AR044341A1 - Proceso para la sintesis de intermediarios de inhibidores de betalactamasa - Google Patents

Abstract

Los heteroarilcarboxaldehidos bicíclicos son útiles como intermediarios para la preparación de inhibidores de betalactamasa. Reivindicación 1: Un proceso para la preparación de heteroarilcarboxaldehidos bicíclicos de fórmula (1), en donde: Y es (CH2)n; n es 1 ó 2; X es NR; O; S o CH2; R es alquilo C1-6, o arilalquilo (C1-6); siempre que n sea 2 cuando X es NR u O; que comprende las etapas de: a) someter a nitrosación un aminoácido de la fórmula (2), en donde X e Y se definen según lo descripto anteriormente, con un reactivo nitrosante a fin de formar un compuesto nitroso de fórmula (3), en donde X e Y se definen según lo expuesto anteriormente; b) hacer reaccionar el compuesto nitroso de fórmula (3) con un agente deshidratante y neutralizar con base inorgánica, a fin de formar el iluro de fórmula (4), en donde X e Y se definen según lo descripto anteriormente; c) hacer reaccionar el iluro de fórmula (4) con un éster de propiolato de HCºCCO2R1, donde R1 es alquilo C1-6, en solventes apróticos, a fin de formar una mezcla de éster heteroarilo-bicíclico-3-carboxilato de fórmula (5) y éster heteroarilo-bicíclico-2-carboxilato de fórmula (6), en donde R1, X e Y se definen según lo descripto anteriormente; d) hacer reaccionar la mezcla de éster heteroarilo-bicíclico-3-carboxilato de fórmula (5) y éster heteroarilo-bicíclico-2-carboxilato de fórmula (6) con un reactivo hidrolizante MOR5 en donde M es un metal alcalino o R4N donde R4 es alquilo recto o ramificado C1-6, cuando R5 es H, en un solvente de alcohol, o cuando M es un metal alcalino y R5 es alquilo C1-6, en un solvente de alcohol acuoso, para formar preferentemente una sal de la fórmula (7) en donde X, Y y M se definen según lo descripto anteriormente; e) aislar la sal de fórmula (7), f) hacer reaccionar la sal de fórmula (7) con ácido, para formar ácido heteroarilo-bicíclico-2-carboxílico de la fórmula (8) en donde X e Y se definen según lo descripto anteriormente; g) hacer reaccionar el ácido heteroarilo-bicíclico-2-carboxílico de fórmula (8) o sales de éste, con un reactivo de haluro ácido o reactivo de acoplamiento, a fin de formar un intermediario activado de la fórmula (9) donde Q es un grupo de salida formado a partir del reactivo de acoplamiento o reactivo de haluro ácido y en donde X e Y se definen según lo descripto anteriormente; h) hacer reaccionar un intermediario activado de fórmula (9) o el ácido heteroarilo-bicíclico-carboxílico de fórmula (8) con una hidroxilamina sustituida de la fórmula R3NHOR2, donde R2 y R3 son independientemente alquilo C1-6 , en presencia de una base orgánica o base inorgánica, a fin de suministrar una amida de fórmula (10), donde X, Y, R2 y R3 se definen según lo expuesto anteriormente; i) reducir la amida de fórmula (10) con un agente reductor, a fin de lograr un heteroarilcarboxaldehido bicíclico de fórmula (1), en donde X e Y se definen según lo expuesto anteriormente, y aislar el heteroarilcarboxaldehido de fórmula (1).