬)N-, Het1 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R33, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2-, 디((C1-C6)-알킬)N-, Het1 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R33, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2-, 디((C1-C6)-알킬)N-, Het1 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C6)-알킬, R33, (C1-C6)-알킬-O- 및 R33-O-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C6)-알킬, R33 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 R33로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택된다. 하나의 양태에서, (C3-C7)-사이클로알킬, R33, R33-O-, R33-(C1-C4)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, Het1 및 Ar-C(O)-NH-로 이루어진 계열로부터의 치환체가 R32를 나타내는 페닐 그룹 및 방향족 헤테로사이클 상에 존재하는 경우, 임의의 다른 치환체 없이 또는 임의의 다른 치환체와 함께 2개 이하의 이러한 치환체, 또 다른 양태에서 1개 이하의 이러한 치환체가 존재한다.
하나의 양태에서, R32를 나타내는 페닐 그룹 및 방향족 헤테로사이클 상의 치환체에서 발생하는 (C1-C6)-알킬 그룹은 (C1-C4)-알킬 그룹, 또 다른 양태에서 (C1-C3)-알킬 그룹, 또 다른 양태에서 (C1-C2)-알킬 그룹, 또 다른 양태에서 메틸 그룹이다. 하나의 양태에서, R32를 나타내는 페닐 그룹 및 방향족 헤테로사이클 상의 치환체로서 발생하는 (C3-C7)-사이클로알킬 그룹은 (C3-C6)-사이클로알킬 그룹, 또 다른 양태에서 (C3-C5)-사이클로알킬 그룹, 또 다른 양태에서 (C3-C4)-사이클로알킬 그룹, 또 다른 양태에서 사이클로프로필 그룹이다. 하나의 양태에서, R32를 나타내는 페닐 그룹 및 방향족 헤테로사이클 상의 치환체에서 발생하는 그룹 Ar은 페닐, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택되고 환 탄소원자를 통해 결합되는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자, 또 다른 양태에서 하나의 환 헤테로원자를 포함하는 방향족의 5원 또는 6원 헤테로사이클로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이는 페닐 그룹이며, 여기서, 그룹 모두는 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시된 임의의 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R32를 나타내는 페닐 그룹 및 방향족 헤테로사이클 상의 치환체에서 발생하는 그룹 Ar 상의 임의의 치환체의 수는 1 또는 2개, 또 다른 양태에서 1개이고, 임의의 치환체는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이러한 그룹 Ar은 치환되지 않는다.
하나의 양태에서, R32를 나타내는 페닐 그룹 또는 방향족 헤테로사이클 상의 치환체로서 발생하는 그룹 Het1은 환 질소원자(이를 통해 Het1이 결합된다)를 포함하고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택되고 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시된 임의의 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 임의로 치환되는 1 또는 2개의 추가의 환 헤테로원자, 또 다른 양태에서 하나의 추가의 환 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 또는 불포화된 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클, 또 다른 양태에서 5원 또는 6원 헤테로사이클이다. 하나의 양태에서, R32를 나타내는 페닐 그룹 또는 방향족 헤테로사이클 상의 치환체로서 발생하는 그룹 Het1은 환 질소원자(이를 통해 Het1이 결합된다) 이외에 어떠한 추가의 환 헤테로원자도 포함하지 않는다. 하나의 양태에서, R32를 나타내는 페닐 그룹 또는 방향족 헤테로사이클 상의 치환체로서 발생하는 그룹 Het1은 포화되고, 또 다른 양태에서 이는 불포화된다. 하나의 양태에서, R32를 나타내는 페닐 그룹 또는 방향족 헤테로사이클 상의 치환체로서 발생하는 그룹 Het1 상에 임의로 존재하는 치환체의 수는 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 양태에서 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서 1 또는 2개, 또 다른 양태에서 1개이고, 또 다른 양태에서 이러한 그룹 Het1은 치환되지 않는다. 하나의 양태에서, R32를 나타내는 페닐 그룹 또는 방향족 헤테로사이클 상의 치환체로서 발생하는 그룹 Het1 상에 임의로 존재하는 치환체는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, (C1-C4)-알킬-O- 및 옥소로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 불소, (C1-C4)-알킬, HO- 및 옥소로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 불소, (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이들은 (C1-C4)-알킬 치환체이다.
이들 중의 하나 이상으로부터 R32가 선택되는 그룹 R32의 예는, 본 발명의 하나의 양태에서, 페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 3-브로모-페닐, 4-브로모-페닐, 2,3-디클로로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 2,5-디클로로-페닐, 2,6-디클로로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 2,3-디플루오로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2,5-디플루오로-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 3,4-디플루오로-페닐, 2-클로로-6-플루오로-페닐, 3,4,5-트리플루오로-페닐, 2-메틸-페닐(o-톨릴), 3-메틸-페닐(m-톨릴), 4-메틸-페닐(p-톨릴), 2,3-디메틸-페닐, 2,4-디메틸-페닐, 2,5-디메틸-페닐, 2,6-디메틸-페닐, 3,4-디메틸-페닐, 2-에틸-페닐, 3-에틸-페닐, 4-에틸-페닐, 3-이소프로필-페닐, 3-3급-부틸-페닐, 4-3급-부틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐, 3-클로로-2-메틸-페닐, 5-클로로-2-메틸-페닐, 5-클로로-2-플루오로-3-메틸-페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 5-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐, 5-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐, 5-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3-에톡시-페닐, 3-프로폭시-페닐, 3-이소프로폭시-페닐, 4-3급-부톡시-페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 4-트리플루오로메톡시-페닐, 3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐, 5-클로로-2-메톡시-페닐, 3-클로로-4-메톡시-페닐, 5-플루오로-3-이소프로폭시-페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐, 4-메톡시-3,5-디메틸-페닐, 3-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐, 2,3-메틸렌디옥시-페닐, 2,3-디플루오로메틸렌디옥시-페닐, 3,4-메틸렌디옥시-페닐, 3,4-디플루오로메틸렌디옥시-페닐, 3-메틸설파닐-페닐, 3-에틸설파닐-페닐, 3-트리플루오로메틸설파닐-페닐, 3-메탄설포닐-페닐, 3-에탄설포닐-페닐, 3-설파모일-페닐, 2-시아노-페닐, 3-시아노-페닐, 4-시아노-페닐, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 3-클로로-티오펜-2-일, 4-클로로-티오펜-2-일, 5-클로로-티오펜-2-일, 4,5-디클로로-티오펜-2-일, 5-클로로-티오펜-3-일, 2,5-디클로로-티오펜-3-일, 4-메틸-티오펜-2-일, 5-메틸-티오펜-3-일, 4,5-디메틸-티오펜-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-클로로-피리딘-3-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 2,6-디클로로-피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 2-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 R33은 페닐, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택되고 환 탄소원자를 통해 결합되는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자, 또 다른 양태에서 하나의 환 헤테로원자를 포함하는 방향족의 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, 상기 페닐 및 상기 헤테로사이클 모두는 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시된 임의의 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R33을 나타내는 방향족 헤테로사이클에서의 환 헤테로원자는 질소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이들은 질소원자이다. 하나의 양태에서, R33은 페닐 및 정의된 바와 같은 방향족의 6원 헤테로사이클로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 페닐, 및 환 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소원자를 포함하는 방향족의 6원 헤테로사이클로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R33은 정의된 바와 같은 6원 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 또 다른 양태에서 이는 환 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소원자를 포함하는 방향족의 6원 헤테로사이클이고, 또 다른 양태에서 R33은 페닐, 티오페닐 및 피리디닐로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 페닐 및 피리디닐로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R33은 페닐이고, 또 다른 양태에서 R33은 피리디닐이고, 이들 모두는 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시된 임의의 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R33을 나타내는 페닐 그룹 및 방향족 헤테로사이클 상에 임의로 존재하는 치환체의 수는 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서 1 또는 2개, 또 다른 양태에서 1개이다.
하나의 양태에서, R33를 나타내는 페닐 그룹 및 방향족 헤테로사이클 상에 임의로 존재하는 치환체는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, H2N-S(O)2-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택된다. 하나의 양태에서, R33을 나타내는 페닐 그룹 및 방향족 헤테로사이클 상의 치환체에서 발생하는 (C1-C6)-알킬 그룹은 (C1-C4)-알킬 그룹, 또 다른 양태에서 (C1-C3)-알킬 그룹, 또 다른 양태에서 (C1-C2)-알킬 그룹, 또 다른 양태에서 메틸 그룹이다. 하나의 양태에서, R32를 나타내는 페닐 그룹 및 방향족 헤테로사이클 상의 치환체로서 발생하는 (C3-C7)-사이클로알킬 그룹은 (C3-C6)-사이클로알킬 그룹, 또 다른 양태에서 (C3-C5)-사이클로알킬 그룹, 또 다른 양태에서 (C3-C4)-사이클로알킬 그룹, 또 다른 양태에서 사이클로프로필 그룹이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 R40은 수소 및 (C1-C2)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 수소 및 메틸로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R40은 수소이다. R30 및 R40이 상이하고, 이에 따라, R30 및 R40을 갖는 탄소원자가 키랄성인 경우, 본 발명의 하나의 양태에서 화학식 I의 화합물은 이러한 탄소원자에 순수 입체화학 배위, R 배위 또는 S 배위를 갖거나, 예를 들면, 두 개의 배위의 몰 비가 99:1 이상인 본질적으로 순수한 입체화학 배위를 갖는다. R30이 R32-CuH2u-이고, u이 0인 경우, 즉, R30이 페닐 또는 정의된 바와 같은 방향족 헤테로사이클인 경우, R40은 수소이고, R50은 수소이며, 본 발명의 하나의 양태에서 화학식 I의 화합물은 R30 및 R40을 갖는 탄소원자에 순수 S 배위를 갖거나, 예를 들면, S 배위 대 R 배위의 몰 비가 99:1 이상인 본질적으로 순수한 S 배위를 갖는다.
R30 및 R40이 함께 2가 그룹 (CH2)x인 경우, 두 개의 그룹 R30 및 R40은, 이들을 갖는 탄소원자와 함께, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 및 사이클로헥산으로부터 선택된 사이클로알칸 환을 형성하고, 이는 동일한 환 탄소원자 상에 화학식 I에 나타낸 잔기 -C(O)-NH 및 -C(R50)(R60)-G를 갖는다. 본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 (CH2)x 상에 임의로 존재하는 (C1-C4)-알킬 치환체의 수는 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 양태에서 1 또는 2개이고, 또 다른 양태에서 그룹 (CH2)x 상에는 어떠한 알킬 치환체도 존재하지 않는다. 하나의 양태에서, 그룹 (CH2)x 상의 치환체로서 발생하는 (C1-C4)-알킬 그룹은 메틸 그룹이다. 하나의 양태에서, 정수 x는 2, 4 및 5로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 4 및 5로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 x는 2이고, 또 다른 양태에서 x는 4이다. 본 발명의 하나의 양태에서, R30 및 R40은 함께 (CH2)x일 수 없고, 따라서, 이러한 양태에서, R30 및 R40은 단지 정의된 바와는 다른 의미를 갖는다.
본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 R50은 수소, (C1-C4)-알킬 및 HO-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 수소 및 (C1-C2)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 수소 및 메틸로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 수소 및 HO-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R50은 수소이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 R60은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 수소 및 (C1-C3)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 수소 및 (C1-C2)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 수소 및 메틸로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R60은 수소이다. 본 발명의 하나의 양태에서, R50 및 R60 둘 다는 수소이다. R50 및 R60이 상이하고, 이에 따라, R50 및 R60을 갖는 탄소원자가 키랄성인 경우, 본 발명의 하나의 양태에서 화학식 I의 화합물은 이러한 탄소원자에서 순수 입체화학 배위, R 배위 또는 S 배위를 갖거나, 예를 들면, 두 개의 배위의 몰 비가 99:1 이상인 본질적으로 순수한 입체화학 배위를 갖는다.
R50 및 R60이 함께 2가 그룹(CH2)y인 경우, 두 개의 그룹 R50과 R60은, 이들을 갖는 탄소원자와 함께, 동일한 환 탄소원자 상에 화학식 I에 나타낸 잔기 -C(R30)(R40)- 및 G를 갖는, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 및 사이클로헥산으로부터 선택된 사이클로알칸 환을 형성한다. 본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 (CH2)y 상에 임의로 존재하는 (C1-C4)-알킬 치환체의 수는 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 양태에서 1 또는 2개이고, 또 다른 양태에서 그룹 (CH2)y 상에는 어떠한 알킬 치환체도 존재하지 않는다. 하나의 양태에서, 그룹 (CH2)y 상의 치환체로서 발생하는 (C1-C4)-알킬 그룹은 메틸 그룹이다. 하나의 양태에서, 정수 y는 2, 4 및 5로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 4 및 5로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 y는 2이고, 또 다른 양태에서 y는 4이다. 본 발명의 하나의 양태에서, R50 및 R60은 함께 (CH2)y일 수는 없으며, 따라서, 이러한 양태에서 R50 및 R60은 단지 정의된 바와는 다른 의미를 갖는다. 본 발명의 하나의 양태에서, 동시에 R30과 R40이 함께 (CH2)x인 경우 R50과 R60은 함께 (CH2)y일 수 없다.
본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 R71은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 수소 및 (C1-C3)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 수소 및 (C1-C2)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R71은 수소이고, 또 다른 양태에서 R71은 (C1-C6)-알킬이고, 또 다른 양태에서 R71은 (C1-C4)-알킬이고, 또 다른 양태에서 R71은 (C1-C3)-알킬이고, 또 다른 양태에서 R71은 (C1-C2)-알킬이고, 여기서, 이러한 모든 알킬 그룹은 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시된 임의의 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R71을 나타내는 알킬 그룹 상에 임의로 존재하는 치환체의 수는 1 또는 2개, 또 다른 양태에서 1개이고, 또 다른 양태에서 R71을 나타내는 알킬 그룹은 치환되지 않는다. 하나의 양태에서, R71을 나타내는 알킬 그룹 상에 임의로 존재하는 치환체는 (C1-C6)-알킬-O- 치환체이고, 또 다른 양태에서 (C1-C4)-알킬-O- 치환체이고, 또 다른 양태에서 (C1-C3)-알킬-O- 치환체이고, 또 다른 양태에서 (C1-C6)-알킬-C(O)-O- 치환체이고, 또 다른 양태에서 (C1-C4)-알킬-C(O)-O- 치환체이고, 또 다른 양태에서 (C1-C3)-알킬-C(O)-O- 치환체이다.
하나의 양태에서, 그룹 R72는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, -CH2-(CH2)b-(C3-C6)-사이클로알킬 및 -(CH2)b-Het4로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, 알킬 또는 사이클로알킬은 할로겐, HO-, HOOC-, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-C(O)-O-, NC-, N((C1-C4)-알킬)2로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고, b는 0, 1 또는 2이고, 그룹 R73은 수소, (C1-C6)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 그룹 R72 및 R73은, 이들이 결합되는 질소원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 하나의 추가의 환 헤테로원자를 임의로 함유하고, 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되는 포화된 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성한다.
또 다른 양태에서, 그룹 R72는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, Het4 및 -CH2-Het4로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, 알킬 또는 사이클로알킬은 할로겐, HO-, HOOC-, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-C(O)-O-, NC-, N((C1-C4)-알킬)2로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고, 그룹 R73은 수소, (C1-C6)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택된다.
또 다른 양태에서 그룹 R72 및 R73은, 이들이 결합되는 질소원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 하나의 추가의 환 헤테로원자를 함유하고, 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되는 포화된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성한다.
하나의 양태에서 그룹 R72는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬 및 -CH2-Het4로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, 알킬 또는 사이클로알킬은 할로겐, HO-, HOOC-, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-C(O)-O-, NC-, N((C1-C4)-알킬)2로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고, 그룹 R73은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택된다.
또 다른 양태에서 그룹 R72 및 R73은, 이들이 결합되는 질소원자와 함께, 추가의 환 헤테로원자를 함유하지 않고, 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되는 포화된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성한다.
하나의 양태에서 그룹 R72는 수소, 2,2-디메틸-부탄-3일, 2,2-디메틸-프로판-3일, 펜탄-3일, 프로판-2일, 2-메틸-프로판-2일, 부탄-1일, 부탄-2일, 2-메틸-부탄-3일, 2-메틸-부탄-2-일, -CH2CHF2, -CHCF3, CH2CN, -CH2CH2OCH3, -CH(CH2OH)CH(CH3)2, -CH2C(CH3)2-CH2OH, CH(C2H5)CH2OCH3, CH2CH2CH2N(CH3)2, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 및 -CH2-Het4로 이루어진 계열로부터 선택되고, 그룹 R73은 수소이다. 또 다른 양태에서 그룹 R72 및 R73은, 이들이 결합되는 질소원자와 함께, HO-로 임의로 치환된 피롤리딘을 형성한다. 또 다른 양태에서 그룹 R72는 수소, (C1-C6)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, 알킬은 HO-로 1회 이상 치환되며, 그룹 R73은 수소이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 R72 및 R73은 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C2)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 수소 및 메틸로 이루어진 계열로부터 선택된다. 하나의 양태에서, 그룹 R72 및 R73 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 수소 및 (C1-C2)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 수소 및 메틸로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 그룹 R72와 R73 둘 다는 수소이다.
본 발명의 하나의 양태에서 그룹 Het4는, 각각의 다른 그룹 Het4와는 독립적으로, 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, 옥소 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 1 내지 4개의 환 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 4원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클이고;
또 다른 양태에서 그룹 Het4는, 각각의 다른 그룹 Het4와는 독립적으로, 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, 옥소 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 1 내지 4개의 환 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클이고;
또 다른 양태에서 그룹 Het4는, 각각의 다른 그룹 Het4와는 독립적으로, 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, (C1-C4)-알킬-O- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 1 내지 4개의 환 헤테로원자를 포함하는 불포화된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클이고;
또 다른 양태에서 그룹 Het4는, 각각의 다른 그룹 Het4와는 독립적으로, 1,2-옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 피리디닐, 피리미닐로부터 선택되고, 이것은 메틸로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 Ar은, 화학식 I의 화합물에서 어떠한 발생시라도, 각각의 다른 그룹 Ar과는 독립적으로, 페닐, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택되고 환 탄소원자를 통해 결합되는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자, 또 다른 양태에서 하나의 환 헤테로원자를 포함하는 방향족의 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 Ar은 페닐, 및 환 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소원자를 포함하는 방향족의 6원 헤테로사이클로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 Ar은 페닐, 티오페닐 및 피리디닐로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 페닐 및 티오페닐로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 페닐 및 피리디닐로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 그룹 Ar은 페닐이고, 또 다른 양태에서 그룹 Ar은 피리디닐이고, 여기서, 페닐 및 모든 헤테로사이클은 일반적으로 또는 상기 또는 하기에 명시된 임의의 양태에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, 그룹 Ar 상에 임의로 존재하는 치환체의 수는, 각각의 다른 그룹 Ar과는 독립적으로, 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 양태에서 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서 1 또는 2개, 또 다른 양태에서 1개이고, 또 다른 양태에서 그룹 Ar은 치환되지 않는다. 하나의 양태에서, -O-CH2-O- 및 -O-CF2-O-로 이루어진 계열로부터의 치환체가 그룹 Ar 상에 존재하는 경우, 2개 이하의 이러한 치환체, 또 다른 양태에서 1개 이하의 이러한 치환체가, 다른 치환체 없이 또는 다른 치환체와 함께 존재한다. 하나의 양태에서, 그룹 Ar 상에 임의로 존재하는 치환체는, 각각의 다른 그룹 Ar과는 독립적으로, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택된다.
본 발명의 주제는 그룹, 치환체 및 숫자와 같은 하나 이상의 구조 요소가 명시된 양태들 또는 요소들의 정의에서와 같이 정의되거나, 요소들의 예로서 본원에 언급되어 있는 특정 의미들 중의 하나 이상을 갖는 모든 화학식 I의 화합물이고, 여기서, 하나 이상의 명시된 양태 및/또는 정의 및/또는 요소들의 특정 의미의 모든 조합이 본 발명의 주제이다. 또한, 이러한 모든 화학식 I의 화합물에 관해, 이들의 입체이성체 형태들 및 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물이 본 발명의 주제이다.
구조 요소에 관해 본 발명의 명시된 양태 또는 이러한 요소들의 정의에서와 같이 정의되어 있는 본 발명의 화합물의 예로서:
A가 C(R1) 및 N으로 이루어진 계열로부터 선택되고;
D가 N(R2), O 및 S로 이루어진 계열로부터 선택되고;
E가 N이고;
R1이 수소, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고;
R2가 (C3-C7)-사이클로알킬-CsH2s- 및 Ar-CsH2s-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, s가 0, 1 및 2로 이루어진 계열로부터 선택된 정수이고;
모든 다른 그룹 및 숫자가 화학식 I의 화합물의 일반적인 정의 또는 본 발명의 명시된 양태 또는 구조 요소의 정의에서와 같이 정의되는, 입체이성체 형태들 중 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물이 언급될 수 있다.
이러한 또 다른 예로서,
A가 C(R1) 및 N으로 이루어진 계열로부터 선택되고;
D가 N(R2)이고;
E가 N이고;
R1이 수소, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고;
R2가 Ar-CsH2s-이고, 여기서, s가 0, 1 및 2로 이루어진 계열로부터 선택된 정수이고;
모든 다른 그룹 및 숫자가 화학식 I의 화합물의 일반적인 정의 또는 본 발명의 명시된 양태 또는 구조 요소의 정의에서와 같이 정의되는, 입체이성체 형태들 중 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물이 언급될 수 있다.
이러한 또 다른 예로서,
A가 C(R1)이고;
D가 N(R2)이고;
E가 N이고;
R1이 수소, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고;
R2가 Ar-CsH2s-이고, 여기서, s가 0이고;
그룹 R2에서의 그룹 Ar이, 화학식 I의 화합물의 다른 위치에서의 Ar의 의미와는 무관하게, 페닐, 및 환 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소원자를 포함하는 방향족의 6원 헤테로사이클로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, 상기 페닐 및 상기 헤테로사이클이 모두 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
모든 다른 그룹 및 숫자가 화학식 I의 화합물의 일반적인 정의 또는 본 발명의 명시된 양태 또는 구조 요소의 정의에서와 같이 정의되는, 입체이성체 형태들 중 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물이 언급될 수 있다.
이러한 또 다른 예로서,
R10이 R11-O-이고;
R11이 수소 및 R14로 이루어진 계열로부터 선택되고;
R14가 HO-, R16-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬, Ar, Het1 및 Het3으로 이루어진 계열로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 (C1-C8)-알킬이고;
R16이 HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬이고;
모든 다른 그룹 및 숫자가 화학식 I의 화합물의 일반적인 정의 또는 본 발명의 명시된 양태 또는 구조 요소의 정의에서와 같이 정의되는, 입체이성체 형태들 중 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물이 언급될 수 있다.
이러한 또 다른 예로서,
G가 R71-O-C(O)- 및 R72-N(R73)-C(O)-로 이루어진 계열로부터 선택되고;
R30이 R32-CuH2u-이고, 여기서, u가 0 및 1로 이루어진 계열로부터 선택된 정수이고;
R32가 페닐, 및 환 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소원자를 포함하는 방향족의 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, 상기 페닐 및 상기 헤테로사이클 모두가 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R33, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, (C1-C6)-알킬-NH-, 디((C1-C6)-알킬)N-, Het1 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
R33이 페닐 및 피리디닐로 이루어진 계열로부터 선택되고, 이들은 모두 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
R40이 수소이고;
R50이 수소이고;
R60이 수소이고;
모든 다른 그룹 및 숫자가 화학식 I의 화합물의 일반적인 정의 또는 본 발명의 명시된 양태 또는 구조 요소의 정의에서와 같이 정의되는, 입체이성체 형태들 중 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물이 언급될 수 있다.
이러한 또 다른 예로서,
A가 C(R1) 및 N으로 이루어진 계열로부터 선택되고;
D가 N(R2)이고;
E가 C(R3) 및 N으로 이루어진 계열로부터 선택되고;
G가 R71-O-C(O)- 및 R72-N(R73)-C(O)-로 이루어진 계열로부터 선택되고;
R1이 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, HO- 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택되고;
R2가 (C1-C7)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CsH2s- 및 Ar-CsH2s-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, s가 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 계열로부터 선택된 정수이고;
R3이 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택되고;
R10이 R11-O-, R12-N(R13)-C(O)-O- 및 Het2-C(O)-O-로 이루어진 계열로부터 선택되고;
R11이 수소, R14, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het3으로 이루어진 계열로부터 선택되고;
R12 및 R13이 서로 독립적으로 수소, R15 및 Ar로 이루어진 계열로부터 선택되고;
R14가 할로겐, HO-, R16-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬, Ar, Het1, Het3, NC-, H2N-C(O)-, (C1-C4)-알킬-NH-C(O)-, 디((C1-C4)-알킬)N-C(O)- 및 Het1-C(O)-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬이고;
R15가 (C1-C6)-알킬이고;
R16이 HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬이고;
R30이 (C3-C7)-사이클로알킬, R32-CuH2u- 및 Het3-CuH2u-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, u가 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 계열로부터 선택된 정수이고;
R32가 페닐, 및 환 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소원자를 포함하는 방향족의 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, 상기 페닐 및 상기 헤테로사이클 모두가 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R33, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2-, H2N-, 디((C1-C6)-알킬)N-, Het1, (C1-C4)-알킬-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
R33이 페닐, 및 환 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소원자를 포함하는 방향족의 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, 상기 페닐 및 상기 헤테로사이클 모두가 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
R40이 수소이고;
R50이 수소 및 HO-로 이루어진 계열로부터 선택되고;
R60이 수소이고;
R71이 수소, 및 (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-C(O)-O-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 (C1-C8)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고;
R72 및 R73이 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고;
Ar이, 각각의 다른 그룹 Ar과는 독립적으로, 페닐, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택되고 환 탄소원자를 통해 결합되는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 방향족의 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, 상기 페닐 및 상기 헤테로사이클 모두가 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
Het1이, 각각의 다른 그룹 Het1과는 독립적으로, 환 질소원자(이를 통해 Het1이 결합된다)를 포함하고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 추가의 환 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 또는 불포화된 4원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 이것은 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, 옥소 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
Het2가 환 질소원자(이를 통해 Het2가 결합된다)를 포함하고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 하나의 추가의 환 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화된 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 이것은 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
Het3이, 각각의 다른 그룹 Het3과는 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소원자를 통해 결합되는 포화된 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 이것은 불소, (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
m이, 각각의 다른 숫자 m과는 독립적으로, 0, 1 및 2로 이루어진 계열로부터 선택된 정수이고;
여기서, 모든 사이클로알킬 그룹이, 서로 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고;
여기서, 모든 알킬, CsH2s, CuH2u, (CH2)x 및 (CH2)y 그룹이, 서로 독립적으로 및 다른 치환체와는 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환체로 임의로 치환되는, 입체이성체 형태들 중 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물이 언급될 수 있다.
이러한 또 다른 예로서,
A가 C(R1)이고;
D가 N(R2)이고;
E가 N이고;
G가 R71-O-C(O)- 및 R72-N(R73)-C(O)-로 이루어진 계열로부터 선택되고;
R1이 수소, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고;
R2가 Ar-CsH2s-이고, 여기서, s가 0이고;
R10이 R11-O-이고;
R11이 수소 및 R14로 이루어진 계열로부터 선택되고;
R14가 HO-, R16-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬, Ar, Het1, 디((C1-C4)-알킬)N- 및 Het1-C(O)-로 이루어진 계열로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬이고;
R16이 HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬이고;
R30이 R32-CuH2u-이고, 여기서, u가 0 및 1로 이루어진 계열로부터 선택된 정수이고;
R32가 페닐, 및 환 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소원자를 포함하는 방향족의 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, 상기 페닐 및 상기 헤테로사이클 모두가 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R33, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, 디((C1-C6)-알킬)N-, Het1 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
R33이 페닐 및 피리디닐로 이루어진 계열로부터 선택되고, 이들 모두는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
R40이 수소이고;
R50이 수소이고;
R60이 수소이고;
R71이 수소, 및 (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-C(O)-O-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환된 (C1-C8)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고;
R72 및 R73은 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C2)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고;
Ar이 페닐, 및 환 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소원자를 포함하는 방향족의 6원 헤테로사이클로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, 상기 페닐 및 상기 헤테로사이클이 모두 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
Het1이, 각각의 다른 그룹 Het1과는 독립적으로, 환 질소원자(이를 통해 Het1이 결합된다)를 포함하고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 하나의 추가의 환 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 또는 불포화된 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 이것은 불소, (C1-C4)-알킬, HO- 및 옥소로 이루어진 계열로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
m이, 각각의 다른 숫자 m과는 독립적으로, 0, 1 및 2로 이루어진 계열로부터 선택된 정수이고;
여기서, 모든 사이클로알킬 그룹이, 서로 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고;
여기서, 모든 알킬, CsH2s 및 CuH2u 그룹이, 서로 독립적으로 및 다른 치환체와는 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환체로 임의로 치환되는, 입체이성체 형태들 중 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물이 언급될 수 있다.
본 발명의 주제는 또한, 이들이 유리 화합물로서 및/또는 특정 염 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물로서 기재되어 있는지에 상관없이, 본원에 기재되어 있는 특정 화학식 I의 화합물로부터 선택되거나, 본원에 기재되어 있는 특정 화학식 I의 화합물 중의 어느 하나인 화학식 I의 화합물이며, 여기서, 입체이성체 형태들 중 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물이 본 발명의 주제이다. 예를 들면, 본 발명의 주제는:
3-[(5-하이드록시-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-3-(4-메톡시-페닐)-프로피온산,
3-(3-3급-부톡시-페닐)-3-{[1-(2,5-디메틸-페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-3-{[1-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
3-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-3-{[1-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-[(5-메톡시-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산,
3-[(5-하이드록시-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산,
3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-3-[(5-하이드록시-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-프로피온산,
3-{[1-(2-클로로-페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-프로피온산,
3-[(5-메톡시-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-프로피온산,
3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온산,
(S)-3-{[5-하이드록시-1-(2-메탄설포닐-페닐)-1H)-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산,
3-(2,3-디메틸-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
3-{[5-사이클로프로필메톡시-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-프로피온산,
(S)-3-{[5-사이클로프로필메톡시-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-m-톨릴-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
(S)-3-{[5-(3,3-디메틸-2-옥소-부톡시)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
(S)-3-(2,4-디클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-{[5-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로폭시)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
(S)-3-(2-클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(2-클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(2,4-디클로로-페닐)-3-{[5-(2-에틸-2-하이드록시-부톡시)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(2,3-디메틸-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(2,4-디메틸-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(2,5-디메틸-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(2-클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(2,3-디클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(2,4-디클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(2,5-디클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(4-메톡시-페닐)-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온산,
(S)-3-(2-플루오로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
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(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산,
(S)-3-{[5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
(S)-3-{[5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-p-톨릴-프로피온산,
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(S)-3-(2,4-디클로로-페닐)-3-{[1-(3-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-{[1-(3-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
(S)-3-(2,4-디메틸-페닐)-3-{[1-(3-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
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(S)-3-{[1-(2-클로로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-m-톨릴-프로피온산,
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(S)-3-{[1-(2-클로로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(2,3-디클로로-페닐)-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-클로로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-클로로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-페닐-프로피온산,
(S)-3-{[1-(4-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-페닐-프로피온산,
(S)-3-{[1-(4-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
(S)-3-(2,3-디메틸-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
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(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(4-메톡시-페닐)-프로피온산,
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(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-페닐-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산,
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(S)-3-{[1-(3-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-m-톨릴-프로피온산,
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(S)-3-{[1-(4-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-p-톨릴-프로피온산,
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(S)-3-(2,3-디메틸-페닐)-3-{[1-(3-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
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(S)-3-(2,4-디메틸-페닐)-3-{[1-(3-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(2,4-디메틸-페닐)-3-{[1-(4-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
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(S)-3-(2-클로로-페닐)-3-{[1-(3-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
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(S)-3-(2,3-디클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
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(S)-3-(2,3-디클로로-페닐)-3-{[1-(4-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
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(S)-3-(3-클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(2-클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(2,3-디클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(2-클로로-페닐)-3-{[5-(3,3-디메틸-2-옥소-부톡시)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(3-시아노-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(3-플루오로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-p-톨릴-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-p-톨릴-프로피온산,
(S)-3-(3-플루오로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(2-메톡시-페닐)-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산,
(S)-3-(3-클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
3-사이클로헥실-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-p-톨릴-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-p-톨릴-프로피온산,
(S)-3-(2-클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(2-클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-{[5-(3,3-디메틸-2-옥소-부톡시)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-p-톨릴-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-m-톨릴-프로피온산,
(S)-3-(2-클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(4-클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(3-클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(3-클로로-페닐)-3-{[5-(3,3-디메틸-2-옥소-부톡시)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(2-클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(3-클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산,
(S)-3-(2,3-디클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-p-톨릴-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(3-메톡시-페닐)-프로피온산,
3-사이클로헥실-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-m-톨릴-프로피온산,
(S)-3-{[5-(3,3-디메틸-2-옥소-부톡시)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-m-톨릴-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(3-메톡시-페닐)-프로피온산,
(S)-3-(3-시아노-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(2,6-디플루오로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(3-클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(2-메톡시-페닐)-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(2-메톡시-페닐)-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산,
3-사이클로헥실-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-5-메틸-헥산산,
(R)-3-(4-클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(2,4-디클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(2,6-디플루오로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-4-페닐-부티르산,
(S)-3-(3-플루오로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
3-사이클로헥실-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-4-페닐-부티르산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(2-메톡시-페닐)-프로피온산,
3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-5-메틸-헥산산,
(1-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-사이클로펜틸)-아세트산,
(1-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-사이클로펜틸)-아세트산,
3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-4-페닐-부티르산,
3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-2-페닐-프로피온산,
(S)-3-(4-클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-4-페닐-부티르산,
3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-2-페닐-프로피온산,
(S)-4-(4-시아노-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-부티르산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
(S)-4-(4-시아노-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-부티르산,
(S)-3-(2-플루오로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-4-(4-시아노-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-부티르산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-4-페닐-부티르산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-4-페닐-부티르산,
(S)-3-(2,3-디클로로-페닐)-3-{[5-(3,3-디메틸-2-옥소-부톡시)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(4-메톡시-페닐)-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-5-메틸-헥산산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-5-메틸-헥산산,
(1-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-사이클로펜틸)-아세트산,
(S)-3-(4-플루오로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(2,4-디메틸-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(2-플루오로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(2,3-디메톡시-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(4-메톡시-페닐)-프로피온산,
(S)-3-(2,4-디클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(4-메톡시-페닐)-프로피온산,
3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-5-메틸-헥산산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-4-페닐-부티르산,
(1-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-사이클로펜틸)-아세트산,
(S)-3-(2-플루오로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(2,3-디메톡시-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(3-메톡시-페닐)-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-5-메틸-헥산산,
(S)-3-(2,4-디메틸-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-p-톨릴-프로피온산,
(S)-3-(2-클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(2-플루오로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-4-페닐-부티르산,
(S)-3-(3-시아노-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(2,3-디메톡시-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-4-(4-시아노-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-부티르산,
(S)-3-(2,6-디플루오로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(3-플루오로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-5-메틸-헥산산,
(S)-3-(4-플루오로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(2-클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(3-시아노-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(3-메톡시-페닐)-프로피온산,
(S)-3-(3-플루오로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(3-클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-5-메틸-헥산산,
(1-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-사이클로펜틸)-아세트산,
(S)-3-(4-플루오로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(2,4-디메틸-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(2-플루오로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-(2,3-디메톡시-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(3-메톡시-페닐)-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-5-메틸-헥산산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산,
(S)-4-(4-시아노-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-부티르산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(4-메톡시-페닐)-프로피온산,
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-하이드록시-2-페닐-프로폭시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 {(S)-2-[(피리딘-2-일메틸)-카바모일]-1-o-톨릴-에틸}-아미드; 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 [(S)-2-(사이클로프로필메틸-카바모일)-1-o-톨릴-에틸]-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 {(S)-2-[(푸란-2-일메틸)-카바모일]-1-o-톨릴-에틸}-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 [(S)-2-(3-디메틸아미노-프로필카바모일)-1-o-톨릴-에틸]-아미드;
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 [(S)-2-(1-에틸-프로필카바모일)-1-o-톨릴-에틸]-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-사이클로헥실카바모일-1-o-톨릴-에틸)-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 [(S)-3-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-옥소-1-o-톨릴-프로필]-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 [(S)-1-o-톨릴-2-((R)-1,2,2-트리메틸-프로필카바모일)-에틸]-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 [(S)-3-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-옥소-1-o-톨릴-프로필]-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 [(S)-2-((S)-2급-부틸카바모일)-1-o-톨릴-에틸]-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 [(S)-3-((S)-3-하이드록시-피페리딘-1-일)-3-옥소-1-o-톨릴-프로필]-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 [(S)-2-(카바모일메틸-메틸-카바모일)-1-o-톨릴-에틸]-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 [(S)-2-((R)-1-사이클로프로필-에틸카바모일)-1-o-톨릴-에틸]-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 [(S)-2-((S)-1-사이클로프로필-에틸카바모일)-1-o-톨릴-에틸]-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-사이클로부틸카바모일-1-o-톨릴-에틸)-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 {(S)-2-[(피리딘-3-일메틸)-카바모일]-1-o-톨릴-에틸}-아미드; 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-사이클로펜틸카바모일-1-o-톨릴-에틸)-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 [(S)-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸카바모일)-1-o-톨릴-에틸]-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 [(S)-2-(2,2-디플루오로-에틸카바모일)-1-o-톨릴-에틸]-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 [(S)-1-o-톨릴-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸카바모일)-에틸]-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 [(S)-2-(2-사이클로프로필-에틸카바모일)-1-o-톨릴-에틸]-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 {(S)-2-[(피리미딘-5-일메틸)-카바모일]-1-o-톨릴-에틸}-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-부틸카바모일-1-o-톨릴-에틸)-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 {(S)-2-[(푸란-3-일메틸)-카바모일]-1-o-톨릴-에틸}-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 {(S)-2-[(피리딘-4-일메틸)-카바모일]-1-o-톨릴-에틸}-아미드; 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 [(S)-2-(1,1-디메틸-프로필카바모일)-1-o-톨릴-에틸]-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 [(S)-2-((R)-2급-부틸카바모일)-1-o-톨릴-에틸]-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-이소부틸카바모일-1-o-톨릴-에틸)-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 [(S)-1-o-톨릴-2-((S)-1,2,2-트리메틸-프로필카바모일)-에틸]-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 [(S)-2-(1-메톡시메틸-프로필카바모일)-1-o-톨릴-에틸]-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-3급-부틸카바모일-1-o-톨릴-에틸)-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 [(S)-2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-1-o-톨릴-에틸]-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 [(S)-2-(2,2-디메틸-프로필카바모일)-1-o-톨릴-에틸]-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 [(S)-2-(3-하이드록시-2,2-디메틸-프로필카바모일)-1-o-톨릴-에틸]-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 [(S)-2-(시아노메틸-카바모일)-1-o-톨릴-에틸]-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 [(S)-2-((R)-1-하이드록시메틸-2-메틸-프로필카바모일)-1-o-톨릴-에틸]-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 {(S)-2-[(1H-테트라졸-5-일메틸)-카바모일]-1-o-톨릴-에틸}-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-이소프로필카바모일-1-o-톨릴-에틸)-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 [(S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-1-o-톨릴-에틸]-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 [(S)-2-(2-옥소-피롤리딘-3-일카바모일)-1-o-톨릴-에틸]-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 [(S)-2-(5-메틸-이속사졸-3-일카바모일)-1-o-톨릴-에틸]-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필카바모일-1-o-톨릴-에틸)-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 {(S)-2-[(이속사졸-5-일메틸)-카바모일]-1-o-톨릴-에틸}-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 [(S)-2-(2-메톡시-에틸카바모일)-1-o-톨릴-에틸]-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 [(S)-2-((S)-1-하이드록시메틸-2-메틸-프로필카바모일)-1-o-톨릴-에틸]-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 [(S)-2-((S)-2-메톡시-1-메틸-에틸카바모일)-1-o-톨릴-에틸]-아미드,
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-{[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-카바모일}-1-o-톨릴-에틸)-아미드 및
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 [(S)-2-((R)-1,2-디메틸-프로필카바모일)-1-o-톨릴-에틸]-아미드로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이들 화합물 중의 어느 하나, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물이며, 여기서, 각각의 화합물에서 임의의 탄소원자에 대해 특정한 입체이성체 형태가 명시되어 있지 않는 한, 입체이성체 형태들 중 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물이 본 발명의 주제이다.
본 발명의 또 다른 주제는 아래에 요약되어 있고 이에 의해 화합물이 수득 가능한 화학식 I의 화합물의 제조방법이다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 제조는 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시켜 아미드 결합을 형성함으로써 수행할 수 있다. 아미드 결합의 형성을 위한 다양한 합성방법들이, 예를 들면, 문헌[참조: C. A. G. N. Montalbetti et al., Tetrahedron 61 (2005), 10827-10852]에 기재되어 있다.
Figure 112012068450279-pct00006
화학식 II 및 III의 화합물에서 그룹 A, D, E, G, R10, R30, R40, R50 및 R60은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고, 추가로 관능성 그룹은 나중에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태 또는 보호된 형태로 존재할 수 있다. 화학식 II의 화합물에서 그룹 J는 HO-(하이드록시)일 수 있고, 즉, 이에 따라, 화학식 II의 화합물은 카복실산일 수 있거나, 치환 반응에서 화학식 III의 화합물의 그룹 NH에 의해 대체될 수 있는 또 다른 그룹, 예를 들면, 아릴옥시 그룹, 예를 들면, 임의로 치환된 페녹시 또는 알킬옥시 그룹, 예를 들면, (C1-C4)-알킬-O- 그룹, 예를 들면, 메톡시 또는 에톡시와 같은 (C1-C3)-알킬-O- 그룹, 또는 할로겐, 예를 들면, 염소 또는 브롬일 수 있으며, 이에 따라, 화학식 II의 화합물은 반응성 카복실산의, 아릴 에스테르 또는 알킬 에스테르, 예를 들면, 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르와 같은 반응성 에스테르, 또는 산 할라이드, 예를 들면, 산 클로라이드 또는 산 브로마이드일 수 있다. 화학식 II 및 III의 화합물이 또한 사용될 수 있고, 화학식 I의 화합물은 염, 예를 들면, 화학식 III의 화합물의 산 부가염, 예를 들면, 하이드로할라이드, 예를 들면, 하이드로클로라이드 및/또는 J가 HO-인 화학식 II의 화합물의 알칼리금속 염, 예를 들면, 나트륨염의 형태로 수득된다. 마찬가지로, 출발 화합물의 제조를 포함한 화학식 I의 화합물의 제조의 모든 다른 반응에서, 화합물이 또한 사용될 수 있고/있거나 생성물이 염 형태로 수득될 수 있다.
J가 HO-인 화학식 II의 화합물이 사용되는 경우에, 카복실산 그룹 HO-C(O)-은 일반적으로 통상의 아미드 커플링 시약에 의해 동일 반응계내에서 활성화되거나, 동일 반응계내에서 제조되거나 분리될 수 있는 반응성 카복실산 유도체로 전환된다. 예를 들면, J가 HO-인 화학식 II의 화합물은 염화티오닐, 오염화인, 삼브롬화인 또는 염화옥살릴로 처리하여 산 할라이드, 예를 들면, J가 염소 또는 브롬인 화학식 II의 화합물로 전환시킬 수 있거나, 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트와 같은 알킬 클로로포르메이트로 처리하여 혼합 무수물을 수득할 수 있다. 산 클로라이드로의 전환을 위한 유리한 방법에서, 산을 촉매량의 아미드, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드의 존재하에, 불활성 용매, 예를 들면, 탄화수소 또는 염소화 탄화수소 또는 에테르 속에서, 약 0℃ 내지 약 60℃의 온도에서, 예를 들면, 실온에서 염화옥살릴로 처리한다. 사용될 수 있는 통상의 아미드 커플링 시약은 프로판포스폰산 무수물, N,N'-카보닐디아졸, 예를 들면, N,N'-카보닐디이미다졸(CDI), 카보디이미드, 예를 들면, 1,3-디이소프로필카보디이미드(DIC), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC), 1-하이드록시-벤조트리아졸(HOBT) 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT)과 같은 첨가제와 함께 카보디이미드, 우로늄계 커플링 시약, 예를 들면, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 O-(시아노(에톡시카보닐)메틸렌아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU), 및 포스포늄계 커플링 시약, 예를 들면, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 또는 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBroP)이다.
화학식 II 및 III의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 반응 조건은 특정 경우의 세부사항, 예를 들면, 그룹 J의 의미 또는 사용되는 커플링제에 따라 좌우되며, 당업계의 일반적인 지식을 고려하여 숙련가들에게 친숙하다. 예를 들면, J가 메톡시 또는 에톡시와 같은 알킬-O-인 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 경우, 일반적으로 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄과 같은 탄화수소 또는 염소화 탄화수소, 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸테트라하이드로푸란, 디옥산, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르 또는 디메톡시에탄(DME)과 같은 에테르, 또는 용매의 혼합물 속에서, 승온, 예를 들면, 약 40℃ 내지 약 140℃의 온도, 특히 약 50℃ 내지 약 120℃의 온도, 예를 들면, 약 용매의 비점에서 수행한다. J가 염소 또는 브롬과 같은 할로겐인 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 경우, 일반적으로 반응은 마찬가지로 불활성 용매, 예를 들면, 상기한 것과 같은 탄화수소 또는 염소화 탄화수소 또는 에테르, 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트와 같은 에스테르, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 또는 물, 또는 물과 물에 혼화성이거나 비혼화성인 유기 용매와의 혼합물을 포함한 용매의 혼합물 속에서, 약 -10℃ 내지 약 100℃의 온도, 특히 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도, 예를 들면 약 실온에서 수행한다. 유리하게는, J가 할로겐인 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민(EDIA), N-메틸모르폴린, N-에틸모르폴린 또는 피리딘과 같은 3급 아민, 또는 무기 염기, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염의 존재하에서 수행한다.
J가 HO-인 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 카복실산 그룹을, 예를 들면, 카보디이미드 또는 TOTU와 같은 아미드 커플링 시약에 의해 활성화시키는 경우, 반응은 일반적으로 무수 조건하에, 불활성 비양성자성 용매, 예를 들면, THF, 디옥산 또는 DME와 같은 에테르, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리돈(NMP)과 같은 아미드 속에서, 약 -10℃ 내지 약 40℃의 온도, 특히 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도, 예를 들면, 실온에서, 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, EDIA, N-메틸모르폴린 또는 N-에틸모르폴린과 같은 3급 아민의 존재하에 수행한다. 화학식 III의 화합물이 화학식 II의 화합물과의 반응시 산 부가염의 형태로 사용되는 경우, 유리 화학식 III의 화합물을 유리시키기 위해 통상적으로 충분량의 염기를 첨가한다.
위에 나타낸 바와 같이, 화학식 II 및 III의 화합물 간의 아미드 결합의 형성 동안 화학식 II 및 III의 화합물의 관능성 그룹은 보호된 형태 또는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 특정 경우의 세부사항에 따라, 모든 관능성 그룹을 보호 그룹으로 일시적으로 차단하였다가 이후에 이들을 제거하거나, 관능성 그룹이 이후에 목적하는 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태로 존재하도록 하는 것이, 바람직하지 않는 반응 과정 또는 부반응을 피하는데 필요하거나 타당할 수 있다. 이것은 중간체, 출발 물질 및 구성 블럭의 합성을 포함한 화학식 I의 화합물의 합성 과정의 모든 반응에 상응하게 적용된다. 각각의 합성 전략은 당업계에서 통상적으로 사용되고 있다. 보호 그룹 및 이들의 도입과 제거에 관한 세부사항은, 예를 들면, 문헌[참조; P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4. ed. (2007), John Wiley & Sons]에 기재되어 있다. 언급할 수 있는 보호 그룹의 예는, 팔라듐 촉매의 존재하에서의 촉매적 수소화에 의해 벤질 그룹이 제거될 수 있는 하이드록시 그룹의 벤질 에테르 및 카복실산 그룹의 벤질 에스테르 형태로 발생할 수 있는 벤질 보호 그룹, 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의해 3급-부틸 그룹이 제거될 수 있는 카복실산 그룹의 3급-부틸 에스테르 형태로 발생할 수 있는 3급-부틸 보호 그룹, 에스테르 및 아미드 형태의 하이드록시 그룹 및 아미노 그룹을 보호하는데 사용될 수 있고 산성 또는 염기성 가수분해에 의해 분해될 수 있는 아실 보호 그룹, 및 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의해 분해될 수 있는 아미노 그룹의 3급-부톡시카보닐 유도체 형태로 발생할 수 있는 알킬옥시카보닐 보호 그룹이다. 목적하는 화학식 I의 화합물에서 카복실산 그룹, 예를 들면, G가 카복실산 그룹인 화학식 III의 화합물에 존재하는 카복실산 그룹의 바람직하지 않은 반응은 또한 이들을 화학식 II의 화합물과의 반응에서 다른 에스테르 형태, 예를 들면, 가수분해에 의해, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물에 의해 분해할 수 있는 메틸 또는 에틸 에스테르와 같은 알킬 에스테르 형태로 사용함으로써 피할 수 있다. 전구체 그룹의 예로서, 가수분해 조건하에서 카복실산 그룹, 카복실산 에스테르 그룹 및 카복스아미드 그룹으로 또는 환원에 의해 아미노메틸 그룹으로 전환될 수 있는 시아노 그룹(NC-, N=C-) 및 환원에 의해, 예를 들면, 촉매적 수소화 또는, 예를 들면, 나트륨 디티오나이트로의 환원에 의해 아미노 그룹으로 전환될 수 있는 니트로 그룹을 언급할 수 있다. 전구체 그룹의 추가의 예는, 하이드록시 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물의 합성 과정에서 초기에 존재할 수 있고, 예를 들면, 수소화붕소나트륨과 같은 착물 수소화물로 환원시킬 수 있거나 유기 금속 화합물, 예를 들면, 그리냐드 화합물과 반응시킬 수 있는 옥소 그룹이다. 보호 그룹 또는 전구체 그룹이 화학식 II 및 III의 화합물에 존재하고, 반응의 직접적인 생성물이 목적하는 최종 화물이 아닌 경우, 보호 그룹의 제거 또는 목적하는 화합물로의 전환이 또한 일반적으로 동일 반응계내에서 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성을 위한 출발 화합물은 일반적으로 문헌에 기재된 과정에 따라 또는 이러한 과정과 유사하게 제조할 수 있거나, 시판되고 있다. 화학식 II의 화합물의 합성의 예로서, A가 C(R1)이고, D가 N(R2)이고, E가 N인 화학식 II의 화합물, 즉, 5-산소-치환된 피라졸-3-카복실산 및 산 유도체의 합성을 위한 합성 과정이 다음에 요약되어 있다. 이러한 하나의 과정에서, 화학식 IV의 옥살아세트산을 용매, 예를 들면, 물 속에서, 산, 예를 들면, 황산, 염산 또는 아세트산의 존재하에 화학식 V의 치환된 하이드라진과 반응시켜, R 및 R1이 수소이고 이후에 화학식 III의 화합물과 반응시킬 수 있는 화학식 IIa의 5-하이드록시-피라졸-3-카복실산을 수득한다.
Figure 112012068450279-pct00007
유사한 방식으로, 예를 들면, 문헌[참조: S. Sugiura et al., J. Med. Chem. 20 (1997), 80-85; P. E. Gagnon et al., Can. J. Chem. 30 (1952), 904-914; 또는 제JP 2000/169453호]에 기재된 바와 같이, 디에틸 옥살아세테이트, 즉, R1이 수소이고 R'가 에틸인 화학식 VI의 화합물을 치환된 하이드라진과 반응시켜 R1이 수소이고, R이 에틸인 화학식 IIa의 화합물을 수득할 수 있고, 치환된 옥살릴아세테이트, 예를 들면, R1이 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸 또는 에틸이고, R'가 에틸인 화학식 VI의 화합물을, 예를 들면, 성분들을 가열하고/하거나 이들을 염기, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물로 처리함으로써 치환된 하이드라진과 반응시켜 R1이 각각 수소이거나 수소 이외의 또 다른 의미를 갖고, R이 알킬 그룹인 화학식 IIa의 화합물을 수득할 수 있다. R1이 수소이고, R이 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸인 화학식 IIa의 화합물은 또한 용매, 예를 들면, 메탄올과 같은 알콜 속에서, 염기, 예를 들면, 3급 아민, 예를 들면 트리에틸아민 또는 EDIA의 존재하에 화학식 VII의 아세틸렌디카복실레이트, 예를 들면 디메틸 아세틸렌디카복실레이트와 하이드라진 유도체의 반응에 의해 제조할 수 있다(참조: E. Buchner, Chem. Ber. 22 (1889), 2929-2932). 화학식 IIa, V 및 VI의 화합물에서 그룹 R1 및 R2는 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되며, 추가로 관능성 그룹은 이후에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹 형태 또는 보호된 형태로 존재할 수 있다. 개별적인 경우에 따라, 이러한 과정에서 R1은 특히 수소 또는 (C1-C6)-알킬, 예를 들면, 메틸 또는 에틸과 같은 그룹이고, R2는 특히, 임의로 치환된 페닐 그룹 또는 방향족 헤테로사이클릭 그룹과 같은 방향족 그룹이다. 화학식 VI 및 VII의 화합물에서 그룹 R'는 (C1-C4)-알킬, 예를 들면, 메틸 또는 에틸이다. 나타낸 바와 같이, 화학식 IIa의 화합물에서 그룹 R은 수소 또는 (C1-C4)-알킬, 예를 들면, 메틸 또는 에틸일 수 있다. 화학식 IIa의 화합물 뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물의 합성시 발생하는 기타의 적합한 화합물 및 화학식 I의 화합물 자체는 또한 다른 토토머 형태, 특히 5-위치의 하이드록시 그룹이 옥소 그룹으로서 존재하고 2-위치의 환 질소원자가 수소원자를 갖는 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성시 화학식 IIa의 화합물의 의도되는 사용을 위해 바람직한 경우, R이 수소인 화학식 IIa의 화합물, 즉, 카복실산을 R이 (C1-C4)-알킬인 화학식 IIa의 화합물 또는 또 다른 카복실산 에스테르로 용이하게 전환시킬 수 있을 뿐만 아니라, R이 (C1-C4)-알킬인 화학식 IIa의 화합물을 R이 수소인 화학식 IIa의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 전환은 당업계의 숙련가에게 널리 공지되어 있는 표준 조건하에서 수행할 수 있다. 예를 들면, 메틸 또는 에틸 에스테르와 같은 에스테르를 제공하기 위한 카복실산의 에스테르화는 카복실산을 용매로서의 각각의 알콜 속에서 염화수소와 같은 산 또는 염화티오닐로 처리함으로써 수행할 수 있고, 카복실산을 제공하기 위한 메틸 또는 에틸 에스테르와 같은 카복실산 에스테르의 비누화는 에스테르를 용매, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, THF 또는 디옥산과 같은 에테르 또는 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤 또는 이들의 혼합물 속에서, 물의 존재하에, 염기, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물로 처리함으로써 수행할 수 있다. 이것은 화학식 I의 화합물의 합성시에 발생하는 다른 화합물에서의 카복실산 그룹 및 카복실산 에스테르 그룹에도 그대로 적용된다 .
화학식 IIa의 화합물은, 화학식 VIII의 친전자성 시약과의 반응에 의해, 5-위치에서 하이드록시 그룹 상에서 치환될 수 있고 마찬가지로 화학식 III의 화합물과 반응할 수 있는 화학식 IIb의 화합물로 용이하게 전환될 수 있다.
Figure 112012068450279-pct00008
화학식 IIb의 화합물에서 그룹 R1, R2 및 R은 화학식 IIb의 화합물에서와 같이 정의된다. 화학식 IIb 및 VIII의 화합물에서 그룹 R10a는 R11, R12-N(R13)-C(O)- 및 Het2-C(O)-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, R11이 수소가 아닌 것을 제외하고는, R11, R12, R13 및 Het2는 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되고, 추가로 관능성 그룹은 이후에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 형태 또는 보호된 형태로 존재할 수 있으며, 즉, 그룹 R10a-O-는 이것이 하이드록시 그룹이 아닌 것을 제외하고는, 실질적으로 화학식 I의 화합물에서의 그룹 R10으로서 정의된다. 화학식 VIII의 화합물에서 그룹 L은 각각의 반응 타입에서 화학식 IIa의 화합물에서의 하이드록시 그룹의 산소원자로 대체될 수 있는 친핵성 치환 가능한 이탈 그룹, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐, 또는 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시, 메톡시설포닐옥시 또는 에톡시설포닐옥시와 같은 설포닐옥시 그룹이거나, L은 또한 하이드록시 그룹일 수 있고, 후자의 경우에 화학식 IIa 및 VIII의 화합물은, 예를 들면, 미쓰노부 반응의 조건하에서 반응할 수 있다.
그룹 R10a가 R12-N(R13)-C(O)- 또는 Het2-C(O)-인 경우, 각각의 화학식 VIII의 화합물에서 그룹 L은 유리하게는 염소이고, 이에 따라, 화학식 VIII의 화합물은 비사이클릭 또는 사이클릭 카바밀 클로라이드이다. 이러한 화학식 VIII의 화합물과 화학식 IIa의 화합물의 반응은 일반적으로 불활성 용매, 예를 들면, 톨루엔, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 탄화수소 또는 염소화 탄화수소, THF 또는 디옥산과 같은 에테르 속에서, 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 EDIA와 같은 아민 또는 염기성 알칼리 금속염과 같은 무기 염기, 예를 들면, 탄산나트륨 또는 탄산세슘과 같은 탄산염의 존재하에, 약 0℃ 내지 약 80℃, 특히 약 20℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행한다.
화학식 VIII의 화합물에서 그룹 R10a가 R11이고, 그룹 R11이, 예를 들면, 알킬과 같은 그룹이고, 그룹 L이 할로겐 또는 설포닐옥시 그룹이고, 이에 따라, 화학식 VIII의 화합물이 알킬 할라이드, 알킬 설포네이트 또는 디알킬 설페이트 또는 다른 유형의 각각의 화합물인 경우, 화학식 IIa 및 VIII의 화합물의 반응은 O-알킬화이고, 친핵성 치환 반응을 구성한다. 이러한 반응에 적합한 조건은 당업계의 숙련가에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들면, 문헌[참조: S. Sugiura et al., J. Med. Chem. 80 (1977), 80-85; W.-M. Liu et al., J. Heterocycl. Chem. 44 (2007), 967-971; 또는 제US 5258397호]에 광범위하게 기재되어 있다. 일반적으로 반응은, 특정 경우의 세부사항에 따라, 불활성 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄과 같은 탄화수소 또는 염소화 탄화수소, THF, 디옥산, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르 또는 DME와 같은 에테르, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜, 아세톤, 부탄-2-온 또는 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤, 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트와 같은 에스테르, 아세토니트릴과 같은 니트릴, DMF 또는 NMP와 같은 아미드, 또는 수용액과의 2상 혼합물을 포함한 용매의 혼합물 속에서, 약 -20℃ 내지 약 100℃의 온도, 예를 들면, 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행한다. 반응은 또한 이온성 액체의 존재하에서 수행할 수 있다. 일반적으로 화학식 IIa의 화합물의 친핵성을 증진시키고/시키거나 반응 동안 유리되는 산을 결합시키기 위해 염기, 예를 들면, 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민, EDIA 또는 N-메틸모르폴린, 또는 무기 염기, 예를 들면, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산수소나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 또는 알콕사이드 또는 아미드, 예를 들면, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드를 가하는 것이 유리할 수 있으며, 여기서, 화학식 IIa의 화합물은 또한 화학식 VIII의 화합물과의 반응 전에 별도로 염기로 처리할 수 있다. 용매 및 염기와 같은 반응 조건의 선택 뿐만 아니라, 화학식 VIII의 화합물(여기서, R10a가 메틸인 경우, 화합물은 할라이드, 예를 들면, 요오도메탄 또는 브로모메탄, 설포네이트, 예를 들면, 메틸 토실레이트, 또는 설페이트, 예를 들면, 디메틸 설페이트일 수 있다)에서의 그룹 L의 선택에 의해, 당업계의 숙련가들에게 공지된 바와 같이, 화학식 IIa의 화합물과의 반응(당해 반응은, 5-위치에서의 하이드록시 그룹의 산소원자 이외에, 또한 2-위치에서의 환 질소원자 상에서 일어날 수 있다)의 위치선택성을 조절할 수 있다. R이 수소인 화학식 IIa의 화합물을 R10a가 R11인 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 경우, 화학식 VIII의 화합물과의 반응은 5-위치의 하이드록시 그룹 이외에 또한 카복실산 그룹 상에서 일어날 수 있으며, 이후에 에스테르로 전환시킬 수 있다. 후속의 반응 단계를 위해, 이러한 에스테르 그룹은 위에 요약된 바와 같이 카복실산으로 전환시킬 수 있다.
화학식 VIII의 화합물에서 그룹 R10a가 R11이고, 그룹 R11이, 예를 들면, 알킬과 같은 그룹이고, 그룹 L이 하이드록시이고, 이에 따라, 화학식 VIII의 화합물이 알칸올, 또는 다른 유형의 각각의 화합물인 경우에, 화학식 IIa 및 VIII의 화합물의 반응은 위에 언급된 바와 같이 미쓰노부 반응의 조건하에서 수행할 수 있다. 미쓰노부 반응은 일반적으로 불활성 용매, 예를 들면, 톨루엔 또는 디클로로메탄과 같은 탄화수소 또는 염소화 탄화수소, 또는 THF 또는 디옥산과 같은 에테르 속에서, 아조디카복실레이트, 예를 들면, 디에틸 아조디카복실레이트, 디이소프로필 아조디카복실레이트 또는 디(4-클로로벤질) 아조디카복실레이트, 및 포스핀, 예를 들면, 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀의 존재하에서, 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도, 예를 들면, 약 실온에서 수행한다(참조: O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28).
그룹 A, D 및 E가 위에 예시적으로 논의되어 있는 화학식 IIa 및 IIb의 화합물에서와는 다른 의미를 갖는 화학식 I의 화합물의 합성에서 사용하기 위한 화학식 II의 화합물은 마찬가지로 과정에 따라 또는 과정과 유사하게 제조할 수 있으며, 이것은 문헌에 기재되어 있고 당업계의 숙련가에게 일반적으로 공지되어 있으며, 특정 경우의 합성 전략은 헤테로사이클의 종류에 따라 좌우된다. 예를 들면, 2-이미노-1,3,4-옥사디아졸 유도체의 알콜분해를 포함한, A가 N이고, D가 N(R2)이고, E가 N인 화학식 II의 화합물, 즉, 5-산소-치환된 [1,2,4]트리아졸-3-카복실산 유도체의 합성을 위한 과정은 제DD　226883호에 기재되어 있다. 옥사디아졸 유도체는 문헌[참조: M. Neitzel et al., Arch. Pharm. 313 (1980), 867-878]에 기재된 바와 같이 시아네이트와의 반응에 의해 아실하이드라진으로부터 수득될 수 있다. 로듐 촉매의 존재하에서의 알파-디아조-베타-케토에스테르와 치환된 우레아와의 반응을 포함한, A가 N이고, D가 N(R2)이고, E가 C(R3)인 화학식 II의 화합물, 즉, 2-산소-치환된 이미다졸-4-카복실산 유도체의 합성을 위한 과정은 문헌[참조: S.-H. Lee et al., Org. Lett. 5 (2003), 511-514 및 제WO 2008/139941호]에 기재되어 있다. 그후, 수득된 이미다졸 유도체의 2-위치에 있는 하이드록시 그룹을, 예를 들면, 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 알킬화시킬 수 있다. 알파-디카보닐 화합물과 N-치환된 베타-아미노-아크릴산 에스테르의 반응을 포함한, A가 C(R1)이고, D가 N(R2)이고, E가 C(R3)인 화학식 II의 화합물, 즉, 5-산소-치환된 피롤-3-카복실산 유도체의 합성을 위한 과정은 문헌[참조: E. Caballero et al., Tetrahedron 50 (1994), 7849-7865]에 기재되어 있다. 산소 치환체에 의한 에틸 2-클로로-옥사졸-3-카복실레이트 중의 염소원자의 교환을 포함한, A가 N이고, D가 O이고, E가 C(R3)인 화학식 II의 화합물, 즉, 2-산소-치환된 [1,3]옥사졸-4-카복실산 유도체의 합성을 위한 과정은 문헌[참조: G. L. Young et al., Tetrahedron Lett. 45 (2004), 3797-3801; 및 제WO 2007/000582호]에 기재되어 있다. 2-클로로-옥사졸-3-카복실레이트는, 문헌[참조: K. J. Hodgetts et al., Org. Lett. 4 (2002), 2905-2907]에 기재된 바와 같이, 에틸 브로모피루베이트와 우레아의 축합, 수득된 2-아미노-옥사졸 유도체의 디아조화 및 염화구리로의 처리에 의해 수득할 수 있다. 티오우레아와의 축합 및 수득된 2-아미노-티아졸 유도체의 디아조화 및 문헌[참조: T. R. Kelly et al., J. Org. Chem. 61 (1996), 4623-4633]에 기재된 바와 같은 브롬화구리로의 처리에 의해 할로-피루베이트로부터 수득될 수 있는 에틸 2-브로모-티아졸-3-카복실레이트의 브롬원자의 산소 치환체로의 교환을 포함한, A가 N이고, D가 S이고, E가 C(R3)인 화학식 II의 화합물, 즉, 2-산소-치환된 [1,3]티아졸-4-카복실산 유도체의 합성을 위한 유사한 과정은 국제 공개공보 제WO 94/27983호; 제WO 02/14311호 및 제WO 2009/104155호에 기재되어 있다. 마찬가지로, 추가의 화학식 II의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 III의 β-아미노산 및 유도체는 시판중이거나, 용이하게 이용 가능한 출발 물질로부터 널리 공지된 표준방법에 의해 또는 이러한 방법과 유사하게 합성할 수 있다. 예를 들면, R50 및 R60이 수소인 화학식 III의 β-아미노산 및 이들의 알킬 에스테르의 제조를 위해, 화학식 R30-C(O)-R40의 카보닐 화합물, 특히 화학식 R32-C(O)-H의 알데히드를, 문헌[참조: V. M. Rodionov et al., Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. (1952), 696-702 (Chem. Abstr. 47 (1953), abstr. no. 61888)]에 기재된 바와 같이, 염기, 예를 들면, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물의 존재하에 용매, 예를 들면, 에탄올과 같은 알콜 속에서 말론산 모노-에틸 에스테르 및 암모니아와 반응시킬 수 있거나, 카보닐 화합물과 말론산 또는 디에틸 말로네이트와의 축합 생성물에서 이중 결합에 암모니아를 가할 수 있고, 디에틸 말로네이트와의 축합 생성물의 경우에는, 문헌[참조: V. Scudi, J. Am. Chem. Soc. 57 (1935), 1279; or M. K. Tse et al., Chem. Eur. J. 12 (2006), 1855-1874]에 기재된 바와 같이, 반응 생성물을 염산과 같은 산으로 처리하고, 위에 기재되고 요약된 바와 같이, 수득된 생성물에서, 에스테르 그룹을 카복실산으로 가수분해시키거나, 카복실산 그룹을 에스테르화시킬 수 있다. 에난티오머적으로 순수한 이러한 화학식 III의 화합물은, 예를 들면, 타르타르산과 같은 광학 활성 산을 사용한 염의 결정화에 의해, 입체선택적 효소적 또는 미생물적 분해에 의해, 예를 들면, 언급된 논문[참조: M. K. Tse et al., or in J. Mano et al., Bioscience, Biotechnology and Biochemistry 70 (2006), 1941-1946]에 기재된 바와 같이 라세미 화합물로부터 수득할 수 있다. 이러한 화합물, 특히 R40, R50 및 R60이 수소이고, R30이 R32인 화합물의 합성을 위한 또 다른 전략에서, 상응하는 알데히드로부터 수득할 수 있는 각각의 3-치환된 아크릴산을, 예를 들면, 염화옥살릴을 사용하여 산 클로라이드로 전환시키고, 산 클로라이드를 알콜을 사용하여 에스테르로, 예를 들면, 3급-부탄올을 사용하여 3급-부틸 에스테르로 전환시킨 다음, 광학 활성 아민의 리튬 염, 예를 들면, (R)-(+)-N-벤질-N-(1-페닐에틸)아민의 리튬 염과 반응시켜 아미노 그룹을 도입하고, 수득된 3-치환된 3급-부틸 3-(N-벤질-N-(1-페닐에틸)아미노)프로피오네이트에서, 벤질 그룹 및 페닐에틸 그룹을 촉매적 수소화(참조: S. G. Davies et al., Tetrahedron: Asymmetry 2 (1991), 183-186); S. G. Davies et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994), 1129-1139)에 의해 절단한다.
합성 과정에서 화학식 I의 화합물의 구조적 잔기의 도입은 또한 위에 요약된 것과는 상이한 순서로 일어날 수 있다. 예를 들면, R10이 하이드록시 이외의 또 다른 그룹인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 그룹 R10을 함유하는 화학식 II의 화합물을 제조하고 이를 화학식 III의 화합물과 반응시키는 대신에, 또한 그룹 R10 대신에 특히 하이드록시 그룹을 포함하는 화학식 IIc의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킨 다음, 수득된 화학식 Ia의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시킴으로써 하이드록시 그룹 상에서 개질시켜 R10이 하이드록시와는 상이한 화학식 I의 화합물, 즉, 화학식 Ib의 화합물을 수득할 수 있다. 결국, 위에 요약된 바와 같이 제조되는 경우 화학식 I의 화합물에서와 같이, 화학식 Ib의 화합물의 보호 그룹은 여전히 탈보호될 수 있고/있거나 전구체 그룹은 최종 그룹으로 전환될 수 있다.
Figure 112012068450279-pct00009
화학식 Ia, Ib 및 IIc의 화합물에서 그룹 A, D, E, G, R30, R40, R50 및 R60은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되고, 추가로 관능성 그룹은 보호된 형태로 또는 이후에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 IIc의 화합물의 그룹 J는 화학식 II의 화합물에서와 같이 정의된다. 화학식 Ib의 화합물의 그룹 R10a는 화학식 IIb 및 VIII의 화합물에서와 같이 정의된다. 화학식 II 및 III의 화합물의 반응 및 화학식 IIa 및 VIII의 화합물의 반응에 대해 위에 제공된 설명은 각각 화학식 IIc 및 III의 화합물의 반응 및 화학식 Ia 및 VIII의 화합물의 반응에 상응하게 적용된다.
추가의 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 합성의 중간체 또는 출발 물질에서 관능성 그룹의 다양한 변형이 표준 조건하에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물에서의 R10을 나타내는 하이드록시 그룹을 포함한 하이드록시 그룹은 염기, 예를 들면, 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염의 존재하에, 불활성 용매, 예를 들면, DMF 또는 NMP와 같은 아미드 또는 아세톤 또는 부탄-2-온과 같은 케톤 속에서, 위에 요약된 바와 같이, 예를 들면, 할로겐 화합물, 예를 들면, 브로마이드 또는 요오다이드를 사용한 알킬화에 의해 에테르화시킬 수 있거나, 앞서 언급한 미쓰노부 반응의 조건하에서 각각의 알콜로 에테르화시킬 수 있다. 하이드록시 그룹을 에스테르화시켜 카복실산 에스테르 또는 설폰산 에스테르를 수득하거나, 할로겐화제로 처리하여 할라이드로 전환시킬 수 있다. 할로겐 원자는 또한 출발 화합물 중의 수소원자를 대체하는 적합한 할로겐화제에 의해, 예를 들면, 화학식 IIb의 화합물의 4-위치에서 각각 브롬, 염소 및 불소 치환체를 도입하는 브롬 원소, 염화설푸릴 또는 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)에 의해 도입할 수 있다. 할로겐 원자는 일반적으로 전이-금속 촉매된 반응일 수도 있는 치환 반응에서 다양한 그룹으로 대체될 수 있다. 니트로 그룹은, 예를 들면, 촉매적 수소화에 의해 아미노 그룹으로 환원될 수 있다. 아미노 그룹은, 예를 들면, 할로겐 화합물과의 반응에 의한 또는 카보닐 화합물의 환원적 아민화에 의한 알킬화, 또는, 예를 들면, 산 클로라이드 또는 무수물 또는 설폰산 클로라이드와 같은 활성화된 카복실산 또는 카복실산 유도체와의 반응에 의한 아실화 또는 설포닐화를 위해 표준 조건하에서 개질될 수 있다. 카복실산 에스테르 그룹은 산성 또는 염기성 조건하에서 가수분해되어 카복실산을 제공할 수 있다. 산 그룹은 위에 요약된 바와 같이 반응성 유도체로 활성화시키거나 전환시킬 수 있고, 알콜 또는 아민 또는 암모니아와 반응하여 에스테르 또는 아미드를 제공할 수 있다. 1급 아미드는 탈수시켜 니트릴을 제공할 수 있다. 알킬-S- 그룹 또는 헤테로사이클릭 환에서의 황 원자는 과산화수소 또는 과산과 같은 과산화물로 산화시켜 설폭사이드 잔기 S(O) 또는 설폰 잔기 S(O)2를 제공할 수 있다. 카복실산 그룹, 카복실산 에스테르 그룹 및 케톤 그룹은, 예를 들면, 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소리륨 또는 수소화붕소나트륨과 같은 수화물 착체를 사용하여 알콜로 환원시키거나, 유기 금속 화합물 또는 그리냐드 화합물과 반응하여 알콜을 제공할 수 있다. 1급 및 2급 하이드록시 그룹은 또한 옥소 그룹으로 산화될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제조에서의 모든 반응은 자체 공지되어 있으며, 표준 문헌, 예를 들면, 문헌[참조: Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Thieme; or Organic Reactions, John Wiley & Sons; or R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. ed. (1999), John Wiley & Sons, 및 이에 인용된 참고문헌]에 기재된 과정에 따라 또는 이와 유사하게 당업계의 숙련가에게 친숙한 방식으로 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 주제는 입체이성체 형태들 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물, 및 이의 염 및 이들 중 어느 하나의 용매화물로의 화학식 Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIc, III, V, VI 및 VIII의 화합물(여기서, 그룹 A, D, E, G, J, L, R2, R10, R10a, R30, R40, R50 및 R60은 위에 정의된 바와 같다)을 포함한 화학식 I의 화합물의 합성에서 발생하는 신규한 출발 화합물 및 중간체, 및 합성 중합체 또는 출발 화합물로서의 이들의 용도이다. 화학식 I의 화합물과 관련하여 위에 제공된 모든 일반적인 설명, 양태의 기재 및 숫자와 그룹의 정의는 상기 중간체 및 출발 화합물에 상응하게 적용된다. 본 발명의 주제는 특히 본원에 기재된 신규한 특정 출발 화합물 및 중간체이다. 이들이 유리 화합물로서 및/또는 특정 염으로서 기재되어 있는지와는 무관하게, 이들은 유리 화합물 형태 및 이의 염 형태 둘 다로, 특정 염이 있다면, 추가로 이러한 특정 염의 형태로 본 발명의 주제이다.
화학식 I의 화합물은 아래에 기재되어 있는 약리학적 시험에서 및 당업계의 숙련가들에게 공지된 또 다른 시험에서 입증되는 바와 같이 프로테아제 카텝신 A를 억제한다. 따라서, 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 유용한 약제학적 활성 화합물이다. 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물은, 예를 들면, 심혈관 질환, 예를 들면, 수축기 심부전, 확장기 심부전, 당뇨병성 심부전 및 박출률(ejection fraction)이 유지되는 심부전을 포함한 심부전, 심근병증, 심근경색증, 심근 경색 후 좌심실 기능장애를 포함한 좌심실 기능장애, 심장 비대증, 경색 후 또는 심장 수술 후 심근 변형(myocardial remodeling)을 포함한 심근 변형, 심장 판막 질환, 혈관 비대, 혈관 경화(vascular stiffness)를 포함한 혈관 변형(vascular remodeling), 폐 고혈압, 문맥성 고혈압 및 수축기 고혈압을 포함한 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 말초 동맥 폐쇄성 질환(PAOD), 재협착증, 혈전증 및 혈관 투과성 장애, 심장의 허혈 및/또는 재관류 손상 및 망막의 허혈 및/또는 재관류 손상을 포함한 허혈 및/또는 재관류 손상, 염증 및 염증성 질환, 예를 들면, 류마티스 관절염 및 골관절염, 신장 질환, 예를 들면, 신유두 괴사 및 허혈/재관류 후 신부전을 포함한 신부전, 폐 질환, 예를 들면, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 호흡기 감염 및 폐 암종, 면역 질환, 당뇨병성 신증 및 당뇨병성 심근병증을 포함한 당뇨병성 합병증, 섬유성 질환, 예를 들면, 특발성 폐 섬유증을 포함한 폐 섬유증, 심장 섬유증, 혈관 섬유증, 혈관주위 섬유증, 신세뇨관간질 섬유증을 포함한 신장 섬유증, 켈로이드 형성, 아교질증 및 경피증을 포함한 섬유성 피부 상태, 및 간 섬유증, 간 질환, 예를 들면, 간 경변, 통증, 예를 들면, 신경병증성 통증, 당뇨병성 통증 및 염증성 통증, 황반 변성, 신경퇴행성 질환 또는 정신 질환의 치료, 또는 심근 경색 후 및 심장 수술 후 심장보호를 포함한 심장보호, 또는 신장 보호에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 이뇨제(독립형 치료제 또는 확립된 이뇨제와 조합하여)로서 사용될 수 있다. 질환의 치료는, 경감, 완화 또는 치료를 목적으로 하는 유기체의 현존하는 병리학적 변화 또는 기능부전 또는 현존하는 증상의 치료, 및 이들의 발병의 방지 또는 억제 또는 이들의 발병의 경우에는 약독화를 목적으로 하는 이에 걸리기 쉽고 이러한 예방 또는 방지를 필요로 하는 사람 또는 동물에서의 증상 또는 유기체의 병리학적 변화 또는 기능부전의 예방 또는 방지 둘 다를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 병력(disease history) 때문에 심근 경색에 걸리기 쉬운 환자에서, 예방적 또는 방지적인 의약 치료에 의해 심근 경색의 발병 또는 재발이 방지되거나 이의 정도 및 휴우증이 감소될 수 있거나, 천식의 발작을 일으키기 쉬운 환자에서, 예방적 또는 방지적인 의약 치료에 의해 이러한 발작이 방지되거나 이의 중증도가 감소될 수 있다. 질환의 치료는 급성 경우 및 만성 경우 둘 다에서 일어날 수 있다. 화학식 I의 화합물의 효능은 아래 기재된 약리학적 시험에서 및 당업계의 숙련가들에게 공지된 기타의 시험에서 입증될 수 있다. G가 R72-N(R73)-C(O)-로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 또한 프로드럭으로서 사용될 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 동물, 특히 포유동물에서 및 구체적으로 사람에서, 약제 또는 의약으로서 자체로, 서로 혼합하여 또는 약제학적 조성물 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 주제는 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물 뿐만 아니라, 활성 성분으로서의 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 즉, 하나 이상의 약제학적으로 무해하거나 위험하지 않은 비히클 및/또는 부형제, 및 임의로 하나 이상의 다른 약제학적 활성 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제이다. 본 발명의 주제는 추가로, 언급된 질환 중의 어느 하나의 치료, 예를 들면, 심부전, 심근경색증, 심장 비대증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근병증, 심장 섬유증, 또는 허혈 및/또는 재관류 손상의 치료를 포함한 위에 또는 아래에 명시된 질환의 치료에 또는 심장보호에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 언급된 질환 중의 어느 하나의 치료, 예를 들면, 심부전, 심근경색증, 심장 비대증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근병증, 심장 섬유증, 또는 허혈 및/또는 재관류 손상의 치료를 포함한 위에 또는 아래에 명시된 질환의 치료용 또는 심장보호용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 용도이며, 여기서, 질환의 치료는 상기한 바와 같은 치료 및 예방 뿐만 아니라, 카텝신 A 억제용 약제를 제조하기 위한 이의 사용을 포함한다. 본 발명의 주제는 또한, 이를 필요로 하는 사람 또는 동물에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 언급된 질환 중의 어느 하나의 치료, 예를 들면, 심부전, 심근경색증, 심장 비대증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근병증, 심장 섬유증, 또는 허혈 및/또는 재관류 손상의 치료를 포함한 위에 또는 아래에 명시된 질환을 치료하거나 심장보호하기 위한 방법이다. 화학식 I의 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 의약은 장내로, 예를 들면, 경구, 설하 또는 직장 투여에 의해, 비경구적으로, 예를 들면, 정맥내, 근육내, 피하 또는 복강내 주사 또는 주입에 의해, 또는 국소, 경피(percutaneous), 경피(transdermal), 관절내 또는 안내 투여와 같은 또 다른 투여 유형에 의해 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 또한 다른 약제학적 활성 화합물과 조합하여 사용할 수 있으며, 여기서, 이러한 병용 사용에서는 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 다른 약제학적 활성 화합물이 별도 투여, 동시 투여 또는 연속 투여를 위해 하나의 동일한 약제학적 조성물에 또는 둘 이상의 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 이러한 다른 약제학적 활성 화합물의 예는 이뇨제, 수분배설촉진제(aquaretics), 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, 레닌 억제제, 베타 차단제, 디곡신, 알도스테론 길항제, NO 공여체, 니트레이트, 하이드랄라진, 이오노트롭(ionotropes), 바소프레신 수용체 길항제, 수용성 구아닐레이트 사이클라제 활성제, 스타틴, 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체-알파(PPAR-α) 활성제, 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체-감마(PPAR-γ) 활성제, 로지글리타존, 피오글리타존, 메트포르민, 설포닐우레아, 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1) 효능제, 디펩티딜 펩티다제 IV(DPPIV) 억제제, 인슐린, 항-부정맥제, 엔도텔린 수용체 길항제, 칼슘 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 포스포디에스테라제 타입 5(PDE5) 억제제, 인자 II/인자 IIa 억제제, 인자 IX/인자 IXa 억제제, 인자 X/인자 Xa 억제제, 인자 XIII/인자 XIIIa 억제제, 헤파린, 당단백질 IIb/IIIa 길항제, P2Y12 수용체 길항제, 클로피도그렐, 쿠마린, 사이클로옥시게나제 억제제, 아세틸살리실산, RAF 키나제 억제제 및 p38 미토겐-활성화 단백질 키나제 억제제이다. 본 발명의 주제는 또한, 본원에 기재된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물과 하나 이상의, 예를 들면, 1 또는 2개의 상기한 다른 약제학적 활성 화합물과의 병용 사용이다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물 및 의약은 통상적으로 약 0.5 내지 약 90중량%의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 함유하며, 화학식 I의 활성 성분 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 양은 단위 용량당 일반적으로 약 0.2mg 내지 약 1.5g, 특히 약 0.2mg 내지 약 1g, 보다 특히 약 0.5mg 내지 약 0.5g, 예를 들면, 약 1mg 내지 약 0.3g이다. 약제학적 조성물의 종류 및 특정 경우의 다른 세부사항에 따라, 양은 제시된 양으로부터 벗어날 수 있다. 약제학적 조성물 및 의약의 제조는 자체로 공지된 방식으로 수행할 수 있다. 이를 위해, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 하나 이상의 고체 또는 액체 비히클 및/또는 부형제와 함께 혼합하고, 경우에 따라 또한 상기 언급한 바와 같은 하나 이상의 다른 약제학적 활성 화합물과 조합하여, 복용 및 투여에 적합한 형태로 만들고, 그후, 이를 사람용 약제 또는 수의과용 약제로 사용할 수 있다.
희석제 또는 벌크제로서 간주될 수도 있는 비히클 및 부형제로서, 화학식 I의 화합물과 바람직하지 않은 방식으로 반응하지 않는 적합한 유기 및 무기 성분이 사용될 수 있다. 약제학적 조성물 및 의약에 함유될 수 있는 부형제 또는 첨가제 유형의 예로서, 윤활제, 방부제, 증점제, 안정제, 붕해제, 습윤제, 데포트 효과를 달성하기 위한 제제, 유화제, 염, 예를 들면, 삼투압에 영향을 주기 위한 염, 완충 성분, 착색제, 방향제 및 방향족 물질을 언급할 수 있다. 비히클 및 부형제의 예는 물, 식물유, 왁스, 알콜, 예를 들면, 에탄올, 이소프로판올, 1,2-프로판디올, 벤질 알콜, 글리세롤, 폴리올, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 셀룰로즈, 탄수화물, 예를 들면, 락토즈 또는 옥수수 전분과 같은 전분, 염화나트륨, 스테아르산 및 이의 염, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 라놀린, 페트로륨 젤리 또는 이의 혼합물, 예를 들면, 염수 또는 물과 하나 이상의 유기 용매의 혼합물, 예를 들면, 물과 알콜의 혼합물이다. 경구 및 직장 사용을 위해, 예를 들면, 정제, 필름-피복 정제, 당-피복 정제, 과립제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 유성, 알콜성 또는 수성 용액을 포함한 용액, 시럽, 쥬스 또는 드롭제, 추가로 현탁액 또는 에멀젼과 같은 약제학적 형태가 사용될 수 있다. 예를 들면, 주사 또는 주입에 의한 비경구 사용을 위해, 용액, 예를 들면, 수용액과 같은 약제학적 형태가 사용될 수 있다. 국소 사용을 위해, 연고, 크림, 페이스트, 로션, 겔, 스프레이, 발포체, 에어로졸, 용액 또는 산제와 같은 약제학적 형태가 사용될 수 있다. 추가의 적합한 약제학적 형태는, 예를 들면, 임플란트 및 패치 및 흡입에 적합한 형태이다. 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은 또한 동결건조시킬 수 있으며, 수득된 동결건조물은, 예를 들면, 주사 가능한 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 특히 국소 용도를 위해, 또한 리포좀성 조성물이 적합하다. 약제학적 조성물 및 의약은 또한 하나 이상의 다른 활성 성분 및/또는, 예를 들면, 하나 이상의 비타민을 함유할 수 있다.
통상적으로, 화학식 I의 화합물의 투여량은 특정 경우의 환경에 따라 좌우되며, 통상의 규칙 및 절차에 따라 임상의에 의해 조절된다. 이것은, 예를 들면, 투여되는 화학식 I의 화합물 및 이의 효능 및 작용의 지속시간, 개별 증상의 성질 및 중증도, 치료되는 사람 또는 동물의 성별, 연령, 체중 및 개별 반응성, 치료가 급성 또는 만성 또는 예방용인지에 따라, 또는 화학식 I의 화합물 이외에 추가의 약제학적 활성 합물이 투여되는지의 여부에 따라 좌우된다. 통상적으로, 체중이 약 75kg인 성인에게 투여되는 경우, 1일 kg당 약 0.1mg 내지 약 100mg의 용량, 특히 약 1mg 내지 약 20mg, 예를 들면, 약 1mg 내지 약 10mg(각각의 경우 체중 kg당 mg으로)의 용량이 투여된다. 1일 용량은 단일 용량의 형태로 투여하거나, 다수의 개별 용량으로, 예를 들면, 2회, 3회 또는 4회 개별 용량으로 분할할 수 있다. 투여는 또한, 예를 들면, 연속 주사 또는 주입에 의해 연속적으로 수행할 수 있다. 특정 경우에 개별적인 거동에 따라, 제시된 투여량으로부터 위 또는 아래로 벗어나는 것이 필요할 수 있다.
사람 의약 및 수의과용 의약에서의 약제학적 활성 화합물로서 이외에, 화학식 I의 화합물은 또한 생화학적 연구의 보조물로서 또는 과학적 도구로서 또는 진단 목적으로, 예를 들면, 카텝신 A의 억제가 의도되는 경우 생물학적 샘플의 시험관내 진단에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 또한, 예를 들면, 추가의 약제학적 활성 물질의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있다.
다음의 실시예가 본 발명을 예시한다.
약어
ACN 아세토니트릴
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
EA 에틸 아세테이트
EDIA N-에틸-디이소프로필아민
FA 포름산
MOH 메탄올
NEM N-에틸-모르폴린
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TOTU O-(시아노(에톡시카보닐)메틸렌아미노)-N,N,N',N'-
테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
염기성 그룹을 함유하는 실시예 화합물을 역상(RP) 컬럼 물질 상에서 제조용 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 정제하고, 통상적으로, 용출제가 물과 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴과의 구배 혼합물인 경우, 이들은, 증발 또는 동결건조 조건과 같은 후처리의 상세사항에 따라, 부분적으로 트리플루오로아세트산과의 산 부가염의 형태로 수득된다. 실시예 화합물명 및 구조적 화학식에서, 이러한 함유된 트리플루오로아세트산은 명시하지 않는다. 마찬가지로 산 부가염의 형태로 수득되는 실시예 화합물의 다른 산 성분도 일반적으로 명칭 및 화학식에 명시하지 않는다.
제조되는 화합물은 일반적으로 복합 분석적 HPLC/MS 물성확인(LC/MS)에 의해 수득되는 분광분석 데이타 및 크로마토그래피 데이타, 특히 질량 스펙트럼(MS) 및 HPLC 체류 시간(Rt; 분), 및/또는 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼으로 확인된다. 달리 명시하지 않는 한, 1H-NMR 스펙트럼은 298 K에서 D6-DMSO를 용매로 하여 500 MHz에서 기록하였다. NMR 물성확인에서는, 화학적 이동 δ(ppm), 수소원자(H)의 수 및 그래프로 도시된 스펙트럼으로부터 결정되는 바와 같은 피크의 다중항(s: 일중항, d: 이중항, dd: 이중항의 이중항, t: 삼중항, q: 사중항, m: 다중항)이 제공된다. MS 물성확인에서는, 일반적으로 사용되는 이온화 방법에 따라 형성되는, 분자 이온[M], 예를 들면 [M+], 또는 관련 이온, 예를 들면, 이온 [M+1], 예를 들면 [(M+1)+], 즉, 양성자화된 분자 이온[(M+H)+], 또는 이온[M-1], 예를 들면, [(M-1)-], 즉, 탈양성자화된 분자 이온[(M-H)-]의 피크의 질량수(m/z)가 제공된다. 일반적으로, 이온화 방법은 전기분무 이온화(ES)이다. 사용되는 LC/MS 방법의 세부사항은 다음과 같다.
방법 LC1
컬럼: YMC-Pack Jsphere H80, 33 x 2.1mm, 4㎛; 유량: 1.3ml/min; 실온; 용출제 A: 물 + 0.05% TFA; 용출제 B: ACN + 0.05% TFA; 구배: 2.5분내에 95% A + 5% B 내지 5% A + 95% B; MS 이온화 방법: ES+
방법 LC2
컬럼: Waters XBridge C18, 50 x 4.6mm, 2.5㎛; 유량: 1.3ml/min; 실온; 용출제 A: 물 + 0.1% FA; 용출제 B: ACN + 0.08% FA; 구배: 3.5분내에 97% A + 3% B 내지 40% A +60% B에 이어, 0.5분내에 2% A + 98% B에 이어, 1.0분 동안 2% A + 98% B에 이어, 0.2분내에 97% A + 3% B에 이어, 1.3분 동안 97% A + 3% B; MS 이온화 방법: ES-
방법 LC3
컬럼: YMC-Pack Jsphere H80, 33 x 2.1mm, 4㎛; 유량: 1.0ml/min; 실온; 용출제 A: 물 + 0.05% TFA; 용출제 B: ACN + 0.05% TFA; 구배: 1.0분 동안 98% A + 2% B에 이어, 4.0분내에 5% A +95% B에 이어, 1.25분 동안 5% A + 95% B; MS 이온화 방법: ES+
방법 LC4
컬럼: Waters XBridge C18, 50 x 4.6mm, 2.5㎛; 유량: 1.3ml/min; 40℃; 용출제 A: 물 + 0.1% FA; 용출제 B: ACN + 0.1% FA; 구배: 3.5분 내에 97% A + 3% B 내지 40% A + 60% B에 이어, 0.5분내에 2% A + 98% B에 이어, 1.0분 동안 2% A + 98% B에 이어, 0.2분내에 97% A + 3% B에 이어, 1.3분 동안 97% A + 3% B; MS 이온화 방법: ES-
방법 LC5
컬럼: Waters XBridge C18, 50 x 4.6mm, 2.5㎛; 유량: 1.7ml/min; 40℃; 용출제 A: 물 + 0.05% TFA; 용출제 B: ACN + 0.05% TFA; 구배: 3.3분내에 95% A + 5% B 내지 5% A + 95% B에 이어, 0.55분 동안 5% A + 95% B에 이어, 0.15분내에 95% A + 5% B; MS 이온화 방법: ES+
방법 LC6
컬럼: Waters XBridge C18, 50 x 4.6mm, 2.5㎛; 유량: 1.7ml/min; 50℃; 용출제 A: 물 + 0.05% TFA; 용출제 B: ACN + 0.05% TFA; 구배: 0.2분 동안 95% A + 5% B에 이어, 2.2분내에 5% A +95% B에 이어, 1.1분 동안 5% A + 95% B에 이어, 0.1분내에 95% A + 5% B에 이어, 0.9분 동안 95% A + 5% B; MS 이온화 방법: ES+
방법 LC7
컬럼: Waters XBridge C18, 50 x 4.6mm, 2.5㎛; 유량: 1.7ml/min; 40℃; 용출제 A: 물 + 0.05% TFA; 용출제 B: ACN + 0.05% TFA; 구배: 0.2분 동안 95% A + 5% B에 이어, 2.2분내에 5% A +95% B에 이어, 0.8분 동안 5% A + 95% B에 이어, 0.1분내에 95% A + 5% B에 이어, 0.7분 동안 95% A + 5% B; MS 이온화 방법: ES+
방법 LC8
컬럼: Waters XBridge C18, 50 x 4.6mm, 2.5㎛; 유량: 1.7ml/min; 40℃; 용출제 A: 물 + 0.05% TFA; 용출제 B: ACN + 0.05% TFA; 구배: 0.3분 동안 95% A + 5% B에 이어, 3.2분내에 5% A +95% B에 이어, 0.5분 동안 5% A + 95% B; MS 이온화 방법: ES+
방법 LC9
컬럼: Merck Chromolith FastGrad RP-18e, 50 x 2mm; 유량: 2.0ml/min; 실온; 용출제 A: 물 + 0.05% TFA; 용출제 B: ACN + 0.05% TFA; 구배: 0.2분 동안 98% A + 2% B에 이어, 2.2분내에 2% A + 98% B에 이어, 0.8분 동안 2% A + 98% B에 이어, 0.1분내에 98% A + 2% B에 이어, 0.7분 동안 98% A + 2% B; MS 이온화 방법: ES+
방법 LC10
컬럼: Waters XBridge C18, 50 x 4.6mm, 2.5㎛; 유량: 1.3ml/min; 45℃; 용출제 A: 물 + 0.1% FA; 용출제 B: ACN + 0.1% FA; 구배: 3.5분내에 97% A + 3% B 내지 40% A + 60% B에 이어, 0.5분내에 2% A + 98% B에 이어, 1.0분 동안 2% A + 98% B에 이어, 0.2분내에 97% A + 3% B에 이어, 1.3분 동안 97% A + 3% B; MS 이온화 방법: ES+
방법 LC11
컬럼: Waters UPLC BEH C18, 50 x 2.1mm, 1.7㎛; 유량: 0.9ml/min; 55℃; 용출제 A: 물 + 0.1% FA; 용출제 B: ACN + 0.08% FA; 구배: 1.1분내에 95% A + 5% B 내지 5% A + 95% B에 이어, 0.6분 동안 5% A + 95% B에 이어, 0.1분내에 95% A + 5% B에 이어, 0.2분 동안 95% A + 5% B; MS 이온화 방법: ES+
방법 LC12
컬럼: YMC-Pack Jsphere H80, 33 x 2.1mm, 4㎛; 유량: 1.0ml/min; 실온; 용출제 A: 물 + 0.05% TFA; 용출제 B: MOH + 0.05% TFA; 구배: 1.0분 동안 98% A + 2% B에 이어, 4.0분내에 5% A +95% B에 이어, 1.25분 동안 5% A + 95% B; MS 이온화 방법: ES+
방법 LC13.
컬럼: Waters XBridge C18, 50 x 4.6, 2.5㎛; 유량: 1.3ml/min; 실온; 용출제 A: 물 + 0.1% FA; 용출제 B: ACN + 0.08% FA; 구배: 18.0분내에 97% A + 3% B 내지 2% A + 98% B에 이어, 1.0분 동안 2% A + 98% B에 이어, 0.5분내에 97% A + 3% B에 이어, 0.5분 동안 97% A + 3% B; MS 이온화 방법: ES+
방법 LC14
컬럼: Waters XBridge C18 4.6*50mm; 2,5um, 유량: 1.3ml/min; 용출제 A H2O+0.1% FA; 용출제 B: ACN + 0.08% FA; 구배: 18분내에 97% A + 3% B 내지 2% A + 98% B에 이어, 1분 동안 2% A + 98% B에 이어, 0.5분에 걸쳐 97% A + 3% B 내지 0.5분 동안 97:3.
합성 실시예 1
1-(2-플루오로-페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실산
Figure 112012068450279-pct00010
황산(400ml)을 물(400ml)에 서서히 가하였다. 5℃로 냉각시킨 후, 2-플루오로-페닐하이드라진 하이드로클로라이드(123g, 757mmol)를 가하여 갈색 현탁액을 수득하였다. 이어서, 물(400ml) 중의 옥살아세트산(100g, 757mmol)의 용액을 25분의 시간 동안 서서히 가하였다. 2시간 후, 전환이 완료되며, 고체를 여과하였다. 물로 세척한 후, 고체를 건조시켰다. 생성물을 밝은 갈색 고체(151g, 90%)로서 수득하였다.
합성 실시예 1에 기재된 바와 유사하게, 다음의 화합물을 제조하였다:
5-하이드록시-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산
1-(2-플루오로-페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실산
1-(2,5-디메틸-페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실산
1-(3,5-디메틸-페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실산
1-(2-클로로-페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실산
1-(3-클로로-페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실산
1-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실산
1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실산
5-하이드록시-1-(3-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산
1-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실산
1-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실산
5-하이드록시-1-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실산
5-하이드록시-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실산
5-하이드록시-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카복실산
5-하이드록시-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산
5-하이드록시-1-(3,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산
5-하이드록시-1-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산
5-하이드록시-1-(2,6-디플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산
1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실산
1-사이클로펜틸-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실산
1-사이클로헥실-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실산
5-하이드록시-1-(3-설파모일-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산
5-하이드록시-1-(2-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산
1-3급-부틸-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실산
합성 실시예 2
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
Figure 112012068450279-pct00011
1-(2-플루오로-페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실산 0.45mmol을 DMF 5ml에 용해시키고, TOTU 0.54mmol 및 NEM 1.125mmol을 가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, (S)-3-아미노-3-o-톨릴-프로피온산 0.495mmol을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 제조용 HPLC에 적용하여 표제 화합물을 28%의 수율로 수득하였다.
합성 실시예 3
5-메톡시-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산
Figure 112012068450279-pct00012
5-하이드록시-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 600mg(2.94mmol)을 DMF 30ml에 용해시키고, 탄산세슘 1.92(5.9mmol) 및 요오도메탄 1.04g(7.35mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 MOH 20ml 및 수산화나트륨의 1M 수용액 5.9ml에 용해시켰다. 밤새 교반한 후, 반응을 완료하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 제조용 HPLC에 적용하여 표제 화합물을 38%의 수율로 수득하였다.
합성 실시예 3에 기재된 바와 유사하게, 다음의 화합물을 제조하였다:
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산
1-(2-클로로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산
1-(3-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산
1-(2,5-디플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산
1-3급-부틸-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산
합성 실시예 4
메틸 1-(2-플루오로-페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실레이트
Figure 112012068450279-pct00013
1-(2-플루오로-페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실산 1g(4.5mmol)을 MOH 20ml에 용해시켰다. 염화티오닐 535mg(4.5mmol)을 주의해서 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하여 조 표제 화합물 900mg(85%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다.
합성 실시예 5
메틸 1-(2-플루오로-페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실레이트
Figure 112012068450279-pct00014
디메틸 아세틸렌디카복실레이트(87.4g, 757mmol)를 0℃에서 메탄올(1ℓ) 중의 2-플루오로-페닐하이드라진 하이드로클로라이드(100g, 615mmol)의 용액에 가하였다. 이어서, 트리에틸아민(125g, 1.23mol)을 60분 동안 서서히 가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 EA(500ml)에 용해시켰다. 수성 염산(500ml)으로 세척한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 표제 화합물을 거의 백색인 고체로서 정량적 수율로 수득하였다.
합성 실시예 6
5-사이클로프로필메톡시-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산
Figure 112012068450279-pct00015
단계 1: 5-사이클로프로필메톡시-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스테르
메틸 1-(2-플루오로-페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실레이트 150mg(0.635mmol)을 THF 8ml에 용해시켰다. 탄산세슘 207mg(0.635mmol) 및 브로모메틸-사이클로프로판 400mg(2.96mmol)을 가하고, 혼합물을 6시간 동안 50℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 표제 화합물을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다.
단계 2: 5-사이클로프로필메톡시-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1에서 수득된 조 화합물을 메탄올 10ml에 용해시켰다. 수산화나트륨의 1M 수용액 1.4ml를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 102mg(58%)을 수득하였다.
합성 실시예 6에 기재된 바와 유사하게, 다음의 화합물을 제조하였다:
5-사이클로프로필메톡시-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산
5-사이클로프로필메톡시-1-(2,6-디플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산
5-디메틸카바모일-메톡시-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 (단계 1에서 브로모메틸-사이클로프로판 대신에 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드 2당량을 사용함)
1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 (단계 1에서 브로모메틸-사이클로프로판 대신에 2-클로로-1-피롤리딘-1-일-에타논 2당량을 사용함)
합성 실시예 7
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산
Figure 112012068450279-pct00016
단계 1: 메틸 1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실레이트
탄산칼륨(27.8g, 201mmol) 및 물(3.62g, 201mmol)을 실온에서 메틸 이소부틸 케톤(323ml) 중의 메틸 1-(2-플루오로-페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실레이트(31.6g, 134mmol)의 현탁액에 가하였다. 이어서, 디메틸 설페이트(16.9g, 134mmol)를 서서히 가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 증발시켜 표제 화합물 27.4g을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산
수산화나트륨의 2M 수용액 109ml(218mmol)를 메틸 이소부틸 케톤 중의 단계 1에서 수득된 조 메틸 에스테르의 용액에 가하였다. 실온에서 16시간 후, 전환이 완료되며, 상을 분리하였다. 수성 상을 염산을 사용하여 pH 3으로 되도록 산성화시키고, EA로 추출하였다. 유기 상을 증발시켜 표제 화합물 18.9g(2단계에 걸쳐 59%)을 수득하였다.
단계 1에서 디메틸 설페이트 대신에 디에틸 설페이트를 사용하여 합성 실시예 7에 기재된 바와 유사하게, 다음의 화합물을 제조하였다:
5-에톡시-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산
5-에톡시-1-(2-클로로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산
5-에톡시-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산
합성 실시예 8
에틸 (S)-3-아미노-3-(2-메틸-페닐)-프로피오네이트
Figure 112012068450279-pct00017
(S)-3-아미노-3-(2-메틸-페닐)프로피온산(10.0g, 55.8mmol)을 2-메틸테트라하이드로푸란(100ml)에 현탁시키고, 에탄올(25.7g, 558mmol)을 가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 염화티오닐(6.64g, 55.8mmol)을 서서히 가하였다. 80℃에서 2시간 후, 증류에 의해 용매를 거의 완전히 제거하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 더 많은 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 약간의 2-메틸테트라하이드로푸란을 함께 갖는 에틸 (S)-3-아미노-3-(2-메틸-페닐)-프로피오네이트 하이드로클로라이드의 형태로 정량적 수율로 수득하였다.
합성 실시예 9
에틸 (S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(2-메틸-페닐)-프로피오네이트
Figure 112012068450279-pct00018
단계 1: 1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카보닐 클로라이드
2-메틸테트라하이드로푸란(300ml) 중의 1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산(39.1g, 167mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, DMF(293㎕, 3.81mmol)를 가하였다. 염화옥살릴(23.1g, 182mmol)을 적가하였다. 실온에서 16시간 후, 약 100ml의 용매를 증류에 의해 제거하였다. 생성된 표제 화합물의 현탁액을 후속 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 에틸 (S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(2-메틸-페닐)-프로피오네이트
2-메틸테트라하이드로푸란(200ml) 중의 에틸 (S)-3-아미노-3-(2-메틸-페닐)-프로피오네이트 하이드로클로라이드(42.4g, 174mmol)의 용액을 단계 1에서 수득된 2-메틸테트라하이드로푸란 약 200ml 중의 1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카보닐 클로라이드의 현탁액에 가하였다. 트리에틸아민(33.5g, 331mmol)을 빙냉하에 적가하였다. 트리에틸아민를 완전히 가한 후, 전환이 완료되며, 물을 가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 물로 세척하고, 증발시켰다. 잔류물을 2-메틸테트라하이드로푸란(500ml)에 용해시키고, 1M 염산으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물 70.4g(2단계에 걸쳐 99%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
합성 실시예 10
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(2-메틸-페닐)-프로피온산
Figure 112012068450279-pct00019
수산화나트륨의 4M 수용액 82.8ml(331mmol)를 실온에서 2-메틸테트라하이드로푸란(500ml) 중의 에틸 (S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(2-메틸-페닐)-프로피오네이트(70.4g, 165mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 40℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 염산을 사용하여 pH 3으로 되도록 산성화시켰다. 산성화시 생성물이 부분적으로 침전되었다. 수성 여액을 EA로 추출하였다. 추출물을 증발시키고, 잔류물을 이소프로필 아세테이트로 세척하였다. 2개의 배치를 합하여 표제 화합물 53.6g(82%)을 백색 결정성 분말로서 수득하였다.
합성 실시예 11
5-(2-시아노-벤질옥시)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산
Figure 112012068450279-pct00020
1-(2-플루오로-페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스테르(200mg, 0.847mmol)를 DMF 5ml에 용해시키고, 탄산세슘(552mg, 1.7mmol) 및 2-브로모메틸-벤조니트릴(166mg, 0.85mmol)을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 5-(2-시아노-벤질옥시)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스테르(235mg, 79%)의 수득된 잔류물을 THF, MOH 및 물의 혼합물(각각 3ml)에 용해시키고, 수산화리튬(64.1mg, 2.7mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, DCM/MOH 9:1)하여 표제 화합물 195mg(86%)을 수득하였다.
합성 실시예 12
(S)-3-{[5-(2-시아노-벤질옥시)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산 에틸 에스테르
Figure 112012068450279-pct00021
(2-시아노-벤질옥시)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 190mg(0.56mmol)을 DMF 6ml에 용해시키고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 213.5mg(0.56mmol) 및 NEM 145.5mg(1.12mmol)을 가하였다. 이어서, 에틸 (S)-3-아미노-3-(2-메틸-페닐)-프로피오네이트 116.7mg(0.56mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, DCM/MOH 100:1)하여 표제 화합물 210mg(71%)을 수득하였다.
합성 실시예 13
(S)-3-{[5-(2-시아노-벤질옥시)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
Figure 112012068450279-pct00022
(S)-3-{[5-(2-시아노-벤질옥시)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산 에틸 에스테르 210mg(0.4mmol)을 THF, MOH 및 물의 혼합물(각각 2ml)에 용해시키고, 수산화리튬(28.7mg, 1.2mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 EA 및 시트르산의 10% 수용액을 사용하여 수성 후처리하였다. 유기 상을 증발시킨 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, DCM/MOH 10:1)하여 표제 화합물 45mg(23%)을 수득하였다.
합성 실시예 14
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(2-메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
Figure 112012068450279-pct00023
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(2-메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(합성 실시예 2에 기재된 바와 유사하게 1-(2-플루오로-페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실산 및 에틸 (S)-3-아미노-3-(2-메틸-페닐)-프로피오네이트로부터 제조함) 101mg(0.245mmol)를 DMF 3ml에 용해시키고, 탄산세슘 160mg(0.5mmol) 및 3-브로모메틸-3-메틸-옥세탄 41.3mg(0.245mmol)을 가하였다. 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 EA 및 시트르산의 10% 수용액을 사용하여 수성 후처리하였다. 유기 상으로부터 용매를 제거한 후, 생성물 100mg(82%)을 수득하였다.
합성 실시예 15
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(2-메틸-페닐)-프로피온산
Figure 112012068450279-pct00024
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(2-메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 100mg(0.2mmol)을 THF, MOH 및 물의 혼합물(각각 2ml)에 용해시키고, 수산화리튬 14.5mg(0.61mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, DCM/MOH 9:1)하여 표제 화합물 75mg(75%)을 수득하였다.
합성 실시예 16
피롤리딘-1-카복실산 5-((S)-2-카복시-1-o-톨릴-에틸카바모일)-2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일 에스테르
Figure 112012068450279-pct00025
단계 1: 1-(2-플루오로-페닐)-5-(피롤리딘-1-카보닐옥시)-1H-피라졸-3-카복실산
1-(2-플루오로-페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실산 150mg(0.675mmol)을 THF 5ml에 용해시켰다. 탄산세슘 440mg(1.35mmol) 및 피롤리딘-1-카보닐 클로라이드 90.2mg(0.675mmol)을 가하고, 혼합물을 4시간 동안 50℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 표제 화합물을 함유하는 여액을 후속 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 피롤리딘-1-카복실산 5-((S)-2-카복시-1-o-톨릴-에틸카바모일)-2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일 에스테르
TOTU 0.675mmol 및 EDIA 1.35mmol을 단계 1에서 수득된 1-(2-플루오로-페닐)-5-(피롤리딘-1-카보닐옥시)-1H-피라졸-3-카복실산을 함유하는 여액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, (S)-3-아미노-3-(2-메틸-페닐)-프로피온산 0.675mmol을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 제조용 HPLC에 적용하여 표제 화합물을 67%의 수율로 수득하였다.
합성 실시예 16, 단계 1에 기재된 바와 유사하게, 다음의 화합물을 제조하였다:
5-디메틸카바모일옥시-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산
1-(2-플루오로-페닐)-5-(피페리딘-1-카보닐옥시)-1H-피라졸-3-카복실산
1-(2-플루오로-페닐)-5-(메틸-페닐-카바모일옥시)-1H-피라졸-3-카복실산
합성 실시예 17
4-브로모-1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산
Figure 112012068450279-pct00026
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 50mg(0.21mmol)을 아세트산 1.5ml에 용해시키고, 나트륨 아세테이트(35mg, 0.42mmol) 및 브롬(50mg, 0.21mmol)을 가하고, 혼합물을 60분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 수성 후처리하였다. 수득된 조 표제 화합물(60mg)을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다.
합성 실시예 18
4-클로로-1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산
Figure 112012068450279-pct00027
단계 1: 4-클로로-1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스테르
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스테르 300mg(1.2mmol)을 아세트산 3ml에 용해시켰다. 염화설푸릴 162mg(1.2mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 산성의 수성 후처리하였다. 수득된 조 표제 화합물(330mg)을 추가로 정제하지 않고 가수분해 단계에서 사용하였다.
단계 2: 4-클로로-1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1에서 수득된 조 4-클로로-1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스테르(330mg, 1.16mmol)를 디옥산 6ml에 용해시키고, 수산화리튬의 1M 수용액 5.8ml를 가하였다. 혼합물을 56℃에서 30분 동안 교반하였다. 산성의 수성 후처리하여 표제 화합물 320mg(100%)을 수득하였다.
합성 실시예 19
4-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산
Figure 112012068450279-pct00028
단계 1: 4-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스테르
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스테르 200mg(0.8mmol)을 아세토니트릴 2ml에 용해시키고, 1-클로로-메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(Selectfluor®) 745mg(1.99mmol)을 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 그후, 불완전한 반응과는 무관하게, 디에틸 에테르, 물 및 2N 염산을 가하고, 유기 상을 분리하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 제조용 HPLC에 적용하였다. 표제 화합물 70mg(33%)을 수득하였다.
단계 2: 4-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산
4-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스테르 70mg(0.26mmol)을 디옥산 1.3ml에 용해시키고, 수산화리튬의 1M 수용액 1.305ml를 가하였다. 혼합물을 56℃에서 30분 동안 교반한 다음, 물 및 2N 염산을 가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 증발시켜 표제 화합물 67mg(33%)을 수득하였다.
합성 실시예 20
1-(2-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-카복실산
Figure 112012068450279-pct00029
단계 1: 메틸 1-(2-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-카복실레이트
1-(2-플루오로-페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스테르 150mg(0.635mmol), 트리페닐포스핀 166.6mg(0.635mmol) 및 2-프로판올 38.16mg(0.635mmol)을 DCM 1.5ml에 용해시킨 다음, DCM 1.5ml 중의 디(4-클로로벤질) 아조디카복실레이트 0.635mmol의 용액을 가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 수득된 조 표제 화합물을 추가로 정제하지 않고 가수분해 단계에서 사용하였다.
단계 2: 1-(2-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1에서 수득된 조 메틸 1-(2-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-카복실레이트를 MOH 6ml에 용해시키고, 수산화나트륨의 1M 수용액 2ml를 가하고, 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 산성의 수성 후처리하여 표제 화합물의 70%를 수득하였다.
합성 실시예 21
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(2-메틸-페닐)-프로피온산 아미드
Figure 112012068450279-pct00030
DMF(1.8mg, 25μmol) 및 염화옥살릴(160mg, 1.26mmol)을 실온에서 DCM(5ml) 중의 (S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(2-메틸-페닐)-프로피온산(500mg, 1.26mmol)의 용액에 가하였다. 실온에서 16시간 후, 암모니아의 33% 수용액(649mg, 12.6mmol)을 가하고, 혼합물을 추가로 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 170mg(34%)을 무색 오일로서 수득하였다.
합성 실시예 22
(S)-3-{[5-(3,3-디메틸-2-옥소-부톡시)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
Figure 112012068450279-pct00031
단계 1: 5-(3,3-디메틸-2-옥소-부톡시)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스테르
1-(2-플루오로-페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스테르 200mg(0.85mmol)을 DMF 5ml에 용해시켰다. 탄산세슘 552mg(1.7mmol) 및 1-브로모-3,3-디메틸-부탄-2-온 152mg(0.85mmol)을 가하고, 혼합물을 6시간 동안 50℃로 가열하였다. 그후, 혼합물을 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 수득된 조 표제 화합물을 추가로 정제하지 않고 가수분해하였다.
단계 2: 5-(3,3-디메틸-2-옥소-부톡시)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산
5-(3,3-디메틸-2-옥소-부톡시)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스테르 100mg(0.3mmol)을 MOH 5ml에 용해시켰다. 수산화리튬 0.7mmol 및 물 2ml를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 시트르산의 10% 용액 및 DCM을 사용하여 수성 후처리하였다. 유기 상을 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: (S)-3-{[5-(3,3-디메틸-2-옥소-부톡시)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
5-(3,3-디메틸-2-옥소-부톡시)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 324mg(0.675mmol)을 DMF 5ml에 용해시키고, TOTU 0.675mmol 및 EDIA 1.35mmol을 가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, (S)-3-아미노-3-(2-메틸-페닐)-프로피온산 0.675mmol을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 제조용 HPLC에 적용시켜 표제 화합물을 67% 수율로 수득하였다.
단계 1에서 1-브로모-3,3-디메틸-부탄-2-온 대신에 각각 클로로-아세톤, 1-브로모-부탄-2-온 및 2-브로모-1-사이클로프로필-에타논을 사용하여, 합성 실시예 22, 단계 1 및 2에 기재된 바와 유사하게, 다음의 화합물을 제조하였다:
1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-옥소-프로폭시)-1H-피라졸-3-카복실산
1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-옥소-부톡시)-1H-피라졸-3-카복실산
5-(2-사이클로프로필-2-옥소-에톡시)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산
합성 실시예 23
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
Figure 112012068450279-pct00032
(S)-3-{[5-(3,3-디메틸-2-옥소-부톡시)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산 50mg(0.1mmol)을 DCM 5ml에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 0.05mmol을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 제조용 HPLC에 적용하여 표제 화합물 52%를 수득하였다.
합성 실시예 24
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산 및
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
Figure 112012068450279-pct00033
Figure 112012068450279-pct00034
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산 100mg을 30℃에서 키랄성 컬럼 상에서 HPLC(Chiralpak AD-H/55, 250 x 4.6mm)에 의해 두 개의 부분입체이성체성 표제 화합물로 분리하였다(용출제: 헵탄/에탄올/MOH (15:1:1) + 0.1% TFA; 유량: 1.0ml/min). 컬럼으로부터 용출된 제1 부분입체이성체(체류 시간 16.35분) 45mg 및 컬럼으로부터 용출된 제2 부분입체이성체(체류 시간 21.15분) 40mg을 수득하였으며, 이들 중의 하나는 알콜 잔기에 R 배위를 갖는 부분입체이성체이고, 다른 하나는 알콜 잔기에 S 배위를 갖는 부분입체이성체이다(알콜 잔기의 입체화학은 측정하지 않았다; 컬럼으로부터 용출된 제1 부분입체이성체에 자의로 R 배위를 할당하고, 컬럼으로부터 용출된 제2 부분입체이성체에 S 배위를 할당하였다).
합성 실시예 25
1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카복실산
Figure 112012068450279-pct00035
5-(3,3-디메틸-2-옥소-부톡시)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 610mg(1.9mmol)을 아르곤하에 무수 THF 20ml에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 디에틸 에테르 중의 메틸마그네슘 브로마이드의 3M 용액 1.4ml(4.2mmol)를 10분에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에 도달하게 한 다음, 물 50ml 및 EA 30ml로 희석시켰다. 상을 분리한 후, 수성 상을 1M 염산을 첨가하여 pH = 3으로 되도록 조절하였다. 형성된 침전물을 DCM 40ml를 가하여 용해시키고, 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 표제 화합물 390mg(61%)을 수득하였다.
5-(2-에틸-2-하이드록시-부톡시)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 경우에 메틸마그네슘 브로마이드 대신에 에틸마그네슘 브로마이드를 사용하여 합성 실시예 25에 기재된 바와 유사하게, 다음의 화합물을 제조하였다:
1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-하이드록시-2-메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카복실산
1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-1H-피라졸-3-카복실산
5-(2-에틸-2-하이드록시-부톡시)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산
5-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로폭시)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산
합성 실시예 26
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산 및
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
Figure 112012068450279-pct00036
Figure 112012068450279-pct00037
1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 390mg(1.16mmol)을 DMF 6ml에 용해시키고, TOTU 380mg(1.16mmol) 및 NEM 420mg(3.6mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 그후, (S)-3-아미노-3-(2-메틸-페닐)-프로피온산 208mg(1.16mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 제조용 HPLC에 적용하였다. 두 개의 부분입체이성체성 표제 화합물 각각 45mg을 수득하였으며, 이들 중의 하나는 알콜 잔기에 R 배위를 갖는 부분입체이성체이고, 다른 하나는 알콜 잔기에 S 배위를 갖는 부분입체이성체이다(알콜 잔기의 입체화학은 측정하지 않았다; 컬럼으로부터 용출된 제1 부분입체이성체에 자의로 R 배위를 할당하고, 컬럼으로부터 용출된 제2 부분입체이성체에 S 배위를 할당하였다).
합성 실시예 27
(S)-3-{[5-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로폭시)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산 및
(S)-3-{[5-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로폭시)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
Figure 112012068450279-pct00038
(S)-3-{[5-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로폭시)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산 100mg을 30℃에서 키랄성 컬럼 상에서 HPLC(Chiralpak OJ-H/59, 250 x 4.6mm)에 의해 두 개의 부분입체이성체성 표제 화합물로 분리하였다(용출제: 헵탄/에탄올(10:1) + 0.1% TFA; 유량: 1.0ml/min). 두 개의 부분입체이성체성 표제 화합물 각각 40mg을 수득하였으며, 이들 중의 하나는 알콜 잔기에 R 배위를 갖는 부분입체이성체이고, 다른 하나는 알콜 잔기에 S 배위를 갖는 부분입체이성체이다(알콜 잔기의 입체화학은 측정하지 않았다; 컬럼으로부터 용출된 제1 부분입체이성체(체류 시간 29.12분)에 자의로 R 배위를 할당하고, 컬럼으로부터 용출된 제2 부분입체이성체(체류 시간 36.36분)에 S 배위를 할당하였다).
합성 실시예 28
1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실산 [(S)-2-(1,1-디메틸-프로필카바모일)-1-o-톨릴-에틸]-아미드
Figure 112012068450279-pct00039
(S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산 79,4mg(0,2mmol, 1당량)을 DMF 4ml에 용해시키고, N-에틸모르폴린 5당량 및 TOTU 1.1당량(0.22mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 1,1-디메틸-프로필아민 0.22mmol을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
TFA 0.1ml를 가하고, 혼합물을 여과하고, HPLC 크로마토그래피하여 생성물 40mg을 수득하였다. (수율: 43%).
합성 실시예에 기재된 바와 유사하게, 표 1에 열거된 화학식 I의 실시예 화합물을 제조하였다.
[표 1]
화학식 I의 실시예 화합물
Figure 112012068450279-pct00040
Figure 112012068450279-pct00041
Figure 112012068450279-pct00042
Figure 112012068450279-pct00043
Figure 112012068450279-pct00044
Figure 112012068450279-pct00045
Figure 112012068450279-pct00046
Figure 112012068450279-pct00047
Figure 112012068450279-pct00048
Figure 112012068450279-pct00049
Figure 112012068450279-pct00050
Figure 112012068450279-pct00051
Figure 112012068450279-pct00052
Figure 112012068450279-pct00053
Figure 112012068450279-pct00054
Figure 112012068450279-pct00055
Figure 112012068450279-pct00056
Figure 112012068450279-pct00057
Figure 112012068450279-pct00058
Figure 112012068450279-pct00059
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Figure 112012068450279-pct00150
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Figure 112012068450279-pct00153
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Figure 112012068450279-pct00156
Figure 112012068450279-pct00157
(1) 질량 분광분석 물성확인; 달리 명시하지 않는 한, 이온[(M+H)+]의 관찰된 질량수
(2) 카텝신 A 억제 활성은 아래에 기재된 약리학적 시험 "카텝신 A 억제 활성"으로 측정하였다. "A"는 0.1μM 미만의 IC50 값을 의미하고, "B"는 0.1μM 내지 1μM의 IC50 값을 의미하고, "C"는 1μM 내지 30μM의 IC50 값을 의미한다.
(3) 실시예 745 및 746의 두 개의 화합물; 실시예 747 및 748의 두 개의 화합물; 실시예 753 및 754의 두 개의 화합물; 실시예 758 및 759의 두 개의 화합물; 실시예 760 및 761의 두 개의 화합물; 및 실시예 763 및 764의 두 개의 화합물은 각각 두 개의 부분입체이성체 화합물이고, 이들 중의 하나는 알콜 잔기에 R 배위를 갖는 부분입체이성체이고, 다른 하나는 알콜 잔기에 S 배위를 갖는 부분입체이성체이다(알콜 잔기의 입체화학은 측정하지 않았다; 크로마토그래피 컬럼으로부터 용출된 제1 부분입체이성체에 자의로 R 배위를 할당하고, 크로마토그래피 컬럼으로부터 용출된 제2 부분입체이성체에 S 배위를 할당하였다).
실시예 화합물의 예시적 1H-NMR 데이타
실시예 3
Figure 112012068450279-pct00158

실시예 7
Figure 112012068450279-pct00159

실시예 129
Figure 112012068450279-pct00160

실시예 523
Figure 112012068450279-pct00161

실시예 524
Figure 112012068450279-pct00162

실시예 534
Figure 112012068450279-pct00163

실시예 548
Figure 112012068450279-pct00164

실시예 564
Figure 112012068450279-pct00165

실시예 585
Figure 112012068450279-pct00166

실시예 597
Figure 112012068450279-pct00167

실시예 603
Figure 112012068450279-pct00168

실시예 607
Figure 112012068450279-pct00169

실시예 618
Figure 112012068450279-pct00170

실시예 672
Figure 112012068450279-pct00171

실시예 680
Figure 112012068450279-pct00172

실시예 682
Figure 112012068450279-pct00173

실시예 684
Figure 112012068450279-pct00174

실시예 690
Figure 112012068450279-pct00175

실시예 700
Figure 112012068450279-pct00176

실시예 744
Figure 112012068450279-pct00177

실시예 751
Figure 112012068450279-pct00178

실시예 757
Figure 112012068450279-pct00179

실시예 758
Figure 112012068450279-pct00180

실시예 759
Figure 112012068450279-pct00181

실시예 762
Figure 112012068450279-pct00182

약리학적 시험
a) 카텝신 A 억제 활성
재조합 사람 카텝신 A(잔기 29-480, C-말단에 10-His 태그를 가짐; R&D Systems, # 1049-SE)를 재조합 사람 카텝신 L(R&D Systems, # 952-CY)을 사용하여 단백질분해에 의해 활성화시켰다. 간단히 말해서, 카텝신 A를 10㎍/ml에서 활성화 완충액(25mM 2-(모르폴린-4-일)-에탄설폰산(MES), pH 6.0, 5mM 디티오트레이톨(DTT) 함유) 속에서 37℃에서 15분 동안 카텝신 L 1㎍/ml와 함께 항온처리하였다. 이어서, 시스테인 프로테아제 억제제 E-64(N-(트랜스-에폭시석시닐)-L-류신-4-구아니디노부틸아미드; Sigma-Aldrich, # E3132; 활성화 완충액/DMSO에 용해시킴)를 10μM의 최종 농도로 가함으로써 카텝신 L 활성을 중지시켰다.
활성화된 카텝신 A를 검정 완충액(25mM MES, pH 5.5, 5mM DTT 함유)에서 희석시키고, 시험 화합물((v/v) 3% DMSO를 함유하는 검정 완충액에 용해시킴)과 혼합하거나, 대조군 실험에서는, 다중 검정 플레이트에서 비히클과 혼합하였다. 실온에서 15분 동안 항온처리한 후, 기질로서 N-말단 ®Bodipy　FL(4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-프로피오닐) 라벨(JPT Peptide Technologies GmbH; 검정 완충액에 용해시킴)을 갖는 브라디키닌을 혼합물에 가하였다. 카텝신 A의 최종 농도는 833ng/ml이고, 표지된 브라디키닌의 최종 농도는 2μM이었다. 실온에서 15분 동안 항온처리한 후, 중지 완충액(130mM 2-(4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일)-에탄설폰산, pH 7.4, (v/v) 0.013% ®Triton X-100, 0.13% 피복 시약 3(Caliper Life Sciences), 6.5% DMSO 및 20μM 에벨락톤 B(Sigma, # E0886) 함유)을 가하여 반응을 중지시켰다.
이어서, 절단되지 않은 기질 및 생성물을 LabChip® 3000 약물 발견 시스템(Drug Discovery System)(12-Sipper-Chip; Caliper Life Sciences) 상에서 미세유체 모세관 전기영동에 의해 분리하고, 각각의 피크 면적의 측정에 의해 정량하였다. 기질 교체율(substrate turnover)을 피크 면적의 곱을 기질과 생성물 피크 면적의 합으로 나누어 계산하고, 이에 따라, 효소 활성 및 시험 화합물의 억제 효과를 정량하였다. 몇몇 농도의 시험 화합물에서 관찰된 카텝신 A 활성의 억제율(%)로부터, 억제 농도 IC50, 즉, 효소 활성을 50% 억제를 달성하는 농도를 계산하였다. 각종 실시예 화합물의 IC50 값이 표 1에 제공되어 있으며, 여기서, "A"는 0.1μM 미만의 IC50 값을 의미하고, "B"는 0.1μM 내지 1μM의 IC50 값을 의미하고, "C"는 1μM 내지 30μM의 IC50 값을 의미한다.
B) 생체내 항비대 활성 및 신장보호 활성
본 발명의 화합물의 생체내 약리학적 활성을, 예를 들면, 일측성 신절제술(unilateral nephrectomy)을 받은 DOCA-염 민감성 랫트 모델에서 조사할 수 있다. 간단히 말해서, 이러한 모델에서 왼쪽 신장의 일측성 신절제술(UNX)은 체중이 150g 내지 200g인 스프래규 돌리 랫트에서 수행한다. 수술 후 뿐만 아니라, 다음의 각각의 주간의 시작시 30mg/체중 kg의 DOCA(데스옥시코르티코스테론 아세테이트)를 피하 주사에 의해 랫트에게 투여한다. DOCA로 처리된 신절제된 랫트에게 1%의 염화나트륨을 함유하는 음용수를 제공한다(UNX/DOCA 랫트). UNX/DOCA 랫트는 높은 혈액, 내피세포 기능장애, 심근 비대 및 섬유증 뿐만 아니라, 신장 기능장애를 발현한다. 무작위화된 UNX/DOCA 랫트로 이루어진 시험 그룹(UNX/DOCA 시험) 및 위약 그룹(UNX/DOCA 위약)에서, 랫트를 각각 1일 용량의 시험 화합물(예를 들면, 비히클에 용해시킨 10mg/체중 kg)로 또는 비히클만으로 오전 6시 및 오후 6시에 2 파트 투여로 위관영양법(gavage)에 의해 경구 처리한다. UNX 및 DOCA를 투여받지 않은 동물로 이루어진 대조 그룹(대조군)에서, 동물은 정상 음용수를 제공받으며, 단지 비히클로만 처리한다. 5주간의 처리 후, 수축기 혈압(SBP) 및 심박동수(HR)를 테일 커프법(tail cuff method)을 통해 비침습적으로 측정한다. 단백뇨(albuminuria) 및 크레아티닌의 측정을 위해, 24시간 소변을 대사 케이지에서 수집한다. 내피세포 기능은 이전에 기재된 바와 같이(문헌 참조: W. Linz et al., JRAAS (Journal of the renin-angiotensin-aldosterone system) 7 (2006), 155-161) 흉대동맥의 절개된 링에서 평가한다. 심근 비대증 및 섬유증의 척도로서, 심장 체중, 좌심실 체중 및 하이드록시프롤린과 프롤린의 관계를 절개된 심장에서 측정한다.
[표 2]
카텝신 A 억제 활성 IC50
Figure 112012068450279-pct00183
Figure 112012068450279-pct00184
Figure 112012068450279-pct00185
Figure 112012068450279-pct00186
Figure 112012068450279-pct00187
Figure 112012068450279-pct00188
Figure 112012068450279-pct00189
Figure 112012068450279-pct00190

Claims (14)

  1. 입체이성체 형태들 중 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
    화학식 I
    Figure 112017009010327-pct00194

    위의 화학식 I에서,
    A는 C(R1) 및 N으로 이루어진 계열로부터 선택되고;
    D는 N(R2), O 및 S로 이루어진 계열로부터 선택되고;
    E는 C(R3) 및 N으로 이루어진 계열로부터 선택되고;
    G는 R71-O-C(O)-, R72-N(R73)-C(O)-, NC- 및 테트라졸-5-일로 이루어진 계열로부터 선택되고;
    R1은 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, Ar, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택되고;
    R2는 (C1-C7)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CsH2s- 및 Ar-CsH2s-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, s는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 계열로부터 선택된 정수이며;
    R3은 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택되고;
    R10은 R11-O-, R12-N(R13)-C(O)-O- 및 Het2-C(O)-O-로 이루어진 계열로부터 선택되고;
    R11은 수소, R14, (C3-C7)-사이클로알킬, Ar 및 Het3으로 이루어진 계열로부터 선택되고;
    R12 및 R13은 서로 독립적으로 수소, R15 및 Ar로 이루어진 계열로부터 선택되고;
    R14는 할로겐, HO-, R16-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬, Ar, Het1, Het3, NC-, H2N-C(O)-, (C1-C4)-알킬-NH-C(O)-, 디((C1-C4)-알킬)N-C(O)-, Het1-C(O)-, (C1-C4)-알킬-C(O)-NH- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)m-으로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬이고;
    R15는 할로겐, HO- 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬이고;
    R16은 HO-, (C1-C4)-알킬-O- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬이고;
    R30은 R31, (C3-C7)-사이클로알킬, R32-CuH2u- 및 Het3-CuH2u-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, u는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 계열로부터 선택된 정수이며;
    R31은 할로겐, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬이고;
    R32는 페닐, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소원자를 통해 결합되는 방향족의 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, 상기 페닐 및 상기 헤테로사이클 모두는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R33, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2-, (C1-C4)-알킬-NH-S(O)2-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2-, H2N-, (C1-C6)-알킬-NH-, 디((C1-C6)-알킬)N-, Het1, (C1-C4)-알킬-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH-, (C1-C4)-알킬-S(O)2-NH- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
    R33은 페닐, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소원자를 통해 결합되는 방향족의 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, 상기 페닐 및 상기 헤테로사이클 모두는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2-, (C1-C4)-알킬-NH-S(O)2-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
    R40은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고;
    R50은 수소, (C1-C6)-알킬, HO- 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택되고;
    R60은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되며;
    R71은 수소, 및 (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-C(O)-O-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 (C1-C8)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고;
    R72는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, -CH2-(CH2)b-(C3-C6)-사이클로알킬, Het4 및 -(CH2)b-Het4로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, 상기 알킬 또는 사이클로알킬은 할로겐, HO-, HOOC-, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-C(O)-O-, NC-, N((C1-C4)-알킬)2로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며, b는 0, 1 또는 2이고;
    R73은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되거나;
    R72와 R73은, 이들이 결합되는 질소원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 하나의 추가의 환 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화된 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성하고, 이것은 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고;
    Ar은, 각각의 다른 그룹 Ar과는 독립적으로, 페닐, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소원자를 통해 결합되는 방향족의 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, 상기 페닐 및 상기 헤테로사이클 모두는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
    Het1은, 각각의 다른 그룹 Het1과는 독립적으로, 환 질소원자(이를 통해 Het1이 결합된다)를 포함하고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 추가의 환 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 또는 불포화된 4원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 이것은 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, 옥소 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
    Het2는 환 질소원자(이를 통해 Het2가 결합된다)를 포함하고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 하나의 추가의 환 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화된 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 이것은 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
    Het3은, 각각의 다른 그룹 Het3과는 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소원자를 통해 결합되는 포화된 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 이것은 불소, (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
    Het4는, 각각의 다른 그룹 Het4와는 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 1 내지 4개의 환 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 4원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 이것은 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, 옥소 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
    m은, 각각의 다른 숫자 m과는 독립적으로, 0, 1 및 2로 이루어진 계열로부터 선택된 정수이고;
    여기서, 모든 사이클로알킬 그룹은, 서로 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고;
    여기서, 모든 알킬, CsH2s 및 CuH2u 그룹은 서로 독립적으로 하나 이상의 불소로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, E가 N인, 입체이성체 형태들 중 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, D가 N(R2)인, 입체이성체 형태들 중 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A가 C(R1) 및 N으로 이루어진 계열로부터 선택되고;
    D가 N(R2)이고;
    E가 N이고;
    R1이 수소, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고;
    R2가 Ar-CsH2s-이고, 여기서, s가 0, 1 및 2로 이루어진 계열로부터 선택된 정수인, 입체이성체 형태들 중 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R10이 R11-O-인, 입체이성체 형태들 중 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R30이 R32-CuH2u-이고, 여기서, u가 0 및 1로 이루어진 계열로부터 선택된 정수인, 입체이성체 형태들 중 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    G가 R71-O-C(O)- 및 R72-N(R73)-C(O)-로 이루어진 계열로부터 선택되고;
    R30이 R32-CuH2u-이고, 여기서, u가 0 및 1로 이루어진 계열로부터 선택된 정수이고;
    R32가 페닐, 및 환 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소원자를 포함하는 방향족의 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, 상기 페닐 및 상기 헤테로사이클 모두가 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R33, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, (C1-C6)-알킬-NH-, 디((C1-C6)-알킬)N-, Het1 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
    R33이 페닐 및 피리디닐로 이루어진 계열로부터 선택되고, 이들 모두가 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
    R40이 수소이고;
    R50이 수소이고;
    R60이 수소인, 입체이성체 형태들 중 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A가 C(R1) 및 N으로 이루어진 계열로부터 선택되고;
    D가 N(R2)이고;
    E가 C(R3) 및 N으로 이루어진 계열로부터 선택되고;
    G가 R71-O-C(O)- 및 R72-N(R73)-C(O)-로 이루어진 계열로부터 선택되고;
    R1이 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, HO- 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택되고;
    R2가 (C1-C7)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CsH2s- 및 Ar-CsH2s-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, s가 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 계열로부터 선택된 정수이며;
    R3이 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택되고;
    R10이 R11-O-, R12-N(R13)-C(O)-O- 및 Het2-C(O)-O-로 이루어진 계열로부터 선택되고;
    R11이 수소, R14, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het3으로 이루어진 계열로부터 선택되고;
    R12 및 R13이 서로 독립적으로 수소, R15 및 Ar로 이루어진 계열로부터 선택되고;
    R14가 할로겐, HO-, R16-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬, Ar, Het1, Het3, NC-, H2N-C(O)-, (C1-C4)-알킬-NH-C(O)-, 디((C1-C4)-알킬)N-C(O)- 및 Het1-C(O)-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬이고;
    R15가 (C1-C6)-알킬이고;
    R16이 HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬이고;
    R30이 (C3-C7)-사이클로알킬, R32-CuH2u- 및 Het3-CuH2u-로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, u가 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 계열로부터 선택된 정수이며;
    R32가 페닐, 및 환 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소원자를 포함하는 방향족의 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, 상기 페닐 및 상기 헤테로사이클 모두가 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R33, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2-, H2N-, 디((C1-C6)-알킬)N-, Het1, (C1-C4)-알킬-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
    R33이 페닐, 및 환 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소원자를 포함하는 방향족의 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, 상기 페닐 및 상기 헤테로사이클 모두가 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
    R40이 수소이고;
    R50이 수소 및 HO-로 이루어진 계열로부터 선택되고;
    R60이 수소이고;
    R71이 수소, 및 (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-C(O)-O-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 (C1-C8)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고;
    R72 및 R73이 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고;
    Ar이, 각각의 다른 그룹 Ar과는 독립적으로, 페닐, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소원자를 통해 결합되는 방향족의 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, 상기 페닐 및 상기 헤테로사이클 모두가 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
    Het1이, 각각의 다른 그룹 Het1과는 독립적으로, 환 질소원자(이를 통해 Het1이 결합된다)를 포함하고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 추가의 환 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 또는 불포화된 4원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 이것은 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, 옥소 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고;
    Het2가 환 질소원자(이를 통해 Het2가 결합된다)를 포함하고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 하나의 추가의 환 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화된 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 이것은 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고;
    Het3이, 각각의 다른 그룹 Het3과는 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고, 환 탄소원자를 통해 결합되는 포화된 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 이것은 불소, (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고;
    m이, 각각의 다른 숫자 m과는 독립적으로, 0, 1 및 2로 이루어진 계열로부터 선택된 정수이고;
    여기서, 모든 사이클로알킬 그룹이, 서로 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고;
    모든 알킬, CsH2s 및 CuH2u 그룹이 서로 독립적으로 하나 이상의 불소로 임의로 치환되는, 입체이성체 형태들 중 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A가 C(R1)이고;
    D가 N(R2)이고;
    E가 N이고;
    G가 R71-O-C(O)- 및 R72-N(R73)-C(O)-로 이루어진 계열로부터 선택되고;
    R1이 수소, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고;
    R2가 Ar-CsH2s-이고, 여기서, s가 0이고;
    R10이 R11-O-이고;
    R11이 수소 및 R14로 이루어진 계열로부터 선택되고;
    R14가 HO-, R16-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬, Ar, Het1, 디((C1-C4)-알킬)N- 및 Het1-C(O)-로 이루어진 계열로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬이고;
    R16이 HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 계열로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬이고;
    R30이 R32-CuH2u-이고, 여기서, u가 0 및 1로 이루어진 계열로부터 선택된 정수이고;
    R32가 페닐, 및 환 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소원자를 포함하는 방향족의 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, 상기 페닐 및 상기 헤테로사이클 모두가 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R33, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, 디((C1-C6)-알킬)N-, Het1 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
    R33이 페닐 및 피리디닐로 이루어진 계열로부터 선택되고, 이들 모두가 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
    R40이 수소이고;
    R50이 수소이고;
    R60이 수소이고;
    R71이 수소, 및 (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-C(O)-O-로 이루어진 계열로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환된 (C1-C8)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고;
    R72 및 R73이 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C2)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택되고;
    Ar이 페닐, 및 환 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소원자를 포함하는 방향족의 6원 헤테로사이클로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, 상기 페닐 및 상기 헤테로사이클이 모두 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 계열로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
    Het1이, 각각의 다른 그룹 Het1과는 독립적으로, 환 질소원자(이를 통해 Het1이 결합된다)를 포함하고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 하나의 추가의 환 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 또는 불포화된 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 이것은 불소, (C1-C4)-알킬, HO- 및 옥소로 이루어진 계열로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고;
    m이, 각각의 다른 숫자 m과는 독립적으로, 0, 1 및 2로 이루어진 계열로부터 선택된 정수이고;
    여기서, 모든 사이클로알킬 그룹이, 서로 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고;
    모든 알킬, CsH2s 및 CuH2u 그룹이 서로 독립적으로 하나 이상의 불소로 임의로 치환되는, 입체이성체 형태들 중 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    3-[(5-하이드록시-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-3-(4-메톡시-페닐)-프로피온산,
    3-(3-3급-부톡시-페닐)-3-{[1-(2,5-디메틸-페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
    (S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
    3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-3-{[1-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
    3-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-3-{[1-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
    (S)-3-[(5-메톡시-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산,
    3-[(5-하이드록시-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산,
    3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-3-[(5-하이드록시-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-프로피온산,
    3-{[1-(2-클로로-페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-프로피온산,
    3-[(5-메톡시-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-프로피온산,
    3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온산,
    (S)-3-{[5-하이드록시-1-(2-메탄설포닐-페닐)-1H)-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
    3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-프로피온산,
    (S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산,
    3-(2,3-디메틸-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
    3-{[5-사이클로프로필메톡시-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-프로피온산,
    (S)-3-{[5-사이클로프로필메톡시-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-m-톨릴-프로피온산,
    (S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
    (S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
    (S)-3-{[5-(3,3-디메틸-2-옥소-부톡시)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
    (S)-3-(2,4-디클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
    (S)-3-{[5-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로폭시)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
    (S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
    (S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
    (S)-3-(2,4-디클로로-페닐)-3-{[5-(2-에틸-2-하이드록시-부톡시)-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
    (S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
    (S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산,
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로피온산,
    (S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-p-톨릴-프로피온산,
    (S)-3-{[1-(2-플루오로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-p-톨릴-프로피온산,
    (S)-3-{[5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-페닐-프로피온산,
    (S)-3-{[5-((S)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1-페닐-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-페닐-프로피온산,
    (S)-3-{[1-(2-클로로-페닐)-5-((R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-페닐-프로피온산 및
    (S)-3-{[1-(2-클로로-페닐)-5-((S)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-3-페닐-프로피온산으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  11. 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물의 제조방법:
    Figure 112016007866165-pct00192

    위의 반응식에서,
    화학식 II 및 III의 화합물에서의 그룹 A, D, E, G, R10, R30, R40, R50 및 R60은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되고, 추가로 관능성 그룹은 보호된 형태 또는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있으며, 화학식 II의 화합물에서의 그룹 J는 HO-, (C1-C4)-알킬-O- 또는 할로겐이다.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  13. 제1항 또는 제2항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 심부전, 울혈성 심부전, 심근병증, 심근경색증, 좌심실 기능장애, 심장 비대증, 심장 판막 질환, 고혈압, 아테롬성 동맥경화증 (atherosclerosis), 말초 동맥 폐쇄성 질환, 재협착증, 혈관 투과성 장애, 부종, 혈전증, 류마티스 관절염, 골관절염, 신부전, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 면역 질환, 당뇨병성 합병증, 섬유성 질환, 통증, 허혈 또는 재관류 손상 또는 신경퇴행성 질환의 치료용 또는 심장보호 또는 신장보호용, 또는 독립적 이뇨제로서 또는 확립된 이뇨제와 병용된 이뇨제로서의 약제학적 조성물.
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