NO20141395A1 - Karboksamid- eller sulfonamidsubstituerte tiazoler og relaterte derivater som modulatorer for den isolerte kjernereseptoren ROR (gamma) - Google Patents

Karboksamid- eller sulfonamidsubstituerte tiazoler og relaterte derivater som modulatorer for den isolerte kjernereseptoren ROR (gamma) Download PDF

Info

Publication number
NO20141395A1
NO20141395A1 NO20141395A NO20141395A NO20141395A1 NO 20141395 A1 NO20141395 A1 NO 20141395A1 NO 20141395 A NO20141395 A NO 20141395A NO 20141395 A NO20141395 A NO 20141395A NO 20141395 A1 NO20141395 A1 NO 20141395A1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
alkylene
cycloalkyl
heterocycloalkyl
independently selected
Prior art date
Application number
NO20141395A
Other languages
English (en)
Inventor
Christian Gege
Christoph Steeneck
Olaf Kinzel
Gerald Kleymann
Thomas Hoffmann
Original Assignee
Phenex Pharmaceuticals Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49672489&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO20141395(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Phenex Pharmaceuticals Ag filed Critical Phenex Pharmaceuticals Ag
Publication of NO20141395A1 publication Critical patent/NO20141395A1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C07D277/52—Nitrogen atoms bound to hetero atoms to sulfur atoms, e.g. sulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen tilveiebringer modulatorer for nukleær orphan-reseptor RORy og metoder for behandling av RORy-medierte sykdommer ved administrering av disse nye RORy-modulatorer til et menneske eller et pattedyr med behov for dette. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer spesifikt karboksamid- eller sulfonamid-holdige cykliske forbindelser med Formel (1), (l1), (100), (100'), (200) og (200') og enantiomerene, diastereomerene, tautomerene, N-oksidene, solvatene og farmasøytisk akseptable salter derav.

Description

Karboksamid- eller sulfonamid substituerte tiazoler og relaterte derivater som modulatorer for nukleær orphan-reseptor RORy
Oppfinnelsen tilveiebringer karboksamid- eller sulfonamid-holdige, cykliske forbindelser, fortrinnsvis tiazoler, som modulatorer for nukleær orphan-reseptor RORy og metoder for behandling av RORy-medierte, kroniske, inflammatoriske og autoimmune sykdommer ved administrering av disse nye RORy-modulatorene til et menneske eller et pattedyr med behov for dette.
De retinoid-reseptorrelaterte orphan-reseptorer omfatter tre familieelementer, dvs. RORa (Beckerandre et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993, 194:1371), RORp (Andre et al., Gene 1998, 516:277) og RORy (He et al., Immunity 1998, 9:797) og utgjør NR1F-undergruppen (ROR/RZR) av superfamilien nukleær-reseptorer (Mangelsdorf et al., Cell 1995, 83:835).
Superfamilien nukleær-reseptorer har felles modulære, strukturelle domener som består av et hypervariabelt AMerminalt domene, et konservert DNA-bindende domene (DBD), en hengselsregion og et konservert ligand-bindende domene (LBD). DBD er rettet mot reseptoren til spesifikke DNA-sekvenser (nukleære hormonrespons-elementer eller NREs) og LBD fungerer ved gjenkjennelse av endogene eller eksogene kjemiske ligander. Et konstitutivt transkripsjonelt aktiveringsdomene er funnet ved AMerminus (AF1) og et ligandregulert transkripsjonelt aktiveringsdomene er innleiret i det C-terminale LBD for typiske NRs. De nukleære reseptorene kan foreligge i en transkripsjonen aktiverende eller undertrykkende tilstand når de er bundet til sine mål-NREs. Den grunnleggende mekanismen bak genaktivering involverer ligandavhengig utveksling av ko-regulatoriske proteiner, dvs. ko-aktivatorer og ko-repressorer (McKenna et al., Endocrine Rev. 1999, 20:321). En NR i undertrykkende tilstand er bundet til sitt DNA-gjenkjennende element og er forbundet med ko-repressor-proteiner som rekrutterer histon-deacetylaser (HDACs). I nærvær av en agonist blir ko-repressorer utvekslet med ko-aktivatorer som rekrutterer transkripsjonsfaktorer, som bidrar til dannelse av et kromatin-remodellerende kompleks, som medfører transkripsjonen represjon og stimulerer transkripsjonen initiering via histon-acetylering. AF-2-domenet i LBD virker som en ligandavhengig molekylær bryter som presenterer interaksjonsoverflater for ko-repressor-eller ko-aktivator-proteiner og tilveiebringer en konservert mekanisme for genaktivering eller - represjon som er felles for medlemmene av superfamilien nukleære reseptorer.
Medlemmene av NR1 F-familien av nukleære reseptorer (så som RORy) betraktes som konstitutivt aktive transkripsjonsfaktorer i fravær av kjente ligander, som ligner den østrogen-relaterte reseptor alfa (Vanackeret al., Mol. Endocrinol. 1999, 13:764). Nylig ble 7-oksygenerte oksysteroler identifisert som høyaffinitetsliganderfor RORa og RORy (Wang et al., J. Biol. Chem. 2010, 285:5013). 7-hydroksykolesterol er en hovedmetabolitt under omdannelsen av kolesterol til gallesyrer, men foreløpig er det ikke klar hvorvidt det er en reell endogen ligand for RORs. I alle tilfeller kan det fon/entes at omvendte agonister av RORy reduserer den transkripsjonene aktiviteten til RORy og innvirker på de biologiske baner som er kontrollert av RORy.
RORs blir uttrykt som isoformer som oppstår ved differensiell spleising eller alternative transkripsjonene startseter. Hittil er det beskrevet isoformer som avviker bare i det AMerminale domene (A/B-domene). Hos mennesker er det identifisert fire forskjellige RORa-isoformer (RORa 1-4), mens bare to isoformer er kjent for både RORp (1 og 2) og RORy (1 og 2) (Andre et al., Gene 1998, 216:277; Villey et al., Eur. J. Immunol. 1999, 29:4072). RORy blir her anvendt som en betegnelse som beskriver både RORyl og/eller RORy2 (også kalt RORyt).
ROR-isoformene oppviser forskjellige vevekspresjonsmønstre og regulerer forskjellige målgener og fysiologiske baner. For eksempel er RORyt meget begrenset til CD4<+>CD8<+>"tymocytter og til interleukin-17 (IL-17)-produserende T-celler, mens andre vev uttrykker RORyl (Eberl et al., Science 2004, 305:248, Zhou og Littmann, Curr. Opin. Immunol. 2009, 21:146).
RORs oppviser en strukturell oppbygning som er typisk for nukleære reseptorer. RORs inneholder fire funksjonelle hoveddomener: et amino-terminalt (A/B) domene, et DNA-bindende domene, et hengseldomene og et ligand-bindende domene (Evans et al., Science 1988, 240:889). DBD består av to meget konserverte sinkfinger-enheter som er involvert i gjenkjennelsen av ROR-respons-elementer (ROREs) som består av konsensus-enheten AGGTCAfør en AT-rik sekvens (Andre et al., Gene 1998, 216:277) som ligner de nukleære reseptorer Rev-ErbAa og Rev-Erbp (henholdsvis NR1D1 og D2) (Giguere et al., Genomics 1995, 28:596). Disse gjenkjennelseselementene er også svært like de som er identifisert for de østrogen-relaterte reseptorer og spesielt ERRa (ERRs, NR3B1, -2, -3) (Vanacker et al., Mol. Endocrinol. 1999, 13:764), steroidogen faktor 1 (SF-1, NR5A) og NGFI-B (NR4A1, -2, -3)
(Wilson et al., Mol. Cell. Biol. 1993, 13:5794).
RORa blir kraftig uttrykt i forskjellige hjerneregioner og mest i cerebellum og thalamus. RORa knockout-mus oppviser ataksi med sterk cerebellær atrofi, meget lik symptomene hos såkalte sjanglende ("staggerer") mutante mus (RORa<sg/sg>). Denne musen har mutasjoner i RORa som resulterer i en forkortet RORa som ikke inneholder et LBD (Hamilton et al., Nature 1996, 379:736).
Analyse av sjanglende RORa<sg/sg->mus har vist en sterk innvirkning på lipidmetabolisme utover CNS-defektene, dvs. betydelig reduksjon av serum- og lever-triglycerid, redusert serumnivå av HDL-kolesterol og redusert adipositas. SREBPIc og kolesterol-transportørene ABCA1 og ABCG1 blir redusert i leveren til sjanglende mus, og CHIP-analyse indikerer at RORa er direkte rekruttert til og regulerer SREBPIc-promotoren. Dessuten ble det funnet at PGC1a, PGCip, lipin 1 og p2-adrenerg reseptor er forhøyet i vev som lever eller hvitt og brunt fettvev, og dette kan bidra til å forklare den observerte resistens mot kostholdsfremkalt fedme hos sjanglende mus (Lau et al., J. Biol. Chem. 2008, 283:18411).
RORp-ekspresjon er hovedsakelig begrenset til hjernen og finnes rikelig i retina. RORp knockout-mus oppviser en andelignende gange og retinal degenerasjon som fører til blindhet (Andre et al., EMBO J. 1998, 17:3867). De molekylære mekanismene bak denne retinale degenerasjon er fortsatt dårlig forstått.
RORy (spesielt RORyt) null-mutante mus mangler lymfeknuter og Peyers plakk (Eberl og Littmann, Immunol. Rev. 2003, 195:81) og LTi-celler (lymphatic tissue inducer) er fullstendig fraværende i miltmesenterium og tarm. I tillegg er størrelsen av thymus og antall tymocytter sterkt redusert hos RORy null-mus (Sun et al., Science 2000, 288:2369) på grunn av en reduksjon i dobbel-positive CD4<+>CD8<+>og enkel-positive CD4"CD8<+->eller CD4<+>CD8~celler, hvilket indikerer at RORyt spiller en meget viktig rolle i tymocytt-utvikling.
Tymocytt-utvikling følger et komplekst program som involverer koordinerte sykluser av proliferasjon, differensiering, celledød og genrekombinasjon i cellepopulasjoner, bestemt av deres mikromiljø. Pluripotente lymfocytt-progenitorer som migrerer fra føtal lever eller voksen benmarg til thymus, blir utviklet til T-celle-linjen. De utvikles gjennom en serie av trinn fra CD4-CD8~-doble negative celler til CD4<+>CD8<+->celler, og de med lav affinitet mot selv-MHC-peptider blir fjernet ved negativ seleksjon. Disse utvikles videre til CD4~CD8<+>"(killer) eller CD4<+>CD8"(hjelper) T-celle-linjer. RORyt blir ikke uttrykt i dobbel-negative tymocytter og blir i liten grad uttrykt i umodne enkel-negative tymocytter (He et al., J. Immunol. 2000, 164:5668), men blir meget oppregulert i dobbel-positive tymocytter og nedregulert under differensiering i enkel-positive tymocytter. RORy-mangel resulterer i øket apoptose i CD4+CD8+ celler, og antallet tymocytter i perifert blir redusert til en sjettedel (en tidel for CD4+ tymocytter og en tredel for CD8<+->tymocytter).
Nyere forsøk i en modell med ovalbumin (OVA)-indusert inflammasjon hos mus, som en modell for allergisk luftveissykdom, demonstrerten en alvorlig svikt i utviklingen av den allergiske fenotypen i RORy KO-mus med redusert antall CD4+ celler og lavere Th2-cytokin/kjemokin-protein og mRNA-ekspresjon i lungene etter eksponering for OVA (Tilley et al., J. Immunol. 2007, 178:3208). IFN-y- og IL-10 produksjonen ble øket i splenocytter etter re-stimulering med OVA-antigenet sammenlignet med wt-splenocytter, hvilket indikerer et skift mot en immunrespons av Th1-type på bekostning av en reduksjon av respons av Th2-type. Dette indikerer at nedmodulering av RORy transkripsjonen aktivitet med en ligand kan resultere i et lignende skift i immunresponsen mot en respons av Th 1-type, som kan være fordelaktig ved behandling av visse lungesykdommer som astma, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller allergiske inflammatoriske tilstander.
Tidligere anså man at T-hjelper-celler omfattet Th1- og Th2-celler. Det er imidlertid identifisert en ny klasse Th-celler, Th17-celler, som produserer IL-17, som er en unik klasse T-celler som betraktes som pro-inflammatoriske. De har viktige roller ved autoimmune og inflammatoriske sykdommer, siden IL-17-ekspresjon er forbundet med mange inflammatoriske sykdommer så som revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus (SLE) og allotransplantat-avstøtning.
(Tesmer et al., Immunol. Rev. 2008, 223:87).
RORyt blir utelukkende uttrykt i celler i immunsystemet og er identifisert som en hovedregulator av Th17-celledifferensiering. Ekspresjon av RORyt blir indusert av TGF-beta eller IL-6, og overekspresjon av RORyt resulterer i øket Th17-cellelinje og IL-17-ekspresjon. RORyt KO-mus har svært få Th17-celler i tarmens lamina propria og demonstrerer en svekket respons på utfordringer som vanligvis fører til autoimmun sykdom (Ivanov et al., Ce//2006, 126:1121).
Hemming av IL-17-produksjon via hemming av Th17-celleutvikling kan også være fordelaktig ved atopisk dermatitt og psoriasis hvor IL-17 er dypt involvert. Det er interessant at det er nyere evidens for at IL-10 undertrykker ekspresjonen av IL-17 i både makrofager og T-celler. I tillegg ble ekspresjonen av Th17 transkripsjonsfaktor RORyt undertrykket (Gu et al., Eur. J. Immunol. 2008, 38:1807). Videre utgjør mus med IL-10-mangel en god modell for inflammatorisk tarmsykdom (IBD), hvor et skift mot en inflammatorisk respons av Th1-type ofte blir observert. Oral IL-10-administrering er et potensielt behandlingsalternativ ved IBD.
De proinflammatoriske virkninger av IL-17-produserende Th17-celler blir motvirket av en annen type T-hjelperceller, såkalte regulatoriske T-celler eller Tregs. Naive T-celler blir differensiert til Tregs ved stimulering av TGFp. Dette resulterer i oppregulering av transkripsjonen modulator FoxP3, hvilket resulterer i CD4<+>FoxP3<+>"tregs. Dersom naive T-celler blir samtidig stimulert av IL-6, blir FoxP3-ekspresjonen undertrykket og RORyt-ekspresjon blir indusert. Disse CD4<+>FoxP3~RORyt<+>T-hjelper-cellene blir deretter differensiert til IL-17-produserende Th17-celler. (gjennomgått i Awasthi og Kuchroo, Int. Immunol. 2009, 21:489 og Zhou og Littmann, Curr. Opin. Immunol. 2009, 21:146). Mange evidenslinjer indikerer at disse Th17-cellene er ansvarlige for etiologien til hele spekteret av autoimmune sykdommer, så som multippel sklerose, revmatoid artritt, ankyloserende spondylitt, psoriasis, Crohns sykdom og andre typer inflammatorisk tarmsykdom, lupus erythematosus og astma. Alvorlighetsgraden av sykdommen synes å være korrelert med tilstedeværelsen av IL-17<+>Th17-celler, og det er antatt at hemming av RORyt med en småmolekylær, omvendt agonist eller antagonist vil resultere i en reduksjon av disse IL-17<+>Th17-cellene, som til slutt fører til lindring av sykdomssymptomer og sykdomsutfall (Crome et al., Clin. Exp. Immunol. 2010, 159:109).
Effektor CD4<+>T-celler av Th1- og Th17-undertype antas å spille en kritisk rolle i patogenesen av human og eksperimentell halvmåne-glomerulonefritt (Paust et al., Kidney Int. 2012, doi: 10,1038/ki,2012,101). IL-17-modulatorer kan altså være fordelaktige ved behandling av akutt glomerulonefritt (Velden et al., Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2012, i press; Hopfer et al., Kidney Int. 2012, doi:10,1038/ki,2012,73).
Ligander for RORs:
Det ble rapportert at kolesterol og dets sulfaterte derivater kan fungere som RORa-ligander og spesielt at kolesterolsulfat kan gjenopprette den transkripsjonene aktivitet til RORa i kolesterol-utarmede celler (Kallen et al., Structure 2002,10:1697). Tidligere er det foreslått at melatonin (Missbach et al., J. Biol. Chem. 1998, 271:13515) og tiazolidindioner bindes til RORa (Wiesenberg et al., NucleicAcid Res. 1995, 23:327). Imidlertid er ingen av disse vist å være funksjonelle ligander for RORa eller noen som helst andre RORs. Det er vist at visse retinoider, inkludert all-trans-retinoidsyre, bindes til RORp og fungerer som partielle antagonister for RORp, men ikke for RORa (Stehlin-Gaon et al., Nat. Struct. Biol. 2003, 10:820).
Nylig ble 7-oksygenerte steroler, så som 7-hydroksy-kolesterol og 7-keto-kolesterol, identifisert som meget kraftige modulatorer av RORy-aktivitet (Wang et al., J. Biol. Chem. 2010, 285:5013) i in wYro-forsøk. Samme forskergruppe fant også ut at en kjent LXR-agonist, T0901317 ([/V-(2,2,2-trifluoretyl)-/V-[4-[2,2,2-trifluor-1-hydroksy-1-(trifluor-metyl)etyl]fenyl]-benzensulfonamid]) virker som en omvendt RORy-agonist ved submikromolær potens (Kumar et al., Mol. Pharmacol. 2010, 77:228). Det ble imidlertid ikke i noen av tilfellene oppnådd in wVo-data som demonstrerer en fordelaktig innvirkning på disse RORy-modulerende forbindelsene. Når det gjelder 7-oksysteroler gjør deres endogene nærvær ved naturlig produksjon i kroppen, så vel som deres raske turnover og deres biologiske virkninger på mange cellulære proteiner, at man ikke får utført en meningsfull dyrestudie som kan gi konklusjoner om rollen til RORy. Når det gjelder T0901317 så forhindrer dens polyfarmakodynamiske egenskaper, som virker på minst seks forskjellig nukleære reseptorer (LXRa/p, FXR, PXR, RORa/y), dens anvendelighet som et aktuelt medikament for utvikling av et middle mot autoimmun sykdom (Houck et al., Mol. Genet. Metab. 2004, 83:184; Xue et al., Bioorg. Med. Chem. 2007, 15:2156).
WO2011/109059 (US2011/0257196) beskriver forbindelser med anti-kreft-aktivitet som har generell struktur (A)
hvor cyklisk gruppe B kan velges fra et stort antall cykliske systemer. I eksemplene er det imidlertid ikke beskrevet noen tiazol, oksazol, tiofen eller furan som inneholder et karboksamid eller sulfonamid i 2-stilling.
I WO2010/075376 er det beskrevet forbindelser med generell struktur (B) for hemming av replikasjon av hepatitt C-virus. Ai er definert som en 3-14-leddet, karbo- eller heterocyklisk gruppe, T kan være f.eks. CONR<6>og SO2NR<6>, mens A2kan være en karbo- eller heterocyklisk gruppe. Det er imidlertid ikke beskrevet noen tiazol, oksazol, tiofen eller furan (som representerer Ai) i eksemplene - et typisk eksempel er f.eks. B1.
WO2010/083145 og WO2010/017046 beskriver forbindelser med generell struktur (C) som selektivt hemmer MARK (microtubule affinity regulating kinase). Heteroaryl-substituenten i tiazol (Y = N) henholdsvis tiofen (Y = CH) er begrenset til imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl (W = N) og imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl (W = C), mens X4kan være (CH2)q =otii3-C3-6-cykloalkyl. Ingen eksempler med tiazol eller tiofen hvor X4er lik -Z-C3-io-cykloalkyl (Z = eventuelt substituert karbon, oksygen, nitrogen eller svovel), er presentert (i den nærmeste stukturen er X4lik benzyl).
I WO2009/037247 er det beskrevet pyrazin-de ri vater med generell struktur (D) som kaliumkanal-modulerende midler. 'Het' representerer en heterocyklisk gruppe som også kan være tiazolyl, som eventuelt er substituert med f.eks. cykloalkyl-alkyl, amino-karbonyl og N, N-dialkyl-amino-karbonyl. Ingen tiazol-eksempler som er substituert med et karboksamid, er presentert.
WO2007/015528 (EP1921077) og WO2006/137527 (EP 1894930) beskriver forbindelser med generell struktur (E) for behandling av og/eller forebygging av søvnforstyrrelser. R<1>er definert som en 5-leddet, aromatisk, heterocyklisk gruppe som har minst ett oksygenatom, mens R<2>kan være en eventuelt substituert lavere alkyl, NR<4>R<5>(med R4 og R<5>f.eks. cykloalkyl) eller COR<6>(R<6>f.eks. cykloalkyl). Fem tiazol-eksempler med en karboksamid-gruppe er nevnt, f.eks. forbindelse (E1) og (E2). Imidlertid er gruppen R<1>i alle eksempler en 5-leddet, oksygenholdig ring.
I WO2005/103022 beskrives derivater med generell struktur (F) som melanokortinreseptor-modulatorer, hvor W kan være et svovelatom, m f.eks. null og A kan for eksempel være et karboksamid eller sulfonamid. R<6>kan være L-D<2->cykloalkyl (hvor L er f.eks. binding og D2 er f.eks. nitrogen eller alkylen) og R<7>kan være L-D<1->aryl (hvor L og D<1>er f.eks. binding), og faller derfor innenfor det bredeste omfang av foreliggende søknad. I den enorme mengden av eksempler er det nevnt bare to tiazoler med en direkte bundet karboksamid-gruppe, f.eks.
(F1). De forbindelsene har imidlertid ikke en substituent i 4-stilling i tiazolringen.
WO2005/074875 beskriver et keratin-fargepreparat som omfatter (a) et medium egnet for farging og (b) én eller flere fem-leddete, heteroaromatiske fargeforbindelser, f.eks. struktur (G) eller (G"), i tillegg til mange andre cykliske systemer, hvor Y er svovel eller oksygen og R<1>, R<2>og R4 kan være alkyl, aryl, hetaryl, O-cykloalkyl og karboksamid. Det er imidlertid ikke presentert noen eksempler på tiazol, oksazol, tiofen eller furan som er substituert med et karboksamid eller sulfonamid.
US2005/113283 omfatter en metode for å modulere en Edg-4-reseptormediert biologisk aktivitet, hvor modulatoren er en forbindelse med strukturformel (H), som presentert i krav 40:
R<1>til R<4>er valgt fra CONHR, CONR2, fenyl, (CH2)m = otii8-R<5>(R5 f.eks. cykloalkyl) og andre grupper. Imidlertid er ingen tiazol eller oksazol med sulfonamid eller karboksamid vist i eksemplene, bare et omvendt amid med struktur (H1) er beskrevet.
I US2005/065189 beskrives tiazoler med struktur (J) som kannabinoidreseptor-modulatorer, hvor X kan være en karboksamidgruppe og R<1>kan være en fenyl- eller pyridylgruppe somer eventuelt substituert med Me, Et, Pr, OMe, OEt, OH, hydroksymetyl, hydroksyetyl, halogen, CF3, OCF3, S02Me, Noen, S02CF3, fenyl eller CN, mens R kan være R<1>eller alkyl-cykloalkyl.
21 tiazol-eksempler er vist, nærmeste eksempel er struktur (J1) med en CH2-fenylgruppe i 4-stilling i tiazolringen.
WO2005/016929 og WO2003/002567 beskriver forbindelser med generell struktur (K) og (K") som glutamatracemat-inhibitorer, hvor R<4>er bredt definert som et monocyklisk eller bicyklisk, mettet eller umettet ringsystem som kan inneholde fra 5 til 12 ringatomer, hvor 0 til 4 heteroatomer er uavhengig valgt fra N, O eller S, og omfatter derfor også tiazoler, oksazoler, tiofener eller furaner. Det er imidlertid ikke beskrevet noen forbindelser der R<4>er en tiazol, oksazol, tiofen eller furan substituert med en karboksamid- eller sulfonamid-gruppe.
I WO2004/094395 beskrives biaryler med struktur (L) som natriumkanal-blokkere, hvor HET kan være en tiazol-, imidazol- eller oksazol-gruppe. HET-gruppen kan være substituert med sulfonamider eller karboksamider og alkyl-cykloalkyl. Imidlertid inneholder ingen tiazolen- eller oksazol-forbindelser som er beskrevet der, noen cykloalkylgruppe.
WO2000/024739 beskriver insecticider og acaricider med Formel (M), hvor HET kan velges fra et bredt spekter av heterocykliske grupper, imidlertid ikke tiofen eller furan. Imidlertid er ingen eksempler på tiazol- eller oksazol-karboksamid presentert.
I W01998/028282 beskrives faktor Xa-inhibitorer med Formel (N), hvor ring M, i tillegg til J, kan inneholde andre nitrogenatomer. Ut ifra de foreliggende strukturer (>1000) er overhodet ingen tiazol, oksazol, tiofen eller furan eksemplifisert.
W01995/029904 beskriver tiazoler med struktur (P) som anti-glaukom-midler. R<1>kan være et primært sulfonamid, R<2>kan være OR<4>(med R<4>som alicyklisk rest), R<3>kan være fenyl
(eventuelt substituert med lavere alkoksy, halogen eller C1-3alkyl). Nærmeste eksempel til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, er forbindelse (P1).
WO2013/014205 beskriver tiazol-2-karboksamider med struktur (Q) som inhibitorer av proteasen cathepsin A. Alle viste eksempler har en fenylgruppe i amidresten og R<1>er alltid hydrogen. I WO2013/014204 blir tiazolen-gruppen erstattet med en annen 5-leddet, heterocyklisk gruppe, som omfatter oksazol. Igjen har alle viste oksazol-eksempler en fenylgruppe i amidresten og R<1>er alltid hydrogen.
WO2010/111059 beskriver P2x3-reseptorantagonister for behandling av smerte som har struktur (R), hvor R2 representerer H, (halogen)alkyl eller OH; R3 representerer et bredt spekter av eventuelt substituerte alkylsubstituenter; B kan være en oksazol-ring, R<7>representerer for eksempel en eventuelt substituert arylgruppe og med resten W-Z-R6 kan en X-cykloalkylrest (X = CR<2>, CO eller SO2) konstrueres. Det er imidlertid ikke beskrevet noen oksazol som inneholder et karboksamid i 2-stilling, i eksemplene, heller ingen oksazol som har en slik hypotetisk X-cykloalkylrest.
WO2006/023462 bekriver 1-(hetero)aroyl-2-(pyrrolidin-1-ylmetyl)pyrrolidin som histamin H3-reseptor-midler med struktur (S), hvor R<1>er valgt fra et bredt specter av heterocykliske grupper, inkludert oksazol. Denne heterocykliske gruppen kan eventuelt være substituert med f.eks. CO-cykloalkyl, CONR<7>R<8>. Det er imidlertid ikke beskrevet noe eksempel hvor R<1>er en oksazol.
WO2003/040147 beskriver fremstilling av A/-(azabicyklyl)arylamider for terapeutisk
anvendelse som nikotiniske acetylkolin reseptor-agonister med Formel (T), hvor R<1>er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl, X er oksygen eller svovel og W er en cyklisk, heteroaromatisk gruppe, som kan være substituert med f.eks. CO-cykloalkyl eller SO2-
cykloalkyl. Fra de foreliggende oksazoler er ingen forbindelser med to ytterligere substituenter vist, bare noen av dem inneholder en substituert aryl som substituent.
I WO2000/033836 beskrives selectin-antagonister med Formel (U), ingen oksazol er imidlertid presentert.
I W01996/036617 beskrives substituerte oksazoler med Formel (V) som anti-inflammatoriske midler. R<5>kan velges fra et bredt spekter av substituenter, som omfatter aminokarbonyl. R2 er valgt fra amino og lavere alkyl.
I W01996/003392 beskrives substituerte oksazoler med Formel (W) for behandling av inflammasjon. R6 kan velges fra et bredt spekter av substituenter, som omfatter aminokarbonyl og alkylaminoarbonyl. R2 er valgt fra amino og lavere alkyl. Ingen 2-karboksamid-substituerte oksazoler er vist.
WO2008/154601 beskriver tiazol-derivater som ant-virale inhibitorer med struktur (X), hvor L<2->R<2>kan være et substituert karboksamid, R<5>er valgt fra f.eks. eventuelt substituert alkyl eller cykloalkyl og L<1->R<1>kan være et substituert sulfonamid. Det er imidlertid ikke vist noen forbindelse hvor L<1->R<1>er et substituert sulfonamid.
I WO2007/087429 beskrives fenyl- og pyridylforbindelser som Ca<2+>ionekanal-inhibitorer med struktur (Y), hvor L er valgt fra forskjellige koblerelementer som omfatter SO2NR (R = H eller alkyl) og R2 kan være en eventuelt substituert fenyl eller heteroaryl. R3 kan være en eventuelt substituert 5-leddet heteroaryl, det er imidlertid ikke vist 2-karboksamid-substituert tiazol, oksazol, tiofen eller furan i eksemplene.
WO2005/009954 og WO2005/009539 beskriver forbindelser med struktur (Z), hvor A er valgt fra et bredt spekter av substituenter som gir 5- eller 6-leddete, aromatiske ringer som omfatter tiofen og furan. L-Y kan danne et substituert karboksamid og X kan være fenyl eller pyridyl, som eventuelt er substituert med et alkylert sulfonamid, slike eksempler er imidlertid ikke vist.
US2003/236293 omfatter tricykliske COX-2 selektive inhibitorer med struktur (AA), hvor A kan være en delvis umettet eller umettet, heterocyklisk eller karbocyklisk ring. Det er imidlertid ikke vist noen eksempler hvor A er 2-karboksamid-substituert tiazol, oksazol, tiofen eller furan.
WO2012/027965 og WO2012/028100 beskriver tiazol-forbindelser med struktur (AB) som RORy-reseptor-modulatorer, hvor Ra representerer en eventuelt substituert Ci-6-alkyl, Nhfe eller NHCi-3-alkyl; R<b>og R<c>representerer H eller Ci-6-alkyl; X er C=0 og Rd og Re er eventuelle substituenter. I WO2012/100734 beskrives forbindelser hvor X representerer O, NH, N-Ci-e-alkyl eller Ci-3-alkyl, eventuelt substituert med OH. I WO2012/100732 beskrives de samme derivater med et tiofen-skjelett (struktur AC).
I WO2013/029338 beskrives lignende RORy-reseptor-modulatorer med struktur (AD), hvor ring A, B og C er bredt definert som fenyl eller heteroaryl og R2 kan velges fra f.eks. Ci-6-alkylen-cykloalkyl, heterocykloalkyl, O-heteroaryl. I eksemplene er ring B begrenset til 6-leddet (hetero)aryl.
Modulatorer av RORy-reseptoren, som er basert på andre strukturklasser, ble nylig beskrevet i WO2011/107248, WO2011/112263, WO2011/112264, WO2011/115892, WO2012/027965, WO2012/028100, WO2012/064744, WO2012/074547, WO2012/100732, WO2012/100734, WO2012/101261, WO2012/101263, WO2012/106995, WO2012/139775, WO2012/145254, WO2012/147916, WO2012/158784, WO2013/000869, WO2013/000871, WO2013/018695, WO2013/019621, WO2013/019626, WO2013/019635, WO2013/019653, WO2013/019682, WO2013/036912, WO2013/041519, WO2013/042782, WO2013/045431.
Oppsummering av oppfinnelsen
Formålet med foreliggende oppfinnelse er derfor å tilveiebringe forbindelser som bindes til de nukleære orphan-reseptorer RORyl og/eller RORyt og derved åpne for nye metoder for behandling av sykdommer forbundet med modulering av RORy, så som autoimmune sykdommer, inflammatoriske hudsykdommer eller multippel sklerose.
Dette formålet blir oppfylt av kravene 1 til 38.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således karboksamid- eller sulfonamid-holdige, cykliske forbindelser som RORy-modulatorer, som kan anvendes for behandling eller forebygging av en sykdom eller lidelse forbundet med inaktivering eller aktivering av RORy-reseptoren.
Foreliggende oppfinnelse angår en RORy-modulator som er basert på et cyklisk skjelett, for anvendelse ved behandling eller forebygging av en sykdom eller lidelse forbundet med hemming eller aktivering av RORy.
Ved behandling av sykdommen eller lidelsen som er forbundet med modulering av RORy-reseptoren, blir aktiviteten til nevnte reseptor fortrinnsvis redusert.
Sykdommen eller lidelsen er fortrinnsvis valgt fra gruppen som består av autoimmune sykdommer. Autoimmune sykdommer omfatter en gruppe sykdommer med lignende etiologi med overdrevet immunrespons mot endogene mål, hvilket resulterer i kronisk inflammasjon og fysiske belastninger eller andre alvorlige symptomer. Autoimmune sykdommer omfatter f.eks. revmatoid artritt, ankyloserende spondylitt, lupus erythematosus, psoriasis, psoriatisk artritt, atopisk eksem, inflammatoriske tarmsykdommer så som Crohns sykdom, astma, mukosal leishmaniasis, multippel sklerose, systemisk sklerose, diabetes type 1, Kawasakis sykdom, Hashimotos tyreoiditt, kronisk transplantat-mot-vert-sykdom, akutt transplantat-mot-vert-sykdom, cøliakisk sprue, idiopatisk trombocytopenisk tromobotisk purpura, myasthenia gravis, Sjøgrens syndrom, sklerodermi, ulcerøs kolitt, epidermal hyperplasi, glomerulonefritt, kronisk obstruktiv lungesykdom og amyotrofisk lateralsklerose.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye forbindelser som skal anvendes ved behandling av sykdommer eller lidelser forbundet med inaktivering eller aktivering av RORy-reseptoren. Videre angår foreliggende oppfinnelse en metode for behandling av autoimmune sykdommer som omfatter revmatoid artritt, ankyloserende spondylitt, lupus erythematosus, psoriasis, psoriatisk artritt, atopisk eksem, inflammatoriske tarmsykdommer så som Crohns sykdom, astma, mukosal leishmaniasis, multippel sklerose, systemisk sklerose, diabetes type 1, Kawasakis sykdom, Hashimotos tyreoiditt, kronisk transplantat-mot-vert-sykdom, akutt transplantat-mot-vert-sykdom, cøliakisk sprue, idiopatisk trombocytopenisk tromobotisk purpura, myasthenia gravis, Sjøgrens syndrom, sklerodermi, ulcerøs kolitt, epidermal hyperplasi, glomerulonefritt, kronisk obstruktiv lungesykdom og amyotrofisk lateralsklerose, hvor nevnte metode omfatter administrering av en tilstrekkelig mengde av en forbindelse med Formel (1), (1'), (2), (2'), (100), (100'), (200) eller (200') som vist nedenfor, til et pattedyr med behov for dette.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
I et første alternativ tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse representert ved Formel (200) og Formel (200")
en enantiomer, diastereomer, tautomer, /V-oksid, solvat, formulering og farmasøytisk akseptabelt salt derav,
hvor
R<2>0<1>og R<202>er uavhengig valgt fra H, Ci-10-alkyl, C2-io-alkenyl, C2-io-alkynyl, C3-io-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl, Ci-io-alkylen-C3-io-cykloalkyl, Ci-io-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, Cmo-alkylen-(5-leddet heteroaryl), Ci-io-alkylen-(6-leddet aryl), Ci-io-alkylen-(6-leddet heteroaryl), S02-Ci-io-alkyl, hvor alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylen, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 7 substituenter uavhengig valgt fra okso, CN, OR211, 0-C2-6-alkylen-OR211, Ci-6-alkyl, halogen-Ci-6-alkyl, halogen, C02R211, CONR<211>R212,CONR<211>S02R<211>, COR211, SOxR211, S03H, S02NR<211>R<212>, NR<2>11COR<211>,NR21<1>S02R21<1>, NR21<1->CO-NR211R<212>, NR21<1->S02-NR<211>R21<2>, Cs-io-cykloalkyl, O-C3-i0-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl, 0-C3-io-heterocykloalkyl og NR211R212;
eller R<201>og R<202>sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, okso, CN, OR211, SOxR211, S03H, NR211S02R211, S02NR211R212, C0-6-alkylen-CO2R211,
CONR<21>1R2<12>, CONR<211>S02R<211>, COR21<1>, NR<211>-CO-R<211>, NR<211>-CO-NR211R<212>, NR<211>-S02-NR211R21<2>, NR211R21<2>, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, C3-8-cykloalkyl, O-C3-8-cykloalkyl, C3-8-heterocykloalkyl og 0-C3-8-heterocykloalkyl,
hvor cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, OH, O-C1-3-alkyl, O-halogen-Ci-3-alkyl, S02-Ci-3-alkyl, COOH og okso;
R<203>er valgt fra Ci-10-alkyl, fluor-Ci-10-alkyl, Co-6-alkylen-C3-io-cykloalkyl, Co-6-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, Co-6-alkylen-(6- til 10-leddet aryl), Co-6-alkylen-(5- til 10-leddet heteroaryl),
hvor alkyl, alkylen, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 6 substituenter uavhengig valgt fra okso, halogen, CN, Ci-6-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, C3-6-cykloalkyl, C3-6-heterocykloalkyl, OR212,C02R212, CONR212R212, COR21<2>; og
hvor eventuelt én CH2-enhet i alkyl eller alkylen kan erstattes av O, SOx, NH eller N(Ci-3-alkyl);
R204 er
R205 og R<206>er uavhengig valgt fra H, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, Co-6-alkylen-C3-s-cykloalkyl, Co-6-alkylen-C3-8-heterocykloalkyl, 5- eller 6-leddet heteroaryl og 6-leddet aryl, hvor alkyl, alkylen, cyklolalkyl, heterocykloalkyl, aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 6 substituenter uavhengig valgt fra halogen, CN, OH, okso, C1-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, 0-Ci-3-alkyl, 0-halogen-Ci-3-alkyl og S02-Ci-3-alkyl, NR211R212, C02R212 og CONR211R212;
og eventuelt hvor R205og R206sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra fluor, OH, okso, Ci^-alkyl og halogen-Ci-4-alkyl;
R20<7>er uavhengig valgt fra N og CR208;eller
to nabostilte R<207>danner en 5- eller 6-leddet, umettet eller delvis mettet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, OH, okso, Ci^-alkyl og fluor-Ci^-alkyl;
R<208>er uavhengig valgt fra H, halogen, CN, Ci-e-alkyl, fluor-Ci-e-alkyl, Ci-4-alkylen-OH, Ci-4-alkylen-0-Ci-3-alkyl, Ci-4-alkylen-0-fluor-Ci-3-alkyl, OH, 0-Ci-6-alkyl, 0-fluor-Ci-6-alkyl, C3-io-cykloalkyl,
hvor alkylen er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra F, og cykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra F, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl;
R<209>er valgt fra H, halogen, CN, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl;
R<211>er uavhengig valgt fra H, Ci-e-alkyl, Co-6-alkylen-C3-io-cykloalkyl og Co-e-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl,
hvor alkyl, alkylen, cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 6 substituenter valgt fra gruppen som består av halogen, CN, OH, okso, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, O-Ci-3-alkyl, 0-halogen-Ci-3-alkyl, NH2, NH(Ci-3-alkyl), N(Ci-3-alkyl)2, C3-6-heterocykloalkyl, C3-6-cykloalkyl og S02-Ci-3-alkyl,
hvor cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av F, OH, okso, Me og CF3;
R<212>er uavhengig valgt fra H, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl og C3-e-cykloalkyl;
X20<0>er valgt fra N og CR<209>;
Y20<0>er valgt fra O og S;
x er uavhengig valgt fra 0,1 og 2;
med det forbehold at 4-fenyl-5-(4-sulfamoylfenyl)oksazol-2-karboksamid er utelukket.
I en foretrukket utføreIsesform av første alternativ tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med Formel (200) og Formel (200"), hvor forbindelser medY20<0>er S; X<200>er N;
R<203>er valgt fra (CR<8>R9)R40,(C=0)R<40>, C3-cykloalkylen-R<40>,OR40, NR41 R40 og SOy-R<7>, hvor R<7>er valgt fra C3-io-cykloalkyl og C3-io-heterocykloalkyl,
hvor cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, OH, okso, O-C1-6-alkyl, O-halogen-Ci-6-alkyl, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, cykloalkyl og heterocykloalkyl;
R<8>og R<9>er uavhengig valgt fra H, F, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, OH, O-Ci-3-alkyl og O-halogen-Ci-3-alkyl;
R<40>er C3-io-cykloalkyl som er usubstituert eller substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, OH, okso, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, C1-6-alkyl og halogen-Ci-e-alkyl; og y er valgt fra 0, 1 og 2;
er utelukket.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av første alternativ, er R<201>valgt fra H, Ci-10-alkyl, C3-10-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl, Ci-io-alkylen-C3-io-cykloalkyl, Ci-io-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, Ci-io-alkylen-(5-leddet heteroaryl), Ci-io-alkylen-(6-leddet aryl), Ci-10-alkylen-(6-leddet heteroaryl), S02-Ci-io-alkyl, hvor alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylen, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 7 substituenter uavhengig valgt fra okso, CN, OR<211>, 0-C2-6-alkylen-OR211,Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, halogen, C02R<211>, CONR211R212, CONR211S02R211, COR211, SOxR211, S03H, S02NR211R212, NR21<1>COR<211>, NR21<1>S02R<211>, NR21<1->CO-NR211R21<2>,NR2<11->S02-NR<2>11R21<2>, C3-io-cykloalkyl, O-C3-io-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl, 0-C3-io-heterocykloalkyl og NR211R212;
R<202>er valgt fra H, Ci-6-alkyl, halogen-Ci-6-alkyl og hydroksy-Ci-6-alkyl, mer foretrukket er R<202>lik hydrogen;
eller R<2>01ogR2<02>sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, okso, CN, OR211, SOxR<211>, S03H, NR211S02R<211>, S02NR211R212, Co-6-alkylen-C02R211, CONR2<11>R<212>, CONR<211>S02R<211>, COR<211>,NR<211>-CO-R<211>,NR<211>-CO-NR<2>11R21<2>,NR211-S02-NR211R21<2>, NR211R21<2>, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, C3-8-cykloalkyl, O-C3-8-cykloalkyl, C3-8-heterocykloalkyl og 0-C3-8-heterocykloalkyl,
hvor cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, OH, O-C1-3-alkyl, O-halogen-Ci-3-alkyl, S02-Ci-3-alkyl, COOH og okso.
Mer foretrukket fullfører R<201>og R<202>sammen med nitrogenet de er bundet til, en 4- til 6-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder ett ytterligere nitrogenatom, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra fluor, okso, OR211, SO2R<2>11, NR211S02R211, S02NR211R212, Co-6-alkylen-C02H, CONR211R212, COR211,NR211R21<2>, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, C3-8-cykloalkyl og C3-8-heterocykloalkyl,
hvor cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, S02-Ci-3-alkyl, COOH og okso.
I en foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av første alternativ, er NR201 R202 valgt fra NHMe, NHEt, NH^r, NHBu, NHCH2CONH2, NHCH2CONMe2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OMe, NHCH2CH2S02Me, NHCH2CH2SO2NH2, NH(CH2)3OH, NH(CH2)3OMe, NH(CH2)40H, NH(CH2)40Me, NH(CH2)5OH, NH(CH2)2C02H, NH(CH2)3C02H, NH(CH2)4C02H, NH(CH2)5C02H, NHCH2CH(CF3)OH, NHCH2C(Me)(CF3)OH, NHCH2CMe2OH, NHCH2CH2CMe2OH, NHCH2CMe2NHCH2CF3, NHCH(Me)CMe2OH, NHCH2CMe2OMe, NHCH2CMe2C02H, NHCH2CMe2CONHMe, NHCH2CMe2CONMe2, NHCH2CMe2NHS02Me, NH(CH2)3SOMe, NH(CH2)5S02Me, NH(CH2)5S02NH2, NH(CH2)3NHS02Me, NH(CH2)20(CH2)2OH, NHCH2CHMeOH, NH(CH2)5SOMe, NH(CH2)3S02Me, NHC(CH2OH)3,
NHCH2CH(OH)CH2OH, N(CH2CH2OH)2
I en mer foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av første alternativ, er NR201 R202 valgt fra
I en enda mer foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av første alternativ, er NR201R2<02>valgt fra I en annen foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av første alternativ, er R<204>
R<2>0<5>og R<206>er uavhengig valgt fra H, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, Co-6-alkylen-C3-8-cykloalkyl, Co-6-alkylen-C3-8-heterocykloalkyl, 5- eller 6-leddet heteroaryl og 6-leddet aryl, hvor alkyl, alkylen, cyklolalkyl, heterocykloalkyl, aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 6 substituenter uavhengig valgt fra halogen, CN, OH, okso, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, O-Ci-3-alkyl, O-halogen-Ci-3-alkyl og S02-Ci-3-alkyl, NR211 R212, C02R<212>og CONR211R212;
og eventuelt hvor R<205>og R<206>sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra fluor, OH, okso, Ci^-alkyl og halogen-Ci^-alkyl;
R20<7>er uavhengig valgt fra N og CR208;eller
to nabostilte R<207>danner en 5- eller 6-leddet, umettet eller delvis mettet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, OH, okso, Ci-4-alkyl og fluor-Ci^-alkyl;
R<208>er uavhengig valgt fra H, halogen, CN, Ci-e-alkyl, fluor-Ci-e-alkyl, Ci^-alkylen-OH, C1-4-alkylen-O-Ci-3-alkyl, Ci-4-alkylen-0-fluor-Ci-3-alkyl, OH, O-Ci-e-alkyl, 0-fluor-Ci-6-alkyl, C3-10-cykloalkyl,
hvor alkylen er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra F, og cykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra F, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl.
I en mer foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av første alternativ, er R<204>
hvor alleR20<7>erCR20<8>eller én R<207>er N og de tre andre R207er CR208;eller hvor er valgt fra
hvor den ytterligere ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4
substituenter uavhengig valgt fra halogen, OH, okso, Ci-4-alkyl og fluor-Ci-4-alkyl.
I en enda mer foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av første alternativ, er R<204>
hvor alleR20<7>erCR20<8>eller én R<207>er N og de tre andre R207er CR<208>; og hvor én R<208>er uavhengig valgt fra eller to nabostilte R208er uavhengig valgt fra fluor, klor, metyl, CHF2, CF3, CMe20H, OCHF2og OCF3mens de gjenværende R<208->rester er hydrogen; eller hvor er valgt fra
hvor beggeR20<7>erCR20<8>eller én R<207>er N og den andre er CR208;ogR20<8>er uavhengig valgt fra H, fluor, klor, CH3og CF3.
I en alternativ foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av første alternativ, er R<204>valgt fra
hvor
R<2>0<5>og R<206>er uavhengig valgt fra H, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, Co-6-alkylen-C3-8-cykloalkyl, Co-6-alkylen-C3-8-heterocykloalkyl, 5- eller 6-leddet heteroaryl og 6-leddet aryl, hvor alkyl, alkylen, cyklolalkyl, heterocykloalkyl, aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 6 substituenter uavhengig valgt fra halogen, CN, OH, okso, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, O-Ci-3-alkyl, O-halogen-Ci-3-alkyl og S02-Ci-3-alkyl, NR211 R212, C02R<212>og CONR211R212;
og eventuelt hvor R<205>og R206sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra fluor, OH, okso, C^-alkyl og halogen-C^-alkyl.
I kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av første alternativ, er det mer foretrukket at R<204>er valgt fra
I kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av første alternativ, er det enda mer foretrukket at R<204>er valgt fra
I en annen foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av første alternativ, er NR205R2<06>valgt fra
I en mer foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av første alternativ, er NR205R206fortrinnsvis I en annen foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av første alternativ, er R<204>valgt fra I en mer foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av første alternativ, er R<204>valgt fra
I en annen foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av første alternativ, er R<203>valgt fra Ci-10-alkyl, fluor-Ci-io-alkyl, C0-6-alkylen-C3-io-cykloalkyl, Co-6-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, C0-6-alkylen-(6- til 10-leddet aryl), Co-6-alkylen-(5- til 10-leddet heteroaryl),
hvor alkyl, alkylen, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 6 substituenter uavhengig valgt fra okso, halogen, CN, Ci-6-alkyl,
halogen-Ci-e-alkyl, C3-6-cykloalkyl, C3-6-heterocykloalkyl, OR212, CO2R212, CONR212R212, COR21<2>; og
hvor eventuelt én CH2-enhet i alkyl eller alkylen kan erstattes av O, SOx, NH eller N(Ci-3-alkyl).
I en like foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av første alternativ, er R<203>valgt fra Ci-10-alkyl, fluor-Ci-io-alkyl, C0-6-alkylen-C3-io-cykloalkyl, C0-6-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, C0-6-alkylen-(5- til 10-leddet heteroaryl),
hvor alkyl, alkylen, cykloalkyl, heterocykloalkyl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 6 substituenter uavhengig valgt fra okso, halogen, CN, Ci-6-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, C3.6-cykloalkyl, C3.6-heterocykloalkyl, OR212, C02R212, CONR212R212, COR21<2>; og
hvor eventuelt én CH2-enhet i alkyl eller alkylen kan erstattes av O, SOx, NH eller N(Ci-3-alkyl).
I en mer foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av første alternativ, er R<203>valgt fra Ci-10-alkyl, fluor-Ci-io-alkyl, Co-6-alkylen-C3-io-cykloalkyl og Co-6-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl,
hvor alkyl, alkylen, cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 6 substituenter uavhengig valgt fra okso, halogen, CN, Ci-6-alkyl, halogen-Ci-6-alkyl, C3-6-cykloalkyl, C3-6-heterocykloalkyl, OR212,C02R212, CONR212R212, COR212; og
hvor eventuelt én CH2-enhet i alkyl eller alkylen kan erstattes av O, SOx, NH eller N(Ci-3-alkyl).
I en mer foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av første alternativ, er R<203>valgt fra Ci-a-alkyl, fluor-Ci-s-alkyl, Co-2-alkylen-C3-8-cykloalkyl, Co-2-alkylen-C3-8-heterocykloalkyl, Co-2-alkylen-(6- til 10-leddet aryl), Co-2-alkylen-(5- til 10-leddet heteroaryl),
hvor alkyl, alkylen, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 6 substituenter uavhengig valgt fra okso, fluor, klor, CN, CONH2, Ci-3-alkyl, fluor-Ci-3-alkyl, C3-6-cykloalkyl, C3-6-heterocykloalkyl og OCi-4-alkyl.
I en mer foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av første alternativ, er R<203>valgt fra Ci-6-alkyl, fluor-Ci-6-alkyl, C3-8-cykloalkyl, C3-8-heterocykloalkyl, 6-leddet aryl, 6-leddet heteroaryl, CH2-(6-leddet aryl), CH2-(6-leddet heteroaryl), CO-(6-leddet aryl), CO-(6-leddet heteroaryl) og CO-NR<a>R<b>(hvor RaRb danner a 4- til 8-leddet mettet heterocykloalkyl),
hvor cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller eventuelt substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra okso, Ci-3-alkyl, fluor-Ci-3-alkyl og C3-8-cykloalkyl; og hvor aryl og heteroaryl eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra fluor, klor, CN, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl.
I en mer foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av første alternativ, er R<203>valgt fra CHF2, CH2CH3, CH2CH2CH3, CMe3, CH2OCMe3,
I en annen foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av første alternativ, er forbindelsen representert ved en formel valgt fra hvor R<209>er valgt fra H, fluor, klor og metyl. I en mer foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av første alternativ, er forbindelsen representert ved en fomel valgt fra enda mer foretrukket ved formelen
Oppfinnelsen tilveiebringer også forbindelsen ifølge første alternativ av oppfinnelsen, for anvendelse som et medikament.
Også tilveiebrakt er forbindelsen ifølge første alternativ av oppfinnelsen, for anvendelse ved behandling eller forebygging av en sykdom eller lidelse forbundet med hemming eller aktivering av RORy-reseptoren.
Også tilveiebrakt er forbindelsen ifølge første alternativ av oppfinnelsen, ved behandling av RORy-medierte, inflammatoriske og autoimmune sykdommer. Sykdommen er fortrinnsvis valgt fra gruppen som består av revmatoid artritt, ankyloserende spondylitt, lupus erythematosus, psoriasis, psoriatisk artritt, atopisk eksem, inflammatoriske tarmsykdommer så som Crohns sykdom, astma, mukosal leishmaniasis, multippel sklerose, systemisk sklerose, diabetes type 1, Kawasakis sykdom, Hashimotos tyreoiditt, kronisk transplantat-mot-vert-sykdom, akutt transplantat-mot-vert-sykdom, cøliakisk sprue, idiopatisk trombocytopenisk tromobotisk purpura, myasthenia gravis, Sjøgrens syndrom, sklerodermi, ulcerøs kolitt, epidermal hyperplasi, glomerulonefritt, kronisk obstruktiv lungesykdom og amyotrofisk lateralsklerose.
Det er også tilveiebrakt et farmasøytisk preparat som omfatter forbindelsen ifølge første alternativ av oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer.
I et andre alternativ tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse representert ved Formel (100) og Formel (100")
en enantiomer, diastereomer, tautomer, /V-oksid, solvat, formulering og farmasøytisk akseptabelt salt derav,
hvor
R10<1>og R<102>er uavhengig valgt fra H, Ci-10-alkyl, C2-io-alkenyl, C2-io-alkynyl, C3-io-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl, Ci-io-alkylen-C3-io-cykloalkyl, Ci-io-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, Cmo-alkylen-(5-leddet heteroaryl), Ci-io-alkylen-(6-leddet aryl), Ci-io-alkylen-(6-leddet heteroaryl), S02-Ci-io-alkyl, hvor alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylen, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 7 substituenter uavhengig valgt fra okso, CN, OR11<1>, 0-C2-6-alkylen-OR<111>, Ci-6-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, halogen, C02R111, CONR111R112,CONR<111>S02R<11>1,COR<11>1,SOxR<111>, S03H, S02NR<11>1R112,NR111COR<111>,NR11<1>S02R111, NR<111->CO-NR111R<112>, NR<111->S02-NR<111>R<112>, Cs-io-cykloalkyl, 0-C3-io-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl, 0-C3-io-heterocykloalkyl og NR111R112;
eller R<101>og R<102>sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, okso, CN, OR111, SOxR<111>, S03H, NR111S02R111, S02NR111R112, Co-6-alkylen-C02R111, CONR111R<112>, CONR<111>S02R<111>, COR11<1>, NR<111->CO-R<111>, NR<111->CO-NR<11>1R11<2>, NR<111->S02-NR111R11<2>, NR111R11<2>, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, C3-8-cykloalkyl, 0-C3.8-cykloalkyl, C3-8-heterocykloalkyl og 0-C3-8-heterocykloalkyl,
hvor cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, OH, 0-Ci-3-alkyl, O-halogen-Ci-s-alkyl, S02-Ci-3-alkyl, COOH og okso;
R<103>er en 6-10-leddet mono- eller bicyklisk aryl eller en 5-14-leddet mono-, bi- eller tricyklisk heteroaryl som inneholder 1 til 5 heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen som består av N, OogS,
hvor aryl og heteroaryl eventuelt er substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkenyl, Ci-6-alkynyl, halogen-Ci-e-alkyl, OH, 0-Ci-6-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, Co-6-alkylen-C3-io-cykloalkyl, Co-6-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, Co-e-alkylen-(5- eller 6-leddet heteroaryl), Ci-e-alkylen-O-R<131>, Co-e-alkylen-CN, Co-e-alkylen-N(R13<1>)2, 0-C3-io-cykloalkyl, O-Ci-e-alkylen-O-R<131>, 0-C3-io-heterocykloalkyl, Co-e-alkylen-COOR131, C0-6-alkylen-C(O)R131, C0-6-alkylen-C(O)N(R<131>)2, C0-6-alkylen-N(R131)C(O)R131, Co-6-alkylen-SO-R13<1>, C0-6-alkylen-SO2-R13<1>, C0-6-alkylen-SO2-N(R13<1>)2, C0-6-alkylen-N(R13<1>)S02-R13<1>, Co-6-alkylen-S02-C3-io-heterocykloalkyl og C0-6-alkylen-SO2-C3-i0-heterocykloalkyl,
hvor alkylen, cykloalkyl, heterocykloalkyl og den 5- eller 6-leddete heteroaryl eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, CN, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, OH, okso, =N-OR<132>, 0-Ci-3-alkyl og 0-halogen-Ci.3-alkyl,
eller hvor to nabostilte substituenter fullfører en 3- til 8-leddet mettet eller delvis umettet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 til 3 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 7 substituenter uavhengig valgt fra halogen, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, C3-6-cykloalkyl, C3-e-heterocykloalkyl, okso, =N-OR<132>, OH, O-Ci-e-alkyl og O-halogen-Ci-e-alkyl;
R10<4>er valgt fra (CR108R1<09>)R140,(C=0)R<140>, OR140, SOy-R107og C3.6-cykloalkyl, som er spirocyklisk kondensert med R<140>,
hvor cykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av F, metyl-og CF3;
R10<7>er valgt fra C3-io-cykloalkyl og C3-io-heterocykloalkyl,
hvor cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, OH, okso, O-C1-6-alkyl, O-halogen-Ci-6-alkyl, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, cykloalkyl og heterocykloalkyl;
R<108>er uavhengig valgt fra H, F, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, OH, O-Ci-3-alkyl og O-halogen-Ci-3-alkyl;
R<109>er valgt fra H, F, Ci-3-alkyl og halogen-Ci-3-alkyl;
R<111>er uavhengig valgt fra H, Ci-e-alkyl, Co-6-alkylen-C3-io-cykloalkyl og Co-6-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl,
hvor alkyl, alkylen, cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 6 substituenter valgt fra gruppen som består av halogen, CN, OH, okso, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, O-Ci-3-alkyl, 0-halogen-Ci-3-alkyl, NH2, NH(Ci-3-alkyl), N(Ci-3-alkyl)2, C3-6-heterocykloalkyl, C3-6-cykloalkyl og S02-Ci-3-alkyl,
hvor cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av F, OH, okso, Me og CF3;
R<112>er uavhengig valgt fra H, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl og C3-e-cykloalkyl;
R<131>er uavhengig valgt fra H, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, Co-6-alkylen-C3-8-cykloalkyl, Co-e-alkylen-C3-8-heterocykloalkyl, 5- eller 6-leddet heteroaryl og 6-leddet aryl, hvor alkyl, alkylen, cyklolalkyl, heterocykloalkyl, aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 6 substituenter uavhengig valgt fra halogen, CN, OH, okso, =N-OR<132>, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, O-Ci-3-alkyl, O-halogen-Ci-3-alkyl og S02-Ci-3-alkyl;
og eventuelt hvor to R<131>sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra fluor, OH, okso, Ci-4-alkyl og halogen-Ci-4-alkyl;
R<132>er uavhengig valgt fra H, Ci-6-alkyl og halogen-Ci-e-alkyl og C3-6-cykloalkyl;
R<140>er C3-io-cykloalkyl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, OH, okso, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, C1-6-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, C3-s-cykloalkyl og C3-8-heterocykloalkyl;
x og y er uavhengig valgt fra 0, 1 og 2.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av andre alternativ, er R<101>valgt fra H, Ci-10-alkyl, C3-10-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl, Ci-io-alkylen-C3-io-cykloalkyl, Ci-io-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, Ci-io-alkylen-(5-leddet heteroaryl), Ci-io-alkylen-(6-leddet aryl), Ci-10-alkylen-(6-leddet heteroaryl), hvor alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylen, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 7 substituenter uavhengig valgt fra okso, CN, OR<111>, 0-C2-6-alkylen-OR111,Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, halogen, CO2R111, CONR111R112,CONR<111>S02R<11>1,COR<11>1,SOxR<111>, S03H, S02NR<11>1R112,NR111COR<111>, NR11<1>S02R111,NR11<1->CO-NR11<1>R11<2>,NR11<1->S02-NR<111>R<112>, Ca-a-cykloalkyl, 0-C3-8-cykloalkyl, C3-8-heterocykloalkyl, 0-C3-8-heterocykloalkyl og NR111 R112;
R<102>er valgt fra gruppen som består av H, Ci-3-alkyl, fluor-Ci-3-alkyl og hydroksy-Ci-3-alkyl, mer foretrukket R<102>er hydrogen;
eller R<101>og R<102>sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, okso, CN, OR111, SOxR<111>, S03H, NR111S02R111, S02NR111R112, C0-6-alkylen-CO2R111, CONR111R<112>, CONR<111>S02R<111>, COR11<1>, NR<111->CO-R<111>, NR<111->CO-NR<11>1R11<2>, NR<111->S02-NR111R11<2>,NR11<1>R11<2>, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, C3.8-cykloalkyl, 0-C3.8-cykloalkyl, C3.8-heterocykloalkyl og 0-C3.8-heterocykloalkyl,
hvor cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, OH, 0-Ci-3-alkyl, 0-halogen-Ci-3-alkyl, S02-Ci-3-alkyl, COOH og okso.
Det er mer foretrukket atR10<1>ogR10<2>sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3-til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra fluor, okso, OR111,S02R111,NR111S02R<111>, S02NR111R112, Co-6-alkylen-C02H, CONR111R<112>, COR<1>11,NR111R112, Ci-6-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, C3-8-cykloalkyl og C3.8-heterocykloalkyl,
hvor cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, S02-Ci-3-alkyl, COOH og okso.
I en foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av andre alternativ, er NR101R102valgt fra NHMe, NHEt, NH^r, NHBu, NHCH2CONH2, NHCH2CONMe2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OMe, NHCH2CH2S02Me, NHCH2CH2S02NH2, NH(CH2)3OH, NH(CH2)3OMe, NH(CH2)4OH, NH(CH2)4OMe, NH(CH2)5OH, NH(CH2)2C02H, NH(CH2)3C02H, NH(CH2)4C02H, NH(CH2)5C02H, NHCH2CH(CF3)OH, NHCH2C(Me)(CF3)OH, NHCH2CMe2OH, NHCH2CH2CMe2OH, NHCH2CMe2NHCH2CF3, NHCH(Me)CMe2OH, NHCH2CMe2OMe, NHCH2CMe2C02H, NHCH2CMe2CONHMe, NHCH2CMe2CONMe2, NHCH2CMe2NHS02Me, NH(CH2)3SOMe, NH(CH2)5S02Me, NH(CH2)5S02NH2, NH(CH2)3NHS02Me, NH(CH2)20(CH2)2OH, NHCH2CHMeOH, NH(CH2)5SOMe, NH(CH2)3S02Me, NHC(CH2OH)3,
NHCH2CH(OH)CH2OH, N(CH2CH2OH)2,
I en annen foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av andre alternativ, er R<103>valgt fra
hvor
R<133>er uavhengig valgt fra H, halogen, CN, Ci-e-alkyl, fluor-Ci-6-alkyl, Ci^-alkylen-OH, Ci^-alkylen-O-Ci-3-alkyl, Ci-4-alkylen-0-fluor-Ci.3-alkyl, OH, O-Ci-e-alkyl, 0-fluor-Ci.6-alkyl, NH-Ci.6-alkyl, NH-fluor-Ci-6-alkyl, C3-io-cykloalkyl,
hvor alkylen er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra F, og cykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra F, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl;
R<134>er uavhengig valgt fra H, halogen, CN, Ci-e-alkyl, fluor-Ci-6-alkyl, Ci^-alkylen-OH, Ci^-alkylen-O-Ci-3-alkyl, Ci-4-alkylen-0-fluor-Ci-3-alkyl, OH, O-Ci-e-alkyl, 0-fluor-Ci-6-alkyl, NH-Ci-e-alkyl, NH-fluor-Ci-6-alkyl, C3-io-cykloalkyl, Co-6-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, 5-leddet heteroaryl, 6-leddet heteroaryl, C(0)N(R<137>)2og S02N(R137)2,
hvor alkylen er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra F, og cykloalkyl, heterocykloalkyl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra F, Ci-3-alkyl, fluor-Ci-3-alkyl, OH, O-Ci-3-alkyl, fluor-O-Ci-3-alkyl;
R<135>er valgt fra halogen, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, C3-6-cykloalkyl, C3-6-heterocykloalkyl, okso, =N-OR<132>, OH, O-Ci-e-alkyl og 0-halogen-Ci-6-alkyl;
R<136>er valgt fra Ci-6-alkyl, fluor-Ci-6-alkyl, C(0)N(R137)2, S02N(R137)2;
R<137>er uavhengig valgt fra H, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, Co-4-alkylen-C3-6-cykloalkyl, Coa-alkylen-C3-6-heterocykloalkyl, hvor alkyl og alkylen er usubstitutert eller substituert med 1 til 4 substituenter valgt fra halogen, OH, O-Ci-3-alkyl, CN; og cykloalkyl eller heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra F, CN, OH, okso, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl;
eller hvor to R<137>sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra fluor, OH, okso, Ci^-alkyl og halogen-Ci-4-alkyl;
R<138>er valgt fra H, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl;
X" er en annelert mettet heterocyklisk gruppe valgt fra gruppen som består av
Y" er en annelert 5- eller 6-leddet karbocyklisk gruppe, en annelert 6-leddet aryl eller en annelert 6-leddet heteroaryl som inneholder 1 til 2 nitrogenatomer, hvor den karbocykliske gruppen, aryl eller heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra fluor, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl;
Z" er en annelert 6-leddet cyklisk gruppe som danner en heteroaryl som inneholder 1 til 2 nitrogenatomer, hvor heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra fluor, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl;
n er valgt fra 1 til 4.
I en mer foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av andre alternativ, er R<103>valgt fra
hvor
R<133>er uavhengig valgt fra H, halogen, CN, Ci-6-alkyl, fluor-Ci-6-alkyl, Ci^-alkylen-OH, Ci^-alkylen-O-Ci-3-alkyl, Ci-4-alkylen-0-fluor-Ci-3-alkyl, OH, O-Ci-e-alkyl, 0-fluor-Ci-6-alkyl, NH-Ci-e-alkyl, NH-fluor-Ci-6-alkyl, C3-io-cykloalkyl, C(0)N(R137)2,
hvor alkylen er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra F, og cykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra F, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl;
R<134>er valgt fra Ci^-alkylen-OH, Ci^-alkylen-0-Ci-3-alkyl, Ci^-alkylen-0-lfuor-Ci-3-alkyl, C3-10-cykloalkyl, C(0)N(R137)2, S02N(R137)2,
hvor alkylen er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra F, og cykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra F, Ci-3-alkyl og fluor-Ci.3-alkyl;
R<137>er uavhengig valgt fra H, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, Co-4-alkylen-C3-6-cykloalkyl, Co-4-alkylen-C3-6-heterocykloalkyl,
hvor alkyl og alkylen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter valgt fra halogen, OH, 0-Ci-3-alkyl, CN, CONH2; og
hvor cykloalkyl eller heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra F, CN, OH, okso, 0-Ci-3-alkyl, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl;
eller hvor to R<137>sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra fluor, OH, okso, Ci^-alkyl og halogen-Ci-4-alkyl;
Y" er en annelert 5- eller 6-leddet karbocyklisk gruppe, en annelert 6-leddet aryl eller en annelert 6-leddet heteroaryl som inneholder 1 til 2 nitrogenatomer, hvor den karbocykliske gruppen, aryl eller heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra fluor, metyl-og CF3.
I en enda mer foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av andre alternativ, er R<103>valgt fra
hvor R<133>er uavhengig valgt fra H, halogen, Ci-6-alkyl, fluor-Ci-6-alkyl, Ci^-alkylen-OH, C1-4-alkylen-O-Ci-3-alkyl, O-Ci-e-alkyl og 0-fluor-Ci-6-alkyl, mer foretrukket er R<33>uavhengig valgt fra fluor, klor, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, metyl, 'butyl og CMe2OH;
énR13<7>er valgt fra H, Ci-6-alkyl, fluor-Ci-6-alkyl og den andre R137er valgt fra Ci-6-alkyl, fluor-Ci-e-alkyl, Co-4-alkylen-C3-6-cykloalkyl, Co-4-alkylen-C3-6-heterocykloalkyl, hvor alkyl og alkylen er usubstituert eller substituert med en substituent valgt fra halogen, OH, O-Ci-3-alkyl, CN, CONH2; og cykloalkyl eller heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra F, CN, CONH2, OH, okso, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl,
eller hvor to R<137>sammen med nitrogenet de er bundet til, kan fullføre en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra fluor, OH, okso, C^-alkyl og halogen-C^-alkyl;
Y" er en annelert 5- eller 6-leddet karbocyklisk gruppe, en annelert 6-leddet aryl eller en annelert 6-leddet heteroaryl som inneholder 1 til 2 nitrogenatomer, hvor den karbocykliske gruppen, aryl eller heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra fluor, metyl-og CF3.
I en mest foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av andre alternativ, er R<103>valgt fra
I en annen foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av andre alternativ, er N(R<137>)2valgt fra I en mer foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av andre alternativ, er N(R<137>)2valgt fra
I en annen foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av andre alternativ, er R<103>valgt fra
I en alternativ foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av andre alternativ, er R<103>valgt fra
I en mer foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av andre alternativ, er R<103>valgt fra I en annen foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av tredje alternativ, er R<103>valgt fra
hvor R<133>er uavhengig valgt fra H, halogen, Ci-6-alkyl, fluor-Ci-6-alkyl, Ci^-alkylen-OH, C1-4-alkylen-O-Ci-3-alkyl, O-Ci-6-alkyl og 0-fluor-Ci-6-alkyl, mer foretrukket er R<133>uavhengig valgt fra fluor, klor, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, metyl, 'butyl og CMe2OH;
R<134>er valgt fra Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl og Co-6-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl,
hvor alkyl, alkylen og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, Ci-6-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, OH, okso, N(R<131>)2, O-Ci-e-alkyl, C3-io-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl; og
Y" er valgt fra en annelert 5- eller 6-leddet karbocyklisk gruppe, en annelert 6-leddet aryl eller en annelert 6-leddet heteroaryl som inneholder 1 til 2 nitrogenatomer, hvor den karbocykliske gruppen, aryl eller heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra fluor, metyl-eller CF3.
I en mer foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av tredje alternativ, er R<103>valgt fra
hvor R<133>er uavhengig valgt fra H, halogen, Ci-6-alkyl, fluor-Ci-6-alkyl, Ci^-alkylen-OH, C1-4-alkylen-O-Ci-3-alkyl, O-Ci-6-alkyl og O-fluor-Ci-6-alkyl, mer foretrukket er R<133>uavhengig valgt fra fluor, klor, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, metyl, 'butyl og CMe2OH;
Y" er valgt fra en annelert 5- eller 6-leddet karbocyklisk gruppe, en annelert 6-leddet aryl eller en annelert 6-leddet heteroaryl som inneholder 1 til 2 nitrogenatomer, hvor den karbocykliske gruppen, aryl eller heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra fluor, metyl-eller CF3.
I en annen foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av andre alternativ, erR104valgt fra (CR108R109)R140og (C=0)R<140>;
R<108>er uavhengig valgt fra H, F, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, OH, 0-Ci-3-alkyl og O-halogen-Ci-3-alkyl;
R10<9>er valgt fra H, F og metyl;
R<140>er C3-io-cykloalkyl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, OH, okso, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-6-alkyl, cykloalkyl og heterocykloalkyl.
I en mer foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av andre alternativ, er R<104>lik (CR108R109)R14<0>; R108er valgt fra H, F, metyl-og O-metyl; R<109>er valgt fra H, F og metyl; og R<140>er C3-8-cykloalkyl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av F, metyl-og CF3.
I en enda mer foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av andre alternativ, erR10<4>(CH2)R14<0>, hvor R<140>er C3-a-cykloalkyl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av fluor, metyl-og CF3.
I en annen foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av andre alternativ, er R<104>valgt fra
I en mer foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av andre alternativ, er R<104>valgt fra
I en annen foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av andre alternativ, er forbindelsen representert ved Formel
(100). I enda en foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av andre alternativ, er forbindelsen med Formel (100) valgt fra gruppen som består av og en enantiomer, diastereomer, tautomer, A/-oksid, solvat og farmasøytisk akseptabelt salt derav. Oppfinnelsen tilveiebringer også forbindelsen ifølge andre alternativ av oppfinnelsen, for anvendelse som et medikament. Også tilveiebrakt er forbindelsen ifølge andre alternativ av oppfinnelsen, for anvendelse ved behandling eller forebygging av en sykdom eller lidelse forbundet med hemming eller aktivering av RORy-reseptoren. Også tilveiebrakt er forbindelsen ifølge andre alternativ av oppfinnelsen, ved behandling av RORy-medierte inflammatorisk og autoimmune sykdommer. Sykdommen er fortrinnsvis valgt fra gruppen som består av revmatoid artritt, ankyloserende spondylitt, lupus erythematosus, psoriasis, psoriatisk artritt, atopisk eksem, inflammatoriske tarmsykdommer så som Crohns sykdom, astma, mukosal leishmaniasis, multippel sklerose, systemisk sklerose, diabetes type 1, Kawasakis sykdom, Hashimotos tyreoiditt, kronisk transplantat-mot-vert-sykdom, akutt transplantat-mot-vert-sykdom, cøliakisk sprue, idiopatisk trombocytopenisk tromobotisk purpura, myasthenia gravis, Sjøgrens syndrom, sklerodermi, ulcerøs kolitt, epidermal hyperplasi, glomerulonefritt, kronisk obstruktiv lungesykdom og amyotrofisk lateralsklerose. Også tilveiebrakt er et farmasøytisk preparat som omfatter forbindelsen ifølge andre alternativ av oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer.
I et tredje alternativ tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse representert ved Formel (1) eller Formel (1')
en enantiomer, diastereomer, tautomer, /V-oksid, solvat, formulering og farmasøytisk akseptabelt salt derav,
R<1>og R2 er uavhengig valgt fra H, Ci-io-alkyl, C2-io-alkenyl, C2-io-alkynyl, C3-io-cykloalkyl, C3-10-heterocykloalkyl, Ci-io-alkylen-C3-io-cykloalkyl, Ci-io-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, C1-10-alkylen-(5-leddet heteroaryl), S02-Ci-io-alkyl, hvor alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylen, cykloalkyl, heterocykloalkyl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 7 substituenter uavhengig valgt fra okso, CN, OR<11>, 0-C2-6-alkylen-OR<11>, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, halogen, CO2R<11>, CONR11R12, CONR<11>S02R11,COR<11>, SOxR11,S03H, S02NR<11>R12, NR<11>COR<11>,NR1<1>S02R11, NR<11->CO-NR11R<12>, NR<11->S02-NR<11>R<12>, C3-io-cykloalkyl, O-C3-10-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl, 0-C3-io-heterocykloalkyl og NR11R12;
eller R<1>og R2 sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, okso, CN, OR11,SOxR<11>, S03H, NR<11>S02R11,S02NR<11>R12, Co-6-alkylen-C02R11, CONR<11>R<12>, CONR<11>S02R<11>, COR<11>, NR<11->CO-R<11>, NR<11->CO-NR<11>R12, NR<11->S02-NR<11>R<12>, NR11 R12, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, hydroksy-Ci-e-alkyl, C3-8-cykloalkyl, 0-C3-8-cykloalkyl, C3-8-heterocykloalkyl og 0-C3-8-heterocykloalkyl,
hvor cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, OH, O-C1-3-alkyl, O-halogen-Ci-3-alkyl, S02-Ci-3-alkyl, COOH og okso;
R3 er en 6-10-leddet mono- eller bicyklisk aryl eller en 5-14-leddet mono-, bi- eller tricyklisk heteroaryl som inneholder 1 til 5 heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen som består av N, OogS,
hvor aryl og heteroaryl eventuelt er substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, Ci-e-alkyl, Ci-e-alkenyl, Ci-e-alkynyl, halogen-Ci-e-alkyl, OH, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, Co-6-alkylen-C3-io-cykloalkyl, Co-6-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, Co-e-alkylen-(5- eller 6-leddet heteroaryl), Ci-6-alkylen-O-R<31>, Co-6-alkylen-CN, Co-6-alkylen-
N(R<31>)2, Co-6-alkylen-0-C3-io-cykloalkyl, O-Ci-e-alkylen-O-R<31>, Co-6-alkylen-0-C3-io-heterocykloalkyl, Co-e-alkylen-COOR<31>, C0-6-alkylen-C(O)R31, C0-6-alkylen-C(O)N(R31)2, C0-6-alkylen-N(R<31>)C(O)R<31>, Co-e-alkylen-SO-R<31>,C0-6-alkylen-SO2-R31,C0-6-alkylen-SO2-N(R<31>)2, C0-6-alkylen-N(R<31>)SO2-R<31>, Co-6-alkylen-S02-C3-io-heterocykloalkyl og Co-e-alkyle n-S02-C3-i o-heterocykloa Ikyl,
hvor alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylen, cykloalkyl, heterocykloalkyl og den 5- eller 6-leddete heteroaryl eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, CN, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, OH, okso, =N-OR3<2>, O-Ci-e-alkyl, 0-halogen-Ci-3-alkyl, N(R31)2, COOH, CON(R31)2, NR<31->COR<31>, C3-io-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl, 6-10-leddet mono- eller bicyklisk aryl og 6-10-leddet mono- eller bicyklisk heteroaryl,
eller hvor to nabostilte substituenter fullfører en 3- til 8-leddet mettet eller delvis umettet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 til 3 heteroatomer valgt fra O, S, N, SO, S02eller NR<31>, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 7 substituenter uavhengig valgt fra halogen, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, C3-e-cykloalkyl, C3-6-heterocykloalkyl, okso, =N-OR<32>, OH, O-Ci-e-alkyl og O-halogen-Ci-e-alkyl;
R<4>er valgt fra (CR8R9)R<40>, (C=0)R40, OR<40>, NR41 R40, SOy-R<7>og C3-6-cykloalkyl, som er spirocyklisk kondensert med R<40>,
hvor cykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av F, metyl-og CF3;
R<7>er valgt fra C3-io-cykloalkyl og C3-io-heterocykloalkyl,
hvor cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, OH, okso, O-C1-6-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, cykloalkyl og heterocykloalkyl;
R<8>og R<9>er uavhengig valgtfra H, F, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, OH, 0-Ci-3-alkyl og O-halogen-Ci-3-alkyl;
R<11>er uavhengig valgtfra H, Ci-e-alkyl, Co-6-alkylen-C3-io-cykloalkyl og Co-e-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl,
hvor alkyl, alkylen, cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 6 substituenter valgt fra gruppen som består av halogen, CN, OH, okso, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, 0-Ci-3-alkyl, 0-halogen-Ci-3-alkyl, NH2, NH(Ci-3-alkyl), N(Ci-3-alkyl)2, C3-6-heterocykloalkyl, C3-e-cykloalkyl og S02-Ci-3-alkyl,
hvor cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av F, OH, okso, Me og CF3;
R<12>er uavhengig valgtfra H, Ci-6-alkyl, halogen-Ci-6-alkyl og C3-6-cykloalkyl;
R<31>er uavhengig valgtfra H, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, Co-6-alkylen-C3-8-cykloalkyl, Co-e-alkylen-C3-8-heterocykloalkyl, 5- eller 6-leddet heteroaryl og 6-leddet aryl, hvor alkyl, alkylen, cyklolalkyl, heterocykloalkyl, aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 6 substituenter uavhengig valgtfra halogen, CN, OH, okso, =N-OR<32>, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, O-Ci-3-alkyl, O-halogen-Ci-3-alkyl og S02-Ci-3-alkyl;
og eventuelt hvor to R<31>sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra fluor, OH, okso, Ci-4-alkyl og halogen-Ci-4-alkyl;
R<32>er uavhengig valgtfra H, Ci-e-alkyl og halogen-Ci-e-alkyl og C3-e-cykloalkyl;
R<40>er C3-io-cykloalkyl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, OH, okso, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, C3-s-cykloalkyl og C3-8-heterocykloalkyl;
R<41>er valgt fra H, Ci-e-alkyl, C3-e-cykloalkyl og C3-6-heterocykloalkyl,
hvor alkyl, cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av OH, okso, CN, halogen, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, C3-6-heterocykloalkyl og C3-e-cykloalkyl;
x og y er uavhengig valgt fra 0, 1 og 2;
W er valgt fra C eller S=0;
med det forbehold at for R<3>er ringen som inneholder 5-14-leddet mono-, bi- eller tricyklisk heteroaryl, ikke
5-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe som inneholder minst ett oksygenatom.
I en alternativ foretrukket utførelsesform av tredje alternativ er forbindelsen representert ved Formel (1) eller Formel (1')
en enantiomer, diastereomer, tautomer, solvat, formulering og farmasøytisk akseptabelt salt derav,
hvor
R<1>og R<2>er uavhengig valgtfra H, Ci-10-alkyl, C2-io-alkenyl, C2-io-alkynyl, Co-io-alkylen-C3-io-cykloalkyl, Co-io-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, Co-io-alkylen-(5-leddet monocyklisk heteroaryl), S02-Ci-io-alkyl, hvor alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylen, cykloalkyl, heterocykloalkyl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 7 substituenter uavhengig valgt fra okso, CN, OR<11>, 0-C2-6-alkylen-OR<11>, Ci-6-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, halogen, CO2R11,CONR11R12, CONR<11>S02R<12>, COR<11>, SOyR<11>, S03H, S02NR<1>1R1<2>, NR<11>COR<11>, NR<11>S02R<11>, NR<11->CO-NR11R1<2>, NR<11->S02-NR<11>R<12>, C3-6-cykloalkyl, 0-C3-6-cykloalkyl, C3-6-heterocykloalkyl, O-C3-6-heterocykloalkyl og NR11 R12;
eller R<1>og R<2>sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, okso, CN, OR11,SOyR<11>, S03H, NR<11>S02R11, S02NR11R12, CO2R11, CONR<1>1R12, CONR<11>S02R<12>, COR<11>, NR<11->CO-R<11>, NR<11->CO-NR<11>R12, NR<11->S02-NR<11>R<12>, NR<11>R<12>, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, hydroksy-Ci-e-alkyl, C3-6-cykloalkyl, 0-C3-6-cykloalkyl, C3-6-heterocykloalkyl og 0-C3-6-heterocykloalkyl,
hvor cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med med 1 til 3 substituenter valgt fra okso, OH, metyl, CF3og fluor;
R<3>er en 6-10-leddet mono- eller bicyklisk aryl eller en 5-14-leddet mono-, bi- eller tricyklisk heteroaryl som inneholder 1 til 5 heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen som består av N, O og S
hvor aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, CN, Ci-e-alkyl, Ci-e-alkenyl, Ci-e-alkynyl, halogen-Ci-e-alkyl, OH, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, Co-6-alkylen-C3-io-cykloalkyl, Co-6-alkylen-0-C3-io-cykloalkyl, C0-6-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, Co-e-alkylen-COOR<31>, Co-e-alkylen-C(0)R31, C0-6-alkylen-C(O)N(R31)2, C0-6-alkylen-SO2-N(R<31>)2, Co-6-alkylen-S02-R31, Co-e-alkylen-(5-leddet heteroaryl), Co-6-alkylen-(6-leddet heteroaryl),
hvor alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylen, cykloalkyl, heterocykloalkyl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, halogen, OH, okso, =N-OR<32>, N(R<31>)2, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, COOH, CON(R<31>)2, CN, NR31-COR<31>, C3-10-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl, 6-10-leddet mono- eller bicyklisk aryl, 6-10-leddet mono- eller bicyklisk heteroaryl,
eller hvor to nabostilte substituenter kan fullføre en 3- til 8-leddet mettet eller delvis umettet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 til 3 elementer valgt fra O, S, SO, SO2eller NR<31>, hvor ringen er usubstituert eller substituert med én til
fire substituenter uavhengig valgt fra halogen, okso, =N-OR<32>, OH, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-6-alkyl, Ci-e-alkyl, C3-e-cykloalkyl og halogen-Ci-e-alkyl;
R<4>er valgt fra (CR<8>R<9>)R40, (C=0)R<40>, C3-cykloalkylen-R<40>,OR40, NR41 R40 og SOy-R<7>;
R7 er valgt fra C3-io-cykloalkyl og C3-io-heterocykloalkyl,
hvor cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, OH, okso, O-C1-6-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, Ci-6-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, cykloalkyl og heterocykloalkyl;
R<8>og R<9>er uavhengig valgtfra H, F, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, OH, 0-Ci-3-alkyl og O-halogen-Ci-3-alkyl,
R11 og R31 uavhengig valgtfra H, Ci-e-alkyl, C3-io-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl, fenyl, 5-6-leddet heteroaryl som inneholder 1 til 4 heteroatomer uavhengig valgt fra N, O og S
hvor alkyl, cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 5 substituenter valgt fra gruppen som består av Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, OH, O-C1-6-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, fenyl, heteroaryl, halogen, NH2, NH(Ci-6-alkyl), N(Ci-6-alkyl)2, C3-io-heterocykloalkyl og C3-io-cykloalkyl, COOH, S02-Ci-3-alkyl, S02-Ci-3-fiuoralkyl, okso og CN,
hvor cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, OH, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, fenyl, heteroaryl, halogen, NH2, NH(Ci-6-alkyl), N(Ci-6-alkyl)2og Cs-io-cykloalkyl,
hvor fenyl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgtfra gruppen som består av OH, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, halogen, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, NH2, NH(Ci-6-alkyl), N(Ci-6-alkyl)2 og C3-10-cykloalkyl;
R12 og R32 er uavhengig valgtfra H, Ci-6-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl og C3-io-cykloalkyl;
R<40>er C3-io-cykloalkyl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, OH, okso, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, C1-6-alkyl og halogen-Ci-e-alkyl;
R<41>er valgt fra H, Ci-e-alkyl, C3-e-cykloalkyl og C3-6-heterocykloalkyl,
hvor alkyl, cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av OH, okso, CN, halogen, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, C3-6-heterocykloalkyl og C3-e-cykloalkyl;
y er uavhengig valgt fra 0,1 og 2;
W er valgt fra C eller S=0;
med det forbehold at for R<3>er ringen som inneholder 5-14-leddet mono-, bi- eller tricyklisk heteroaryl, ikke
5-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe som inneholder minst ett oksygenatom.
I en foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av tredje alternativ, er W et karbonatom.
I en foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av tredje alternativ, er R<4>valgt fra (CR<8>R<9>)R<40>, (CO)R<40>og OR<40>;
R8 er valgt fra H, F, metyl, trifluormetyl-og O-metyl;
R<9>er valgt fra H, F og metyl;
R<40>er C3-8-cykloalkyl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av fluor, metyl-og trifluormetyl.
I en mer foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av tredje alternativ, er R4 valgt fra (CR<8>R<9>)R<40>ogOR<40>;R<8>er valgt fra H, F, metyl, CF3og OMe; R<9>er valgt fra H, F og metyl; og R<40>er C3-8-cykloalkyl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av fluor, metyl-og CF3.
I en enda mer foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av tredje alternativ, er R<4>lik (CR<8>R<9>)R<40>; R<8>er valgt fra H, F, metyl-og O-metyl; R<9>er valgt fra H, F og metyl; og R<40>er C3-8-cykloalkyl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av fluor, metyl-og CF3.
I en mest foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av tredje alternativ, er R<4>lik (ChbJR<40>, hvor R<40>er C3-s-cykloalkyl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av fluor, metyl-og CF3.
I en alternativ foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av tredje alternativ, er R<4>valgt fra mer foretrukket er R<4>valgt fra
I en foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av tredje alternativ, er R<1>valgtfra H, Ci-10-alkyl, C3-10-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl, Ci-io-alkylen-C3-io-cykloalkyl, Ci-io-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, Ci-io-alkylen-(5-leddet heteroaryl), hvor alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylen, cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 7 substituenter uavhengig valgtfra okso, CN, OR<11>, 0-C2-6-alkylen-OR<11>, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, halogen, CO2R<11>, CONR11R12, CONR<11>S02R11,COR<11>, SOxR11,S03H, S02NR<11>R12, NR<11>COR<11>, NR<11>S02R11, NR<11->CO-NR11R12, NR<11->S02-NR<11>R<12>, C3-io-cykloalkyl, O-C3-10-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl, 0-C3-io-heterocykloalkyl og NR11R12;
R<2>er valgtfra H, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl og hydroksy-Ci-e-alkyl;
eller R<1>og R2 sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, okso, CN, OR11,SOxR<11>, S03H, NR<11>S02R11,S02NR<11>R12,C0-6-alkylen-CO2R11, CONR<11>R<12>, CONR<11>S02R<11>, COR<11>, NR<11->CO-R<11>, NR<11->CO-NR<11>R<12>, NR<11->S02-NR<11>R<12>, NR11 R12, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, hydroksy-Ci-e-alkyl, C3-8-cykloalkyl, 0-C3-8-cykloalkyl, C3-8-heterocykloalkyl og 0-C3-8-heterocykloalkyl,
hvor cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgtfra halogen, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, OH, O-C1-3-alkyl, O-halogen-Ci-3-alkyl, S02-Ci-3-alkyl, COOH og okso.
I en alternativ foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av tredje alternativ, er R<1>valgtfra H, Ci-10-alkyl, Co-10-alkylen-C3-io-cykloalkyl og C0-io-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, hvor alkyl, alkylen, cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 7 substituenter uavhengig valgt fra okso, OR<11>, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, halogen, C02R<11>, CONR11R12, CONR<11>S02R<12>, COR<11>,NR1<1>COR<11>,NR1<1>S02R11, NR<11->CO-NR11R12, NR<11->S02-NR<11>R1<2>, C3-6-cykloalkyl, 0-C3-e-cykloalkyl, C3-6-heterocykloalkyl og 0-C3-6-heterocykloalkyl;
R<2>er valgt fra gruppen som består av H, Ci-e alkyl og halogen-Ci-e alkyl;
eller R<1>og R2 sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra fluor, okso, Ci-e-alkyl.
I en foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av tredje alternativ, er NR<1>R<2>valgtfra NHMe, NHEt, NH'Pr, NHBu, NHCH2CONH2, NHCH2CONMe2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OMe, NHChbChfeSC^Me, NHCH2CH2SO2NH2, NH(CH2)3OH, NH(CH2)3OMe, NH(CH2)4OH, NH(CH2)4OMe, NH(CH2)5OH, NH(CH2)2C02H, NH(CH2)3C02H, NH(CH2)4C02H, NH(CH2)5C02H, NHCH2CH(CF3)OH, NHCH2C(Me)(CF3)OH, NHCH2CMe20H, NHCH2CH2CMe20H, NHCH2CMe2NHCH2CF3, NHCH(Me)CMe2OH, NHCH2CMe2OMe, NHCH2CMe2C02H, NHCH2CMe2CONHMe, NHCH2CMe2CONMe2, NHCH2CMe2NHS02Me, NH(CH2)3SOMe, NH(CH2)5S02Me, NH(CH2)5S02NH2, NH(CH2)3NHS02Me, NH(CH2)20(CH2)20H, NHCH2CHMeOH, NH(CH2)5SOMe, NH(CH2)3S02Me, NHC(CH2OH)3, NHCH2CH(OH)CH2OH, I en alternativ foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av tredje alternativ, er NR<1>R<2>valgt fra NH2, NHMe, NHEt, NhfPr, NhPBu, NHCH2CONH2, NHCH2CONMe2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH(CF3)OH, NHCH2C(CF3)2OH, NHCH2CH2OMe, NHCH2CH2S02Me, NHCH2CH2S02NH2lNH(CH2)3OH, NH(CH2)3OMe, NH(CH2)4OH, NH(CH2)4OMe, NH(CH2)5OH, NH(CH2)2C02H, NH(CH2)3C02H, NH(CH2)4C02H, NH(CH2)5C02H, NHCH2CMe2OH, NHCH(Me)CMe2OH, NHCH2CMe2OMe, NHCH2CMe2C02H, NHCH2CMe2CONHMe, NHCH2CMe2CONMe2, NHCH2CMe2NHS02Me, NH(CH2)3SOMe, NH(CH2)5S02Me, NH(CH2)3NHS02Me, NH(CH2)20(CH2)2OH,
I en mer foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av tredje alternativ, er NR<1>R<2>valgtfra NHCH2CH(CF3)OH, NHCH2C(Me)(CF3)OH, NHCH2CMe2OH, NHCH2CH2CMe2OH, NHCH2CMe2NHCH2CF3,
I en enda mer foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av tredje alternativ, er NR<1>R<2>valgt fra NHCH2CMe2OH, I en mest foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av tredje alternativ, er NR<1>R<2>valgtfra NHCH2CMe2OH,
I en annen foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av tredje alternativ, er R3 en 6-10-leddet mono- eller bicyklisk aryl eller en 5-10-leddet mono- eller bicyklisk heteroaryl som inneholder 1 til 4 heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen som består av N, O og S
hvor aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig valgtfra halogen, CN, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, OH, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, Co-6-alkylen-C3-io-cykloalkyl, Co-6-alkylen-0-C3-io-cykloalkyl, Co-e-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, Co-e-alkylen-COOR<31>, C0-6-alkylen-C(O)R<31>, Co-e-alkylen-C(0)N(R<31>)2, C0-6-alkylen-SO2-N(R<31>)2, C0-6-alkylen-SO2-R<31>, C0-6-alkylen-(5-leddet heteroaryl), Co-6-alkylen-(6-leddet heteroaryl),
hvor alkyl, alkylen, cykloalkyl, heterocykloalkyl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, OH, okso, =N-OR32, N(R<31>)2, O-Ci-e-alkyl; COOH, CON(R31)2, CN, NR<31->COR<31>, C3-io-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl, 6-10-leddet mono- eller bicyklisk aryl, 6-10-leddet mono- eller bicyklisk heteroaryl,
eller hvor to nabostilte substituenter kan fullføre en 3- til 8-leddet mettet eller delvis umettet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 til 3 elementer valgt fra O, S, SO, S02eller NR<31>, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgtfra halogen, okso, =N-OR<32>, OH, O-Ci-6-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, Ci-e-alkyl, C3-e-cykloalkyl og halogen-Ci-e-alkyl.
1 en mer foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av tredje alternativ, er R<3>en 6-leddet aryl, en 10-leddet bicyklisk aryl, en 6-leddet heteroaryl eller 10-leddet bicyklisk heteroaryl som inneholder 1 eller 2 nitrogenatomer, hvor aryl og heteroaryl kan være usubstituert eller substituert som ovenfor. I en annen foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av tredje alternativ, er R<3>valgt fra
hvor
R<33>er uavhengig valgtfra H, halogen, CN, Ci-6-alkyl, fluor-Ci-6-alkyl, Ci-4-alkylen-OH, C1-4-alkylen-O-Ci-3-alkyl, Ci-4-alkylen-0-fluor-Ci-3-alkyl, OH, O-Ci-e-alkyl, 0-fluor-Ci-6-alkyl, NH-C1-e-alkyl, NH-fluor-Ci-6-alkyl, C3-io-cykloalkyl,
hvor alkylen er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra F, og cykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra F, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl;
R<34>er uavhengig valgtfra H, halogen, CN, Ci-e-alkyl, fluor-Ci-6-alkyl, Ci-4-alkylen-OH, C1-4-alkylen-O-Ci-3-alkyl, Ci-4-alkylen-0-fluor-Ci.3-alkyl, OH, O-Ci-e-alkyl, 0-fluor-Ci.6-alkyl, NH-Ci-6-alkyl, NH-fluor-Ci-e-alkyl, Oj-nrcykloalkyl, Co-6-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, 5-leddet heteroaryl, 6-leddet heteroaryl, C(0)N(R37)2 og S02N(R37)2,
hvor alkylen er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra F, og cykloalkyl, heterocykloalkyl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra F, Ci-3-alkyl, fluor-Ci-3-alkyl, OH, O-Ci-3-alkyl, fluor-O-Ci-3-alkyl;
R<35>er valgt fra halogen, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, C3-6-cykloalkyl, C3-6-heterocykloalkyl, okso, OH, O-Ci-e-alkyl og O-halogen-Ci-e-alkyl;
R<36>er valgt fra Ci-6-alkyl, fluor-Ci-6-alkyl, C(0)N(R37)2, S02N(R37)2;
R<37>er uavhengig valgtfra H, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, Co^t-alkylen-C3-6-cykloalkyl, Co^t-alkylen-C3-6-heterocykloalkyl, hvor alkyl og alkylen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter valgt fra halogen, OH, 0-Ci-3-alkyl, CN, CONH2; og cykloalkyl eller heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra F, CN, OH, okso, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl;
eller hvor to R<37>sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra fluor, OH, okso, Ci^-alkyl og halogen-Ci-4-alkyl;
R<38>er valgt fra H, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl;
X er en annelert mettet heterocyklisk gruppe valgt fra gruppen som består av
Y er en annelert 5- eller 6-leddet karbocyklisk gruppe, en annelert 6-leddet aryl eller en annelert 6-leddet heteroaryl som inneholder 1 til 2 nitrogenatomer, hvor den karbocykliske gruppen, aryl eller heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra halogen, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl;
Z er en annelert 6-leddet cyklisk gruppe som danner en heteroaryl som inneholder 1 til 2 nitrogenatomer, hvor heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra fluor, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl;
n er valgt fra 1 til 4.
I en mer foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av tredje alternativ, er R3 valgt fra
hvor
R<33>er uavhengig valgtfra H, halogen, CN, Ci-6-alkyl, fluor-Ci-6-alkyl, Ci-4-alkylen-OH, C1-4-alkylen-O-Ci-3-alkyl, Ci-4-alkylen-0-fluor-Ci-3-alkyl, OH, O-Ci-e-alkyl, 0-fluor-Ci-6-alkyl, NH-C1-6-alkyl, NH-fluor-Ci-6-alkyl, C3-io-cykloalkyl, C(0)N(R37)2,
hvor alkylen er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra F, og cykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra F, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl;
R<34>er valgt fra Ci-4-alkylen-OH, Ci^-alkylen-0-Ci-3-alkyl, Ci-4-alkylen-0-fluor-Ci-3-alkyl, C3-io-cykloalkyl, C(0)N(R<37>)2, S02N(R<37>)2,
hvor alkylen er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra F, og cykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra F, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl;
R<37>er uavhengig valgtfra H, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, Co^t-alkylen-C3-6-cykloalkyl, Co^t-alkylen-C3-6-heterocykloalkyl,
hvor alkyl og alkylen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter valgt fra halogen, OH, 0-Ci-3-alkyl, CN, CONH2; og
hvor cykloalkyl eller heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra F, CN, OH, okso, 0-Ci-3-alkyl, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl;
eller hvor to R<37>sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra fluor, OH, okso, Ci^-alkyl og halogen-Ci-4-alkyl;
Y er valgt fra en annelert 5- eller 6-leddet karbocyklisk gruppe, en annelert 6-leddet aryl eller en annelert 6-leddet heteroaryl som inneholder 1 til 2 nitrogenatomer, hvor den karbocykliske gruppen, aryl eller heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra fluor, metyl-eller CF3.
I en enda mer foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av tredje alternativ, er R<3>valgt fra
hvor R<33>er uavhengig valgtfra H, halogen, Ci-6-alkyl, fluor-Ci-6-alkyl, Ci^-alkylen-OH, Ci^-alkylen-O-Ci-3-alkyl, O-Ci-6-alkyl og O-fluor-Ci-6-alkyl, mer foretrukket R<33>er uavhengig valgt fra fluor, klor, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, metyl, 'butyl og CMe2OH;
én R<37>er valgt fra H, Ci-6-alkyl, fluor-Ci-6-alkyl og den andre R<37>er valgt fra Ci-6-alkyl, fluor-Ci-6-alkyl, CcM-alkylen-C3-6-cykloalkyl, Co^-alkylen-C3-6-heterocykloalkyl, hvor alkyl og alkylen er usubstituert eller substituert med en substituent valgt fra halogen, OH, 0-Ci-3-alkyl, CN, CONH2; og cykloalkyl eller heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgtfra F, CN, CONH2, OH, okso, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl,
eller hvor to R<37>sammen med nitrogenet de er bundet til, kan fullføre en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra fluor, OH, okso, Ci^-alkyl og halogen-Ci^-alkyl;
Y er valgt fra en annelert 5- eller 6-leddet karbocyklisk gruppe, en annelert 6-leddet aryl eller en annelert 6-leddet heteroaryl som inneholder 1 til 2 nitrogenatomer, hvor den karbocykliske gruppen, aryl eller heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra fluor, metyl-eller CF3.
I en mest foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av tredje alternativ, er R3 valgt fra
I en mer foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av tredje alternativ, er N(R<37>)2valgt fra
I en annen foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av tredje alternativ, er R3 valgt fra
I en annen foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av tredje alternativ, er R3 valgt fra
hvor R<33>er uavhengig valgtfra H, halogen, Ci-6-alkyl, fluor-Ci-6-alkyl, Ci^-alkylen-OH, Ci^-alkylen-O-Ci-3-alkyl, O-Ci-6-alkyl og O-fluor-Ci-6-alkyl, mer foretrukket er R<33>uavhengig valgt fra fluor, klor, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, metyl, 'butyl og CMe2OH;
R<34>er valgt fra Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl og Co-6-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl,
hvor alkyl, alkylen og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, Ci-6-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, OH, okso, N(R<31>)2, O-Ci-e-alkyl, C3-io-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl; og
Y er valgt fra en annelert 5- eller 6-leddet karbocyklisk gruppe, en annelert 6-leddet aryl eller en annelert 6-leddet heteroaryl som inneholder 1 til 2 nitrogenatomer, hvor den karbocykliske gruppen, aryl eller heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra fluor, metyl-eller CF3.
I en mer foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av tredje alternativ, er R3 valgt fra
hvor R<33>er uavhengig valgtfra H, halogen, Ci-6-alkyl, fluor-Ci-6-alkyl, Ci^-alkylen-OH, Ci^-alkylen-0-Ci-3-alkyl, O-Ci-6-alkyl og O-fluor-Ci-6-alkyl, mer foretrukket er R<33>uavhengig valgt fra fluor, klor, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, metyl, 'butyl og CMe2OH;
Y er valgt fra en annelert 5- eller 6-leddet karbocyklisk gruppe, en annelert 6-leddet aryl eller en annelert 6-leddet heteroaryl som inneholder 1 til 2 nitrogenatomer, hvor den karbocykliske gruppen, aryl eller heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra fluor, metyl-eller CF3.
I en alternativ foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av tredje alternativ, er R3 valgt fra
I enda en alternativ foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av tredje alternativ, er R3 valgtfra
I en foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av tredje alternativ, er R<3>valgt fra
I en annen foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av tredje alternativ, er forbindelsen representert ved Formel (1).
I enda en foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av tredje alternativ, er forbindelsen med Formel (1) valgt fra gruppen som består av og en enantiomer, diastereomer, tautomer, A/-oksid, solvat og farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Oppfinnelsen tilveiebringer også forbindelsen ifølge tredje alternativ av oppfinnelsen for anvendelse som et medikament.
Også tilveiebrakt er forbindelsen ifølge tredje alternativ av oppfinnelsen for anvendelse ved behandling eller forebygging av en sykdom eller lidelse forbundet med hemming eller aktivering av RORy-reseptoren.
Også tilveiebrakt er forbindelsen ifølge tredje alternativ av oppfinnelsen ved behandling av RORy-medierte inflammatoriske og autoimmune sykdommer. Sykdommen er fortrinnsvis valgt fra gruppen som består av revmatoid artritt, ankyloserende spondylitt, lupus erythematosus, psoriasis, psoriatisk artritt, atopisk eksem, inflammatoriske tarmsykdommer så som Crohns sykdom, astma, mukosal leishmaniasis, multippel sklerose, systemisk sklerose, diabetes type 1, Kawasakis sykdom, Hashimotos tyreoiditt, kronisk transplantat-mot-vert-sykdom, akutt transplantat-mot-vert-sykdom, cøliakisk sprue, idiopatisk trombocytopenisk tromobotisk purpura, myasthenia gravis, Sjøgrens syndrom, sklerodermi, ulcerøs kolitt, epidermal hyperplasi, glomerulonefritt, kronisk obstruktiv lungesykdom og amyotrofisk lateralsklerose.
Også tilveiebrakt er et farmasøytisk preparat som omfatter forbindelsen ifølge tredje alternativ av oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer.
I et fjerde alternativ tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med Formel (2) eller Formel (2")
en enantiomer, diastereomer, tautomer, solvat, formulering og farmasøytisk akseptabelt salt derav,
hvor
Q<1>er valgt fra CO-NR51R52, CO-R<52>, C02R51,S02-NR51R52, S02-R<52>,NR52CO-R51og NR<52>S02-R<51>;
Q<2>er valgt fra -O-, -S-, -CR<55>=CR56-, -N=CR<56->, -CR55=N-og -N=N-;
Q<3>er valgt fra N og CR<55>;
R51og R<52>er uavhengig valgtfra H, Ci-10-alkyl, C2-io-alkenyl, C2-io-alkynyl, Co-io-alkylen-C3-io-cykloalkyl, Co-io-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, Co-10-alkylen-heteroaryl, Co-10-alkylen-aryl, hvor alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylen, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 7 substituenter uavhengig valgt fra okso, CN, OR<61>, 0-C2-6-alkylen-OR61, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, halogen, C02R<61>, CONR61R62, CONR<61>S02R62,COR<61>, SOxR61, S03H, S02NR<61>R<62>, NR<61>COR<61>, NR<61>S02R<61>, NR<61->CO-NR<61>R<62>, NR<61->S02-NR<61>R<62>, C3-6-cykloalkyl, 0-C3-6-cykloalkyl, C3-6-heterocykloalkyl, 0-C3-6-heterocykloalkyl og NR61 R62;
eller R<51>og R<52>sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, okso, CN, OR61,SOxR<61>, S03H, NR<61>S02R<61>, S02NR<61>R62, C02R<61>, CONR61R62, CONR6<1>S02R<62>, COR<61>, NR<61->CO-R<61>, NR<61->CO-NR<61>R<62>, NR<61->S02-NR<61>R<62>, NR61 R62, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, hydroksy-Ci-e-alkyl, C3-6-cykloalkyl, O-Oj-e-cykloalkyl, C3-6-heterocykloalkyl og 0-C3-6-heterocykloalkyl;
R<53>er en 6-10-leddet mono- eller bicyklisk aryl eller en 5-14-leddet mono-, bi- eller tricyklisk heteroaryl som inneholder 1 til 5 heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen som består av N, OogS,
hvor aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig valgtfra halogen, CN, Ci-e-alkyl, Ci-e-alkenyl, Ci-e-alkynyl, halogen-Ci-e-alkyl, OH, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, Co-6-alkylen-C3-io-cykloalkyl, Co-6-alkylen-0-C3-io-cykloalkyl, Co-6-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, Co-e-alkylen-COOR<81>, Co-e-alkylen-C(0)R<81>, C0-6-alkylen-C(O)N(R<81>)2, C0-6-alkylen-SO2-N(R<81>)2, C0-6-alkylen-SO2-R81, Cwr alkylen-(6-10-leddet mono- eller bicyklisk aryl), Co-e-alkylen-(6-10-leddet mono- eller bicyklisk heteroaryl),
hvor alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylen, cykloalkyl, heterocykloalkyl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, halogen, OH, okso, =N-OR<82>, N(R<81>)2, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, COOH, CON(R<81>)2, CN, NR81-COR81,C3-10-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl, 6-10-leddet mono- eller bicyklisk aryl, 6-10-leddet mono- eller bicyklisk heteroaryl,
eller hvor to nabostilte substituenter kan fullføre en 3- til 8-leddet mettet eller delvis umettet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 til 3 elementer valgt fra O, S, SO, S02eller NR<81>, hvor ringen er usubstituert eller substituert med én til fire substituenter uavhengig valgt fra halogen, okso, =N-OR<82>, OH, O-Ci-6-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, Ci-e-alkyl, C3-e-cykloalkyl og halogen-Ci-e-alkyl;
R<54>er valgt fra Co-e-alkylen-R<57>, C3-cykloalkyl-R57, O-C0-5-alkylen-R<57>, NR91-C0-5-alkylen-R<57>og SOx-Co-5-alkylen-R<57>,
hvor alkylen eventuelt er substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, OH, okso, =N-OR<82>, N(R<81>)2, O-Ci-e-alkyl, COOH, CON(R<81>)2, CN, NR<81->COR<81>, C3-6-cykloalkyl og Cs-e-heterocykloalkyl;
R55 og R<56>er uavhengig valgtfra H, halogen, CN, Ci-6-alkyl og O-Ci-6-alkyl,
hvor alkyl eventuelt er substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, OH, okso, O-Ci-3-alkyl; O-halogen-Ci-3-alkyl og C3-e-cykloalkyl;
R<57>er valgt fra Ci-10-alkyl, C3-io-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl, 6-10-leddet mono- eller bicyklisk aryl og 6-10-leddet mono- eller bicyklisk heteroaryl,
hvor alkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, OH, okso, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, cykloalkyl og heterocykloalkyl;
R<61>og R81 er uavhengig valgtfra H, Ci-e-alkyl, C3-io-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl, fenyl, 5-6-leddet heteroaryl som inneholder 1 til 4 heteroatomer uavhengig valgtfra N, O og S
hvor alkyl, cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, OH, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, fenyl, heteroaryl, halogen, NH2, NH(Ci-6-alkyl), N(Ci-6-alkyl)2, C3-io-heterocykloalkyl og C3-io-cykloalkyl, S02-Ci-3-alkyl, okso, CN,
hvor cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av Ci-6-alkyl, halogen-Ci-6-alkyl, OH, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, fenyl, heteroaryl, halogen, NH2, NH(Ci-6-alkyl), N(Ci-6-alkyl)2og Cs-io-cykloalkyl,
hvor fenyl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgtfra gruppen som består av OH, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, halogen, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, NH2, NH(Ci-6-alkyl), N(Ci-6-alkyl)2 og C3-10-cykloalkyl;
R62 og R<82>er uavhengig valgtfra H, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl og C3-io-cykloalkyl;
R<91>er valgt fra H, Ci-e-alkyl, C3-e-cykloalkyl og C3-6-heterocykloalkyl,
hvor alkyl, cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av OH, okso, CN, halogen, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-6-alkyl, C3-6-heterocykloalkyl og C3-6-cykloalkyl;
x er uavhengig valgt fra 0,1 og 2; for anvendelse ved behandling eller forebygging av en sykdom eller lidelse forbundet med hemming eller aktivering av RORy-reseptoren; med det forbehold at forbindelser med Formel (2") hvor Q<1>er NHCO-R<51>, Q<2>er svovel, Q<3>er nitrogen, R53 og R57 er eventuelt substituert aryl og R<54>er COR57, er utelukket.
I en foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av fjerde alternativ, er Q<1>valgtfra CO-NR51R<52>og NR5<2>CO-R51;Q<2>er valgt fra -O- og -S-; og Q<3>er N.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av fjerde alternativ, er R<51>valgt fra H, Ci-10-alkyl, Co-10-alkylen-C3-io-cykloalkyl og Co-io-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, hvor alkyl, alkylen, cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 7 substituenter uavhengig valgt fra okso, OR61, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, halogen, C02R<61>, CONR61R62, CONR<61>S02R<62>, COR<61>,NR6<1>COR<61>,NR6<1>S02R<61>, NR<61->CO-NR61R6<2>,NR6<1->S02-NR<61>R6<2>, C3-6-cykloalkyl, 0-C3-6-cykloalkyl, C3-6-heterocykloalkyl og 0-C3-6-heterocykloalkyl; R<52>er valgt fra gruppen som består av H, C1-6alkyl og halogen-Ci-6alkyl; eller R<51>og R<52>sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgtfra halogen, okso, CN, OR<61>, SOxR<61>, S03H, NR61S02R61, S02NR61R62, C02R61, CONR61R<62>, CONR<61>S02R<62>, COR<61>, NR<61->CO-R<61>, NR<61->CO-NR61R6<2>, NR<61->S02-NR61R6<2>, NR61 R62, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, C3-6-cykloalkyl, 0-C3-6-cykloalkyl, C3-6-heterocykloalkyl og 0-C3-6-heterocykloalkyl.
I en annen foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av fjerde alternativ, er R<53>valgt fra
hvor
R<83>er valgt fra halogen, Ci-6-alkyl, fluor-Ci-6-alkyl, Ci-4-alkylen-OH, Ci^-alkylen-CN, Ci^-alkylen-O-Ci-3-alkyl, Ci-4-alkylen-0-fluor-Ci-3-alkyl, O-Ci-e-alkyl, O-fluor-Ci-e-alkyl, C3-10-cykloalkyl, C(0)N(R87)2,
hvor alkylen er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra F, og cykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra F, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl;
R<84>er valgt fra Ci-4-alkylen-OH, Ci^-alkylen-0-Ci-3-alkyl, Ci-4-alkylen-0-fluor-Ci-3-alkyl, C3-10-cykloalkyl, C(0)N(R<87>)2, S(02)N(R<87>)2,
hvor alkylen er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra F, og cykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra F, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl;
R<86>er valgt fra Ci-6-alkyl, fluor-Ci-6-alkyl, C(0)N(R<87>)2, S(02)N(R<87>)2,
R<87>er uavhengig valgtfra H, Ci-e-alkyl, fluor-Ci-e-alkyl, Co-3-alkylen-Ci-6-cykloalkyl, C1-6-alkylen-OH, Ci-6-alkylen-0-Ci-3-alkyl, Ci-6-alkylen-CN, hvor alkylen og cykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra F, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl,
og hvor to R<87>sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra fluor, okso, Ci^-alkyl og halogen-Ci^-alkyl;
R<88>er valgt fra H, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl;
R<89>er valgt fra H, F eller OH;
X" er en annelert mettet heterocyklisk gruppe valgt fra gruppen som består av
Y" er en annelert 5- eller 6-leddet karbocyklisk gruppe, en annelert 6-leddet aryl eller en annelert 6-leddet heteroaryl som inneholder 1 til 2 nitrogenatomer, hvor den karbocykliske gruppen, aryl eller heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra fluor, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl;
Z" er en annelert 6-leddet cyklisk gruppe som danner en heteroaryl som inneholder 1 til 2 nitrogenatomer, hvor heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra fluor, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl; og m er valgt fra 1 til 4.
I enda en foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av fjerde alternativ, er R<54>valgt fra Ci-e-alkylen-R<57>, O-R<57>og S02-R57,
hvor alkylen eventuelt er substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, OH, okso, O-Ci-e-alkyl, CN og C3-e-cykloalkyl;
R<57>er valgt fra Ci-10-alkyl, C3-io-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl, 6-10-leddet mono- eller bicyklisk aryl og 6-10-leddet mono- eller bicyklisk heteroaryl,
hvor alkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, OH, okso, O-Ci-3-alkyl, O-halogen-Ci-3-alkyl, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, cykloalkyl og heterocykloalkyl.
I en foretrukket utførelsesform i kombinasjon med hvilken som helst av de ovenfor eller nedenfor nevnte utførelsesformer av fjerde alternativ, er sykdommen eller lidelsen som er forbundet med hemming eller aktivering av RORy-reseptoren, valgt fra gruppen som består av revmatoid artritt, ankyloserende spondylitt, lupus erythematosus, psoriasis, atopisk eksem, inflammatoriske tarmsykdommer, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, astma, multippel sklerose, diabetes type 1, amyotrofisk lateralsklerose, Th17-mediert vevsinflammasjon, eller med autoimmun etiologi eller en hudsykdom med assosierte symptomer så som smerte, kløe eller ekskoriasjoner.
Også tilveiebrakt er et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og en farmasøytisk akseptabel bærer eller tilsetningsmiddel.
I sammenheng med foreliggende oppfinnelse betyr "Ci-10-alkyl" en mettet alkylkjede som har 1 til 10 karbonatomer som kan være rettkjedet eller forgrenet. Eksempler omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, ferf-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl og decyl.
Betegnelsen "halogen-Ci-10-alkyl" betyr at ett eller flere hydrogenatomer i alkylkjeden blir erstattet med et halogen. Et foretrukket eksempel på dette er CF3.
"C2-io-alkenyl" betyr en alkylkjede som har 1 til 10 karbonatomer, som kan være rettkjedet eller forgrenet og som inneholder minst én karbon til karbon-dobbeltbinding. Eksempler omfatter etenyl, propenyl, decenyl, 2-metylenheksyl og (2E,4E)-heksa-2,4-dienyl.
"C2-io-alkynyl" betyr en alkylkjede som har 1 til 10 karbonatomer, som kan være rettkjedet eller forgrenet og som inneholder minst én karbon til karbon-trippelbinding. Eksempler omfatter etynyl, propynyl og decynyl.
Et "Co-10-alkylen" betyr at den respektive gruppe er divalent og binder den tilknyttede resten til den resterende del av molekylet. I sammenheng med foreliggende oppfinnelse skal videre "Co-alkylen" representere en binding. Det samme gjelder for divalent C3-cykloalkylen.
En C3-io-cykloalkylgruppe eller C3-io-karbocyklisk gruppe betyr et mettet eller delvis umettet mono-, bi- eller multicyklisk ringsystem som omfatter 3 til 10 karbonatomer. Eksempler omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheksenyl, bicyklo[2,2,2]oktyl, bicyklo[2,2,1]heptyl, adamantyl og pentacyklo[4,2,0,02'5,03'8,04'<7>]oktyl.
En C3-io-heterocykloalkylgruppe betyr en mettet eller delvis umettet 3- til 10-leddet mono-, bi-eller multicyklisk karbonring hvor 1, 2 eller 3 karbonatomer er erstattet med henholdsvis 1, 2 eller 3 heteroatomer, hvor heteroatomene er uavhengig valgt fra N, O, S, SO og SO2. Eksempler omfatter epoksidyl, oksetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl tetrahydropyranyl, 1,4-dioksanyl, morfolinyl, 4-kinuklidinyl, 1,4-dihydropyridinyl og 3,6-dihydro-2H-tiopyranyl. C3-io-heterocykloalkylgruppen kan være tilkoblet via et karbon- eller nitrogenatom.
Et 5-14-leddet mono-, bi- eller tricyklisk heteroaromatisk ringsystem (i søknaden også kalt heteroaryl) som inneholder opptil 4 heteroatomer, betyr en monocyklisk heteroaromatisk ring så som pyrrolyl, imidazolyl, furanyl, tiofenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, triazolyl, oksadiazolyl og tiadiazolyl. Det betyr videre et bi- eller tricyklisk ringsystem hvor heteroatomet/ene kan foreligge i én eller begge ringer som omfatter brohode-atomene. Eksempler omfatter kinolinyl, isokinolinyl, kinoksalinyl, benzimidazolyl, benzisoksazolyl, benzodioksanyl, benzofuranyl, benzoksazolyl, indolyl, indolizinyl, pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl og dibenzo[b,d]furanyl. Nitrogen- eller svovelatomet i heteroarylsystemet kan eventuelt også være oksidert til det tilsvarende A/-oksid, S-oksid eller S,S-dioksid. Hvis ikke annet er angitt, kan heteroarylsystemet være tilkoblet via et karbon-eller nitrogenatom. Eksempler på A/-bundne heterocykliske grupper er
Et 6-10-leddet mono- eller bicyklisk aromatisk ringsystem (i søknaden også kalt aryl) betyr en aromatisk cyklisk karbongruppe så som fenyl eller naftalenyl.
Betegnelsen "A/-oksid" betyr forbindelser hvor nitrogenet i det heteroaromatiske systemet (fortrinnsvis pyridinyl) er oksidert. Slike forbindelser kan oppnås på kjent måte ved omsetning av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse (så som i en pyridinylgruppe) med H2O2eller en persyre i et inert løsningsmiddel.
Halogen er valgtfra fluor, klor, brom og jod.
Videre er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelsedelvis utsatt for tautomerisme. Hvis for eksempel en heteroaromatisk gruppe som inneholder et nitrogenatom i ringen, er substituert med en hydroksygruppe på karbonatomet i nabostilling til nitrogenatomet, kan følgende tautomerisme forekomme:
En C3-io-cykloalkyl- eller C3-io-heterocykloalkylgruppe kan være lineært eller spirocyklisk tilkoblet, f.eks. når cykloheksan er substituert med heterocykloalkylgruppen oksetan, er følgende strukturer mulig:
Det vil forstås av fagfolk at når listene over alternative substituenter omfatter elementer som, på grunn av deres valens eller andre grunner, ikke kan anvendes for substitusjon av en bestemt gruppe, skal listen leses på bakgrunn av fagkunnskap og omfatte bare de elementer av listen som er egnet for substitusjon av den bestemte gruppen.
Forbindelsene som blir anvendt i foreliggende oppfinnelse, kan være i form av et farmasøytisk akseptabelt salt eller et solvat. Betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" viser til salter fremstilt fra farmasøytisk akseptable ikke-toksiske baser eller syrer, som omfatter uorganiske baser eller syrer og organiske baser eller syrer. Dersom forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder én eller flere sure eller basiske grupper, omfatter oppfinnelsen også deres tilsvarende farmasøytiske eller toksikologisk akseptable salter, spesielt deres farmasøytisk anvendbare salter. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som inneholder sure grupper, kan altså anvendes ifølge oppfinnelsen for eksempel som alkalimetallsalter, jordalkalimetallsalter eller ammoniumsalter. Mer nøyaktige eksempler på slike salter omfatter natriumsalter, kaliumsalter, kalsiumsalter, magnesiumsalter eller salter med ammoniakk eller organiske aminer så som for eksempel etylamin, etanolamin, trietanolamin eller aminosyrer. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som inneholder én eller flere basiske grupper, dvs. grupper som kan være protonerte, kan anvendes ifølge oppfinnelsen i form av deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer. Eksempler på egnede syrer omfatter hydrogenklorid, hydrogenbromid, fosforsyre, svovelsyre, salpetersyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalendisulfonsyrer, oksalsyre, eddiksyre, vinsyre, melkesyre, salicylsyre, benzosyre, maursyre, propionsyre, pivalinsyre, dietyleddiksyre, malonsyre, ravsyre, pimelinsyre, fumarsyre, maleinsyre, eplesyre, sulfaminsyre, fenylpropionsyre, glukonsyre, askorbinsyre, isonikotinsyre, sitronsyre, adipinsyre og andre syrer som er kjente for fagfolk på området. Hvis forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse samtidig har sure og basiske grupper i molekylet, omfatter oppfinnelsen omfatter også, i tillegg til de nevnte saltformer, indre salter eller betainer (zwitterioner). De respektive salter kan oppnås ved vanlige metoder som er kjente for fagfolk på området, som for eksempel ved å bringe disse i kontakt med en organisk eller uorganisk syre eller base i et løsningsmiddel eller dispergeringsmiddel, eller ved anionebytting eller kationebytting med andre salter. Foreliggende oppfinnelse omfatter også alle salter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som, på grunn av lav fysiologisk forlikelighet, ikke er egnet for direkte anvendelse i farmasøytiske midler, men som kan anvendes for eksempel som mellomprodukter for kjemiske reaksjoner eller for fremstilling av farmasøytisk akseptable salter.
I praktisk anvendelse kan forbindelsene som blir anvendt i foreliggende oppfinnelse, kombineres som den aktive bestanddel i intim blanding med en farmasøytisk bærer i henhold til konvensjonelle farmasøytiske formuleringsteknikker. Bæreren kan ha en rekke former avhengig av den ønskede preparatformulering for administrering, f.eks. oral eller parenteral (inkludert intravenøs). Ved fremstillinge av preparatene for oral doseform, kan det anvendes hvilke som helst av de vanlige farmasøytiske medier, som for eksempel vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksmidler, konserveringsmidler, fargemidler og lignende for orale, flytende preparater, som for eksempel suspensjoner, eliksirer og løsninger; eller bærere så som stivelser, sukkere, mikrokrystallinsk cellulose, fortynningsmidler, granuleringsmidler, glattemidler, bindemidler, desintegreringsmidler og lignende for orale, faste preparater, så som for eksempel pulvere, harde og myke kapsler og tabletter, hvor faste, orale preparater er foretrukket fremfor flytende preparateter.
Fordi de er enkle å administrere, representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale doseenhetsformer, hvor det er opplagt at faste farmasøytiske bærere blir anvendt. Om ønskelig kan tabletter belegges ved standard vandige eller ikke-vandige teknikker. Slike sammensetninger og preparater bør inneholde minst 0,1 prosent aktiv forbindelse. Prosentdelen av aktiv forbindelse i disse preparatene kan selvfølgelig variere, og det er hensiktsmessig at den er mellom ca. 2 prosent til ca. 60 prosent av enhetens vekt. Mengden av aktiv forbindelse i slike terapeutisk anvendelige preparater er slik at en effektiv dose vil oppnås. De aktive forbindelser kan også administreres intranasalt, som for eksempel via væskedråper eller spray.
Tablettene, pillene, kapslene og lignende kan også inneholde et bindemiddel så som tragantgummi, akasie, maisstivelse eller gelatin; tilsetningsmidler så som dikalsiumfosfat; et desintegreringsmiddel så som maisstivelse, potetstivelse, alginsyre; et glattemiddel så som magnesiumstearat; og et søtningsmiddel så som sukrose, laktose eller sakkarin. Når en doseenhetsform er en kapsel, kan den, i tillegg til materialer av typen ovenfor, inneholde en flytende bærer så som en fettaktig olje.
Forskjellige andre materialer kan foreligge som belegg eller for å modifisere den fysiske form av doseenheten. Tabletter kan for eksempel belegges med skjellakk, sukker eller begge deler. En sirup eller eliksir kan, i tillegg til den aktive bestanddel, inneholde sukrose som et søtningsmiddel, metyl- og propylparabener som konserveringsmidler, et fargemiddel og et smaksmiddel så som kirsebær- eller appelsinsmak.
Forbindelsene som blir anvendt i foreliggende oppfinnelse kan også administreres parenteralt. Løsninger eller suspensjoner av disse aktive forbindelser kan fremstilles i vann som er hensiktsmessig blandet med et overflateaktivt middel så som hydroksypropylcellulose. Dispersjoner kan også fremstilles i glycerol, flytende polyetylenglykoler og blandinger derav i oljer. Under vanlige betingelser for oppbevaring og anvendelse, inneholder disse preparatene et konserveringsmiddel for å forhindre veksten av mikroorganismer.
De farmasøytiske formene som er egnet for injeksjon, omfatter sterile, vandige løsninger eller dispersjoner og sterile pulvere for ekstemporær fremstilling av sterile, injiserbare løsninger eller dispersjoner. I alle tilfeller må formen være steril og så flytende at den enkelt kan håndteres med sprøyte. Den må være stabil under betingelsene for fremstilling og oppbevaring og må konserveres mot den kontaminerende virkning av mikroorganismer så som bakterier og sopper. Bæreren kan være et løsningsmiddel eller dispersjonsmedium som inneholder for eksempel vann, etanol, polyol (f.eks. glycerol, propylenglykol og flytende polyetylenglykol), egnede blandinger derav og vegetabilske oljer.
En hvilken som helst egnet administreringsmåte kan anvendes for å gi et pattedyr, spesielt et menneske, en effektiv dose av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. Administreringsmåten kan være for eksempel oral, rektal, topisk, parenteral (inkludert intravenøs), okulær, pulmonal, nasal og lignende. Doseformer omfatter tabletter, sugetabletter, dispersjoner, suspensjoner, løsninger, kapsler, kremer, salver, aerosol- preparater og lignende. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse blir fortrinnsvis administrert oralt.
Den effektive dosen av aktiv bestanddel som blir anvendt, kan variere avhengig av den bestemte forbindelsen som anvendes, administreringsmåten, lidelsen som behandles og alvorlighetsgraden av lidelsen som behandles. En slik dose kan enkelt bestemmes av fagfolk på området.
Ved behandling eller forebygging av RORy-medierte tilstander som forbindelser med Formel (1), (<V>), (2), (2"), (100), (100"), (200) og (200") er indisert for, blir generelt tilfredsstillende resultater oppnådd når forbindelsene blir administrert i en daglig dose på fra ca. 0,1 milligram til ca. 100 milligram pr. kg. av pattedyrets kroppsvekt, fortrinnsvis gitt som en enkelt daglig dose eller i oppdelte doser to til seks ganger pr. dag eller i en form med forlenget frigjøring. For de fleste store pattedyr er den totale daglige dosen fra ca. 1,0 milligram til ca. 1000 milligram, fortrinnsvis fra ca. 1 milligram til ca. 50 milligram. For et voksent mennekse på 70 kg vil den totale daglige dosen generelt være fra ca. 7 milligram til ca. 350 milligram. Dette doseregimet kan justeres for å gi den optimale terapeutiske respons.
Foreliggende oppfinnelse beskriver modulatorer, i det følgende også kalt ligander, som bindes til RORy-reseptoren. Det er overraskende funnet at forbindelser med Formel (1), (1"), (2), (2"),
(100), (100"), (200) og (200") virker som modulatorer av RORy-reseptoren.
Betegnelsen "modulator av RORy-reseptoren" omfatter hemming eller aktivering av RORy-reseptoren, hvor hemming er foretrukket.
RORy-reseptoren er antatt å medvirke i tymocyttutvikling, og modulatorene som er beskrevet her, kan derfor være anvendelige ved behandling av inflammatoriske hudsykdommer så som atopisk eksem og psoriasis. Det er videre foreslått at nedmodulering av transkripsjonen RORy-aktivitet med en ligand kan resultere i et skift av immunresponsen mot en respons av Th2-type, som kan være fordelaktig ved behandling av visse allergiske, inflammatoriske tilstander så som revmatoid artritt, systemisk lupus erythomatosis, inflammatorisk tarmsykdom (Crohns sykdom) og multippel sklerose (Tesmer et. al., Immunol. Rev. 2008, 223:97).
Forbindelsene med Formel (1), (1"), (2), (2"), (100), (100"), (200) og (200") oppviser antagonistisk aktivitet, med hensyn til den doseavhengige modulering av den konstitutive interaksjon mellom det RORy-ligand-bindende domene og peptider avledet fra ko-aktivatorer så som SRC-1, FELLE 220 eller TIF-2.
Det er overraskende funnet at interaksjonen mellom RORy-ligand-bindende domene og peptidene kan bestemmes ved et homogent FRET-basert, ligand-detekterende assay. Enda mer overraskende var identifiseringen av forbindelser med Formel (1), (1"), (2), (2"), (100), (100"), (200) og (200') som ligander for RORy.
Identifiseringen av høyaffinitetsligander for RORy med agonistiske og antagonistiske egenskaper, er basisen som gjør eksperter på området i stand til å etablere assays for identifisering av nye agonistiske og antagonistiske RORy-ligander fra biblioteker over små molekyler. Identifiseringen av ligander som bindes til og modulerer aktiviteten til RORyl og RORy2, er første obligatoriske trinn for å utvikle nye småmolekyl-baserte medisiner med et potensiale for kunne utvikles for behandling av sykdommer som er direkte eller indirekte kontrollert av aktiviteten til RORyl eller RORy2. Slike sykdommer omfatter, men er ikke begrenset til inflammatoriske sykdommer, astma, revmatoid artritt, autoimmune sykdommer eller sykdommer med en autoimmun komponent, så som systemisk lupus erythomatosis, inflammatorisk tarmsykdom (Crohns sykdom), ulcerøs kolitt, inflammatoriske hudsykdommer så som atopisk eksem eller psoriasis, multippel sklerose eller lignende sykdommer.
Et annet aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringer kombinasjonsterapi. Tiazoler og relaterte forbindelser (f.eks. en forbindelse med Formel (1), (<V>), (2), (2"), (100), (100"), (200) og (200')) eller deres farmasøytisk akseptable salter kan anvendes i kombinasjon med ytterligere terapeutiske midler for å behandle medisinske lidelser, så som medisinske lidelser forbundet med utilstrekkelig IL-17-bane-aktivitet. Eksempler på ytterligere terapeutiske midler omfatter for eksempel (1) en TNF-a-inhibitor; (2) en ikke-selektiv COX-1/COX-2-inhibitor; (3) en selektiv COX-2-inhibitor, så som celecoxib og rofecoxib; (4) andre midler for behandling av inflammatorisk sykdom og autoimmun sykdom som omfatter for eksempel metotrexat, leflunomid, sulfasalazin, azatioprin, penicillamin, bucillamin, actarit, mizoribin, lobenzarit, hydroksyklorkin, d-penicillamin, aurotiomalat, auranofin, parenteralt gull, oralt gull, cyklofosfamid, Lymphostat-B, en BAFF/APRIL-inhibitor, CTLA-4-lg eller et mimetikum av CTLA-4-lg; (5) en leukotrienbiosyntese-inhibitor, så som en 5-lipoksygenase (5-LO)-inhibitor eller en antagonist av 5-lipoksygenase-aktiverende protein (FLAP-antagonist); (6) en LTD4-reseptorantagonist; (7) en inhibitor av fosfodiesterase type IV (PDE-IV-inhibitor), så som cilomilast (Ariflo) eller roflumilast; (8) en antihistamin Hi-reseptorantagonist; (9) en a1- og a2-adrenoceptoragonist; (10) et antikolinergt middel; (11) en (3-adrenoceptoragonist; (12) et mimetikum av insulin-lignende vekstfaktor type I (IGF-1- mimetikum); (13) et glukokortikoid; (14) en kinase-inhibitor så som en inhibitor av en Janus-kinase (f.eks. JAK1 og/eller JAK2 og/eller JAK3 og/eller TYK2), p38 MAPK, Syk eller IKK2; (15) et biologosk B-celle-mål så som rituximab; (16) en selektiv ko-stimulerende modulator så som abatacept; (17) en interleukin-inhibitor eller interleukinreseptor-inhibitor, såsom IL-1 -inhibitoren anakinra, IL-6-inhibitoren tocilizumab og IL12/IL-23-inhibitoren ustekimumab; (18) et anti-IL17-antistoff, anti-IL21 antistoff eller anti-IL22 antistoff (19); en S1P1-agonist, så som fingolimod; (20) et interferon, så som interferon beta 1; (21) en integrin-inhibitor så som natalizumab; (22) en mTOR-inhibitor så som rapamycin, cyklosporin og takrolimus; (23) et ikke-steroid antiinflammatorisk middel (NSAID), så som propionsyrederivater (alminoprofen, benoksaprofen, bukloksinsyre, karprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproxen, oksaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, tiaprofensyre og tioksaprofen), eddiksyrederivater (indometacin, acemetacin, alclofenac, klidanac, diklofenac, fenklofenac, fenklozinsyre, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacin og zomepirac), fenaminsyrederivater (flufenamsyre, meclofenamsyre, mefenamsyre, niflumsyre og tolfenamsyre), bifenylkarboksylsyrederivater (diflunisal og flufenisal), oxicamer (isoxicam, piroxicam, sudoxicam og tenoxican), salicylater (acetylsalicylsyre, sulfasalazin) og pyrazoloner (apazon, bezpiperylon, feprazon, mofebutazon, oksyfenbutazon, fenylbutazon); (24) en NRF2-baneaktivator, så som fumarsyrederivatet BG-12; og (25) en kjemokin- eller kjemokinreseptor-inhibitor, så som en CCR9-antagonist.
Mengden tiazol eller relatert forbindelse (f.eks. en forbindelse med Formel (1), (1"), (2), (2"),
(100), 100"), (200) og (200')) og ytterligere terapeutisk middel og den relative timing for administrering kan velges for å oppnå en ønsket kombinert terapeutisk effekt. For eksempel ved administrering av en kombinasjonsterapi til en pasient med behov for slik administrering, kan de terapeutiske midler i kombinasjonen eller et farmasøytisk preparat eller preparater som omfatter de terapeutiske midler, administreres i en hvilken som helst rekkefølge, som for eksempel sekvensielt, overlappende, samtidig, på samme tidspunkt og lignende. Videre kan for eksempel en tiazol eller relatert forbindelse administreres i en tidsperiode når det/de ytterligere terapeutiske middel/midler utøver den profylaktiske eller terapeutisk effekt, eller omvendt.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved en kombinasjon av metoder som er kjente innefaget, inkludert metodene som er beskrevet i Skjema I til V nedenfor.
Skjema I viser a-bromering av keton A-I (R4 = (CR<8>R<8>)R<40>) eller ester A-I (R4 =OR40), hvilket gir forbindelse A-H. Påfølgende cyklisering som tidligere beskrevet i US2005/065189 eller WO2007/079186, ved anvendelse av etyl-2-amino-2-tioksoacetat, gir tiazol A-lll, som kan bromeres (f.eks. med 1,3-dibrom-5,5-dimetylhydantoin), hvilket gir bromid A-IV. Forsåpning ved anvendelse av en vandig base (f.eks. 1N NaOH) og kobling av amin HNR1R2 gir mellomprodukt A-V, som deretter gir opphav til målforbindelse A-VI ved Pd-katalysert reaksjon (f.eks. Suzuki-kobling) ved anvendelse av en egnet boronsyre eller boronsyreester. Tiazoleno-isomeren kan fremstilles på lignende måte.
Sulfonamid-derivatene kan fremstilles som vist i Skjema II. Igjen gir a-bromering av et keton mellomprodukt B-ll, som kan cykliseres til tiazol B-lll ved anvendelse av formamid og fosforsulfid. Innføring av sulfonamid-gruppen kan gjennomføres via bromering B-IV), Br-SH-utveksling B-V) og oksidasjon av tiolgruppen med NCS til en sulfonylkloridgruppe og til slutt omsetning med amin HNR<1>R<2>, hvilket gir målforbindelse B-VI. Det er beskrevet en alternativ metode hvor det anvendes et Grignard-reagens, i Bioorg. Med. Chem. 2009, 17:1307. Den tilsvarende tiazolo-isomer kan fremstilles på lignende måte.
I Skjema III vises en syntesemetode for oksazoler ifølge foreliggende oppfinnelse, hvor R<104>er i 4-stilling og R<103>i 5-stilling i oksazol-ringen. Syntesen starter med en alkylering av (p-tolylsulfonyl)metyl-isocyanid (TosMIC) for å oppnå mellomprodukt C-l. En påfølgende cylokondensering med aldehyd R<103>CHO gir oksazol-mellomprodukter C-ll. Innføring av en karboksylsyreestergruppe i 2-stilling i oksazol-ringen kan oppnås ved først bromering (f.eks. omsetning med NBS) og deretter Pd-katalysert karbonylering, fortrinnsvis med en lavere alkohol som løsningsmiddel. Esteren kan videre omdannes til karboksamider ved standardmetoder som er kjente innen faget.
I Skjema IV vises syntesen av oksazoler ifølge foreliggende oppfinnelse, hvor R<103>er i 4-stilling og R<104>i 5-stilling. Det aromatiske aldehydet R103CHO blir omsatt med formamid i nærvær av TMSCI og deretter med tosylsulfinsyre for å danne mellomprodukt D-l, som dehydratiseres for å danne det substituerte TosMIC-mellomprodukt D-ll. Etter en cyklokondensering med R<104>CHO, kan 2-stilling i oksazol-ringen substitueres som vist i Skjema III. Alternativt kan oksazol-ringen metalleres og deretter omsettes med etylklorformiat for å innføre esterfunksjonaliteten, som kan omdannes til karboksamider ved standardmetoder som er kjente innen faget.
Skjema V
En alternativ metode for syntesec av oksazoler medR10<3>i 4-stilling og R<104>i 5-stilling, er vist i Skjema V. Et aldehyd R<104>CHO kan omdannes til aminohydroksy-mellomproduktet E-I i en sekvens av f.eks. cyanohydrin-dannelse fulgt av nitril-reduksjon. /V-acylering av E-I med etyl-2-klor-2-oksoacetat fører til E-I I, som kan oksideres til cykliseringsforløper E-lll. Behandling av E-lll med et dehydreringsreagens som f.eks. POCI3, fører til dannelsen av det heterocykliske mellomprodukt E-IV. Pd-katalysert kobling med R<103->Br gir mellomprodukt D-IV.
For tiofen- og furan-derivatene kan substitusjoner på skjelettet gjennomføres på lignende måte.
Forkortelser
Ac acetyl
ACN acetonitril AIBN azobisisobutyronitril
B2Pin24,4,4,,4,,5,5,5,,5,-oktametyl-2,2,-bi-1,3,2-dioksaborolan m-CPBA mefa-klorperbenzosyre CC kromatografi på silikagel
Cy cykloheksyl
DAST dietylaminosvoveltrifluorid
dba dibenzylidenaceton DBH 1,3-dibrom-5,5-dimetylhydantoin DCM diklormetan
DIPEA diisopropyletylamin
DMA dimetylacetamid
DMF N,N-dimetylformamid
dppf 1,1 '-bis(difenylfosfino)ferrocen DPPP 1,3-bis(difenylfosfino)propan DTBPy 2,6-di-tert-butylpyridin
EA etylacetat
HATU 0-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium
heksafluorfosfat
MTBE ferf-butylmetyleter
NBS N-bromsuccinimid
NCS N-klorsuccinimid
PCC pyridiniumklorkromat
Pin pinacolato (OCMe2CMe20)
PivOH pivalinsyre
PE petroleter
prep. preparativ
TEMPO (2,2,6,6-tetrametylpiperidin-1 -yl)oksyl
TFA trifluoreddiksyre
THF tetrahydrofuran
TLC tynnsjiktskromatografi
Eksperimentell del
Fremstillingseksempel P1
Trinn 1: 4- brom- 2- tefr- butylanilin ( P1a)
En løsning av NBS (218 mg, 1 mmol) i DMF ble tilsatt en løsning av 2-ferf-butylanilin (149 mg, 1 mmol) i DMF ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur, deretter ble vann (30 ml) tilsatt og blandingen ble ekstrahert med EA (150 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvann og tørket over Na2S04og ble konsentrert og renset ved CC (heksan/EA = 3/1), hvilket ga forbindelse P1a (180 mg, 79%).
Trinn 2: 4- brom- 2- etrf- butvlbenzen- 1- sulfonylklorid ( P1b)
4-brom-2-fefr-butylanilin P1a (20 mmol) ble satt til en blanding av kons. HCI (11,2 ml) og AcOH (2,24 ml) ved -10°C. En løsning av NaN02(1,52 g, 22 mmol) i en minimal mengde vann ble tilsatt denne blandingen dråpevis ved -10°C. Etter omrøring i 45 min ved -10°C ble diazoniumsalt-løsningen oppnådd. S02-gass ble boblet inn i AcOH (22,4 ml) i en tre-halset kolbe inntil metning (30 min). Deretter ble CuCI (0,49 g, 0,49 mmol) tilsatt, og omrøringen ble fortsatt inntil blandingen ble grønn. Kolben ble plassert i et isbad, og diazoniumsalt-løsningen ble tilsatt dråpevis ved 5°C. Etter fullført tilsetning ble blandingen omrørt natten over ved romtemperatur og hellet i isvann. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga forbindelsen P1b(45%).
Trinn 3: 4- brom-/ V, 2- di- tert- butylbenzensulfonamid ( P1c)
Forbindelse P1b (1,0 mmol) og NEt.3 (2,0 mmol) ble satt til en løsning av 2-metylpropan-2-amin (88 mg, 1,2 mmol) i toluen (20 ml). Blandingen ble omrørt i 4 timer ved tilbakeløp og ble inndampet, hellet i vann og ekstrahert med EA. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og inndampet, hvilket ga forbindelse P1c som et fast stoff
(330 mg, 85%)
Trinn 4: A/, 2- di- tetr- butvl- 4-( 4, 4. 5, 5- tetrametyl- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- vl) benzensulfonamid ( PD En kolbe med Pd(dppf)CI2(30 umol), KOAc (294 mg, 3,0 mmol) og forbindelse P1c (279 mg, 1,0 mmol) ble spylt med N2, og deretter ble 1,4-dioksan (6 ml) og B2Pin2(1,2 mmol) tilsatt. Etter omrøring ved 80°C i en passende tidsperiode, ble produktet ekstrahert med benzen, vasket med vann og tørket over MgS04. Kugelrohr-destillering under vakuum ga forbindelse P1 (200 mg, 50%).
Fremstillingseksempel P1/ 1 til P1/ 2
Ved anvendelse av lignende prosedyrer som beskrevet i Fremstillingseksempel P1, ble følgende forbindelse fremstilt:
Trinn 1: 1- brom- 3-( etrt- butvl)- 5-( prop- 1- en- 2- yl) benzen ( P2a)
En løsning av 1,3-dibrom-5-(ferf-butyl)benzen (2,92 g, 10 mmol) i dioksan (20 ml) ble tilsatt Pd(PPh3)4(3,0 g, 2,6 mmol), prop-1-en-2-ylboronsyre (1,0 g, 12 mmol), K2C03(2,8 g, 20 mmol) og H20 (1 ml) under N2. Den resulterende blandingen ble omrørt ved 90°C natten over og ble konsentrert og renset ved CC (heksan), hvilket ga forbindelse P2a (2,5 g, 100%; 80% av GC/MS) som en væske.
Trinn 2: 1- brom- 3-( tefr- butvl)- 5-( 1- metvlcvklopropyl) benzen ( P2b)
En løsning av Et2Zn (20 ml 1M løsning i heksaner, 20 mmol) i tørr DCM (20 ml) ble ved 0°ble tilsatt nylig destillert TFA (1,8 ml, 20 mmol) i DCM (20 ml) over en periode på ca. 30 min. Den grå blandingen ble omrørt ved 0°C i 20 min, og deretter ble CH2I2(2,0 ml, 20 mmol) oppløst i DCM (20 ml) satt til reaksjonskolben ved bruk av sprøyte. Den resulterende oppslemmingen ble omrørt i 20 min, før tilsetning av forbindelse P2a (2,5 g, 10 mmol) oppløst i DCM (15 ml). Oppslemmingen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 30 min og ble behandlet med mettet NhUCI (50 ml) og ekstrahert med heksaner. De samlede organiske lag ble tørket over MgS04. Inndamping og rensing ved CC (heksan) ga forbindelse P2b (1,6 g, 60%) som en fargeløs olje.
Trinn 3: 2-( 3-( tert- Butvl)- 5-( 1- metvlcvklopropyl) fenvl)- 4, 4, 5, 5- tetrametvl- 1, 3, 2- dioksaborolan
( P2)
En suspensjon av forbindelse P2b (1,6 g, 70 mmol), B2Pin2(3,0 g, 15 mmol), KOAc (2,32 g, 24 mmol) i dioksan (40 ml) ble tilsatt Pd(dppf)Cb (0,16 g) under N2. Blandingen ble oppvarmet til 100°C i 16 timer og ble inndampet og renset ved CC (PE/EA = 4/1), hvilket ga forbindelse P2 (1,5 g, 68%) som et hvitt, fast stoff.
Fremstillingseksempel P3
Trinn 1: 1- brom- 3-( prop- 1- en- 2- vl)- 5-( trifluormetyl) benzen ( P3a)
En løsning av 1,3-dibrom-5-(trifluormetyl)benzen (3,03 g, 10 mmol) i dioksan (20 ml) ble tilsatt Pd(PPh3)4(300 mg, 0,26 mmol), prop-1-en-2-ylboronsyre (1,0 g, 12 mmol), K2C03(2,8 g, 20 mmol) og vann (1 ml) under N2. Blandingen ble omrørt ved 90°C natten over og ble konsentrert og renset ved CC (heksan), hvilket ga forbindelse P3a (1,9 g, 71%) som en olje.
Trinn 2: 1- brom- 3-( 1- metvlcvklopropyl)- 5-( trifluormetvl) benzen ( P3b)
En løsning av Et.2Zn (4 ml 1,0 M løsning i heksaner, 4 mmol) i tørr DCM (4 ml) ble ved 0°C tilsatt nylig destillert TFA (0,36 ml, 4 mmol) i DCM (4 ml) meget langsomt (ca. 30 min). Den grå blandingen ble omrørt ved 0°C i 20 min under tilsetning av CH2I2(0,4 ml, 4 mmol) i DCM (4 ml) og ble omrørt i ytterligere 20 min før forbindelse P3a (0,53 g, 2 mmol) oppløst i DCM (3 ml), ble tilsatt. Oppslemmingen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 30 min og ble behandlet med mettet NH4CI (5 ml) og ekstrahert med heksaner. De samlede organiske lag ble tørket (MgS04), inndampet og renset ved CC (heksan), hvilket ga P3b (300 mg, 46%) som en fargeløs olje.
Trinn 3: 4, 4, 5, 5- tetrametvl- 2-( 3-( 1- metvlcvklopropvl)- 5-( trifluormetvl) fenyl)- 1. 3, 2- dioksaborolan
( P3)
En suspensjon av forbindelse P3b (300 mg, 1,0 mmol), B2Pin2(380 mg, 1,5 mmol), KOAc (290 mg, 3 mmol) i dioksan (5 ml) ble tilsatt Pd(dppf)Cl2(20 mg) under N2. Blandingen ble oppvarmet til 100°C i 16 timer og ble inndampet og renset ved CC (PE/EA = 4/1), hvilket ga forbindelse P3 (200 mg, 68%) som et hvitt, fast stoff.
Fremstillingseksempel P4
Trinn 1: 2- amino- 5- brombenzonitril ( P4a)
En løsning av 2-aminobenzonitril (14,9 g, 100 mmol) ble tilsatt en løsning av NBS (17,8 g, 100 mmol) i DMF ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur, deretter ble vann (30 ml) tilsatt og blandingen ble ekstrahert med Et.20 (3 * 250 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, konsentrert og renset ved CC, hvilket ga forbindelse P4a (19 g, 83%).
Trinn 2: 4- brom- 2- cvanobenzen- 1- sulfonvlklorid ( P4b)
Forbindelse P4a (10 g, 51 mmol) ble satt til en blanding av kons. HCI (28 ml) og AcOH (5,6 ml) ved -10°C. Deretter ble en løsning av NaN02(3,8 g, 55 mmol) i en minimal mengde vann tilsatt dråpevis ved -10°C. Etter omrøring i 45 min ved -10°C ble en diazoniumsalt-løsning oppnådd. S02-gass ble boblet inn i AcOH (56 ml) inntil metning (60 min). Deretter ble CuCb (3
g) tilsatt, og omrøringen ble fortsatt inntil blandingen ble grønn. Kolben ble plassert i et isbad, og diazoniumsalt-løsningen ble tilsatt dråpevis ved 5°C. Etter fullført tilsetning ble blandingen
omrørt natten over ved romtemperatur og hellet i isvann. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga den rå forbindelsen P4b (9 g, 71%)
Trinn 3: 4- brom-/ V-( etrf- butyl)- 2- cvanobenzensulfonamid ( P4c)
En løsning av forbindelse P4b (5,0 g, 18 mmol) i pyridin (20 ml) ble tilsatt 2-metylpropan-2-amin (3,3 g, 45 mmol), og reaksjonen ble spylt med N2, oppvarmet ved 50°C i 1 time, avkjølt og konsentrert. Residuet ble renset ved CC (DCM/MeOH = 100/1), hvilket ga forbindelse P4c (3,0 g, 53%) som et gult, fast stoff.
Trinn 4: 2- acetvl- 4- brom-/ V-( tetr- butyl) benzensulfonamid ( P4d)
En suspensjon av forbindelse P4c (2 g, 6,3 mmol) i THF (20 ml) ble langsomt satt til MeMgBr (6,3 ml, 3M i Et20, 19 mmol), og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer, plassert i et isbad og 6N HCI (58 ml) ble langsomt tilsatt. Blandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløp, avkjølt, gjort alkalisk ved tilsetning av fast Na2C03og ekstrahert med EA. De samlede organiske faser ble tørket over Na2S04, inndampet og renset ved CC (n-heptan/EA = 100/0 til 60/40), hvilket ga forbindelse P4d (0,6 g, 34%).
Trinn 5: 4- brom- A/-( tert- butyl)- 2-( 2- hvdroksvpropan- 2- vl) benzensulfonamid ( P4e)
Forbindelse P4d (200 mg, 0,60 mmol) ble oppløst i THF (15 ml) ved 0°C. En 3M løsning av MeMgBr i Et^O (1 ml, 3,0 mmol) ble tilsatt langsomt, reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter ble en ny porsjon MeMgBr i Et^O (1 ml, 3,0 mmol) tilsatt. Blandingen ble inndampet, fortynnet med vann (20 ml) og ekstrahert med Et^O. Det organiske laget ble tørket over MgSCv» og ble filtrert, inndampet og renset ved HPLC (DCM/MeOH = 100/0 til 70/30), hvilket ga forbindelse P4e (100 mg, 39%; 47% renhet).
Trinn 6: A/-( tert- butvl)- 2-( 2- hvdroksvpropan- 2- vl)- 4-( 4, 4, 5, 5- tetrametyl- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2-<y>Dbenzensulfonamid ( P4)
En løsning av forbindelse P4e (200 mg, 0,57 mmol), Pin2B2(290 mg, 1,14 mmol) og KOAc (160 mg, 1,7 mmol) i dioksan (10 ml) ble ved romtemperatur og under N2tilsatt Pd(dppf)Cl2(42 mg, 0,05 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og ble deretter oppvarmet til 110°C i 2 timer, fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med EA. De samlede organiske lag ble konsentrert og renset ved CC(PE/EA = 5/1), hvilket ga forbindelse P4 (100 mg, 43%) som et fargeløst, fast stoff.
Fremstillingseksempel P5 og Fremstillingseksempel P6
Trinn 1: 3, 5- dibrom-/ V- metoksy-/ V- metylbenzamid ( P5a)
Løsningen av 3,5-dibrombenzosyre (26 g, 93 mmol) i SOCI2 (100 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer og ble konsentrert, fortynnet med tørr DCM (300 ml) og satt langsomt til en omrørt løsning av A/.O-dimetylhydroksylamin-hydroklorid (9,75 g, 100 mmol) og EtN3(28 g, 277 mmol) i tørr DCM (300 ml) ved 0°C. Løsningen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og ble hellet i vann, og det organiske laget ble fraseparert. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga rå forbindelse P5a (28 g, 93%) som en olje.
Trinn 2: 1-( 3, 5- dibromfenyl) etanon ( P5b)
En løsning av forbindelse P5a (1,0 g, 3,1 mmol) i tørr THF (10 ml) ble tilsatt MeMgCI (3M i Et.20, 1 ml, 3,0 mmol) dråpevis ved 0°C, og løsningen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur og ble deretter behandlet med vandig NHCU og ekstrahert med fert-butylmetyleter. Det organiske laget ble vasket med vann og dertter saltvann og ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga rå forbindelse P5b (0,70 g, 66%) som en gul olje.
Trinn 3:1, 3- dibrom- 5-( prop- 1- en- 2- yl) benzen ( P5c)
En omrørt løsning av PPh3CH3Br (5,10 g, 14,4 mmol) i tørr THF (50 ml) ble tilsatt n-BuLi (2,5 M i n-heksan, 5,76 ml, 14,4 mmol) dråpevis ved -40°C. Etter omrøring ved denne temperaturen i 0,5 time, ble en løsning av forbindelse P5b (2,0 g, 7,2 mmol) i tørr THF (10 ml) tilsatt dråpevis. Den resulterende løsningen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 1 time, behandlet med vandig NHCU og ekstrahert med Et^O. Det organiske laget ble konsentrert og renset ved CC (PE), hvilket ga forbindelse P5c (1,6 g, 80%) som en lysegul olje.
Trinn 4: 1, 3- dibrom- 5-( 1- metvlcvklopropyl) benzen ( P5d)
En løsning av forbindelse P5c (1,6 g, 5,8 mmol) og Pd(OAc)2(350 mg) i THF (20 ml) ble ved 0°C dråpevis tilsatt en løsning av CH2N2(487 mg, 11,6 mmol) i EtaO (20 ml), og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Suspensjonen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert og renset ved CC (PE), hvilket ga forbindelse P5d (1,4 g, 82%) som en fargeløs olje.
Trinn 5: 2-( 3- brom- 5-( 1- metvlcvklopropyl) fenvl) propan- 2- ol ( P5e)
En omrørt løsning av forbindelse P5d (0,5 g, 1,7 mmol) i tørr THF (5 ml) ble dråpevis tilsatt n-BuLi (0,74 ml, 1,87 mmol) ved -78°C. Etter 1 time ved denne temperaturen ble tørr aceton (118 mg, 2,04 mmol) tilsatt dråpevis. Løsningen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble omrørt natten over og ble deretter behandlet med vandig NHCU og ekstrahert med EA. De samlede organiske lag ble konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 20/1), hvilket ga forbindelse P5e (250 mg, 52%) som en fargeløs olje.
Trinn 6: 1- brom- 3-( 2- metoksypropan- 2- vl)- 5-( 1- metvlcvklopropyl) benzen ( P5f)
En løsning av forbindelse P5e (1,5 g, 5,6 mmol) i tørr THF (10 ml) ble tilsatt NaH (450 mg, 11,2 mmol) under N2, og suspensjonen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble Mel (2,3 g, 16,8 mmol) tilsatt, og løsningen ble omrørt ved 70°C i et forseglet rør natten over og ble hellet i vann og ekstrahert med Et20. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE), hvilket ga forbindelse P5f (1,6 g, 100%) som en fargeløs olje.
Trinn 7: 2-( 3-( 1- metvlcvklopropvl)- 5-( 4, 4, 5, 5- tetrametvl- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- vl) fenyl) propan-2- ol ( P5)
Forbindelse P5 ble fremstilt fra forbindelse P5e på lignende måte som beskrevet i Fremstillingseksempel 4, Trinn 6.
Trinn 8: 2-( 3-( 2- metoksypropan- 2- yl)- 5-( 1- metvlcyklopropvl) fenvl)- 4, 4, 5, 5- tetrametyl- 1, 3, 2-dioksaborolan ( P6)
Forbindelse P6 ble fremstilt fra forbindelse P5f på lignende måte som beskrevet i Fremstillingseksempel 4, Trinn 6.
Fremstillingseksempel P7
Trinn 1: Metyl- 3- brom- 5-( prop- 1- en- 2- yl) benzoat ( P7a)
En løsning av metyl-3-brom-5-jodbenzoat (3,40 g, 10 mmol) i dioksan (20 ml) ble tilsatt Pd(PPh3)4(300 mg, 0,26 mmol), prop-1-en-2-yl boronsyre (1,0 g, 12 mmol), K2C03(2,8 g, 20 mmol) og H2O (1 ml) under N2-atmosfære. Blandingen ble omrørt natten over ved 90°C. Deretter ble blandingen konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 6/1), hvilket ga forbindelse P7a (1,9 g, 71 %) som et fast stoff.
Trinn 2: Metvl- 3- brom- 5-( 1- metvlcyklopropyl) benzoat ( P7b)
En løsning av Et2Zn (4 ml 1,0M løsning i heksaner, 4,0 mmol) i tørr DCM (4 ml) ble ved 0°C tilsatt nylig destillert TFA (0,36 ml, 4,0 mmol) i DCM (4 ml) meget langsomt (ca. 30 min). Den grå blandingen ble omrørt ved 0°C i 20 min en stund mens dijodmeten (0,4 ml, 4,0 mmol) oppløst i DCM (4 ml) ble innført med sprøyte. Den resulterende oppslemmingen ble omrørt i 20 min, før tilsetning av forbindelse P7a (0,53 g, 2,0 mmol) oppløst i DCM (3 ml). Oppslemmingen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 30 min. Reaksjonsutviklingen ble overvåket ved TLC. Når reaksjonen ble ansett som fullstendig, ble den stanset ved tilsetning av mettet, vandig NH4CI (5 ml), og lagene ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert med heksan (2 x) og tørket over MgS04. Inndamping og rensing ved CC (PE/EA = 7/1) ga forbindelse P7b (300 mg, 46%) som en klar, fargeløs olje.
Trinn 3: 3- brom- 5-( 1- metvlcvklopropyl) benzosvre ( P7c)
Forbindelse P7b (270 mg, 1,0 mmol) og LiOH (50 mg, 2,0 mmol) ble blandet i THF (3 ml) og H2O (3 ml). Blandingen ble omrørt i 10 timer, deretter ble pH regulert til 3 med vandig HCI, og blandingen ble ekstrahert med EA (3 x 10 ml). Det organiske laget ble tørket og konsentrert, hvilket ga det rå produktet P7c (250 mg, 100%).
Trinn 4: 3- brom- A/-( tert- butvl)-/ V- metvl- 5-( 1- metylcvklopropvl) benzamid ( P7d)
En løsning av forbindelse P7c (250 mg, 1,0 mmol) i DMF (5 ml) ble tilsatt HATU (380 mg, 1,0 mmol) og Et3N (202 mg, 2,0 mmol), og blandingen ble omrørt natten over. Etter fjerning av løsningsmidlene ble det rå produktet renset ved prep. HPLC, hvilket ga forbindelse P7d (300 mg, 95%).
Trinn 5: A/-( tert- butvl)- A/- metvl- 3-( 1- metvlcvklopropyl)- 5-( 4, 4, 5, 5- tetrametvl- 1, 3, 2-dioksaborolan- 2- yl) benzamid ( P7)
En suspensjon av forbindelse P7d (323 mg, 1,0 mmol), B2Pin2(380 mg, 1,5 mmol), KOAc (290 mg, 3,0 mmol) i dioksan (5 ml) ble tilsatt Pd(dppf)CI2 (20 mg) under N2-atmosfære. Blandingen ble oppvarmet til 100°C i 16 timer. Blandingen ble renset ved CC (PE/EA = 4/1), hvilket ga forbindelse P7 (200 mg, 68%) som et hvitt, fast stoff.
Fremstillingseksempel P7/ 1 til P7/ 2
Ved anvendelse av lignende prosedyrer som beskrevet i Fremstillingseksempel P7, ble følgende forbindelser fremstilt:
Fremstillingseksempel P8
Trinn 1: 3- brom- 5-( terf- butyl) benzaldehvd ( P8a)
En løsning av 1,3-dibrom-5-(fert-butyl)benzen (55 g, 190 mmol) i tørr THF (500 ml) ble tilsatt n-Bul_i (2,5M i heksan, 88 ml, 220 mmol) ved -78°C under fsfe, og løsningen ble omrørt i 1 time ved denne temperaturen. Deretter ble DMF (20,8 g, 285 mmol) tilsatt langsomt, og løsningen ble omrørt i 3 timer ved -78°C, oppvarmet til romtemperatur, behandlet med mettet NH4CI og ekstrahert med EA. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE), hvilket ga forbindelse P8a (40 g, 82%) som en fargeløs olje.
Trinn 2: 1- brom- 3-( etrf- butvl)- 5-( difluormetyl) benzen ( P8b)
En løsning av forbindelse P8a (256 mg, 1,0 mmol) og DAST (158 mg, 2,0 mmol) i DCM (5 ml) ble omsatt under mikrobølgebetingelser (70°C) i 15 min og ble vasket med mettet NaHCC"3, vann og saltvann etter hverandre, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga en rest. Denne reaksjonen ble gjentatt ti ganger, og de samlede rester ble renset ved CC (PE), hvilket ga forbindelse P8b (2,2 g, 82%) som en fargeløs olje.
Trinn 3: 2-( 3-( tetr- butvn- 5-( difluormetvnfenvn- 4. 4. 5. 5- tetrametvl- 1. 3. 2- dioksaborolan ( P8) Forbindelse P8 ble fremstilt fra forbindelse P8b på lignende måte som beskrevet i Fremstillingseksempel 4, Trinn 6.
Fremstillingseksempel P9
Trinn 1: 4, 6- di- tert- butyl- 2- klorpyrimidin ( P9a)
En blanding av 2,4,6-triklorpyrimidin (46 mg, 250 umol) og Cul (3 mg, 12 umol) i tørr THF (10 ml) ble avkjølt til -20°C og spylt med N2i 10 min. Deretter ble en ferf-BuMgCI-løsning (2M i THF, 64 mg, 0,55 mmol) tilsatt dråpevis ved en slik hastighet at temperaturen i reaksjonsløsningen ikke overskred 0°C. Etter tilsetning ble løsningen omrørt ved romtemperatur i 24 timer, fortynnet med fert-BuOMe og vasket med en mettet NH4CI-løsning og deretter saltvann, tørket (Na2S04), konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 100/1), hvilket ga forbindelse P9a (45 mg, 80%) som gult fast stoff.
Trinn 2: Etvl- 4-( cvkloheksvlmetvl)- 5-( 4, 6- di- terf- butvlpyrimidin- 2- vl) tiazol- 2- karboksvlat ( P9) Løsningen av P9a (45 mg, 0,2 mmol), metyl-4-(cykloheksylmetyl)tiazol-2-karboksylat (50 mg, 0,2 mmol), K2CO3(46 mg, 0,33 mmol), Pd(OAc)2(2 mg, 4Mmol), PCy3-HBF4(4 mg, 8Mmol) og PivOH (6 mg, 0,06 mmol) i en løsning av DMA (2 ml) ble oppvarmet under Ar ved 100°C natten over og ble avkjølt til romtemperatur, fordelt mellom EA og vann og separert. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 10/1 til 5/1), hvilket ga forbindelse P9 (57 mg, 65%) som et hvitt, fast stoff.
Fremstillingseksempel P9/ 1 til P9/ 2
Ved anvendelse av lignende prosedyrer som beskrevet i Fremstillingseksempel P9, ble følgende forbindelser fremstilt: Fremstillingseksempel P10
Trinn 1:1-( 4- bromnaftalen- 1- sulfonamido) cyklopropankarboksamid ( P10a)
Løsningen av 4-brom-A/-(1-cyanocyklopropyl)naftalen-1-sulfonamid (200 mg, 0,57 mmol), 2N NaOH (0,6 ml, 1,20 mmol) og 30% vandig H202(0,5 ml) i MeOH (3 ml) ble oppvarmet ved 60°C i 3 timer, avkjølt og ekstrahert med Et.20 to ganger. De samlede organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga forbindelse P10a (188 mg, 89%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 2:1-( 4-( 4, 4, 5, 5- tetrametvl- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- yl) naftalen- 1-sulfonamido) cyklopropankarboksamid ( P10)
Løsningen av forbindelse P10a (188 mg, 0,51 mmol), (Bpin)2(153 mg, 0,60 mmol), KOAc (196 mg, 2,0 mmol) og Pd(dppf)CI2(20 mg) i dioksan (5 ml) ble oppvarmet i 16 timer ved 95°C under N2og ble avkjølt, filtrert, fortynnet med vann og ekstrahert med EA to ganger. De samlede organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved (PE/EA = 10/1), hvilket ga forbindelse P10 (60 mg, 28%) som et hvitt, fast stoff.
Fremstillingseksempel P11
Trinn 1: 5- brom- A/-( tert- butyl) tiazol- 2- karboksamid ( P11a)
En løsning av 5-bromtiazol-2-karboksylsyre (2,70 g, 13,0 mmol), HATU (5,71 g, 15,0 mmol) og fert-buytlamin (4,1 ml, 39,0 mmol) i tørr THF (30 ml) ble omrørt natten over under Ar. Den resulterende løsningen ble fordelt mellom EA og mettet Na2C03. Det organiske laget ble vasket med 1N HCI og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 4/1), hvilket ga forbindelse P11a (3,42 g, 100%) som et gult, fast stoff.
Trinn 2: A/-( tert- butvl)- 5-( metvltio) tiazol- 2- karboksamid ( P11b)
En løsning av forbindelse P11a (3,42 g, 13,0 mmol) i tørr THF (40 ml) ble tilsatt n-BuLi (2,5M i heksan, 10,4 ml, 26,0 mmol) ved -78°C under Ar, og løsningen ble omrørt i 2 timer ved - 78°C. Deretter ble Me2S (2,4 g, 26,0 mmol) tilsatt ved -78°C, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, tilsatt vann og ekstrahert med EA to ganger. De samlede organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 5/1), hvilket ga forbindelse P11b (2,50 g, 90%) som et brunt, fast stoff.
Trinn 3: 5-( metyltio) tiazol- 2- karboksamid ( P11c)
En løsning av forbindelse P11b (2,50 g, 10,9 mmol) i tørr DCM (15 ml) ble tilsatt TFA (15 ml) ved 0°C, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over, konsentrert og fortynnet med DCM. Løsningen ble vasket med 1N NaOH to ganger og saltvann og ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga forbindelse P11c (1,77 g, 93%) som et gult, fast stoff.
Trinn 4: ( 5-( metyltio) tiazol- 2- yl) metanamin ( P11)
En løsning av forbindelse P11c (1,77 g, 10,2 mmol) i tørr THF (20 ml) ble tilsatt en løsning av UAIH4 i THF (1M, 20,0 ml, 20,0 mmol) under omrøring, og suspensjonen ble ytterligere omrørt ved 8°C i 3 timer, avkjølt til 0°C og langsomt tilslatt H20,15% vandig NaOH og H20. Suspensjonen ble omrørt inntil all LiAIH4var nøytralisert og et hvitt presipitat var dannet, den ble så filtrert og utfellingen ble vasket med Et20. De samlede organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved prep-HPLC, hvilket ga forbindelse P11 (410 mg, 25%) som en brun olje.
Fremstillingseksempel P12
Trinn 1: 4- bromisokinolin- 1- ol ( P12a)
En løsning av isokinolin-1-ol (5,0 g, 34,5 mmol) i DCM (100 ml) ble tilsatt en løsning av Br2(6,0 g, 37,7 mmol) i DCM (20 ml), og blandingen ble omrørt i 4 timer. Det dannede faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med DCM og omkrystallisert fra Et20, hvilket ga forbindelse P12a (5,0 g, 62%) som et gult, fast stoff.
Trinn 2: 4- bromisokinolin- 1- tiol ( P12b)
En blanding av forbindelse P12a (1,0 g, 4,40 mmol), pyridin (0,3 ml) og Lawessons reagens (3,5 g, 8,00 mmol) i toluen (20 ml) ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer og avkjølt til 40°C, og de utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum, hvilket ga forbindelse P12b (600 mg, 56%) som lysegul krystall.
Trinn 3: 4- bromisokinolin- 1- sulfonylklorid ( P12c)
En løsning av forbindelse P12b (3,0 g, 12,4 mmol) i en blanding av MeCN (30 ml), AcOH (10 ml) og vann (5 ml) ble tilsatt NCS (4,7 g, 36,0 mmol), og løsningen fikk oppvarmes til 50°C og ble omrørt i natten over, før den ble fordelt mellom saltvann og EA. Det organiske laget ble tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 10/1), hvilket ga forbindelse P12c (1,1 g, 29%) som et gult pulver.
Trinn 4: 4- brom- A/-( etrt- butyl) isokinolin- 1 - sulfonamid ( P12)
En løsning av f-BuNH2(731 mg, 10,0 mmol) i tørr DCM (10 ml) ble tilsatt en løsning av
forbindelse P12c (1,1 g, 3,59 mmol) i tørr DCM (15 ml) ved 0°C, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og tilsatt vann. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 6/1), hvilket ga forbindelse P12 (800 mg, 65%) som et gult, fast stoff.
Fremstillingseksempel P13
Trinn 1: 4- nitroisokinolin- 1- ol ( P13a)
En varm løsning av isokinolin-1-ol (10,0 g, 69,0 mmol) i en blanding av AcOH (40 ml) og vann (10 ml) ble tilsatt salpetersyre (13 ml, 207 mmol) i løpet av 1 time ved 65°C (reaksjonstemperaturen ble holdt mellom 68-70°C), og løsningen ble omrørt ved 65°C i 3 timer, avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann. Det dannede faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum, hvilket ga forbindelse P13a (8,0 g, 61%) som et gult, fast stoff.
Trinn 2: 4- aminoisokinolin- 1- ol ( P13b)
En løsning av forbindelse P13a (8,0 g, 42,1 mmol) og NH4CI (5,35 g, 100 mmol) i EtOH (100 ml) ble tilsatt Fe-støv (4,48 g, 80,0 mmol) ved romtemperatur, og suspensjonen ble omrørt ved 70°C i 3 timer og filtrert gjennom et celite-sjikt. Filtratet ble konsentrert, fortynnet med EA, vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04og konsentrert, hvilket ga forbindelse P13b (6,1 g, 90%) som et brunt, fast stoff.
Trinn 3: 1- bromisokinolin- 4- amin ( P13c)
En løsning av forbindelse P13b (6,1 g, 38,1 mmol) og PEto (28,7 g, 100 mmol) ble omrørt ved 135°C natten over og ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann, regulert til pH = 8 med Na2C03(fast) og ekstrahert med EA (3x). De samlede organiske lag ble vasket med mettet NaHC03og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 1/1), hvilket ga forbindelse P13c (4,4 g, 52%) som et lysegult, fast stoff.
Trinn 4: 1- brom- A/-( etrt- butyl) isokinolin- 4- sulfonamid ( P13)
En løsning av forbindelse P13c (3,0 g, 13,5 mmol), HOAc (50 ml) og en løsning av HBr i AcOH (48%, 10 ml) i MeCN (50 ml) ble tilsatt en løsning av NaN02(1,12 g, 16,2 mmol) i vann (20 ml) ved 0°C. Etter omrøring i 20 min ble S02-gass boblet gjennom i 20 min, mens reaksjonstemperaturen ble holdt <0°C. En løsning av CUCI22H2O (1,67 g, 8,1 mmol) i vann (10 ml) ble tilsatt, og løsningen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, konsentrert og oppløst i DCM (15 ml). Denne løsningen ble tilsatt ferf-BuNH2(1,9 g, 26 mmol), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Den resulterende suspensjonen ble filtrert, og filtratet ble fortynnet med vann. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 8/1), hvilket ga rå forbindelse P13 (300 mg, 6,5%) med 10% klorid bestemt ved LCMS som et hvitt, fast stoff.
Fremstillingseksempel P14
Trinn 1: 5- nitronaftalen- 1- amin ( P14a)
En løsning av natriumsulfid (31,7 g, 330 mmol) og natriumbikarbonat i vann (70 ml) ble oppvarmet til 70°C, og en suspensjon av 1,5-dinitronaftalen (20 g, 91,6 mmol) i metanol (300 ml) ble tilsatt dråpevis ved tilbakeløp. Den resulterende blandingen ble omrørt i 5 min, avkjølt til 0°C, behandlet med is og omrørt i ytterligere 10 min, fulgt av surgjøring med kons. HCI. Den resulterende blandingen ble omrørt i 30 min og ble deretter vasket med EA to ganger. Det vandige laget ble gjort basisk med vandig ammoniakk og ble ekstrahert med EA to ganger. De samlede organiske lag ble vasket med vann to ganger og så saltvann to ganger og ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga forbindelse P14a (12,0 g, 71%) som et brunt, fast stoff.
Trinn 2: 1- fluor- 5- nitronaftalen ( P14b)
En suspensjon av forbindelse P14a (12 g, 63,8 mmol) i en blanding av vann/kons. HCI (1/1, 100 ml) ble tilsatt NaNC"2 (6,60 g, 95,7 mmol) porsjonsvis ved -5°C, og blandingen ble omrørt 1 15 min ved -5°C. Deretter ble en 60% vekt/vekt heksafluorfosforsyreløsning (60 ml) tilsatt. Den brune utfellingen ble frafiltrert og vasket med kaldt vann og Et.20 og ble deretter tørket under vakuum. Det resulterende faste stoffet ble oppslemmet i toluen og oppvarmet til 110°C i 2 timer, avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved CC (PE), hvilket ga forbindelse P14b (4,50 g, 37%) som et gult, fast stoff.
Trinn 3: 5- fluornaftalen- 1- amin ( P14c)
En løsning av forbindelse P14b (19,1 g, 100 mmol) i EtOH (500 ml, som inneholdt 50 ml 12N HCI) ble oppvarmet til tilbakeløp, Fe-pulver (16,8 g, 300 mmol) ble tilsatt i små porsjoner og oppvarmingen ble fortsatt i 2 timer. Den resulterende blandingen ble avkjølt til romtemperatur og nøytralisert med 1N NaOH. Det vandige laget ble ekstrahert med DCM (3x). De samlede organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over MgS04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 3/1), hvilket ga forbindelse P14c (11,6 g, 72%) som et gult, fast stoff.
Trinn 4: 4- brom- 5- fluornaftalen- 1- amin ( P14d)
En løsning av forbindelse P14c (7,0 g, 43,4 mmol) i THF (100 ml) ble ved -78°C tilsatt NBS (7,73 g, 43,4 mmol), og løsningen ble omrørt i 1 time ved -78°C, fortynnet med vann og ekstrahert med EA to ganger. De samlede organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 4/1), hvilket ga forbindelse P14d (6,5 g, 62%) som et gråhvitt, fast stoff.
Trinn 5: 4- brom- 5- fluornaftalen- 1- sulfonylklorid ( P14e)
En løsning av forbindelse P14d (7,1 g, 29,6 mmol), HOAc (50 ml) og en løsning av HBr i AcOH (48%, 100 ml) i MeCN (230 ml) ble tilsatt en løsning av NaN02(2,45 g, 35,5 mmol) i vann (50 ml) ved 0°C. Etter omrøring i 20 min ble S02-gass boblet gjennom i 1 time, mens reaksjonstemperaturen ble holdt <0°C. En løsning av CuCl2-2H20 (3,02 g, 17,8 mmol) i vann (10 ml) ble tilsatt, og løsningen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 30/1), hvilket ga forbindelse P14e (5,4 g, 56%) som en lysegul olje.
Trinn 6: 4- brom- A/-( etrf- butvl)- 5- fluomaftalen- 1 - sulfonamid ( P14)
En løsning av forbindelse P14e (3,0 g, 9,27 mmol) i pyridin (15 ml) ble tilsatt fert-BuNH2(2,0 g, 27,3 mmol), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 30/1), hvilket ga forbindelse P14 (1,71 g, 51%) som et hvitt, fast stoff.
Fremstillingseksempel P15
( 4- metoksynaftalen- 1 - vDboronsyre ( P15)
En blanding av 1-brom-4-metoksynaftalen (2,0 g, 8,44 mmol) i Et20 (10 ml) ble avkjølt til - 70°C under N2, og deretter ble n-BuLi i heksan (3,37 ml, 8,44 mmol) tilsatt dråpevis. Løsningen ble omrørt under N2i 2 timer, ble deretter oppvarmet til romtemperatur og triisopropylborat (1,74 g, 9,28 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 16 timer under N2. Deretter ble 2M HCI (10 ml) og Et20 (10 ml) satt til blandingen, som ble vasket med saltvann til den ble nøytral. Det organiske laget ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, og residuet ble vasket med EA, hvilket ga forbindelse P15 (500 mg, 29%) som et fargeløst, fast stoff.
Fremstillingseksempel P16
Trinn 1: 4- bromnaftalen- 1- ol ( P16a)
En løsning av naftalen-1-ol (35,0 g, 243 mmol) i ACN (300 ml) ble avkjølt til 0°C. Deretter ble NBS (42,7 g, 243 mmol) i ACN (500 ml) tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i 1 time, konsentrert og oppløst i DCM. Løsningen ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og vasket med PE, hvilket ga forbindelse P16a (30,0 g, 55%) som et gråhvitt, fast stoff.
Trinn 2: 1- brom- 4-( bromdifluormetoksy) naftalen ( P16b)
Under isbad-avkjøling ble NaH (60%, 1,26 g, 31,5 mmol) langsomt satt til en løsning av forbindelse P16a (2,0 g, 10,5 mmol) i DMF (20 ml) i et 75 ml forseglet rør. Etter omrøring i 10 min ble f-BuOK (1,3 g, 11,6 mmol) og CF2Br2(8,8 g, 42,0 mmol) langsomt satt til blandingen. Det forseglede røret ble raskt lukket og oppvarmet til 70°C natten over. Den resulterende blandingen ble hellet i vann og ekstrahert med EA to ganger. De samlede organiske lag ble vasket med vann (3x) og saltvann etter hverandre, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE), hvilket ga forbindelse P16b (1,6 g, 43%) som en fargeløs olje.
Trinn 3: 1- brom- 4-( trifluormetoksy) naftalen ( P16c)
En løsning av forbindelse P16b (3,5 g, 10,0 mmol) i DCM (70 ml) ble avkjølt til -78°C under N2, deretter ble AgBF4(4,3 g, 22,0 mmol) tilsatt og løsningen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur og omrørt natten over. NaHC03-løsning ble satt til blandingen inntil pH > 8. Deretter ble den resulterende suspensjonen filtrert, og filtratet ble ekstrahert med DCM to ganger. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga forbindelse P16c (3,0 g, quant.) som en brun olje.
Trinn 4: 4, 4, 5, 5- tetrametvl- 2-( 4-( trifluormetoksv) naftalen- 1- yl)- 1, 3, 2- dioksaborolan ( P16)
En blanding av forbindelse P16c (1,0 g, 3,45 mmol), Pin2B2(1,75 g, 6,9 mmol), AcOK (1,0 g, 10,4 mmol) og Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(282 mg, 0,35 mmol) i 1,4-dioksan (20 ml) ble boblet med N2i 10 min, og blandingen ble omrørt ved 80°C i 16 timer under N2og ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med EA og filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset ved CC (PE), hvilket ga forbindelse P16 (0,90 g, 77%) som et gråhvitt, fast stoff.
Fremstillingseksempel P17
Trinn 1:1- brom- 4-( 2, 2, 2- trifluoretoksv) naftalen ( P17a)
En blanding av 4-bromnaftalen-1-ol (5,00 g, 22,4 mmol), 1,1,1-trifluor-2-jodetan (5,65 g, 26,9 mmol) og Cs2C03 (15 g, 46,1 mmol) i DMF (150 ml) ble omrørt ved 100°C i 16 timer og ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med EA og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset ved CC (PE), hvilket ga forbindelse P17a (2,8 g, 41%) som et fargeløst, fast stoff.
Trinn 2: 4, 4, 5, 5- tetrametvl- 2-( 4-( 2, 2. 2- trifluoretoksv) naftalen- 1- yl)- 1, 3, 2- dioksaborolan ( P17) En blanding av forbindelse P17a (500 mg, 1,64 mmol), B2Pin2(835 mg, 3,29 mmol) og KOAc (483 mg, 4,93 mmol) i dioksan (30 ml) ble boblet med N2i 10 min, deretter ble Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (134 mg, 0,164 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt ved 80°C i 16 timer under N2og ble fortynnet med EA, filtrert, konsentrert og renset ved CC (EA/PE = 1/20), hvilket ga forbindelse P17 (180 mg, 31 %) som et fargeløst, fast stoff.
Fremstillingseksempel P18
Trinn 1: 2-( 4- bromnaftalen- 1- yl) propan- 2- ol ( P18a)
En løsning av 1,4-dibromnaftalen (2,0 g, 7,0 mmol) i tørr Et.20 (50 ml) ble tilsatt rc-BuLi (2,5M i heksaner, 3,1 ml, 7,7 mmol) ved 0°C, og løsningen ble omrørt i 20 min. Deretter ble aceton (488 mg, 8,4 mmol) tilsatt, og løsningen ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt ved denne temperaturen i 1 time og ble behandlet med vann og ekstrahert med Et.20 (3x). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 10/1), hvilket ga forbindelse P18a (1,2 g, 65%) som et gulhvitt, fast stoff.
Trinn 2: 2-( 4-( 4. 4. 5. 5- tetrametvl- 1. 3. 2- dioksaborolan- 2- vl) naftalen- 1- vl) propan- 2- ol ( P18)
En løsning av forbindelse P18a (600 mg, 2,3 mmol), B2Pin2(690 mg, 2,7 mmol), KOAc (450 mg, 4,6 mmol) og Pd(dppf)Cb (150 mg, 0,2 mmol) i dioksan (10 ml) ble oppvarmet natten over ved 85°C under N2, avkjølt til romtemperatur og filtrert, og filtratet ble fortynnet med vann. Det vandige laget ble ekstrahert med EA to ganger. De samlede organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 20/1), hvilket ga forbindelse P18 (600 mg, 83%) som et fargeløst, fast stoff.
Fremstillingseksempel P19
Trinn 1: 3-( 4- bromnaftalen- 1- yl) oksetan- 3- ol ( P19a)
En løsning av 1,4-dibromnaftalen (2,0 g, 7,0 mmol) i tørr Et^O (50 ml) ble tilsatt n-Bul_i (2,5M i heksaner, 3,1 ml, 7,7 mmol) ved 0°C, og løsningen ble omrørt i 20 min. Deretter ble oksetan-3-on (604 mg, 8,4 mmol) tilsatt, og løsningen ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt ved denne temperaturen i 1 time og ble behandlet med vann og ekstrahert med Et^O (3x). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 5/1), hvilket ga forbindelse P19a (1,20 g, 61%) som et gulhvitt, fast stoff.
Trinn 2: 3-( 4-( 4. 4. 5. 5- tetrametvl- 1. 3. 2- dioksaborolan- 2- vl) naftalen- 1- vl) oksetan- 3- ol ( P19) Løsningen av forbindelse P19a (500 mg, 1,8 mmol), B2Pin2(559 mg, 2,2 mmol), KOAc (353 mg, 3,6 mmol) og Pd(dppf)Cb (145 mg, 0,2 mmol) i dioksan (10 ml) ble oppvarmet natten over ved 85°C under N2og ble avkjølt til romtemperatur og filtrert, og filtratet ble fortynnet med vann. Det vandige laget ble ekstrahert med EA to ganger. De samlede organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 20/1), hvilket ga forbindelse P19 (110 mg, 15%) som et fargeløst, fast stoff.
Fremstillingseksempel P20
Trinn 1: 4- brom- 1- naftaldehyd ( P20a)
En løsning av 1,4-dibromnaftalen (2,0 g, 7,0 mmol) i tørr Et20 (50 ml) ble tilsatt rc-BuLi (2,5M i heksaner, 3,1 ml, 7,7 mmol) ved 0°C, og løsningen ble omrørt i 20 min. Deretter ble DMF (1,62 ml, 21 mmol) tilsatt, og løsningen ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt ved denne temperaturen i 1 time og ble behandlet med vann og ekstrahert med Et20 (3x). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 50/1), hvilket ga forbindelse P20a (1,02 g, 62%) som et gulhvitt, fast stoff.
Trinn 2: ( 4- bromnaftalen- 1- yl) metyl- metansulfonat ( P20b)
En løsning av forbindelse P20a (1,02 g, 4,3 mmol) i MeOH (10 ml) ble tilsatt NaBH4(378 mg, 10 mmol) langsomt, og suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og ble behandlet med mettet NhUCI, konsentrert og fortynnet med EA og vann. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga en rest. Denne resten ble tilsatt DCM (10 ml), NEt3(1,01 g, 10 mmol) og MsCI (1,15 g, 10 mmol), og blandingen ble omrørt i 1 time og behandlet med vann, og det organiske laget ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga rå forbindelse P20b (700 mg, 52%) som en fargeløs olje.
Trinn 3: 4-(( 4- bromnaftalen- 1- yl) metvl)- 3, 3- dimetylmorfolin ( P20c)
En suspensjon av forbindelse P20b (700 mg, 2,2 mmol), 3,3-dimetyl-morfolin (512 mg, 4,4 mmol) og K2C03(828 mg, 6,0 mmol) i ACN (10 ml) ble tilbakeløpskokt natten over, avkjølt til romtemperatur, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 5/1), hvilket ga forbindelse P20c (460 mg, 54% over to trinn) som et fargeløst, fast stoff.
Trinn 4: 3. 3- dimetvl- 4-(( 4-( 4. 4. 5. 5- tetrametvl- 1. 3. 2- dioksaborolan- 2- vl) naftalen- 1-vl) metvl) morfolin ( P20)
En løsning av forbindelse P20c (460 mg, 1,38 mmol), B2Pin2(953 mg, 3,75 mmol), KOAc (368 mg, 3,75 mmol) og Pd(dppf)CI2 (51 mg, 0,06 mmol) i dioksan (10 ml) ble oppvarmet natten over ved 90°C under N2og ble avkjølt til romtemperatur og filtrert, og filtratet ble fortynnet med vann. Det vandige laget ble ekstrahert med EA to ganger. De samlede organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 5/1), hvilket ga forbindelse P20 (110 mg, 21%) som et fargeløst, fast stoff.
Fremstillingseksempel P21
Trinn 1: 4- brom-/ V-( tert- butvl)- 1- naftamid ( P21a)
En blanding av 4-brom-1-naftosyre (4,0 g, 16 mmol) i tionylklorid (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer og ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert, hvilket ga syrekloridet. Det rå mellomproduktet ble oppløst i tørr DCM (40 ml) og behandlet med f-BuNH2(2,92 g, 40 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer og behandlet med 1M HCI. Det organiske laget ble vasket med 1M HCI og saltvann, tørket over Na2S04, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 8/1), hvilket ga forbindelse P21a (3,8 g, 78%) som et fargeløst, fast stoff.
Trinn 2: A/-( tert- butvl)- 4-( 4. 4. 5. 5- tetrametvl- 1. 3. 2- dioksaborolan- 2- vl)- 1- naftamid ( P21) Løsningen av forbindelse P21a (1,5 g, 5,0 mmol), B2Pin2(1,5 g, 6,0 mmol), KOAc (980 mg, 10,0 mmol) og Pd(dppf)CI2(366 mg, 0,5 mmol) i dioksan (15 ml) ble oppvarmet natten over ved 90°C under N2og ble avkjølt til romtemperatur og filtrert, og filtratet ble fortynnet med vann. Det vandige laget ble ekstrahert med EA to ganger. De samlede organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 10/1), hvilket ga forbindelse P21 (1,7 g, 96%) som et fargeløst, fast stoff.
Fremstillingseksempel P22
Trinn 1: 4-( 4- bromnaftalen- 1- yl) morfolin ( P22a)
En løsning av 4-bromnaftalen-1-amin (2,0 g, 9,0 mmol) i DMF (20 ml) ble tilsatt 1-brom-2-(2-brometoksy)etan (1,43 ml, 9,0 mmol) og kaliumkarbonat (2,76 g, 20 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 48 timer, avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert med EA (3x). De samlede organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 4/1), hvilket ga forbindelse P22a (900 mg, 34%) som et gult, fast stoff.
Trinn 2: 4-( 4-( 4, 4, 5, 5- tetrametvl- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- vl) naftalen- 1- yl) morfolin ( P22)
En løsning av forbindelse P22a (900 mg, 3,1 mmol), B2Pin2(945 mg, 3,7 mmol), KOAc (608 mg, 6,2 mmol) og Pd(dppf)CI2(220 mg, 0,3 mmol) i dioksan (10 ml) ble oppvarmet natten over ved 90°C under N2og ble avkjølt til romtemperatur og filtrert, og filtratet ble fortynnet med vann. Det vandige laget ble ekstrahert med EA to ganger. De samlede organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 4/1), hvilket ga forbindelse P22 (770 mg, 73%) som et fargeløst, fast stoff.
Fremstillingseksempel P23
Trinn 1: 1- brom- 3-( 4, 4- difluorcvkloheksyl) propan- 2- on ( P23a)
2-(4,4-difluorcykloheksyl)eddiksyre (4,0 g, 22,5 mmol) i SOCI2(50 ml) ble tilbakeløpskokt i 2 timer og konsentrert. Den brune oljen ble oppløst i ACN (50 ml) og avkjølt til 0°C. TMSCHN2
(1N, 34 mmol) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Den ble avkjølt til 0°C igjen, og HBr i HOAc (3 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. H2O (100 ml) og EA (100 ml) ble tilsatt. Den vandige fasen ble ekstrahert med EA (80 ml x 2), og de samlede organiske faser ble vasket med saltvann og konsentrert. Residuet ble renset ved CC (PE/EA = 25/1), hvilket ga forbindelse P23a (2,51 g, 44%) som en fargeløs olje.
Trinn 2: Etyl 4-(( 4, 4- difluorcvkloheksvl) metyl) tiazol- 2- karboksvlat ( P23)
En blanding av forbindelse P23a (2,51 g, 9,9 mmol) og etyl-2-amino-2-tioksoacetat (1,45 g, 10,9 mmol) i etanol (50 ml) ble omrørt ved 90°C natten over. Etter konsentrasjon til tørrhet ble residuet renset ved CC (PE/EA = 15:1), hvilket ga forbindelse P23 (1,6 g, 65%) som et brunt, fast stoff.
Fremstillingseksempel P24
Trinn 1: 2, 6- di- tert- butvlpyridin 1- oksid ( P24a)
En løsning av 2,6-di-fert-butylpyridin (6,00 g, 31,4 mmol) i EA (100 ml) ble tilsatt m-CPBA (16,5 g, 95,6 mmol), og løsningen ble tilbakeløpskokt i natten over, vasket med mettet NaHC03og mettet NaS203etter hverandre, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 30/1), hvilket ga forbindelse P24a (186 mg, 3%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 2: 2. 6- di- tetr- butvl- 4-( 4. 4. 5. 5- tetrametvl- 1. 3. 2- dioksaborolan- 2- vl) pyridin 1- oksid ( P24) En løsning av forbindelse P24a (118 mg, 570Mmol), [lr(COD)(OMe)]2(13 mg, 20Mmol), DTBPy (11 mg, 40Mmol) og (BPin)2(174 mg, 680Mmol) i tørr THF (5 ml) ble tilbakeløpskokt i 16 timer, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 30/1), hvilket ga forbindelse P24 (98 mg, 52%) som et hvitt, fast stoff.
Fremstillingseksempel P25
Trinn 1: 2-( 6-( tetr- butvnpyridin- 2- vnpropan- 2- ol ( P25a)
En løsning av 1-(6-(fefr-butyl)pyridin-2-yl)etanon (3,20 g, 18,1 mmol) i THF (20 ml) ble avkjølt til -78°C, og CH3mgBr i THF (1M, 3,6 ml, 3,6 mol) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved -78°C, fikk oppvarmes til romtemperatur i 3 timer og ble behandlet med vandig, mettet NH4CI og ekstrahert med EA (3x), og deretter ble de samlede organiske lag tørket over Na2S04. Løsningsmidlet ble filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 5/1), hvilket ga forbindelse P25a (3,1 g, 89%) som en olje.
Trinn 2: 2-( 6-( tert- butvl)- 4-( 4, 4, 5, 5- tetrametvl- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- vl) pyridin- 2- vl) propan- 2- ol
(P25)
En løsning av forbindelse P25a (1,00 g, 5,18 mmol), [lr(COD)(OMe)]2(100 mg, 0,16 mmol), DTBPy (83 mg, 0,31 mmol) og (BPin)2(1,58 g, 6,2 mmol) i THF (10 ml) ble omrørt ved 80°C natten over, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 10/1 til 1/1)), hvilket ga forbindelse P25 (0,9 g, 54%) som et lysegult, fast stoff.
Fremstillingseksempel P26
Trinn 1: 5- bromisokinolin- 8- sulfonsvre ( P26a)
En løsning av 5-bromisokinolin (50 g, 250 mmol) i rykende svovelsyre (500 ml) ble oppvarmet til 200°C og omrørt i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen hellet i 2500 ml isvann. Ved filtrering ble det oppnådd et hvitt, fast stoff som ble vasket med vann og aceton og tørket under vakuum, hvilket ga forbindelse P26a (59 g, 90%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 2: 5- brom- A/-( etrt- butyl) isokinolin- 8- sulfonamid ( P26b)
En løsning av P26a (28 g, 100 mmol) og DMF (4 ml) i SOCI2(300 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer. Overskudd av SOCI2ble fjernet under redusert trykk. En løsning av tert-butylamin (37 g, 500 mmol) i DCM (100 ml) ble satt dråpevis til en løsning av det rå residuet i 150 ml DCM ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og ble behandlet med vann og ekstrahert med DCM. Det organiske laget ble konsentrert til tørrhet, hvilket ga et gult, fast stoff, som ble vasket med Et20 og tørket under vakuum, hvilket ga forbindelse P26b (22 g, 63%) som et gult, fast stoff.
Trinn 3: / V-( terf- butvl)- 5- formylisokinolin- 8- sulfonamid ( P26)
En løsning av n-butyllitium (46 ml, 114 mmol) i heksan ble satt dråpevis til en løsning av P26b (15 g, 52 mmol) i THF/Et20 (200 ml/200 ml) ved -78°C. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 30 min ved denne temperaturen. En løsning av DMF (4 ml) i THF ble langsomt satt til reaksjonsblandingen ved -78°C, og omrøringen ble fortsatt i 3 timer. Reaksjonen ble stanset med en løsning av NH4CI og ekstrahert med EA. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket med Na2S04, konsentrert og renset ved CC (PE/E =6/1), hvilket ga forbindelse P26 (5,5 g, 36%) som et gult, fast stoff.
Ytterligere fremstillingseksempler
Syntesen av ytterligere fremstillingseksempler (f.eks. boronsyreestere) er beskrevet i WO2012/139775 og i PCT/EP2012/004977.
Eksempel 1
Trinn 1: 3- cykloheksvl- 1-( 3, 5- di- etrf- butvlfenyl) propan- 1- on ( 1a)
En løsning av 1,3-di-ferf-butylbenzen (4,36 g, 22,9 mmol) i tørr CH2CI2(20 ml) ble ved 0°C sekvensielt behandlet med 3-cykloheksylpropanoylklorid (4,00 g, 22,9 mmol) og AlCh (3,35 g, 25,2 mmol), og løsningen ble omrørt ved 0°C i 2 timer. Den resulterende løsningen ble hellet i 0,1N HCI, og det organiske laget ble fraseparert. Den vandige fasen ble ekstrahert med EA. De samlede organiske lag ble vasket med mettet NaHC03og deretter saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (DCM/PE = 1/6), hvilket ga forbindelse 1a (2,3 g, 30%) som en lysegul olje.
Trinn 2: 2- brom- 3- cvkloheksyl- 1-( 3, 5- di- tert- butvlfenyl) propan- 1- on ( 1b)
En løsning av forbindelse 1a (2,0 g, 6,02 mmol) i AcOH (20 ml) ble tilsatt Br2(0,96 g, 6,02 mmol) ved 0°C, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Den resulterende løsningen ble hellet i mettet Na2S03og ekstrahert med EA to ganger. De samlede organiske lag ble vasket med vann og så saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (DCM/PE = 1/8), hvilket ga forbindelse 1b (2,2 g, 89%) som en fargeløs olje.
Trinn 3: Etvl- 5-( cvkloheksylmetvl)- 4-( 3, 5- di- terf- butvlfenyl) tiazol- 2- karboksvlat ( 1c)
Løsningen av forbindelse 1b (0,47 g, 1,2 mmol) og etyltiooksamat (0,24 g, 1,8 mmol) i n-BuOH (10 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer. Etter konsentrasjon under redusert
trykk ble residuet oppløst i en blanding av vann og EA, og det organiske laget ble fraseparert. Det vandige laget ble ekstrahert med EA to ganger. De samlede organiske lag ble vasket med vann og deretter saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (DCM/PE = 1/5), hvilket ga forbindelse 1c (0,2 g, 38%) som en gul olje.
Trinn 4: 5-( cvkloheksvlmetvl)- 4-( 3, 5- di- tetr- butvlfenyl) tiazol- 2- karboksamid ( 1)
En løsning av forbindelse 1c (0,15 g, 0,34 mmol) i metanol (5 ml) ble boblet med NH3, og løsningen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer. Etter konsentrasjon under redusert trykk ble residuet renset ved CC (EA/PE = 1/6), hvilket ga forbindelse 1 (100 mg, 71%) som et hvitt, faststoff.<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 0,92-0,97 (2H, m), 1,14-1,28 (4H, m), 1,37 (18H, s), 1,57-1,80 (5H, m), 2,80 (2H, d, J = 7,2 Hz), 5,53 (1H, br s), 7,17 (1H, brs), 7,37 (2H, d, J = 2,1 Hz), 7,46 (1H, t, J = 1,8 Hz). MS 413,4 (M+1).
Eksempel 2
Trinn 1: 5-( cykloheksylmetvl)- 4-( 3, 5- di- tert- butvlfenyl) tiazol ( 2a)
En løsning av forbindelse 1b (1,70 g, 4,14 mmol) i 1,4-dioksan (15 ml) ble tilsatt formamid (0,37 g, 8,3 mmol) og fosforpentasulfid (0,37 g, 1,67 mmol), og løsningen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer. 2N HCI ble tilsatt, og løsningen ble tilbakeløpskokt i ytterligere 1 time. Etter konsentrasjon under redusert trykk ble residuet oppløst i fortynnet 2N NaOH, og løsningen ble ekstrahert med EA to ganger. De samlede organiske lag ble vasket med vann og mettet Na2C03, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (DCM/PE = 1/3), hvilket ga forbindelse 2a (0,9 g, 59%) som en fargeløs, klebrig olje.
Trinn 2: 2- brom- 5-( cvkloheksvlmetvl)- 4-( 3, 5- di- terf- butvlfenyl) tiazol ( 2b)
En løsning av forbindelse 2a (0,30 g, 0,90 mmol) i tørr THF (5 ml) ble tilsatt en løsning av n-BuLi (2,5M i n-heksan, 0,4 ml, 1,0 mmol) ved -78°C, og løsningen ble omrørt i 30 min. CBr4(0,33 g, 1,0 mmol) i tørr THF (1 ml) ble tilsatt ved -78°C, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Den resulterende løsningen ble behandlet med mettet NH4CI og ekstrahert med EA to ganger. De samlede organiske lag ble vasket med vann og deretter saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (DCM/PE = 1/4), hvilket ga forbindelse 2b (0,36 g, 86%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 3: 5-( cvkloheksvlmetvl)- 4-( 3. 5- di- tert- butvlfenvl) tiazol- 2- tiol ( 2c)
En løsning av forbindelse 2b (0,35 g, 0,78 mmol) i EtOH (5 ml) ble tilsatt NaSH (87 mg, 1,6 mmol), og løsningen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 24 timer. Etter konsentrasjon under redusert trykk ble residuet oppløst i en blanding av vann og EA, og det organiske laget ble fraseparert. Det vandige laget ble ekstrahert med EA to ganger. De samlede organiske lag ble vasket med vann og deretter saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (EA/PE = 1/4), hvilket ga forbindelse 2c (80 mg, 26%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 4: 5-( cykloheksylmetvl)- 4-( 3, 5- di- tetr- butvlfenyl) tiazol- 2- sulfonamid ( 2)
En løsning av forbindelse 2c (45 mg, 0,11 mmol) i CH2CI2(5 ml) ble tilsatt NCS (58 mg, 0,44 mmol), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Vann ble tilsatt, og løsningen ble ekstrahert med CH2CI2to ganger. De samlede organiske lag ble vasket med mettet NaHC03og deretter saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Residuet ble oppløst i en blanding av aceton (3 ml) og NH4OH (5 ml), og løsningen ble omrørt i 30 min. Det organiske laget ble fjernet under redusert trykk, og det vandige laget ble ekstrahert med EA to ganger. De samlede organiske lag ble vasket med vann og deretter saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (EA/PE = 1/4), hvilket ga forbindelse 2 (27 mg, 55%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR (CDCb, 300 MHz) 5: 0,85-0,96 (2H, m), 1,16-1,25 (4H, m), 1,35 (18H, s), 1,60-1,76 (5H, m), 2,80 (2H, d, J = 6,9 Hz), 5,29 (2H, br s), 7,34 (2H, d, J = 1,8 Hz), 7,46 (1H, t, J = 2,1 Hz). MS 449,4 (M+1).
Eksempel 3
/ V-(( 5-( cvkloheksylmetvl)- 4-( 3, 5- di- tert- butvlfenvl) tiazol- 2- vl) sulfonyl) acetamid ( 3)
En løsning av forbindelse 2 (20 mg, 45Mmol) i CH2CI2(2 ml) ble tilsatt NEt3(50 mO og Ac20 (50 mI). og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Vann ble tilsatt for å stanse reaksjonen, og det organiske laget ble fraseparert. Den vandige fasen ble ekstrahert med DCM to ganger. De samlede organiske lag ble vasket med vann og deretter saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (EA/PE = 1/3), hvilket ga forbindelse 3 (18 mg, 81%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR (CDCb, 300 MHz) 5: 0,94-0,97 (2H, m), 1,17-1,28 (4H, m), 1,36 (18H, s), 1,67-1,79 (5H, m), 1,86 (3H, s), 2,76 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,30 (2H, d, J = 1,8 Hz), 7,50 (1H, t, J = 1,8 Hz). MS 491,4 (M+1).
Eksempel 4
Trinn 1:1- allyl- 3, 5- di- terf- butylbenzen ( 4a)
En løsning av (3,5-di-ferf-butylfenyl)boronsyre (12,0 g, 52,0 mmol) i tørr toluen (300 ml) ble tilsatt K2CO3(27,6 g, 200 mmol), Pd2(dba)3(2,0 g) og 3-bromprop-1-en (6,2 g, 52 mmol) ved injeksjon under nitrogenatmosfære, og suspensjonen ble omrørt ved tilbakeløp natten over og ble deretter avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset ved CC (PE), hvilket ga produkt 4a (7,3 g, 62%) som en lysegul olje.
Trinn 2: 2-( 3. 5- di- tert- butvlbenzvl) oksiran ( 4b)
En løsning av forbindelse 4a (7,3 g, 32 mmol) i CH2CI2(70 ml) ble tilsatt m-CPBA (6,6 g, 38 mmol) ved romtemperatur, og løsningen ble omrørt i 2 timer og behandlet med vandig Na2S203, og det organiske laget ble fraseparert, vasket med vann og deretter saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og CC ( PE), hvilket ga forbindelse 4b (6,0 g, 76%) som en fargeløs olje.
Trinn 3:1- cvkloheksyl- 3-( 3, 5- di- etrt- bufylfenyl) propan- 2- ol ( 4c)
En løsning av CuBr (150 mg) og cykloheksylmagnesiumklorid (2M i Et.20, 15 ml, 30 mmol) ble langsomt tilsatt en løsning av forbindelse 4b (6,0 g, 24,4 mmol) i tørr THF (10 ml) ved -30°C, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min og ble deretter behandlet med mettet NH4CI og ekstrahert med MTBE (3x). De samlede organiske lag ble konsentrert, hvilket ga rå forbindelse 4c (6,5 g, 82%) som en gul olje.
Trinn 4:1- cykloheksvl- 3-( 3, 5- di- etrf- butvlfenyl) propan- 2- on ( 4d)
En løsning av H5IO6(5,5 g 24 mmol) i ACN (100 ml) ble omrørt kraftig ved romtemperatur i 15 min. Etter avkjøling til 0°C ble forbindelse 4c (6,5 g, 20 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av PCC (10,3 g, 48 mmol) i CAN (20 ml), og løsningen ble omrørt i 2 timer ved 0°C, fortynnet med MTBE og filtrert gjennom et sjikt av silikagel. Den oppsamlede løsning ble konsentrert, hvilket ga den rå forbindelsen 4d (6,0 g, 91%) som en brun olje.
Trinn 5: 1- brom- 3- cvkloheksvl- 1-( 3, 5- di- tert- butvlfenyl) propan- 2- on ( 4e)
En løsning av forbindelse 4d (6,0 g, 18,3 mmol) i CCU (100 ml) ble tilsatt en løsning av Br2(1M i CH2CI2, 2,93 g, 18,3 mmol) ved -15°C, og løsningen ble omrørt ved 0°C i 1 time og ble deretter hellet i mettet Na2S03og ekstrahert med EA to ganger. De samlede organiske lag ble vasket med vann og deretter saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE), hvilket ga forbindelse 4e (6,5 g, 87%) som en fargeløs olje.
Trinn 6: 4-( cvkloheksylmetvl)- 5-( 3, 5- di- tert- butvlfenyl) tiazol- 2- amin ( 4f)
En løsning av forbindelse 4e (6,5 g, 16 mmol) i EtOH (150 ml) ble tilsatt tiourea (4,9 g, 64 mmol), løsningen ble oppvarmet ved 80°C i 4 timer og avkjølt til romtemperatur og en løsning av mettet NaHC03ble tilsatt. Det dannede faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum, hvilket ga forbindelse 4f (6,0 g, 98%) som et lysegult, fast stoff.
Trinn 7: 2- brom- 4-( cvkloheksylmetvl)- 5-( 3, 5- di- tert- butvlfenyl) tiazol ( 4g)
Løsningen av CuBr2(4,05 g, 18 mmol) og ferf-butylnitritt (2,1 g, 19 mmol) i ACN (75 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp inntil gassutviklingen stanset. Forbindelse 4f (5,7 g, 15 mmol) ble tilsatt, og løsningen ble oppvarmet ved tilbakeløp inntil gassutviklingen igjen stanset, og balndingen ble deretter fortynnet med EA og vasket gjentatte ganger med mettet Na2C03. Det organiske laget ble tørket over MgSC"4, filtrert, konsentrert og renset ved CC (DCM/PE = 2/1), hvilket ga forbindelse 4g (4,4 g, 67%) som et lysegult, fast stoff.
Trinn 8: 4-( cvkloheksvlmetvl)- 5-( 3, 5- di- tert- butvlfenyl) tiazol- 2- tiol ( 4h)
En løsning av forbindelse 4g (4,2 g, 9,4 mmol) i EtOH (150 ml) ble tilsatt NaSH (2,1 g, 38 mmol) og tiourea (2,9 g, 38 mmol), og løsningen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 24 timer. Etter konsentrasjon ble residuet fortynnet med vann og ekstrahert med EA to ganger. De samlede organiske lag ble vasket med vann og deretter saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (EA/PE = 1/9), hvilket ga forbindelse 4h (1,8 g, 48%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 9: 4-( cvkloheksvlmetvl)- 5-( 3, 5- di- tetr- butvlfenyl) tiazol- 2- sulfonamid ( 4)
En løsning av forbindelse 4h (150 mg, 0,38 mmol) i CH2CI2(15 ml) ble tilsatt NCS (200 mg, 1,5 mmol), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Vann ble tilsatt for å stanse reaksjonen, og løsningen ble ekstrahert med CH2CI2. Det organiske laget vasket med mettet NaHC03og deretter saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Residuet ble tatt opp i aceton (10 ml) og NH4OH (10 ml), og løsningen ble omrørt i 15 min, konsentrert og ekstrahert med EA to ganger. De samlede organiske lag ble vasket med vann og deretter saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (EA/PE = 1/4), hvilket ga forbindelse 4 (70 mg, 41%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR (CDCb, 300 MHz) 5: 0,87-0,96 (2H, m), 1,12-1,25 (3H, m), 1,35 (18H, s), 1,63-1,74 (5H, m), 1,78-1,85 (1H, m), 2,67 (2H, d, J = 7,2 Hz), 5,39 (2H, s), 7,23 (2H, d, J = 2,0 Hz), 7,49 (1H, t, J = 2,0 Hz). MS 449,1 (M+1).
Eksempel 5
Trinn 1: 2-( 3, 5- di- terf- butvlfenyl) acetonitril ( 5a)
En løsning av 1,3-di-ferf-butyl-5-metylbenzen (25 g, 12,3 mmol), NBS (24 g, 13,5 mmol), AIBN (50 mg, 0,31 mmol) i CCU (250 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 12 timer. Den resulterende løsningen ble avkjølt til romtemperatur og plassert i kjøleskap natten over. Det dannede faste stoff ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i DMF (200 ml), og NaCN (9,0 g, 18,4 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved 50°C i 16 timer, hellet i vann og ekstrahert med EA to ganger. De samlede organiske lag ble vasket med vann og deretter saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE), hvilket ga forbindelse 5a (16,9 g, 60%) som en fargeløs olje.
Trinn 2: 2-( 3, 5- di- tert- butylfenyl) eddiksvre ( 5b)
En løsning av forbindelse 5a (16,9 g, 73,8 mmol) i en blanding av THF (130 ml) og EtOH (80 ml) ble tilsatt vandig KOH-løsning (40 vekt%, 80 ml), og løsningen ble kraftig omrørt ved 100°C i 6 døgn, avkjølt til romtemperatur og surgjort med 2N vandig HCI til pH=3. Suspensjonen ble ekstrahert med EA tre ganger. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (EA/PE = 1/6), hvilket ga forbindelse 5b (6,4 g, 35%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 3: 2-( 3, 5- di- tetr- butvlfenvl)-/ V- metoksv-/ V- metylacetamid ( 5c)
En løsning av forbindelse 5b (6,4 g, 25,7 mmol) i SOCb (5 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i
1 time og ble konsentrert under redusert trykk og fortynnet i tørr CH2CI2(40 ml). Denne løsningen ble langsomt satt til en løsning av /V,0-dimetylhydroksylamin-hydroklorid (2,52 g, 25,7 mmol) og DIEA (9,9 g, 77 mmol) i tørr CH2CI2(30 ml) ved 0°C, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over, behandlet med vann og ekstrahert med EA to ganger. De samlede organiske lag ble vasket med 1N vandig HCI, mettet Na2C03og deretter saltvann og ble tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (EA/PE = 1/6), hvilket ga forbindelse 5c (5,1 g, 68%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 4: 1- cykloheksyl- 3-( 3, 5- di- etrf- butvlfenyl) propan- 2- on ( 5d)
En løsning av forbindelse 5c (2,5 g, 8,6 mmol) i tørr THF (20 ml) ble tilsatt en løsning av cykloheksanylmagnesiumbromid (0,57 M i Et.20, 15 ml, 8,6 mmol) ved 0°C, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, behandlet med mettet NH4CI og ekstrahert med EA to ganger. De samlede organiske lag ble vasket med vann og deretter saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (DCM/PE = 1/6), hvilket ga forbindelse 5d (187 mg, 7%) som en fargeløs, klebrig olje.
Trinn 5: 1- brom- 3- cvkloheksvl- 1-( 3, 5- di- tert- butvlfenyl) propan- 2- on ( 5e)
En løsning av forbindelse 5d (687 mg, 2,10 mmol) i AcOH (5 ml) ble langsomt tilsatt en løsning av Etø(335 mg, 2,1 mmol) i AcOH (1 ml) ved 0°C, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min, hellet i mettet Na2S03og ekstrahert med EA. De samlede organiske lag ble vasket med vann og deretter saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (DCM/PE = 1/8), hvilket ga forbindelse 5e (0,50 g, 59%) som en gul olje.
Trinn 6: Etvl- 4-( cvkloheksvlmetvl)- 5-( 3. 5- di- tetr- butvlfenvl) tiazol- 2- karboksvlat ( 5f)
Løsningen av forbindelse 5e (84 mg, 0,2 mmol) og etyltiooksamat (55 mg, 0,41 mmol) i n-BuOH (5 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer og ble deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i en blanding av vann og EA, og det organiske laget ble fraseparert, vasket med vann og deretter saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (DCM/PE = 1/5), hvilket ga forbindelse 5f (60 mg, 67%) som en lysegul, klebrig olje.
Trinn 7: 4-( cvkloheksvlmetvl)- 5-( 3, 5- di- etrt- butvlfenyl) tiazol- 2- karboksamid ( 5)
En løsning av forbindelse 5f (60 mg, 0,14 mmol) i MeOH (10 ml) ble boblet med NH3, og løsningen ble oppvarmet ved 90°C i 16 timer og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved CC (EA/PE = 1/6), hvilket ga 5 (30 mg, 52%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3)5: 0,87-1,00 (2H, m), 1,15-1,25 (4H, m), 1,35 (18H, s), 1,61-1,72 (5H, m), 1,79- 1,84 (1H, m), 2,66 (2H, d, J = 6,8 Hz), 5,61 (1H, brs), 7,16 (1H, br s), 7,25 (2H, d, J = 2,0 Hz), 7,46 (1H, t, J = 2,0 Hz). MS 413,2 (M+1).
Eksempel 6
Trinn 1:1- brom- 3- cvkloheksvlpropan- 2- on ( 6a)
En is-avkjølt løsning av 1-cykloheksylpropan-2-on (19,6 g, 140 mmol) i MeOH (150 ml) ble tilsatt Br2(22,4 g, 140 mmol) i én porsjon, og reaksjonstemperaturen ble holdt under 15°C inntil den røde løsningen ble fargeløs. H20 ble tilsatt, og løsningen ble ekstrahert med Et20 (3x). De samlede organiske lag ble samlet, vasket med 10% vandig K2CO3(3x), tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga rå forbindelse 6a (22 g) som en gulaktig væske.
Trinn 2: Etyl- 4-( cykloheksylmetvl) tiazol- 2- karboksvlat ( 6b)
En løsning av forbindelse 6a (20 g, 92 mmol) og etyltioksamat (14,6 g, 110 mmol) i EtOH (300 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 6 timer og ble deretter avkjølt til 0°C, fortynnet med vann og EA og deretter nøytralisert til pH=7 ved anvendelse av NH4OH. Det vandige laget ble ekstrahert med EA (3x). De samlede organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 20/1), hvilket ga forbindelse 6b (14,5 g, 63% over to trinn) som en gul olje.
Trinn 3: Etvl- 5- brom- 4-( cvkloheksvlmetyl) tiazol- 2- karboksylat ( 6c)
En løsning av forbindelse 6b (14,5 g, 57,3 mmol) i CH2CI2(300 ml) ble tilsatt TFA (3,26 g, 28,6 mmol) og DBH (8,17 g, 28,6 mmol), og løsningen ble omrørt i 15 timer ved romtemperatur. En mettet løsning av natriumhydrosulfitt ble deretter tilsatt. Den organiske fasen ble nøytralisert (pH = 7) med 2M Na2C03-løsning og ble deretter vasket med vann, tørket over MgS04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 10/1 til 5/1), hvilket ga forbindelse 6c (12,1 g, 64%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 4: Etvl- 5-( 3-( terf- butvl)- 5-( 1- metvlcvklopropyl) fenvl)- 4-( cvkloheksvlmetvl) tiazol- 2-karboksvlat ( 6d)
En løsning av forbindelse 6c (2,0 g, 6,0 mmol), 2-(3-(fert-butyl)-5-(1-metylcyklopropyl)fenyl)-4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan (2,3 g, 7,2 mmol), Na2C03(2,5 g, 24 mmol) og Pd(dppf)CI2(438 mg, 0,6 mmol) i toluen (30 ml), EtOH (15 ml) og vann (15 ml), ble oppvarmet ved 70°C i 15 timer, før den ble avkjølt til romtemperatur. Den resulterende løsningen ble fordelt mellom EA og vann, og lagene ble separert. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 10/1 til 5/1), hvilket ga forbindelse 6d (1,5 g, 57%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 5: 5-( 3-( tetr- butvl)- 5-( 1- metvlcvklopropvl) fenvl)- 4-( cvkloheksvlmetyl) tiazol- 2-karboksylsyre ( 6e)
En løsning av forbindelse 6d (1,5 g, 3,4 mmol) i en løsning av MeOH (50 ml) og hfeO (10 ml) ble tilsatt KOH (765 mg, 13,6 mmol), og deretter ble løsningen omrørt i 4 timer ved 90°C, konsentrert og fortynnet med H20.1N HCI-løsning ble tilsatt for å justere pH til 5, og blandingen ble deretter ekstrahert med DCM. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga forbindelse 6e (1,2 g, 86%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 6: Metvl- 4-( 5-( 3-( terf- butvl)- 5-( 1- metvlcvklopropyl) fenvl)- 4-( cvkloheksvlmetvl) tiazol- 2-karboksamido)- 2, 2- dimetylbutanoat ( 6)
En løsning av forbindelse 6e (300 mg, 0,73 mmol) i DMF (3 ml) ble tilsatt HATU (416 mg, 1,09 mmol), DIEA (283 mg, 2,2 mmol) og metyl-4-amino-2,2-dimetylbutanoat-hydroklorid (125 mg, 0,87 mmol), løsningen ble omrørt i 20 min og deretter ble hfeO og EA tilsatt. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 5/1), hvilket ga forbindelse 8 (300 mg, 76%) som hvitt pulver.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5: 7,29 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,48 (dd, J = 4,5 Hz, J = 11,4 Hz, 2H), 2,60-2,63 (m, 2H), 1,92-1,96 (m, 2H), 1,80-1,84 (m, 1H), 1,62-1,70 (m, 7H), 1,43 (s, 3H), 1,34 (s, 9H), 1,27 (s, 6H), 1,14-1,25 (m, 3H), 0,87-0,96 (m, 3H), 0,75-0,78 (m, 2H). MS 539,4 (M+1)<+>.
Eksempel 6/ 1 til 6/ 64
De følgende eksempler ble fremstilt på lignende måte som i Eksempel 6. På grunn av en viss grad av dekarboksylering under oppbevaring, er det foretrukket å ikke nøytralisere reaksjonsblandingen i Trinn 6e ovenfor, men å anvende kaliumsaltet for amidkoblingen.
Eksempel 7
4-( 5-( 3-( et^ butvl)- 5-( 1- metvlcvklopro 2, 2- dimetvlbutansvre ( 7)
En løsning av forbindelse 6 (300 mg, 0,55 mmol) i en løsning av MeOH (10 ml) og H20 (2 ml) ble tilsatt KOH (125 mg, 2,23 mmol), og løsningen ble omrørt i 4 timer ved 50°C, konsentrert under redusert trykk, fortynnet med hfeO og justert til pH = 5 med 1N HCI. Løsningen ble ekstrahert med DCM, og det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved prep-HPLC, hvilket ga forbindelse 7 (40 mg, 14%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5: 7,44 (t, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,50-3,56 (m, 2H), 2,63 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,95-1,99 (m, 2H), 1,77-1,81 (m, 1H), 1,62-1,68 (m, 5H), 1,43 (s, 3H), 1,33 (s, 9H), 1,31 (s, 6H), 1,13-1,29 (m, 3H), 0,87-0,93 (m, 3H), 0,75-0,78 (m, 2H). MS 525,3 (M+1)<+>.
Eksempel 7/ 1 til 7/ 27
De følgende eksempler ble fremstilt på lignende måte som i Eksempel 7:
Eksempel 8
Trinn 1: 5- brom- 4-( cvkloheksvlmetvl)-/ V-( tetrahvdro- 2H- pyran- 4- vl>tiazol- 2- karboksami ( 8a) En løsning av 6c (0,20 g, 0,60 mmol) i toluen (0,6 ml) ble tilsatt tetrahydro-2H-pyran-4-amin (182 mg, 1,8 mmol), og den resulterende løsningen ble oppvarmet ved 130°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og renset ved CC (PE/EA = 10/1 til 5/1), hvilket ga forbindelse 8a (0,21 g, 91%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 2: 5-( 3-( terf- butvl)- 5-( 1- metvlcvklopropvl) fenvl)- 4-( cvkloheksvlmetyl)-/ V-( tetrahvdro- 2H-pyran- 4- yl) tiazol- 2- karboksamid ( 8)
Forbindelse 8a (210 mg, 540Mmol), 2-(3-(fert-butyl)-5-(1-metylcyklopropyl)fenyl)-4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan (180 mg, 560Mmol), Na2C03(180 mg, 1,69 mmol), Pd(dppf)CI2-CH2CI2(44 mg, 54Mmol) i toluen (3 ml), EtOH (1,5 ml) og vann (1,5 ml) ble oppvarmet ved 70°C i 15 timer, før blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble fordelt mellom EA (10 ml) og vann (10 ml), og lagene ble separert. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 10/1 til 5/1), hvilket ga forbindelse 8 (189 mg, 75%).<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6: 7,30 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,15-4,21 (m, 1H), 4,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,52-3,57 (m, 2H), 2,64 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,01-2,04 (m, 2H), 1,79-1,83 (m, 1H), 1,63-1,72 (m, 7H), 1,43 (s, 3H), 1,34 (s, 9H), 1,01-1,25 (m, 3H), 0,87-0,95 (m, 4H), 0,76-0,79 (m, 2H). MS 495,3 (M+1)<+>.
Eksempel 8/ 1 til 8/ 12
De følgende eksempler ble fremstilt på lignende måte som i Eksempel 8:
Eksempel 9
Trinn 1: 5- brom- 4-( cvkloheksvlmetyl) tiazol- 2- karboksvlsvre ( 9a)
En løsning av forbindelse 6c (72 mg, 0,23 mmol) i EtOH (2 ml) ble tilsatt 4N NaOH (1 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over og inndampet, og residuet ble justert til pH<2 med 4N HCI og ekstrahert med EA (3 x), og de samlede organiske lag ble vasket med saltvann og tørket over Na2S04. Etter filtrering ble filtratet inndampet, hvilket ga forbindelse 9a (60 mg, 87%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 2: 5- brom- 4-( cvkloheksvlmetvl) tiazol- 2- karbonylklorid ( 9b)
Oksalyldiklorid (48 mg, 0,38 mmol) ble satt til en blanding av forbindelse 9a (57 mg, 0,19 mmol) i DCM (5 ml) ved 0°C. Etter omrøring i 80 min ved romtemperatur ble blandingen inndampet, hvilket ga forbindelse 9b (55 mg, 91%) som en gul olje.
Trinn 3: 5- brom- 4-( cvkloheksvlmetvl)- A/-( tetrahvdro- 2H- pyran- 4- vl) tiazol- 2- karboksamid ( 9c) En løsning av forbindelse 9b (50 mg, 0,16 mmol) i DCM (2,5 ml) ble tilsatt TEA (33 mg, 0,32 mmol) og tetrahydro-2H-pyran-4-amin (20 mg, 0,19 mmol). Blandingen ble omrørt natten over og ble behandlet med vann og ekstrahert med EA. Det organiske laget ble fraseparert og vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og inndampet, hvilket ga forbindelse 9c (51 mg, 85%) som et gult, fast stoff.
Trinn 4: 5-( 4-( A/-( etrt- butvl) sulfamovl)- 3-( trifluormetvl) fenvl)- 4-( cvkloheksvlmetyl)-/ V-( tetrahvdro-2H- pyran- 4- yl) tiazol- 2- karboksamid ( 9)
En suspensjon av forbindelse 9c (46 mg, 0,12 mmol), Na2C03(32 mg, 0,32 mmol), A/-(tert-butyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)-2-(trifluormetyl)benzensulfonamid (59 mg, 0,14 mmol), Pd(dppf)CI2(30 mg) i DMF/hfeO (10:1, 10 ml) ble under N2 og ved 90°C oppvarmet natten over og ble avkjølt, konsentrert og ekstrahert med EA. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over MgSO^, filtrert, inndampet og renset ved prep-HPLC, hvilket ga forbindelse 9 (41 mg, 59%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8,78 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,20 (dd, 1H, J = 8,4, J = 1,6 Hz), 7,95-7,98 (m, 2H), 3,99-4,04 (m, 1H), 3,87-3,90 (m, 2H), 3,34-3,41 (m, 2H), 2,68 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 1,71-1,80 (m, 5H), 1,52-1,55 (m, 5H), 1,19 (s, 9H), 1,03-1,16 (m, 3H), 0,76-0,84 (m, 2H). MS 488,2 (M+1)<+>.
Eksempel 9/ 1 til 9/ 11
De følgende eksempler ble fremstilt på lignende måte som i Eksempel 9:
Eksempel 10
/ V-( 4- amino- 3, 3- dimetvl- 4- oksobutvl^^
( cykloheksylmetvl) tiazol- 2- karboksamid ( 10)
En løsning av forbindelse 9/1 (90 mg, 0,15 mmol) i tørr DMF (2 ml) ble tilsatt HATU (86 mg, 0,23 mmol) og DIPEA (48 mg, 0,38 mmol). Blandingen ble omrørt i 60 min, og deretter ble NH4CI (10 mg, 0,18 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over, behandlet med vann og ekstrahert med EA. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, inndampet og renset ved prep-HPLC, hvilket ga forbindelse 10 (17 mg, 19%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 8,36 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,88 (s, 1H), 7,71 (dd, 2H, J = 8,0, J = 1,6 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 6,10 (br s, 1H), 5,28 (brs, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,49-3,55 (m, 2H), 2,63 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 1,93-2,00 (m, 2H), 1,79-1,82 (m, 1H), 1,62-1,65 (m, 5H), 1,29 (m, 15H), 1,10-1,25 (m, 3H), 0,88-0,93 (m, 2 H). MS 617,3 (M+1)<+>.
Eksempel 10/ 1 til 10/ 4
De følgende eksempler ble fremstilt fra de tilsvarende syrer via amidkobling på lignende måte som beskrevet i Eksempel 10: Eksempel 11
Trinn 1: Cykloheksyl- 2- bromacetat ( 11a)
Dersom man behandler cykloheksylacetat med Eføi MeOH, kan forbindelse 11a oppnås.
Trinn 2: Etvl- 4-( cvkloheksvloksv) tiazol- 2- karboksvlat ( 11 b)
Dersom man behandler forbindelse 11a med etyl-2-amino-2-tioksoacetat i etanol på lignende måte som beskrevet i Eksempel 6, Trinn 2, kan forbindelse 11b oppnås.
Trinn 3: 5-( 3-( te^ butvl)- 4-(/ V-( etrt- butvl) sulfamovl) fe^ pyran- 4- vl) tiazol- 2- karboksamid ( 11)
Dersom man behandler forbindelse 11b på lignende måte som beskrevet i Eksempel 6, Trinn 3 til 6, kan forbindelse 11 oppnås.
Eksempel 12
Trinn 1: 4-( cvkloheksylmetvl) tiazol- 2- amin ( 12a)
En løsning av 1-brom-3-cykloheksylpropan-2-on (2,8 g, 12,8 mmol) og tiourea (1,07 g, 14,1 mmol) i EtOH (20 ml) ble tilbakeløpskokt i 4 timer, konsentrert og fordelt mellom DCM og mettet NaHC03. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 3/1), hvilket ga forbindelse 12a (1,1 g, 44%) som et gult, fast stoff.
Trinn 2: 5- brom- 4-( cvkloheksvlmetyl) tiazol- 2- amin ( 12b)
En løsning av forbindelse 12a (1,0 g, 5,1 mmol) i MeCN (10 ml) ble tilsatt NBS (1,1 g, 6,1 mmol), og løsningen ble omrørt natten over ved romtemperatur, fortynnet med mettet NaHC03og ekstrahert med EA. Det organiske laget ble vasket vann og deretter saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga rå forbindelse 12b (1,14 g, 81%) som et lysegult, fast stoff.
Trinn 3: 2, 5- dibrom- 4-( cvkloheksvlmetyl) tiazol ( 12c)
En løsning av forbindelse 12b (1,14 g, 4,1 mmol) i MeCN (15 ml) ble tilsatt CuBr2(1,37 g, 6,1 mmol) og isoamylnitritt (900 mg, 7,65 mmol) ved 0°C, og løsningen ble omrørt ved denne temperaturen i 1 time, konsentrert og fortynnet med vann. Den vandige fasen ble ekstrahert med EA, og det organiske laget ble vasket med vann og deretter saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 5/1), hvilket ga forbindelse 12c (800 mg, 57%) som en brunrød olje.
Trinn 4: 5- brom- 4-( cvkloheksvlmetyl) tiazol- 2- sulfonamid ( 12d)
Løsningen av forbindelse 12c (3,1 g, 9,14 mmol), BnSH (1,7 g, 13,7 mmol) og K2CO3(2,52 g, 18,3 mmol) i DMF (30 ml) ble omrørt ved 60°C i 2 timer og ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert med EA (3 x). De samlede organiske lag ble vasket med vann (3 x) og saltvann to ganger etter hverandre, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga en rest. Denne resten ble tilsatt CCU (15 ml) og vann (1,5 ml), og løsningen ble omrørt i 1 min. Cb ble boblet gjennom systemet i 30 min. Det organiske laget ble fraseparert, vasket med vann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga en rest. Denne resten ble oppløst i THF (10 ml), og deretter ble 20% vandig NH4OH (5 ml) tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over, konsentrert og ekstrahert med EA. Det organiske laget ble fraseparert, vasket med vann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 2/1), hvilket ga forbindelse 12d (1,3 g, 42%) som et brunt, fast stoff.
Trinn 5: Benzvl-( 5- brom- 4-( cvkloheksvlmetvl) tiazol- 2- vl) sulfonylkarbamat ( 12e)
En løsning av forbindelse 12d (550 mg, 2,0 mmol) og NEt.3 (404 mg, 7,0 mmol) og DIPEA (3,09 g, 4,0 mmol) i THF (10 ml) ble tilsatt Cbz-CI (525 mg, 3,0 mmol) ved 0°C under nitrogen, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, hellet i vann og ekstrahert med EA to ganger. De samlede organiske lag ble vasket med vann og deretter saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 3/1), hvilket ga forbindelse 12e (230 mg, 28%) som et gult, fast stoff.
Trinn 6: Benzvl-( 5-( 3-( tert- butvl)- 5-( 1- metvlcvklopropyl) fenvl)- 4-( cvkloheksylmetvl) tiazol- 2-vDsulfonylkarbamat ( 12)
En løsning av forbindelse 12e (400 mg, 0,98 mmol), forbindelse P2 (458 mg, 1,46 mmol), K2CO3(552 mg, 4,0 mmol) og Pd(PPh3)CI2(40 mg) i en blanding av EtOH (3 ml), toluen (6 ml) og vann (3 ml) ble omrørt ved 90°C natten over under nitrogen og ble konsentrert, hellet i vann og ekstrahert med EA. Det organiske laget ble vasket med vann og deretter saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 1/1), hvilket ga forbindelse 12 (200 mg, 35%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 0,78-0,80 (m, 2H), 0,84-0,90 (m, 4H), 1,11-1,15 (m, 3H), 1,24-1,27 (m, 1H), 1,31 (s, 9H), 1,47 (s, 3H), 1,58-1,61 (m, 5H), 1,66-1,73 (m, 1H), 2,59 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,28-7,33 (m, 6H). MS 581,3 (M+1)<+>.
Trinn 6: 5-( 3-( tert- butvl)- 5-( 1- metvlcyklopropyl) fenvl)- 4-( cykloheksylmetvl) tiazol- 2- sulfonamid
( 13)
Løsningen av forbindelse 12 (130 mg, 0,22 mmol) og 10% Pd/C (50% våt, 15 mg) i MeOH (5 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur under H2-atmosfære og ble konsentrert og renset ved prep-HPLC, hvilket ga forbindelse 13 (25 mg, 25%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR (300 MHz, CDCb) 5: 7,33 (t, 1H, J = 1,7 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 1,7 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 1,7 Hz), 5,56 (s, 2H), 2,66 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 1,76-1,81 (m, 1H), 1,63-1,68 (m, 5H), 1,43 (s, 3H), 1,34 (s, 9H), 1,13-1,22 (m, 3H), 0,76-0,96 (m, 6H). MS 447,1 (M+1)<+>.
Eksempel 13/ 1 til 13/ 3
De følgende eksempler ble fremstilt på lignende måte som i Eksempel 12:
Eksempel 14
Trinn 1: Benzyl( naftalen- 1- yl) sulfan ( 14a)
En suspensjon av naftalen-1-tiol (40 g, 0,25 mol) og K2C03(138 g, 1,00 mol) i DMF (150 ml) ble tilsatt BnBr (85,5 g, 0,50 mol), og suspensjonen ble omrørt ved 45°C natten over, avkjølt til romtemperatur og filtrert, og filtratet ble vasket med EA. Den samlede organiske fase ble konsentrert og renset ved CC (PE), hvilket ga forbindelse 14a (59 g, 94%) som et gult, fast stoff.
Trinn 2: Benzyl( 4- bromnaftalen- 1- yl) sulfan ( 14b)
En løsning av forbindelse 14a (59 g, 236 mmol) i CCU (500 ml) ble tilsatt NBS (160 g, 1,00 mol) ved -78°C, og løsningen ble omrørt ved denne temperaturen i 1 time og ble behandlet med vann og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE), hvilket ga rå forbindelse 14b (18 g, 23%) som et lyserødt, fast stoff.
Trinn 3: Etvl- 5-( 4-( benzvltio) naftalen- 1- vl)- 4-( cvkloheksvlmetyl) tiazol- 2- karboksvlat ( 14c) Løsningen av forbindelse 14b (2,34 g, 7,10 mmol), etyl-4-(cykloheksylmetyl)tiazol-2-karboksylat (1,80 g, 7,10 mmol), KOAc (1,39 g, 14,2 mmol), PPh3(2,05 g, 7,80 mmol) og Pd(OAc)2(160 mg, 0,71 mmol) i en løsning av DMF (30 ml) ble oppvarmet ved 110°C natten over og ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med EA og vann. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 10/1), hvilket ga forbindelse 14c (1,40 g, 39%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 4: Etvl- 5-( 4-( klorsulfonvl) naftalen- 1- vl)- 4-( cvkloheksvlmetyl) tiazol- 2- karboksvlat ( 14d) En iskald løsning av forbindelse 14c (1,40 g, 2,79 mmol) i AcOH (15 ml) ble tilsatt en løsning av Cb i AcOH (~1M, 10 ml, 10 mmol), og løsningen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt natten over, behandlet med vann og ekstrahert med Et20 to ganger. De samlede organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA =10/1), hvilket ga forbindelse 14d (550 mg, 41%) som en lysegul olje.
Trinn 5: Etvl- 5-( 4-( A/-( 1- cvanocvklopropvl) sulfamovl) naftalen- 1- vl)- 4-( cvkloheksvlmetyl) tiazol- 2-karboksvlat ( 14e)
Løsningen av forbindelse 14d (150 mg, 0,314 mmol) og DIEA (129 mg, 1,00 mmol) i tørr DCM (2 ml) ble tilsatt 1-aminocyklopropankarbonitril (33 mg, 0,40 mmol) ved 0°C, og løsningen ble omrørt ved denne temperaturen natten over og ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 6/1), hvilket ga forbindelse 14e (101 mg, 61%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 6: A/-( 1- cyanocyklopropyl)- 4-( 4-( cykloheksylmetvl)- 2-( 7. 7- dioksido- 7- tia- 2-azaspiror3, 51nonan- 2- karbonyl) tiazol- 5- yl) naftalen- 1 - sulfonamid ( 14)
Forbindelse 14e ble forsåpet og deretter koblet med det passende amin 7-tia-2-aza-spiro[3,5] nonan-7,7-dioksid, hvilket ga forbindelse 14 (27%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR (CDCb, 300 MHz) 5: 0,68-0,74 (m, 2H), 0,98-1,21 (m, 3H), 1,25 (s, 2H), 1,38 (s, 2H), 1,48-1,56 (m, 6H), 2,34-2,36 (m, 2H), 2,46 (s, 4H), 3,08 (brs, 4H), 4,06 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 5,65 (s, 1H), 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,76 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 8,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H). MS 653,2 (M+1)<+>.
Eksempel 14/ 1 til 14/ 7
De følgende eksempler ble fremstilt på lignende måte som i Eksempel 14:
Eksempel 15 og Eksempel 16
En løsning av forbindelse 6/14 (250 mg, 0,45 mmol) i DCM (10 ml) ble tilsatt m-CPBA (102 mg, 0,50 mmol), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min og ble behandlet med vandig Na2S03og ekstrahert med EA (3x). De samlede organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved prep-HPLC, hvilket ga forbindelse 15 (35 mg, 14%) som et hvitt, fast stoff og forbindelse 16 (33 mg, 12%) som et hvitt, fast stoff. For forbindelse 15:<1>H-NMR (CDCb, 300 MHz) 5: 0,64-0,68 (m, 2H), 0,92-1,18 (m, 2H), 1,25 (s, 9H), 1,48-1,53 (m, 7H), 2,36 (brs, 2H), 3,40 (td, J = 3,0 Hz, 9,6 Hz, 2H), 4,23
(td, J = 3,0 Hz, 7,8 Hz, 2H), 4,64 (s, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57-7,60 (m, 1H), 7,65-7,74 (m, 3H), 8,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H). MS 574,2 [M+1]<+>. For forbindelse 16:<1>H-NMR (CDCb, 300 MHz) 5: 0,62-0,66 (m, 2H), 0,88-1,14 (m, 2H), 1,22 (s, 9H), 1,46-1,52 (m, 7H), 2,34 (brs, 2H), 4,22-4,28 (m, 2H), 4,61-4,70 (m, 4H), 4,91-4,93 (m, 1H), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58-7,60 (m, 1H), 7,68-7,74 (m, 2H), 7,83 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H). MS 590,2 [M+1]<+>.
Eksempel 15/ 1 til 15/ 9
De følgende eksempler ble fremstilt på lignende måte som i Eksempel 15:
Eksempel 17
4-( cvkloheksylmetvl)- 5-( 2, 3- diklor- 4^ karboksamid ( 17)
En løsning av forbindelse 6/29 (260 mg, 0,45 mmol) i TFA (2 ml) ble omrørt i 2 timer ved 55°C, konsentrert, fortynnet med EA, vasket med saltvann, tørket over Na2SC"4, filtrert, konsentrert og renset ved prep-HPLC, hvilket ga forbindelse 17 (90 mg, 39%) som et hvitt, faststoff.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5: 0,71-0,83 (m, 2H), 1,04-1,30 (m, 3H), 1,33 (s, 6H), 1,55-1,80 (m, 8H), 2,00 (s, 1H), 2,41 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,11 (d. J = 8,1 Hz, 1H). MS 520,1 (M+1)<+>.
Eksempel 17/ 1 til 17/ 2
De følgende eksempler ble fremstilt på lignende måte som i Eksempel 17:
Eksempel 18
4-( cykloheksvlmetvl)- 5-( 2, 3- diklor^ metylpropyl) tiazol- 2- karboksamid ( 18)
Løsningen av forbindelse 17 (40 mg, 0,07 mmol) og vandig CH3CHO (0,5 ml) i MeOH (5 ml) ble omrørt i 10 min ved romtemperatur. Deretter ble NaBHaCN (50 mg, 0,7 mmol) tilsatt, og løsningen ble omrørt i 3 døgn ved romtemperatur, fortynnet med DCM, vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved prep-HPLC, hvilket ga forbindelse 18 (26 mg, 62%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD) 5: 0,74-0,84 (m, 2H), 1,06-1,20 (m, 5H), 1,26 (s, 6H), 1,56-1,60 (m, 4H), 1,77 (brs, 1H), 2,49 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,00 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,31 (s, 1H), 3,42 (s, 2H), 7,57 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H). MS 548,2 (M+1)<+>.
Eksempel 19
Trinn 1: 2- cvkloheksyl- 2- metoksveddiksyre ( 19a)
En løsning av NaH (21,4 g, 357 mmol) i tørr THF (360 ml) ble tilsatt cykloheksankarbaldehyd (20 g, 179 mmol) og CHCI3(42,6 g, 536 mmol) ved 0°C under N2, og løsningen ble omrørt ved denne temperaturen i 3 timer. Deretter ble en løsning av NaOH (50 g, 1,25 mol) i MeOH (214 ml) tilsatt, og løsningen ble omrørt ved 65°C i 3 timer, behandlet med vann og ekstrahert med Et20. Det vandige laget ble justert til pH 1 med kons. HCI og ble ekstrahert med Et20 to ganger. De samlede organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga rå forbindelse 19a (12,9 g, 42%) som en brun olje.
Trinn 2: 2- cvkloheksvl- A/, 2- dimetoksv- A/- metylacetamid ( 19b)
En løsning av rå forbindelse 19a (12,9 g, 75,0 mmol) i tørr DMF (300 ml) ble avkjølt i et isbad, og HATU (28,5 g, 75,0 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 30 min, ble DIEA (29,0 g, 225 mmol) og A/.O-dimetylhydroksylamin-hydroklorid (8,80 g, 90 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, behandlet med vann og ekstrahert med EA to ganger. De samlede organiske lag ble vasket med vann (3x) og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CCI (PE/EA = 9/1), hvilket ga forbindelse 19b (8,4 g, 52%) som en lysegul væske.
Trinn 3:1- cvkloheksvl- 1- metoksvpropan- 2- on ( 19c)
En løsning av forbindelse 19b (8,40 g, 39,1 mmol) i tørr THF (100 ml) ble tilsatt MeMgBr (3M i Et20, 30 ml, 90 mol) under isavkjøling, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og forsiktig tilsatt mettet, vandig NH4CI. Den organiske fasen ble fraseparert og konsentrert, fortynnet med EA, vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 40/1), hvilket ga forbindelse 19c (6,1 g, 92%) som en lysegul olje.
Trinn 4: 3- brom- 1- cykloheksyl- 1- metoksypropan- 2- on ( 19d)
En is-avkjølt løsning av forbindelse 19c (6,1 g, 35,9 mmol) i MeOH (60 ml) ble tilsatt Br2(5,74 g, 35,9 mmol) i én porsjon, og reaksjonstemperaturen ble holdt under 15°C inntil den røde løsningen ble fargeløs. H20 ble tilsatt, og løsningen ble ekstrahert med i Et20 (3x). De samlede organiske lag ble vasket med 10% vandig K2C03(3x), tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga forbindelse 19d (8,5 g, 95%) som en gulaktig væske.
Trinn 5: Etvl- 4-( cvkloheksyl( metoksy) metyl) tiazol- 2- karboksylat ( 19e)
En løsning av forbindelse 19d (8,5 g, 34,1 mmol) og etyltioksamat (5,05 g, 38,0 mmol) i EtOH (100 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 6 timer og ble deretter avkjølt til 0°C. Den resulterende
løsningen ble fortynnet med vann og EA og ble deretter nøytralisert til pH = 7 ved anvendelse av NH4OH. Det vandige laget ble ekstrahert med EA (3x). De samlede organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 40/1), hvilket ga forbindelse 19e (5,4 g, 56%) som en lysegul olje.
Trinn 6: Etvl- 5-( 3-( tert- butvl)- 4-( A/-( etrt- butvl) sulfamovl) fenvl)- 4-( cykloheksvl( metoksy) metvl) tiazol- 2- karboksylat ( 19f)
En løsning av forbindelse 19e (2,2 g, 7,78 mmol), 4-brom-/V,2-di-ferf-butylbenzensulfonamid (3,24 g, 9,32 mmol), Pd(OAc)2(200 mg) og PPh3(2,24 g, 8,54 mmol) i DMF (80 ml) ble boblet med N2i 5 min, ble omrørt ved 170°C i 3 timer og deretter ved 30°C natten over og ble avkjølt, fortynnet med vann og ekstrahert med EA. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 15/1) og deretter prep-HPLC, hvilket ga forbindelse 19f (280 mg, 6,5%) som et lysegult, fast stoff.
Trinn 7: Kalium- 5-( 3-( tetr- butyl)- 4-(/ V-( tert- butvl) sulfamovl) fenyl)- 4-( cvkloheksvl( metoksv) metyl) tiazol- 2- karboksvlat ( 19g)
Løsningen av forbindelse 19f (280 mg, 0,51 mmol) og KOH (84 mg, 1,50 mmol) i MeOH (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og konsentrert, hvilket ga rå forbindelse 19g (350 mg) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 8: 7rans- metvl- 3-( 5-( 3-( tert- butvl)- 4-( A/-( tetr- butvl) sulfamovl) fenyl)- 4-( cvkloheksvl( metoksv) metyl) tiazol- 2- karboksamido) cvklobutankarboksvlat ( 19/ ?)
Løsningen av forbindelse 19g (250 mg, 0,364 mmol), frans-metyl-3-aminocyklo-butankarboksylat-hydroklorid (93 mg, 0,56 mmol), DIEA (867 mg, 6,72 mmol) og HATU (213 mg, 0,56 mmol) i DMF (5 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur og ble fortynnet med vann og ekstrahert med EA (3x). De samlede organiske lag ble vasket med vann (3x) og deretter saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 6/1), hvilket ga forbindelse 19h (91 mg, 39%) som et gult, fast stoff.
Trinn 9: 7rans- 3-( 5-( 3-( etrt- Butvl)- 4-( A/-( tert- butvl) sulfamovl) fenvl)- 4-( cvkloheksvl( metoksv) metvl) tiazol- 2- karboksamido) cvklobutankarboksvlsvre ( 19)
En løsning av forbindelse 19h (91 mg, 0,14 mmol) i en blanding av THF/MeOH/vann (2 ml/2 ml/1 ml) ble tilsatt LiOHH20 (11 mg, 0,26 mmol), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, fortynnet med vann og ekstrahert med EA. Det vandige laget ble justert med 1N HCI til pH = 2 og ble deretter ekstrahert med DCM. Den samlede organiske fase ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved prep-HPLC, hvilket ga forbindelse 19 (45 mg, 52%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) 5: 0,75-1,02 (m, 2H), 1,10-1,31 (m, 4H), 1,34 (s, 9H), 1,60-1,68 (m, 11H), 1,73-1,78 (m, 1H), 1,92-2,00 (m, 1H), 2,18 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,47-2,55 (m, 2H), 2,77-2,83 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,17-3,22 (m, 1H), 3,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,78-4,84 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H). MS 620,2 [M+1]<+>.
Eksempel 19/ 1 til 19/ 14
De følgende eksempler ble fremstilt på lignende måte som i Eksempel 19:
Eksempel 20 rrans- 3-( 4-( cvkloheksvlmetvl)- 5-( 4-(/ V-( 4- fluor- 2- metylbutan- 2- vl) sulfam 2- karboksamido) cvklobutankarboksvlsvre ( 20) En løsning av forbindelse 14/7 (200 mg, 0,33 mmol) i DCM (6 ml) ble tilsatt DAST (161 mg, 1,00 mmol) ved 0°C, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over, vasket med vann og ekstrahert med ChfeCh. Det organiske laget ble tørket med MgSO^, filtrert, konsentrert og renset ved CC (DCM/MeOH =10/1) hvilket ga forbindelse 20 (170 mg, 84%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR (CDCb, 300 MHz) 5: 0,58-0,69 (m, 2H), 0,95-1,13 (m, 3H), 1,23-1,25 (m, 6H), 1,48-1,72 (m, 6H), 1,91-2,04 (m, 2H), 2,34 (brs, 2H), 2,50-2,60 (m, 2H), 2,82-2,89 (m, 2H), 3,19-3,25 (m, 1H), 4,45-6,64 (m, 2H), 4,82-4,90 (m, 1H), 5,07 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,50-7,60 (m, 3H), 7,70-7,74 (m, 2H), 8,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 9,3 Hz, 1H). MS 616,3 (M+1)<+>. Eksempel 21
5-( 4-(/ V-( etrt- butvl) sulfamovl)- 2. 3- diklorfenvl)- 4-( cvklobutvlmetvl)-/ V-( 2- hvdroksv- 2-metylpropyl) tiazol- 2- karboksamid ( 21)
En løsning av 4-(cyklobutylmetyl)-A/-(2-hydroksy-2-metylpropyl)tiazol-2-karboksamid (27 mg, 0,1 mmol, fremstilt ved anvendelse av lignende prosedyrer som beskrevet ovenfor), 4-brom-A/-
(fert-butyl)-2,3-diklorbenzensulfonamid (36 mg, 0,1 mmol), K2CO3(21 mg, 0,15 mmol), Pd(OAc)2(1 mg, 2 umol), PCy3-HBF4(2 mg, 4 umol) og PivOH (4 mg, 0,03 mmol) i en løsning av DMA (2 ml) ble oppvarmet under argon ved 100°C natten over, avkjølt til romtemperatur, fordelt mellom EA og vann og lagene ble separert. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 10/1 til 5/1), hvilket ga forbindelse 21 som et hvitt, fast stoff (33 mg, 64%).<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) 5: 8,13 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,06 (s, 1H), 3,50 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 2,63 (s, 3H), 1,98-1,94 (m, 2H), 1,81-1,71 (m, 2H), 1,58-1,53 (m, 2H), 1,31 (s, 6H), 1,30 (s, 9H). MS 548,2 (M+1)<+>.
Eksempel 21/ 1 til 21/ 25
De følgende eksempler ble fremstilt i henhold til Eksempel 21.
Eksempel 22
Trinn 1: 4-( cvkloheksvlmetvl)- 5-( 2, 6- di- terf- butvlpvridin- 4- yl)- 2-((( frans)- 3-( metoksvkarb cvklobutyl) karbamovl) tiazol- 3- oksid ( 22a)
En løsning av (frans)-metyl-3-(4-(cykloheksylmetyl)-5-(2,6-di-fetr-butylpyridin-4-yl)tiazol-2-karboksamido)cyklobutankarboksylat (60 mg, 0,11 mmol) i DCM (2 ml) ble tilsatt m-CPBA (35 mg, 0,17 mmol), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over, vasket med mettet NaHC03og deretter mettet, vandig NaS203og ble tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 3/1), hvilket ga forbindelse 22a (38 mg, 62%) som et lysegult, fast stoff.
Trinn 2: 2-((( frans)- 3- karboksycyklobutvl) karbamovl)- 4-( cvkloheksvlmetvl)- 5-( 2, 6- di- etrt- butylpyridin- 4- vl) tiazol 3- oksid ( 22)
En løsning av forbindelse 22a (36 mg, 0,066 mmol) og LiOhWhfeO (6 mg, 0,1 mmol) i en blanding av MeOH (2 ml) og H2O (1 ml) ble omrørt ved romtemperatur natten over, fortynnet med vandig HCI for å regulere pH til ca. 5 og ble ekstrahert med EA. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (DCM/MeOH = 10/1), hvilket ga forbindelse 22 (22 mg, 63%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5: 0,83-0,89 (m, 2H), 1,04-1,06 (m, 3H), 1,35 (s, 18H), 1,52-1,55 (m, 5H), 1,75-1,78 (m, 1H), 2,40-2,45 (m, 2H), 2,50-2,53 (m, 2H), 2,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,98-3,01 (m, 1H), 4,59-4,61 (m, 1H), 7,37 (s, 2H), 10,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 12,32 (s, 1H). MS 528,3 (M+1)<+>.
Eksempel 22/ 1 til 22/ 2
De følgende eksempler ble fremstilt på lignende måte som Eksempel 22.
Eksempel 23
Trinn 1: ( 7rans)- metvl- 3-( 5-( 3- acetvl- 5-( tert- butvl) fenvl)- 4-( cvkloheksvlmetyl) tiazol- 2-karboksamido) cvklobutankarboksvlat ( 23a)
En blanding av (frans)-metyl-3-(5-brom-4-(cykloheksylmetyl)tiazol-2-karboksamido)cyklo-butankarboksylat (415 mg, 1,00 mmol), 1-(3-(fert-butyl)-5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)fenyl)etanon (362 mg, 1,20 mmol) og K2CO3(500 mg, 3,62 mmol) i tørr DMF (10 ml) ble spylt med N2i 10 min. Pd(dppf)Cb (50 mg) ble tilsatt, og avgassing med N2ble fortsatt i 10 min. Blandingen ble omrørt ved 100 °C i 14 timer under N2og ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 5/1), hvilket ga forbindelse 23a (465 mg, 91%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 2: ( 7rans)- metvl- 3-( 5-( 3-( tert- butvl)- 5-( 2- hvdroksypropan- 2- vl) fenyl)- 4-( cvkloheksylmetyl)- tiazol- 2- karboksamido) cvklobutankarboksvlat ( 23b)
En løsning av forbindelse 23a (465 mg, 0,91 mmol) i tørr THF (10 ml) ble tilsatt MeMgBr (3M i Et.20, 0,30 ml, 0,90 mmol) ved 0°C under N2, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer, behandlet med mettet NH4CI og ekstrahert med EA. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 5/1), hvilket ga forbindelse 23b (240 mg, 50%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 3: ( 7rans)- 3-( 5-( 3-( tert- butvl)- 5-( 2- hvdroksvpropan- 2- vl) fenvl)- 4-( cvkloheksvlmetyl)- tiazol- 2- karboksamido) cvklobutankarboksylsyre ( 23)
En løsning av forbindelse 23b (50 mg, 0,095 mmol) i en blanding av THF (4 ml) og vann (1 ml) ble tilsatt LiOH»H20 (40 mg, 0,95 mmol), og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, pH ble justert til 5-6 med 1N HCI og blandingen ble ekstrahert med EA. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved prep-HPLC, hvilket ga forbindelse 23 (20 mg, 41%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD) 6: 0,89-0,96 (m, 2H), 1,12-1,32 (m, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,51 (s, 6H), 1,56-1,66 (m, 5H), 1,82-1,88 (m, 1H), 2,51-2,71 (m, 6H), 3,05-3,11 (m, 1H), 4,71-4,74 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H). MS 513,3 (M+1)<+>.
Eksempel 24
Trinn 1: ( 7rans)- metvl- 3-( 5-( 3-( tert- butvl)- 5-( 2- fluorpropan- 2- vl) fenvl)- 4-( cvkloheksvlmetyl)-tiazol- 2- karboksamido) cvklobutankarboksylat ( 24a)
En løsning av forbindelse 23b (180 mg, 0,34 mmol) i tørr DCM (5 ml) ble tilsatt DAST (165 mg, 1,03 mmol) ved 0°C under N2, og løsningen ble omrørt ved denne temperaturen i 15 timer, behandlet med vann og ekstrahert med EA. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved prep-TLC (PE/EA = 5/1), hvilket ga forbindelse 24a (90 mg, 50%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 2: ( 7røns)- 3-( 5-( 3-( tert- butvl)- 5-( 2- fluorpropan- 2- vl) fenvl)- 4-( cvkloheksvlmetvl) tiazol - 2-karboksamido) cvklobutankarboksvlsvre ( 24)
Det ble benyttet en lignende prosedyre som for Eksempel 23, hvilket ga forbindelse 24 (50 mg, 52%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD) 5: 0,89-0,96 (m, 2H), 1,12-1,32 (m, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,58-1,70 (m, 8H), 1,72 (s, 3H), 1,81-1,88 (m, 1H), 2,47-2,70 (m, 6H), 3,04-3,12 (m, 1H), 4,70-4,75 (m, 1H), 7,27 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H). MS 515,3 (M+1)<+>.
Eksempel 25
Trinn 1: 2, 4- dibromtiazol- 5- karbaldehyd ( 25a)
En løsning av LDA (1M i THF, 183 ml, 183 mmol) ble tilsatt en løsning av 2,4-dibromtiazol (37 g, 154 mmol) i tørr THF (500 ml) ved -78°C under N2, og løsningen ble omrørt under disse betingelsene i 40 min. Deretter ble DMF (13 g, 178 mmol) langsomt tilsatt ved denne temperaturen, og løsningen ble omrørt i ytterligere 1 time, oppvarmet til romtemperatur, behandlet med mettet NH4CI og ekstrahert med EA to ganger. De samlede organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 15/1), hvilket ga forbindelse 25a (14,5 g, 35%) som et gult, fast stoff.
Trinn 2: Cvkloheksvl( 2, 4- dibromtiazol- 5- vl) metanol ( 25b)
En løsning av forbindelse 25a (11,2 g, 41,7 mmol) i tørr THF (150 ml) ble tilsatt en løsning av cykloheksylmagnesiumklorid (1M i THF, 45 ml, 45,0 mol) ved -78°C, og løsningen ble omrørt ved denne temperaturen i 1 time, oppvarmet til romtemperatur, behandlet med vann og ekstrahert med EA to ganger. De kombinerte organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 20/1), hvilket ga forbindelse 25b (5,4 g, 37%) som et lysegult, fast stoff.
Trinn 3: 2, 4- dibrom- 5-( cvkloheksvlmetyl) tiazol ( 25c)
En løsning av forbindelse 25b (5,4 g, 15,3 mmol) i DCM (50 ml) ble tilsatt Et3SiH (17,7 g, 153 mmol) og TFA (684 mg, 30,6 mmol), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over og behandlet med vann. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 30/1), hvilket ga forbindelse 25c (2,91 g, 56%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 4: Etvl- 4- brom- 5-( cykloheksylmetyl) tiazol- 2- karboksylat ( 25d)
En løsning av forbindelse 25c (6,50 g, 19,1 mmol) i tørr THF (60 ml) ble tilsatt en løsning av n-BuLi (2,5M i THF, 8,0 ml, 20,0 mmol) ved -78°C under N2, og løsningen ble omrørt ved denne temperaturen i 1 time. Deretter ble etylklorformiat (2,36 g, 25,0 mmol) tilsatt, og løsningen ble omrørt ved -78°C i ytterligere 1 time, behandlet med vann og ekstrahert med EA to ganger. De samlede organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 30/1), hvilket ga forbindelse 25d (2,54 g, 40%) som en lysegul olje.
Trinn 5: Etvl- 4-( 3-( terf- butvl)- 5-( 1- metvlcvklopropyl) fenvl)- 5-( cvkloheksvlmetvl) tiazol- 2-karboksvlat ( 25e)
Suspensjonen av forbindelse 25d (500 mg, 1,50 mmol), K2CO3(690 mg, 5,00 mmol), 2-(3-(fert-butyl)-5-(1-metylcyklopropyl)fenyl)-4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan (471 mg, 1,50 mmol) og Pd(dppf)CI2(150 mg) i DMF (10 ml) ble omrørt ved 100°C natten over, avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 15/1), hvilket ga forbindelse 25e (299 mg, 45%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 6: Kalium- 4-( 3-( tert- butyl)- 5-( 1 - metvlcvklopropyl) fenvl)- 5-( cvkloheksylmetvl) tiazol- 2-karboksvlat ( 25f)
En løsning av forbindelse 25e (299 mg, 0,68 mmol) i MeOH (3,0 ml) ble tilsatt KOH (50,4 mg, 0,90 mmol), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over og konsentrert, hvilket ga rå forbindelse 25f (305 mg) som et gult, fast stoff.
Trinn 7: 7rans- 3-( 4-( 3-( terf- butvl)- 5-( 1- metvlcvklopropvl) fenvl)- 5-( cykloheksylmetyl) tiazol- 2-karboksamido) cvklobutankarboksvlsvre ( 25)
Løsningen av forbindelse 25f (305 mg, 0,68 mmol), frarts-3-amino-cyklobutan-karboksylsyre-hydroklorid (106 mg, 0,70 mmol), HATU (285 mg, 0,75 mmol) og DIEA (257 mg, 2,00 mmol) i DMF (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 min, fortynnet med vann og ekstrahert med EA (3x). De samlede organiske lag ble vasket med vann (3x) og deretter saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved prep-HPLC og deretter prep-TLC, hvilket ga forbindelse 25 (37 mg, 11%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR (CDCb, 300 MHz) 5: 0,75-0,78 (m, 2H), 0,85-0,87 (m, 2H), 0,97-1,16 (m, 2H), 1,20-1,30 (m, 4H), 1,34 (s, 9H), 1,43 (s, 3H), 1,71-1,87 (m, 6H), 2,55-2,57 (m, 2H), 2,85-2,90 (m, 4H), 4,48-4,49 (m, 1H), 5,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,41 (s, 1H). MS 509,3 (M+1)<+>.
Eksempel 25/ 1 til 25/ 2
De følgende eksempler ble fremstilt på lignende måte som Eksempel 25.
Ytterligere eksempler
De følgende forbindelser kan fremstilles på samme måte ved anvendelse av metodene som er beskrevet ovenfor:
Eksempel 100
o 100
Trinn 1: (( 2- cvkloheksvl- 1- isocvanoetvl) sulfonvl) benzen ( 100a)
En løsning av 1-((isocyanometyl)sulfonyl)-4-metylbenzen (8,0 g, 80 mmol) i tørr DMF (180 ml) ble tilsatt K2C03(11,4 g, 160 mmol), bromcykloheksylmetan (11,5 g, 160 mmol) og tetrabutylammoniumjodid (1,6 g, 8,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer og ble deretter oppvarmet til 5°C i 4 timer, hellet i isvann og ekstrahert med DCM (3 x). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 10/1), hvilket ga forbindelse 100a (2,2 g, 10%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 2: 4-( cvkloheksvlmetvl)- 5-( 3, 5- di- tert- butvlfenyl) oksazol ( 100b)
En løsning av forbindelse 100a (1,0 g, 3,4 mmol) i tørr MeOH (20 ml) ble tilsatt K2C03(1,0 g, 6,8 mmol) og 3,5-di-ferf-butylbenzaldehyd (0,8 g, 3,4 mmol). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer, avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann. Blandingen ble ekstrahert med EA (3 x). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 15/1), hvilket ga forbindelse 100b (0,65 g, 54%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 3: 2- brom- 4-( cvkloheksylmetvl)- 5-( 3, 5- di- tert- butvlfenyl) oksazol ( 100c)
En løsning av forbindelse 100b (0,65 g, 1,9 mmol) i tørr DCM (10 ml) ble tilsatt NBS (0,5 g, 3,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil fullstendig reksjon og ble fortynnet med vann og ekstrahert med DCM (3 x). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 20/1) hvilket ga forbindelse 100c (0,5 g, 63%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 4: Metvl- 4-( cvkloheksylmetvl)- 5-( 3, 5- di- etrt- butvlfenyl) oksazol- 2- karboksylat ( 100d)
En løsning av forbindelse 100c (0,5 g, 1,2 mmol) i MeOH (30 ml) ble tilsatt Pd(dppf)CI2(50 mg) og Et3N (0,6 g, 6 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60°C natten over under CO atmosfære (1,5 MPa) og ble filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 20/1), hvilket ga forbindelse 100d (0,3 g, 65%) som et gult, fast stoff.
Trinn 5: 4-( cvkloheksylmetvl)- 5-( 3, 5- di- terf- butvlfenyl) oksazol- 2- karboksylsvre ( 100e)
En løsning av forbindelse 100d (300 mg, 0,7 mmol) i THF (10 ml) og H20 (2 ml) ble tilsatt LiOHH20 (110 mg, 2,6 mmol), og blandingen ble deretter omrørt natten over ved romtemperatur, konsentrert, fortynnet med H20, justert til pH 5 med 1N HCI og ekstrahert med DCM. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga forbindelse 100e (270 mg, 97%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 6 : 4-( cvkloheksvlmetvl)- 5-( 3, 5- di- tetr- butvlfenyl) oksazol- 2- karboksamid ( 100)
En løsning av forbindelse 100e (270 mg, 0,7 mmol) og 1 dråpe av DMF i DCM (10 ml) ble ved 0°C tilsatt oksalylklorid (0,15 ml, 1,5 mmol) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time og ble konsentrert. En løsning av det rå karbonylkloridet i tørr THF (5 ml) ble satt til en NHs/THF-løsning (20 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, behandlet med vandig NaHC03(30 ml) og ekstrahert med EA (3 x). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 4/1), hvilket ga forbindelse 100 (75 mg, 22%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 1,03-1,09 (2H, m), 1,21-1,27 (3H, m), 1,36 (18H, s), 1,65-1,82 (6H, m), 2,65 (2H, d, J = 6,4 Hz), 5,55 (1H, brs), 6,92 (1H, brs), 7,45 (1H, s), 7,51 (2H, s). MS 397,3
(M+H<+>).
Eksempel 100/ 1 til 100/ 20
De følgende eksempler ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor:
Eksempel 101
Trinn 1: 4- metylbenzensulfinsyre ( 101a)
En blanding av natrium-4-metylbenzensulfinat (1,0 g, 5,0 mmol) i TBME (30 ml) ble tilsatt kons. HCI (2 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. Deretter ble vann (40 ml) tilsatt. Lagene ble separert, og det organiske laget ble tørket over Na2SC*4 og konsentrert, hvilket ga forbindelse 101a (0,8 g, 93%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 2: A/-(( 3. 5- di- etrt- butvlfenvl)( tosvl) metvl) formamid ( 101b)
En løsning av 3,5-di-ferf-butylbenzaldehyd (873 mg, 4 mmol) i toluen (6 ml) og MeCN (6 ml) ble tilsatt formamid (540 mg, 12 mmol) og TMSCI (0,52 ml, 4,0 mmol), og blandingen ble omrørt ved 50°C natten over. Deretter ble forbindelse 101a (630 mg, 4,0 mmol) tilsatt. Den resulterende blandingen ble omrørt ved 50°C natten over og ble deretter behandlet med vann (20 ml) og ekstrahert med EA (20 ml). Det organiske laget ble konsentrert, og det resulterende faste stoffet ble vasket med TBME (4 ml), hvilket ga forbindelse 101b (650 mg, 40%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 3:1, 3- di- tetr- butvl- 5-( isocvano( tosvl) metyl) benzen ( 101c)
En løsning av forbindelse 101b (0,20 g, 0,49 mmol) i THF (1,5 ml) ble tilsatt POCI3(151 mg, 1,0 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Deretter ble blandingen avkjølt til 4°C, 2,5-lutidin (321 mg, 3,0 mmol) ble tilsatt I løpet av 3 min og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 4 timer, hellet i en blanding av is og vandig NaHC03(20 ml) og ekstrahert med TBME (20 ml). Det organiske laget ble konsentrert, hvilket ga forbindelse 101c (50 mg, 26%) som en olje.
Trinn 4: 5-( cvkloheksvlmetvl)- 4-( 3, 5- di- tert- butvlfenyl) oksazol ( 101d)
En løsning av forbindelse 101c (0,20 g, 0,50 mmol), 2-cykloheksylacetaldehyd (64 mg, 0,50 mmol) og K2CO3(138 mg, 1,0 mmol) i DMF (3 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur, hellet i vann og ekstrahert med EA (20 ml x 2). De samlede organiske lag ble konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 100/1), hvilket ga forbindelse 101d (80 mg, 45%) som en olje.
Trinn 5: Etvl- 5-( cvkloheksvlmetvl)- 4-( 3, 5- di- tetr- butvlfenyl) oksazol- 2- karboksvlat ( 101e)
En løsning av forbindelse 101d (0,20 g, 0,56 mmol) i tørr THF (20 ml) ble dråpevis tilsatt LHMDS-løsning (1M i THF, 0,6 ml, 0,6 mmol) ved -78°C, og løsningen ble omrørt ved -78°C i 1 time. Deretter ble en løsning av etylklorformiat (108 mg, 1,0 mmol) i tørr THF (1 ml) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 2 timer, behandlet med vandig NH4CI og ekstrahert med EA (20 ml x 2). De samlede organiske lag ble konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 100/1), hvilket ga forbindelse 101e (60 mg, 25%) som en olje.
Trinn 6: 5-( cvkloheksvlmetvl)- 4-( 3, 5- di- terf- butvlfenyl) oksazol- 2- karboksamid ( 101)
En blanding av forbindelse 101e (300 mg, 0,70 mmol) og THF/NH3(2M, 5 ml, 10 mmol) i et
forseglet rør ble oppvarmet ved 90°C i 12 timer og ble konsentrert og renset ved prep-HPLC, hvilket ga forbindelse 101 (70 mg, 25%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR (CDCb, 300 MHz) 5: 1,06-1,30 (5H, m), 1,39 (18H, s), 1,59-1,87 (5H, m), 1,88-1,90 (1H, m), 2,80-2,83 (2H, d, J = 9,9 Hz), 5,57 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,42 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,48 (2H, d, J = 1,8 Hz). MS 397,3 (M+1).
Eksempel 102
5-( 4-(/ V-( terf- butvl) sulfamovl) naftalen- 1- vl)- 4-( cvkloheksvlmetyl)- A/-( 4-(( metvlsulfonvl) karbamovl) bicvklor2. 2, 21oktan- 1- yl) oksazol- 2- karboksamid ( 102)
En løsning av forbindelse 100/14 (94 mg, 0,15 mmol), EDCI (105 mg, 0,53 mmol), DMAP (110 mg, 0,85 mmol) og MeS02NH2(45 mg, 0,44 mmol) i DCM (5 ml) ble omrørt ved 30°C natten over, fortynnet med EA, vasket med H20 og saltvann, tørket over Na2S04, konsentrert og renset ved prep-HPLC, hvilket ga forbindelse 102 (31 mg, 30%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR(300 MHz, CDCb) 5: 0,73-0,81 (m, 2H), 1,05-1,10 (m, 3H), 1,18 (s, 9H), 1,57 (brs, 2H), 1,77 (brs, 4H), 1,94-1,99 (m, 6H), 2,12-2,17 (m, 6H), 2,39 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,68 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,58-7,74 (m, 3H), 7,85-7,93 (m, 2H), 8,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 9,9 Hz, 1H). MS 699 [M+1]<+>.
Eksempel 102/ 1
Følgende eksempel ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 102 ovenfor: Eksempel 103
Trinn 1: 2- cykloheksylacetaldehyd ( 103a)
En løsning av 2-cykloheksyletanol (25,6 g, 200 mmol) i DCM (500 ml) ble tilsatt PCC (64,6 g, 300 mmol), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, fortynnet med Et.20, omrørt ved romtemperatur i 1 time og filtrert gjennom et sjikt av celite og silikagel (1/1). Filtratet ble forsiktig konsentrert, hvilket ga rå forbindelse 103a (25,2 g) som en lysegul olje.
Trinn 2: 3- cykloheksyl- 2- hydroksypropannitril ( 103b)
En omrørt løsning av forbindelse 103a (25,2 g, 200 mmol) i DCM (180 ml) ble tilsatt titanisopropoksid (11,8 ml, 40,0 mmol) ved 0°C og ble oppvarmet til rt. Trimetylsilylcyanid
(39,7 g, 400 mmol) ble tilsatt, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, behandlet med 1N HCI og THF ved 0°C og ekstrahert med EA. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 10/1), hvilket ga forbindelse 103b (24,1 g, 72% over to trinn) som en fargeløs olje.
Trinn 3:1- amino- 3- cvkloheksvlpropan- 2- ol ( 103c)
En løsning av forbindelse 103b (24,1 g, 144 mmol) i tørr THF (250 ml) ble tilsatt LiAIH4(8,2 g, 216 mmol) under omrøring, og suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter avkjøling til 0 til 5°C, ble overskudd av IJAIH4nøytralisert ved tilsetning av H2O (8 ml), 15% vandig NaOH (8 ml) og H2O (24 ml). Suspensjonen ble omrørt inntil alt IJAIH4var nøytralisert og et hvitt presipitat var dannet, og blandingen ble filtrert og presipitatet ble vasket med Et20. De samlede organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga forbindelse 103c (21,6 g, 95%) som en fargeløs olje.
Trinn 4: Etvl- 2-(( 3- cvkloheksyl- 2- hvdroksvpropyl) amino)- 2- oksoacetat ( 103d)
En løsning av forbindelse 103c (21,6 g, 137 mmol) i tørr DCM (200 ml) ble tilsatt etylklor(okso)acetat (18,8 g, 137 mmol) fulgt av TEA (20,8 g, 206,1 mmol) ved 0°C, og blandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur. Etter omrøring natten over ble blandingen konsentrert, fortynnet med vandig NaHC03og ekstrahert med EA. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 1/1), hvilket ga forbindelse 103d (12,4 g, 35%) som en fargeløs olje.
Trinn 5: Etvl- 2-(( 3- cvkloheksvl- 2- oksopropyl) amino)- 2- oksoacetat ( 103e)
En omrørt løsning av forbindelse 103d (12,4 g, 48,2 mmol) i tørr DCM (150 ml) ble tilsatt Dess-Martins perjodinan (20,4 g, 48,2 mmol) ved 0°C, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, fortynnet med vann ved 0°C og ekstrahert med DCM to ganger. De samlede organiske lag ble vasket med vann to ganger og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 1/1), hvilket ga forbindelse 103e (10,1 g, 82%) som fargeløst, fast stoff.
Trinn 6: Etvl- 5-( cvkloheksvlmetyl) oksazol- 2- karboksvlat ( 103f)
En løsning av forbindelse 103e (10,1 g, 39,6 mmol) og POCI3(6,1 g, 39,6 mmol) i tørr toluen (100 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over, avkjølt til romtemperatur, konsentrert og deretter fordelt mellom DCM og 5% vandig Na2C03. Lagene ble separert, og det vandige laget ble ekstrahert med DCM. De samlede organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 10/1), hvilket ga forbindelse 103f (8,7 g, 92%) som en gul olje.
Trinn 7: Etvl- 4-( 4-( A/-( tert- butvl) sulfamovl) naftalen- 1- yl)- 5-( cvkloheksylmetyl) oksazol- 2-karboksylat ( 103g)
Løsningen av forbindelse 103f (500 mg, 2,10 mmol), 4-brom-A/-(ferf-butyl)naftalen-1-sulfonamid (791 mg, 2,30 mmol), PPh3(603 mg, 2,3 mmol) og Pd(OAc)2(95 mg, 0,40 mmol) i DMF (8 ml) ble oppvarmet ved 125°C natten over, avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EA og vann, og lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Denne prosedyren ble gjentatt tre ganger, og de samlede rester ble renset ved CC (PE/EA = 5/1), hvilket ga forbindelse 103g (350 mg, 8%) som et gult, fast stoff.
Trinn 8: Kalium- 4-( 4-( A/-( tetr- butvl) sulfamovl) naftalen- 1- yl)- 5-( cykloheksylmetyl) oksazol- 2-karboksvlat ( 103h)
En løsning av forbindelse 103g (350 mg, 0,70 mmol) i en blanding av MeOH (10 ml) og H2O (1 ml) ble tilsatt KOH (56 mg, 1,0 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer og konsentrert, hvilket ga rå forbindelse 103h (365 mg) som et gråhvitt, fast stoff.
Trinn 9: 4-( 4-( A/-( tert- butvl) sulfamovl) naftalen- 1- yl)- 5-( cykloheksylmetyl)- A/-( 1. 1-dioksidotetrahvdro- 2H- tiopyran- 4- vl) oksazol- 2- karboksamid ( 103)
En løsning av forbindelse 103h (150 mg, 0,30 mmol), HATU (136 mg, 0,36 mmol), DIEA (90 mg, 0,70 mmol) og 1,1-diokso-heksahydrotiopyran-4-ylamin-hydrokloridsalt (56 mg, 0,36 mmol) i DMF (3 ml) ble omrørt natten over og fortynnet med H2O og EA. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved prep-HPLC, hvilket ga forbindelse 103 (31 mg, 18%) som et fargeløst, fast stoff.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-de) 5: 0,70-0,74 (m, 2H), 0,97-1,02 (m, 12H), 1,46-1,50 (m, 6H), 2,08-2,17 (m, 4H), 2,60 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,04-3,08 (m, 2H), 3,26-3,37 (m, 2H), 4,17-4,21 (m, 1H), 7,64-7,73 (m, 3H), 7,86 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H). MS 602,2 [M+1]<+>.
Eksempel 103/ 1 til 103/ 3
De følgende eksempler ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 103 ovenfor: Eksempel 104
Trinn 1: Etvl- 5-( 4-( A/-( tert- butvl) sulfamovl) naftalen- 1- vl)- 4-( cvklobutvlmetyl) oksazol- 2-karboksvlat ( 104a)
En løsning av/V-(fetr-butyl)-4-(4-(cyklobutylmetyl)oksazol-5-yl)naftalen-1-sulfonamid (1,6 g, 4,0 mmol, fremstilt på lignende måte som mellomprodukt 100b) i THF (20 ml) ble tilsatt n-butyllitium (3,2 ml, 8,0 mmol) ved -78°C og ble deretter omrørt i 30 min ved denne temperaturen. Etylklorformiat (6,5 g, 6,0 mmol) ble tilsatt dråpevis ved -78°C. Løsningen ble omrørt ved -78°C i 1 time og ble behandlet med mettet, vandig NH4CI, omrørt ved romtemperatur i 1 time og ekstrahert med DCM. Det organiske laget ble tørket med Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (DCM/MeOH = 60/1), hvilket ga forbindelse 104a (600 mg, 31%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 2 og Trinn 3: 5-( 4-(/ V-( tert- butvl) sulfamovl) naftalen- 1- vl)- 4-( cvklobutvlmetyl)- A/-( 1, 1-dioksidotetrahydro- 2H- tiopyran- 4- yl) oksazol- 2- karboksamid ( 104)
Eksempel 104 ble fremstilt fra mellomprodukt 104a på lignende måte som beskrevet for Eksempel 6 fra mellomprodukt 6e.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5:1,10 (s, 9H), 1,40-1,45 (m, 2H), 1,56-1,68 (m, 2H), 1,81-1,85 (m, 2H), 2,20-2,25 (m, 4H), 2,56-2,63 (m, 3H), 2,74 (s, 2H), 3,01-3,06 (m, 2H), 4,20-4,21 (m, 1H), 7,60-7,71 (m, 3H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H). MS 574,3 (M+1)<+>.
Eksempel 200
Trinn 1: 4-( cvkloheksvlmetyl) tiazol- 2- amin ( 200a)
En løsning av 1-brom-3-cykloheksylpropan-2-on (2,8 g, 12,8 mmol) og tiourea (1,07 g, 14,1 mmol) i EtOH (20 ml) ble tilbakeløpskokt i 4 timer, konsentrert og fordelt mellom DCM og mettet NaHC03. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 3/1), hvilket ga forbindelse 200a (1,1 g, 44%) som et gult, fast stoff.
Trinn 2: 5- brom- 4-( cvkloheksvlmetyl) tiazol- 2- amin ( 200b)
En blanding av forbindelse 200a (7,6 g, 38,8 mmol) og NBS (6,9 g, 38,8 mmol) i MeCN (100 ml) ble omrørt ved 50°C i 10 timer, fortynnet med vann (30 ml) og ekstrahert med EA (3x 100 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04og inndampet, hvilkte ga forbindelse 200b (7,5 g, 71%) som gulaktig, fast stoff.
Trinn 3: A/-( 5- brom- 4-( cykloheksylmetvl) tiazol- 2- yl)- 3- hvdroksy- 3- metvlbutanamid ( 200c)
En blanding av forbindelse 200b (548 mg, 2,0 mmol), DCC (412 mg, 2,0 mmol) og 3-hydroksy-3-metylbutansyre (236 mg, 2,0 mmol) i DMF (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer, fortynnet med vann (30 ml) og ekstrahert med EA (3x 50 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04og inndampet, hvilket ga forbindelse 200c (220 mg, 29%) som gulaktig, fast stoff.
Trinn 4: A/-( 5-( 4-( A/-( tert- butvl) sulfamovl)- 3-( trifluormetvl) fenvl)- 4-( cykloheksylmetyl) tiazol- 2- vl)-3- hydroksy- 3- metylbutanamid ( 200)
En suspensjon av forbindelse 200c (75 mg, 0,2 mmol), CS2CO3(130 mg, 0,4 mmol), N-( tert-butyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)-2-(trifluormetyl)benzensulfonamid (81 mg, 0,2 mmol), Pd(PPh3)4(23 mg, 20Mmol) i toluen/H20 (10:1, 10 ml) ble oppvarmet natten over under N2ved 100°C og ble konsentrert og ekstrahert med EA. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over MgS04, filtrert, inndampet og renset ved prep-HPLC, hvilket ga forbindelse 200 (30 mg, 25%) som gulaktig, fast stoff.<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5: 12,10 (brs, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 7,86-7,94 (m, 3H), 2,57-2,60 (m, 4H), 1,59-1,75 (m, 6H), 1,07-1,23 (m, 18H), 0,85-0,91 (m, 2H). MS 576,2 (M+1)<+>.
Eksempel 200/ 1
De følgende eksempler ble fremstilt på lignende måte som i Eksempel 200:
Nr. Struktur Analysedata H CF3 1H-NMR (400 MHz, CDCIa) 5: 8,25 (d, J = 8,4 Hz,
°x JflYVsvV=W° 1H)' 7-87 (d- J = 8-4 Hz- 2H)' 7-79 (s- 1H)> 7-61 (d-rfJSC^ O N/\i:ro J = 8,4Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,68 (s, 200/1 ) yC 1H), 3,87 (s,2H), 3,11-3,05 (m,2H), 2,49 (d,J =
7,2Hz,2H), 1,59-1,53 (m,6H), 1,26-1,20 (m, 12H), 1,12-0,79 (m, 5H). MS 686,1 (M+1)\
Eksempel 201
\ ti /CFa
r? 201
Trinn 1: A/-( 5- brom- 4-( cvkloheksvlmetyl) tiazol- 2- vl) metansulfonamid ( 201a)
Blandingen av forbindelse 200b (548 mg, 2,0 mmol) og TEA (404 mg, 4,0 mmol) i DCM (20 ml) ble ved -10°C tilsatt MsCI (262 mg, 2,2 mmol) i 2 timer og ble fortynnet med vann (30 ml) og ekstrahert med DCM (3x 50 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga forbindelse 201a (640 mg, 91 %) som et gulaktig, fast stoff.
Trinn 2: A/-( terf- butvl)- 4-( 4-( cvkloheksvlmetvl)- 2-( metylsulfonamido) tiazol- 5- vl)- 2-( trifluormetyl) benzensulfonamid ( 201)
En suspensjon av forbindelse 201a (90 mg, 0,25 mmol), CS2CO3(162 mg, 0,5 mmol), N-( tert-butyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)-2-(trifluormetyl)benzensulfonamid (101 mg, 0,25 mmol), Pd (PPh3)4(35 mg, 0,03 mmol) i toluen/H20 (10:1, 10 ml) ble oppvarmet natten over under N2ved 100°C og ble avkjølt, konsentrert og ekstrahert med EA. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over MgSO^, filtrert, inndampet og renset ved prep-HPLC, hvilket ga forbindelse 201 (35 mg, 25%) som gulaktig, fast stoff.<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5: 12,73 (br s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 7,85-7,93 (m, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,50-2,53 (m, 2H), 1,55-1,62 (m, 6H), 1,06-1,17 (m, 11H), 0,80-0,851 (m, 3H). MS 554,1 (M+1)<+>.
Eksempel 202
Etvl- 4- benzvl- 5-( 4-(/ V-( tert- butvl) sulfamovl) naftalen- 1- yl) tiazol- 2- karboksvlat ( 202)
Løsningen av etyl-4-benzyl-5-bromtiazol-2-karboksylat (1,50 g, 4,53 mmol), A/-(ferf-butyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)naftalen-1-sulfonamid (2,11 g, 5,43 mmol), Na2C03(1,90 g, 18,0 mmol) og Pd(dppf)CI2(331 mg, 0,45 mmol) i en blanding av toluen (30 ml), EtOH (15 ml) og vann (15 ml) ble oppvarmet ved 70°C i 15 timer og ble avkjølt til romtemperatur, fordelt mellom EA og vann og separert. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 10/1 til 5/1), hvilket ga forbindelse 202 (1,24 g, 53%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 0,56-0,66 (m, 2H), 0,93-1,14 (m, 3H), 1,22 (s, 9H), 1,45-1,49 (m, 5H), 1,52-1,58 (m, 3H), 1,74-1,79 (m, 1H), 2,39-2,43 (m, 2H), 4,53 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,71 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57-7,61 (m, 1H), 7,71-7,74 (m, 1H), 8,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,69-8,72 (m, 1H). MS 515,2 [M+1]<+>.
Eksempel 203
Kalium- 4- benzvl- 5-( 4-( A/-( tert- butyl) sulfamovl) naftalen- 1- vl) tiazol- 2- karboksylat ( 203)
En løsning av forbindelse 202 (1,35 g, 2,63 mmol) i en løsning av MeOH (20 ml) og H2O (5 ml) ble tilsatt KOH (147 mg, 2,63 mmol), og løsningen ble deretter omrørt i 30 min ved 50°C. Den resulterende løsningen ble konsentrert, vasket med Et20 og tørket under vakuum, hvilket ga forbindelse 203 (1,32 g, 96%) som et gult, fast stoff.<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) 6: 0,57-0,65 (m, 2H), 0,94-1,07 (m, 3H), 1,13 (s, 9H), 1,48 (d, J = 10,0 Hz, 5H), 1,63-1,67 (m, 1H), 2,38 (brs, 2H), 7,59-7,63 (m, 2H), 7,72 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H). MS 443,2 [M-K+1]<+>.
Eksempel 204
4- benzvl- 5-( 4-(/ V-( etrf- butvl) sulfamoM
(204) Løsningen av forbindelse 203 (200 mg, 0,38 mmol), HATU (72 mg, 0,38 mmol), DIEA (129 mg, 1,00 mmol) og (4-(etyltio)fenyl)metanamin (72 mg, 0,41 mmol) i DMF (2 ml) ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, behandlet med hfeO og ekstrahert med EA (3x). De samlede organiske lag ble vasket med vann (3x) og deretter saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved prep-HPLC, hvilket ga forbindelse 204 (117 mg, 48%) som et hvitt pulver.
Eksempel 205
4- benzvl- 5-( 4-(/ V-( tetr- butvl) sulfamovl) naftalen- 1- vl)- A/-( 4-( etvlsulfonvl) benzyl) tiazol- 2-karboksamid ( 205)
En løsning av forbindelse 204 (117 mg, 0,18 mmol) i DCM (5 ml) ble tilsatt m-CPBA (102 mg, 0,50 mmol), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min, behandlet med vandig Na2S03og ekstrahert med EA. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved prep-HPLC, hvilket ga forbindelse 205 (67 mg, 56%) som et hvitt, faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 0,60-0,69 (m, 2H), 0,83-1,11 (m, 3H), 1,20 (s, 9H), 1,23-1,32 (m, 5H), 1,48-1,56 (m, 3H), 1,65-1,68 (m, 1H), 2,34 (brs, 2H), 3,13 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 4,64 (s, 1H), 4,80 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56-7,80 (m, 6H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H). MS 668,2 [M+1]<+>.
Eksempel 206
Trinn 1: 5-( brommetvl)- 2, 4- diklorpyrimidin ( 206a)
2,4-diklor-5-metylpyrimidin (20,0 g, 123 mmol) ble oppløst i ACN (100 ml) og NBS (26,1 g, 147 mmol) og AIBN (1,01 g, 6,13 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 90°C og omrørt i 16 timer ved denne temperaturen. Løsningsmidlet ble fjernet, og rensing ved CC (PE/EA = 99/1) ga forbindelse 206a (15 g, 50%) som lysegul sirup.
Trinn 2: 2, 4- diklor- 5-( cykloheksylidenmetyl) pyrimidin ( 206b)
Triisopropylfosfitt (7,28 g, 35,0 mmol) ble satt til forbindelse 206a (5,0 g, 20,6 mmol) i en kolbe, og blandingen ble oppvarmet til 100°C i 2 timer, avkjølt til 0°C og THF (25 ml) ble tilsatt fulgt av cykloheksanon (2,42 g, 24,7 mmol). Etter 5 min ble NaH (822 mg, 20,6 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 15 min ved 0°C, fikk deretter oppvarmes til rt og ble omrørt i 15 min. Da reaksjonen var fullstendig, ble blandingen fortynnet med mettet NH4CI-løsning (25 ml) og EA (50 ml). Det organiske laget ble fraseparert, og det vandige laget ble ekstrahert med DCM (2 x 25 ml). De samlede organiske lag ble tørket over Na2S04, inndampet og renset ved CC (1,5% EA i PE), hvilket ga forbindelse 206b (1,8 g, 36%) som et gråhvitt, fast stoff.
Trinn 3: 2- klor- 5-( cykloheksylidenmetvl)- 4-( 3, 5- di- tert- butvlfenyl) pyrimidin ( 206c)
En blanding av forbindelse 206b (2,0 g, 8,26 mmol), 2-(3,5-di-ferf-butylfenyl)-4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan (3,13 g, 9,91 mmol), K2C03(3,19 g, 23,1 mmol),i 1,4-dioksan (20 ml) ble spylt med Ar i 15 min i en forseglet ampulle. Pd(PPh3)4(0,477 g, 413 umol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 140°C i 5 timer, filtrert gjennom celite og filtratet ble konsentrert. Rensing ved CC (5% EA i PE) ga forbindelse 206c (1,1 g, 34%) som et gråhvitt, fast stoff.
Trinn 4: 5-( cvkloheksvlidenmetvl)- 4-( 3, 5- di- terf- butvlfenyl) pvrimidin- 2- karbonitril ( 206d) NaCN (149 mg, 3,06 mmol) ble satt til en blanding av forbindelse 206c (1,1 g, 2,78 mmol) og DABCO (31 mg, 0,28 mmol) i DMSO (20 ml). Deretter ble blandingen oppvarmet til 40°C, omrørt i 16 timer og deretter forsiktig fortynnet med vann og ekstrahert med DCM (3x10 ml). De samlede organiske lag ble vasket med iskaldt vann (3x10 ml). Det organiske laget ble tørket over Na2S04, inndampet og renset ved CC (5% EA i PE), hvilket ga forbindelse 206d (0,50 g, 45 %) som lysegult, fast stoff.
Trinn 5: 5-( cykloheksylidenmetvl)- 4-( 3, 5- di- tetr- butvlfenvl) pyrimidin- 2- karboksylsyre ( 206e) Forbindelse 206d (0,8 g, 2,06 mmol) ble oppløst i EtOH (5 ml) og vann (5 ml). Deretter ble NaOH (0,165 g, 4,13 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 100°C i 16 timer, inndampet, fortynnet med vann og ekstrahert med CHCb (3x10 ml). De samlede organiske lag ble tørket over Na2S04, inndampet og renset ved CC (EA/PE = 1/1), hvilket ga forbindelse 206e (0,3 g, 36%) som lysegult, fast stoff.
Trinn 6: 5-( cvkloheksvlidenmetvl)- 4-( 3, 5- di- terf- butvlfenyl) pvrimidin- 2- karboksamid ( 206f)
En blanding av forbindelse 206e (150 mg, 369 umol) og tionylklorid (133 ul, 1,85 mmol) ble tilbakeløpskokt i 2 timer. Tionylkloridet ble inndampet, og NhU(7N i THF, 1 ml) ble tilsatt ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, inndampet, oppløst i CHCb (2 ml) og vasket med vann (2x2 ml). Det organiske laget ble tørket over Na2S04, inndampet og renset ved CC (30% EtOAc i PE), hvilket ga forbindelse 206f (0,15 g, kvant.) som brun sirup.
Trinn 7: 5-( cvkloheksvlmetvl)- 4-( 3, 5- di- tert- butvlfenyl) pvrimidin- 2- karboksamid ( 206) Forbindelse 206f (0,15 g, 370Mmol) ble oppløst i MeOH (5 ml), og 2N NaOH (0,1 ml) ble tilsatt. Deretter ble Pd/C (20 mg) tilsatt, og blandingen ble holdt under hydrogenatmosfære (ballongtrykk), omrørt i 30 min, filtrert gjennom celite og vasket med MeOH (2 ml). Løsningsmidlet ble avdampet, og det oppnådde rå produkt ble oppløst i CHCb (5 ml) og vasket med vann (5 ml). Det organiske laget ble tørket over Na2S04, inndampet og renset ved CC (PE/EA = 1/1), hvilket ga forbindelse 206 (70 mg, 50%) som hvitt, fast stoff.<1>H-NMR (CDCb, 400 MHz) 5: 0,83-1,51 (m, 11H), 1,37 (s, 18H), 2,61 (d, 2H), 5,69 (brs, 1H), 7,26-7,30 (m, 2H), 7,54-7,55 (m, 1H), 7,84 (brs, 1H), 8,74 (s, 1H). MS 408,6 (M+1)<+>.
Eksempel 207
Trinn 1: 5-( cvkloheksylidenmetvl)- 4-( 3, 5- di- tert- butvlfenyl)- A/-( oksetan- 3- yl) pvrimidin- 2-karboksamid ( 207a)
Forbindelse 206e (0,15 g, 369Mmol) ble oppløst i DCM (5 ml), og TEA (74 mg, 770Mmol) ble tilsatt, fulgt av overskudd av propylfosfonsyreanhydrid og oksetan-3-amin (32 mg, 443Mmol). Blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur og ble fortynnet med vann. Det organiske laget ble fraseparert, tørket over Na2S04og inndampet, hvilket ga rå forbindelse 207a (0,15 g, 88%).
Trinn 2: 5-( cvkloheksvlmetvl)- 4-( 3, 5- di- tert- butvlfenyl)- A/-( oksetan- 3- vl) pvrimidin- 2-karboksamid ( 207)
Forbindelse 207a (0,15 g, 325Mmol) ble oppløst i MeOH (5 ml), og 2N NaOH (0,1 ml) ble tilsatt. Deretter ble Pd/C (20 mg) tilsatt, og blandingen ble holdt under hydrogenatmosfære
(ballongtrykk). Da rekasjonen var fullstendig, ble blandingen filtrert gjennom celite, som ble vasket med MeOH (2 ml). Løsningsmidlet ble avdampet, og det oppnådde rå produkt ble oppløst i CHCb (5 ml). Det organiske laget ble vasket med vann (5 ml), tørket over Na2S04, inndampet og renset ved CC (PE/EA = 1/1), hvilket ga forbindelse 207 (65 mg, 50%) som fargeløst, faststoff.<1>H-NMR (CDCb, 400 MHz) 5: 0,80-1,60 (m, 11H), 1,35 (s, 18H), 2,58-2,60 (d, 2H), 4,64 (t, 2H), 5,01 (t, 2H), 5,34 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,73 (s, 1H). MS 464,6 (M+1)<+>.
Eksempel 207/ 1
Følgende eksempel ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 207.
Eksempel 208
Trinn 1: Metvl- 3- brom- 4-( brommetyl) benzoat ( 208a)
AIBN (71 mg, 440 umol) ble satt til en løsning av metyl-3-brom-4-metylbenzoat (2,0 g, 8,73 mmol) og NBS (1,87 g, 10,5 mmol) i ACN (10 ml). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 48 timer, avkjølt til romtemperatur, inndampet og renset ved CC (5% EA i PE), hvilket ga forbindelse 208a (1,07 g, 40%).
Trinn 2: 3- brom- 4-( cykloheksylidenmetyl) benzosyre ( 208b)
En blanding av forbindelse 208a (0,50 g, 2,18 mmol) og trietylfosfitt (0,62 g, 3,71 mmol) i THF (10 ml) ble tilbakeløpskokt i 3 timer og avkjølt til 0°C, og deretter ble NaH (52 mg, 2,18 mmol) tilsatt, fulgt av THF. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min, fulgt av tilsetning av cykloheksanon (0,26 g, 2,62 mmol) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og ble fortynnet med vandig NH4CI og EA. Det organiske laget ble fraseparert, og det vandige laget ble surgjort med 2N HCI ved 0°C og ekstrahert med DCM (3x10 ml). De samlede organiske lag ble tørket over Na2S04og inndampet, hvilket ga rått produkt 208b.
Trinn 3: 3\ 5'- di- etrt- butvl- 6-( cvkloheksvlidenmetvl)- ri. 1'- bifenvll- 3- karboksvlsvre ( 208c)
En blanding av forbindelse 208b (0,5 g, 1,69 mmol), 2-(3,5-di-ferf-butylfenyl)-4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan (0,64 g, 2,03 mmol), Na2C03(0,50 g, 4,74 mmol) i 1,4-dioksan og vann ble spylt med Ar i 15 min. Deretter ble Pd(PPfi3)4 (97 mg, 85 mmol) tilsatt, blandingen ble omrørt ved 90°C i 14 timer og filtrert gjennom celite og filtratet ble konsentrert og renset ved CC (25% EA i PE), hvilket ga forbindelse 208c (342 mg, 50% over to trinn).
Trinn 4: 3'. 5'- di- tert- butvl- 6-( cvkloheksvlmetvl)- n. 1'- bifenvll- 3- karboksvlsvre ( 208d)
Pd/C (10 mg) ble satt til en løsning av forbindelse 208c (100 mg, 247 mmol) i MeOH, og reaksjonen ble utført under et hydrogentrykk på 60 psi ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celite, og filtratet ble inndampet. Det oppnådde rå produkt ble fordelt mellom vann og 10% MeOH/DCM. Det organiske laget ble fraseparert og tørket over Na2S04 og inndampet. Det oppnådde rå produkt ble utgnidd med Et20, og det faste stoffet ble frafiltrert og tørket under vakuum, hvilket ga forbindelse 208d (45 mg, 45%) som lysegult, fast stoff.
Trinn 5: 3'. 5'- di- tert- butvl- 6-( cvkloheksvlmetvl)- n. 1'- bifenvll- 3- karboksamid ( 208)
CDI (79 mg, 0,49 mmol) ble satt til en løsning av forbindelse 208d (100 mg, 0,25 mmol) i THF (5 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Deretter ble en 2M løsning av NH3(5 ml) i THF tilsatt ved 0°C, blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og inndampet og det oppnådde rå produkt ble fordelt mellom EA og vann. Det organiske laget ble fraseparert, tørket over Na2S04og inndampet. Det oppnådde rå produkt ble utgnidd med ACN og tørket under vakuum, hvilket ga forbindelse 208 (60 mg, 60%).<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5: 0,70-1,55 (m, 11H), 1,30 (s, 18H), 2,45 (d, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,33 (brs, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,72-7,77 (m, 2H), 7,96 (br s, 1H). MS 406,5 (M+1)<+>.
Eksempel 209
Følgende eksempel ble fremstilt ved anvendelse av lignende prosedyrer som beskrevet i Eksempel 208.
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) 5: 0,69-1,57 (m, 11H), 1,32 (s, 18H), 2,45 (d, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,94 (br s, 1H). MS 406,5 (M+1)<+>. Eksempel 210 og Eksempel 211
Trinn 1: 5- benzyl- 4- fenyltiazol- 2- amin ( 210a)
(2-amino-4-fenyltiazol-5-yl)(fenyl)metanon (fremstilt på lignende måte som beskrevet i WO2012/028100) ble redusert med NaBH4, og den oppnådde alkohol ble behandlet med Et3SiH og TFA, hvilket ga forbindelse 210a.
Trinn 2: A/-( 5- benzyl- 4- fenyltiazol- 2- yl)- 2-( 4-( etvltio) fenyl) acetamid ( 210)
Forbindelse 210a ble koblet med 2-(4-(etyltio)fenyl)eddiksyre på lignende måte som beskrevet i WO2012/028100, hvilket ga forbindelse 210.
Trinn 3: A/-( 5- benzyl- 4- fenvltiazol- 2- vl)- 2-( 4-( etvlsulfonvl) fenyl) acetamid ( 211)
Forbindelse 210 ble oksidert med mefa-klorperoksybenzosyre, hvilket ga forbindelse 211 som et fargeløst, fast stoff.<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 1,28 (q, J = 7,8 Hz, 3H), 3,08 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 4,23 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,21-7,34 (m, 5H), 7,38-7,48 (m, 3H), 7,64 (dd, J = 6,0, 7,5 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 11,84 (brs, 1H). MS 477,1 (M+1)<+>.
Eksempel 300
Trinn 1: 1- brom- 3- fenylpropan- 2- on ( 300a)
En løsning av 1-fenylpropan-2-on (6,1 g, 45,5 mmol) i AcOH (15 ml) ble tilsatt en løsning av HBr i AcOH (48%, 10 ml) og en løsning av Br2(5,0 ml, 97,0 mmol) i AcOH (30 ml), og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer, fortynnet med aceton (100 ml), omrørt i ytterligere 16 timer, konsentrert og ekstrahert med DCM. Det organiske laget ble tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 20/1), hvilket ga forbindelse 300a (3,6 g, 37%) som en brun olje.
Trinn 2: Etyl- 4- benzyltiazol- 2- karboksvlat ( 300b)
En løsning av forbindelse 300a (3,60 g, 16,9 mmol) og etyltioksamat (2,37 g, 18,0 mmol) i etanol (50 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 6 timer, avkjølt til 0°C, fortynnet med vann og EA og ble deretter nøytralisert til pH = 7 ved anvendelse av NH4OH og ekstrahert med EA (3x). De samlede organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 20/1), hvilket ga forbindelse 300b (2,5 g, 60%) som en gul olje.
Trinn 3: Etvl- 4- benzvl- 5-( 4-( A/-( tert- butyl) sulfamovl) naftalen- 1- vl) tiazol- 2- karboksvlat ( 300c) En løsning av forbindelse 300b (250 mg, 1,1 mmol), forbindelse P1/2 (409 mg, 1,2 mmol), Pd(OAc)2(56 mg) og PPh3(118 mg, 0,45 mmol) i DMF (10 ml) ble boblet med N2i 5 min og ble deretter omrørt ved 110°C natten over, avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 15/1), hvilket ga forbindelse 300c (200 mg, 36%) som et lysegult, fast stoff.
Trinn 4: Kalium- 4- benzvl- 5-( 4-( A/-( tert- butyl) sulfamovl) naftalen- 1- vl) tiazol- 2- karboksylat ( 300d)
En løsning av forbindelse 300c (200 mg, 0,39 mmol) og KOH (28 mg, 0,5 mmol) i MeOH (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, konsentrert og vasket med Et20, hvilket ga rå forbindelse 300d (210 mg) som et gråhvitt, fast stoff.
Trinn 5: 4- benzyl- 5-( 4-( A/-( tetr- butyl) sulfamovl) naftalen- 1- yl)-/ V-( 1, 1- dioksidotetrahydro- 2H-tiopvran- 4- yl) tiazol- 2- karboksamid ( 300)
En løsning av rå forbindelse 300d (200 mg, 0,39 mmol), 1,1-diokso-heksahydro-1-tiopyran-4-ylamin (148 mg, 0,80 mmol), DIEA (206 mg, 1,6 mmol) og HATU (304 mg, 0,80 mmol) i DMF (5 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert med EA (3x). De samlede organiske lag ble vasket med vann (3x) og deretter saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved prep-HPLC, hvilket ga forbindelse 300 (57 mg, 24% over to trinn) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5: 1,23 (s, 9H), 2,31-2,48 (m, 4H), 3,15-3,16 (m, 4H), 3,86 (s, 2H), 4,23-4,27 (m, 1H), 4,63 (s, 1H), 6,91-6,94 (m, 2H), 7,14-7,17 (m, 3H), 7,27-7,29 (m, 1H), 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,50-7,57 (m, 1H), 7,68-7,71 (m, 2H), 8,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 13,2 Hz, 1H). MS 612,2 [M+1]<+>.
Eksempel 300/ 1 til 300/ 18
Følgende eksempel ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 300.
Eksempel 301
Trinn 1: 2-( etoksvkarbonyl) tiazol- 4- karboksvlsvre ( 301a)
Løsningen av etyl-2-amino-2-tioksoacetat (6,0 g, 45 mmol) og 3-brom-2-okso-propionsyre (7,5 g, 45 mmol) i dioksan (200 ml) ble oppvarmet ved 50°C i 3 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert, hvilket ga forbindelse 301a (11 g, rå) som et brunt, fast stoff.
Trinn 2: Etvl- 4-( 4- metvlpiperidin- 1- karbonyl) tiazol- 2- karboksylat ( 301b)
En løsning av forbindelse 301a (11,0 g, 55 mmol), HATU (20,8 g, 55 mmol), DIEA (28,2 g, 219 mmol) og 4-metyl-piperidin (5,4 g, 55 mmol) i DMF (110 ml) ble omrørt i 4 timer, behandlet med H2O og ekstrahert med EA. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 4/1), hvilket ga forbindelse 301b (4,2 g, 27% over to trinn) som en brun olje.
Trinn 3: Etvl- 5-( 2- klor- 3- metvl- 4-( A/-( etrt- pentvl) sulfamovl) fenvl)- 4-( 4- metylpiperidin- 1-karbonyl) tiazol- 2- karboksvlat ( 301c)
En løsning av forbindelse 301b (200 mg, 0,71 mmol), 4-brom-3-klor-2-metyl-A/-(fert-pentyl)benzensulfonamid (301 mg, 0,85 mmol), KOAc (139 mg, 1,42 mmol), PPh3(205 mg, 0,78 mmol) og Pd(OAc)2(16 mg, 0,071 mmol) i DMF (8 ml) ble oppvarmet ved 120°C natten over, avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert med EA. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 4/1), hvilket ga forbindelse 301c (110 mg, 28%) som et gult, fast stoff.
Trinn 4: 5-( 2- klor- 3- metvl- 4-( A/-( tetr- pentvl) sulfamovl) fenvl)- 4-( 4- metylpiperidin- 1 - karbonyl) tiazol- 2- karboksvlsvre ( 301 d)
En løsning av forbindelse 301c (1,1 g, 1,98 mmol) i en løsning av THF (20 ml) og H2O (4 ml) ble tilsatt KOH (332 mg, 5,94 mmol), og deretter ble løsningen omrørt ved romtemperatur i 4 timer, konsentrert, fortynnet med vann, justert til pH = 5 med 1N HCI og ekstrahert med EA. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga forbindelse 301 d (0,9 g, 90%) som et lysegult, fast stoff.
Trinn 5: 5-( 2- klor- 3- metvl- 4-( A/-( tert- pentvl) sulfamovl) fenyl)-/ V-( 1, 1- dioksidotetrahvdro- 2H-tiopyran- 4- yl)- 4-( 4- metvlpiperidin- 1 - karbonvl) tiazol- 2- karboksamid ( 301)
En løsning av forbindelse 301d (120 mg, 0,23 mmol), HATU (86 mg, 0,23 mmol), DIEA (117 mg, 0,91 mmol) og 1,1-diokso-heksahydrotiopyran-4-ylamin-HCL-salt (51 mg, 0,27 mmol) i DCM (5 ml) ble omrørt i natten over, behandlet med H2O og fortynnet med DCM. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved prep-HPLC, hvilket ga forbindelse 301 (40 mg, 27%) som hvitt, fast stoff.<1>H-NMR (300 MHz, CDCb) 5: 0,56-0,62 (m, 1H), 0,84-0,90 (m, 7H), 0,93-0,98 (m, 1H), 1,20 (s, 6H), 1,49-1,50 (m, 2H), 1,56-1,57 (m, 2H), 2,26-2,33 (m, 2H), 2,40-2,42 (m, 2H), 2,54-2,62 (m, 1H), 2,74-2,79 (m, 4H), 3,14-3,15 (m, 4H), 3,47-3,53 (m, 1H), 4,22-4,26 (m, 1H), 4,50-4,55 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H). MS 659,2 [M+1]<+>.
Eksempel 301/ 1 til 301/ 4
Følgende eksempler ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 301.
rrans- 3-( 5-( 2- klor- 3- metvl- 4-(/ V-( te^ karbonyl) tiazol- 2- karboksamido) cvklobutankarboksvlsvre ( 302)
En løsning av forbindelse 301/4 (60 mg, 94 umol) i en blanding av THF (5 ml) og H2O (1 ml) ble tilsatt LiOHH20 (39 mg, 940 umol), og deretter løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, fortynnet med vann, justert til pH = 5 med 1N HCI og ekstrahert med EA. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1), hvilket ga forbindelse 302 (40 mg, 68%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5: 0,56-0,61 (m, 1H), 0,84-0,91 (m, 7H), 1,20 (s, 6H), 1,44-1,48 (m, 2H), 1,55-1,63 (m, 3H), 2,43-2,46 (m, 2H), 2,58-2,63 (m, 1H), 2,71-2,82 (m, 6H), 3,15-3,16 (m, 1H), 3,49-3,53 (m, 1H), 4,50-4,58 (m, 2H), 4,76-4,84 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H). MS 625,2 [M+1]<+>.
Eksempel 303
5-( 2- klor- 3- metvl- 4-(/ V-( tert- pentvl) sulfamovl) fenvl)- 4-( 4- metvlpiperidin- 1- karbonyl)- A/-(( 5-( metvlsulfonyl) tiazol- 2- yl) metyl) tiazol- 2- karboksamid ( 303)
En løsning av forbindelse 301/3 (125 mg, 0,19 mmol) og m-CPBA (80 mg, 0,47 mmol) i DCM (5 ml) ble omrørt i 2 timer, behandlet med H2O og fortynnet med DCM. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved prep-HPLC, hvilket ga forbindelse 303 (70 mg, 53%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5: 0,66-0,67 (m, 1H), 0,85-0,99 (m, 8H), 1,20 (s, 6H), 1,47-1,53 (m, 2H), 1,68-1,80 (m, 2H), 2,54-2,64 (m, 1H), 2,76-2,83 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 3,51-3,57 (m, 1H), 4,50-4,53 (m, 2H), 4,99 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H). MS 702,2 [M+1]<+>.
Eksempel 304
Trinn 1: Etvl- 4-( hvdroksvmetyl) tiazol- 2- karboksvlat ( 304a)
En blanding av etyl-1-brom-3-hydroksypropan-2-on (129 mg, 0,85 mmol) i 10 ml tørr dioksan ble behandlet med 2-amino-2-tioksoacetat (113 mg, 0,85 mmol) i 1,2 timer ved 50°C og ble
deretter konsentrert ved 50°C under vakuum, hvilket ga et tørt, gult, fast stoff. Det rå produktet ble oppløst i mettet Na2C03(15 ml) og vann (15 ml) og ble ekstrahert med EA (6 x 20 ml). Det vandige laget ble deretter surgjort til pH = 2 med kons. HCI, hvilket resulterte i dannelsen av et presipitat. Denne suspensjonen ble ekstrahert med EA. Ekstraktene ble samlet, tørket med
Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga forbindelse 304a som et rødbrunt, fast stoff (115 mg, 73%).
Trinn 2: A/-( 2- hvdroksv- 2- metvlpropyl)- 4-( hvdroksvmetvl) tiazol- 2- karboksamid ( 304b)
En omrørt løsning av 304a (115 mg, 0,62 mmol) i 5,5 ml toluen ble tilsatt 1-amino-2-metylpropan-2-ol (66 mg, 0,74 mmol). Blandingen ble omrørt ved 100°C natten over. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med EA. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 10/1 til 5/1), hvilket ga forbindelse 304b (104 mg, 73%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 3: 5-( 4-( A/-( tert- butvl) sulfamovl) naftalen- 1- yl)- A/-( 2- hydroksy- 2- metvlpropyl)- 4-( hydroksvmetyl) tiazol- 2- karboksamid ( 304c)
En løsning av 304b (103 mg, 0,45 mmol), 4-brom-/V-ferf-butylnaftalen-1-sulfonamid (153 mg, 0,45 mmol), K2C03(124 mg, 0,9 mmol), Pd(OAc)2(5 mg, 0,01 mmol), PCy3»HBF4(10 mg, 0,02 mmol) og PivOH (14 mg, 0,14 mmol) i en løsning av DMA (6 ml) ble oppvarmet under argon ved 100°C natten over, avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EA og vann. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 10/1 til 5/1), hvilket ga forbindelse 304c (128 mg, 58%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 4: 5-( 4-( A/-( tert- butvl) sulfamovl) naftalen- 1- vl)- 2-(( 2- hvdroksv- 2-metylpropvl) karbamovl) tiazol- 4- karboksvlsyre ( 304d)
En løsning av 304c (128 mg, 0,26 mmol) i MeCN (30 ml) ble tilsatt jodbenzendiacetat (341 mg, 1,06 mmol) og TEMPO (40 mg, 0,26 mmol). Blandingen ble omrørt i 1 time, konsentrert og ekstrahert med EA (20 ml x 2). Det organiske laget ble vasket med mettet NaHC03og saltvann, tørket med Na2S04, inndampet og renset ved CC (PE/EA = 20/1 til 10/1), hvilket ga forbindelse 304d (95 mg, 73%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 5: 5-( 4-( A/-( etrt- butvl) sulfamovl) naftalen- 1- vl)- A/-( 2- hvdroksv- 2- metvlpropyl)- 4-( piperidin-1 - karbonyl) tiazol- 2- karboksamid ( 304)
En løsning av 304d (47 mg, 0,09 mmol) i 3,0 ml DMF ble tilsatt HATU (13 mg, 0,13 mmol) og DIPEA (35 mg, 0,27 mmol). Blandingen ble omrørt i 60 min, deretter ble piperidin (10 mg, 0,11 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt natten over, behandlet med vann og ekstrahert med EA. Det organiske laget ble fraseparert, vasket med saltvann og tørket over Na2S04. Etter filtrering ble filtratet inndampet og renset ved prep-HPLC, hvilket ga forbindelse 304 (34 mg, 64%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) 6: 8,78 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,52 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,00-7,97 (m, 1H), 7,79-7,65 (m, 3H), 3,32-3,28 (m, 4H), 3,16 (s, 2H), 1,32 (s, 2H), 1,15 (s, 6H), 1,09 (s, 9H), 0,87-0,86 (m, 2H). MS 573,3 (M+1)<+>.
Eksempel 304/ 1 til 304/ 27
De følgende eksempler ble fremstilt på lignende måte som Eksempel 304.
Eksempel 305
Trinn 1: Etvl- 5-( 4-(/ V-( terf- butvl) sulfamovl) naftalen- 1- vl)- 4- formyltiazol- 2- karboksvlat ( 305a)
En løsning av etyl-5-(4-(/V-(fert-butyl)sulfamoyl)naftalen-1-yl)-4-(hydroksymetyl)tiazol-2-karboksylat (1,2 g, 2,7 mmol) i DCM (50 ml) ble tilsatt Mn02(0,49 g, 5,4 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann (20 ml) ble tilsatt, og den vandige fasen ble ekstrahert med EA (20 ml x 3). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, konsentrert og renset ved CC (EA/PE = 1/2), hvilket ga forbindelse 305a (1,1 g, 92%) som et brunt, fast stoff.
Trinn 2: Etyl- 5-( 4-(/ V-( terf- butyl) sulfamovl) naftalen- 1 - vl)- 4-( difluormetyl) tiazol- 2- karboksvlat
( 305b)
En løsning av forbindelse 305a (1,1 g, 2,5 mmol) i tørr DCM (50 ml) ble ved 0°C tilsatt DAST (0,81 g, 5 mmol) dråpevis i løpet av 30 min. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 0,5 time og ved romtemperatur i 3 timer og ble hellet i is-vann og ekstrahert med EA (40 ml x 3). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 15/1), hvilket ga forbindelse 305b (655 mg, 56%) som en fargeløs olje.
Trinn 3: 5-( 4-( A/-( etrt- butvl) sulfamovl) naftalen- 1- vl)- 4-( difluormetyl)- A/-( 2- hvdroksv- 2-metylpropyl) tiazol- 2- karboksamid ( 305)
En løsning av forbindelse 305b (0,66 g, 1,2 mmol) og 1-amino-2-metylpropan-2-ol (0,21 g, 2,4 mmol) i toluen (20 ml) ble oppvarmet til 95°C natten over, hellet i vann (40 ml) og ekstrahert med EA (30 ml x 3). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, konsentrert og renset ved prep-TLC, hvilket ga forbindelse 305 (0,5 g, 82%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 8,72 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,77 (m, 3H), 7,61 (m, 2H), 6,40 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 3,53 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 1,35 (s, 6H), 1,21 (s, 9H). MS 511,7 (M+1)<+>.
Eksempel 305/ 1
Følgende eksempel ble fremstilt på lignende måte som Eksempel 305.
Eksempel 306
Trinn 1: Metvl- 4-(/ V-( tert- butyl) sulfamovl)- 1- naftoat ( 306a)
En løsning av 4-brom-/V-(ferf-butyl)naftalen-1-sulfonamid (300 mg, 0,88 mmol), Pd(AcO)2(19,7 mg, 88Mmol), DPPP (54,4 mg, 0,132 mmol) og NEt3(266,6 mg, 2,64 mmol) i CH3OH (10 ml) ble i en autoklav og under CO (trykk på 3,0 MPa) omrørt ved 80°C natten over og ble konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 5/1), hvilket ga forbindelse 306a (160 mg, 57%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 2: 4-(/ V-( tefr- butyl) sulfamovl)- 1- naftosvre ( 306b)
En løsning av forbindelse 306a (2,4 g, 7,4 mmol) i CH3OH/H20 (10:1, 50 ml) ble tilsatt LiOH»H20 (0,94 g, 22,4 mmol), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over, konsentrert og oppløst i H2O. pH ble justert til~5 med 2N HCI under avkjøling med et isbad, og deretter ble den vandige fasen ekstrahert med EA. De samlede organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga forbindelse 306b (2,2 g, 95%) som et blekhvitt, fast stoff.
Trinn 3: 4-( A/-( tert- butyl) sulfamovl)- 1- naftovlklorid ( 306c)
En løsning av forbindelse 306b (307 mg, 1,0 mmol) i tørr DCM (5 ml) ble langsomt tilsatt oksalylklorid (189 mg, 1,5 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og konsentrert, hvilket ga rå forbindelse 306c som lysegul olje.
Trinn 4: Etvl- 5-( 4-( A/-( tetr- butyl) sulfamovl) naftalen- 1- vl) oksazol- 4- karboksvlat ( 306d)
En løsning av etyl-2-isocyanoacetat (124 mg, 1,1 mmol) og forbindelse 306c (1,0 mmol) i tørr THF (5,0 ml) ble langsomt tilsatt NEt3(400 mg, 4,0 mmol), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over, fortynnet med EA, vasket med mettet NH4CI og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 3/1), hvilket ga forbindelse 306d (190 mg, 47%) som et gult, fast stoff.
Trinn 5: 5-( 4-( A/-( tert- butyl) sulfamovl) naftalen- 1- vl) oksazol- 4- karboksvlsyre ( 306e)
En løsning av forbindelse 306d (220 mg, 0,55 mmol) i EtOH (5,0 ml) ble tilsatt NaOH (65 mg, 1,64 mmol), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over, konsentrert og oppløst i H2O. pH ble justert til~5 med 2N HCI under avkjøling med et isbad, og deretter ble den vandige fasen ekstrahert med EA. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga forbindelse 306e (130 mg, 65%) som et blekhvitt, fast stoff.
Trinn 6: A/-( tert- butvl)- 4-( 4-( 4- metylpiperidin- 1- karbonyl) oksazol- 5- yl) naftalen- 1- sulfon- amid
(306f)
En blanding av forbindelse 306e (750 mg, 2,0 mmol), 4-metylpiperidin (300 mg, 3,0 mmol), HATU (1,14 g, 3,0 mmol) og DIPEA (0,77 g, 6,0 mmol) i DMF (10 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur, hellet i vann og ekstrahert med EA. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC gel (DCM/MeOH =100/1 til 50/1), hvilket ga forbindelse 306f (820 mg, 90%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 7: Metvl- 5-( 4-(/ V-( terf- butvl) sulfamovl) naftalen- 1- vl)- 4-( 4- metylpiperidin- 1- karbonyl) oksazol- 2- karboksylat ( 306g)
En løsning av forbindelse 306f (199 mg, 0,44 mmol) i tørr THF (3 ml) ble tilsatt n-butyllitium (2,5M i heksan, 0,53 ml, 1,32 mmol) ved -78°C under argon, og løsningen ble omrørt i 2 timer ved -78°C. Deretter ble metylklorformiat (124 mg, 1,32 mmol) tilsatt, og løsningen ble omrørt i 1 time, behandlet med mettet NH4CI, ekstrahert med EA, vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (DCM/MeOH = 100/1), hvilket ga forbindelse 306g (65 mg, 29%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 8: 5-( 4-( A/-( etrt- butvl) sulfamovl) naftalen- 1- vl)- 4-( 4- metvlpiperidin- 1- karbonyl) oksa- zol- 2-karboksvlsvre ( 306h)
En løsning av forbindelse 306g (65 mg, 0,13 mmol) i THF/H20 (3/1,5 ml) ble tilsatt LiOH»H20 (11 mg, 0,26 mmol), og løsningen ble omrørt i 15 min ved romtemperatur, justert til pH 3-4 med 2N HCI under avkjøling med et isbad og ble deretter ekstrahert med DCM. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04og filtrert, og denne DCM-løsningen ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensing.
Trinn 9: A/-( tert- butvl)- 4-( 2-( 7, 7- dioksido- 7- tia- 2- azaspiror3, 51nonan- 2- karbonyl)- 4-( 4- metyl-piperidin- 1- karbonyl) oksazol- 5- vl) naftalen- 1 - sulfonamid ( 306)
En løsning av forbindelse 306h (65 mg, 0,13 mmol, th), 7-tia-2-azaspiro[3,5]nonan-7,7-dion-hemi-oksalat (35 mg, 0,13 mmol), HATU (74 mg, 0,2 mmol) og DIPEA (25 mg, 0,2 mmol) i DCM (2 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur og ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved prep-HPLC, hvilket ga forbindelse 306 (24 mg, 28% over to trinn) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 0,46-0,53 (m, 1H), 0,76-0,85 (m, 1H), 0,79 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,16 (s, 9H), 1,36-1,39 (m, 1H), 1,48-1,55 (m, 1H), 1,60-1,64 (m, 1H), 2,40 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 2,66 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,91 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,11-3,20 (m, 4H), 3,88 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 4,42 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 7,68-7,72 (m, 1H), 7,76-7,80 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H). MS 657,3 (M+1)<+>.
Eksempel 307
Trinn 1: Cykloheksyl( tiofen- 3- yl) metanol ( 307a)
En løsning av tiofen-3-karbaldehyd (15,0 g, 134 mmol) i Et20 (200 ml) ble tilsatt cykloheksylmagnesiumklorid (1M i THF, 160 ml, 160 mmol) dråpevis ved 0°C, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, behandlet med mettet NH4CI ved 0°C og ekstrahert med EA. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 10/1), hvilket ga forbindelse 307a (22,1 g, 84%) som en lysegul olje.
Trinn 2: Cykloheksyl( tiofen- 3- yl) metyl- metansulfonat ( 307b)
En løsning av forbindelse 307a (18,8 g, 95,9 mmol) og Et3N (11,6 g, 115 mmol) i DCM (200 ml) ble tilsatt MsCI (13,1 g, 115 mmol) dråpevis ved 0°C, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 min, deretter ved romtemperatur natten over og ble konsentrert og fortynnet med en blanding av PE og EA (100 ml/50 ml). Suspensjonen ble filtrert for å fjerne salt. Etter konsentrasjon ved romtemperatur ble rå forbindelse 307b (22,0 g) anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 3: 3-( cvkloheksvlmetyl) tiofen ( 307c)
En løsning av forbindelse 307b (22,0 g, 80,3 mmol) i EA (250 ml) ble tilsatt 10 % Pd/C (4,5 g), og suspensjonen ble omrørt under H2(3,5 kg/cm2) ved 60°C i 24 timer og ble filtrert, og filtratet ble konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 50/1), hvilket ga forbindelse 307c (6,8 g, 37,8 mmol) som en fargeløs olje.
Trinn 4: 2- brom- 3-( cvkloheksvlmetyl) tiofen ( 307d)
En løsning av forbindelse 307c (6,80 g, 37,8 mmol) i AcOH (40 ml) ble tilsatt NBS (7,40 g, 41,6 mmol) porsjonsvis, og løsningen ble omrørt ved 30°C i 7 timer, hellet i is-vann og ekstrahert med EA. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 50/1), hvilket ga forbindelse 307d (5,00 g, 51%) som en rød olje.
Trinn 5: Metvl- 5- brom- 4-( cykloheksylmetyl) tiofen- 2- karboksvlat ( 307e)
En løsning av LDA (1M i THF, 21,5 ml, 21,5 mmol) ble dråpevis tilsatt en løsning av forbindelse 307d (5,00 g, 19,6 mmol) i tørr THF (50 ml) ved -78°C under N2, og løsningen ble omrørt ved -78°C i 45 min. Deretter ble en løsning av etylklorformiat (2,32 g, 21,5 mmol) i tørr THF (3 ml) tilsatt dråpevis ved -78°C, og balndingen ble omrørt i 2 timer ved -78°C, behandlet med mettet NH4CI ved -78°C og ble deretter oppvarmet til romtemperatur. Etter ekstraksjon med EA (3x) ble de samlede organiske lag vasket med vann og deretter saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 10/1), hvilket ga forbindelse 307e (4,50 g, 70%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 6: Metvl- 5-( 4-(/ V-( terf- butvl) sulfamovl) naftalen- 1- vl)- 4-( cvkloheksvlmetyl) tiofen- 2-karboksvlat ( 307f)
En blanding av forbindelse 307e (800 mg, 2,42 mmol), forbindelse P1/2 (1,04 g, 2,67 mmol) Pd(dppf)CI2(297 mg, 0,36 mmol) og Na2C03(771 mg, 7,27 mmol) i tørr DME (40 ml) ble boblet med N2i 10 min og ble deretter tilbakeløpskokt natten over under N2. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med EA og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset ved prep-HPLC, hvilket ga forbindelse 307f (480 mg, 39%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 7: 5-( 4-( A/-( etrt- butvl) sulfamovl) naftalen- 1- yl)- 4-( cykloheksylmetyl) tiofen- 2- karboksylsyre
(307a)
En løsning av forbindelse 307f (220 mg, 0,428 mmol) i en blanding av MeOH og H20 (10 ml/1 ml) ble tilsatt LiOHH20 (36 mg, 0,86 mmol), og løsningen ble omrørt natten over ved romtemperatur, justert til pH 4-5 med 2N HCI, konsentrert og oppløst i DCM. Det organiske laget ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga rå forbindelse 307g (224 mg) som et lysegult, fast stoff.
Trinn 8: rrans- 3-( 5-( 4-(/ V-( tert- butvl) sulfamo karboksamido) cyklobutankarboksylsyre ( 307)
En blanding av forbindelse 307g (114 mg, 0,24 mmol), trans- 3-aminocyklobutankarboksylsyre-hydroklorid (58 mg, 0,35 mmol), HATU (134 mg, 0,35 mmol) og DIEA (91 mg, 0,71 mmol) i tørr DMF (8 ml) ble omrørt ved 30°C natten over, fortynnet med vann, justert til pH 5 med 1N HCI og ekstrahert med EA to ganger. De samlede organiske lag ble konsentrert og renset ved prep-HPLC, hvilket ga forbindelse 307 (30 mg, 21%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR (400 MHz, CDOD3) 5: 0,48-0,58 (m, 2H), 0,91-0,98 (m, 3H), 1,04 (s, 9H), 1,19-1,23 (m, 2H), 1,30 (m, 1H), 1,37-1,50 (m, 5H), 2,32-2,38 (m, 2H), 2,55-2,58 (m, 2H), 2,98-3,00 (m, 1H), 4,58-4,62 (m, 1H), 7,47-7,53 (m, 2H), 7,62-7,68 (m, 3H), 8,20-8,24 (m, 1H), 8,70-8,75 (m, 1H). MS 583,3 [M+1]<+>.
Eksempel 307/ 1
Følgende eksempel ble fremstilt på lignende måte som Eksempel 307.
Eksempel 308
Trinn 1: Metyl- 4, 5- dibrom- 3- klortiofen- 2- karboksylat ( 308a)
En løsning av metyl-3-klortiofen-2-karboksylat (5,0 g, 28,3 mmol) og AcONa (17,4 g, 212 mmol) i AcOH (80 ml) ble tilsatt Br2(13,2 ml, 255 mmol) dråpevis ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt ved 75°C i 3 døgn, avkjølt til romtemperatur, behandlet med mettet Na2S203, gjort basisk til pH = 8 med mettet NaHC03og ekstrahert med Et.20. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og vasket med en blanding av PE og EA (20 ml, 20/1), hvilket ga forbindelse 308a (4,0 g, 42%) som lyserødt, fast stoff.
Trinn 2: Metvl- 4- brom- 3- klotriofen- 2- karboksylat ( 308b)
En løsning av forbindelse 308a (1,0 g, 3,0 mmol) i THF (30 ml) ble tilsatt n-BuLi (2,5 M i THF, 1,2 ml, 3,0 mmol) dråpevis ved -100°C, og blandingen ble omrørt ved -100°C i 5 min, behandlet med vann og ekstrahert med EA. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 100/1), hvilket ga forbindelse 308b (500 mg, 65%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 3: Metvl- 3- klor- 4-( cvkloheksvlmetyl) tiofen- 2- karboksvlat ( 308c)
En suspensjon av forbindelse 308b (500 mg, 2,0 mmol) og Pd(dppf)Cl2(156 mg, 0,2 mmol) i THF (10 ml) ble tilsatt cykloheksylmetyl-sinkbromid (0,5M i THF, 19,6 ml, 9,8 mmol) ved romtemperatur under N2, og suspensjonen ble omrørt ved tilbakeløp i 6 timer, avkjølt til romtemperatur, behandlet med vann og ekstrahert med EA. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 100/1), hvilket ga forbindelse 308c (500 mg, 92%) som en fargeløs olje.
Trinn 4: Metvl- 5- brom- 3- klor- 4-( cvkloheksvlmetyl) tiofen- 2- karboksvlat ( 308d)
En løsning av forbindelse 308c (200 mg, 0,7 mmol) og AcONa (451 mg, 5,5 mmol) i AcOH (10 ml) ble tilsatt Br2(0,2 ml, 3,7 mmol) dråpevis ved romtemperatur, og løsningen ble omrørt ved 75°C natten over, avkjølt til romtemperatur, behandlet med mettet Na2S203, justert til pH = 8 med mettet NaHC03og ekstrahert med EA. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved prep-HPLC, hvilket ga forbindelse 308d (40 mg, 16%) som et lysebrunt, fast stoff.
Trinn 5: 7ran$- 3-( 5-( 4-( A/-( tetr- butvl) sulfamovl) naftalen- 1- yl)- 3- klor- 4-( cykloheksylmetyl) tiofen-2- karboksamido) cvklobutankarboksvlsvre ( 308)
Dersom man behandler forbindelse 308d på lignende måte som beskrevet i Eksempel 307, Trinn 6 til 8, vil man oppnå forbindelse 308.
Eksempel 309
Trinn 1: Metyl- 4, 5- dibrom- 3- metylfuran- 2- karboksylat ( 309a)
En suspensjon av AlCb (2,28 g, 17,1 mmol) i tørr DCM (25 ml) ble langsomt tilsatt en løsning av metyl-3-metylfuran-2-karboksylat (1,2 g, 8,57 mmol) i tørr DCM (5,0 ml) ved 0°C i løpet av 30 min. Denne løsningen ble tilsatt Br2(4,11 g, 25,7 mmol) i løpet av 1 time og under de samme betingelser. Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur natten over, hellet i is-vann og deretter fortynnet med EA. Det vandige laget ble ekstrahert med EA to ganger. De kombinerte organiske lag ble vasket med mettet Na2S03to ganger og deretter saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 20/1), hvilket ga forbindelse 309a (1,0 g, 39%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 2: Metyl- 4- brom- 3- metylfuran- 2- karboksvlat ( 309b)
Løsningen av forbindelse 309a (350 mg, 1,17 mmol) i THF (30 ml) ble tilsatt n-BuLi (2,5M i THF, 0,47 ml, 1,18 mmol) dråpevis ved -78°C under N2, og løsningen ble omrørt ved denne temperaturen i 10 min, behandlet med mettet NH4CI og ekstrahert med EA (3x). De samlede organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved prep-HPLC, hvilket ga forbindelse 309b (50 mg, 19%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 3: Metvl- 4-( cvkloheksvlmetvl)- 3- metylfuran- 2- karboksvlat ( 309c)
En løsning av forbindelse 309b (150 mg, 0,69 mmol), cykloheksylmetyl-sinkbromid (0,5M i THF, 7,0 ml, 3,5 mmol) og Pd(dppf)CI2(50 mg, 0,069 mmol) i THF (5,0 ml) ble tilbakeløpskokt under N2ved 85°C i 6 timer og ble inndampet og renset ved CC (PE/EA = 20/1), hvilket ga forbindelse 309c (140 mg, 86%) som hvitt fast stoff.
Trinn 4: Metvl- 5- brom- 4-( cykloheksylmetvl)- 3- metylfuran- 2- karboksylat ( 309d)
Løsningen av forbindelse 309c (100 mg, 0,42 mol) i DCM (10,0 ml) ble langsomt tilsatt Br2(200 mg, 1,26 mmol) ved 0°C, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over, fortynnet med EA og behandlet med mettet Na2S03. Det vandige laget ble ekstrahert med EA to ganger. De samlede organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 15/1), hvilket ga forbindelse 309d (105 mg, 80%) som et gult, fast stoff.
Trinn 5: Metvl- 5-( 4-(/ V-( terf- butvl) sulfamovl) naftalen- 1- vl)- 4-( cykloheksylmetvl)- 3- metylfuran- 2-karboksvlat ( 309e)
Suspensjonen av forbindelse 309d (105 mg, 0,333 mmol), K2CO3(138 mg, 1,0 mmol), forbindelse P1/2 (130 mg, 0,333 mmol) og Pd(dppf)CI2(20 mg) i DMF (5 ml) ble omrørt ved 100°C natten over, avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved CC (PE/EA = 15/1), hvilket ga forbindelse 309e (81 mg, 49%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 6: 5-( 4-( A/-( etrt- butvl) sulfamovl) naftalen- 1- vl)- 4-( cvkloheksvlmetvl)- 3- metylfuran- 2-karboksylsyre ( 309f)
En løsning av forbindelse 309e (81 mg, 0,16 mmol) i MeOH (2 ml) ble tilsatt NaOH (20 mg, 5,0 mmol), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over, konsentrert, fortynnet med vann, justert til pH 5 med 1N HCI og ekstrahert med EA. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga forbindelse 309f (69 mg, 89%) som et gult, fast stoff.
Trinn 7: 7ran$- 3-( 5-( 4-( A/-( etrt- butvl) sulfamovl) naftalen- 1- yl)- 4-( cykloheksylmetyl) furan- 2-karboksamido) cvklobutankarboksvlsvre ( 309)
Dersom man behandler forbindelse 309f på lignende måte som beskrevet i Eksempel 307, Trinn 8, vil man oppnå forbindelse 309.
Ytterligere eksempler
De følgende forbindelser kan fremstilles på samme måte ved anvendelse av metodene som beskrevet ovenfor:
Proteinekspresion og - rensing
Proteinekspresjon og -rensing ble utført som beskrevet i WO2010/049144.
Analyse av TR- FRET- aktivitet
Denne metoden måler den evne antatte ligander har til å modulere interaksjonen mellom renset bakterieuttrykt RORy ligand-bindende domene (LBD) og syntetiske AMerminale biotinylerte peptider som er avledet fra Nco-proteiner (nuclear receptor co-activator proteins) som (men ikke begrenset til) SRC1 (NcoA1), SRC2 (NcoA2,TIF2), SRC3 (NcoA3), PGC1a, PGC1p, CBP, GRIP1, TRAP220, RIP140. De anvendte peptider er listet opp i Tabell 1 nedenfor:
Det ligandbindende domene (LBD) i RORy ble uttrykt som fusjonsprotein med GST i BL-21 (BL3)-celler ved anvendelse av vektoren pDEST15. Cellene ble lysert ved lysozymbehandling og ultralydbehandling, og fusjonsproteinene ble renset over glutationsefarose (Pharmacia) i henhold til produsentens instruksjoner. For screening av forbindelsenes innvirkning på RORy-peptid-interaksjonen ble det benyttet LANCE-teknologi (Perkin Eimer). Denne metoden er basert på den bindingsavhengige overføring fra en donor til en akseptor-fluorfor bundet til den aktuelle bindingspartner. For å lette håndteringen og redusere bakgrunnsfluorecens fra forbindelse anvendes det LANCE-teknologi og generisk fluorfor-merking, og tidsoppløst deteksjonsanalyser ble utført i et endelig volum på 25 ul i en 384-brønners plate i et Tris-basert buffersystem (20 mM Tris-HCI pH 6,8; 60 mM KCI, 1 mM DTT; 5 mM MgCI2; 35 ng/jjl BSA), som inneholdt 20-60 ng/brønn av rekombinant uttrykt RORy-LBD kondensert til GST, 200-600 nM N-terminalt biotinylert peptid, 200 ng/brønn av Streptavidin-xlAPC-konjugat (Prozyme) og 6-10 ng/brønn av Eu W1024 - antiGST (Perkin Eimer). DMSO-innholdet i prøvene ble holdt ved 1%.
Etter fremstilling av det Tris-baserte buffersystemet ble de potensielt RORy-modulerende ligander fortynnet. Etter dette trinnet ble protein, peptid og fluorescerende akseptor- og donor-løsninger blandet i det Tris-baserte buffersystemet og satt til forbindelse-fortynningene, og etter denne tilsetningen av 'deteksjonsblanding', ble assayet ekvilibrert i én time i mørke ved romtemperatur i svarte, 384-brønners FIA-plater (Corning). LANCE-signalet ble detektert av en Perkin Eimer EnVision™ Multilabel Counter. Resultatene ble visualisert ved plotting av forholdet mellom det emitterte lys ved 665 nm og 615 nm. Et basalt nivå av RORy-peptid-dannelse ble observert i fravær av tilsatt ligand. Ligander som fremmer kompleksdannelsen induserer en konsentrasjonsavhengig økning i tidsoppløst fluorescerende signal. Det forventes at forbindelser som bindes like godt til monomer RORy og til RORy-peptid-komplekset, ikke gir forandret signal, mens ligander som fortrinnsvis bindes til den monomere reseptoren, forventes å indusere en konsentrasjonsavhengig reduksjon i observert signal.
For å vurdere forbindelsenes antaginistiske potensiale ble ICso-verdier bestemt ved anvendelse av et Ligand Sensing Assay basert på TR-FRET (Time-resolved Fluorescence Energy Transfer) som beskrevet ovenfor. De normaliserte verdier fra TR-FRET-analysen ble, ved anvendelse av følgende ligning: 1000<*>måleverdien ved 665 nm/måleverdien ved 615 nm, overført til programmet GraphPad Prism for å generere kurver og dose/respons-kurver ved anvendelse av følgende ligning:
Ligning: Sigmoidal dose-respons (variabel stigning)
Y = Bunn + (Topp-Bunn)/(1+10<A>((LogEC50-X)<*>Hill-koeffisient))
X er logaritmen av konsentrasjonen. Y er responsen.
Y starter ved Bunn og går til Topp med en sigmoidal form.
Dette er identisk med den "fire-parameters logistiske ligningen". ICso-verdiene blir beregnet ved anvendelse av denne ligningen. Eksempler som er listet opp nedenfor, reduserer signalet i TR-FRET-analysen på en doseavhengig måte. Eksemplene ifølge foreliggende oppfinnelse har vanligvis en hemmingsaktivitet (IC50FRET) i området fra under 100 nM til ca. 20 [ iM. De RORy-modulerende forbindelser ifølge oppfinnelsen har fortrinnsvis en hemming i TR-FRET-aktivitetsanalysen i området fra under 100 nM til ca. 1 uM. I tabell 3 oppgis pICso-verdierfor forbindelser ifølge oppfinnelsen. Det er underforstått at dataene som er illustrert nedenfor, kan variere i rimelig grad, avhengig av de spesifikke betingelser og prosedyrer som blir anvendt av personen som utfører testen.
RORygal4- reportergen- analvse
Bestemmelse av en ligandmediert, Gal4-promoter-drevet transaktivering for å kvantifisere ligandbinding til RORy ble utført som følger: DNA som koder for tre forskjellige RORy-protein-fragmenter, ble klonet inn i vektor pCMV-BD (Stratagene). Ekspresjon ble kontrollert av en CMV-promoter og som fusjon til det DNA-bindende domene i gjærproteinet GAL4. Aminosyre-grensene til de tre proteinene og de respektive databaseoppføringer er listet opp i Tabell 2. Andre benyttede vektorer var pFR-Luc (Stratagene) som regulerte reporterplasmid. pFR-Luc inneholder en syntetisk promoter med fem tandem-repetisjoner i gjærens GAL4-bindingsseter som kontrollerer ekspresjon av Photinus pyralis' (amerikansk ildflue) luciferasegen. For å forbedre forsøkets nøyaktighet ble plasmidet pRL-CMV ko-transfektert. pRL-CMV inneholder den konstitutive CMV-promoter, som kontrollerer ekspresjon av Renilla reniformis' luciferase.
Alle Gal4-reportergen-analyser ble utført i 293T-celler (DSMZ (German Collection of Microorganisms and Cell Cultures), Braunschweig, Tyskland, ACC635) dyrket i MEM (Minimum Essential Medium) med fenolrødt. Mediet er supplert med 10% føtalt bovint serum, 0,1 mM ikke-essensielle aminosyrer, 1 mM natriumpyruvat, 1% Glutamaxog 100 enheter Penicilin/Streptavidin pr. ml ved 37°C i 5% C02.
For analysen ble 5x10<5>celler pr. brønn plassert i 96-brønners plater i et volum på 100 ul pr. brønn, og ble inkubert natten over ved 37°C i 5% C02. Neste dag ble mediet kastet, og cellene ble transient transfektert ved anvendelse av 20 ul pr. brønn av et OptiMEM - PEI-basert transfeksjonsreagens (Sigma-aldrich, 408727), inkludert de tre ovennevnte plasmidene. Ca. 4 timer etter tilsetning av transfeksjonsløsningen ble det tilsatt frisk MEM (Minimal Essential Medium, samme preparat som ble anvendt for plating av celler, men uten serum). Deretter ble fremstilte forbindelser, på forhånd fortynnet i MEM (samme preparat som ble anvendt for plating av celler) tilsatt (endelig konsentrasjon av bærer overskred ikke 0,1%).
Cellene ble inkubert i ytterligere 16 timer, før aktiviteten til ildflue (FF)- og renilla (REN)-luciferase ble målt sekvensielt i samme celleekstrakt ved anvendelse av et Dual-Light-Luciferase-Assay-system (Dyer et al., Anal. Biochem. 2000, 282:158). Alle forsøk ble utført i minst triplikat.
Ved anvendelse av Gal4-reportergen-analysen som beskrevet ovenfor, har eksemplene ifølge foreliggende oppfinnelse vanligvis en inhiberende aktivitet (IC50FF resp. IC50RENnorm) i området fra under 10 nM til ca. 20 uM, og typisk fra ca. 10 nM til ca. 1 [ iM. De RORy-modulerende forbindelser ifølge oppfinnelsen gir fortrinnsvis en inhibering i Gal4-reportergen-analysen i området fra under 10 nM til ca. 1 uM. I tabell 3 oppgis pICso-verdiene for typiske eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen, som har en RORy-aktivitet i Gal4-reportergen-analysen med normaliserte ildflue (FF)- og renilla (RENnorm)-luciferase-målinger (it = ikke testet). Det er underforstått at dataene som er illustrert nedenfor, kan variere i rimelig grad, avhengig av de spesifikke betingelser og prosedyrer som blir anvendt av personen som utfører testen. Effektiviteten ble bestemt ved sammenligning med RORyt-inhibitoren T0901317 (lik 100%) og pICso-verdien er understreket når effektiviteten av forbindelsen er under 50% av referansen.

Claims (38)

1. Forbindelse representert ved Formel (200) og Formel (200")
en enantiomer, diastereomer, tautomer, A/-oksid, solvat, formulering og farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<2>0<1>og R<202>er uavhengig valgtfra H, Ci-10-alkyl, C2-io-alkenyl, C2-io-alkynyl, C3-io-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl, Ci-io-alkylen-C3-io-cykloalkyl, Ci-io-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, Cmo-alkylen-(5-leddet heteroaryl), Ci-io-alkylen-(6-leddet aryl), Ci-io-alkylen-(6-leddet heteroaryl), S02-Ci-io-alkyl, hvor alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylen, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 7 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av okso, CN, OR<211>, 0-C2-6-alkylen-OR211,Ci-6-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, halogen, C02R<211>, CONR211R212, CONR<211>S02<R>211, COR211, SOxR<211>, S03H, S02NR211R212, NR21<1>COR<211>, NR21<1>S02R<211>, NR21<1->CO-NR211R21<2>,NR2<11->S02-NR<2>11R21<2>, C3-io-cykloalkyl, O-C3-io-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl, 0-C3-io-heterocykloalkyl og NR211R212; eller R<201>og R<202>sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, okso, CN, OR211,SOxR211,S03H, NR211S02R211, S02NR211R21<2>, Co-6-alkylen-C02R<211>, CONR211R212, CONR211S02R211, COR211, NR211-CO-R21<1>,NR21<1->CO-NR211R<212>, NR21<1->S02-NR211R2<12>, NR<211>R21<2>, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, hydroksy-Ci-e-alkyl, C3-a-cykloalkyl, 0-C3-8-cykloalkyl, C3-8-heterocykloalkyl og O-C3-8-heterocykloalkyl, hvor cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, OH, 0-Ci-3-alkyl, O-halogen-Ci-3-alkyl, S02-Ci-3-alkyl, COOH og okso; R<203>er valgtfra Ci-10-alkyl, fluor-Ci-10-alkyl, Co-6-alkylen-C3-io-cykloalkyl, Co-6-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, Co-e-alkylen-(6- til 10-leddet aryl) og Co-e-alkylen-(5- til 10-leddet heteroaryl), hvor alkyl, alkylen, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 6 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av okso, halogen, CN, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, C3-6-cykloalkyl, C3-6-heterocykloalkyl, OR<212>, C02R<212>, CONR212R212 og COR212;og hvor eventuelt én CH2-enhet i alkyl eller alkylen kan erstattes av O, SOx, NH eller N(Ci-3-alkyl);
R<20>5ogR20<6>er uavhengig valgtfra H, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, Co-6-alkylen-C3-8-cykloalkyl, Co-6-alkylen-C3-8-heterocykloalkyl, 5- eller 6-leddet heteroaryl og 6-leddet aryl, hvor alkyl, alkylen, cyklolalkyl, heterocykloalkyl, aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 6 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, CN, OH, okso, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, O-Ci-3-alkyl, O-halogen-Ci-3-alkyl og S02-Ci-3-alkyl,NR211R21<2>, C02R<212>og CONR211R212; og eventuelt hvor R<205>og R206sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra 0, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av fluor, OH, okso, Ci-4-alkyl og halogen-Ci-4-alkyl; R20<7>er uavhengig valgt fra N og CR208;eller to nabostilte R<207>danner en 5- eller 6-leddet, umettet eller delvis mettet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, OH, okso, Ci-4-alkyl og fluor-CM-alkyl; R<208>er uavhengig valgtfra H, halogen, CN, Ci-6-alkyl, fluor-Ci-6-alkyl, Ci-4-alkylen-OH, Ci-4-alkylen-0-Ci-3-alkyl, Ci-4-alkylen-0-fluor-Ci-3-alkyl, OH, O-Ci-e-alkyl, 0-fluor-Ci-6-alkyl og C3-io-cykloalkyl, hvor alkylen er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra F, og cykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av F, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl; R<209>er valgt fra H, halogen, CN, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl; R21<1>er uavhengig valgt fra H, Ci-6-alkyl, Co-6-alkylen-C3-io-cykloalkyl og Co-6-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, hvor alkyl, alkylen, cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 6 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, CN, OH, okso, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, O-Ci-3-alkyl, 0-halogen-Ci-3-alkyl, NH2, NH(Ci-3-alkyl), N(Ci-3-alkyl)2, C3-6-heterocykloalkyl, C3-6-cykloalkyl og S02-Ci-3-alkyl, hvor cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av F, OH, okso, CH3 og CF3; R21<2>er uavhengig valgt fra H, Ci-6-alkyl, halogen-Ci-6-alkyl og C3-6-cykloalkyl; X20<0>er valgt fra N og CR<209>; Y20<0>er valgt fra O og S; x er uavhengig valgt fra 0,1 og 2; med det forbehold at 4-fenyl-5-(4-sulfamoylfenyl)oksazol-2-karboksamid er utelukket.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<201>er valgt fra H, Ci-10-alkyl, C3-io-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl, Ci-io-alkylen-C3-io-cykloalkyl, Ci-io-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, Ci-io-alkylen-(5-leddet heteroaryl), C1-10-alkylen-(6-leddet aryl), Ci-io-alkylen-(6-leddet heteroaryl) og S02-Ci-io-alkyl, hvor alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylen, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 7 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av okso, CN, OR21<1>, 0-C2-6-alkylen-OR<211>, Ci-6-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, halogen, CO2R<211>, CONR211R212, CONR<211>S02R<211>, COR<211>, SOxR211, S03H, S02NR211R212, NR<211>COR<211>, NR211S02<R211>,NR21<1->CO-NR211R21<2>,NR21<1->S02-NR211R21<2>, C3-io-cykloalkyl, 0-C3-io-cykloalkyl, C3-10-heterocykloalkyl, 0-C3-io-heterocykloalkyl og NR211R212; R<202>er valgtfra H, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl og hydroksy-Ci-e-alkyl; eller R<201>og R<202>sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, okso, CN, OR211,SOxR211,S03H, NR211S02R211, S02NR211R21<2>, Co-6-alkylen-C02R<211>, CONR211R212, CONR211S02R211, COR211, NR211-CO-R21<1>,NR21<1->CO-NR211R212, NR21<1->S02-NR211R2<12>,NR2<11>R21<2>, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, hydroksy-Ci-e-alkyl, C3-8-cykloalkyl, 0-C3-8-cykloalkyl, C3-8-heterocykloalkyl og O-C3-8-heterocykloalkyl, hvor cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, OH, 0-Ci-3-alkyl, 0-halogen-Ci-3-alkyl, S02-Ci-3-alkyl, COOH og okso.
3. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 2, hvor NR201 R202 er valgt fra NHMe, NHEt, NH^r, NHBu, NHCH2CONH2, NHCH2CONMe2, NHCH2CH2OH,
NHCH2CH2OMe, NHCH2CH2S02Me, NHCH2CH2S02NH2, NH(CH2)3OH, NH(CH2)3OMe, NH(CH2)4OH, NH(CH2)4OMe, NH(CH2)5OH, NH(CH2)2C02H, NH(CH2)3C02H, NH(CH2)4C02H, NH(CH2)5C02H, NHCH2CH(CF3)OH, NHCH2C(Me)(CF3)OH, NHCH2CMe2OH, NHCH2CH2CMe2OH, NHCH2CMe2NHCH2CF3, NHCH(Me)CMe2OH, NHCH2CMe2OMe, NHCH2CMe2C02H, NHCH2CMe2CONHMe, NHCH2CMe2CONMe2, NHCH2CMe2NHS02Me, NH(CH2)3SOMe, NH(CH2)5S02Me, NH(CH2)5S02NH2, NH(CH2)3NHS02Me, NH(CH2)20(CH2)2OH, NHCH2CHMeOH, NH(CH2)5SOMe, NH(CH2)3S02Me, NHC(CH2OH)3, NHCH2CH(OH)CH2OH, N(CH2CH2OH)2, 4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvor NR201 R202 er valgt fra
5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor R<204>er valgtfra
hvor alleR20<7>erCR20<8>eller én R<207>er N og de tre andre R207er CR208;eller
hvor den ytterligere ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, OH, okso, Ci-4-alkyl og fluor-Ci^-alkyl.
6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvor R<204>er valgtfra hvor R<2>0<5>og R<206>er uavhengig valgtfra H, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, Co-6-alkylen-C3-8-cykloalkyl, Co-6-alkylen-C3-8-heterocykloalkyl, 5- eller 6-leddet heteroaryl og 6-leddet aryl, hvor alkyl, alkylen, cyklolalkyl, heterocykloalkyl, aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 6 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, CN, OH, okso, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, O-Ci-3-alkyl, O-halogen-Ci-3-alkyl, S02-Ci-3-alkyl,NR211R21<2>, C02R212ogCONR211R212; og eventuelt hvor R<2>05ogR206sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra 0, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av fluor, OH, okso, Ci-4-alkyl og halogen-Ci-4-alkyl.
7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, hvor NR205R206er valgt fra
8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7, hvor R<203>er valgtfra Ci-a-alkyl, fluor-Ci-a-alkyl, Co-2-alkylen-C3-8-cykloalkyl, Co-2-alkylen-C3-s-heterocykloalkyl, Co-2-alkylen-(6- til 10-leddet aryl) og Co-2-alkylen-(5- til 10-leddet heteroaryl), hvor alkyl, alkylen, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 6 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av okso, fluor, klor, CN, CONH2, Ci-3-alkyl, fluor-Ci-3-alkyl, Cs-e-cykloalkyl, C3-6-heterocykloalkyl og OCi-4-alkyl.
9. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7, hvor R<203>er valgtfra CHF2, CH2CH3, CH2CH2CH3, C(CH3)3, CH2OC(CH3)3,
10. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9, hvor forbindelsen er representert ved en formel valgt fra
R20<9>er valgt fra H, fluor, klor og metyl.
11. Forbindelse representert ved Formel (100) og Formel (100')
en enantiomer, diastereomer, tautomer, A/-oksid, solvat, formulering og farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<1>0<1>og R<102>er uavhengig valgtfra H, Ci-10-alkyl, C2-io-alkenyl, C2-io-alkynyl, C3-io-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl, Ci-io-alkylen-C3-io-cykloalkyl, Ci-io-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, Cmo-alkylen-(5-leddet heteroaryl), Ci-io-alkylen-(6-leddet aryl), Ci-io-alkylen-(6-leddet heteroaryl) og S02-Ci-io-alkyl, hvor alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylen, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 7 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av okso, CN, OR<111>, 0-C2-6-alkylen-OR<111>, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, halogen, C02R<111>, CONR111R112, CONR111S02<R>111, COR111,SOxR<111>, S03H, S02NR111R1<12>, NR11<1>COR<111>, NR11<1>S02R11<1>, NR<111->CO-NR111R<112>, NR<111->S02-NR<11>1R<112>, C3-io-cykloalkyl, 0-C3-io-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl, 0-C3-io-heterocykloalkyl og NR111R112; eller R<101>og R<102>sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, okso, CN, OR111,SOxR<111>, S03H, NR111S02R111, S02NR111R11<2>, Co-6-alkylen-C02R11<1>, CONR111R11<2>, CONR<111>S02R<111>, COR111,NR111-CO-R11<1>,NR11<1->CO-NR11<1>R11<2>, NR<111->S02-NR<111>R<112>,NR11<1>R11<2>, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, hydroksy-Ci-e-alkyl, C3-a-cykloalkyl, 0-C3-8-cykloalkyl, C3-8-heterocykloalkyl og O-C3-8-heterocykloalkyl, hvor cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen consistinf av halogen, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, OH, 0-Ci-3-alkyl, 0-halogen-Ci-3-alkyl, S02-Ci-3-alkyl, COOH og okso; R<103>er en 6-10-leddet mono- eller bicyklisk aryl eller en 5-14-leddet mono-, bi- eller tricyklisk heteroaryl som inneholder 1 til 5 heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen som består av N, OogS, hvor aryl og heteroaryl eventuelt er substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkenyl, Ci-6-alkynyl, halogen-Ci-6- alkyl, OH, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, Co-6-alkylen-C3-io-cykloalkyl, Co-e-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, Co-6-alkylen-(5- eller 6-leddet heteroaryl), Ci-e-alkylen-O-R<131>, Co-e-alkylen-CN, Co-6-alkylen-N(R131)2, 0-C3-io-cykloalkyl, O-Ci-e-alkylen-O-R131, O-C3-10-heterocykloalkyl, Co-e-alkylen-COOR131, C0-6-alkylen-C(O)R131, Co-e-alkylen-C(0)N(R<131>)2, C0-6-alkylen-N(R131)C(O)R131, Co-e-alkylen-SO-R131,C0-6-alkylen-SO2-R131, C0-6-alkylen-SO2-N(R13<1>)2, C0-6-alkylen-N(R131)SO2-R131, Co-6-alkylen-S02-C3-io-heterocykloalkyl og Co-6-alkylen-S02-C3-io-heterocykloalkyl, hvor alkylen, cykloalkyl, heterocykloalkyl og den 5- eller 6-leddete heteroaryl eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, CN, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, OH, okso, =N-OR<132>, O-Ci-3-alkyl og O-halogen-Ci-3-alkyl, eller hvor to nabostilte substituenter fullfører en 3- til 8-leddet mettet eller delvis umettet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 til 3 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 7 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, Ci-6-alkyl, halogen-Ci-6-alkyl, C3-6-cykloalkyl, C3-6-heterocykloalkyl, okso, =N-OR<132>, OH, O-Ci-s-alkyl og O-halogen-Ci-s-alkyl; R10<4>er valgt fra (CR108R1<09>)R140,(C=0)R<140>, OR140, SOy-R107og C3-6-cykloalkyl, som er spirocyklisk kondensert med R<140>, hvor cykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av F, CH3og CF3; R10<7>er valgt fra C3-io-cykloalkyl og C3-io-heterocykloalkyl, hvor cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, OH, okso, O-C1-6-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, cykloalkyl og heterocykloalkyl; R<108>er valgtfra H, F, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, OH, 0-Ci-3-alkyl og 0-halogen-Ci-3-alkyl; R<109>er valgt fra H, F, Ci-3-alkyl og halogen-Ci-3-alkyl; R<111>er uavhengig valgtfra H, Ci-e-alkyl, Co-6-alkylen-C3-io-cykloalkyl og Co-6-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, hvor alkyl, alkylen, cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 6 substituenter valgtfra gruppen som består av halogen, CN, OH, okso, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, 0-Ci-3-alkyl, O-halogen-Ci-3-alkyl, NH2, NH(Ci-3-alkyl), N(Ci-3-alkyl)2, C3-6-heterocykloalkyl, C3-e-cykloalkyl og S02-Ci-3-alkyl, hvor cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av F, OH, okso, CH3og CF3; R<112>er uavhengig valgtfra H, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl og C3-e-cykloalkyl; R<131>er uavhengig valgt fra H, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, Co-6-alkylen-C3-8-cykloalkyl, Co-e-alkylen-C3-8-heterocykloalkyl, 5- eller 6-leddet heteroaryl og 6-leddet aryl, hvor alkyl, alkylen, cyklolalkyl, heterocykloalkyl, aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 6 substituenter uavhengig valgtfra gruppen som består av halogen, CN, OH, okso, =N-OR<132>, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, O-Ci-3-alkyl, O-halogen-Ci-3-alkyl og S02-Ci-3-alkyl; og eventuelt hvor to R<131>sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgtfra gruppen som består av fluor, OH, okso, Ci-4-alkyl og halogen-Ci^-alkyl; R<132>er uavhengig valgt fra H, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl og C3-e-cykloalkyl; R<140>er C3-io-cykloalkyl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig valgtfra gruppen som består av halogen, OH, okso, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, C3-s-cykloalkyl og C3-8-heterocykloalkyl; x og y er uavhengig valgt fra 0, 1 og 2.
12. Forbindelse ifølge krav 11, hvor R<101>er valgt fra H, Ci-10-alkyl, C3-io-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl, Ci-io-alkylen-C3-io-cykloalkyl, Ci-io-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, Ci-io-alkylen-(5-leddet heteroaryl), C1-10-alkylen-(6-leddet aryl) og Ci-io-alkylen-(6-leddet heteroaryl), hvor alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylen, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 7 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av okso, CN, OR<111>, O-C2-6-alkylen-OR11<1>, Ci-6-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, halogen, CO2R<111>, CONR111R112, CONR<111>S02R<111>, COR<111>, SOxR<111>, S03H, S02NR<111>R11<2>, NR<111>COR<111>, NR111S02<R111>, NR<111->CO-NR111R112, NR<111->S02-NR<111>R112,C3-8-cykloalkyl, 0-C3-8-cykloalkyl, C3-s-heterocykloalkyl, 0-C3-8-heterocykloalkyl og NR111R112; R10<2>er valgt fra H, Ci-3-alkyl, fluor-Ci-3-alkyl og hydroksy-Ci-3-alkyl; eller R<101>og R<102>sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, okso, CN, OR111,SOxR<111>, S03H, NR111S02R111, S02NR111R11<2>, C0-6-alkylen-CO2R<111>, CONR111R112, CONR111S02R111, COR111,NR111-CO-R11<1>,NR11<1->CO-NR11<1>R11<2>, NR<111->S02-NR<111>R<112>,NR11<1>R11<2>, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, hydroksy-Ci-e-alkyl, C3-8-cykloalkyl, 0-C3-8-cykloalkyl, C3-8-heterocykloalkyl og O-C3-8-heterocykloalkyl, hvor cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, OH, 0-Ci-3-alkyl, 0-halogen-Ci-3-alkyl, S02-Ci-3-alkyl, COOH og okso.
13. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 11 til 12, hvor NR101 R102 er valgt fra NHMe, NHEt, NH^r, NH'Bu, NHCH2CONH2, NHCH2CONMe2, NHCH2CH2OH,
NHCH2CH2OMe, NHCH2CH2S02Me, NHCH2CH2S02NH2, NH(CH2)3OH, NH(CH2)3OMe, NH(CH2)4OH, NH(CH2)4OMe, NH(CH2)5OH, NH(CH2)2C02H, NH(CH2)3C02H, NH(CH2)4C02H, NH(CH2)5C02H, NHCH2CH(CF3)OH, NHCH2C(Me)(CF3)OH, NHCH2CMe2OH, NHCH2CH2CMe2OH, NHCH2CMe2NHCH2CF3, NHCH(Me)CMe2OH, NHCH2CMe2OMe, NHCH2CMe2C02H, NHCH2CMe2CONHMe, NHCH2CMe2CONMe2, NHCH2CMe2NHS02Me, NH(CH2)3SOMe, NH(CH2)5S02Me, NH(CH2)5S02NH2, NH(CH2)3NHS02Me, NH(CH2)20(CH2)2OH, NHCH2CHMeOH, NH(CH2)5SOMe, NH(CH2)3S02Me, NHC(CH2OH)3, NHCH2CH(OH)CH2OH, N(CH2CH2OH)2
14. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 11 til 13, hvor R<103>er valgt fra
hvor R<133>er uavhengig valgt fra H, halogen, CN, Ci-6-alkyl, fluor-Ci-6-alkyl, Ci-4-alkylen-OH, C1-4-alkylen-O-Ci-3-alkyl, Ci-4-alkylen-0-fluor-Ci-3-alkyl, OH, O-Ci-e-alkyl, 0-fluor-Ci-6-alkyl, NH-Ci-e-alkyl, NH-fluor-Ci-6-alkyl og C3-io-cykloalkyl, hvor alkylen er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra F, og cykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av F, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl; R<134>er uavhengig valgtfra H, halogen, CN, Ci-6-alkyl, fluor-Ci-6-alkyl, Ci-4-alkylen-OH, C1-4-alkylen-O-Ci-3-alkyl, Ci-4-alkylen-0-fluor-Ci-3-alkyl, OH, O-Ci-e-alkyl, 0-fluor-Ci-6-alkyl, NH-Ci-e-alkyl, NH-fluor-Ci-e-alkyl, C3-io-cykloalkyl, Co-6-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, 5-leddet heteroaryl, 6-leddet heteroaryl, C(0)N(R<137>)2og S02N(R137)2, hvor alkylen er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra F, og cykloalkyl, heterocykloalkyl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgtfra F, Ci-3-alkyl, fluor-Ci-3-alkyl, OH, O-Ci-3-alkyl og fluor-O-Ci-3-alkyl; R<135>er valgtfra halogen, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, C3-6-cykloalkyl, C3-6-heterocykloalkyl, okso, =N-OR<132>, OH, O-Ci-e-alkyl og O-halogen-Ci-e-alkyl; R<136>er valgt fra Ci-e-alkyl, fluor-Ci-e-alkyl, C(0)N(R<137>)2og S02N(R137)2; R<137>er uavhengig valgt fra H, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, Co^t-alkylen-C3-6-cykloalkyl og Co-4-alkylen-C3-6-heterocykloalkyl, hvor alkyl og alkylen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter valgt fra gruppen som består av halogen, OH, O-Ci-3-alkyl og CN; og cykloalkyl eller heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av F, CN, OH, okso, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl; eller hvor to R<137>sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av fluor, OH, okso, C^-alkyl og halogen-Ci-4-alkyl; R<138>er valgt fra H, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl; X" er en annelert, mettet heterocyklisk gruppe valgt fra gruppen som består av
Y" er en annelert 5- eller 6-leddet karbocyklisk gruppe, en annelert 6-leddet aryl eller en annelert 6-leddet heteroaryl som inneholder 1 til 2 nitrogenatomer, hvor den karbocykliske gruppen, aryl eller heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av fluor, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl; Z" er en annelert 6-leddet cyklisk gruppe som danner en heteroaryl som inneholder 1 til 2 nitrogenatomer, hvor heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra fluor, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl; n er valgt fra 1 til 4.
15. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 11 til 14, hvor R<103>er valgt fra
16. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 11 til 15, hvor R10<4>er valgt fra (CR108R109)R1<40>og (C=0)R<140>; R<108>er uavhengig valgtfra H, F, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, OH, O-Ci-3-alkyl og O-halogen-Ci-3-alkyl; R<109>er valgt fra H, F og CH3; R<140>er C3-io-cykloalkyl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig valgtfra gruppen som består av halogen, OH, okso, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, cykloalkyl og heterocykloalkyl.
17. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 11 til 16, hvor R<104>er valgt fra
18. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 11 til 17, valgt fra gruppen som består av og en enantiomer, diastereomer, tautomer, A/-oksid, solvat og farmasøytisk akseptabelt salt derav.
19. Forbindelse representert ved Formel (1) eller Formel (1")
en enantiomer, diastereomer, tautomer, A/-oksid, solvat, formulering og farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<1>og R<2>er uavhengig valgt fra H, Ci-10-alkyl, C2-io-alkenyl, C2-io-alkynyl, C3-io-cykloalkyl, C3-10-heterocykloalkyl, Ci-io-alkylen-C3-io-cykloalkyl, Ci-io-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, C1-10-alkylen-(5-leddet heteroaryl) og S02-Ci-io-alkyl, hvor alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylen, cykloalkyl, heterocykloalkyl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 7 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av okso, CN, OR<11>, 0-C2-6-alkylen-OR<11>, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, halogen, CO2R<11>, CONR11R12, CONR<11>S02R11,COR<11>, SOxR<11>, SO3H, S02NR<11>R<12>, NR<11>COR<11>, NR<11>S02R<11>, NR<11->CO-NR<11>R<12>, NR<11->S02-NR<11>R<12>, C3-io-cykloalkyl, O-Oj-io-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl, 0-C3-io-heterocykloalkyl ogNR11R12; eller R<1>og R2 sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, okso, CN, OR11,SOxR11,S03H, NR<11>S02R<11>, S02NR11R<12>, C0-6-alkylen-CO2R11,CONR11R<12>, CONR11S02R<11>, COR<11>,NR11-CO-R11, NR<11->CO-NR11R1<2>, NR<11->S02-NR<11>R12, NR11 R12, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, hydroksy-Ci-e-alkyl, C3-8-cykloalkyl, 0-C3-8-cykloalkyl, C3-8-heterocykloalkyl og 0-C3-8-heterocykloalkyl, hvor cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, OH, 0-Ci-3-alkyl, 0-halogen-Ci-3-alkyl, S02-Ci-3-alkyl, COOH og okso; R3 er en 6-10-leddet mono- eller bicyklisk aryl eller en 5-14-leddet mono-, bi- eller tricyklisk heteroaryl som inneholder 1 til 5 heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen som består av N, OogS, hvor aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig valgtfra gruppen som består av halogen, Ci-e-alkyl, Ci-e-alkenyl, C1-6-alkynyl, halogen-Ci-e-alkyl, OH, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, Co-6-alkylen-C3-io-cykloalkyl, Co-6-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, Co-6-alkylen-(5- eller 6-leddet heteroaryl), Ci-e-alkylen-O-R<31>, Co-e-alkylen-CN, C0-6-alkylen-N(R<31>)2, Co-6-alkylen-0-C3-io-cykloalkyl, O-Ci-e-alkylen-O-R<31>, Co-6-alkylen-0-C3-io-heterocykloalkyl, Co-e-alkylen-COOR31, Cm- alkylen-C(0)R<31>, Co-6-alkylen-C(0)N(R<31>)2, C0-6-alkylen-N(R<31>)C(O)R31, Co-e-alkylen-SO-R<31>, C0-6-alkylen-SO2-R31, Co-6-alkylen-S02-N(R31)2, Co-6-alkylen-N(R31)S02-R31, Co-e-alkylen-S02-C3-io-heterocykloalkyl og Co-6-alkylen-S02-C3-io-heterocykloalkyl, hvor alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylen, cykloalkyl, heterocykloalkyl og den 5- eller 6-leddete heteroaryl eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, CN, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, OH, okso, =N-OR<32>, O-Ci-6-alkyl, O-halogen-Ci-a-alkyl, N(R<31>)2, COOH, CON(R31)2, NR31-COR<31>, C3-io-cykloalkyl, C3-10-heterocykloalkyl, 6-10-leddet mono- eller bicyklisk aryl og 6-10-leddet mono- eller bicyklisk heteroaryl, eller hvor to nabostilte substituenter fullfører en 3- til 8-leddet mettet eller delvis umettet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 til 3 heteroatomer valgt fra O, S, N, SO, S02eller NR<31>, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 7 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, Ci-6-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, C3-6-cykloalkyl, C3-6-heterocykloalkyl, okso, =N-OR<32>, OH, O-C1-6-alkyl og O-halogen-Ci-e-alkyl; R<4>er valgtfra (CR8R9)R4<0>, (C=0)R4<0>, OR<40>, NR41 R40, SOy-R7 og C3-6-cykloalkyl, som er spirocyklisk kondensert med R<40>, hvor cykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av F, CH3og CF3; R<7>er valgt fra C3-io-cykloalkyl og C3-io-heterocykloalkyl, hvor cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, OH, okso, O-C1-6-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, cykloalkyl og heterocykloalkyl; R8 og R<9>er uavhengig valgtfra H, F, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, OH, O-Ci-3-alkyl og O-halogen-Ci-3-alkyl; R<11>er uavhengig valgtfra H, Ci-6-alkyl, C0-6-alkylen-C3-io-cykloalkyl og C0-6-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, hvor alkyl, alkylen, cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 6 substituenter valgtfra gruppen som består av halogen, CN, OH, okso, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, 0-Ci-3-alkyl, O-halogen-Ci-3-alkyl, NH2, NH(Ci-3-alkyl), N(Ci-3-alkyl)2, Oj-e-heterocykloalkyl, C3-6-cykloalkyl og S02-Ci-3-alkyl, hvor cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av F, OH, okso, CH3og CF3; R<12>er uavhengig valgt fra H, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl og C3-e-cykloalkyl; R<31>er uavhengig valgtfra H, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, Co-6-alkylen-C3-8-cykloalkyl, Co-e-alkylen-C3-8-heterocykloalkyl, 5- eller 6-leddet heteroaryl og 6-leddet aryl, hvor alkyl, alkylen, cyklolalkyl, heterocykloalkyl, aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 6 substituenter uavhengig valgtfra gruppen som består av halogen, CN, OH, okso, =N-OR<32>, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, O-Ci-3-alkyl, O-halogen-Ci-3-alkyl og S02-Ci-3-alkyl; og eventuelt hvor to R<31>sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgtfra gruppen som består av fluor, OH, okso, Ci-4-alkyl og halogen-Ci^-alkyl; R<32>er uavhengig valgt fra H, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl og C3-e-cykloalkyl; R<40>er C3-io-cykloalkyl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig valgtfra gruppen som består av halogen, OH, okso, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, C3-s-cykloalkyl og C3-8-heterocykloalkyl; R<41>er valgtfra H, Ci-e-alkyl, C3-e-cykloalkyl og C3-6-heterocykloalkyl, hvor alkyl, cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av OH, okso, CN, halogen, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, C3-6-heterocykloalkyl og C3-6-cykloalkyl; x og y er uavhengig valgt fra 0, 1 og 2; W er valgt fra C eller S=0; med det forbehold at for R<3>er ringen som inneholder 5-14-leddet mono-, bi- eller tricyklisk heteroaryl, ikke
en 5-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe som inneholder minst ett oksygenatom.
20. Forbindelse ifølge krav 19, hvor W er C.
21. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 19 til 20, hvor R4 er valgt fra (CR<8>R9)R40,(C=0)R<40>og OR<40>; R8 er valgt fra H, F, CH3, CF3og O- CH3; R<9>er valgt fra H, F og CH3; R<40>er C3-8-cykloalkyl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av fluor, CH3og CF3.
22. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 19 til 21, hvor R<1>er valgt fra H, Ci-10-alkyl, C3-io-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl, Ci-io-alkylen-C3-io-cykloalkyl, Ci-io-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl og Ci-io-alkylen-(5-leddet heteroaryl), hvor alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylen, cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 7 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av okso, CN, OR<11>, O-C2-6-alkylen-OR1<1>, Ci-6-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, halogen, CO2R<11>, CONR11R12, CONR<11>S02R<11>, COR<11>, SOxR<11>, S03H, S02NR<11>R<12>, NR<11>COR<11>, NR<11>S02R<11>, NR<11->CO-NR<11>R<12>, NR<11->S02-NR<11>R<12>, C3-io-cykloalkyl, 0-C3-io-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl, 0-C3-io-heterocykloalkyl ogNR11R12; R2 er valgtfra H, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl og hydroksy-Ci-e-alkyl; eller R<1>og R2 sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, okso, CN, OR11,SOxR11,S03H, NR<11>S02R<11>, S02NR11R<12>, Co-e-alkylen-C02R<11>, CONR11R<12>, CONR<11>S02R<11>, COR<11>, NR<11->CO-R<11>,NR11-CO-NR11R1<2>, NR<11->S02-NR<11>R12, NR11 R12, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, hydroksy-Ci-e-alkyl, C3-8-cykloalkyl, 0-C3-8-cykloalkyl, C3-8-heterocykloalkyl og O-Cs-s-heterocykloalkyl, hvor cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, OH, 0-Ci-3-alkyl, 0-halogen-Ci-3-alkyl, S02-Ci-3-alkyl, COOH og okso.
23. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 19 til 22, hvor NR<1>R2 er valgt fra NHMe, NHEt, NrfPr, NH'Bu, NHCH2CONH2, NHCH2CONMe2, NHCH2CH2OH,
NHCH2CH2OMe, NHCH2CH2S02Me, NHCH2CH2SO2NH2, NH(CH2)3OH, NH(CH2)3OMe, NH(CH2)4OH, NH(CH2)4OMe, NH(CH2)5OH, NH(CH2)2C02H, NH(CH2)3C02H, NH(CH2)4C02H, NH(CH2)5C02H, NHCH2CH(CF3)OH, NHCH2C(Me)(CF3)OH, NHCH2CMe2OH, NHCH2CH2CMe2OH, NHCH2CMe2NHCH2CF3, NHCH(Me)CMe2OH, NHCH2CMe2OMe, NHCH2CMe2C02H, NHCH2CMe2CONHMe, NHCH2CMe2CONMe2, NHCH2CMe2NHS02Me, NH(CH2)3SOMe, NH(CH2)5S02Me, NH(CH2)5S02NH2, NH(CH2)3NHS02Me, NH(CH2)20(CH2)2OH, NHCH2CHMeOH, NH(CH2)5SOMe, NH(CH2)3S02Me, NHC(CH2OH)3, NHCH2CH(OH)CH2OH, N(CH2CH2OH)2,<HN>^|, 24. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 19 til 23, hvor R<3>er en 6-10-leddet mono- eller bicyklisk aryl eller en 5-10-leddet mono- eller bicyklisk heteroaryl som inneholder 1 til 4 heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen som består av N, Oog S hvor aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig valgtfra gruppen som består av halogen, CN, Ci-6-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, OH, O-Ci-6-alkyl, O-halogen-Ci-6-alkyl, Co-6-alkylen-C3-io-cykloalkyl, Co-6-alkylen-0-C3-io-cykloalkyl, Co-6-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, Co-e-alkylen-COOR<31>, Co-e-alkylen-C(0)R31, C0-6-alkylen-C(O)N(R31)2, C0-6-alkylen-SO2-N(R<31>)2, C0-6-alkylen-SO2-R31, Cwr alkylen-(5-leddet heteroaryl), C0-6-alkylen-(6-leddet heteroaryl), hvor alkyl, alkylen, cykloalkyl, heterocykloalkyl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, OH, okso, =N-OR32, N(R<31>)2, O-Ci-e-alkyl; COOH, CON(R31)2, CN, NR<31->COR<31>, C3-io-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl, 6-10-leddet mono- eller bicyklisk aryl og 6-10-leddet mono- eller bicyklisk heteroaryl, eller hvor to nabostilte substituenter kan fullføre en 3- til 8-leddet mettet eller delvis umettet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 til 3 elementer valgt fra O, S, SO, S02eller NR<31>, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, okso, =N-OR<32>, OH, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, Ci-e-alkyl, C3-e-cykloalkyl og halogen-Ci-e-alkyl.
25. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 19 til 24, hvor R<3>er valgt fra
hvor R<33>er uavhengig valgt fra H, halogen, CN, Ci-e-alkyl, fluor-Ci-e-alkyl, Ci-4-alkylen-OH, C1-4-alkylen-O-Ci-3-alkyl, Ci-4-alkylen-0-fluor-Ci-3-alkyl, OH, O-Ci-e-alkyl, 0-fluor-Ci-6-alkyl, NH-Ci-e-alkyl, NH-fluor-Ci-6-alkyl, C3-io-cykloalkyl, hvor alkylen er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra F, og cykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra F, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl; R<34>er uavhengig valgt fra H, halogen, CN, Ci-e-alkyl, fluor-Ci-e-alkyl, Ci-4-alkylen-OH, C1-4-alkylen-O-Ci-3-alkyl, Ci-4-alkylen-0-fluor-Ci-3-alkyl, OH, O-Ci-e-alkyl, 0-fluor-Ci-6-alkyl, NH-Ci-e-alkyl, NH-fluor-Ci-e-alkyl, C3-io-cykloalkyl, Co-6-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, 5-leddet heteroaryl, 6-leddet heteroaryl, C(0)N(R37)2 og S02N(R37)2, hvor alkylen er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra F, og cykloalkyl, heterocykloalkyl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgtfra F, Ci-3-alkyl, fluor-Ci-3-alkyl, OH, O-Ci-3-alkyl, fluor-O-Ci-3-alkyl; R<35>er valgtfra halogen, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, C3-6-cykloalkyl, C3-6-heterocykloalkyl, okso, OH, O-Ci-e-alkyl og O-halogen-Ci-e-alkyl; R<36>er valgtfra Ci-e-alkyl, fluor-Ci-e-alkyl, C(0)N(R<37>)2, S02N(R<37>)2; R<37>er uavhengig valgt fra H, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, CcM-alkylen-C3-6-cykloalkyl, Co-4-alkylen-C3-6-heterocykloalkyl, hvor alkyl og alkylen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter valgtfra halogen, OH, O-Ci-3-alkyl, CN, CONH2; og cykloalkyl eller heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra F, CN, OH, okso, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl; eller hvor to R<37>sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra fluor, OH, okso, Ci-4-alkyl og halogen-Ci^-alkyl; R<38>er valgt fra H, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl; X er en annelert mettet heterocyklisk gruppe valgt fra gruppen som består av
Y er en annelert 5- eller 6-leddet karbocyklisk gruppe, en annelert 6-leddet aryl eller en annelert 6-leddet heteroaryl som inneholder 1 til 2 nitrogenatomer, hvor den karbocykliske gruppen, aryl eller heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra halogen, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl; Z er en annelert 6-leddet cyklisk gruppe som danner en heteroaryl som inneholder 1 til 2 nitrogenatomer, hvor heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra fluor, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl; n er valgt fra 1 til 4.
26. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 19 til 25, hvor R<3>er valgt fra
27. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 19 til 26, representert ved Formel (1).
28. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 19 til 27, hvor forbindelsen er valgt fra og en enantiomer, diastereomer, tautomer, A/-oksid, solvat og farmasøytisk akseptabelt salt derav.
29. Forbindelse med Formel (2) eller Formel (2")
en enantiomer, diastereomer, tautomer, solvat, formulering og farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Q<1>er valgt fra CO-NR51R52, CO-R<52>, C02R<51>, S02-NR51R52, S02-R<52>,NR52CO-R<51>og NR<52>S02-R<51>; Q<2>er valgtfra -O-, -S-, -CR<55>=CR56-, -N=CR<56->, -CR55=N-og -N=N-; Q<3>er valgt fra N og CR<55>; R<51>og R<52>er uavhengig valgtfra H, Ci-10-alkyl, C2-io-alkenyl, C2-io-alkynyl, Co-io-alkylen-C3-io-cykloalkyl, Co-io-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, Co-10-alkylen-heteroaryl og Co-10-alkylen-aryl, hvor alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylen, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 7 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av okso, CN, OR<61>, 0-C2.6-alkylen-OR61, Ci-6-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, halogen, C02R<61>, CONR<61>R<62>, CONR<61>S02R<62>, COR<61>, SOxR61, S03H, S02NR<61>R62, NR<61>COR<61>, NR<61>S02R<61>, NR<61->CO-NR61R62,NR6<1->S02-NR<61>R6<2>, C3-6-cykloalkyl, 0-C3-6-cykloalkyl, C3-6-heterocykloalkyl, 0-C3-6-heterocykloalkyl og NR61 R62; eller R<51>og R<52>sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, okso, CN, OR<61>, SOxR<61>, S03H, NR<61>S02R<61>, S02NR61R<62>, C02R<61>, CONR61R<62>, CONR<61>S02R<62>, COR<61>, NR<61->CO-R<61>, NR<61->CO-NR<61>R62,NR6<1->S02-NR61R6<2>, NR61 R62, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, hydroksy-Ci-e-alkyl, C3-6-cykloalkyl, 0-C3-6-cykloalkyl, C3-6-heterocykloalkyl og 0-C3-6-heterocykloalkyl; R<53>er en 6-10-leddet mono- eller bicyklisk aryl eller en 5-14-leddet mono-, bi- eller tricyklisk heteroaryl som inneholder 1 til 5 heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen som består av N, OogS, hvor aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig valgtfra gruppen som består av halogen, CN, Ci-e-alkyl, Ci-e-alkenyl, Ci-e-alkynyl, halogen-Ci-e-alkyl, OH, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, Co-6-alkylen-C3-io-cykloalkyl, Co-6-alkylen-0-C3-io-cykloalkyl, C0-6-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, Co-e- alkylen-COOR81, C0-6-alkylen-C(O)R<81>, Co-6-alkylen-C(0)N(R<81>)2, C0-6-alkylen-SO2-N(R<81>)2, Co-6-alkylen-S02-R<81>, C0-6-alkylen-(6-10-leddet mono- eller bicyklisk aryl) og Co-6-alkylen-(6-10-leddet mono- eller bicyklisk heteroaryl), hvor alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylen, cykloalkyl, heterocykloalkyl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, halogen, OH, okso, =N-OR<82>, N(R<81>)2, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, COOH, CON(R<81>)2, CN, NR81-COR<81>, C3-io-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl, 6-10-leddet mono- eller bicyklisk aryl og 6-10-leddet mono- eller bicyklisk heteroaryl, eller hvor to nabostilte substituenter kan fullføre en 3- til 8-leddet mettet eller delvis umettet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 til 3 elementer valgt fra O, S, SO, S02eller NR<81>, hvor ringen er usubstituert eller substituert med én til fire substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, okso, =N-OR<82>, OH, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, Ci-6-alkyl, C3-6-cykloalkyl og halogen-Ci-e-alkyl; R<54>er valgtfra Co-e-alkylen-R<57>, C3-cykloalkyl-R57, O-C0-5-alkylen-R57, NR91-C0-5-alkylen-R57 og SOx-Co-s-alkylen-R<57>, hvor alkylen er usubstituert eller substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, OH, okso, =N-OR<82>, N(R<81>)2, O-Ci-e-alkyl, COOH, CON(R<81>)2, CN, NR<81->COR<81>, Cs-e-cykloalkyl og C3-6-heterocykloalkyl; R55 og R<56>er uavhengig valgtfra H, halogen, CN, Ci-e-alkyl og O-Ci-e-alkyl, hvor alkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, OH, okso, O-Ci-3-alkyl; O-halogen-Ci-3-alkyl og C3-6-cykloalkyl; R<57>er valgtfra Ci-10-alkyl, C3-io-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl, 6-10-leddet mono- eller bicyklisk aryl og 6-10-leddet mono- eller bicyklisk heteroaryl, hvor alkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, OH, okso, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, cykloalkyl og heterocykloalkyl; R<61>og R<81>uavhengig valgtfra H, Ci-e-alkyl, C3-io-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl, fenyl og 5-6-leddet heteroaryl som inneholder 1 til 4 heteroatomer uavhengig valgtfra N, O og S hvor alkyl, cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, OH, O-C1-6- alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, fenyl, heteroaryl, halogen, NH2, NH(Ci-6-alkyl), N(Ci-e-alkyl)2, C3-io-heterocykloalkyl, C3-io-cykloalkyl, S02-Ci-3-alkyl, okso og CN, hvor cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, OH, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-e-alkyl, fenyl, heteroaryl, halogen, NH2, NH(Ci-6-alkyl), N(Ci-6-alkyl)2og C3-io-cykloalkyl, hvor fenyl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgtfra gruppen som består av OH, O-Ci-6-alkyl, O-halogen-Ci-6-alkyl, halogen, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, NH2, NH(Ci-6-alkyl), N(Ci-6-alkyl)2 og C3-10-cykloalkyl; R<62>og R<82>er uavhengig valgt fra H, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl og C3-io-cykloalkyl; R<91>er valgtfra H, Ci-e-alkyl, C3-6-cykloalkyl og C3-6-heterocykloalkyl, hvor alkyl, cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av OH, okso, CN, halogen, O-Ci-e-alkyl, O-halogen-Ci-6-alkyl, C3-6-heterocykloalkyl og C3-6-cykloalkyl; x er uavhengig valgt fra 0, 1 og 2; for anvendelse ved behandling eller forebygging av en sykdom eller lidelse forbundet med hemming eller aktivering av RORy-reseptoren; med det forbehold at forbindelser med Formel (2") hvor Q<1>er NHCO-R<51>, Q<2>er svovel, Q3 er nitrogen, R53 og R57er eventuelt substituert aryl og R<54>er COR<57>, er utelukket.
30. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 29, hvor Q<1>er valgtfra CO-NR51R52og NR<52>CO-R<51>; Q<2>er valgt fra -O- og -S-; og Q3 erN.
31. Forbindelse for anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 29 til 30, hvor R<51>er valgtfra H, Ci-10-alkyl, Co-io-alkylen-C3-io-cykloalkyl og Co-io-alkylen-C3-io-heterocykloalkyl, hvor alkyl, alkylen, cykloalkyl og heterocykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 7 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av okso, OR<61>, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, halogen, C02R61, CONR61R62, CONR<61>S02R62,COR<61>, NR<61>COR<61>,NR6<1>S02R<61>, NR<61->CO-NR61R6<2>,NR6<1->S02-NR<61>R<62>, Cs-e-cykloalkyl, O-C3-6-cykloalkyl, C3-6-heterocykloalkyl og 0-C3-6-heterocykloalkyl; R<52>er valgtfra gruppen som består av H, Ci-e alkyl og halogen-Ci-ealkyl; eller R<51>og R<52>sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, okso, CN, OR61,SOxR<61>,S03H, NR61S02R<61>, S02NR<61>R<62>, C02R<61>, CONR<6>1R62,CONR<61>S02R<62>, COR<61>, NR<61->CO-R<61>, NR<61->CO-NR<61>R<62>,NR6<1->S02-NR61R6<2>, NR61 R62, Ci-e-alkyl, halogen-Ci-e-alkyl, hydroksy-Ci-e-alkyl, C3.6-cykloalkyl, 0-C3-6-cykloalkyl, C3-6-heterocykloalkyl og 0-C3-6-heterocykloalkyl.
32. Forbindelse for anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 29 til 31, hvor R<53>er valgt fra
hvor R<83>er valgtfra halogen, Ci-e-alkyl, fluor-Ci-e-alkyl, Ci^-alkylen-OH, Ci-4-alkylen-CN, C1-4-alkylen-0-Ci-3-alkyl, Ci-4-alkylen-0-fiuor-Ci-3-alkyl, O-Ci-e-alkyl, 0-fiuor-Ci-6-alkyl, C3.10-cykloalkyl, C(0)N(R87)2, hvor alkylen er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra F, og cykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av F, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl; R<84>er valgtfra Ci-4-alkylen-OH, Ci^-alkylen-0-Ci-3-alkyl, Ci^-alkylen-0-fluor-Ci.3-alkyl, C3-10-cykloalkyl, C(0)N(R<87>)2og S(02)N(R<87>)2, hvor alkylen er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra F, og cykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av F, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl; R<86>er valgtfra Ci-6-alkyl, fluor-Ci-e-alkyl, C(0)N(R<87>)2og S(02)N(R<87>)2, R<87>er uavhengig valgtfra H, Ci-e-alkyl, fluor-Ci-e-alkyl, Co-3-alkylen-Ci-6-cykloalkyl, C1-6-alkylen-OH, Ci-6-alkylen-0-Ci-3-alkyl og Ci-6-alkylen-CN, hvor alkylen og cykloalkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av F, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl, og hvor to R<87>sammen med nitrogenet de er bundet til, fullfører en 3- til 8-leddet ring som inneholder karbonatomer og som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor ringen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av fluor, okso, Ci-4-alkyl og halogen-Ci^-alkyl; R<88>er valgt fra H, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl; R<89>er valgt fra H, F eller OH; X" er en annelert mettet heterocyklisk gruppe valgt fra gruppen som består av
Y" er en annelert 5- eller 6-leddet karbocyklisk gruppe, en annelert 6-leddet aryl eller en annelert 6-leddet heteroaryl som inneholder 1 til 2 nitrogenatomer, hvor den karbocykliske gruppen, aryl eller heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av fluor, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl; Z' er en annelert 6-leddet cyklisk gruppe som danner en heteroaryl som inneholder 1 til 2 nitrogenatomer, hvor heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av fluor, Ci-3-alkyl og fluor-Ci-3-alkyl; og m er valgt fra 1 til 4.
33. Forbindelse for anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 29 til 32, hvor R<54>er valgt fra Ci-6-alkylen-R<57>, O-R57og SO2-R<57>, hvor alkylen er usubstituert eller substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, OH, okso, O-Ci-e-alkyl, CN og C3-e-cykloalkyl; R<57>er valgtfra Ci-10-alkyl, C3-io-cykloalkyl, C3-io-heterocykloalkyl, 6-10-leddet mono- eller bicyklisk aryl og 6-10-leddet mono- eller bicyklisk heteroaryl, hvor alkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, OH, okso, O-Ci-3-alkyl, O-halogen-Ci-3-alkyl, Ci-3-alkyl, halogen-Ci-3-alkyl, cykloalkyl og heterocykloalkyl.
34. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 28, som medikament.
35. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 28, for anvendelse ved behandling eller forebygging av en sykdom eller lidelse forbundet med hemming eller aktivering av RORy-reseptoren.
36. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 35, hvor sykdommen er valgt fra gruppen som består av revmatoid artritt, ankyloserende spondylitt, lupus erythematosus, psoriasis, psoriatisk artritt, atopisk eksem, inflammatoriske tarmsykdommer så som Crohns sykdom, astma, mukosal leishmaniasis, multippel sklerose, systemisk sklerose, diabetes type 1, Kawasakis sykdom, Hashimotos tyreoiditt, kronisk transplantat-mot-vert-sykdom, akutt transplantat-mot-vert-sykdom, cøliakisk sprue, idiopatisk trombocytopenisk tromobotisk purpura, myasthenia gravis, Sjøgrens syndrom, sklerodermi, ulcerøs kolitt, epidermal hyperplasi, glomerulonefritt, kronisk obstruktiv lungesykdom og amyotrofisk lateralsklerose.
37. Farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 33, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller tilsetningsmiddel.
38. Forbindelse for anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 29 til 33, hvor sykdommen eller lidelsen er valgt fra gruppen som består av revmatoid artritt, ankyloserende spondylitt, lupus erythematosus, psoriasis, psoriatisk artritt, atopisk eksem, inflammatoriske tarmsykdommer så som Crohns sykdom, astma, mukosal leishmaniasis, multippel sklerose, systemisk sklerose, diabetes type 1, Kawasakis sykdom, Hashimotos tyreoiditth, kronisk transplantat-mot-vert-sykdom, akutt transplantat-mot-vert-sykdom, cøliakisk sprue, idiopatisk trombocytopenisk tromobotisk purpura, myasthenia gravis, Sjøgrens syndrom, sklerodermi, ulcerøs kolitt, epidermal hyperplasi, glomerulonefritt, kronisk obstruktiv lungesykdom og amyotrofisk lateralsklerose.
NO20141395A 2012-05-31 2014-11-20 Karboksamid- eller sulfonamidsubstituerte tiazoler og relaterte derivater som modulatorer for den isolerte kjernereseptoren ROR (gamma) NO20141395A1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261653556P 2012-05-31 2012-05-31
EP12004186 2012-05-31
PCT/EP2013/001593 WO2013178362A1 (en) 2012-05-31 2013-05-29 Carboxamide or sulfonamide substituted thiazoles and related derivatives as modulators for the orphan nuclear receptor ror[gamma]

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO20141395A1 true NO20141395A1 (no) 2014-12-30

Family

ID=49672489

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20141395A NO20141395A1 (no) 2012-05-31 2014-11-20 Karboksamid- eller sulfonamidsubstituerte tiazoler og relaterte derivater som modulatorer for den isolerte kjernereseptoren ROR (gamma)

Country Status (26)

Country Link
US (1) US10301272B2 (no)
EP (1) EP2855440A1 (no)
JP (1) JP6225178B2 (no)
KR (1) KR101742954B1 (no)
CN (2) CN104603118B (no)
AR (1) AR091194A1 (no)
AU (1) AU2013270036B2 (no)
BR (1) BR112014029868A2 (no)
CA (1) CA2873877C (no)
CL (1) CL2014003277A1 (no)
CO (1) CO7160113A2 (no)
CR (1) CR20150003A (no)
EA (2) EA028330B1 (no)
GT (1) GT201400275A (no)
HK (1) HK1209117A1 (no)
IL (1) IL235626B (no)
MX (1) MX2014014614A (no)
NO (1) NO20141395A1 (no)
NZ (1) NZ702539A (no)
PE (1) PE20150229A1 (no)
PH (1) PH12014502570A1 (no)
SG (1) SG11201407919WA (no)
TW (1) TWI511960B (no)
UA (1) UA117913C2 (no)
UY (1) UY34832A (no)
WO (1) WO2013178362A1 (no)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9926309B2 (en) 2011-10-05 2018-03-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Pi-kinase inhibitors with anti-infective activity
JO3407B1 (ar) 2012-05-31 2019-10-20 Eisai R&D Man Co Ltd مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين
JO3215B1 (ar) 2012-08-09 2018-03-08 Phenex Pharmaceuticals Ag حلقات غير متجانسة بها 5 ذرات تحتوي على النيتروجين بها استبدال بكربوكساميد أو سلفوناميد كمعدلات لمستقبل نووي غير محمي RORy
ES2685839T3 (es) * 2013-08-02 2018-10-11 Pfizer Inc. Inhibidores de RORC2 heterobicicloarilo y procedimientos de uso de los mismos
KR20160106165A (ko) * 2014-01-10 2016-09-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 RORc 조절제로서의 헤테로아릴 설탐 유도체
EP3102576B8 (en) 2014-02-03 2019-06-19 Vitae Pharmaceuticals, LLC Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma
AU2015269247B2 (en) 2014-06-06 2019-10-24 Research Triangle Institute Apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
MA40759A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Pfizer Modulateurs de rorc2 de type pyrrolopyridine substitué par un méthyle et trifluorométhyle et leurs procédés d'utilisation
PT3207043T (pt) 2014-10-14 2019-03-25 Vitae Pharmaceuticals Llc Inibidores de di-hidropirrolopiridina de ror-gama
ME03306B (me) 2014-10-30 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv Tiazoli kao modulatori roryt
JOP20200117A1 (ar) * 2014-10-30 2017-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv كحولات ثلاثي فلوروميثيل كمُعدلات للمستقبل النووي جاما تي المرتبط بحمض الريتيونَويك ROR?t
CA2965518A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Amide substituted thiazoles as modulators of ror.gamma.t
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
EP3101006A1 (en) * 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
EP3101008A1 (en) * 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
EP3101009A1 (en) * 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
CN105017143B (zh) * 2015-07-21 2018-06-26 中国科学院上海有机化学研究所 N-三氟甲氧基吡啶盐类化合物及其制备方法和用途
US10301261B2 (en) 2015-08-05 2019-05-28 Vitae Pharmaceuticals, Llc Substituted indoles as modulators of ROR-gamma
JO3638B1 (ar) * 2015-09-09 2020-08-27 Lilly Co Eli مركبات مفيدة في تثبيط ror - جاما- t
MA53943A (fr) 2015-11-20 2021-08-25 Vitae Pharmaceuticals Llc Modulateurs de ror-gamma
JP2019501899A (ja) 2015-12-09 2019-01-24 リサーチ トライアングル インスティテュート 改良アペリンレセプター（ａｐｊ）アゴニストおよびその使用
TWI691486B (zh) * 2016-01-29 2020-04-21 日商東麗股份有限公司 環狀胺衍生物及其醫藥用途
TW202220968A (zh) 2016-01-29 2022-06-01 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US11091472B2 (en) 2016-02-26 2021-08-17 The Regents Of The University Of California PI-kinase inhibitors with anti-infective activity
TW201803869A (zh) * 2016-04-27 2018-02-01 健生藥品公司 作為ＲＯＲγＴ調節劑之６－胺基吡啶－３－基噻唑
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
RU2764039C2 (ru) * 2016-10-12 2022-01-14 Рисерч Трайэнгл Инститьют Гетероциклические агонисты рецептора апелина (apj) и их применение
JP2020142989A (ja) * 2017-06-21 2020-09-10 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 イミダゾール誘導体及びそれを含有する医薬
AU2018307919B2 (en) 2017-07-24 2022-12-01 Vitae Pharmaceuticals, Llc Inhibitors of RORϒ
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
WO2019022234A1 (ja) * 2017-07-27 2019-01-31 東レ株式会社 炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤
US10881649B2 (en) 2017-07-27 2021-01-05 Toray Industries, Inc. Therapeutic agent or preventive agent for alopecia areata
CN109593068B (zh) * 2017-09-30 2022-12-27 广东东阳光药业有限公司 一种RORγ抑制剂的中间体及其制备方法
EP3807261B1 (en) 2018-06-18 2022-07-13 Janssen Pharmaceutica NV Pyridinyl pyrazoles as modulators of roryt
EP3807251B1 (en) 2018-06-18 2022-09-07 Janssen Pharmaceutica NV Phenyl and pyridinyl substituted imidazoles as modulators of roryt
ES2928246T3 (es) 2018-06-18 2022-11-16 Janssen Pharmaceutica Nv 6-aminopiridin-3-il pirazoles como moduladores de RORyt
US10975037B2 (en) 2018-06-18 2021-04-13 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl substituted pyrazoles as modulators of RORγt
CN111484505B (zh) * 2019-01-28 2022-11-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种双环RORγ抑制剂的盐酸盐结晶型
TW202104198A (zh) 2019-03-12 2021-02-01 美商賽堤爾醫療公司 Ｒａｄ５１抑制劑
CN111728967A (zh) * 2019-03-25 2020-10-02 深圳先进技术研究院 穿心莲内酯在抑制破骨细胞形成及其活化中的应用
CN118496198A (zh) 2019-07-23 2024-08-16 拜耳公司 作为农药的新的杂芳基-三唑化合物
TW202118751A (zh) * 2019-10-31 2021-05-16 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 RORγ調節劑的酸加成鹽
TW202136248A (zh) 2019-11-25 2021-10-01 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之新穎雜芳基-三唑化合物
TW202208347A (zh) 2020-05-06 2022-03-01 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之新穎雜芳基三唑化合物
CN111658651B (zh) * 2020-06-08 2021-08-03 重庆医科大学附属第一医院 CQMU151在制备治疗Th17细胞介导自身免疫病药物中的应用
CN113717080A (zh) * 2021-10-09 2021-11-30 西安瑞联新材料股份有限公司 一种4-氯-2-氰基苯磺酰氯的合成方法
WO2024133292A1 (en) 2022-12-19 2024-06-27 Katholieke Universiteit Leuven Novel ccr8 antagonists

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0199968B1 (en) 1985-03-27 1990-02-28 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Thiazole derivatives
CA2012716A1 (en) 1989-03-22 1990-09-22 Akito Tanaka Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5571810A (en) 1990-06-11 1996-11-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiophene derivatives
GB9012936D0 (en) 1990-06-11 1990-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5519040A (en) 1994-04-29 1996-05-21 Allergan Substituted thiazole sulfonamides as antiglaucoma agents
CA2195847A1 (en) * 1994-07-27 1996-02-08 John J. Talley Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
CA2221692A1 (en) * 1995-05-19 1996-11-21 G.D. Searle & Co. Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
WO1998028282A2 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Du Pont Pharmaceuticals Company OXYGEN OR SULFUR CONTAINING 5-MEMBERED HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
PT853083E (pt) * 1997-01-06 2001-12-28 Pfizer Composto de piridilfurano e piridiltiofeno e sua utilizacao farmaceutica
ES2249920T3 (es) 1998-10-23 2006-04-01 Dow Agrosciences Llc Compuestos de 3.(fenilo sustituido)-5-(heterociclilo sustituidoi-1,2,4-triazol.
WO2000033836A1 (en) 1998-12-04 2000-06-15 Ontogen Corporation 5-membered heterocycles for the treatment of human diseases involving modulators of selectins
SE0102315D0 (sv) 2001-06-28 2001-06-28 Astrazeneca Ab Compounds
US20030236293A1 (en) 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of tricyclic cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
EP1442041A1 (en) 2001-11-08 2004-08-04 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Azabicyclic-substituted-heteroaryl compounds for the treatment of disease
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
JP2006523701A (ja) 2003-04-18 2006-10-19 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ナトリウムチャネルブロッカーとしてのビアリール置換チアゾール、オキサゾール、およびイミダゾール
RS52730B (sr) * 2003-05-22 2013-08-30 Takeda Gmbh Kompozicija koja sadrži pde4 inhibitor i pde5 inhibitor
WO2005009539A2 (en) 2003-07-23 2005-02-03 Synta Pharmaceuticals, Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
US7211668B2 (en) * 2003-07-28 2007-05-01 Panagene, Inc. PNA monomer and precursor
MXPA06001480A (es) * 2003-08-06 2006-05-15 Pfizer Prod Inc Compuestos de oxazol para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.
EP1664052B1 (en) 2003-08-15 2009-02-18 AstraZeneca AB Fused heterocycles as inhibitors of glutamate racemase (muri)
SA04250288B1 (ar) * 2003-09-19 2008-07-19 سولفاي فارماسوتيكالز بي . في مشتقات ثيازول thiazole كمعدلات لمستقبل المكونات الكيميائية للقنب cannabinoid
TW200529860A (en) * 2003-12-22 2005-09-16 Astrazeneca Ab Nicotinic acetylcholine receptor ligands
US7297168B2 (en) 2004-02-02 2007-11-20 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
KR20070002081A (ko) 2004-04-02 2007-01-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｒｏｃｋ 및 기타 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한아자인돌
JP4879165B2 (ja) * 2004-04-20 2012-02-22 トランス テック ファーマ，インコーポレイテッド メラノコルチン受容体の調節因子としての置換チアゾール及びピリミジン誘導体
MX2007000092A (es) * 2004-06-30 2007-03-07 Vertex Pharma Azaindoles utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
CA2572058A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
ZA200700751B (en) * 2004-06-30 2008-08-27 Vertex Pharma Azalndoles useful as inhibitors of protein kinases
MX2007002274A (es) 2004-08-23 2007-05-07 Lilly Co Eli Agentes del receptor de histamina h3. preparacion y usos terapeuticos.
US20090048258A1 (en) 2005-02-01 2009-02-19 Masaki Ogino Amide Compound
US7759337B2 (en) 2005-03-03 2010-07-20 Amgen Inc. Phthalazine compounds and methods of use
JPWO2006137527A1 (ja) 2005-06-23 2009-01-22 協和発酵キリン株式会社 チアゾール誘導体
CA2617817C (en) 2005-08-02 2014-05-27 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiazole derivatives for treating or preventing sleep disorders
BRPI0620752A2 (pt) 2005-12-30 2011-11-22 Merck & Co Inc composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
EP1983980A4 (en) * 2006-01-25 2010-05-05 Synta Pharmaceuticals Corp THIAZOL AND THIADIAZOL COMPOUNDS FOR USES IN RELATION TO INFLAMMATION AND IMMUNITY
US20070275960A1 (en) 2006-01-25 2007-11-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Phenyl and pyridyl compounds for inflammation and immune-related uses
JP2009534440A (ja) * 2006-04-27 2009-09-24 ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング カリウムチャンネルモジュレーターとしてのｃｂｘカンナビノイド受容体モジュレーターの使用
CN101432400B (zh) * 2006-05-01 2012-11-14 国际壳牌研究有限公司 气化反应器及其应用
CN101096363B (zh) 2006-06-27 2011-05-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2,4,5-三取代噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途
DK2054397T3 (en) 2006-08-16 2016-01-18 J David Gladstone Inst A Testamentary Trust Established Under The Will Of J David Gladstone SMALL MOLECULAR INHIBITORS OF KYNURENIN-3-MONOOXYGENASE
WO2008083070A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Neurogen Corporation Crf1 receptor ligands comprising fused bicyclic heteroaryl moieties
TW200906826A (en) 2007-06-12 2009-02-16 Genelabs Tech Inc Anti-viral inhibitors and methods of use
WO2009037247A1 (en) 2007-09-17 2009-03-26 Neurosearch A/S Pyrazine derivatives and their use as potassium channel modulators
WO2010017046A1 (en) 2008-08-05 2010-02-11 Merck & Co., Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyridines as mark inhibitors
EP2181710A1 (en) 2008-10-28 2010-05-05 Phenex Pharmaceuticals AG Ligands for modulation of orphan receptor-gamma (NR1F3) activity
JP2012513409A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アボット・ラボラトリーズ 抗ウイルス化合物
WO2010083145A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINES AND IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES AS MARK INHIBITORS
WO2010111059A1 (en) 2009-03-23 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3 receptor antagonists for treatment of pain
ES2469847T3 (es) 2009-04-22 2014-06-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de tiazol y su uso como antagonistas del receptor P2Y12
RU2581367C2 (ru) 2010-03-01 2016-04-20 Джи Ти Икс, ИНК. Соединения для лечения рака
EP2368886A1 (en) 2010-03-01 2011-09-28 Phenex Pharmaceuticals AG Novel compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (ROR gamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune desease
US9492439B2 (en) 2010-03-11 2016-11-15 New York University Amido compounds as RORγt modulators and uses thereof
US9101600B2 (en) 2010-03-11 2015-08-11 New York University Compounds as RORγt modulators and uses thereof
KR101713453B1 (ko) 2010-03-12 2017-03-07 오메로스 코포레이션 Pde10 억제제 및 관련 조성물 및 방법
WO2011115892A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Griffin Patrick R Modulators of the retinoic acid receptor-related orphan receptors
CN104086528A (zh) * 2010-07-15 2014-10-08 拜耳知识产权有限责任公司 作为杀虫剂的新杂环化合物
WO2012028100A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012027965A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
CA2816753A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Lycera Corporation N- sulfonylated tetrahydroquinolines and related bicyclic compounds inhibition of rory activity and the treatment of diseases
US9505798B2 (en) 2010-11-29 2016-11-29 New York University Steroid compounds as RORyt modulators and uses thereof
WO2012100732A1 (en) * 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Retinoid-related orphan receptor gamma modulators, composition containing them and uses thereof
WO2012100734A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Compounds useful as retinoid-related orphan receptor gamma modulators
UA110048C2 (uk) 2011-01-28 2015-11-10 Інгібування il17 і ifn-гамма для лікування аутоімунного запалення
CN103476771B (zh) 2011-01-28 2015-12-23 4Sc探索有限责任公司 用于治疗自身免疫炎症的IL17和IFN-γ抑制
EP2487159A1 (en) 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
EP2511263A1 (en) 2011-04-14 2012-10-17 Phenex Pharmaceuticals AG Pyrrolo sulfonamide compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORgamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
WO2012145254A2 (en) 2011-04-16 2012-10-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of using inhibitors of rorϒt to treat disease
PE20141637A1 (es) 2011-04-28 2014-11-20 Japan Tobacco Inc Compuesto de amida y aplicacion farmaceutica para el mismo
US9586928B2 (en) 2011-05-16 2017-03-07 The Scripps Research Institute Modulators of the nuclear hormone receptor ROR
WO2013000871A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Galderma Research & Development New th-17 differentiation markers for rosacea and uses thereof
BR112013033617B1 (pt) 2011-06-27 2021-10-26 Galderma Research & Development Uso de mrna, método para o diagnóstico de acne, métodos para o monitoramento da progressão ou variação de acne e da eficácia de um tratamento para tratar acne, e de triagem in vitro para a identificação de inibidores de diferenciação de células th17
CN103827097B (zh) 2011-07-26 2016-03-16 赛诺菲 3-杂芳酰基氨基-丙酸衍生物及其作为药物的用途
AU2012288843B2 (en) 2011-07-26 2016-08-04 Sanofi Substituted 3 - (thiazole - 4 - carbonyl) - or 3 - (thiazole - 2 - carbonyl) aminopropionic acid derivatives and their use as pharmaceuticals
WO2013019653A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
WO2013019682A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
US20140155419A1 (en) 2011-07-29 2014-06-05 Erkan Baloglu Compounds and methods
EP2747560A4 (en) 2011-07-29 2015-02-25 Tempero Pharmaceuticals Inc CONNECTIONS AND METHODS
US9156837B2 (en) 2011-07-29 2015-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2013029338A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
KR20140072090A (ko) 2011-09-09 2014-06-12 뉴욕 유니버시티 ＲＯＲγｔ 조정제로서의 아미도 화합물 및 이의 용도
RU2658013C2 (ru) 2011-09-19 2018-06-19 Этх Цюрих Модуляторы ror-гамма
EP2759533B1 (en) 2011-09-22 2017-08-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
GB201116641D0 (en) 2011-09-27 2011-11-09 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2800745B1 (en) 2011-12-02 2020-02-12 Phenex Pharmaceuticals AG Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor rar-related orphan receptor-gamma (rory, nr1f3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
SG11201405239WA (en) * 2012-03-06 2014-09-26 Lupin Ltd Thiazole derivatives as alpha 7 nachr modulators

Also Published As

Publication number Publication date
UA117913C2 (uk) 2018-10-25
IL235626A0 (en) 2015-02-01
IL235626B (en) 2018-11-29
UY34832A (es) 2013-12-31
CL2014003277A1 (es) 2015-07-10
PE20150229A1 (es) 2015-03-02
CA2873877A1 (en) 2013-12-05
AU2013270036A1 (en) 2014-11-27
KR20150015031A (ko) 2015-02-09
GT201400275A (es) 2017-08-24
EA028330B1 (ru) 2017-11-30
CN104603118B (zh) 2017-10-03
AR091194A1 (es) 2015-01-21
CN104603118A (zh) 2015-05-06
JP2015521193A (ja) 2015-07-27
BR112014029868A2 (pt) 2017-06-27
CO7160113A2 (es) 2015-01-15
CN107007597A (zh) 2017-08-04
WO2013178362A1 (en) 2013-12-05
NZ702539A (en) 2016-11-25
JP6225178B2 (ja) 2017-11-01
AU2013270036B2 (en) 2016-12-01
CR20150003A (es) 2015-04-23
KR101742954B1 (ko) 2017-06-02
US20150175562A1 (en) 2015-06-25
EA201791271A1 (ru) 2018-01-31
EP2855440A1 (en) 2015-04-08
PH12014502570A1 (en) 2015-01-21
HK1209117A1 (en) 2016-03-24
MX2014014614A (es) 2015-02-12
SG11201407919WA (en) 2014-12-30
US10301272B2 (en) 2019-05-28
TW201400465A (zh) 2014-01-01
TWI511960B (zh) 2015-12-11
EA201491943A1 (ru) 2015-07-30
CA2873877C (en) 2018-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20141395A1 (no) Karboksamid- eller sulfonamidsubstituerte tiazoler og relaterte derivater som modulatorer for den isolerte kjernereseptoren ROR (gamma)
AU2013301914B2 (en) Carboxamide or sulfonamide substituted nitrogen-containing 5-membered heterocycles as modulators for the orphan nuclear receptor ROR gamma
CA2562075C (en) Substituted thiazole and pyrimidine derivatives as melanocortin receptor modulators
ES2551900T3 (es) Derivados de picolinamida como inhibidores de cinasa
US7105535B2 (en) Oxazolyl-pyrazole derivatives as kinase inhibitors
WO2013064231A1 (en) SEVEN-MEMBERED SULFONAMIDES AS MODULATORS OF RAR-RELATED ORPHAN RECEPTOR-GAMMA (RORγ, NR1F3)
KR101156367B1 (ko) 티아졸 유도체
WO2013079223A1 (en) Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor rar-related orphan receptor-gamma (rorϒ, nr1f3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
JP2009515879A (ja) Ｔｅｃキナーゼ阻害剤
KR20180127644A (ko) 니코틴산 아세틸콜린 수용체의 알로스테릭 조정제
MX2014002810A (es) Compuestos amido como moduladores del receptor nuclear huérfanoyt y usos de los mismos.
AU2012357747B2 (en) TRPM8 antagonists
TW201522306A (zh) 雜環衍生物及其用途
AU2015232269A1 (en) Compound binding to PPARG but not acting as promoter and pharmaceutical composition for treating PPARG-related diseases containing same as active ingredient
TW201811760A (zh) 新穎的環丙基衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application