PT2528902E - Derivados do ácido 3-heteroaroilamino-propiónico substituído com oxigénio e sua utilização como produtos farmacêuticos - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DO ÁCIDO 3-HETEROAROILAMINO-PROPIÓNICO SUBSTITUÍDO COM OXIGÉNIO E SUA UTILIZAÇÃO COMO PRODUTOS FARMACÊUTICOS" A presente invenção refere-se a compostos da fórmula I,
I em que A, D, E, G, R10, R30, R40, R50 e R60 têm os significados indicados abaixo, os quais são compostos activos farmacêuticos valiosos. São inibidores da protéase catepsina A e são úteis para o tratamento de doenças, tais como, por exemplo, aterosclerose, insuficiência cardíaca, doenças renais, doenças hepáticas ou doenças inflamatórias. Além disso, a invenção refere-se a processos para a preparação dos compostos da fórmula I, sua utilização e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos. A catepsina A (EC = 3.4.16.5; símbolo do gene CTSA) é uma protéase também conhecida como carboxipeptidase A lisossómica ou proteína protectora. Esta pertence a uma família de serina-carboxipeptidases que contém apenas duas outras representativas de mamíferos, a serina-carboxipeptidase induzível por retinóides e proteína semelhante à carboxipeptidase vitelogénea. Dentro da célula a catepsina A reside nos lisossomas onde forma um complexo de alto peso molecular com a beta-galactosidase e neuraminidase. A interacção da catepsina A com estas glicosidases é essencial para o seu correcto encaminhamento para o lisossoma e protege-as da proteólise intralisossómica. Uma deficiência de catepsina A resultante de várias mutações no gene ctsa leva a uma deficiência secundária de beta-galactosidase e neuraminidase que se manifesta como o distúrbio de depósito lisossómico recessivo autossómico, a galactosialidose (cf. A. d'Azzo et al., em "The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease", vol. 2 (1995), 2835-2837). A maioria das mutações identificadas no ctsa são mutações de sentido invertido que afectam a dobragem ou a estabilidade da proteína. Foi demonstrado que nenhum delas ocorre no sítio activo da enzima (G. Rudenko et al. , Proc. Natl. Acad. Sei. USA 95 (1998), 621- 625) . Por conseguinte, o distúrbio de depósito lisossómico pode ser corrigido com mutantes de catepsina A cataliticamente inactivos (N. J. Galjart et al. , J. Biol. Chem. 266 (1991), 14754-14762) . A função estrutural da catepsina A pode ser, portanto, separada da sua actividade catalítica. Isto é também destacado pela observação de que, ao contrário dos ratinhos deficientes no gene ctsa, os ratinhos que têm uma mutação cataliticamente inactivadora no gene ctsa não desenvolvem sinais da doença humana galactosialidose (R. J. Rottier et al., Hum. Mol. Genet. 7 (1998), 1787-1794; V. Seyrantepe et al., Circulation 117 (2008), 1973-1981). A catepsina A apresenta actividade carboxipeptidase a pH ácido e actividades desamidase e esterase a pH neutro contra vários péptidos bioactivos naturais. Estudos In vltro indicaram que a catepsina A converte a angiotensina I em angiotensina 1-9 e a bradicinina em bradicinina 1-8, a qual é o ligando para o receptor de bradicinina BI. Esta hidrolisa a endotelina-1, neurocinina e oxitocina, e desamina a substância P (cf. M. Hiraiwa, Cell. Mol. Life Sei. 56 (1999), 894-907). Foi detectada actividade elevada de catepsina A na urina, o que sugere que esta é responsável pela degradação da bradicinina tubular (M. Saito et al., Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995), 181-190). No entanto, a enzima pode ser também libertada de plaquetas e linfócitos e é expressa nas células apresentadoras de antigénios, onde pode estar envolvida no processamento de antigénio (W. L. Hanna et al., J. Immunol. 153 (1994), 4663-4672; H. Ostrowska, Thromb. Res. 86 (1997), 393-404; M.
Reich et al. , Immunol. Lett. (em linha em 30 de Novembro de 2009)). A imuno-histoquimica de órgãos humanos revelou expressão proeminente em células tubulares renais, células epiteliais dos brônquios, células de Leydig do testículo e neurónios grandes do cérebro (O. Sohma et al., Pediatr. Neurol. 20 (1999), 210-214). Esta é regulada positivamente durante a diferenciação de monócitos em macrófagos (N. M. Stamatos et al., FEBS J. 272 (2005), 2545-2556) . Além das funções estrutural e enzimática, foi demonstrado que a catepsina A associa-se à neuraminidase e uma beta-galactosidase alternativamente submetida a excisão-união para formar o complexo receptor de laminina e elastina da superfície celular expresso nos fibroblastos, células do músculo liso, condroblastos, leucócitos e determinados tipos de células cancerígenas (A. Hinek, Biol. Chem. 377 (1996), 471-480). A importância da catepsina A para a regulação dos níveis locais de bradicinina foi demonstrada em modelos animais de hipertensão. A inibição farmacológica da actividade da catepsina A aumentou os níveis renais de bradicinina e impediu o desenvolvimento de hipertensão induzida por sal (H. Ito et al.,
Br. J. Pharmacol. 126 (1999), 613-620). Isto poderia ser também conseguido por oligonucleótidos antimensageiros que suprimem a expressão de catepsina A (I. Hajashi et al., Br. J. Pharmacol. 131 (2000), 820-826). Além da hipertensão, foram demonstrados efeitos benéficos da bradicinina em várias outras doenças cardiovasculares e outras doenças (cf. J. Chao et al., Biol. Chem. 387 (2006), 665-75; P. Madeddu et al. , Nat. Clin. Pract.
Nephrol. 3 (2007), 208-221). As indicações chave para os inibidores de catepsina A incluem, por conseguinte, a aterosclerose, insuficiência cardíaca, enfarte cardíaco, hipertrofia cardíaca, hipertrofia vascular, disfunção ventricular esquerda, em particular disfunção ventricular esquerda após enfarte do miocárdio, doenças renais tais como fibrose renal, insuficiência renal e insuficiência do rim; doenças hepáticas, tais como fibrose hepática e cirrose hepática, complicações da diabetes, tal como nefropatia, bem como a protecção orgânica de órgãos, tais como o coração e o rim.
Como indicado acima, os inibidores de catepsina A podem impedir a produção do ligando do receptor de bradicinina Bl, a bradicinina 1-8 (M. Saito et al., Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995), 181-190). Isto proporciona a oportunidade de utilizar os inibidores de catepsina A para o tratamento de dor, em particular, dor neuropática e inflamação, como foi demonstrado para os antagonistas do receptor de bradicinina Bl (cf. F. Marceau et al. , Nat. Rev. Drug Discov. 3 (2004), 845-852). Os inibidores de catepsina A podem ser ainda utilizados como agentes antiplaquetários, como foi demonstrado para o inibidor de catepsina A, ebelactona B, um derivado de propiolactona, o qual suprime a agregação de plaquetas em animais hipertensivos (H. Ostrowska et al. , J. Cardiovasc. Pharmacol. 45 (2005), 348-353).
Além disso, como outras serina-protéases, tais como a prostasina, elastase ou matriptase, a catepsina A pode estimular o canal de sódio epitelial sensível a amilorida (ENaC) e está, desse modo, envolvida na regulação dos volumes de líquidos através das membranas epiteliais (cf. C. Planes et al., Curr. Top. Dev. Biol. 78 (2007), 23-46). Assim, as doenças respiratórias podem ser melhoradas pela utilização de inibidores de catepsina A, tais como fibrose quística, bronquite crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica, asma, infecções do aparelho respiratório e carcinoma do pulmão. A modulação da catepsina A no rim poderia ser utilizada para promover a diurese e, desse modo, induzir um efeito hipotensor.
Além do composto supramencionado, a ebelactona B, foi observado um efeito inibidor da catepsina A para determinados derivados dipeptídicos de fenilalanina que são descritos no documento JP 2005/145839. Há uma necessidade de outros compostos que inibam a catepsina A e proporcionem uma oportunidade para o tratamento das doenças mencionadas e outras doenças nas quais a catepsina A desempenha um papel. A presente invenção satisfaz esta necessidade ao proporcionar os derivados de ácido 3-heteroaroilamino-propiónico substituído com oxigénio da fórmula I definida abaixo. Já foram descritos determinados compostos nos quais pode estar presente uma unidade de ácido 3-heteroaroilamino-propiónico. Por exemplo, no documento WO 2006/076202 são descritos derivados de amina, os quais modulam a actividade dos
receptores nucleares de esteróides, os quais têm no átomo de azoto da função amina um grupo heteroaroílo e um outro grupo que é definido de forma muito ampla. No documento US 2004/0072802 são descritos derivados de beta-aminoácidos definidos de forma muito ampla, os quais têm um grupo acilo no grupo beta-amino e são inibidores de metaloproteases da matriz e/ou do factor de necrose tumoral. Nos documentos WO 2009/080226 e WO 2009/080227, os quais referem-se a antagonistas do receptor de ADP plaquetário P2Y12 e inibem a agregação de plaquetas, são descritos derivados de ácido carboxilico substituído com pirazoloilamino, os quais, contudo, têm adicionalmente um grupo derivado de ácido carboxilico no átomo de carbono que tem o grupo pirazoloilamino. Outros compostos substituídos com pirazoloilamino, nos quais o átomo de azoto do grupo amino está ligado a um sistema de anel e que são inibidores das enzimas de coagulação do sangue factor Xa e/ou factor Vila, são descritos no documento WO 2004/056815.
Um objecto da presente invenção é um composto da fórmula I, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer deles,
I em que A é escolhido da série consistindo de CÍR1) e N; D é escolhido da série consistindo de N(R2) ; E é escolhido da série consistindo de C(R3) e N; G é escolhido da série consistindo de R71-O-C(O)-, R72-N (R73)-C(0)—, NC- e tetrazol-5-ilo; R1 é escolhido da série consistindo de hidrogénio, halogéneo, alquilo-(Ci-C6) , Ar, HO-, alquil-(Ci-C6)-0-, alquil-(Ci-C6)-S (0) m-e NC-; R2 é escolhido da série consistindo de alquilo- (C1-C7) , cicloalquil-(C3-C7)-CsH2s- e Ar-CsH2s-, em que s é um número inteiro escolhido da série consistindo de 0, 1, 2 e 3; R3 é escolhido da série consistindo de hidrogénio, halogéneo, alquilo-(Ci-C6) , alquil-(Ci-C6)-0-, alquil-(Ci-C6)-S (0) m- e NC-; R10 é escolhido da série consistindo de R41-0-, R12-N (R13)-C (0)-0- e Het2-C(0)-0-; R11 é escolhido da série consistindo de hidrogénio, R14, cicloalquilo- (C3-C7) , Ar e Het3; R12 e R13 são escolhidos independentemente um do outro da série consistindo de hidrogénio, R15 e Ar; R14 é alquilo-(C!-C10) , o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, H0-, R16-0-, oxo, cicloalquilo-(Ο3-Ο7) , Ar, Het1, Het3, NC-, H2N-C(O)-, alquil- (C!-C4) -NH-C (O)-, di (alquil- (Cq-C^ ) N-C (O)-, Het1-C(O)-, alquil- (C!-C4) -C (O) -NH- e alquil- (Cq-C^ -S (O) m-; R15 é alquilo- (C!-C6) , o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo halogéneo, HO- e alquil-(Ci-C6)-0-; R16 é alquilo- (Οι-Οβ) , o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de HO-, alquil-(C1-C4)-0- e NC-; R e escolhido da serie consistindo de R , cicloalquilo-(C3-C7), R32-CuH2u— θ Het3-CuH2u-/· em que u é um número inteiro escolhido da série consistindo de 0, 1, 2 e 3; R31 é alquilo-(C1-C10) , o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, cicloalquilo-(C3-C7) , HO-, alquil- (Ci-Cg) -O-, alquil- (Ch-Ch) -S (O) m- e NC-; R32 é escolhido da série consistindo de fenilo e um heterociclo monocíclico aromático de 5 membros ou 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos endocíclicos idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre e está ligado através de um átomo de carbono endocíclico, em que o fenilo e o heterociclo estão todos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo- (Ch-Ch) , cicloalquilo- (C3-C7) , R33, HO-, alquil-(Ci-Cg)-0-, R33-0-, R33-alquil- (Cq-C^ -0-, -O-CH2-O-, O-CF2-O-, alquil-(Ci-Cg)-s (0)m-, H2N-S(O)2-, alquil-(C1-C4)-NH- S(0)2-, di (alquil-(C!-C4) ) N-S (0) 2-, H2N-, alquil-(Ο2-Ο6)-NH-, di (alquil-(Ci-Cg) )N-, Het1, alquil- (Cq-C^ -C (0) -NH-, Ar-C(0)-NH-, alquil- (Cq-CJ -S (0) 2-NH- e NC-; R33 é escolhido da série consistindo de fenilo e um heterociclo monociclico aromático de 5 membros ou 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos endociclicos idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre e está ligado através de um átomo de carbono endociclico, em que o fenilo e o heterociclo estão todos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo- (Ci-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) , HO-, alquil-(Ci-Cg)-0-, alquil-(Ci-Cg)-S (0) m-, H2N-S(O)2-, alquil-(C1-C4)-NH-S (0) 2-, di (alquil- (C1-C4) ) N-S (0) 2- e NC-; R40 é escolhido da série consistindo de hidrogénio e alquilo- (Ο4-Ο4) ; ou R30 e R40 em conjunto são (CH2)X, o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes alquilo- (Cq-C^ idênticos ou diferentes, em que x é um número inteiro escolhido da série consistindo de 2, 3, 4 e 5; R e escolhido da serie consistindo de hidrogénio, alquilo-(Ch-Cg) , HO- e alquil-(Ο2-Ο6)-0-; R50 é escolhido da série consistindo de hidrogénio e alquilo- (Ο2-Ο6) ; ou R50 e R60 em conjunto são (CH2)y, o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes alquilo- (Cq-C4) idênticos ou diferentes, em que y é um número inteiro escolhido da série consistindo de 2, 3, 4 e 5; R71 é escolhido da série consistindo de hidrogénio e alquilo- (Cq-Cg), o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo alquil- (Cq-C6) -0- e alquil-(Cq-C6)-C (0)-0-; R72 e R73 são escolhidos independentemente um do outro da série consistindo de hidrogénio e alquilo- (Ci-C2) ;
Ar, independentemente de cada dos outros grupos Ar, é escolhido da série consistindo de fenilo e um heterociclo monocíclico aromático de 5 membros ou 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos endocíclicos idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre e está ligado através de um átomo de carbono endocíclico, em que o fenilo e o heterociclo estão todos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo-(Cq-C6) , alquil-(Ci-Cg)-0-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil- (Cq-C6)-S (0) m-, H2N-S (0)2- e NC-;
Het1, independentemente de cada dos outros grupos Het1, é um heterociclo monocíclico saturado ou insaturado de 4 membros a 8 membros que compreende um átomo de azoto endocíclico através do qual Het1 está ligado e, opcionalmente, um ou dois heteroátomos endocíclicos adicionais idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C4-C4) , HO-, alquil-(C4-C4)-0-, oxo e NC-;
Het2 é um heterociclo monocíclico saturado de 4 membros a 7 membros que compreende um átomo de azoto endocíclico através do qual Het2 está ligado e, opcionalmente, um heteroátomo endocíclico adicional escolhido da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C4-C4) , HO- e alquil- (C4-C4) -0-,
Het3, independentemente de cada dos outros grupos Het3, é um heterociclo monocíclico saturado de 4 membros a 7 membros que compreende um ou dois heteroátomos endociclicos idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre e está ligado através de um átomo de carbono endocíclico, o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de flúor, alquilo-(C4-C4) e oxo; m, independentemente de cada dos outros números m, é um número inteiro escolhido da série consistindo de 0, 1 e 2; em que todos os grupos cicloalquilo, independentemente uns dos outros, estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de flúor e alquilo-(C4-C4) ; em que todos os grupos alquilo, C5H25, CuH2u, (CH2)x e (CH2)y, independentemente uns dos outros e independentemente de quaisquer outros substituintes, estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes flúor.
Se os elementos estruturais, tais como, por exemplo, grupos, substituintes ou números, puderem ocorrer várias vezes nos compostos da fórmula I, estes são todos independentes uns dos outros e podem, em cada caso, ter qualquer dos significados indicados, e podem, em cada caso, ser idênticos ou diferentes de qualquer outro elemento desse tipo. Num grupo dialquilamino, por exemplo, os grupos alquilo podem ser idênticos ou diferentes.
Os grupos alquilo, i. e., resíduos hidrocarboneto saturados, podem ser lineares (cadeia linear) ou ramificados. Isto também se aplica se estes grupos estão substituídos ou fazem parte de outro grupo, por exemplo, um grupo alquil-O- (grupo alquiloxilo, grupo alcoxilo) ou um grupo alquilo substituído com OH (grupo hidroxialquilo). Dependendo da respectiva definição, o número de átomos de carbono num grupo alquilo pode ser, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, oul, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, oul, 2, 3, 4, 5 ou 6, oul, 2, 3 ou 4, ou 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1. Numa forma de realização da invenção, um grupo alquilo- (Cq-C10) presente nos compostos da fórmula I é um grupo alquilo- (Cq-C8) , noutra forma de realização um grupo alquilo- (Ci-Cê) , noutra forma de realização um grupo alquilo- (Ο2-Ο4) , noutra forma de realização um grupo alquilo- (C3-C3) , noutra forma de realização um grupo alquilo- (C3-C2) , noutra forma de realização um grupo alquilo-(C2-C3) , noutra forma de realização um grupo metilo. Numa forma de realização da invenção, um grupo alquilo- (Cq-C8) presente em qualquer posição dos compostos da fórmula I é um grupo alquilo-(C4-C6) , noutra forma de realização um grupo alquilo-(Cq-C4) , noutra forma de realização um grupo alquilo-(Cq-C3) , noutra forma de realização um grupo alquilo- (C4-C2) , noutra forma de realização um grupo alquilo- (C2-C3) , noutra forma de realização um grupo metilo, em que qualquer grupo alquilo- (Cq-C8) presente nos compostos da fórmula I pode independentemente de cada um dos outros grupos alquilo- (Cq-C8) ser um grupo de qualquer destas formas de realização. Numa forma de realização da invenção, um grupo alquilo- (Cq-Cg) presente em qualquer posição dos compostos da fórmula I é um grupo alquilo- (C1-C4) , noutra forma de realização um grupo alquilo- (Cq-C3) , noutra forma de realização um grupo alquilo- (Cq-C2) , noutra forma de realização um grupo alquilo- (C2-C3) , noutra forma de realização um grupo metilo, em que qualquer grupo alquilo- (Cq-Cg) presente nos compostos da fórmula I pode independentemente de cada dos outros grupos alquilo-(Cq-Cg) ser um grupo de qualquer uma destas formas de realização. Numa forma de realização da invenção, um grupo alquilo-(Cq-C4) presente em qualquer posição dos compostos da fórmula I é um grupo alquilo-(Cq-C3), noutra forma de realização um grupo alquilo-(Cq-C2) , noutra forma de realização um grupo alquilo- (C2-C3) , noutra forma de realização um grupo metilo, em que qualquer grupo alquilo- (Cq-C4) presente nos compostos da fórmula I pode independentemente de cada dos outros grupos alquilo-(Cq-C4) ser um grupo de qualquer uma destas formas de realização. Os exemplos de grupos alquilo são metilo, etilo, grupos propilo incluindo propilo (i. e., n-propilo) e isopropilo, grupos butilo incluindo butilo (i. e., n-butilo), sec-butilo, isobutilo e terc-butilo, grupos pentilo incluindo pentilo (i. e., n-pentilo), 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo e terc-pentilo, grupos hexilo incluindo hexilo (i. e.f n-hexilo), 3,3-dimetilbutilo e iso-hexilo, grupos heptilo incluindo heptilo (i. e., n-heptilo), grupos octilo incluindo octilo (i. e., n-octilo), grupos nonilo incluindo nonilo (i. e., n-nonilo), e grupos decilo incluindo decilo (i. e., n-decilo). Os exemplos de grupos alquil-O- são metoxilo, etoxilo, propoxilo (i. e., n-propoxilo), isopropoxilo, butoxilo (i. e., n-butoxilo), isobutoxilo, terc-butoxilo, pentoxilo (i. e. n-pentoxilo) . Os exemplos de alquil-S (0)m- são metilsulfanil-(CH3-S-), metanossulfinil- (CH3-S(0)-), metanossulfonil- (CH3-S (0) 2-) , etilsulfanil- (CH3-CH2-S-) , etanossulf inil- (CH3-CH2-S (0) -) , etanossulfonil- (CH3-CH2-S (0) 2-) , 1-metiletilsulfanil-((CH3) 2CH-S-) , 1-metiletanossulfinil- ( (CH3) 2CH-S (0)-) , 1-metiletanossulfonil-( (CH3) 2CH-S (0) 2-) . Numa forma de realização da invenção o número m é escolhido de 0 e 2, em que todos os números m são independentes uns dos outros e podem ser idênticos ou diferentes. Noutra forma de realização o número m em qualquer das suas ocorrências é, independentemente do seu significado noutras ocorrências, 0. Noutra forma de realização o número m em qualquer das suas ocorrências é, independentemente do seu significado noutras ocorrências, 2.
Um grupo alquilo substituído pode estar substituído em quaisquer posições, com a condição de que o respectivo composto seja suficientemente estável e seja adequado como um composto farmacêutico activo. 0 pré-requisito de que um grupo específico e um composto da fórmula I sejam suficientemente estáveis e adequados como um composto farmacêutico activo, aplica-se em geral em relação às definições de todos os grupos nos compostos da fórmula I. Numa forma de realização da invenção, um átomo de carbono individual em qualquer grupo alquilo nos compostos da fórmula I, bem como noutro grupos, tais como, por exemplo, os grupos cicloalquilo e grupos heterocíclicos, independentemente de qualquer outro átomo de carbono, não tem mais do que um substituinte que está ligado através de um átomo de oxigénio, átomo de azoto ou átomo de enxofre, tais como, por exemplo, os substituintes HO-, alquil- (Cq-C^ -0- ou alquil- (Cq-C^-S (0) m. Um grupo alquilo que está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes flúor pode estar não substituído, i. e., não ter substituintes flúor, ou substituído, por exemplo, com um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou onze substituintes flúor, ou com um, dois, três, quatro, cinco, seis ou sete subst ituintes flúor, ou com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes flúor, ou com um, dois ou três substituintes flúor, os quais podem estar localizados em quaisquer posições. Por exemplo, num grupo alquilo substituído com fluoro um ou mais grupos metilo podem ter três substituintes flúor cada e estar presentes como grupos trifluorometilo, e/ou um ou mais grupos metileno (CH2) podem ter dois substituintes flúor cada e estar presentes como grupos difluorometileno. As explicações em relação à substituição de um grupo com flúor aplicam-se também se o grupo tem adicionalmente outros substituintes e/ou faz parte de outro grupo, por exemplo, de um grupo alquil-0-. Os exemplos de grupos alquilo substituídos com fluoro são trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 1-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3.3.3- trifluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, 4.4.4- trifluorobutilo e heptafluoroisopropilo. Os exemplos de grupos alquil-0- substituídos com fluoro são trifluorometoxilo, 2.2.2- trifluoroetoxilo, pentafluoroetoxilo e 3.3.3- trifluoropropoxilo. Os exemplos de grupos alquil-S (0)m-substituídos com fluoro são trifluorometilsulfanil- (CF3-S-) , trifluorometanossulfinil- (CF3-S(0) -) e trifluorometanossulfonil-(CF3-S(0)2-) .
As explicações anteriores em relação aos grupos alquilo aplicam-se correspondentemente aos grupos alcanodiilo (grupos alquilo bivalentes) , incluindo os grupos bivalentes CsH2s, CuH2u, (CH2)x e (CH2)y. De igual modo, a parte alquilo parte de um grupo alquilo substituído pode ser entendida como um grupo alcanodiilo. Assim, os grupos alcanodiilo podem ser também lineares ou ramificados, as ligações aos grupos adjacentes podem estar localizadas em quaisquer posições e podem começar a partir do mesmo átomo de carbono ou de átomos de carbono diferentes, e podem estar substituídos com substituintes flúor. Os exemplos de grupos alcanodiilo incluindo os grupos CsH2s e CuH2u e, na medida que constituem cadeias de polimetileno, os grupos (CH2)X são -ch2-, -ch2-ch2-, -ch2-ch2-ch2-, -ch2-ch2-ch2-ch2-, -ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -ch (CH3)-ch2-, -ch2-ch (CH3)-, -C(CH3)2- CH2-, —CH2—C(CH3) 2 —. Os exemplos de grupos alcanodiilo substituídos com fluoro, os quais podem conter um, dois, três, quatro, cinco ou seis subst ituintes flúor, ou um, dois, três ou quatro substituintes flúor, ou um ou dois substituintes flúor são, por exemplo, -CHF-, -CF2- -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, -C(CH3)2-CF2-, -CF2-C(CH3)2-. 0 número de átomos de carbono endocíclicos num grupo cicloalquilo-(C3-C7) pode ser 3, 4, 5, 6 ou 7. Os exemplos de cicloalquilo são ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. Quanto à substituição opcional de grupos cicloalquilo com um ou mais substituintes alquilo-(Ο2-Ο4) , estes são não substituídos, i. e., não têm subst ituintes alquilo, ou substituídos, por exemplo, com um, dois, três ou quatro, ou com um ou dois, substituintes alquilo-(C1-C4) idênticos ou diferentes, por exemplo com grupos metilo, substituintes esses que podem estar localizados em quaisquer posições. Os exemplos de tais grupos cicloalquilo substituídos com alquilo são 1-metilciclopropilo, 2,2-dimetilciclopropilo, 1-metilciclopentilo, 2,3-dimetilciclopentilo, 1-metilciclo-hexilo, 4-metilciclo-hexilo, 4-isopropilciclo-hexilo, 4-terc-butilciclo-hexilo e 3,3,5,5-tetrametilciclo-hexilo.
Quanto à substituição opcional de grupos cicloalquilo com um ou mais substituintes flúor, estes podem estar não substituídos, i. e., não têm substituintes flúor, ou substituído, por exemplo, com um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou onze substituintes flúor, ou com um, dois, três, quatro, cinco ou seis subst ituintes flúor, ou com um, dois, três ou quatro substituintes flúor, ou com um ou dois substituintes flúor. Os substituintes flúor podem estar localizados em quaisquer posições do grupo cicloalquilo e podem estar também localizados num substituinte alquilo no grupo cicloalquilo. Os exemplos de grupos cicloalquilo substituídos com fluoro são 1-fluorociclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, 3.3- difluorociclobutilo, 1-fluorociclo-hexilo, 4.4- difluorociclo-hexilo e 3,3,4,4,5,5-hexafluorociclo-hexilo.
Os grupos cicloalquilo podem estar também substituídos simultaneamente com flúor e alquilo. Os exemplos de grupos alquilo substituídos com cicloalquilo(C3-C7) , os quais podem representar R11 ou R30 são, por exemplo, ciclopropilmetil-, ciclobutilmetil-, ciclopentilmetil-, ciclo-hexilmetil-, ciclo-heptilmetil-, 1-ciclopropiletil-, 2-ciclopropiletil-, 1- ciclobutiletil-, 2-ciclobutiletil-, 1-ciclopentiletil-, 2- ciclopentiletil-, 1-ciclo-hexiletil-, 2-ciclo-hexiletil-, 1-ciclo-heptiletil-, 2-ciclo-heptiletil-. As explicações em relação aos grupos cicloalquilo aplicam-se correspondentemente aos grupos cicloalquilo bivalentes (grupos cicloalcanodiilo) , os quais podem ocorrer no caso dos dois grupos R30 e R40 em conjunto serem (CH2)X ou os dois grupos R50 e R60 em conjunto serem (CH2)y. Também a parte cicloalquilo de um grupo cicloalquilo substituído, pode ser entendida como um grupo cicloalcanodiilo. Assim, por exemplo, as ligações através das quais um grupo cicloalcanodiilo está ligado aos grupos adjacentes, podem estar localizadas em quaisquer posições e podem começar a partir do mesmo átomo de carbono endocíclico, como no caso do grupo cicloalcanodiilo que está presente se R30 e R40 em conjunto são (CH2)x ou os dois grupos R50 e R60 em conjunto são (CH2)y ou de átomos de carbono endocíclicos diferentes.
Nos grupos fenilo substituídos os substituintes podem estar localizados em quaisquer posições. No caso de substituintes bivalentes -O-CH2-O- (metilenodioxilo) e -O-CF2-O- (difluorometilenodioxilo) que podem estar presentes nos grupos fenilo e heterociclos aromáticos, os dois átomos de oxigénio estão ligados a átomos de carbono endocíclicos adjacentes do grupo fenilo ou o heterociclo aromático e substituem dois átomos de hidrogénio do sistema parental. Nos grupos fenilo monossubstituídos, o substituinte pode estar localizado na posição 2, na posição 3 ou na posição 4. Nos grupos fenilo dissubstituídos, os substituintes podem estar localizados na posição 2,3, posição 2,4, posição 2,5, posição 2,6, posição 3,4 ou posição 3,5. Nos grupos fenilo trissubstituídos, os substituintes podem estar localizados na posição 2,3,4, posição 2.3.5, posição 2,3,6, posição 2,4,5, posição 2,4,6 ou posição 3.4.5. Se um grupo fenilo tem quatro substituintes, alguns dos quais podem ser átomos de flúor, por exemplo, os substituintes podem estar localizados na posição 2,3,4,5, posição 2,3,4,6 ou posição 2,3,5,6. Se um grupo fenilo polissubstituído tem substituintes diferentes, cada substituinte pode estar localizado em qualquer posição adequada, e a presente invenção compreende todos os isómeros posicionais. 0 número de substituintes num grupo fenilo opcionalmente substituído pode ser um, dois, três, quatro ou cinco. Numa forma de realização da invenção, um grupo fenilo opcionalmente substituído, independentemente de qualquer outro grupo fenilo opcionalmente substituído num composto da fórmula I, tem um, dois, três ou quatro, noutra forma de realização um, dois ou três, noutra forma de realização um ou dois, noutra forma de realização um, substituintes idênticos ou diferentes, e noutra forma de realização não está substituído.
Do mesmo modo, nos grupos heterocíclicos substituídos, incluindo heterociclos monocíclicos aromáticos de 5 membros e 6 membros que podem representar R32, R33 e Ar, heterociclos monocíclicos saturados e insaturados de 4 membros a 8 membros que podem representar Het1, e heterociclos monocíclicos saturados de 4 membros a 7 membros que podem representar Het2 e Het3, os substituintes podem estar localizados em quaisquer posições e podem estar presentes em átomos de carbono endocíclicos e/ou em átomos de azoto endocíclicos adequados. A presente invenção compreende todos os isómeros posicionais. 0 número de substituintes que podem estar presentes nos heterociclos substituídos nos compostos da fórmula I, depende do tamanho do anel, do número e tipo dos heteroátomos endocíclicos e do grau de insaturação. Numa forma de realização da invenção, o número de substituintes idênticos ou diferentes em qualquer dos grupos heterocíclicos nos compostos da fórmula I, independentemente do número de substituintes em qualquer outra ocorrência deste grupo e do número de substituintes em qualquer outro grupo heterocí clico nos compostos da fórmula I, é um, dois, três, quatro ou cinco, noutra forma de realização um, dois, três ou quatro, noutra forma de realização um, dois ou três, noutra forma de realização um ou dois, noutra forma de realização um. Os átomos de azoto endociclicos que têm opcionalmente um substituinte incluem átomos de azoto endociclicos em anéis heterociclicos saturados diferentes daqueles através dos quais um tal anel está ligado, e o átomo de azoto endociclico em heterociclos aromáticos de 5 membros, tais como pirrole, imidazole ou triazole, os quais no heterociclo parental têm um átomo de hidrogénio. Numa forma de realização da invenção, os substituintes em quaisquer desses átomos de azoto endociclicos nos grupos heterociclicos são escolhidos daqueles dos substituintes indicados na definição do respectivo grupo que estão ligados através de um átomo de carbono, por exemplo da série consistindo de alquilo- (Ci-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) e R33, noutra forma de realização da série consistindo de alquilo- (Ch-C6) e cicloalquilo- (C3-C7) , no caso do heterociclo aromático que pode representar R32, da série consistindo de alquilo-(Ch-C6) e cicloalquilo-(C3-C7) no caso do heterociclo aromático que pode representar R33, e são alquilo- (Ch-C6) no caso do heterociclo aromático que pode representar Ar e alquilo- (Cq-C^ no caso de Het1, Het2 e Het3. Em geral, além de terem opcionalmente os substituintes indicados na definição do respectivo grupo, os átomos de azoto endociclicos adequados nos grupos heterociclicos nos compostos da fórmula I, em particular, grupos heterociclicos aromáticos, tais como os grupos heterociclicos que podem representar R32, R33 e Ar, por exemplo, o átomo de azoto endociclico num grupo piridinilo, podem ter também um substituinte óxido -0 e estarem presentes como um N-óxido.
Os heteroátomos endocíclicos indicados nas definições dos grupos heterociclicos nos compostos da fórmula I, incluindo os heterociclos monociclicos aromáticos de 5 membros e 6 membros que podem representar R32, R33 e Ar e os heterociclos que representam Het1, Het2 e Het3 podem estar geralmente presentes em qualquer combinação e localizados em quaisquer posições endociclicas adequadas, com a condição de que o grupo resultante e o composto da fórmula I seja suficientemente estável e adequado como um composto farmacêutico activo, como mencionado acima. Numa forma de realização da invenção, dois átomos de oxigénio em qualquer anel heterociclico nos compostos da fórmula I não podem estar presentes em posições endociclicas adjacentes. Noutra forma de realização, dois heteroátomos endocíclicos em qualquer anel heterociclico não aromático nos compostos da fórmula I não podem estar presentes em posições endociclicas adjacentes. Noutra forma de realização, dois heteroátomos endocíclicos escolhidos da série consistindo de átomos de N que têm um átomo de hidrogénio ou um substituinte e estão ligados aos átomos endocíclicos adjacentes por ligações simples, os átomos de 0 e átomos de S num heterociclo não aromático não podem estar presentes em posições endociclicas adjacentes. Num heterociclo aromático a escolha dos heteroátomos endocíclicos e das suas posições está limitada pelo pré-requisito de que o anel é aromático, i. e., compreende um sistema cíclico de seis electrões pi deslocalizados. Assim, por exemplo, num heterociclo monocíclico aromático de 6 membros apenas os átomos de azoto podem ocorrer como heteroátomos endocíclicos, e num heterociclo monocíclico aromático de 5 membros apenas pode estar presente um heteroátomo endocíclico escolhido da série consistindo de átomos de 0, átomos de S e átomos de N que têm um átomo de hidrogénio ou um substituinte. Um heterociclo insaturado que pode representar Het1 pode ser aromático, por exemplo, no caso de um grupo pirrolilo, imidazolilo ou triazolilo que está ligado através de um átomo de azoto endocíclico e pode representar Het1, ou não aromático e compreender uma ou duas ligações duplas dentro do anel que podem estar presentes em quaisquer posições. Numa forma de realização, um heterociclo de 4 membros que representa Het1 não pode ser insaturado. Um grupo heterocíclico pode estar ligado através de qualquer átomo de carbono endocíclico ou através de qualquer átomo de azoto endocíclico adequado, respectivamente, como indicado na definição do respectivo grupo. 0 grupo Het1 pode ser de 4 membros, 5 membros, 6 membros ou 7 membros ou 8 membros. Os grupos Het2 e Het3 podem ser de 4 membros, 5 membros, 6 membros ou 7 membros.
Os exemplos de heterociclos aromáticos, a partir de qualquer um ou mais dos quais são escolhidos os heterociclos monocíclicos aromáticos de 5 membros e 6 membros que podem representar R32, R33 e Ar e, desde que aplicável, o grupo Het1 numa forma de realização da invenção, são pirrole, furano, tiofeno, imidazole, pirazole, oxazole ([1,3]oxazole), isoxazole ( [ 1,2]oxazole), tiazole ( [1,3]tiazole), isotiazole ( [ 1,2]tiazole), [1,2,3]triazole, [1,2,4]triazole, [1,3,4]oxadiazole, piridina, piridazina, pirimidina e pirazina, os quais podem estar todos ligados através de qualquer átomo de carbono endocíclico ou através de qualquer átomo de azoto endocíclico adequado, e os quais estão todos opcionalmente substituídos como indicado em relação aos compostos de fórmula I em geral ou em qualquer forma de realização indicada acima ou abaixo. Os exemplos de resíduos específicos de heterociclos aromáticos, a partir de qualquer um ou mais dos quais são escolhidos o resíduo heterocíclico monocíclico aromático de 5 membros ou 6 membros que pode representar R32, R33 ou Ar e, desde que aplicável, o grupo Het1, numa forma de realização da invenção, são pirrol-l-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo (2-tienilo), tiofen-3-ilo (3-tienilo), imidazol-l-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, pirazol-l-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, [1,2,3]triazol-l-ilo, [1,2,3]triazol-4-ilo, [1,2,31triazol-5-ilo, [1,2,4]triazol-l-ilo, [1,2,4]triazol-3-ilo, [1,2,4]triazol-4-ilo, [1,3,4]axadiazol-2-ilo, piridin-2-ilo (2-piridilo), piridin-3-ilo (3-piridilo), piridin-4-ilo (4-piridilo), piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidm-4-ilo e pirazin-2-ilo, os quais estão todos opcionalmente substituídos como indicado em relação aos compostos de fórmula I em geral ou em qualquer forma de realização indicada acima ou abaixo.
Os exemplos de heterociclos saturados e heterociclos insaturados não aromáticos, a partir de qualquer um ou mais dos quais são escolhidos os grupos Het1, Het2 e Het3, independentemente uns dos outros, numa forma de realização da invenção, desde que aplicável, no que diz respeito ao tamanho de anel e ao grau de saturação, são azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, 2,5-di-hidro-lH-pirrole, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, pirazolidina, imidazolidina, 4,5-di-hidro-lH-imidazole, [ 1,3]dioxolano, oxazolidina, tiazolidina, piperidina, 1,2,3,6-tetra-hidropiridina, tetra-hidropirano, tetra-hidrotiopirano, piperazina, [1,3]dioxano, [1,4]dioxano, morfolina, tiomorfolina, azepano, oxepano, tiepano, [ 1,3]diazepano, [1,4]diazepano, [ 1,4]oxazepano, [ 1,4]tiazepano e azocano, os quais estão todos opcionalmente substituídos como indicado em relação aos compostos de fórmula I em geral ou em qualquer forma de realização indicada acima ou abaixo. Os exemplos de resíduos específicos de heterociclos saturados e insaturados não aromáticos, a partir de qualquer um ou mais dos quais são escolhidos os grupos Het1, Het2 e Het3, independentemente uns dos outros, numa forma de realização da invenção, desde que aplicável, no que diz respeito ao tamanho de anel, ao grau de saturação e ao tipo do átomo através do qual o resíduo está ligado, são azetidin-l-ilo, oxetan-3-ilo, tietan-3-ilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 2,5-di-hidro-lH-pirrol-l-ilo, tetra-hidrofuran-2-ilo, tetra-hidrofuran-3-ilo, tetra-hidrotiofen-2-ilo, tetra-hidrotiofen-3-ilo, pirazolidin-l-ilo, pirazolidin-4-ilo, imidazolidin-l-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, 4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, oxazolidin-2-ilo, oxazolidin-3-ilo, oxazolidin-4-ilo, oxazolidin-5-ilo, tiazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, tiazolidin-4-ilo, tiazolidin-5-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin- 2- ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-ilo, tetra-hidropiran-2-ilo, tetra-hidropiran-3-ilo, tetra-hidropiran-4-ilo, tetra-hidrotiopiran-2-ilo, tetra-hidrot iop ir an-3-ilo, tetra-hidrotiopiran-4-ilo, piperazin-l-ilo, piperazin-2-ilo, [1,3]dioxan-2-ilo, [1,3]dioxan-4-ilo, [1,3]dioxan-5-ilo, [1,4]dioxan-2-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin- 3- ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo, tiomorfolin-4-ilo, azepan-l-ilo, azepan-2-ilo, azepan-3-ilo, azepan-4-ilo, oxepan-2-ilo, oxepan-3-ilo, oxepan-4-ilo, [ 1,3]diazepan-l-ilo, [1,4]diazepan-l-ilo, [ 1,4]oxazepan-l-ilo e [ 1,4]tiazepan-l-ilo, os quais estão todos opcionalmente substituídos como indicado em relação aos compostos de fórmula I em geral ou em qualquer forma de realização indicada acima ou abaixo.
Halogéneo é flúor, cloro, bromo ou iodo. Numa forma de realização da invenção, o halogéneo em qualquer ocorrência nos compostos da fórmula I, independentemente de todas as outras ocorrências, é flúor, cloro ou bromo, noutra forma de realização flúor ou cloro, noutra forma de realização flúor.
Um substituinte oxo, 1. e., um átomo de oxigénio que está ligado através de uma ligação dupla, quando ligado a um átomo de carbono, substitui dois átomos de hidrogénio no átomo de carbono do sistema parental ao qual está ligado. Assim, se um grupo CH2 está substituído com oxo, este torna-se num grupo carbonilo (C(0), C=0) . Um substituinte oxo não pode estar presente num átomo de carbono num anel aromático. Além de estarem em átomos de carbono, os substituintes oxo podem estar também presentes num átomo de enxofre endocíclico no grupo Het1, em particular se o grupo Het1 é saturado, e no grupo Het3, para dar o membro endocíclico S(0) (S=0, i. e., um grupo sulfóxido), se um substituinte oxo estiver presente no átomo de enxofre, ou o membro endocíclico S (0)2 (S(=0)2, i. e., um grupo sulfona), se dois substituintes oxo estiverem presentes no átomo de enxofre. Como exemplos de heterociclos que podem representar Het1 e Het3 e que têm substituintes oxo num átomo de enxofre endocíclico, podem ser mencionados 1,1-dioxo-tetra-hidrotiofeno, 1-oxo-tiomorfolina e 1,1-dioxo-tiomorfolina, os quais estão todos opcionalmente substituídos com outros substituintes, tal como substituintes alquilo-(C!-C4) como indicado em relação aos compostos de fórmula I em geral ou em qualquer forma de realização indicada acima ou abaixo. A presente invenção compreende todas as formas estereoisoméricas dos compostos da fórmula I, por exemplo todos os enantiómeros e diastereómeros incluindo isómeros cis/trans. Do mesmo modo, a invenção compreende misturas de duas ou mais formas estereoisoméricas, por exemplo, misturas de enantiómeros e/ou diastereómeros incluindo isómeros cis/trans, em todas as proporções. Os centros assimétricos contidos nos compostos da fórmula I, por exemplo, em grupos alquilo não substituídos ou substituídos, podem ter todos, independentemente uns dos outros, a configuração S ou a configuração R. A invenção refere-se a enantiómeros, ambos os antípodas levógiro e dextrógiro, na forma enantiomericamente pura e na forma essencialmente enantiomericamente pura, por exemplo com uma proporção molar dos dois enantiómeros de 99:1 ou superior e na forma de racematos e na forma de misturas dos dois enantiómeros em todas as proporções. Do mesmo modo, a invenção refere-se a diastereómeros na forma de diastereómeros puros e essencialmente puros e na forma de misturas de dois ou mais diastereómeros em todas as proporções. A invenção compreende também todos os isómeros cis/trans dos compostos da fórmula I na forma pura e forma essencialmente pura, por exemplo com uma proporção molar dos isómeros cis/trans de 99:1 ou superior e na forma de misturas do isómero cis e do isómero trans em todas as proporções. 0 isomerismo cis/trans pode ocorrer em anéis substituídos. A preparação de estereoisómeros individuais, se desejado, pode ser realizada por resolução de uma mistura de acordo com métodos correntes, por exemplo, por cromatografia ou cristalização, ou através da utilização de compostos de partida estereoquimicamente uniformes na síntese ou através de reacções estereosselectivas. Opcionalmente, antes de uma separação de estereoisómeros pode efectuar-se um derivatização. A separação de uma mistura de estereoisómeros pode ser realizada na fase do composto da fórmula I ou na fase de um intermediário no decurso da síntese. A invenção compreende também todas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula I.
Os sais fisiologicamente aceitáveis, incluindo os sais farmaceuticamente utilizáveis, dos compostos da fórmula I compreendem geralmente um componente de sal não tóxico. Estes podem conter componentes de sal inorgânicos ou orgânicos. Tais sais podem ser preparados, por exemplo, a partir de compostos da fórmula I que contêm um grupo ácido, por exemplo um grupo ácido carboxílico (grupo hidroxicarbonilo, HO-C(O)-), e bases inorgânicas ou orgânicas não tóxicas. As bases adequadas são, por exemplo, compostos de metais alcalinos ou compostos de metais alcalino-terrosos, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de sódio, ou amónia, compostos amino orgânicos e hidróxidos de amónio quaternário. As reacções dos compostos da fórmula I com bases para a preparação dos sais são em geral realizadas de acordo com processos habituais num solvente ou diluente. Os exemplos de sais de grupos ácidos são, assim, os sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio ou sais de amónio que podem ter também um ou mais grupos orgânicos no átomo de azoto. Os compostos da fórmula I que contêm um grupo básico, i. e., protonável, por exemplo um grupo amino ou um heterociclo básico, podem estar presentes na forma dos seus sais de adição de ácido com ácidos fisiologicamente aceitáveis, por exemplo, como sal com cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido benzóico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, os quais, em geral, podem ser preparados a partir dos compostos da fórmula I por reacção com um ácido num solvente ou diluente de acordo com processos habituais. Se os compostos da fórmula I contêm, simultaneamente, um grupo ácido e um básico na molécula, a invenção inclui também os sais internos (betainas, zwitteriões) além das formas de sal mencionadas. A presente invenção compreende também todos os sais dos compostos da fórmula I, os quais, devido à baixa tolerabilidade fisiológica, não são directamente adequados para serem utilizados como um fármaco, mas são adequados como intermediários para reacções químicas ou para a preparação de sais fisiologicamente aceitáveis, por exemplo, por meio de troca aniónica ou troca catiónica. A presente invenção compreende também todos os solvatos dos compostos da fórmula I e os seus sais, incluindo solvatos fisiologicamente aceitáveis, tais como hidratos, i. e., produtos de adição com água e produtos de adição com álcoois como alcanóis- (Cq-C^ .
Numa forma de realização da invenção, o grupo A é C (R1) , noutra forma de realização A é N. Numa forma de realização da invenção, o grupo D é N (R2) . Numa forma de realização da invenção, o grupo E é C (R3) , noutra forma de realização E é N. Numa forma de realização da invenção, um ou mais dos grupos A, D e E têm qualquer um ou alguns dos seus significados e quaisquer grupos A, D e E remanescentes têm todos os seus significados. Por exemplo, numa forma de realização A é escolhido da série consistindo de C(R2) e N, D é N (R2) e E é escolhido da série consistindo de C(R3) e N, noutra forma de realização A é escolhido da série consistindo de C(R4) e N, D é N (R2) e E é N, noutra forma de realização A é C(R4), D é N (R2) e E é escolhido da série consistindo de C(R3) e N, noutra forma de realização A é C(R4), D é N (R2) e E é N, noutra forma de realização A é N, D é N (R2) e E é escolhido da série consistindo de C (R3) e N. Noutra forma de realização ambos os grupos A e D são N, e noutra forma de realização nenhum dos grupos A e D é N.
Em termos de fórmulas que resultam da fórmula I por incorporação de significados de A, D ou E, numa forma de realização da invenção um composto da fórmula I é um composto de qualquer uma ou mais das fórmulas 1-1 a 1-35, por exemplo um composto de fórmula 1-1, ou um composto de fórmula 1-2, ou um composto de fórmula 1-6, ou um composto de fórmula 1-9, ou um composto de fórmula 1-10, ou um composto de fórmula 1-14, ou um composto de fórmula 1-17, ou um composto de fórmula 1-19, ou um composto de fórmula 1-6 ou fórmula 1-14 ou um composto de fórmula 1-6 ou fórmula 1-10 ou fórmula 1-14, em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer deles, em que nos compostos de fórmulas 1-1 a 1-35 os grupos A, D, E, G, R1, R2, R3, R10, R30, R40, R50 e R60 são definidos como nos compostos de fórmula I em geral ou em qualquer forma de realização indicada acima ou abaixo.
Numa forma de realização da invenção, o grupo G é escolhido da série consistindo de R71-O-C(O)-, R72-N (R73)-C (0) - e tetrazol- 5-ilo, noutra forma de realização da série consistindo de R71-0-C (0) - e R72-N (R73) —C (0)noutra forma de realização G é R71-0-C (0) -, e noutra forma de realização G é R72-N (R73)-C (0) - .
Numa forma de realização da invenção, o grupo R1 é escolhido da série consistindo de hidrogénio, halogéneo, alquilo-(C2-C6), HO-, alquil-(C2-C6)-0- e NC-, noutra forma de realização da série consistindo de hidrogénio, halogéneo, alquilo- (C2-C6), alquil- (Ch-Cg) -0- e NC-, noutra forma de realização da série consistindo de hidrogénio, halogéneo, alquilo-(C2-C6) e NC-, noutra forma de realização da série consistindo de hidrogénio, halogéneo, alquilo- (Ci-C6) , HO- e alquil-(Ci-C6)-0-, noutra forma de realização da série consistindo de hidrogénio, halogéneo, alquilo-(Ci-C6) e alquil-(Ci-C6)-0-, noutra forma de realização da série consistindo de hidrogénio, halogéneo e alquilo-(Ci-C3), noutra forma de realização da série consistindo de hidrogénio e halogéneo, noutra forma de realização da série consistindo de hidrogénio, flúor e cloro, e noutra forma de realização R1 é hidrogénio. Numa forma de realização da invenção, um grupo alquilo- (Ci-C6) que ocorre em R1 é um grupo alquilo- (C1-C4) , noutra forma de realização um grupo alquilo-(C1-C2), noutra forma de realização é metilo.
Numa forma de realização da invenção, o grupo R2 é escolhido da série consistindo de alquilo-(C2-C7) e cicloalquil-(C3-C7) -CsH2s-, noutra forma de realização da série consistindo de cicloalquil-(C3-C7)-CsH2s- e Ar-CsH2s-, noutra forma de realização R2 é alquilo- (C2-C7) , noutra forma de realização R2 é cicloalquil-(C3-C7)-CsH2s-, e noutra forma de realização R2 é Ar-CsH2s-. Numa forma de realização, s é um número inteiro escolhido da série consistindo de 0, 1 e 2, noutra forma de realização da série consistindo de 0 e 1, noutra forma de realização da série consistindo de 1 e 2, noutra forma de realização s é 0, e noutra forma de realização s é 1. Numa forma de realização da invenção, R2 é Ar-CsH2s- eséO, i . e . , R2éo grupo Ar e o grupo D é, assim, o grupo N (Ar) . Numa forma de realização, o grupo alcanodiilo bivalente CsH2s é um grupo linear. Numa forma de realização, um grupo alquilo-(C3-C7) que representa R2 é um grupo alquilo- (C3-C7) , noutra forma de realização um grupo alquilo-(C3-C6) . Numa forma de realização, um grupo cicloalquilo- (C3-C7) que ocorre em R2 é um grupo cicloalquilo- (C3-C3) , noutra forma de realização um grupo cicloalquilo- (C5-C6) , noutra forma de realização um grupo ciclopropilo. Numa forma de realização, um grupo Ar que ocorre em R2 é escolhido da série consistindo de fenilo e um heterociclo aromático 5 membros ou 6 membros que compreende um ou dois heteroátomos endociclicos idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, o qual está ligado através de um átomo de carbono endociclico, noutra forma de realização da série consistindo de fenilo e um heterociclo aromático de 6 membros que compreende um ou dois átomos de azoto como heteroátomos endociclicos, noutra forma de realização da série consistindo de fenilo, tiofenilo, piridinilo e pirimidinilo, noutra forma de realização da série consistindo de fenilo e tiofenilo, noutra forma de realização da série consistindo de fenilo, piridinilo e pirimidinilo, noutra forma de realização da série consistindo de fenilo e piridinilo, e noutra forma de realização um grupo Ar que ocorre em R2 é fenilo, grupos esses que estão todos opcionalmente substituídos como indicado em relação ao composto de fórmula I em geral ou em qualquer forma de realização indicada acima ou abaixo. Numa forma de realização, um grupo Ar que ocorre em R2 está opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes, noutra forma de realização está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes, noutra forma de realização está opcionalmente substituído com um substituinte, noutra forma de realização está substituído com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes, noutra forma de realização está substituído com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes, e noutra forma de realização está substituído com um substituinte. Numa forma de realização, os substituintes que estão opcionalmente presentes num grupo Ar que ocorre em R2, são escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo- (Ci-C6) , alquil-(Ci-C6)-0-, alquil-(Ci-C6)-S (0) m- e NC-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo, alquilo- (Ci-C6) , alquil-(Ci-C6)-0- e alquil-(Ci-C6)-S (0) m-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo, alquilo- (Ci-C6) e alquil-(Ci-C6)-S (0) m-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo e alquilo-(Ci-Ce), noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo, noutra forma de realização da série consistindo de flúor e cloro, noutra forma de realização da série consistindo de flúor, cloro e metilo. Numa forma de realização da invenção, um grupo alquilo- (Ci-Ce) que ocorre em R2 é um grupo alquilo- (C1-C4) , noutra forma de realização um grupo alquilo-(C!-C2) , noutra forma de realização é metilo.
Os exemplos de grupos Ar que podem ocorrer em R2, e a partir de qualquer um ou mais dos quais é escolhido um grupo Ar que ocorre em R2 numa forma de realização da invenção, são fenilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3-bromo-fenilo, 4-bromo-fenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2.5- dicloro-fenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 2,3-difluoro-fenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 2,5-difluoro-fenilo, 2.6- difluoro-fenilo, 3,4-difluoro-fenilo, 2-cloro-6-fluoro-fenilo, 3,4,5-trifluoro-fenilo, 2-metil-fenilo (o-tolilo), 3- metil-fenilo (m-tolilo), 4-metil-fenilo (p-tolilo), 2.3- dimetil-fenilo, 2,4-dimetil-fenilo, 2,5-dimetil-fenilo, 2, 6-dimetil-fenilo, 3,4-dimetil-fenilo, 2-etil-fenilo, 3-etil-fenilo, 4-etil-fenilo, 3-isopropil-fenilo, 3-terc-butil-fenilo, 4- terc-butil-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 2-fluoro-5-metil-fenilo, 3-cloro-2-metil-fenilo, 5- cloro-2-metil-fenilo, 5-cloro-2-fluoro-3-metil-fenilo, 2-fluoro-3-trifluorometil-fenilo, 2-fluoro-5-trifluorometil-fenilo, 4-fluoro-3-trifluorometil-fenilo, 5-fluoro-3-trifluorometil-fenilo, 3-cloro-4-trifluorometil-fenilo, 5-cloro-2-trifluorometil-fenilo, 5-cloro-3-trifluorometil-fenilo, 2- metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 3-propoxi-fenilo, 3-isopropoxi-fenilo, 4-terc-butoxi-fenilo, 3-trifluorometoxi-fenilo, 4-trifluorometoxi-fenilo, 3- (2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilo, 5-cloro-2-metoxi-fenilo, 3-cloro-4-metoxi-fenilo, 5-fluoro-3-isopropoxi-fenilo, 2-fluoro-3-trifluorometoxi-fenilo, 4-metoxi-3,5-dimetil-fenilo, 3-metoxi-5-trifluorometil-fenilo, 2,3-metilenodioxi-fenilo, 2.3- difluorometilenodioxi-fenilo, 3,4-metilenodioxi-fenilo, 3.4- difluorometilenodioxi-fenilo, 3-metilsulfanil-fenilo, 3-etilsulfanil-fenilo, 3-trifluorometilsulfanil-fenilo, 3-metanossulfonil-fenilo, 3-etanossulfonil-fenilo, 3-sulfamoil-fenilo, 2-ciano-fenilo, 3-ciano-fenilo, 4-ciano-fenilo, tiofen- 2- ilo, tiofen-3-ilo, 3-cloro-tiofen-2-ilo, 4-cloro-tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 4,5-dicloro-tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen- 3- ilo, 2,5-dicloro-tiofen-3-ilo, 4-metil-tiofen-2-ilo, 5-metil-tiofen-3-ilo, 4,5-dimetil-tiofen-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 6-cloro-piridin-3-ilo, 2-cloro-piridin-4-ilo, 2,6-dicloro-piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 2-cloro-6-metoxi-piridin-3-ilo.
Numa forma de realização da invenção, o grupo R3 é escolhido da série consistindo de hidrogénio, halogéneo, alquilo-(C!-C6), alquil-(C!-C6)-0-, e NC-, noutra forma de realização da série consistindo de hidrogénio, halogéneo, alquilo-(C!-C6) e NC-, noutra forma de realização da série consistindo de hidrogénio, halogéneo, alquilo- (Ci-C6) e alquil-(Ci-C6)-0-, noutra forma de realização da série consistindo de hidrogénio, halogéneo e alquilo-(Ci-Ce), noutra forma de realização da série consistindo de hidrogénio e halogéneo, noutra forma de realização da série consistindo de hidrogénio e alquilo-(Ci-Ce) , noutra forma de realização da série consistindo de hidrogénio, flúor e cloro, noutra forma de realização R3 é hidrogénio, e noutra forma de realização R3 é alquilo- (Ci-Ce) . Numa forma de realização da invenção, um grupo alquilo- (Ci-Cê) que ocorre em R3 é um grupo alquilo- (C1-C4) , noutra forma de realização um grupo alquilo-(C1-C2) , noutra forma de realização é metilo.
Numa forma de realização da invenção, o grupo R10 é escolhido da série consistindo de R21-0- e R12-N (R13)-C (0)-0-, noutra forma de realização da série consistindo de R12-N (R13)-C(0)-0- e Het2-C (0)-0-, e noutra forma de realização R10 é R21-0-. Numa forma de realização, o grupo Het2 que pode ocorrer no grupo R10, é um heterociclo monociclico de 4 membros a 6 membros, noutra forma de realização de 5 membros ou 6 membros, noutra forma de realização de 5 membros, saturado o qual, além do azoto endociclico através do qual o Het2 está ligado, compreende opcionalmente um heteroátomo endociclico adicional escolhido da série azoto, oxigénio e enxofre. Numa forma de realização, o grupo Het2 que pode ocorrer no grupo R10, não compreende um heteroátomo endociclico adicional além do átomo de azoto endocíclico através do qual Het2 está ligado. Numa forma de realização, o número de substituintes que estão opcionalmente presentes num grupo Het2 que pode ocorrer em R10, é um, dois, três ou quatro, noutra forma de realização um, dois ou três, noutra forma de realização um ou dois, noutra forma de realização um, e noutra forma de realização um tal grupo Het2 não está substituído. Numa forma de realização, os substituintes que estão opcionalmente presentes num grupo Het2 que pode ocorrer no grupo R10, são escolhidos da série consistindo de flúor, alquilo-(C1-C4) , HO- e alquil-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização da série consistindo de alquilo-(C1-C4), HO- e alquil-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização da série consistindo de alquilo-(C1-C4) e HO- e alquil-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização são substituintes alquilo- (C1-C4) e noutra forma de realização são substituintes HO-.
Numa forma de realização da invenção, o grupo R11 é escolhido da série consistindo de hidrogénio, R14, cicloalquilo- (C3-C7) e Het3, noutra forma de realização da série consistindo de hidrogénio e R14, noutra forma de realização da série consistindo de hidrogénio, R14 e cicloalquilo- (C3-C7) , noutra forma de realização da série consistindo de cicloalquilo- (C3-C7) , Ar e Het3, noutra forma de realização da série consistindo de cicloalquilo- (C3-C7) e Het3, noutra forma de realização R11 é hidrogénio, noutra forma de realização R11 é R14, e noutra forma de realização R11 é Ar. Numa forma de realização, um grupo Ar que representa R11 é fenilo que está opcionalmente substituído como indicado em relação aos compostos de fórmula I em geral ou em qualquer forma de realização indicada acima ou abaixo. Numa forma de realização, um grupo Ar que representa R11 está opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes, noutra forma de realização está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes, noutra forma de realização está opcionalmente substituído com um substituinte. Numa forma de realização, os substituintes que estão opcionalmente presentes num grupo Ar que representa R11, são escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo- (C1-C4) , alquil-(C1-C4)-0- e NC-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C1-C4) e alquil-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo e alquilo- (C1-C4) . Numa forma de realização, um grupo cicloalquilo- (C3-C7) que representa R11 é um grupo cicloalquilo-(C3-C6). Numa forma de realização, um grupo Het3 que representa R11 é um heterociclo monociclico saturado de 4 membros a 6 membros que compreende um ou dois heteroátomos endocíclicos idênticos ou diferentes, noutra forma de realização um heteroátomo endociclico, os quais são escolhidos da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, noutra forma de realização compreende um heteroátomo endociclico escolhido da série consistindo de azoto e oxigénio, noutra forma de realização um heteroátomo endociclico escolhido da série consistindo de oxigénio e enxofre, e noutra forma de realização compreende um átomo de oxigénio como heteroátomo endociclico, em que o heterociclo está ligado através de um átomo de carbono endociclico e está opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro, noutra forma de realização com um ou dois, substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de flúor, alquilo- (C4-C4) e oxo, noutra forma de realização da série consistindo de flúor e alquilo-(Ο4-Ο4) .
Numa forma de realização da invenção, os grupos R12 e R13 são escolhidos, independentemente um do outro, da série consistindo de hidrogénio e R15, noutra forma de realização da série consistindo de R15 e Ar, e noutra forma de realização são grupos R15 idênticos ou diferentes. Numa forma de realização, um dos grupos R12 e R13 é escolhido da série consistindo de R15 e Ar, e o outro é um grupo R15. Numa forma de realização, um grupo Ar que representa R12 ou R13 é fenilo que está opcionalmente substituído com um ou dois, noutra forma de realização com um, substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo e alquilo- (C1-C4) , e noutra forma de realização é fenilo não substituído.
Numa forma de realização da invenção, o grupo alquilo-(C1-C10) que representa o grupo R14 é um grupo alquilo- (Ci-Cg) , noutra forma de realização um grupo alquilo- (C1-C7) , noutra forma de realização um grupo alquilo- (C1-C4) , noutra forma de realização um grupo alquilo- (C1-C3) , noutra forma de realização um grupo alquilo- (C4-C2) , noutra forma de realização um grupo metilo, noutra forma de realização um grupo alquilo- (C4-C8) , noutra forma de realização um grupo alquilo- (C4-C7) , noutra forma de realização um grupo alquilo- (C5-C7) , noutra forma de realização um grupo alquilo-C6, em que todos estes grupos alquilo são lineares ou ramificados como se aplica aos grupos alquilo nos compostos da fórmula I em geral, e estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes como indicado em relação aos compostos de fórmula I em geral ou em qualquer forma de realização indicada acima ou abaixo. Numa forma de realização da invenção, o número de substituintes opcionais num grupo alquilo que representa R14 é um, dois, três ou quatro, noutra forma de realização um, dois ou três, noutra forma de realização um ou dois, noutra forma de realização um. Numa forma de realização, um grupo alquilo que representa R14 não está substituído, e noutra forma de realização está substituído com um, dois, três ou quatro, noutra forma de realização com um, dois ou três, noutra forma de realização com um ou dois, noutra forma de realização com um substituinte como indicado.
Numa forma de realização, um grupo cicloalquilo- (C3-C7) que ocorre como um substituinte num grupo alquilo que representa R14 é um grupo cicloalquilo- (C3-C6) , noutra forma de realização é um grupo ciclopropilo. Numa forma de realização, um grupo Ar que ocorre como um substituinte num grupo alquilo que representa R14 é fenilo ou um heterociclo monocíclico aromático de 5 membros ou 6 membros que compreende um ou dois heteroátomos endociclicos idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e noutra forma de realização compreende um átomo de azoto como heteroátomo endociclico e no caso de um heterociclo de 5 membros um heteroátomo endociclico adicional escolhido da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e noutra forma de realização um grupo Ar que ocorre como um substituinte num grupo alquilo que representa R14 é escolhido de fenilo, pirazolilo, isoxazolilo e tiazolilo, em que todos estes grupos Ar estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes como indicado em relação aos compostos de fórmula I em geral ou em qualquer forma de realização indicada acima ou abaixo. Numa forma de realização, o número de substituintes opcionais num grupo Ar que ocorre como um substituinte num grupo alquilo que representa R14 é um, dois ou três, noutra forma de realização um ou dois, noutra forma de realização um. Numa forma de realização, os substituintes que estão opcionalmente presentes num grupo Ar que ocorre como um substituinte num grupo alquilo que representa R14, são escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C4-C4) , alquil-(Cq-C4)-0- e NC-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo, alquilo- (C4-C4) e alquil-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo e alquilo-(C4-C4), e noutra forma de realização são grupos alquilo- (Cq-C4) .
Numa forma de realização, um grupo Het1 que ocorre como um substituinte num grupo alquilo que representa R14 é um heterociclo saturado ou insaturado de 4 membros a 6 membros, noutra forma de realização um heterociclo de 5 membros ou 6 membros, o qual compreende um átomo de azoto endocíclico através do qual Het1 está ligado e, opcionalmente, um heteroátomo endocíclico adicional escolhido da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, o qual está opcionalmente substituído como indicado em relação aos compostos de fórmula I em geral ou em qualquer forma de realização indicada acima ou abaixo. Numa forma de realização, um grupo Het1 que ocorre como um substituinte num grupo alquilo que representa R14 não compreende qualquer heteroátomo endocíclico adicional além do átomo de azoto endocíclico através do qual Het1 está ligado. Numa forma de realização, um grupo Het1 que ocorre como um substituinte num grupo alquilo que representa R14 é saturado, noutra forma de realização é insaturado. Numa forma de realização, o número de substituintes que estão opcionalmente presentes num grupo Het1 que ocorre como um substituinte num grupo alquilo que representa R14 é um, dois, três ou quatro, noutra forma de realização um, dois ou três, noutra forma de realização um ou dois, noutra forma de realização um. Numa forma de realização, os substituintes que estão opcionalmente presentes num grupo Het1 que ocorre como um substituinte num grupo alquilo que representa R14 são escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C4-C4) , HO-, alquil-(C4-C4)-0- e oxo, noutra forma de realização da série consistindo de flúor, alquilo-(C4-C4), HO- e oxo, noutra forma de realização da série consistindo de flúor, alquilo- (C4-C4) e oxo, noutra forma de realização da série consistindo de alquilo- (C4-C4) e oxo, e noutra forma de realização são substituintes oxo. Numa forma de realização, o número de substituintes oxo que estão opcionalmente presentes num grupo Het1 que ocorre como um substituinte num grupo alquilo que representa R14, não é maior do que dois, e noutra forma de realização não é maior do que um.
Numa forma de realização, um grupo Het1 que ocorre no substituinte Het1-C(0) - num grupo alquilo que representa R14 é um heterociclo de 4 membros a 6 membros, noutra forma de realização um heterociclo de 5 membros ou 6 membros, o qual é saturado ou insaturado e compreende um átomo de azoto endociclico através do qual Het1 está ligado e, opcionalmente, um heteroátomo endociclico adicional escolhido da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual está opcionalmente substituído como indicado em relação aos compostos de fórmula I em geral ou em qualquer forma de realização indicada acima ou abaixo. Numa forma de realização, um grupo Het1 que ocorre no substituinte Het1-C(0)- num grupo alquilo que representa R14 não compreende qualquer heteroátomo endociclico adicional além do átomo de azoto endociclico através do qual Het1 está ligado. Numa forma de realização, um grupo Het1 que ocorre no substituinte Het1-C(0)-num grupo alquilo que representa R14 é saturado ou compreende uma ligação dupla no anel, e noutra forma de realização é saturado. Numa forma de realização, o número de substituintes que estão opcionalmente presentes num grupo Het1 que ocorre no substituinte Het1-C(0)- num grupo alquilo que representa R14 é um, dois, três ou quatro, noutra forma de realização um, dois ou três, noutra forma de realização um ou dois, noutra forma de realização um. Numa forma de realização, os substituintes que estão opcionalmente presentes num grupo Het1 que ocorre no substituinte Het1-C(0)- num grupo alquilo que representa R14 são escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo- (C1-C4) , HO-, alquil-(C1-C4)-0- e oxo, noutra forma de realização da série consistindo de flúor, alquilo-(C1-C4), HO- e oxo, noutra forma de realização da série consistindo de flúor, alquilo-(C1-C4) e oxo, noutra forma de realização de alquilo-(C1-C4) e oxo, noutra forma de realização são substituintes oxo, e noutra forma de realização são substituintes alquilo-(C1-C4). Numa forma de realização, o número de substituintes oxo que estão opcionalmente presentes num grupo Het1 que ocorre no substituinte Het1-C(0)- num grupo alquilo que representa R14, não é maior do que dois, e noutra forma de realização não é maior do que um, e noutra forma de realização não estão presentes substituintes oxo num tal grupo Het1.
Numa forma de realização, um grupo Het3 que ocorre como um substituinte num grupo alquilo que representa R14 é um heterociclo monocíclico saturado de 4 membros a 6 membros que compreende um ou dois heteroátomos endociclicos idênticos ou diferentes, e noutra forma de realização compreende um heteroátomo endocíclico, os quais são escolhidos da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e está ligado através de um átomo de carbono endocíclico e está opcionalmente substituído como indicado em relação aos compostos de fórmula I em geral ou em qualquer forma de realização indicada acima ou abaixo. Numa forma de realização, os heteroátomos endociclicos num grupo Het que ocorre como um substitumte num grupo alquilo que representa R14 são escolhidos da série consistindo de azoto e oxigénio, noutra forma de realização da série consistindo de oxigénio e enxofre, noutra forma de realização são átomos de azoto, e noutra forma de realização são átomos de oxigénio. Numa forma de realização, o número de substituintes que estão opcionalmente presentes num grupo Het3 que ocorre como um substituinte num grupo alquilo que representa R14 é um, dois, três ou quatro, noutra forma de realização um, dois ou três, noutra forma de realização um ou dois, noutra forma de realização um. Numa forma de realização, os substituintes que estão opcionalmente presentes num grupo Het3 que ocorre como um substituinte num grupo alquilo que representa R14 são escolhidos da série consistindo de flúor e alquilo-(C1-C4) , noutra forma de realização da série consistindo de alquilo-(C1-C4) e oxo, noutra forma de realização são alquilo-(C1-C4) substituintes, e noutra forma de realização são substituintes oxo. Numa forma de realização, o número de substituintes oxo que estão opcionalmente presentes num grupo Het3 que ocorre como um substituinte num grupo alquilo que representa R14, não é maior do que dois, e noutra forma de realização não é maior do que um.
Numa forma de realização, os substituintes que estão opcionalmente presentes num grupo alquilo que representa R14 são escolhidos da série consistindo de halogéneo, HO-, R16-0-, oxo, cicloalquilo-(C3-C7) , Ar, Het1, Het3, H2N-C(O)-, alquil-(C4-C4)-NH-C(0)—, di (alquil-(C4-C4) ) N-C (0) - e Het4-C(O)-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo, HO-, R16-0-, oxo, cicloalquilo-(C3-C7) , Het1, Het3, H2N-C(O)-, alquil- (Ci—C4) -NH-C(O)—, di (alquil-(C!-C4) ) N-C (0) - e Het1-C(O)-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo, HO-, R16-0-, oxo, cicloalquilo-(C3-C7) , Het1, Het3, di (alquil-(Cq-C^ ) N-C (0) - e Het^CÍO)-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo, HO-, R16-0-, oxo, cicloalquilo- (C3-C7) , Het1 e Het3, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo, HO-, R16-0-, oxo, cicloalquilo-(C3-C7) , Ar, Het1 e Het3, noutra forma de realização da série consistindo de HO-, R16-0-, oxo, cicloalquilo-(C3-C7) , Ar, Het1, di (alquil-(C1-C4) ) N-C (0) - e Het1-C(O)-, noutra forma de realização da série consistindo de HO-, R16-0-, oxo, cicloalquilo-(C3-C7) , Ar, di (alquil- (C1-C4) ) N-C (0) - e Het1-C(O)-, noutra forma de realização da série consistindo de HO-, R16-0-, oxo, cicloalquilo-(C3-C7) e Ar, noutra forma de realização da série consistindo de HO-, R16-0-, oxo, cicloalquilo-(C3-C7) , di (alquil-(C1-C4) ) N-C (0) - e Het1-C(O)-, noutra forma de realização da série consistindo de HO-, R16-0-, oxo, cicloalquilo-(C3-C7) , Het1 e Het3, noutra forma de realização da série consistindo de HO-, R16-0-, oxo, cicloalquilo- (C3-C7) e Het3, noutra forma de realização da série consistindo de HO-, oxo, cicloalquilo-(C3-C7) e Het3, noutra forma de realização da série consistindo de HO-, oxo e cicloalquilo- (C3-C7) , noutra forma de realização da série consistindo de HO-, oxo e Het3, noutra forma de realização da série consistindo de HO- e oxo, noutra forma de realização da série consistindo de HO-, R16-0-, cicloalquilo- (C3-C7) e Het3, noutra forma de realização da série consistindo de HO-, cicloalquilo-(C3-C7) e Het3, noutra forma de realização da série consistindo de HO- e cicloalquilo- (C3-C7) , noutra forma de realização da série consistindo de HO- e Het3, noutra forma de realização são substituintes HO-, e noutra forma de realização são substituintes oxo. Numa forma de realização, o número de substituintes oxo que estão opcionalmente presentes num grupo alquilo que representa R14, não é maior do que dois, e noutra forma de realização não é maior do que um. Numa forma de realização, os átomos de halogéneo que ocorrem como substituintes num grupo alquilo que representa R14, são escolhidos da série consistindo de átomos de flúor e cloro, e noutra forma de realização são átomos de flúor e, além de estar substituído com um outro substituinte, nesta última forma de realização um grupo alquilo que representa R14 está, assim, opcionalmente substituído com substituintes flúor como se aplica aos grupos alquilo nos compostos da fórmula I em geral.
Os exemplos de grupos que podem representar R14, e a partir de qualquer um ou mais dos quais é escolhido R14 numa forma de realização da invenção, são metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, benzilo, 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo, 2-hidroxi-butilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo, 2-hidroxi-2-metil-butilo, 2-hidroxi-3-metil-butilo, 2-hidroxi-2,3-dimetil-butilo, 2-hidroxi-3,3-dimetil-butilo, 2-etil-2-hidroxi-butilo, 2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butilo, 2-etil-2-hidroxi-3-metil-butilo, 2-etil-2-hidroxi-3,3-dimetil-butilo, 2-ciclopropil-2-hidroxi-etilo, 2-ciclopropil-2-hidroxi-propilo, 2- ciclopropil-2-hidroxi-butilo, 2-oxo-propilo, 2-oxo-butilo, 3- metil-2-oxo-butilo, 3,3-dimetil-2-oxo-butilo, 2-ciclopropil-2-oxo-etilo.
No caso do grupo alquilo opcionalmente substituído que representa R14, incluindo os exemplos de grupos listados atrás que podem representar R14, conter um átomo de carbono quiral, o composto da fórmula I pode estar presente, em relação a este átomo de carbono, em qualquer das suas formas estereoisoméricas, i. e.f na configuração R ou na configuração S, ou na forma de uma mistura das formas estereoisoméricas em qualquer proporção, por exemplo como uma mistura das duas formas estereoisoméricas numa proporção molar de 1:1, como se aplica a todos os átomos de carbono quirais nos compostos da fórmula I. Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I tem num átomo de carbono quiral em R14 uma configuração estereoquimica pura, configuração R ou configuração S, ou configuração estereoquimica essencialmente pura, por exemplo, com uma proporção molar das duas configurações de 99:1 ou superior.
Numa forma de realização da invenção, o grupo alquilo- (Ci-C6) que representa o grupo R15 é um grupo alquilo- (C1-C4) , noutra forma de realização um grupo alquilo- (C1-C2) , noutra forma de realização um grupo metilo, em que todos estes grupos alquilo estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes como indicado em relação aos compostos de fórmula I em geral ou em qualquer forma de realização indicada acima ou abaixo. Numa forma de realização da invenção, o número de substituintes opcionais num grupo alquilo que representa R15 é um ou dois, noutra forma de realização um. Numa forma de realização, o grupo alquilo que representa R15 não está substituído. Numa forma de realização, os substituintes que estão opcionalmente presentes num grupo alquilo que representa R15 são escolhidos da série consistindo de HO- e alquil-(Ch-Ch)-0-.
Numa forma de realização da invenção, o grupo alquilo- (C!-C6) que representa o grupo R15 é um grupo alquilo- (θ!-θ4) , noutra forma de realização um grupo alquilo- (C!-C3) , noutra forma de realização um grupo alquilo- (C2-C3) , noutra forma de realização um grupo etilo, noutra forma de realização um grupo metilo, em que todos estes grupos alquilo estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes como indicado em relação aos compostos de fórmula I em geral ou em qualquer forma de realização indicada acima ou abaixo. Numa forma de realização da invenção, o número de substituintes opcionais num grupo alquilo que representa R16 é um ou dois, noutra forma de realização um. Numa forma de realização, um grupo alquilo que representa R14 não está substituído, noutra forma de realização está substituído com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes, noutra forma de realização está substituído com um substituinte. Numa forma de realização, os substituintes que estão opcionalmente presentes num grupo alquilo que representa R15 são escolhidos da série consistindo de HO- e alquil-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização são substituintes HO-, noutra forma de realização são substituintes alquil-(C1-C4)-0- e noutra forma de realização são substituintes alquil-(Ci-C2)-0-.
Numa forma de realização da invenção, o grupo R30 é escolhido da série consistindo de R31, cicloalquilo-(C3-C7) e Het3-CuH2u-, noutra forma de realização da série consistindo de cicloalquilo- (C3-C7) , R32-CuH2u- e Het3-CuH2u-, noutra forma de realização da série consistindo de R32-CuH2u- e Het3-CuH2u-, noutra forma de realizaçao R e R -CuH2u-, e noutra forma de realização R e R . Numa forma de realização, u e um numero inteiro escolhido da série consistindo de 0, 1 e 2, noutra forma de realização da série consistindo de 0 e 1, noutra forma de realização da série consistindo de 1 e 2, noutra forma de realização u é 0, e noutra forma de realização u é 1. Numa forma de realização, R30 é R32-CuH2u- e u é 0, i. e., nesta forma de 3 Ο χ ' realização R e escolhido da serie consistindo de fenilo e um heterociclo monocíclico aromático de 5 membros ou 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos endocíclicos idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre e está ligado através de um átomo de carbono endociclico, em que o fenilo e o heterociclo estão todos opcionalmente substituídos como indicado em relação aos compostos de fórmula I em geral ou em qualquer forma de realização indicada acima ou abaixo. Numa forma de realização, o grupo alcanodiilo bivalente CuH2u é um grupo linear.
Numa forma de realização, o grupo cicloalquilo- (C3-C7) que representa R30 é um grupo cicloalquilo- (C3-C6) , noutra forma de realização um grupo cicloalquilo- (C5-C6) , noutra forma de realização um grupo ciclopropilo. Numa forma de realização, um grupo Het que ocorre em R e um heterociclo monocíclico saturado de 4 membros a 6 membros, noutra forma de realização um heterociclo saturado de 5 membros ou 6 membros, noutra forma de realização um heterociclo saturado 6 membros, o qual compreende um ou dois heteroátomos endocíclicos idênticos ou diferentes, e noutra forma de realização compreende um heteroátomo endociclico, os quais são escolhidos da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e está ligado através de um átomo de carbono endociclico e está opcionalmente substituído como indicado em relação aos compostos de fórmula I em geral ou em qualquer forma de realização indicada acima ou abaixo. Numa forma de realização, os heteroátomos endocíclicos num grupo Het3 que ocorre em R30 são escolhidos da série consistindo de azoto e oxigénio, noutra forma de realização da série consistindo de oxigénio e enxofre, noutra forma de realização são átomos de azoto, e noutra forma de realização são átomos de oxigénio. Numa forma de realização, o número de substituintes que estão opcionalmente presentes num grupo Het3 que ocorre em R30 é um, dois, três ou quatro, noutra forma de realização um, dois ou três, noutra forma de realização um ou dois, noutra forma de realização um, e noutra forma de realização um grupo Het3 que ocorre em R não esta substituído. Numa forma de realização, os substituintes que estão opcionalmente presentes num grupo Het3 que ocorre em R30 são escolhidos da série consistindo de flúor e alquilo-(C1-C4), noutra forma de realização são substituintes alquilo- (C1-C4) .
Numa forma de realização da invenção, o grupo alquilo-(C1-C10) que representa R31 é um grupo alquilo-(Ci-C8) , noutra forma de realização um grupo alquilo-(C1-C4), noutra forma de realização um grupo alquilo- (C1-C3) , noutra forma de realização um grupo alquilo- (C1-C2) , noutra forma de realização um grupo metilo, noutra forma de realização um grupo alquilo- (C4-C8) , noutra forma de realização um grupo alquilo- (C5-C8) , em que todos estes grupos alquilo estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes como indicado em relação aos compostos de fórmula I em geral ou em qualquer forma de realização indicada acima ou abaixo. Numa forma de realização da invenção, o número de substituintes opcionais num grupo alquilo que representa R31 é um, dois ou três, noutra forma de realização um ou dois, noutra forma de realização um. Numa forma de realização, um grupo alquilo que representa R31 não está substituído, e noutra forma de realização está substituído com um, dois ou três, noutra forma de realização com um ou dois, noutra forma de realização com um substituinte como indicado. Numa forma de realização, os substituintes opcionais num grupo alquilo que representa R31 são escolhidos da série consistindo de halogéneo, cicloalquilo-(C3-C7) , alquil- (Ch-C6) -0- e NC-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo, cicloalquilo-(C3-C7) e alquil-(Ch-C6)-0-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo e cicloalquilo-(C3-C7) e noutra forma de realização são substituintes cicloalquilo-(C3-C7). Numa forma de realização, os átomos de halogéneo que ocorrem como substituintes num grupo alquilo que representa R31, são escolhidos da série consistindo de átomos de flúor e cloro, e noutra forma de realização são átomos de flúor e, além de estar substituído com um outro substituinte, nesta última forma de realização um grupo alquilo que representa R31 está, assim, opcionalmente substituído com substituintes flúor como se aplica aos grupos alquilo nos compostos da fórmula I em geral. Numa forma de realização, um grupo cicloalquilo- (C3-C7) que ocorre como um substituinte num grupo alquilo que representa R30 é um grupo cicloalquilo- (C3-Ce) , noutra forma de realização um grupo cicloalquilo-(C5-C6), noutra forma de realização um grupo ciclopropilo.
Numa forma de realização da invenção, o grupo R32 é escolhido da série consistindo de fenilo e um heterociclo monocíclico aromático de 5 membros ou 6 membros que compreende um ou dois heteroátomos endocíclicos idênticos ou diferentes, noutra forma de realização um heteroátomo endocíclico, os quais são escolhidos da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e está ligado através de um átomo de carbono endocíclico, noutra forma de realização da série consistindo de fenilo e um heterociclo monocíclico aromático de 6 membros que compreende um ou dois átomos de azoto como heteroátomos endocíclicos, em que o fenilo e o heterociclo estão todos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes como indicado em relação aos compostos de fórmula I em geral ou em qualquer forma de realização indicada acima ou abaixo. Numa forma de realização, os heteroátomos endociclicos num heterociclo aromático que representa R32 são escolhidos da série consistindo de azoto e enxofre, noutra forma de realização são átomos de azoto. Numa forma de realização, R32 é escolhido da série consistindo de fenilo e um heterociclo aromático de 6 membros como definido, noutra forma de realização R32 é um heterociclo monociclico de 6 membros como definido, noutra forma de realização R32 é escolhido da série consistindo de fenilo, tiofenilo e piridinilo, noutra forma de realização da série consistindo de fenilo e piridinilo, noutra forma de realização R32 é fenilo, e noutra forma de realização R32 é piridinilo, os quais estão todos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes como indicado em relação aos compostos de fórmula I em geral ou em qualquer forma de realização indicada acima ou abaixo. Numa forma de realização, o número de substituintes que estão opcionalmente presentes num grupo fenilo e num heterociclo aromático que representam R32 é um, dois, três ou quatro, noutra forma de realização um, dois ou três, noutra forma de realização um ou dois, noutra forma de realização um.
Numa forma de realização, os substituintes que estão opcionalmente presentes num grupo fenilo e num heterociclo aromático que representam R32, em particular, num grupo fenilo, são escolhidos da série a série consistindo de halogéneo, alquilo-(C4-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) , R33, alquil-(C4-C6)-0-, R33-0-, R33-alquil-(C4-C4)-0-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil-(C4-C6) -S(0)m-, H2N-S(O)2-, alquil-(C4-C4)-NH-S (0) 2-, di (alquil-(C4-C4) ) N- S (0)2 —λ alquil-(C4-C6)-NH-, di (alquil- (C4-C6) ) N-, Het1, alquil-(C4-C4)-C (0)-NH-, Ar-C(0)-NH-, alquil-(C4-C4)-S (0) 2-NH- e NC-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C4-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) , R33, alquil-(Cq-C6)-0-, R33- 0-, R33-alquil-(C4-C4)-0-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil-(C4-C6) - S(0)m—, H2N-S(O)2-, alquil-(Cq-C4)-NH-S (0) 2-, di (alquil- (C4-C4) ) N- S(0)2 —, alquil-(Cq-Cq)-NH-, di (alquil- (Cq-C6) ) N-, Het1 e NC-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C4-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) , R33, alquil-(C4-C6)-0-, R33-0-, R33-alquil-(C4-C4)-0-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil-(C4-C6) -S(0)m—, alquil-(C4-C6)-NH-, di (alquil-(C4-C6) ) N-, Het1 e NC-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C4-C6) , R33, alquil-(C4-C6)-0-, R33-0-, -O-CH2-O-, -0-CF2-0-, alquil-(C4-C6)-S (0) m-, Het1 e NC-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo, alquilo-(Ci-Cê) , R33, alquil-(C4-C6)-0-, R33-0-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O- e NC-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C4-C6) , R33, alquil-(C4-C6)-0-, R33-0- e NC-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C4-Cg) , cicloalquilo-(C3-C7) , R33, alquil-(C4-C6)-0-, R33-0-, R33-alquil- (C4-C4)-O-, -0-CH2-0-, -0-CF2-0-, alquil-(C4-C6)-S (0) m-, di(alquil-(C4-C4) ) N-S (0) 2-, H2N-, di (alquil-(C4-C6) ) N-, Het1, alquil-(C4-C4)- C(O)-NH-, Ar-C(0)-NH- e NC-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo, alquilo- (C4-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) , R33, alquil-(C4-C6)-0-, R33-0-, R33-alquil-(C4-C4)-0-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil-(C4-C6)-s (0)m-, di (alquil- (C4-C4) ) N-S (0) 2~, H2N-, di (alquil-(C4-C6) ) N-, Het1 e NC-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C4-C6) , cicloalquilo-(C3-C7), R33, alquil-(C4-C6)-0-, R33-0-, R33-alquil-(C4-C4)-0-, -0- CH2-0-, -0-CF2-0-, alquil-(C4-C6)-S (0) m-, di (alquil-(C4-C4) ) N-S (0) 2-, di (alquil-(C4-C6) ) N-, Het1 e NC-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo, alquilo- (Ch-Cb) , cicloalquilo-(C3-C7) , R33, alquil-(Cg-Cb)-0-, R33-0-, R33-alquil- (Cd-C4)-0-, alquil- (Cd-C6)-S (0) m-, di (alquil-(C4-C4) ) N-S (0) 2-, di (alquil-(Cd-C6) ) N-, Het1 e NC-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo, alquilo- (Cd-C6) , R33, alquil- (Cd-Cd) -0- e R33-0-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo, alquilo-(Ci-C6) , R33 e alquil-(Ci-C6)-0-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo, alquilo- (Ci-Ce) e R33, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo e alquilo- (Ci-Ce) . Numa forma de realização, no caso de estarem presentes substituintes da série consistindo de cicloalquilo- (C3-C7) , R33, R33-0-, R33-alquil-(C1-C4)-0-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, Het1 e Ar-C (0)-NH- num grupo fenilo e num heterociclo aromático que representam R32, estão presentes não mais do que dois desses substituintes, noutra forma de realização não mais do que um desses substituintes, sem quaisquer outros substituintes ou em conjunto com quaisquer outros substituintes.
Numa forma de realização, um grupo alquilo- (C4-C6) que ocorre num substituinte num grupo fenilo e num heterociclo aromático que representam R32 é um grupo alquilo- (C4-C4) , noutra forma de realização um grupo alquilo- (C4-C3) , noutra forma de realização um grupo alquilo- (C2-C2) , noutra forma de realização um grupo metilo. Numa forma de realização, um grupo cicloalquilo- (C3-C7) que ocorre como um substituinte num grupo fenilo e num heterociclo aromático que representam R32 é um grupo cicloalquilo-(C3-C6) , noutra forma de realização um grupo cicloalquilo-(C3-C5) , noutra forma de realização um grupo cicloalquilo- (C3-C4) , noutra forma de realização é um grupo ciclopropilo. Numa forma de realização, um grupo Ar que ocorre num substituinte num grupo fenilo e num heterociclo aromático que representam R32 é escolhido da série consistindo de fenilo e um heterociclo aromático 5 membros ou 6 membros que compreende um ou dois heteroátomos endociclicos idênticos ou diferentes, noutra forma de realização um heteroátomo endociclico, escolhido da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, o qual está ligado através de um átomo de carbono endociclico, e noutra forma de realização é um grupo fenilo, grupos esses que estão todos opcionalmente substituídos como indicado em relação aos compostos de fórmula I em geral ou em qualquer forma de realização indicada acima ou abaixo. Numa forma de realização, o número de substituintes opcionais num grupo Ar que ocorre num substituinte num grupo fenilo e num heterociclo aromático que representam R32 é um ou dois, noutra forma de realização um, e os substituintes opcionais são escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , alquil-(C1-C4)-0-, alquil- (C1-C4) —S (0) m- e NC-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C1-C4) e alquil-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo e alquilo-(C4-C4), e noutra forma de realização um tal grupo Ar não está substituído.
Numa forma de realização, um grupo Het1 que ocorre como um substituinte num grupo fenilo ou num heterociclo aromático que representa R32 é um heterociclo monociclico saturado ou insaturado de 4 membros a 6 membros, noutra forma de realização um heterociclo de 5 membros ou 6 membros, o qual compreende um átomo de azoto endociclico através do qual Het1 está ligado e, opcionalmente, um ou dois heteroátomos endociclicos adicionais, noutra forma de realização um heteroátomo endociclico adicional, os quais são escolhidos da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, o qual está opcionalmente substituído como indicado em relação aos compostos de fórmula I em geral ou em qualquer forma de realização indicada acima ou abaixo. Numa forma de realização, um grupo Het1 que ocorre como um substituinte num grupo fenilo ou num heterociclo aromático que representa R32 não compreende qualquer heteroátomo endocíclico adicional além do átomo de azoto endocíclico através do qual Het1 está ligado. Numa forma de realização, um grupo Het1 que ocorre como um substituinte num grupo fenilo ou num heterociclo aromático que representa R32 é saturado, noutra forma de realização é insaturado. Numa forma de realização, o número de substituintes que estão opcionalmente presentes num grupo Het1 que ocorre como um substituinte num grupo fenilo ou num heterociclo aromático que representa R32 é um, dois, três ou quatro, noutra forma de realização um, dois ou três, noutra forma de realização um ou dois, noutra forma de realização um, e noutra forma de realização um tal grupo Het1 não está substituído. Numa forma de realização, os substituintes que estão opcionalmente presentes num grupo Het1 que ocorre como um substituinte num grupo fenilo ou num heterociclo aromático que representa R32 são escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo- (Cq-C^ , HO-, alquil-(Cq-C4)-0- e oxo, noutra forma de realização da série consistindo de flúor, alquilo-(Cq-C4), HO- e oxo, noutra forma de realização da série consistindo de flúor, alquilo-(Ο4-Ο4) e oxo, e noutra forma de realização são substituintes alquilo-(Ο4-Ο4).
Os exemplos de grupos R32 a partir de qualquer um ou mais dos quais é escolhido R32 numa forma de realização da invenção, são fenilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3-bromo-fenilo, 4-bromo-fenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2.5- dicloro-fenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 2.3- difluoro-fenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 2,5-difluoro-fenilo, 2.6- difluoro-fenilo, 3,4-difluoro-fenilo, 2-cloro-6-fluoro- fenilo, 3,4,5-trifluoro-fenilo, 2-metil-fenilo (o-tolilo), 3-metil-fenilo (m-tolilo), 4-metil-fenilo (p-tolilo), 2.3- dimetil-fenilo, 2,4-dimetil-fenilo, 2,5-dimetil-fenilo, 2, 6-dimetil-fenilo, 3,4-dimetil-fenilo, 2-etil-fenilo, 3- etil-fenilo, 4-etil-fenilo, 3-isopropil-fenilo, 3-terc-butil- fenilo, 4-terc-butil-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4- trifluorometil-fenilo, 2-fluoro-5-metil-fenilo, 3-cloro-2- metil-fenilo, 5-cloro-2-metil-fenilo, 5-cloro-2-fluoro-3-metil-fenilo, 2-fluoro-3-trifluorometil-fenilo, 2-fluoro-5- trifluorometil-fenilo, 4-fluoro-3-trifluorometil-fenilo, 5- fluoro-3-trifluorometil-fenilo, 3-cloro-4-trifluorometil- fenilo, 5-cloro-2-trifluorometil-fenilo, 5-cloro-3- trifluorometil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 3-propoxi-fenilo, 3-isopropoxi-fenilo, 4-terc-butoxi-fenilo, 3-trifluorometoxi-fenilo, 4- trifluorometoxi-fenilo, 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilo, 5- cloro-2-metoxi-fenilo, 3-cloro-4-metoxi-fenilo, 5-fluoro-3- isopropoxi-fenilo, 2-fluoro-3-trifluorometoxi-fenilo, 4-metoxi-3,5-dimetil-fenilo, 3-metoxi-5-trifluorometil-fenilo, 2.3- metilenodioxi-fenilo, 2,3-difluorometilenodioxi-fenilo, 3.4- metilenodioxi-fenilo, 3,4-difluorometilenodioxi-fenilo, 3-metilsulfanil-fenilo, 3-etilsulfanil-fenilo, 3-trifluorometilsulfanil-fenilo, 3-metanossulfonil-fenilo, 3-etanossulfonil-fenilo, 3-sulfamoil-fenilo, 2-ciano-fenilo, 3-ciano-fenilo, 4-ciano-fenilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 3-cloro-tiofen-2-ilo, 4-cloro-tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 4,5-dicloro-tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-3-ilo, 2.5- dicloro-tiofen-3-ilo, 4-metil-tiofen-2-ilo, 5-metil-tiofen- 3-ilo, 4,5-dimetil-tiofen-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 6-cloro-piridin-3-ilo, 2-cloro-piridin-4-ilo, 2,6-dicloro- piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 2-cloro-6-metoxi-piridin-3-ilo.
Numa forma de realização da invenção, o grupo R33 é escolhido da série consistindo de fenilo e um heterociclo monocíclico aromático de 5 membros ou 6 membros que compreende um ou dois heteroátomos endocíclicos idênticos ou diferentes, noutra forma de realização um heteroátomo endocíclico, o qual é escolhido da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e está ligado através de um átomo de carbono endocíclico, em que o fenilo e o heterociclo estão todos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes como indicado em relação aos compostos de fórmula I em geral ou em qualquer forma de realização indicada acima ou abaixo. Numa forma de realização, os heteroátomos endocíclicos num heterociclo aromático que representa R33 são escolhidos da série consistindo de azoto e enxofre, noutra forma de realização são átomos de azoto. Numa forma de realização, R33 é escolhido da série consistindo de fenilo e um heterociclo aromático de 6 membros como definido, noutra forma de realização da série consistindo de fenilo e um heterociclo aromático de 6 membros que compreende um ou dois átomos de azoto como heteroátomos endocíclicos, noutra forma de realização R33 é um heterociclo monocíclico de 6 membros como definido, noutra forma de realização é um heterociclo aromático de 6 membros que compreende um ou dois átomos de azoto como heteroátomos endocíclicos, noutra forma de realização R33 é escolhido da série consistindo de fenilo, tiofenilo e piridinilo, noutra forma de realização da série consistindo de fenilo e piridinilo, noutra forma de realização R33 é fenilo, e noutra forma de realização R33 é piridinilo, os quais estão todos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes como indicado em relação aos compostos de fórmula I em geral ou em qualquer forma de realização indicada acima ou abaixo. Numa forma de realização, o número de substituintes que estão opcionalmente presentes num grupo fenilo e num heterociclo aromático que representam R33 é um, dois ou três, noutra forma de realização um ou dois, noutra forma de realização um.
Numa forma de realização, os substituintes que estão opcionalmente presentes num grupo fenilo e num heterociclo aromático que representam R33, são escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo- (C4-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) , HO-, alquil-(Ci-C6)-0-, alquil-(C4-C6)-S (0) m-, H2N-S(O)2-/- di (alquil-(C1-C4) ) N-S (0) 2_ e NC-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo, alquilo- (Ci-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) , HO-, alquil-(C4-C6)-0-, H2N-S(O)2-, di (alquil-(C4-C4) ) N-S (0) 2_ e NC-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo, alquilo- (C4-C6) , cicloalquilo-(C3-C7), HO-, alquil-(C4-C6)-0- e NC-, são escolhidos da série a série consistindo de halogéneo, alquilo-(C4-C4), alquil-(C4-C4)-0-, alquil-(C4-C4)-S (0) m- e NC-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo, alquilo- (C4-C4) , alquil-(C4-C4)-0- e NC-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C4-C4) e alquil-(C4-C4)-0-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo e alquilo- (C4-C4) . Numa forma de realização, um grupo alquilo- (C4-C6) que ocorre num substituinte num grupo fenilo e num heterociclo aromático que representam R33 é um grupo alquilo- (Ο2-Ο4) , noutra forma de realização um grupo alquilo- (C2-C3) , noutra forma de realização um grupo alquilo-(C2-C2) , noutra forma de realização um grupo metilo. Numa forma de realização, um grupo cicloalquilo- (C3-C7) que ocorre como um substituinte num grupo fenilo e num heterociclo aromático que representam R32 é um grupo cicloalquilo- (C3-C6) , noutra forma de realização um grupo cicloalquilo-(C3-Cs), noutra forma de realização um grupo cicloalquilo- (C3-C4) , noutra forma de realização é um grupo ciclopropilo.
Numa forma de realização da invenção, o grupo R40 é escolhido da série consistindo de hidrogénio e alquilo-(C2-C2), noutra forma de realização da série consistindo de hidrogénio e metilo, e noutra forma de realização R40 é hidrogénio. No caso de R30 e R40 serem diferentes e o átomo de carbono que tem R30 e R40 ser, assim, quiral, numa forma de realização da invenção o composto da fórmula I tem neste átomo de carbono, configuração estereoquímica pura, configuração R ou configuração S, ou configuração estereoquímica essencialmente pura, por exemplo com uma proporção molar das duas configurações de 99:1 ou superior. No caso de R30 ser R32-CuH2u- e u ser 0, í. e., R30 é fenilo ou um heterociclo aromático como definido, R40 é hidrogénio e R50 é hidrogénio, numa forma de realização da invenção o composto da fórmula I possui no átomo de carbono que tem R30 e R40 configuração S pura, ou configuração S essencialmente pura, por exemplo, com uma proporção molar de configuração S para configuração R de 99:1 ou superior.
No caso de R30 e R40 em conjunto serem um grupo bivalente (CH2)x, os dois grupos R30 e R40 em conjunto com o átomo de carbono que os contêm formam um anel cicloalcano escolhido de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano e ciclo-hexano, o qual contém as unidades -C (0)-NH e -C(R50) (R60)-G representadas na fórmula I no mesmo átomo de carbono endocíclico. Numa forma de realização da invenção, o número de substituintes alquilo-que estão opcionalmente presentes no grupo (CH2)X, é um, dois, três ou quatro, noutra forma de realização um ou dois, e noutra forma de realização não estão presentes substituintes alquilo no grupo (CH2)x. Numa forma de realização, um grupo alquilo-(C1-C4) que ocorre como um substituinte no grupo (CH2)X é um grupo metilo. Numa forma de realização, o número inteiro x é escolhido da série consistindo de 2, 4 e 5, noutra forma de realização de 4 e 5, noutra forma de realização x é 2, e noutra forma de realização x é 4. Numa forma de realização da invenção, R30 e R40 em conjunto não podem ser (CH2)X, e nesta forma de realização R30 e R40 têm, desse modo, apenas os seus outros significados como definidos.
Numa forma de realização da invenção, o grupo R50 é escolhido da série consistindo de hidrogénio, alquilo-(C1-C4) e HO-, noutra forma de realização da série consistindo de hidrogénio e alquilo-(Ο4-Ο4), noutra forma de realização da série consistindo de hidrogénio e alquilo-(Ch-C2), noutra forma de realização da série consistindo de hidrogénio e metilo, noutra forma de realização da série consistindo de hidrogénio e HO-, e noutra forma de realização R e hidrogénio.
Numa forma de realização da invenção, o grupo R60 é escolhido da série consistindo de hidrogénio e alquilo-(Ο4-Ο4), noutra forma de realização da série consistindo de hidrogénio e alquilo-(C4-C3) , noutra forma de realização da série consistindo de hidrogénio e alquilo- (Ch-C2) , noutra forma de realização da série consistindo de hidrogénio e metilo, e noutra forma de realização R60 é hidrogénio. Numa forma de realização da invenção, R50 e R60 são ambos hidrogénio. No caso de R50 e R60 serem diferentes e o átomo de carbono que tem R50 e R60 ser, assim, quiral, numa forma de realização da invenção o composto da fórmula I tem neste átomo de carbono, configuração estereoquimica pura, configuração R ou configuração S ou configuração estereoquimica essencialmente pura, por exemplo com uma proporção molar das duas configurações de 99:1 ou superior.
No caso de R50 e R60 em conjunto serem um grupo bivalente (CH2)y, os dois grupos R50 e R60 em conjunto com o átomo de carbono que os tem formam um anel cicloalcano escolhido de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano e ciclo-hexano, o qual tem as unidades -C(R30) (R40)- e G representadas na fórmula I no mesmo átomo de carbono endociclico. Numa forma de realização da invenção, o número de substituintes alquilo-(C1-C4) que estão opcionalmente presentes no grupo (CH2)y, é um, dois, três ou quatro, noutra forma de realização um ou dois, e noutra forma de realização não estão presentes substituintes alquilo no grupo (CH2)y. Numa forma de realização, um grupo alquilo-(Cq-C^ que ocorre como um substituinte no grupo (CH2)y é um grupo metilo. Numa forma de realização, o número inteiro y é escolhido da série consistindo de 2, 4 e 5, noutra forma de realização de 4 e 5, noutra forma de realização y é 2, e noutra forma de realização y é 4. Numa forma de realização da invenção, R50 e R60 em conjunto não podem ser (CH2)y, e nesta forma de realização R50 e R60 têm, desse modo, apenas os seus outros significados como definidos. Numa forma de realização da invenção, R50 e R50 em conjunto não podem ser (CH2)y se simultaneamente R30 e R40 em conjunto forem (CH2)X.
Numa forma de realização da invenção, o grupo R71 é escolhido da série consistindo de hidrogénio e alquilo-(C4-C6) , noutra forma de realização da série consistindo de hidrogénio e alquilo-(Cq-C4) , noutra forma de realização da série consistindo de hidrogénio e alquilo-(C4-C3), noutra forma de realização da série consistindo de hidrogénio e alquilo-(C1-C2) , noutra forma de realização R71 é hidrogénio, noutra forma de realização R71 é alquilo- (Ci-C6) , noutra forma de realização R71 é alquilo- (C1-C4) , noutra forma de realização R71 é alquilo- (C1-C3) , e noutra forma de realização R71 é alquilo- (Ci-C2) , em que todos estes grupos alquilo estão opcionalmente substituídos como indicado em relação aos compostos de fórmula I em geral ou em qualquer forma de realização indicada acima ou abaixo. Numa forma de realização, o número de substituintes que estão opcionalmente presentes num grupo alquilo que representa R71 é um ou dois, noutra forma de realização é um, noutra forma de realização um grupo alquilo que representa R71 não está substituído. Numa forma de realização, os substituintes que estão opcionalmente presentes num grupo alquilo que representa R71 são substituintes alquil- (Cq-C6) -0-, noutra forma de realização substituintes alquil- (Cq-C4) -0-, noutra forma de realização substituintes alquil- (cq-c3) -0-, noutra forma de realização substituintes alquil- (Cq-C6) -C (0) -0-, noutra forma de realização substituintes alquil-(Cq-C4)-C (0)-0-, noutra forma de realização substituintes alquil- (Cq-C3) -C (0) -0-.
Numa forma de realização da invenção, os grupos R72 e R73 são escolhidos independentemente um do outro da série consistindo de hidrogénio e alquilo-(Cq-C2), noutra forma de realização da série consistindo de hidrogénio e metilo. Numa forma de realização, um dos grupos R72 e R73 é hidrogénio e o outro é escolhido da série consistindo de hidrogénio e alquilo-(C!-C2) , noutra forma de realização da série consistindo de hidrogénio e metilo, e noutra forma de realização ambos os grupos R72 e R73 são hidrogénio.
Numa forma de realização da invenção, um grupo Ar em qualquer ocorrência nos compostos da fórmula I, independentemente de cada um dos outros grupos Ar, é escolhido da série consistindo de fenilo e um heterociclo monociclico aromático de 5 membros ou 6 membros que compreende um ou dois heteroátomos endociclicos idênticos ou diferentes, noutra forma de realização um heteroátomo endociclico, o qual é escolhido da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e que está ligado através de um átomo de carbono endociclico, noutra forma de realização Ar é escolhido da série consistindo de fenilo e um heterociclo aromático de 6 membros que compreende um ou dois átomos de azoto como heteroátomos endociclicos, noutra forma de realização Ar é escolhido da série consistindo de fenilo, tiofenilo e piridinilo, noutra forma de realização da série consistindo de fenilo e tiofenilo, noutra forma de realização da série consistindo de fenilo e piridinilo, noutra forma de realização um grupo Ar é fenilo, e noutra forma de realização um grupo Ar é piridinilo, em que o fenilo e todos os heterociclos estão opcionalmente substituídos como indicado em relação aos compostos de fórmula I em geral ou em qualquer forma de realização indicada acima ou abaixo. Numa forma de realização, o número de substituintes que estão opcionalmente presentes num grupo Ar, independentemente de cada dos outros grupos Ar, é um, dois, três ou quatro, noutra forma de realização um, dois ou três, noutra forma de realização um ou dois, noutra forma de realização um, e noutra forma de realização um grupo Ar não está substituído. Numa forma de realização, no caso de estarem presentes substituintes da série consistindo de -O-CH2-O- e -0-CF2-0- num grupo Ar, estão presentes não mais do que dois desses substituintes, noutra forma de realização não mais do que um desses substituintes, sem quaisquer outros substituintes ou em conjunto com quaisquer outros substituintes. Numa forma de realização, os substituintes que estão opcionalmente presentes num grupo Ar, independentemente de cada dos outros grupos Ar, são escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo-(Ci-C6) , alquil-(Ci-C6)-0-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil-(Ci-C6)-S (0) m- e NC-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo, alquilo- (Ci-C6) , alquil-(Ci-C6)-0-, alquil-(Ci-C6)-S (0) m- e NC-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo, alquilo- (Ci-C6) , alquil-(Ci-C6)-0- e NC-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo, alquilo- (Ci-C6) e alquil-(Ci-C6)-0-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C1-C4) e alquil-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização da série consistindo de halogéneo e alquilo-(C1-C4).
Um objecto da invenção são todos os compostos da fórmula I em que qualquer um ou mais elementos estruturais, tais como grupos, substituintes e números são definidos como em qualquer uma das formas de realização especificadas ou definições dos elementos ou têm um ou mais dos significados específicos que são aqui mencionados como exemplos de elementos, em que todas as combinações de uma ou mais formas de realização indicadas e/ou definições e/ou significados específicos do elementos, são um objecto da presente invenção. Também em relação a todos esses compostos da fórmula I, todas as suas formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em quaisquer proporções, e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, e os solvatos fisiologicamente aceitáveis de qualquer deles, são um objecto da presente invenção.
Como outro exemplo desse tipo, podem mencionar-se os compostos da fórmula I, em que A é escolhido da série consistindo de C(R2) e N; D é N(R2) ; E é N; R1 é escolhido da série consistindo de hidrogénio, halogéneo e alquilo- (C1-C4) ; R2 é Ar-CsH2s_, em que s é um número inteiro escolhido da série consistindo de 0, 1 e 2; e todos os outros grupos e números são definidos como na definição geral dos compostos da fórmula I ou em quaisquer formas de realização indicadas da invenção ou definições de elementos estruturais, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, e os solvatos fisiologicamente aceitáveis de qualquer deles.
Como outro exemplo desse tipo, pode mencionar-se os compostos da fórmula I, em que A é C (R1) ; D é N(R2); E é N; R1 é escolhido da série consistindo de hidrogénio, halogéneo e alquilo- (C1-C4) ; R2 é Ar-CsH2s-, em que s é 0; o grupo Ar no grupo R2, independentemente do significado de Ar noutras posições nos compostos da fórmula I, é escolhido da série consistindo de fenilo e um heterociclo aromático de 6 membros que compreende um ou dois átomos de azoto como heteroátomos endocíclicos, em que o fenilo e o heterociclo estão todos opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo- (Ci-C6) , alquil-(Ci-C6)-O-, alquil- (Cq-Cg) -S (O) m- e NC-; e todos os outros grupos e números são definidos como na definição geral dos compostos da fórmula I ou em quaisquer formas de realização indicadas da invenção ou definições de elementos estruturais, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, e os solvatos fisiologicamente aceitáveis de qualquer deles.
Como outro exemplo desse tipo, pode mencionar-se os compostos da fórmula I, em que R10 é Rn-0-; R11 é escolhido da série consistindo de hidrogénio e R14; R14 é alquilo- (Cq-Cg) , o qual está opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de HO-, R16-0-, oxo, cicloalquilo-(C3-C7) , Ar, Het1 e Het3; R16 é alquilo- (Οι-Οβ) , o qual está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de HO- e alquil-(C1-C4)-0-; e todos os outros grupos e números são definidos como na definição geral dos compostos da fórmula I ou em quaisquer formas de realização indicadas da invenção ou definições de elementos estruturais, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, e os solvatos fisiologicamente aceitáveis de qualquer deles.
Como outro exemplo desse tipo, pode mencionar-se os compostos da fórmula I, em que G é escolhido da série consistindo de R71-O-C(0)- e R72-N (R73) -C (0) -; R e R -CuH2u_, em que u e um numero inteiro escolhido da serie consistindo de 0 e 1; R32 é escolhido da série consistindo de fenilo e um heterociclo monocíclico aromático de 6 membros que compreende um ou dois átomos de azoto como heteroátomos endocíclicos, em que o fenilo e o heterociclo estão todos opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo- (Ch-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) , R33, alquil-(Ci-C6)-0-, R33-0-, R33-alquil-(C1-C4)-0-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil-(Ci-C6)-S (0)m-, alquil-(Ci-C6)-NH-, di (alquil- (Ci-C6) ) N-, Het1 e NC-; R33 é escolhido da série consistindo de fenilo e piridinilo, os quais estão todos opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , alquil-(C1-C4)-0-, alquil-(C1-C4)-S (0) m- e NC-; R40 é hidrogénio; R e hidrogénio; R60 é hidrogénio; e todos os outros grupos e números são definidos como na definição geral dos compostos da fórmula I ou em quaisquer formas de realização indicadas da invenção ou definições de elementos estruturais, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, e os solvatos fisiologicamente aceitáveis de qualquer deles.
Como outro exemplo desse tipo, pode mencionar-se os compostos da fórmula I, em que A é escolhido da série consistindo de C(R4) e N; D é N(R2); E é escolhido da série consistindo de C(R3) e N; G é escolhido da série consistindo de R71-O-C(0)- e R72-N (R73) -C (0) R1 é escolhido da série consistindo de hidrogénio, halogéneo, alquilo-(Ci-C6) , HO- e alquil-(Ci-C6)-0-; R2 é escolhido da série consistindo de alquilo- (C1-C7) , cicloalquil-(C3-C7)-CsH2s- e Ar-CsH2s-, em que s é um número inteiro escolhido da série consistindo de 0, 1, 2 e 3; R3 é escolhido da série consistindo de hidrogénio, halogéneo, alquilo-(C2-C6) e alquilo-(C2-C6)-0-; R10 é escolhido da série consistindo de R21-0-, R12-N (R13)-C (0)-0- e Het2-C(0)-0-; R11 é escolhido da série consistindo de hidrogénio, R14, cicloalquilo- (C3-C7) e Het3; R12 e R13 são escolhidos independentemente um do outro da série consistindo de hidrogénio, R15 e Ar; R14 é alquilo-(C4-C10) , o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, HO-, R16-0-, oxo, cicloalquilo-(C3-C7) , Ar, Het1, Het3, NC-, H2N-C(O)-, alquil-(C4-C4)-NH-C (0)-, di (alquil- (C4-C4) ) N-C (0) - e Het4-C(O)-; R15 é alquilo- (C4-C6) ; R16 é alquilo- (Οι-Οε) , o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de HO- e alquil-(C4-C4)-0-; R e escolhido da serie consistindo de cicloalquilo-(C3-C7) , R32-CuH2u- e Het3-CuH2u-, em que u é um número inteiro escolhido da série consistindo de 0, 1, 2 e 3; R32 é escolhido da série consistindo de fenilo e um heterociclo monocíclico aromático de 6 membros que compreende um ou dois átomos de azoto como heteroátomos endocíclicos, em que o fenilo e o heterociclo estão todos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo- (C4-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) , R33, HO-, alquil-(C4-C6)-0-, R33-0-, R33-alquil-(C4-C4)-0-, -0-CH2-0-, -0-CF2-0-, alquil-(C4-C6)-S (0) m-, di (alquil-(C4-C4) ) N- S (0) 2-, H2N-, di (alquil-(C4-C6) ) N-, Het1, alquil- (C4-C4) -C (0) -NH-,
Ar-C(0)-NH- e NC-; R33 é escolhido da série consistindo de fenilo e um heterociclo monocíclico aromático de 6 membros que compreende um ou dois átomos de azoto como heteroátomos endocíclicos, em que o fenilo e o heterociclo estão todos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo- (C2-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) , HO-, alquil-(Ci-C6)-0-, alquil- (C2-C6) -S (0) m-, H2N-S(O)2-, di (alquil-(Ο2-Ο4) ) N-S (0) 2~ e NC-; R40 é hidrogénio; R e escolhido da serie consistindo de hidrogénio e H0-; R60 é hidrogénio; R71 é escolhido da série consistindo de hidrogénio e alquilo- (Cp-Cg) , o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo alquil-(Ci-C6)-0- e alquil-(Ci-C6)-C (0)-0-; R72 e R73 são escolhidos independentemente um do outro da série consistindo de hidrogénio e alquilo- (C2-C2) ;
Ar, independentemente de cada dos outros grupos Ar, é escolhido da série consistindo de fenilo e um heterociclo monocíclico aromático de 5 membros ou 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos endocíclicos idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre e está ligado através de um átomo de carbono endocíclico, em que o fenilo e o heterociclo estão todos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C2-C6), alquil-(Ci-Cg)-0-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil-(Cq-Cs)-S (0) m- e NC-;
Het1, independentemente de cada dos outros grupos Het1, é um heterociclo monocíclico saturado ou insaturado de 4 membros a 8 membros que compreende um átomo de azoto endocíclico através do qual Het1 está ligado e, opcionalmente, um ou dois heteroátomos endociclicos adicionais idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , HO-, alquil-(C1-C4)-0-, oxo e NC-;
Het2 é um heterociclo monocíclico saturado de 4 membros a 7 membros que compreende um átomo de azoto endocíclico através do qual Het2 está ligado e, opcionalmente, um heteroátomo endocíclico adicional escolhido da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , HO- e alquil- (C1-C4) -0-;
Het3, independentemente de cada dos outros grupos Het3, é um heterociclo monocíclico saturado de 4 membros a 7 membros que compreende um ou dois heteroátomos endociclicos idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre e está ligado através de um átomo de carbono endocíclico, o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de flúor, alquilo-(C4-C4) e oxo; m, independentemente de cada dos outros números m, é um número inteiro escolhido da série consistindo de 0, 1 e 2; em que todos os grupos cicloalquilo, independentemente uns dos outros, estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de flúor e alquilo-(Cp-C^ ; em que todos os grupos alquilo, CsH2s, CuH2u, (CH2)X e (CH2)y, independentemente uns dos outros, e independentemente de quaisquer outros substituintes, estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes flúor; em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, e os solvatos fisiologicamente aceitáveis de qualquer deles.
Como outro exemplo desse tipo, pode mencionar-se os compostos da fórmula I, em que A é C(R1); D é N(R2); E é N; G é escolhido da série consistindo de R71-O-C (0)- e R72-N (R73) -C (0) -; R1 é escolhido da série consistindo de hidrogénio, halogéneo e alquilo- (Ο2-Ο4) ; R2 é Ar-CsH2s-, em que s é 0; R10 é Rn-0-; R11 é escolhido da série consistindo de hidrogénio e R14; R14 é alquilo-(Cg-Cho) , o qual está opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de HO-, R16-0-, oxo, cicloalquilo-(C3-C7) , Ar, Het1, di (alquil-(C1-C4) ) N- e Het^CÍO)-; R16 é alquilo- (Οι-Οβ) , o qual está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de HO- e alquil-(C1-C4)-0-; R e R -CuH2u-, em que u e um numero inteiro escolhido da serie consistindo de 0 e 1; R32 é escolhido da série consistindo de fenilo e um heterociclo monocíclico aromático de 6 membros que compreende um ou dois átomos de azoto como heteroátomos endocíclicos, em que o fenilo e o heterociclo estão todos opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo-(Ch-Ch), cicloalquilo-(C3-C7) , R33, alquil-(Ch-Ch)-0-, R33-0-, R33-alquil-(C4-C4)-0-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil- (Cq-Cs)-S (0) m-, di(alquil-(Ο2-Ο6) ) N-, Het1 e NC-; R33 é escolhido da série consistindo de fenilo e piridinilo, os quais estão todos opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo-(Ch-C4) , alquil-(C4-C4)-0-, alquil-(C4-C4)-S (0) m- e NC-; R40 é hidrogénio; R e hidrogénio; R60 é hidrogénio; R71 é escolhido da série consistindo de hidrogénio e alquilo- (Cd-Cg) , o qual está opcionalmente substituído com um substituinte escolhido da série consistindo alquil-(Cd-Ce)-0- e alquil- (Cd-C6) -C (0) -0-; R72 e R73 são escolhidos independentemente um do outro da série consistindo de hidrogénio e alquilo- (C1-C2) ;
Ar é escolhido da série consistindo de fenilo e um heterociclo aromático de 6 membros que compreende um ou dois átomos de azoto como heteroátomos endociclicos, em que o fenilo e o heterociclo estão todos opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo- (C4-C6) , alquil-(C4-C6)-0-, alquil- (C4-C6) -S (0) m- e NC-;
Het1, independentemente de cada dos outros grupos Het1, é um heterociclo monociclico saturado ou insaturado de 4 membros a 6 membros que compreende um átomo de azoto endociclico através do qual Het1 está ligado e, opcionalmente, um heteroátomo endociclico adicional escolhido da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, o qual está opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de flúor, alquilo-(C!-C4) , HO- e oxo; m, independentemente de cada dos outros números m, é um número inteiro escolhido da série consistindo de 0, 1 e 2; em que todos os grupos cicloalquilo, independentemente uns dos outros, estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de flúor e alquilo-(C1-C4) ; em que todos os grupos alquilo, CsH2s e CuH2u/- independentemente uns dos outros, e independentemente de quaisquer outros substituintes, estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes flúor; em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, e os solvatos fisiologicamente aceitáveis de qualquer deles.
Um objecto da invenção é também um composto da fórmula I que é escolhido de qualquer dos compostos específicos da fórmula I que são aqui divulgados, ou é qualquer dos compostos específicos da fórmula I que são aqui divulgados, independentemente de serem divulgados como um composto livre e/ou como um sal específico, ou um seu sal f isiologicamente aceitável, ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer deles, em que o composto da fórmula I é um objecto da invenção em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção. Por exemplo, um objecto da invenção é um composto da fórmula I que é escolhido de Ácido 3-[(5-hidroxi-l-fenil-lH-pirazole-3-carbonil)-amino]-3-(4-metoxi-fenil)-propiónico, Ácido 3- (3-terc-butoxi-fenil)-3-{ [1-(2,5-dimetil-fenil)-5- hidroxi-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)—3—{[ 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3- carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido 3-(3-fluoro-2-metil-fenil)-3-{[ 1-(4-fluoro-fenil)-5- hidroxi-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido 3-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-3-{[ 1-(4-fluoro-fenil)-5- hidroxi-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3- [ (5-metoxi-l-fenil-lH-pirazole-3-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propiónico, Ácido 3-[(5-hidroxi-l-fenil-lH-pirazole-3-carbonil)-amino]-3-(2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-propiónico, Ácido 3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-3-[(5-hidroxi-l-fenil-lH- pirazole-3-carbonil)-amino]-propiónico, Ácido 3-{ [1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(2'-fluoro-bifenil-4-il)-propiónico, Ácido 3-[(5-metoxi-l-fenil-lH-pirazole-3-carbonil)-amino]-3-(4-piridin-2-il-fenil)-propiónico, Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(4-metanossulfonil-fenil)-propiónico, Ácido (S)—3—{[5-hidroxi-l-(2-metanossulfonil-fenil)-1H)- pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-propiónico, Ácido (S) —3—{ [1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3- carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico, Ácido 3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH- pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido 3-{[5-ciclopropilmetoxi-l-(2-fluoro-fenil)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(3-fluoro-2-metil-fenil)-propiónico, Ácido (S)—3—{[5-ciclopropilmetoxi-l-(2-fluoro-fenil)-1H- pirazole-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{[5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{ [ 1-(2-fluoro-fenil)-5-(2- hidroxi-2-metil-propoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S) —3—{ [5-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propoxi)-1-(2-fluoro- fenil)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico , Ácido (S)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico , Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2- hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{ [l-(2-fluoro-fenil)-5-((S)—2 — hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[5-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-1- (2-fluoro-fenil)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,5-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{ [1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2- hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,5-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-propiónico, Ácido (S) -3-{ [1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-fenil)-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(4-metanossulfonil-fenil)-propiónico, Ácido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{ [1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2- hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, Ácido (S) -3-{ [1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico, Ácido (S) -3-{ [1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(4-trifluorometil-fenil)-propiónico, Ácido (S)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-3,3- dimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, Ácido (S)-3- (2-cloro-fenil)-3-{ [5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil- butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-3,3- dimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-3,3- dimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{ [1- (3-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S) -3-{ [1-(3-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil- butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S) -3-{ [1-(2-cloro-fenil) -5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil- butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil- butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, Ácido (S)-3- (2-cloro-fenil)-3-{ [1-(2-cloro-fenil)-5-((R)-2- hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S) -3-{ [1-(2-cloro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil- butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(2,3-dicloro-fenil)-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil- butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(2,4-dicloro-fenil)-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil- butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, Ácido (S) -3-{ [1-(4-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5- ( (S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5- ( (S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,5-dimetil-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5- ( (S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{ [l-(2-fluoro-fenil)-5-( (S)—2 — hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,5-dicloro-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S) -3-{ [1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-fenil) -propiónico, Ácido (S)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(4-metanossulfonil-fenil)-propiónico, Ácido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{ [l-(2-fluoro-fenil)-5-( (S)—2 — hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, Ácido (S)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico, Ácido (S) -3-{ [1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(4-trifluorometil-fenil)-propiónico, Ácido (S)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-3,3- dimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, Ácido (S)-3- (2-cloro-fenil)-3-{ [5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil- butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-3,3- dimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-3,3- dimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{ [1- (3-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{ [1- (3-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S) -3-{ [1-(2-cloro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil- butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S) -3-{ [1-(2-cloro-fenil) -5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil- butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil- butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{ [1-(2-cloro-fenil)-5-((S)—2 — hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S) -3-{ [1-(2-cloro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil- butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(2,3-dicloro-fenil)-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil- butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(2,4-dicloro-fenil)-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil- butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, Ácido (S) -3-{ [1-(4-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-aminol-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico , Ácido (S)-3-{ [1- (3-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{ [1- (4-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{ [1- (3-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico , Ácido (S)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, Ácido (S) -3-{ [1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{ [1- (3-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{ [1- (4-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(2,4-dimetil-fenil)-propiónico, Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3- (2-cloro-fenil)-3-{ [1-(2-cloro-fenil)-5-((R)-2- hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{ [1- (3-fluoro-fenil)-5-((R)-2- hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{ [1- (4-fluoro-fenil)-5-((R)-2- hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,5-dicloro-fenil)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,5-dicloro-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{ [1- (3-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)— 3 —{ [l-(4-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{ [1- (2-cloro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{ [1- (3-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, Ácido (S)— 3 —{ [l-(4-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{ [1- (3-fluoro-fenil)-5- ( (S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{ [1- (4-fluoro-fenil)-5- ( (S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{ [1- (3-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{ [l-(4-fluoro-fenil)-5-( (S)— 2 — hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S) -3-{ [1-(2-cloro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(2,4-dimetil-fenil)-propiónico, Ácido (S) -3-(2-cloro-fenil) -3-{ [5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{ [l-(2-cloro-fenil)-5-((S)—2 — hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{ [l-(3-fluoro-fenil)-5-( (S)—2 — hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{ [l-(4-fluoro-fenil)-5-( (S)—2 — hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5- ( (S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{ [1- (3-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{ [1- (4-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5- ( (S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{ [1- (3-fluoro-fenil)-5- ( (S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{ [1- (4-fluoro-fenil)-5- ( (S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,5-dicloro-fenil)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,5-dicloro-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{ [1- (2-cloro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil- butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((R)-2- hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3- (2-cloro-fenil)-3-{ [1-(3-fluoro-fenil)-5-((R)-2- hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S) -3-(2,3-dicloro-fenil) -3-{ [5-((R)-2-hidroxi-2,3- dimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((R)-2- hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-2,3- dimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, Ácido S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S) -3-{ [5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{ [1- (2-cloro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil- butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{ [l-(2-fluoro-fenil)-5-((S)—2 — hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{ [l-(3-fluoro-fenil)-5-((S)—2 — hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S) -3-(2,3-dicloro-fenil) -3-{ [5-((S)-2-hidroxi-2,3- dimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5- ( (S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{ [1- (3-fluoro-fenil)-5-((S)-2- hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-2,3- dimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, Ácido S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5- ( (S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-{ [1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil- butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2- hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5- ( (S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido 3-ciclo-hexil-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi- 2.3.3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}- propiónico, Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2- hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi- 2.3- dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3- (2-cloro-fenil)-3-{ [5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(3-ciano-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2- hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2- hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, Ácido (S) -3-{ [1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-{ [ 1-(2-fluoro-fenil)-5-(2- hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(2-metoxi-fenil)-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico, Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi- 2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido 3-ciclo-hexil-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil- butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{ [l-(2-fluoro-fenil)-5-( (S)-2- hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2- hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-{[5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2- hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(4-cloro-fenil)-3-{ [l-(2-fluoro-fenil)-5-((S)—2 — hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((R)-2- hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1- (2-fluoro-fenil)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{ [l-(2-fluoro-fenil)-5-( (S)—2 — hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((S)-2- hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico, Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5- ( (S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil- butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(3-metoxi-fenil) -propiónico, Ácido 3-ciclo-hexil-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{[5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(3-metoxi-fenil)-propiónico, Ácido (S)-3-(3-ciano-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi- 2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,6-difluoro-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5- (2- hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{ [l-(2-fluoro-fenil)-5-((S)—2 — hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(2-metoxi-fenil)-propiónico, Ácido (S) -3-{ [1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil- butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(2-metoxi-fenil)-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil- butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico, Ácido 3-ciclo-hexil-3-{ [ 1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3- dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-aminol-5-metil-hexanóico, Ácido (R)-3-(4-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi- 3.3- dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,6-difluoro-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)—5— ( (S) — 2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil- butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-4-fenil-butirico, Ácido (S)-3-(3 — fluoro-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5- ( (S)-2- hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido 3-ciclo-hexil-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi- 2.3.3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}- propiónico, Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil- butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-4-fenil-butirico, Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(2-metoxi-fenil)-propiónico, Ácido 3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil- butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-5-metil-hexanóico, Ácido (1-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil- butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-ciclopentil)-acético, Ácido (1-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil- butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-ciclopentil)-acético, Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil- butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-4-fenil-butírico, Ácido 3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil- butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-2-fenil-propiónico, Ácido (S)-3-(4-cloro-fenil)-3-{ [1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2- hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-4-fenil-butírico, Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil- butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-2-fenil-propiónico, Ácido (S)-4-(4-ciano-fenil)-3-{ [l-(2-fluoro-fenil)-5-((S)—2 — hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-aminol-butírico, Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-4-(4-ciano-fenil)-3-{ [l-(2-fluoro-fenil)-5-((S)—2 — hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-butírico, Ácido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{ [l-(2-fluoro-fenil)-5-( (S)—2 — hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-4- (4-ciano-fenil)-3-{ [1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi- 2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-butirico, Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-4-fenil-butirico, Ácido (S) -3-{ [1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil- butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-4-fenil-butirico, Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[5-(3,3-dimetil-2-οχο- butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-fenil)-propiónico, Ácido (S)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-5-metil-hexanóico, Ácido (S)—3—{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil- butoxi) -lH-pirazole-3-carbonil]-aminol-5-metil-hexanóico, Ácido (1—{ [1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-ciclopentil)-acético, Ácido (S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-{ [ 1-(2-fluoro-fenil)-5-(2- hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-(2- hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{ [ 1-(2-fluoro-fenil)-5-(2- hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5- (2- hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil- butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-fenil)-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-fenil)-propiónico, Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil- butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-5-metil-hexanóico, Ácido (S) -3-{ [1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-4-fenil-butirico, Ácido (1—{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-ciclopentil)-acético, Ácido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((R)-2- hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(3-metoxi-fenil)-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-5-metil-hexanóico, Ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S) -3-{ [1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, Ácido (S)-3- (2-cloro-fenil)-3-{ [1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2- hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3- (2-fluoro-fenil)-3-{ [1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2- hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S) -3-{ [1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico, Ácido (S)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-4-fenil-butirico, Ácido (S)-3-(3-ciano-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2- hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-4-(4-ciano-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2- hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-butírico, Ácido (S)-3-(2,6-difluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)- 2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3- (3-fluoro-fenil)-3-{ [1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2- hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil- butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-aminol-5-metil-hexanóico, Ácido (S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-{ [l-(2-fluoro-fenil)-5-((S)—2 — hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{ [l-(2-fluoro-fenil)-5-( (S)-2- hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(3-ciano-fenil)-3-{ [l-(2-fluoro-fenil)-5-((S)—2 — hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(3-metoxi-fenil)-propiónico, Ácido (S)-3- (3-fluoro-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((S)-2- hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{ [l-(2-fluoro-fenil)-5-( (S)—2 — hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-5-metil-hexanóico, Ácido (1—{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-ciclopentil)-acético, Ácido (S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-{ [l-(2-fluoro-fenil)-5-((S)—2 — hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{ [l-(2-fluoro-fenil)-5-((S)—2 — hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((S)- 2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S) -3-{ [1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(3-metoxi-fenil)-propiónico, Ácido (S)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-5-metil-hexanóico, Ácido (S)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico, Ácido (S)-4-(4-ciano-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2- hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-butírico, Ácido (S)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-fenil)-propiónico, Ácido (S)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2-fenil-propoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, { (S) —2—[ (Piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-1-o-tolil-etil}-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxilico; composto com ácido trifluoroacético, [(S)-2-(Ciclopropilmetil-carbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico, {(S)—2—[(Furan-2-ilmetil)-carbamoil]-1-o-tolil-etil}-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxilico, [(S)-2-(3-Dimetilamino-propilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico; [(S)-2-(1-Etil-propilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida do ácido 1- (2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico, (S)-2-Ciclo-hexilcarbamoil-l-o-tolil-etil)-amida do ácido 1- (2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxilico, [(S)-3-(S)-3-Hidroxi-pirrolidin-l-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3- carboxílico, [(S) -l-o-Tolil-2-(R)-1,2,2-trimetil-propilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxilico, [(S)-3-(R)-3-Hidroxi-pirrolidin-l-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3- carboxílico, [(S)-2-(S)-sec-Butilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico, [(S)-3-(S)-3-Hidroxi-piperidin-l-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3- carboxílico, [(S)-2-(Carbamoilmetil-metil-carbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxilico, [(S)-2-(R)-1-Ciclopropil-etilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico, [(S) -2-(S) -1-Ciclopropil-etilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico, (S)-2-Ciclobutilcarbamoil-l-o-tolil-etil)-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxilico, { (S) —2—[ (Piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-1-o-tolil-etil}-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico; composto com ácido trifluoroacético, (S)-2-Ciclopentilcarbamoil-l-o-tolil-etil)-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxilico, [(S)-2-(2-Metoxi-l-metil-etilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico, [(S)-2-(2,2-Difluoro-etilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico, [(S) -l-o-Tolil-2-(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico, [ (S)-2-(2-Ciclopropil-etilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico, {(S)-2-[(Pirimidin-5-ilmetil)-carbamoil]-1-o-tolil-etil}-amida do ácido 1-(2—fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico, (S)-2-Butilcarbamoil-l-o-tolil-etil)-amida do ácido 1- (2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico, { (S)—2— [ (Furan-3-ilmetil)-carbamoil]-1-o-tolil-etil}-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico, { (S) —2—[ (Piridin-4-ilmetil)-carbamoil]-1-o-tolil-etil}-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxilico; composto com ácido trifluoroacético, [(S)-2-(1,1-Dimetil-propilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico, [(S)-2-(R)-sec-Butilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida do ácido 1- (2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxilico, (S)-2-Isobutilcarbamoil-l-o-tolil-etil)-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico, [ (S)-l-o-Tolil-2-(S)-1,2,2-trimetil-propilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico, [(S)-2-(1-Metoximetil-propilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico, (S)-2-terc-Butilcarbamoil-l-o-tolil-etil)-amida do ácido 1- (2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico, [(S)-2-(5-Metil-lH-pirazol-3-ilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida do ácido 1-(2—fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico, [(S)-2-(2,2-Dimetil-propilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico, [(S)-2-(3-Hidroxi-2,2-dimetil-propilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3- carboxílico, [(S)-2-(Cianometil-carbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida do ácido 1- (2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico, [(S)-2-(R)-1-Hidroximetil-2-metil-propilcarbamoil)-1-o-tolil-etil] -amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico, { (S) -2-[ (lH-Tetrazol-5-ilmetil)-carbamoil]-1-o-tolil-etil}-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico, (S)-2-Isopropilcarbamoil-l-o-tolil-etil)-amida do ácido 1- (2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico, [(S)-2-(1-Metil-lH-pirazol-3-ilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico, [ (S)-2-(2-Oxo-pirrolidin-3-ilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico, [(S)-2-(5-Metil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico, (S)-2-Ciclopropilcarbamoil-l-o-tolil-etil)-amida do ácido 1- (2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxilico, {(S)—2—[(Isoxazol-5-ilmetil)-carbamoil]-1-o-tolil-etil}-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico, [(S)-2-(2-Metoxi-etilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico, [(S)-2-(S)-1-Hidroximetil-2-metil-propilcarbamoil)-1-o-tolil-etil] -amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico, [(S) -2-(S) -2-Metoxi-l-metil-etilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico, (S)— 2 —{ [ (S)-l-(Tetra-hidro-furan-2-il)metil]-carbamoil}-1-o-tolil-etil)-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH- pirazole-3-carboxilico e [(S)-2-(R)-1,2-Dimetil-propilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico, ou que é qualquer um destes compostos, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer deles, em que o composto da fórmula I é um objecto da invenção em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, a menos que seja indicada uma forma
estereoisomérica específica em relação a quaisquer átomos de carbono no respectivo composto.
Outro objecto da presente invenção são os processos para a preparação dos compostos da fórmula I que são delineados abaixo e através dos quais se podem obter os compostos. Por exemplo, a preparação dos compostos da fórmula I pode ser realizada fazendo reagir um composto da fórmula II com um composto da fórmula III com formação de uma ligação amida. Vários métodos de síntese para a formação da ligação amida são descritos, por exemplo, em C. A. G. N. Montalbetti et al. , Tetrahedron 61 (2005), 10827-10852 .
Os grupos A, D, E, G, R10, R30, R40, R50 e R60 nos compostos das fórmulas II e III são definidos como nos compostos da fórmula I e, adicionalmente, podem estar presentes grupos funcionais na forma protegida ou na forma de um grupo precursor que é mais tarde convertido no grupo final. O grupo J nos compostos da fórmula II pode ser HO- (hidroxilo), i. e. o composto da fórmula II pode ser, desse modo, um ácido carboxílico, ou outro grupo que pode ser substituído com o grupo NH no composto da fórmula III por uma reacção de substituição, por exemplo um grupo ariloxilo tal como fenoxilo opcionalmente substituído ou um grupo alquiloxilo tal como um grupo alquil-(C1-C4)-O-, por exemplo, um grupo alquil-(C1-C3)-O- como metoxilo ou etoxilo, ou halogéneo, por exemplo, cloro ou bromo, e o composto da fórmula II pode ser, desse modo, um éster reactivo como um éster de arilo ou éster de alquilo, por exemplo um éster metílico ou éster etílico, ou um halogeneto de ácido, por exemplo, um cloreto de ácido ou brometo de ácido, do respectivo ácido carboxílico. Os compostos das fórmulas II e III podem ser também utilizados, e os compostos da fórmula I obtidos, na forma de um sal, por exemplo, um sal de adição de ácido tal como um hidro-halogeneto, por exemplo, um cloridrato, do composto da fórmula III e/ou um sal de metal alcalino, por exemplo um sal de sódio, de um composto da fórmula II em que J é HO-. Do mesmo modo, em todas as outras reacções na preparação dos compostos da fórmula I, incluindo a preparação de compostos de partida, os compostos podem ser também utilizados e/ou os produtos obtidos na forma de um sal.
No caso de ser utilizado um composto da fórmula II em que J é HO-, o grupo ácido carboxílico HO-C(0)- é geralmente activado in situ por meio de um reagente de acoplamento de amida habitual ou convertido num derivado de ácido carboxílico reactivo que pode ser preparado in situ ou isolado. Por exemplo, o composto da fórmula II em que J é HO- pode ser convertido num halogeneto de ácido, tal como o composto da fórmula II em que J é cloro ou bromo, por tratamento com cloreto de tionilo, pentacloreto de fósforo, tribrometo de fósforo ou cloreto de oxalilo, ou tratado com um cloroformato de alquilo como cloroformato de etilo ou cloroformato de isobutilo para dar um anidrido misto. Num método favorável para conversão no cloreto de ácido, o ácido é tratado com cloreto de oxalilo na presença de uma quantidade catalítica de uma amida, tal como N,N-dimetilformamida num solvente inerte, tal como um hidrocarboneto ou hidrocarboneto clorado ou um éter, a temperaturas desde cerca de 0 °C a cerca de 60 °C, por exemplo à temperatura ambiente. Os reagentes de acoplamento de amida habituais que podem ser utilizados, são o anidrido propanofosfónico, N,N'-carbonildiazoles como N,N'-carbonildiimidazole (CDI), carbodiimidas como 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC), 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) ou cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), carbodiimidas em conjunto com aditivos como 1-hidroxi-benzotriazole (HOBT) ou l-hidroxi-7-azabenzotriazole (HOAT), reagentes de acoplamento à base de urónio como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-N, N, N ' , N'-tetrametilurónio (HATU), hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio (HBTU) ou tetrafluoroborato de O-(ciano(etoxicarbonil)metilenoamino)-N,N,NN'-tetrametilurónio (TOTU) e reagentes de acoplamento à base de fosfónio como hexafluorofosfato de (benzotrazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfónio (BOP), hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)tripirrolidinofosfónio (PyBOP) ou hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfónio (PyBroP).
As condições reaccionais para a preparação dos compostos da fórmula I a partir de compostos das fórmulas II e III dependem das caracteristicas do caso especifico, por exemplo, o significado do grupo J ou o reagente de acoplamento utilizado, e são familiares para um especialista face ao conhecimento geral na técnica. Por exemplo, no caso de um composto da fórmula II em que J é alquil-0-, como metoxilo ou etoxilo, ser feito reagir com um composto da fórmula III, a reacção é geralmente realizada num solvente inerte, por exemplo, um hidrocarboneto ou hidrocarboneto clorado como benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno, diclorometano, clorofórmio ou dicloroetano, um éter como tetra-hidrofurano (THF), 2-metiltetra-hidrofurano, dioxano, éter dibutílico, éter diisopropílico ou dimetoxietano (DME), ou uma mistura de solventes, a temperaturas elevadas, por exemplo, a temperaturas desde cerca de 40 °C a cerca de 140 °C, em particular a temperaturas desde cerca de 50 °C a cerca de 120 °C, por exemplo, próximo da temperatura de ebulição do solvente. No caso de um composto da fórmula II em que J é halogéneo, como cloro ou bromo, ser feito reagir com um composto da fórmula III, a reacção é geralmente realizada do mesmo modo num solvente inerte, por exemplo, um hidrocarboneto ou hidrocarboneto clorado ou éter como aqueles supramencionados, um éster como acetato de etilo ou acetato de butilo, um nitrilo como acetonitrilo, ou água, ou uma mistura de solventes incluindo uma mistura de água e um solvente orgânico que é miscivel ou imiscivel com água, a temperaturas desde cerca de -10 °C a cerca de 100 °C, em particular, a temperaturas desde cerca de 0 °C a cerca de 80 °C, por exemplo próximo da temperatura ambiente. Favoravelmente, a reacção de um composto da fórmula II em que J é halogéneo com um composto da fórmula III é realizada na presença de uma base, tais como uma amina terciária, como trietilamina, N-etil-diisopropilamina (EDIA), N-metilmorfolina, N-etilmorfolina ou piridina, ou uma base inorgânica, tais como um hidróxido, carbonato ou hidrogenocarbonato de metal alcalino, como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de sódio.
No caso de um composto da fórmula II em que J é HO- ser feito reagir com um composto da fórmula III e o grupo ácido carboxilico ser activado por meio de um reagente de acoplamento de amida, tais como, por exemplo, uma carbodiimida ou TOTU, a reacção é geralmente realizada sob condições anidras num solvente aprótico inerte, por exemplo, um éter como THF, dioxano ou DME, uma amida como N, N-dimetilf ormamida (DMF) ou N-metilpirrolidona (NMP), a temperaturas desde cerca de -10 °C a cerca de 40 °C, em particular, a temperaturas desde cerca de 0 °C a cerca de 30 °C, por exemplo, à temperatura ambiente, na presença de uma base, tais como uma amina terciária, como trietilamina, EDIA, N-metilmorfolina ou N-etilmorfolina. No caso do composto da fórmula III ser utilizado na forma de um sal de adição de ácido na reacção com o composto da fórmula II, é geralmente adicionada uma quantidade suficiente de uma base para libertar o composto livre da fórmula III.
Como indicado acima, durante a formação da ligação amida entre os compostos das fórmulas II e III, os grupos funcionais nos compostos das fórmulas II e III podem estar presentes na forma protegida ou na forma de um grupo precursor. Dependendo das características do caso específico, pode ser necessário ou aconselhável, para evitar um curso de reacção indesejado ou reacções secundárias, bloquear temporariamente quaisquer grupos funcionais com grupos de protecção e removê-los mais tarde, ou deixar os grupos funcionais estarem presentes na forma de um grupo precursor que é mais tarde convertido no grupo final desejado. Isto aplica-se correspondentemente a todas as reacções no decurso da síntese dos compostos da fórmula I incluindo na síntese de intermediários, compostos de partida e unidades estruturais. As respectivas estratégias de síntese são geralmente utilizadas na técnica. Os detalhes sobre grupos de protecção e a sua introdução e remoção são descritos, por exemplo, em P. G. M. Wuts e T. W. Greene, Greene' s Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed. (2007), John Wiley & Sons.
Os exemplos de grupos de protecção que podem ser mencionados, são os grupos de protecção benzilo que podem ocorrer na forma de éteres benzílicos de grupos hidroxilo e ésteres benzílicos de grupos ácido carboxílico a partir dos quais o grupo benzilo pode ser removido por hidrogenação catalítica na presença de um catalisador de paládio, os grupos de protecção terc-butilo que podem ocorrer na forma de ésteres terc-butílico de grupos ácido carboxílico a partir dos quais o grupo terc-butilo pode ser removido por tratamento com ácido trifluoroacético, os grupos de protecção acilo que podem ser utilizados para proteger grupos hidroxilo e grupos amino na forma de ésteres e amidas e os quais podem ser dissociados por hidrólise ácida ou básica, e os grupos de protecção alquiloxicarbonilo que podem ocorrer na forma de derivados de terc-butoxicarbonilo de grupos amino os quais podem ser dissociados por tratamento com ácido trifluoroacético. As reacções indesejadas de grupos ácido carboxílico, por exemplo, o grupo ácido carboxílico presente no composto da fórmula III no caso de G ser um grupo ácido carboxílico no composto desejado da fórmula I, podem ser também evitadas utilizando-os na reacção com os compostos da fórmula II na forma de outros ésteres, por exemplo, na forma de ésteres de alquilo como o éster metílico ou etílico, o qual pode ser dissociado por hidrólise, por exemplo, por meio de um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio. Como exemplos de um grupo precursor, pode mencionar-se o grupo ciano (NC-, N=C-) que pode ser convertido num grupo ácido carboxílico, um grupo éster de ácido carboxílico e um grupo carboxamida sob condições hidrolíticas ou num grupo aminometilo por redução, e o grupo nitro que pode ser convertido num grupo amino por redução, por exemplo, por hidrogenação catalítica ou por redução, por exemplo, com ditionito de sódio. Um outro exemplo de um grupo precursor é um grupo oxo, o qual pode estar inicialmente presente no decurso da síntese de compostos da fórmula I contendo um grupo hidroxilo, e o qual pode ser reduzido, por exemplo com um hidreto complexo, tal como boro-hidreto de sódio, ou feito reagir com um composto organometálico, por exemplo, um composto de Grignard. Se estiverem presentes quaisquer grupos de protecção ou grupos precursores nos compostos das fórmulas II e III e o produto directo da reacção não for ainda o composto final desejado, a remoção do grupo de protecção ou conversão no composto desejado pode ser, em geral, também realizada in situ.
Os compostos de partida para a síntese dos compostos da fórmula I podem ser geralmente preparados de acordo com processos descritos na literatura ou de modo análogo a tais processos, ou estão comercialmente disponíveis. Como um exemplo da síntese de compostos da fórmula II, os processos sintéticos para a síntese de compostos da fórmula II nos quais A é C(R2), D é N (R2) e E é N, i. e., de ácidos e derivados de ácidos 5-pirazole-3-carboxílicos substituídos com oxigénio, são delineados a seguir. Num tal processo, o ácido oxalacético da fórmula IV é feito reagir com uma hidrazina substituída da fórmula V num solvente tal como água na presença de um ácido, tais como ácido sulfúrico, ácido clorídrico ou ácido acético, para dar um ácido 5-hidroxi-pirazole-3-carboxílico da fórmula lia em que R e R1 são hidrogénio e o qual pode ser depois feito reagir com um composto da fórmula III.
De um modo semelhante, o oxalacetato de dietilo, i. e., o composto da fórmula VI em que R1 é hidrogénio e R' é etilo, pode ser feito reagir com uma hidrazina substituída para dar um composto da fórmula lia em que R1 é hidrogénio e R é etilo, e os oxalilacetatos substituídos, por exemplo, compostos da fórmula VI em que R1 é um grupo alquilo, tais como metilo ou etilo e R' é etilo, podem ser feitos reagir com uma hidrazina substituída, por exemplo aquecendo os componentes e/ou tratando-os com uma base, tal como um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, para dar um composto da fórmula lia em que R1 é hidrogénio ou tem outro significado diferente de hidrogénio, respectivamente, e R é um grupo alquilo, como descrito, por exemplo, em S. Sugiura et al. , J. Med. Chem. 20 (1997), 80-85; P. E. Gagnon et al. , Can. J. Chem. 30 (1952), 904-914; ou no documento JP 2000/169453. Os compostos da fórmula lia, em que R1 é hidrogénio e R é um grupo alquilo, tal como metilo, podem ser também preparados por reacção de um acetilenodicarboxilato da fórmula VII, por exemplo, acetilenodicarboxilato de dimetilo, com um derivado de hidrazina num solvente, tal como um álcool como metanol na presença de uma base, tal como uma amina terciária, por exemplo trietilamina ou EDIA (cf. E. Buchner, Chem. Ber. 22 (1889), 2929-2932). Os grupos R1 e R2 nos compostos das fórmulas lia, V e VI são definidos como nos compostos da fórmula I e, além disso, os grupos funcionais podem estar presentes na forma protegida ou na forma de um grupo precursor que é mais tarde convertido no grupo final. Dependendo do caso individual, nestes processos R1 é, em particular, hidrogénio ou um grupo tal como alquilo- (Οι-Οβ) , por exemplo, metilo ou etilo, e R e, em particular, um grupo aromatico, tais como um grupo fenilo ou grupo heterociclico aromático opcionalmente substituído. 0 grupo R' nos compostos das fórmulas VI e VII é alquilo-(C1-C4) , por exemplo, metilo ou etilo. Como indicado, o grupo R nos compostos da fórmula lia pode ser hidrogénio ou alquilo-(C1-C4) , por exemplo, metilo ou etilo. Os compostos da fórmula lia, bem como outros compostos adequados que ocorrem na síntese dos compostos da fórmula I e os próprios compostos da fórmula I, podem estar também presentes noutras formas tautoméricas, em particular, a forma na qual o grupo hidroxilo na posição 5 está presente como um grupo oxo e o átomo de azoto endocíclico na posição 2 tem um átomo de hidrogénio.
Se desejado para a utilização pretendida do composto da fórmula lia na síntese do composto da fórmula I, um composto da fórmula lia em que R é hidrogénio, i. e., um ácido carboxílico, pode ser facilmente convertido num composto da fórmula lia em que R é alquilo- (C4-C4) , ou noutro éster de ácido carboxílico, bem como um composto da fórmula lia é alquilo-(C1-C4) pode ser convertido num composto da fórmula lia em que R é hidrogénio. Tais conversões podem ser realizadas sob condições correntes que
são bem conhecidas de um especialista na técnica. Por exemplo, uma esterificação de um ácido carboxilico para dar um éster tal como um éster metilico ou etílico pode ser realizada tratando o ácido carboxilico no respectivo álcool como solvente com um ácido como cloreto de hidrogénio ou com cloreto de tionilo, e uma saponificação de um éster de ácido carboxilico tal como um éster metilico ou etílico para dar o ácido carboxilico pode ser realizada tratando o éster num solvente, tais como um álcool como metanol ou etanol, um éter como THF ou dioxano, ou uma cetona como metilisobutilcetona, ou uma mistura dos mesmos na presença de água com uma base, tal como um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio. Isto aplica-se de forma idêntica aos grupos ácido carboxilico e grupos ésteres de ácido carboxilico noutros compostos que ocorrem na síntese dos compostos da fórmula I.
Os compostos da fórmula lia podem ser facilmente convertidos em compostos da fórmula Ilb, os quais estão substituídos no grupo hidroxilo na posição 5 e os quais podem ser também feitos reagir com um composto da fórmula III, por reacção com um reagente electrófilo da fórmula VIII.
Os grupos R1, R2 e R nos compostos da fórmula Ilb são definidos como nos compostos da fórmula Ilb. 0 grupo R10a nos compostos das fórmulas Ilb e VIII é escolhido da série consistindo R11, R12-N (R13)-C (0) - e Het2-C(O)- em que R11, R12, R13 e Het2 são definidos como nos compostos da fórmula I, excepto que R11 não é hidrogénio e, além disso, os grupos funcionais podem estar presentes na forma protegida ou na forma de um grupo precursor que é mais tarde convertido no grupo final, i. e., o grupo R10a-O- é substancialmente definido como o grupo R10 nos compostos da fórmula I, excepto que não é um grupo hidroxilo. 0 grupo L nos compostos da fórmula VIII é um grupo de saída nucleofilicamente substituível que pode estar substituído pelo átomo de oxigénio do grupo hidroxilo no composto da fórmula lia no respectivo tipo reaccional, por exemplo, halogéneo, tais como flúor, cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfoniloxilo, tais como metanossulfoniloxilo, trifluorometanossulfoniloxilo, toluenossulfoniloxilo, metoxissulfoniloxilo ou etoxissulfoniloxilo, ou L pode ser também um grupo hidroxilo e no último caso os compostos das fórmulas lia e VIII feitos reagir, por exemplo, nas condições da reacção de Mitsunobu.
No caso do grupo R10a ser R12-N (R13)-C (0) - ou Het2-C(O)-, o grupo L nos respectivos compostos da fórmula VIII é vantajosamente cloro e o composto da fórmula VIII é, desse modo, um cloreto de carbamilo acíclico ou cíclico. A reacção de um tal composto da fórmula VIII com um composto da fórmula lia é geralmente realizada num solvente inerte, por exemplo um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto clorado como tolueno, diclorometano ou dicloroetano, um éter como THF ou dioxano, na presença de uma base, tais como uma amina como trietilamina ou EDIA, ou uma base inorgânica como um sal de metal alcalino básico, por exemplo, um carbonato como carbonato de sódio ou carbonato de césio, a temperaturas desde cerca de 0 °C a cerca de 80 °C, em particular, desde cerca de 20 °C a cerca de 60 °C.
No caso do grupo R10a no composto da fórmula VIII ser R11, o grupo R11 ser, por exemplo, um grupo tal como alquilo, o grupo L ser halogéneo ou um grupo sulfoniloxilo e o composto da fórmula VIII ser desse modo, um halogeneto de alquilo, um sulfonato de alquilo ou um sulfato de dialquilo, ou um composto correspondente de outro tipo, a reacção dos compostos das fórmulas lia e VIII é uma O-alquilação e constitui uma reacção de substituição nucleófila. As condições adequadas para uma tal reacção são bem conhecidas para um especialista na técnica e foram exaustivamente descritas na literatura, por exemplo, em S. Sugiura et al. , J. Med. Chem. 80 (1977), 80-85; W.-M. Liu et al., J. Heterocicl. Chem. 44 (2007), 967-971; ou documento US 5258397. Em geral, a reacção é realizada num solvente inerte, por exemplo, um hidrocarboneto ou hidrocarboneto clorado, tais como benzeno, tolueno, clorobenzeno, diclorometano, clorofórmio ou dicloroetano, um éter, tais como THF, dioxano, éter dibutilico, éter diisopropilico ou DME, um álcool, tais como metanol, etanol ou isopropanol, uma cetona, tais como acetona, butan-2-ona ou metilisobutilcetona, um éster, tais como acetato de etilo ou acetato de butilo, um nitrilo, tais como acetonitrilo, uma amida tal como DMF ou NMP, ou uma mistura de solventes, incluindo misturas difásicas com soluções aquosas, a temperaturas desde cerca de -20 °C a cerca de 100 °C, por exemplo a temperaturas desde cerca de 0 °C a cerca de 80 °C, dependendo das caracteristicas do caso especifico. A reacção pode ser também realizada na presença de um liquido iónico. Geralmente é favorável, para melhorar a nucleofilicidade do composto da fórmula lia e/ou a fixação de um ácido que é libertado durante a reacção, adicionar uma base, por exemplo uma amina terciária, tais como trietilamina, EDIA ou N-metilmorfolina, ou uma base inorgânica, tais como um hidreto, hidróxido, carbonato ou hidrogenocarbonato de metal alcalino como hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio ou hidrogenocarbonato de sódio, ou um alcóxido ou amida, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio, terc-butóxido de potássio, amida de sódio ou diisopropilamida de lítio, em que um composto da fórmula lia pode ser também tratado separadamente com uma base antes da reacção com o composto da fórmula VIII. Através da escolha das condições reaccionais, tais como o solvente e a base, bem como da escolha do grupo L no composto da fórmula VIII, composto esse que no caso de R10a ser metilo pode ser, por exemplo, um halogeneto, tais como iodometano ou bromometano, um sulfonato, tais como tosilato de metilo, ou um sulfato, tais como sulfato de dimetilo, é também possível controlar o regiosselectividade da reacção com o composto da fórmula lia, reacção essa que, além do átomo de oxigénio do grupo hidroxilo na posição 5, pode também ocorrer no átomo de azoto endocíclico na posição 2, como é conhecido por um especialista na técnica. Se um composto da fórmula lia em que R é hidrogénio, é feito reagir com um composto da fórmula VIII em que R10a é R11, além do grupo hidroxilo na posição 5, uma reacção com o composto da fórmula VIII pode também ocorrer no grupo ácido carboxílico, e o último pode ser convertido num éster. No passo reaccional seguinte, um tal grupo éster pode ser convertido no ácido carboxílico, como delineado acima.
No caso do grupo R10a no composto da fórmula VIII ser R11, o grupo R11 ser, por exemplo, um grupo, tal como alquilo, o grupo L ser hidroxilo e o composto da fórmula VIII ser, desse modo, um alcanol, ou um composto correspondente de outro tipo, a reacção dos compostos das fórmulas lia e VIII pode ser realizada nas condições da reacção de Mitsunobu, como mencionadas acima. A reacção de Mitsunobu é geralmente realizada num solvente inerte, tais como um hidrocarboneto ou hidrocarboneto clorado como tolueno ou diclorometano, ou um éter como THF ou dioxano, na presença de um azodicarboxilato, tais como azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo ou azodicarboxilato de di (4-clorobenzilo) e uma fosfina, tais como trifenilfosfina ou tributilfosfina, a temperaturas desde cerca de 0 °C a cerca de 40 °C, por exemplo, próximo da temperatura ambiente (cf. O.
Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28).
Os compostos da fórmula II a serem utilizados na síntese dos compostos da fórmula I em que os grupos A, D e E têm outros significados que nos compostos das fórmulas lia e Ilb que são ilustrativamente discutidos acima, podem ser igualmente preparados de acordo com processos, ou de modo análogo a processos, os quais são descritos na literatura e são geralmente conhecidos para um especialista na técnica, sendo a estratégia de síntese num caso específico dependente do tipo de heterociclo. Por exemplo, um processo para a síntese de compostos da fórmula II em que A é N, D é N (R2) e E é N, i. e., de derivados do ácido [1,2,4]triazole-3-carboxílico substituído com oxigénio na posição 5, o qual compreende a alcoólise de derivados de 2-imino-l,3,4-oxadiazole, é descrito no documento DD 226883. Os derivados de oxadiazole podem ser obtidos de acil-hidrazinas por reacção com um cianato como descrito em M.
Neitzel et al., Arch. Pharm. 313 (1980), 867-878. Um processo para a síntese de compostos da fórmula II em que A é N, D é N(R2) e E é C (R3) , í. e. de derivados do ácido imidazole-4-carboxílico substituído com oxigénio na posição 2, o qual compreende a reacção de um alfa-diazo-beta-cetoéster com uma ureia substituída na presença de um catalisador de ródio, é descrito em S.-H. Lee et al. , Org. Lett. 5 (2003), 511-514 e no documento WO 2008/139941. O grupo hidroxilo na posição 2 do derivado de imidazole obtido pode ser, depois, alquilado com, por exemplo, tetrafluoroborato de trietiloxónio. Um processo para a síntese de compostos da fórmula II em que A é C(R2), D é N(R2) e E é C (R3), i. e.f de derivados de ácido pirrole-3-carboxílico substituídos com oxigénio na posição 5, o qual compreende a reacção de um composto alfa-dicarbonilo com um éster de ácido beta-amino-acrílico N-substituído, é descrito em E. Caballero et al., Tetrahedron 50 (1994), 7849-7865. Um processo para a síntese de compostos da fórmula II em que AéN, DéOeEé C (R3), 1. e., de derivados do ácido [ 1,3]oxazole-4-carboxílico
substituído com oxigénio na posição 2, o qual compreende a troca do átomo de cloro no 2-cloro-oxazole-3-carboxilato de etilo por um substituinte oxigénio, é descrito em G. L. Young et al., Tetrahedron Lett. 45 (2004), 3797-3801; e no documento WO 2007/000582. O 2-cloro-oxazole-3-carboxilato pode ser obtido por condensação de bromopiruvato de etilo e ureia, diazotação do derivado de 2-amino-oxazole obtido e tratamento com cloreto de cobre como descrito em K. J. Hodgetts et al., Org. Lett. 4 (2002), 2905-2907. Um processo semelhante para a síntese de compostos da fórmula II em que AéN, DéSeEé C(R3) , 1. e. de derivados do ácido [ 1,3]tiazole-4-carboxílico substituído com oxigénio na posição 2, o qual compreende a troca do átomo de bromo nos 2-bromo-tiazole-3-carboxilatos de etilo, os quais podem ser obtidos de halo-piruvatos por condensação com tioureia e diazotação do derivado de 2-amino-tiazole obtido e tratamento com um brometo de cobre como é também descrito em T. R. Kelly et ai., J. Org. Chem. 61 (1996), 4623-4633, com um substituinte oxigénio, é descrito nos documentos WO 94/27983; WO 02/14311 e WO 2009/104155. Do mesmo modo podem ser preparados outros compostos da fórmula II.
Os β-aminoácidos e derivados da fórmula III estão comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados por métodos correntes bem conhecidos, ou de modo análogo a esses métodos, a partir de compostos de partida prontamente disponíveis. Por exemplo, para a preparação de β-aminoácidos e os seus ésteres de alquilo da fórmula III em que R50 e R60 são hidrogénio, os compostos de carbonilo da fórmula R30-C (O)-R40, em particular aldeídos da fórmula R32-C(O)-H, podem ser feitos reagir com éster mono-etilico de ácido malónico e amónia na presença de uma base tal como um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de potássio num solvente, tal como um álcool como etanol, como descrito em V. M. Rodionov et ai., Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. (1952), 696-702 (Chem. Abstr. 47 (1953), resumo n2 61888), ou adicionada amónia à ligação dupla no produto de condensação do composto de carbonilo com ácido malónico ou malonato de dietilo e, no caso do produto de condensação com malonato de dietilo, o produto da reacção tratado com um ácido, tal como ácido clorídrico, como descrito em V. Scudi, J. Am. Chem. Soc. 57 (1935), 1279; ou Μ. K. Tse et ai., Chem. Eur. J. 12 (2006), 1855-1874, e no produto obtido um grupo éster hidrolisado ao ácido carboxílico, ou um grupo ácido carboxílico esterifiçado, respectivamente, consoante desejado e delineado acima. Tais compostos da fórmula III enantiomericamente puros, por exemplo, podem ser obtidos a partir dos compostos racémicos por cristalização de um sal com um ácido opticamente activo, tal como ácido tartárico, por degradação enzimática ou microbiana estereosselectiva, por exemplo, como descrito no artigo mencionado por Μ. K. Tse et al., ou em J. Mano et al., Bioscience, Biotechnology e Biochemistry 70 (2006), 1941-1946.
Noutra estratégia para a síntese de tais compostos, em particular, compostos em que R40, R50 e R60 são hidrogénio e R30 é R32, o respectivo ácido acrílico 3-substituído, o qual pode ser obtido do aldeído correspondente, é convertido no cloreto de ácido, por exemplo com cloreto de oxalilo, e o cloreto de ácido convertido com um álcool num éster, por exemplo no éster terc-butílico utilizando terc-butanol, e o grupo amino é em seguida introduzido por reacção com o sal de lítio de uma amina opticamente activa, por exemplo o sal de lítio de (R)-(+)-N-benzil-N-(1-feniletil)amina, e no 3-(N-benzil-N-(1- feniletil)amino)propionato de terc-butilo 3-substituído obtido o grupo benzilo e o grupo feniletilo são dissociados por meio de hidrogenação catalítica (cf. S. G. Davies et al., Tetrahedron: Asymmetry 2 (1991), 183-186); S. G. Davies et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994), 1129-1139). A introdução das unidades estruturais dos compostos da fórmula no decurso da síntese pode ocorrer também por outra ordem diferente da delineada acima. Por exemplo, no caso de compostos da fórmula I em que R10 é um grupo diferente de hidroxilo, em vez de se preparar um composto da fórmula II que contém o grupo R10 e fazê-lo reagir com um composto da fórmula III, também se pode fazer reagir um composto da fórmula IIc, o qual compreende especificamente um grupo hidroxilo em vez do grupo R10, com um composto da fórmula III, e
o composto obtido da fórmula Ia modificado, em seguida, no grupo hidroxilo por reacção com um composto da fórmula VIII para dar um composto da fórmula I em que R10 é diferente de hidroxilo, i. e., um composto da fórmula Ib. No final, como nos compostos da fórmula I quando preparados como delineado acima, quaisquer grupos de protecção nos compostos da fórmula Ib podem ser ainda desprotegidos e/ou o grupo precursor convertido nos grupos finais.
Os grupos A, D, E, G, R30, R40, R50 e R60 nos compostos das fórmulas Ia, Ib e IIc são definidos como nos compostos da fórmula I e, adicionalmente, os grupos funcionais podem estar presentes na forma protegida ou na forma de um grupo precursor que é mais tarde convertido no grupo final. 0 grupo J nos compostos da fórmula IIc é definido como nos compostos da fórmula II. 0 grupo R10a nos compostos da fórmula lb é definido como nos compostos das fórmulas Ilb e VIII. As explicações dadas acima na reacção dos compostos das fórmulas II e III e na reacção dos compostos das fórmulas lia e VIII aplicam-se de forma correspondente à reacção dos compostos das fórmulas IIc e III e à reacção dos compostos Ia e VIII, respectivamente.
Para obter outros compostos da fórmula I podem ser realizadas várias transformações de grupos funcionais sob condições correntes nos compostos de fórmula I ou intermediários ou compostos de partida da síntese dos compostos de fórmula I. Por exemplo, um grupo hidroxilo, incluindo um grupo hidroxilo que representa R10 num composto da fórmula I, pode ser eterificado, como delineado acima, por exemplo, por alquilação com um composto de halogéneo, por exemplo, um brometo ou iodeto, na presença de uma base, tal como um carbonato de metal alcalino como carbonato de potássio ou carbonato de césio num solvente inerte, tal como uma amida como DMF ou NMP ou uma cetona como acetona ou butan-2-ona, ou com o respectivo álcool nas condições da reacção de Mitsunobu referidas acima. Um grupo hidroxilo pode ser esterificado para dar um éster de ácido carboxílico ou um éster de ácido sulfónico, ou convertido num halogeneto por tratamento com um agente de halogenação. Os átomos de halogéneo podem ser também introduzidos por meio de agentes de halogenação adequados, os quais substituem um átomo de hidrogénio no composto de partida, por exemplo por meio de bromo elementar, cloreto de sulfurilo ou bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano, os quais introduzem um substituinte bromo, cloro e flúor, respectivamente, por exemplo na posição 4 de um composto da fórmula Ilb. Um átomo de halogéneo pode ser geralmente substituído com uma variedade de grupos em reacções de substituição que podem ser também reacções catalisadas por metais de transição. Um grupo nitro pode ser reduzido a um grupo amino, por exemplo, por hidrogenação catalítica. Um grupo amino pode ser modificado sob condições correntes para alquilação, por exemplo, por reacção com um composto de halogéneo ou por aminação redutiva de um composto de carbonilo, ou para acilação ou sulfonilação, por exemplo, por reacção com um ácido carboxílico activado ou um derivado de ácido carboxílico como um cloreto ou anidrido de ácido ou um cloreto de ácido sulfónico. Um grupo éster carboxílico pode ser hidrolisado sob condições ácidas ou básicas para dar um ácido carboxílico. Um grupo ácido pode ser activado ou convertido num derivado reactivo como delineado acima e feito reagir com um álcool ou uma amina ou amónia para dar um éster ou amida. Uma amida primária pode ser desidratada para dar um nitrilo. Um átomo de enxofre num grupo alquil-S- ou num anel heterocíclico pode ser oxidado com um peróxido como peróxido de hidrogénio ou um perácido para dar uma unidade sulfóxido S (0) ou uma unidade sulfona S(0)2· Um grupo ácido carboxílico, grupo éster de ácido carboxílico e um grupo cetona podem ser reduzidos a um álcool, por exemplo com um hidreto complexo, tais como hidreto de alumínio lítio, boro-hidreto de lítio ou boro-hidreto de sódio, ou feito reagir com um composto organometálico ou um composto de Grignard para dar um álcool. Os grupos hidroxilo primários e secundários podem ser também oxidados aos grupos oxo. Todas as reacções na preparação dos compostos da fórmula I são conhecidas per se e podem ser realizadas de um modo familiar para um especialista na técnica de acordo ou por analogia com os processos que são descritos na literatura corrente, por exemplo em Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Thieme; ou Organic Reactions, John Wiley & Sons; ou R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group
Preparations, 2a ed. (1999), John Wiley & Sons, e as referências aí citadas.
Outro objecto da presente invenção são os novos compostos de partida e intermediários que ocorrem na síntese dos compostos da fórmula I, incluindo os compostos das fórmulas Ia, Ib, II, lia, Ilb, IIc, III, V, VI e VIII, em que os grupos A, D, E, G, J, L, R2, R10, R10a, R30, R40, R50 e R60 são definidos como acima, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, e os seus sais, e solvatos de qualquer deles, e a sua utilização como intermediários sintéticos ou compostos de partida. Todas as explicações gerais, indicações de formas de realização e definições de números e grupos dadas acima em relação aos compostos da fórmula I aplicam-se correspondentemente aos referidos intermediários e compostos de partida. Um objecto da invenção são, em particular, os novos compostos de partida e intermediários específicos aqui descritos. Independentemente dos mesmos serem descritos como um composto livre e/ou como um sal especifico, estes são um objecto da invenção na forma dos compostos livres e na forma dos seus sais e se é descrito um sal especifico, adicionalmente na forma deste sal especifico.
Os compostos da fórmula I inibem a protéase catepsina A como pode ser demonstrado no ensaio farmacológico descrito abaixo e noutros ensaios que são conhecidos para um especialista na técnica. Por conseguinte, os compostos da fórmula I e os seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis são compostos activos farmacêuticos valiosos. Os compostos da fórmula I e os seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis podem ser utilizados para o tratamento de doenças cardiovasculares, tais como, por exemplo, insuficiência cardíaca incluindo insuficiência cardíaca sistólica, insuficiência cardíaca diastólica, insuficiência cardíaca diabética e insuficiência cardíaca com fracção de expulsão conservada, cardiomiopatia, enfarte do miocárdio, disfunção ventricular esquerda incluindo disfunção ventricular esquerda após enfarte do miocárdio, hipertrofia cardíaca, remodelação do miocárdio incluindo remodelação do miocárdio após enfarte ou após cirurgia cardíaca, doenças cardíacas valvulares, hipertrofia vascular, remodelação vascular incluindo rigidez vascular, hipertensão incluindo hipertensão pulmonar, hipertensão portal e hipertensão sistólica, aterosclerose, doença arterial oclusiva periférica (PAOD), restenose, trombose e distúrbios da permeabilidade vascular, dano por isquemia e/ou reperfusão incluindo dano por isquemia e/ou reperfusão do coração e dano por isquemia e/ou reperfusão da retina, inflamação e doenças inflamatórias, tais como artrite reumatóide e osteoartrite, doenças renais, tais como necrose papilar renal e insuficiência renal incluindo insuficiência renal após isquemia/reperfusão, doenças pulmonares, tais como fibrose quística, bronquite crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), asma, síndrome da insuficiência respiratória aguda (ARDS), infecções do aparelho respiratório e carcinoma do pulmão, doenças imunológicas, complicações diabéticas incluindo nefropatia diabética e cardiomiopatia diabética, doenças fibróticas, tais como fibrose pulmonar incluindo fibrose pulmonar idiopática, fibrose cardíaca, fibrose vascular, fibrose perivascular, fibrose renal incluindo fibrose túbulo-intersticial renal, condições fibrosantes da pele incluindo formação de quelóide, colagenose e esclerodermia, e fibrose hepática, doenças hepáticas, tais como cirrose hepática, dor, tais como dor neuropática, dor diabética e dor inflamatória, degenerescência macular, doenças neurodegenerativas ou distúrbios psiquiátricos, ou para protecção cardíaca incluindo protecção cardíaca após enfarte do miocárdio e após cirurgia cardíaca, ou para protecção renal. Os compostos da fórmula I e seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis podem ser utilizados como diuréticos (tratamento sozinho ou em associação com diuréticos estabelecidos). 0 tratamento de doenças é para ser entendido como significando a terapia de alterações patológicas existentes ou disfunções do organismo ou de sintomas existentes com o objectivo de aliviamento, alívio ou cura, e a profilaxia ou prevenção de alterações patológicas ou disfunções do organismo ou de sintomas em humanos ou animais que estão susceptíveis às mesmas e estão necessitados dessa profilaxia ou prevenção, com o objectivo de uma prevenção ou supressão da sua ocorrência ou de uma atenuação no caso da sua ocorrência. Por exemplo, em doentes que devido à sua história clínica são susceptíveis a enfarte do miocárdio, a ocorrência ou reocorrência de um enfarte do miocárdio pode ser prevenida ou o seu grau e sequelas diminuídas por meio do tratamento medicinal profiláctico ou preventivo, ou em doentes que são susceptíveis a ataques de asma, tais ataques podem ser prevenidos ou a sua gravidade diminuída por meio do tratamento medicinal profiláctico ou preventivo. 0 tratamento de doenças pode ocorrer em casos agudos e em casos crónicos. A eficácia dos compostos da fórmula I pode ser demonstrada no ensaio farmacológico descrito abaixo e noutros ensaios que são conhecidos para um especialista na técnica. Os compostos da fórmula I com G seleccionado de R72-N (R73)-C (0) - e os seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis podem ser também utilizados como profármacos.
Por conseguinte, os compostos da fórmula I e os seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis podem ser utilizados em animais, em particular em mamíferos e especificamente em humanos, como um fármaco ou medicamento por si só, em misturas uns com os outros ou na forma de composições farmacêuticas. Um objecto da presente invenção são também os compostos da fórmula I e os seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis para serem utilizados como um fármaco, bem como as composições farmacêuticas e medicamentos que compreendem uma dose eficaz de pelo menos um composto da fórmula I e/ou um seu sal fisiologicamente aceitável e/ou seu solvato como um ingrediente activo e um transportador farmaceuticamente aceitável, i. e., um ou mais veículos e/ou excipientes farmaceuticamente inócuos, ou não perigosos e, opcionalmente, um ou mais outros compostos activos farmacêuticos. Além disso, um objecto da presente invenção são os compostos da fórmula I e os seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis para serem utilizados no tratamento das doenças mencionadas acima ou abaixo, incluindo o tratamento de qualquer das doenças mencionadas, por exemplo, o tratamento de insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, hipertrofia cardíaca, nefropatia diabética, cardiomiopatia diabética, fibrose cardíaca, ou dano por isquemia e/ou reperfusão, ou para protecção cardíaca, a utilização dos compostos da fórmula I e os seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis para o fabrico de um medicamento para o tratamento das doenças mencionadas acima ou abaixo, incluindo o tratamento de qualquer das doenças mencionadas, por exemplo, o tratamento de insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, hipertrofia cardíaca, nefropatia diabética, cardiomiopatia diabética, fibrose cardíaca, ou dano por isquemia e/ou reperfusão, ou para protecção cardíaca, em que o tratamento de doenças compreende a sua terapia e profilaxia como mencionada acima, bem como a sua utilização para o fabrico de um medicamento para a inibição de catepsina A. Um objecto da invenção são também os métodos para o tratamento das doenças mencionadas acima ou abaixo, incluindo o tratamento de qualquer uma das doenças mencionadas, por exemplo, o tratamento de insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, hipertrofia cardíaca, nefropatia diabética, cardiomiopatia diabética, fibrose cardíaca, ou dano por isquemia e/ou reperfusão, ou para protecção cardíaca, os quais compreendem a administração de uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto da fórmula I e/ou um seu sal e/ou seu solvato f isiologicamente aceitável a um humano ou um animal que está necessitado do mesmo. Os compostos da fórmula I e composições farmacêuticas e medicamentos que compreendem os mesmos podem ser administrados por via entérica, por exemplo por administração oral, sublingual ou rectal, por via parentérica, por exemplo, por injecção intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intraperitoneal ou infusão, ou por outro tipo de administração tal como administração tópica, percutânea, transdérmica, intra-articular ou intra-ocular.
Os compostos da fórmula I e seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis podem ser também utilizados em associação com outros compostos activos farmacêuticos, em que numa tal utilização de associação os compostos da fórmula I e/ou seus sais e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis e um ou mais outros compostos activos farmacêuticos podem estar presentes numa e mesma composição farmacêutica ou em duas ou mais composições farmacêuticas para administração separada, simultânea ou sequencial. Os exemplos desses outros compostos activos farmacêuticos são diuréticos, aquaréticos, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE), bloqueadores do receptor de angiotensina, inibidores de renina, bloqueadores beta, digoxina, antagonistas de aldosterona, dadores de NO, nitratos, hidralazinas, agentes inotrópicos, antagonistas do receptor de vasopressina, activadores solúveis da guanilato-ciclase, estatinas, activadores do receptor activado por proliferadores de peroxissoma-alfa (PPAR-α), activadores do receptor activado por proliferadores de peroxissoma-gama (PPAR-γ), rosiglitazona, pioglitazona, metformina, sulfonilureias, agonistas do péptido 1 análogo a glucagina (GLP-1), inibidores da dipeptidil-peptidase IV (DPPIV), insulinas, antiarrítmicos, antagonistas do receptor de endotelina, antagonistas de cálcio, inibidores da fosfodiesterase, inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), inibidores do factor II/factor lia, inibidores do factor IX/factor IXa, inibidores do factor X/factor Xa, inibidores do factor XHI/factor XHIa, heparinas, antagonistas da glicoproteina Ilb/IIIa, antagonistas do receptor de P2Y12, clopidogrel, cumarinas, inibidores da ciclooxigenase, ácido acetilsalicilico, inibidores de RAF cinase e inibidores de proteina-cinases activadas pelo mitogénio p38. Um objecto da presente invenção é também a referida utilização de associação de qualquer um ou mais dos compostos da fórmula I aqui divulgados e os seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis, com qualquer um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos outros compostos activos farmacêuticos mencionados.
As composições farmacêuticas e medicamentos de acordo com a invenção contêm, normalmente, desde cerca de 0,5 a cerca de 90 por cento em peso de compostos da fórmula I e/ou os seus sais e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis, e uma quantidade de ingrediente activo da fórmula I e/ou seu sal e/ou solvato fisiologicamente aceitável que, em geral, é desde cerca de 0,2 mg a cerca de 1,5 g, particularmente desde cerca de 0,2 mg a cerca de 1 g, mais particularmente desde cerca de 0,5 mg a cerca de 0,5 g, por exemplo desde cerca de 1 mg a cerca de 0,3 g, por dose unitária. Dependendo do tipo da composição farmacêutica e outras características do caso específico, a quantidade pode desviar-se daquelas indicadas. A produção das composições farmacêuticas e medicamentos pode ser realizada de um modo conhecido per se. Para isto, os compostos da fórmula I e/ou seus sais e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis são misturados em conjunto com um ou mais veículos e/ou excipientes sólidos ou líquidos, se desejado também em associação com um ou mais outros compostos activos farmacêuticos, tal como aqueles mencionados acima e transformados numa forma adequada para dosagem e administração, a qual pode ser, depois, utilizada em medicina humana ou medicina veterinária.
Como veículos, os quais podem ser também vistos como diluentes ou agentes de volume, e excipientes pode utilizar-se substâncias orgânicas e inorgânicas adequadas que não reagem de um modo indesejado com os compostos da fórmula I. Como exemplos de tipos de excipientes, ou aditivos, que podem estar contidos nas composições farmacêuticas e medicamentos, pode mencionar-se os lubrificantes, conservantes, espessantes, estabilizantes, desintegrantes, humectantes, agentes para conseguir um efeito de depósito, emulsionantes, sais, por exemplo para influenciar a pressão osmótica, substâncias tampão, corantes, aromatizantes e substâncias aromáticas. Os exemplos de veículos e excipientes são água, óleos vegetais, ceras, álcoois tais como etanol, isopropanol, 1,2-propanodiol, álcoois benzílicos, glicerol, polióis, polietilenoglicóis ou polipropilenoglicóis, triacetato de glicerol, polivinilpirrolidona, gelatina, celulose, hidratos de carbono, tais como lactose ou amido como amido de milho, cloreto de sódio, ácido esteárico e os seus sais, tais como estearato de magnésio, talco, lanolina, vaselina, ou misturas dos mesmos, por exemplo, soro fisiológico ou misturas de água com um ou mais solventes orgânicos, tais como as misturas de água com álcoois. Para utilização oral e rectal, pode utilizar-se formas farmacêuticas, tais como, por exemplo, comprimidos, comprimidos revestidos com película, comprimidos revestidos com açúcar, granulados, cápsulas de gelatina dura e mole, supositórios, soluções, incluindo soluções oleosas, alcoólicas ou aquosas, xaropes, sumos ou gotas e, ainda, suspensões ou emulsões. Para utilização parentérica, por exemplo, por injecção ou infusão, pode utilizar-se formas farmacêuticas, tais como soluções, por exemplo, soluções aquosas. Para utilização tópica, pode utilizar-se formas farmacêuticas tais como pomadas, cremes, pastas, loções, geles, formulações para spray, espumas, aerossoles, soluções ou pós. Outras formas farmacêuticas adequadas são, por exemplo, implantes e adesivos e formas adaptadas à inalação. Os compostos da fórmula I e os seus sais f isiologicamente aceitáveis podem ser também liofilizados e os liofilizados obtidos utilizados, por exemplo, para a produção de composições injectáveis. Em particular, para aplicação tópica são também adequadas as composições lipossómicas. As composições farmacêuticas e medicamentos pode conter também um ou mais outros ingredientes activos e/ou, por exemplo, uma ou mais vitaminas.
Como habitual, a dosagem dos compostos da fórmula I depende das circunstâncias do caso especifico e é ajustada pelo médico de acordo com as regras e processos correntes. Esta depende, por exemplo, do composto da fórmula I administrado e sua potência e duração de acção, da natureza e gravidade da sindrome particular, do género, idade, peso e da sensibilidade particular do humano ou animal a ser tratado, se o tratamento é agudo ou crónico ou profiláctico, ou se são administrados outros compostos activos farmacêuticos além de um composto da fórmula I. Normalmente, no caso de administração a um adulto com cerca de 75 kg de peso, é administrada uma dose desde cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg por kg por dia, em particular desde cerca de 1 mg a cerca de 20 mg por kg por dia, por exemplo, desde cerca de 1 mg a cerca de 10 mg por kg por dia (em cada caso em mg por kg de peso corporal) . A dose diária pode ser administrada na forma de uma dose única ou dividida num número de doses individuais, por exemplo duas, três ou quatro doses individuais. A administração pode ser também realizada de forma continua, por exemplo, por injecção ou infusão continua. Dependendo do comportamento individual num caso especifico, pode ser necessário desviar-se para cima ou para baixo das dosagens indicadas. Além de um composto farmacêutico activo em medicina humana e medicina veterinária, os compostos da fórmula I podem ser também utilizados como um auxiliar em investigações bioquímicas ou como uma ferramenta científica ou para efeitos de diagnóstico, por exemplo, diagnóstico in vitro de amostras biológicas, se se pretender uma inibição da catepsina A. Os compostos da fórmula I e seus sais podem ser também utilizados como intermediários, por exemplo, para a preparação de outras substâncias activas farmacêuticas.
Os seguintes exemplos ilustram a invenção.
Abreviaturas AON acetonitrilo DCM diclorometano DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EA acetato de etilo EDIA N-etil-diisopropilamina FA ácido fórmico MOH metanol NEM N-etil-morfolina TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TOTU tetrafluoroborato de 0-(ciano(etoxicarbonil)metilenoamino)-N,N,N', N' -tetrametilurónio
Quando os compostos dos exemplos que contêm um grupo básico foram purificados por cromatografia preparativa liquida de alta pressão (HPLC) num material de coluna de fase inversa (RP) e, como habitual, o eluente foi uma mistura gradiente de água e acetonitrilo contendo ácido trifluoroacético, foram em parte obtidos na forma dos seus sais de adição de ácido com ácido trifluoroacético, dependendo dos detalhes do processamento, tais como as condições de evaporação ou liofilização. Nos nomes dos compostos dos exemplos e nas fórmulas estruturais não é indicado esse ácido trifluoroacético contido. Do mesmo modo, outros componentes ácidos dos compostos dos exemplos obtidos na forma de um sal de adição de ácido não são, em geral, indicados no nome e na fórmula. 0 compostos preparados foram, em geral, caracterizados por dados espectroscópicos e dados cromatográficos, em particular espectros de massa (MS) e tempos de retenção de HPLC (Tr; em min) , os quais foram obtidos por caracterização HPLC/MS (LC/MS) analítica combinada e/ou espectros de ressonância magnética nuclear (RMN). Salvo indicação em contrário, os espectros de RMN de 2Η foram registados a 500 MHz em D6-DMSO como solvente a 298 K. Na caracterização por RMN são dados o desvio químico δ (em ppm) , o número de átomos de hidrogénio (H) e a multiplicidade (s: singuleto, d: dupleto, dd: dupleto de dupletos, t: tripleto, q: quarteto, m: multipleto) dos picos como determinado a partir dos espectros graficamente representados. Na caracterização por MS, em geral, é dado o número de massa (m/z) do pico do ião molecular [M] , por exemplo [M+] , ou de um ião relacionado, tal como o ião [M+l], por exemplo [(M+l)+], i. e., o ião molecular protonado [(M+H)+], ou o ião [M-l], por exemplo [(M-l)_], i- e., o ião molecular desprotonado [(M-H)_], o qual se formou dependendo do método de ionização utilizado. Em geral, o método de ionização foi a ionização por electropulverização (ES) . As características dos métodos de LC/MS utilizados são como se seguem. Método LC1
Coluna: YMC-Pack Jsphere H80, 33 χ 2,1 mm, 4 pm; caudal: 1,3 mL/min; temperatura ambiente; eluente A: água + 0,05% de TFA; eluente B: ACN + 0,05% de TFA; gradiente: desde 95% de A + 5% de B a 5% de A +95% de B em 2,5 min; Método de ionização em MS: ES+ Método LC2
Coluna: Waters XBridge 08, 50 χ 4,6 mm, 2,5 pm; caudal: 1,3 mL/min; temperatura ambiente; eluente A: água + 0,1% de FA; eluente B: ACN + 0,08% de FA; gradiente: desde 97% de A + 3% de B a 40% de A + 60% de B em 3,5 min, em seguida, até 2% de A + 98% de B em 0,5 min, em seguida, 2% de A + 98% de B durante 1,0 min, em seguida, até 97% de A + 3% de B em 0,2 min, em seguida, 97% de A + 3% de B durante 1,3 min; Método de ionização em MS: ES_ Método LC3
Coluna: YMC-Pack Jsphere H80, 33 χ 2,1 mm, 4 pm; caudal: 1,0 mL/min; temperatura ambiente; eluente A: água + 0,05% de TFA; eluente B: ACN + 0,05% de TFA; gradiente: 98% de A + 2% de B durante 1,0 min, em seguida, até 5% de A + 95% de B em 4,0 min, em seguida 5% de A + 95% de B durante 1,25 min; Método de ionização em MS: ES+ Método LC4
Coluna: Waters XBridge 08, 50 χ 4,6 mm, 2,5 pm; caudal: 1,3 mL/min; 40 °C; eluente A: água + 0,1% de FA; eluente B: ACN + 0,1% de FA; gradiente: desde 97% de A + 3% de B a 40% de A + 60% de B em 3,5 min, em seguida até 2% de A + 98% de B em 0,5 min, em seguida 2% de A + 98% de B durante 1,0 min, em seguida até 97% de A + 3% de B em 0,2 min, em seguida 97% de A + 3% de B durante 1,3 min; Método de ionização em MS: ES_ Método LC5
Coluna: Waters XBridge 08, 50 χ 4,6 mm, 2,5 pm; caudal: 1,7 mL/min; 40 °C; eluente A: água + 0,05% de TFA; eluente B: ACN + 0,05% de TFA; gradiente: desde 95% de A + 5% de B a 5% de A + 95% de B em 3,3 min, em seguida 5% de A + 95% de B durante 0,55 min, em seguida até 95% de A + 5% de B em 0,15 min; Método de ionização em MS: ES+ Método LC6
Coluna: Waters XBridge 08, 50 χ 4,6 mm, 2,5 pm; caudal: 1,7 mL/min; 50 °C; eluente A: água + 0,05% de TFA; eluente B: ACN + 0,05% de TFA; gradiente: 95% de A + 5% de B durante 0,2 min, em seguida, até 5% de A + 95% de B em 2,2 min, em seguida, 5% de A + 95% de B durante 1,1 min, em seguida, até 95% de A + 5% de B em 0,1 min, em seguida, 95% de A + 5% de B durante 0,9 min; Método de ionização em MS: ES+ Método LC7
Coluna: Waters XBridge 08, 50 χ 4,6 mm, 2,5 pm; caudal: 1,7 mL/min; 40 °C; eluente A: água + 0,05% de TFA; eluente B: ACN + 0,05% de TFA; gradiente: 95% de A + 5% de B durante 0,2 min, em seguida, até 5% de A +95% de B em 2,2 min, em seguida, 5% de A + 95% de B durante 0,8 min, em seguida, até 95%
de A + 5% de B em 0,1 min, em seguida, 95% de A + 5% de B durante 0,7 min; Método de ionização em MS: ES+ Método LC8
Coluna: Waters XBridge 08, 50 χ 4,6 mm, 2,5 pm; caudal: 1,7 mL/min; 40 °C; eluente A: água + 0,05% de TFA; eluente B: ACN + 0,05% de TFA; gradiente: 95% de A + 5% de B durante 0,3 min, em seguida, até 5% de A +95% de B em 3,2 min, em seguida, 5% de A + 95% de B durante 0,5 min; Método de ionização em MS: ES+ Método LC9
Coluna: Merck Chromolith FastGrad RP-18e, 50 χ 2 mm; caudal: 2,0 mL/min; temperatura ambiente; eluente A: água + 0,05% de TFA; eluente B: ACN + 0,05% de TFA; gradiente: 98% de A + 2% de B durante 0,2 min, em seguida, até 2% de A + 98% de B em 2.2 min, em seguida, 2% de A + 98% de B durante 0,8 min, em seguida, até 98% de A + 2% de B em 0,1 min, em seguida, 98% de A + 2% de B durante 0,7 min; Método de ionização em MS: ES+ Método LC10
Coluna: Waters XBridge 08, 50 χ 4,6 mm, 2,5 pm; caudal: 1.3 mL/min; 45 °C; eluente A: água + 0,1% de FA; eluente B: ACN + 0,1% de FA; gradiente: desde 97% de A + 3% de B a 40% de A + 60% de B em 3,5 min, em seguida, até 2% de A + 98% de B em 0,5 min, em seguida, 2% de A + 98% de B durante 1,0 min, em seguida, até 97% de A + 3% de B em 0,2 min, em seguida 97% de A + 3% de B durante 1,3 min; Método de ionização em MS: ES+ Método LC11
Coluna: Waters UPLC BEH 08, 50 χ 2,1 mm, 1,7 pm; caudal: 0,9 mL/min; 55 °C; eluente A: água + 0,1% de FA; eluente B: ACN + 0,08% de FA; gradiente: desde 95% de A + 5% de B a 5% de A + 95% de B em 1,1 min, em seguida, 5% de A + 95% de B durante 0,6 min, em seguida, até 95% de A + 5% de B em 0,1 min, em seguida, 95% de A + 5% de B durante 0,2 min; Método de ionização em MS: ES+ Método LC12
Coluna: YMC-Pack Jsphere H80, 33 χ 2,1 mm, 4 pm; caudal: 1,0 mL/min; temperatura ambiente; eluente A: água + 0,05% de TFA; eluente B: MOH + 0,05% de TFA; gradiente: 98% de A + 2% de B durante 1,0 min, em seguida, até 5% de A + 95% de B em 4,0 min, em seguida, 5% de A + 95% de B durante 1,25 min; Método de ionização em MS: ES+ Método LC13.
Coluna: Waters XBridge 08, 50 x 4,6, 2,5 pm; caudal: 1,3 mL/min; temperatura ambiente; eluente A: água + 0,1% de FA; eluente B: ACN + 0,08% de FA; gradiente: desde 97% de A + 3% de
B a 2% de A + 98% de B em 18,0 min, em seguida, 2% de A + 98% de B durante 1,0 min, em seguida, até 97% de A + 3% de B em 0,5 min, em seguida, 97% de A + 3% de B durante 0,5 min; Método de ionização em MS: ES+ Método LC14
Coluna: Waters XBridge 08 4,6 χ 50 mm; 2,5um, caudal: 1,3 mL/min; eluente A H20 + 0,1% de FA; eluente B: ACN + 0,08% de FA; gradiente: desde 97% de A + 3% B a 2% A + 98% B em 18 min, em seguida, 2% de A + 98% de B durante 1 min, em seguida, até 97% de A + 3% de B em 0,5 min, em seguida, até 97:3 durante 0,5 min.
Exemplo de sintese 1 Ácido 1- (2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-lH-pirazole-3- carboxílico
Foi adicionado lentamente ácido sulfúrico (400 mL) a água (400 mL) . Depois de arrefecer até 5 °C, foi adicionado cloridrato de 2-fluoro-fenil-hidrazina (123 g, 757 mmol) que resultou numa suspensão castanha. Em seguida, foi adicionada lentamente uma solução de ácido oxalacético (100 g, 757 mmol) em água (400 mL) durante um período de 25 min. Após 2 h, a conversão estava concluída e o sólido foi filtrado. Depois de lavar com água o sólido foi seco. O produto foi obtido como um sólido castanho claro (151 g, 90%).
De modo análogo ao descrito no exemplo de síntese 1, foram preparados os seguintes compostos: ácido 5-hidroxi-l-fenil-lH-pirazole-3-carboxílico ácido 1-((2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-lH-pirazole-3-carboxílico ácido 1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-lH-pirazole-3-carboxílico ácido 1-(3,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-lH-pirazole-3-carboxílico ácido 1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-lH-pirazole-3-carboxílico ácido 1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-lH-pirazole-3-carboxílico ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-lH-pirazole-3-carboxílico ácido 1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-lH-pirazole-3- carboxílico ácido 5-hidroxi-l-(3-metoxi-fenil)-lH-pirazole-3-carboxílico ácido 1-(2-cloro-piridin-4-il)-5-hidroxi-lH-pirazole-3- carboxílico ácido 1-(5-cloro-piridin-2-il)-5-hidroxi-lH-pirazole-3- carboxílico ácido 5-hidroxi-l-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-lH-pirazole-3-carboxilico ácido 5-hidroxi-l-(piridin-4-il)-lH-pirazole-3-carboxilico ácido 5-hidroxi-l-(piridin-3-il)-lH-pirazole-3-carboxilico ácido 5-hidroxi-l-(2-trifluorometil-fenil)-lH-pirazole-3- carboxilico ácido 5-hidroxi-l-(3,5-difluoro-fenil)-lH-pirazole-3-carboxilico ácido 5-hidroxi-l-(2,5-difluoro-fenil)-lH-pirazole-3-carboxilico ácido 5-hidroxi-l-(2,6-difluoro-fenil)-lH-pirazole-3-carboxilico ácido 1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-lH-pirazole-3- carboxilico ácido 1-ciclopentil-5-hidroxi-lH-pirazole-3-carboxilico ácido l-ciclo-hexil-5-hidroxi-lH-pirazole-3-carboxilico ácido 5-hidroxi-l-(3-sulfamoil-fenil)-lH-pirazole-3-carboxilico ácido 5-hidroxi-l-(2-metanossulfonil-fenil)-lH-pirazole-3- carboxilico
ácido 1-terc-butil-5-hidroxi-lH-pirazole-3-carboxílico
Exemplo de síntese 2 Ácido (S)—3—{ [ 1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-lH-pirazole-3- carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico
Foram dissolvidos 0,45 mmol de ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-lH-pirazole-3-carboxilico em 5 mL de DMF, foram adicionados 0,54 mmol de TOTU e 1,125 mmol de NEM, e a mistura foi agitada durante 5 min à temperatura ambiente. Em seguida, foram adicionados 0,495 mmol de ácido (S)-3-amino-3-o-tolil-propiónico e a mistura agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo submetido a HPLC preparativa para dar o composto em epígrafe num rendimento de 28%.
Exemplo de síntese 3 Ácido 5-metoxi-l-fenil-lH-pirazole-3-carboxílico
Foram dissolvidos 600 mg (2,94 mmol) de ácido 5-hidroxi-l-fenil-lH-pirazole-3-carboxílico em 30 mL de DMF, foram adicionados 1,92 (5,9 mmol) de carbonato de césio e 1,04 g (7,35 mmol) de iodometano, e a mistura resultante foi aquecida durante 4 h a 80 °C. A mistura foi filtrada e o solvente removido in vácuo. O resíduo foi dissolvido em 20 mL de MOH e 5,9 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M. Depois de agitar de um dia para o outro a reacção estava concluída. O solvente foi removido e o resíduo submetido a HPLC preparativa para dar o composto em epígrafe num rendimento de 38%.
De modo análogo ao descrito no exemplo de síntese 3, foram preparados os seguintes compostos: ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico ácido 1-(2-cloro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico ácido 1-(3-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico ácido 1-(2,5-difluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico
ácido 1-terc-butil-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico
Exemplo de síntese 4 1- (2-Fluoro-fenil)-5-hidroxi-lH-pirazole-3-carboxilato de metilo
Foi dissolvido 1 g (4,5 mmol) de ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-lH-pirazole-3-carboxílico em 20 mL de MOH. Foi adicionado 535 mg (4,5 mmol) de cloreto de tionilo com cuidado e a mistura é agitada durante 4 h à temperatura ambiente. Em seguida, o solvente foi removido in vácuo para dar 900 mg (85%) do composto em epígrafe em bruto, o qual foi utilizado no passo seguintes sem mais purificação.
Exemplo de síntese 5 1- (2-Fluoro-fenil)-5-hidroxi-lH-pirazole-3-carboxilato de metilo
Foi adicionado acetilenodicarboxilato de dimetilo (87,4 g, 757 mmol) a uma solução de cloridrato de 2-fluoro-fenil-hidrazina (100 g, 615 mmol) em metanol (1 L) a 0 °C. Em seguida, foi lentamente adicionada trietilamina (125 g, 1,23 mol) durante 60 min. A solução foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente, o solvente foi, em seguida, removido sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em EA (500 mL) . Depois de lavar com ácido clorídrico aquoso (500 mL), o solvente foi removido sob pressão reduzida. O composto em epígrafe foi obtido como um sólido quase branco em rendimento quantitativo.
Exemplo de síntese 6 Ácido 5-ciclopropilmetoxi-l-(2-fluoro-fenil)-lH-pirazole-3-carboxílico
Passo 1: Éster metílico do ácido 5-ciclopropilmetoxi-l-(2-fluoro-fenil)-lH-pirazole-3-carboxílico
Foram dissolvidos 150 mg (0,635 mmol) de 1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-lH-pirazole-3-carboxilato de metilo em 8 mL de THF. Foram adicionados 207 mg (0,635 mmol) de carbonato de césio e 400 mg (2,96 mmol) de bromometil-ciclopropano e a mistura foi aquecida a 50 °C durante 6 h. Em seguida, a mistura foi filtrada e o solvente removido in vácuo. O composto em epígrafe em bruto foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação.
Passo 2: Ácido 5-ciclopropilmetoxi-l-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazole-3-carboxílico O composto em bruto obtido no passo 1 foi dissolvido em 10 mL de metanol. Foram adicionados 1,4 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O solvente foi removido in vacuo
e o resíduo purificado por HPLC preparativa para dar 102 mg (58%) do composto em epígrafe
De modo análogo ao descrito no exemplo de síntese 6, foram preparados os seguintes compostos: ácido 5-ciclopropilmetoxi-l-fenil-lH-pirazole-3-carboxílico ácido 5-ciclopropilmetoxi-l-(2,6-difluoro-fenil)-lH-pirazole-3- carboxílico ácido 5-dimetilcarbamoil-metoxi-1-(2-fluoro-fenil)-lH-pirazole-3-carboxílico (utilizando 2 equivalentes de 2-cloro-N,N-dimetil-acetamida em vez de bromometil-ciclopropano no passo 1) ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etoxi)-1H-pirazole-3-carboxílico (utilizando 2 equivalentes de 2-cloro-l-pirrolidin-l-il-etanona em vez de bromometil-ciclopropano no passo 1)
Exemplo de síntese 7 Ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico
Passo 1: 1-(2-Fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxilato de metilo
Foram adicionados carbonato de potássio (27,8 g, 201 mmol) e água (3,62 g, 201 mmol) a uma suspensão de 1-(2 —fluoro-fenil)-5-hidroxi-lH-pirazole-3-carboxilato de metilo (31,6 g, 134 mmol) em metilisobutilcetona (323 mL) à temperatura ambiente. Em seguida, foi adicionado lentamente sulfato de dimetilo (16,9 g, 134 mmol) e a mistura foi agitada durante 2,5 h. Foi adicionada água e as fases foram separadas. A fase orgânica foi evaporada para dar 27,4 g do composto em epigrafe como um sólido branco.
Passo 2: Ácido 1-(2—fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico
Foram adicionados 109 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M (218 mmol) a uma solução do éster metilico em bruto obtido no passo 1 em met ilisobut ilcetona. Após 16 h à temperatura ambiente a conversão estava concluída e as fases foram separadas. A fase aquosa foi acidificada até pH 3 com ácido clorídrico e extraída com EA. As fases orgânicas foram evaporadas para dar 18,9 g (59% nos dois passos) do composto em epígrafe.
De modo análogo ao descrito no exemplo de síntese 7, foram preparados os seguintes compostos, utilizando sulfato de dietilo em vez de sulfato de dimetilo no passo 1: ácido 5-etoxi-l-(2-fluoro-fenil)-lH-pirazole-3-carboxílico
ácido 5-etoxi-l-(2-cloro-fenil)-lH-pirazole-3-carboxílico ácido 5-etoxi-l-fenil-lH-pirazole-3-carboxilico
Exemplo de síntese 8 (S)-3-Amino-3-(2-metil-fenil)-propionato de etilo
Foi suspenso ácido (S)-3-amino-3-(2-metil-fenil)propiónico (10,0 g, 55,8 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (100 mL) e foi adicionado etanol (25,7 g, 558 mmol). A mistura foi aquecida até 80 °C e foi adicionado lentamente cloreto de tionilo (6,64 g, 55,8 mmol). Após 2 h a 80 °C, os solventes foram quase completamente removidos por destilação. Depois de arrefecer a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Em seguida, mais solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe na forma de cloridrato de (S)-3-amino-3-(2-metil-fenil)-propionato de etilo em conjunto com algum 2-metiltetra-hidrofurano em rendimento quantitativo.
Exemplo de síntese 9 (S)-3-{ [1- (2-Fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(2-metil-fenil)-propionato de etilo
Passo 1: Cloreto de 1-(2 —fluoro-fenil)-5-metoxi-lH- pirazole-3-carbonilo
Uma suspensão de ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico (39,1 g, 167 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (300 mL) foi arrefecida até 0 °C e foi adicionada DMF (293 pL, 3,81 mmol). Foi adicionado, gota a gota, cloreto de oxalilo (23,1 g, 182 mmol) . Após 16 h à temperatura ambiente foram removidos ca. 100 mL do solvente por destilação. A suspensão resultante do composto em epígrafe foi utilizada directamente no passo seguinte.
Passo 2: (S)-3-{[l-(2-Fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(2-metil-fenil)-propionato de etilo
Uma solução de cloridrato de (S)-3-amino-3-(2-metil-fenil)-propionato de etilo (42,4 g, 174 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (200 mL) foi adicionada à suspensão de cloreto de
1- (2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carbonilo em ca. 200 mL de 2-metiltetra-hidrofurano obtido no passo 1. Foi adicionada, gota a gota, trietilamina (33,5 g, 331 mmol) sob arrefecimento com gelo. Após a adição completa da trietilamina a conversão estava concluída e foi adicionada água. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água e evaporada. O resíduo foi dissolvido em 2-metiltetra-hidrofurano (500 mL) e lavado com ácido clorídrico 1 Μ. A fase orgânica foi seca e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar 70,4 g (99% nos dois passo) do composto em epígrafe como um óleo castanho claro.
Exemplo de síntese 10 Ácido (S)—3—{ [ 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3- carbonil]-amino}-3-(2-metil-fenil)-propiónico
Foram adicionados 82,8 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 4 M (331 mmol) a uma solução de (S)-3-{ [ 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(2-metil-fenil)-propionato de etilo (70,4 g, 165 mmol) em 2- metiltetra-hidrofurano (500 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, em
seguida, a 40 °C durante 2 h e, em seguida, à temperatura ambiente durante 16 h. As fases foram separadas e a fase aquosa acidificada até pH 3 com ácido clorídrico. O produto precipitou parcialmente após acidificação. O filtrado aquoso foi extraído com EA. Os extractos foram evaporados e o resíduo foi lavado com acetato de isopropilo. Os dois lotes foram combinados para dar 53,6 g (82%) do composto em epígrafe como um pó cristalino branco.
Exemplo de síntese 11 Ácido 5-(2-ciano-benziloxi)-1-(2-fluoro-fenil)-lH-pirazole- 3-carboxilico
O éster metílico do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-lH-pirazole-3-carboxílico (200 mg, 0,847 mmol) foi dissolvido em 5 mL de DMF e foram adicionados carbonato de césio (552 mg, 1,7 mmol) e 2-bromometil-benzonitrilo (166 mg, 0,85 mmol) . A mistura foi agitada durante 5 h a 60 °C, filtrada e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo obtido de éster metílico do ácido 5-(2-ciano-benziloxi)-1- (2-fluoro-fenil)-lH-pirazole-3- carboxílico em bruto (235 mg, 79%) foi dissolvido numa mistura de THF, MOH e água (3 mL cada) , foi adicionado hidróxido de lítio (64,1 mg, 2,7 mmol) e a mistura foi agitada, de um dia
para o outro, à temperatura ambiente. Após evaporação do solvente o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (sílica gel, DCM/MOH 9:1) para dar 195 mg (86%) do composto em epígrafe.
Exemplo de síntese 12 Éster etílico do ácido (S)-3-{[5-(2-ciano-benziloxi)-1-(2-fluoro-fenil)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico
Foram dissolvidos 190 mg (0,56 mmol) de ácido (2-ciano-benziloxi) -1-(2-fluoro-fenil)-lH-pirazole-3-carboxílico em 6 mL de DMF, e foram adicionados 213,5 mg (0,56 mmol) de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'- tetrametilurónio e 145,5 mg (1,12 mmol) de NEM. Em seguida, foram adicionados 116,7 mg (0,56 mmol) de (S)-3-amino-3-(2- metil-fenil)-propionato de etilo e a mistura foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo submetido a cromatografia em coluna (sílica gel, DCM/MOH 100:1) para dar 210 mg (71%) do composto em epígrafe.
Exemplo de síntese 13 Ácido (S)-3-{ [5- (2-ciano-benziloxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico
Foram dissolvidos 210 mg (0,4 mmol) de éster etílico do ácido (S)-3-{ [5- (2-ciano-benziloxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H- pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico numa mistura de THF, MOH e água (2 mL cada) , foi adicionado hidróxido de lítio (28,7 mg, 1,2 mmol) e a mistura foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. Após evaporação do solvente, o resíduo foi submetido a processamento aquoso utilizando EA e uma solução aquosa de ácido cítrico a 10%. Após evaporação da fase orgânica o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (sílica gel, DCM/MOH 10:1) para dar 45 mg (23%) do composto em epígrafe.
Exemplo de síntese 14 Éster etílico do ácido (S)-3-{[l-(2-fluoro-fenil)-5-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino)-3-(2-metil-fenil)-propiónico
Foram dissolvidos 101 mg (0,245 mmol) de éster etílico do ácido (S)—3—{ [l-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-lH-pirazole-3- carbonil]-amino}-3-(2-metil-fenil)-propiónico (preparado a partir de ácido 1-(2 —fluorofenil)-5-hidroxi-lH-pirazole-3-carboxílico e (S)-3-amino-3-(2-metil-fenil)-propionato de etilo de modo análogo ao descrito no exemplo de síntese 2) em 3 mL de DMF, e foram adicionados 160 mg (0,5 mmol) de carbonato de césio e 41,3 mg (0,245 mmol) de 3-bromometil-3-metil-oxetano. A mistura foi agitada durante 4 h a 65 °C. Após evaporação do solvente o resíduo foi submetido a um processamento aquoso com EA e solução aquosa de ácido cítrico a 10%. Após remoção do solvente da fase orgânica são obtidos 100 mg (82%) do produto.
Exemplo de síntese 15 Ácido (S) —3—{ [1-(2 —fluoro-fenil)-5-(3-metil-oxetan-3- ilmetoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(2-metil-fenil)-propiónico
Foram dissolvidos 100 mg (0,2 mmol) de éster etílico do ácido (S)-3-{[1-(2—fluoro-fenil)-5-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(2-metil-fenil)-propiónico numa mistura de THF, MOH e água (2 mL cada) , e foram adicionados 14,5 mg (0,61 mmol) de hidróxido de lítio. A mistura foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente e o solvente removido. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (sílica gel, DCM/MOH 9:1) para dar 75 mg (75%) do composto em epígrafe.
Exemplo de síntese 16 Éster 5- ( (S)-2-carboxi-l-o-tolil-etilcarbamoil)-2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-ílico do ácido pirrolidina-1-carboxílico
Passo 1: Ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-(pirrolidina-1-carboniloxi)-lH-pirazole-3-carboxílico
Foram dissolvidos 150 mg (0,675 mmol) de ácido l-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-lH-pirazole-3-carboxílico em 5 mL de THF. Foram adicionados 440 mg (1,35 mmol) de carbonato de césio e 90,2 mg (0,675 mmol) de cloreto de pirrolidina-l-carbonilo e a mistura foi aquecida a 50 °C durante 4 h. Em seguida, a mistura foi filtrada e o filtrado contendo o composto em epígrafe utilizado directamente no passo seguinte.
Passo 2: Éster 5-((S)-2-carboxi-l-o-tolil-etilcarbamoil)-2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-ílico do ácido pirrolidina-1-carboxílico
Foram adicionados 0,675 mmol de TOTU e 1,35 mmol de EDIA ao filtrado contendo ácido 1-(2 —fluoro-fenil)-5-(pirrolidina-1-
carboniloxi)-lH-pirazole-3-carboxílico obtido no passo 1. A mistura foi agitada durante 5 min à temperatura ambiente e, em seguida, foram adicionados 0,675 mmol de ácido (S)-3-amino-3-(2-metil-fenil)-propiónico e a mistura foi agitada, de um dia para o outro, à t.a. Em seguida, o solvente foi evaporado e o resíduo submetido a HPLC preparativa para dar o composto em epígrafe num rendimento de 67%.
De modo análogo ao descrito no exemplo de síntese 16, passo 1, foram preparados os seguintes compostos: ácido 5-dimetilcarbamoiloxi-1-(2-fluoro-fenil)-lH-pirazole-3- carboxílico ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-(piperidina-l-carboniloxi)-1H- pirazole-3-carboxílico ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-(metil-fenil-carbamoiloxi)-1H- pirazole-3-carboxílico
Exemplo de síntese 17 Ácido 4-bromo-l-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3- carboxilico
Foram dissolvidos 50 mg (0,21 mmol) de ácido l-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico em 1,5 mL de ácido acético, foram adicionados acetato de sódio (35 mg, 0,42 mmol) e bromo (50 mg, 0,21 mmol) e a mistura foi agitada durante 60 min. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo submetido a um processamento aquoso. O composto em epígrafe obtido em bruto (60 mg) foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação.
Exemplo de síntese 18 Ácido 4-cloro-l-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3- carboxílico
Passo 1: Éster metílico do ácido 4-cloro-l-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico
Foram dissolvidos 300 mg (1. 2 mmol) de éster metílico do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico em 3 mL de ácido acético. Foram adicionados 162 mg (1,2 mmol) de cloreto de sulfurilo e a mistura agitada durante 4 h à temperatura ambiente. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo submetido a processamento aquoso ácido. O composto em
epígrafe obtido em bruto (330 mg) foi utilizado no passo de hidrólise sem mais purificação.
Passo 2: Ácido 4-cloro-l-(2 —fluoro-fenil)-5-metoxi-lH- pirazole-3-carboxílico O éster metílico do ácido 4-cloro-l-(2—fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico em bruto obtido (330 mg, 1,16 mmol) obtido no passo 1 foi dissolvido em 6 mL de dioxano e foram adicionados 5,8 mL de uma solução aquosa de hidróxido de lítio 1 Μ. A mistura foi agitada durante 30 min a 56 °C. O processamento aquoso ácido deu 320 mg (100%) do composto em epígrafe.
Exemplo de síntese 19 Ácido 4-fluoro-l-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3- carboxílico
Passo 1: Éster metílico do ácido 4-fluoro-l-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxilico
Foram dissolvidos 200 mg (0,8 mmol) de éster metilico do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxilico em 2 mL de acetonitrilo e foram adicionados 745 mg (1,99 mmol) de bis (tetrafluoroborato) de 1-cloro-metil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (Selectfluor®) . A mistura foi agitada, de um dia para o outro. Em seguida, independentemente da reacção incompleta, foram adicionados éter dietilico, água e ácido clorídrico 2 N, a fase orgânica foi separada, o solvente evaporado e o resíduo submetido a HPLC preparativa. Foram obtidos 70 mg (33%) do composto em epígrafe.
Passo 2: Ácido 4-fluoro-l-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico
Foram dissolvidos 70 mg (0,26 mmol) de éster metilico do ácido 4-fluoro-l-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxilico em 1,3 mL de dioxano e foram adicionados 1,305 mL de uma solução aquosa de hidróxido de lítio 1 Μ. A mistura foi agitada a 56 °C durante 30 min, em seguida, foram adicionados água e ácido clorídrico 2 N e a mistura extraída com éter dietilico. A fase orgânica foi evaporada para dar 67 mg (33%) do composto em epígrafe.
Exemplo de síntese 20 Ácido 1- (2-fluoro-fenil)-5-isopropoxi-lH-pirazole-3- carboxílico
Passo 1: 1-(2-Fluoro-fenil)-5-isopropoxi-lH-pirazole-3- carboxilato de metilo
Foram dissolvidos 150 mg (0,635 mmol) de éster metílico do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-lH-pirazole-3-carboxílico, 166,6 mg (0,635 mmol) de trifenilfosfina e 38,16 mg (0,635 mmol) de 2-propanol em 1,5 mL de DCM, e em seguida foi adicionada uma solução de 0,635 mmol de azodicarboxilato de di (4-clorobenzilo) em 1,5 mL de DCM. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 4 h, a mistura foi filtrada e o solvente removido in vacuo. O composto em epígrafe obtido em bruto foi utilizado no passo de hidrólise sem mais purificação.
Passo 2: Ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-isopropoxi-lH-pirazole-3-carboxílico O 1-(2-fluoro-fenil)-5-isopropoxi-lH-pirazole-3-carboxilato de metilo em bruto obtido no passo 1 foi dissolvido em 6 mL de MOH, foram adicionados 2 mL de um solução aquosa de hidróxido de
sódio 1 M e a mistura foi agitada durante 5 h a 40 °C. 0 solvente foi removido e o resíduo submetido a processamento aquoso ácido para dar 70% do composto em epígrafe.
Exemplo de síntese 21
Amida do ácido (S)-3-{[ 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH- pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(2-metil-fenil)-propiónico
Foram adicionados DMF (1,8 mg, 25 pmol) e cloreto de oxalilo (160 mg, 1,26 mmol) a uma solução de ácido (S)-3-{ [ 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(2-metil-fenil)-propiónico (500 mg, 1,26 mmol) em DCM (5 mL) à temperatura ambiente. Após 16 h à temperatura ambiente foi adicionada uma solução aquosa de amónia a 33% (649 mg, 12,6 mmol) e a mistura foi agitada durante mais 16 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar 170 mg (34%) do composto em epígrafe como um óleo incolor.
Exemplo de síntese 22 Ácido (S) -3-{ [5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2-fluoro- fenil)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico
Passo 1: Éster metílico do ácido 5-(3,3-dimetil-2-οχο-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-lH-pirazole-3-carboxílico
Foram dissolvidos 200 mg (0,85 mmol) de éster metílico do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-lH-pirazole-3-carboxílico em 5 mL de DMF. Foram adicionados 552 mg (1,7 mmol) de carbonato de césio e 152 mg (0,85 mmol) de l-bromo-3,3-dimetil-butan-2-ona e a mistura foi aquecida a 50 °C durante 6 h. Em seguida, a mistura foi filtrada e o solvente removido in vacuo. O composto em epígrafe obtido em bruto foi submetido a hidrólise sem mais purificação.
Passo 2: Ácido 5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil )-lH-pirazole-3-carboxílico
Foram dissolvidos 100 mg (0,3 mmol) de éster metílico do ácido 5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H- pirazole-3-carboxílico em 5 mL de MOH. Foram adicionados 0,7 mmol de hidróxido de litio e 2 mL de água e a mistura agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo submetido a processamento aquoso com uma solução de ácido cítrico a 10% e DCM. A fase orgânica foi seca e o solvente removido in vacuo para dar o composto em epígrafe.
Passo 3: Ácido (S)-3-{ [5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico
Foram dissolvidos 324 mg (0,675 mmol) de ácido 5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-lH-pirazole-3-carboxílico em 5 mL de DMF e foram adicionados 0, 675 mmol de TOTU e 1,35 mmol de EDIA. A mistura foi agitada durante 5 min à temperatura ambiente, em seguida, foram adicionados 0,675 mmol de ácido (S)-3-amino-3-(2-metil-fenil)-propiónico e a mistura foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Após evaporação do solvente, o resíduo foi submetido a HPLC preparativa para dar o composto em epígrafe num rendimento de 67%.
De modo análogo ao descrito no exemplo de síntese 22, passos 1 e 2, foram preparados os seguintes compostos, utilizando cloro-acetona, l-bromo-butan-2-ona e 2-bromo-l-ciclopropil-etanona, respectivamente, em vez de l-bromo-3,3-dimetil-butan-2-ona no passo 1: ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-oxo-propoxi)-lH-pirazole-3- carboxilico
ácido 1-(2—fluoro-fenil)-5-(2-oxo-butoxi)-lH-pirazole-3- carboxílico ácido 5- (2-ciclopropil-2-oxo-etoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H- pirazole-3-carboxílico
Exemplo de síntese 23 Ácido (S)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico
Foram dissolvidos 50 mg (0,1 mmol) de ácido (S)—3—{ [5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico em 5 mL de DCM e 0,05 mmol de boro-hidreto de sódio foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo submetido a HPLC preparativa para dar 52% do composto em epígrafe.
Exemplo de síntese 24
Ácido (S) -3-{ [1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3- dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico e ácido (S)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3- dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico e
Foram separados 100 mg de ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5- (2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil] -amino}-3-o-tolil-propiónico nos dois compostos diastereoméricos em epígrafe por HPLC numa coluna quiral (Chiralpak AD-H/55, 250 x 4, 6 mm) a 30 °C (eluente: heptano/etanol/MOH (15:1:1) + 0,1% TFA; caudal: 1,0 mL/min) . Foram obtidos 45 mg do primeiro diastereómero (tempo de retenção 16,35 min) eluido da coluna e
40 mg do segundo diastereómero (tempo de retenção 21,15 min) eluído da coluna, sendo um deles o diastereómero com configuração R na unidade álcool e sendo o outro deles o diastereómero com configuração S na unidade álcool (a estereoquimica na unidade álcool não foi determinada; foi arbitrariamente atribuída a configuração R ao primeiro diastereómero eluído da coluna e a configuração S ao segundo diastereómero eluído da coluna).
Exemplo de síntese 25 Ácido 1- (2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3,3-trimetil- butoxi)-lH-pirazole-3-carboxílico
Foram dissolvidos 610 mg (1,9 mmol) de ácido 5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-lH-pirazole-3-carboxílico em 20 mL de THF seco sob árgon e arrefecidos até 0 °C. Foram adicionados 1,4 mL de uma solução de brometo de met ilmagnésio 3 M em éter dietílico (4,2 mmol) ao longo de 10 min. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente, de um dia para o outro e, em seguida, diluída com 50 mL de água e 30 mL de EA. Após separação das fases, a fase aquosa foi ajustada a pH = 3 por adição de ácido clorídrico 1 Μ. O precipitado que se formou foi dissolvido por adição de 40 mL de DCM, a fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. Foram obtidos 390 mg (61%) do composto em epígrafe.
De modo análogo ao descrito no exemplo de síntese 25, foram preparados os seguintes compostos, utilizando brometo de etilmagnésio em vez de brometo de metilmagnésio no caso do ácido 5-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-lH-pirazole-3-carboxílico: ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2-metil-butoxi)-1H- pirazole-3-carboxílico ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-1H- pirazole-3-carboxílico ácido 5-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H- pirazole-3-carboxílico ácido 5- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazole-3-carboxílico
Exemplo de síntese 26 Ácido (S)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico e Ácido (S)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico
e
Foram dissolvidos 390 mg (1,16 mmol) de ácido l-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carboxílico em 6 mL de DMF, foram adicionados 380 mg de TOTU (1,16 mmol) e 420 mg de NEM (3,6 mmol) e a mistura foi agitada durante 5 min à temperatura ambiente. Em seguida, foram adicionados 208 mg (1,16 mmol) de ácido (S)-3-amino-3-(2-metil-fenil)-propiónico e a mistura foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Após evaporação do solvente, o resíduo foi submetido a HPLC preparativa. Foram obtidos 45 mg de cada dos dois compostos diastereoméricos em epígrafe, sendo um deles o diastereómero com configuração R na unidade álcool e sendo o outro deles o diastereómero com configuração S na unidade álcool (a estereoquímica na unidade álcool não foi determinada; foi arbitrariamente atribuída a configuração R ao
primeiro diastereómero eluido da coluna e a configuração S ao segundo diastereómero eluido da coluna).
Exemplo de síntese 27 Ácido (S)-3-{[5-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico e ácido (S)-3-{ [5- ( (S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico e
Foram separados 100 mg de (S)-3-{ [5-(2-ciclopropil-2- hidroxi-propoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico nos dois compostos diastereoméricos em epígrafe por HPLC numa coluna quiral (Chiralpak OJ-H/59, 250 x 4,6 mm) a 30 °C (eluente: heptano/etanol (10:1) + 0,1% de TFA; caudal: 1,0 mL/min) . Foram obtidos 40 mg de cada um dos dois compostos diastereoméricos em epígrafe, sendo um deles o diastereómero com configuração R na unidade álcool e sendo o outro deles o diastereómero com configuração S na unidade álcool (a estereoquímica na unidade álcool não foi determinada; foi arbitrariamente atribuída a configuração R ao primeiro diastereómero (tempo de retenção 29,12 min) eluído da coluna e a configuração S ao segundo diastereómero (tempo de retenção 36,36 min) eluído da coluna).
Exemplo de síntese 28 [(S)-2-(1,1-Dimetil-propilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida do ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carboxílico
São dissolvidos 79,4 mg (0,2 mmol, 1 Eq) de Ácido (S)— 3 —{ [l-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico em 4mL de DMF, são adicionados 5 Eq
de N-Etilmorfolina e 1,1 Eq (0,22 mmol) de TOTU e a mistura resultante é agitada durante 10 minutos à t.a. Em seguida, são adicionados 0,22 mmol de 1,1-Dimetil-propilamina e a mistura resultante é agitada, de um dia para o outro, à t.a.
Foi adicionado 0,1 mL de TFA, a mistura filtrada e submetida a cromatografia de HPLC para produzir 40 mg do produto. (Rendimento: 43%).
Os compostos dos exemplos da fórmula I listados no Quadro 1 foram preparados de modo análogo ao descrito nos exemplos de síntese.
Quadro 1. Compostos de exemplos da fórmula I
(1) Caracterização por espectroscopia de massa; número de massa observado do ião [(M+H)+], salvo especificação em contrário (2) Actividade inibidora da catepsina A determinada no ensaio farmacológico "Actividade inibidora da catepsina A" descrito abaixo. "A" significa um valor de IC50 inferior a 0,1 μΜ, "B" significa um valor de IC50 entre 0,1 μΜ e 1 μΜ, "C" significa um valor de IC50 entre 1 μΜ e 30 μΜ. (3) Os dois compostos dos exemplos 745 e 746; os dois compostos dos exemplos 747 e 748; os dois compostos dos exemplos 753 e 754; os dois compostos dos exemplos 758 e 759; os dois compostos dos exemplos 760 e 761; e os dois compostos dos exemplos 763 e 764 são, cada, dois compostos diastereoméricos, sendo um deles o diastereómero com configuração R na unidade álcool e sendo o outro deles o diastereómero com configuração S na unidade álcool (a estereoguimica na unidade álcool não foi determinada; foi arbitrariamente atribuída a configuração R ao primeiro diastereómero eluído da coluna de cromatografia e a configuração S ao segundo diastereómero eluído da coluna de cromatografia).
Dados de RMN de 2Η ilustrativos de compostos dos exemplos
Exemplo 3 δ (ppm) = 2,75 (dd, 1 H) ; 2,92 (dd, 1 H) ; 3,75 (s, 3H) ; 5,35 (q, 1H) ; 5,85 (s, 1H) ; 6,85 (d, 2H) ; 7,3 (m, 3H) ; 7,5 (m, 2H) ; 7,75 (d, 2H) ; 8,5 (d, 1 H)
Exemplo 7 δ (ppm) = 1,25 (s, 9H); 2,0 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 2,75 (dd, 1H) ; 2,9 (dd, 1 H) ; 5,35 (q, 1 H) ; 5,8 (s, 1 H) ; 6,7 (m, 1H) ; 7,05-7,3 (m, 6H) ; 8,5 (d, 1H)
Exemplo 129 δ (ppm) = 2,4 (s, 3H) ; 2,7 (dd, 1 H) ; 2,9 (dd, 1 H) ; 3,9 (s, 3H) ; 5,6 (q, 1 H) ; 6,2 (s, 1 H) ; 7,1 (m, 3H) ; 7,4 (m, 1 H) ; 7,5 (m, 2H) ; 7,6 (m, 2H) ; 8,65 (d, 1 H)
Exemplo 523 δ (ppm) = 2,35 (s, 3H) ; 2,75 (dd, 1 H) ; 2,9 (dd, 1 H) ; 5,6 (q, 1 H) ; 5,85 (s, 1 H) ; 7,0 (t, 1 H) ; 7,2 (q, 1 H) ; 7,35 (m, 3H); 7,8 (m, 2H); 8,65 (d, 1 H)
Exemplo 524 δ (ppm) = 2,7 (dd, 1 H) ; 2,9 (dd, 1 H) ; 5,7 (m, 1 H) ; 5,85 (s, 1 H) ; 7,25 (m, 1 H) ; 7,3-7,4 (m, 3H) ; 7,45 (m, 1 H) ; 7,8 (m, 2H); 8,75 (d, 2H)
Exemplo 534 δ (ppm) = 2,4 (s, 3H) ; 2,7 (dd, 1 H) ; 2,9 (dd, 1 H) ; 5,6 (s, 1 H) ; 6,25 (s, 1 H) ; 7,1 (m, 3H) ; 7,35 (m, 1 H) ; 7,5 (m, 3H) ; 7,7 (d, 2H) ; 8,65 (d, 1 H)
Exemplo 548 δ (ppm) = 2,7 (dd, 1 H) ; 2,85 (dd, 1 H) ; 3,9 (s, 3H) ; 5,7 (m, 1 H) ; 5,9 (s, 1 H) ; 7,2 (d, 1 H) ; 7,35 (t, 1 H) ; 7,5 (t, 2H) ; 7,6 (d, 1 H) ; 7,65 (s, 1 H) ; 7,8 (d, 2H) ; 8,6 (d, 1 H)
Exemplo 564 δ (ppm) = 2,3 (s, 3H) ; 2,7 (dd, 1 H) ; 2,9 (dd, 1 H) ; 5,6 (m, 1 H) ; 5,85 (s, 1 H) ; 7,0 (m, 2H) ; 7,35 (m, 2H) ; 7,5 (m, 2H) ; 7, 8 (m, 2H) ; 8,6 (d, 1 H)
Exemplo 585 δ (ppm) = 2,85 (dd, 1 H) ; 3,0 (dd, 1 H) ; 5,4 (q, 1 H) ; 5,8 (s, 1 H) ; 7,2-7,6 (m, 12H) ; 8,6 (d, 1 H)
Exemplo 597 δ (ppm) = 2,85 (dd, 1 H) ; 3,0 (dd, 1 H) ; 3,95 (s, 3H) ; 5,5 (q, 1 H) ; 6,25 (s, 1 H); 7,3-8,6 (vários m, 13H); 8,75 (d, 1 H)
Exemplo 603 δ (ppm) = 2,8 (dd, 1 H) ; 3,0 (dd, 1 H) ; 3,2 (s, 3H) ; 5,45 (q, 1 H) ; 5,8 (s, 1 H) ; 7,3 (t, 1 H) ; 7,4 (t, 1 H) ; 7,55 (m, 2H) ; 7,6 (d, 2H) ; 7,85 (d, 2H) ; 8,75 (d, 1 H)
Exemplo 607 δ (ppm) = 2,4 (s, 3H) ; 2,6 (dd, 1 H) ; 2,8 (dd, 1 H) ; 5,6 (m, H) ; 5,8 (s, 1 H) ; 7,1 (m, 3H) ; 7,4 (m, 1 H) ; 7,6 (d, 1 H) ; 7,8 (m, 1 H) ; 7,9 (m, 1 H) ; 8,1 (m, 1 H) ; 8,6 (d, 1 H)
Exemplo 618 δ (ppm) = 1,05 (t, 3H) ; 2,4 (s, 3H) ; 2,8 (dd, 1 H) ; 2,95 (dd, 1 H) ; 3,9 (s, 3H) ; 4,0 (q, 2H) ; 5,5 (q, 1 H) ; 6,2 (s, 1 H) ; 7,1 (m, 3H) ; 7,35 (m, 1 H) ; 7,45 (m, 2H) ; 7,55 (m, 2H) ; 8,7 (d, 1 H)
Exemplo 672 δ (ppm) = 2,4 (s, 3H) ; 2,7 (dd, 1 H) ; 2,9 (dd, 1 H) ; 3,7 (s, 3H) ; 3,9 (s, 3H) ; 5,6 (q, 1 H) ; 6,2 (s, 1 H) ; 6,7 (m, 2H) ; 7,35 (m, 2H) ; 7,45 (m, 1 H) ; 7,55 (m, 2H) ; 8,55 (d, 1 H)
Exemplo 680 δ (ppm) = 3,0 (m, 2H) ; 3,9 (s, 3H) ; 5,8 (m, 1 H) ; 6,2 (s, 1 H) ; 7,45 (m, 1 H) ; 7,55 (m, 2H) ; 7,5-7,7 (m, 4H) ; 7,8 (m, 1 H) ; 8, 9 (d, 1 H)
Exemplo 682 δ (ppm) = 2,2 (s, 3H) ; 2,3 (s, 3H) ; 2,65 (dd, 1 H) ; 2,9 (dd, 1 H) ; 3,9 (s, 3H) ; 5,7 (q, 1 H) ; 6,2 (s, 1 H) ; 7,0 (m, 2H) ; 7,3 (m, 1 H) ; 7,35 (m, 1 H) ; 7,45 (m, 1 H) ; 7,55 (m, 2H) ; 8,6 (d, 1 H)
Exemplo 684 δ (ppm) = 0,3 (m, 2H) ; 0,5 (m, 2H) ; 1,2 (m, 1 H) ; 2,3 (s, 3H) ; 2,75 (dd, 1 H) ; 2,9 (dd, 1 H) ; 4,0 (d, 2H) ; 5,6 (q, 1 H) ; 6,2 (s, 1 Η) ; 7,0 (m, 1 Η) ; 7,2 (m, 1 Η) ; 7,3 (m, 1 Η) ; 7,35 (m, 1 Η); 7,45 (m, 1 Η); 7,55 (m, 2H); 8,75 (d, 1 H)
Exemplo 690 δ (ppm) = 0,3 (m, 2H) ; 0,5 (m, 2H) ; 1,2 (m, 1 H) ; 2,25 (s, 3H) ; 2,7 (dd, 1 H) ; 2,9 (dd, 1 H) ; 4,0 (d, 2H) ; 5,3 (q, 1 H) ; 6,2 (s, 1 H) ; 7,0 (m, 1 H) ; 7,2 (m, 2H) ; 7,35 (m, 1 H) ; 7,45 (m, 1 H) ; 7,55 (m, 2H) ; 8,6 (d, 2H)
Exemplo 700 δ (ppm) = 1,1 (s, 9H) ; 2,4 (s, 3H) ; 2,7 (dd, 1 H) ; 2,9 (dd, 1 H) ; 5,25 (s, 2H) ; 5,6 (q, 1 H) ; 6,1 (s, 1 H) ; 7,1 (m, 3H) ; 7,35 (m, 1 H) ; 7,45 (m, 2H) ; 7,55-7,7 (m, 2H) ; 8,7 (d, 1 H)
Exemplo 744 δ (ppm) = 0,8 (s, 9H) ; 2,45 (s, 3H) ; 2,7 (m, 1 H) ; 2,9 (m, 1 H) ; 3,9 (m, 1 H) ; 4,2 (m, 1 H) ; 4,9 (m, 1 H) ; 5,6 (q, 1 H) ; 6,2 (s, 1 H) ; 7,1 (m, 3H) ; 7,35 (m, 1 H) ; 7,45 (m, 2H) ; 7,55 (m, 2H) ; 8,65 (d, 1 H)
Exemplo 751 δ (ppm) = 1,05 (s, 6H) ; 2,65 (dd, 1 H) ; 2,9 (dd, 1 H) ; 3,9 (s, 2H) ; 5,7 (m, 1 H) ; 6,2 (s, 1 H) ; 7,3-7,6 (m, 7H) ; 8,8 (d, 1 H)
Exemplo 757 δ (ppm) = 0,1-0,25 (m, 3H) ; 0,3 (m, 1 H) ; 0,7 (m, 1 H) ; 1,05 (s, 3H) ; 2,4 (s, 3H) ; 2,7 (dd, 1 H) ; 2,9 (m, 1 H) ; 3,9 (m, 2H) ; 5,6 (m, 1 H) ; 6,2 (s, 1 H) ; 7,1 (m, 3H) ; 7,35 (m, 1 H) ; 7,45 (m, 2H) ; 7,6 (m, 2H) ; 8,6 (d, 1 H)
Exemplo 758 δ (ppm) = 0,8 (s, 9H) ; 1,05 (s, 3H) ; 2,65 (dd, 1 H) ; 2,9 (dd, 1 H) ; 3,95 (d, 1 H) ; 4,1 (d, 1 H) ; 5,75 (m, 1 H) ; 6,2 (s, 1 H) ; 7,3-7,6 (m, 8H) ; 8,8 (d, 1 H)
Exemplo 759 δ (ppm) =0,8 (s, 9H) ; 1,0 (s, 3H) ; 2,65 (dd, 1 H) ; 2,9 (m, 1 H) ; 4,0 (d, 1 H) ; 4,1 (d, 1 H) ; 5,75 (m, 1 H) ; 6,25 (s, 1 H) ; 7,25-7,6 (m, 8H) ; 8,8 (d, 1 H)
Exemplo 762 δ (ppm) = 0,7 (t, 6H) ; 1,3 (m, 4H) ; 2,65 (dd, 1 H) ; 2,9 (dd, 1 H) ; 3,9 (s, 2H) ; 5,7 (m, 1 H) ; 6,2 (s, 1 H) ; 7,3-7,6 (m, 7H) ; 8,85 (d, 1 H)
Ensaios farmacológicos
a) Actividade inibidora da catepsina A A catepsina A humana recombinante (resíduos 29-480, com uma etiqueta de 10-His C-terminal; R&D Systems, N2 1049-SE) foi proteoliticamente activada com catepsina L humana recombinante (R&D Systems, N2 952-CY). Resumidamente, a catepsina A foi incubada a 10 pg/mL com catepsina Lai pg/mL em tampão de activação (ácido 2-(morfolin-4-il)-etanossulfónico (MES) 25 mM, pH 6,0, contendo ditiotreitol 5 mM (DTT) ) durante 15 min a 37 °C. A actividade da catepsina L foi então parada pela adição do inibidor de cisteína-protéase E-64 (N-(trans-epoxissuccinil)- L-leucina-4-guanidinobutilamida; Sigma-Aldrich, N2 E3132; dissolvido em tampão de activação/DMSO) a uma concentração final de 10 pM. A catepsina A activada foi diluída em tampão de ensaio (MES 25 mM, pH 5,5, contendo DTT 5 mM) e misturada com o composto de ensaio (dissolvido em tampão de ensaio contendo 3% (v/v) de
DMSO) ou, nas experiências de controlo, com o veículo numa placa de ensaios múltiplos. Após incubação durante 15 min à temperatura ambiente, foi então adicionado à mistura como substrato bradicinina possuindo um marcador ®Bodipy FL (4,4-difluoro-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-propionilo) N-terminal (JPT Peptide Technologies GmbH; dissolvido em tampão de ensaio). A concentração final de catepsina A foi de 833 ng/mL e a concentração final da bradicinina marcada 2 μΜ. Após incubação durante 15 min à temperatura ambiente a reacção foi parada pela adição de tampão de paragem (ácido 2-(4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il) -etanossulfónico 130 mM, pH 7,4, contendo 0,013% (v/v) de ®Triton X—100, 0,13% de Reagente 3 de Revestimento (Caliper Life
Sciences), 6,5% de DMSO e ebelactona B 20 μΜ (Sigma, N2 E0886)). O substrato não dissociado e o produto foram em seguida separados por uma electroforese capilar microfluidica num Sistema de Pesquisa de Fármacos LabChip® 3000 (12-Sipper-Chip; Caliper Life Sciences) e quantificados por determinação das áreas dos respectivos picos. A renovação de substrato foi calculada dividindo a área do pico do produto pela soma das áreas dos picos do substrato e do produto, e a actividade enzimática e o efeito inibidor do composto de ensaio quantificado dessem modo. A partir da percentagem de inibição da actividade da catepsina A observada com o composto de ensaio a várias concentrações foi calculada a concentração inibidora IC50, i. e., a concentração que produz 50% de inibição da actividade enzimática. Os valores de IC50 de vários compostos dos exemplos são dados no Quadro 1, em que "A" significa um valor de IC50 inferior a 0,1 μΜ, "B" significa um valor de IC5o entre 0,1 μΜ e 1 μΜ, e "C" significa um valor de IC50 entre 1 μΜ e 30 μΜ. B) Actividade anti-hipertrófica e renoprotectora in vivo
A actividade farmacológica in vivo dos compostos da invenção pode ser investigada, por exemplo, no modelo de ratos sensíveis a sal de DOCA com nefrectomia unilateral. Resumidamente, neste modelo a nefrectomia unilateral do rim esquerdo (UNX) é realizada em ratos Sprague Dawley com 150 g a 200 g de peso corporal. Após a operação bem como no início de cada uma das semanas seguintes são administrados 30 mg/kg de peso corporal de DOCA (acetato de desoxicorticosterona) aos ratos por injecção subcutânea. Aos ratos nefrectomizados tratados com DOCA é fornecida água de beber contendo 1% de cloreto de sódio (ratos UNX/DOCA). Os ratos UNX/DOCA desenvolvem tensão arterial alta, disfunção endotelial, hipertrofia do miocárdio e fibrose, bem como disfunção renal. No grupo de ensaio (Ensaio UNX/DOCA) e no grupo de placebo (Placebo UNX/DOCA), os quais consistem de ratos UNX/DOCA distribuídos aleatoriamente, os ratos são tratados oralmente por sonda esofágica em administrações de duas partes às 6 da manhã e ás 6 da tarde com a dose diária do composto de ensaio (por exemplo, 10 mg/kg de peso corporal dissolvidos em veículo) ou apenas com veículo, respectivamente. Num grupo de controlo (controlo), o qual consiste de animais que não foram submetidos a administração de UNX e DOCA, os animais recebem água de beber normal e são tratados apenas com veículo. Após cinco semanas de tratamento, a tensão arterial sistólica (SBP) e frequência cardíaca (HR) são medidos de forma não invasiva através do método da manga de cauda. Para determinação da albuminúria e creatinina, a urina de 24 h é recolhida em gaiolas metabólicas. A função endotelial é avaliada em anéis retirados da aorta torácica como descrito anteriormente (W. Linz et ai., JRAAS
(Journal of the renin-angiotensin-aldosterone System) 7 (2006), 155-161). Como uma medição da hipertrofia do miocárdio e fibrose, o peso do coração, peso ventricular esquerdo e a relação de hidroxiprolina e prolina são determinados em corações extirpados.
Quadro 2: Actividade inibidora da catepsina A IC50

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto da fórmula I, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer deles, em que
    A é escolhido da série consistindo de C(R2) e N; D é escolhido da série consistindo de N(R2) ; E é escolhido da série consistindo de C(R3) e N; G é escolhido da série consistindo de R71-O-C(O)-, R72-N (R73)-C (0)-, NC- e tetrazol-5-ilo; R1 é escolhido da série consistindo de hidrogénio, halogéneo, alquilo- (Ci-C6) , Ar, HO-, alquil-(Ci-C6)-0-, alquil-(Ci-C6)-S (0) m- e NC-; R2 é escolhido da série consistindo de alquilo- (C1-C7) , cicloalquil-(C3-C7)-CsH2s- e Ar-CsH2s-, em que s é um número inteiro escolhido da série consistindo de 0, 1, 2 e 3; R3 é escolhido da série consistindo de hidrogénio, halogéneo, alquilo- (C4-C6) , alquil-(C4-C6)-0-, alquil-(C4-C6)-S (0) m- e NC-; R10 é escolhido da série consistindo de R41-0-, R12-N (R13)-C (0)-0- e Het2-C (0)-0-; R11 é escolhido da série consistindo de hidrogénio, R14, cicloalquilo- (C3-C7) , Ar e Het3; R12 e R13 são escolhidos independentemente um do outro da série consistindo de hidrogénio, R15 e Ar; R14 é alquilo-(Ci-Cio) , o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, HO-, R16-0-, oxo, cicloalquilo-(C3-C7) , Ar, Het1, Het3, NC-, H2N-C(O)-, alquil- (C4-C4) -NH-C (0)-, di (alquil-(C4-C4))N-C(O)-, Het4-C(O)-, alquil-(C4-C4)-C (0)-NH- e alquil-(C4-C4)-S (0) m-; R15 é alquilo- (C4-C6) , o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo halogéneo, HO- e alquil- (C4-C6) -0-; R16 é alquilo- (C4-C6) , o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de HO-, alquil-(C4-C4)-0- e NC-; 3 Ο χ ' 3 Ί R e escolhido da serie consistindo de R , cicloalquilo- (C3-C7) , R32-CuH2u- e Het3-CuH2u-, em que u é um número inteiro escolhido da série consistindo de 0, 1, 2 e 3; R31 é alquilo- (Cq-C10) , o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, cicloalquilo-(C3-C7) , HO-, alquil-(C4-C6)-O-, alquil-(C4-C6)-S (O) m- e NC-; R32 é escolhido da série consistindo de fenilo e um heterociclo monocíclico aromático de 5 membros ou 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos endocíclicos idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre e está ligado através de um átomo de carbono endocíclico, em que o fenilo e o heterociclo estão todos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo- (C4-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) , R33, HO-, alquil-(Cq-C6)-O-, R33-O-, R33-alquil- (C4-C4) -O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil- (Cq-C6) -S (O) m-, H2N-S(O)2-, alquil- (Cq-C4) -NH-S (O) 2-, di (alquil-(C4-C4) ) N-S (O) 2-, H2N-, alquil- (Cq-C6) -NH-, di (alquil- (Cq-C6) ) N-, Het1, alquil- (C4-C4) -C (O) -NH-, Ar-C(O)-NH-, alquil-(C4-C4)-S (O) 2-NH- e NC-; R33 é escolhido da série consistindo de fenilo e um heterociclo monocíclico aromático de 5 membros ou 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos endocíclicos idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre e está ligado através de um átomo de carbono endociclico, em que o fenilo e o heterociclo estão todos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo- (Ci-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) , HO-, alquil-(Ο2-Ο6)-0-, alquil-(Ci-C6)-S (0) m-, H2N-S(O)2-, alquil- (C1-C4) -NH-S (0) 2-, di (alquil-(C1-C4) ) N-S (0) 2- e NC-; R40 é escolhido da série consistindo de hidrogénio e alquilo- (C1-C4) ; ou R30 e R40 em conjunto são (CH2)X, o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes alquilo-(C1-C4) idênticos ou diferentes, em que x é um número inteiro escolhido da série consistindo de 2, 3, 4 e 5; R e escolhido da serie consistindo de hidrogénio, alquilo-(C4-C6) , HO- e alquil-(Ο2-Ο6)-0-; R60 é escolhido da série consistindo de hidrogénio e alquilo- (Ο2-Ο6) ; ou R50 e R60 em conjunto são (CH2)y, o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes alquilo-(04-04) idênticos ou diferentes, em que y é um número inteiro escolhido da série consistindo de 2, 3, 4 e 5; R71 é escolhido da série consistindo de hidrogénio e alquilo- (Cq-C8) , o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo alquil-(C4-C6)-0- e alquil- (Ch-Cg) -C (0) -0-; R72 e R73 são escolhidos independentemente um do outro da série consistindo de hidrogénio e alquilo-(C1-C2) ; Ar, independentemente de cada dos outros grupos Ar, é escolhido da série consistindo de fenilo e um heterociclo monocíclico aromático de 5 membros ou 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos endocíclicos idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre e está ligado através de um átomo de carbono endocíclico, em que o fenilo e o heterociclo estão todos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo- (C4-C6) , alquil-(C4-C6)-0-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil- (Cq-Cq) -S (0) m-, H2N-S (0)2- e NC-; Het1, independentemente de cada dos outros grupos Het1, é um heterociclo monocíclico saturado ou insaturado de 4 membros a 8 membros que compreende um átomo de azoto endocíclico através do qual Het1 está ligado e, opcionalmente, um ou dois heteroátomos endocíclicos adicionais idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo-(Cq-C4) , HO-, alquil-(C4-C4)-0-, oxo e NC-; Het2 é um heterociclo monocíclico saturado de 4 membros a 7 membros que compreende um átomo de azoto endocíclico através do qual Het2 está ligado e, opcionalmente, um heteroátomo endocíclico adicional escolhido da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , HO- e alquil-(C1-C4)-0-; Het3, independentemente de cada dos outros grupos Het3, é um heterociclo monocíclico saturado de 4 membros a 7 membros que compreende um ou dois heteroátomos endocíclicos idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre e está ligado através de um átomo de carbono endocíclico, o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de flúor, alquilo-(C1-C4) θ oxo; m, independentemente de cada dos outros números m, é um número inteiro escolhido da série consistindo de 0, 1 e 2; em que todos os grupos cicloalquilo, independentemente uns dos outros, estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de flúor e alquilo-(C1-C4) ; em que todos os grupos alquilo, CsH2s, CuH2u, (CH2)X e (CH2)y, independentemente uns dos outros, e independentemente de quaisquer outros substituintes, estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes flúor.
  2. 2. Composto da fórmula I, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um seu sal f isiologicamente aceitável, ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer deles, como reivindicado na reivindicação 1, em que E é N.
  3. 3. Composto da fórmula I, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um seu sal f isiologicamente aceitável, ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer deles, como reivindicado em qualquer uma ou mais das reivindicações 1 ou 2, em que A é escolhido da série consistindo de C(R2) e N; D é N (R2) ; E é N; R1 é escolhido da série consistindo de hidrogénio, halogéneo e alquilo- (ό4-ό4) ; R2 é Ar-CsH2s_/· em que s é um número inteiro escolhido da série consistindo de 0, 1 e 2.
  4. 4. Composto da fórmula I, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer deles, como reivindicado em qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a 3, em que R10 é R11-0-.
  5. 5. Composto da fórmula I, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um seu sal f isiologicamente aceitável, ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer deles, como reivindicado em qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a 4, em que R e R -CUH2U_ em que u é um número inteiro escolhido da série consistindo de 0 e 1.
  6. 6. Composto da fórmula I, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer deles, como reivindicado em qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a 5, em que G é escolhido da série consistindo de R71-O-C (0)- e R72-N (R73) -C (0) R e R —CuH2u—, em que u e um numero inteiro escolhido da série consistindo de 0 e 1; R32 é escolhido da série consistindo de fenilo e um heterociclo monocíclico aromático de 6 membros que compreende um ou dois átomos de azoto como heteroátomos endocíclicos, em que o fenilo e o heterociclo estão todos opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo- (C4-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) , R33, alquil-(Ch-Cb)-0-, R33-0-, R33-alquil-(C!-C4)-0-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil-(C4-C6)-S(O)m-, alquil-(C4-C6) -NH-, di(alquil-(Ci-C6) ) N-, Het1 e NC-; R33 é escolhido da série consistindo de fenilo e piridinilo, os quais estão todos opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , alquil-(C1-C4)-0-, alquil-(C1-C4)-S (0) m- e NC-; R40 é hidrogénio; R e hidrogénio; R60 é hidrogénio.
  7. 7. Composto da fórmula I, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um seu sal f isiologicamente aceitável, ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer deles, como reivindicado na reivindicação 1, em que A é escolhido da série consistindo de C(R4) e N; D é N (R2) ; E é escolhido da série consistindo de C(R3) e N; G é escolhido da série consistindo de R71-O-C (0)- e R72-N (R73) -C (0) R1 é escolhido da série consistindo de hidrogénio, halogéneo, alquilo- (C4-C6) , HO- e alquil-(C4-C6)-0-; R2 é escolhido da série consistindo de alquilo- (C1-C7) , cicloalquil-(C3-C7)-CsH2s e Ar-CsH2s-, em que s é um número inteiro escolhido da série consistindo de 0, 1, 2 e 3; R3 é escolhido da série consistindo de hidrogénio, halogéneo, alquilo- (C4-C6) e alquil-(C4-C6)-0- ; R10 é escolhido da série consistindo de R41-0-, R12-N (R13)-C (0)-0- e Het2-C (0)-0-; R11 é escolhido da série consistindo de hidrogénio, R14, cicloalquilo- (C3-C7) e Het3; R12 e R13 são escolhidos independentemente um do outro da série consistindo de hidrogénio, R15 e Ar; R14 é alquilo-(C4-C10) , o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, H0-, R16-0-, oxo, cicloalquilo-(C3-C7) , Ar, Het1, Het3, NC-, H2N-C(0)-, alquil-(C4-C4)-NH-C(0)-, di(alquil- (C4-C4) ) N-C(0)- e Het4-C(0)-; R15 é alquilo- (Cq-C6) ; R16 é alquilo- (Cq-C6) , o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de HO- e alquil-(Ο2-Ο4)-0-; R e escolhido da serie consistindo de cicloalquilo- (C3-C7) , R32-CuH2u— θ Het3-CuH2u-, em que u é um número inteiro escolhido da série consistindo de 0, 1, 2 e 3; R32 é escolhido da série consistindo de fenilo e um heterociclo monocíclico aromático de 6 membros que compreende um ou dois átomos de azoto como heteroátomos endocíclicos, em que o fenilo e o heterociclo estão todos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo- (Ci-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) , R33, HO-, alquil-(Ci-Cg)-O-, R33-O-, R33-alquil- (Cq-C4) -O-, -O-CH2-O-, - O-CF2-O-, alquil- (Cq-C6)-S (0) m-, di (alquil- (C4-C4) ) N-S (0) 2-, H2N-, di (alquil- (Cq-C6) ) N-, Het1, alquil- (C4-C4) -C (0) -NH-, Ar-C(0)-NH- e NC-; R33 é escolhido da série consistindo de fenilo e um heterociclo monocíclico aromático de 6 membros que compreende um ou dois átomos de azoto como heteroátomos endocíclicos, em que o fenilo e o heterociclo estão todos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo- (C4-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) , H0-, alquil-(C2-C6)-0-, alquil-(C2-C6)-S (O) m-, H2N-S(O)2-, di (alquil-(C!-C4) ) N-S (O) 2- e NC-; R40 é hidrogénio; R e escolhido da serie consistindo de hidrogénio e H0-; R60 é hidrogénio; R71 é escolhido da série consistindo de hidrogénio e alquilo- (Ch-Cg) , o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo alquil-(Ci-C6)-0- e alquil- (Ci-C6) -C(0)-0-; R72 e R73 são escolhidos independentemente um do outro da série consistindo de hidrogénio e alquilo-(C2-C2) ; Ar, independentemente de cada dos outros grupos Ar, é escolhido da série consistindo de fenilo e um heterociclo monociclico aromático de 5 membros ou 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos endociclicos idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre e está ligado através de um átomo de carbono endociclico, em que o fenilo e o heterociclo estão todos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo- (Ch-C6) , alquil-(Ch-C6)-0-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil-(Ci-Cg)-S(0)m- e NC-; Het1, independentemente de cada dos outros grupos Het1, é um heterociclo monocíclico saturado ou insaturado de 4 membros a 8 membros que compreende um átomo de azoto endocíclico através do qual Het1 está ligado e, opcionalmente, um ou dois heteroátomos endociclicos adicionais idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , HO-, alquil-(C1-C4)-0-, oxo e NC-; Het2 é um heterociclo monocíclico saturado de 4 membros a 7 membros que compreende um átomo de azoto endocíclico através do qual Het2 está ligado e, opcionalmente, um heteroátomo endocíclico adicional escolhido da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo- , HO- e alquil-(Ο4-Ο4)-0-; Het3, independentemente de cada dos outros grupos Het3, é um heterociclo monocíclico saturado de 4 membros a 7 membros que compreende um ou dois heteroátomos endociclicos idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre e está ligado através de um átomo de carbono endocíclico, o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de flúor, alquilo-(C4-C4) e oxo; m, independentemente de cada dos outros números m, é um número inteiro escolhido da série consistindo de 0, 1 e 2; em que todos os grupos cicloalquilo, independentemente uns dos outros, estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de flúor e alquilo-(C1-C4) ; em que todos os grupos alquilo, CsH2s/- CuH2u/- (CH2)X e (CH2)y, independentemente uns dos outros, e independentemente de quaisquer outros substituintes, estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes flúor;
  8. 8. Composto da fórmula I, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer deles, como reivindicado na reivindicação 1, em que A é C (R1) ; D é N (R2) ; E é N; R1 é escolhido da série consistindo de hidrogénio, halogéneo e alquilo- (C!-C4) , R2 é Ar-CsH2s-, em que s é 0; R10 é Rn-0-; R11 é escolhido da série consistindo de hidrogénio e R14; R14 é alquilo- (Cq-C10) , o qual está opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de HO-, R16-0-, oxo, cicloalquilo-(C3-C7) , Ar, Het1, di (alquil-(C1-C4) ) N- e Het4-C(0)-; R16 é alquilo- (Ci-C6) , o qual está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de HO- e alquil-(C1-C4)-0-; R e R -CuH2u_, em que u e um numero inteiro escolhido da série consistindo de 0 e 1; R32 é escolhido da série consistindo de fenilo e um heterociclo monocíclico aromático de 6 membros que compreende um ou dois átomos de azoto como heteroátomos endocíclicos, em que o fenilo e o heterociclo estão todos opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo- (Cq-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) , R33, alquil-(Cq-C6)-0-, R33-0-, R33-alquil- (cq-cq) -o-, -O-CH2-O-, -0-CF2-0-, alquil- (Cq-C6) -S (0) ,-, di (alquil- (Cq-C6) ) N-, Het1 e NC-; R33 é escolhido da série consistindo de fenilo e piridinilo, os quais estão todos opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C4-C4) , alquil-(C4-C4)-0-, alquil- (C4-C4) -S (0) m- e NC-; R40 é hidrogénio; R e hidrogénio; R60 é hidrogénio; R71 é escolhido da série consistindo de hidrogénio e alquilo-(C4-C8), o qual está opcionalmente substituído com um substituinte escolhido da série consistindo alquil-(C4-C6)-0- e alquil-(C4-C6)-C (0)-0-; R72 e R73 são escolhidos independentemente um do outro da série consistindo de hidrogénio e alquilo-(C1-C2) ; Ar é escolhido da série consistindo de fenilo e um heterociclo aromático de 6 membros que compreende um ou dois átomos de azoto como heteroátomos endocíclicos, em que o fenilo e o heterociclo estão todos opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C4-C6) , alquil-(C4-C6)-0-, alquil-(C4-C6)-S (0) m- e NC-; Het1, independentemente de cada dos outros grupos Het1, é um heterociclo monocíclico saturado ou insaturado de 4 membros a 6 membros que compreende um átomo de azoto endocíclico através do qual Het1 está ligado e, opcionalmente, um heteroátomo endocíclico adicional escolhido da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, o qual está opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de flúor, alquilo-(Ο2-Ο4) , HO- e oxo; m, independentemente de cada dos outros números m, é um número inteiro escolhido da série consistindo de 0, 1 e 2; em que todos os grupos cicloalquilo, independentemente uns dos outros, estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo de flúor e alquilo-(C1-C4) ; em que todos os grupos alquilo, CsH2s e CuH2u, independentemente uns dos outros, e independentemente de quaisquer outros substituintes, estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes flúor.
  9. 9. Composto da fórmula I, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer deles, como reivindicado em qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a 8, escolhido de Ácido 3-[(5-hidroxi-l-fenil-lH-pirazole-3-carbonil)-amino]-3-(4-metoxi-fenil)-propiónico, Ácido 3- (3-terc-butoxi-fenil)-3-{ [1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S) —3—{ [ 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3- carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido 3-(3-fluoro-2-metil-fenil)-3-{[ 1-(4-fluoro-fenil)-5- hidroxi-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido 3-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-3-{[ 1-(4-fluoro-fenil)-5- hidroxi-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)—3—[(5-metoxi-l-fenil-lH-pirazole-3-carbonil)- amino]-3-o-tolil-propiónico, Ácido 3-[(5-hidroxi-l-fenil-lH-pirazole-3-carbonil)-amino]-3- (2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-propiónico, Ácido 3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-3-[(5-hidroxi-l-fenil-lH- pirazole-3-carbonil)-amino]-propiónico, Ácido 3-{[ 1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-lH-pirazole-3- carbonil]-amino}-3-(2'-fluorobifenil-4-il)-propiónico, Ácido 3-[(5-metoxi-l-fenil-lH-pirazole-3-carbonil)-amino]-3- (4-piridin-2-il-fenil)-propiónico, Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-lH-pirazole-3- carbonil]-amino}-3-(4-metanossulfonil-fenil)-propiónico, Ácido (S) —3—{ [5-hidroxi-l-(2-metanossulfonil-fenil)-1H)- pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido 3-{[ 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3- carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-propiónico, Ácido (S) —3—{ [ 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3- carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico, Ácido 3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5- metoxi-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido 3-{[5-ciclopropilmetoxi-l-(2-fluoro-fenil)-1H- pirazole-3-carbonil]-amino}-3-(3-fluoro-2-metil-fenil)-propiónico, Ácido (S)—3—{[5-ciclopropilmetoxi-l-(2-fluoro-fenil)-1H- pirazole-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{ [1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3- dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S) -3-{ [1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3- dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S) -3-{ [5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2-fluoro- fenil)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5- (2-hidroxi-2-metil-propoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S) —3—{ [5-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propoxi)-1-(2- fluoro-fenil)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3- (2-cloro-fenil)-3-{ [1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3- (2-cloro-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5- ( (S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[5-(2-etil-2-hidroxi- butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S) -3-{ [1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3- dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S) -3-{ [1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3- dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, Ácido (S)-3- (2-cloro-fenil)-3-{ [1- (2 —fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3- (2-cloro-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5- ( (S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico, Ácido (S)-3-{ [1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino)-3-p-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3- trimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, Ácido (S)-3-{[5-((R)-2-Hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, Ácido (S)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3- dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, e Ácido (S)-3-{ [1- (2-cloro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3- dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico.
  10. 10. Processo para a preparação de um composto da fórmula I ou um seu sal fisiologicamente aceitável ou um solvato fisiologicamente de qualquer deles, como reivindicado em qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a 9, compreendendo fazer reagir um composto da fórmula II com um composto da fórmula III,
    em que os grupos A, D, E, G, R10, R30, R40, R50 e R60 nos compostos das fórmulas II e III são definidos como nos compostos da fórmula I e, adicionalmente, os grupos funcionais podem estar presentes na forma protegida ou na forma de um grupo precursor, e o grupo J no composto da fórmula II é HO-, alquil-(C1-C4)-O- ou halogéneo.
  11. 11. Composto da fórmula I como reivindicado em qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a 9 ou um seu sal fisiologicamente aceitável ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer deles para utilização como um fármaco.
  12. 12. Composição farmacêutica, a qual compreende pelo menos um composto da fórmula I como reivindicado em qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a 9 ou um seu sal fisiologicamente aceitável ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer deles e um transportador farmaceuticamente aceitável.
  13. 13. Utilização de um composto da fórmula I como reivindicado em qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a 9 ou um seu sal fisiologicamente aceitável ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer deles para o fabrico de um medicamento para o tratamento de insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia, enfarte do miocárdio, disfunção ventricular esquerda, hipertrofia cardíaca, doenças cardíacas valvulares, hipertensão, aterosclerose, doença arterial oclusiva periférica, restenose, distúrbios da permeabilidade vascular, tratamento de edema, trombose, artrite reumatóide, osteoartrite, insuficiência renal, fibrose quística, bronquite crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica, asma, doenças imunológicas, complicações diabéticas, doenças fibróticas, dor, dano de isquemia ou reperfusão ou doenças neurodegenerativas, ou para protecção cardíaca ou protecção renal ou como um diurético (tratamento isolado ou em associação com diuréticos estabelecidos).
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é Ácido (S) —3—{ [ 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-lH-pirazole-3- carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é Ácido (S)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3- dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
  16. 16. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é Ácido (S)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3- dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
  17. 17. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
  18. 18. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{ [1- (2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-propiónico ou um seu sal fisiologicamente aceitável. Lisboa, 8 de Janeiro de 2015
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