JP2023548682A - Ｌ－フェニルアラニンエステルの新規合成 - Google Patents
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Abstract
本発明は、塩化チオニルの存在下でＬ－フェニルアラニンをアルコールと反応させることを含む、Ｌ－フェニルアラニンエステルを生成するためのプロセスに関する。【選択図】なし
Description
本発明は、Ｌ－フェニルアラニンエステルを生成するためのプロセスに関する。
Ｌ－フェニルアラニンエステルは、重要なアミノ酸エステルであり、そのまま使用され得るか、又は有機合成の中間体として使用され得る。
Ｌ－フェニルアラニンエステルは、重要な化合物であるため、それを生成するための改善された方法が常に必要とされている。
驚くべきことに、アルコールを溶媒として使用した場合、優れた収率で反応物が生じ、且つ後処理が容易であることが判明した。この反応は、室温又はわずかに高温で行うことができる。
Ｌ－フェニルアラニンエステルは、以下の式（Ｉ）
（式中、Ｒは、直鎖又は分枝鎖であり得るＣ１～Ｃ６アルキル部分である）
の化合物である。
（式中、Ｒは、直鎖又は分枝鎖であり得るＣ１～Ｃ６アルキル部分である）
の化合物である。
Ｌ－フェニルアラニンエステルの新規且つ改善された合成により、Ｌ－フェニルアラニンエステルを優れた収率で得ることが可能になる。
従って、本発明は、式（Ｉ）
（式中、Ｒは、直鎖又は分枝鎖であり得るＣ１～Ｃ６アルキル部分である）
の化合物であるＬ－フェニルアラニンエステルを生成するためのプロセス（Ｐ）において、式（ＩＩ）
の化合物は、式（ＩＩＩ）
Ｒ－ＯＨ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒは、式（Ｉ）の化合物について定義されたものと同じ意味を有する）
のアルコールと塩化チオニルの存在下で反応されることを特徴とするプロセス（Ｐ）に関する。
（式中、Ｒは、直鎖又は分枝鎖であり得るＣ１～Ｃ６アルキル部分である）
の化合物であるＬ－フェニルアラニンエステルを生成するためのプロセス（Ｐ）において、式（ＩＩ）
の化合物は、式（ＩＩＩ）
Ｒ－ＯＨ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒは、式（Ｉ）の化合物について定義されたものと同じ意味を有する）
のアルコールと塩化チオニルの存在下で反応されることを特徴とするプロセス（Ｐ）に関する。
本発明によるプロセスの利点の１つは、式（ＩＩＩ）のアルコールが、反応物質としてだけでなく、溶媒としての機能も果たすことである。
上記で述べたように、本発明によるプロセスは、式（ＩＩＩ）の少なくとも一種のアルコールの存在下で行われる。
アルコール（又はアルコールの混合物）は、式（ＩＩＩ）
Ｒ－ＯＨ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒは、直鎖又は分枝鎖であり得るＣ１～Ｃ６アルキル部分である）
のものである。
Ｒ－ＯＨ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒは、直鎖又は分枝鎖であり得るＣ１～Ｃ６アルキル部分である）
のものである。
式（ＩＩＩ）のアルコールは、第一級、第二級又は第三級アルコールであり得る。
より好ましいのは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ｓｅｃ－ヘキサノール、ｓｅｃ－ブタノール及びｔｅｒｔ－ブタノールなどのアルコールである。最も好ましいのは、エタノールである。
従って、本発明は、式（ＩＩＩ）のアルコールが第一級、第二級又は第三級アルコールであるプロセス（Ｐ）である、プロセス（Ｐ１）に関する。
従って、本発明は、少なくとも１種のアルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ｓｅｃ－ヘキサノール、ｓｅｃ－ブタノール及びｔｅｒｔ－ブタノールからなる群から選択されるプロセス（Ｐ）である、プロセス（Ｐ１’）に関する。
従って、本発明は、少なくとも１種のアルコールがエタノールであるプロセス（Ｐ）である、プロセス（Ｐ１’’）に関する。
本発明によるプロセスは、任意の（追加の）溶媒なしで行うことができる。式（ＩＩＩ）のアルコールは、溶媒としても機能することができる。従って、式（ＩＩＩ）のアルコールは、通常、式（ＩＩ）の化合物に対して過剰に添加される。
少なくとも１種のアルコール（式（ＩＩＩ）の化合物）は、式（ＩＩ）の化合物から見て過剰に使用される。アルコールと式（ＩＩ）の化合物とのモル比は、通常、少なくとも２：１である。この上限は、本発明では必須でない。通常、それは、最大で１００：１である。アルコールと式（ＩＩ）の化合物との好ましいモル比は、通常、少なくとも１０：１～５０：１である。
従って、本発明は、アルコール（式（ＩＩＩ）の化合物）と式（ＩＩ）の化合物とのモル比が少なくとも２：１であるプロセス（Ｐ）、（Ｐ１）、（Ｐ１’）、（Ｐ１’’）又は（Ｐ１’’’）である、プロセス（Ｐ２）に関する。
従って、本発明は、アルコール（式（ＩＩＩ）の化合物）と式（ＩＩ）の化合物とのモル比が２：１～１００：１であるプロセス（Ｐ）、（Ｐ１）、（Ｐ１’）、（Ｐ１’’）又は（Ｐ１’’’）である、プロセス（Ｐ２’）に関する。
従って、本発明は、アルコール（式（ＩＩＩ）の化合物）と式（ＩＩ）の化合物とのモル比が１０：１～５０：１であるプロセス（Ｐ）、（Ｐ１）、（Ｐ１’）、（Ｐ１’’）又は（Ｐ１’’’）である、プロセス（Ｐ２’’）に関する。
従って、本発明は、ステップにおいて、（少なくとも１種のアルコールの次に）さらなる溶媒が使用されないプロセス（Ｐ）、（Ｐ１）、（Ｐ１’）、（Ｐ１’’）、（Ｐ１’’’）、（Ｐ２）、（Ｐ２’）又は（Ｐ２’’）である、プロセス（Ｐ３）に関する。別の不活性溶媒を、本発明によるプロセスの反応混合物に添加することができる。
従って、本発明は、不活性溶媒が反応混合物に添加されるプロセス（Ｐ）、（Ｐ１）、（Ｐ１’）、（Ｐ１’’）、（Ｐ１’’’）、（Ｐ２）、（Ｐ２’）又は（Ｐ２’’）である、プロセス（Ｐ４）に関する。
本発明によるプロセスに使用可能な２種以上の式（ＩＩＩ）のアルコールの混合物を使用することもできる。このような混合物を使用する場合、これにより、本発明のプロセスの生成物の混合物がもたらされる。
通常、本発明によるプロセスは、高温で行われる。本発明によるプロセスの本ステップの好適な温度範囲は、３０℃～１５０℃（好ましくは４０℃～１３０℃、より好ましくは５０℃～１２０℃）となる。
従って、本発明は、本発明によるプロセスが高温で行われるプロセス（Ｐ）、（Ｐ１）、（Ｐ１’）、（Ｐ１’’）、（Ｐ１’’’）、（Ｐ２）、（Ｐ２’）、（Ｐ２’’）、（Ｐ３）又は（Ｐ４）である、プロセス（Ｐ５）に関する。
従って、本発明は、温度が３０℃～１５０℃となるプロセス（Ｐ５）である、プロセス（Ｐ５’）に関する。
従って、本発明は、温度が４０℃～１３０℃となるプロセス（Ｐ５）である、プロセス（Ｐ５’’）に関する。
従って、本発明は、温度が５０℃～１２０℃となるプロセス（Ｐ５）である、プロセス（Ｐ５’’’）に関する。
通常、本発明によるプロセスは、周囲圧力で行われる。
従って、本発明は、プロセスが周囲圧力で行われるプロセス（Ｐ）、（Ｐ１）、（Ｐ１’）、（Ｐ１’’）、（Ｐ１’’’）、（Ｐ２）、（Ｐ２’）、（Ｐ２’’）、（Ｐ３）、（Ｐ４）、（Ｐ５）、（Ｐ５’）、（Ｐ５’’）又は（Ｐ５’’’）である、プロセス（Ｐ６）に関する。
本発明によるプロセスでは、塩化チオニルは、通常、式（ＩＩ）の化合物に対して等モル量で反応混合物に添加される。塩化チオニルを式（ＩＩ）の化合物に対してわずかに過剰に添加することも可能である。塩化チオニルと式（ＩＩ）の化合物とのモル比は、１：１～１．５：１である。
従って、本発明は、塩化チオニルと式（ＩＩ）の化合物とのモル比が１：１～１．５：１であるプロセス（Ｐ）、（Ｐ１）、（Ｐ１’）、（Ｐ１’’）、（Ｐ１’’’）、（Ｐ２）、（Ｐ２’）、（Ｐ２’’）、（Ｐ３）、（Ｐ４）、（Ｐ５）、（Ｐ５’）、（Ｐ５’’）、（Ｐ５’’’）又は（Ｐ６）である、プロセス（Ｐ７）に関する。
その後、生成物（式（Ｉ）の化合物）を通常の手段で反応混合物から単離する（及び任意選択により精製する）。
Ｌ－フェニルアラニンエステル（式（Ｉ）の化合物）が優れた収率で得られる。
以下の実施例は、本発明を限定することなく、さらに説明するものである。示されるすべてのパーセント及び部は、重量に関するものであり、温度は、特に記載がない場合、℃で示される。
［実施例］
［実施例１：］
ＫＰＧ撹拌機、温度計及びアルゴン注入口を備える還流冷却器を装着した７５０ｍｌの四つ口フラスコに１０．２ｇ（６０．５ｍｍｏｌ）のＬ－フェニルアラニン及び１２０ｍｌのエタノール（２０５５ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を４００ｒｐｍで室温（２５℃）において撹拌し、次いで４．９ｍｌ（６６．６ｍｍｏｌ）の塩化チオニルに１５分間で滴加した。反応混合物を７８℃（１００℃の油）で１６時間還流させた。混合物を０℃に冷却し、３００ｍｌの蒸留水を０℃でゆっくりと添加した。炭酸ナトリウムでｐＨをｐＨ１．７からｐＨ８～１０に調整した。得られたＬ－フェニルアラニンエステルを３００ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下（１０ミリバール、４０℃）で蒸発させた。収率７５％、純度９７．１７％のＬ－フェニルアラニンエチルエステル９．０７ｇが得られた。
［実施例１：］
ＫＰＧ撹拌機、温度計及びアルゴン注入口を備える還流冷却器を装着した７５０ｍｌの四つ口フラスコに１０．２ｇ（６０．５ｍｍｏｌ）のＬ－フェニルアラニン及び１２０ｍｌのエタノール（２０５５ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を４００ｒｐｍで室温（２５℃）において撹拌し、次いで４．９ｍｌ（６６．６ｍｍｏｌ）の塩化チオニルに１５分間で滴加した。反応混合物を７８℃（１００℃の油）で１６時間還流させた。混合物を０℃に冷却し、３００ｍｌの蒸留水を０℃でゆっくりと添加した。炭酸ナトリウムでｐＨをｐＨ１．７からｐＨ８～１０に調整した。得られたＬ－フェニルアラニンエステルを３００ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下（１０ミリバール、４０℃）で蒸発させた。収率７５％、純度９７．１７％のＬ－フェニルアラニンエチルエステル９．０７ｇが得られた。
Claims (8)
- 式（Ｉ）
（式中、Ｒは、直鎖又は分枝鎖であり得るＣ１～Ｃ６アルキル部分である）
の化合物を生成するためのプロセスであって、
式（ＩＩ）
の化合物は、式（ＩＩＩ）
Ｒ－ＯＨ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒは、前記式（Ｉ）の化合物について定義されたものと同じ意味を有する）
のアルコールと塩化チオニルの存在下で反応される、プロセス。 - 前記式（ＩＩＩ）のアルコールは、第一級、第二級又は第三級アルコールである、請求項１に記載のプロセス。
- 前記少なくとも１種のアルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ｓｅｃ－ヘキサノール、ｓｅｃ－ブタノール及びｔｅｒｔ－ブタノールからなる群から選択される、請求項１又は２に記載のプロセス。
- 前記アルコールは、エタノールである、請求項１又は２に記載のプロセス。
- 前記アルコール（式（ＩＩＩ）の化合物）と前記式（ＩＩ）の化合物とのモル比は、少なくとも２：１である、請求項１～４のいずれか一項に記載のプロセス。
- ３０℃～１５０℃の温度で行われる、請求項１～５のいずれか一項に記載のプロセス。
- 周囲圧力で行われる、請求項１～６のいずれか一項に記載のプロセス。
- 塩化チオニルと前記式（ＩＩ）の化合物とのモル比は、１：１～１．５：１である、請求項１～７のいずれか一項に記載のプロセス。
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