JP2006528978A - β−ラクタマーゼ阻害剤中間体を合成するための方法 - Google Patents

Abstract

構造式Ｉ

［式中、ＸおよびＹは明細書中に定義されたとおりである］
で示される二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドの製法が提供される。該二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドは、β−ラクタマーゼ阻害剤の調製における中間体として有用である。

Description

発明の詳細な説明

発明の分野
本発明は、抗生物質療法において有用なβ−ラクタマーゼ阻害剤の合成において有用な中間体二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドの合成法に関する。

発明の背景
ヒトの疾患治療のために、新たに改良された抗生物質が継続的に求められている。世界保健機関によると、世界中で現在、スタフィロカッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）単離株の９５％以上がペニシリン耐性を有し、６０％までがメチシリン耐性を有している（Breithaupt, H. Nat. Biotechnol. 17(12), 1165-9 (1999)およびその引用文献）。耐性は、院内感染から、肺炎双球菌および結核菌などの市中病原体に広がっている。

ペニシリンおよびセファロスポリンは、最も頻繁かつ世界的に病院で使用されるβ−ラクタム抗生物質である。しかしながら、種々の病原体によるβ−ラクタム抗生物質に対する耐性の発現は、細菌感染の効果的な治療の維持に有害な影響を与えている（Coleman, K. Expert Opin. Invest. Drugs 1995, 4, 693; Sutherland, R. Infection 1995, 23 (4) 191; Bush, K, Cur. Pharm. Design 1999, 5, 839-845）。β−ラクタム抗生物質に対する細菌の耐性発現に関連する最も重大な既知の機構は、クラス−Ａ、クラス−Ｂおよびクラス−Ｃセリンβ−ラクタマーゼの産生である。これらの酵素は、β−ラクタム抗生物質を分解し、その結果、抗菌活性の喪失をもたらす。クラス−Ａ酵素は、ペニシリンを選択的に加水分解し、一方、クラス−Ｃラクタマーゼは、セファロスポリン加水分解に有利な基質としての側面を有する（Bush, K.; Jacoby, G.A.; Medeiros, A.A. Antimicrob. Agents Chemother. 1995, 39, 1211）。今日までに、２５０を越える種々のβ−ラクタマーゼが報告されており（Payne, D.J,: Du, W and Bateson, J.H. Exp. Opin. Invest. Drugs 2000, 247.）、幅広いスペクトルを有する新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤が必要とされている。これらの抗生物質に対する細菌耐性は、これらの酵素を阻害する化合物と組み合わせてβ−ラクタム抗生物質を投与することによって、大いに減少させることができた。したがって、β−ラクタマーゼ阻害剤の新規な調製法を見出すことに対し、継続的な要望がある。

本発明は、β−ラクタマーゼ阻害剤の新規な調製法に対する要望を満たし、また、該製法は利点を有する。

発明の概要
本発明は、二環式ヘテロアリール置換６−アルキリデンペネムの合成に有用な式Ｉ

［式中：
Ｙは（ＣＨ_２）_ｎであり；
ｎは１または２であり；
ＸはＮＲ、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子からなるアルキル、またはアリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）であり；
但し、ＸがＮＲまたはＯである場合、ｎは２である］
で示される中間体二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドの新規な製法を提供する。

アルキルは、１〜６個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖アルキルである。

アリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）は、アリール基で置換された１〜６個の炭素原子からなるアルキル基を意味し、ここに、アリール基は、６〜１２個の炭素原子からなる芳香族炭化水素基として定義され、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニルおよびアセナフテニルからなる群から選択される。アリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）基は、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルエチル、２−フェニルプロピル、４−ニトロベンジル等を包含する。

二環式６−アルキリデン−ペネムは、ベータラクタマーゼ阻害剤として有用である。二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドは、β−ラクタマーゼ阻害性および抗菌性を有し、（５Ｒ，６Ｚ）−６−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル−メチレン）−７−オキソ−４−チアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を包含する二環式ヘテロアリール置換６−アルキリデンペネムの調製における重要な中間体である。

特に、本明細書中に記載されるような二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドの調製における重要な中間体は、所望のエステルの水性塩基加水分解および得られたカルボン酸生成物のカリウム塩としての単離によってエステル異性体混合物から有利に選択的に合成される、二環式ヘテロアリール−２−カルボン酸である。

初期の特許出願では、位置異性体エステル混合物からのクロマトグラフィー分離、適当なエステルのアルコールへの還元、およびアルコールのアルデヒドへの酸化による二環式ヘテロアリール−２−カルボキシアルデヒドの製法が記載されている（２００２年５月１日に出願された米国特許出願番号第６０／３７７０５２号、Ｗｙｅｔｈ Ｃａｓｅ ＡＭ１００８６２Ｌ１を参照のこと）。本明細書に記載される合成は、クロマトグラフィーの必要性を省く。

本発明は、現行の方法の問題を解決し、式Ｉの二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドの製法を提供する。

該開示において、多くの用語を使用し、下記の定義を提供する。

本明細書中で使用する場合、アリールは、６−１２個の炭素原子からなる芳香族炭化水素基をいい、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニルおよびアセナフテニルからなる群から選択される。
本明細書中で使用する場合、Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキルなる語は、５〜６個の炭素原子を有する単環式飽和環をいう。例示的なシクロアルキル環は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを包含する。

本明細書中で使用する場合、本発明の製法によって調製される基本的な化合物の医薬上許容される塩は、乳酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸および同様に既知の許容される酸などの有機および無機酸から誘導される塩である。カルボキシル基が存在する場合、本発明の製法によって調製される化合物の塩は、アルカリ金属（Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ）またはアルカリ土類金属（ＣａまたはＭｇ）などの塩基と形成してもよい。

本明細書中で使用する場合、無機酸は、硫酸、塩酸などを意味する。
本明細書中で使用する場合、「反応させる」なる語は、実施したい化学反応を引き起こすような条件下に、化学反応体を一緒に付すことを示すことが意図される。

本明細書中で使用する場合、「脱離基」なる語は、一般に、アミンなどの求核分子によって容易に置き換わることのできる基をいう。かかる脱離基は、当該分野で周知である。かかる脱離基の例は、限定するものではないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、フッ素、塩素、臭素、１，１’−カルボニルジイミダゾールなどを包含する。

特に、本発明は、式Ｉ

［式中：
Ｙは（ＣＨ_２）_ｎであり；
ｎは１または２であり；
ＸはＮＲ、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子からなるアルキル、またはアリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）であり；
但し、ＸがＮＲまたはＯである場合、ｎは２である］
で示される二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドの製法であって、

ａ．式

［式中、ＸおよびＹは上記のとおりである］
で示されるアミノ酸１をニトロソ化試薬でニトロソ化して式２

［式中、ＸおよびＹは上記のとおりである］
で示されるニトロソ化合物を形成させ；

ｂ．ニトロソ化合物２と脱水剤とを反応させ、無機塩基で中和して式３

［式中、ＸおよびＹは上記のとおりである］
で示されるイリドを形成させ；

ｃ．式３のイリドと式４

［式中、Ｒ_１は、１〜６個の炭素原子からなるアルキルである］
で示されるプロピオール酸エステルとを非プロトン性溶媒中で反応させて、二環式ヘテロアリール−３−カルボン酸エステル５および二環式ヘテロアリール−２−カルボン酸エステル６の混合物

［式中、Ｒ_１、ＸおよびＹは上記のとおりである］
を形成させ；

ｄ．二環式−ヘテロアリール−３−カルボン酸エステル５および二環式ヘテロアリール−２−カルボン酸エステル６の混合物をアルコール溶媒中、加水分解試薬ＭＯＲ_５（式中、Ｒ_５がＨである場合、Ｍはアルカリ金属またはＲ_４Ｎであり、ここに、Ｒ_４は、１〜６個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖アルキルである）と、または水性アルコール溶媒中、加水分解試薬ＭＯＲ_５（式中、Ｍはアルカリ金属であり、Ｒ_５は１〜６個の炭素原子からなるアルキルである）と反応させて、式

［式中、Ｘ、ＹおよびＭは上記のとおりである］
で示される塩７を優先的に形成させ；

ｅ．塩７を単離し；
ｆ．塩７を酸と反応させて、二環式ヘテロアリール−２−カルボン酸８

［式中、ＸおよびＹは上記のとおりである］
を形成させ；

ｇ．二環式ヘテロアリール−２−カルボン酸８またはその塩を酸ハロゲン化物試薬またはカップリング試薬と反応させて、活性化中間体９

［式中、Ｑは、カップリング試薬または酸ハロゲン化物試薬から形成された脱離基であり、ＸおよびＹは上記のとおりである］
を形成させ；

ｈ．活性化中間体９または二環式ヘテロアリールカルボン酸８と式Ｒ_３ＮＨＯＲ_２ １０（式中、Ｒ_２およびＲ_３は独立して、１〜６個の炭素原子からなるアルキルである）の置換ヒドロキシルアミンとを有機塩基または無機塩基の存在下で反応させて、式１１

［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ_２およびＲ_３は上記のとおりである］
で示されるアミドを提供し；

ｉ．アミド１１を還元剤で還元して、式Ｉ

［式中、ＸおよびＹは上記のとおりである］
で示される二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを提供し、次いで、式Ｉのヘテロアリールカルボキサルデヒドを単離する工程を含む製法を提供する。

本発明のさらなる具体例は、式Ｉ

［式中、
Ｙは（ＣＨ_２）_ｎであり；
ｎは１または２であり；
ＸはＮＲ、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子からなるアルキル、またはアリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）であり；
但し、ＸがＮＲまたはＯである場合、ｎは２である］
で示される二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドの製法であって、

ａ．二環式ヘテロアリール−３−カルボン酸エステル５および二環式ヘテロアリール−２−カルボン酸エステル６の混合物

［式中、Ｒ_１は、１〜６個の炭素原子からなるアルキルであり、ＸおよびＹは上記のとおりである］
をアルコール溶媒中、加水分解試薬ＭＯＲ_５（式中、Ｒ_５がＨである場合、Ｍはアルカリ金属またはＲ_４Ｎであり、ここに、Ｒ_４は、１〜６個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖アルキルである）と、または水性アルコール溶媒中、加水分解試薬ＭＯＲ_５（式中、Ｍはアルカリ金属であり、Ｒ_５は１〜６個の炭素原子からなるアルキルである）と反応させて、塩７

［式中、Ｘ、ＹおよびＭは上記のとおりである］
を優先的に形成させ；

ｂ．塩７を単離し；
ｃ．塩７を酸と反応させて、式

［式中、ＸおよびＹは上記のとおりである］
で示される二環式ヘテロアリール−２−カルボン酸８を形成させ；

ｄ．二環式ヘテロアリール−２−カルボン酸８またはその医薬上許容される塩を酸ハロゲン化物試薬またはカップリング試薬と反応させて、式９

［式中、ＸおよびＹは上記のとおりであり、Ｑは、カップリング剤または酸ハロゲン化物試薬から形成された脱離基である］
で示される活性化中間体を形成させ；

ｅ．式９の活性化中間体または二環式ヘテロアリールカルボン酸８と式Ｒ_３ＮＨＯＲ_２ １０（式中、Ｒ_２およびＲ_３は独立して、１〜６個の炭素原子からなるアルキルである）の置換ヒドロキシルアミンとを有機塩基または無機塩基の存在下で反応させて、式１１

［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ_２およびＲ_３は上記のとおりである］
で示されるアミドを提供し；

ｆ．式１１のアミドを還元剤で還元して、式Ｉ

［式中、ＸおよびＹは上記のとおりである］
で示される二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを提供し、次いで、式Ｉの二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを単離する工程を含む製法を提供する。

本発明のさらなる具体例は、式７

［式中：
Ｙは（ＣＨ_２）_ｎであり；
ｎは１または２であり；
ＸはＮＲ、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子からなるアルキル、またはアリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）であり；
Ｍは、アルカリ金属塩であり；
但し、ＸがＮＲまたはＯである場合、ｎは２である］
で示される二環式ヘテロアリール２−カルボン酸塩の製法であって、

ａ．二環式ヘテロアリール−３−カルボン酸エステル５および二環式ヘテロアリール−２−カルボン酸エステル６の混合物

［式中、Ｒ_１は、１〜６個の炭素原子からなるアルキルであり、ＸおよびＹは上記のとおりである］
をアルコール溶媒中、加水分解試薬ＭＯＲ_５（式中、Ｒ_５がＨである場合、Ｍはアルカリ金属またはＲ_４Ｎであり、ここに、Ｒ_４は、１〜６個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖アルキルである）と、または水性アルコール溶媒中、加水分解試薬ＭＯＲ_５（式中、Ｍはアルカリ金属であり、Ｒ_５は１〜６個の炭素原子からなるアルキルである）と反応させて、塩７

［式中、Ｘ、ＹおよびＭは上記のとおりである］
を優先的に形成させ；

ｃ．塩７を単離し；
ｄ．所望により、塩７を酸と反応させて、式

［式中、ＸおよびＹは上記のとおりである］
で示される二環式ヘテロアリール−２−カルボン酸８を形成させてもよく、次いで、二環式ヘテロアリール−２−カルボン酸８を単離してもよい工程を含む製法を提供する。

本発明のさらなる具体例は、式１１

［式中、
Ｙは（ＣＨ_２）_ｎであり；
ｎは１または２であり；
ＸはＮＲ、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子からなるアルキル、またはアリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）であり；
但し、ＸがＮＲまたはＯである場合、ｎは２であり；
Ｒ_２およびＲ_３は、独立して、１〜６個の炭素原子からなるアルキルである］
で示されるアミドを提供する。

アミド１１の好ましい具体例は、Ｘが−ＣＨ_２−である化合物である。
特に、式１１の化合物は、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］−ピラゾール−２−カルボキサミドを包含する。

本発明のさらなる具体例は、付加的に、式７

［式中：
Ｙは（ＣＨ_２）_ｎであり；
ｎは１または２であり；
ＸはＮＲ、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子からなるアルキル、またはアリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）であり；
但し、ＸがＮＲまたはＯである場合、ｎは２であり；
Ｍは、アルカリ金属である］
で示される化合物を提供する。

式７の好ましい具体例は、Ｍがカリウムであって、Ｘが−ＣＨ_２−である化合物である。
特に、式７の化合物は、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ−［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸のカリウム塩を包含する。

本発明のさらなる具体例は：
式

［式中、
ＡおよびＢのうち１つは、水素を示し、他方は、基

を示し；
Ｙは（ＣＨ_２）_ｎであり；
ｎは１または２であり；
ＸはＮＲ、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子からなるアルキル、またはアリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）であり；
但し、ＸがＮＲまたはＯである場合、ｎは２であり；
Ｒ_３は、１〜６個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ_６は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキル、−ＣＨＲ_３ＯＣＯＣ_１−Ｃ_６からなる群から選択されるイン・ビボで加水分解可能なエステル、ベンジルまたはｐ−ニトロベンジル保護基、または医薬上許容される塩、好ましくはアルカリ金属塩である］
で示される二環式ヘテロアリールペネム−２−カルボン酸１６保護酸、医薬上許容される塩または好ましくは、アルカリ金属塩の製法であって、

ａ．式

［式中、ＸおよびＹは上記のとおりである］
で示されるアミノ酸１をニトロソ化試薬でニトロソ化して、式２

［式中、ＸおよびＹは上記のとおりである］
で示されるニトロソ化合物を形成させ；

ｂ．ニトロソ化合物２を脱水剤と反応させ、無機塩基で中和して、式３

［式中、ＸおよびＹは上記のとおりである］
で示されるイリドを形成させ；

ｃ．式３のイリドと式４

［式中、
Ｒ_１は、１〜６個の炭素原子からなるアルキルである］
で示されるプロピオール酸エステルとを非プロトン性溶媒中で反応させて、二環式ヘテロアリール−３−カルボン酸エステル５および二環式ヘテロアリール−２−カルボン酸エステル６の混合物

［式中、Ｒ_１、ＸおよびＹは上記のとおりである］
を形成させ；

ｄ．二環式ヘテロアリール−３−カルボン酸エステル５および二環式−ヘテロアリール−２−カルボン酸エステル６の混合物をアルコール溶媒中、加水分解試薬ＭＯＲ_５（式中、Ｒ_５がＨである場合、Ｍはアルカリ金属またはＲ_４Ｎであり、ここに、Ｒ_４は、１〜６個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖アルキルである）と、または水性アルコール溶媒中、加水分解試薬ＭＯＲ_５（式中、Ｍはアルカリ金属であり、Ｒ_５は１〜６個の炭素原子からなるアルキルである）と反応させて、式

［式中、Ｘ、ＹおよびＭは上記のとおりである］
で示される塩７を優先的に形成させ；

ｅ．塩７を単離し；
ｆ．塩７を無機酸と反応させて、式

で示される二環式ヘテロアリール２−カルボン酸８を形成させ；

ｇ．二環式ヘテロアリール−２−カルボン酸８またはその塩を酸ハロゲン化物試薬またはカップリング試薬と反応させて、式９

［式中、Ｑは、カップリング試薬または酸ハロゲン化物試薬から形成された脱離基であり、ＸおよびＹは上記のとおりである］
で示される活性化中間体を形成させ；

式９の活性化中間体または二環式ヘテロアリール−２−カルボン酸８と式Ｒ_３ＮＨＯＲ_２ １０（式中、Ｒ_２およびＲ_３は独立して、１〜６個の炭素原子からなるアルキルである）で示される置換ヒドロキシルアミンとを有機塩基の存在下で反応させて、式１１

［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ_２およびＲ_３は上記のとおりである］
で示されるアミドを提供し；

ｈ．式１１のアミドを還元剤で還元して、式Ｉ

［式中、ＸおよびＹは上記のとおりである］
で示される二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを提供し；

ｉ．式Ｉの二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを式

［式中、Ｒ_６は保護された酸を有し、ここに、Ｒ_６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキルおよび−ＣＨＲ_３ＯＣＯＣ_１−Ｃ_６からなる群から選択されるイン・ビボで加水分解可能なエステルあるいはさらに、ベンジルまたはｐ−ニトロベンジル保護基である］
で示されるブロモ−ペネム１３と、ルイス酸および弱塩基の存在下で縮合して、式

［式中、Ｘ、ＹおよびＲ_６は上記のとおりである］
で示されるアルドール１４を形成させ；

ｊ．アルドール１４を酸塩化物または無水物、（Ｒ_４）Ｃｌまたは（Ｒ_４）_２Ｏ、あるいはテトラハロメタン、Ｃ（Ｘ_１）_４、およびトリフェニルホスフィンと反応させて、中間体化合物１５

［式中、Ｒ_４は、アルキルＳＯ_２、アリールＳＯ_２、アルキルＣＯまたはアリールＣＯであり；Ｘ_１は、Ｂｒ、ＩまたはＣｌであり；Ｘ、ＹおよびＲ_６は上記のとおりであり；Ｒ_５は、Ｘ_１またはＯＲ_４である］
を形成させ；次いで

ｋ．中間体化合物１５を還元的脱離過程によって、二環式−ヘテロアリール−ペネム−２−カルボン酸１６

［式中、Ｒ_６はＨであり、ＡおよびＢは上記のとおりである］
に変換し、次いで、所望により、式中、Ｒ_６がＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキルまたは−ＣＨＲ_３ＯＣＯＣ_１−Ｃ_６であるエステル、医薬上許容される塩、好ましくはアルカリ金属塩に変換し、次いで、二環式ヘテロアリール−ペネム−２−カルボン酸１６を好ましくはアルカリ金属塩として単離する工程を含む製法を包含する。

本発明は、さらに、式Ｉまたは１６の化合物の製法であって、式１１の化合物を還元して式Ｉの二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを提供し、次いで、式１６の化合物が所望の場合、式Ｉの該二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを式１６の化合物に変換することを含む製法を提供する。式１６の化合物は、ＷＯ０３／０９３２７９に記載の方法において、式Ｉの二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドから調製してもよい。

発明の詳細な記載
スキーム１に記載のように、アミノ酸１（Ｌ、Ｄまたはラセミ体）（式中、Ｘ、Ｙは上記のとおりである）を、亜硝酸ナトリウムを包含するニトロソ化試薬および塩酸の存在下でニトロソ化して、１−ニトロソ−アミノ酸２を得、それをさらに、重炭酸カリウムまたは炭酸カリウム等の無機塩基の水性溶液あるいは炭酸カリウム粉末等の無水無機塩基を用いる反応混合物の中和、およびクロマトグラフィーの必要のないジクロロメタン等の溶媒を用いる所望の生成物の抽出を包含する改良した後処理と共に、記載の方法（Ranganathan, D.; Shakti, B." A Novel Proline Derived Meso-Ionic Synthon" Tetrahedron Letts. 1983: 24 (10); 1067-1070）を用いることによって、限定するものではないが無水トリフルオロ酢酸を包含する脱水剤と反応させて、イリド３を調製する。置換芳香族炭化水素（例えば、クロロベンゼン、メシチレンなど）、置換アミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシドなど）およびエーテル（例えば、１，２−ジエチル、１，２−ジメチルなどのエチレングリコールのエーテルなど）を包含する非プロトン性溶媒中、イリド３とエステル４（式中、Ｒ_１は、１〜６個の炭素原子からなるアルキルであり、好ましくは、Ｒ_１はメチルまたはエチルである）、例えば、プロピオール酸エチルとの、方法（Ranganathan, D.; Shakti, B. "A Novel Proline Derived Meso-Ionic Synthon" Tetrahedron Letts. 1983: 24 (10); 1067-1070)を用いる反応により、二環式−ヘテロアリール−３−カルボン酸エステル５および二環式−ヘテロアリール−２−カルボン酸エステル６（式中、Ｒ_１、ＸおよびＹは上記のとおりである）の混合物を提供する。好ましい反応温度は、約１００−１６５℃である。好ましい溶媒は、エチレングリコールのエーテル（ジエチル、ジメチルなど）、置換アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）および置換芳香族炭化水素、例えば、クロロベンゼンであり、ここに、エステル 二環式−ヘテロアリール−３−カルボン酸エステル５および二環式−ヘテロアリール−２−カルボン酸エステル６の混合物は、約１．５：１〜約３：１の比率で形成され、所望の二環式−ヘテロアリール−２−カルボン酸エステルが優勢である。特に好ましい溶媒は、ジエチルエチレングリコール（１，２−ジエトキシエタン，ＤＥＥ）またはクロロベンゼンを包含し、ここに、該反応は、約１２０−１２５℃の反応温度にて約８−１２時間で完了し、ポリマー原料由来の混入もほとんどなく、二環式−ヘテロアリール−２−カルボン酸エステル６および二環式−ヘテロアリール−３−カルボン酸エステル５の混合物を所望の二環式−ヘテロアリール−２−カルボン酸エステル６に有利な約１．５：１〜約２．５：１の比率で提供する。

二環式−ヘテロアリール−２−カルボン酸エステル６および二環式−ヘテロアリール−３−カルボン酸エステル５の混合物において、適当な溶媒、好ましくはアルコール溶媒中、最も好ましくはエチルアルコール中、加水分解試薬ＭＯＲ_５（ここに、Ｒ_５はＨであり、Ｍは、リチウム、ナトリウムおよびカリウムからなる群から選択されるアルカリ金属塩であるか、または所望により、ＭはＲ_４Ｎである）と反応させることによって、二環式−ヘテロアリール−２−カルボン酸エステル６を二環式−ヘテロアリール−３−カルボン酸エステル５よりも選択的に加水分解して、二環式−ヘテロアリール−２−カルボン酸７（特に、ここに、Ｍはアルカリ金属塩、好ましくは、ナトリウムまたはカリウムである）を提供する。

加水分解試薬ＭＯＲ_５（ここに、Ｒ_５はＨであり、Ｍはアルカリ金属塩である）の化学量（モル）は、少なくとも、二環式−ヘテロアリール−２−カルボン酸エステル６の化学量（モル）と等しく、所望により、二環式−ヘテロアリール２−カルボン酸エステル６および二環式−ヘテロアリール−３−カルボン酸エステル５の総量（モル）の２倍までであってもよい。使用される適当な溶媒は、典型的には、１〜６個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖を有するアルコールである。反応時間は、温度、溶媒、加水分解試薬ＭＯＲ_５、特に、Ｍがアルカリ金属であって、Ｒ_５がＨである水酸化アルカリ金属（およびその量）ならびに二環式−ヘテロアリール−２−カルボン酸エステル６および二環式−ヘテロアリール−３−カルボン酸エステル５において存在するエステルの型（メチル、エチル、プロピルなど）に依存する。反応温度は、約０−５０℃の範囲であってもよく、反応時間は、約０．５−４８時間の範囲であってもよい。二環式−ヘテロアリール−２−カルボン酸８のアルカリ金属塩 二環式−ヘテロアリール−２−カルボン酸７は、反応媒体からの直接的な結晶化、またはおそらく、非極性溶媒、例えば、エーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン等の添加によって随意に誘導される結晶化によって単離することができる。所望により、二環式−ヘテロアリール−２−カルボン酸エステル６は、加水分解試薬ＭＯＲ_５、特に、上記のように、Ｍがアルカリ金属であって、Ｒ_５がＨである水酸化アルカリ金属、またはＭがＲ_４Ｎである試薬と反応させる前に、クロマトグラフィー法によって単離してもよい。好ましい水酸化アルカリ金属は、Ｍがナトリウムまたはカリウムである水酸化ナトリウムまたはカリウムを包含する。最も特に好ましくは、Ｍはカリウムである。

好ましい反応溶媒は、メタノール、エタノール、１−プロパノールおよび２−プロパノールから選択されるアルコールである。好ましい反応温度は、約１５−４０℃の範囲である。特に好ましくは、温度範囲約１５−３０℃において、反応溶媒２Ｂ（無水）エタノール中、水酸化アルカリ金属、水酸化カリウム（８５％ｗ／ｗ）である。この特に好ましい方法は、エチルエステル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルと５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルの混合物を約１．５：１〜２．５：１の比率で用いて、特に好ましい５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸のカリウム塩の調製のために使用される。生成物、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ−［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸カリウムは、少なくとも８１％収率で得られる（約１５−２２℃にて約４−７時間の反応時間後に）。しかしながら、不純物（例えば、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ−［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボン酸カリウム）が存在する場合、それらは所望により、２Ｂエタノール（無水）中でのスラリー化によって除去してもよい。

二環式−ヘテロアリール−２−カルボン酸のアルカリ金属塩７は、水性無機酸（例えば、塩酸または硫酸）での処理によって、二環式−ヘテロアリール−２−カルボン酸８に変換してもよく、二環式−ヘテロアリール−２−カルボン酸８（ＭはＨとして定義付けられる）は、適当な有機溶媒、例えば、酢酸エチルでの抽出によって単離してもよい。

所望により、二環式−ヘテロアリール−２−カルボン酸エステル６および二環式−ヘテロアリール−３−カルボン酸エステル５の混合物において、適当な溶媒、好ましくは水性アルコール溶媒、最も好ましくはエチルアルコール、特に、３−Ａアルコール中、加水分解試薬ＭＯＲ_５（ここに、Ｒ_５は、１〜６個の炭素原子からなるアルキルであり、Ｍは、リチウム、ナトリウムおよびカリウムからなる群から選択されるアルカリ金属塩、より好ましくはナトリウムまたはカリウムである）と反応させることによって、二環式−ヘテロアリール−２−カルボン酸エステル６を二環式−ヘテロアリール−３−カルボン酸エステル５よりも選択的に加水分解して、二環式−ヘテロアリール−２−カルボン酸７（特に、ここに、Ｍはアルカリ金属塩、好ましくは、ナトリウムまたはカリウムである）を得る。

加水分解試薬ＭＯＲ_５（ここに、Ｒ_５は、１〜６個の炭素原子からなるアルキルであり、Ｍは、アルカリ金属塩である）の化学量（モル）は、少なくとも、二環式−ヘテロアリール−２−カルボン酸エステル６の化学量（モル）と等しく、所望により、二環式−ヘテロアリール２−カルボン酸エステル６および二環式−ヘテロアリール−３−カルボン酸エステル５の総量（モル）の２倍までであってもよい。さらに、水性アルコールは、水として、二環式−ヘテロアリール２−カルボン酸エステル６および二環式−ヘテロアリール−３−カルボン酸エステル５の総量（モル）の少なくとも２倍を有する。好ましいアルコール溶媒は、約７％水を有する３−Ａアルコールである。

スキームＩにさらに記載されるように、二環式−ヘテロアリール−２−カルボン酸８（ここに、ＭはＨである）およびそのアルカリ金属塩（ここに、Ｍは、ナトリウム、カリウム、リチウムなどである）の活性化中間体９への変換は、いくつかの方法によって達成される。好ましくは、適当な非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ジメトキシエタン等）中、好ましくはＮ，Ｎ−ジアルキルアミド触媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、適当な温度（−１０−３０℃）での二環式−ヘテロアリール−２−カルボン酸８と、塩化オキサリル、塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）および臭化チオニル等から選択される酸ハロゲン化物試薬ＳＯ_２Ｑ_２またはＱＣＯＣＯＱ（ここに、Ｑは、クロロまたはブロモである）との反応により、活性化中間体９（ここに、Ｑはクロロまたはブロモである）が得られる。かくして生成した活性化中間体９をジクロロメタン、トルエン、ジメトキシエタン等の適当な溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下、約−１０−５０℃にて、置換ヒドロキシルアミンＲ_３ＮＨＯＲ_２ １０（ここに、Ｒ_２およびＲ_３は独立して、１〜６個の炭素原子からなるアルキルである）［すなわち、Ｒ_３、Ｒ_２＝ＭｅであるＲ_３ＮＨＯＲ_２、すなわち、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン等］と反応させて、アミド１１（ここに、Ｘ、Ｙ、Ｒ_２およびＲ_３は上記のとおりである）を提供する。好ましい方法は、ジクロロメタン中、約０−２５℃にて、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で塩化オキサリルを用いて、ＱがＣｌである活性化中間体９を生成し、次いで、ＱがＣｌである該活性化中間体９をピリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下、約０−２５℃にて、置換ヒドロキシルアミン塩酸塩１０と反応させて、アミド１１（ここに、Ｘ、Ｙ、Ｒ_２およびＲ_３は上記のとおりである）を得ることを含む。

別法では、ＱがＣｌまたはＢｒである活性化中間体９は、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル等と水のような２相系において、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウムなどの存在下、置換ヒドロキシルアミン塩酸塩１０と反応させてもよい。アミド１１（ここに、Ｘ、Ｙ、Ｒ_２およびＲ_３は上記のとおりである）を形成するための特に好ましい方法は、ショッテン−バウマン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍｅｎ）条件を用いることであり、ここに、二環式−ヘテロアリール２−カルボン酸の活性化中間体（ここに、ＱはＣｌである）のジクロロメタン中溶液（塩化チオニル／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから生成する）を無機塩基、炭酸カリウムの存在下、約１０−２０℃にて、置換ヒドロキシルアミン１０の水溶液と反応させる。特に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミドが単離後のさらなる精製を必要とすることなく、ショッテン−バウマン条件によって調製される。

アミド１１（ここに、Ｘ、Ｙ、Ｒ_２およびＲ_３は上記のとおりである）を合成するために、二環式−ヘテロアリール−２−カルボン酸８（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸を包含する）と置換ヒドロキシルアミン１０とのカップリング（スキームＩ）は、いくつかの手法を用いて達成することができる。

典型的なカップリング手法において、二環式−ヘテロアリール−２−カルボン酸８および置換ヒドロキシルアミン１０を適当なカップリング試薬と混合する。適当なカップリング試薬は、カルボン酸基を活性化中間体９（ここに、Ｑは、カップリング試薬から形成される脱離基である）に変換し、その結果、カルボン酸と置換ヒドロキシルアミンとの間にアミド結合が形成される。

適当なカップリング試薬の例は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＥＣ／ＨＢＴ）、カルボニルジイミダゾール、カルボニルジイミダゾール／ヒドロキシベンゾトリアゾールジシクロヘキシルカルボジイミド／ＨＢＴ、ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物、塩化ジフェニルホスフィニル（ＤＰＰＣｌ）、無水プロパンホスホン酸（プロパンホスホン酸無水物，ＰＡＡ）、シアン化ジエチルホスホリル、フェニルジクロロホスフェートおよびイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ−試薬）、Ｎ，Ｎ’ビス［２−オキソ−３−オキサゾリジニル］ホスホロジアミド酸塩化物（N,N'bis[2-oxo-3-oxazolidinyl]phosphorodiamidic chloride）（ＢＯＢ Ｃｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを包含する。カップリング反応は、所望により、数段階または短縮した工程であってもよい。

典型的なカップリング反応は、一般に、不活性溶媒、好ましくは、非プロトン性溶媒中、約−２０℃〜約５０℃で約１〜約４８時間、所望により、第３級アミン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン、ピリジン等の存在下で行われる。適当な溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはクロロホルムまたはその混合物を包含する。

多段カップリング過程の一例において、二環式−ヘテロアリール−２−カルボン酸８をカップリング試薬と反応させて活性化中間体９（ここに、Ｑは脱離基である）を形成させ、それを所望により単離してもよい。第２工程において、活性化中間体９を次いで、置換ヒドロキシルアミン１０と反応させてアミド１１を形成させる。酸を活性化中間体に変換するカップリング試薬のさらなる例は、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化オキサリル、酸フッ化物（ＱはＦである）を形成するシアヌル酸フッ化物、または（第３級アミン塩基の存在下で）カルボン酸の混合無水物を形成するクロロギ酸アルキル、例えば、クロロギ酸イソブチルもしくはイソプロペニルを包含する。混合無水物を調製するためのカップリング試薬の付加的な例は、塩化２，４，６−トリクロロベンゾイルである［Inanaga et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 52, 1989 (1979)］。該カップリング反応は、一般に、不活性溶媒、好ましくは、非プロトン性溶媒中、約−２０℃〜３０℃にて、約１〜約２４時間、所望により、第３級アミン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン、ピリジン等の存在下で行われる。適当な溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはクロロホルムまたはその混合物を包含する。活性化中間体９のカップリングのための第２工程は、上記のとおりであり、ここに、活性化中間体は、カルボン酸の塩から調製される。第２工程において、活性化中間体が混合無水物である場合、上記の適当な溶媒中でアミンを、上記の適当な塩基の存在下、活性化に用いられる温度にて、該混合無水物溶液に加え、温度をゆっくりと約３０℃に調整する。活性化に用いられる温度でアミンを該溶液に加え、温度をゆっくりと約３０℃に調整する。反応時間は、約１−４８時間である。

カルボン酸を活性化中間体（所望により、単離されていてもよい）、例えば、活性化エステルに変換するカップリング試薬の他の例は、活性化フェノール性エステルを提供するトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルを包含する。特に、常法を用いて５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸と対応するアルコールとの反応によって生成されるメチル、エチルおよびプロピルなどの単純なエステルもまた、活性化中間体として作用しうる。活性化中間体を提供するカップリング試薬、例えば、アジ化アシルは、さらに、アジ化ジフェニルホスホリルを包含する。活性化中間体を提供するカップリング試薬、例えば、シアン化アシルは、シアン化ジエチルホスホリルを包含する。

カップリング反応は、一般に、約−３０℃〜６０℃、好都合には、０℃以下で行われる。第２工程において、活性化に用いられた温度で、置換ヒドロキシルアミンを活性化中間体９の溶液に加え、温度をゆっくりと約３０℃に調整する。反応時間は、約１−９６時間である。さらなるカップリング試薬は、上記のとおりである。

式Ｉの二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを生成するためのアミド１１（ここに、Ｘ、Ｙ、Ｒ_２およびＲ_３は上記のとおりである）の還元は、テトラヒドロフラン、エーテルおよびトルエンなどの溶媒中、約−１０〜２５℃にて、水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウム［ＤＩＢＡＬ（Ｈ）］から選択される過剰量の水素化試薬を包含する還元剤を用いて行ってもよい。約０−２５℃にて、テトラヒドロフラン中における水素化アルミニウムリチウムの使用が好ましい。特に好ましい方法は、還元剤が水素化アルミニウムリチウム［アミド１モルにつき０．５モル］であり、反応溶媒がテトラヒドロフランであると記載される。反応温度は、約１８時間、約０−５℃に維持される。反応混合物の水でのクエンチングで生じる副産物、アルコール１２の量を減少させるために、反応混合物をテトラヒドロフランおよび水の溶液に加えることによって、反応混合物を優先的にクエンチする。ジクロロメタンを用いる酸抽出が好ましい。特に好ましくは、水溶性重亜硫酸ナトリウム複合体を介する式Ｉの二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドの精製であり、それは、特に、残留アルコール１２を効果的に除去する。

スキームＩＩにさらに記載されるように、二環式ヘテロアリールペネム−２−カルボン酸１６保護酸またはその医薬上許容される塩、好ましくはアルカリ金属塩［式中、ＡおよびＢのうち一方は水素を示し、他方は基

（式中、ＸおよびＹは上記のとおりである）
を示す］は、スキームＩに記載のように調製された二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒド１１をルイス酸、好ましくは、無水ハロゲン化マグネシウム、より好ましくは、無水ＭｇＢｒ_２またはＭｇＢｒ_２：エーテル化合物および弱塩基、例えば、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、またはジイソプロピルエチルアミンの存在下、低温、好ましくは、約−２０℃〜−４０℃にて、保護酸を有する６−ブロモ−ペネム１３［式中、Ｒ_６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキルおよび−ＣＨＲ_３ＯＣＯＣ_１−Ｃ_６からなる群から選択されるイン・ビボで加水分解可能なエステル（ここに、Ｒ_３は、上記のとおりである）、またはさらに、ベンジルもしくはｐ−ニトロベンジル保護基である］と縮合して、アルドール１４を得、それを酸塩化物または無水物を用いて、好ましくは、アセタート、トリフラートまたはトシラートに官能基化するか、または所望により、適当な有機溶媒、好ましくは、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、室温にて、テトラハロメタンおよびトリフェニルホスフィンとの反応によってハロゲン誘導体に変換することができ、それにより、中間体１５を得ることによって調製できる。アルドール１４と酸塩化物または無水物（Ｒ_４）Ｃｌまたは（Ｒ_４）Ｏ、あるいはテトラハロメタンＣ（Ｘ_１）_４およびトリフェニルホスフィンとの反応により、中間体化合物１５（ここに、Ｒ_４はアルキルＳＯ_２、アルキルＣＯまたはアリールＣＯであり；Ｘ_１はＢｒ、ＩまたはＣｌであり；ＡおよびＲは上記のとおりであり；Ｒ_６はＸ_１またはＯＲ_４である）が形成される。中間体１５は、活性化亜鉛などの金属および穏やかな温度、好ましくは約２０℃〜３５℃にて約ｐＨ６．５〜８．０のリン酸バッファーを用いる還元的脱離過程によって、または触媒、好ましくは、炭上のパラジウムによる水素化によって、二環式−ヘテロアリール−ペネム−２−カルボン酸１６保護酸またはその医薬上許容される塩、好ましくはアルカリ金属塩に変換することができる。還元的脱離工程は、カルボキシル基の脱保護が起こるように行うことができることに注目すべきである。カルボン酸酸素上の保護基がパラ−ニトロベンジル置換基である場合、還元的脱離および脱保護は、一段階で達成できる。しかしながら、保護基がパラ−ニトロベンジル置換基以外である場合、保護基の性質にもよるが、２段階手法を行うことができる。生成物は、遊離酸または医薬上許容される塩として、好ましくは、アルカリ金属塩として単離できる。上記の２段階手法は、中間体１５を単離することなく全過程を実施することによって、一段階で行うことができる。さらに、遊離酸またはアルカリ金属塩は、Ｒ_６がＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキルまたは−ＣＨＲ_３ＯＣＯＣ_１−Ｃ_６であるエステルに変換してもよい。

本発明は、さらに、下記の非限定的な実施例に関して記載される。

実施例１
（２Ｓ）−１−ニトロソプロリン

０−１０℃で維持したＬ−プロリン（２．５０ｋｇ，２１．６モル）および亜硝酸ナトリウム（２．１０ｋｇ，３０．４モル）の水（５．０Ｌ）中溶液に、濃塩酸（２．５３Ｌ）を加え、得られたスラリーを周囲の温度で１６時間攪拌する。反応混合物をｔ−ブチルメチルエーテル（１ｘ６Ｌ＋２ｘ３Ｌ）で抽出し、有機溶液をロータリーエバポレーターを用い、３５℃より低温の浴温で濃縮する。２．０Ｌのトルエンと共に蒸発することにより、残留水を除去する。得られた（２Ｓ）−１−ニトロソプロリン（３．２５ｋｇ，１０５％）を黄色固体として単離し、２５℃で真空下で乾燥させる。融点１００−１０２℃、ＨＰＬＣ純度９６．３％（面積％実施例７に記載のＨＰＬＣ条件）および残留トルエン４％。該実施例の生成物は、さらに精製することなく次工程に直接用いられる（実施例２参照）。

実施例２
３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３−オキソ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール−７−イウムイリド

無水トリフルオロ酢酸（３．８６ｋｇ，１８．４モル）を１０℃より低温で、ゆっくりとトルエン（６Ｌ）中における（２Ｓ）−１−ニトロソプロリン（実施例１由来の１．７５ｋｇ，１２．２モル）のスラリーに加える。得られた暗赤色溶液を周囲温度で２時間攪拌し、該暗赤色溶液を２５℃より低温で、炭酸カリウム（２．７０ｋｇ，１９．６モル）、ジクロロメタン（３．５Ｌ）および水（２．０Ｌ）の攪拌混合物に加えることによって、反応をクエンチする。添加完了後、上層の有機相を分離した後、水層をジクロロメタン（３ｘ３．０Ｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物をロータリーエバポレーターを用い、３５−４５℃の浴温にて真空下で濃縮する。トルエン（２．０Ｌ）と共に蒸発することにより、残留水を除去して、標題化合物を暗色液体として得、それを静置して固化させる（０．９１ｋｇ，５８％収率、２工程におよぶ）。該実施例の生産物、３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３−オキソ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール−７−イウムイリドは、ＨＰＬＣによる純度が８９．８％（面積％実施例１７に記載のＨＰＬＣ条件）であり、ＨＰＬＣによる強度が９２．９％であり、ＧＣ−ＭＳ純度が９９．２％である。該実施例の生成物は、次工程に直接用いられる（実施例５参照）。

実施例３
３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３−オキソ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール−７−イウムイリド

（２Ｓ）−１−ニトロソ−プロリン（９．２０ｇ，０．０６３８モル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、窒素下、０−５℃にて、無水トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ，０．０８５０モル）を１０分にわたって滴下する。１５分後、全ての固体が溶解し、溶液は変色し始めた。２０分の全反応時間後、該暗色溶液、重炭酸カリウム（２２ｇ）および水（５０ｍｌ）の磁気攪拌混合物中に注ぎ入れ、リンスとしてジクロロメタン（５０ｍＬ）を用いる。低層の有機相を分離し、暗色の水相をジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで一晩乾燥する。乾燥剤をろ紙上に収集し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄する。暗赤色ろ液および洗浄液を暗赤色の流動性油状物に蒸発させ（７．１７ｇ，８９％）、それを、実施例２におけるように調製した物質を種晶として用いて結晶化する。該実施例の生産物、３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３−オキソ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール−７−イウムイリドは、ＨＰＬＣによる純度が９１．８％（面積％，ＨＰＬＣ法については、実施例１７参照のこと）である。

実施例４
３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３−オキソ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール−７−イウムイリド

（２Ｓ）−１−ニトロソプロリン（５７．６ｇ，０．４モル，実施例１）のアセトニトリル（４００ｍｌ）中攪拌溶液に、１０℃より低温で、ゆっくりと、無水トリフルオロ酢酸（１０７ｇ，７２ｍｌ，０．５１モル）を加える。得られた攪拌暗赤色溶液を２時間かけて周囲温度に温める。次いで、炭酸カリウム（無水物，粉末状，７５ｇ，０．５４モル）を数回に分けて該攪拌溶液に加え、得られた混合物を周囲温度で１時間攪拌する。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発乾固して残渣を得る。次いで、残渣をジクロロメタン（２．５Ｌ）と混合する。最初のガラス状のこげ茶色の塊はよく溶解し、無機物質の懸濁を生じた。該懸濁をろ過し、ろ過パッドをジクロロメタンで洗浄する。ろ液を減圧下で蒸発させて、４６ｇ（９１％）の３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３−オキソ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール−７−イウムイリドを暗色液体として得、それを静置により固化し（融点３３−３８℃）、該３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３−オキソ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール−７−イウムイリドを次工程に直接用いる（実施例７参照）。

実施例５
１，２−ジエトキシエタン中におけるプロピオール酸エチルを用いる３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３−オキソ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール−７−イウムイリドの付加環化による５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルおよび５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル

３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３−オキソ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール−７−イウムイリド（９７１ｇ，７．７０モル，実施例２で調製）および１，２−ジエトキシエタン（ＤＥＥ，２９１３ｍＬ）を複数口のある１２Ｌの丸底フラスコに入れ、水冷コンデンサーを備え付け、窒素でパージする。該攪拌溶液を窒素雰囲気下、１２０−１２５℃に加熱し、３時間かけてプロピオール酸エチル（９７１ｇ，９．９０モル）を滴下する（二酸化炭素発生）。変換率が＞９９％（＜１％の残留３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３−オキソ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール−７−イウムイリド，ＧＣ−ＭＳ分析による）になるまで、反応を１２０−１２５℃で約５時間維持する。次いで、ロータリーエバポレーターを用い、７０℃までの浴温にて、混合物をオイルポンプ真空下で濃縮して残渣を得る。次いで、約１．５ｋｇのトルエンを残渣に加え、混合物をもう一度濃縮する。暗色油状物が得られる［１２１８ｇ、４１％（粗３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３−オキソ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール−７−イウムイリドからの５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルの真の収率）において、４６．９％強度（ＨＰＬＣ）］。

＊ 添加時間とは、試薬、プロピオール酸エチルを添加するのにかかった時間である。
＊＊ 維持時間とは、添加時間を超えて反応を実行させる時間である。全反応時間は、添加時間と維持時間の合計である。

実施例６
クロロベンゼン中におけるプロピオール酸エチルを用いる３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３−オキソ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール−７−イウムイリドの付加環化による５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルおよび５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル

３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３−オキソ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール−７−イウムイリド（２９．３ｇ，０．２３２モル，実施例２におけるように調製される）およびクロロベンゼン（９７．２ｇ）に、窒素雰囲気下、１２０−１２５℃にて、約２時間かけてプロピオール酸エチル（２９．３ｇ，０．２９９モル）を滴下する（二酸化炭素発生）。変化率が＞９９％（ＧＣ−ＭＳ分析による残留率＜１％）になるまで、反応を約３時間維持する。所望の異性体、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸エチル 対 望ましくない異性体５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルのＧＣ−ＭＳ比は、５９／４１である。次いで、該混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機相を約７０℃の浴温までのオイルポンプ真空下で濃縮して、残渣を暗色油状物として得る［３９．１ｇ、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸エチル４２％（粗３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３−オキソ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール−７−イウムイリドからの５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸エステルの真の収率）において４５．３％強度（ＨＰＬＣ）］。該油状物は、ＨＰＬＣ、ＮＭＲによって特徴付けられる。

実施例７
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルおよび５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルの合成および分離

３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３−オキソ−３Ｈ−ピロロ［１，２ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール−７−イウムイリド（１３．５ｇ，０．１０７モル，粗生成物，実施例４由来）およびプロピオール酸エチル（１５．８ｇ，１６．３ｍｌ，０．１６モル）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中溶液を窒素雰囲気下で１２時間、攪拌および１２０−１２２℃に加熱する。ＨＰＬＣによって、反応完了について反応をモニターする［Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ３ ４．６ｘ１５０ｍｍカラム、０．０２％トリフルオロ酢酸を含有する９０：１０〜１０：９０水／アセトニトリルの１０分勾配を用いる。これらの条件下での保持時間は、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸エチル（所望のより極性の異性体）で２．６−２．７分、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（極性の低い所望されない異性体）で２．８−２．９分であった。２５４ｎｍで２つの異性体が非常に異なって吸光したので、ＵＶ検出器を２１５ｎｍに設定し、望ましくない異性体はほとんど検出できなかった］。次いで、混合物を〜５０℃までの浴温を用いて、オイルポンプ真空下で蒸発させて暗色シロップを得る。該暗色シロップ中におけるエステル比は、ＮＭＲにより、所望のエステル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルの方が有利に２．１３：１と決定される。該暗色シロップをトルエンで希釈し、カラムをヘキサンで洗浄することによってヘキサン中にプレパックしたシリカゲル（５００ｍＬ）のカラムに該溶液を負荷する。ヘキサン−酢酸エチル混合液（４：１）、次いで、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出する。フラクションをＨＰＬＣ（上記と同じ条件）によりモニターする。両方のエステルを含有したフラクションを合わせ、もう一度クロマトグラフィーに付す。５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルのみを含有するフラクションを合わせ、濃縮して、１１ｇ（５７％）の純粋なエステルを白色結晶として得る（融点４１−４３℃）。同様に、６．５ｇ（３３．７％）の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルを白色結晶として得る（融点３５−３７℃）。

実施例８
エステル ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルおよび５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルの粗混合物からの５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸の合成

変性エタノール（２１ｗｔ％，１２ｍｌ，３８ミリモル）中におけるナトリウムエトキシド溶液を、３Ａエタノール（３， ７％水を含有する，１５ｍｌ）中におけるエステル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルおよび５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルの６．９ｇ（３８ミリモル）の粗混合物に加え、該混合物を窒素雰囲気下、１５−２２℃にて１０時間攪拌する。５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルの消費は、ＨＰＬＣによってモニターする［Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ３ ４．６ｘ１５０ｍｍカラム，０．０２％トリフルオロ酢酸を含有する９０：１０〜１０：９０水／アセトニトリルの１０分勾配，２１５ｎｍでのＵＶ検出。これらの条件下での保持時間は：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸エチル（所望のより極性の異性体）で２．６−２．７分であり、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（望ましくない極性の低い異性体）で２．８−２．９分であり、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸で０．８６分であった］。得られた混合物を減圧下で蒸発させて残渣をシロップとして得る。該シロップをエーテル（２５ｍｌ）と混合し、得られた沈殿をろ紙上に収集する。吸湿性ろ過ケークをジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで、水（１０ｍｌ）に溶解する。１Ｎ塩酸を用いて該溶液をｐＨ２に調整し、混合物を酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸をオフホワイト色の固体として得（１．４０ｇ，４８ ％，融点１４０−１４５℃）、それをＮＭＲ、質量スペクトル、元素分析およびＨＰＬＣ（Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ３ ４．６ｘ１５０ｍｍカラム，０．０２％トリフルオロ酢酸を含有する水／アセトニトリルを用いる９５：５〜３０：７０の２０分勾配を用いる，２１５ｎｍでのＵＶ検出，５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸の保持時間は７．２分であった）によって特徴付ける。該実施例の生産物は、次工程に直接使用される（実施例１３参照）。

実施例９
エステル ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルおよび５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ−［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルの混合物からの５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ−［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸のカリウム塩の合成

２Ｂエタノール（無水，１８６２ｍＬ）中における水酸化カリウム（８７．６％ｗ／ｗペレット，３０７．６ｇ，４．８０モル）の新たに調製した溶液を窒素雰囲気下、１５−２２℃を維持しながら、１時間にわたり、１０６３．６ｇ［４６．５％強度（ＨＰＬＣ）、２．７４４モル（実際の量）］のエステル混合物［（実施例５由来），５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸エチル）および５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル］の２Ｂエタノール（無水，１２７６ｍＬ）中攪拌溶液に加える。ＨＰＬＣ［カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８，４．６ｘ１５０ｍｍ、溶出液：アセトニトリル／水；波長２２５ｎｍ、保持時間：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ−［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸カリウム １．３分、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸エチル ６．４分、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル ７．３分、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］−ピラゾール−２−カルボキサミド ２．７分］によって測定して５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルが消費されるまで、該混合物を４−７時間攪拌する。スラリーをろ過し、ろ過ケークを２Ｂエタノール（１８００−２４００ｍｌ、数回に分けて加える）で洗浄する。湿ったケークを真空下、６０−６５℃で乾燥させて、一定の重量にする。粗５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ−［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸カリウム［４２６．３ｇ，計算値に基づいて８１％］が褐色の吸湿性固体として得られ、それを、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＫＦおよび灰分定量を用いて特徴付ける。該ケークは、所望により、必要に応じて２Ｂエタノール中で再スラリー化して不純物（例えば、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ−［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボン酸カリウム）を除去してもよい。該実施例の生産物は、次工程に直接使用される（実施例１０参照）。

（ａ）４容量のエチルアルコールで再スラリー化して、残留不純物を除いた。

実施例１０
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸のカリウム塩からのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］−ピラゾール−２−カルボキサミドの合成

窒素雰囲気下、水冷コンデンサーを装着した複数口のある３Ｌの丸底フラスコ中において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｇ）を含有する塩化メチレン（１２３４ｍＬ）中における粗５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ−［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸カリウム（１２３．６ｇ，０．６５モル，実施例９由来）の攪拌冷却（１０−１５℃）スラリーに、２８℃より低温に維持しながら、４５分かけて塩化チオニル（１１６．０ｇ，０．９７４モル）を加える。該混合物を約１時間攪拌し、次いで、変換率が＞９７％になるまでＨＰＬＣ［実施例９に記載の条件］によってモニターして酸塩化物を得る（溶液Ａ）。
複数口のある５Ｌの丸底フラスコに水（１２３４ｍＬ）、固体炭酸カリウム（２９６．３ｇ，２．１４モル）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９５．０ｇ，０．９７モル）を入れる。該混合物を攪拌して透明溶液を得、該溶液を約１０−１５℃に冷却する（溶液Ｂ）。
酸塩化物混合物（溶液Ａ）を４５分かけて、約１０−２０℃に維持しながら、（溶液Ｂ）に加える。該二相混合物を約１時間攪拌し、次いで、ＨＰＬＣ［実施例９に記載の条件］によって完了をチェックする。該混合物を分液漏斗に移し、下層の有機層を分離する。有機層を水（１２３４ｍＬ）で洗浄し、次いで、ロータリーエバポレーターを用いて、最初は吸引真空下（次いで、オイルポンプ真空下）で約９０℃までの浴温で濃縮して残渣を得る。残渣を冷却し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］−ピラゾール−２−カルボキサミド（１２６．８ｇ，１００％，）を黄褐色結晶性固体として得（ｍｐ＝５６℃）、それをＨＰＬＣ、ＮＭＲ、ＫＦおよび灰分定量によって特徴付ける。該黄褐色結晶性固体アミドは、直接、次工程に用いられる（実施例１５および１６参照）。

（ｂ）〜１０％残留アミン
（ｄ）〜５％残留アミン

実施例１１
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸のカリウム塩からのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］−ピラゾール−２−カルボキサミドの合成

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ，３２．３ミリモル）を含有するジクロロメタン（１８０ｍＬ）中における粗５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ−［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸カリウム（２１．９ｇ，１１５ミリモル）の冷却（５−６℃）攪拌懸濁液に、１０分かけて、塩化オキサリル（１９．０ｍＬ，２１８ミリモル）を滴下する。該反応は、ガス発生を伴う発熱性である。添加後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で攪拌する。５時間後、該溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍＬ，５７４ミリモル）を含有するジクロロメタン（８０ｍＬ）中におけるＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．６ｇ，１８０ミリモル）の冷却攪拌（１０−１２℃）懸濁液に加える。１８時間室温で維持後、水（１５０ｍＬ）を加える。２層を分離する。有機層を水（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して茶色固体を得、それをエーテル（３５ｍＬ）から再結晶化して、１５．６ｇ（６９％）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］−ピラゾール−２−カルボキサミドを茶色固体として得、それは、ＨＰＬＣ純度９１．３％（実施例１７に記載のＨＰＬＣ条件）を有する。

実施例１２
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸のカリウム塩からのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］−ピラゾール−２−カルボキサミドの合成

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ，１．３ミリモル）を含有するジクロロメタン（１５ｍＬ）中における粗５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ−［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸カリウム（０．８２ｇ，４．３ミリモル）の冷却（５−６℃）攪拌懸濁液に、塩化オキサリル（０．６ｍＬ，６．９ミリモル）を滴下する。該反応は、ガス発生を伴う発熱性である。添加後、氷浴を取り除いて、反応混合物を室温で攪拌する。３時間後、該溶液を、ピリジン（１．７ｍＬ，２１ミリモル）を含有するジクロロメタン（７ｍＬ）中におけるＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６７ｇ，６．９ミリモル）の攪拌冷却（１０−１２℃）懸濁液に加える。室温で４０分後、ジクロロメタン（３５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を加える。２層を分離する。有機層を水（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、０．７５ｇ（８９％収率）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］−ピラゾール−２−カルボキサミドを茶色固体として得る。

実施例１３
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸からの
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミドの合成

５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸（３．８ｇ，２５ミリモル）を４０ｍｌのジクロロメタン中における２Ｍ塩化オキサリル中でスラリー化し、該スラリーに、２、３滴のジメチルホルムアミドを加える。得られた混合物を窒素雰囲気下、１５−２２℃で１０−１２時間攪拌する。得られた酸塩化物を暗色溶液として、乾燥残渣になるまで蒸発させる。残渣をトルエン（５０ｍｌ）中に溶解し、もう１回蒸発させて、粗酸塩化物を得る。該粗酸塩化物のジクロロメタン（１００ｍｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．７ｇ，２７．５ミリモル）中における攪拌混合物に、０−５℃にて、窒素雰囲気下、温度を約０−５℃に維持しながら、ピリジン（４．７ｇ，３．２ｍｌ，６０ミリモル）を滴下する。得られた攪拌混合物を４時間にわたって１５−２０℃に温め、反応を完了についてＨＰＬＣによってモニターする（０．０２％トリフルオロ酢酸を含有する９０：１０〜１０：９０水／アセトニトリルの１０分勾配を用いるＰｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ３ ４．６ｘ１５０ｍｍカラム，ＵＶ検出２５４ｎｍ。アミドの保持時間は、１．１分であった）。該混合物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、濃縮し、クロロホルムで溶出するシリカゲルの短いカラムで精製し、揮発性物質を蒸発させて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミド（４．１ｇ，８６％）を薄茶色結晶性固体をとして得（ｍ．ｐ．４５−５０℃）、それをＮＭＲ、質量スペクトルおよび元素分析によって特徴付ける。

実施例１４
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルバルデヒド

氷／水浴中における０−５℃に冷却したＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミド（２．５ｇ，１２．８ミリモル）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中溶液に、数回にわけて、水素化アルミニウムリチウムペレット（０．２１１ｇ，５．５３ミリモル）を７時間かけて加える。反応混合物を一晩（１６時間）で室温に温める。薄層クロマトグラフィー［ＴＬＣ：溶媒（２０：１）ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨを用いるＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲル６０Ｆ−２５４プレート；Ｒｆ０．６６（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルバルデヒド）、０．３８（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミド）］は、少量のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミドを示した。
反応混合物を氷／水浴中で０−５℃に冷却し、新たに水素化アルミニウムリチウム（６４ｍｇ，１．６８ミリモル）を加える。０−５℃でさらに３時間後、硫酸ナトリウムの飽和溶液（１．０ｍＬ）を滴下して反応をクエンチする。１５分後、灰色がかったゲルが形成され、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および硫酸マグネシウム（２ｇ）を加える。混合物を１０分間攪拌し、次いで、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮して、１．６ｇの透明の無色油状物を得る。該無色油状物に、ジクロロメタン（２５ｍＬ）および１．５Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加える。有機層を減圧下で濃縮し、オイルポンプ真空下で乾燥させて、１．３１ｇ（７７％収率）の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルバルデヒドを白色固体として得、それは、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．６７−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．５２（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ）を有する。

実施例１５
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルバルデヒド

無水テトラヒドロフラン（３．０Ｌ）中におけるＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ−［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミド（３００ｇ，１．５４モル）の攪拌冷却（０−５℃）溶液に、窒素雰囲気下、０．５時間かけて、水素化リチウムアルミニウム（ペレット，３０ｇ，０．７９モル）を数回に分けてゆっくりと加える。０−５℃で５時間攪拌後、飽和硫酸ナトリウム溶液（７５ｍＬ）を５−１５℃に維持した攪拌反応混合物にゆっくりと加えることによって、反応をクエンチする。硫酸マグネシウム（７０ｇ）を加え、混合物を１５分間攪拌する。次いで、混合物をろ過し、ろ過パッドをテトラヒドロフラン（１．０Ｌ）で洗浄する。減圧下、２０−７０℃で蒸発させることによって溶媒を除去して、黄褐色油状物を得る。該油状物ジクロロメタン（１．０Ｌ）で希釈し、該溶液を１．５Ｎ塩酸（３５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を分離し、２０−７０℃にて吸引真空下で濃縮して油状物を得る。新しいジクロロメタン（１．００Ｌ）および溶存亜硫酸水素ナトリウム（２２０ｇ）を含有する水（１．５０Ｌ）を該油状物に加える。該混合物を１５分間攪拌し、相を分離する。水相をジクロロメタン（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄する。ジクロロメタン（１．０Ｌ）および１０Ｎ水酸化ナトリウム（２２０ｍＬ）を水相を加え（冷却しながら）、混合物を１０分間攪拌する。下相の有機相を分離し、水（５００ｍＬ）で洗浄する。ジクロロメタン抽出物を減圧下、２０−７０℃で蒸発させて油状物を得、それを冷却して結晶化させて、１４０．１ｇ（６７％）の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ−［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルバルデヒドを白色結晶性固体として得、それは、ｍ．ｐ４０−４２℃、^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）２．６７−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．５２（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ）およびＨＰＬＣ−ＭＳ純度１２．９分にて９９．８６％を有する。
カラム： Ｘｔｅｒ Ｃ１８，１００ｍｍｘ２．１ｍｍ
移動相Ａ：１０ミリモルのＮＨ_４ＯＡｃを含有するＨ_２Ｏ：ＣＨ_３ＣＮ ９５：５
移動相Ｂ：１０ミリモルのＮＨ_４ＯＡｃを含有するＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ ９５：５
流速：０．２ｍＬ／分
勾配：Ｔ＝０分，移動相Ａ（８０％），移動相Ｂ（２０％）
Ｔ＝４０分，移動相Ａ（０％），移動相Ｂ（１００％）

実施例１６
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルバルデヒド

水素化アルミニウムリチウム（ペレット，２．９０ｇ，０．０７６４モル）を０−５℃にて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミド（３０．０ｇ，０．１５４モル）の無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中攪拌溶液に加え、窒素下、０−５℃で一晩（２０時間）攪拌する。次いで、該混合物をゆっくりと、水（５０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を含有する５−１５℃に維持したフラスコ中に加える。無水硫酸ナトリウム（８．０ｇ）および無水硫酸マグネシウム（４．０ｇ）を加え、混合物を０．５時間攪拌する。混合物をろ過し、ろ過パッドをテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）で洗浄する。ろ液および洗浄液を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１５０ｍｌ）および１．５Ｎ塩酸（４０ｍｌ）と一緒に２０分間攪拌する。相を分離し、溶存亜硫酸水素ナトリウム（２２ｇ）を含有する水（２００ｍｌ）を有機相に加える。該混合物を２０分間攪拌し、相を分離する。新しいジクロロメタン（１５０ｍＬ）および１０Ｎ水酸化ナトリウム（２２ｍＬ）を（冷却しながら）水相に加える。混合物を２０分間攪拌し、相を分離する。有機相を水（１００ｍｌ）で洗浄する。ジクロロメタン抽出物を２０−７０℃で蒸発させて油状物を得、それを冷却して結晶化させて、１６．１ｇ（７７％）の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ−［１，２−ｂ］−ピラゾール−２−カルバルデヒドを薄黄色結晶性固体として得、それは、ＨＰＬＣ−ＭＳ純度９９．９５％（実施例１５に記載のＨＰＬＣ条件）を有する。

実施例１７
実施例において調製された化合物の保持時間の比較のためのＨＰＬＣ法

カラム： Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｈｙｄｒｏ ＲＰ−８０Ａ，４μｍ，２５０ｘ４．６ｍｍ
移動相Ａ：９５０ｍｌ Ｈ_２Ｏ／５０ｍｌ ＡＣＮ／０．５ｍｌ Ｈ_３ＰＯ_４
移動相Ｂ：９５０ｍｌ ＡＣＮ／５０ｍｌ Ｈ_２Ｏ／０．５ｍｌ Ｈ_３ＰＯ_４

勾配： 時間 ％Ａ ％Ｂ
０ １００ ０
１２ １００ ０
４５ ４０ ６０
６０ ０ １００
６５ ０ １００
６５．１ １００ ０
７５ １００ ０

流速 ： １．０ｍＬ／分
検出 ： ２１０ｎｍ（エステルの異性体比を定量する場合、２２６ｎｍ）
注入量 ： ６−８μＬ
試料溶液 ： １０ｍｌのＡＣＮ：ＭｅＯＨ １：１中に溶解した３．０ｍｇ
カラム温度： 周囲温度

Claims (64)

1. 式Ｉ
   

   

   ［式中：
   Ｙは（ＣＨ_２）_ｎであり；
   ｎは１または２であり；
   ＸはＮＲ、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２であり；
   Ｒは、１〜６個の炭素原子からなるアルキル、またはアリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）であり；
   但し、ＸがＮＲまたはＯである場合、ｎは２である］
   で示される二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドの製法であって、
   ａ．式
   

   

   ［式中、ＸおよびＹは上記のとおりである］
   で示されるアミノ酸１をニトロソ化試薬でニトロソ化して式２
   

   

   ［式中、ＸおよびＹは上記のとおりである］
   で示されるニトロソ化合物を形成させ；
   ｂ．ニトロソ化合物２と脱水剤とを反応させ、無機塩基で中和して式３
   

   

   ［式中、ＸおよびＹは上記のとおりである］
   で示されるイリドを形成させ；
   ｃ．式３のイリドと式４
   

   

   ［式中、Ｒ_１は、１〜６個の炭素原子からなるアルキルである］
   で示されるプロピオール酸エステルとを非プロトン性溶媒中で反応させて、式５の二環式ヘテロアリール−３−カルボン酸エステルおよび式６の二環式ヘテロアリール−２−カルボン酸エステルの混合物
   

   

   ［式中、Ｒ_１、ＸおよびＹは上記のとおりである］
   を形成させ；
   ｄ．二環式−ヘテロアリール−３−カルボン酸エステル５および二環式ヘテロアリール−２−カルボン酸エステル６の混合物をアルコール溶媒中、加水分解試薬ＭＯＲ_５（式中、Ｒ_５がＨである場合、Ｍはアルカリ金属またはＲ_４Ｎであり、ここに、Ｒ_４は、１〜６個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖アルキルである）と、または水性アルコール溶媒中、加水分解試薬ＭＯＲ_５（式中、Ｍはアルカリ金属であり、Ｒ_５は１〜６個の炭素原子からなるアルキルである）と反応させて、式
   

   

   ［式中、Ｘ、ＹおよびＭは上記のとおりである］
   で示される塩７を優先的に形成させ；
   ｅ．塩７を単離し；
   ｆ．塩７を酸と反応させて、式
   

   

   ［式中、ＸおよびＹは上記のとおりである］
   で示される二環式ヘテロアリール−２−カルボン酸８を形成させ；
   ｇ．二環式ヘテロアリール−２−カルボン酸８またはその塩を酸ハロゲン化物試薬またはカップリング試薬と反応させて、式９
   

   

   ［式中、Ｑは、カップリング試薬または酸ハロゲン化物試薬から形成された脱離基であり、ＸおよびＹは上記のとおりである］
   で示される活性化中間体を形成させ；
   ｈ．式９の活性化中間体または二環式ヘテロアリールカルボン酸８と式Ｒ_３ＮＨＯＲ_２ １０（式中、Ｒ_２およびＲ_３は独立して、１〜６個の炭素原子からなるアルキルである）の置換ヒドロキシルアミンとを有機塩基または無機塩基の存在下で反応させて、式１１
   

   

   ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ_２およびＲ_３は上記のとおりである］
   で示されるアミドを提供し；
   ｉ．式１１のアミドを還元剤で還元して、式Ｉ
   

   

   ［式中、ＸおよびＹは上記のとおりである］
   で示される二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを提供し、次いで、式Ｉのヘテロアリールカルボキサルデヒドを単離する工程を含む製法。
2. ニトロソ化試薬が塩酸中における亜硝酸ナトリウムである請求項１記載の製法。
3. Ｒ_１がメチルまたはエチルである請求項１記載の製法。
4. 脱水剤が無水トリフルオロ酢酸である請求項１記載の製法。
5. 非プロトン性溶媒が約１００−１６５℃でのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロベンゼンまたは１，２−ジエトキシエタンである請求項１記載の製法。
6. 非プロトン性溶媒が約１２０−１２５℃の１，２−ジエトキシエタンまたはクロロベンゼンであり、二環式ヘテロアリール−３−カルボン酸エステル５および二環式ヘテロアリール−２−カルボン酸エステル６の混合物を約１：１．５〜約１：２．５の比率で形成する請求項５記載の製法。
7. エタノール中、２モルまでの加水分解試薬ＭＯＲ_５を用い、ここに、Ｍがナトリウムまたはカリウムであって、Ｒ_５がＨである請求項１記載の製法。
8. Ｍがカリウムである請求項７記載の製法。
9. 酸が塩酸または硫酸から選択される請求項１記載の製法。
10. 酸ハロゲン化物試薬がＳＯ_２Ｑ_２またはＱＣＯＣＯＱであり、ここに、Ｑがクロロまたはブロモである請求項１記載の製法。
11. 酸ハロゲン化物試薬が臭化チオニル、塩化チオニルおよび塩化オキサリルから選択される請求項１０記載の製法。
12. 酸ハロゲン化物試薬が塩化オキサリルである請求項１１記載の製法。
13. カップリング試薬が１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＥＣ／ＨＢＴ）、カルボニルジイミダゾール、カルボニルジイミダゾール／ヒドロキシベンゾトリアゾール ジシクロヘキシルカルボジイミド／ＨＢＴ、ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物、塩化ジフェニルホスフィニル（ＤＰＰＣｌ）、無水プロパンホスホン酸（プロパンホスホン酸無水物，ＰＡＡ）、シアン化ジエチルホスホリル、フェニルジクロロホスフェートおよびイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ−試薬）、Ｎ，Ｎ’ビス［２−オキソ−３−オキサゾリジニル］ホスホロジアミド酸塩化物（ＢＯＢ Ｃｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化オキサリル、シアヌル酸フッ化物、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸イソプロペニル、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル、アジ化ジフェニルホスホリル、およびシアン化ジエチルホスホリルから選択される請求項１記載の製法。
14. 有機塩基がトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンから選択される請求項１記載の製法。
15. 置換ヒドロキシルアミンをショッテン−バウマン条件下で反応させる請求項１記載の製法。
16. 還元剤が水素化物試薬である請求項１記載の製法。
17. 水素化物試薬が水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウム ［ＤＩＢＡＬ（Ｈ）］から選択される請求項１６記載の製法。
18. Ｘが−ＣＨ_２−である請求項１記載の製法。
19. 請求項１記載の製法によって調製される化合物５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルバルデヒド。
20. 式Ｉの二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを水溶性重亜硫酸ナトリウム複合体として精製する請求項１記載の製法。
21. 式Ｉ
    

    

    ［式中、
    Ｙは（ＣＨ_２）_ｎであり；
    ｎは１または２であり；
    ＸはＮＲ、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２であり；
    Ｒは、１〜６個の炭素原子からなるアルキル、またはアリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）であり；
    但し、ＸがＮＲまたはＯである場合、ｎは２である］
    で示される二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドの製法であって、
    ａ．式５の二環式ヘテロアリール−３−カルボン酸エステルおよび式６の二環式ヘテロアリール−２−カルボン酸エステルの混合物
    

    

    ［式中、Ｒ_１は、１〜６個の炭素原子からなるアルキルであり、ＸおよびＹは上記のとおりである］
    をアルコール溶媒中、加水分解試薬ＭＯＲ_５（式中、Ｒ_５がＨである場合、Ｍはアルカリ金属またはＲ_４Ｎであり、ここに、Ｒ_４は、１〜６個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖アルキルである）と、または水性アルコール溶媒中、加水分解試薬ＭＯＲ_５（式中、Ｍはアルカリ金属であり、Ｒ_５は１〜６個の炭素原子からなるアルキルである）と反応させて、塩７
    

    

    ［式中、Ｘ、ＹおよびＭは上記のとおりである］
    を優先的に形成させ；
    ｂ．塩７を単離し；
    ｃ．塩７を酸と反応させて、式
    

    

    ［式中、ＸおよびＹは上記のとおりである］
    で示される二環式ヘテロアリール−２−カルボン酸８を形成させ；
    ｄ．二環式ヘテロアリール−２−カルボン酸８またはその塩を酸ハロゲン化物試薬またはカップリング試薬と反応させて、式９
    

    

    ［式中、ＸおよびＹは上記のとおりであり、Ｑは、カップリング試薬または酸ハロゲン化物試薬から形成された脱離基である］
    で示される活性化中間体を形成させ；
    ｅ．式９の活性化中間体またはカルボン酸８と式Ｒ_３ＮＨＯＲ_２ １０（式中、Ｒ_２およびＲ_３は独立して、１〜６個の炭素原子からなるアルキルである）とを有機塩基または無機塩基の存在下で反応させて、式１１
    

    

    ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ_２およびＲ_３は上記のとおりである］
    で示されるアミドを提供し；
    ｆ．式１１のアミドを還元剤で還元して、式Ｉ
    

    

    ［式中、ＸおよびＹは上記のとおりである］
    で示される二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを提供し、次いで、式Ｉの二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを単離する工程を含む製法。
22. Ｒ_１がメチルまたはエチルである請求項２１記載の製法。
23. エタノール中、２モルまでの加水分解試薬ＭＯＲ_５を用い、ここに、Ｍがナトリウムまたはカリウムであって、Ｒ_５がＨである請求項２２記載の製法。
24. Ｍがカリウムである請求項２３記載の製法。
25. 酸ハロゲン化物試薬がＳＯ_２Ｑ_２またはＱＣＯＣＯＱであり、ここに、Ｑがクロロまたはブロモである請求項２１記載の製法。
26. 酸ハロゲン化物試薬が塩化チオニル、塩化オキサリルおよび臭化チオニルから選択される請求項２５記載の製法。
27. 酸ハロゲン化物試薬が塩化オキサリルである請求項２６記載の製法。
28. カップリング試薬が１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＥＣ／ＨＢＴ）、カルボニルジイミダゾール、カルボニルジイミダゾール／ヒドロキシベンゾトリアゾール ジシクロヘキシルカルボジイミド／ＨＢＴ、ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物、塩化ジフェニルホスフィニル（ＤＰＰＣｌ）、無水プロパンホスホン酸（プロパンホスホン酸無水物，ＰＡＡ）、シアン化ジエチルホスホリル、フェニルジクロロホスフェートおよびイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ−試薬）、Ｎ，Ｎ’ビス［２−オキソ−３−オキサゾリジニル］ホスホロジアミド酸塩化物（ＢＯＢ Ｃｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化オキサリル、シアヌル酸フッ化物、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸イソプロペニル、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル、アジ化ジフェニルホスホリル、およびシアン化ジエチルホスホリルから選択される請求項２１記載の製法。
29. 有機塩基がトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンから選択される請求項２１記載の製法。
30. 置換ヒドロキシルアミンをショッテン−バウマン条件下で反応させる請求項２１記載の製法。
31. 還元剤が水素化物試薬である請求項２１記載の製法。
32. 水素化物試薬が水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウム ［ＤＩＢＡＬ（Ｈ）］から選択される請求項３１記載の製法。
33. Ｘが−ＣＨ_２−である請求項２１記載の製法。
34. 請求項２１記載の製法によって調製される化合物５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルバルデヒド。
35. 式Ｉの二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを水溶性重亜硫酸ナトリウム複合体として精製する請求項２１記載の製法。
36. 式７
    

    

    ［式中：
    Ｙは（ＣＨ_２）_ｎであり；
    ｎは１または２であり；
    ＸはＮＲ、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２であり；
    Ｒは、１〜６個の炭素原子からなるアルキル、またはアリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）であり；
    Ｍは、アルカリ金属塩またはＨであり；
    但し、ＸがＮＲまたはＯである場合、ｎは２である］
    で示される二環式ヘテロアリール２−カルボン酸塩の製法であって、
    ａ．式５の二環式ヘテロアリール−３−カルボン酸エステルおよび式６の二環式ヘテロアリール−２−カルボン酸エステルの混合物
    

    

    ［式中、Ｒ_１は、１〜６個の炭素原子からなるアルキルであり、ＸおよびＹは上記のとおりである］
    をアルコール溶媒中、加水分解試薬ＭＯＲ_５（式中、Ｒ_５がＨである場合、Ｍはアルカリ金属またはＲ_４Ｎであり、ここに、Ｒ_４は、１〜６個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖アルキルである）と、または水性アルコール溶媒中、加水分解試薬ＭＯＲ_５（式中、Ｍはアルカリ金属であり、Ｒ_５は１〜６個の炭素原子からなるアルキルである）と反応させて、塩７
    

    

    ［式中、Ｘ、ＹおよびＭは上記のとおりである］
    を優先的に形成させ；
    ｂ．塩７を単離し；次いで
    ｃ．塩７を酸と反応させて、式
    

    

    ［式中、ＸおよびＹは上記のとおりである］
    で示される二環式ヘテロアリール−２−カルボン酸８を形成させてもよく、次いで、二環式ヘテロアリール−２−カルボン酸８を単離してもよい工程を含む製法。
37. エタノール中、２モルまでの加水分解試薬ＭＯＲ_５を用い、ここに、Ｍがナトリウムまたはカリウムであって、Ｒ_５がＨである請求項３６記載の製法。
38. ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ−［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸のカリウム塩が製造される請求項３６記載の製法。
39. 式
    

    

    ［式中、
    Ｙは（ＣＨ_２）_ｎであり；
    ｎは１または２であり；
    ＸはＮＲ、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２であり；
    Ｒは、１〜６個の炭素原子からなるアルキル、またはアリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）であり；
    但し、ＸがＮＲまたはＯである場合、ｎは２であり；
    Ｒ_２およびＲ_３は、独立して、１〜６個の炭素原子からなるアルキルである］
    で示される化合物。
40. Ｘが−ＣＨ_２−である請求項３９記載の化合物。
41. Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］−ピラゾール−２−カルボキサミドである請求項４０記載の化合物。
42. 式８
    

    

    ［式中、
    Ｙは（ＣＨ_２）_ｎであり；
    ｎは１または２であり；
    ＸはＮＲ、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２であり；
    Ｒは、１〜６個の炭素原子からなるアルキル、またはアリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）であり；
    但し、ＸがＮＲまたはＯである場合、ｎは２である］
    で示される化合物またはそのアルカリ金属塩。
43. アルカリ金属がカリウムであり、Ｘが−ＣＨ_２−である請求項４２記載の化合物。
44. ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ−［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸またはそのカリウム塩である請求項４２記載の化合物。
45. 式
    

    

    ［式中、
    ＡおよびＢのうち１つは、水素を示し、他方は、基
    

    

    を示し；
    Ｙは（ＣＨ_２）_ｎであり；
    ｎは１または２であり；
    ＸはＮＲ、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２であり；
    Ｒは、１〜６個の炭素原子からなるアルキル、またはアリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）であり；
    但し、ＸがＮＲまたはＯである場合、ｎは２であり；
    Ｒ_３は、１〜６個の炭素原子からなるアルキルであり；
    Ｒ_６は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキル、−ＣＨＲ_３ＯＣＯＣ_１−Ｃ_６からなる群から選択されるイン・ビボで加水分解可能なエステル、ベンジルまたはｐ−ニトロベンジル保護基、または医薬上許容される塩、好ましくは、アルカリ金属塩である］
    で示される二環式ヘテロアリールペネム−２−カルボン酸１６保護酸、医薬上許容される塩または好ましくは、アルカリ金属塩の製法であって、
    ａ．式
    

    

    ［式中、ＸおよびＹは上記のとおりである］
    で示されるアミノ酸１をニトロソ化試薬でニトロソ化して、式２
    

    

    ［式中、ＸおよびＹは上記のとおりである］
    で示されるニトロソ化合物を形成させ；
    ｂ．ニトロソ化合物２を脱水剤と反応させ、無機塩基で中和して、式３
    

    

    ［式中、ＸおよびＹは上記のとおりである］
    で示されるイリドを形成させ；
    ｃ．式３のイリドと式４
    

    

    ［式中、Ｒ_１は、１〜６個の炭素原子からなるアルキルである］
    で示されるプロピオール酸エステルとを非プロトン性溶媒中で反応させて、二環式ヘテロアリール−３−カルボン酸エステル５および二環式ヘテロアリール−２−カルボン酸エステル６の混合物
    

    

    ［式中、Ｒ_１、ＸおよびＹは上記のとおりである］
    を形成させ；
    ｄ．二環式ヘテロアリール−３−カルボン酸エステル５および二環式−ヘテロアリール−２−カルボン酸エステル６の混合物をアルコール溶媒中、加水分解試薬ＭＯＲ_５（式中、Ｒ_５がＨである場合、Ｍはアルカリ金属またはＲ_４Ｎであり、ここに、Ｒ_４は、１〜６個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖アルキルである）と、または水性アルコール溶媒中、加水分解試薬ＭＯＲ_５（式中、Ｍはアルカリ金属であり、Ｒ_５は１〜６個の炭素原子からなるアルキルである）と反応させて、塩７
    

    

    ［式中、Ｘ、ＹおよびＭは上記のとおりである］
    を優先的に形成させ；
    ｅ．塩７を単離し；
    ｆ．塩７を無機酸と反応させて、式
    

    

    で示される二環式ヘテロアリール２−カルボン酸８を形成させ；
    ｇ．二環式ヘテロアリール−２−カルボン酸８またはその塩を酸ハロゲン化物試薬またはカップリング試薬と反応させて、式９
    

    

    ［式中、Ｑは、カップリング試薬または酸ハロゲン化物試薬から形成された脱離基であり、ＸおよびＹは上記のとおりである］
    で示される活性化中間体を形成させ；
    式９の活性化中間体または二環式ヘテロアリール−２−カルボン酸８と式Ｒ_３ＮＨＯＲ_２ １０（式中、Ｒ_２およびＲ_３は独立して、１〜６個の炭素原子からなるアルキルである）で示される置換ヒドロキシルアミンとを有機塩基の存在下で反応させて、式１１
    

    

    ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ_２およびＲ_３は上記のとおりである］
    で示されるアミドを提供し；
    ｈ．式１１のアミドを還元剤で還元して、式Ｉ
    

    

    ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ_２およびＲ_３は上記のとおりである］
    で示される二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを提供し；
    ｉ．式Ｉの二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを式
    

    

    ［式中、Ｒ_６は保護された酸を有し、ここに、Ｒ_６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキルおよび−ＣＨＲ_３ＯＣＯＣ_１−Ｃ_６からなる群から選択されるイン・ビボで加水分解可能なエステルあるいはさらにベンジルまたはｐ−ニトロベンジル保護基である］
    で示されるブロモ−ペネム１３と、ルイス酸および弱塩基の存在下で縮合して、式
    

    

    ［式中、Ｘ、ＹおよびＲ_６は上記のとおりである］
    で示されるアルドール１４を形成させ；
    ｊ．アルドール１４を酸塩化物または無水物、（Ｒ_４）Ｃｌまたは（Ｒ_４）_２Ｏ、あるいはテトラハロメタン、Ｃ（Ｘ_１）_４、およびトリフェニルホスフィンと反応させて、中間体化合物１５
    

    

    ［式中、Ｒ_４は、アルキルＳＯ_２、アリールＳＯ_２、アルキルＣＯまたはアリールＣＯであり；Ｘ_１は、Ｂｒ、ＩまたはＣｌであり；Ｘ、ＹおよびＲ_６は上記のとおりであり；Ｒ_５は、Ｘ_１またはＯＲ_４である］
    を形成させ；次いで
    ｋ．中間体化合物１５を還元的脱離過程によって、二環式−ヘテロアリール−ペネム−２−カルボン酸１６
    

    

    ［式中、Ｒ_６はＨであり、ＡおよびＢは上記のとおりである］
    に変換し、次いで、所望により、式中、Ｒ_６がＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキルまたは−ＣＨＲ_３ＯＣＯＣ_１−Ｃ_６であるエステル、医薬上許容される塩、好ましくはアルカリ金属塩に変換し、次いで、二環式ヘテロアリール−ペネム−２−カルボン酸を好ましくはアルカリ塩として単離する工程を含む製法。
46. ルイス酸が無水ハロゲン化マグネシウムである請求項４５記載の製法。
47. ルイス酸が無水ＭｇＢｒ_２である請求項４６記載の製法。
48. 弱塩基がトリエチルアミン、ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンである請求項４５記載の製法。
49. 低温が約−２０℃〜約−４０℃である請求項４５記載の製法。
50. 中間体化合物１５がアセタート、トリフラートまたはトシラートである請求項４５記載の製法。
51. 中間体化合物１５が単離されない請求項４５記載の製法。
52. 還元的脱離過程が活性化亜鉛および約ｐＨ６．５〜８．０のリン酸バッファーを用いて行われるか、または触媒で水素化して行われる請求項４５記載の製法。
53. 触媒が炭上のパラジウムである請求項５２記載の製法。
54. 還元的脱離過程が約２０℃〜３５℃である請求項５２記載の製法。
55. 式Ｉの二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドが水溶性重亜硫酸ナトリウム複合体として精製される請求項４５記載の製法。
56. 式Ｉ
    

    

    ［式中：
    Ｙは（ＣＨ_２）_ｎであり；
    ｎは１または２であり；
    ＸはＮＲ、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２であり；
    Ｒは、１〜６個の炭素原子からなるアルキル、またはアリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）であり；
    但し、ＸがＮＲまたはＯである場合、ｎは２である］
    で示される二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドの製法であって、請求項３９記載の化合物を還元剤で還元して式Ｉの二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを提供することを特徴とする製法。
57. 請求項３９記載の化合物が二環式ヘテロアリール−３−カルボン酸エステル５および二環式ヘテロアリール−２−カルボン酸エステル６の混合物
    

    

    ［式中、Ｒ_１は、１〜６個の炭素原子からなるアルキルであり、ＸおよびＹは、請求項５５に記載のとおりである］
    をアルコール溶媒中、加水分解試薬ＭＯＲ_５（式中、Ｒ_５がＨである場合、Ｍはアルカリ金属またはＲ_４Ｎであり、ここに、Ｒ_４は、１〜６個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖アルキルである）と、または水性アルコール溶媒中、加水分解試薬ＭＯＲ_５（式中、Ｍはアルカリ金属であり、Ｒ_５は１〜６個の炭素原子からなるアルキルである）と反応させて、式
    

    

    ［式中、ＸおよびＹは上記のとおりである］
    で示される二環式ヘテロアリール２−カルボン酸８を遊離形態または塩形態で形成させ、次いで、該二環式ヘテロアリール２−カルボン酸８またはその反応性誘導体を式Ｒ_３ＮＨＯＲ_２ １０（式中、Ｒ_２およびＲ_３は独立して、１〜６個の炭素原子からなるアルキルである）で示されるアミンまたはその反応性誘導体と反応させてアミドを形成させる、請求項５６記載の製法。
58. Ｘが−ＣＨ_２−である請求項５６または５７記載の製法。
59. 式１１の化合物がＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］−ピラゾール−２−カルボキサミドである請求項５８記載の製法。
60. 式
    

    

    ［式中、
    ＡおよびＢのうち１つは、水素を示し、他方は、基
    

    

    （式中、ＸおよびＹは、請求項５５に記載のとおりである）
    を示し；
    Ｒ_６は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキル、−ＣＨＲ_３ＯＣＯＣ_１−Ｃ_６からなる群から選択されるイン・ビボで加水分解可能なエステル、ベンジルまたはｐ−ニトロベンジル保護基、または医薬上許容される塩、好ましくはアルカリ金属塩である］
    で示される二環式ヘテロアリールペネム−２−カルボン酸１６保護酸、医薬上許容される塩または好ましくは、アルカリ金属塩の製法であって、
    （１）請求項３９記載の化合物を還元剤で還元して、式Ｉ
    

    

    ［式中、ＸおよびＹは上記のとおりである］
    で示される二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを提供し、次いで、
    （２）式Ｉの二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを式１６の化合物に変換することを特徴とする製法。
61. 請求項３９記載の化合物が請求項５７中に記載される方法で調製される請求項６０記載の製法。
62. Ｘが−ＣＨ_２−である請求項６０または６１記載の製法。
63. 式１１の化合物がＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］−ピラゾール−２−カルボキサミドである請求項６２記載の製法。
64. （５Ｒ，６Ｚ）−６−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル−メチレン）−７−オキソ−４−チアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を調製するために行われる請求項６０〜６３のいずれか１項記載の製法。