CN101309913B - 制备地莫匹醇及其衍生物的方法 - Google Patents
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- C07F3/02—Magnesium compounds
Abstract
制备地莫匹醇(3-(4-丙基庚基)-4-吗啉乙醇)或其衍生物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物、包括水合物的方法，包括将噁唑烷[2，3-c]吗啉与一种格氏试剂反应，并任选将地莫匹醇(或其衍生物)游离碱转化为药学上可接受的盐。噁唑烷[2，3-c]吗啉和格氏试剂作为中间体用于该制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及制备地莫匹醇或其衍生物的方法，还涉及可用于该制备方法的中间体。
背景技术
地莫匹醇是3-(4-丙基庚基)-4-吗啉乙醇(CAS No.79874-76-3)的国际非专利药品名(INN)。地莫匹醇盐酸盐(CAS No 98092-92-3)将用于治疗牙龈炎。地莫匹醇盐酸盐的结构对应于结构式：
本领域已知晓制备地莫匹醇及其盐的不同方法。EP-A-038785描述了制备该化合物的几种方法。具体而言，EP-A-038785公开了通过以下方法制备地莫匹醇：将3-取代的吗啉烷基化，将一种伯胺通过取代的双(卤代乙基)醚或取代的二乙二醇二磺酸酯进行二烷基化、将一种二酮吗啉还原，或将吗啉酮的N-取代基转化为羟乙基。EP-A-0426826描述了一种制备地莫匹醇的方法，所述的制备方法包括吗啉氧化物环加成得到吗啉-异-噁唑烷，这是一种还原性开环，然后转化侧链的官能团，最后将氮原子烷基化得到地莫匹醇。
已知的地莫匹醇的制备方法冗长并需要使用一些剧毒的试剂，使工业实施困难且昂贵。因此，非常需要提供一种制备地莫匹醇的新方法。
发明内容
本发明基于一个令人惊讶的成果，即地莫匹醇及其衍生物可通过一种短的汇聚式(convergent)合成得到，所述的合成是一种噁唑烷[2，3-c]吗啉化合物与一种格氏化合物之间的反应。
本发明的第一个方面是一种制备式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、包括水合物的方法，其中R1是烷基或芳基，
包括将式(II)的化合物与一种式(III)的格氏化合物反应，式(III)中X是选自Cl、Br和I的卤素，R1是烷基或芳基；并任选将得到的式(I)的游离碱化合物转化为药学上可接受的盐。
本发明人也已经发现了一种高效制备新的噁唑烷[2，3-c]吗啉(II)的方法，所述的方法始于市售的二乙醇胺，以高产率和高纯度进行。因此，本发明的第二个方面是提供一种制备噁唑烷[2，3-c]吗啉的方法，所述的方法包括将二乙醇胺与一种卤代乙酸(C1-C4)烷基酯反应，得到已知的4-(2-羟乙基)-吗啉-3-酮，然后通过还原反应得到噁唑烷[2，3-c]吗啉。两步骤也可以在一锅反应中一并进行，避免了分离4-(2-羟乙基)-吗啉-3-酮。
根据本发明的第三个方面，具体的格氏化合物(IIIA)的制备是通过用镁处理1-卤代-4-丙基庚烷进行的。
根据本发明的第四个方面，提供化合物(II)和(IIIA)。这些化合物可用作制备式(IA)的化合物的中间体。
明的第五个方面，化合物(II)和(III)用于制备式(I)的化合物。
本发明的方法是工业规模生产地莫匹醇、地莫匹醇衍生物和/或其药物学上可接受的盐的简单高效的替代方法。由于其流程短而且是汇聚式合成，避免使用毒性和可燃的试剂，使用温和的反应条件，并以高产率和高纯度得到地莫匹醇，因此本发明方法是有益的。
具体实施方式
根据本发明制备一种式(I)的化合物。
在式(I)的化合物中，R1是烷基或芳基。该烷基或芳基可以是任意长度，可以是直链或支链的，并且可以被取代，即碳骨架上可以含有碳原子之外的原子。本说明书所用的术语“烷基”和“芳基”具有本领域常用的含义。烷基或芳基优选含有1到30个碳原子，更优选含有2到20个碳原子，例如6、7、8、9或10个碳原子。已经制备了R1基团是1-丙基、苄基、1-辛基、1-庚基、1-(2-乙基)己基或1-(2-丙基)己基的式(I)化合物。这些化合物的制备如实施例6到11所述。
一种优选的式(I)化合物是地莫匹醇，如下面的式(IA)所示。在地莫匹醇中，R1是4-丙基庚基链。
根据本发明，式(I)化合物通过噁唑烷[2，3-c]吗啉(II)与格氏化合物(III)反应得到，式(III)中X是选自Cl、Br和I的卤素，R1是如上定义的烷基或芳基，最优选4-丙基庚基链。一种优选的式(III)化合物如下面的式(IIIA)所示，其中R1是4-丙基庚基链。
最优选地，式(III)的化合物是4-丙基庚基溴化镁。本说明书所用的术语“格氏化合物”具有本领域公知的标准含义，即有机镁化合物。
为避免疑义，通过式(II)的化合物与式(III)的格氏化合物反应制备了一种式(I)化合物。该总体反应的一个优选的实施方案包括通过使式(II)的化合物与优选的式(IIIA)的格氏化合物反应来制备地莫匹醇(式IIIA)。
格氏化合物(III)的形成及其与噁唑烷(II)的后续反应在适当的溶剂中进行，所述适当的溶剂例如醚(C4-C12)和所述醚与(C5-C8)脂族烃或(C6-C8)芳族烃的混合物。优选地，溶剂选自二乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二丁基醚和下列混合物：四氢呋喃-甲苯、四氢呋喃-二甲苯、甲基四氢呋喃-甲苯、甲基四氢呋喃-二甲苯、二丁基醚-二甲苯、二丁基醚-甲苯。
由本发明的方法得到的式(I)的化合物，例如地莫匹醇，可通过本领域已知的方法转化为药学上可接受的盐，优选转化为盐酸盐，而地莫匹醇的盐可转化为地莫匹醇。例如，地莫匹醇盐酸盐可以通过在任何适当的溶剂中地莫匹醇与盐酸反应制得。适当的溶剂的实例是，例如，甲苯、二甲苯、甲基异丁基酮、二丁基醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯及其混合物。
式(II)的化合物可以通过方案I概括的方法得到，所述的方法可以两步或以一锅反应进行。本说明书所用的术语“一锅反应”具有本领域中通常的含义，即式(II)的化合物在一个反应容器中生成，使化合物(V)和(VI)的至少一部分转化为化合物(IV)并继续转化为化合物(II)，而无需分离中间体。
一锅反应的替代方法是两步反应，其中第一步产生式(IV)，然后单独进行第二步，将(IV)转化为(II)。
方案I：
在式(VI)中，X是选自Cl、Br和I的卤素，R1是一种(C1-C4)烷基基团。优选地，式(VI)的化合物是氯乙酸甲酯。
二乙醇胺(V)与式(VI)的卤代乙酸酯的反应优选在适当的碱和适当的溶剂存在下进行。适当的碱的实例是氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠。叔丁醇钾得到的结果最好。适当的溶剂例如四氢呋喃、二甲苯、甲苯或二丁基醚。
二乙醇胺(V)与卤代乙酸酯(VI)的反应可以在室温至所用溶剂的回流温度下进行。优选地，反应在高温(即略低于溶剂的回流温度，例如回流温度的50％或更高，优选回流温度的60％、70％、80％或90％)进行以避免由于二乙醇胺的烷氧基化物(alkoxyde)低温下的不溶性导致的粗混合物粘稠。化合物(IV)可以从反应介质中以油状物的形式高产率地分离得到，并可以不经纯化而用于下一步反应。如果需要，化合物(IV)可以通过蒸馏纯化。
3-吗啉酮(IV)也可以通过文献中描述的方法制备(AustralianJournal of Chemistry，1996，vol.49，pp.235-1242)。但是，该方法使用过量的酰基化试剂，经过一个不稳定的中间体而且产率低。
使用一种还原剂进行3-吗啉酮(IV)的还原得到噁唑烷(II)。所述还原剂的实例是双(2-甲氧乙氧基)铝氢化钠(红铝)、硼氢化钠、氢化铝锂和双乙氧基铝氢化钠。一种优选的还原剂是双(2-甲氧乙氧基)铝氢化钠。还原反应在选自(C6-C8)芳香烃例如甲苯或二甲苯、(C4-C12)醚例如乙醚、四氢呋喃、二丁基醚、甲基叔丁基醚和二乙二醇二丁醚的溶剂中进行。
优选地，制备式II的化合物的方法以一锅法进行时，添加还原剂之前蒸馏出二乙醇胺与式(VI)的化合物反应产生的醇。
式(III)的化合物可以通过烷基或芳基卤化物与镁反应得到。优选地，卤素位于端位或第二位置。在一个优选的实施方案中，如方案II所示，式(IIIA)的化合物事先通过用镁处理式(VII)的化合物制备，其中X是选自Cl、Br和I的卤素。任何适于格氏反应的溶剂，例如醚(C4-C12)和此类醚与(C5-C8)脂族烃或(C6-C8)芳香烃的混合物，都可以用于格氏化合物的形成。式(III)的格氏化合物不经分离并在溶液中使用。可以容易地通过镁的消失和溶液变成棕色检测式(III)的格氏化合物的形成。
方案II：
式(VII)的化合物可以由相应的式(VIII)的羟基化合物通过卤化反应制备。
在式(VII)的化合物中X优选溴并优选通过化合物(VIII)与氢溴酸水溶液进行溴化反应得到。式(VIII)的化合物可以通过JustusLiebigs Annalen Chemie，1966，vol.693，p.90中描述的方法制备，所述文献的内容通过引用的方式纳入本说明书中。
在本说明书和权利要求书中，“包括”不排除其它技术特征、添加剂、组分或步骤。本发明的其它目的、优点和特征对本领域普通技术人员而言，通过对说明书的阅读将是显而易见的，或可通过实施本发明而获悉。
下面的实施例以示例性的方式提供，并不意欲限制本发明。
实施例
实施例1：4-(2-羟乙基)吗啉-3-酮(IV)的制备
将叔丁醇钾(176g，1.1eq.)加入到1440mL甲苯中。将该悬浊液加热至75℃并维持30分钟直至白色固体完全溶解。在该温度下缓慢加入二乙醇胺(150g，1eq.)。剧烈搅拌该粘稠的淡黄色悬浊液30分钟并缓慢加入氯乙酸甲酯(163g，1.05eq.)。将该溶液在相同的温度下保持两小时。在该温热的混合物中加入甲醇(600mL)并冷却至室温。然后过滤出盐，浓缩有机层至干燥。得到橙色油状化合物(IV)(204g，98％)，将其在高真空下蒸馏得到高纯无色油状物(80％，bp5 180℃)。IR(薄膜)(n cm-1)：3410，2934，2874，1633，1501，1350，1141。MS(EI)，(m/z，％)：145(M+.，12)，114(M-CH2OH，100)，86(M-NC2H4OH，65)，74(M-71，7)，56(M-89，41)，42(M-103，44)。
实施例2：噁唑烷[2，3-c]吗啉(II)的制备
室温下，向3-吗啉酮(IV)(207g，1eq.)的甲苯溶液(1450mL)中缓慢加入红铝溶液(412g，2eq.，70％的甲苯溶液)。该温度下维持反应15分钟。然后缓慢加入50％的氢氧化钠(360g，3.15eq.)水溶液并保持混合物为室温。然后将该混合物加热至50-60℃，分离出水层并在相同温度下以甲苯(924mL)萃取。将全部的有机层一起浓缩至干燥。得到棕色油状的噁唑烷(II)(154.5g，84％)，将其蒸馏得到高纯无色油状物(65g，bp280℃)。IR(薄膜)(n cm-1)：2865，1676，1457，1297，1113，1046。MS(EI)，(m/z，％)：129(M+.，50)，99(M-CH2O，100)，98(M-CH3O，90)，84(M-C2H5O，10)，71(M-C3H6O，51)，56(M-73，37)，42(M-87，47)，41(M-88，65)。
实施例3：由二乙醇胺开始以一锅法制备噁唑烷[2，3-c]吗啉(II)
向1440mL甲苯中加入叔丁醇钾(176g，1.1eq.)。将该悬浊液加热至75℃并维持30分钟直至白色固体完全溶解。在该温度下缓慢加入二乙醇胺(150g，1eq.)。剧烈搅拌该粘稠的淡黄色悬浊液30分钟然后缓慢加入氯乙酸甲酯(163g，1.05eq.)。将该溶液保持在相同的温度下两小时。反应混合物冷却至30℃并在室温下缓慢加入红铝溶液(412g，2eq.，70％的甲苯溶液)。该温度下维持反应15分钟。然后缓慢加入50％的氢氧化钠(360g，3.15eq.)水溶液并保持混合物为室温。然后将该混合物加热至50℃，分离出水层并在相同温度下以甲苯(924mL)萃取。将全部的有机层一起浓缩至干燥。得到棕色油状的噁唑烷(II)(147g，80％)。
实施例4：4-(2-羟乙基)-3-(4-丙基庚基)吗啉(IA)的制备
向1.3g镁(1eq.)在24mL甲苯和18mL四氢呋喃的悬浊液中加入小晶粒碘。该混合物加热至64℃并缓慢加入12g 1-溴-4-丙基庚烷(VII)(1eq.)以控制反应的放热。在相同的温度下保持该混合物两小时然后冷却至室温，得到化合物(III)的溶液。室温下，30分钟内向事先制备的格氏化合物(III)中加入7g噁唑烷(II)(1eq.)在7mL甲苯中的溶液，加入50mL甲苯和50mL饱和的氯化铵水溶液并在40℃下搅拌得到的混合物直至盐完全溶解，得到两相混合物。在40℃下分离有机层。水层在40℃下以50mL甲苯萃取。有机层一并浓缩至干燥，得到8.8g橙色油状的4-(2-羟乙基)-3-(4-丙基庚基)吗啉。IR(薄膜)(n cm-1)：3446，2951，2925，2859，1628，1458，1128，1048。MS(EI)，(m/z，％)：271(M+.，1)，270(M-H，1)，240(M-CH2OH，46)，130(M-141，100)，100(M-171，29)。
实施例5：4-(2-羟乙基)-3-(4-丙基庚基)吗啉盐酸盐的制备
室温下，向7.4g粗制的4-(2-羟乙基)-3-(4-丙基庚基)吗啉在22mL甲基异丁基酮的溶液中加入浓盐酸(2.7g，1eq.)。该溶液在60℃浓缩至干燥。得到的油状物再次溶解于21mL甲基异丁基酮中，该溶液在0℃结晶并搅拌2小时。滤出白色固体，然后以20mL冷的甲基异丁基酮洗涤并干燥，得到5.9g 4-(2-羟乙基)-3-(4-丙基庚基)吗啉盐酸盐(地莫匹醇盐酸盐)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)，(d ppm)：0.88(6H，m，H15)，1.2-1.4(13H，m)，1.8-2.0(2H，m)，2.8-3.4(5H，m)，3.4-4.4(6H，m)。13C-NMR(CDCl3，400MHz)，(d ppm)：14.26(C15)，19.47，19.52(C14)，22.87(C10)，27.11(C9)，33.25(C11)，35.54，35.62(C13)，36.59(C12)，49.25(C5)，53.20(C7)，55.93(C3)，57.08，59.89(C8)，63.1，63.2，65.0(C6)，67.7(C2)。
实施例6：4-(2-羟乙基)-3-丙基吗啉(IB)的合成
将43g噁唑烷(II)溶解于215mL THF中。室温下缓慢加入20％的正丙基氯化镁THF溶液(172g，1eq.)。该混合物搅拌15分钟。在真空下浓缩该混合物至干燥，然后加入100mL甲苯和64g饱和的氯化铵水溶液，并在室温下搅拌得到的混合物直至盐完全溶解，得到一种两相的混合物。室温下分离有机层，水层以265mL甲苯萃取。有机层一并浓缩至干燥，得到33.4g类似橙色油状物的4-(2-羟乙基)-3-丙基吗啉，然后通过硅胶柱色谱进行进一步纯化，用CH2Cl2/MeOH/NH3(99/1/1)的混合物洗脱，得到无色油状的所述产物。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，(d ppm)：0.92(3H，t，J＝7.2Hz，H11)，1.36(4H，m，H9/H10)，2.36(3H，m，H3/H7)，2.82(1H，ddd，J1＝12.3，J2＝4.9，J3＝3.0Hz，H5)，2.94(1H，ddd，J1＝12.3，J2＝7.8，J3＝4.8Hz，H5)，3.44(1H，dd，J1＝11.2，J2＝6.9Hz，H2)，3.88(1H，dd，J1＝11.2，J2＝4.9Hz，H2)，3.62(1H，dd，J1＝4.8，J2＝7.8Hz，H6)，3.67(1H，dd，J1＝7.8，J2＝4.9Hz，H6)，3.75(2H，m，H8)。13C-NMR(CDCl3，75MHz)，(d ppm)：14.3(C11)，19.3(C10)，29.2(C9)，49.9(C5)，54.6(C7)，57.7(C8)，59.5(C8)，66.9(C6)，70.4(C2)。IR(薄膜)(n cm-1)：3444，2958，2863，1456，1366，1129，1052。MS(EI)，(m/z，％)：173(M+.，42)，142(M-CH2OH，100)，130(M-C3H7，100)，112(M-C3H7-H2O，14)，100(M-73，48)，84(10)，71(5)，56(20)，42(14)。
实施例7：4-(2-羟乙基)-3-(1-庚基)吗啉(IC)的合成
在65℃，将200g 1-溴庚烷缓慢加入到32.6g镁、0.5g碘和2.4mL二溴乙烷在182mL THF与400mL甲苯混合物中的悬浊液中。在相同的温度下搅拌反应混合物3小时。相应的格氏化合物完全形成时，将该混合物冷却至室温，然后在1小时中加入158g噁唑烷(II)在500mL甲苯中的溶液。该混合物搅拌30分钟，然后将其加入到795mL 5％的HCl水溶液中。倾出有机层并浓缩至干燥。得到橙色油状的化合物(IC)(179g)。MS(EI)，(m/z，％)：229(M+.，1)，198(M-CH2OH，25)，130(M-C7H15，100)，112(M-C7H15-H2O，4)，100(M-73，30)，86(5)，56(10)，41(8)。
实施例8：4-(2-羟乙基)-3-苄基吗啉(ID)的合成
按(IC)描述的相同步骤但以10g苄基氯和11g噁唑烷(II)为原料，得到7.9g淡黄色油状化合物(ID)。MS(EI)，(m/z，％)：221(M+.，1)，190(M-CH2OH，5)，130(M-C7H7，100)，91(CH2C6H5，8)。
实施例9：4-(2-羟乙基)-3-(1-辛基)吗啉(IE)的合成
将25g 1-溴辛烷缓慢加入到65℃的3.5g镁和7.5mg碘在41mLTHF中的悬浊液中。在相同温度下搅拌该反应混合物2小时。相应的格氏化合物制得时，将该混合物冷却至5℃，然后在1小时内加入16.7g噁唑烷(II)在40mL甲苯中的溶液。该混合物在5℃搅拌30分钟，然后将反应物升至室温。将该混合物加入到5％的HCl水溶液中并搅拌30分钟。倾出有机层，干燥并浓缩至干，得到19g棕色油状的目标化合物。MS(EI)，(m/z，％)：243(M+.，5)，242(M-H，5)，212(M-CH2OH，50)，198(M-(CH2)2OH，8)，130(M-C8H17，100)，112(M-C8H17-H2O，8)，100(M-73，30)，86(8)，71(8)，56(9)，41(14)。
实施例10：4-(2-羟乙基)-3-(1-(2-乙基己基))吗啉(IF)
的合成
按(IE)描述的相同步骤但以25.5g 1-溴-2-乙基己烷溴化物和16.2g噁唑烷(II)为原料，得到19.8g暗橙色油状化合物(IF)。MS(EI)，(m/z，％)：243(M+.，1)，214(M-C2H5，6)，212(M-CH2OH，11)，186(M-C4H9，4)，156(8)，130(M-C8H17，100)，100(46)。
实施例11：4-(2-羟乙基)-3-(1-(2-丙基戊基))吗啉(IG)
的合成
按(IE)描述的相同步骤但以5.8g 1-溴-2-丙基戊烷和4g噁唑烷(II)为原料，得到3.3g暗黄色油状化合物(IF)。MS(EI)，(m/z，％)：243(M+.，1)，212(M-CH2OH，8)，200(M-C3H7，6)，170(10)，130(M-C8H17，100)，100(50)。
Claims (16)
1.一种用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中R1是含有1到30个碳原子的烷基，
所述的方法包括将一种式(II)的化合物与一种式(III)的格氏化合物反应，式(III)中X是选自Cl、Br和I的卤素，R1是含有1到30个碳原子的烷基；并任选将得到的式(I)的游离碱化合物转化为药学上可接受的盐
2.根据权利要求1的方法，其中式(III)中X是溴。
3.根据权利要求1的方法，其中式(III)是式(IIIA)
4.根据权利要求1的方法，其中所述反应在一种选自以下的溶剂中进行：醚(C4-C12)和该类醚与(C5-C8)脂族烃或(C6-C8)芳香烃的混合物，或其组合。
5.根据权利要求1的方法，其中式(II)的化合物通过式(IV)的化合物进行还原反应得到
6.根据权利要求5的方法，其中所述的还原反应使用一种选自以下的还原剂进行：双(2-甲氧乙氧基)铝氢化钠、硼氢化钠、氢化铝锂和双乙氧基铝氢化钠。
7.根据权利要求6的方法，其中所述还原剂是双(2-甲氧乙氧基)铝氢化钠。
8.根据权利要求5的方法，其中所述的还原反应在一种选自(C6-C8)芳香烃和醚(C4-C12)的溶剂中进行。
9.根据权利要求5的方法，其中式(IV)的化合物通过式(V)的二乙醇胺与一种式(VI)的化合物在碱的存在下反应得到，式(VI)中X是选自Cl、Br和I的卤素，R1是(C1-C4)烷基基团
10.根据权利要求9的方法，其中所述的碱选自氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠。
11.根据权利要求9至10任意一项的方法，其中式(VI)的化合物是氯乙酸甲酯。
12.根据权利要求5至10任意一项的方法，所述方法在单个反应容器中进行。
13.根据权利要求3的方法，其中式(IIIA)的格氏化合物事先通过使一种式(VII)的化合物与镁反应制得，式(VII)中X是选自Cl、Br和I的卤素
14.一种式(IIIA)的化合物，其中X是选自Cl、Br和I的卤素
15.根据权利要求14的化合物，其中X是溴。
16.权利要求14至15任意一项的化合物用于制备地莫匹醇的用途。
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