JP2013518077A - 酸素置換3−ヘテロアロイルアミノ−プロピオン酸誘導体及び医薬としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
Aは、C(R1)及びNから成る系列より選択され;
Dは、N(R2)、O及びSから成る系列より選択され;
Eは、C(R3)及びNから成る系列より選択され;
Gは、R71−O−C(O)−、R72−N(R73)−C(O)−、NC−及びテトラゾール−5−イルから成る系列より選択され;
R1は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、Ar、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−から成る系列より選択され;
R2は、(C1−C7)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CsH2s−及びAr−CsH2s−[上記において、sは、0、1、2及び3から成る系列より選択される整数である]から成る系列より選択され、;
R3は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−から成る系列より選択され;
R10は、R11−O−、R12−N(R13)−C(O)−O−及びHet2−C(O)−O−から成る系列より選択され;
R11は、水素、R14、(C3−C7)−シクロアルキル、Ar及びHet3から成る系列より選択され;
R12及びR13は、互いに独立して、水素、R15及びArから成る系列より選択され;
R14は、(C1−C10)−アルキルであり、これは、任意にハロゲン、HO−、R16−O−、オキソ、(C3−C7)−シクロアルキル、Ar、Het1、Het3、NC−、H2N−C(O)−、(C1−C4)−アルキル−NH−C(O)−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−C(O)−、Het1−C(O)−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−NH−及び(C1−C4)−アルキル−S(O)m−から成る系列より選択される1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R15は、(C1−C6)−アルキルであり、これは、任意にハロゲン、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−から成る系列より選択される1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R16は、(C1−C6)−アルキルであり、これは、任意にHO−、(C1−C4)−アルキル−O−及びNC−から成る系列より選択される1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R31は、(C1−C10)−アルキルであり、これは、任意にハロゲン、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−から成る系列より選択される1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R32は、フェニル、及び芳香族の5員又は6員の単環式へテロ環[これは、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ、2つ又は3つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する]から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、任意にハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、R33、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、R33−O−、R33−(C1−C4)−アルキル−O−、−O−CH2−O−、−O−CF2−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、(C1−C4)−アルキル−NH−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−、H2N−、(C1−C6)−アルキル−NH−、ジ((C1−C6)−アルキル)N−、Het1、(C1−C4)−アルキル−C(O)−NH−、Ar−C(O)−NH−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−NH−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R33は、フェニル、及び芳香族の5員又は6員の単環式へテロ環[これは、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ、2つ又は3つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する]から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、任意にハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、(C1−C4)−アルキル−NH−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−及びNC−から成る系列より選択される1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R40は、水素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列より選択され;
又は
R30及びR40は一緒になって、(CH2)x[ここで、xは、2、3、4及び5から成る系列より選択される整数である]であり、これは、任意に1つ又はそれより多い同一又は相異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって置換されていることもあり;
R50は、水素、(C1−C6)−アルキル、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−から成る系列より選択され;
又は
R50及びR60は一緒になって、(CH2)y[ここで、yは、2、3、4及び5から成る系列より選択される整数である]であり、これは、任意に1つ又はそれより多い同一又は相異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって置換されていることもあり;
R71は、水素及び(C1−C8)−アルキル[これは、任意に(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−C(O)−O−から成る系列より選択される1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある]から成る系列より選択され;
R72は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、−CH2−(CH2)b−(C3−C6)−シクロアルキル、Het4及び−(CH2)b−Het4から成る系列より選択され、上記において、アルキル又はシクロアルキルは、任意にハロゲン、HO−、HOOC−、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−C(O)−O−、NC−、N((C1−C4)−アルキル)2から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そしてbは、0、1又は2であり;
R73は、水素、(C1−C6)−アルキルから成る系列より選択され;
又は
R72及びR73は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の4員〜7員の単環式へテロ環を形成し、該へテロ環は、任意に窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される1つの更なる環ヘテロ原子を含んでいることもあり、こうしたヘテロ環は、任意にハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列より選択される1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
Arは、他の基Arとはそれぞれ独立して、フェニル、及び芳香族の5員又は6員の単環式へテロ環[これは、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ、2つ又は3つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する]から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、任意にハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−、−O−CH2−O−、−O−CF2−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−及びNC−から成る系列より選択される1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
Het2は、飽和の、4員〜7員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は、Het2が介して結合する環窒素原子を含み、そして、任意に窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される1つの更なる環ヘテロ原子を含んでいることもあり、こうしたヘテロ環は、任意にハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
Het3は、他の基Het3とはそれぞれ独立して、飽和の、4員〜7員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ又は2つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合し、こうしたヘテロ環は、任意にフッ素、(C1−C4)−アルキル及びオキソから成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
Het4は、他の基Het4とはそれぞれ独立して、飽和又は不飽和の、4員〜8員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される1つ〜4つの環ヘテロ原子を含み、こうしたヘテロ環は、任意にハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、オキソ及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
mは、他のすべての数mとは独立して、0、1及び2から成る系列より選択される整数であり;
上記において、シクロアルキル基はすべて、互いに独立して、任意にフッ素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
上記において、アルキル、CsH2s、CuH2u、(CH2)x及び(CH2)y基は、すべて、互いに独立して、そして他の任意の置換基とは独立して、任意に1つ又はそれより多いフッ素置換基によって置換されていることもある]
の化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物である。
、任意に存在していることもあるオキソ置換基の数は、2個以下であり、そして別の実施態様では、1個以下である。一実施態様では、R14に相当するアルキル基上の置換基として見出されるハロゲン原子は、フッ素及び塩素原子から成る系列より選択され、そして別の実施態様では、それらはフッ素原子であり、そしてこの後者の実施態様では、他の置換基によって置換されることに加えて、R14に相当するアルキル基は、任意に式Iの化合物中のアルキル基に一般に適用される通りに、フッ素置換基によって置換されていることもある。
態様では、(C1−C3)−アルキル基であり、別の実施態様では、(C1−C2)−アルキル基であり、別の実施態様では、メチル基であり、別の実施態様では、(C4−C8)−アルキル基であり、別の実施態様では、(C5−C8)−アルキル基であり、上記において、こうしたアルキル基はすべて、任意に式Iの化合物に関して上記又は下記に、一般的に指示されている通り、あるいは具体的に明確に述べられているあらゆる実施態様中で指示されている通りに、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある。本発明の一実施態様では、R31に相当するアルキル基中の所望により置換されていることもある置換基(optional substituents)の数は、1、2又は3個であり、別の実施態様では、1又は2個であり、別の実施態様では1個である。一実施態様では、R31に相当するアルキル基は、非置換であり、そして別の実施態様では、これは、指示されている1つ、2つ又は3つの置換基によって、別の実施態様では、1つ又は2つの置換基によって、別の実施態様では、1つの置換基によって置換されている。一実施態様では、R31に相当するアルキル基上の所望により置換されていることもある置換基は、ハロゲン、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキル−O−及びNC−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C1−C6)−アルキル−O−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン及び(C3−C7)−シクロアルキルから成る系列より選択され、そして別の実施態様では、それらは(C3−C7)−シクロアルキル置換基である。一実施態様では、R31に相当するアルキル基上の置換基として見出されるハロゲン原子は、フッ素及び塩素原子から成る系列より選択され、そして別の実施態様では、それらはフッ素原子であり、そしてこの後者の実施態様では、他の置換基によって置換されることに加えて、更にR31に相当するアルキル基は、任意に式Iの化合物中のアルキル基に一般に適用される通りに、フッ素置換基によって置換されていることもある。一実施態様では、R30に相当するアルキル基上の置換基として見出される(C3−C7)−シクロアルキル基は、(C3−C6)−シクロアルキル基であり、別の実施態様では、(C5−C6)−シクロアルキル基であり、別の実施態様では、シクロプロピル基である。
は、この炭素原子の地点で、純粋な立体化学的配置、R立体配置、それともS立体配置を有するか、あるいは、例えば、2つの立体配置が99:1又はそれ以上であるモル比を有する、実質的に純粋な立体化学的配置を有する。R30が、R32−CuH2u−であり、かつuが0であり、すなわち、R30が、定義されている、フェニル又は芳香族のヘテロ環であり、R40が水素であり、そしてR50が水素である場合は、本発明の一実施態様では、式Iの化合物は、R30及びR40を持っている炭素原子の地点で、純粋なS立体配置を有するか、あるいは、例えば、S立体配置がR立体配置に対して99:1又はそれ以上であるモル比を有する、実質的に純粋なS立体配置を有する。
別の実施態様では、基Het4は、他の基Het4とはそれぞれ独立して、飽和又は不飽
和の5員〜6員の単環式ヘテロ環であり、該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される1つ〜4つの環ヘテロ原子を含み、そして任意にハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、オキソ及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
別の実施態様では、基Het4は、他の基Het4とはそれぞれ独立して、不飽和の5員〜6員の単環式ヘテロ環であり、該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される1つ〜4つの環ヘテロ原子を含み、そして任意にハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
別の実施態様では、基Het4は、他の基Het4とはそれぞれ独立して、1,2−オキサジアゾリル、テトラゾリル(tetrazlolyl)、ピラゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル(pyriminyl)から選択され、こうした基は、任意にメチルによって置換されていることもある。
[式Iにおいて、
Aは、C(R1)及びNから成る系列より選択され;
Dは、N(R2)、O及びSから成る系列より選択され;
Eは、Nであり;
R1は、水素、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成る系列より選択され;
R2は、(C3−C7)−シクロアルキル−CsH2s−及びAr−CsH2s−から成る系列より選択され、
上記において、sは、0、1及び2から成る系列より選択される整数であり;
そして他のすべての基及び数は、式Iの化合物の一般的定義中、あるいは本発明のあらゆる具体的に述べた実施態様又は構造エレメントの定義中の通りに定義される]
の化合物は、あらゆる立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物、及びその生理学的に許容される塩、及びそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物を含んだ形で、言及することができる。
[式Iにおいて、
Aは、C(R1)及びNから成る系列より選択され;
Dは、N(R2)であり;
Eは、Nであり;
R1は、水素、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成る系列より選択され;
R2はAr−CsH2s−であり、
上記において、sは、整数0、1及び2から成る系列より選択され;
そして他のすべての基及び数は、式Iの化合物の一般的定義中、あるいは本発明のあらゆる具体的に述べた実施態様又は構造エレメントの定義中の通りに定義される]
の化合物は、あらゆる立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物、及びその生理学的に許容される塩、及びそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物を含んだ形で、言及することができる。
[式Iにおいて、
Aは、C(R1)であり;
Dは、N(R2)であり;
Eは、Nであり;
R1は、水素、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成る系列より選択され;
R2はAr−CsH2s−であり、
上記において、sは、0であり;
基R2中の基Arは、式Iの化合物中の他の場所におけるArの意味とは無関係に、フェニル及び芳香族の6員のヘテロ環から成る系列より選択され、該へテロ環は、環ヘテロ原子として1つ又は2つの窒素原子を含み、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、任意にハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−から成る系列より選択される、1つ、2つ又は3つの、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
そして他のすべての基及び数は、式Iの化合物の一般的定義中、あるいは本発明のあらゆる具体的に述べた実施態様又は構造エレメントの定義中の通りに定義される]
の化合物は、あらゆる立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物、及びその生理学的に許容される塩、及びそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物の形で、言及することができる。
[式Iにおいて、
R10はR11−O−であり;
R11は、水素及びR14から成る系列より選択され;
R14は、(C1−C8)−アルキルであり、該(C1−C8)−アルキルは、任意にHO−、R16−O−、オキソ、(C3−C7)−シクロアルキル、Ar、Het1及びHet3から成る系列より選択される、1つ、2つ又は3つの、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R16は、(C1−C6)−アルキルであり、該(C1−C6)−アルキルは、任意にHO−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列より選択される、1つ又は2つの、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
そして他のすべての基及び数は、式Iの化合物の一般的定義中、あるいは本発明のあらゆる具体的に述べた実施態様又は構造エレメントの定義中の通りに定義される]
の化合物は、あらゆる立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物、及びその生理学的に許容される塩、及びそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物を含んだ形で、言及することができる。
[式Iにおいて、
Gは、R71−O−C(O)−及びR72−N(R73)−C(O)−から成る系列より選択され;
R30は、R32−CuH2u−であり、
上記において、uは、0及び1から成る系列より選択される整数であり;
R32は、フェニル及び芳香族の6員の単環式ヘテロ環から成る系列より選択され、該へテロ環は、環ヘテロ原子として1つ又は2つの窒素原子を含み、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、任意にハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、R33、(C1−C6)−アルキル−O−、R33−O−、R33−(C1−C4)−アルキル−O−、−O−CH2−O−、−O−CF2−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、(C1−C6)−アルキル−NH−、ジ((C1−C6)−アルキル)N−、Het1及びNC−から成る系列より選択される、1つ、2つ又は3つの、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R33は、フェニル及びピリジニルから成る系列より選択され、該フェニル及びピリジニルはすべて、任意にハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−及びNC−から成る系列より選択される、1つ、2つ又は3つの、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R40は、水素であり;
R50は、水素であり;
R60は、水素であり;
そして他のすべての基及び数は、式Iの化合物の一般的定義中、あるいは本発明のあらゆる具体的に述べた実施態様又は構造エレメントの定義中の通りに定義される]
の化合物は、あらゆる立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物、及びその生理学的に許容される塩、及びそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物を含んだ形で、言及することができる。
[式Iにおいて、
Aは、C(R1)及びNから成る系列より選択され;
Dは、N(R2)であり;
Eは、C(R3)及びNから成る系列より選択され;
Gは、R71−O−C(O)−及びR72−N(R73)−C(O)−から成る系列より選択され;
R1は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−から成る系列より選択され;
R2は、(C1−C7)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CsH2s−及びAr−CsH2s−から成る系列より選択され、
上記において、sは、0、1、2及び3から成る系列より選択される整数であり;
R3は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル及び(C1−C6)−アルキル−O−から成る系列より選択され;
R10は、R11−O−、R12−N(R13)−C(O)−O−及びHet2−C(O)−O−から成る系列より選択され;
R11は、水素、R14、(C3−C7)−シクロアルキル及びHet3から成る系列より選択され;
R12及びR13は、互いに独立して、水素、R15及びArから成る系列より選択され;
R14は、(C1−C10)−アルキルであり、該(C1−C10)−アルキルは、任意にハロゲン、HO−、R16−O−、オキソ、(C3−C7)−シクロアルキル、Ar、Het1、Het3、NC−、H2N−C(O)−、(C1−C4)−アルキル−NH−C(O)−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−C(O)−及びHet1−C(O)−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R15は、(C1−C6)−アルキルであり;
R16は、(C1−C6)−アルキルであり、該(C1−C6)−アルキルは、任意にHO−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R30は、(C3−C7)−シクロアルキル、R32−CuH2u−及びHet3−CuH2u−から成る系列より選択され、
上記において、uは、0、1、2及び3から成る系列より選択される整数であり;
R32は、フェニル及び芳香族の6員の単環式ヘテロ環から成る系列より選択され、該ヘテロ環は、環ヘテロ原子として1つ又は2つの窒素原子を含み、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、任意にハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、R33、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、R33−O−、R33−(C1−C4)−アルキル−O−、−O−CH2−O−、−O−CF2−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−、H2N−、ジ((C1−C6)−アルキル)N−、Het1、(C1−C4)−アルキル−C(O)−NH−、Ar−C(O)−NH−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R33は、フェニル及び芳香族の6員の単環式ヘテロ環から成る系列より選択され、該ヘテロ環は、環ヘテロ原子として1つ又は2つの窒素原子を含み、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、任意にハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R40は、水素であり;
R50は、水素及びHO−から成る系列より選択され;
R60は、水素であり;
R71は、水素及び(C1−C8)−アルキルから成る系列より選択され、該(C1−C8)−アルキルは、任意に(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−C(O)−O−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R72及びR73は、互いに独立して、水素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列より選択され;
Arは、他の基Arとはそれぞれ独立して、フェニル及び芳香族の5員又は6員の単環式ヘテロ環から成る系列より選択され、該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ、2つ又は3つの、同一又は相異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合しており、
上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、任意にハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−、−O−CH2−O−、−O−CF2−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
Het1は、他の基Het1とはそれぞれ独立して、飽和又は不飽和の4員〜8員の単環式ヘテロ環であり、
該へテロ環は、Het1がそれを介して結合している環窒素原子を含み、そして、任意に窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ又は2つの、同一又は相異なる更なる環ヘテロ原子を含んでいることもあり、そしてこうしたヘテロ環は、任意にハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、オキソ及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
Het2は、飽和の4員〜7員の単環式ヘテロ環であり、該へテロ環は、Het2がそれを介して結合している環窒素原子を含み、そして任意に窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される1つの更なる環ヘテロ原子を含んでいることもあり、そして任意にハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
Het3は、他の基Het3とはそれぞれ独立して、飽和の4員〜7員の単環式ヘテロ環であり、該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ又は2つの、同一又は相異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合しており、そしてこうしたヘテロ環は、任意にフッ素、(C1−C4)−アルキル及びオキソから成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
mは、他のすべての数mとは独立して、0、1及び2から成る系列より選択される整数であり;
上記において、シクロアルキル基はすべて、互いに独立して、任意にフッ素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
上記において、アルキル、CsH2s、CuH2u、(CH2)X及び(CH2)y基はすべて、互いに独立して、そして他のあらゆる置換基とは独立して、任意に1つ又はそれより多いフッ素置換基によって置換されていることもある]
の化合物は、あらゆる立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物、及びその生理学的に許容される塩、及びそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物を含んだ形で、言及することができる。
[式Iにおいて、
Aは、C(R1)であり;
Dは、N(R2)であり;
Eは、Nであり;
Gは、R71−O−C(O)−及びR72−N(R73)−C(O)−から成る系列より選択され;
R1は、水素、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成る系列より選択され;
R2は、Ar−CsH2s−であり、上記において、sは0であり;
R10は、R11−O−であり;
R11は、水素及びR14から成る系列より選択され;
R14は、(C1−C10)−アルキルであり、該(C1−C10)−アルキルは、任意にHO−、R16−O−、オキソ、(C3−C7)−シクロアルキル、Ar、Het1、ジ((C1−C4)−アルキル)N−及びHet1−C(O)−から成る系列より選択される、1つ、2つ又は3つの、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R16は、(C1−C6)−アルキルであり、該(C1−C6)−アルキルは、任意にHO−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列より選択される、1つ又は2つの、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R30は、R32−CuH2u−であり、
上記において、uは、0及び1から成る系列より選択される整数であり;
R32は、フェニル及び芳香族の6員の単環式ヘテロ環から成る系列より選択され、該ヘテロ環は、環ヘテロ原子として1つ又は2つの窒素原子を含み、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、任意にハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、R33、(C1−C6)−アルキル−O−、R33−O−、R33−(C1−C4)−アルキル−O−、−O−CH2−O−、−O−CF2−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、ジ((C1−C6)−アルキル)N−、Het1及びNC−から成る系列より選択される、1つ、2つ又は3つの、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R33は、フェニル及びピリジニルから成る系列より選択され、これらはすべて、任意にハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−及びNC−から成る系列より選択される、1つ、2つ又は3つの、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R40は、水素であり;
R50は、水素であり;
R60は、水素であり;
R71は、水素及び(C1−C8)−アルキルから成る系列より選択され、該(C1−C8)−アルキルは、任意に(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−C(O)−O−から成る系列より選択される、1つの置換基によって置換されていることもあり;
R72及びR73は、互いに独立して、水素及び(C1−C2)−アルキルから成る系列より選択され;
Arは、フェニル及び芳香族の6員のヘテロ環から成る系列より選択され、該ヘテロ環は、環ヘテロ原子として1つ又は2つの窒素原子を含み、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、任意にハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−から成る系列より選択される、1つ、2つ又は3つの、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
Het1は、他の基Het1とはそれぞれ独立して、飽和又は不飽和の4員〜6員の単環式ヘテロ環であり、
該へテロ環は、Het1がそれを介して結合している環窒素原子を含み、そして任意に窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される1つの更なる環ヘテロ原子を含んでいることもあり、そしてこうしたヘテロ環は、任意にフッ素、(C1−C4)−アルキル、HO−及びオキソから成る系列より選択される、1つ、2つ又は3つの、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
mは、他のすべての数mとは独立して、0、1及び2から成る系列より選択される整数であり;
上記において、シクロアルキル基はすべて、互いに独立して、任意にフッ素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
上記において、アルキル、CsH2s及びCuH2u基はすべて、互いに独立して、そして他のあらゆる置換基とは独立して、任意に1つ又はそれより多いフッ素置換基によって置換されていることもある]
の化合物は、あらゆる立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物、及びその生理学的に許容される塩、及びそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物を含んだ形で、言及することができる。
3−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸、
3−(3−tert−ブトキシ−フェニル)−3−{[1−(2,5−ジメチル−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
3−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−{[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、3−(2−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−3−{[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、(S)−3−[(5−メトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
3−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
3−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−3−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸、3−[(5−メトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−(4−ピリジン−2−イル−フェニル)−プロピオン酸、
3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−ヒドロキシ−1−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H)−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
3−(2,3−ジメチル−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
3−{[5−シクロプロピルメトキシ−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−シクロプロピルメトキシ−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−{[5−(2−エチル−2−ヒドロキシ−ブトキシ)−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジメチル−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジメチル−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジメチル−フェニル)−3−{[5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−{[5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(3−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(3−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジメチル−フェニル)−3−{[1−(3−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジメチル−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,5−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジメチル−フェニル)−3−{[5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−{[5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−{[5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(3−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(3−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジメチル−フェニル)−3−{[1−(3−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(3−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(3−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(3−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジメチル−フェニル)−3−{[5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジメチル−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジメチル−フェニル)−3−{[1−(3−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジメチル−フェニル)−3−{[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジメチル−フェニル)−3−{[5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジメチル−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジメチル−フェニル)−3−{[1−(3−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジメチル−フェニル)−3−{[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2,4−ジメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[1−(3−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−{[5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(3−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−{[5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(3−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,5−ジクロロ−フェニル)−3−{[5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,5−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(3−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(3−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジメチル−フェニル)−3−{[5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジメチル−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジメチル−フェニル)−3−{[1−(3−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジメチル−フェニル)−3−{[5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジメチル−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジメチル−フェニル)−3−{[1−(3−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジメチル−フェニル)−3−{[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2,4−ジメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[1−(3−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−{[5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(3−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(3−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(4−フルオロ−フェニル
)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,5−ジクロロ−フェニル)−3−{[5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,5−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(3−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[1−(3−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(3−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−{[5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジメチル−フェニル)−3−{[5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジメチル−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(3−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[1−(3−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−{[5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(3−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−{[5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジメチル−フェニル)−3−{[5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジメチル−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジメチル−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
3−シクロヘキシル−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(3−クロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(3−シアノ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(3−フルオロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(3−フルオロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(3−クロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
3−シクロヘキシル−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(4−クロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(3−クロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(3−クロロ−フェニル)−3−{[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(3−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸、
3−シクロヘキシル−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(3−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(3−シアノ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(3−クロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸、
3−シクロヘキシル−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−5−メチル−ヘキサン酸、
(R)−3−(4−クロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−(3−フルオロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
3−シクロヘキシル−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸、
3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−5−メチル−ヘキサン酸、
(1−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−シクロペンチル)−酢酸、
(1−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−シクロペンチル)−酢酸、
3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−(4−クロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−4−フェニル−酪酸、
3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−フェニル−プロピオン酸、
(S)−4−(4−シアノ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−酪酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−4−(4−シアノ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−酪酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−4−(4−シアノ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−酪酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−{[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−5−メチル−ヘキサン酸、
(1−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−シクロペンチル)−酢酸、
(S)−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジメチル−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸、
3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−5−メチル−ヘキサン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−4−フェニル−酪酸、
(1−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−シクロペンチル)−酢酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(3−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−5−メチル−ヘキサン酸、
(S)−3−(2,4−ジメチル−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−(3−シアノ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−4−(4−シアノ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−酪酸、
(S)−3−(3−フルオロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−5−メチル−ヘキサン酸、
(S)−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(3−シアノ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(3−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(3−フルオロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(3−クロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−5−メチル−ヘキサン酸、
(1−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−シクロペンチル)−酢酸、
(S)−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジメチル−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(3−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−5−メチル−ヘキサン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−4−(4−シアノ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−酪酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−プロポキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−2−[(ピリジン−2−イルメチル)−カルバモイル]−1−o−トリル−エチル}−アミド;トリフルオロ酢酸との化合物、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(S)−2−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−1−o−トリル−エチル]−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−2−[(フラン−2−イルメチル)−カルバモイル]−1−o−トリル−エチル}−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(S)−2−(3−ジメチルアミノ−プロピルカルバモイル)−1−o−トリル−エチル]−アミド;
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(S)−2−(1−エチル−プロピルカルバモイル)−1−o−トリル−エチル]−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(S)−3−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(S)−1−o−トリル−2−((R)−1,2,2−トリメチル−プロピルカルバモイル)−エチル]−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(S)−3−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(S)−2−((S)−sec−ブチルカルバモイル)−1−o−トリル−エチル]−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(S)−3−((S)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(S)−2−(カルバモイルメチル−メチル−カルバモイル)−1−o−トリル−エチル]−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(S)−2−((R)−1−シクロプロピル−エチルカルバモイル)−1−o−トリル−エチル]−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(S)−2−((S)−1−シクロプロピル−エチルカルバモイル)−1−o−トリル−エチル]−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸((S)−2−シクロブチルカルバモイル−1−o−トリル−エチル)−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−2−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−1−o−トリル−エチル}−アミド;トリフルオロ酢酸との化合物、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸((S)−2−シクロペンチルカルバモイル−1−o−トリル−エチル)−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(S)−2−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−1−o−トリル−エチル]−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(S)−2−(2,2−ジフルオロ−エチルカルバモイル)−1−o−トリル−エチル]−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(S)−2−(2−シクロプロピル−エチルカルバモイル)−1−o−トリル−エチル]−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−2−[(ピリミジン−5−イルメチル)−カルバモイル]−1−o−トリル−エチル}−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸((S)−2−ブチルカルバモイル−1−o−トリル−エチル)−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−2−[(フラン−3−イルメチル)−カルバモイル]−1−o−トリル−エチル}−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−1−o−トリル−エチル}−アミド;トリフルオロ酢酸との化合物、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(S)−2−(1,1−ジメチル−プロピルカルバモイル)−1−o−トリル−エチル]−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(S)−2−((R)−sec−ブチルカルバモイル)−1−o−トリル−エチル]−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸((S)−2−イソブチルカルバモイル−1−o−トリル−エチル)−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(S)−1−o−トリル−2−((S)−1,2,2−トリメチル−プロピルカルバモイル)−エチル]−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(S)−2−(1−メトキシメチル−プロピルカルバモイル)−1−o−トリル−エチル]−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸((S)−2−tert−ブチルカルバモイル−1−o−トリル−エチル)−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(S)−2−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−1−o−トリル−エチル]−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(S)−2−(2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル)−1−o−トリル−エチル]−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(S)−2−(シアノメチル−カルバモイル)−1−o−トリル−エチル]−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(S)−2−((R)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−o−トリル−エチル]−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−2−[(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−カルバモイル]−1−o−トリル−エチル}−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸((S)−2−イソプロピルカルバモイル−1−o−トリル−エチル)−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(S)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−1−o−トリル−エチル]−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(S)−2−(2−オキソ−ピロリジン−3−イルカルバモイル)−1−o−トリル−エチル]−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(S)−2−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−1−o−トリル−エチル]−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸((S)−2−シクロプロピルカルバモイル−1−o−トリル−エチル)−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−2−[(イソオキサゾール−5−イルメチル)−カルバモイル]−1−o−トリル−エチル}−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(S)−2−(2−メトキシ−エチルカルバモイル)−1−o−トリル−エチル]−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(S)−2−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−o−トリル−エチル]−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(S)−2−((S)−2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−1−o−トリル−エチル]−アミド、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸((S)−2−{[(S)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−カルバモイル}−1−o−トリル−エチル)−アミド
及び
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(S)−2−((R)−1,2−ジメチル−プロピルカルバモイル)−1−o−トリル−エチル]−アミド、
あるいはこうした化合物のいずれか1つであるか、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物であり、上記において、式Iの化合物は、具体的に述べた立体異性体形態がそれぞれの化合物中の任意の炭素原子に対して具体的に明記されていない場合であっても、あらゆる立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物を含んだ形で本発明の対象である。
R2は、式Iの化合物中の場合と同様に定義され、これに加えて、官能基が後に最終の基に変換される保護された形又は前駆体基の形で存在しうる。個々の場合によるが、こうした手順では、R1は、特に水素、又は例えば、メチル又はエチルである(C1−C6)−アルキルなどの基であり、そしてR2は、特に、所望により、置換されていることもあるフェニル基又は芳香族のヘテロ環基などの芳香族基である。式VI及びVIIの化合物中の基R’は、(C1−C4)−アルキルであり、例えば、メチル又はエチルである。指示されているごとく、式IIaの化合物中の基Rは、水素又は(C1−C4)−アルキル、例えば、メチル又はエチルでありうる。式IIaの化合物、並びに式Iの化合物の合成及び式Iの化合物自体において出現する他の適切な化合物はまた、他の互変異性体形態、特に5の位置のヒドロキシ基がオキソ基として存在し、そして2の位置の環窒素原子が水素原子を持っている形態で存在しうる。
IIIの化合物中の基Lは、それぞれの反応タイプにおける式IIaの化合物中のヒドロキシ基の酸素原子によって置き換えられうる求核的に置換可能な脱離基(nucleophilically substitutable leaving group)であり、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン、又はメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、メトキシスルホニルオキシ又はエトキシスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基であり、又はLはまた、ヒドロキシ基でありえ、そして後者の場合には、式IIa及びVIIIの化合物は、例えば、光延反応の条件のもとで反応した。
Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. (1952), 696-702 (Chem. Abstr. 47 (1953), abstr. no. 61888)中に記載されている]、あるいは、V. Scudi, J. Am. Chem. Soc. 57 (1935), 1279;又は M. K. Tse et al., Chem. Eur. J. 12 (2006), 1855-1874中に記載されているように、カルボニル化合物のマロン酸又はマロン酸ジエチルとの縮合生成物中の二重結合にアンモニアを添加し、そしてマロン酸ジエチルとの縮合生成物については反応生成物を塩酸などの酸で処理し、そして上記の説明の如く所望の場合、得られた生成物中で、それぞれエステル基を加水分解してカルボン酸にするか、又はカルボン酸基をエステル化する。例えば、鏡像異性的に純粋なこうした式IIIの化合物が、酒石酸などの光学的に活性な酸を用いて塩を結晶化させることによって、そして、例えば、M. K. Tse et al., によって言及されている論文中、又はJ. Mano et al., Bioscience, Biotechnology and Biochemistry 70 (2006), 1941-1946中に記載されている如く、立体選択的酵素又は微生物分解することによって、ラセミ化合物から得ることができる。こうした化合物の別の合成ストラティジー、特に、R40、R50及びR60が水素であり、R30がR32である化合物、対応するアルデヒドから得ることができる、それぞれの3−置換アクリル酸は、例えば、オキサリルクロリドを用いて、酸クロリドに変換され、そしてこの酸クロリドはアルコールを用いてエステルに変換[例えば、tert−ブタノールを用いてtert−ブチルエステルに変換する]され、次いでアミノ基が、光学的に活性なアミンのリチウム塩、例えば、(R)−(+)−N−ベンジル−N−(1フェニルエチル)アミンのリチウム塩との反応によって、導入され、そして得られた3−置換tert−ブチル 3−(N−ベンジル−N−(1−フェニルエチル)アミノ)プロピオナート中のベンジル基及びフェニルエチル基が触媒的水素化によって切断される(S. G. Davies et al., Tetrahedron: Asymmetry 2 (1991), 183-186); S. G. Davies et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994), 1129-1139参照)。
次の実施例によって本発明が説明される。
ACN アセトニトリル
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
EDIA N−エチル−ジイソプロピルアミン
FA ギ酸
MOH メタノール
NEM N−エチル−モルホリン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TOTU O−(シアノ(エトキシカルボニル)メチレンアミノ)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
カラム:YMC-Pack Jsphere H80,33×2.1mm,4μm;流速:1.3ml/分;室温;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;グラジエント:95%A+5%B〜5%A+95%B(2.5分以内);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm;流速:1.3ml/分;室温;溶離剤A:水+0.1%FA;溶離剤B:ACN+0.08%FA;グラジエント:97%A+3%B〜40%A+60%B(3.5分以内),次いで2%A+98%Bまで(0.5分以内),次いで2%A+98%B(1.0分間),次いで97%A+3%Bまで(0.2分以内),次いで97%A+3%B(1.3分間);MSイオン化方法:ES-。
カラム:YMC-Pack Jsphere H80,33×2.1mm,4μm;流速:1.0ml/分;室温;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;グラジエント:98%A+2%B(1.0分間),次いで5%A+95%Bまで(4.0分以内),次いで5%A+95%B(1.25分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm;流速:1.3ml/分;40℃;溶離剤A:水+0.1%FA;溶離剤B:ACN+0.1%FA;グラジエント:97%A+3%B〜40%A+60%B(3.5分以内),次いで2%A+98%Bまで(0.5分以内),次いで2%A+98%B(1.0分間),次いで97%A+3%Bまで(0.2分以内),次いで97%A+3%B(1.3分間);MSイオン化方法:ES-。
カラム:Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm;流速:1.7ml/分;40℃;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;グラジエント:95%A+5%B〜5%A+95%B(3.3分以内),次いで5%A+95%B(0.55分間),次いで95%A+5%Bまで(0.15分以内);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm;流速:1.7ml/分;50℃;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;グラジエント:95%A+5%B(0.2分間),次いで5%A+95%Bまで(2.2分以内),次いで5%A+95%B(1.1分間),次いで95%A+5%B(0.1分以内),次いで95%A+5%B(0.9分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm;流速:1.7ml/分;40℃;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;グラジエント:95%A+5%B(0.2分間),次いで5%A+95%Bまで(2.2分以内),次いで5%A+95%B(0.8分間),次いで95%A+5%Bまで(0.1分以内),次いで95%A+5%B(0.7分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm;流速:1.7ml/分;40℃;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;グラジエント:95%A+5%B(0.3分間),次いで5%A+95%Bまで(3.2分以内),次いで5%A+95%B(0.5分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Merck Chromolith FastGrad RP-18e,50×2mm;流速:2.0ml/分;室温;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;グラジエント:98%A+2%B(0.2分間),次いで2%A+98%Bまで(2.2分以内),次いで2%A+98%B(0.8分間),次いで98%A+2%Bまで(0.1分以内),次いで98%A+2%B(0.7分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm;流速:1.3ml/分;45℃;溶離剤A:水+0.1%FA;溶離剤B:ACN+0.1%FA;グラジエント:97%A+3%B〜40%A+60%B(3.5分以内),次いで2%A+98%Bまで(0.5分以内),次いで2%A+98%B(1.0分間),次いで97%A+3%Bまで(0.2分以内),次いで97%A+3%B(1.3分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Waters UPLC BEH C18,50×2.1mm,1.7μm;流速:0.9ml/分;55℃;溶離剤A:水+0.1%FA;溶離剤B:ACN+0.08%FA;グラジエント:95%A+5%B〜5%A+95%B(1.1分以内),次いで5%A+95%B(0.6分間),次いで95%A+5%Bまで(0.1分以内),次いで95%A+5%B(0.2分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:YMC-Pack Jsphere H80,33×2.1mm,4μm;流速:1.0ml/分;室温;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:MOH+0.05%TFA;グラジエント:98%A+2%B(1.0分間),次いで5%A+95%Bまで(4.0分以内),次いで5%A+95%B(1.25分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Waters XBridge C18,50×4.6,2.5μm;流速:1.3ml/分;室温;溶離剤A:水+0.1%FA;溶離剤B:ACN+0.08%FA;グラジエント:97%A+3%B〜2%A+98%B(18.0分以内),次いで2%A+98%B(1.0分間),次いで97%A+3%Bまで(0.5分以内),次いで97%A+3%B(0.5分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Waters XBridge C18 4.6*50 mm;2,5μm,流速:1.3ml/分;溶離剤AH2O+0.1%FA;溶離剤B:ACN+0.08%FA;グラジエント:97%A+3%B〜2%A+98%B(18分以内),次いで2%A+98%B(1分間),次いで97%A+3%Bまで(0.5分以内),次いで97:3まで(0.5分間)。
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
1−(2,5−ジメチル−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
1−(3,5−ジメチル−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
1−(2−クロロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
1−(3−クロロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
1−(4−クロロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
1−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
5−ヒドロキシ−1−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
5−ヒドロキシ−1−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
5−ヒドロキシ−1−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
5−ヒドロキシ−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
5−ヒドロキシ−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
5−ヒドロキシ−1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
5−ヒドロキシ−1−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
5−ヒドロキシ−1−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
1−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
1−シクロペンチル−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
1−シクロヘキシル−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
5−ヒドロキシ−1−(3−スルファモイル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
5−ヒドロキシ−1−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
1−tert−ブチル−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸。
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸
5−メトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
1−(2−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
1−(3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
1−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
1−tert−ブチル−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸。
メチル 1−(2−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート
メチル 1−(2−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート
150mg(0.635mmol)のメチル 1−(2−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシラートを、8mlのTHF中に溶解した。207mg(0.635mmol)の炭酸セシウム及び400mg(2.96mmol)のブロモメチル−シクロプロパンを加え、そしてこの混合物を6時間50℃に加熱した。次いでこの混合物をろ過し、そして溶媒を真空下にて除去した。粗表題化合物は更に精製することはせずに次の工程で使用した。
工程1で得られた粗化合物を、10mlのメタノール中に溶解した。1.4mlの1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、この混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下にて除去し、そして残留物を分取HPLCによって精製すると、102mg(58%)の表題化合物が得られた。
5−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
5−シクロプロピルメトキシ−1−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
5−ジメチルカルバモイル−メトキシ−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
(工程1中のブロモメチル−シクロプロパンの代わりに、2当量の2−クロロ−N,N−ジメチル−アセトアミドを用いて)、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(工程1中のブロモメチル−シクロプロパンの代わりに2当量の2−クロロ−1−ピロリジン−1−イル−エタノンを用いて)。
炭酸カリウム(27.8g,201mmol)及び水(3.62g,201mmol)を、室温でメチルイソブチルケトン(323ml)中のメチル 1−(2−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(31.6g,134mmol)の懸濁液に加えた。次いで硫酸ジメチル(16.9g,134mmol)をゆっくり加え、そしてこの混合物を2.5時間撹拌した。水を加えると、相分離した。有機相を蒸発させると、27.4gの表題化合物が白色固形物として得られた。
109mlの2M水酸化ナトリウム水溶液(218mmol)を、メチルイソブチルケトン中の工程1で得られた粗メチルエステルの溶液に加えた。室温で16時間後、変換が完結し、相分離した。水相を塩酸を用いて酸性にし、pH3にし、そしてEAで抽出した。有機相を蒸発させると、18.9g(2工程で59%)の表題化合物が得られた。
5−エトキシ−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
5−エトキシ−1−(2−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
5−エトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸。
エチル (S)−3−アミノ−3−(2−メチル−フェニル)−プロピオナート
2−メチルテトラヒドロフラン(300ml)中の1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(39.1g,167mmol)の懸濁液を、0℃に冷却し、そしてDMF(293μl,3.81mmol)を加えた。オキサリルクロリド(oxalyl chloride)(23.1g,182mmol)を滴下した。室温で16時間後、約100mlの溶媒を蒸留により除去した。この結果生じた表題化合物の懸濁液は、次の工程で直接使用した。
2−メチルテトラヒドロフラン(200ml)中のエチル (S)−3−アミノ−3−(2−メチル−フェニル)−プロピオナート塩酸塩(42.4g,174mmol)の溶液を、工程1で得られた約200mlの2−メチルテトラヒドロフラン中の1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニルクロリドの懸濁液に加えた。トリエチルアミン(33.5g,331mmol)を氷冷下にて滴下した。トリエチルアミンの添加が完了後、変換が完結し、そして水を加えた。相分離した後、有機相を水で洗浄し、そして蒸発させた。残留物を2−メチルテトラヒドロフラン(500ml)中に溶解し、そして1M塩酸で洗浄した。有機相を乾燥し、そして溶媒を減圧下で
除去すると、表題化合物70.4g(2工程で99%)が淡褐色油状物として得られた。
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2−メチル−フェニル)−プロピオン酸
5−(2−シアノ−ベンジルオキシ)−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
(S)−3−{[5−(2−シアノ−ベンジルオキシ)−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸エチルエステル
(S)−3−{[5−(2−シアノ−ベンジルオキシ)−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2−メチル−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2−メチル−フェニル)−プロピオン酸
150mg(0.675mmol)の1−(2−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を、5mlのTHF中に溶解した。440mg(1.35mmol)の炭酸セシウム及び90.2mg(0.675mmol)のピロリジン−1−カルボニルクロリドを加え、そしてこの混合物を4時間50℃に加熱した。次いでこの混合物をろ過し、そして表題化合物を含有するろ液は、次の工程で直接使用した。
0.675mmolのTOTU及び1.35mmolのEDIAを、工程1で得た1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を含有するろ液に加えた。この混合物を室温で5分間撹拌し、次いで0.675mmolの(S)−3−アミノ−3−(2−メチル−フェニル)−プロピオン酸を加え、そしてこの混合物を室温で終夜撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取HPLCに付すと、表題化合物が67%の収率で得られた。
5−ジメチルカルバモイルオキシ−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(ピペリジン−1−カルボニルオキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(メチル−フェニル−カルバモイルオキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸。
4−ブロモ−1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
300mg(1.2mmol)の1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを、3mlの酢酸中に溶解した。162mg(1.2mmol)の塩化スルフリルを加え、そしてこの混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を真空下にて除去し、そして残留物を酸性水性後処理(acidic aqueous work-up)に処した。得られた粗表題化合物(330mg)は、更に精製することはせずに加水分解工程中で使用した。
工程1で得られた粗4−クロロ−1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(330mg,1.16mmol)を、6mlのジオキサン中に溶解し、そして5.8mlの1M水酸化リチウム水溶液を加えた。この混合物を56℃で30分間撹拌した。酸性水性後処理によって、320mg(100%)の表題化合物が得られた。
200mg(0.8mmol)の1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを、2mlのアセトニトリル中に溶解し、そして745mg(1.99mmol)の1−クロロ−メチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ〔2.2.2〕オクタンビス(テトラフルオロボラート)(Selectfluor(登録商標))を加えた。この混合物を終夜撹拌した。次いで、反応が不完全かどうかにかかわりなく、ジエチルエーテル、水及び2N塩酸を加え、有機相を分離し、溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取HPLCに付した。70mg(33%)の表題化合物が得られた。
70mg(0.26mmol)の4−フルオロ−1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを、1.3mlのジオキサン中に溶解し、そして1.305mlの1M水酸化リチウム水溶液を加えた。この混合物を56℃で30分間撹拌し、次いで水及び2N塩酸を加え、そしてこの混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を蒸発させると、67mg(33%)の表題化合物が得られた。
150mg(0.635mmol)の1−(2−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル、166.6mg(0.635mmol)のトリフェニルホスフィン及び38.16mg(0.635mmol)の2−プロパノールを、1.5mlのDCM中に溶解し、次いで1.5mlのDCM中の0.635mmolのジ(4−クロロベンジル)アゾジカルボキシラート(di(4-chlorobenzyl)azodicarboxylate)の溶液を加えた。室温で4時間撹拌した後、この混合物をろ過し、そして溶媒を真空下にて除去した。得られた粗表題化合物は、更に精製することはせずに加水分解工程に使用した。
工程1で得た粗メチル 1−(2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシラートを、6mlのMOH中に溶解し、2mlの1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、そしてこの混合物を40℃で5時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物を酸性水性後処理に処すと、表題化合物が得られた(70%)。
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2−メチル−フェニル)−プロピオン酸アミド
200mg(0.85mmol)の1−(2−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを、5mlのDMF中に溶解した。552mg(1.7mmol)の炭酸セシウム及び152mg(0.85mmol)の1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンを加え、そしてこの混合物を、50℃で6時間加熱した。次いでこの混合物をろ過し、そして溶媒を真空下にて除去した。得られた粗表題化合物は、更に精製することはせずに加水分解に処した。
100mg(0.3mmol)の5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを、5mlのMOH中に溶解した。0.7mmolの水酸化リチウム及び2mlの水を加え、そしてこの混合物を終夜室温で撹拌した。溶媒を真空下にて除去し、そして残留物を10%クエン酸溶液及びDCMを用いて、水性後処理に処した。有機相を乾燥し、そして溶媒を真空下にて除去すると、表題化合物が得られた。
324mg(0.675mmol)の5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を、5mlのDMF中に溶解し、そして0.675mmolのTOTU及び1.35mmolのEDIAを加えた。この混合物を室温で5分間撹拌し、
次いで0.675mmolの(S)−3−アミノ−3−(2−メチル−フェニル)−プロピオン酸を加え、そしてこの混合物を終夜室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を分取HPLCに付すと、表題化合物が67%の収率で得られた。
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−オキソ−プロポキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−オキソ−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
5−(2−シクロプロピル−2−オキソ−エトキシ)−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸。
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸
及び
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
5−(2−エチル−2−ヒドロキシ−ブトキシ)−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
5−(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸。
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸
及び
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸
(S)−3−{[5−((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸
及び
(S)−3−{[5−((S)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸
1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(S)−2−(1,1−ジメチル−プロピルカルバモイル)−1−o−トリル−エチル]−アミド
(2)下記に述べられている薬理試験“カテプシンA阻害活性”で決定されたカテプシンA阻害活性。“A”は、0.1μM未満のIC50値を意味し、“B”は、0.1μMと1μMの間のIC50値を意味し、“C”は、1μMと30μMの間のIC50値を意味する。(3)実施例745及び746の2つの化合物;実施例747及び748の2つの化合物;実施例753及び754の2つの化合物;実施例758及び759の2つの化合物;実施例760及び761の2つの化合物;及び実施例763及び764の2つの化合物はそれぞれ、2つのジアスレテオマー化合物であり、これらの一方はアルコールモイエティでR立体配置を有するジアステレオマーであり、もう一方は、アルコールモイエティでS立体配置有するジアステレオマーである(アルコールモイエティに対する立体化学については決定しなかった;これには、任意に、クロマトグラフィーカラムから溶離された最初のジアステレオマーをR立体配置と称し、クロマトグラフィーカラムから溶離された二番目のジアステレオマーをS立体配置と称した)。
実施例3
δ (ppm) = 2.75 (dd, 1H); 2.92 (dd, 1H); 3.75 (s, 3H); 5.35 (q, 1H); 5.85 (s, 1H); 6.85 (d, 2H); 7.3 (m, 3H); 7.5 (m, 2H); 7.75 (d, 2H); 8.5 (d, 1H)。
δ (ppm) = 1.25 (s, 9H); 2.0 (s, 3H); 2.3 (s, 3H); 2.75 (dd, 1H); 2.9 (dd, 1H); 5.35 (q, 1H); 5.8 (s, 1H); 6.7 (m, 1H); 7.05-7.3 (m, 6H); 8.5 (d, 1H)。
δ (ppm) = 2.4 (s, 3H); 2.7 (dd, 1H); 2.9 (dd, 1H); 3.9 (s, 3H); 5.6 (q, 1H); 6.2 (s, 1H); 7.1 (m, 3H); 7.4 (m, 1H); 7.5 (m, 2H); 7.6 (m, 2H); 8.65 (d, 1H)。
δ (ppm) = 2.35 (s, 3H); 2.75 (dd, 1H); 2.9 (dd, 1H); 5.6 (q, 1H); 5.85 (s, 1H);
7.0 (t, 1H); 7.2 (q, 1H); 7.35 (m, 3H); 7.8 (m, 2H); 8.65 (d, 1H)。
δ (ppm) = 2.7 (dd, 1H); 2.9 (dd, 1H); 5.7 (m, 1H); 5.85 (s, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.3-7.4 (m, 3H); 7.45 (m, 1H); 7.8 (m, 2H); 8.75 (d, 2H)。
δ (ppm) = 2.4 (s, 3H); 2.7 (dd, 1H); 2.9 (dd, 1H); 5.6 (s, 1H); 6.25 (s, 1H); 7.1 (m, 3H); 7.35 (m, 1H); 7.5 (m, 3H); 7.7 (d, 2H); 8.65 (d, 1H)。
δ (ppm) = 2.7 (dd, 1H); 2.85 (dd, 1H); 3.9 (s, 3H); 5.7 (m, 1H); 5.9 (s, 1H); 7.2 (d, 1H); 7.35 (t, 1H); 7.5 (t, 2H); 7.6 (d, 1H); 7.65 (s, 1H); 7.8 (d, 2H); 8.6 (d, 1H)。
δ (ppm) = 2.3 (s, 3H); 2.7 (dd, 1H); 2.9 (dd, 1H); 5.6 (m, 1H); 5.85 (s, 1H); 7.0 (m, 2H); 7.35 (m, 2H); 7.5 (m, 2H); 7.8 (m, 2H); 8.6 (d, 1H)。
δ (ppm) = 2.85 (dd, 1H); 3.0 (dd, 1H); 5.4 (q, 1H); 5.8 (s, 1H); 7.2-7.6 (m, 12H); 8.6 (d, 1H)。
δ (ppm) = 2.85 (dd, 1H); 3.0 (dd, 1H); 3.95 (s, 3H); 5.5 (q, 1H); 6.25 (s, 1H);
7.3-8.6 (いくつかのm(several m), 13H); 8.75 (d, 1H)。
δ (ppm) = 2.8 (dd, 1H); 3.0 (dd, 1H); 3.2 (s, 3H); 5.45 (q, 1H); 5.8 (s, 1H); 7
.3 (t, 1H); 7.4 (t, 1H); 7.55 (m, 2H); 7.6 (d, 2H); 7.85 (d, 2H); 8.75 (d, 1H)。
δ (ppm) = 2.4 (s, 3H); 2.6 (dd, 1H); 2.8 (dd, 1H); 5.6 (m, H); 5.8 (s, 1H); 7.1
(m, 3H); 7.4 (m, 1H); 7.6 (d, 1H); 7.8 (m, 1H); 7.9 (m, 1H); 8.1 (m, 1H); 8.6 (d, 1H)。
δ (ppm) = 1.05 (t, 3H); 2.4 (s, 3H); 2.8 (dd, 1H); 2.95 (dd, 1H); 3.9 (s, 3H); 4.0 (q, 2H); 5.5 (q, 1H); 6.2 (s, 1H); 7.1 (m, 3H); 7.35 (m, 1H); 7.45 (m, 2H); 7.55 (m, 2H); 8.7 (d, 1H)。
δ (ppm) = 2.4 (s, 3H); 2.7 (dd, 1H); 2.9 (dd, 1H); 3.7 (s, 3H); 3.9 (s, 3H); 5.6 (q, 1H); 6.2 (s, 1H); 6.7 (m, 2H); 7.35 (m, 2H); 7.45 (m, 1H); 7.55 (m, 2H); 8.55 (d, 1H)
δ (ppm) = 3.0 (m, 2H); 3.9 (s, 3H); 5.8 (m, 1H); 6.2 (s, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.55 (m, 2H); 7.5-7.7 (m, 4H); 7.8 (m, 1H); 8.9 (d, 1H)。
δ (ppm) = 2.2 (s, 3H); 2.3 (s, 3H); 2.65 (dd, 1H); 2.9 (dd, 1H); 3.9 (s, 3H); 5.7 (q, 1H); 6.2 (s, 1H); 7.0 (m, 2H); 7.3 (m, 1H); 7.35 (m, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.55 (m, 2H); 8.6 (d, 1H)。
δ (ppm) = 0.3 (m, 2H); 0.5 (m, 2H); 1.2 (m, 1H); 2.3 (s, 3H); 2.75 (dd, 1H); 2.9 (dd, 1H); 4.0 (d, 2H); 5.6 (q, 1H); 6.2 (s, 1H); 7.0 (m, 1H); 7.2 (m, 1H); 7.3 (m, 1H); 7.35 (m, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.55 (m, 2H); 8.75 (d, 1H)。
δ (ppm) = 0.3 (m, 2H); 0.5 (m, 2H); 1.2 (m, 1H); 2.25 (s, 3H); 2.7 (dd, 1H); 2.9 (dd, 1H); 4.0 (d, 2H); 5.3 (q, 1H); 6.2 (s, 1H); 7.0 (m, 1H); 7.2 (m, 2H); 7.35 (m, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.55 (m, 2H); 8.6 (d, 2H)。
δ (ppm) = 1.1 (s, 9H); 2.4 (s, 3H); 2.7 (dd, 1H); 2.9 (dd, 1H); 5.25 (s, 2H); 5.6 (q, 1H); 6.1 (s, 1H); 7.1 (m, 3H); 7.35 (m, 1H); 7.45 (m, 2H); 7.55-7.7 (m, 2H); 8.7 (d, 1H)。
δ (ppm) = 0.8 (s, 9H); 2.45 (s, 3H); 2.7 (m, 1H); 2.9 (m, 1H); 3.9 (m, 1H); 4.2
(m, 1H); 4.9 (m, 1H); 5.6 (q, 1H); 6.2 (s, 1H); 7.1 (m, 3H); 7.35 (m, 1H); 7.45
(m, 2H); 7.55 (m, 2H); 8.65 (d, 1H)。
δ (ppm) = 1.05 (s, 6H); 2.65 (dd, 1H); 2.9 (dd, 1H); 3.9 (s, 2H); 5.7 (m, 1H); 6.2 (s, 1H); 7.3-7.6 (m, 7H); 8.8 (d, 1H)。
δ (ppm) = 0.1-0.25 (m, 3H); 0.3 (m, 1H); 0.7 (m, 1H); 1.05 (s, 3H); 2.4 (s, 3H); 2.7 (dd, 1H); 2.9 (m, 1H); 3.9 (m, 2H); 5.6 (m, 1H); 6.2 (s, 1H); 7.1 (m, 3H); 7.35 (m, 1H); 7.45 (m, 2H); 7.6 (m, 2H); 8.6 (d, 1H)。
δ (ppm) = 0.8 (s, 9H); 1.05 (s, 3H); 2.65 (dd, 1H); 2.9 (dd, 1H); 3.95 (d, 1H);
4.1 (d, 1H); 5.75 (m, 1H); 6.2 (s, 1H); 7.3-7.6 (m, 8H); 8.8 (d, 1H)。
δ (ppm) = 0.8 (s, 9H); 1.0 (s, 3H); 2.65 (dd, 1H); 2.9 (m, 1H); 4.0 (d, 1H); 4.1 (d, 1H); 5.75 (m, 1H); 6.25 (s, 1H); 7.25-7.6 (m, 8H); 8.8 (d, 1H)。
δ (ppm) = 0.7 (t, 6H); 1.3 (m, 4H); 2.65 (dd, 1H); 2.9 (dd, 1H); 3.9 (s, 2H); 5.7 (m, 1H); 6.2 (s, 1H); 7.3-7.6 (m, 7H); 8.85 (d, 1H)。
a)カテプシンA阻害活性
組み換えヒトカテプシンA(29−480残基,C末端に10−Hisタグを含む;R&D Systems,#1049-SE)を、組み換えヒトカテプシンL(R&D Systems, # 952-CY)を用いてタンパク質分解活性にした。手短に言えば、カテプシンAを、活性化緩衝液(25mM 2−(モルホリン−4−イル)−エタンスルホン酸(MES),pH 6.0,5mM ジチオトレイトール(DTT)を含有する)中、1μg/ml カテプシンLと共に、10μg/mlで、37℃で15分間インキュベートした。次いでカテプシンL活性を、システインプロテアーゼ阻害剤E−64[N−(トランス−エポキシスクシニル)−L−ロイシン−4−グアニジノブチルアミド);Sigma-Aldrich,# E3132;活性化緩衝液/DMSO中に溶解されている]を添加することによって停止させ、10μMの終濃度とした。
本発明化合物のインビボでの薬理学的活性は、例えば、片側腎摘出術を付したDOCA−食塩感受性ラットのモデルにおいて検討できる。簡潔に述べれば、このモデルの左腎臓の片側腎摘出術(UNX)を体重150g〜200gのスプラーグドーリーラットで行なった。手術後及びその後の各週の始めに、30mg/kg(体重)のDOCA(酢酸デスオキシコルチコステロン: desoxycorticosterone acetate)を、皮下注射によってラットに投与した。DOCAで処理した腎摘出したラットに、1%の塩化ナトリウムを含有する飲水を供した(UNX/DOCAラット)。このUNX/DOCAラットは、高血圧症、内皮機能不全、心筋肥大及び線維症、並びに腎不全を発症した。試験群(UNX/DOCA試験)及び無作為化されたUNX/DOCAラットから成るプラセボ群(UNX/DOCAプラセボ)において、ラットを、それぞれ、試験化合物の1日投与量(例えば、ビヒクル中に、10mg/kg(体重)を溶解させた)、あるいはビヒクルのみを、午前6時と午後6時の時点で2回の部分投与で強制経口投与によって処理した。UNX及びDOCA投与を付さなかった動物から成る対照群(コントロール)においては、動物に通常の飲水が与えられ、そしてビヒクルのみで処理された。処理の5週間後に、収縮期血圧(SBP)及び心拍数(HR)を、テイルカフ法(tail cuff method)によって非侵襲的に測定した。アルブミン尿及びクレアチニンを測定するために、24時間尿を代謝檻(metabolic cages)に回収した。以前に述べられているごとく(W. Linz et al., JRAAS (Journal of the renin-angiotensin-aldosterone system) 7 (2006), 155-161)、内皮機能を、胸部大動脈をリング状に切除して(in excised rings)評価した。心筋肥大及び線維症の測定には、心臓重量、左心室重量、及びヒドロキシプロリンとプロリンの関係が切除心臓部分で決定された。
Claims (14)
- 任意の立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物にある式I:
Aは、C(R1)及びNから成る系列より選択され;
Dは、N(R2)、O及びSから成る系列より選択され;
Eは、C(R3)及びNから成る系列より選択され;
Gは、R71−O−C(O)−、R72−N(R73)−C(O)−、NC−及びテトラゾール−5−イルから成る系列より選択され;
R1は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、Ar、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−から成る系列より選択され;
R2は、(C1−C7)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CsH2s−及びAr−CsH2s−[上記において、sは、0、1、2及び3から成る系列より選択される整数である]から成る系列より選択され、;
R3は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−から成る系列より選択され;
R10は、R11−O−、R12−N(R13)−C(O)−O−及びHet2−C(O)−O−から成る系列より選択され;
R11は、水素、R14、(C3−C7)−シクロアルキル、Ar及びHet3から成る系列より選択され;
R12及びR13は、互いに独立して、水素、R15及びArから成る系列より選択され;
R14は、(C1−C10)−アルキルであり、これは任意にハロゲン、HO−、R16−O−、オキソ、(C3−C7)−シクロアルキル、Ar、Het1、Het3、NC−、H2N−C(O)−、(C1−C4)−アルキル−NH−C(O)−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−C(O)−、Het1−C(O)−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−NH−及び(C1−C4)−アルキル−S(O)m−から成る系列より選択される1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R15は、(C1−C6)−アルキルであり、これは、任意にハロゲン、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−から成る系列より選択される1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R16は、(C1−C6)−アルキルであり、これは、任意にHO−、(C1−C4)−アルキル−O−及びNC−から成る系列より選択される1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R30は、R31、(C3−C7)−シクロアルキル、R32−CuH2u及びHet3−CuH2u−[上記において、uは、0、1、2及び3から成る系列より選択される整数である]から成る系列より選択され;
R31は、(C1−C10)−アルキルであり、これは、任意にハロゲン、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−から成る系列より選択される1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R32は、フェニル、及び芳香族の5員又は6員の単環式へテロ環[これは、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ、2つ又は3つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する]から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、任意にハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、R33、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、R33−O−、R33−(C1−C4)−アルキル−O−、−O−CH2−O−、−O−CF2−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、(C1−C4)−アルキル−NH−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−、H2N−、(C1−C6)−アルキル−NH−、ジ((C1−C6)−アルキル)N−、Het1、(C1−C4)−アルキル−C(O)−NH−、Ar−C(O)−NH−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−NH−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R33は、フェニル、及び芳香族の5員又は6員の単環式へテロ環[これは、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ、2つ又は3つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する]から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、任意にハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、(C1−C4)−アルキル−NH−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−及びNC−から成る系列より選択される1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R40は、水素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列より選択され;
又は
R30及びR40は一緒になって、(CH2)x[ここで、xは、2、3、4及び5から成る系列より選択される整数である]であり、これは、任意に1つ又はそれより多い同一又は相異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって置換されていることもあり;
R50は、水素、(C1−C6)−アルキル、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−から成る系列より選択され;
R60は、水素及び(C1−C6)−アルキルから成る系列より選択され;
又は
R50及びR60は一緒になって、(CH2)y[ここで、yは、2、3、4及び5から成る系列より選択される整数である]であり、これは、任意に1つ又はそれより多い同一又は相異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって置換されていることもあり;
R71は、水素及び(C1−C8)−アルキル[これは、任意に(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−C(O)−O−から成る系列より選択される1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある]から成る系列より選択され;
R72は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、−CH2−(CH2)b−(C3−C6)−シクロアルキル、Het4及び−(CH2)b−Het4から成る系列より選択され、上記において、アルキル又はシクロアルキルは、任意にハロゲン、HO−、HOOC−、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−C(O)−O−、NC−、N((C1−C4)−アルキル)2から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そしてbは、0、1又は2であり;
R73は、水素、(C1−C6)−アルキルから成る系列より選択され;
又は
R72及びR73は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の4員〜7員の単環式へテロ環を形成し、該へテロ環は、任意に窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される1つの更なる環ヘテロ原子を含んでいることもあり、こうしたヘテロ環は、任意にハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列より選択される1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
Arは、他の基Arとはそれぞれ独立して、フェニル、及び芳香族の5員又は6員の単環式へテロ環[これは、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ、2つ又は3つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する]から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、任意にハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−、−O−CH2−O−、−O−CF2−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−及びNC−から成る系列より選択される1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
Het1は、他の基Het1とはそれぞれ独立して、飽和又は不飽和の、4員〜8員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は、Het1が介して結合する環窒素原子を含み、そして任意に窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ又は2つの、同一又は相異なる更なる環ヘテロ原子を含んでいることもあり、こうしたヘテロ環は、任意にハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、オキソ及びNC−から成る系列より選択される1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
Het2は、飽和の、4員〜7員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は、Het2が介して結合する環窒素原子を含み、そして任意に窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される1つの更なる環ヘテロ原子を含んでいることもあり、こうしたヘテロ環は、任意にハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
Het3は、他の基Het3とはそれぞれ独立して、飽和の、4員〜7員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ又は2つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合し、こうしたヘテロ環は、任意にフッ素、(C1−C4)−アルキル及びオキソから成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
Het4は、他の基Het4とはそれぞれ独立して、飽和又は不飽和の、4員〜8員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される1つ〜4つの環ヘテロ原子を含み、こうしたヘテロ環は、任意にハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、オキソ及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
mは、他の数mとはそれぞれ独立して、0、1及び2から成る系列より選択される整数であり;
上記において、シクロアルキル基はすべて、互いに独立して、任意にフッ素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
上記において、アルキル、CsH2s、CuH2u、(CH2)x及び(CH2)y基は、すべて、互いに独立して、そして他の任意の置換基とは独立して、任意に1つ又はそれより多いフッ素置換基によって置換されていることもある]
の化合物、又は生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。 - Eが、Nである、請求項1に記載の、任意の立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物にある式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。
- Dが、N(R2)である、請求項1又は2に記載の、任意の立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物にある式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。
- Aは、C(R1)及びNから成る系列より選択され;
Dは、N(R2)であり;
Eは、Nであり;
R1は、水素、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成る系列より選択され;
R2は、Ar−CsH2s−[ここで、sは、0、1及び2から成る系列より選択される整数である]である、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の、任意の立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物にある式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。 - R10が、R11−O−である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の、任意の立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物にある式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。
- R30が、R32−CuH2u−[ここで、uは、0及び1から成る系列より選択される整数である]である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の、任意の立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物にある式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。
- Gは、R71−O−C(O)−及びR72−N(R73)−C(O)−から成る系列より選択され;
R30は、R32−CuH2u−[ここで、uは、0及び1から成る系列より選択される整数である]であり、
R32は、フェニル、及び芳香族の6員の単環式ヘテロ環[これは、環ヘテロ原子として、1つ又は2つの窒素原子を含む]から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、任意にハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、R33、(C1−C6)−アルキル−O−、R33−O−、R33−(C1−C4)−アルキル−O−、−O−CH2−O−、−O−CF2−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、(C1−C6)−アルキル−NH−、ジ((C1−C6)−アルキル)N−、Het1及びNC−から成る系列より選択される、1つ、2つ又は3つの、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R33は、フェニル及びピリジニルから成る系列より選択され、該フェニル及びピリジニルはすべて、任意にハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−及びNC−から成る系列より選択される、1つ、2つ又は3つの、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R40は、水素であり;
R50は、水素であり;
R60は、水素である、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の、任意の立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物にある式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。 - Aは、C(R1)及びNから成る系列より選択され;
Dは、N(R2)であり;
Eは、C(R3)及びNから成る系列より選択され;
Gは、R71−O−C(O)−及びR72−N(R73)−C(O)−から成る系列より選択され;
R1は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、HO−及び(C1−C6)−アルキ
ル−O−から成る系列より選択され;
R2は、(C1−C7)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CsH2s−及びAr−CsH2s−から成る系列より選択され,上記において、sは、0、1、2及び3から成る系列より選択される整数であり;
R3は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル及び(C1−C6)−アルキル−O−から成る系列より選択され;
R10は、R11−O−、R12−N(R13)−C(O)−O−及びHet2−C(O)−O−から成る系列より選択され;
R11は、水素、R14、(C3−C7)−シクロアルキル及びHet3から成る系列より選択され;
R12及びR13は、互いに独立して、水素、R15及びArから成る系列より選択され;
R14は、(C1−C10)−アルキルであり、これは、任意にハロゲン、HO−、R16−O−、オキソ、(C3−C7)−シクロアルキル、Ar、Het1、Het3、NC−、H2N−C(O)−、(C1−C4)−アルキル−NH−C(O)−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−C(O)−及びHet1−C(O)−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R15は、(C1−C6)−アルキルであり;
R16は、(C1−C6)−アルキルであり、これは、任意にHO−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R30は、(C3−C7)−シクロアルキル、R32−CuH2u−及びHet3−CuH2u−[上記において、uは、0、1、2及び3から成る系列より選択される整数である]から成る系列より選択され;
R32は、フェニル、及び芳香族の6員の単環式ヘテロ環[これは、環ヘテロ原子として1つ又は2つの窒素原子を含む]から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、任意にハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、R33、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、R33−O−、R33−(C1−C4)−アルキル−O−、−O−CH2−O−、−O−CF2−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−、H2N−、ジ((C1−C6)−アルキル)N−、Het1、(C1−C4)−アルキル−C(O)−NH−、Ar−C(O)−NH−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R33は、フェニル、及び芳香族の6員の単環式ヘテロ環[これは、環ヘテロ原子として1つ又は2つの窒素原子を含む]から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、任意にハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R40は、水素であり;
R50は、水素及びHO−から成る系列より選択され;
R60は、水素であり;
R71は、水素、及び(C1−C8)−アルキル[これは、任意に(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−C(O)−O−からなる系列より選択される1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある]から成る系列より選択され;
R72及びR73は、互いに独立して、水素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列より選択され;
Arは、他の基Arとはそれぞれ独立して、フェニル、及び芳香族の5員又は6員の単環式へテロ環[これは、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ、2つ又は3つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する]から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、任意にハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−、−O−CH2−O−、−O−CF2−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−から成る系列より選択される1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
Het1は、他の基Het1とはそれぞれ独立して、飽和又は不飽和の、4員〜8員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は、Het1が介して結合する環窒素原子を含み、そして任意に窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ又は2つの、同一又は相異なる更なる環ヘテロ原子を含んでいることもあり、こうしたヘテロ環は、任意にハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、オキソ及びNC−から成る系列より選択される1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
Het2は、飽和の、4員〜7員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は、Het2が介して結合する環窒素原子を含み、そして任意に窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される1つの更なる環ヘテロ原子を含んでいることもあり、こうしたヘテロ環は、任意にハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
Het3は、他の基Het3とはそれぞれ独立して、飽和の、4員〜7員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ又は2つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合し、こうしたヘテロ環は、任意にフッ素、(C1−C4)−アルキル及びオキソから成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
mは、他の数mとはそれぞれ独立して、0、1及び2から成る系列より選択される整数であり;
上記において、シクロアルキル基はすべて、互いに独立して、任意にフッ素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
上記において、アルキル、CsH2s、CuH2u、(CH2)x及び(CH2)y基は、すべて、互いに独立して、そして他の任意の置換基とは独立して、任意に1つ又はそれより多いフッ素置換基によって置換されていることもある、
請求項1〜7のいずれか1項に記載の、任意の立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物にある式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。 - Aは、C(R1)であり;
Dは、N(R2)であり;
Eは、Nであり;
Gは、R71−O−C(O)−及びR72−N(R73)−C(O)−から成る系列より選択され;
R1は、水素、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成る系列より選択され;
R2は、Ar−CsH2s−[上記において、sは0である]であり;
R10は、R11−O−であり;
R11は、水素及びR14から成る系列より選択され;
R14は、(C1−C10)−アルキルであり、これは、任意にHO−、R16−O−、オキソ、(C3−C7)−シクロアルキル、Ar、Het1、ジ((C1−C4)−アルキル)N−及びHet1−C(O)−から成る系列より選択される、1つ、2つ又は3つの、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R16は、(C1−C6)−アルキルであり、これは、任意にHO−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列より選択される、1つ又は2つの、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R30は、R32−CuH2u−[上記において、uは、0及び1から成る系列より選択される整数である]であり;
R32は、フェニル、及び芳香族の6員の単環式ヘテロ環[これは、環ヘテロ原子として1つ又は2つの窒素原子を含む]から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、任意にハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、R33、(C1−C6)−アルキル−O−、R33−O−、R33−(C1−C4)−アルキル−O−、−O−CH2−O−、−O−CF2−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、ジ((C1−C6)−アルキル)N−、Het1及びNC−から成る系列より選択される、1つ、2つ又は3つの、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R33は、フェニル及びピリジニルから成る系列より選択され、該フェニル及びピリジニルは、任意にハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−及びNC−から成る系列より選択される、1つ、2つ又は3つの、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R40は、水素であり;
R50は、水素であり;
R60は、水素であり;
R71は、水素、及び(C1−C8)−アルキル[これは、任意に(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−C(O)−O−から成る系列より選択される1つの置換基によって置換されていることもある]から成る系列より選択され;
R72及びR73は、互いに独立して、水素及び(C1−C2)−アルキルから成る系列より選択され;
Arは、フェニル、及び芳香族の6員のヘテロ環[これは、環ヘテロ原子として1つ又は2つの窒素原子を含む]から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、任意にハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−から成る系列より選択される、1つ、2つ又は3つの、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
Het1は、他の基Het1とはそれぞれ独立して、飽和又は不飽和の、4員〜6員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は、Het1が介して結合する環窒素原子を含み、そして任意に窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される1つの更なる環ヘテロ原子を含んでいることもあり、こうしたヘテロ環は、任意にフッ素、(C1−C4)−アルキル、HO−及びオキソから成る系列より選択される、1つ、2つ又は3つの、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
mは、他の数mとはそれぞれ独立して、0、1及び2から成る系列より選択される整数であり;
上記において、シクロアルキル基はすべて、互いに独立して、任意にフッ素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
上記において、アルキル、CsH2s及びCuH2u基はすべて、互いに独立して、そして他の任意の置換基とは独立して、任意に1つ又はそれより多いフッ素置換基によって置換されていることもある、
請求項1〜8のいずれか1項に記載の、任意の立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物にある式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。 - 下記から選択される請求項1〜9のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物:
3−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸、
3−(3−tert−ブトキシ−フェニル)−3−{[1−(2,5−ジメチル−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
3−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−{[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
3−(2−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−3−{[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−メトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
3−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
3−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−3−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸、
3−[(5−メトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−(4−ピリジン−2−イル−フェニル)−プロピオン酸、
3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−ヒドロキシ−1−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H)−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
3−(2,3−ジメチル−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
3−{[5−シクロプロピルメトキシ−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−シクロプロピルメトキシ−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
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(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸。 - 医薬としての使用のための請求項1〜10のいずれか1項に記載の、式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の、少なくとも1つの、式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物と、製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
- 心不全、うっ血性心不全、心筋症、心筋梗塞、左心室機能不全、心臓肥大、心臓弁膜症、高血圧、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患、再狭窄、血管透過性障害の処置、浮腫、血栓症、関節リウマチ、骨関節炎、腎不全、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、免疫疾患、糖尿病性合併症、線維性疾患、疼痛、虚血又は再灌流障害、又は神経変性疾患の処置のための、又は心臓保護又は腎臓保護のための、又は利尿剤(単独処置又は確立された利尿剤との組み合わせで)としての薬剤を製造するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の、式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物の使用。
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