TW202118751A - RORγ調節劑的酸加成鹽 - Google Patents
RORγ調節劑的酸加成鹽 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202118751A TW202118751A TW109137921A TW109137921A TW202118751A TW 202118751 A TW202118751 A TW 202118751A TW 109137921 A TW109137921 A TW 109137921A TW 109137921 A TW109137921 A TW 109137921A TW 202118751 A TW202118751 A TW 202118751A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid addition
- addition salt
- crystal form
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 92
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 77
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract description 275
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 218
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 78
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims abstract description 74
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 67
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 22
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 119
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 83
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 74
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 14
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 10
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 10
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 10
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 10
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 9
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 claims description 8
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 claims description 5
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 3
- 108091008773 RAR-related orphan receptors γ Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 238000010304 firing Methods 0.000 claims 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 103
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 55
- 239000000047 product Substances 0.000 description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 36
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 36
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- -1 pamoate Chemical compound 0.000 description 31
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 16
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 16
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008859 change Effects 0.000 description 12
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 8
- 108091008778 RORγ2 Proteins 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 8
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 7
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 6
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 5
- 108091008779 RORγ1 Proteins 0.000 description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 4
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical group [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical group [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000998146 Homo sapiens Interleukin-17A Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 101710195550 Interleukin-23 receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 101150110932 US19 gene Proteins 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDXSJGDDABYYJV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethanol Chemical compound CCO.CC(O)=O CDXSJGDDABYYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000024949 interleukin-17 production Effects 0.000 description 2
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 description 2
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- HHGZUQPEIHGQST-RGVONZFCSA-N (2r)-2-amino-3-[[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]disulfanyl]propanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)[C@@H](N)CSSC[C@H](N)C(O)=O HHGZUQPEIHGQST-RGVONZFCSA-N 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEJBBGNFPAFPKQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-prop-2-enoyloxyethoxy)ethyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCCOCCOC(=O)C=C LEJBBGNFPAFPKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIBYFIJKYIKOEX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(difluoromethoxy)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC=C1OC(F)F ZIBYFIJKYIKOEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZUABHDFDQOJLA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(cyclopropylmethylsulfonyl)phenyl]-4-ethoxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1(CC1)CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C(C(=O)O)CC(=O)OCC RZUABHDFDQOJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-M 2-phenoxybenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXLNGYTOUDGB-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-5-[2-(difluoromethoxy)phenyl]-1H-benzimidazol-2-yl]-3-[4-(cyclopropylmethylsulfonyl)phenyl]propanamide Chemical compound ClC1=CC2=C(NC(=N2)C(CC(=O)N)C2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)CC2CC2)C=C1C1=C(C=CC=C1)OC(F)F FDKXLNGYTOUDGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZQPVMSLLKQTRMG-UHFFFAOYSA-M 4-acetamidobenzenesulfonate Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZQPVMSLLKQTRMG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VBJCMWQIEHOUAT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-chlorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(Br)C=C1N VBJCMWQIEHOUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybutyrate Chemical compound OCCCC([O-])=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031212 Autoimmune polyendocrinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000022106 Autoimmune polyendocrinopathy type 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LUEHNHVFDCZTGL-UHFFFAOYSA-M Butynoate Chemical compound CC#CC([O-])=O LUEHNHVFDCZTGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRPGGZXQVXWNMY-UHFFFAOYSA-N C1CC1CS(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)C(CC(=O)O)C3=NC4=C(N3)C=C(C(=C4)Cl)CCC5=CC=CC=C5OC(Cl)Cl Chemical compound C1CC1CS(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)C(CC(=O)O)C3=NC4=C(N3)C=C(C(=C4)Cl)CCC5=CC=CC=C5OC(Cl)Cl PRPGGZXQVXWNMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol-phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OCC(O)CO XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 1
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 1
- 102100036672 Interleukin-23 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020001305 NR1 subfamily Proteins 0.000 description 1
- 102000034570 NR1 subfamily Human genes 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102100023421 Nuclear receptor ROR-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091008680 RAR-related orphan receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091008731 RAR-related orphan receptors α Proteins 0.000 description 1
- 101150042659 RORC gene Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000007825 activation reagent Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 208000010928 autoimmune thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 230000006690 co-activation Effects 0.000 description 1
- 230000003081 coactivator Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRKZAZMYXYSBDG-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1CCCC1 MRKZAZMYXYSBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-M dichloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- BDUPRNVPXOHWIL-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfite Chemical compound COS(=O)OC BDUPRNVPXOHWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012362 drug development process Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001269 glycine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N itaconic acid Chemical compound OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 210000001595 mastoid Anatomy 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 201000000626 mucocutaneous leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L naphthalene-1,5-disulfonate(2-) Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1S([O-])(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000021907 regulation of circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本發明關於一種RORγ的調節劑的酸加成鹽。具體而言，關於式II化合物的酸加成鹽。更具體地，本發明關於式II化合物的苯甲酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、乙酸鹽，以及式II化合物的苯甲酸鹽晶型、苯甲酸鹽無定型、草酸鹽晶型、草酸鹽無定型、甲磺酸鹽無定型、馬來酸鹽B晶型、馬來酸鹽C晶型、馬來酸鹽D晶型、氫溴酸鹽I晶型、鹽酸鹽α晶型、鹽酸鹽β晶型、鹽酸鹽γ晶型、乙酸鹽晶型。
Description
本發明要求申請日為2019年10月31日的中國專利申請201911049930.5的優先權。本發明引用上述中國專利申請的全文。
本發明屬於藥物化學領域，關於一種RORγ的調節劑式II化合物的酸加成鹽。
核受體是配體調節的轉錄因子，其調節發育、免疫和細胞代謝，是人類疾病的主要藥物靶標類別之一。類視黃醇相關的孤兒受體γ（RORγ）蛋白是核受體的NR1亞家族的成員，並且具有典型的核受體結構域結構，由DNA結合結構域、配體結合域、鉸鏈結構域和活化功能2結構域組成（Benoit G.et al.
,Pharmacological Reviews
, 58(4)：798-836, 2006; Zhang Y.et al.
,Acta Pharmacogica Sinica
, 36: 71-87, 2015）。與大多數其他作為二聚體結合的核受體相反，RORγ識別並作為單體結合。它與特定的DNA序列結合，通常由TAAA / TNTAGGTCA組成，稱為ROR反應元件（RORE）。
有兩種亞型的RORγ，RORγ1和RORγ2（也被稱為RORγt），它們是由相同的RORC基因產生的，可能是通過選擇其它啟動子而產生的（Villey I.et al.
,Eur.J. Immunol.
, 29(12): 4072-80, 1999）。因為RORγ兩個亞型（RORγ1和RORγt）由相同的mRNA產生，具有相同的配體結合域，僅僅它們蛋白N-末端不同（Jetten, A. M., 2009; Ivanov, I. I.et al.
, 2006）。小分子抑制劑結合在配體結合域，抑制受體的功能，因此對RORγ兩個亞型無法達到有選擇性，均稱RORγ小分子抑制劑（或調控劑），不分亞型。
RORγ這兩種亞型組織表現分佈十分不同。RORγt主要在胸腺以及幾種免疫細胞中表現，而RORγ1則在許多組織表現，比如，胸腺、肝臟、肌肉、睪丸、胰腺、前列腺、心臟等等組織（Jetten, A. M., 2009; Zhang, Y.et al.
, 2015）。文獻報告RORγ1的功能之一是調節人生物鐘，參與晝夜節律的調節（Jetten, A. M., 2009）。17型輔助性免疫調節T細胞（TH17）是引起自身免疫疾病的主要根源（Ivanov, I. I.et al.
, 2006），RORγ兩個亞型均在Th17細胞裡表現，調節17型輔助性免疫調節T細胞分化和誘導基因轉錄（Ruan Q.,et al.
，2011）。細胞因子IL-6和TGF-β誘導未分化CD4 T輔助細胞分化成Th17細胞，Th17細胞表現高水平的RORγt，誘導未分化CD4 T輔助細胞中IL-23受體基因轉錄，IL23受體又促進和穩定TH17細胞的生成，形成正反饋回路的一部分（Ivanov, I. I.et al.
, 2006；Jetten, A. M., 2009）。同時RORγt能夠誘導細胞因子IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22等促炎效應細胞因子的基因轉錄，增強炎症過程。與RORγt相似，RORγ1也在Th17細胞裡有一些表現，也可以調節17型輔助性免疫調節T細胞（TH17）分化和誘導基因轉錄（Ruan Q.,et al.
, 2011）。RORγ的藥理學拮抗對自身免疫性疾病具有治療潛力，使其成為一個有吸引力小分子抑制劑的靶點。
RORγ已被確定為幾種疾病發病機制中的關鍵介質，如類風濕性關節炎、牛皮癬、多發性硬化症、炎症性腸病、克隆氏病、乾燥綜合症和哮喘等。（Loutenet al.
,J.Allergy Clin.Immunol
. 123:1004-1011, (2009); Annuziato F.et al.
,Nat.Rev.Rheumatol.
5(6): 325-331, 2009; Lizuka M.et al.
,J.Immunol.
194: 56-67, 2014）。一些其他疾病，例如慢性乾眼症、川崎病、黏膜利什曼病和橋本氏甲狀腺炎，其特徵在於Th17比例增加和/或Th17標誌細胞因子水平升高，例如IL-17、IL-22和IL-23。（Chen Y.et al.
,Mucosal.Immunol.
7(1): 38-45, 2014; Jia S.et al.
,Clin.Exp.Immunol.
162: 131-137, 2010; Boaventura VSet al.
,Eur.J.Immunol.
40: 2830-2836, 2010; Figueroa-Vega N.et al.
,J. Clin. Endocrinol. Metab.
95: 953-62, 2010）。在上述每個例子中，均可以通過同時抑制RORα來增強抑制作用。RORγt抑制劑目前正在開發用於治療自身免疫疾病，例如牛皮癬和類風濕性關節炎。見Jun R. Huh和Dan R. Littman，Eur. J. Immunol.
42(9): 2232-2237 (2012)、WO2012/027965、WO2013/029338和US2015/291607。
申請號為PCT/US19/30526的申請中提供了一種RORγ的調節劑，結構如式II化合物：
式 II
該申請的全部內容併入本文。
本發明提供式II化合物的酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物，所述酸加成鹽為有機酸加成鹽或無機酸加成鹽。
本發明還關於式II化合物的酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物的製備方法，所述酸加成鹽為有機酸加成鹽或無機酸加成鹽，包括取一定量的式II化合物，與適量溶劑和有機酸或者無機酸混合，反應一段時間，得到式II化合物的對應酸的鹽，所述溶劑選自烴類溶劑、醚類溶劑、醇類溶劑、酯類溶劑、酮類溶劑、腈類溶劑、鹵代烴類溶劑、含氮溶劑、水或二甲基亞碸的一種或者多種。
在一些實施方案中，所述有機酸加成鹽選自甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、苯甲酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、丙酮酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、丙磺酸鹽、檸檬酸鹽、4-硝基苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、1 ,2-乙二磺酸鹽、β-萘磺酸鹽、蘋果酸鹽、丙炔酸鹽、2-丁炔酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乙烯基乙酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、羥乙基磺酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、雙羥萘酸鹽、水楊酸鹽、半乳糖二酸鹽、葡庚糖酸鹽、扁桃酸鹽、1 ,2-乙烷基二磺酸鹽、草酸鹽、三氟乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽、己二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、丁炔-1 ,4-二酸鹽、己炔-1 ,6-二酸鹽、羥基乙酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、谷胺酸鹽、2-苯氧基苯甲酸鹽、2-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸鹽、乙醯乙酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、硼酸鹽、氯代苯甲酸鹽、樟腦酸鹽、衣康酸鹽、樟腦磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、胺基磺酸鹽、半乳糖醛酸鹽、環戊基丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、丙烯酸鹽、環戊烷丙酸鹽、甘油磷酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、二葡萄糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、三甲基乙酸鹽、葡糖醛酸鹽、月桂酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯乙酸鹽、月桂基硫酸鹽、2-乙醯氧基苯甲酸鹽、煙酸鹽、肉桂酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、苯二甲酸鹽、戊二酸鹽、羥基馬來酸鹽、羥基苯甲酸鹽、苯乙酸鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、3-苯基丙酸鹽、異丁酸鹽、新戊酸鹽、苦味酸鹽、硬脂酸鹽、2 ,2-二氯乙酸鹽、醯化胺基酸鹽、海藻酸鹽、4-乙醯胺基苯磺酸鹽、癸酸鹽、膽酸鹽、辛酸鹽、壬酸鹽、環拉酸鹽、酞酸鹽、鹽酸半胱胺酸鹽、山梨酸鹽、鹽酸甘胺酸鹽、1 ,5-萘二磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、二鹽酸胱胺酸鹽、十一酸鹽、聚乙烯磺酸鹽、磺基水楊酸鹽、苯基丁酸鹽、4-羥基丁酸鹽、聚乙烯硫酸鹽、萘-1-磺酸鹽或戊酸鹽中的至少一種。
在一些實施方案中，所述無機酸加成鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、高氯酸鹽、過硫酸鹽、半硫酸鹽、重硫酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、焦磷酸鹽或偏磷酸鹽中的至少一種。
在一些實施方案中，所述有機酸加成鹽可選自苯甲酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽或乙酸鹽中的至少一種，所述有機酸加成鹽可選自鹽酸鹽或氫溴酸鹽。
本發明提供了式II化合物的苯甲酸鹽晶型、苯甲酸鹽無定型、草酸鹽晶型、草酸鹽無定型、甲磺酸鹽無定型、馬來酸鹽B晶型、馬來酸鹽C晶型、馬來酸鹽D晶型、氫溴酸鹽I晶型、鹽酸鹽α晶型、鹽酸鹽β晶型、鹽酸鹽γ晶型、乙酸鹽晶型，及其製備方法。
本發明提供一種式II化合物的無定型物，所述無定型物的XRPD圖譜無明顯的尖銳繞射峰；優選地，所述無定型物具有如圖1所示的XRPD圖譜。
本發明提供式II化合物的苯甲酸鹽。
在一些實施方案中，所述苯甲酸鹽為無定型物，所述無定型物的XRPD圖譜無明顯的尖銳繞射峰；優選地，所述無定型物具有如圖2所示的XRPD圖譜。
在一些實施方案中，所述苯甲酸鹽為晶型，其X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為5.305、7.411處有特徵峰。
進一步的，所述苯甲酸鹽晶型的X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為5.305、7.411、22.031處有特徵峰。
進一步的，所述苯甲酸鹽晶型的X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為5.305、7.411、19.140、22.0314處有特徵峰。
本發明提供式II化合物的草酸鹽。
在一些實施方案中，所述草酸鹽為無定型物，所述無定型物的XRPD圖譜無明顯的尖銳繞射峰；優選地，所述無定型物具有如圖5所示的XRPD圖譜。
在一些實施方案中，所述草酸鹽為晶型，其X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為14.378、18.463、21.670處有特徵峰。
進一步的，所述草酸鹽晶型的X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為14.378、18.463、21.670、23.075處有特徵峰。
進一步的，所述草酸鹽晶型的X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為14.378、18.463、21.670、23.075、28.127處有特徵峰。
本發明提供式II化合物的甲磺酸鹽。
在一些實施方案中，所述甲磺酸鹽為無定型物，所述無定型物的XRPD圖譜無明顯的尖銳繞射峰；優選地，所述無定型物具有如圖7所示的XRPD圖譜。
本發明提供式II化合物的馬來酸鹽。
在一些實施方案中，所述馬來酸鹽為B晶型，其X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為7.624、9.659、13.815、15.844、17.391處有特徵峰。
進一步的，所述馬來酸鹽B晶型的X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為7.624、9.659、13.815、15.844、17.391、21.802處有特徵峰。
進一步的，所述馬來酸鹽B晶型的X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為7.624 、9.659、13.815、15.844、17.391、18.619、21.802處有特徵峰。
進一步的，所述馬來酸鹽B晶型的X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為7.624 、9.659、13.815、15.844、17.391、18.619、21.802、23.667、26.441處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述馬來酸鹽為C晶型，其X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為7.325、8.635、9.809、13.649、16.133、16.765、18.346處有特徵峰。
進一步的，所述馬來酸鹽C晶型的X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為7.325、8.635、9.809、13.649、16.133、16.765、18.346、21.689、23.586處有特徵峰。
進一步的，所述馬來酸鹽C晶型的X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為7.325、8.635、9.809、11.661、13.649、16.133、16.765、18.346、21.689、23.586、25.303處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述馬來酸鹽為D晶型，其X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為4.486、7.288、9.067、10.001、13.914、18.229、18.940處有特徵峰。
進一步的，所述馬來酸鹽D晶型的X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為4.486、5.998、7.288、9.067、10.001、13.914、15.026、16.227、18.229、18.940處有特徵峰。
進一步的，所述馬來酸鹽D晶型的X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為4.486、5.998、7.288、9.067、10.001、13.914、15.026、16.227、18.229、18.940、23.076、25.612、28.102處有特徵峰。
本發明提供式II化合物的氫溴酸鹽。
在一些實施方案中，所述氫溴酸鹽為I晶型，其X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為8.128、12.579、16.414、17.075、17.780、20.733處有特徵峰。
進一步的，所述氫溴酸鹽I晶型的X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為8.128、12.579、16.414、17.075、17.780、19.675、20.733、21.262、23.113、23.906、24.391、26.550、28.445、28.930、29.547處有特徵峰。
進一步的，所述氫溴酸鹽I晶型的X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為8.128、11.918、12.579、16.414、17.075、17.780、18.750、19.675、20.733、21.262、23.113、23.906、24.391、26.550、28.445、28.930、29.547、30.958、32.236、33.382、38.670、39.640、40.830 、42.064、43.342、46.824、48.190、48.983、50.746處有特徵峰。
本發明提供式II化合物的鹽酸鹽。
在一些實施方案中，所述鹽酸鹽為α晶型，其X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為7.931、10.115、13.920、15.224、17.425、18.309處有特徵峰。
進一步的，所述鹽酸鹽α晶型的X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為7.931、10.115、12.166、13.920、15.224、16.041、16.315、16.748、17.425、18.309、22.340、23.359、24.570處有特徵峰。
進一步的，所述鹽酸鹽α晶型的X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為7.931、10.115、12.166、13.920、15.224、16.041、16.315、16.748、17.425、18.309、19.624、20.235、21.491、22.340、23.359、23.905、24.570處有特徵峰。進一步的，所述鹽酸鹽α晶型的X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為7.931、10.115、12.166、13.920、15.224、16.041、16.315、16.748、17.425、18.309、19.624、20.235、21.491、22.340、23.359、23.905、24.570、25.320、25.811、26.096、27.624、28.213、29.190、29.760、31.266、31.795、32.324、35.906、37.291處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述鹽酸鹽為β晶型，其X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為5.386、8.191、12.688、16.607、20.036處有特徵峰。
進一步的，所述鹽酸鹽β晶型的X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為5.386、8.191、10.818、12.688、13.980、14.915、16.607、20.036、21.372處有特徵峰。
進一步的，所述鹽酸鹽β晶型的X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為5.386、8.191、10.818、12.688、13.980、14.915、16.607、18.076、19.056、20.036、21.372、22.040、23.465、24.355、25.869、26.582、27.383、29.253、29.832、30.946、31.480、32.504、33.439處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述鹽酸鹽為γ晶型，其X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為8.114、11.997、12.640、13.772、16.478、17.897、20.337處有特徵峰。
進一步的，所述鹽酸鹽γ晶型的X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為8.114、11.997、12.640、13.772、16.478、17.897、20.337、21.422、23.228、24.472處有特徵峰。
進一步的，所述鹽酸鹽γ晶型的X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為8.114、11.997、12.640、13.772、16.478、17.897、19.671、20.337、21.422、22.156、23.228、24.472、25.882、27.567、28.277、29.830、31.160、32.269、33.334處有特徵峰。
本發明提供式II化合物的乙酸鹽。
在一些實施方案中，所述乙酸鹽為晶型，其X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為11.651、12.495、15.636、15.965、18.075、20.935處有特徵峰。
進一步的，所述乙酸鹽晶型的X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為11.651、12.495、14.323、15.121、15.636、15.965、18.075、19.247、19.903、20.935處有特徵峰。
進一步的，所述乙酸鹽晶型的X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為11.651、12.495、14.323、15.121、15.636、15.965、18.075、19.247、19.903、20.935、22.107、22.998、23.842、24.733、25.530、26.843、28.719、29.750、30.829、32.142、35.143、39.973處有特徵峰。
本發明還關於式II化合物的苯甲酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽或乙酸鹽的製備方法，包括取一定量的式II化合物，與適量溶劑和苯甲酸、草酸、甲磺酸、馬來酸、氫溴酸、鹽酸或者乙酸混合反應，得到式II化合物的對應酸的鹽，所述的溶劑選自烴類溶劑、醚類溶劑、醇類溶劑、酯類溶劑、酮類溶劑、腈類溶劑、鹵代烴類溶劑、含氮溶劑、水或二甲基亞碸的一種或者多種，
所述烴類溶劑包括但不限於正丁烷、正戊烷、正己烷或正庚烷；
所述醚類溶劑包括但不限於四氫呋喃、乙醚、丙二醇甲醚、甲基叔丁基醚、異丙醚或1,4-二氧六環；
所述醇類溶劑包括但不限於甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異戊醇或三氟乙醇；
所述酯類溶劑包括但不限於乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯；
所述酮類溶劑包括但不限於丙酮、苯乙酮、4-甲基-2-戊酮；
所述腈類溶劑包括但不限於乙腈或丙腈；
所述鹵代烴類溶劑包括但不限於氯甲烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；
所述含氮溶劑包括但不限於硝基甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺。
在一些實施方案中，式II化合物的無定型物的製備方法，包括：取一定量的式II化合物，加入適量溶劑，析出固體，過濾、乾燥，得到式II化合物的無定型物。在某些實施方案中，所述的溶劑可選自異丙醚、甲苯或乙酸異丙酯/正己烷(V:V=1:3)。
在一些實施方案中，式II化合物的無定型物的製備方法，包括：取一定量的式II化合物，高效液相色譜法純化得到式II化合物的無定型物，洗脫體系為碳酸氫銨/水/乙腈。
一些實施方案中，式II化合物的無定型物的製備方法，包括：取一定量的式II化合物，加入適量溶劑，析出固體，過濾、乾燥，得到式II化合物的無定型物，所述溶劑選自異丙醚、甲苯、乙酸異丙酯和正己烷(V:V=1:3)混合溶液，所述無定型物的析出方法選自室溫析出固體、冷卻析出固體、揮發溶劑析出固體。
一些實施方案中，式II化合物的無定型物的製備方法，包括：取一定量的式II化合物，加入適量異丙醚、甲苯或者乙酸異丙酯和正己烷(V:V=1:3)混合溶液，升溫溶解或者不完全溶解，降至室溫，攪拌析出固體，過濾、乾燥，得到式II化合物的無定型物。
本發明還關於式II化合物的苯甲酸鹽無定型物或者晶型的製備方法，包括：取一定量的式II化合物，加入適量溶劑和苯甲酸，析出固體，過濾、乾燥，得到式II化合物的苯甲酸鹽無定型物或晶型。在某些實施方案中，所述的溶劑為正己烷或者甲基叔丁基醚。
本發明還關於式II化合物的草酸鹽無定型物或者晶型的製備方法，包括：取一定量的式II化合物，加入適量溶劑和草酸，析出固體，過濾、乾燥，得到式II化合物的草酸鹽無定型物或晶型。在某些實施方案中，所述的溶劑為正己烷或者甲基叔丁基醚。
本發明還關於式II化合物的甲磺酸鹽無定型物的製備方法，包括：取一定量的式II化合物，加入適量溶劑和甲磺酸，析出固體，過濾、乾燥，得到式II化合物的甲磺酸鹽無定型物。在某些實施方案中，所述的溶劑為甲基叔丁基醚。
本發明還關於式II化合物的馬來酸鹽B晶型、C晶型、D晶型的製備方法，包括：取一定量的式II化合物，加入適量溶劑和馬來酸，析出固體，過濾、乾燥，得到式II化合物的馬來酸鹽B晶型、C晶型或D晶型。在某些實施方案中，所述的溶劑為甲基叔丁基醚。
本發明還關於式II化合物的氫溴酸鹽I晶型的製備方法，包括式II化合物在適量溶劑中與氫溴酸反應，析出晶體的步驟，所述溶劑選自烴類溶劑、醚類溶劑、醇類溶劑、酯類溶劑、酮類溶劑、腈類溶劑、鹵代烴類溶劑、含氮溶劑、水或二甲基亞碸的一種或者多種，
所述烴類溶劑包括但不限於正丁烷、正戊烷、正己烷或正庚烷；
所述醚類溶劑包括但不限於四氫呋喃、乙醚、丙二醇甲醚、甲基叔丁基醚、異丙醚或1,4-二氧六環；
所述醇類溶劑包括但不限於甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異戊醇或三氟乙醇；
所述酯類溶劑包括但不限於乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯；
所述酮類溶劑包括但不限於丙酮、苯乙酮、4-甲基-2-戊酮；
所述腈類溶劑包括但不限於乙腈或丙腈；
所述鹵代烴類溶劑包括但不限於氯甲烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；
所述含氮溶劑包括但不限於硝基甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺。
在一些實施方案中，式II化合物的氫溴酸鹽I晶型的製備方法中所述溶劑為甲基叔丁基醚和乙醇。
本發明還關於式II化合物的氫溴酸鹽I晶型的製備方法，包括：將一定量的式II化合物，與適量溶劑和氫溴酸混合，析出固體，過濾、乾燥，得到式II化合物的氫溴酸鹽I晶型。在某些實施方案中，所述的溶劑為甲基叔丁基醚和乙醇。
本發明還關於式II化合物的鹽酸鹽α晶型、β晶型、γ晶型的製備方法，包括：取一定量的式II化合物，加入適量溶劑和鹽酸，析出固體，過濾、乾燥，得到式II化合物的鹽酸鹽α晶型、β晶型或γ晶型。在某些實施方案中，所述的溶劑為甲基叔丁基醚。
本發明還關於式II化合物的鹽酸鹽γ晶型的製備方法，包括：取一定量的式II化合物β晶型放置於DVS儀器中，按照DVS參數dm/dt=0.002，50-95-0-95-50%RH，Max360min，25℃，得到式II化合物的鹽酸鹽γ晶型。
本發明還關於式II化合物的乙酸鹽晶型的製備方法，包括：取一定量的式II化合物，加入適量溶劑和乙酸，析出固體，過濾、乾燥，得到式II化合物的乙酸鹽晶型。在某些實施方案中，所述的溶劑為水和乙醇。
在某些實施方案中，本發明所述式II化合物的無定型，式II化合物的苯甲酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、乙酸鹽，以及式II化合物的苯甲酸鹽晶型、苯甲酸鹽無定型、草酸鹽晶型、草酸鹽無定型、甲磺酸鹽無定型、馬來酸鹽B晶型、馬來酸鹽C晶型、馬來酸鹽D晶型、氫溴酸鹽I晶型、鹽酸鹽α晶型、鹽酸鹽β晶型、鹽酸鹽γ晶型或者乙酸鹽晶型的製備過程中所用溶劑選自烴類溶劑、醚類溶劑、醇類溶劑、酯類溶劑、酮類溶劑、腈類溶劑、鹵代烴類溶劑、含氮溶劑、水、二甲基亞碸的一種或者多種。所述烴類溶劑包括但不限於正丁烷、正戊烷、正己烷或正庚烷；所述醚類溶劑包括但不限於乙醚、丙二醇甲醚、甲基叔丁基醚、異丙醚或1,4-二氧六環；所述醇類溶包括但不限於甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異戊醇或三氟乙醇；所述酯類溶劑包括但不限於乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯；所述酮類溶劑包括但不限於丙酮、苯乙酮、4-甲基-2-戊酮；所述腈類溶劑包括但不限於乙腈、丙腈；所述鹵代烴類溶劑包括但不限於氯甲烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；所述含氮溶劑包括但不限於硝基甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺。
本發明所述式II化合物的無定型物或者式II化合物的酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物的固體形式的析出方法，選自室溫析出固體、冷卻析出固體、揮發溶劑析出固體。
在某些實施方案中，本發明所述化式II化合物的酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物的固體形式指的是式II化合物的苯甲酸鹽晶型、苯甲酸鹽無定型、草酸鹽晶型、草酸鹽無定型、甲磺酸鹽無定型、馬來酸鹽B晶型、馬來酸鹽C晶型、馬來酸鹽D晶型、氫溴酸鹽I晶型、鹽酸鹽α晶型、鹽酸鹽β晶型、鹽酸鹽γ晶型、乙酸鹽晶型。
本發明所述化合物的晶型的析晶方式，選自室溫析晶、冷卻析晶、揮發析晶或加入晶種誘導析晶，所述化合物的晶型選自式II化合物苯甲酸鹽晶型、草酸鹽晶型、馬來酸鹽B晶型、馬來酸鹽C晶型、馬來酸鹽D晶型、氫溴酸鹽I晶型、鹽酸鹽α晶型、鹽酸鹽β晶型、鹽酸鹽γ晶型、乙酸鹽晶型。
本發明還關於式II化合物的苯甲酸鹽無定型物或者晶型的製備方法，包括：取一定量的式II化合物，加入適量正己烷或者甲基叔丁基醚，加入苯甲酸，50℃條件下攪拌過夜、過濾、乾燥，得到式II化合物的苯甲酸鹽無定型物或者晶型。
本發明還關於式II化合物的草酸鹽無定型物或者晶型的製備方法，包括：取一定量的式II化合物，加入適量甲基叔丁基醚或者正己烷，加入草酸，50℃條件下攪拌過夜、過濾、乾燥，得到式II化合物的草酸鹽無定型物或者晶型。
本發明還關於式II化合物的甲磺酸鹽無定型物的製備方法，包括：取一定量的式II化合物，加入適量甲基叔丁基醚，加入甲磺酸，50℃條件下攪拌過夜、過濾、乾燥，得到式II化合物的甲磺酸鹽無定型物。
本發明還關於式II化合物的馬來酸鹽B晶型的製備方法，包括：取一定量的式II化合物，加入適量甲基叔丁基醚，加入馬來酸，50℃條件下600rpm攪拌10min-10h、過濾、乾燥，得到式II化合物的馬來酸鹽B晶型。
本發明還關於式II化合物的馬來酸鹽B晶型的製備方法，包括：取一定量的式II化合物，加入適量甲基叔丁基醚，加入馬來酸，50℃條件下600rpm攪拌10min、20min、30min、1h或者2h、過濾、乾燥，得到式II化合物的馬來酸鹽B晶型。
本發明還關於式II化合物的馬來酸鹽C晶型的製備方法，包括：取一定量的式II化合物，加入適量甲基叔丁基醚，加入馬來酸，50℃條件下600rpm攪拌12h-36h、過濾、乾燥，得到式II化合物的馬來酸鹽C晶型。
本發明還關於式II化合物的馬來酸鹽C晶型的製備方法，包括：取一定量的式II化合物，加入適量甲基叔丁基醚，加入馬來酸，50℃條件下600rpm攪拌1d、過濾、乾燥，得到式II化合物的馬來酸鹽C晶型。
本發明還關於式II化合物的馬來酸鹽D晶型的製備方法，包括：取一定量的式II化合物，加入適量甲基叔丁基醚，加入馬來酸，50℃條件下600rpm攪拌48h-72h、過濾、乾燥，得到式II化合物的馬來酸鹽D晶型。
本發明還關於式II化合物的馬來酸鹽D晶型的製備方法，包括：取一定量的式II化合物，加入適量甲基叔丁基醚，加入馬來酸，50℃條件下600rpm攪拌3d、過濾、乾燥，得到式II化合物的馬來酸鹽D晶型。
本發明還關於式II化合物的氫溴酸鹽I晶型的製備方法，包括：取一定量的式II化合物，加入適量甲基叔丁基醚，加入氫溴酸或者氫溴酸與乙醇的混合溶液，25℃條件下600rpm攪拌12h-72h、過濾、乾燥，得到式II化合物的氫溴酸鹽I晶型。
本發明還關於式II化合物的氫溴酸鹽I晶型的製備方法，包括：取一定量的式II化合物，加入適量甲基叔丁基醚，加入氫溴酸，25℃條件下600rpm攪拌3d、過濾、乾燥，得到式II化合物的氫溴酸鹽I晶型。
本發明還關於式II化合物的氫溴酸鹽I晶型的製備方法，包括：取一定量的式II化合物，加入適量甲基叔丁基醚，加入氫溴酸與乙醇的混合溶液（體積比可選自1:1、1:50、1:99），25℃條件下600rpm攪拌過夜或者攪拌3d、過濾、乾燥，得到式II化合物的氫溴酸鹽I晶型。
本發明還關於式II化合物的鹽酸鹽α晶型的製備方法，包括：取一定量的式II化合物，加入適量甲基叔丁基醚，加入濃鹽酸，50℃條件下攪拌12h-48h、過濾、乾燥，得到式II化合物的鹽酸鹽α晶型。
本發明還關於式II化合物的鹽酸鹽α晶型的製備方法，包括：取一定量的式II化合物，加入適量甲基叔丁基醚，加入濃鹽酸，50℃條件下攪拌2d、過濾、乾燥，得到式II化合物的鹽酸鹽α晶型。
本發明還關於式II化合物的鹽酸鹽β晶型的製備方法，包括：取一定量的式II化合物，加入適量甲基叔丁基醚，加入乙醇鹽酸溶液，析出固體、過濾、乾燥，得到式II化合物的鹽酸鹽β晶型。
本發明還關於式II化合物的鹽酸鹽β晶型的製備方法，包括：取一定量的式II化合物，加入適量甲基叔丁基醚，加入乙醇鹽酸溶液（濃鹽酸：乙醇=1:99，搖勻），25℃攪拌1h，在50℃條件攪拌2d，過濾，乾燥，得到式II化合物的鹽酸鹽β晶型。
本發明還關於式II化合物的乙酸鹽晶型的製備方法，包括：取一定量的式II化合物，加入適量水，加入乙醇醋酸溶液，析出固體、過濾、乾燥，得到式II化合物的乙酸鹽晶型。
本發明還關於式II化合物的乙酸鹽晶型的製備方法，包括：取一定量的式II化合物，加入適量水，加入乙醇醋酸溶液（精密移取0.1ml醋酸，加入9.9ml乙醇，搖勻），在50℃條件攪拌過夜，過濾，乾燥，得到式II化合物的乙酸鹽晶型。
本發明還關於一種藥物組合物，含有式II化合物的酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物或者式II化合物的無定型物，還包含一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明還關於一種藥物組合物，含有式II化合物的氫溴酸鹽I晶型，還包含一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明還關於一種藥物組合物，其是由式II化合物的無定型物或式II化合物的酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物，與一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑製備得到的。
本發明還關於一種藥物組合物，其是由式II化合物的氫溴酸鹽I晶型與一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑製備得到的。
本發明還關於包括式II化合物的無定型物或者式II化合物的酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物，和任選的一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物。所述藥物組合物可以製成藥學上可接受的任一劑型。例如，可以配製為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑(該製劑為利用本發明所述式II化合物的無定型物或者式II化合物的酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物製備得到或者注射劑本身包含本發明所述的式II化合物的無定型或者式II化合物的酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物，包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液)、栓劑、吸入劑或噴霧劑。
本發明進一步關於一種製備藥物組合物的方法，包括使本發明的式II化合物的無定型物或者式II化合物的酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物與至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合。
此外，本發明所述藥物組合物還可以以任何合適的給藥方式，例如口服、腸胃外、直腸、經肺或局部給藥等方式施用於需要這種治療的患者或受試者。當用於口服給藥時，所述藥物組合物可製成口服製劑，例如口服固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；或，口服液體製劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。當製成口服製劑時，所述藥物製劑還可包含適宜的填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑等。當用於腸胃外給藥時，所述藥物製劑可製成注射劑，包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。當製成注射劑時，所述藥物組合物可採用現有製藥領域中的常規方法來進行生產。當配製注射劑時，所述藥物製劑中可以不加入附加劑，也可如藥物的性質加入適宜的附加劑。當用於直腸給藥時，所述藥物製劑可製成栓劑等。用於經肺給藥時，所述藥物製劑可製成吸入劑或噴霧劑等。在某些實施方案中，本發明式II化合物的無定型物或者式II化合物的酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物以治療和/或預防有效量存在於藥物組合物或藥物中。在某些實施方案中，本發明所述式II化合物的無定型物或者式II化合物的酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物以單位劑量的形式存在於藥物組合物或藥物中。
本發明進一步關於式II化合物的無定型物、或者式II化合物的酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物、或者包含其的藥物組合物或者由其製備的藥物組合物在製備用於治療RORγ介導的疾病或病症的藥物中的用途。所述的RORγ介導的疾病或病症包括但不限於炎症和自身免疫疾病和癌症，其中炎症和自身免疫疾病包括但不限於關節炎、類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、牛皮癬、銀屑病關節炎、骨關節炎、區域性膿性、潰瘍性結腸炎、僵直性脊椎炎、自身免疫性糖尿病、I型糖尿病、自身免疫性眼病、自身免疫性甲狀腺疾病、I型免疫性多分泌症候群、II型自身免疫性多內分泌症候群、多發性硬化症、炎症性腸病、炎症性腸症候群、幼年特發性關節炎、Sjögren症候群、克隆氏病、哮喘、川崎病、橋本氏甲狀腺炎、傳染病、僵直性脊椎炎、慢性阻塞性肺病（COPD）、肺部疾病、腎小球腎炎、心肌炎、甲狀腺炎、乾眼症、葡萄膜炎、Behcet病、哮喘、特應性皮炎、接觸性皮炎、等移植物排斥反應、多發性肌炎、GVHD、痤瘡、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管炎、皮肌炎和過敏性鼻炎；其中癌症包括但不限於非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、滑膜肉瘤、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、胰腺癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、輸卵管腫瘤、卵巢腫瘤、腹膜腫瘤、黑色素瘤、實體瘤、膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、肝細胞癌、乳突腎腫瘤、頭頸腫瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小細胞肺癌。
本發明提供的式II化合物的無定型，式II化合物的苯甲酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、乙酸鹽，以及式II化合物的苯甲酸鹽晶型、苯甲酸鹽無定型、草酸鹽晶型、草酸鹽無定型、甲磺酸鹽無定型、馬來酸鹽B晶型、馬來酸鹽C晶型、馬來酸鹽D晶型、氫溴酸鹽I晶型、鹽酸鹽α晶型、鹽酸鹽β晶型、鹽酸鹽γ晶型和乙酸鹽晶型提供了可用作RORγ調節劑的式II化合物在藥物開發過程中的可選固體形式。
在本發明的說明書和申請專利範圍中，除非另有說明，否則本文中使用的科學和技術名詞具有本發明所屬技術領域中具通常知識者所通常理解的含義。然而，為了更好地理解本發明，下面提供了部分相關術語的定義和解釋。另外，當本申請所提供的術語的定義和解釋與本發明所屬技術領域中具通常知識者所通常理解的含義不一致時，以本發明所提供的術語的定義和解釋為準。
本發明所述的「醚類溶劑」包括但不限於：四氫呋喃、乙醚、丙二醇甲醚、甲基叔丁基醚、異丙醚或1,4-二氧六環。
本發明所述的「醇類溶劑」具體實例包括但不限於：甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異戊醇或三氟乙醇。
本發明所述的「酯類溶劑」包括但不限於：乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯。
本發明所述的「酮類溶劑」具體實例包括但不限於：丙酮、苯乙酮、4-甲基-2-戊酮。
本發明所述的「腈類溶劑」具體實例包括但不限於：乙腈或丙腈。
本發明所述的「鹵代烴類溶劑」具體實例包括但不限於：氯甲烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
本發明所述的「烴類溶劑」具體實例包括但不限於：正丁烷、正戊烷、正己烷或正庚烷。
本發明所述的「X-射線粉末繞射圖譜或XRPD」是經Cu-Kα射線繞射得到。
本發明所述的「差示掃描量熱分析或DSC」是指在樣品升溫或恒溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變訊息。
本發明所述的「2θ或2θ角度」是指繞射角，θ為布拉格角，單位為°或度，所述2θ的誤差範圍可以是±0.3、±0.2或±0.1。
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質和範圍。
實驗所用儀器的測試條件：
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6 (ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd (ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜柱)。
XRPD為X射線粉末繞射檢測：測定使用BRUKER D8型X射線繞射儀進行，具體採集訊息：Cu陽極(40kV，40mA)，Cu-Kα射線（λ=1.5418Å）。掃描方式：θ/2θ，掃描範圍：10-48o。
DSC為差示掃描量熱：測定採用METTLER TOLEDO DSC 3+示差掃描量熱儀，升溫速率10℃/min，溫度具體範圍參照相應圖譜（多為25-300或25-350℃），氮氣吹掃速度 50 mL/min。
TGA為熱重分析：檢測採用METTLER TOLEDO TGA 2型熱重分析儀，升溫速率10℃/min，溫度具體範圍參照相應圖譜（多為25-300℃），氮氣吹掃速度 20 mL/min。
DVS為動態水分吸附：採用Surface Measurement Systems advantage 2，在25℃，濕度從50%起，考察濕度範圍為0%-95%，步進為10%，判斷標準為每個梯度質量變化dM/dT小於0.002，TMAX小於360min，循環兩圈。
實施例中的反應進程的監測採用薄層層析法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的柱層析的洗脫劑的體系和薄層層析法的展開劑體系包括：A：正己烷/乙酸乙酯體系，溶劑的體積比如化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
對比例1、式II化合物製備例（申請號為PCT/US19/30526的申請中實施例152,153的製備方法）
(S)-3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙醯胺的製備
(R)-3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙醯胺的製備
第一步 6-氯-2’-(二氟甲氧基)-[1,1’-二苯基]-3,4-二胺的製備
4-溴-5-氯苯-1,2-二胺(1.5 g，6.78 mmol)、2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(2.2 g，8.15 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(620 mg)、三叔丁基磷四氟硼酸鹽(393 mg)、碳酸鈉(1.7 g，13.7 mmol)、1,4-二氧六環(50 mL)和水(10 mL)混合物去氧，加熱到90℃，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，殘餘物直接加載到ISCO固體柱上，用正己烷/乙酸乙酯混合溶劑洗脫，得到白色固體產物(1.0 g，收率51.9%)，MS (+) ES: 285 (M+H)+
。
第二步 4-((4-胺基-6-氯-2’-(二氯甲氧基)-[1,1’二苯基]-3-基)胺基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的製備
4-((5-胺基-2-氯-2’-(二氯甲氧基)-[1,1’二苯基]-4-基)胺基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的製備
6-氯-2’-(二氟甲氧基)-[1,1’-二苯基]-3,4-二胺(543 mg，1.9 mmol)、2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-4-乙氧基-4-氧代丁酸(500 mg，1.47 mmol)和DMF(5 mL)溶液中加入EDCl(560 mg，2.93 mmol)，HOBT(447 mg，2.93 mmol)和DIPEA(380 mg，2.94 mmol)，反應液室溫攪拌2小時。反應液用5 g矽膠吸附，加載到矽膠柱，用45%乙酸乙酯的正己烷溶液洗脫，得到4-((4-胺基-6-氯-2’-(二氯甲氧基)-[1,1’二苯基]-3-基)胺基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯和4-((5-胺基-2-氯-2’-(二氯甲氧基)-[1,1’二苯基]-4-基)胺基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的混合物為白色固體(600 mg，收率：62.3 %)MS (ESI): 607 (M+H)+
。
第三步 3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙酸乙酯的製備
4-((4-胺基-6-氯-2’-(二氯甲氧基)-[1,1’二苯基]-3-基)胺基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯和4-((5-胺基-2-氯-2’-(二氯甲氧基)-[1,1’二苯基]-4-基)胺基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的混合物(800 mg)的乙酸(15 mL)溶液加熱到80℃攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物柱層析純化，用60%乙酸乙酯的正己烷溶液洗脫，得到3-(6-氯-5-(2-(二氯甲氧基)苯基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙酸乙酯為灰白色固體(600 mg，收率：77.3%) 。MS (ESI): 589(M+H)+
。
第四步 (S)-3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙醯胺的製備
(R)-3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙醯胺的製備
3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙酸乙酯(400 mg，0.68 mmol)的甲醇(5 mL)溶液中加入7N 胺甲醇溶液(4.8 mL，33.9 mmol)，反應液升溫至60℃攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，粗品產物用柱層析純化，洗脫體系為正己烷和乙酸乙酯，得到3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙醯胺(177 mg)。
手性拆分(分離條件：CHIRALCEL OZ-H(OZH00CD-VC005), 0.46 cm I.D. × 15 cm L；流動相：100%甲醇；流速：1.0 mL/min)，收集相應組分減壓濃縮，得到標題化合物(67 mg，60 mg)。
單一組分化合物(保留時間較短)
MS (+) ES: 560 (M+H)+
手性分析方法：保留時間3.919分鐘，手性純度：100%(色譜柱：OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm,5μm；流動相：乙醇/正己烷=80:20(v:v))。
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.92 (d, 8.0Hz, 2H), 7.51-7.49 (s, 1H), 7.65 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 2H), 7.28-7.26 (d, 8.0Hz, 1H), 6.86 (d, 8.0Hz, 1H), 4.96-4.92 (t, 8.0Hz, 1H), 3.41-3.35 (dd, 8.0Hz, 1H), 3.13-3.11 (d, 8.0Hz, 2H), 3.12-3.06 (dd, 8.0Hz, 1H), 0.93-0.91 (m, 1H), 0.52-0.50 (d, 8.0Hz, 2H), 0.13-0.11 (d, 8.0Hz, 2H)。
單一組分化合物(保留時間較長，式II化合物)
MS (+) ES: 560 (M+H)+
手性分析方法：保留時間8.942分鐘，手性純度：100%(色譜柱：OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm,5μm；流動相：乙醇/正己烷=80:20(v:v))。
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.92 (d, 8.0Hz, 2H), 7.51-7.49 (s, 1H), 7.65 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 2H), 7.28-7.26 (d, 8.0Hz, 1H), 6.86 (d, 8.0Hz, 1H), 4.96-4.92 (t, 8.0Hz, 1H), 3.41-3.35 (dd, 8.0Hz, 1H), 3.13-3.11 (d, 8.0Hz, 2H), 3.12-3.06 (dd, 8.0Hz, 1H), 0.93-0.91 (m, 1H), 0.52-0.50 (d, 8.0Hz, 2H), 0.13-0.11 (d, 8.0Hz, 2H)。
測試實施例1. LanthaScreen TR-FRET RORγ-LBD和共活化肽的生化實驗
材料和試劑
1. RORγLBD-GST tagged（Cat No. RORC-114H，Creative Biomart）
2. Fluorescein-D22 coactivator，（Cat No. PV4386，Invitrogen）
3. LanthaScreen™ Tb anti-GST antibody（目錄號PV3550，Invitrogen）
4. TR-FRET coregulatory buffer D（Cat No，PV4420，Invitrogen）
5. DTT（Cat No. P2325，Fisher）
6. 384孔測定板（Cat No. 6008280，Perkin Elmer）
7. Tecan Infinite M1000讀板儀（Tecan）
實驗步驟
通過向TR-FRET Coregulator Buffer D中加入1 M DTT至終濃度為5 mM DTT，製備Complete TR-FRET Coregulator BufferD。在Complete TR-FRET Coregulator BufferD中進行化合物稀釋。最高劑量為3 μM，7倍稀釋，總共7個劑量。向384孔板的每個孔中加入10 μL。對於陰性和陽性對照，加入10μL CompleteTR-FRET Coregulator Buffer D。
使用Complete TR-FRET Coregulator BufferD製備RORγ LBD溶液。 RORγ LBD溶液在每個反應的最終濃度為25 ng。除了添加5μL Complete TR-FRET Coregulator Buffer D的陰性孔之外，將5 μL RORγ LBD溶液添加到384孔測定板的所有孔中。
使用Complete TR-FRET Coregulator Buffer D製備含有0.6 μM Fluorescein-D22和8nM Tbanti-GST antibody的溶液，然後向384孔測定板的所有孔中各加入5μL所製備的溶液。
將384孔板簡單地輕輕混合在平板振盪器上，在室溫下避光反應1小時。用塑料膜密封384孔板以使避免蒸發。
在Tecan Infinite M1000讀板儀上波長為520 nm和495 nm讀板。使用GraphPad Prism通過繪製化合物濃度的對數與抑制百分比的關係來計算IC50
值。表1中顯示了化合物的IC50
值。
測試實施例2.在人外周血單核細胞中抑制IL-17A細胞因子產生的測定
實驗材料及儀器
1. Human PBMC（Stemcell, Cat No. 70025.1）
2. Lymphocyte medium（Zenbio, Cat No. LYMPH-1）
3. TexMACS (Miltenyi Biotec, Cat No. 130-097-196)
4. Human Cytostim (Miltenyi Biotec, Cat No. 130-092-173)
5. Human IL- 17 ELISA，人IL-17酶聯免疫試劑盒（R＆D Systems, D1700）
6. 96孔細胞培養板（Fisher Scientific, Cat No. 07-200-80）
7. Tecan SPARK讀板儀（Tecan）
實驗步驟
將凍存的人外周血單核細胞（PBMC）在預熱的淋巴細胞培養基中快速復蘇，離心1000 rpm，10 min，除去細胞培養上清，將細胞輕輕懸浮於TexMACS培養基中，計數細胞。在細胞懸液中按比例加入T細胞活化試劑cytostim（10 µL/mL），然後以1×105
個外周血單核細胞/孔的密度將細胞種植於96孔細胞培養板中。使用TexMACS培養基梯度稀釋待測化合物，分別加入各實驗孔中，每組2-3個平行孔。準備只含細胞不加cytostim的陰性對照孔，以得到背景讀數。將細胞培養板放置於5%二氧化碳37℃培養箱孵育3天。藥物處理3天后收取細胞培養上清液，離心去除懸浮物。然後使用IL-17A酶聯免疫試劑盒定量上清液中IL-17A。使用GraphPad Prism 6. 0的log(inhibitor) vs. response -- Variable slope (four parameters) 算法來計算化合物抑制率的IC50
值。抑制率計算式如下:
Inhibition % = [
x 100]/-1
計算式中，Inhibition% 為抑制率；OD（NC）為細胞不加cytostim和不加化合物的陰性對照的讀數；OD（PC）為細胞加cytostim但不加化合物的陽性對照的讀數；OD（compound）為細胞加cytostim和加化合物的讀數。
表1.式II化合物對RORγ的結合和在人外周血單核細胞中IL-17產生
| 化合物 | RORγ輔活化檢測（IC50 μM） | IL-17產量（IC50 μM） |
| 152和153中保留時間較長的（式II化合物） | 0.013 | 0.010 |
實施例1、式II化合物無定型物的製備
將式II化合物(30 mg，53.57 μmol)加入到異丙醚(1.5 mL)中，加熱到70℃，為不澄清白色混懸液，緩慢降至室溫，攪拌16小時，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到產物(20 mg，收率：66%)。將該產物為無定型物，XRPD譜圖如圖1所示。
實施例2、式II化合物無定型物的製備
將式II化合物(30 mg，53.57 μmol)加入到甲苯(1.5 mL)中，加熱到70℃，攪拌溶清，緩慢降至室溫，壁上析出固體，室溫攪拌16小時，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到產物(20 mg，收率：66%)。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為無定型物。
實施例3、式II化合物無定型物的製備
將式II化合物(30 mg，53.57 μmol)加入到1.5 mL乙酸異丙酯和正己烷(V:V=1:3)混合溶液中，加熱到70℃，有黏狀固體，緩慢降至室溫，析出固體，室溫攪拌16小時，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到產物(20 mg，收率：66%)。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為無定型物。
實施例4、式II化合物無定型物的製備
將式II化合物(5 g，8.93mmol)高效液相色譜法(Waters- 2767，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得到產物(2.5 g，收率：50%)。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為無定型物。
實施例5、式II化合物無定型物影響因素實驗
將式II化合物的無定型物(實施例4)樣品敞口平攤放置，考察在加熱(40℃、60℃)、光照(4500Lux)、高濕(RH 75%、RH 90%)條件下樣品的穩定性，取樣考察期為30天。
實驗結果：
表2.影響因素實驗結果
| 條件 | 時間(天) | 無定型 | ||||
| 色澤、性狀 | 純度% | 增重% | 手性純度 | |||
| 起始 | 0 | 白色固體 | 99.91 | / | 99.4 | |
| 4500 Lux | 5 | 白色固體 | 99.91 | / | / | |
| 10 | 白色固體 | 99.91 | / | 99.3 | ||
| 30 | 白色固體 | 99.93 | / | 99.3 | ||
| 40℃ | 5 | 白色固體 | 99.93 | / | / | |
| 10 | 白色固體 | 99.90 | / | 99.4 | ||
| 30 | 白色固體 | 99.92 | / | 99.5 | ||
| 60℃ | 5 | 白色固體 | 99.95 | / | / | |
| 10 | 白色固體 | 99.95 | / | 99.4 | ||
| 30 | 白色固體 | 99.95 | / | 99.4 | ||
| RH 75% | 5 | 白色固體 | 99.92 | 10.42 | / | |
| 10 | 白色固體 | 99.90 | 13.2 | 99.3 | ||
| 30 | 白色固體 | 99.90 | 23.24 | 99.4 | ||
| RH 90% | 5 | 白色固體 | 99.91 | 21.67 | / | |
| 10 | 白色固體 | 99.92 | 26.49 | 99.4 | ||
| 30 | 白色固體 | 99.89 | 37.24 | 99.4 | ||
實驗結論：
由表2的影響因素實驗結果表明：在光照、高溫40℃、高溫60℃、高濕75%、高濕90%條件下，放置30天，式II化合物的無定型物的化學穩定性較好。
實施例6、式II化合物無定型物樣品長期加速穩定性實驗
將式II化合物的無定型物(實施例4)進行3個月的長期(25℃、60%RH)、加速(40℃、75%RH)穩定性考察。
實驗結果
表3.式II化合物無定型物長期加速穩定性實驗結果
| 樣品 | 放置條件 | 純度/手性純度 | 純度% | 純度% | 純度% | 手性純度% |
| 起始 | 1個月 | 2個月 | 3個月 | 3個月 | ||
| 無定型 | 25℃，60%RH | 99.87/99.2 | 99.86 | 99.86 | 99.85 | 99.2 |
| 40℃，75%RH | 99.87/99.2 | 99.87 | 99.86 | 99.88 | 99.1 | |
| 5℃ | 99.87/99.2 | 99.86 | 99.86 | 99.85 | 99.1 |
由表3的長期加速穩定性實驗結果顯示：式II化合物的無定型物長期(25℃、60%RH)、加速(40℃、75%RH)穩定性條件下放置3個月的化學穩定性好。
實施例7、式II化合物苯甲酸鹽無定型物的製備
稱量10mg式II化合物，加入0.5ml正己烷，加入2.3mg苯甲酸，放於50℃條件下攪拌過夜，抽濾，在40℃烘乾1h，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為式II化合物苯甲酸鹽無定型物，XRPD譜圖如圖2所示。
實施例8、式II化合物苯甲酸鹽晶型的製備
稱量10mg式II化合物，加入0.5ml甲基叔丁基醚，加入2.3mg苯甲酸，放於50℃條件下攪拌過夜，抽濾，在40℃烘乾1h，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為式II化合物苯甲酸鹽晶型，XRPD譜圖如圖3所示。DSC譜圖如圖4所示，第一吸熱峰峰值178.46℃，第二吸熱峰峰值237.42℃。
表4.式II化合物苯甲酸鹽晶型的特徵峰
| 序號 | 2-Theta | d(A) | I% |
| 峰1 | 5.305 | 16.64444 | 100.0 |
| 峰2 | 7.411 | 11.91828 | 43.6 |
| 峰3 | 19.140 | 4.63321 | 1.3 |
| 峰4 | 22.031 | 4.03134 | 23.9 |
實施例9、式II化合物草酸鹽無定型物的製備
稱量10mg式II化合物，加入0.5ml甲基叔丁基醚，加入2mg草酸，放於50℃條件下攪拌過夜，抽濾，樣品在40℃烘乾1h，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物定義為式II化合物草酸鹽無定型物，XRPD譜圖如圖5所示。
實施例10、式II化合物草酸鹽晶型的製備
稱量10mg式II化合物，加入0.5ml正己烷，加入2mg草酸，放於50℃條件下攪拌過夜，抽濾，樣品在40℃烘乾1h，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物定義為式II化合物草酸鹽晶型，XRPD譜圖如圖6所示。
表5.式II化合物草酸鹽晶型的特徵峰
| 序號 | 2-Theta | d(A) | I% |
| 峰1 | 14.378 | 6.15525 | 100.0 |
| 峰2 | 18.463 | 4.80158 | 51.5 |
| 峰3 | 21.670 | 4.09779 | 70.9 |
| 峰4 | 23.075 | 3.85126 | 50.6 |
| 峰5 | 28.127 | 3.17003 | 21.6 |
實施例11、式II化合物甲磺酸鹽無定型物的製備
稱量10mg式II化合物，加入0.5ml甲基叔丁基醚，加入1.8μl甲磺酸，放於50℃條件下攪拌過夜，抽濾，40℃烘乾1h，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物定義為式II化合物甲磺酸鹽無定型物，XRPD譜圖如圖7所示。
實施例12、式II化合物馬來酸鹽B晶型的製備
稱量100mg式II化合物與22mg馬來酸，加入5ml甲基叔丁基醚，在50℃條件下，600rpm攪拌下30min，溶液呈懸浮狀，抽濾，40℃條件下烘乾1h，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物定義為式II化合物馬來酸鹽B晶型，XRPD譜圖如圖8所示。DSC譜圖如圖9所示，第一吸熱峰峰值138.04℃；TGA譜圖如圖10所示。
DVS表徵：馬來酸鹽B晶型樣品在25℃的條件下，在20.0%RH-80.0%RH之間，隨著濕度的增加吸水量也在增加，重量變化為1.731%，引濕增重小於2%但不小於0.2%，該樣品略有引濕性。在正常儲存條件（即25℃濕度60%），吸水約為1.438%；在加速試驗條件（即濕度70%），吸水約為1.809%；在極端條件（即濕度90%），吸水約為3.077%。
DVS前後X-射線粉末繞射對比圖顯示DVS前後晶型未發生轉變。DVS譜圖如圖11所示，DVS檢測前後X-射線粉末繞射對比譜圖如圖12所示。
表6.式II化合物馬來酸鹽B晶型的特徵峰
| 序號 | 2-Theta | d(A) | I% |
| 峰1 | 7.624 | 11.58707 | 74.9 |
| 峰2 | 9.659 | 9.14922 | 40.7 |
| 峰3 | 13.815 | 6.40503 | 41.2 |
| 峰4 | 15.844 | 5.58882 | 56.9 |
| 峰5 | 17.391 | 5.09522 | 100.0 |
| 峰6 | 18.619 | 4.76186 | 31.5 |
| 峰7 | 21.802 | 4.07319 | 76.4 |
| 峰8 | 23.667 | 3.75633 | 49.8 |
| 峰9 | 26.441 | 3.36816 | 13.2 |
實施例13、式II化合物馬來酸鹽B晶型的製備
稱量100mg式II化合物與22mg馬來酸，加入5ml甲基叔丁基醚，在50℃條件下，600rpm攪拌下10min，溶液呈懸浮狀，抽濾，40℃條件下烘乾1h，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為式II化合物馬來酸鹽B晶型。
實施例14、式II化合物馬來酸鹽B晶型的製備
稱量100mg式II化合物與22mg馬來酸，加入5ml甲基叔丁基醚，在50℃條件下，600rpm攪拌下20min，溶液呈懸浮狀，抽濾，40℃條件下烘乾1h，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為式II化合物馬來酸鹽B晶型。
實施例15、式II化合物馬來酸鹽B晶型的製備
稱量100mg式II化合物與22mg馬來酸，加入5ml甲基叔丁基醚，在50℃條件下，600rpm攪拌下1 h，溶液呈懸浮狀，抽濾，40℃條件下烘乾1h，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為式II化合物馬來酸鹽B晶型。
實施例16、式II化合物馬來酸鹽B晶型的製備
稱量100mg式II化合物與22mg馬來酸，加入5ml甲基叔丁基醚，在50℃條件下，600rpm攪拌下2 h，溶液呈懸浮狀，抽濾，40℃條件下烘乾1h，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為式II化合物馬來酸鹽B晶型。
實施例17、式II化合物馬來酸鹽C晶型的製備
稱量100mg式II化合物與22mg馬來酸，加入5ml甲基叔丁基醚，在50℃條件下，600rpm攪拌下1d，溶液呈懸浮狀，抽濾，40℃條件下烘乾1h，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物定義為式II化合物馬來酸鹽C晶型，XRPD譜圖如圖13所示。DSC譜圖如圖14所示，第一吸熱峰峰值154.58℃；TGA譜圖如圖15所示。
表7.式II化合物馬來酸鹽C晶型的特徵峰
| 序號 | 2-Theta | d(A) | I% |
| 峰1 | 7.325 | 12.05902 | 24.9 |
| 峰2 | 8.635 | 10.23231 | 46.0 |
| 峰3 | 9.809 | 9.00970 | 38.0 |
| 峰4 | 11.661 | 7.58265 | 14.6 |
| 峰5 | 13.649 | 6.48261 | 27.1 |
| 峰6 | 16.133 | 5.48950 | 23.5 |
| 峰7 | 16.765 | 5.28383 | 27.8 |
| 峰8 | 18.346 | 4.83192 | 100.0 |
| 峰9 | 21.689 | 4.09421 | 37.3 |
| 峰10 | 23.586 | 3.76901 | 31.9 |
| 峰11 | 25.303 | 3.51708 | 15.5 |
實施例18、式II化合物馬來酸鹽D晶型的製備
稱量100mg式II化合物與22mg馬來酸，加入5ml甲基叔丁基醚，在50℃條件下，600rpm攪拌下3d，溶液呈懸浮狀，抽濾，40℃條件下烘乾1h，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物定義為式II化合物馬來酸鹽D晶型，XRPD譜圖如圖16所示。DSC譜圖如圖17所示，第一吸熱峰峰值159.27℃；TGA譜圖如圖18所示。
表8.式II化合物馬來酸鹽D晶型的特徵峰
| 序號 | 2-Theta | d(A) | I% |
| 峰1 | 4.486 | 19.68368 | 65.1 |
| 峰2 | 5.998 | 14.72391 | 35.9 |
| 峰3 | 7.288 | 12.12061 | 48.6 |
| 峰4 | 9.067 | 9.74591 | 49.9 |
| 峰5 | 10.001 | 8.83770 | 50.9 |
| 峰6 | 13.914 | 6.35938 | 59.0 |
| 峰7 | 15.026 | 5.89121 | 34.9 |
| 峰8 | 16.227 | 5.45786 | 27.0 |
| 峰9 | 18.229 | 4.86287 | 100.0 |
| 峰10 | 18.940 | 4.68174 | 84.8 |
| 峰11 | 23.076 | 3.85108 | 58.0 |
| 峰12 | 25.612 | 3.47535 | 60.6 |
| 峰13 | 28.102 | 3.17274 | 12.9 |
實施例19：式II化合物氫溴酸鹽I晶型的製備
稱量100mg式II化合物，加入5ml甲基叔丁基醚、20μl氫溴酸，放置25℃條件下600rpm攪拌3天，抽濾，40℃條件下烘乾1h，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物定義為式II化合物氫溴酸鹽I晶型，XRPD譜圖如圖19所示。DSC譜圖如圖20所示，第一吸熱峰峰值201.73℃；TGA譜圖如圖21所示。
DVS表徵：氫溴酸鹽I晶型樣品在25℃的條件下，在20.0%RH-80.0%RH之間，隨著濕度的增加吸水量也在增加，重量變化為0.636%，引濕增重小於2%但不小於0.2%，該樣品略有引濕性。在正常儲存條件（即25℃濕度60%），吸水約為0.589%；在加速試驗條件（即濕度70%），吸水約為0.702%；在極端條件（即濕度90%），吸水約為1.094%。
在0%-95%的濕度變化過程中，該樣品的解吸附過程與吸附過程基本重合；DVS前後X-射線粉末繞射對比圖顯示DVS前後晶型未發生轉變。DVS譜圖如圖22所示，DVS檢測前後X-射線粉末繞射對比譜圖如圖23所示。
表9.式II化合物氫溴酸鹽I晶型的特徵峰
| 序號 | 2-Theta | d(A) | I% |
| 峰1 | 8.128 | 10.86905 | 68.5 |
| 峰2 | 11.918 | 7.41964 | 7.5 |
| 峰3 | 12.579 | 7.03116 | 19.0 |
| 峰4 | 16.414 | 5.39626 | 54.1 |
| 峰5 | 17.075 | 5.18879 | 15.6 |
| 峰6 | 17.780 | 4.98456 | 39.3 |
| 峰7 | 18.750 | 4.72892 | 7.8 |
| 峰8 | 19.675 | 4.50851 | 9.9 |
| 峰9 | 20.733 | 4.28082 | 27.1 |
| 峰10 | 21.262 | 4.17552 | 100.0 |
| 峰11 | 23.113 | 3.84512 | 36.8 |
| 峰12 | 23.906 | 3.71929 | 15.0 |
| 峰13 | 24.391 | 3.64645 | 67.5 |
| 峰14 | 26.550 | 3.35455 | 14.5 |
| 峰15 | 28.445 | 3.13522 | 29.4 |
| 峰16 | 28.930 | 3.08378 | 26.0 |
| 峰17 | 29.547 | 3.02077 | 55.8 |
| 峰18 | 30.958 | 2.88630 | 27.7 |
| 峰19 | 32.236 | 2.77471 | 19.3 |
| 峰20 | 33.382 | 2.68204 | 1.4 |
| 峰21 | 38.670 | 2.32653 | 2.4 |
| 峰22 | 39.640 | 2.27183 | 3.3 |
| 峰23 | 40.830 | 2.20832 | 12.6 |
| 峰24 | 42.064 | 2.14635 | 5.4 |
| 峰25 | 43.342 | 2.08597 | 5.2 |
| 峰26 | 46.824 | 1.93865 | 4.0 |
| 峰27 | 48.190 | 1.88683 | 6.2 |
| 峰28 | 48.983 | 1.85811 | 4.1 |
| 峰29 | 50.746 | 1.79762 | 9.3 |
實施例20：式II化合物氫溴酸鹽I晶型的製備
稱量100mg式II化合物，加入5ml甲基叔丁基醚，500μl氫溴酸與乙醇混合溶液（體積比1:50），放置25℃條件下600rpm攪拌3天，抽濾，40℃條件下烘乾1h，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為式II化合物氫溴酸鹽I晶型。
實施例21：式II化合物氫溴酸鹽I晶型的製備
稱量100mg式II化合物，加入5ml甲基叔丁基醚，40μl氫溴酸與乙醇混合溶液（體積比1:1），放置25℃條件下600rpm攪拌3天，抽濾，40℃條件下烘乾1h，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為式II化合物氫溴酸鹽I晶型。
實施例22、式II化合物氫溴酸鹽I晶型的製備
稱量100mg式II化合物，加入15ml甲基叔丁基醚，1000μl氫溴酸與乙醇混合溶液（體積比1:99），放置25℃條件下600rpm攪拌過夜，抽濾，40℃條件下烘乾1h，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為式II化合物氫溴酸鹽I晶型。
實施例23、式II化合物氫溴酸鹽I晶型的製備
稱量100mg式II化合物，加入5ml甲基叔丁基醚，1000μl氫溴酸與乙醇混合溶液（體積比1:99），放置25℃條件下600rpm攪拌過夜，抽濾，40℃條件下烘乾1h，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為式II化合物氫溴酸鹽I晶型。
實施例24、式II化合物鹽酸鹽α晶型的製備
稱量100mg式II化合物，加入5ml甲基叔丁基醚與15.6µl濃鹽酸，50℃條件攪拌2d，40℃烘乾1h，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物定義為式II化合物鹽酸鹽α晶型，XRPD譜圖如圖24所示。DSC譜圖如圖25所示，第一吸熱峰峰值192.13℃；TGA譜圖如圖26所示。
DVS表徵：樣品在25℃的條件下，在20.0%RH-80.0%RH之間，隨著濕度的增加吸水量也在增加，重量變化為0.549%，引濕增重小於2%但不小於0.2%，該樣品略有引濕性。在正常儲存條件（即25℃濕度60%），吸水約為0.463%；在加速試驗條件（即濕度70%），吸水約為0.574%；在極端條件（即濕度90%），吸水約為1.040%。
在0%-95%的濕度變化過程中，該樣品的解吸附過程與吸附過程基本重合；DVS前後X-射線粉末繞射對比圖顯示DVS前後晶型未發生轉變。DVS譜圖如圖27所示，DVS檢測前後X-射線粉末繞射對比譜圖如圖28所示。
表10.式II化合物鹽酸鹽α晶型的特徵峰
| 序號 | 2-Theta | d(A) | I% |
| 峰1 | 7.931 | 11.13829 | 53.4 |
| 峰2 | 10.115 | 8.73832 | 19.9 |
| 峰3 | 12.166 | 7.26910 | 15.4 |
| 峰4 | 13.920 | 6.35673 | 24.2 |
| 峰5 | 15.224 | 5.81523 | 33.9 |
| 峰6 | 16.041 | 5.52078 | 13.9 |
| 峰7 | 16.315 | 5.42854 | 12.6 |
| 峰8 | 16.748 | 5.28930 | 12.2 |
| 峰9 | 17.425 | 5.08526 | 21.3 |
| 峰10 | 18.309 | 4.84177 | 64.7 |
| 峰11 | 19.624 | 4.52003 | 15.9 |
| 峰12 | 20.235 | 4.38496 | 19.6 |
| 峰13 | 21.491 | 4.13138 | 36.6 |
| 峰14 | 22.340 | 3.97642 | 67.3 |
| 峰15 | 23.359 | 3.80507 | 65.0 |
| 峰16 | 23.905 | 3.71950 | 48.0 |
| 峰17 | 24.570 | 3.62032 | 100.0 |
| 峰18 | 25.320 | 3.51464 | 20.1 |
| 峰19 | 25.811 | 3.44896 | 13.9 |
| 峰20 | 26.096 | 3.41194 | 10.5 |
| 峰21 | 27.624 | 3.22652 | 24.8 |
| 峰22 | 28.213 | 3.16057 | 24.6 |
| 峰23 | 29.190 | 3.05697 | 5.1 |
| 峰24 | 29.760 | 2.99971 | 2.4 |
| 峰25 | 31.266 | 2.85855 | 10.1 |
| 峰26 | 31.795 | 2.81217 | 5.5 |
| 峰27 | 32.324 | 2.76732 | 8.1 |
| 峰28 | 35.906 | 2.49902 | 3.7 |
| 峰29 | 37.291 | 2.40939 | 8.3 |
實施例25、式II化合物鹽酸鹽β晶型的製備
稱量100mg式II化合物，加入5ml甲基叔丁基醚與0.6ml乙醇鹽酸溶液（0.1ml濃鹽酸，加入9.9ml乙醇，搖勻），25℃攪拌1h，在50℃條件攪拌2d，抽濾，40℃烘乾2h，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物定義為式II化合物鹽酸鹽β晶型，XRPD譜圖如圖29所示。DSC譜圖如圖30所示，第一吸熱峰峰值194.04℃；TGA譜圖如圖31所示。
DVS表徵：樣品在25℃的條件下，在20.0%RH-80.0%RH之間，隨著濕度的增加吸水量也在增加，重量變化為1.235%，引濕增重小於2%但不小於0.2%，該樣品略有引濕性。在正常儲存條件（即25℃濕度60%），吸水約為1.755%；在加速試驗條件（即濕度70%），吸水約為1.954%；在極端條件（即濕度90%），吸水約為2.534%。
在0%-95%的濕度變化過程中，該樣品的單次解吸附過程與吸附過程基本重合，第一次與第二次循環解吸附過程與吸附過程不能重合；DVS前後X-射線粉末繞射對比圖顯示DVS前後晶型發生轉變。DVS譜圖如圖32所示，DVS檢測前後X-射線粉末繞射對比譜圖如圖33所示。
表11.式II化合物鹽酸鹽β晶型的特徵峰
| 序號 | 2-Theta | d(A) | I% |
| 峰1 | 5.386 | 16.39621 | 39.0 |
| 峰2 | 8.191 | 10.78576 | 77.6 |
| 峰3 | 10.818 | 8.17156 | 29.1 |
| 峰4 | 12.688 | 6.97098 | 42.8 |
| 峰5 | 13.980 | 6.32982 | 20.9 |
| 峰6 | 14.915 | 5.93499 | 26.6 |
| 峰7 | 16.607 | 5.33388 | 19.7 |
| 峰8 | 18.076 | 4.90345 | 12.8 |
| 峰9 | 19.056 | 4.65352 | 12.9 |
| 峰10 | 20.036 | 4.42814 | 20.8 |
| 峰11 | 21.372 | 4.15427 | 100.0 |
| 峰12 | 22.040 | 4.02986 | 35.2 |
| 峰13 | 23.465 | 3.78826 | 25.0 |
| 峰14 | 24.355 | 3.65171 | 28.5 |
| 峰15 | 25.869 | 3.44132 | 36.7 |
| 峰16 | 26.582 | 3.35068 | 21.8 |
| 峰17 | 27.383 | 3.25440 | 12.0 |
| 峰18 | 29.253 | 3.05045 | 29.5 |
| 峰19 | 29.832 | 2.99256 | 39.9 |
| 峰20 | 30.946 | 2.88740 | 22.9 |
| 峰21 | 31.480 | 2.83959 | 41.4 |
| 峰22 | 32.504 | 2.75242 | 7.6 |
| 峰23 | 33.439 | 2.67755 | 8.5 |
實施例26、式II化合物鹽酸鹽γ晶型的製備
少量式II化合物鹽酸鹽β晶型放置於DVS儀器中，按照DVS參數dm/dt=0.002，50-95-0-95-50%，Max360min，25℃，最終樣品經X-射線粉末繞射檢測，該產物定義為式II化合物鹽酸鹽γ晶型，XRPD譜圖如圖34所示。
表12.式II化合物鹽酸鹽γ晶型的特徵峰
| 序號 | 2-Theta | d(A) | I% |
| 峰1 | 8.114 | 10.88737 | 89.0 |
| 峰2 | 11.997 | 7.37097 | 42.5 |
| 峰3 | 12.640 | 6.99748 | 77.7 |
| 峰4 | 13.772 | 6.42501 | 45.7 |
| 峰5 | 16.478 | 5.37549 | 25.8 |
| 峰6 | 17.897 | 4.95221 | 45.6 |
| 峰7 | 19.671 | 4.50933 | 9.7 |
| 峰8 | 20.337 | 4.36327 | 52.8 |
| 峰9 | 21.422 | 4.14464 | 79.1 |
| 峰10 | 22.156 | 4.00903 | 62.3 |
| 峰11 | 23.228 | 3.82632 | 79.1 |
| 峰12 | 24.472 | 3.63450 | 100.0 |
| 峰13 | 25.882 | 3.43968 | 26.9 |
| 峰14 | 27.567 | 3.23307 | 27.4 |
| 峰15 | 28.277 | 3.15351 | 14.1 |
| 峰16 | 29.830 | 2.99281 | 38.1 |
| 峰17 | 31.160 | 2.86797 | 15.9 |
| 峰18 | 32.269 | 2.77189 | 17.0 |
| 峰19 | 33.334 | 2.68576 | 13.6 |
實施例27、式II化合物乙酸鹽晶型的製備
稱量20mg式II化合物，加入1ml水，加入摩爾比1:1乙醇酸溶液（精密移取0.1ml醋酸，加入9.9ml乙醇，搖勻），放於50℃條件下攪拌過夜，抽濾，40℃條件下烘乾1h，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物定義為式II化合物乙酸鹽晶型，XRPD譜圖如圖35所示。DSC譜圖如圖36所示，第一吸熱峰峰值206.96℃，第一放熱峰峰值213.49℃，第二吸熱峰峰值246.30℃。
表13.式II化合物乙酸鹽晶型的特徵峰
| 序號 | 2-Theta | d(A) | I% |
| 峰1 | 11.651 | 7.58948 | 96.9 |
| 峰2 | 12.495 | 7.07863 | 38.2 |
| 峰3 | 14.323 | 6.17872 | 29.8 |
| 峰4 | 15.121 | 5.85472 | 28.9 |
| 峰5 | 15.636 | 5.66274 | 100.0 |
| 峰6 | 15.965 | 5.54704 | 66.5 |
| 峰7 | 18.075 | 4.90394 | 58.9 |
| 峰8 | 19.247 | 4.60782 | 20.4 |
| 峰9 | 19.903 | 4.45730 | 25.1 |
| 峰10 | 20.935 | 4.23993 | 38.5 |
| 峰11 | 22.107 | 4.01768 | 29.1 |
| 峰12 | 22.998 | 3.86402 | 47.4 |
| 峰13 | 23.842 | 3.72910 | 52.3 |
| 峰14 | 24.733 | 3.59676 | 59.9 |
| 峰15 | 25.530 | 3.48623 | 35.2 |
| 峰16 | 26.843 | 3.31862 | 11.7 |
| 峰17 | 28.719 | 3.10600 | 12.9 |
| 峰18 | 29.750 | 3.00061 | 6.1 |
| 峰19 | 30.829 | 2.89805 | 18.2 |
| 峰20 | 32.142 | 2.78260 | 14.6 |
| 峰21 | 35.143 | 2.55155 | 3.6 |
| 峰22 | 39.973 | 2.25369 | 2.6 |
實施例28、式II化合物鹽酸鹽α晶型、氫溴酸鹽I晶型影響因素穩定性研究
式II化合物鹽酸鹽α晶型、氫溴酸鹽I晶型敞口平攤放置，分別考察在光照(4500Lux)、高溫(40℃、60℃)、高濕(RH 75%、RH 92.5%)條件下樣品的穩定性，取樣考察期為30天。
表14.影響因素穩定性數據
| 條件 | 時間(天) | 式II化合物鹽酸鹽α晶型 | ||||
| 色澤、性狀 | 主峰純度% | 手性純度% | 氯離子含量% | 晶型 | ||
| 起始 | 0 | 白色固體 | 96.925 | 99.14 | 5.75 | α晶型 |
| 40℃ | 7 | 白色固體 | 96.915 | 99.131 | / | 未轉變 |
| 14 | 白色固體 | 96.921 | 99.115 | / | 未轉變 | |
| 30 | 白色固體 | 96.824 | 99.207 | 5.75 | 未轉變 | |
| 60℃ | 7 | 白色固體 | 96.884 | 99.136 | / | 未轉變 |
| 14 | 白色固體 | 96.907 | 99.106 | / | 未轉變 | |
| 30 | 白色固體 | 96.814 | 99.232 | 5.65 | 未轉變 | |
| 75% RH | 7 | 白色固體 | 96.916 | 99.138 | / | 未轉變 |
| 14 | 白色固體 | 96.908 | 99.130 | / | 未轉變 | |
| 30 | 白色固體 | 96.903 | 99.220 | 5.68 | 未轉變 | |
| 92.5% RH | 7 | 白色固體 | 96.912 | 99.132 | / | 未轉變 |
| 14 | 白色固體 | 96.908 | 99.111 | / | 未轉變 | |
| 30 | 白色固體 | 96.880 | 99.211 | 5.67 | 未轉變 | |
| 4500 Lux | 7 | 白色固體 | 96.911 | 99.137 | / | 未轉變 |
| 14 | 白色固體 | 96.911 | 99.139 | / | 未轉變 | |
| 30 | 白色固體 | 96.810 | 99.216 | 5.71 | 未轉變 | |
| 條件 | 時間(天) | 式II化合物氫溴酸鹽I晶型 | ||||
| 色澤、性狀 | 主峰純度% | 手性純度% | 溴離子含量% | 晶型 | ||
| 起始 | 0 | 白色固體 | 97.689 | 99.298 | 11.75 | I晶型 |
| 40℃ | 7 | 白色固體 | 97.716 | 99.293 | / | 未轉變 |
| 14 | 白色固體 | 97.727 | 99.165 | / | 未轉變 | |
| 30 | 白色固體 | 97.644 | 99.251 | 11.73 | 未轉變 | |
| 60℃ | 7 | 白色固體 | 97.645 | 99.299 | / | 未轉變 |
| 14 | 白色固體 | 97.671 | 99.187 | / | 未轉變 | |
| 30 | 白色固體 | 97.630 | 99.263 | 11.50 | 未轉變 | |
| 75% RH | 7 | 白色固體 | 97.687 | 99.293 | / | 未轉變 |
| 14 | 白色固體 | 97.705 | 99.179 | / | 未轉變 | |
| 30 | 白色固體 | 97.676 | 99.274 | 11.73 | 未轉變 | |
| 92.5% RH | 7 | 白色固體 | 97.706 | 99.294 | / | 未轉變 |
| 14 | 白色固體 | 97.701 | 99.175 | / | 未轉變 | |
| 30 | 白色固體 | 97.653 | 99.268 | 11.55 | 未轉變 | |
| 4500 Lux | 7 | 白色固體 | 97.683 | 99.297 | / | 未轉變 |
| 14 | 白色固體 | 97.660 | 99.152 | / | 未轉變 | |
| 30 | 白色固體 | 97.626 | 99.243 | 11.18 | 未轉變 |
結論：影響因素實驗表明：在光照、高溫40℃和60℃、高濕75%和92.5%條件下，式II化合物鹽酸鹽α晶型、氫溴酸鹽I晶型具有較好的物理、化學穩定性。
實施例29、式II化合物鹽酸鹽α晶型、氫溴酸鹽I晶型長期/加速穩定性研究
將式II化合物鹽酸鹽α晶型，分別放置25℃、60%RH和40℃、75%RH條件考察其穩定性。
表15.式II化合物鹽酸鹽α晶型長期/加速穩定性數據
| 條件 | 時間 | 式II化合物鹽酸鹽α晶型 | ||||
| 色澤、性狀 | 主峰純度% | 手性純度% | 氯離子含量% | 晶型 | ||
| 起始 | 0 | 白色固體 | 96.925 | 99.14 | 5.75 | α晶型 |
| 25℃，60%RH | 7天 | 白色固體 | 96.915 | 99.131 | / | 未轉變 |
| 14天 | 白色固體 | 96.831 | 99.111 | / | 未轉變 | |
| 1個月 | 白色固體 | 96.906 | 99.225 | 5.75 | 未轉變 | |
| 2個月 | 白色固體 | 96.883 | 99.332 | 5.74 | 未轉變 | |
| 3個月 | 白色固體 | 96.749 | 99.239 | / | 未轉變 | |
| 6個月 | 白色固體 | 96.170 | 99.187 | 5.85 | 未轉變 | |
| 40℃，75%RH | 7天 | 白色固體 | 96.906 | 99.137 | / | 未轉變 |
| 14天 | 白色固體 | 96.902 | 99.104 | / | 未轉變 | |
| 1個月 | 白色固體 | 96.846 | 99.206 | 5.44 | 未轉變 | |
| 2個月 | 白色固體 | 96.780 | 99.292 | 5.86 | 未轉變 | |
| 3個月 | 白色固體 | 96.664 | 99.149 | / | 未轉變 | |
| 6個月 | 白色固體 | 95.990 | 98.972 | 5.98 | 未轉變 |
長期/加速穩定性實驗顯示：式II化合物鹽酸鹽α晶型長期加速穩定性條件下放置6個月的物理、化學穩定性好。
將式II化合物氫溴酸鹽I晶型，分別放置25℃、60%RH和40℃、75%RH條件考察其穩定性。
表16.式II化合物氫溴酸鹽I晶型長期/加速穩定性數據
| 條件 | 時間 | 式II化合物氫溴酸鹽I晶型 | ||||
| 色澤、性狀 | 主峰純度% | 手性純度% | 溴離子含量% | 晶型 | ||
| 起始 | 0 | 白色固體 | 97.689 | 99.298 | 11.75 | I晶型 |
| 25℃，60%RH | 7天 | 白色固體 | 97.689 | 99.297 | / | 未轉變 |
| 14天 | 白色固體 | 97.697 | 99.198 | / | 未轉變 | |
| 1個月 | 白色固體 | 97.649 | 99.255 | 11.20 | 未轉變 | |
| 2個月 | 白色固體 | 97.661 | 99.363 | 11.05 | 未轉變 | |
| 3個月 | 白色固體 | 97.552 | 99.283 | / | 未轉變 | |
| 6個月 | 白色固體 | 96.981 | 99.228 | 11.82 | 未轉變 | |
| 40℃，75%RH | 7天 | 白色固體 | 97.661 | 99.295 | / | 未轉變 |
| 14天 | 白色固體 | 97.660 | 99.174 | / | 未轉變 | |
| 1個月 | 白色固體 | 97.558 | 99.262 | 11.49 | 未轉變 | |
| 2個月 | 白色固體 | 97.561 | 99.328 | 10.93 | 未轉變 | |
| 3個月 | 白色固體 | 97.259 | 99.275 | / | 未轉變 | |
| 6個月 | 白色固體 | 96.412 | 99.199 | 11.91 | 未轉變 |
長期/加速穩定性實驗顯示：式II化合物氫溴酸鹽I晶型長期加速穩定性條件下放置6個月的物理、化學穩定性好。
無
圖1為式II化合物無定型物的XRPD圖。
圖2為式II化合物苯甲酸鹽無定型物的XRPD圖。
圖3為式II化合物苯甲酸鹽晶型的XRPD圖。
圖4為式II化合物苯甲酸鹽晶型的DSC譜圖。
圖5為式II化合物草酸鹽無定型物的XRPD圖。
圖6為式II化合物草酸鹽晶型的XRPD圖。
圖7為式II化合物甲磺酸鹽無定型物的XRPD圖。
圖8為式II化合物馬來酸鹽B晶型的XRPD圖。
圖9為式II化合物馬來酸鹽B晶型的DSC譜圖。
圖10為式II化合物馬來酸鹽B晶型的TGA譜圖。
圖11為式II化合物馬來酸鹽B晶型的DVS吸濕譜圖。
圖12為式II化合物馬來酸鹽B晶型的DVS檢測前後XRPD對比圖。
圖13為式II化合物馬來酸鹽C晶型的XRPD圖。
圖14為式II化合物馬來酸鹽C晶型的DSC譜圖。
圖15為式II化合物馬來酸鹽C晶型的TGA譜圖。
圖16為式II化合物馬來酸鹽D晶型的XRPD圖。
圖17為式II化合物馬來酸鹽D晶型的DSC譜圖。
圖18為式II化合物馬來酸鹽D晶型的TGA譜圖。
圖19為式II化合物氫溴酸鹽I晶型的XRPD圖。
圖20為式II化合物氫溴酸鹽I晶型的DSC譜圖。
圖21為式II化合物氫溴酸鹽I晶型的TGA譜圖。
圖22為式II化合物氫溴酸鹽I晶型的DVS吸濕譜圖。
圖23為式II化合物氫溴酸鹽I晶型的DVS檢測前後XRPD對比圖。
圖24為式II化合物鹽酸鹽α晶型的XRPD圖。
圖25為式II化合物鹽酸鹽α晶型的DSC譜圖。
圖26為式II化合物鹽酸鹽α晶型的TGA譜圖。
圖27為式II化合物鹽酸鹽α晶型的DVS吸濕譜圖。
圖28為式II化合物鹽酸鹽α晶型的DVS檢測前後XRPD對比圖。
圖29為式II化合物鹽酸鹽β晶型的XRPD圖。
圖30為式II化合物鹽酸鹽β晶型的DSC譜圖。
圖31為式II化合物鹽酸鹽β晶型的TGA譜圖。
圖32為式II化合物鹽酸鹽β晶型的DVS吸濕譜圖。
圖33為式II化合物鹽酸鹽β晶型的DVS檢測前後XRPD對比圖。
圖34為式II化合物鹽酸鹽γ晶型的XRPD圖。
圖35為式II化合物乙酸鹽晶型的XRPD圖。
圖36為式II化合物乙酸鹽晶型的DSC譜圖。
Claims (27)
- 一種如式II化合物的酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物，所述酸加成鹽為有機酸加成鹽或無機酸加成鹽，。 式II
- 如請求項1所述之式II化合物的酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物，所述有機酸加成鹽選自苯甲酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽或乙酸鹽，所述無機酸加成鹽選自氫溴酸鹽或鹽酸鹽。
- 如請求項2所述之式II化合物的酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物，其中所述苯甲酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽為無定型物。
- 如請求項2所述之式II化合物的酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物，所述苯甲酸鹽為晶型，其X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為5.305、7.411處有特徵峰。
- 如請求項2所述之式II化合物的酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物，所述草酸鹽為晶型，其X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為14.378、18.463、21.670處有特徵峰。
- 如請求項2所述之式II化合物的酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物，所述馬來酸鹽為B晶型，其X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為7.624、9.659、13.815、15.844、17.391處有特徵峰。
- 如請求項2所述之式II化合物的酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物，所述馬來酸鹽為C晶型，其X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為7.325、8.635、9.809、13.649、16.133、16.765、18.346處有特徵峰。
- 如請求項2所述之式II化合物的酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物，所述馬來酸鹽為D晶型，其X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為4.486、7.288、9.067、10.001、13.914、18.229、18.940處有特徵峰。
- 如請求項2所述之式II化合物的酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物，所述氫溴酸鹽為I晶型，其X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為8.128、12.579、16.414、17.075、17.780、20.733處有特徵峰。
- 如請求項2所述之式II化合物的酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物，所述氫溴酸鹽為I晶型，其X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為8.128、12.579、16.414、17.075、17.780、19.675、20.733、21.262、23.113、23.906、24.391、26.550、28.445、28.930、29.547處有特徵峰。
- 如請求項2所述之式II化合物的酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物，所述氫溴酸鹽為I晶型，其X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為8.128、11.918、12.579、16.414、17.075、17.780、18.750、19.675、20.733、21.262、23.113、23.906、24.391、26.550、28.445、28.930、29.547、30.958、32.236、33.382、38.670、39.640、40.830 、42.064、43.342、46.824、48.190、48.983、50.746處有特徵峰。
- 如請求項2所述之式II化合物的酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物，所述鹽酸鹽為α晶型，其X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為7.931、10.115、13.920、15.224、17.425、18.309處有特徵峰。
- 如請求項2所述之式II化合物的酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物，所述鹽酸鹽為β晶型，其X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為5.386、8.191、12.688、16.607、20.036處有特徵峰。
- 如請求項2所述之式II化合物的酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物，所述鹽酸鹽為γ晶型，其X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為8.114、11.997、12.640、13.772、16.478、17.897、20.337處有特徵峰。
- 如請求項2所述之式II化合物的酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物，所述乙酸鹽為晶型，其X-射線粉末繞射圖譜，在繞射角2θ為11.651、12.495、15.636、15.965、18.075、20.935處有特徵峰。
- 如請求項4-15中任一項所述之式II化合物的酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物，其中晶型的2θ值誤差範圍為±0.2。
- 一種如請求項9-11中任一項所述之式II化合物的氫溴酸鹽I晶型的製備方法，其包括式II化合物在適量溶劑中與氫溴酸反應，析出晶體的步驟，所述溶劑選自烴類溶劑、醚類溶劑、醇類溶劑、酯類溶劑、酮類溶劑、腈類溶劑、鹵代烴類溶劑、含氮溶劑、水或二甲基亞碸的一種或者多種， 所述烴類溶劑包括但不限於正丁烷、正戊烷、正己烷或正庚烷； 所述醚類溶劑包括但不限於四氫呋喃、乙醚、丙二醇甲醚、甲基叔丁基醚、異丙醚或1,4-二氧六環； 所述醇類溶劑包括但不限於甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異戊醇或三氟乙醇； 所述酯類溶劑包括但不限於乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯； 所述酮類溶劑包括但不限於丙酮、苯乙酮、4-甲基-2-戊酮； 所述腈類溶劑包括但不限於乙腈或丙腈； 所述鹵代烴類溶劑包括但不限於氯甲烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳； 所述含氮溶劑包括但不限於硝基甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺。
- 如請求項17所述之製備方法，所述溶劑為甲基叔丁基醚和乙醇。
- 一種藥物組合物，其含有如請求項1-16中任一項所述之酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物，還包含一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
- 一種藥物組合物，其含有如式II化合物的無定型物，還包含一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑，。 式II
- 一種藥物組合物，其含有如請求項9-11中任一項所述之氫溴酸鹽I晶型，還包含一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
- 一種藥物組合物，其是由如請求項1-16中任一項所述之式II化合物的酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物，與一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑製備得到的。
- 一種藥物組合物，其是由如式II化合物的無定型物與一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑製備得到的，。 式II
- 一種藥物組合物，其是由如請求項9-11中任一項所述之氫溴酸鹽I晶型與一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑製備得到的。
- 一種製備藥物組合物的方法，包括使如請求項1-16中任一項所述之式II化合物的酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物，與至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合。
- 一種製備藥物組合物的方法，其包括使如式II化合物的無定型物與至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合，。 式II
- 一種如請求項1-16中任一項所述之式II化合物的酸加成鹽或者酸加成鹽的藥學上可接受的溶劑化物或如請求項19-24中任一項所述之藥物組合物在製備用於治療RORγ介導的疾病或病症的藥物中的用途。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911049930.5 | 2019-10-31 | ||
| CN201911049930 | 2019-10-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202118751A true TW202118751A (zh) | 2021-05-16 |
Family
ID=75714860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW109137921A TW202118751A (zh) | 2019-10-31 | 2020-10-30 | RORγ調節劑的酸加成鹽 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220411380A1 (zh) |
| EP (1) | EP4053109A4 (zh) |
| JP (1) | JP2023500291A (zh) |
| KR (1) | KR20220093340A (zh) |
| CN (1) | CN114502535B (zh) |
| AU (1) | AU2020377114A1 (zh) |
| BR (1) | BR112022008293A2 (zh) |
| CA (1) | CA3156332A1 (zh) |
| MX (1) | MX2022005260A (zh) |
| TW (1) | TW202118751A (zh) |
| WO (1) | WO2021083311A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023232870A1 (en) | 2022-05-31 | 2023-12-07 | Immunic Ag | Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU775625B2 (en) * | 1999-08-27 | 2004-08-05 | Sugen, Inc. | Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors |
| US7951829B2 (en) * | 2006-05-03 | 2011-05-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzimidazole modulators of VR1 |
| US9096531B2 (en) * | 2010-05-24 | 2015-08-04 | Toa Eiyo Ltd. | Fused imidazole derivative |
| WO2012027965A1 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
| WO2013029338A1 (en) | 2011-09-01 | 2013-03-07 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
| KR101742954B1 (ko) * | 2012-05-31 | 2017-06-02 | 페넥스 파마슈티컬스 아게 | 고아 핵 수용체 ror[감마]의 조절제로서의 카복사미드 또는 설폰아미드가 치환된 티아졸 및 관련된 유도체 |
| PT2909192T (pt) * | 2012-10-16 | 2017-08-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Moduladores de ror-gama-t quinolinilo ligados por metileno |
| CN105829316B (zh) * | 2013-12-19 | 2019-01-08 | 默克专利股份公司 | 作为RORγ抑制剂的四氢-四唑并[1，5-a]吡嗪 |
| PT3131902T (pt) | 2014-04-14 | 2019-09-17 | Boehringer Ingelheim Int | Compostos como moduladores de ror gama |
| US9771374B2 (en) * | 2014-07-25 | 2017-09-26 | Innov17 Llc | Benzimidazole retinoic acid receptor-related orphan receptor modulators and uses thereof |
| TW202220968A (zh) * | 2016-01-29 | 2022-06-01 | 美商維它藥物有限責任公司 | ＲＯＲ－γ調節劑 |
| CN109485595B (zh) * | 2017-09-12 | 2022-05-27 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 亲水性基团取代的吲哚甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| PL3781161T3 (pl) * | 2018-05-03 | 2023-10-09 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. | Pochodne benzimidazolu jako modulatory receptora sierocego gamma związanego z retinoidami (rory) oraz ich zastosowania farmaceutyczne |
-
2020
- 2020-10-30 KR KR1020227018288A patent/KR20220093340A/ko active Search and Examination
- 2020-10-30 EP EP20881503.5A patent/EP4053109A4/en active Pending
- 2020-10-30 WO PCT/CN2020/125125 patent/WO2021083311A1/zh unknown
- 2020-10-30 US US17/755,292 patent/US20220411380A1/en active Pending
- 2020-10-30 JP JP2022525442A patent/JP2023500291A/ja active Pending
- 2020-10-30 CN CN202080069974.9A patent/CN114502535B/zh active Active
- 2020-10-30 MX MX2022005260A patent/MX2022005260A/es unknown
- 2020-10-30 BR BR112022008293A patent/BR112022008293A2/pt unknown
- 2020-10-30 TW TW109137921A patent/TW202118751A/zh unknown
- 2020-10-30 AU AU2020377114A patent/AU2020377114A1/en active Pending
- 2020-10-30 CA CA3156332A patent/CA3156332A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4053109A1 (en) | 2022-09-07 |
| WO2021083311A1 (zh) | 2021-05-06 |
| AU2020377114A1 (en) | 2022-06-16 |
| BR112022008293A2 (pt) | 2022-07-26 |
| EP4053109A4 (en) | 2022-12-21 |
| KR20220093340A (ko) | 2022-07-05 |
| JP2023500291A (ja) | 2023-01-05 |
| MX2022005260A (es) | 2022-06-09 |
| CN114502535A (zh) | 2022-05-13 |
| US20220411380A1 (en) | 2022-12-29 |
| CA3156332A1 (en) | 2021-05-06 |
| CN114502535B (zh) | 2024-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6913274B2 (ja) | Ｂｔｋキナーゼ阻害剤の結晶形およびその製造方法 | |
| TW201704237A (zh) | 適用於治療與ｋｉｔ及ｐｄｆｇｒ相關之病症的組合物 | |
| CN114026104B (zh) | Cot调节剂及其使用方法 | |
| CN111032642B (zh) | 激酶抑制剂及制造和使用方法 | |
| BR112013028733B1 (pt) | Derivados de indazol substituiídos ativos como inibidores de quinase | |
| BR112021000973A2 (pt) | composições e processos de sódio de elagolix | |
| WO2019154252A1 (zh) | 取代的烟酰胺类化合物及药物组合物及其用途 | |
| JP2017516800A (ja) | 新規な化合物 | |
| JP2023089169A (ja) | フロイミダゾピリジン化合物の合成方法、フロイミダゾピリジン化合物の結晶形態およびそれらの塩の結晶形態 | |
| WO2021083311A1 (zh) | 一种RORγ调节剂的酸加成盐 | |
| US20220242873A1 (en) | Method for synthesizing furoimidazopyridine compound, polymorphic substance and polymorphic substance of salt | |
| WO2022068860A1 (zh) | 一种吡咯并杂环类衍生物的晶型及其制备方法 | |
| CN112745268B (zh) | 苯并咪唑衍生物的晶型及制备方法 | |
| KR20240019241A (ko) | Setd2 억제제를 사용한 조합 요법 | |
| TW202146381A (zh) | 可用作RORγ調節劑的聯芳基類化合物 | |
| WO2023174300A1 (zh) | Btk抑制剂的晶型及其酸式盐和其酸式盐的晶型 | |
| WO2023124824A1 (zh) | 一种glp-1激动剂的盐及其晶型和在医药上的应用 | |
| TWI809904B (zh) | 一種二甲基取代的噻唑並吡咯酮類化合物的晶型及其製備方法 | |
| RU2787767C2 (ru) | Кристалл производного бензоксазола | |
| WO2020182109A1 (zh) | 氘原子取代的吲哚甲酰胺类衍生物的晶型及其制备方法 | |
| WO2023130878A1 (zh) | 一种glp-1激动剂盐及其晶型及在医药上的应用 | |
| WO2022017446A1 (zh) | Akt抑制剂的单位剂量组合物 | |
| KR20240100424A (ko) | 푸로이미다조피리딘 화합물의 합성 방법, 푸로이미다조피리딘 화합물의 결정 형태, 및 그의 염의 결정 형태 | |
| EA045390B1 (ru) | Способ синтеза фуроимидазопиридинового соединения, кристаллическая форма фуроимидазопиридинового соединения и кристаллическая форма его соли | |
| TW202016092A (zh) | Ｏｔｒ抑制劑的晶型及其製備方法 |