JP6359634B2 - ビアリール−プロピオン酸誘導体および医薬品としてのその使用 - Google Patents
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Description
XがSもしくはOであり;
DがNもしくはC(R3)=であり;
RがH、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキルであり;
R1がH、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C1〜C6)−アルキレン−(C3〜C8)−シクロアルキルであって;ここで、アルキルは、1個もしくはそれ以上のF−原子によって場合により置換されており;
R3がH、メチルもしくはエチルであり;
R2が水素もしくは(C1〜C6)−アルキルであり;
E1がNもしくはC(R4)=であり;
E2がNもしくはC(R5)=であり;
E3がNもしくはC(R6)=であり;
E4がNもしくはC(R7)=であって;ここで、E1、E2、E3もしくはE4のいずれもNではなく、もしくは1つはNであり;
R4がHもしくはO−(C1〜C6)−アルキルであり;
R5がH、F、Cl、CF3、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−シクロアルキルであり;
R6がHもしくはO−CH2−フェニルであり;
R7がHであり;
G1がNもしくはC(R8)=であり;
G2がNもしくはC(R9)=であり;
G3がNもしくはC(R10)=;
G4がNもしくはC(R11)=であって;ここで、G1、G2、G3もしくはG4のいずれもNではなく、もしくは1つはNであり;
またはG3およびG4が−C(R10)=および−C(R11)=であって、R10およびR11は、4から7員の、飽和炭素環もしくは1個もしくは2個の酸素原子を有する複素環を形成し;飽和炭素環もしくは複素環は、(C1〜C3)−アルキルによって場合により一置換もしくは二置換されており;
R8がH、F、Cl、(C1〜C6)−アルキル、O−(C1〜C6)−アルキル、CF3もしくはOCF3であり;
R9がH、F、Cl、OH、O−(C1−C6)−アルキル、CH2OH、CO−NH2、(C1〜C6)−アルキル、O−(C1〜C6)−アルキル、CF3もしくはOCF3であり;
R10がH、F、Cl、OH、(C1〜C6)−アルキル、CH2OH、CO−O−(C1〜C6)−アルキル、SO2−(C1〜C6)−アルキル、CN、O−(C1〜C6)−アルキル、CF3、CH2−CN、C(CH3)2)−CN、(C1〜C6)−アルキル−OH、−O−(C1〜C6)−アルキル−OH、−O−CH2−CO−(C1〜C6)−アルキルまたはOCF3であり;
R11がH、F、Cl、OH、O−(C1〜C6)−アルキル、CH2OH、CO−(C1〜C6)−メチル、CO−N(R20R21)、CO−O−(C1〜C6)−アルキル、CN、(C1〜C6)−アルキル、O−(C1〜C6)−アルキルもしくはOCF3であって;ここでR20およびR21は、互いに独立してHもしくは(C1〜C3)−アルキルであり、もしくはそれらが結合する窒素と一緒になって5もしくは6員飽和環を形成する]
の化合物であって、その立体異性体のいずれかもしくは立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物の形態の前記式Iの化合物である。
G1が−C(R8)=;
G2が−C(R9)=;
G3が−C(R10)=;
G4が−C(R11)=
である。
G1がN;
G2が−C(R9)=;
G3が−C(R10)=;
G4が−C(R11)=
である。
G1が−C(R8)=;
G2がN;
G3が−C(R10)=;
G4が−C(R11)=
である。
G1が−C(R8)=;
G2が−C(R9)=;
G3がN;
G4が−C(R11)=
である。
G1が−C(R8)=;
G2が−C(R9)=;
G3が−C(R10)=;
G4がN
である。
E1が−C(R4)=;
E2が−C(R5)=;
E3が−C(R6)=;
E4が−C(R7)=
である。
E1がN;
E2が−C(R5)=;
E3が−C(R6)=;
E4が−C(R7)=
である。
E1が−C(R4)=;
E2がN;
E3が−C(R6)=;
E4が−C(R7)=
である。
E1が−C(R4)=;
E2が−C(R5)=;
E3がN;
E4が−C(R7)=
である。
E1が−C(R4)=;
E2が−C(R5)=;
E3が−C(R6)=;
E4がN
である。
G1が−C(R8)=;
G2が−C(R9)=;
G3が−C(R10)=;
G4が−C(R11)=
である。
Rが水素、メチルまたはエチルである。
R1がH、メチル、エチル、CF3、−CH2−シクロプロピルまたは−CH2−C(CH3)3である。
本発明の一実施形態は、式Iの化合物であって、
R1がH、メチル、エチル、−CH2−シクロプロピルまたは−CH2−C(CH3)3である。
本発明の一実施形態は、式Iの化合物であって、
R1がメチルまたはエチルである。
R2が水素または(C1〜C6)−アルキルである。
本発明の一実施形態は、式Iの化合物であって、
R2が水素である。
R4がHまたはO−メチルである。
本発明の一実施形態は、式Iの化合物であって、
R5がH、F、Cl、CF3、(C1〜C6)−アルキル、シクロプロピルである。
本発明の一実施形態は、式Iの化合物であって、
R6がHである;
R8がH、F、Cl、メチル、O−メチル、CF3またはOCF3である。
本発明の一実施形態は、式Iの化合物であって、
R8がH、F、Cl、メチルまたはO−メチルである。
R9がH、F、Cl、OH、O−プロピル、CH2OH、CO−NH2、メチル、O−メチル、CF3またはOCF3である;
本発明の一実施形態は、式Iの化合物であって、
R9がH、F、Cl、OH、O−プロピル、CH2OH、CO−NH2、メチル、O−メチルである。
R10がH、F、Cl、OH、(C1〜C6)−アルキル、CH2OH、CO−O−(C1〜C6)−アルキル、SO2−(C1〜C6)−アルキル、CN、O−(C1〜C6)−アルキル、CF3またはOCF3である;
本発明の一実施形態は、式Iの化合物であって、
R10がH、F、Cl、OH、i−プロピル、t−ブチル、CH2OH、CO−O−メチル、SO2−メチル、CN、メチル、O−メチル、CF3またはOCF3である。
本発明の一実施形態は、式Iの化合物であって、
R10がH、F、Cl、OH、メチル、i−プロピル、t−ブチル、CH2OH、CO−O−メチル、O−メチルである。
R11がH、F、Cl、OH、O−メチル、O−i−プロピル、CH2OH、CO−メチル、CO−N(メチル)2、CO−ピロリジン、CO−O−メチル、CN、メチルまたはOCF3である;
R11がH、F、Cl、OH、メチル、O−i−プロピル、CH2OH、CO−メチル、CO−N(メチル)2、CO−O−メチル、O−メチルである。
G3およびG4が−C(R10)=および−C(R11)=であり、R10およびR11が、1個または2個の酸素原子を有する5または6員の飽和炭素環または複素環を形成し;飽和炭素環または複素環が、ハロゲンおよび/または(C1〜C3)−アルキルによって場合により一置換または二置換されている。
G1が−C(R8)=;
G2が−C(R9)=;
G3が−C(R10)=;
G4が−C(R11)=であり;
R10およびR11が、1個または2個の酸素原子を有する、5または6員の飽和炭素環または複素環を形成し;飽和炭素環または複素環が、
G1が−C(R8)=;
G2が−C(R9)=;
G3が−C(R10)=;
G4が−C(R11)=であり;
R10およびR11が、1個または2個の酸素原子を有する5員の飽和炭素または複素環を形成し、飽和炭素または複素環が、
G1が−C(R8)=;
G2が−C(R9)=;
G3が−C(R10)=;
G4が−C(R11)=;
であって、R10およびR11が、1個または2個の酸素原子を有する6員の飽和炭素または複素環を形成し、飽和炭素または複素環が、
G1が−C(R8)=;
G2が−C(R9)=;
G3およびG4が−C((メチル)2)−CH2−O−;
R8がH;
R9がHである。
XがS;
Dが−C(R3)=;
Rが水素またはメチルまたはエチル;
R3がH、メチルまたはエチルである。
XがO;
Dが−C(R3)=;
Rが水素またはメチルまたはエチル;
R3がH、メチルまたはエチルである。
XがO;
DがN;
Rが水素またはメチルまたはエチル;
R3がH、メチルまたはエチルである
略語
ACN アセトニトリル
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
EDIA N−エチル−ジイソプロピルアミン
FA ギ酸
MOH メタノール
NEM N−エチル−モルホリン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TOTU O−(シアノ(エトキシカルボニル)メチレンアミノ)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
カラム:Waters UPLC BEH C18、50×2.1mm、1.7μm;流れ:0.9ml/分;55℃;溶出液A:水+0.05%FA;溶出液B:ACN+0.035%FA;グラジエント:98%A+2%Bから5%A+95%B、2.0分以内、次いで5%A+95%B、0.6分間、次いで95%A+5%Bまで、0.1分以内、次いで95%A+5%B、0.3分間;MSイオン化方法:ES+
カラム:Waters XBridge C18、50×4.6mm、2.5μm;流れ:1.7ml/分;40℃;溶出液A:水+0.05%TFA;溶出液B:ACN+0.05%TFA;グラジエント:95%A+5%B、0.2分間、次いで5%A+95%Bまで、2.2分以内、次いで5%A+95%B、0.8分間、次いで95%A+5%Bまで、0.1分間、次いで95%A+5%B、0.7分間;MSイオン化方法:ES+
カラム:Waters XBridge C18、50×4.6mm、2.5μm;流れ:1.7ml/分;40℃;溶出液A:水+0.1%TFA;溶出液B:ACN+0.1%TFA;グラジエント:97%A+3%B、0.2分間、次いで40%A+60%Bまで、3.5分以内、次いで2%A+98%Bまで、0.5分以内、次いで2%A+98%B、0.5分間、次いで97%A+3%Bまで、0.2分以内、次いで97%A+3%B、0.3分間;MSイオン化方法:ES+
一般に、式Iの化合物は、下記一般的なスキームの1つに従って合成される:
2NのHCl、15mlのEtOAcおよび5mlの5%NaCl溶液を用いて、pH=5に調整した反応混合物を加え、有機相を分離させ、Na2SO4で脱水する。溶媒を真空中で除去し、粗生成物にHPLCクロマトグラフィーを施す。収率は10から95%の範囲である。
メタル化工程において、n−BuLi、tert−BuLiまたはMeLiの代わりに、MeMgBr、イソプロピル−MgBrまたはイソプロピル−MgCl*LiClのようなグリニャール試薬を使用してよい。中間体Eに加え易くするために、銅または亜鉛のような別の金属イオンに対するトランスメタル化が必須な場合がある。
ウィッティヒ反応のために、NaOtBuまたはKOtBuまたはホスファゼン塩基のようなNaHの代わりに、他の強塩基を使用してよい。また、還元は、塩酸中のZnを使用して、0.01Mから12Mに及ぶ濃度の塩酸を使用して、または希釈したH2SO4中で実行できる。
中間体Eは、商用であっても、または商用カルボン酸から一段工程で製造されていてもよい。
出発原料Mは、Jのような遊離ヒドロキシ置換基を有する、芳香族カルボン酸エステルから得られる。ヒドロキシ置換基は、芳香族ヒドロキシ基と共に求核置換反応を施すことが可能な臭化ベンジル、塩化ベンジルもしくはヨウ化ベンジル、または他のあらゆるベンジルの誘導体を用いてアルキル化される。中間体Lのメタル化反応に対する反応性に応じて、当業者に周知の標準的な手順により、Lを、対応する誘導体Mに変換してよい。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(d,J=7.2Hz,1H)、7.89(s,1H)、7.82(t,J=8.0Hz,1H)、7.51〜7.36(m,5H)、7.01(d,J=8.0Hz,1H)、5.56(s,2H)、2.60(s,3H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.58〜7.25(m,8H)、6.80(d,J=8.4Hz,1H)、6.75(d,J=7.2Hz,1H)、5.44(s,2H)、4.15(q,J=3.2Hz,2H)、2.54(s,3H)、1.21(t,J=3.2Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.40(s,1H)、7.34〜7.30(m,1H)、6.46(dd,J=9.2,1.2Hz,1H)、6.14(d,J=6.0Hz,1H)、4.63(t,J=7.2Hz,1H)、4.13〜4.07(m,2H)、3.25〜3.19(m,1H)、3.05〜2.97(m,1H)、2.43(s,3H)、1.19(t,J=3.2Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.83(t,J=7.6Hz,1H)、7.42(d,J=7.6Hz,1H)、7.33(s,1H)、7.05(d,J=8.4Hz,1H)、5.02〜4.99(m,1H)、4.08(q,J=3.2Hz,2H)、3.41〜3.35(m,1H)、3.22〜3.16(m,1H)、2.41(s,3H)、1.18(t,J=3.2Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.71(d,J=1.2Hz,1H)、8.58(d,J=2.4Hz,1H)、7.96(s,1H)、7.43(s,1H)、5.02(t,1H)、4.10〜4.05(m,2H)、3.43〜3.37(m,1H)、3.22〜3.15(m,1H)、2.45(s,3H)、1.18〜1.14
(m,3H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.09(s,1H)、7.43(d,J=7.2Hz,2H)、7.40〜7.36(m,2H)、7.34〜7.32(2H,m)、7.23(dd,J=9.2,3.2Hz,1H)、6.93(d,J=9.2Hz,1H)、5.06(s,2H)、3.88(s,3H)。
NOESYにより、同様に望ましい生成物が示された。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.41(dd,J=9.1,3.1Hz,1H)、7.37(d,J=1.2Hz,1H)、7.35(d,J=3.1Hz,1H)、7.18(d,J=9.2Hz,1H)、5.07(dd,J=8.3,7.1Hz,1H)、3.99(q,J=7.1Hz,2H)、3.86(s,3H)、3.32(dd,J=16.3,6.9Hz,1H)、3.02(dd,J=16.3,6.9Hz,1H)、2.35(d,J=1.0Hz,3H)、1.08(dd,J=9.2,5.1Hz,3H)。
3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル)−3−チアゾール−2−イル−プロピオン酸エチルエステル
出発原料として、5−メチル−1,3−チアゾールの代わりに1,3−チアゾールを使用して、中間体P3の合成について記載されているように合成が実行される。
4−ベンジルオキシ−3−ブロモ−安息香酸メチルエステルを出発原料として使用。
A4:3−(3−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−3−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−プロピオン酸
メチル−3−ブロモ−5−フルオロ−ベンゾエートを出発原料として使用。
A6:3−(3−ブロモ−フェニル)−3−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−プロピオン酸
安息香酸メチルを出発原料として使用。
A7:3−(3−ブロモ−フェニル)−3−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−プロピオン酸
安息香酸メチルおよび4,5−ジメチル−1,3−チアゾールを出発原料として使用。
C2:3−(3−ブロモ−フェニル)−3−チアゾール−2−イル−プロピオン酸
この材料は、ZereneX(CAS番号:1082829−38−6)から市販されているが、出発原料として安息香酸メチルおよび1,3−チアゾールから適切に開始して、製造できる
A8:3−(3−ブロモ−5−クロロ−フェニル)−3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−プロピオン酸
3−ブロモ−5−クロロ−ベンズアルデヒドを出発原料として使用。
A9:3−(3−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−プロピオン酸
3−ブロモ−5−フルオロ−ベンズアルデヒドを出発原料として使用。
A10:3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−プロピオン酸
5−ブロモ−ニコチンアルデヒドを出発原料として使用。
この中間体は、Aurora Building Blocks(CAS番号:1082916−80−0)から市販されているが、3−ブロモ−ベンズアルデヒドを使用して得られる。
C2 3−(3−ブロモ−フェニル)−3−チアゾール−2−イル−プロピオン酸
この中間体はZereneXから市販されている。
3−(3−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−3−(5−メチルオキサゾール−2−イル)プロパン酸
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.58(brs,2H)、7.07(d,J=8.0Hz,1H)、6.36(d,J=8.4Hz,1H)、3.68(s,3H)、2.87(s,2H)、1.38(s,6H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.01〜7.98(m,2H)、7.21(d,J=8.8Hz,1H)、3.85(s,3H)、3.15(s,3H)、1.32(s,12H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30〜7.26(m,1H)、7.05(m,2H)、6.94〜6.92(m,1H)、3.80(s,3H)、3.59(t,J=6.8Hz,2H)、3.40(t,J=6.8Hz,2H)、1.94〜1.83(m,4H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.49(d,J=8.0Hz,1H)、7.38(t,J=8.0Hz,1H)、7.12(d,J=8.0Hz,1H0,7.01(brs,2H)、4.08(t,J=6.0Hz,2H)、3.84〜3.74(m,5H)、2.11〜2.07(m,2H)、1.94〜1.91(m,2H)。
CCl4(150mL)中の4−イソプロピルフェノール(1)(15g、110mmol)の溶液に、NBS(21.6g、121mmol)を、氷/水浴の際にいくつかのバッチで加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。DCM(300mL)を加えた。水(100mL×3)を用いて有機層を洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(PEからPE:EA=50:1)により精製して2を黄色の油(10g、42%)として得た。
ピリジン(70mL)中の3(10.0g、114mmol)の撹拌した溶液に、氷/水浴時に、ピリジン(50mL)中のTsCl(32.5g、170mmol)の溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、水(200mL)を加えた。次いで、EA(200mL×3)を用いて、これを抽出した。HCl(1N、150mL)、NaHCO3(水溶液、150mL)、水(150mL)およびブライン(150mL)を用いて組み合わせた有機層を洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PEからPE:EA=50:1)により精製して、4を白色の固体(16.0g、58%)として得た。
HMPA中の2(10.0g、45.6mmol)および4(15.7g、65.1mmol)の懸濁液に、KOH(3.9g、70mmol)を加えた。混合物を100℃で72時間にわたり激しく撹拌した。混合物を水(300mL)に注いだ。次いで、EA(200mL×3)を用いて、これを抽出した。HCl(1N、200mL)、NaHCO3(水溶液、200mL)、水(200mL)およびブライン(200mL)を用いて、組み合わせた有機層を洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PEからPE:EA=50:1)により精製して5を淡黄色の油(7.8g、59%)として得た。
DME(100mL)中の5(7.8g、27.3mmol)の溶液に、6(8.6g、33.6mmol)、KOAc(8.3g、84.2mmol)およびPdCl2(dppf)(2.3g、2.8mmol)を加えた。混合物を、N2でパージし、N2雰囲気下にて、16時間にわたり100℃で撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PEからPE:EA=100:1)により精製して、7.5gの淡黄色の固体を得た。PE(8mL)を加えた。混合物を濾過して、2−[2−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−5−イソプロピル−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロランを白色の固体(3.1g、36%)として得た。
1HNMR(CDCl3):1.03(s,9H)、1.21(d,6H)、1.34(s,12H)、2.85(m,1H)、6.73(d,1H)、7.22(m,1H)、7.47(d,1H)
DCM(100mL)中の1(9.7g、54mmol)およびAlCl3(7g、54mmol)の溶液に、氷/水浴時に、Br2(9.4g、59.4mmol)を徐々に加えた。混合物を、0℃で20分間にわたり撹拌し、次いで、氷水(100mL)に注いだ。DCMを用いて、生成物を抽出した。飽和Na2S2O3、ブラインを用いて有機層を洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。生成物を無色の油(12.1g、80%)として得るための溶媒の蒸発。
THF(100mL)中の2(12.1g、47mmol)の撹拌した溶液に、氷/水浴時に、CH3MgBr(ジエチル中に3Mの溶液、47mL、141mmol)を加え、混合物を室温で3時間にわたり撹拌した。次いで、混合物を0℃に再度冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて徐々にクエンチした。ブラインを用いて、有機溶液を洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=20:1からPE:EA=10:1)により精製して、3を黄色の油(6g、96%)として得た。
DME(100mL、N2をスパージすることにより脱ガスする)中の3(6.0g、23.2mmol)の溶液に、5(7.5g、30mmol)、KOAc(6.7g、69mmol)およびPdCl2(dppf)(1.9g、2.3mmol)を加えた。混合物を、N2雰囲気下にて110℃で16時間にわたり撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=10:1からPE:EA=4:1)により精製して、1−[4−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−2−メチル−プロパン−2−オールを、白色の固体(3.5g、50%)として得た。
1H−NMR(CDCl3):1.22(s,6H);1.35(s,12H)、2.71(s,2H)、3.82(s,3H)、6.81(d,1H);7.25(m,1H)、7.49(d,1H)
DMF中の1(10.0g、60mmol)およびK2CO3(21.0g、150mmol)の懸濁液に、CH3I(26g、180mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。EA(500ml)を加えた。水(150mL×2)およびブライン(100mL)を用いて、混合物を洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、2を淡黄色の油(12.0g)として得た。
DCM(150mL)中の2(12.0g、61.9mmol)の溶液に、氷/塩浴時に、AlCl3(8.3g、61.9mmol)を加えた。次いで、Br2(9.9g、61.9mmol)を滴加した。混合物を、0℃で20分間にわたり撹拌した。反応混合物を氷/水(200mL)に注ぎ、DCM(150mL×3)を用いて抽出した。Na2S2O3(水溶液、150mL)およびブライン(150mL)を用いて、組み合わせた有機層を洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、3を淡黄色の油(16.8g)として得た。
THF(100mL)中の3(16.8g、61.5mmol)の溶液に、氷/水浴時に、CH3MgBr(3M、37ml)を滴加した。次いで、これを室温で3時間にわたり撹拌した。NH4Cl(水溶液、150mL)を加えて、反応をクエンチした。EA(300mL)を加え、水性層を分離した。ブライン(150mL)を用いて、有機層を洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=20:1からPE:EA=8:1)により精製して、4を無色の油(10.0g)として得た。
DME(100mL)中の4(10.0g、36.8mmol)の溶液に、5(11.2g、44.1mmol)、KOAc(10.8g、110mmol)およびPdCl2(dppf)(3.1g、3.7mmol)を加えた。混合物を、N2でパージし、N2雰囲気下にて、16時間にわたり100℃で撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=50:1からPE:EA=5:1)により精製して、8.7gの無色の油を得た。PE/EA(100:1、40mL)を加え、室温で2日間置いた。混合物を濾過して、00238を白色の固体(3.8g)として得た。
1HNMR(CDCl3):1.28(s,6H);1.36(s,12H)、1.76(m,2H)、2.64(m,2H)、3.81(s,3H);6.79(d,1H)、7.23(m,1H)、7.50(d,1H)
アセトン中の1(8.0g、40mmol)およびK2CO3(6.0g、44mmol)の懸濁液に、2(4.1g、44mmol)を加えた。混合物を60℃で8時間にわたり撹拌し、穏やかな還流を維持した。混合物を水に注ぎ、EAを用いて抽出した。ブラインを用いて、有機層を洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して3を油(12.8g、80%)として得た。
THF(120mL)中の3(10.3g、40mmol)の撹拌した溶液に、氷/水浴時に、CH3MgBr(ジエチル中に3Mの溶液、20mL、60mmol)を加え、室温で3時間にわたり混合物を撹拌した。次いで、混合物を0℃に再度冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて徐々にクエンチした。ブラインを用いて、有機溶液を洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=10:1からPE:EA=8:1)により、粗生成物を精製して、4を黄色の油(7.2g、92%)として得た。
DME(100mL、N2をスパージすることにより脱ガスした)中の3(7.2g、26.2mmol)の溶液に、5(8.0g、31.4mmol)、KOAc(7.7g、78.6mmol)およびPdCl2(dppf)(2.2g、2.6mmol)を加えた。混合物を、N2雰囲気下にて、110℃で16時間にわたり撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=7:1からPE:EA=4:1)により精製して、00239を白色の固体(3.1g、37%)として得た。
1H−NMR:1.33(s,6H)、1.35(s,12H);3.77(s,2H);3.79(s,3H);6.80(d,1H);6.95(m,1H);7.24(d,1H)
アセトン(50mL)中の1(5.0g、25mmol)およびK2CO3(3.8g、27.5mmol)の懸濁液に、2(4.9g、27.5mmol)を加えた。混合物を、60℃で8時間にわたり撹拌しつつ、穏やかな還流を維持した。混合物を水に注ぎ、EAで抽出した。ブラインを用いて、有機層を洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、3を無色の油(7.4g、90%)として得た。
DME(100mL、N2をスパージすることにより脱ガスする)中の3(6.7g、22.3mmol)の溶液に、4(6.3g、24.6mmol)、KOAc(6.5g、66.9mmol)およびPdCl2(dppf)(1.9g、2.23mmol)を加えた。混合物を、N2雰囲気下にて110℃で2時間にわたり撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=30:1からPE:EA=6:1)により精製して、白色の固体(4.0g、51%)を得た。
1H−NMR(CDCl3):1.25(s,9H);1.34(s,12H)、3.78(s,3H)、4.82(s,2H);6.79(d,1H);6.97(m,1H);7.18(d,1H)。
NaH(3.7g、93mmol)をTHF(100mL)に、0℃で徐々に、続いて、1(7g、31mmol)を加えた。溶液を0℃で1時間にわたり撹拌し、次いで、MeI(26.4g、186mmol)を加えた。この反応混合物を、室温で終夜にわたり撹拌した。水(10mL)を加え、EAを用いて混合物を抽出した。ブラインを用いて、有機層を洗浄し、EAで脱水し、濃縮して、2を無色の油(9g、85%)として得た。
DME(100mL、N2をスパージすることにより脱ガスする)中の2(7.8g、31mmol)の溶液に、3(9.4g、37.2mmol)、KOAc(9.1g、93mmol)およびPdCl2(dppf)(2.6g、3.1mmol)を加えた。混合物を、N2雰囲気下にて110℃で2時間にわたり撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体(4.1g、44%)を得た。
1H−NMR(CDCl3):1.36(s,12H)、1.72(s,6H)、3.84(s,3H)、6.85(d,1H);7.51(m,1H);7.68(d,1H)。
a)カテプシンA阻害活性
組み換えヒトカテプシンA(29〜480残基、C−末端に10−Hisタグを有する;R&D Systems、#1049−SE)を、組み換えヒトカテプシンL(R&D Systems、#952−CY)でタンパク質分解的に活性化した。簡潔には、活性化緩衝液(25mMの2−(モルホリン−4−イル)−エタンスルホン酸(MES)、pH6.0、5mMのジチオトレイトール(DTT)を含む)中に1μg/mlのカテプシンLと共に、カテプシンAを10μg/mlで、37℃で15分間インキュベートした。次いで、システインプロテアーゼ阻害剤E−64(N−(トランス−エポキシサクシニル)−L−ロイシン−4グアニジノブチルアミド;Sigma−Aldrich、#E3132;活性化緩衝液/DMSOに溶解した)を加えることにより、カテプシンL活性を停止させ、10μMの最終濃度とした。
本発明の化合物のin vivo薬理学的活性は、例えば、片側腎切除を施したDOCA塩に感受性があるラットのモデルで調査できる。簡潔には、このモデルでは、体重150gから200gのSprague Dawleyラットに左腎臓の片側腎切除(UNX)を行った。手術後並びにその後の各週の始まりに、30mg/体重kgのDOCA(酢酸デスオキシコルチコステロン)を、皮下注射によりラットに投与した。DOCAで処置した腎切除したラットには、1%の塩化ナトリウムを含む飲用水を供給する(UNX/DOCAラット)。UNX/DOCAラットは、高血圧、内皮機能不全、心筋肥大および線維症、ならびに腎機能不全を発症する。ランダム化したUNX/DOCAラットからなる試験群(UNX/DOCA試験)およびプラセボ群(UNX/DOCAプラセボ)において、強制経口投与により、試験化合物の一日用量(例えば10mg/体重kgをビヒクルに溶解した)またはビヒクルのみをそれぞれ用いて、午前6および午後6時の二部投与で、ラットを経口的に処置した。UNXおよびDOCA投与を施していない動物からなる対照群(対照)において、通常の飲用水を供給される動物はビヒクルのみで処置する。処置の5週間後、テールカフ法により、収縮期圧(SBP)および心拍(HR)を非侵襲的に測定した。アルブミン尿およびクレアチニンを判定するために、代謝ケージで24時間尿を収集する。以前に記載されている(W.Linzら、JRAAS(Journal of the renin−angiotensin−aldosterone system)7(2006年)、155〜161頁)ように、切除した胸部大動脈の大動脈環で、内皮機能を評価した。心筋肥大および線維症の測定として、心臓の重量、左心室の重量、ならびにヒドロキシプロリンおよびプロリンの関係が切除した心臓で判定される。
Claims (10)
- 式I
XはSもしくはOであり;
DはNもしくはC(R3)=であり;
RはH、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキルであり;
R1はH、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C1〜C6)−アルキレン−(C3〜C8)−シクロアルキルであって;ここで、アルキルは、1個もしくはそれ以上のF−原子によって場合により置換されており;
R3はH、メチルもしくはエチルであり;
R2は水素もしくは(C1〜C6)−アルキルであり;
E1はNもしくはC(R4)=であり;
E2はNもしくはC(R5)=であり;
E3はNもしくはC(R6)=であり;
E4はNもしくはC(R7)=であって;ここで、E1、E2、E3もしくはE4のいずれもNではなく、もしくは1つはNであり;
R4はHもしくはO−(C1〜C6)−アルキルであり;
R5はH、F、Cl、CF3、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−シクロア
ルキルであり;
R6はHもしくはO−CH2−フェニルであり;
R7はHであり;
G1はNもしくはC(R8)=であり;
G2はNもしくはC(R9)=であり;
G3はNもしくはC(R10)=であり;
G4はNもしくはC(R11)=であって;ここで、G1、G2、G3もしくはG4のいずれもNではなく、もしくは1つはNであり;
またはG3およびG4が−C(R10)=および−C(R11)=であって、R10およびR11は、4から7員の、飽和炭素環もしくは1個もしくは2個の酸素原子を有する複素環を形成し;飽和炭素環もしくは複素環は、(C1〜C3)−アルキルによって場合により一置換もしくは二置換されており;
R8はH、F、Cl、(C1〜C6)−アルキル、O−(C1〜C6)−アルキル、CF3もしくはOCF3であり;
R9はH、F、Cl、OH、O−(C1−C6)−アルキル、CH2OH、CO−NH2、(C1〜C6)−アルキル、CF3もしくはOCF3であり;
R10はH、F、Cl、OH、(C1〜C6)−アルキル、CH2OH、CO−O−(C1〜C6)−アルキル、SO2−(C1〜C6)−アルキル、CN、O−(C1〜C6)−アルキル、CF3、CH2−CN、C(CH3) 2 −CN、(C1〜C6)−アルキル−OH、−O−(C1〜C6)−アルキル−OH、−O−CH2−CO−(C1〜C6)−アルキルまたはOCF3であり;
R11はH、F、Cl、OH、O−(C1〜C6)−アルキル、CH2OH、CO−(C1〜C6)−アルキル、CO−N(R20R21)、CO−O−(C1〜C6)−アルキル、CN、(C1〜C6)−アルキルもしくはOCF3であって;ここでR20およびR21は、互いに独立してHもしくは(C1〜C3)−アルキルであり、もしくはそれらが結合する窒素と一緒になって5もしくは6員飽和環を形成する]
の化合物であって、その立体異性体のいずれかもしくは立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物の形態の前記式Iの化合物。 - R2は水素である、請求項1に記載の、その立体異性体のいずれかもしくは立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物の形態の、式Iの化合物。
- Rは水素、メチルまたはエチルであり;
R1はH、メチル、エチル、CF3、−CH2−シクロプロピルまたは−CH2−C(CH3)3であり;
R2は水素であり;
R4はHまたはO−メチルであり;
R5はH、F、Cl、CF3、(C1〜C6)−アルキル、シクロプロピルであり;
R8はH、F、Cl、メチル、O−メチル、CF3またはOCF3であり;
R9はH、F、Cl、OH、O−プロピル、CH2OH、CO−NH2、メチル、O−メチル、CF3またはOCF3であり;
R10はH、F、Cl、OH、i−プロピル、t−ブチル、CH2OH、CO−O−メチル、SO2−メチル、CN、メチル、O−メチル、CF3またはOCF3であり;
R11はH、F、Cl、OH、O−メチル、O−i−プロピル、CH2OH、CO−メチル、CO−N(メチル)2、CO−ピロリジン、CO−O−メチル、CN、メチルまたはOCF3である、
請求項1または2のいずれか1項に記載の、その立体異性体のいずれかもしくは立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの
生理学的に許容される溶媒和物の形態の、式Iの化合物。 - G3およびG4は、−C(R10)=および−C(R11)=であって、R10およびR11は、5または6員の飽和炭素環または1個または2個の酸素原子を有する複素環を形成し;飽和炭素環または複素環が、ハロゲンおよび/または(C1〜C3)−アルキルによって場合により一置換または二置換されている、
請求項1または2に記載の、その立体異性体のいずれかもしくは立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物の形態の、式Iの化合物。 - 化合物は、
(S)−3−(5’−tert−ブチル−2’−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−3−チアゾール−2−イル−プロピオン酸
3−(5−フルオロ−2’,6’−ジメトキシ−ビフェニル−3−イル)−3−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−プロピオン酸
3−(5−クロロ−2’,6’−ジメトキシ−ビフェニル−3−イル)−3−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−プロピオン酸
3−(2’,6’−ジメトキシ−ビフェニル−3−イル)−3−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−プロピオン酸
3−(5−クロロ−2’−フルオロ−6’−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−3−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−プロピオン酸
3−(5−クロロ−2’,3’,6’−トリメトキシ−ビフェニル−3−イル)−3−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−プロピオン酸
3−(5−クロロ−5’−ヒドロキシ−2’−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−3−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−プロピオン酸
3−(5−フルオロ−4’−ヒドロキシメチル−2’,6’−ジメトキシ−ビフェニル−3−イル)−3−オキサゾール−2−イル−プロピオン酸
3−(5−クロロ−2’,6’−ジメトキシ−ビフェニル−3−イル)−3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−プロピオン酸
3−(5−クロロ−2’,6’−ジメトキシ−4’−メチル−ビフェニル−3−イル)−3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−プロピオン酸
3−[3−クロロ−5−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−フェニル]−3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−プロピオン酸
(R)−3−(5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−プロピオン酸
3−(2’−メトキシ−5’−メチル−5−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル)−3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−プロピオン酸
3−(5’−tert−ブチル−2’−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル)−3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−プロピオン酸
3−(2’,6’−ジメトキシ−5−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル)−3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−プロピオン酸
3−(2’,6’−ジメトキシ−4’−メチル−5−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル)−3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−プロピオン酸
3−[3−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−プロピオン酸
3−(2’−フルオロ−6’−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル)−3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−プロピオン酸
3−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル)−3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−プロピオン酸
3−[5’−(シアノ−ジメチル−メチル)−5−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−3−yl]−3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−プロピオン酸
から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の、その立体異性体のいずれかもしくは立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物の形態の、式Iの化合物。 - 医薬品として使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、または生理学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物、または生理学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物と、医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
- 心不全、鬱血性心不全、心筋症、心筋梗塞、左心室機能不全、心臓肥大、心臓弁膜症、高血圧、アテローム性動脈硬化、末梢動脈閉塞性疾患、再狭窄、血管透過性障害、浮腫の処置、血栓症、慢性関節リウマチ、変形関節炎、腎不全、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、免疫疾患、糖尿病性合併症、線維性疾患、疼痛、虚血もしくは再灌流障害、もしくは神経変性疾患を処置するための、または心保護もしくは腎臓保護のための、または利尿剤(スタンドアローン処置または確立した利尿剤との組合せ)として
の薬物を製造するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、または生理学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物の使用。 - 心房細動を処置する薬物を製造するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、または生理学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物の使用。
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